ES2225926T3 - Composiciones para potenciar la penetracion de farmacos usando promotores de permeacion. - Google Patents

Abstract

LA INVENCION APORTA METODOS Y MEDIOS PARA AUMENTAR LA PERMEABILIDAD EPIDERMICA, DERMICA Y TRANSDERMICA PARA UN AGENTE FARMACOLOGICAMENTE ACTIVO APLICADO TOPICAMENTE (POR EJEMPLO, UN FARMACO O MEDICAMENTO) QUE TENGA UNA BAJA TASA DE PENETRACION EN LA PIEL EN AUSENCIA DE UN AUMENTADOR DE LA PERMEABILIDAD Y QUE SEA INESTABLE Y SE DEGRADE DURANTE EL ALMACENAMIENTO PROLONGADO CON DETERMINADOS AUMENTADORES DE LA PERMEABILIDAD. LA INVENCION TAMBIEN APORTA METODOS Y MEDIOS PARA AUMENTAR LA PENETRACION EN LA PIEL DE UN AGENTE FARMACOLOGICAMENTE ACTIVO QUE TENGA NORMALMENTE UNA BAJA TASA DE PENETRACION EN LA PIEL Y CAUSE LA INESTABILIDAD Y DEGRADACION DE UN AUMENTADOR DE LA PERMEABILIDAD CON EL QUE SE COMBINE DURANTE UN PERIODO LARGO DE TIEMPO. SE APORTA POR LA INVENCION AL MENOS UNA PRIMERA COMPOSICION QUE CONTIENEN UN FARMACO, UNA SAL, UN DERIVADO QUIMICO O UNA FORMULACION FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLE DE AQUEL, EN UN VEHICULO DERMATOLOGICAMENTE ACEPTABLE, Y AL MENOS UNA SEGUNDA COMPOSICION CONTENIENDO UN AUMENTADOR DE LA PERMEABILIDAD EN UN VEHICULO ACEPTABLE. LAS COMPOSICIONES ESTAN FISICAMENTE SEPARADAS HASTA SU APLICACION SOBRE LA SUPERFICIE DE UN CUERPO O O DE LA PIEL, Y SE APLICAN TOPICAMENTE, BIEN AL MISMO TIEMPO, O SECUENCIALMENTE CON UN INTERVALO PEQUEÑO DE TIEMPO ENTRE ELLAS, Y SE MEZCLAN PARA FORMAR UNA COMPOSICION FINAL ACTIVA, PREFERIBLEMENTE SOBRE LA PIEL. ADEMAS, PUEDE HACERSE UNA PREMEZCLA DE LAS COMPOSICIONES Y APLICARSE A LA PIEL DE ACUERDO CON LA INVENCION. LA INVENCION PERMITE QUE SE ADMINISTRE UNA CANTIDAD TERAPEUTICAMENTE EFICAZ DEL FARMACO EN LA PIEL Y EN LA CIRCULACION SISTEMICA Y APORTA UN AUMENTO SIGNIFICATIVO DEL, EN OTRO CASO, BAJO NIVEL DE PERMEABILIDAD DE LA PIEL PARA EL FARMACO POR LA ACCION DEL AUMENTADOR DE LA PERMEABILIDAD EN LA COMPOSICION ACTIVA EN EL PUNTO DE USO.

Description

Composiciones para potenciar la penetración de fármacos usando promotores de permeación.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a una composición para aumentar la penetrabilidad en la piel de un compuesto farmacológicamente activo aplicado de forma tópica, que es un inhibidor de la fosfolipasa A2, que de otro modo presenta una baja velocidad de penetración en la piel.

Antecedentes de la invención

La vía de administración transdérmica de fármacos terapéuticamente activos se ha empleado por los investigadores para transmitir los fármacos a la circulación sistémica de los mamíferos, incluidos los seres humanos. Sin embargo, a pesar del desarrollo de varios medios para la administración transdérmica de fármacos, la piel de los seres humanos y de otros animales proporciona una excelente barrera para la penetración de sustancias químicas aplicadas de forma exógena. La capa más externa de la piel, el estrato córneo, ofrece una máxima resistencia a la penetración, mientras que las capas más internas son relativamente más permeables. Para el tratamiento adecuado de los trastornos y enfermedades de la piel, es importante que el agente farmacológicamente activo penetre en el estrato córneo y esté disponible en concentraciones apropiadas en el sitio de acción, que puede ser el estrato córneo, la epidermis viable, la zona de unión epidermis-dermis, la dermis en sí, o todas las capas de la piel antes mencionadas, dependiendo del tipo de trastorno de la piel o la estado de la enfermedad de la piel.

Se conocen varios fármacos dérmicos efectivos que pueden proporcionar efectos beneficiosos cuando se aplican de forma tópica en la piel para tratar enfermedades de la superficie o debajo de ella para generar condiciones en la piel que la protejan de factores externos. También se conocen otros fármacos que pueden proporcionar efectos beneficiosos cuando se absorben en la circulación sistémica. Por lo tanto, es posible tener un efecto sistémico mediante la aplicación tópica de una composición. La administración tópica de fármacos eficaces de manera sistémica puede tener un valor significativo en los casos en los que los fármacos producen problemas gástricos, no se absorben bien cuando se administran por vía oral, o se metabolizan rápidamente en el hígado, por ejemplo el efecto del "primer pase". En tales casos, el uso de la administración tópica puede proporcionar una respuesta sistémica a una dosis menor de la necesaria por vía oral. La administración tópica también evita las desventajas presentes en la vía de administración intravenosa, que de otro modo se podría necesitar para alcanzar niveles eficaces en sangre a cantidades razonables de dosificación. Además, los agentes farmacológicos pueden llegar a ser más beneficiosos potenciando su penetración a través de la capa protectora de la piel, de acuerdo con la presente invención.

En determinadas afecciones o patologías dermatológicas, tales como la ictiosis, el callo o las placas soriáticas, el estrato córneo es más grueso y por lo tanto puede proporcionar una barrera significativamente mayor para la penetración de un fármaco, reduciendo así su eficacia. Además, estudios recientes han mostrado que, con el aumento de la edad, la piel de una persona llega a ser más resistente a la penetración de fármacos solubles en agua. En unas pocas afecciones, por ejemplo, la soriasis, el estrato córneo no está intacto y por consiguiente es más permeable que el de la piel normal. Según mejora la enfermedad o la afección, se produce una reestructuración de la barrera, y la resistencia a la permeación del agente terapéuticamente activo aumentará.

Se ha descubierto que el empleo de potenciadores de la penetración o la permeación es crítico para conseguir un suministro consistente del componente terapéuticamente activo en el sitio de acción durante el tratamiento de las enfermedades de la piel. Por ejemplo, según se describe en la Patente de los Estados Unidos nº 5.326.566, una composición de tal fármaco de forma sistémica eficaz sin combinar con adipato de dibutilo, o una mezcla de adipato de dibutilo y miristato de isopropilo, puede potenciar mucho la velocidad de penetración de agentes a través de la piel y puede aumentar la cantidad absorbida por la circulación sistémica. Aunque se ha usado una variedad de agentes potenciadores de la permeación para aumentar la absorción de los agentes terapéuticos en y a través de la piel, pueden surgir serios problemas cuando los potenciadores de la permeación son incompatibles con un fármaco suministrado durante un largo periodo de tiempo, dando lugar por consiguiente a la inestabilidad y degradación del fármaco cuando los potenciadores y el fármaco se coformulan en una composición farmacéuticamente aceptable para el uso en mamíferos de sangre caliente, incluidos los humanos. En consecuencia, el practicante en la técnica está limitado por una incapacidad para emplear determinados potenciadores de la permeación para aumentar la permeación en la piel de un fármaco, si el potenciador de la permeación y el fármaco no se pueden mezclar y almacenar juntos sin que el fármaco llegue a ser inestable a lo largo del tiempo y se degrade para producir subproductos no deseados y potencialmente nocivos. Además de la formación de tales productos de descomposición, existe también el riesgo de administrar estos productos de descomposición a la circulación de un mamífero de sangre caliente, incluido los pacientes humanos, junto con el fármaco activo. Por lo tanto, si un fármaco tiene una eficacia demostrada en el tratamiento de una afección concreta de la piel y los tejidos relacionados, pero tiene una baja velocidad de permeación en piel y es inestable para una formulación de larga duración de almacenamiento en composiciones potenciadoras de la permeación, la utilidad de tales fármacos para el desarrollo médico y clínico y para el uso personas disminuye enormemente, si no desaparece. Por lo tanto, considerando lo anterior, y ya que, tras el almacenamiento, el potenciador de la permeación degrada el fármaco en cuestión, o viceversa, alguien experto en la técnica evitaría usar el potenciador de la permeación con fármacos concretos y determinados con potenciadores de la permeación, y viceversa.

Además, en determinados casos, el potenciador de la permeación puede ser incompatible con un fármaco y/o la composición que contiene el fármaco durante un periodo largo de tiempo, por lo que da lugar a inestabilidad del potenciador de la permeación y su degradación cuando se coformulan el potenciador de la permeación y el fármaco en una composición farmacéuticamente aceptable para su uso en mamíferos de sangre caliente, incluidos los humanos. En consecuencia, alguien experto en la técnica está limitado por una incapacidad para emplear determinados potenciadores de la permeación para aumentar la permeación en la piel de un fármaco, si el potenciador de la permeación y el fármaco no se pueden mezclar y almacenar juntos sin que el fármaco llegue a ser inestable a lo largo del tiempo y se degrade para producir subproductos no deseados y potencialmente nocivos.

Por lo tanto, la presente invención permite a los fármacos que tienen generalmente una baja velocidad de permeación en piel ser usados con un potenciador de la permeación para mejorar significativamente la velocidad de penetración en la piel del fármaco después de la aplicación tópica al proporcionar formulaciones separadas del fármaco, en un vehículo farmacológico apropiado, y del potenciador de la permeación, preferiblemente en un vehículo farmacológico apropiado, en las que el fármaco y el potenciador de la permeación se combinan y mezclan en el sitio de aplicación en la piel únicamente en o poco antes del momento de aplicación tópica en la piel.

La presente invención también proporciona una solución al problema de inestabilidad encontrado cuando se usa un fármaco con una baja velocidad de permeación en piel con un potenciador de la permeación que no tiene una estabilidad de larga duración en la composición que contiene el fármaco. La invención permite a un fármaco que tiene una baja velocidad de permeación en piel ser usado con un potenciador de la permeación que tiene inestabilidad con el fármaco y/o una composición que contiene el fármaco para mejorar de forma significativa la velocidad de permeación en piel del fármaco después de la aplicación tópica en la piel, al proporcionar tres formulaciones separadas: una de fármaco, otra de potenciador de la permeación y otra más de un vehículo. Las formulaciones de fármaco, potenciador de la permeación y vehículo se combinan y mezclan en el sitio de aplicación en la piel únicamente en o poco antes del momento de aplicación tópica en la piel.

En determinados casos, un fármaco con una baja velocidad de permeación en piel y un potenciador de la permeación pueden ser compatibles uno con el otro, pero uno o ambos pueden no tener estabilidad de larga duración en el vehículo para el fármaco. En tales casos, el uso de la presente invención mejorará de forma significativa la permeación del fármaco en la piel tras su aplicación tópica, al proporcionar dos formulaciones separadas: una formulación que contiene el fármaco más el potenciador de la permeación y la segunda que contiene el vehículo. La formulación que contiene el fármaco y el potenciador de la permeación y la formulación que contiene el vehículo se combinan y mezclan en el sitio de aplicación en la piel únicamente en o poco antes del momento de aplicación tópica en la piel.

Por lo tanto, como resultado de la presente invención, la velocidad de penetración en la piel de un fármaco en la composición activa se potencia enormemente frente a la velocidad de penetración del fármaco en ausencia del potenciador. Además, la presente invención proporciona una solución a los problemas mencionados anteriormente en la técnica al permitir a aquellos expertos en la técnica utilizar un potenciador de la permeación con un fármaco, a pesar de una baja velocidad de penetración del fármaco, o de la incompatibilidad del fármaco con particulares potenciadores de la permeación, o viceversa, tras combinarse entre ellos.

Grollier et al., en la Patente de los Estados Unidos nº 4.823.985, muestra el uso de un ensamblaje de dosificación para al menos dos constituyentes en coloración de pelo y con viscosidades específicas para permitir la administración normal de los constituyentes y la producción de una composición en un sitio de aplicación. Grollier et al. describe la preparación de productos cosméticos para el cuidado capilar y, a diferencia de la presente invención, no se refiere a la administración transdérmica y potenciada para la permeación de un fármaco con una baja velocidad de permeación y una incompatibilidad con un agente potenciador de la permeación con el que se combina.

Petersen et al., en la Patente de los Estados Unidos nº 5.15.846, describe un sistema percutáneo de administración de fármacos y un procedimiento que requiere el pretratamiento de la piel con un potenciador de la permeación en la piel, que es una preparación enzimática, y la oclusión del área de la piel a la que se aplica la preparación enzimática potenciadora de la permeación en la piel, la separación de los medios de oclusión de la piel, y la aplicación de un fármaco después de lavar el área. Se describe que la piel se puede tapar de nuevo tras la aplicación del fármaco en el sitio pretratado con la enzima.

Y. Chang, en la Patente de los Estados Unidos nº 4.956.171, publica un sistema transdérmico de administración de fármacos con un potenciador de la permeación dual en el que los potenciadores específicos de la permeación son cocoato de sacarosa y laurato de metilo. Estos dos potenciadores se necesitan para su uso debido a su capacidad para catalizar el aumento de penetración. A diferencia de la presente invención, la descripción no se refiere a un fármaco y/o un potenciador de la permeación que sean inestables durante el almacenamiento de larga duración con ciertos potenciadores de la permeación y/o fármacos, respectivamente, que pueden inducir la degradación del fármaco y/o del potenciador de la permeación, pero que también pueden aumentar la permeación del fármaco cuando se mezclan el fármaco y el potenciador sobre la piel en el lugar de uso.

La solicitud de Patente Alemana nº DE4435805-A1 describe la formación de una crema con enzimas en el sitio de aplicación a partir de una base de pomada anhidra que contiene una enzima, y una emulsión oleosa (o una mezcla de emulsionantes) que contiene un tensioactivo acuoso, que se envasan por separado. La crema se describe para proporcionar estabilidad enzimática y una actividad máxima en el sitio de aplicación. Esta solicitud de patente se enfrenta a la incompatibilidad entre una enzima y un vehículo en emulsión, con el propósito de mantener la actividad enzimática en el sitio de aplicación. Esta solicitud no implica o sugiere un procedimiento o medios para aumentar y potenciar el nivel de permeación de un fármaco que, en ausencia de potenciador de la permeación, tiene un bajo nivel de permeación en la piel, pero que es inestable en presencia de un potenciador de la permeación.

Klein et al., en la Patente de los Estados Unidos nº 4.497.794, publica una composición el tratamiento tópico del acné, que requiere el uso de los fármacos peróxido de benzoílo y eritromicina, o derivados de los mismos. La patente no se refiere a potenciadores de la permeación y revela que los dos fármacos componentes se pueden aplicar a la piel en forma de mezcla o aplicados separadamente a la piel; sin embargo, a diferencia de la presente invención, el peróxido, particularmente el peróxido de benzoílo, actúa de forma sinérgica con la eritromicina. Las patentes describen que la eritromicina y el peróxido de benzoílo, aunque son químicamente incompatibles, se convirtieron en estables al añadir el tensioactivo dioctilsulfosuccinato sódico a la composición en gel de peróxido de benzoílo / eritromicina descrita. En contraste, la presente invención no necesita aditivos para estabilizar la composición del potenciador de la permeación.

Campbell et al., en la Patente de los Estados Unidos nº 4.379.454, revela un medio para administrar a un área definida de la piel una dosificación controlada y coadministrada de un fármaco y un potenciador de la absorción percutánea, con atención particular a la forma de dosificación y el procedimiento para coadministrar estradiol y etanol de forma percutánea para tratar afecciones asociadas con la carencia natural de estradiol.

El documento WO 92/09266, Beecham Group, publica una composición bifásica para la aplicación tópica de un fármaco en la que existen dos fases líquidas con diferentes lipofilicidades. El fármaco se disuelve en una de las fases de manera que debe aparecer un estado supersaturado respecto al fármaco tras la mezcla de las fases líquidas.

El documento WO 92/17183, Glaxo Inc., revela un medicamento de dosificación secuencial y por lo tanto un procedimiento para el tratamiento de las infecciones fúngicas. El medicamento comprende una primera composición con un antifúngico y un antiinflamatorio, y una segunda composición solamente con un antifúngico como principio activo.

El documento EP 252 459 A describe un dispositivo de administración transdérmica útil para aplicaciones transdérmicas que contiene una combinación de fármaco y vehículo, que es física o químicamente inestable durante el almacenamiento. El dispositivo comprende dos o más reservorios separados unos de otros. El primer reservorio contiene la composición del fármaco y el segundo reservorio contiene el vehículo que pretende alcanzar el flujo transdérmico.

El documento US 4.911.707 describe un sistema de administración transdérmica de fármacos que tiene al menos dos reservorios físicamente distintos. En un reservorio está una sustancia activadora y el segundo reservorio es un reservorio monolítico que contiene el fármaco. Justo antes o poco después de la aplicación del sistema, traspasa la barrera de modo que el fármaco puede migrar a través de la piel.

El documento ES 2 074 030 A describe un dispositivo de dos compartimentos en el que un compartimento contiene una fase acuosa y el otro compartimento contiene una fase orgánica. Al combinar dichas fases se proporciona una composición tópica que genera calor.

Por consiguiente, la presente invención proporciona una administración transdérmica de inhibidores de la fosfolipasa A2, que de otro modo tienen unas velocidades bajas de permeación y por lo general son incompatibles con los potenciadores de la permeación de la piel durante la combinación de larga duración, a velocidades de penetración en la piel terapéuticamente eficaces y significativamente aumentadas, cuando se usa y aplica como se describe en la presente memoria. La presente invención proporciona además la coadministración y combinación de inhibidores de la fosfolipasa A2 y un potenciador de la permeación que es inestable cuando se mezcla con el fármaco (o con el vehículo para el fármaco) durante un largo periodo de tiempo. A diferencia de la técnica, no se permite que los componentes de fármaco y de potenciador de la permeación de la invención interaccionen antes de uso, como resultado de su separación física en un dispositivo adecuado de administración tras la preparación y durante el almacenamiento, antes de aplicarse tópicamente y mezclarse sobre la piel en el sitio de aplicación. De forma conveniente, el nivel o el grado de penetración del fármaco en la piel aumenta de forma elevada y ventajosa en el momento o poco antes de su uso mediante la mezcla o la combinación de las composiciones del fármaco y del potenciador de la permeación directamente sobre la piel, para producir la composición activa deseada en el sitio de aplicación mediante el usuario o el
aplicador.

Sumario de la invención

La presente invención proporciona composiciones para aumentar la biodisponibilidad de los inhibidores de la fosfolipasa A2 que se van a administrar a la circulación sistémica a través de un modo de administración transdérmico tras la aplicación tópica. La invención es particularmente ventajosa para aquellos fármacos que se han administrado previamente por otros procedimientos, por ejemplo, de forma oral o intravenosa, debido a su baja velocidad de penetración en la piel, o su eficacia inadecuada tras la aplicación tópica, o su carencia de estabilidad en mezcla con composiciones o formulaciones de potenciador de la permeación, en condiciones normales de almacenamiento.

Es un objeto de la invención proporcionar una composición activa in situ que comprende un fármaco y un potenciador de la permeación para la administración transdérmica, en la que, antes de la formación de la composición activa, el fármaco y el potenciador de la permeación no son compatibles para el almacenamiento de larga duración como consecuencia de la inestabilidad del fármaco en presencia del potenciador de la permeación y la formación de subproductos nocivos del fármaco derivados de tal inestabilidad. De acuerdo con la invención, el fármaco y el potenciador de la permeación se alojan y aíslan de forma separada y antes de su uso y aplicación sobre la piel. También de acuerdo con la invención, el fármaco y el potenciador de la permeación se mezclan o combinan en el sitio de la aplicación tópica en el momento de dosificar de forma simultánea cada uno de las composiciones componentes sobre la piel, con lo que permiten que el potenciador de la permeación actúe sobre el fármaco en el momento del uso para aumentar significativamente la velocidad de permeación del fármaco en la piel. De acuerdo con la invención, el fármaco y el potenciador de la permeación también se pueden premezclar poco tiempo antes de la aplicación sobre la piel, de manera que el periodo de tiempo en el que se premezclan las composiciones componentes produzca un mínima o prácticamente ninguna degradación del fármaco, permitiendo con ello que se administre de forma transdérmica una cantidad terapéuticamente eficaz del fármaco.

Otro objeto más de la invención es proporcionar medios para alojar y administrar al menos una composición que contiene el fármaco (el fármaco es un inhibidor de la fosfolipasa A2 y tiene una baja velocidad de penetración en la piel) y al menos una composición de potenciador de la permeación. La invención proporciona un medio para emplear un fármaco y un potenciador de la permeación que son incompatibles, en el que, cuando se mezclan, interaccionan uno con el otro, o uno o más fármacos y potenciadores de la permeación interaccionan con el vehículo de la composición final, de manera que se asegura la estabilidad de almacenamiento de larga duración de tales composiciones al mantener a los mismos apartados físicamente. Las composiciones aisladas se codispensan o coaplican después, para formar la composición activa en la que el componente fármaco y el componente potenciador de la permeación se mezclan juntos y el potenciador de la permeación aumenta la penetración en la piel del fármaco en el momento de la aplicación tópica. Como se usa en la presente memoria, la composición activa se refiere a la composición final mezclada sobre la piel. Además, la inestabilidad del fármaco se reduce o se rebaja ya que el fármaco y el potenciador de la permeación no se combinan hasta justo antes o en el momento de la aplicación tópica sobre la superficie de la piel. La degradación del fármaco también se minimiza o se rebaja de acuerdo con la invención.

Otro objeto más de la invención es proporcionar un medio para emplear determinados potenciadores de la permeación para aumentar la permeación en la piel de un fármaco, que es un inhibidor de la fosfolipasa A2, y mientras que estos potenciadores de la permeación y el fármaco no se pueden mezclar y almacenar juntos en forma de composición farmacéutica ya que el potenciador de la permeación es incompatible con el fármaco durante un periodo largo de tiempo. En condiciones distintas a las de la presente invención, el potenciador de la permeación es incompatible con el fármaco y/o la composición que contiene el fármaco durante un periodo largo de tiempo, provocando con ello inestabilidad y degradación del potenciador de la permeación. Sin embargo, en las condiciones proporcionadas por la presente invención, se puede formular una composición farmacéuticamente aceptable que comprende un fármaco y un potenciador de la permeación sin que el potenciador de la permeación se haga inestable en el tiempo y se degrade para producir subproductos no deseados y/o potencialmente nocivos.

Otro objeto de la invención es proporcionar un medio para potenciar la penetración en la piel de cualquier fármaco adecuado aplicado de forma tópica, que es un inhibidor de la fosfolipasa A2, en presencia de un potenciador de la permeación, cuando el fármaco es inestable en presencia de tal potenciador de la permeación durante periodos de almacenamiento prolongado. Por ello, mediante la práctica de la presente invención, aquellos en la técnica son capaces de combinar cualquier fármaco aplicado de forma tópica con cualquier potenciador de la permeación, a pesar de la naturaleza incompatible del fármaco y del potenciador de la permeación durante un almacenamiento de larga duración, para potenciar y aumentar la penetración del fármaco a través de la piel del usuario.

Otro objeto de la invención es proporcionar una serie de formulaciones diferentes, que se alojan de forma separada o se compartimentan, para permitir una permeación mejorada en la piel de un fármaco, que es un inhibidor de la fosfolipasa A2 y que normalmente tiene una baja velocidad de permeación en la piel, que se mezcla con un potenciador de la permeación, incluso si el fármaco es inestable en presencia de potenciador de la permeación para el almacenamiento de larga duración, o si el potenciador de la permeación es inestable en el fármaco para el almacenamiento de larga duración. De acuerdo con la invención, se proporcionan tres formulaciones separadas: una de fármaco, una segunda de potenciador de la permeación y una tercera de un vehículo. Las tres formulaciones se combinan y mezclan en el sitio de aplicación en o poco antes del momento de la aplicación tópica sobre la piel. También de acuerdo con la invención, se proporcionan dos formulaciones separadas, particularmente en el caso en el que son compatibles un fármaco con una baja velocidad de penetración en la piel y un potenciador de la permeación, pero los dos no tienen una estabilidad de larga duración en el vehículo para el fármaco. Una de las dos formulaciones contiene el fármaco más el potenciador de la permeación, y la segunda formulación contiene el vehículo. Las dos formulaciones se mezclan en el sitio de aplicación sobre la piel en o poco antes del momento de l aplicación.

A partir de la descripción detallada más adelante en la presente memoria serán apreciables los objetos y ventajas adicionales proporcionados por la invención.

La invención se refiere a una composición para potenciar la permeación en la piel de un compuesto farmacológicamente activo aplicado de forma tópica, que es un inhibidor de la fosfolipasa A2 y que de otro modo tendría una baja velocidad de penetración en la piel, que comprende:

Una composición para potenciar la permeación en la piel de un compuesto farmacológicamente activo aplicado de forma tópica, que es un inhibidor de la fosfolipasa A2 y que de otro modo tendría una baja velocidad de penetración en la piel, que comprende:

a)

\;

al menos una primera composición que comprende el compuesto activo y un vehículo farmacológicamente aceptable para el compuesto activo, teniendo el compuesto activo una estabilidad de almacenamiento de larga duración en el vehículo y exhibiendo una primera velocidad de permeación en piel cuando la primera composición se aplica a un área de la piel, en la que la primera velocidad de permeación en piel es inadecuada para el compuesto activo para producir su efecto farmacológico;

b)

\;

al menos una segunda composición separada de la primera composición que comprende un potenciador de la permeación para el compuesto activo que, cuando se mezcla con el compuesto activo, da lugar a:

i)

inestabilidad del compuesto activo, por lo que produce uno o más subproductos de degradación de la composición activa de manera que la estabilidad de almacenamiento de larga duración del compuesto activo en una mezcla con el potenciador de la permeación es inalcanzable, y/o

ii)

inestabilidad del potenciador de la permeación por lo que produce uno o más subproductos de degradación del potenciador de la permeación de manera que la estabilidad de almacenamiento de larga duración del potenciador de la permeación en una mezcla con el compuesto activo es inalcanzable;

iii)

una segunda velocidad de permeación en piel del compuesto activo, siendo la segunda velocidad de permeación en piel sustancialmente mayor que la primera velocidad, de modo que se administra una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto activo y se consigue el efecto farmacológico deseado.

Breve descripción de las figuras

En la descripción de la invención, se hará referencia a veces a las figuras accesorias en las que:

La figura 1 muestra una representación esquemática de un ensamblaje dosificador de administración dual, por ejemplo, un dispositivo de jeringa de administración dual, adecuado especialmente para su uso de acuerdo con el sistema dual de administración del fármaco y del potenciador de la permeación como se describe en la invención. Como se representa, el ensamblaje de administración dual es esencialmente una jeringa de doble cilindro con dos orificios de salida, uno asociado con cada cilindro. Las dos cámaras individuales de la jeringa o los dos cilindros de la jeringa no permiten a los contenidos almacenados en ellos mezclarse, fusionarse o combinarse durante el almacenamiento. Además, un medio de administración (por ejemplo, un émbolo) sirve para evacuar los contenidos de los cilindros de la jeringa a través de los dos orificios de salida, de modo que los contenidos de los dos cilindros permanecen separados y apartados hasta que se coaplican en el sitio sobre la piel, por ejemplo. En este dispositivo, un primer orificio de salida administra la composición alojada de forma separada que comprende el agente farmacológico (principio activo), y el segundo orificio de salida administra la composición que comprende el potenciador de la permeación y/o el disolvente para el principio activo, y similares, como se describe en las realizaciones de la invención. Se comprenderá que, de acuerdo con un diseño, los medios de administración o el émbolo pueden funcionar como mecanismo único para controlar la evacuación simultánea de las cámaras al empujar el émbolo hacia los orificios de salida al mismo tiempo y a la misma velocidad. De forma alternativa, en otro diseño, un pequeño émbolo para cada cilindro puede controlar la evacuación de los contenidos de cada uno de los dos cilindros a diferentes tiempos y/o a diversas velocidades. El dispositivo de jeringa de administración dual es capaz de alojar el principio activo y el potenciador de la permeación en forma de composiciones separadas a temperatura ambiente, a 4ºC, o congeladas (por ejemplo, -20ºC).

La figura 2 muestra una representación esquemática de un dispositivo de administración transdérmica adecuado para su uso de acuerdo con la invención. Las partes componentes como se muestran en el dispositivo incluyen una capa exterior (2); una formulación que contiene un fármaco (4); una formulación que contiene un potenciador de la permeación (6); una membrana impermeable que se puede romper por presión (8); una membrana de difusión (10); una capa de adhesivo de contacto (12); y un revestimiento separable de liberación (14).

La figura 3 muestra una representación esquemática de otro dispositivo de administración transdérmica adecuado para su uso de acuerdo con la invención. Las partes componentes como se muestran incluyen una formulación que contiene un fármaco (16); una formulación que contiene un potenciador de la permeación (18); una membrana impermeable que se rompe en pedazos por la presión de un dedo (20); una capa exterior (22); una capa de adhesivo de contacto (24); y un revestimiento separable de liberación (26).

La figura 4 muestra una representación esquemática de otro dispositivo más de administración transdérmica adecuado para su uso de acuerdo con la invención. Las partes componentes como se muestran incluyen una capa exterior (28); una formulación que contiene un fármaco alojado dentro de una cápsula impermeable rompible por presión (30); una formulación que contiene un potenciador de la permeación rodeado de la cápsula impermeable (32); una membrana de difusión (34); una capa de adhesivo de contacto (36); y un revestimiento separable de liberación (38).

Las figuras 5A y 5B muestran los resultados de los estudios de estabilidad del excipiente para determinar la estabilidad de larga duración de BMS-188184-05 a 30ºC (figura 5A) y a 40ºC (figura 5B) en una variedad de composiciones de excipientes como se describe en el ejemplo 5.

La figura 6 y la figura 7 presentan los resultados de los ensayos in vitro de permeación en la piel usando el sistema modelo de piel de cadáveres humanos. Los ensayos determinaron la cantidad de penetración del fármaco inhibidor de la fosfolipasa A2, BMS-188184-02, desde una composición activa para tratamiento que comprende aproximadamente 1% peso/peso del fármaco. (\bullet: BMS-188184-02 al 1% en una pomada de base de aceite mineral geahleno, como control); (\sqbullet: BMS-188184-02 al 1% en una pomada de base de aceite mineral geahleno con el potenciador de la permeación en la piel BMS-203322); (\blacktriangle: BMS-188184-02 al 1% en una composición en pomada de vaselina con miristato de isopropilo (IPM) y monocaprilato de glicerilo (GMC) como potenciador de la permeación en la piel); (\blacktriangledown: BMS-188184-02 al 1% en una composición de vaselina con miristato de isopropilo (IPM) y BMS-203322 como potenciador de la permeación en la piel); y (\blacklozenge: BMS-188184-02 al 1% en una composición en pomada de vaselina con adipato de dibutilo (DBA)/miristato de isopropilo (IPM) como potenciadores de la permeación en la piel).

La figura 8 representa los resultados de los ensayos in vitro de penetración en la piel usando el sistema de modelo de piel de cadáveres humanos. Los ensayos determinaron la cantidad de penetración del fármaco inhibidor de la fosfolipasa A2, BMS-188184-02, desde una composición activa para tratamiento que comprende aproximadamente 1% peso/peso del fármaco. En el sistema dual de la presente invención, se formó la composición activa para tratamiento de BMS-188184-02 al 1% al mezclar la composición en pomada del fármaco con diversas composiciones en crema o en gel del potenciador de la permeación e inmediatamente después aplicarla a la piel. (\bullet: fármaco en pomada con base de aceite mineral, control geahleno); (\sqbullet: composición activa que comprende una composición en pomada de BMS-188184-02, composición en crema de propilenglicol y SLS potenciador de la permeación); (\blacktriangle: composición activa que comprende una composición en pomada de BMS-188184-02, composición en crema potenciadora de la permeación de propilenglicol y decilmetilsulfóxido); (\blacktriangledown: composición activa que comprende una composición en pomada de BMS-188184-02 y una composición en gel del potenciador de la permeación D-limoneno); (\blacklozenge: composición activa que comprende una composición en pomada de BMS-188184-02 y una composición en gel del potenciador de la permeación mentona).

La figura 9 muestra los resultados los ensayos in vivo de retención en la piel usando el sistema del modelo de piel de ratas sin pelo. Los ensayos determinaron la retención en piel (\mug de fármaco por gramo de piel) del fármaco inhibidor de la fosfolipasa A2, BMS-188184-02, desde una composición activa para tratamiento que comprende aproximadamente 1% peso/peso del fármaco. En el sistema dual de la invención, se formó una composición activa para tratamiento de BMS-188184-02 al 1% sobre la piel al mezclar la composición en pomada del fármaco con la composición en crema del potenciador de la permeación e inmediatamente en una proporción de 1:1. (\bullet: sistema dual con composición activa que comprende una composición en pomada de BMS-188184-02 al 2% y una composición en crema del potenciador de la permeación laurilsulfato sódico (SLS) al 0,8%); (\sqbullet: composición activa que comprende una composición en pomada con base de aceite mineral (geahleno) de BMS-188184-02 al 1%); (\blacktriangle: composición activa que comprende BMS-188184-02 al 1% en una disolución de etanol como potenciadora de la permeación).

La figura 10 muestra la concentración plasmática (en \mug/ml) de BMS-188184-02 en ratas sin pelo después de una dosis tópica única del sistema dual de composiciones en pomada con BMS-188184-02 al 2% y en crema con SLS como potenciador de la permeación.

La figura 11 muestra los resultados de los ensayos in vitro de penetración en la piel usando el sistema modelo de piel de cadáveres humanos en los que se determinó cuantitativamente el flujo. Los ensayos determinaron el flujo del fármaco inhibidor de la fosfolipasa A2, BMS-188184-02. En el sistema dual de la invención, se formó una composición activa para tratamiento que comprende aproximadamente 1% peso/peso del fármaco al mezclar la composición en pomada del fármaco con diversas composiciones en crema o en gel del potenciador de la permeación como se describe en el ejemplo 4, y comparada con la formulación en pomada con base de geahleno como control.

La figura 12 muestra las proporciones de aumento resultantes de los análisis in vitro de flujo en la piel de formulaciones activas de tratamiento que comprenden BMS-188184-02 y diversos potenciadores de la permeación como se describe en el ejemplo 4, y comparadas con la formulación en pomada de base de geahleno como control.

La figura 13 muestra los resultados de los ensayos in vitro de penetración en la piel usando el sistema modelo de piel de cadáveres humanos. Los ensayos determinaron la cantidad de retención en la piel (\mug de principio activo/mg de piel) del fármaco inhibidor de la fosfolipasa A2, BMS-188184-02, desde una composición activa para tratamiento que comprende aproximadamente el 1% peso/peso de fármaco. En el sistema dual la composición activa para tratamiento se formó al mezclar la composición en pomada del fármaco con diversas composiciones en crema o en gel del potenciador de la permeación como se describe en el ejemplo 4, y comparadas con la formulación en pomada con base de geahleno como control.

La figura 14 muestra las proporciones de aumento resultantes de los análisis in vitro de retención en piel de formulaciones activas de tratamiento que comprenden BMS-188184-02 y diversos potenciadores de la permeación como se describe en el ejemplo 4, y comparadas con la formulación en pomada de base de geahleno como control.

Descripción detallada de la invención

La presente invención proporciona composiciones para potenciar la penetración o permeación en la piel de un fármaco o un medicamento aplicado de forma tópica, que es un inhibidor de la fosfolipasa A2, el cual, si se aplica solo, tiene una baja velocidad de permeación o penetración en piel, y es inestable y/o incompatible con determinados potenciadores de la permeación conocidos y usados de forma convencional en la técnica. Se comprenderá que los términos fármaco o medicamento indican compuestos o agentes farmacológicamente activos (o agentes, compuestos o sustancias tópicamente activas) que pueden conferir un beneficio terapéutico y/o cosmético al usuario. Tales compuestos o agentes farmacológicamente activos también pueden incluir sales o derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos. También se comprenderá que las expresiones compuesto, fármaco y medicamento farmacológicamente activo se usan de forma intercambiable en la presente memoria. Además, las expresiones permeablidad en la piel y penetración en la piel son sinónimos como se usa en la presente memoria. La expresión retención en la piel se refiere a la cantidad de fármaco que se infiltra o penetra en la piel y se retiene en ella.

Además, la invención permite una permeación o penetración aumentada en la piel para la administración transdérmica de un fármaco o un medicamento aplicado de forma tópica que, si se mezcla normalmente y almacena con potenciadores particulares de la penetrabilidad o la penetración en la piel antes de su uso, muestra una estabilidad insuficiente y se degrada, formando así subproductos inaceptables del fármaco, que son potencialmente nocivos para el usuario. Además, la invención permite también una permeación o penetración aumentada en la piel para la administración transdérmica de un fármaco o un medicamento aplicado de forma tópica que puede causar inestabilidad y degradación de uno o más potenciadores particulares de la permeación de la piel con los que se combina o mezcla el fármaco durante un periodo largo de tiempo. Por lo tanto, la invención proporciona un medio para emplear prácticamente cualquier fármaco con cualquier potenciador de la permeación para potenciar la permeación en la piel del fármaco. La invención es apropiada y especialmente adecuada para la aplicación tópica de un fármaco o fármacos que son inestables en presencia de potenciadores de la permeación durante un almacenamiento de larga duración, y por ello, no se pueden mezclar o combinar juntos durante largos periodos de tiempo antes de su uso.

Previamente se ha descubierto que la penetración dérmica y transdérmica de un compuesto farmacológicamente activo se podía mejorar sustancialmente mediante la incorporación del compuesto en una composición que contuviera un agente potenciador de la penetración dérmica o transdérmica (también denominado potenciador de la permeación), por ejemplo, como se describe en la Patente de los Estados Unidos nº 5.326.566. Sin embargo, surge un serio problema si el compuesto farmacológicamente activo aplicado de forma tópica tiene una baja velocidad de permeación en piel por sí mismo y es incompatible con un determinado potenciador de la permeación, por ejemplo, es inestable químicamente, si se incorpora y se almacena en una composición o formulación que comprende tal potenciador de la permeación.

La presente invención proporciona una solución a este problema facilitando un medio para aumentar y mejorar la penetración en la piel de un fármaco que es un inhibidor de la fosfolipasa A2, el cual, cuando se mezcla normalmente con un potenciador de la permeación en la piel, es inestable y se degrada, de manera que ni se consigue ni se mantiene una mezcla o una combinación estable del fármaco y el potenciador de la permeación. Los medios para conseguir la invención se realizan mediante la separación física de las composiciones del componente activo, es decir, el fármaco en su vehículo farmacéutica o dermatológicamente aceptable o disolvente compatible, de la composición del componente potenciador de la permeación hasta el momento del uso, cuando se mezclan o combinan las dos composiciones por el usuario o aplicador, para formar la composición activa que comprende el fármaco y el potenciador de la permeación. La permeación en la piel del fármaco en la última composición está aumentada significativamente respecto a la velocidad de permeación del fármaco en ausencia de combinación o mezcla con el potenciador de la permeación. El fármaco y el potenciador de la permeación se pueden mezclar o combinar bien de forma inmediata antes o en el momento de la aplicación tópica de las composiciones componentes sobre la superficie de la piel. Preferiblemente, las composiciones del fármaco y el potenciador de la permeación se combinan sobre la piel por el usuario. Por vehículo se entiende un medio inerte farmacológicamente aceptable en el que se administra un fármaco, un medicamento o un potenciador de la permeación activo. También incluye este término los términos excipiente, vehículo y placebo, que se pueden usar de forma sinónima en la presente memoria.

Se comprenderá que la expresión potenciador de la permeación pretende incluir cualquier material, compuesto o agente biológico, químico o farmacéutico, que funcione como un potenciador de la permeación para aumentar y/o potenciar la penetración de un compuesto farmacológicamente activo en la piel. Se comprenderá además que un potenciador de la permeación o cualquier material que sirve como potenciador de la permeación y/o tiene la función de un potenciador de la permeación de acuerdo con la invención es capaz de aumentar la velocidad penetración del compuesto farmacológicamente activo en la piel, particularmente cuando la velocidad del compuesto en ausencia del potenciador de la permeación, o el material que funciona o sirve como potenciador de la permeación, es insignificantemente bajo.

La invención proporciona una o más composiciones que comprenden el fármaco de interés y un vehículo dermatológicamente aceptable para el fármaco, de manera que el fármaco tiene estabilidad de almacenamiento de larga duración en el vehículo y exhibe una primera velocidad de permeación cuando la composición que contiene el fármaco se aplica a la superficie corporal o a un área de la piel. A modo de guía general, la estabilidad de almacenamiento de larga duración se refiere a la estabilidad del fármaco cuando se almacena durante al menos aproximadamente un año, preferiblemente al menos dos años, y más preferiblemente al menos tres años, y lo más preferiblemente al menos cuatro años, cuando se almacena a la temperatura ambiente. También la invención proporciona una o más segundas composiciones que comprenden un potenciador de la permeación o de la penetración en la piel para el fármaco, el cual, cuando se mezcla normalmente con el fármaco, provoca la inestabilidad del fármaco y subproductos de degradación del fármaco, de modo que la estabilidad de almacenamiento de larga duración del fármaco en tal mezcla es inalcanzable. La composición que contiene el fármaco y la composición que contiene el potenciador de la permeación se aplican de forma tópica a un área de la piel, de manera que la aplicación de las composiciones sea simultánea o sucesiva. Si la aplicación es sucesiva, una de las composiciones se debe aplicar dentro de un corto espacio de tiempo después de que se aplique la otra composición (por ejemplo, entre aproximadamente uno a treinta minutos de una a la otra, preferiblemente, entre aproximadamente cinco a diez minutos de una a la otra, y más preferiblemente, una directamente o inmediatamente después de la otra, por ejemplo, en varios segundos). Las composiciones se mezclan, por ejemplo, por frotamiento (por ejemplo, usando la presión del dedo) en el sitio de aplicación, formando con ello una composición combinada activa in situ.

Si las composiciones se aplican una después de la otra, no se espera que el orden de administración o aplicación de las composiciones al área de la piel afecte a la ejecución de la invención; por ejemplo, cuando se emplea una primera composición que comprende el fármaco y una segunda composición que comprende el potenciador de la permeación, bien la primera o la segunda composición se pueden aplicar primero sobre la piel. Sin embargo, el orden de aplicación del fármaco y del potenciador de la permeación puede ser importante si el fármaco está en suspensión en la primera composición y se disuelve en el disolvente de la segunda composición que contiene el potenciador de la permeación. En tales casos, se prefiere aplicar primero la composición que contiene el fármaco seguida de la composición que contiene el potenciador de la permeación. De modo similar, si el potenciador de la permeación se resuspende y se tiene que disolver en el vehículo de la composición del fármaco, entonces se debe aplicar primero la composición del potenciador de la permeación. Sin embargo, si las composiciones del fármaco y el potenciador de la permeación están en disolución, se pueden aplicar bien la primera o la segunda composición.

En un modo preferido, primero se aplican una o más composiciones de fármaco a la piel seguido de una o más composiciones de potenciador de la permeación, inmediatamente o poco después, es decir, dentro de aproximadamente diez minutos de una a la otra, preferiblemente dentro de aproximadamente cinco minutos de una a la otra, más preferiblemente una justo después de la otra. De forma alternativa, se pueden mezclar la composición que contiene el fármaco y la composición que contiene el potenciador de la permeación justo antes de la aplicación, formando una premezcla o una composición combinada, de modo que la concentración del fármaco no se reduzca por ellos por debajo del 90%, preferiblemente no por debajo del 95%, y más preferiblemente, no por debajo del 99% de la concentración inicial. La premezcla se debe aplicar típicamente en relación con los requerimientos de concentración mencionados antes. Habitualmente, la premezcla se empleará en un día, preferiblemente en unas pocas horas, más preferiblemente dentro de aproximadamente una hora, y lo más preferiblemente, en unos minutos después de formar la premezcla. De forma natural, el tiempo variará con las condiciones de almacenamiento y la estabilidad global del fármaco y del potenciador de la permeación. Aquellos expertos en la técnica apreciarán que la refrigeración extenderá el tiempo que se puede emplear la premezcla. Como ejemplo, las condiciones de almacenamiento a temperatura ambiente pueden permitir a la premezcla ser empleada en un día o varios días, mientras que la refrigeración (por ejemplo, 4-5 ºC) puede ampliar el tiempo hasta un mes, eventualmente hasta aproximadamente dos a tres meses.

Como se ha descrito antes, cuando la aplicación de las composiciones está en forma de premezcla, el tiempo transcurrido entre la preparación de la premezcla y su aplicación tópica a una superficie corporal o área de la piel es tal que la concentración del fármaco en la premezcla no es menor que una concentración aceptable predeterminada. Por ejemplo, la concentración del fármaco en la premezcla no debe ser inferior del 90% de la concentración aceptable predeterminada, preferiblemente no inferior del 95% de la concentración aceptable predeterminada, y más preferiblemente no inferior del 99% de la concentración aceptable predeterminada. Cuando se aplica la premezcla, el tiempo transcurrido entre la preparación de la premezcla y la aplicación al área de la piel es menor de aproximadamente siete días. Tras la mezcla de la composición del fármaco y el potenciador de la permeación composición sobre la piel para una composición final activa que comprende el fármaco mezclado con el potenciador de la permeación, como se ha descrito anteriormente en la presente memoria, se obtiene una segunda velocidad de penetrabilidad del fármaco, por ejemplo, una velocidad de al menos aproximadamente 2 veces a 5 veces, preferiblemente al menos aproximadamente 10 veces, más preferiblemente al menos aproximadamente 30 veces, y lo más preferiblemente al menos aproximadamente 50 a 80 veces, o más, que la primera velocidad de la penetrabilidad del fármaco en ausencia del potenciador de la permeación. Además, la producción y presencia de uno o más subproductos de degradación del fármaco en la composición activa que se administra a la superficie corporal o un área de la piel (y que puede penetrar posiblemente la piel debido a la acción del potenciador de la permeación) se reduce o se rebaja sustancialmente mediante la separación física de la composición que contiene el fármaco y la composición que contiene el potenciador de la permeación y la mezcla posterior de las dos composiciones justo en el tiempo de aplicación para producir la composición activa sobre la superficie del cuerpo o de la piel, o mediante la premezcla de las dos composiciones en un momento apropiado antes de la aplicación sobre la piel y la posterior aplicación de la premezcla a la superficie del cuerpo o de la piel.

Como se describe en la presente memoria, se comprenderá que en la invención se puede usar más de una composición de fármaco y/o composición de potenciador de la permeación de manera que todas las composiciones se mantengan separadas durante el almacenamiento y se combinen luego en el lugar de uso.

La invención es particularmente apropiada para un fármaco que es inestable en presencia del potenciador de la permeación en las condiciones y periodo de tiempo del almacenamiento habitual por los farmacéuticos. La invención proporciona además un procedimiento para obtener, en un animal de sangre caliente, incluido los humanos, un grado deseado de penetración en la piel de uno o más compuestos farmacológicamente activos con, por sí mismos, una baja velocidad o nivel de permeación en la piel, y capaces de tener su penetrabilidad en la piel aumentada pero incapaces de tener una compatibilidad o una estabilidad de larga duración con uno más determinados potenciadores de la permeación.

La proporción del fármaco respecto al potenciador de la permeación en la composición activa se puede modificar como practican aquellos en la técnica ajustando las concentraciones de los componentes de cualquier manera adecuada, por ejemplo, cambiando el tamaño de los orificios de salida para cada componente. Por ejemplo, la figura 1 muestra un dispositivo de jeringa de doble cilindro con tamaños regulables del cilindro y del orificio para dosificar las composiciones de fármaco y potenciador de la permeación de acuerdo con este aspecto de la invención. En el dispositivo ejemplificado en la figura 1, se pueden variar o cambiar de formar independiente los diámetros, así como el tamaño de los orificios de salida, de los dos cilindros de la jeringa, para dar lugar a la administración de las cantidades requeridas de las dos composiciones que están contenidas en cada uno de los cilindros de la jeringa.

La presente invención también incluye la capacidad del practicante experto para ajustar el grado y cantidad de penetrabilidad en la piel tras la aplicación del fármaco y el potenciador de la permeación, por ejemplo, variando la cantidad de potenciador para producir una cantidad predeterminada para la mezcla con el fármaco y con una actividad termodinámica máxima para la penetrabilidad. Por lo tanto, al variar o cuadrar la cantidad o grado del potenciador de la permeación que se aplica, puede variar el grado de penetrabilidad en la piel. Este aspecto de la invención se puede lograr usando diferentes medios de administración en los que se ajusta la cantidad de potenciador de la permeación para alcanzar un grado concreto de penetrabilidad. Como ejemplo, la concentración del fármaco puede ser del 1% en peso, mientras que la concentración del potenciador de la permeación puede variar del 0,1 al 0,3%, por ejemplo, para conseguir un flujo y una velocidad de penetrabilidad variables. Como otro ejemplo, usando un modelo de jeringa dual, la administración del potenciador de la permeación puede comenzar con una velocidad mínima de entrada y puede aumentar hasta una profundidad mayor de penetrabilidad en la piel al variar la velocidad de entrada hasta una velocidad máxima. De forma alternativa, las velocidad de entrada y de salida del potenciador de la permeación se pueden regular, de modo que se diseñe un dispositivo para permitir diferentes velocidades de penetrabilidad. De esta manera, se puede iniciar un tratamiento a una velocidad, luego la velocidad se puede aumentar (o disminuir) durante el transcurso de la administración o en un momento posterior de la administración. Otra alternativa implica el uso de dos dispositivos, tales como dispositivos de jeringa dual, en los que se emplea una jeringa para conseguir un primer grado de penetrabilidad y se emplea una segunda jeringa para conseguir un segundo grado de penetrabilidad en un momento posterior de la administración. Tal pauta se puede seguir para conseguir diferentes grados de penetrabilidad usando una serie de jeringas diferentes que están diseñadas para administrar diversas cantidades de potenciador de la permeación tras la aplicación sobre la piel.

La invención se puede practicar empleado diversos sistemas de administración en los que las composiciones que contienen el fármaco y las composiciones que contienen el potenciador de la permeación pueden estar separadas físicamente, compartimentadas, alojadas, aisladas o almacenadas antes de su mezcla efectiva cuando se aplican de forma tópica en la piel. Como ejemplo particular, si se emplean una composición que contiene el fármaco y una composición que contiene el potenciador de la permeación en la piel, es ventajoso para su uso un sistema de administración dual.

Por lo general, los dispositivos para alojar y dosificar la composición farmacológicamente activa y la composición del potenciador de la permeación de la invención, antes de la aplicación y combinación de las composiciones, puede estar en forma de catéteres plegables o flexibles, catéteres rígidos, botellas, jarros, ampollas, dosificadores por pulverización (por ejemplo, botes de aerosol), parches transdérmicos, almohadillas impregnadas, jeringas, bombas, otros dosificadores, cápsulas, microcápsulas, micropartículas o cualquier otra presentación adecuada o apropiada conocida en la técnica. El dosificador usado en la invención mantendrá de forma óptima la composición farmacológicamente activa lejos de contacto físico con la composición del potenciador de la permeación durante el almacenamiento y hasta el momento del uso, o poco antes.

Un tipo de dispositivo de alojamiento y dosificación es unitario, es decir, comprende un único recipiente que no se puede romper, por ejemplo, un tubo único o un par de tubos moldeados o receptáculos de forma cilíndrica, que usan el mismo dispositivo y el mismo mecanismo de dosificación y apertura para la aplicación de la composición que contiene el fármaco y la composición que contiene el potenciador de la permeación. Para aquellos expertos en la técnica está disponible una serie de diseños para dispositivos adecuados para su uso en la invención. Por ejemplo, en las publicaciones de las Patentes de los Estados Unidos con números 4.823.985; 5.156.846; 5.223.262; 4.592.487; 4.379.454; 4.497.794; WO 92/17183; y la Patente española P.8803996 se pueden encontrar diversos dosificadores y dispositivos adecuados para su uso, o que se pueden modificar por el practicante experto para tener las características necesarias para la compartimentación por separado y la posterior coaplicación o aplicación secuencial de las composiciones de la invención,.

Otros dispositivos de dosificación útiles en la presente invención son como los descritos a continuación en la presente memoria. Por ejemplo, se puede usar un único jarro o recipiente cilíndrico provisto con una pared vertical a lo largo de la línea diametral para definir dos compartimentos para separar y contener una composición farmacológicamente activa con una primera velocidad de penetrabilidad baja (por ejemplo, la primera composición) y una composición de potenciador de la permeación incompatible (por ejemplo, la segunda composición) en el que la composición farmacológicamente activa es inestable, de acuerdo con la invención. También se pueden usar dos dispositivos separados, es decir, un dispositivo para cada primera y segunda composición.

Se puede usar un único dispositivo para alojar y dosificar ambas composiciones, en el que existe una dosificación secuencial de la primera composición seguido inmediatamente o poco tiempo después por la segunda composición desde el mismo dispositivo. La dosificación secuencial, es decir, el cambio de la primera a la segunda composición, puede ser manual o automática. De manera alternativa, el mecanismo único de dosificación puede ser tal que la primera y la segunda composición alojadas de forma separada dentro del dispositivo sean capaces de ser administradas simultáneamente desde la misma abertura u orificio, o aberturas u orificios paralelos, del mismo dispositivo en el momento de la aplicación.

En una operación manual, pero como un ejemplo, el individuo o el médico ajustarían el dispositivo, por ejemplo, por un botón selector, para dosificar la primera composición y luego reajustarían el dispositivo para dosificar la segunda composición. De manera alternativa, se prefijaría el dispositivo en la operación manual para dosificar la primera composición y luego se ajustaría de forma manual para dosificar la segunda composición o viceversa. En un dispositivo de operación automática, como otro ejemplo, el dispositivo dosificaría la primera composición que se hubiera precargado hasta una cantidad prefijada y sólo tras su agotamiento el dispositivo dosificaría entonces la segunda composición. En el modo automático, el individuo puede ignorar que se va a dosificar una composición diferente después del cambio. De forma alternativa, el dispositivo puede dosificar un número predeterminado de aplicaciones de la primera composición, es decir, la composición farmacológicamente activa de baja velocidad de permeación en vez de una cantidad prefijada de la primera composición. El dispositivo cambiaría de forma automática después de la primera a la segunda composición; en ese momento el usuario sería incapaz de dosificar más y sabría usar la segunda composición en ese momento. En tal modo, por ejemplo, el dispositivo dosificaría aproximadamente 7, 14, 28 ó 56 veces, dependiendo si las primeras composiciones se van a administrar durante 7 días o durante 14 días y si la dosificación fuera de 4 veces al día, 2 veces al día o 1 vez al día. Estos parámetros se podrían programar en la fabricación del dispositivo o por el farmacéutico tras la prescripción del médico.

Para las dos composiciones que comprenden la invención, en las que una composición comprende un fármaco en un vehículo, transportador o excipiente farmacéuticamente aceptable, y la otra composición comprende un potenciador de la permeación, se pueden envasar las composiciones de forma específica en un dispositivo de administración dual, un envase con compartimento gemelo o un sistema de administración transdérmica preparado para la aplicación tópica por el usuario o el paciente (por ejemplo, véanse las figuras 2, 3 y 4). El usuario o el paciente aplicarían normalmente las dos composiciones de forma simultánea sobre el área de tratamiento o de la piel y luego mezclarían las composiciones juntas in situ mediante la presión de los dedos y un movimiento de frotamiento para crear la composición activa de tratamiento para la penetración tópica. Las dos composiciones se pueden mezclar también en un envase o dispositivo mediante la rotura de una membrana o sello que separa la primera y la segunda composición, creando con ello una disolución o una emulsión en el envase para la administración o la aplicación tópica de la composición activa sobre la piel. Los envases y dispositivos adecuados para estos propósitos están disponibles comercialmente.

Las composiciones contenidas en la invención proporcionan un medio por el que varios fármacos o medicamentos distintos, que tienen una baja absorción tópica, o que se necesitan a niveles de dosificación elevados, se pueden administrar tópicamente de forma eficaz, por ejemplo, en un sistema transdérmico. Por lo tanto, un medio preferido para alojar y administrar a la piel una composición de fármaco y potenciador de la permeación físicamente separados es la de un parche transdérmico o un dispositivo similar como se conoce y describe en la técnica. Los ejemplos de tales dispositivos se publican en las Patentes de los Estados Unidos nº 5.146.846, 5.223.262, 4.379.454 y la Solicitud Internacional número WO 92/17183. El modo transdérmico para almacenar y administrar las composiciones sobre la piel y formar la composición activa es conveniente y muy adecuado para los propósitos de la invención. En general, un dispositivo transdérmico para la administración de composiciones de acuerdo con la invención está compuesto de dos cámaras, reservorios o compartimentos que están separados físicamente por una membrana, pared, sello o divisor impermeable que es flexible y rompible cuando se rompe a propósito por el usuario, inmediatamente antes o justo en el momento de la adición tópica del medio o dispositivo sobre la superficie de la piel (véanse las figuras 2 a 4). La membrana, y similares, proporcionan una almacenamiento separado y distinto de las dos composiciones y no permite la filtración o difusión de los contenidos de un compartimento hacia el otro compartimento durante la fabricación, envasado y almacenamiento normal y habitual y la aplicación eventual sobre la piel antes de la rotura de la membrana.

El fondo de la superficie inferior o basal del dispositivo transdérmico está fijado a un área concreta seleccionada de la piel; la superficie superior está esencialmente paralela a la superficie de la piel y se puede elevar o levantar lejos de la superficie de la piel. En uno de los compartimentos separados del dispositivo se aloja la composición del fármaco que es estable según se formula en un vehículo farmacológicamente aceptable. En el segundo compartimento se aloja la composición que comprende el potenciador de la permeación. Tras la aplicación del dispositivo transmembranar a la piel, una presión intencionada y sostenida con los dedos sobre la superficie superior del dispositivo dobla y rompe la membrana o divisor entre los compartimentos y las dos composiciones, mantenidas separadas de forma adecuada, se mezclan juntas mediante un movimiento de fricción circular o vigoroso con los dedos en la superficie del parche para producir sobre la piel la composición activa que comprende el fármaco y también el potenciador de la permeación.

Si el dispositivo se diseña para contener más de dos compartimentos separados, se pueden almacenar en ellos otros compuestos farmacéuticamente aceptables, incluidos diferentes tipos de fármacos y/o agentes potenciadores de la permeación, mezclarse y administrarse de forma transdérmica a un individuo deseado o autorizado. A este respecto, una realización de la invención implica más de una composición de fármaco y/o más de una composición de potenciadora de la permeación, que pueda estar contenido de forma separada, en compartimentos, recipientes, reservorios aislados, y similares, dependiendo de la naturaleza del almacenamiento y del dispositivo dosificador, hasta aplicarse de forma tópica sobre un sitio de la piel. La mezcla o combinación de las diversas composiciones pude tener lugar después del modo que se ha descrito antes, en el mismo momento después de la aplicación, o inmediatamente o poco tiempo después de la aplicación de las composiciones a la piel. Además, se puede preparar una premezcla de las composiciones componentes de la invención, o un subconjunto de las mismas, de forma inmediata o poco tiempo antes de la aplicación tópica sobre la piel, y el resto de composiciones componentes se puede mezclar y combinar con la premezcla en el momento de la aplicación tópica.

Por lo tanto, en vista de lo anterior, se comprenderá generalmente que en la invención se puede usar una variedad de dispositivos y recipientes para alojar y/o almacenar y aplicar el fármaco y el potenciador de la permeación y sus vehículos, excipientes o formulaciones farmacéuticamente aceptables. La naturaleza del dispositivo no debe afectar al alcance u o operabilidad del procedimiento, de modo que la composición que comprende el fármaco y la composición que comprende el potenciador de la permeación se mantengan separadas durante el almacenamiento, y no se permita mezclarse o combinarse hasta el momento de su uso, inmediatamente antes de su uso, o poco tiempo antes de su uso. Las composiciones se pueden premezclar, bien dentro o fuera del dispositivo, poco tiempo antes de su uso, y luego aplicarse la composición final activa de forma tópica a la piel.

Otro medio novedoso de almacenamiento y administración para aislar el componente del fármaco activo lejos del componente del potenciador de la permeación incompatible antes de su uso implica la disolución o formulación del fármaco en un disolvente o vehículo excipiente compatible farmacéuticamente aceptable, y encapsulando luego la disolución o formulación del fármaco en microcápsulas, micropartículas, microsferas o combinaciones de las mismas. Las microcápsulas que contienen el fármaco se resuspenden en una composición adecuada, tales como un gel o una crema que contienen un agente potenciador de la permeación y sirve como disolvente externo en el que se resuspenden las microcápsulas que contienen el fármaco. En tal medio de almacenamiento y administración, las microcápsulas, por ejemplo, están compuestas de una sustancia o material que no permite la difusión en o hacia fuera de la microcápsula y no permite la filtración hacia fuera de los contenidos en ningún grado significativo. Sin embargo, las microcápsulas son capaces de quebrarse, romperse o partirse mediante la presión de los dedos, por ejemplo, después de aplicarse la composición que contiene las microcápsulas a la piel y frotarse o combinarse sobre la superficie de la piel por el usuario. La fricción o combinación de la composición que comprende las microcápsulas que encapsulan el fármaco en el momento de la aplicación sobre la piel permite al fármaco ser liberado desde las microcápsulas quebradas, rotas o partidas y permite la mezcla del fármaco liberado con el disolvente externo que contiene el potenciador de la permeación. Por lo tanto, se proporciona al usuario en el sitio de aplicación una mezcla y combinación del fármaco activo y el potenciador de la permeación en una composición básica, según se desee.

En otro aspecto de la invención, se imagina que una pluralidad de compartimentos, cámaras, reservorios, recipientes, botellas o viales, dependiendo del dispositivo o medio de administración usado, pueden contener de forma separada una serie de componentes que comprenden la composición del fármaco, y/o la composición del potenciador de la permeación, es decir, composiciones multicomponente. Los componentes separados se mezclan al final o cerca del momento de su uso para formar la composición activa. La mezcla de los componentes puede tener lugar en el momento de la aplicación tópica y mezclarse sobre la superficie del cuerpo o de la piel. De forma alternativa, los componentes se pueden premezclar para formar la composición del fármaco y la composición del potenciador de la permeación y se pueden aplicar las dos composiciones a la piel y mezclarse sobre ella en un periodo definido de tiempo después de la formación de la premezcla, formando con ello la composición activa. De este modo, por ejemplo, se pueden separar los componentes de una composición del fármaco antes de su uso, y luego se mezclan juntas para conseguir la composición completa del fármaco en el momento de su uso. La composición completa del fármaco se mezcla con la composición que comprende el potenciador de la permeación, también en el momento de su uso, para producir la composición de fármaco activo con penetración aumentada en la piel.

Los fármacos útiles en la presente invención pueden estar en cualquier forma química farmacéuticamente aceptable, tal como un ácido, una base, una sal, un éster, un éter, una amida, una amina. El fármaco puede ser soluble en aceite y/o soluble en agua o soluble en disolventes farmacéuticamente aceptables, tales como alcoholes, glicoles y éteres. Pero como ejemplo de este aspecto innovador de la invención, un componente de una composición de fármaco que comprende una determinada forma química aceptable del fármaco, por ejemplo, una sal o un ácido, está alojado en un compartimento. Una composición que comprende un potenciador de la permeación en una formulación para aplicación tópica, por ejemplo, un gel, una crema, una pomada, una loción, una disolución está alojada en un segundo compartimento. Un vehículo excipiente apropiado para los componentes del fármaco y el potenciador de la permeación se aloja en un tercer compartimento, teniendo el vehículo excipiente unas características particulares, tales como pH, fuerza iónica, capacidad amortiguadora, capacidad disolvente, y similares, el cual, cuando se mezcla con los contenidos del primer compartimento con el fármaco y los contenidos del segundo potenciador de la permeación compartimento produce una composición termodinámicamente activa para el fármaco y el potenciador de la permeación, de modo que tenga la máxima actividad para salir y penetrar a través de la piel. Las tres composiciones alojadas de forma separada se aplican de manera simultánea o sucesiva a la piel y se combinan o se mezclan mediante la fricción en el sitio de aplicación para formar la composición activa sobre ella. La composición activa comprende la forma química eficaz y activa del fármaco, que se produce in situ tras la combinación. Preferiblemente, las cantidades relativas del disolvente, el fármaco y el potenciador de la permeación presentes en la composición final activa son tales que la composición final esté saturada respecto al fármaco y al potenciador de la permeación. El pH, solubilidad, y la fuerza iónica de la composición final activa están diseñadas de manera que la actividad termodinámica máxima del fármaco y potenciador de la permeación estén aseguradas, dando lugar así a una salida favorable del fármaco en la piel. En la composición activa, la composición que comprende la forma de sal o de ácido del fármaco y la composición que comprende el potenciador de la permeación se mezclan para potenciar la penetración del fármaco activo en y a través de la piel al proporcionar una velocidad aumentada de penetración respecto a la que poseía el fármaco en ausencia del potenciador de la permeación. Este aspecto de la invención incluye el uso de un fármaco en forma de un profármaco en un compartimento, que se convierte en la forma activa del fármaco después de la mezcla y combinación con el vehículo excipiente apropiado en un segundo compartimento, como se ha descrito antes, y el potenciador de la permeación en el sitio de aplicación sobre la piel.

Como un ejemplo más concreto, la composición del inhibidor de la fosfolipasa A2, BMS-188184-01 diácido, como se describe posteriormente en el Ejemplo 2 en la presente memoria, se puede preparar e introducir en un compartimento, se puede preparar e introducir en un segundo compartimento un vehículo con un pH (por ejemplo, un pH de aproximadamente 7,9 a 8,5) y en un tercer compartimento se puede preparar e introducir una composición que comprende acetato de dodecil-N,N-dimetilamino, que normalmente es incompatible para el almacenamiento de larga duración con el compuesto inhibidor de la fosfolipasa A2 en el primer compartimento y con el vehículo en el segundo compartimento. Tras la aplicación simultánea sobre la piel, o la premezcla y posterior aplicación de la premezcla sobre la piel poco tiempo después de aplicar la premezcla, las tres composiciones están combinadas, y se produce la forma solubilizada del inhibidor de la fosfolipasa A2 y se combina con el potenciador de la permeación preferido, dando lugar a la composición activa con una elevada velocidad de penetración en la piel. Se prefiere que la composición activa final mezclada se diseñe de modo que proporcione la máxima actividad termodinámica para el fármaco y el potenciador de la permeación. Aquellos en la técnica comprenderán que el número de composiciones para la preparación y uso en la invención puede ser de dos o más, dependiendo de la naturaleza del fármaco y de las formulaciones deseadas o necesitadas para contener la composición activa que comprende el fármaco activo y el potenciador de la permeación. También se comprenderá que uno o más fármacos y uno o más potenciadores de la permeación se pueden preparar, alojar de forma separada, coaplicar a la piel, o aplicar secuencialmente dentro de un corto periodo de tiempo de una a la otra, si es necesario o se desea. Por supuesto, cuando se emplean juntas múltiples composiciones de fármaco y potenciador de la permeación, deben ser compatibles, seguras y eficaces en la composición activa que se forma para el uso tópico y la penetrabilidad en la piel.

De forma alternativa, se puede preparar una primera composición que comprenda un fármaco en un vehículo concreto y colocarse en un recipiente y se puede preparar una segunda composición, que es el disolvente para el fármaco y que también comprende el potenciador de la permeación, especialmente un potenciador de la permeación que produce inestabilidad y/o degradación del fármaco, e introducirse en un segundo recipiente. Cuando la primera y la segunda composición se 1) coaplican sobre el cuerpo o la piel y se mezclan de forma tópica en el sitio; 2) se aplican secuencialmente en un corto espacio de tiempo de una a la otra y se mezclan sobre el sitio de la piel, o 3) premezclan y luego se aplican en la piel en un breve espacio de tiempo tras la premezcla, la composición del fármaco se solubiliza en la composición de disolvente potenciador de la permeación y la penetración en la piel del fármaco así solubilizado se potencia respecto a la del fármaco en ausencia de tal solubilización.

Las composiciones de la invención son adecuadas para cualquier tratamiento médico, cosmético, protector u otros de un área de la superficie corporal en cualquier parte del cuerpo, incluida la piel, el cuero cabelludo, las uñas, y la mucosa oral, genital y rectal, en presencia o ausencia de pelo. Como se ha descrito antes en la presente memoria, las composiciones incluidas en la invención son ventajosas para administrar fármacos al sistema circulatorio sistémico a través de una ruta transdérmica, en la que se aplica un fármaco de forma tópica para la absorción a través de la piel en la terapia sistémica.

Será evidente para aquellos en la técnica que, cuando sea apropiado, se pueden usar las sales farmacéutica o dermatológicamente aceptables de los agentes farmacológicamente activos descritos antes. A modo de ejemplo, una sal farmacéutica o dermatológicamente aceptable abarca cualquier sal farmacéuticamente aceptable de un fármaco que tenga propiedades terapéuticas en los mamíferos, incluidos los humanos. La preparación de tales sales se conoce bien por aquellos expertos en la técnica de los compuestos farmacológicos. Por lo general, las sales farmacéuticamente aceptables de un fármaco pueden incluir acetatos, maleatos, napsilatos, tosilatos, succinatos, palmitatos, estearatos, oleatos, palmoatos, lauratos, valeratos, sulfatos, tartratos, citratos y haluros, por ejemplo, yoduros, cloruros, clorhidratos, bromuros y bromhidratos.

Los ejemplos de vehículos dermatológicamente aceptables para la formulación con un agente farmacéuticamente activo en la invención incluyen cualquier material transportador o vehículo tópico adecuado atóxico o farmacéuticamente aceptable, tal como una preparación de una disolución, una suspensión, una emulsión, una loción, una pomada, un emoliente, un bálsamo, un ungüento, una crema, un gel, una solución, un cataplasma, un emplasto, un parche, una película, un esparadrapo o un apósito, todos los cuales son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica de la formulación farmacéutica tópica.

Cuando un fármaco y/o un potenciador de la permeación no puede proporcionar una estabilidad de almacenamiento de larga duración en la composición activa que se diseña para dar una actividad termodinámica máxima, se tendrán que realizar modificaciones dependiendo si el fármaco y/o el potenciador de la permeación es soluble en aceite o es soluble en agua. Por ejemplo, si el fármaco es soluble en aceite, se puede resuspender en un sistema acuoso o se puede solubilizar o resuspender en un sistema no acuoso oleaginoso para formar una primera composición que tenga una estabilidad de larga duración. De forma similar, si el potenciador de la permeación no puede proporcionar una estabilidad de larga duración, se puede aislar de la composición del fármaco en forma de segunda composición. Entonces se diseña una tercera composición de modo que el fármaco y el potenciador de la permeación tengan una actividad termodinámica máxima para el fármaco y el potenciador de la permeación cuando se forme la composición final activa al mezclar las tres composiciones separadas descritas anteriormente.

El siguiente ejemplo hipotético debe servir para aclarar este aspecto de la invención. En este ejemplo, una formulación debe producir una composición activa en la que están presente un fármaco soluble en aceite y un potenciador de la permeación soluble en aceite en cantidades tales que cada uno tiene una actividad termodinámica máxima; sin embargo, el fármaco y el potenciador de la permeación, cuando se combinan, no pueden proporcionar la necesaria estabilidad de larga duración. Una manera con la que la presente invención es capaz de resolver este problema es que el fármaco se resuspende en una base acuosa de crema (emulsión de aceite en agua) como primera formulación, que se almacena en un primer compartimento, y luego se disuelve el potenciador de la permeación en un vehículo oleaginoso como segunda formulación, que se almacena en un segundo compartimento. Para asegurar la solubilidad, un disolvente, así como modificadores del pH y tampones, cuando son necesarios, se formulan como una tercera formulación con base acuosa de gel, que se almacena en un tercer compartimento. Los contenidos del primer, segundo y tercer compartimentos se mezclan sobre un área de la piel a tratar y se mezcla para producir la composición activa en el lugar de uso.

Por lo general, la velocidad de permeación en piel (es decir, la actividad termodinámica máxima) tiene el orden que sigue: la velocidad de permeación en la piel de una disolución óptima solubilizada (en otras palabras, una disolución saturada) es mayor que la de una disolución diluida. Es necesario considerar el efecto de la combinación de los disolventes en la composición final activa sobre la solubilidad del fármaco cuya permeación necesita ser aumentada. Para ácidos y bases, la velocidad de permeación en piel es generalmente mayor para las formas desionizadas que para las formas ionizadas. Como se ha establecido antes, se prefiere que la composición que contiene el potenciador de la permeación se diseñe para conferir al potenciador de la permeación su máxima actividad termodinámica en la composición final activa. Por ejemplo, los potenciadores de la permeación tales como la mentona y el D-limoneno funcionan de forma óptima en vehículos alcohólicos, mientras que el potenciador de permeación de la piel laurilsulfato sódico funciona de forma óptima en composiciones acuosas que contienen una concentración óptima de propilenglicol.

Existe una amplia variedad de potenciadores de la permeación o de la penetración que pueden ser útiles en la invención. A modo de guía óptima, u determinado potenciador de la permeación, o una combinación de potenciadores, debe proporcionar al menos de 2 a 5 veces, preferiblemente al menos 10 veces, más preferiblemente al menos 30 veces, y lo más preferiblemente al menos 50 a 80 veces, o más, de aumento de la penetrabilidad del fármaco en la piel, comparado con el nivel de penetrabilidad en ausencia de potenciador de la permeación. Los ejemplos de potenciadores adecuados de la permeación de la piel para su uso en la invención incluyen, alcoholes (por ejemplo, etanol, propanol, nonanol); alcoholes grasos (por ejemplo, alcohol laurílico); ácidos grasos (por ejemplo, ácido valérico, ácido caproico, ácido cáprico); ésteres de ácidos grasos (por ejemplo, miristato de isopropilo, n-hexanoato de isopropilo); ésteres de alquilo (por ejemplo, acetato de etilo, acetato de butilo); polioles (por ejemplo, propilenglicol, propanodiona, hexanotriol); sulfóxidos (por ejemplo, dimetilsulfóxido, decilmetilsulfóxido); amidas (por ejemplo, urea, dimetilacetamida, derivados de la pirrolidona); tensioactivos (por ejemplo, laurilsulfato sódico, bromuro de cetiltrimetilamonio, polaxámeros, spans, tweens, sales biliares, lecitina); terpenos (por ejemplo, D-limoneno, \alpha-terpeneol, 1,8-cineol, mentona); alcanonas (por ejemplo, N-heptano, N-nonano); potenciadores de la permeación de la piel biodegradables (por ejemplo, acetato de dodecil-N,N-dimetilamino, isopropionato de N,N-dimetilamino) y agua. Los potenciadores de la permeación se pueden formular como disoluciones, suspensiones, emulsiones, geles, cremas, lociones, pomadas, parches, apósitos, liposomas, pulverizadores, cataplasmas, emplastos, películas o preparaciones de esparadrapo, todos los cuales son bien conocidos para aquellos expertos en la técnica las formulaciones farmacológicas tópicas.

La selección de un potenciador de la permeación particular para su uso en la invención y la determinación de las respectivas concentraciones de fármaco y de potenciador de la permeación se pude optimizar o cambiar según sea necesario o deseado por el practicante experto mediante el uso de los ensayos de permeación en la piel como se describe en la presente memoria.

Las composiciones de la presente invención también pueden contener otros componentes del tipo empleado normalmente por aquellos expertos en la técnica de la formulación de composiciones para aplicación tópica. Estos pueden incluir, por ejemplo, vehículos, emolientes, tensioactivos, emulsionantes, agentes estabilizadores de la emulsión, espesantes, conservantes, antioxidantes, polímeros, agentes quelantes, aromas, polímeros, adhesivos, membranas sintéticas y forros de liberación.

Comparado con las formulaciones en crema, las pomadas basadas en vaselina proporcionan por lo general una mejor permeación en la piel de agentes farmacológicamente active contenidos en ellas. Esto se debe a la naturaleza occlusive de tales pomadas. La invención permite la formulación de composiciones en pomada que comprenden principio(s) activo(s) farmacológicos para mezclar con composiciones en crema que comprenden potenciador(es) de la permeación con las proporciones apropiadas de componentes en las composiciones para producir una composición en crema activa que tenga una velocidad aumentada de penetración en la piel del/de los principio(s) activo(s) contenidos en ellas. Además, las pomadas con base de vaselina son grasas. En algunos casos, se pueden desear productos tópicos más atractivos cosméticamente y con menos grasa, tales como cremas, lociones, geles y disoluciones, que tienen penetraciones en la piel del principio activo farmacológico que son similares a las de una pomada. La producción y aplicación de tales productos deseados se puede conseguir mediante la presente invención.

Como guía general, un fármaco particular no se debe degrada de forma significativa durante su duración de almacenamiento, especialmente cuando se formula con otros componentes y/o con agente(s) potenciador(es) de la permeación; el 90-95% del fármaco debe permanecer intacto y activo durante su duración de almacenamiento. Para los fármacos que tienen un perfil bajo de estabilidad, se añade un promedio del 10 al 30% para tener al menos a 1 a 4 años de duración de almacenamiento cuando se almacena a temperatura ambiente. Un fármaco que se degrada en una composición debido a inestabilidad o incompatibilidad con otros componentes con los que está formulado puede generar unas concentraciones inaceptables de subproductos de degradación en el tiempo. Tales subproductos, si están presentes en la composición cuando se administran o se aplican de forma tópica en la piel con un determinado potenciador de la permeación, o mezclas de los mismos, puede entrar en la piel tras la aplicación y el frotamiento, permitiendo con ello la entrada en la circulación sistémica de un individuo de productos no deseados de degradación junto con el fármaco sin degradar. Como se ha descrito, las composiciones de la invención proporcionan importantes ventajas a la técnica mediante la eliminación de tal degradación del fármaco y los subproductos resultantes potencialmente perjudicial, permitiendo así una penetrabilidad y una actividad completas del fármaco activo intacto, en la prácticamente ausencia de subproductos de fármaco. De manera similar, las composiciones de la invención suprimen la inestabilidad y la degradación del potenciador de la permeación que, cuando se combina con determinados fármacos, también puede producir subproductos potencialmente tóxicos durante un almacenamiento de larga duración con tales fármacos incompatibles. A este respecto, la invención previene además de la aplicación de subproductos de degradación (del fármaco o del potenciador de la permeación) a la piel, rebajando con ello el riesgo de que tales subproductos pasasen por descuido a la piel y al sistema circulatorio sistémico del usuario o del receptor. La presente invención proporciona también un procedimiento para evitar el uso de un exceso de un fármaco inestable con un potenciador de la permeación. Esto da lugar a un ahorro significativo de los costes, especialmente cuando el fármaco es muy caro.

Preferiblemente, el agente farmacológicamente activo está presente en la composición activa desde aproximadamente 0,001% a 80% en peso, más preferiblemente, 0,01% a 20% en peso, respecto al peso total de la composición. Sin embargo, la cantidad eficaz de un agente farmacológico específico variará de acuerdo con parámetros bien entendidos por el médico o veterinario. Estos parámetros incluyen la afección a tratar, la edad, el género, el peso y la condición física del individuo, y el agente específico seleccionado.

Además, considerando una descripción anterior de la invención, se reconocerá que cualquier combinación particular y adecuada de fármaco y potenciador de la permeación se puede determinar fácilmente por aquellos expertos en la técnica. También aquellos expertos en la técnica variarán las respectivas concentraciones de fármaco y potenciador de la permeación según se necesite o se requiera, de modo que se reconozcan los beneficios y ventajas de la invención. Pero como ventaja significativa de la invención está la capacidad para aumentar y/o potenciar la permeación de un fármaco que no penetra en la piel, o que solamente penetra muy poco en la piel, mediante la combinación del fármaco, o un derivado del mismo, con un potenciador de la permeación con el que el fármaco es de otro modo inestable y se degrada. Por lo tanto, antes de la presente invención, aquellos de la técnica habrían estado poco dispuestos a emplear y combinar un fármaco con un potenciador de la permeación, si los dos eran conocidos por ser incompatibles y/o si la degradación de uno o del otro era consecuencia de su combinación y uso.

Ejemplos

Como se exponen los ejemplos en la presente memoria se entiende que ejemplifican los diversos aspectos de realización de la invención. A menos que se especifique otra cosa, se comprenderá que las concentraciones de ingredientes componentes en las composiciones de la invención están en % peso/peso, respecto al peso total de la composición.

Ejemplo 1 A. Estudio in vitro de penetración en piel

El siguiente procedimiento de prueba se puede emplear con piel humana para determinar la penetración epidérmica, dérmica o transdérmica de compuestos farmacológicamente activos usados en la práctica de esta invención. El procedimiento también es aplicable a la piel de otros animales de sangre caliente, por ejemplo, ratones, ratas y conejos.

1. Preparación de la piel

Se usó piel humana normal extraída obtenida de reducción quirúrgica de pecho, o de muestras de piel abdominal de cadáveres humanos obtenidas del Banco de Piel Firefighters. Las muestras de piel se almacenaron en un congelador a -30ºC hasta que se necesitaron.

Sólo se uso la piel que parecía normal. La evidencia histórica de enfermedad crónica, enfermedad de la piel o lesiones en la piel excluyeron el uso de tales muestras de piel en el estudio.

La piel obtenida del Banco de Piel Firefighters se suministró como piel estéril, dividida en grosor con la mayoría de la dermis subyacente ya retirada. La piel se descongeló y se lavó con solución salina normal durante aproximadamente 30 minutos antes de su uso.

La piel obtenida de la cirugía de reducción de pecho fue piel con todo el grosor. Se descongeló a temperatura ambiente en solución salina noral, seguida de congelación en un microtomo con dióxido de carbono y se seccionó hasta una capa de alrededor de 200 micrómetros de grosor. Después se almacenó en solución salina a 5ºC hasta aproximadamente 8 horas antes de su uso.

2. Penetración en la piel

Las secciones de piel se montaron en celdas de difusión Franz de tapa plana con un sección transversal de difusión de 0,636 cm^{2} o 1,8 cm^{2}. Se colocó una muestra de 50 o 100 microlitros de una formulación de prueba sobre la superficie del estrato córneo de la piel en el compartimento donador y se llenó el compartimento receptor con 4 a 8 ml de solución salina normal, y tamponada, pH 7,4, o isopropanol al 30% en agua. La selección del líquido receptor dependió del fármaco candidato cuya penetración tenía que ser evaluada. El objetivo principal era mantener las condiciones de drenaje en el compartimento receptor. El líquido receptor se agitó bien a lo largo del experimento y se mantuvo la temperatura mediante agua circulante a 37ºC a través de la camisa de agua de la celda de difusión. Se retiró una muestra de 150 a 500 microlitros del compartimento receptor a intervalos apropiados y se analizó para el contenido del fármaco mediante HPLC o mediante recuento por centelleo para detectar el fármaco radiactivo (es decir, marcado con ^{14}C o ^{3}H). El líquido receptor se llenó de nuevo después de cada obtención. Todos los líquidos receptores empleados se desgasificaron vigorosamente antes de su uso.

3. Retención en la piel (preparación de epidermis y dermis para el análisis)

Tras el estudio de permeación en la piel de 44 horas o 68 horas, se lavó tres veces el estrato córneo con 0,5 ml de alcohol, y luego una vez con 0,5 ml de una disolución acuosa de Tween 80 al 3%, seguida de tres lavados con 0,5 ml de agua desionizada. Se usaron aplicadores de algodón (Q-tips) durante el procedimiento de lavado para recuperar la dosis de superficie. Se realizó una incisión circular sobre la piel expuesta a la formulación. La epidermis del borde circular se levantó lentamente usando una espátula plana en punta, y después se separó de la dermis usando fórceps, se transfirieron la epidermis y la dermis a un esparadrapo de teflón previamente pesado y se secó en un desecador durante 72 horas hasta que se obtuvo un peso constante. Cuando se usó isopropanol al 30% en agua como fluido receptor, no se pudieron separar la epidermis y la dermis; en este caso, se lavó toda la piel expuesta a la formulación como se ha descrito antes y se cortó y transfirió a un esparadrapo de teflón previamente pesado y se secó durante 72 horas. La piel seca con un peso conocido se transfirió luego a un matraz volumétrico de 5 ml, se añadieron 2 ml Soluene-350, y el matraz se colocó en una estufa a 30ºC durante 24 horas o más hasta que la muestra de piel se disolvió completamente. Los contenidos de los matraces volumétricos se completaron luego hasta 5 ml con alcohol etílico puro, se filtraron y se analizaron para el contenido en fármaco mediante HPLC. Cuando los fármacos radiactivos marcados con ^{14}C o ^{3}H se evaluaron para la retención en la piel, la piel se disolvió en Soluene-350, se mezcló con una disolución de Hionic Fluor y se almacenó a 5ºC durante 12 horas antes del recuento de radiactividad.

Ejemplo 2

El ácido (2Z,4Z)-3-metil-4-(3-carboxifenil)-5-[(1,2,3,4-tetrahidro-1,1,4,4-tetrametil)-6-antracenil]-2,4-pentadienoico (BMS-188184) es un eficaz inhibidor de la fosfolipasa A2 (PLA2) sintetizado por Bristol-Myers Squibb Company, como se describe y se muestra en la Patente de los Estados Unidos nº 5.436.369, cuya descripción se incorpora en la presente memoria como referencia. El fármaco es útil como diácido (C_{31}H_{32}O_{4}; PM 468,6; denominación de Bristol-Myers Squibb: BMS-188184-01) y como sal dipotásica (C_{31}H_{30}O_{4}K_{2}; PM 544,78; denominación de Bristol-Myers Squibb: BMS-188184-02). Mientras que la sal dipotásica es soluble en formulaciones basadas en agua, se descubrió que el diácido es virtualmente insoluble en formulaciones basadas en agua o aceite. La forma de sal dipotásica del fármaco inhibidor de la PLA2, BMS-188184-02, se usó habitualmente en los experimentos como se describe en la presente memoria. Además, se descubrió que el fármaco inhibidor de la fosfolipasa A2, BMS-188184-02, como se describe en los ejemplos en la presente memoria, es inestable en, e incompatible el almacenamiento de larga duración con, varios potenciadores de la permeación, tales como tensioactivos, ácidos grasos, polioles y diversos disolventes farmacéuticos, por ejemplo, agua, polietilenglicol (PEG), alcohol, y propilenglicol y Transcutol^{TM} (etoxidiglicol).

BMS-188184-01 y sus sales son muy inestables en presencia de luz, tensioactivos, agentes emulsionantes, impurezas de metales pesados, peróxidos y diversos disolventes farmacéuticos. Además, se evaluó la estabilidad de BMS-188184-05 (sal di-n-metilglucamina) (figuras 5A y 5B) en diversos disolventes farmacéuticos; es decir, el propilenglicol (PG) de grado comercial, el propilenglicol de grado analítico, Transcutol^{TM}, etanol SD-40, PEG-8 y agua a 30ºC y 40ºC a lo largo del tiempo. Los resultados indican que la estabilidad de BMS-188184 en estos disolventes es baja. Como menos del 90% del fármaco estaba presente respecto a su concentración inicial a los 10 días, la duración de almacenamiento de BMS-188184 en estos disolventes a 30ºC será menor de 10 días. Este ejemplo ilustra claramente la ausencia de estabilidad de almacenamiento a largo plazo de BMS-188184 (particularmente si se combina en forma de composición de fase única) en presencia de potenciadores de la permeación de la piel tales como propilenglicol, PEG-8, etanol SD-40, agua y etoxidiglicol.

Ejemplo 3

Los estudios in vitro de permeación en piel humana se llevaron a cabo usando formulaciones de BMS-188184-02 al 1% descritas en las tablas 1 y 2 que siguen

TABLA 1 Formulación experimental de BMS 188184-02 al 1% con base de geahleno**

1

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TABLA 2 Formulaciones en pomada de BMS-188184-02 al 1%

2

La formulación 1 (tabla 1) es un vehículo de aceite mineral espesado con el polímero registrado geahleno y se refiere en adelante en la presente memoria como base de geahleno. La formulación 2 (tabla 1) es una formulación de base de geahleno que contiene el conocido potenciador de la permeación en piel, BMS-203322 (2 N-nonil, 1,3 dioxano). La tabla 2 describe formulaciones en base de pomada de vaselina con diferentes potenciadores conocidos de la permeación de la piel. La formulación 3 (tabla 2) contiene adipato de dibutilo (DBA, siglas en inglés) y miristato de isopropilo (IPM, siglas en inglés) como potenciadores de la permeación de la piel, mientras que las formulaciones 4 y 5 (tabla 2) contienen IPM y monocaprilato de glicerol (GMC, siglas en inglés) o IPM y BMS-203322, respectivamente, como potenciadores de la permeación de la piel. Se comprenderá que en las formulaciones mostradas en las tablas 1 y 2, los diversos componentes se han empleado debido a sus propiedades y/o funciones en las formulaciones. Por lo tanto, otros componentes con propiedades y/o funciones equivalentes o similares se pueden sustituir por un componente particular, si es necesario o se desea. También, un componente particular es capaz de realizar más de una función. Por ejemplo, en estas formulaciones, DBA e IPM pueden funcionar como emolientes/potenciadores de la permeación; la vaselina puede servir como oclusivo/emoliente; y el octenilsuccinato alumínico de almidón puede reducir la untuosidad y tener propiedades emolientes, como apreciarán aquellos en la técnica. Además, la ozoquerita y la cera de abeja sirven como agentes espesantes en las formulaciones 3, 4 y 5, mientras que el BHT y el palmitato de ascorbilo sirven como antioxidantes.

Las figuras 6 y 7 muestran el perfil de permeación en piel de formulaciones de BMS-188184-02 al 1% descritas en las tablas 1 y 2. El orden de permeación en piel fue la pomada de vaselina que contiene DBA/IPM (Formulación 3) = pomada de vaselina con IPM y BMS-203322 (Formulación 4) > base de geahleno con BMS-203322 (Formulación 2) = pomada de base de geahleno con IPM más GMC (Formulación 5). Comparado con la base de geahleno (formulación 1) > vaselina (Formulación 1), las formulaciones 3 y 4 en pomada (que contienen DBA/IPM y BMS-203322, respectivamente) mostraron aumentos de la permeación en la piel de BMS-188184-02 del orden de 1,5 veces. Este aumento de la permeación de 1,5 veces puede no ser significativo lo suficiente para observar una diferencia en la actividad clínica. Por lo tanto, se considera significativo un mínimo de un aumento del doble de la permeación del fármaco en la piel. La formulación en pomada que contiene el conocido potenciador de la permeación en la piel GMC mostró un 50% de reducción en la permeación de BMS-188184-02 en la piel cuando se comparó con la formulación de base de geahleno.

Con esto, los resultados presentados en este ejemplo sugieren que uno no puede predecir a priori si un potenciador de la permeación en la piel aumentará la permeación de cualquier fármaco concreto; sin embargo, la presente invención proporciona medios para aumentar la permeación de un fármaco concreto, pese a una baja velocidad de permeación del fármaco y una incompatibilidad de larga duración entre un fármaco y un potenciador de la permeación. Por ejemplo, en el presente caso, GMC no puede haber aumentado la permeación de BMS-188184-02 ya que puede haber formado un complejo con el fármaco, o la actividad termodinámica de GMC en la base de vaselina no acuosa descrita antes puede no haber sido lo suficientemente alta. Por lo tanto, es importante que la máxima actividad termodinámica del potenciador de la permeación be en la composición final activa. Se prefiere tener GMC en una formulación de base crema acuosa; sin embargo, como GMC es un tensioactivo en una base de agua, no es compatible con BMS-188184-02 para la estabilidad de almacenamiento de larga duración en formulaciones acuosas.

En la Tabla 3 se muestra la estabilidad acelerada de BMS-188184-02 en diferentes formulaciones con potenciadores de la permeación.

TABLA 3 Estabilidad de BMS-188184-02 al 1% en formulaciones con diferentes potenciadores de la permeación de la piel

3

Es evidente que BMS-188184-02 no tendrá una estabilidad de larga duración en presencia de potenciadores de la permeación de la piel tales como el ácido salicílico, el ácido caprílico y GMC en un sistema de composición única. BMS-188184 es estable en base de geahleno que contiene aceite mineral y en una pomada de vaselina que contiene ésteres de ácidos grasos, tales como IPM y DBA. Sin embargo, cuando se usan estos potenciadores de la permeación en un sistema de composición/compartimento único no pueden mostrar un aumento de dos veces o más de la permeación de BMS-188184-02, comparada con la formulación de base de geahleno. Por lo tanto, la presente invención proporciona nuevos y ventajosos medios para superar las limitaciones del uso de potenciadores de la permeación de la piel con un fármaco en un sistema de composición única, especialmente cuando los potenciadores son incompatibles con el fármaco, o el fármaco es incompatible con los potenciadores, y/o otros ingredientes o componentes en la composición final activa.

Ejemplo 4

Se realizaron experimentos in vitro de permeación en piel usando piel de cadáveres humanos en los que el fármaco inhibidor de la fosfolipasa A2 se formuló en un primera composición que comprende el fármaco y componentes farmacológicamente aceptables para producir una pomada. La primera composición de pomada, que comprendía la sal dipotásica del fármaco inhibidor de la fosfolipasa A2 al 2%, denominada BMS-188184-02, formulada en pomada de vaselina, se muestra en la Tabla 4, Formulación 6.

TABLA 4 Formulación de pomada de BMS-188184-02 al 2%

4

La estabilidad de una pomada al 5,0% que comprende BMS-188184-02 en un vehículo de pomada similar al expuesto en la Formulación 6, Tabla 4, se muestra en la tabla 5:

TABLA 5

5

Una segunda composición que comprende diferentes potenciadores de la permeación, que eran incompatibles si se mezclan y se almacenan durante largo plazo con el inhibidor de la fosfolipasa A2, se formuló en forma de crema para incluir vaselina, dimeticona, esteariléter de polietilenglicol 2, esteariléter de polietilenglicol 21, lauriléter de polietilenglicol 23, alcohol cetílico, carbómero 934, hidróxido sódico, alcohol bencílico, diazolidinilurea, propilenglicol, agua, y decilmetilsulfóxido al 2% (Formulación 8, Tabla 6) como potenciador de la permeación o laurilsulfato sódico al 0,8% (Formulación 7, Tabla 6) como potenciador de la permeación.

TABLA 6 Formulación en crema que contiene potenciadores de la permeación de la piel de SLS al 0,8% o decilmetilsulfóxido al 2%

6

Otra composición que comprende un potenciador terpénico de la permeación se formuló como un gel que comprendía alcohol SDA-40 (es decir, alcohol etílico), hidroxipropilcelulosa, agua, y bien mentona al 5% (Formulación 10, Tabla 7) como el potenciador terpénico de la permeación o bien D-limoneno al 5% (Formulación 9, Tabla 7) como potenciador de la permeación.

TABLA 7 Formulaciones en gel que contienen D-Limoneno al 5% o Mentona al 5% como potenciador de la permeación de la piel

8

Las formulaciones representativas de sistema dual ejemplificadas en las Tablas 4, 6 y 7 se diseñaron para tener la máxima actividad termodinámica del fármaco y del potenciador de la permeación cuando se mezclan juntos para formar la composición final activa. La primera composición mostrada en la Tabla 4 (Formulación 6) que contiene BMS-188184-02 al 2% tiene una estabilidad de almacenamiento del fármaco de larga duración. Las segundas composiciones en crema (Formulaciones 7 y 8) mostradas en la Tabla 6 contenían los potenciadores de la permeación de la piel SLS (Formulación 7) y decilmetilsulfóxido (Formulación 8). Estos potenciadores de la permeación tienen una actividad termodinámica máxima en una crema de base acuosa que contienen una cantidad optimizada de disolvente y potenciador de la permeación (por ejemplo, propilenglicol) y el agente oclusivo vaselina. El pH de la crema es de aproximadamente 7,5 a 8,3, que es un pH ambiental óptimo para disolver el fármaco BMS-188184-02. La crema se formuló para contener 2% peso/peso de propilenglicol, que es la suficiente para formar una disolución saturada del fármaco en la composición final activa formada al mezclar las composiciones del fármaco y del potenciador de la permeación en la piel tras la evaporación de agua. Por lo tanto, el sistema dual pomada/crema se formula de manera que la composición final activa penetra de forma óptima y eficaz en la piel.

El sistema dual de BMS-188184-02 en pomada (Formulación 6, Tabla 4) con gel (Formulaciones 9 y 10, Tabla 7) que contiene terpenos, bien D-limoneno al 5% o bien mentona al 5% se diseñó como se ha descrito antes. Los terpenos tienen una actividad máxima de potenciación de la permeación en base alcohólica, por lo que se formularon en formulaciones hidroalcohólicas en gel. La concentración del potenciador de la permeación no depende sólo del tipo de potenciador de la permeación, sino que también del fármaco cuya penetración en la piel se va a potenciar. Por ejemplo, una concentración preferida de SLS es aproximadamente 0,005% a 1%, más preferiblemente aproximadamente 0,05% a 0,4%. Para el decilmetilsulfóxido, una concentración preferida es aproximadamente 0,05% a 50%, más preferiblemente 0,1 a 2,0%. Para los terpenos mentona y D-limoneno, una concentración es 0,20 a 10%, más preferiblemente 0,25 a 5%. La concentración de potenciador de la permeación que se necesita para potenciar la permeación del fármaco en la piel se puede determinar por alguien experto en la técnica mediante la realización de experimentos habituales in vitro de permeación de piel humana como se describe en la presente memoria.

Los estudios de permeación de la piel de cadáveres humanos se realizaron esencialmente como se describe en el Ejemplo 1. Los resultados de los estudios de permeación en la piel usando una administración dual de una primera composición de fármaco y una segunda composición de potenciador de la permeación se muestran en la figura 8. En los estudios presentados en la figura 8, BMS-188184-02 estaba presente en la composición final activa que comprendía el fármaco y el potenciador de la permeación en una cantidad aproximadamente equivalente al BMS-188184-01 al 1,0% (p/p). Se usaron muestras de piel de cuatro sujetos humanos, y se analizaron dos duplicados de cada muestra para la cantidad acumulada de fármaco activo absorbido (\mug/cm^{2}) en el tiempo (horas). Como se observa en la figura 8, respecto al control de aceite mineral geahleno (círculos llenos), el nivel más elevado de fármaco activo que mostraba una permeación significativa en la piel se demostró usando la composición de fármaco en pomada preparada como primera composición y administrada a la piel al mismo tiempo que la composición en crema que contenía laurilsulfato sódico (SLS) y propilenglicol como potenciadores de la permeación, preparadas como segunda composición (cuadrados llenos). La primera y la segunda composición se prepararon y se almacenaron como composiciones separadas y se mezclaron y se aplicaron luego a la superficie de la piel.

También se demostró un nivel elevado de permeación en piel para la composición activa administrada y producida a partir de una primera composición en pomada que comprendía el fármaco y una segunda composición en crema que comprende propilenglicol y decilmetilsulfóxido (DeMSO) como composición incompatible de potenciador de la permeación (triángulos hacia arriba llenos). La composición activa se obtuvo tras la mezcla de la primera y la segunda composición y posterior aplicación en el sitio de la piel antes de realizar y cuantificar el ensayo de permeación. Se observó un nivel de permeación en la piel del fármaco similar al mostrado por los triángulos llenos hacia arriba, para la composición activa administrada y procedente de una primera composición en pomada que comprendía el fármaco y una segunda composición en gel que comprendía D-limoneno, un potenciador de la permeación incompatible (triángulos hacia arriba-abajo llenos). Para la composición activa administrada y procedente de una primera composición en pomada que comprendía el fármaco y una segunda composición en gel que comprendía mentona como el potenciador incompatible de la permeación (rombos llenos) se observó un nivel aumentado de permeación en piel, aunque menor del descrito antes.

Ejemplo 5

En este ejemplo, se realizaron análisis in vivo de permeación de la piel para evaluar el fármaco BMS-188184-02 para la PLA2 y el agente potenciador de la permeación SLS en un sistema de administración dual de acuerdo con la invención. En el sistema de administración dual como se incluye por la invención, se preparó una primera composición que comprendía el fármaco y se preparó una segunda composición que comprendía el potenciador de la permeación. La composición del fármaco se formuló en forma de pomada como se describe en la presente memoria (Formulación 6, Tabla 4), y el potenciador de la permeación composición se formuló en forma de crema como se ha descrito (Formulación 7, Tabla 6). Se prepararon la primera y la segunda composición y se almacenaron de forma separada y se administraron en la piel al mismo tiempo, y se mezclaron juntas sobre la superficie de la piel en una proporción de 1:1 en volumen, para formar una composición final que comprendía el fármaco activo y el potenciador de la permeación, que es la composición activa.

Las concentraciones del fármaco en la piel se determinaron en capas viables de epidermis y dermis de la piel después de la aplicación tópica. El sistema de ratas sin pelo fue el sistema de modelo experimental usado para estos análisis.

Brevemente, se aplicó una alícuota de 25 \mul de la formulación de prueba sobre la piel del dorso de ratas sin pelo en una superficie de 5 cm^{3}. A varios tiempos después de la aplicación se sacrificaron los animales y se extrajo el área tratada de la piel. El estrato córneo se retiró mediante un procedimiento de abrasión con cianoacrilato. Este procedimiento retira el 98,5% del estrato córneo y por lo tanto elimina cualquier contaminación residual por fármacos en la superficie. El procedimiento de abrasión se lleva a cabo como sigue: se aplica una capa fina de cianoacrilato a un portaobjetos de cristal de tamaño estándar para microscopio y se coloca directamente sobre la piel extraída. El pegamento se deja secar durante 5 minutos antes de la abrasión la piel del portaobjetos. El proceso se repite para retirar el estrato córneo.

También se toma una biopsia en sacabocados, se congela rápidamente en nitrógeno líquido y se almacena a -80ºC hasta el análisis. Las muestras de biopsias de piel se homogeneizaron y se precipitaron las proteínas con acetonitrilo. Los extractos se filtraron y se cuantificó el fármaco en las formulaciones de prueba mediante la HPLC de fase inversa. La cantidad de compuesto en los espacios dérmicos y epidérmicos se expresa como \mug/g de piel (peso húmedo).

La figura 9 muestra los resultados de una comparación de las concentraciones en piel de BMS-188184-02 después de la aplicación tópica de las composiciones del fármaco de prueba y del potenciador de la permeación administradas a la piel y combinadas en el sitio de aplicación según un sistema de administración dual de la invención. En estos experimentos, el fármaco BMS-188184-02 estaba presente en la composición en pomada que comprendía el fármaco en una cantidad de aproximadamente 2% p/p (Formulación 6, Tabla 4). Por lo tanto, tras la administración y mezcla sobre la piel de la composición del fármaco y la composición del potenciador de la permeación, el fármaco esta presente a aproximadamente un 1% en la composición final activa. En las figuras 9 y 10, los círculos llenos representan una composición final activa que comprende aproximadamente el 1% de fármaco y el 0,4% de laurilsulfato sódico (siglas en inglés, SLS) como potenciador de la permeación; los cuadrados llenos representan una composición de fase única que comprende aproximadamente un 1% de fármaco en una formulación con base de geahleno (Formulación 1, Tabla 1), que sirvió como control en estos estudios. Los triángulos llenos representan una composición final activa que comprende aproximadamente el 1% de fármaco en etanol como potenciador de la permeación.

Como se puede observar por los resultados mostrados en la figura 9, la composición activa que comprende una combinación de fármaco y SLS y propilenglicol como potenciador de la permeación aumentó de forma significativa la administración del fármaco a la piel, con concentraciones máximas en la piel que aparecen en una hora después de la aplicación. En cuestión de horas, la composición final activa que comprendía SLS como potenciador de la permeación administró al menos nueve veces más fármaco que la cantidad administrada por la formulación de control con fármaco y base de geahleno, y cinco veces más fármaco que la cantidad administrada por la formulación de fármaco y etanol. Estos resultados in vivo en el modelo de ratas sin pelo es consistente con los resultados observados en los estudios in vitro de penetración en piel humana descritos en el Ejemplo 4.

Las concentraciones de fármaco BMS-188184-02 se detectaron también en plasma con concentraciones máximas en plasma de 2,4 \mug/ml a 2 horas (figura 10). La aparición del fármaco en el plasma confirmó la capacidad de la composición final, que provenía de la administración dual de fármaco y potenciador de la permeación de la piel y la mezcla de los mismos sobre ella, para administrar el fármaco sobre la capa dérmica donde fue capaz de lograr entrar al espacio vascular. Los niveles de fármaco en sangre no se detectaron en los casos de composiciones de un componente que comprendían una base de geahleno y una formulación en disolución que contenía etanol como agentes potenciadores de la permeación. A las 6 horas después de la aplicación tópica, la concentración de fármaco en plasma fue menor del límite de detección. Estos datos fueron consistentes con la observación de un flujo enormemente aumentado en los estudios in vitro de penetración de la piel usando piel humana como se describe en el Ejemplo 4.

Ejemplo 6

Como se muestra en la Tabla 8, se compararon sistemas duales con diferentes potenciadores de la permeación con el control de fase única que comprende el fármaco y la formulación de aceite mineral geahleno.

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(Tabla pasa a página siguiente)

TABLA 8 Resumen de la permeación en piel de la composición activa en pomada de BMS-188184 al 1%

9

La figura 11 muestra los resultados de los análisis de flujo usando diferentes composiciones de potenciador de la permeación en gel o en crema, y la composición del fármaco inhibidor de la fosfolipasa A2 en una formulación de pomada. Como se ha descrito, este fármaco es inestable para el almacenamiento de larga duración tras la mezcla con los diferentes potenciadores de la permeación empleados en los estudios. En cada una de las composiciones finales, el fármaco BMS-188184-02 estaba presente a aproximadamente 1%, p/p. [A] representa los resultados de la composición de geahleno (aceite mineral) y fármaco usado como control; [B] representa los resultados de una composición final activa producida al mezclar la composición en pomada del fármaco con una composición en crema que comprende el 2% p/p de propilenglicol con SLS como potenciadores de la permeación, en la que SLS estaba presente a aproximadamente 0,4%, en peso, en la composición final; [C] representa los resultados de una composición final activa producida al mezclar la composición en pomada del fármaco con una composición en crema que comprende el 2% p/p de propilenglicol con decilmetilsulfóxido (DeMSO) como potenciadores de la permeación, en la que DeMSO estaba presente a aproximadamente 1%, en peso, en la composición final; [D] representa los resultados de una composición final activa producida al mezclar la composición en pomada del fármaco con una composición en crema que comprende D-limoneno como potenciador de la permeación, en la que el D-limoneno estaba presente a aproximadamente 2.5%, en peso, en la composición final; y [E] representa los resultados de una composición final activa producida al mezclar la composición en pomada del fármaco con una composición en crema que comprende mentona como potenciador de la permeación, en la que la mentona estaba presente a aproximadamente 2.5%, en peso, en la composición fina. Se usó la piel de cadáveres humanos de cuatro sujetos, ensayándose dos duplicados por cada uno.

Como se muestra en la Tabla 8 y en las figuras 11 y 12, relativas a la mezcla de control de fármaco y geahleno, el mayor flujo de fármaco a través de la piel se encontró usando SLS como potenciador de la permeación en la composición activa (es decir, 6,66 (1,33) \mug/cm^{2}\cdothr). Este resultado demuestra que SLS, el cual, en condiciones normales produce inestabilidad y degradación del inhibidor de la fosfolipasa A2 con el que se combina durante el almacenamiento, fue capaz de potenciar la penetración del fármaco a través de la piel aproximadamente 40 veces. La siguiente composición activa más eficaz comprendía decilmetilsulfóxido como potenciador de la permeación; DMS potenció la penetración del fármaco a través de la piel aproximadamente 27 veces, respecto al control de geahleno. La composición activa que comprendía D-limoneno como potenciador de la permeación potenció la penetración del fármaco aproximadamente 24 veces respecto al control; y la que comprendía mentona potenció la penetración del fármaco aproximadamente 17 veces. La figura 13 muestra la cantidad de fármaco (\mug) retenida por mg de piel. En la figura 8, la composición de fármaco y las composiciones del potenciador de la permeación [A]-[E] son idénticas a las descritas para la figura 11.

La figura 14 muestra la mejora en la retención de la piel de diferentes formulaciones de sistema dual descritos en el Ejemplo 4. La mejora en la retención de la piel de BMS-188184-02 fue del orden de 5 a 7 veces mayor que la de las formulaciones de sistema dual que contienen potenciadores de la permeación comparadas con la formulación de geahleno usada como control.

Claims (14)

1. Una composición para potenciar la permeación en la piel de un compuesto farmacológicamente activo aplicado de forma tópica que es un inhibidor de la fosfolipasa A2, que de otro modo tiene una baja velocidad de penetración en la piel, comprendiendo:

a)

\;

al menos una primera composición que comprende el compuesto activo y un vehículo farmacológicamente aceptable para el compuesto activo, teniendo el compuesto activo estabilidad de almacenamiento de larga duración en el vehículo y exhibiendo una primera velocidad de permeación en piel cuando se aplica la primera composición a un área de la piel, en la que la primera velocidad de permeación en piel es inadecuada para el compuesto activo para producir su efecto farmacológico;

b)

\;

al menos una segunda composición separada de la primera composición que comprende un potenciador de la permeación para el compuesto activo que, cuando se mezcla con el compuesto activo, da lugar a:

i)

inestabilidad del compuesto activo, por lo que produce uno o más subproductos de degradación de la composición activa de manera que la estabilidad de almacenamiento de larga duración del compuesto activo en una mezcla con el potenciador de la permeación es inalcanzable, y/o

ii)

inestabilidad del potenciador de la permeación por lo que produce uno o más subproductos de degradación del potenciador de la permeación de manera que la estabilidad de almacenamiento de larga duración del potenciador de la permeación en una mezcla con el compuesto activo es inalcanzable;

iii)

una segunda velocidad de permeación en piel del compuesto activo, siendo la segunda velocidad de permeación en piel sustancialmente mayor que la primera velocidad, de modo que se administra una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto activo y se consigue el efecto farmacológico deseado.

2. La composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la segunda velocidad de permeación en piel es al menos dos veces mayor que la primera velocidad, preferiblemente al menos cinco veces mayor que la primera velocidad, más preferiblemente al menos diez veces mayor que la primera velocidad, y en concreto al menos cincuenta veces mayor que la primera velocidad.

3. La composición de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en la que la segunda velocidad de permeación en piel es de al menos dos veces a ocho veces mayor que la primera velocidad y preferiblemente de al menos diez veces a cincuenta veces mayor que la primera velocidad.

4. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el compuesto farmacológicamente activo está presente en una cantidad de 0,001% en peso a 80% en peso, respecto al peso de la composición activa.

5. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el compuesto activo es el ácido (2Z,4Z)-3-metil-4-(3-carboxifenil)-5-[(1,2,3,4-tetrahidro-1,1,4,4-tetrametil)-6-antracenil]-2,4-pentadienoico, o una sal dipotásica o diácida.

6. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la segunda composición comprende un componente seleccionado de agua, alcoholes, propilenglicoles, alcoholes grasos, ácidos grasos, ésteres de ácidos grasos, ésteres de alquilo, polioles, sulfóxidos, amidas, tensioactivos, terpenos, alcanonas, potenciadores de la permeación de la piel y mezclas o combinaciones de los mismos.

7. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el potenciador de permeación de la piel se selecciona de laurilsulfato sódico, adipato de dibutilo, miristato de isopropilo, dimetilsulfóxido, decilmetilsulfóxido, dimetilformamida, dimetilacetamida, monocaprilato de glicerilo, propilenglicol, N-alquil-2-pirrolidona, D-limoneno, mentona, etanol y mezclas o combinaciones de los mismos.

8. La composición de acuerdo con la reivindicación 6, en la que la segunda composición comprende un componente seleccionado de agua, propilenglicol, alcohol etílico, laurilsulfato sódico, decilmetilsulfóxido, D-limoneno y mentona, y mezclas o combinaciones de los mismos.

9. La composición de acuerdo con la reivindicación 8, en la que la velocidad de permeación en piel del inhibidor de la fosfolipasa A2 se aumenta o potencia al menos dos veces, preferiblemente en y en concreto al menos cincuenta veces cuando se combina la primera composición con la segunda composición.

10. La composición de acuerdo con la reivindicación 8, en la que la velocidad de permeación en piel del inhibidor de la fosfolipasa A2 se aumenta o potencia de al menos dos veces a ocho veces, preferiblemente de al menos diez veces a cincuenta veces más que la primera velocidad, cuando la primera composición se combina con la segunda composición.

11. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que se evita la aplicación de subproductos de degradación del compuesto activo y los subproductos de degradación del potenciador de la permeación en la piel.

12. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la segunda composición, que comprende un potenciador de la permeación, es un disolvente para la primera composición que comprende el compuesto activo.

13. Un dispositivo compartimentado para potenciar la penetración a través de la piel de un inhibidor de la fosfolipasa A2 aplicado de forma tópica, que de otro modo tiene una baja velocidad de penetración en la piel y que es inestable para el almacenamiento de larga duración cuando se mezcla con un agente que potencia la permeación, teniendo dicho dispositivo una superficie superior sin contacto con la piel y una superficie inferior dispuesta para adherirse a la piel, que comprende:

un primer compartimento que contiene al menos una primera composición como la definida en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12; y

un segundo compartimento, separado físicamente del primer compartimento por una pared rompible, que se puede romper al aplicar presión sobre la superficie superior y frotar vigorosamente la superficie superior y que previene del contacto entre o de la difusión de los contenidos del primer y segundo compartimentos del dispositivo, conteniendo el segundo compartimento al menos una segunda composición como la definida en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12.

14. Un conjunto de dosificación para potenciar la penetración a la piel de un inhibidor de la fosfolipasa A2 aplicado de forma tópica, que comprende:

a)

un primer compartimento que comprende al menos una primera composición como la definida en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12;

b)

un segundo compartimento que comprende al menos una segunda composición como la definida en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 en la que la primera y segunda composiciones en sus respectivos primer y segundo compartimentos están separadas físicamente una de otra;

c)

medios para administrar de forma simultánea dosis de las primera y segunda composiciones separadas desde sus primer y segundo compartimentos hacia un área de la piel.