ES2292789T3 - Tratamiento de estados hiperproliferativos de superficies corporales. - Google Patents
Tratamiento de estados hiperproliferativos de superficies corporales. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2292789T3 ES2292789T3 ES02754556T ES02754556T ES2292789T3 ES 2292789 T3 ES2292789 T3 ES 2292789T3 ES 02754556 T ES02754556 T ES 02754556T ES 02754556 T ES02754556 T ES 02754556T ES 2292789 T3 ES2292789 T3 ES 2292789T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- treatment
- psoriasis
- pharmaceutical composition
- skin
- use according
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/08—Antiseborrheics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/12—Keratolytics, e.g. wart or anti-corn preparations
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Farming Of Fish And Shellfish (AREA)
- Treatments Of Macromolecular Shaped Articles (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Una composición farmacéutica que comprende una antraciclina lipofílica junto a uno o más soportes farmacéuticamente aceptables, en donde dicha composición farmacéutica se formula para la administración tópica a una superficie corporal.
Description
Tratamiento de estados hiperproliferativos de
superficies corporales.
La presente invención se refiere a formulaciones
farmacéuticas que comprenden una antraciclina y los usos de las
mismas para el tratamiento de estados clínicos de superficies
corporales tales como la piel y membranas mucosas, en donde un
factor principal de la patogénesis es la diferenciación celular
anormal y/o la hiperproliferación.
Las antraciclinas son antibióticos que tienen
una actividad antineoplásica potente, y de acuerdo con esto se han
utilizado en el tratamiento de una variedad de cánceres. El efecto
citostático de la mayoría de las antraciclinas se consigue
afectando a las funciones del ADN por ejemplo inhibición de la
síntesis de ARN normalmente intercalándose con el ADN.
El grupo de las antraciclinas por ejemplo
comprende doxorubicina, valrubicina, epirubicina, daunorubicina e
idarubicina. La doxorubicina y epirubicina se han aplicado contra un
amplio espectro de enfermedades neoplásicas, mientras que la
daunorubicina se ha aplicado principalmente contra la leucemia
aguda. La doxorubicina, daunorubicina, idarubicina y epirubicina se
administran normalmente de forma sistémica mediante inyección. La
administración sistémica de estas antraciclinas sin embargo da como
resultado un número de efectos secundarios no deseados tales como
cardiotoxicidad y supresión de la médula ósea.
Las antraciclinas son en general conocidas por
ser muy tóxicas para los tejidos. Por ejemplo, la inyección
paravenosa de la epirubicina produce necrosis grave y se deben tomar
medidas inmediatas para evitar una toxicidad local grave.
La valrubicina es un análogo semisintético de la
doxorubicina y se ha desarrollado para el tratamiento de cáncer
superficial de vejiga y se ha aprobado para tal uso en los Estados
Unidos. Normalmente se administran un total de 800 mg mediante
instilación intravesicular de 40 mg/ml de una duración de dos horas
para un total de 6 veces una vez a la semana. Tal tratamiento no
produce absorción sistémica, pero la valrubicina se puede encontrar
a una concentración eficaz a 1800 \mum dentro del epitelio de la
vejiga (7).
La psoriasis se caracteriza por una
hiperproliferación de la epidermis que incluye un crecimiento de
queratinocitos altamente aumentado. Además, en los pacientes
psoriásicos se puede observar siempre la paraqueratosis, esto es,
los núcleos celulares retenidos en el estrato córneo. Con el aumento
en la proliferación celular, hay un aumento en la síntesis de ADN
en el tejido afectado que ha sido la base de los ensayos para la
evaluación de la eficacia de los agentes
anti-psoriasis.
El tratamiento de la psoriasis depende del tipo
de psoriasis y del grado de gravedad de la psoriasis a tratar. Las
formas más comunes de la enfermedad son psoriasis vulgar, psoriasis
en gotas, psoriasis de pliegues, psoriasis eritrodérmica, psoriasis
pustulosa generalizada y psoriasis pustulosa localizada.
Los tratamientos utilizados comúnmente contra la
psoriasis pueden por ejemplo ser
- -
- Tratamiento local con pomadas o cremas con derivados de vitamina D. La vitamina D actúa de forma lenta y puede causar irritaciones temporales de la piel.
- -
- Tratamiento local con pomadas con esteroides que pueden inhibir la inflamación asociada a la psoriasis. Los efectos secundarios comunes de los esteroides incluyen el adelgazamiento de la piel, facilidad para los cardenales, y estrías. Además, la administración de esteroides con frecuencia produce fenómenos de rebote.
- -
- La pomada de alquitrán mineral o los baños de alquitrán mineral pueden inhibir los procesos inflamatorios en la piel. El alquitrán mineral puede hacer la piel más sensible a la luz ultravioleta y los productos de alquitrán tiñen las prendas de vestir y la ropa de cama, y pueden ser irritantes para la piel.
- -
- Los baños de permanganato potásico tienen un efecto desinfectante.
- -
- Climatoterapia, por ejemplo baños de sol y baños en agua salada por ejemplo en el Mar Muerto. Sin el embargo el 10% de los pacientes psoriásicos son hipersensibles a la luz del sol y los baños de sol pueden producir que la psoriasis vaya a peor. Además, los baños de sol aumentan el riesgo de cáncer de piel.
Estos tratamientos con frecuencia no son
eficaces y especialmente los casos más graves de psoriasis no se
pueden tratar utilizando los tratamientos mencionados
anteriormente. Los casos más graves de psoriasis se pueden tratar en
cambio con fototerapia que, sin embargo, se debe realizar en el
hospital o clínica. La fototerapia puede por ejemplo ser:
- -
- Tratamiento con luz ultravioleta (UVB), que se aplica especialmente en casos donde la psoriasis está extendida, pero no es muy espesa, porque la UVB no puede penetrar una capa espesa.
- -
- El tratamiento de luz ultravioleta y comprimidos (PUVA) que es un tratamiento combinado que implica la administración de 8-metoxipsoraleno que aumenta la sensibilidad de la piel a la terapia de UVA y terapia con UVA. Los efectos secundarios de este tratamiento ocasionan nauseas y en ciertos casos un aumento en los valores bioquímicos del hígado. Además la irradiación UVA produce un aumento del riesgo de cáncer de piel y envejecimiento prematuro de la piel.
Los casos muy graves de psoriasis que no se
pueden tratar de forma eficaz con ninguno de los tratamientos
mencionados anteriormente pueden ser tratados con un agente de
tratamiento sistémico tal como por ejemplo:
- -
- Metotrexato - un citostático, que también se utiliza en el tratamiento del cáncer. La dosis es menor que la que se utiliza en el tratamiento del cáncer. Los efectos secundarios a corto plazo del metotrexato incluyen nauseas, fatiga, pérdida del apetito y llagas en la boca, mientras que los efectos secundarios a largo plazo pueden incluir daños en el hígado.
- -
- Sandimmun/ciclosporina - un compuesto inmunoinhibidor que también se utiliza en el trasplante de órganos que inhibe los procesos inmunes anormales en la piel de los pacientes psoriásicos. Los efectos secundarios pueden ser graves. Son similares a los efectos secundarios causados por otros agentes citotóxicos e incluyen mielosupresión, descenso de la resistencia a infecciones y riesgo de neoplasias secundarias.
- -
- Acitretina - un compuesto similar a la vitamina A que inhibe la inflamación. La acitretina solo es eficaz contra los tipos de psoriasis pustulosa y eritrodérmica, y aumenta el riesgo de producir defectos de nacimiento en fetos en desarrollo.
Los efectos secundarios de estos tratamientos
son considerables y por lo tanto no es deseable utilizar cualquiera
de estos tratamientos con mucha frecuencia.
WO 89/10122 describe composiciones farmacéuticas
que comprenden un inhibidor de la síntesis de novo de ADN,
por ejemplo adriamicina y un inhibidor de la vía salvaje para el
tratamiento de un número de trastornos, por ejemplo psoriasis.
Katada, 1990, Sei Marianna Ika Daigaku Zasshi,
18(5): 818-31 describe una pomada que
comprende doxorubicina para el tratamiento del melanoma
metastático.
Iwata et al., 1985, Yakuzaigaku, 45:
71-78 describe una pomada que comprende adriamicina
para el tratamiento del cáncer de mama y/o cáncer cervical.
Machida, 1993, Yakugaku Zasshi, 113(5):
356-68 describe una pomada para el tratamiento del
cáncer de mama o una tira para el tratamiento del cáncer cervical.
La pomada o la tira comprenden adriamicina y un polímero que
permite la administración tópica.
Shimizu et al., 1986, Gan To Kagaku
Ryoho, 13: 590-592 describe una pomada que comprende
adriamicina para el tratamiento del cáncer de mama. Se describe que
tras su uso pueden surgir problemas con facilidad para las
hemorragias.
De acuerdo con esto, existe una necesidad grande
para tratamientos mejorados nuevos contra la psoriasis que sean
eficaces, pero que no produzcan efectos secundarios negativos.
Los compuestos citostáticos tales como el
metotrexato utilizados para tratar la psoriasis se deben administrar
sistémicamente para ser eficaces. La administración sistémica
produce un aumento en el riesgo de efectos secundarios, algunos de
los cuales pueden ser graves. Actualmente no existen compuestos
citostáticos eficaces disponibles que se puedan aplicar tópicamente
en el sitio de la enfermedad sin causar toxicidad local en la
piel.
La presente invención divulga que un número de
compuestos citostáticos, esto es miembros del grupo de las
antraciclinas así como derivados de las mismas, se pueden utilizar
en formulaciones tópicas para el tratamiento de la psoriasis y de
otros trastornos clínicos de las superficies corporales, en donde la
hiperproliferación es un factor principal de la patogénesis.
Por lo tanto es un primer objetivo de la
presente invención proporcionar composiciones farmacéuticas que
comprenden una antraciclina lipofílica junto con uno o más soportes
farmacéuticamente aceptables, en donde dicha composición
farmacéutica se formula para administración tópica a una superficie
corporal.
Es un segundo objetivo de la presente invención
proporcionar usos de las composiciones farmacéuticas que comprenden
una antraciclina lipofílica para la preparación de un medicamento
para el tratamiento de un trastorno asociado con la
hiperproliferación o procesos preneoplásicos o neoplásicos de una
superficie corporal.
Figura 1: Día 0, placa psoriásica en el codo
izquierdo de un paciente antes del tratamiento.
Figura 2: Día 1, placa psoriásica en el codo
izquierdo del paciente después de 1 día de tratamiento con una
venda de oclusión ValDerm después de lavar y secar.
Figura 3: Día 5, placa psoriásica en el codo
izquierdo del paciente después de 4 días de tratamiento con vendas
de oclusión ValDerm renovadas a diario.
Figura 4: Día 8, placa psoriásica en el codo
izquierdo del paciente después de 4 días de tratamiento con vendas
de oclusión ValDerm renovadas a diario.
Según la presente invención las antraciclinas
son una clase de antibióticos que derivan de un actinomiceto del
género Steptomyces así como derivados de los mismos. Puesto
que las antraciclinas son capaces de inhibir la síntesis de ADN y/o
ARN son útiles como agentes antineoplásicos y el grupo comprende en
la actualidad más de 500 especies. Cualquier antraciclina se puede
utilizar con la presente invención.
Por ejemplo las antraciclinas y/o derivados de
las mismas se pueden seleccionar del grupo que consiste en
doxorubicina, valrubicina, epirubicina, daunorubicina, idarubicina,
aclarubicina y
5-iminodaurubicin-dexrazoxano,
pirarubicina, zorubicina amrubicina hidrocloruro,
N-acetiladriamicina y derivados de las mismas.
En una forma de realización de la presente
invención la antraciclina se selecciona del grupo de antraciclinas
con la fórmula general
en donde R_{1} y R_{2} se
pueden seleccionar individualmente del grupo que consiste en -H,
grupos alquilo acíclicos, alquilo cíclicos, arilo, heteroarilos,
alquenilos, alquinilos, alcoxi, aminas, grupos hidroxilo,
carboxilos, carboalcoxi, ésteres, ésteres de arilo, ésteres de
alcoxi, amidas, amidas de arilo, heterociclos y cualquiera de los
mencionados anteriormente sustituidos con uno o más de hidroxilo,
bromo, flúor, cloro, yodo, mercapto, tio, ciano, alquiltio,
heterociclo, arilo, heteroarilo, carboxilo, carboalquilo, alquilo,
alquenilo, nitro, amino, alcoxi y/o
amido.
Por ejemplo R_{1} y R_{2} se pueden
seleccionar individualmente del grupo que consiste en -NH2, grupo
alcoxi de C_{1-10}, éster de alcoxi
C_{1-10} y grupos alcoxi de
C_{1-10} sustituidos con hidroxilo y/o amina y/o
flúor.
En una forma de realización preferida, R_{1} y
R_{2} se seleccionan individualmente del grupo que consiste
en:
- -COCH_{2}OCO(CH_{2})_{3}CH_{3}
- -COCH_{2}OH
- -COCH_{3}
- -NH_{2}
- -H
- -OH
- -NHCOCF_{3}.
En una forma de realización particularmente
preferida, R_{1} es
-COCH_{2}OCO(CH_{2})_{3}CH_{3} y R_{2} es
-NHCOCF_{3}.
Preferiblemente, las antraciclinas según la
presente invención pueden inhibir y/o reducir la proliferación de
células, como por ejemplo la proliferación de células de mamífero.
Este efecto se alcanza preferiblemente debido a uno o más de los
siguientes:
- inhibición y/o reducción de la síntesis de
ADN
- inhibición y/o reducción de la síntesis de
ARN
- inhibición de la ADN topoisomerasa II
- inhibición del transporte de nucleósidos.
Las antraciclinas preferidas según la presente
invención son antraciclinas lipofílicas. En particular, las
antraciclinas lipofílicas son capaces de atravesar la membrana
celular con facilidad y entrar en el citoplasma y el núcleo de las
células de forma rápida.
Un ejemplo de una antraciclina lipofílica es
valrubicina, que es muy lipofílica debido a la menor ionización
comparada con otras antraciclinas. De acuerdo con esto, la
valrubicina puede atravesar la membrana celular fácilmente y puede
entrar al citoplasma de las células de forma rápida. Como otras
antraciclinas, la valrubicina inhibe la síntesis de ADN y ARN.
Además, las antraciclinas preferidas según la
presente invención son capaces de penetrar en un epitelio multicapa,
preferiblemente de más de una capa de células, tal como
aproximadamente 2 capas de células, por ejemplo aproximadamente 3
capas de células, tal como aproximadamente 4 capas de células, por
ejemplo aproximadamente de 4 a 6 capas de células, tal como
aproximadamente de 6 a 8 capas de células, por ejemplo
aproximadamente de 8 a 10 capas de células, tal como
aproximadamente de 10 a 12 capas de células, por ejemplo
aproximadamente de 12 a 15 capas de células en un epitelio
multicapa. Es especialmente preferido que la antraciclina según la
presente invención cuando se aplica a superficies de piel humana
pueda penetrar en el epitelio de la piel, más preferiblemente, la
antraciclina puede penetrar de 0.1 a 0.2 mm, tal como de 0.2 a 0.3
mm, por ejemplo de 0.3 a 0.5 mm, tal como de 0.5 a 0.7 mm, por
ejemplo de 0.75 a 1.0 mm, tal como de 1.0 a 1.5 mm, por ejemplo de
1.5 a 2.0 mm, tal como 2.0 a 2.5 mm, por ejemplo de 2.5 a 3.0 mm,
tal como de 3.0 a 3.5 mm, por ejemplo de 3.5 a 4.0 mm, tal como de
4.0 a 4.5 mm, por ejemplo de 4.5 a 5.0 mm en la piel.
Además, las antraciclinas preferidas según la
presente invención se absorben sistémicamente de una forma limitada
después de la administración tópica a una superficie corporal.
Preferiblemente la absorción sistémica es de menos del 10%, tal
como de menos del 8%, por ejemplo de menos del 6%, tal como de menos
de 5%, por ejemplo de menos del 4%, tal como de menos del 3%, por
ejemplo de menos del 2%, tal como de menos del 1%.
La absorción sistémica se puede determinar
mediante cualquier método convencional, por ejemplo la absorción
sistémica se puede determinar midiendo la cantidad de antraciclina
en una muestra de sangre o en suero. La antraciclina en sangre y/o
suero se puede determinar por ejemplo mediante HPLC.
Además, las antraciclinas preferidas según la
presente invención no son tóxicas localmente, cuando se aplican
tópicamente a una superficie corporal o a un individuo, más
preferiblemente, las antraciclinas no son o solo son ligeramente
irritantes cuando se aplican a una superficie corporal o a un
individuo en una dosis eficaz (ver más adelante).
Experimentos histopatológicos en animales han
mostrado que la valrubicina no afecta al epitelio dérmico normal
(1-3) y que la aplicación de valrubicina a la piel y
ojos en una concentración similar a la concentración de valrubicina
utilizada en el tratamiento de cáncer de vejiga solo produce
irritación de ligera a ausente (4). Además, la valrubicina es menos
cardiotóxica y hematológicamente tóxica que otras antraciclinas (5,
6).
De acuerdo con esto, en una forma de realización
preferida de la presente invención la antraciclina es valrubicina o
un derivado de la misma. La valrubicina, también conocida como
AD-32 o
N-trifluoroacetiladriamicin-14-valerato,
es un derivado sintético de la doxorubicina. En la tabla 1 se da
una lista con las propiedades de la valrubicina y la
doxorubicina.
Según la presente invención una superficie
corporal es cualquier superficie de un individuo, que es fácilmente
accesible desde el exterior del individuo. La superficie corporal
preferiblemente comprende un epitelio o consiste en un epitelio,
que puede comprender una monocapa de células o puede ser multicapa.
Sin embargo, la superficie corporal preferiblemente no comprende
epitelio de transición.
Por ejemplo la superficie corporal se puede
seleccionar del grupo que consiste en piel, membranas mucosas de la
cavidad oral, nariz, vagina, ojo, laringe, aparato genital,
pulmones, bronquios, aparato digestivo y recto. Preferiblemente, la
superficie corporal se selecciona del grupo que consiste en piel,
membranas mucosas de la cavidad oral, nariz, ojo y vagina.
En un forma de realización preferida la
superficie corporal es una membrana mucosa, preferiblemente la
membrana mucosa de la cavidad oral.
En una forma de realización especialmente
preferida de la presente invención, la superficie corporal es la
piel. La piel según la presente invención se compone de epidermis y
dermis. La epidermis normalmente comprende 5 capas, que desde el
interior al exterior son estrato basal, estrato espinoso, estrato
granuloso, estrato lúcido y estrato córneo, en donde el estrato
córneo consiste en células queratinizadas. Cada una de estas capas
puede comprender una o más capas celulares. La dermis está debajo de
la epidermis y es un tejido conjuntivo denso irregular. La dermis
puede comprender además por ejemplo folículos pilosos, glándulas
sudoríparas y/o terminaciones nerviosas. El término "piel"
dentro del significado de la presente invención puede comprender
una o más o todas las capas y estructuras mencionadas
anteriormente.
Los trastornos a ser tratados según la presente
invención son cualquier trastorno de una superficie corporal
asociado con hiperproliferación y/o procesos preneoplásicos y/o
neoplásicos. Preferiblemente, el trastorno es un trastorno, en el
que la hiperproliferación es un factor principal de la patogénesis.
Más preferiblemente, el estado clínico está asociado a la
hiperproliferación de la piel y/o membranas mucosas.
En una forma de realización preferida de la
presente invención, el trastorno se asocia con hiperproliferación
cutánea y/o procesos preneoplásicos y/o neoplásicos cutáneos. La
hiperproliferación cutánea puede ser por ejemplo hiperproliferación
de la epidermis o hiperproliferación de la dermis. Sin embargo,
preferiblemente la hiperproliferación cutánea es hiperproliferación
de la epidermis. La hiperproliferación de la epidermis puede
implicar por ejemplo hiperproliferación del estrato basal.
Sin embargo, el trastorno según la presente
invención también se puede asociar con la hiperproliferación o
procesos preneoplásicos o neoplásicos de otras superficies
corporales. Por lo tanto, se pueden tratar un gran número de
trastornos diferentes según la presente invención. Por ejemplo el
trastorno según la presente invención se puede seleccionar del
grupo que consiste en psoriasis, queratosis actínica, queratosis
seborreica, queratosis fotoinducida, liquen plano, carcinoma
basocelular de la piel, carcinoma planocelular de la piel,
leucoplasia, eritroplasia, carcinoma in situ en la boca,
verrugas vulgares, condiloma acuminado de la piel o membranas
mucosas, linfomas cutáneos de células T, metástasis cutánea e
hipertrofia cicatricial.
En una forma de realización el trastorno es
metástasis cutánea. El tumor primario del que se deriva la
metástasis puede ser cualquier tumor; por ejemplo el tumor primario
puede ser cáncer de mama.
En una forma de realización preferida el
trastorno es psoriasis. El término psoriasis según la presente
invención incluye todos los tipos de psoriasis conocidos para el
experto en la materia. Por ejemplo, la psoriasis se puede
seleccionar del grupo que consiste en psoriasis vulgar, psoriasis en
gotas, psoriasis de pliegues, psoriasis eritrodérmica, psoriasis
pustulosa generalizada y psoriasis pustulosa localizada. La
psoriasis a tratar según la presente invención puede ser psoriasis
suave, moderada, más grave o muy grave, tal como psoriasis en donde
está afectada menos del 2 por ciento, por ejemplo del 2% al 5%, tal
como del 5% al 10%, por ejemplo del 10% al 15%, tal como más del
15% de la piel.
El individuo a ser tratado según la presente
invención es preferiblemente un individuo que sufre de un trastorno
en una superficie corporal asociado con hiperproliferación y/o
procesos preneoplásicos y/o neoplásicos, preferiblemente uno de los
trastornos mencionados anteriormente. El individuo puede ser un
animal, sin embargo, preferiblemente el individuo es un ser
humano.
El tratamiento puede ser un tratamiento de
mejora y/o el tratamiento puede ser un tratamiento curativo y/o el
tratamiento puede ser un tratamiento profiláctico. En algunas formas
de realización de la presente invención, el tratamiento puede
suprimir o aliviar alguno o todos los síntomas del trastorno durante
el tratamiento y/o durante un período de tiempo específico después
del cese del tratamiento, pero después uno o más de los síntomas
pueden reaparecer. Por ejemplo, los síntomas pueden reaparecer
alrededor de 1 día, tal como alrededor de 2 días, por ejemplo
alrededor de 3 días, tal como alrededor de 3 a 5 días, por ejemplo
alrededor de 5 a 7 días, tal como alrededor de 7 a 10 días, por
ejemplo alrededor de 10 a 15 días, tal como alrededor de 15 a 20
días, por ejemplo alrededor de 20 a 30 días, tal como alrededor de
30 a 60 días, por ejemplo alrededor de 60 a 120 días, tal como más
de 120 días después del cese de tratamiento.
Las formulaciones farmacéuticas según la
presente invención preferiblemente se administran tópicamente.
La administración tópica según la presente
invención se debería entender como administración local directamente
en el sitio de la enfermedad. Preferiblemente, la administración
tópica produce que la mayoría del principio activo, es decir, la
antraciclina no se absorbe sistémicamente y por lo tanto solo es
capaz de ejercer su efecto localmente en el sitio de aplicación.
Preferiblemente, la absorción sistémica es de menos del 10%, tal
como de menos del 8%, por ejemplo de menos del 6%, tal como de menos
del 5%, por ejemplo de menos del 4%, tal como de menos del 3%, por
ejemplo de menos del 2%, tal como de menos del 1%.
El tratamiento se puede administrar una vez; sin
embargo, el tratamiento normalmente se administra más de una vez,
tal como más de 2 veces, por ejemplo más de 5 veces, tal como más de
10, por ejemplo más de 15, tal como más de 20, por ejemplo más de
30 veces, tal como más de 50 veces, por ejemplo más de 100 veces,
tal como cada vez que se requiere el tratamiento.
Cuando el tratamiento se administra más de una
vez, las administraciones individuales se pueden distribuir en un
período de por ejemplo 1-2 horas, tal como
2-5 horas, por ejemplo 5-10 horas,
tal como 10-24 horas, por ejemplo
1-2 días, tal como 2-5 días, por
ejemplo 5-10 días, tal como 10-20
días, por ejemplo 20-30 días, por ejemplo
1-2 meses, tal como 2-5 meses, por
ejemplo más de 5 meses. En una forma de realización preferida de la
presente invención, las administraciones individuales se distribuyen
durante un período de 1 a 7 días, más preferiblemente de 2 a 6
días, incluso más preferiblemente de 3 a 5 días, lo más
preferiblemente alrededor de 4 días.
Además, el intervalo de tiempo entre dos
administraciones individuales puede ser de menos de 1 hora, o por
ejemplo de 1-2 horas, tal como de
2-5 horas, por ejemplo de 5-10
horas, tal como de 10-24 horas, por ejemplo de
1-2 días, tal como de 2-5 días, por
ejemplo de 5-10 días, tal como de
10-20 días, por ejemplo de 20-30
días, por ejemplo de más de 1 mes. El intervalo de tiempo entre dos
administraciones individuales puede ser siempre el mismo o puede
ser diferente cada vez.
En una forma de realización particular, el
tratamiento se puede repetir en cada aparición y/o reaparición del
trastorno. En cada aparición y/o reaparición del trastorno, se puede
administrar una pauta de tratamiento. Tal pauta de tratamiento
puede comprender administración de la composición farmacéutica una
vez o más de una vez, tal como más de 2 veces, por ejemplo de 2 a 5
veces, tal como de 5 a 10 veces, por ejemplo de 10 a 15 veces, tal
como de 15 a 20 veces, por ejemplo de 20 a 30 veces, tal como más de
30 veces por pauta de tratamiento.
\newpage
Cada pauta de tratamiento se puede administrar
en un período de por ejemplo 1-2 horas, tal como
2-5 horas, por ejemplo 5-10 horas,
tal como 10-24 horas, por ejemplo
1-2 días, tal como 2-5 días, por
ejemplo 5-10 días, tal como 10-20
días, por ejemplo 20-30 días, por ejemplo
1-2 meses, tal como 2-5 meses, por
ejemplo más de 5 meses.
El intervalo de tiempo entre dos
administraciones individuales de una pauta de tratamiento puede ser
de menos de 1 hora, o por ejemplo de 1-2 horas, tal
como de 2-5 horas, por ejemplo de
5-10 horas, tal como de 10-24
horas, por ejemplo de 1-2 días, tal como de
2-5 días, por ejemplo de 5-10 días,
tal como de 10-20 días, por ejemplo de
20-30 días, por ejemplo de más de 1 mes. El
intervalo de tiempo entre dos administraciones individuales de una
pauta de tratamiento puede ser siempre el mismo o puede ser
diferente cada vez.
La dosis que se administra depende del individuo
particular y del trastorno y la gravedad del trastorno a tratar así
como del modo de administración. En general, sin embargo se
administra entre 1 \mug y 5 mg de antraciclina.
En una forma de realización, la antraciclina se
administra en una dosis de preferiblemente 1 \mug a 250 \mug,
más preferiblemente de 5 \mug a 150 \mug, incluso más
preferiblemente de 10 \mug a 100 \mug, aún más preferiblemente
de 15 \mug a 75 \mug, incluso más preferiblemente de 20 \mug a
50 \mug, aún más preferiblemente de 25 \mug a 40 \mug,
incluso más preferiblemente de 25 \mug a 35 \mug, lo más
preferiblemente alrededor de 30 \mug de antraciclina por dosis.
Tales dosis de administración son por ejemplo adecuadas en una
venda de oclusión o para otras formas de administración.
En otra forma de realización, la antraciclina se
administra en una formulación farmacéutica que comprende del 0.01%
al 10%, tal como del 0.05% al 8%, por ejemplo del 0.1% al 7%, tal
como del 0.25% al 6%, por ejemplo del 0.5% al 5%, tal como del 0.6%
al 4%, por ejemplo del 0.7% al 2%, tal como del 0.75% al 1.5%, por
ejemplo del 0.8% al 1.2% en peso de antraciclina. Además, la
antraciclina se puede administrar en una formulación farmacéutica
que comprende del 0.01% al 0.05%, tal como del 0.05% al 0.1%, por
ejemplo del 0.1% al 0.25%, tal como del 0.25% al 0.5%, por ejemplo
del 0.5% al 0.75%, tal como del 0.75% al 1.0%, por ejemplo del 1.0%
al 1.25%, tal como del 1.25% al 1.5%, por ejemplo del 1.5% al 2.0%
en peso de antraciclina. Tales dosis de administración son por
ejemplo adecuadas cuando la antraciclina se administra formulada
como una solución, gel, pomada, crema, loción o en cualquier otra
forma adecuada para la administración tópica.
En una forma de realización la antraciclina se
administra en una pomada que comprende alrededor del 1% o tal como
alrededor del 0.7% o por ejemplo alrededor del 0.5% en peso de
antraciclina.
Preferiblemente, la administración de las
composiciones farmacéuticas según la presente invención no produce
ningún malestar grave o irritación grave, más preferiblemente la
administración no produce ninguna molestia significativa al
individuo que se trata, lo más preferiblemente, la administración
produce solo un malestar y/o irritación y/o molestia ligeras o
ninguna.
Las composiciones farmacéuticas según la
presente invención preferiblemente comprenden al menos una
antraciclina junto a uno o más soportes farmacéuticamente
aceptables. Las composiciones farmacéuticas según la presente
invención se formulan preferiblemente de una manera adecuada para la
administración tópica a una superficie corporal.
La composición farmacéutica según la presente
invención puede comprender más de una antraciclina diferente, tal
como 2, por ejemplo 3, tal como 4, por ejemplo 5, tal como más de 5
antraciclinas diferentes.
La composición farmacéutica se puede formular en
un número de formas diferentes dependiendo del trastorno a tratar,
el individuo a tratar y el lugar de la enfermedad. De acuerdo con
esto, la composición farmacéutica se formula preferiblemente según
las necesidades de la forma de realización específica de la presente
invención.
Por ejemplo la composición farmacéutica se puede
seleccionar del grupo que consiste en una suspensión, solución,
pomada, loción, lubricante sexual, crema, espuma, aerosol,
vaporizador, supositorio, implante, inhalante, polvo seco, jarabe,
bálsamo y pastilla. Preferiblemente sin embargo, la composición
farmacéutica se puede seleccionar del grupo que consiste en una
loción, una pomada, un gel, una crema, un parche transcutáneo, una
venda de oclusión que comprende una solución y/o suspensión que
comprende la antraciclina y un vaporizador.
En una forma de realización preferida la
composición farmacéutica se formula como una solución, pomada,
loción, crema o un gel. En particular, cuando el trastorno es
psoriasis u otro trastorno de la piel, se prefiere que la
composición farmacéutica se formule como una pomada, loción, crema o
gel.
Las composiciones farmacéuticas que contienen
una antraciclina según la presente invención se pueden preparar
mediante técnicas convencionales, por ejemplo, según se describe en
Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, editado por
E.W. Martin, Mack Publishing Company, 19ª edición, Easton, Pa.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos según la presente invención también se deberían
considerar dentro del ámbito de la presente invención. Las sales
farmacéuticamente aceptables se preparan de una manera estándar. Si
es compuesto parental es una base, se trata con un exceso de un
ácido orgánico o inorgánico en un solvente adecuado. Si el
compuesto parental es un ácido, se trata con una base orgánica o
inorgánica en un solvente adecuado.
Los compuestos de la invención se pueden
administrar en forma de una sal de metal alcalino o de metal
alcalinotérreo de los mismos, al mismo tiempo, simultáneamente o
junto a un soporte o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Las soluciones, cremas, pomadas o geles según la
presente invención son formulaciones semisólidas del principio
activo para su aplicación tópica. Se pueden preparar mezclando el
principio activo en forma finamente dividida o en polvo, solo o en
solución o suspensión en un fluido acuoso o no acuoso, con la ayuda
de maquinaria adecuada, con una base grasa o no grasa, tal como las
conocidas por el experto en la materia.
Los ejemplos de bases son bases que pueden
comprender uno o más hidrocarburos tales como parafina dura, blanda
o líquida, glicerol, aceite de parafina, cera de abejas, jabón
metálico; un mucílago; un aceite de origen natural tal como aceite
de almendra, de maíz, de cacahuete, de ricino o de oliva o derivados
de los mismos tales como aceite de ricino polioxil; lanolina o sus
derivados o un ácido graso y/o ésteres tales como el ácido
esteárico u oleico, o miristato de isopropilo.
La base puede comprender además un alcohol tal
como propilenglicol, polietilenglicol (PEG) de pesos moleculares
diferentes, alcohol cetílico, etanol o un macrogel. La formulación
puede incorporar cualquier agente tensoactivo adecuado o
emulsionante tal como un agente tensoactivo aniónico, catiónico o no
iónico tales como un éster de sorbitano, polisorbato, Cremophor EL,
Tween 20, o un derivado de polioxietileno de los mismos. También se
pueden incluir agentes suspensores como gomas naturales, derivados
de celulosa o materiales inorgánicos tales como sílices en forma de
silicatos, y otros ingredientes tales como lanolina.
Las lociones según la presente invención
incluyen aquellas adecuadas para la aplicación en la piel o el ojo.
Una loción ocular puede comprender una solución acuosa estéril que
contenga opcionalmente un bactericida y se puede preparar mediante
métodos estándar. Las lociones o linimentos para aplicación en la
piel también pueden incluir un agente para acelerar el secado y
enfriar la piel, tales como un alcohol o acetona, y/o un hidratante
tal como glicerol o un aceite tal como aceite de ricino o aceite de
cacahuete.
En una forma de realización preferida, las
formulaciones farmacéuticas según la presente invención comprenden
uno o más compuestos seleccionados del grupo que consiste en
emulsionantes, compuestos hidroxi y lípidos. Por ejemplo 2
compuestos, tal como 3 compuestos, por ejemplo más de 3
compuestos.
El emulsionante puede ser un emulsionante
conocido para el experto en la materia que es adecuado para
formulaciones farmacéuticas para administración tópica.
Preferiblemente, el emulsionante se selecciona del grupo que
consiste en Cremophor EL, Tween 20, polisorbato 80 y mezclas de los
mismos, más preferiblemente el emulsionante es polisorbato 80. Sin
embargo, también se encuentra dentro de la presente invención que la
composición farmacéutica comprenda más de un emulsionante.
El compuesto hidroxi puede ser cualquier
compuesto hidroxi conocido para el experto en la materia que es
adecuada para formulaciones farmacéuticas para administración
tópica. La formulación farmacéutica puede comprender más de un
compuesto hidroxi diferente, tal como 2, por ejemplo 3, tal como 4,
por ejemplo 5, tal como 6, por ejemplo más de 6. Preferiblemente,
el compuesto hidroxi es un compuesto seleccionado del grupo que
consiste en etanol, glicerol, propilenglicol, polietilenglicol
(PEG), alcohol cetílico y mezclas de los mismos. El PEG puede ser
un PEG de cualquier peso molecular, preferiblemente sin embargo PEG
6000. Más preferiblemente, el compuesto hidroxi se selecciona del
grupo que consiste en etanol, glicerol, propilenglicol PEG 6000 y
alcohol cetílico.
El lípido puede ser cualquier lípido conocido
para el experto en la materia que es adecuado para formulaciones
farmacéuticas para administración tópica. El término lípido como se
usa aquí comprende ácidos grasos y ésteres de los mismos.
Preferiblemente, el lípido se selecciona del grupo que consiste en
alcoholes grasos, ésteres de ácidos grasos, aceite mineral, aceite
de origen natural y derivados de los mismos y mezclas de los mismos.
Más preferiblemente el lípido se selecciona del grupo que consiste
en aceite de ricino polioxil, aceite de parafina y miristato de
isopropilo. La composición farmacéutica según la presente invención
puede comprender solo un tipo de lípido o puede comprender más de
un tipo, tal como 2, por ejemplo 3, tal como más de 3 lípidos
diferentes.
Ejemplos de formulaciones específicas según la
presente invención se dan aquí en los ejemplos posteriores.
Las composiciones farmacéuticas según la
presente invención pueden comprender uno o más componentes activos
diferentes además de la antraciclina, tal como uno, por ejemplo 2,
tal como 3, por ejemplo 4, tal como 5, por ejemplo más de 5
componentes activos diferentes.
En una forma de realización preferida la
composición farmacéutica comprende además un segundo componente
activo. El segundo componente activo puede ser cualquier componente
activo conocido para el experto en la materia. En una forma de
realización particularmente preferida, el segundo componente activo
se selecciona del grupo de componentes activos, que se sabe que son
activos contra el trastorno a tratar.
\newpage
De acuerdo con esto, cuando el trastorno es
psoriasis, el segundo componente activo puede ser un componente que
se sabe en la técnica que es eficaz contra la psoriasis. Por ejemplo
el segundo componente activo se puede seleccionar del grupo que
consiste en esteroides, alquitrán mineral, calcipotrieno, vitamina
A, antralina y ácido salicílico.
Los métodos de tratamiento divulgados por la
presente invención también se pueden combinar con uno o más segundos
tratamientos. En una forma de realización de la presente invención,
el segundo tratamiento puede ser un tratamiento con una
antraciclina diferente, de modo que el método comprende el
tratamiento con 2, por ejemplo 3, tal como 4, por ejemplo 5, tal
como más de 5 antraciclinas diferentes.
Sin embargo, el segundo tratamiento según la
presente invención también puede ser un tratamiento que no es la
administración de una antraciclina. Preferiblemente, el segundo
tratamiento(s) se puede seleccionar del grupo de
tratamientos, que se sabe que son activos contra el trastorno a
tratar.
De acuerdo con esto, cuando el trastorno es
psoriasis el segundo tratamiento puede ser un tratamiento, que es
conocido en la técnica que es eficaz contra la psoriasis. Por
ejemplo el segundo tratamiento se puede seleccionar del grupo que
consiste en tratamiento con luz solar, luz ultravioleta B (UVB) o
PUVA. En particular, la antraciclina según la presente invención
puede sensibilizar al individuo hacía un tratamiento con luz solar,
luz ultravioleta B (UVB) o PUVA, en una manera tal que se requiere
una menor cantidad de luz y/o irradiación para obtener el efecto
deseado. Además, el segundo tratamiento puede ser la administración
de al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en
esteroides, alquitrán mineral, calcipotrieno, vitamina A, antralina,
ácido salicílico, metotrexato, retinoides y ciclosporina.
La antraciclina y el segundo tratamiento se
pueden administrar simultáneamente o secuencialmente en cualquier
orden. En una forma de realización, los tratamientos se administran
de manera rotacional, tal que un tratamiento se administra durante
una cantidad específica de tiempo predeterminado, tras el cual se
administra el segundo tratamiento durante una cantidad de tiempo
específica predeterminada, tras el cual el primer tratamiento se
administra otra vez y así sucesivamente. El tratamiento rotacional
también puede comprender más de 2, tal como 3, por ejemplo 4, tal
como 5, por ejemplo más de 5 tratamientos diferentes.
Cada uno de los diferentes tratamientos se puede
dar una vez o más de una vez según se ha descrito aquí para las
antraciclinas anteriormente.
Cuando el trastorno es un estado neoplásico y/o
preneoplásico, tal como por ejemplo una metástasis cutánea el
segundo tratamiento puede ser cualquier tratamiento conocido en la
técnica que sea eficaz contra los estados neoplásicos y/o
preneoplásicos.
Por ejemplo el segundo tratamiento puede ser
quimioterapia, incluyendo administración sistémica o tópica de
cualquier agente quimioterapéutico adecuado conocido por el experto
en la materia. Además el segundo tratamiento se puede seleccionar
del grupo que consiste en tratamiento quirúrgico, terapia de
radiación, terapia con citoquinas, terapia hormonal, terapia
génica, terapia con células dendríticas, y tratamientos que utilizan
luz de láser.
En una forma de realización, la segunda terapia
es preferiblemente terapia de radiación, más preferiblemente
terapia de radiación que comprende irradiación de electrones y/o
fotones. En particular, la administración tópica de antraciclina
puede sensibilizar localmente contra la irradiación, de modo que la
terapia de radiación se puede volver más eficaz.
Los ejemplos dados aquí son ejemplos
ilustrativos de formas de realización de la presente invención y no
se deben considerar como limitantes para la invención.
Ejemplo
1
se preparó disolviendo la
valrubicina en la mezcla de aceite de ricino polioxil Ph. Eur. y
etanol anhidro. Después se añadió el glicerol
anhidro.
Se preparó la solución siguiente como se ha
descrito anteriormente
Ejemplo
2
Se colocaron bien 5 gotas de placebo (ver
ejemplo 1) o 5 gotas de ValDerm (ver ejemplo 1) en vendas de
oclusión resistentes al agua (OpSite', Post-Op,
Smith+Nephew, 6.5 cm x 5 cm). Posteriormente, las vendas de oclusión
se colocaron en el codo izquierdo (ValDerm) y el codo derecho
(placebo) de un paciente que sufría de psoriasis vulgar, dicho
paciente tenía placas psoriásicas grandes, visibles en ambos codos
cuando se inició el tratamiento.
Las vendas de oclusión se renovaron a diario.
Cuando las vendas se renovaban, se retiraban los restos de las
antiguas sustancias administradas para su estimación toxicológica,
antes de colocar vendas de oclusión limpias con ValDerm o placebo
fresco. El trastorno de los codos y las rodillas se documentó
mediante fotografía digital (Kodak DC 265, 1,2 magapixel) con
sellado de tiempo automático en todas las fotografías. Las
fotografías se redujeron a 12 x 8 cm y se imprimieron con una
impresora HP deskjet 970Cxi en papel de fotografía satinado
premium.
El tratamiento se administró durante 4 días.
Hubo un efecto claro de ValDerm después de 4
días de tratamiento según se muestra en las figuras 1 a 4 que
incluye el alisamiento de las placas psoriásicas tratadas así como
la curación con piel de aspecto normal. En el día 0 antes de que el
tratamiento se iniciara, había claras placas psoriásicas en el codo
izquierdo (fig. 1), en el día 1 después de un día de tratamiento
las placas psoriásicas eran ya menos pronunciadas (fig. 2), en el
día 5 después de 4 días de tratamiento las placas psoriásicas habían
desaparecido en gran medida (fig. 3) y en el día 8 después de 4
días de tratamiento, se observó una mejora adicional comparado con
el día 5 con un aumento en la curación de las placas psoriásicas
(fig. 4).
Alrededor de 21 días después del cese del
tratamiento, las placas psoriásicas habían reaparecido en un tamaño
similar al anterior al tratamiento. No se observaron fenómenos de
rebote.
Al paciente se le preguntó cada día sobre la
irritación y otros efectos secundarios del tratamiento. El paciente
no sintió ningún malestar o irritación en el sitio del tratamiento y
el paciente no sintió ninguna diferencia en molestias después del
tratamiento con placebo respecto a ValDerm.
\newpage
Ejemplo
3
Ejemplo
4
Ejemplo
5
Ejemplo
6
Ejemplo
7
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
\newpage
Ejemplo
10
Ejemplo
11
Se seleccionó un paciente que tenía
manifestaciones cutáneas de psoriasis vulgar para una terapia
utilizando la invención. Se preparó la valrubicina como una
solución (ref. ejemplo 5) a una concentración del 2% (peso/peso) y
se aplicó a la piel afectada una vez al día. El paciente se observó
respecto a la mejora en sus manifestaciones de psoriasis. Después
de que las lesiones de la piel hubieran remitido, la terapia se
interrumpió.
Ejemplo
12
Se seleccionó un paciente que tenía
manifestaciones cutáneas de psoriasis vulgar para una terapia
utilizando la invención. Se preparó la valrubicina como una
solución (ref. ejemplo 8) a una concentración del 0.5% (peso/peso)
y se aplicó a la piel afectada una vez al día. El paciente se
observó respecto a la mejora en sus manifestaciones de psoriasis.
Después de que las lesiones de la piel hubieran remitido, la terapia
se interrumpió.
Ejemplo
13
Se seleccionó un paciente que tenía
manifestaciones cutáneas de psoriasis vulgar para una terapia
utilizando la invención. Se preparó la valrubicina como un gel
(ref. ejemplo 6) a una concentración del 1% (peso/peso) y se aplicó
a la piel afectada una vez al día. El paciente se observó respecto a
la mejora en sus manifestaciones de psoriasis. Después de que las
lesiones de la piel hubieran remitido, la terapia se
interrumpió.
Ejemplo
14
Se seleccionó un paciente que tenía
manifestaciones cutáneas de psoriasis vulgar para una terapia
utilizando la invención. Se preparó la valrubicina como una
solución (ref. ejemplo 5) a una concentración del 2.0% (peso/peso)
y se aplicó a la piel afectada dos veces al día. El paciente se
observó respecto a la mejora en sus manifestaciones de psoriasis.
Después de que las lesiones de la piel hubieran remitido, la terapia
se interrumpió.
Ejemplo
15
Se seleccionó un paciente que tenía
manifestaciones cutáneas de psoriasis vulgar para una terapia
utilizando la invención. Se preparó la valrubicina como una
solución (ref. ejemplo 5) a una concentración del 2.0 (peso/peso) y
se aplicó a la piel afectada dos veces a la semana. El paciente se
observó respecto a la mejora en sus manifestaciones de psoriasis.
Después de que las lesiones de la piel hubieran remitido, la terapia
se interrumpió.
\newpage
Ejemplo
16
Se seleccionó un paciente que tenía
manifestaciones cutáneas de psoriasis vulgar para una terapia
utilizando la invención. Se preparó la valrubicina como una
solución (ref. ejemplo 5) a una concentración del 2.0% (peso/peso)
y se aplicó a la piel afectada una vez a la semana. El paciente se
observó respecto a la mejora en sus manifestaciones de psoriasis.
Después de que las lesiones de la piel hubieran remitido, la terapia
se interrumpió.
(1) Dantchev D., Slioussartchouk
V., Paintrand M., Hayat M., Bourut C.,
Mathe G. Electron microscopic studies of the heart and light
microscopic studies of the skin after treatment of golden hamsters
with adriamycin, detorubicin, AD-32, and
aclacinomycin. Cancer Tret Rep 1979; 63(5):
875-888.
(2) Dantchev D., Slioussartchouk
V., Paintrand M., Bourut C., Hayat M.,
Mathe G. Ultrastructural study of the cardiotoxicity and
light-microscopic findings of the skin after
treatments of golden hamsters with seven different anthracyclines.
Recent Results Cancer Res 1980; 74:
223-249.
(3) Dantchev D., Balercia G.,
Bourut C., Anjo A., Maral R., Mathe G.
Comparative microscopic study of cardiotoxicity and skin toxicity
of anthracycline analogs. Biomed Pharmacother 1984;
38(7): 322-328.
(4) Informe de expertos 21. Tipo de referencia:
genérico
(5) Onrust SV, Lamb HM.
Valrubicin. Drugs Aging 1999; 15(1):
69-75.
(6) Sweatman TW, Parker RF,
Israel M. Pharmacologic rationale for intravesical
N-trifluoroacetyladriamycin-14-valerate
(AD 32): a preclinical study. Cancer Chemother Pharmacol
1991; 28(1): 1-6.
(7) FDA. Valstar (Valrubicin) Sterile
Solution. 2001.
Claims (20)
1. Una composición farmacéutica que comprende
una antraciclina lipofílica junto a uno o más soportes
farmacéuticamente aceptables, en donde dicha composición
farmacéutica se formula para la administración tópica a una
superficie corporal.
2. La composición farmacéutica según la
reivindicación 1, en donde la antraciclina lipofílica es
valrubicina.
3. La composición farmacéutica según la
reivindicación 1, en donde la superficie corporal es la piel.
4. La composición farmacéutica según la
reivindicación 1, en donde la superficie corporal es la cavidad
oral.
5. La composición farmacéutica según la
reivindicación 1, en donde la composición farmacéutica se selecciona
del grupo que consiste en una loción, una pomada, un gel, una
crema, un parche transcutáneo, una venda de oclusión que comprende
una solución y/o suspensión que comprende la antraciclina lipofílica
y un vaporizador.
6. La composición farmacéutica según la
reivindicación 1, en donde la composición farmacéutica comprende
además un segundo principio activo.
7. La composición farmacéutica según la
reivindicación 6, en donde el segundo principio activo se selecciona
del grupo que consiste en esteroides, alquitrán mineral,
calcipotrieno, vitamina A, antralina y ácido salicílico.
8. La composición farmacéutica según la
reivindicación 1, en donde al menos un soporte farmacéuticamente
aceptable se selecciona del grupo que consiste en emulsionantes,
compuestos hidroxi y lípidos.
9. Un uso de la composición farmacéutica según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para la preparación de un
medicamento para el tratamiento de un trastorno asociado con
hiperproliferación o procesos preneoplásicos o neoplásicos de una
superficie corporal.
10. El uso según la reivindicación 9, en donde
la superficie corporal es la piel.
11. El uso según la reivindicación 9, en donde
la superficie corporal es una membrana mucosa.
12. El uso según la reivindicación 9, en donde
la superficie corporal se selecciona del grupo que consiste en
nariz, vagina, ojo, boca, aparato genital, pulmones, aparato
digestivo y recto.
13. El uso según la reivindicación 9, en donde
la superficie corporal es la cavidad oral.
14. El uso según la reivindicación 9, en donde
el trastorno se asocia con hiperproliferación cutánea.
15. El uso según la reivindicación 9, en donde
el trastorno se selecciona del grupo que consiste en psoriasis,
queratosis actínica, carcinoma basocelular de la piel, carcinoma
planocelular de la piel, leucoplasia, eritroplasia, carcinoma in
situ en la boca, verrugas vulgares, condiloma acuminado de la
piel o membranas mucosas, linfomas cutáneos de células T e
hipertrofia cicatricial.
16. El uso según la reivindicación 9, en donde
el trastorno es psoriasis.
17. El uso según la reivindicación 9, en donde
el trastorno es psoriasis seleccionada del grupo que consiste en
psoriasis vulgar, psoriasis en gotas, psoriasis de pliegues,
psoriasis eritrodérmica, psoriasis pustulosa generalizada, y
psoriasis pustulosa localizada.
18. El uso según la reivindicación 9, en donde
el tratamiento es un tratamiento de mejora.
19. El uso según la reivindicación 9, en donde
el tratamiento es un tratamiento curativo.
20. El uso según la reivindicación 9, en donde
el tratamiento es un tratamiento profiláctico.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DKPA200101218 | 2001-08-14 | ||
| DK200101218 | 2001-08-14 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2292789T3 true ES2292789T3 (es) | 2008-03-16 |
Family
ID=8160668
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES02754556T Expired - Lifetime ES2292789T3 (es) | 2001-08-14 | 2002-08-12 | Tratamiento de estados hiperproliferativos de superficies corporales. |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7345023B2 (es) |
| EP (1) | EP1423126B1 (es) |
| JP (1) | JP4361789B2 (es) |
| AT (1) | ATE371458T1 (es) |
| AU (1) | AU2002320964B2 (es) |
| CY (1) | CY1107814T1 (es) |
| DE (1) | DE60222144T2 (es) |
| DK (1) | DK1423126T3 (es) |
| ES (1) | ES2292789T3 (es) |
| NZ (1) | NZ531408A (es) |
| PT (1) | PT1423126E (es) |
| SI (1) | SI1423126T1 (es) |
| WO (1) | WO2003015759A2 (es) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2456423A2 (en) | 2009-07-17 | 2012-05-30 | Valderm APS | Treatment of hyperproliferative conditions |
| WO2013026453A1 (en) | 2011-08-22 | 2013-02-28 | Valderm Aps | Treatment of inflammatory disorders with anthracyclines |
| RU2706234C2 (ru) | 2015-07-10 | 2019-11-15 | Инфектофарм Арцнаймиттель Унд Консилиум Гмбх | Применение гидроксида калия при лечении актинического кератоза |
| CN108098458B (zh) * | 2017-08-09 | 2019-12-24 | 徐先顺 | 一种用于抗hpv6/11的凝胶剂 |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5149710A (en) | 1985-04-01 | 1992-09-22 | National Research Development Corporation | Pharmaceutical compositions for treating psoriasis |
| US4739046A (en) * | 1985-08-19 | 1988-04-19 | Luzio Nicholas R Di | Soluble phosphorylated glucan |
| US4946683A (en) * | 1987-11-18 | 1990-08-07 | Vestar, Inc. | Multiple step entrapment/loading procedure for preparing lipophilic drug-containing liposomes |
| AU3554089A (en) * | 1988-04-27 | 1989-11-24 | Yale University | Compositions and methods for treating cutaneous hyperproliferative disorders |
| US6231855B1 (en) * | 1991-03-12 | 2001-05-15 | Istituto Nazionale Per Lo Studio E La Cura Dei Tumori | Monoclonal antibodies as antidotes for anthracycline antibiotics |
| JP3251735B2 (ja) * | 1992-09-25 | 2002-01-28 | 株式会社東芝 | 半導体集積回路装置 |
| US5396195A (en) * | 1993-12-13 | 1995-03-07 | At&T Corp. | Low-power-dissipation CMOS oscillator circuits |
| US6190691B1 (en) | 1994-04-12 | 2001-02-20 | Adolor Corporation | Methods for treating inflammatory conditions |
| US5900763A (en) * | 1994-10-11 | 1999-05-04 | Motorola, Inc. | Circuit and method of reducing cross-talk in an integrated circuit substrate |
| PT751144E (pt) * | 1995-06-27 | 2004-12-31 | Pharmachemie Bv | Novos pro-farmacos antraciclinicos, metodo para preparacao e tambem a sua utilizacao em quimioterapia selectiva |
| DE19720312A1 (de) * | 1997-05-15 | 1998-11-19 | Hoechst Ag | Zubereitung mit erhöhter in vivo Verträglichkeit |
| US5776915A (en) * | 1997-08-12 | 1998-07-07 | Clarion Pharmaceuticals Inc. | Phosphocholines of retinoids |
| WO1999055743A1 (en) | 1998-04-28 | 1999-11-04 | Inex Pharmaceuticals Corporation | Polyanionic polymers which enhance fusogenicity |
| WO1999058126A1 (en) | 1998-05-11 | 1999-11-18 | The Endowment For Research In Human Biology, Inc. | Use of neomycin for treating angiogenesis-related diseases |
| ATE546457T1 (de) * | 1999-03-19 | 2012-03-15 | Waldemar Priebe | Verfahren und zusammensetzungen zur herstellung von c-3' und c-4' -anthracyclin antibiotika |
| JP2001345428A (ja) * | 2000-03-27 | 2001-12-14 | Toshiba Corp | 半導体装置とその製造方法 |
| US6555095B1 (en) * | 2001-12-14 | 2003-04-29 | Avon Products, Inc. | Topical compositions and methods of application |
-
2002
- 2002-08-12 DK DK02754556T patent/DK1423126T3/da active
- 2002-08-12 JP JP2003520718A patent/JP4361789B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-08-12 ES ES02754556T patent/ES2292789T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-08-12 WO PCT/DK2002/000530 patent/WO2003015759A2/en active IP Right Grant
- 2002-08-12 US US10/486,648 patent/US7345023B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-08-12 DE DE60222144T patent/DE60222144T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-08-12 PT PT02754556T patent/PT1423126E/pt unknown
- 2002-08-12 NZ NZ531408A patent/NZ531408A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-08-12 AT AT02754556T patent/ATE371458T1/de active
- 2002-08-12 SI SI200230607T patent/SI1423126T1/sl unknown
- 2002-08-12 EP EP02754556A patent/EP1423126B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-08-12 AU AU2002320964A patent/AU2002320964B2/en not_active Ceased
-
2007
- 2007-11-28 CY CY20071101523T patent/CY1107814T1/el unknown
-
2008
- 2008-01-28 US US12/020,852 patent/US8263567B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2002320964B2 (en) | 2008-03-13 |
| NZ531408A (en) | 2005-07-29 |
| US20080119546A1 (en) | 2008-05-22 |
| JP4361789B2 (ja) | 2009-11-11 |
| WO2003015759A2 (en) | 2003-02-27 |
| US7345023B2 (en) | 2008-03-18 |
| DE60222144D1 (de) | 2007-10-11 |
| JP2005504765A (ja) | 2005-02-17 |
| PT1423126E (pt) | 2007-12-07 |
| DE60222144T2 (de) | 2008-05-15 |
| EP1423126A2 (en) | 2004-06-02 |
| EP1423126B1 (en) | 2007-08-29 |
| ATE371458T1 (de) | 2007-09-15 |
| WO2003015759A3 (en) | 2004-03-04 |
| US8263567B2 (en) | 2012-09-11 |
| SI1423126T1 (sl) | 2008-02-29 |
| DK1423126T3 (da) | 2008-02-04 |
| CY1107814T1 (el) | 2013-06-19 |
| US20040242507A1 (en) | 2004-12-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20210220272A1 (en) | Biphasix cannabinoid delivery | |
| ES2225926T3 (es) | Composiciones para potenciar la penetracion de farmacos usando promotores de permeacion. | |
| ES2400034T3 (es) | Formulaciones bioadhesivas tópicas | |
| ES2557475T3 (es) | Un portador que comprende uno o más derivados di- y/o monofosfato de agentes de transferencia de electrones | |
| ES2258347T3 (es) | Preparaciones anhidras topicas para la piel que comprenden ketoconazol. | |
| ES2318233T3 (es) | Sistemas mejoradores de la penetracion y reductores de la irritacion que comprenden testosterona. | |
| CN102008728B (zh) | 液体贮库制剂 | |
| ES2283665T3 (es) | Composicion para administracion transdermica y/o transmucosa de compuestos activos que asegura unos niveles terapeuticamente adecuados. | |
| ES2599973T3 (es) | Una formulación tópica de propionato de clobetasol de nivel bajo para tratar trastornos de la membrana mucosa y de la piel | |
| JP2008526932A (ja) | 局所用生体付着性製剤 | |
| ES2484315T3 (es) | Tratamiento de la pérdida del sentido del tacto con derivados de saxitoxina | |
| BR0211613A (pt) | Composições farmacêuticas contendo beta-lapachone ou derivados ou análogos seus, e processos de emprego das mesmas | |
| BR112012015433B1 (pt) | Composição farmacêutica substancialmente anidra para aplicação cutânea | |
| ES2292789T3 (es) | Tratamiento de estados hiperproliferativos de superficies corporales. | |
| CA2706923A1 (en) | Intravesical compositions with valrubicin for the treatment of bladder cancer | |
| EP2271214B1 (en) | Pharmaceutical solutions and method for solubilizing therapeutic agents | |
| ES2220787T3 (es) | Composiciones antifungicas a base de cetoconazol, destinadas a un uso topico. | |
| US7939568B2 (en) | Use of a composition comprising vitamin K1 oxide or a derivative thereof for the treatment and/or the prevention of mammal dermatological lesions | |
| AU2002320964A1 (en) | Treatment of hyperproliferative conditions of body surfaces | |
| ES2843052T3 (es) | Ectoína y derivados de ectoína para su uso en afecciones vulvovaginales | |
| ES2289897B1 (es) | Composicion para administracion transdermica de agentes fisiologicamente activos. | |
| JPH09509676A (ja) | ツメを使用する系統的な薬品配送システム | |
| ES2692663T3 (es) | Método y composición farmacéutica mejorada para mejorar la entrega transdérmica del inhibidor PDE-5 | |
| ES2341784T3 (es) | Composicion farmaceutica que contiene en asociacion ubidecarenona, dexpantenol y clorhexidina o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos para aplicacion cutanea. | |
| UA82472C2 (uk) | Трансдермальна фармацевтична композиція, що містить ацетилсаліцилову кислоту, для лікування кальцифікації |