ES2223277B1 - Composicion anestesica para administracion topica. - Google Patents
Composicion anestesica para administracion topica.Info
- Publication number
- ES2223277B1 ES2223277B1 ES200301548A ES200301548A ES2223277B1 ES 2223277 B1 ES2223277 B1 ES 2223277B1 ES 200301548 A ES200301548 A ES 200301548A ES 200301548 A ES200301548 A ES 200301548A ES 2223277 B1 ES2223277 B1 ES 2223277B1
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- composition according
- amount
- salt
- prilocaine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
- A61K31/24—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group having an amino or nitro group
- A61K31/245—Amino benzoic acid types, e.g. procaine, novocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/42—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof; Derivatives thereof, e.g. albumin, gelatin or zein
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
- A61P23/02—Local anaesthetics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Composición anestésica para administración tópica. Comprende una mezcla de lidocaina, prilocaina y tetracaina o sus sales farmacéuticamente aceptables. La composición preferida comprende los siguientes componentes en los porcentajes p/p aproximados indicados: 1,5% de lidocaina base; 1,5% de prilocaina base; 4% de tetracaina base; 10% de metilpirrolidona; 2% de dimetil sulfóxido; 0,08% de hialuronidasa tópica; 1,5% de goma guar; 1% de Tween-20; 0,5% de Tween-80, y la cantidad necesaria de agua hasta el 100%. Presenta una alta concentración en la piel, un efecto anestésico intenso y una aparición del efecto anestésico significativamente más rápido que otros anestésicos comparables.
Description
Composición anestésica para administración
tópica.
Esta invención está relacionada con el campo de
la medicina humana, y específicamente con formulaciones anestésicas
tópicas que incluyen mezclas de varios agentes anestésicos.
Las técnicas quirúrgicas sólo pueden practicarse
después de anestesiar las terminaciones nerviosas altamente
sensibles. Los agentes anestésicos son agentes farmacológicamente
activos que bloquean la conducción de los impulsos nerviosos en las
fibras nerviosas sensoriales y motoras cuando se aplican en
cantidades terapéuticamente efectivas. Su acción es reversible,
siguiendo a su uso la recuperación completa de la función del nervio
sin evidencia de daño estructural en las fibras nerviosas o
células.
Para ser efectivo, un anestésico tópico debería
contener suficiente concentración de agente activo para producir un
efecto anestésico, debería penetrar suficientemente la piel intacta
para liberar una dosis terapéutica, debería exhibir una rápida
aparición de la acción anestésica y tener un efecto anestésico
prolongado. La potencia de los anestésicos en situaciones clínicas
depende tanto de su capacidad para alcanzar las fibras nerviosas
como de sus actividades bloqueantes intrínsicas. Factores como la
penetración en el nervio, la absorción vascular, y la unión local
en el tejido, son todos ellos determinantes para la potencia
anestésica.
Tradicionalmente los anestésicos locales son
inyectados en el lugar deseado con una jeringa. Muchas
formulaciones de anestésicos locales son disoluciones acuosas
diseñadas para la inyección en el tejido, alrededor de los nervios
o en espacios epidurales. El uso de la jeringa es desfavorable
porque la aguja por si misma causa dolor en la penetración, el
volumen de la disolución anestésica puede causar inflamación en el
sitio (también causando dolor), y además los conservantes
contenidos en la disolución acuosa pueden causar escozor en el
sitio de la herida. El alivio del dolor es especialmente importante
en el área de pediatría, dónde incluso el mínimo dolor puede dar
lugar a un paciente inquieto y poco cooperativo.
Es conocido el uso de anestésicos tópicos. La
administración transdérmica es ventajosa respecto la administración
intravenosa porque la primera evita los riesgos asociados con el
tratamiento parenteral y elimina los efectos adversos en el tracto
gastrointestinal debidos a los principios activos farmacéuticos,
los conservantes, etc. Sin embargo, el uso de anestésicos
transdérmicos (es decir, a través de la piel) es frecuentemente
problemático y las composiciones fluidas o en gel con frecuencia
han resultado sin éxito.
La amida de fórmula (I), conocida como lidocaina,
tiene un punto de fusión de 68-69ºC y es el
anestésico local más comúnmente usado, especialmente en forma de
disoluciones acuosas de su hidrocloruro, que son administradas de
forma intravenosa, o tópicamente, como gelatina, ungüento o spray
(cfr. US 2.441.498). Desafortunadamente, cuando se administran
tópicamente, estas formulaciones no se absorben de forma eficaz
transdérmicamente, sino sólo a través de las superficies
mucosas.
\vskip1.000000\baselineskip
La amida de fórmula (II), conocida como
prilocaina, es un agente anestésico local que presenta forma de
agujas cristalinas, con un punto de fusión de
37-38°C (cfr. GB 839.943-A). Su
hidrocloruro se cristaliza de etanol y de éter isopropílico y es
fácilmente soluble en agua. Desafortunadamente, aparece con más
frecuencia methemoglobinemia y cianosis con prilocaina que con
otros anestésicos locales. La methemoglobinemia es un estado de
enfermedad del eritrocito que consiste en la formación de compuestos
oxidados de hierro en el grupo hemo del eritrocito. Los síntomas
normalmente aparecen cuando las dosis de hicrocloruro de prilocaina
exceden los 8 mg por kg de peso corporal aunque los jóvenes son más
susceptibles. Este hecho limita severamente el tamaño del área a ser
anestesiada.
El aumento de la absorción de fármacos a través
de la piel ha significado durante años un reto para los
investigadores. La investigación también se ha centrado en
encontrar formulaciones tópicas efectivas de anestésico que
proporcionen una rápida aparición del efecto y una larga duración de
la anestesia. Cuando se aplican sobre piel intacta, las
preparaciones anestésicas tópicas disponibles actualmente son
generalmente inefectivas o sólo parcialmente efectivas.
Una aproximación a la prolongación de la
anestesia implica la combinación de anestésicos tópicos con un
vasoconstrictor, pero también implica considerables efectos
secundarios adversos. Otra aproximación supone la combinación de
varios agentes anestésicos y diferentes excipientes tópicos (cfr.
p.ej. EP 43.738-A, WO 9633706-A). En
realidad, actualmente, la preparación comercial con más éxito para
la anestesia dérmica es la crema de lidocaina y prilocaina llamada
EMLA (una marca registrada en algunos países) de Astra Lakemedel
AB, Suecia (cfr. US 4.562.060). En algunos ensayos clínicos se ha
preferido la crema EMLA a la lidocaina y el etilcloruro. EMLA es
una emulsión de aceite en agua en la que la fase orgánica es una
mezcla eutéctica de las bases de lidocaina y prilocaina (2,5% y 2,5%
en peso) en agua espesada con carbómero (Carbopol®). Una mezcla
eutéctica tiene un punto de fusión inferior que el de cualquiera de
sus ingredientes. La crema EMLA se aplica como una capa espesa bajo
un apósito oclusivo o semioclusivo para inducir una rápida
absorción a través de la piel.
Un gran inconveniente de EMLA es que su tiempo de
aparición de la anestesia es relativamente largo, de
aproximadamente una hora o más. Este tiempo de aparición no es muy
práctico para numerosos procedimientos clínicos. Para
procedimientos más invasivos como el implante de piel, se debe
aplicar la crema EMLA al menos dos horas antes de la intervención
quirúrgica. Este retraso es un problema para pacientes y el personal
médico, particularmente en el área de pediatría. Asimismo, EMLA se
formula a pH 9,0 para incorporar los agentes anestésicos en forma
básica. La piel, que tiene un pH acídico (5 a 5,5 aproximadamente)
es sensible a un pH básico alto y puede provocarse una considerable
irritación de la piel. La aplicación dérmica de EMLA puede causar
una palidez local transitoria seguida por un enrojecimiento local o
eritema transitorio. Otro inconveniente de EMLA es que es necesario
aplicar la crema bajo un apósito oclusivo para tener un efecto de
penetración profundo.
Han habido varios intentos para tratar de mejorar
la crema EMLA. Un ejemplo son composiciones anestésicas tópicas que
adicionalmente incluyen un vasodilatador. En la solicitud de
patente WO 01/54679-A se describe una formulación
que incluye lidocaina base, hicrocloruro de prilocaina, dibucaina,
un vasodilatador y un portador. Otro ejemplo es la composición
anestésica que comprende una mezcla eutéctica de lidocaina y
prilocaina en una base lipofílica descrita en la patente US
5.993.836. Se ha descrito que esta formulación anestésica permite
una aparición del efecto significativamente más rápida que otros
anestésicos transdérmicos similares, como la crema EMLA.
El hidrocloruro de tetracaina (ametocaina) es un
anestésico local de tipo éster con fórmula (III) (cfr. US
1.889.645). Existen muchas formulaciones tópicas en el mercado que
contienen hidrocloruro de tetracaina, una de ellas es AMETOP de
T.J. Smith & Nephew Limited, Inglaterra (cfr. GB
2.258.397-A) que contiene 40 mg de principio activo
(4%, p/p), un agente gelificante acuoso y una sal farmacéuticamente
aceptable.
Así, parece muy deseable tener una composición
anestésica tópica que proporcione una anestesia rápida e intensa,
con una alta concentración en la piel. En particular, sería
deseable tener un anestésico tópico con los beneficios de la
lidocaina y la prilocaina pero libre de las limitaciones asociadas
a éstas, antes descritas.
Se ha encontrado sorprendentemente que una
composición anestésica tópica que comprenda una mezcla de
lidocaina, prilocaina y tetracaina, presenta una aparición del
efecto anestésico significativamente más rápido que otros
anestésicos comparables, como la crema EMLA.
Así, un aspecto de la presente invención se
refiere a una composición farmacéutica para administración tópica
que comprende: (i) una cantidad terapéuticamente segura y efectiva
de lidocaina o de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma;
(ii) una cantidad terapéuticamente segura y efectiva de prilocaina
o de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y (iii) una
cantidad terapéuticamente segura y efectiva de tetracaina o de una
sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
En una realización particular, la composición
comprende además agua. Cuando la tetracaina está como hidrocloruro,
puede disolverse en agua y añadirse a la mezcla de lidocaina y
prilocaina previamente preparada. Cuando la tetracaina está como
tal, no se necesita agua, por lo que la tetracaina puede añadirse a
la mezcla de lidocaina y prilocaina directamente. Opcionalmente, la
mezcla de lidocaina, prilocaina y tetracaina puede disolverse
también en alcoholes (p.ej. etanol, isopropanol y sus mezclas).
En otra realización particular, la lidocaina o su
sal por un lado, y la prilocaina o su sal por el otro lado, forman
una mezcla eutética. Como mezcla eutéctica, las composiciones
permanecen líquidas a temperatura ambiente y se mejora la
penetración a través de la piel, dando como resultado, un menor
tiempo del establecimiento del efecto y menos efectos adversos.
Particularmente, la lidocaina o su sal está en una cantidad de
entre aproximadamente el 0,5% y aproximadamente el 5%, p/p, y la
prilocaina o su sal está en una cantidad de entre aproximadamente
el 0,5% y aproximadamente el 5%, p/p. Más particularmente, la
lidocaina, la prilocaina o sus sales están en una cantidad de
aproximadamente el 1,5%, p/p. Por otra parte, la tetracaina o su sal
está en una cantidad de entre aproximadamente el 0,5% y
aproximadamente el 8%, p/p, y más particularmente, en una cantidad
de aproximadamente el 4%, p/p.
En otra realización, la composición farmacéutica
además comprende cantidades apropiadas de excipientes
farmacéuticamente aceptables para constituir una formulación
tópica. La composición puede comprender diferentes tipos de
excipientes: promotores de penetración cutánea ("skin penetration
enhancers"), agentes extendedores ("spreading agents"),
agentes que aumentan la viscosidad, tensioactivos y conservantes.
Opcionalmente, pueden añadirse otros componentes a las
composiciones de esta invención en cantidades apropiadas para
mejorar su aceptabilidad farmacéutica, como será obvio para un
experto en la materia.
La composición puede comprender al menos un
promotor de penetración cutánea que mejora la absorción dérmica de
los principios activos alterando reversiblemente la barrera de la
piel. Promotores de penetración cutánea preferidos que podrían
usarse son disolventes dipolares apróticos como la metilpirrolidona
y el dimetil sulfóxido (DMSO) que son rápidamente absorbidos a
través de la piel y aumentan la absorción dérmica de muchos otros
compuestos. En una realización particular, la metilpirrolidona está
en una cantidad de entre aproximadamente el 5% y aproximadamente el
20%, p/p. En una realización más particular, la metilpirrolidona
está en una cantidad de aproximadamente el 10%, p/p. En otra
realización particular, el promotor de penetración cutánea es
dimetil sulfóxido (DMSO), que está en una cantidad de entre
aproximadamente el 0,5% y aproximadamente el 5%, p/p y más
particularmente en una cantidad de aproximadamente el 2%, p/p.
La composición puede comprender al menos un
agente extendedor, que facilita la extensión uniforme de agentes
anestésicos. En realizaciones particulares, el agente extendedor se
selecciona de las hialurodinasas y/o los derivados de
mucopolisacaridasas. Éstas previenen la elevación de la presión
extracelular del tejido así como previenen la acumulación focal de
agentes anestésicos, que en niveles suficientemente altos podrían
causar daño neurotóxico.
La composición puede comprender además al menos
un agente que aumente la viscosidad, también conocido como
espesante. Los espesantes que pueden usarse incluyen los conocidos
por un experto en la materia, tales como los agentes gelificantes
hidrofílicos y hidroalcohólicos frecuentemente usados en
cosméticos, en productos alimenticios y en formulaciones
farmacéuticas. Preferiblemente, se utilizará un carbómero comercial,
Carbopol N-940. Otro agente gelificante preferido
incluye la goma guar. En realizaciones particulares, el agente que
aumenta la viscosidad está en una cantidad de entre aproximadamente
el 0,5% y aproximadamente el 2%, p/p.
La composición puede comprender al menos un
tensioactivo, también conocido como emulgente. Estos compuestos son
muy usados en la preparación de emulsiones estables farmacéuticas,
cosméticas y alimenticias. En una realización preferida, el
tensioactivo es un tensioactivo no fónico y en una realización más
particular, se usan polisorbatos (p.ej. polisorbatos 20 y 80).
Las composiciones de la presente invención se
pueden preparar y envasar en condiciones estériles.
Alternativamente, pueden incorporarse a las formulaciones, agentes
antimicrobianos adecuados como conservantes. Algunos conservantes
conocidos útiles en esta invención incluyen el metilparabeno y el
propilparabeno en sus formas ácidas o como sales sódicas.
Las formulaciones tópicas de la presente
invención pueden fabricarse en una gran variedad de formas de
producto, como es bien conocido en el estado de la técnica. Éstas
incluyen, entre otras, lociones, cremas, geles, barras, sprays,
ungüentos y pastas. Con el fin de facilitar la aplicación de las
composiciones, pueden estar, por ejemplo, en un dosificador o en la
superficie de un apósito, un parche o una almohadilla. Estas formas
de producto pueden comprender varios tipos de portadores que
incluyen, entre otros, disoluciones, sprays, geles emulsionantes,
sólidos y liposomas.
Otro aspecto de la presente invención se refiere
a una composición farmacéutica para administración tópica que
comprende los siguientes componentes en los porcentajes p/p
aproximados indicados: 1,5% de lidocaina base; 1,5% de prilocaina
base; 4% de tetracaina base; 10% de metilpirrolidona; 2% de dimetil
sulfóxido; 0,08% de hialuronidasa tópica; 1,5% de goma guar; 1% de
Tween-20; 0,5% de Tween-80, y la
cantidad necesaria de agua hasta el 100%.
La aplicación de las composiciones de la presente
invención comprende contactar una área de piel con una fina capa de
la composición. Cuando se use un aparato intravenoso, la aplicación
de las composiciones de la presente invención será preferiblemente
en el sitio de su inserción. Se deja que la composición actúe
durante un tiempo adecuado para la aparición de la anestesia. El
término "aparición de la anestesia" significa el tiempo hasta
el máximo efecto en las terminaciones nerviosas. Para las
composiciones de la presente invención, este tiempo es más corto
que con otras composiciones comerciales. En un método de utilización
preferido, se llevan a cabo tres aplicaciones consecutivas: una
primera aplicación seguida de diez minutos de espera para conseguir
el efecto anestésico; una segunda aplicación seguida de diez
minutos más, y una tercera aplicación seguida de cinco minutos de
espera. Después de estos veinticinco minutos totales, se puede
retirar la composición y realizar la operación o insertar el
dispositivo médico. La duración del efecto anestésico para las
composiciones de la presente invención es de una a cinco horas
aproximadamente, dependiendo del metabolismo del individuo.
Comparado con otras composiciones disponibles, el efecto es mucho
más duradero e incrementa con el tiempo.
Además de la rápida aparición del efecto
anestésico, las formulaciones de la presente invención son
ventajosas porque no dependen de la aplicación de un apósito
oclusivo o semioclusivo para conseguir una rápida absorción a
través de la piel. Aunque no es necesario, puede aplicarse oclusión
en algunos casos. Las composiciones de la presente invención se
pueden aplicar directamente sobre la piel o mediante el uso de
sistemas de tratamiento transdérmico, incluyendo parches o
almohadillas, que son membranas semipermeables con el compuesto
activo aplicado en su superficie.
Las composiciones son particularmente útiles
antes de tratamientos dermatológicos superficiales. Éstos incluyen,
entre otros, exeresis de verrugas superficiales, infiltraciones o
extracción de molluscum. Lo mismo sucede antes de tratamientos
estéticos como peelings, aplicación de rellenos faciales, láser o
micropunciones de relleno en arrugas; y antes de la inserción de un
aparato médico.
El término "cantidad segura y efectiva" como
se usa aquí, significa una cantidad de principio activo o una
composición suficientemente alta para proporcionar el beneficio
deseado sobre la piel, pero suficientemente baja como para evitar
serios efectos adversos según el juicio del médico. El término
"farmacéuticamente aceptable" como se usa aquí, significa
adecuado para usar en contacto con los tejidos sin provocar
toxicidad, irritación, incompatibilidad, inestabilidad, respuesta
alérgica, y similares. Todos los rangos numéricos utilizados aquí
incluyen sus límites superior y inferior. A menos que no se indique
lo contrario, todos los porcentajes en las composiciones de la
invención están en tanto por ciento en peso. A lo largo de la
descripción y las reivindicaciones la palabra "comprende" y sus
variantes no pretenden excluir otras características técnicas,
aditivos, componentes o pasos. Las descripciones en el resumen de
esta solicitud se incorporan aquí como referencia. Para los
expertos en la materia, otros objetos, ventajas y características
de la invención se desprenderán en parte de la descripción y en
parte de la práctica de la invención. Los siguientes modos de
realización se proporcionan a modo de ilustración, y no se pretende
que sean limitativos de la presente invención.
Se prepararon tubos de 30 g con la composición
por tubo descrita en la siguiente tabla:
Se pesó y tamizó lidocaina base y prilocaina base
a través de una malla de 2 mm. Se pesaron los componentes de las
disoluciones A, B, D, E, F y G separadamente. Se prepararon las
cantidades de agua destilada de cada disolución en recipientes de
100 mL. Se calentó el agua de la disolución A en un recipiente
adecuado y se añadió el Nipagin y el Nipasol hasta su disolución.
Se dejó enfriar la mezcla. Después, se añadió el
Tween-20 y se agitó la mezcla con la ayuda de una
espátula sin levantar espuma. Se añadió goma guar a la mezcla y se
agitó durante 10 minutos con la ayuda de una varilla de cristal. En
el recipiente que contiene el agua destilada se añadió la
tetracaina HCl y con la agitadora magnética se disolvió durante
quince minutos a velocidad media. La disolución de tetracaina HCl
se añadió a la disolución A y se agitó durante diez minutos hasta
su homogeneización. Se mezcló en un mortero la lidocaina base y la
prilocaina base durante quince minutos hasta conseguir la licuación
y consecuentemente la fusión total de la mezcla eutéctica. La
mezcla eutéctica se añadió a la mezcla anterior y se agitó durante
diez minutos hasta su total homogeneización. El producto resultante
fue transferido a un recipiente de 100 mL. Se mezcló la
hialuronidasa en la cantidad de agua correspondiente y se agitó con
una varilla de vidrio. Esta disolución se añadió a la mezcla
anterior. Se añadieron las disoluciones E, F y G consecutivamente y
se agitó hasta homogeneidad completa. Los 30 g de producto
resultante se transfirieron a un tubo de aluminio.
El objetivo del estudio era comparar la eficacia
entre una composición anestésica tópica de la invención versus la
crema EMLA. También se realizó una evaluación de efectos adversos
de ambas composiciones. El estudio se realizó durante dos años
sobre una población de 2700 sujetos con edades entre
15-65 años. Se realizaron diferentes procedimientos
dermatológicos superficiales tales como exeresis de verrugas
superficiales, infiltraciones, aplicación de rellenos faciales,
láser o micropunciones de relleno en arrugas.
La composición anestésica tópica de la invención
se aplicó a la mitad de los sujetos durante treinta minutos previos
a la intervención y sin oclusión. El EMLA se aplicó a la otra mitad
de los sujetos durante sesenta minutos previos a la intervención y
con oclusión. La valoración de dolor fue evaluada por el propio
paciente con una escala análoga visual (VAS) con valor mínimo
(equivalente a no-dolor) "0" y valor máximo
(equivalente a dolor máximo) "10". Se realizó la evaluación
del dolor durante la realización del procedimiento dermatológico y
la evaluación de aparición de efectos adversos desde la aplicación
del anestésico hasta el final del procedimiento dermatológico.
La tabla 1 muestra los resultados en términos de
eficacia anestésica.
Las tablas 2 y 3 muestran los resultados de la
evaluación de efectos adversos durante y después de la aplicación
de ambas cremas. La tabla 2 muestra los resultados en términos de
efectos adversos de la composición de la invención y la tabla 3 en
términos de efectos adversos del EMLA. En ambos casos se registran
pocos pacientes que presenten efectos adversos, aunque en el caso
de EMLA estos efectos adversos son un poco más agudos y en el caso
de la composición de la invención los efectos adversos son más
suaves, de escasa duración y resolución espontánea.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de los resultados mostrados en las
tablas, es claro que la composición de la invención demuestra una
mayor eficacia y un tiempo de instauración de efecto más corto
frente al EMLA para el mismo tipo de procedimientos dermatológicos
y/o dermoestéticos. La efectividad del EMLA es prácticamente la
mitad con el doble de espacio de tiempo de aplicación.
Claims (26)
1. Composición farmacéutica para administración
tópica que comprende:
(i) una cantidad terapéuticamente segura y
efectiva de lidocaina o de una sal farmacéuticamente aceptable de
la misma;
(ii) una cantidad terapéuticamente segura y
efectiva de prilocaina o de una sal farmacéuticamente aceptable de
la misma, y
(iii) una cantidad terapéuticamente segura y
efectiva de tetracaina o de una sal farmacéuticamente aceptable de
la misma.
2. Composición farmacéutica según la
reivindicación 2, que además comprende agua.
3. Composición farmacéutica según cualquiera de
las reivindicaciones 1-2, donde la lidocaina o su
sal por un lado, y la prilocaina o su sal por el otro lado, forman
una mezcla eutética.
4. Composición farmacéutica según la
reivindicación 3, donde la lidocaina o su sal está en una cantidad
de entre aproximadamente el 0,5% y aproximadamente el 5%, p/p, y la
prilocaina o su sal está en una cantidad de entre aproximadamente
el 0,5% y aproximadamente el 5%, p/p.
5. Composición farmacéutica según la
reivindicación 4, donde la lidocaina o su sal está en una cantidad
de aproximadamente el 1,5%, p/p, y la prilocaina o su sal está en
una cantidad de aproximadamente el 1,5%.
6. Composición farmacéutica según cualquiera de
las reivindicaciones 3-5, donde la tetracaina o su
sal está en una cantidad de entre aproximadamente el 0,5% y
aproximadamente el 8%, p/p.
7. Composición farmacéutica según la
reivindicación 6, donde la tetracaina o su sal está en una cantidad
de aproximadamente el 4%, p/p.
8. Composición farmacéutica según cualquiera de
las reivindicaciones 1-2, que además comprende
cantidades apropiadas de excipientes farmacéuticamente aceptables
para constituir una formulación tópica.
9. Composición farmacéutica según la
reivindicación 8, donde los excipientes comprenden al menos un
promotor de penetración cutánea.
10. Composición farmacéutica según la
reivindicación 9, donde el promotor de penetración cutánea es
metilpirrolidona.
11. Composición farmacéutica según la
reivindicación 10, donde la metilpirrolidona está en una cantidad
de entre aproximadamente el 5% y aproximadamente el 20%, p/p.
12. Composición farmacéutica según la
reivindicación 11, donde la metilpirrolidona está en una cantidad
de aproximadamente el 10%, p/p.
13. Composición farmacéutica según la
reivindicación 9, donde el promotor de penetración cutánea es
dimetil sulfóxido (DMSO).
14. Composición farmacéutica según la
reivindicación 13, donde el dimetil sulfóxido está en una cantidad
de entre aproximadamente el 0,5% y aproximadamente el 5%, p/p.
15. Composición farmacéutica según la
reivindicación 14, donde el dimetil sulfóxido está en una cantidad
de aproximadamente el 2%, p/p.
16. Composición farmacéutica según la
reivindicación 8, donde los excipientes comprenden al menos un
agente extendedor.
17. Composición farmacéutica según la
reivindicación 16, donde el agente extendedor se selecciona de las
hialurodinasas y los derivados de mucopolisacaridasas.
18. Composición farmacéutica según la
reivindicación 8, donde los excipientes comprenden al menos un
agente que aumenta la viscosidad.
19. Composición farmacéutica según la
reivindicación 18, donde el agente que aumenta la viscosidad se
selecciona de la goma guar y un carbómero.
20. Composición farmacéutica según la
reivindicación 18, donde el agente que aumenta la viscosidad está
en una cantidad de entre aproximadamente el 0,5% y aproximadamente
el 2%, p/p.
21. Composición farmacéutica según la
reivindicación 8, donde los excipientes comprenden al menos un
tensioactivo.
22. Composición farmacéutica según la
reivindicación 21, donde el tensioactivo es un tensioactivo no
iónico.
23. Composición farmacéutica según la
reivindicación 8, donde los excipientes comprenden al menos un
conservante.
24. Composición farmacéutica según la
reivindicación 8, donde la formulación tópica se selecciona del
grupo consistente en lociones, cremas, geles, barras, sprays,
ungüentos y pastas.
25. Composición farmacéutica para administración
tópica que comprende los siguientes componentes en los porcentajes
p/p aproximados indicados: 1,5% de lidocaina base; 1,5% de
prilocaina base; 4% de tetracaina base; 10% de metilpirrolidona; 2%
de dimetil sulfóxido; 0,08% de hialuronidasa tópica; 1,5% de goma
guar; 1% de Tween-20; 0,5% de
Tween-80, y la cantidad necesaria de agua hasta el
100%.
26. Uso de una combinación que comprende
lidocaina, prilocaina y tetracaina, estando cualquiera de ellas
como tal o como sal farmacéuticamente aceptable, para la
preparación de una composición farmacéutica anestésica tópica.
Priority Applications (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES200301548A ES2223277B1 (es) | 2003-06-19 | 2003-06-19 | Composicion anestesica para administracion topica. |
| JP2006516126A JP2006527734A (ja) | 2003-06-19 | 2004-06-01 | 局所投与のための麻酔用組成物 |
| CA2528360A CA2528360C (en) | 2003-06-19 | 2004-06-01 | Anesthetic composition for topical administration comprising lidocaine, prilocaine and tetracaine |
| PCT/EP2004/050967 WO2004110423A1 (en) | 2003-06-19 | 2004-06-01 | Anesthetic composition for topical administration comprising lidocaine, prilocaine and tetracaine |
| BRPI0411555-4A BRPI0411555A (pt) | 2003-06-19 | 2004-06-01 | composição anestésica para administração tópica compreendendo lidocaìna, prilocaìna e tetracaìna |
| EP04741683A EP2040687A1 (en) | 2003-06-19 | 2004-06-01 | Anesthetic composition for topical administration comprising lidocaine, prilocaine and tetracaine |
| US10/562,392 US8609722B2 (en) | 2003-06-19 | 2004-06-01 | Anesthetic composition for topical administration comprising lidocaine, prilocaine and tetracaine |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES200301548A ES2223277B1 (es) | 2003-06-19 | 2003-06-19 | Composicion anestesica para administracion topica. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2223277A1 ES2223277A1 (es) | 2005-02-16 |
| ES2223277B1 true ES2223277B1 (es) | 2006-03-01 |
Family
ID=33547868
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES200301548A Expired - Fee Related ES2223277B1 (es) | 2003-06-19 | 2003-06-19 | Composicion anestesica para administracion topica. |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8609722B2 (es) |
| EP (1) | EP2040687A1 (es) |
| JP (1) | JP2006527734A (es) |
| BR (1) | BRPI0411555A (es) |
| CA (1) | CA2528360C (es) |
| ES (1) | ES2223277B1 (es) |
| WO (1) | WO2004110423A1 (es) |
Families Citing this family (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2051975B1 (de) | 2006-05-16 | 2012-09-12 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Substituierte prolinamide, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel |
| KR20090082507A (ko) | 2006-11-20 | 2009-07-30 | 프레지던트 앤드 펠로우즈 오브 하바드 칼리지 | 통증 및 소양증 치료용 방법, 조성물 및 키트 |
| US20080146672A1 (en) * | 2006-12-08 | 2008-06-19 | Denton Marcia Marye | Topical Eutectic Anesthetic Composition for Oral or Dermal Tissue |
| BRPI0704542B8 (pt) * | 2007-05-15 | 2021-05-25 | Univ Estadual Campinas Unicamp | composição farmacêutica, processo de obtenção da composição farmacêutica, uso de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de anestésico e agente gelificante, produto e método de tratamento |
| KR20110044166A (ko) * | 2008-03-11 | 2011-04-28 | 프레지던트 앤드 펠로우즈 오브 하바드 칼리지 | 통증 및 소양증 치료용 방법, 조성물 및 키트 |
| EP2143421A1 (en) * | 2008-07-07 | 2010-01-13 | Almirall Hermal GmbH | Topical composition for the treatment of actinic keratosis |
| CA2738524C (en) | 2008-10-02 | 2013-11-26 | Mylan Inc. | Method for making a multilayer adhesive laminate |
| ES2413492T3 (es) * | 2008-10-14 | 2013-07-16 | Burgard, Gunther, Dr. | Uso de hialuronidasa para la prevención o el tratamiento de la hipertensión arterial |
| MX2011010445A (es) | 2009-04-03 | 2012-01-19 | St Renatus Llc | Anestesico dental que comprende tetracaina y un vasoconstrictor para administracion intranasal. |
| JP5669145B2 (ja) | 2009-07-02 | 2015-02-12 | 国立大学法人山口大学 | 表面麻酔剤 |
| CA3027255C (en) | 2009-07-10 | 2022-06-21 | The General Hospital Corporation | Permanently charged sodium and calcium channel blockers as anti-inflammatory agents |
| WO2011074015A2 (en) | 2009-12-17 | 2011-06-23 | Themis Medicare Limited | Novel composition of pharmaceutical product to treat sexual dysfunction |
| AU2012225609B2 (en) * | 2011-03-07 | 2015-10-01 | Kindeva Drug Delivery L.P. | Microneedle devices and methods |
| US20220117923A1 (en) * | 2011-12-27 | 2022-04-21 | Cmpd Licensing, Llc | Composition and method for compounded therapy |
| US9962391B2 (en) | 2011-12-27 | 2018-05-08 | Cmpd Licensing, Llc | Composition and method for compounded therapy |
| US11213500B2 (en) | 2011-12-27 | 2022-01-04 | Cmpd Licensing, Llc | Composition and method for compounded therapy |
| US9468599B2 (en) * | 2011-12-27 | 2016-10-18 | Cmpd Licensing, Llc | Composition and method for compounded therapy |
| US11213501B2 (en) * | 2011-12-27 | 2022-01-04 | Cmpd Licensing, Llc | Composition and method for compounded therapy |
| US10813897B2 (en) | 2011-12-27 | 2020-10-27 | Cmpd Licensing, Llc | Composition and method for compounded therapy |
| US20150359740A1 (en) * | 2011-12-27 | 2015-12-17 | Cmpd Licensing, Llc | Composition and method for compounded therapy |
| CN104688717A (zh) * | 2015-03-18 | 2015-06-10 | 华控创新（北京）药物研究院有限公司 | 一种含有利多卡因、丙胺卡因的药物组合物 |
| JP6833811B2 (ja) | 2015-08-03 | 2021-02-24 | プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ | 荷電イオンチャネル遮断薬及び使用方法 |
| CN105769839B (zh) * | 2016-05-17 | 2019-06-11 | 山西远扬医药科技有限公司 | 一种复方利多卡因药物组合物及其制备方法 |
| MA55320A (fr) | 2019-03-11 | 2022-01-19 | Nocion Therapeutics Inc | Bloqueurs de canaux ioniques substitués par un ester et méthodes d'utilisation |
| US10786485B1 (en) | 2019-03-11 | 2020-09-29 | Nocion Therapeutics, Inc. | Charged ion channel blockers and methods for use |
| EP3937945A4 (en) | 2019-03-11 | 2023-01-04 | Nocion Therapeutics, Inc. | CHARGED ION CHANNEL BLOCKERS AND METHODS OF USE |
| US10968179B2 (en) | 2019-03-11 | 2021-04-06 | Nocion Therapeutics, Inc. | Charged ion channel blockers and methods for use |
| US10780083B1 (en) | 2019-03-11 | 2020-09-22 | Nocion Therapeutics, Inc. | Charged ion channel blockers and methods for use |
| PL245545B1 (pl) * | 2019-07-09 | 2024-08-26 | Biotts Spolka Akcyjna | Kompozycja farmaceutyczna w postaci maści zawierająca substancję znieczulającą |
| US10933055B1 (en) | 2019-11-06 | 2021-03-02 | Nocion Therapeutics, Inc. | Charged ion channel blockers and methods for use |
| WO2021091585A1 (en) | 2019-11-06 | 2021-05-14 | Nocion Therapeutics, Inc. | Charged ion channel blockers and methods for use |
| AU2021236130A1 (en) | 2020-03-11 | 2022-09-22 | Nocion Therapeutics, Inc. | Charged ion channel blockers and methods for use |
| CN113876710B (zh) * | 2021-09-28 | 2022-12-13 | 浙江海阁堂医药有限公司 | 一种复方利多卡因喷雾剂 |
| JPWO2023100740A1 (es) * | 2021-12-02 | 2023-06-08 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US1889645A (en) | 1930-12-22 | 1932-11-29 | Winthrop Chem Co Inc | Beta-dimethylaminoethyl ester of para-butylamino-benzoic acid |
| SE7713618L (sv) | 1977-12-01 | 1979-06-02 | Astra Laekemedel Ab | Lokalanestetisk blandning |
| GB9101986D0 (en) | 1991-01-30 | 1991-03-13 | Smith & Nephew | Pharmaceutical compositions |
| EP0668074B1 (de) * | 1994-02-18 | 2001-05-09 | Drossapharm AG | Transdermales therapeutisches System |
| DE19524691A1 (de) * | 1995-07-06 | 1997-01-09 | Liedtke Pharmed Gmbh | Methode und Zusammensetzung einer topischen Therapie von Innenohr und Labyrinth-Symptomen |
| US6713527B2 (en) * | 1997-02-07 | 2004-03-30 | Queen's University At Kingston | Anaesthetic bone cement |
| SE9704031D0 (sv) | 1997-11-05 | 1997-11-05 | Astra Ab | Novel formulation |
| US5993836A (en) * | 1998-04-28 | 1999-11-30 | Castillo; James G. | Topical anesthetic formulation |
| US6528086B2 (en) | 1999-09-28 | 2003-03-04 | Zars, Inc. | Methods and apparatus for drug delivery involving phase changing formulations |
| US6383511B1 (en) * | 1999-10-25 | 2002-05-07 | Epicept Corporation | Local prevention or amelioration of pain from surgically closed wounds |
| WO2001054679A2 (en) * | 2000-01-27 | 2001-08-02 | Children's Hospital Research Foundation | Transdermal composition containing an anesthetic and a vasodilator agent |
| BR0001144B1 (pt) * | 2000-02-21 | 2013-10-22 | Composicão farmacêutica de diclofenaco à base de vitamina-e, papaína e hialuronidase | |
| BR0301968A (pt) * | 2003-05-22 | 2005-06-28 | Cristalia Prod Quimicos Farm | Misturas eutéticas ternárias e quaternárias constituìdas por substâncias anestésicas locais, seu emprego no preparo de composições farmacêuticas e seu uso em anestesia e analgesia tópica |
-
2003
- 2003-06-19 ES ES200301548A patent/ES2223277B1/es not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-06-01 CA CA2528360A patent/CA2528360C/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-06-01 EP EP04741683A patent/EP2040687A1/en not_active Withdrawn
- 2004-06-01 JP JP2006516126A patent/JP2006527734A/ja active Pending
- 2004-06-01 WO PCT/EP2004/050967 patent/WO2004110423A1/en active Application Filing
- 2004-06-01 US US10/562,392 patent/US8609722B2/en active Active
- 2004-06-01 BR BRPI0411555-4A patent/BRPI0411555A/pt not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20070269465A9 (en) | 2007-11-22 |
| US20060140986A1 (en) | 2006-06-29 |
| CA2528360A1 (en) | 2004-12-23 |
| CA2528360C (en) | 2013-01-29 |
| JP2006527734A (ja) | 2006-12-07 |
| ES2223277A1 (es) | 2005-02-16 |
| EP2040687A1 (en) | 2009-04-01 |
| BRPI0411555A (pt) | 2006-08-01 |
| WO2004110423A8 (en) | 2006-03-02 |
| US8609722B2 (en) | 2013-12-17 |
| WO2004110423A1 (en) | 2004-12-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2223277B1 (es) | Composicion anestesica para administracion topica. | |
| US8741332B2 (en) | Compositions and methods for dermally treating neuropathic pain | |
| JP2515902B2 (ja) | ヘルペス後神経痛に関する痛みを軽減するための組成物 | |
| ES2452517T3 (es) | Composiciones y métodos para el tratamiento del trastorno de déficit de atención y del trastorno de déficit de atención e hiperactividad con metilfenidato | |
| ES2901481T3 (es) | Pulverización filmógena tópica | |
| ES2225926T3 (es) | Composiciones para potenciar la penetracion de farmacos usando promotores de permeacion. | |
| ES2318233T3 (es) | Sistemas mejoradores de la penetracion y reductores de la irritacion que comprenden testosterona. | |
| US20100099767A1 (en) | Topical Pharmaceutical Formulation | |
| ES2627405T3 (es) | Composiciones que comprenden brimonidina para el tratamiento del eritema | |
| JP2007536312A (ja) | 抗コリン作用薬のための透過性増強組成物 | |
| US20040131665A1 (en) | Topical anesthetic formulation | |
| US7273887B1 (en) | Topical anesthetic formulation | |
| CA2742603A1 (en) | Formulations for the treatment of acute herpes zoster pain | |
| BR112017026103B1 (pt) | Composições tópicas com composto inibidor de hedgehog, sistema de entrega tópica e seus usos | |
| ES2972897T3 (es) | Composiciones descongestionantes nasales que comprenden mentol, dexpantenol e hialuronato de sodio | |
| JPH0640947A (ja) | 経皮吸収製剤用組成物および経皮吸収製剤 | |
| JP2001521888A (ja) | 疼痛処置に使用するための新規な処方物 | |
| WO2016137411A1 (en) | Topical spray composition comprising ibuprofen and lidocaine | |
| JP2020519593A (ja) | 溶解度を増強させた薬物含有製剤 | |
| ES2328814T3 (es) | Mezclas eutecticas ternarias de anestesicos locales. | |
| WO2020079299A1 (es) | Microesferas para el tratamiento de enfermedades de la piel o dermatológicas, osteomusculares y vasculares | |
| ES2761325T3 (es) | Emulsión de aceite en agua | |
| TR2021018637A2 (tr) | Uzun etki̇li̇ lokal anestezi̇k krem, jel ve sprey formülasyonu | |
| ES2341784T3 (es) | Composicion farmaceutica que contiene en asociacion ubidecarenona, dexpantenol y clorhexidina o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos para aplicacion cutanea. | |
| KR100212969B1 (ko) | 진통소염 외용 액제 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| EC2A | Search report published |
Date of ref document: 20050216 Kind code of ref document: A1 |
|
| FG2A | Definitive protection |
Ref document number: 2223277B1 Country of ref document: ES |
|
| FD2A | Announcement of lapse in spain |
Effective date: 20230626 |