WO2020079299A1 - Microesferas para el tratamiento de enfermedades de la piel o dermatológicas, osteomusculares y vasculares - Google Patents

Microesferas para el tratamiento de enfermedades de la piel o dermatológicas, osteomusculares y vasculares Download PDF

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Definitions

  • the present invention belongs to the technical field of compositions for the treatment of various pathologies such as infectious, allergic processes with or without loss of epidermis and / or dermis.
  • the present invention relates to microspheres and a pharmaceutical composition including microspheres for the treatment of skin or dermatological, musculoskeletal and vascular diseases.
  • microcapsules microspheres or nanocapsules, which are obtained by microencapsulation of the drug.
  • a very thin covering of polymeric materials is deposited around the particles of the active ingredient, whether solid or liquid. This coating covers the entire surface of the particle, which acts as a substrate, its external appearance being the same as that of a solid powdery substance.
  • microspheres with analgesic and healing properties, making it useful in the treatment and / or prophylaxis of an allergic process with deterioration of the skin healing process.
  • these microspheres comprise sevoflurane, which performs analgesic control through its application directly on the bed of ulcers, providing immediate, intense and long-lasting analgesia.
  • the present invention solves the problems present in the state of the art by means of microspheres that are formed by the following combination of layers: i) a core comprising:
  • the microspheres of the present invention have a triple function: analgesic, antimicrobial and promoter of healing, thanks to the combination of their components.
  • the present invention confers greater clinical safety by keeping the halogenated ether retained in a nucleus and preventing its volatilization. Furthermore, since it is inside a sustained release system, it is possible to control how much halogenated ether is released in a certain time over a certain area, which increases clinical efficacy.
  • the mixture of glycosaminoglucuronan with the surfactant and halogenated ether enhances the healing and care promoting effect of the epidermis and dermis, added to the powerful analgesic effect of the halogenated ether.
  • the core block copolymer nonionic surfactant is a poloxamer. In this way it is possible to stabilize the halogenated ether in the aqueous environment.
  • the halogenated ether forming part of the core is selected from the group comprising isoflurane, methoxyflurane, enflurane, sevoflurane, disflurane and / or mixtures thereof.
  • the halogenated ether is sevoflurane. Halogenated ethers, in particular sevoflurane, have demonstrated a potent peripheral analgesic effect administered topically.
  • the glycosaminoglucuronan that is part of the nucleus is selected from the group consisting of hyaluronic acid, chondroitin sulfate or glucosamine.
  • the glycosaminoglucuronan is hyaluronic acid.
  • the polyanion that forms the core-coating layer is selected from the group comprising alginate, lactic acid, polyacrylate, carrageenan, agarose, and / or mixtures thereof.
  • the polyanion is alginate. In this way it is possible to obtain the microsphere and retain the halogenated ether with a biocompatible and biodegradable material.
  • the polycation that forms the layer covering the polyanion is selected from the group comprising poly-L-lysine, heparin, polyethylene glycol, chitosan, poly-L-omitin, poly-methylene-co-guanidine and polyethylene -amine and / or mixtures of them.
  • the polycation is chitosan.
  • Chitosan is a biodegradable and biocompatible compound, which allows controlling the speed with which halogenated ether and glycosaminoglucuronan is poured into the external medium, in addition to achieving a bioadhesive effect on the microsphere.
  • the core further comprises at least one statin selected from the group comprising atorvastatin, fluvastatin, lovastatin, pitavastatin, pravastatin, rosuvastatin, and simvastatin.
  • the statin is simvastatin.
  • the nucleus further comprises at least one antibiotic selected from the group comprising metronidazole, tinidazole, ornizadol, secnizaol and nimorazolobenznidazole, providing an antimicrobial effect, especially against anaerobic bacteria, controlling the infection of the area to be treated,
  • the nucleus further comprises a dermal growth factor that favors the healing promoting effect.
  • the nucleus further comprises at least one serine protease selected from the group comprising chymotrypsin, trypsin or subtilisin granzyme, with the aim of carrying out a chemical debridement of the area in order to enhance the healing promoting effect .
  • the core further comprises collagen.
  • collagen The contribution of this compound aims to achieve a vehicle effect of the halogenated ether towards deeper layers of the skin such as the dermis thanks to its three-dimensional triple helix structure, until it reaches the focus of joint pain or musculoskeletal insertions.
  • the combination with ether and alginate favors the healing promoting action by maintaining a humid environment.
  • the core further comprises aloe vera (Aloe Barbandesis).
  • aloe vera Aloe Barbandesis
  • This compound improves the biochemical, morphological and biomechanical characteristics of the ulcerated area, favoring the healing promoting action. In contact with the epidermis, it favors care for this balance of humidity provided by the compound.
  • the core further comprises at least one phosphodiesterase inhibitor selected from the group consisting of vinpocetine, cilostazol, milrinone, apremilast, mesembrin, morazine M, piclamilast, roflumilast, rolipram, dipyridamole, sildenafil, tadalafil, vardenafil, zaprinast, aminophylline, anagrelide, caffeine, glaucine, paraxanthin, pentoxifylline, or theophylline.
  • the phosphodiesterase inhibitor is sildenafil, tadalafil, or vardenafil. The addition of these inhibitors favors vasodilation and thus promotes healing and skin care.
  • the microspheres comprise a layer with silver nanoparticles in contact with the external part of the polycation cation, favoring an ideal environment for the control of microbial growth.
  • the microspheres comprise a Lewis acid in contact with the external part of the polycation, with the advantage of maintaining a suitable environment to inhibit microbial growth in the affected area.
  • Another aspect of the invention relates to a pharmaceutical composition comprising the microspheres of the present invention.
  • the pharmaceutical composition containing the microspheres can be administered in a therapeutically effective amount by any suitable route of administration, such as topically, locally or locoregionally.
  • an effective therapeutic amount is understood to be that amount sufficient and capable of providing a therapeutic or prophylactic effect.
  • the pharmaceutical composition can be in the form of a solution, emulsion, paste, gel or aerosol.
  • Another aspect of the invention is to provide a method for preparing microspheres comprising the following steps:
  • a) prepare a solution of a polyanion in a concentration of 0.5-4% by weight, a non-ionic surfactant copolymer triblock in a concentration of 0.1-55% by weight, a volatile halogenated ether in a concentration of 0, 01 -90% by weight and a glycosaminoglucuronan in a concentration of 0.1 to 10% by weight in distilled water, a solution of a polycation in a concentration of 0.1 -2% by weight in distilled water and a solution comprising at least one divalent cation selected from the group comprising Be +2 , Mg +2 , Cu +2 , Ca +2 , Ni +2 , Sn +2 , Co +2 , Fe +2 , Mn +2 , Zn +2 and / or Ba +2 ; b) stir by means of magnetic stirring with a speed of 100-1500 rpm the solutions described in step a) independently,
  • step c) generating microspheres by microdroplets of the solution obtained in step a) and contacting them with the bivalent cation solution obtained in step a), and d) contacting the microspheres obtained in step c) with the solution of a polycation obtained in step a).
  • the method for preparing microspheres includes a further step e) in which silver nanoparticles are added.
  • the microspheres are suitable for use in the treatment of skin and / or dermatological diseases. Preferably for the treatment of dermatitis.
  • Skin and / or dermatological diseases must be understood as a set of inflammatory or degenerative lesions of the epidermis (pain, itching, hypersensitivity, etc %) or a process of loss of continuity of the epidermis that occurs with deterioration of the continuity solution and with loss of substance, mucosa, epithelium and / or conjunctivae
  • the microspheres are suitable for use in the treatment of musculoskeletal diseases.
  • Musculoskeletal diseases are to be understood as a set of inflammatory or degenerative lesions of the muscles, tendons, joints, ligaments and nerves. They are generally located in the neck, back, shoulders, elbows, wrists and hands. The most common medical diagnoses are tendinitis, tenosynovitis, carpal tunnel syndrome, myalgia, cervical pain, low back pain, etc. The predominant symptom is pain associated with inflammation, loss of strength, and decreased or functional disability of the affected anatomical area.
  • the microspheres are suitable for use in the treatment of vascular diseases.
  • Vascular diseases are to be understood as any condition that affects the (circulatory system) system of blood vessels that carries blood from the heart through the rest of the body. This includes diseases of the arteries, veins, and lymphatic vessels, and blood disorders that affect circulation. BRIEF DESCRIPTION OF THE FIGURES
  • Figure 1 Evolution of pain using a visual analog scale (VAS) and percentage of healing of a vascular ulcer using the Kundin and Gilman equation.
  • Microspheres were applied to the affected area, according to one of the preferred embodiments of the invention, characterized by being composed of a nucleus formed by poloxamer, sevoflurane and hyaluronic acid, silver coating, alginate (polyanion) and chitosan (polycation).
  • Figure 2 Images of the evolution in the healing and healing of an ulcer before (a) and after (b) the application to the affected area of microspheres, according to one of the preferred embodiments of the invention, characterized by being composed of a nucleus formed by poloxamer, sevoflurane, hyaluronic acid and simvastatin, alginate (polyanion) and chitosan (polycation).
  • Figure 3 Images of the evolution in the healing and healing of an ulcer before (a) and after (b) the application to the affected area of microspheres, according to one of the preferred embodiments of the invention, characterized by being composed of a nucleus formed by poloxamer, sevoflurane, hyaluronic acid and epidermal growth factor, alginate (polyanion) and chitosan (polycation).
  • Figure 4 Images of the evolution in the healing and healing of an ulcer before (a) and after (b) the application to the affected area of microspheres, according to one of the preferred embodiments of the invention, characterized by being composed of a nucleus formed by poloxamer, sevoflurane, hyaluronic acid and collagen, alginate (polyanion) and chitosan (polycation).
  • Figure 5 Image of the microspheres of the present invention on a dressing for the treatment of musculoskeletal disease.
  • Example 1 Efficacy of the microspheres composed of a nucleus formed by poloxamer, sevoflurane and hyaluronic acid, alainate (polyanion), chitosan (polycation) and silver coating in the control of pain, infection and healing in ulcers
  • a patient was selected with painful skin ulcers with a high number of reinfections in the right lower limb of 12 months of evolution as a result of a spider bite, which were being cured on an outpatient basis with serum irrigations and applications with topical silver (ointment of silver sulfadiazine or silver dressings) without success in closing the skin ulcer.
  • Figure 1 shows the evolution from one week before with this commented treatment, reflecting in negative numbers (-7 to 0) the previous treatment until the moment of application of one of the preferred embodiments of the microspheres of the invention.
  • Ulcer culture was performed and the presence of abundant growth of P. aeruginosa, resistant S. aureusmeticilin and E. coli ESBL + was detected.
  • Ulcer cures were carried out with irrigations of physiological serum and subsequently applying to the ulcer bed microspheres in the nucleus of which is sevoflurane and hyaluronic acid, coated with chitosan and then a silver dressing every 24 hours.
  • ulcer culture was repeated 7 days after treatment with the microspheres, disappearing the abundant presence of P. aeruginosa, resistant S. aureusmeticilin and E. coli ESBL +.
  • Figure 1 shows the intensity of pain using the EVA scale, in addition to the variation of the measures of vascular ulcer with the Kundin scale, calculated as:
  • Linear Healing Ratio Ulcer Area / Ulcer Perimeter that measure ulcer healing.
  • microspheres effectively controlled the infection present in the patient's ulcer bed, pain, and reduced the size of the ulcer, the synergy being remarkable combination of silver, halogenated ether and hyaluronic acid on the effect of reducing the size of the skin ulcer, since in 12 months of evolution it had not been possible to reduce the ulcer with silver dressings and conventional treatment.
  • Example 2 Efficacy of the microspheres composed of a nucleus formed by poloxamer, sevoflurane, hyaluronic acid and simvastatin, alginate (polyanion) and chitosan (polycation) in healing in ulcers.
  • Microspheres composed of a nucleus consisting of poloxamer, sevoflurane, hyaluronic acid and simvastatin, alginate (polyanion) and chitosan (polycation) were applied daily for 3 weeks.
  • This figure shows the images of the evolution in the healing and healing of an ulcer before (a) and after (b) the application of the composition in the affected area.
  • Example 3 Efficacy of the microspheres composed of a nucleus formed by poloxamer. sevoflurane. hyaluronic acid v epidermal growth factor, alginate (polyanion) v chitosan (polycation) in ulcer healing
  • Microspheres composed of a nucleus consisting of poloxamer, sevoflurane, hyaluronic acid and epidermal growth factor, alginate (polyanion) and chitosan (polycation) were applied daily for 4 weeks.
  • Microspheres composed of a nucleus consisting of poloxamer, sevoflurane, hyaluronic acid and collagen, alginate (polyanion) and chitosan (polycation) were applied daily for 17 days.
  • FIG. 4 shows the images of the evolution in the healing and healing of an ulcer before (a) and after (b) the application of the composition in the affected area.
  • Example 5 Efficacy of the microspheres composed of one per poloxamer. sevoflurane. hyaluronic acid v collagen, alginate (polyanion) v chitosan (polycation) for the treatment of musculoskeletal disease
  • NSAIDs non-steroidal anti-inflammatory drugs
  • a dressing with microspheres composed of a core of a pharmaceutical composition of microspheres composed of a core consisting of poloxamer, sevoflurane, hyaluronic acid and collagen, alginate (polyanion) and chitosan (polycation) was applied.
  • the patch was removed two days after application. This pain score was maintained for 5 days with a single administration, paracetamol rescues were suspended, making it possible for the patient to carry out the normal activities of her daily life and improving her quality of life.

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Abstract

Microesferas para el tratamiento de enfermedades de la piel o dermatológicas, osteomusculares y vasculares. La presente invención se refiere a microesferas que están formadas por un núcleo que comprende un surfactante no iónico copolímero tribloque, un éter halogenado, y un glicosaminoglucuronano, una capa de un polianión que recubre dicho núcleo y una capa de un policatión en contacto con la parte externa de la capa polianión. Gracias a esta combinación se consigue un efecto analgésico, antimicrobiano y promotor de la cicatrización. Estas microesferas son útiles en el tratamiento de enfermedades de la piel o dermatológicas, osteomusculares y vasculares.

Description

i
MICROESFERAS PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES DE LA PIEL O DERMATOLÓGICAS. OSTEOMUSCULARES Y VASCULARES
DESCRIPCIÓN
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención pertenece al campo técnico de composiciones para el tratamiento de diversas patologías como procesos infecciosos, álgicos con o sin pérdida de epidermis y/o dermis. En particular, la presente invención se refiere a microesferas y una composición farmacéutica que incluye microesferas para el tratamiento de enfermedades de la piel o dermatológicas, osteomusculares y vasculares.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Desde la más remota antigüedad, la administración de medicamentos siempre ha necesitado de una elaboración más o menos compleja que posibilitara la misma. Incluso con el avance que supuso la obtención de las sustancias medicamentosas químicamente puras, iniciada en el siglo XIX, era necesario dotar a dichas sustancias de una forma farmacéutica que permitiera su administración en una cantidad conocida y controlada (dosis terapéutica), por la vía más adecuada, de manera estable, segura y eficaz (SUÑÉ, J. M. Nuevas aportaciones galénicas a las formas de administración. Ferrer Grupo, Barcelona, España, 2000, p. 41 -47).
Un ejemplo de nuevas formas farmacéuticas de administración son las microcápsulas, microesferas o nanocápsulas, la cuales se obtienen por microencapsulación del fármaco. En dicho proceso se deposita una cubierta muy delgada de materiales poliméricos alrededor de las partículas del principio activo, ya sean sólidas o líquidas. Este recubrimiento abarca toda la superficie de la partícula, que actúa como sustrato, siendo su aspecto externo igual a la de una sustancia pulverulenta sólida.
Este tipo de forma farmacéutica tienen especial relevancia en enfermedades dérmicas o procesos infecciosos en la piel. El documento Rodríguez-Llimós, A. C. et al. (2003), describe microesferas de alginato sódico con la microencapsulación de ácido trans-retinoico y ácido salicílico, que permiten modular la liberación del ácido trans-retinoico, ya que es de interés dermatofarmacéutico para optimizar la eficacia terapéutica y minimizar las reacciones secundarias, y proteger a la piel de la acción irritante del ácido trans-retinoico y ácido salicílico, preservando al ácido trans-retinoico, de la acción deletérea de agentes externos tales como el aire, la luz y la humedad (Rodríguez-Llimós, A. C. et al., Microesferas de alginato para uso dermatofarmacéutico. Ars pharmaceutica, 2003, vol. 44, no 3, p. 215-224). Existen muchos ejemplos adicionales del desarrollo de estas microesferas en el estado del arte para dichos usos. Un ejemplo es la patente ES2363397B1 , la cual divulga microesferas multicapas, con un núcleo de polianión y que están recubiertas por plata (0). Con la inclusión de la plata se consigue un efecto antibacteriano y/o antifúngico para el tratamiento de procesos infecciosos, además de las ventajas que presenta un sistema de liberación controlada como son las microesferas.
En esta misma línea se encuentra la patente EP16182326A1 , la cual describe microesferas con propiedades analgésicas y cicatrizantes, por lo que es útil en el tratamiento y/o la profilaxis de un proceso álgico con deterioro del proceso de curación cutánea. A diferencia del documento ES2363397B1 , estas microesferas comprenden sevoflurano, el cual realiza un control analgésico a través de su aplicación directamente sobre el lecho de úlceras, proporcionando una analgesia inmediata, intensa y duradera.
Sin embargo, ninguno de los documentos del estado del arte resuelve los múltiples problemas derivados del tratamiento de enfermedades dérmicas, osteomusculares o procesos infecciosos en la piel en una única solución, teniendo que ser necesario la aplicación de varios tratamientos para conseguir un efecto analgésico y antimicrobiano, de manera que se consiga controlar el dolor del usuario, a la vez que se favorece la curación y cicatrización y evitar posibles infecciones o la re-aparición de estas.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
La presente invención resuelve los problemas presentes en el estado de la técnica mediante unas microesferas que están formadas por la siguiente combinación de capas: i) un núcleo que comprende:
- un surfactante no iónico copolímero tribloque,
- un éter halogenado, y
- un glicosaminoglucuronano, ii) una capa de un polianión que recubre dicho núcleo; iii) una capa de un policatión en contacto con la parte externa de la capa polianión; Las microesferas de la presente invención tienen una triple función: analgésica, antimicrobiana y promotora de la cicatrización, gracias a la combinación de sus componentes. La presente invención confiere una mayor seguridad clínica por el hecho de mantener retenido al éter halogenado en un núcleo y evitar su volatilización. Además, por encontrarse en el interior de un sistema de liberación sostenida, se puede controlar cuánta cantidad éter halogenado se libera en un determinado tiempo sobre un área determinada, lo que aumenta la eficacia clínica.
Por otro lado, la mezcla del glicosaminoglucuronano con el surfactante y éter halogenado potencia el efecto promotor de la cicatrización y cuidado de la epidermis y dermis, sumado al potente efecto analgésico del éter halogenado.
Todo ello sumado a que la gran mayoría de los compuestos son biodegrables y biocompatibles, hacen de esta invención un producto seguro.
En un aspecto de la invención, el surfactante no iónico copolímero tribloque que forma parte del núcleo es un poloxámero. De este modo se consigue estabilizar al éter halogenado en el ambiente acuoso.
En otro aspecto de la invención, el éter halogenado que forma parte del núcleo se selecciona del grupo que comprende isoflurano, metoxiflurano, enflurano, sevoflurano, desflurano y/o mezclas de ellos. En una realización preferente, el éter halogenado es sevoflurano. Los éteres halogenados, en particular sevoflurano, han demostrado un potente efecto analgésico periférico administrado tópicamente.
En otro aspecto de la invención, el glicosaminoglucuronano que forma parte del núcleo se selecciona del grupo que comprende ácido hialurónico, condroitín sulfato o glucosamina. En una realización preferente, el glicosaminoglucuronano es ácido hialurónico. Estos compuestos favorecen un equilibrio idóneo de la cantidad de agua en la zona donde existe una pérdida de continuidad de la epidermis, favoreciendo el desbridamiento natural y potenciando de esta manera el efecto promotor de la cicatrización. En contacto con la epidermis, favorece el cuidado por este equilibrio de la humedad que aporta el compuesto.
En otro aspecto de la invención, el polianión que forma la capa que recubre al núcleo se selecciona del grupo que comprende alginato, ácido láctico, poliacrilato, carragenan, agarosa y/o mezclas de ellos. En una realización preferente, el polianión es alginato. De este modo se consigue obtener la microesfera y retener al éter halogenado con un material biocompatible y biodegradable. En otro aspecto de la invención, el policatión que forma la capa que recubre al polianión se selecciona del grupo que comprende poli-L-lisina, heparina, polietilenglicol, quitosano, poli-L- omitina, poli-metileno-co-guanidina y polietilen-amina y/o mezclas de ellos. En una realización preferente, el policatión es quitosano. El quitosano es un compuesto biodegradable y biocompatible, que permite controlar la velocidad con la que el éter halogenado y el glicosaminoglucuronano se vierte al medio externo, además de conseguir un efecto bioadhesivo de la microesfera.
En otro aspecto de la invención, el núcleo comprende además al menos una estatina seleccionada del grupo que comprende atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina y simvastatina, En una realización preferente, la estatina es simvastatina. Estas estatinas favorecen el efecto promotor de la cicatrización.
En otro aspecto de la invención, el núcleo comprende además al menos un antibiótico seleccionado del grupo que comprende metronidazol, tinidazol, ornizadol, secnizaol y nimorazolobenznidazol, aportando un efecto antimicrobiano, especialmente ante bacterias anaerobias, controlando la infección de la zona a tratar,
En otro aspecto de la invención, el núcleo comprende además un factor de crecimiento dérmico que favorece el efecto promotor de la cicatrización.
En otro aspecto de la invención, el núcleo comprende además al menos una serín proteasa seleccionada del grupo que comprende quimiotripsina, tripsina o subtilisina granzima, con el objetivo de llevar a cabo un desbridamiento químico de la zona para conseguir potenciar el efecto promotor de la cicatrización.
En otro aspecto de la invención, el núcleo comprende además colágeno. La aportación de este compuesto tiene como objetivo conseguir un efecto vehiculizante del éter halogenado hacia capas más profundas de la piel como la dermis gracias a su estructura tridimensional de triple hélice, hasta llegar al foco del dolor en articulaciones o en las inserciones osteomusculares. Además, la combinación con el éter y el alginato favorece la acción promotora de la cicatrización al mantener un ambiente húmedo.
En otro aspecto de la invención, el núcleo comprende además aloe vera ( Aloe Barbandesis ). Este compuesto mejora las características bioquímicas, morfológicas y biomecánicas de la zona ulcerada favoreciendo la acción promotora de la cicatrización. En contacto con la epidermis, favorece el cuidado por este equilibrio de la humedad que aporta el compuesto. En otro aspecto de la invención, el núcleo comprende además al menos un inhibidor de la fosfodiesterasa seleccionado del grupo que comprende vinpocetina, cilostazol, milrinona, apremilast, mesembrina, moracina M, piclamilast, roflumilast, rolipram, dipiridamol, sildenafilo, tadalafilo, vardenafilo, zaprinast, aminofilina, anagrelida, cafeína, glaucina, paraxantina, pentoxifilina o teofilina. En una realización preferente, el inhibidor de la fosfodiesterasa es sildenafilo, tadalafilo o vardenafilo. La adición de estos inhibidores favorece la vasodilatación y así la promoción de la cicatrización y cuidado de la piel.
En otro aspecto de la invención, las microesferas comprenden una capa con nanopartículas de plata en contacto con la parte externa de la capa del policatión, favoreciendo un ambiente idóneo para el control del crecimiento microbiano.
En otro aspecto de la invención, las microesferas comprenden un ácido de Lewis en contacto con la parte externa del policatión, con la ventaja de mantener un ambiente idóneo para inhibir el crecimiento microbiano en la zona afectada.
Otro aspecto la invención se relaciona con una composición farmacéutica que comprende las microesferas de la presente invención.
La composición farmacéutica que contiene las microesferas puede ser administrada en una cantidad terapéuticamente eficaz por cualquier vía de administración adecuada, como por ejemplo por vía tópica, local o locoregional. En el contexto de la invención por cantidad terapéutica eficaz se entiende aquella cantidad suficiente y capaz de proporcionar un efecto terapéutico o profiláctico.
En otro aspecto, la composición farmacéutica puede encontrarse en forma de solución, emulsión, pasta, gel o aerosol.
Otro aspecto de la invención es proporcionar un método para preparar microesferas que comprende las siguientes etapas:
a) preparar una solución de un polianión en una concentración de 0,5-4% en peso, un surfactante no iónico copolímero tribloque en una concentración de 0,1 -55% en peso, un éter halogenado volátil en una concentración de 0,01 -90% en peso y un glicosaminoglucuronano en una concentración de 0,1 a 10% en peso en agua destilada, una solución de un policatión en una concentración de 0,1 -2% en peso en agua destilada y una solución que comprende al menos un catión divalente seleccionado del grupo que comprende Be+2, Mg+2, Cu+2, Ca+2, Ni+2, Sn+2, Co+2, Fe+2, Mn+2, Zn+2 y/o Ba+2; b) agitar mediante agitación magnética con una velocidad de 100-1500 rpm las soluciones descritas en la etapa a) de manera independiente,
c) generar microesferas mediante microgotículas de la solución obtenida en la etapa a) y ponerlas en contacto con la solución de catión bivalente obtenida en la etapa a), y d) poner en contacto las microesferas obtenidas en la etapa c) con la solución de un policatión obtenida en la etapa a).
En otro aspecto de la invención, el método para preparar microesferas incluye una etapa adicional e) en la que se adicionan nanopartículas de plata.
En otro aspecto de la invención, las microesferas son adecuadas para su uso en el tratamiento de enfermedades de la piel y/o dermatológicas. Preferiblemente, para el tratamiento de dermatitis.
Por enfermedades de la piel y/o dermatológicas ha de entenderse un conjunto de lesiones inflamatorias o degenerativas de la epidermis (dolor, picor, hipersensiblidad, etc...) o un proceso de pérdida de continuidad de la epidermis que cursan con deterioro de la solución de continuidad y con pérdida de sustancia, mucosa epitelio y/o conjuntivas
En un último aspecto de la invención, las microesferas son adecuadas para su uso en el tratamiento de enfermedades osteomusculares.
Por enfermedades osteomusculares ha de entenderse un conjunto de lesiones inflamatorias o degenerativas de los músculos, tendones, articulaciones, ligamentos y nervios. Generalmente se localizan en la zona del cuello, espalda, hombros, codos, muñecas y manos. Los diagnósticos médicos más comunes son tendinitis, tenosinovitis, síndrome del túnel carpiano, mialgias, cervicalgias, lumbalgias, etc. El síntoma predominante es el dolor asociado a inflamación, pérdida de fuerza y disminución o incapacidad funcional de la zona anatómica afectada.
En un último aspecto de la invención, las microesferas son adecuadas para su uso en el tratamiento de enfermedades vasculares.
Por enfermedades vasculares ha de entenderse como cualquier condición que afecta el (aparato circulatorio) sistema de vasos sanguíneos que lleva la sangre desde el corazón a través del resto del cuerpo. Esto incluye las enfermedades de las arterias, venas y vasos linfáticos, y los trastornos de la sangre que afectan a la circulación. BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
Figura 1. Evolución del dolor mediante una escala visual analógica (EVA) y porcentaje de curación de una úlcera vascular mediante ecuación de Kundin y Gilman. Se aplicó en la zona afectada microesferas, según una de las realizaciones preferentes de la invención, caracterizada por estar compuesta por un núcleo formado por poloxámero, sevoflurano y ácido hialurónico, recubrimiento de plata, alginato (polianión) y quitosano (policatión).
Figura 2. Imágenes de la evolución en la curación y cicatrización de una úlcera antes (a) y después (b) de la aplicación en la zona afectada de microesferas, según una de las realizaciones preferentes de la invención, caracterizada por estar compuesta por un núcleo formado por poloxámero, sevoflurano, ácido hialurónico y simvastatina, alginato (polianión) y quitosano (policatión).
Figura 3. Imágenes de la evolución en la curación y cicatrización de una úlcera antes (a) y después (b) de la aplicación en la zona afectada de microesferas, según una de las realizaciones preferentes de la invención, caracterizada por estar compuesta por un núcleo formado por poloxámero, sevoflurano, ácido hialurónico y factor de crecimiento epidérmico, alginato (polianión) y quitosano (policatión).
Figura 4. Imágenes de la evolución en la curación y cicatrización de una úlcera antes (a) y después (b) de la aplicación en la zona afectada de microesferas, según una de las realizaciones preferentes de la invención, caracterizada por estar compuestas por un núcleo formado por poloxámero, sevoflurano, ácido hialurónico y colágeno, alginato (polianión) y quitosano (policatión).
Figura 5. Imagen de las microesferas de la presente invención sobre un apósito para el tratamiento de una enfermedad osteomuscular.
DESCRIPCIÓN DE MODOS DE REALIZACIÓN
Habiendo descrito la presente invención, se ilustra adicionalmente mediante los siguientes ejemplos.
Ejemplo 1 . Eficacia de las microesferas compuestas por un núcleo formado por poloxámero, sevoflurano y ácido hialurónico, alainato (polianión), quitosano (policatión) y recubrimiento de plata en el control del dolor, la infección y la cicatrización en úlceras Se seleccionó un paciente con úlceras cutáneas dolorosas con alto número de reinfecciones en miembro inferior derecho de 12 meses de evolución a consecuencia de una picadura de araña, las cuales estaban siendo curadas de modo ambulatorio con irrigaciones de suero y aplicaciones con plata tópica (pomada de sulfadiazina-argéntica o bien apósitos de plata) sin éxito en el cierre de la úlcera cutánea.
En la Figura 1 se recoge la evolución desde una semana antes con este tratamiento comentado, reflejándose en números negativos (-7 a 0) el tratamiento anterior hasta el momento de la aplicación de una de las realizaciones preferidas de las microesferas de la invención.
Se realizó cultivo de la úlcera y se detectó la presencia de abundante crecimiento de P. aeruginosa, S. aureusmeticilin resistente y E. coli BLEE+.
Se realizaron curas de la úlcera con irrigaciones de suero fisiológico y posteriormente aplicando sobre el lecho ulceroso microesferas en cuyo núcleo se encuentra el sevoflurano y el ácido hialurónico, recubiertas de quitosano y seguidamente un apósito de plata cada 24 horas.
En cuanto al control antiséptico, a los 7 días del tratamiento con las microesferas se repitió el cultivo de la úlcera, desapareciendo la presencia abundante de P. aeruginosa, S. aureusmeticilin resistente y E. coli BLEE+.
Por otro lado, en cuanto al control del dolor, en la Figura 1 se exponen la intensidad del dolor mediante la escala EVA, además de la variación de las medidas de la úlcera vascular con la escala de Kundin, calculada como:
Superficie úlcera = Largo Ancho 0,875
y la ecuación de Gilman calculada como:
Ratio lineal de curación = Aárea úlcera / Perímetro de úlcera que miden la curación de la úlcera.
Se observó un excelente control del dolor a los pocos minutos de la aplicación de las microesferas y con una duración del efecto analgésico de aproximadamente 24 horas con notable aumento de su calidad de vida y una mejoría en la cicatrización de la úlcera tras el inicio del tratamiento.
Las microesferas controlaron de manera eficaz la infección presente en el lecho ulceroso de la paciente, el dolor, y reduciendo el tamaño de la úlcera, siendo notable la sinergia combinada de la plata, el éter halogenado y el ácido hialurónico sobre el efecto de reducción del tamaño de la úlcera cutánea, ya que en 12 meses de evolución no se había conseguido reducir la úlcera con apósitos de plata y tratamiento convencional.
Además, esta combinación de tratamiento con microesferas controlaron de manera eficaz el dolor basal de tipo nociceptivo y neuropático relacionado con el proceso de base, aumentando la calidad de vida de la paciente.
Ejemplo 2. Eficacia de las microesferas compuestas por un núcleo formado por poloxámero, sevoflurano, ácido hialurónico y simvastatina, alginato (polianión) y quitosano (policatión) en la cicatrización en úlceras.
Se seleccionó un paciente con úlceras vasculares de 24 meses de evolución. Se le aplicaron diariamente durante 3 semanas microesferas compuestas por un núcleo formado por poloxámero, sevoflurano, ácido hialurónico y simvastatina, alginato (polianión) y quitosano (policatión).
Se produjo un control del dolor desde EVA inicial 7/10 a EVA final 3/10.
Se observó una promoción de la cicatrización favorable, tal y como puede verse en la Figura
2. En dicha figura se muestran las imágenes de la evolución en la curación y cicatrización de una úlcera antes (a) y después (b) de la aplicación de la composición en la zona afectada.
Ejemplo 3. Eficacia de las microesferas compuestas por un núcleo formado por poloxámero. sevoflurano. ácido hialurónico v factor de crecimiento epidérmico, alginato (polianión) v quitosano (policatión)en la cicatrización en úlceras
Se seleccionó un paciente con úlceras vasculares de 24 meses de evolución. Se le aplicaron diariamente durante 4 semanas microesferas compuestas por un núcleo formado por poloxámero, sevoflurano, ácido hialurónico y factor de crecimiento epidérmico, alginato (polianión) y quitosano (policatión).
Se produjo un control del dolor desde EVA inicial 7/10 a EVA final 2/10.
Se observó una promoción de la cicatrización favorable, tal y como puede verse en la Figura
3, obtenido en menos de una semana. En dicha figura se muestran las imágenes de la evolución en la curación y cicatrización de una úlcera antes (a) y después (b) de la aplicación de la composición en la zona afectada. Eiemplo 4. Eficacia de las microesferas compu un núcleo formado
sevoflurano, ácido hialurónico y colágeno, alqinato v quitosano
Figure imgf000012_0001
en la cicatrización en úlceras
Se seleccionó un paciente con úlceras vasculares de 10 meses de evolución. Se le aplicaron diariamente durante 17 días microesferas compuestas por un núcleo formado por poloxámero, sevoflurano, ácido hialurónico y colágeno, alginato (polianión) y quitosano (policatión).
Se produjo un control del dolor desde EVA inicial 8/10 a EVA final 1/10.
Se observó una promoción de la cicatrización favorable, tal y como puede verse en la Figura 4. En dicha figura se muestran las imágenes de la evolución en la curación y cicatrización de una úlcera antes (a) y después (b) de la aplicación de la composición en la zona afectada.
Ejemplo 5. Eficacia de las microesferas compuestas por un por poloxámero. sevoflurano. ácido hialurónico v colágeno, alginato (polianión) v quitosano (policatión) para el tratamiento de una enfermedad osteomuscular
Se seleccionó un paciente con un diagnóstico de una patología degenerativa osteomuscular en la articulación trapeciometacarpiana grado II, llamada rizartrosis o artrosis de pulgar. La paciente presentaba alergias medicamentosas a antiinflamatorios no esteroideos (AINES), siendo este grupo farmacológico la base de tratamiento de esta patología. La paciente maneja el dolor con una férula como tratamiento no farmacológico y paracetamol 1 g cada 8 horas como tratamiento farmacológico. Aún con estas medidas, presenta en la articulación un dolor medido según la escala EVA de 8/10, limitándole a realizar las actividades normales de la vida cotidiana y mermando su calidad de vida.
Se aplicó un apósito con microesferas (veáse Figura 5) compuestas por un núcleo de una composición farmacéutica de microesferas compuesta por un núcleo formado por poloxámero, sevoflurano, ácido hialurónico y colágeno, alginato (polianión) y quitosano (policatión).
Se produjo un control del dolor desde EVA inicial 8/10 a EVA final 2/10, en los 10 minutos siguientes a la aplicación. El parche se retiró a los dos días de aplicarlo. Esta puntuación de dolor se mantuvo durante 5 días con una sola administración, se suspendieron los rescates con paracetamol, haciendo posible a la paciente realizar las actividades normales de su vida cotidiana y mejorando su calidad de vida.

Claims

REIVINDICACIONES
1. Microesferas caracterizadas por que cada microesfera comprende: i) un núcleo que comprende:
- un surfactante no iónico copolímero tribloque,
- un éter halogenado,
- un glicosaminoglucuronano, y
- un compuesto seleccionado entre:
- al menos una estatina seleccionada del grupo que comprende atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina y simvastatina o
- al menos un factor de crecimiento epidérmico, o
- colágeno. ii) una capa de un polianión que recubre dicho núcleo; iii) una capa de un policatión en contacto con la parte externa de la capa polianión;
2. Microesferas según la reivindicación 1 , donde el surfactante no iónico copolímero tribloque es un poloxámero.
3. Microesferas según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, donde el éter halogenado se selecciona del grupo que comprende isoflurano, metoxiflurano, enflurano, sevoflurano, desflurano y/o mezclas de ellos.
4. Microesferas según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde el glicosaminoglucuronano se selecciona del grupo que comprende ácido hialurónico, condroitín sulfato o glucosamina.
5. Microesferas según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde el polianión se selecciona del grupo que comprende alginato, ácido láctico, poliacrilato, carragenan, agarosa y/o mezclas de ellos.
6. Microesferas según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde el policatión se selecciona del grupo que comprende poli-L-lisina, heparina, polietilenglicol, quitosano, poli-L-omitina, poli-metileno-co-guanidina y polietilen-amina y/o mezclas de ellos.
7. Microesferas según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque comprende además una capa con nanopartículas de plata en contacto con la parte externa de la capa del policatión.
8. Composición farmacéutica que comprende microesferas, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.
9. Composición según la reivindicación 8, caracterizada porque está en forma de solución, emulsión, pasta, gel o aerosol.
10. Microesferas de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para su uso en el tratamiento de enfermedades de la piel y/o dermatológicas.
1 1. Microesferas de acuerdo con la reivindicación 10, para su uso en el tratamiento de enfermedades de la piel y/o dermatológicas donde la enfermedad es dermatitis.
12. Microesferas de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para su uso en el tratamiento de enfermedades osteomusculares.
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