MX2011010445A - Anestesico dental que comprende tetracaina y un vasoconstrictor para administracion intranasal. - Google Patents

Abstract

La presente invención se relaciona con formulaciones anestésicas con base en tetracaína y métodos de uso de las mismas. La invención se relaciona además con formulaciones tópicas de tetracaína y métodos para anestesiar tópicamente los tejidos corporales. La presente invención también se relaciona con formulaciones anestésicas dentales con base en tetracaína y métodos para anestesiar el arco dental maxilar al utilizar estas formulaciones.

Description

ANESTÉSICO DENTAL QUE COMPRENDE TETRACAÍNA Y UN VASOCONSTRICTOR PARA ADMINISTRACIÓN INTRANASAL CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con formulaciones anestésicas con base en tetracaína y métodos de uso de las mismas. La invención se relaciona además con formulaciones tópicas de tetracaína y métodos para anestesiar tópicamente los tejidos corporales. La presente invención también se relaciona con formulaciones anestésicas dentales con base en tetracaína y métodos para anestesiar el arco dental maxilar al utilizar estas formulaciones.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El medio más común para anestesiar los dientes maxilares es el uso de una inyección de infiltración. Por ejemplo, el paciente puede recibir una penetración por aguja y la inyección de una solución anestésica local en el ápice aproximado de la raíz en la superficie bucal de un diente (o dientes) que se tratará. Una inyección palatal maxilar de anestésico local dental puede utilizarse para la anestesia de bloqueo regional de los dientes. El paciente también puede recibir una inyección palatal maxilar de anestesia local con el fin de efectuar bloqueos de nervios regionales.

La ansiedad dental, incluyendo molestia y fobia a agujas o inyecciones, es una antigua barrera para el cuidado dental regular. En una encuesta realizada por la Asociación Dental Norteamericana, 27% de las personas encuestadas indicó "miedo al dolor" como una razón para evitar las visitas al odontólogo. La inyección por aguja de anestésico local se reconoce como el procedimiento más provocador de ansiedad en la odontología para niños y adultos. La inyección de anestésicos locales no sólo puede producir temor, dolor y un aumento en la presión sanguínea, sino el estrés incrementado de la inyección puede tener como resultado desmayo, hiperventilación, convulsiones, choque, hipertensión, paro cardíaco, colapso respiratorio, reacción alérgica aguda a conservadores, broncoespasmo, angina, y toxicidad sistémica orgánica en pacientes médicamente comprometidos. Además, las inyecciones locales hacia nervios objetivo puede conducir algunas veces a entumecimiento permanente como consecuencia de agujas que dañan y/o cortan hervios.

En casos raros, una sobredosis severa de anestésico inyectable o la inyección intravascular accidental y rápida del anestésico puede conducir incluso a la muerte. El acto de inyectar es invasivo (conceptual, psicológica y físicamente) y es un motivo principal en todo el mundo de por qué las personas evitan el cuidado dental regular y ven a sus dentistas sólo en una emergencia. De hecho, algunos estudios indican que millones de personas en E.U. tienen miedo a los tratamientos dentales a causa del dolor. Sin un cuidado dental regular, la caries dental, enfermedad de las encías y el cáncer oral pueden permanecer sin detectarse y pueden tener como resultado la infección y serios problemas sistémicos de salud.

Además, el riesgo de la exposición a patógenos transmitidos por sangre a través de punciones de aguja es un riesgo laboral reconocido en la odontología. Desde 1991 , la Administración para la Seguridad y Salud Profesional ("OSHA") ha impuesto un Estándar de Patógenos Transmitidos por Sangre que requiere que los empleadores identifiquen, evalúen e implementen dispositivos médicos más seguros para eliminar o minimizar la exposición de los empleados a patógenos transmitidos por sangre. El estándar se revisó en 2001 cuando el Congreso aprobó la Ley de Seguridad y Prevención en Punciones de Agujas. La Ley estableció en gran detalle las obligaciones de los empleadores bajo el estándar de Patógenos Transmitidos por Sangre e indicó específicamente que un "dispositivo médico más seguro" incluye sistemas sin agujas. De esta manera, existe un estímulo adicional para desarrollar anestésicos que puedan suministrarse sin el uso de agujas y cumplan con los controles diseñados en la forma de trabajo, de mandato federal en E.U.

La lidocaína, el anestésico dental local más extensamente utilizado en la actualidad, se introdujo primero en los años cuarenta. A pesar de muchas tentativas en el desarrollo de un anestésico libre de agujas, el único anestésico local subsuperficie no inyectable extensamente utilizado, disponible comercialmente en la actualidad es el gel Oraqix®. Aunque Oraqix® puede utilizarse en las cavidades periodontales durante los procedimientos de raspado o limadura de raíces, no proporciona una anestesia adecuada para su uso en procedimientos tales como empaste, colocación de coronas y canales radiculares. Además, aunque se han hecho muchos avances en comodidad en la odontología, tal como la terapia de modificación de conducta, el entumecimiento tópico alrededor del sitio de inyección, el óxido nitroso, la hipnosis, y las unidades TENS, ninguno de estos avances ha eliminado la necesidad de la inyección por aguja.

La administración nasal de anestésicos también se ha dado a conocer, por ejemplo, en la Patente de E.U. 6,413,499.

De esta manera, permanece una necesidad de anestésicos alternativos y efectivos. En particular, sigue habiendo una necesidad de anestésicos alternativos y efectivos, y medios para administrar tales anestésicos a un paciente con el fin de anestesiar los dientes del paciente sin crear el entumecimiento de tejidos blandos extra orales, la molestia o la fobia en el paciente.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona un anestésico basado en tetracaína y métodos de uso del mismo.

En un aspecto, la presente invención proporciona una formulación anestésica basada en tetracaína que es útil para anestesiar por lo menos una porción de una parte, órgano o tejido corporal.

En algunas modalidades, la presente invención proporciona una formulación anestésica dental nasal basada en tetracaína que es útil para anestesiar el arco dental maxilar. La invención se basa en suministrar anestésico a áreas específicas en la cavidad nasal y/o senos nasales tal como el seno maxilar. La invención también se basa en suministrar el anestésico al plexo dental anterior, las extensiones del nervio superior medio, el nervio alveolar superior posterior, los nociceptores del nervio facial y bucal, y/o el ganglio esfenopalatino (pterigopalatino).

Los nervios de los dientes superiores son como ramas de un árbol que se extienden a través de la cavidad nasal hacia los dientes. La composición farmacéutica de la presente invención se administra en la parte posterior de la cavidad nasal, al afectar la base, o "tronco", de las rutas nerviosas. Esto anestesia las ramas que transmiten los impulsos nerviosos desde todos los dientes superiores (de manera diferente a las dos muelas del juicio y segundo molar en cada lado) así como las fibras transmisoras de dolor A delta y C del tejido blando facial. En algunos casos, los segundos molares se anestesian verdaderamente.

En un aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende a) tétracaína, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; b) un vasoconstrictor; y c) un portador farmacéuticamente aceptable. En otras modalidades, la composición farmacéutica comprende a) tétracaína, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; b) un vasoconstrictor; c) un conservador; d) un agente de aumento de viscosidad; y e) un portador farmacéuticamente aceptable. En algunas modalidades, la composición comprende alrededor de 2.0-5.0% (p/v) de tétracaína. En algunas modalidades, la composición comprende alrededor de 2.25-4.75% (p/v) de tétracaína. En otras modalidades, la composición comprende alrededor de 2.5-4.0% (p/v) de tétracaína. Todavía en otras modalidades, la composición comprende alrededor de 2.5-3.5% (p/v) de tétracaína. En otras modalidades, la composición comprende alrededor de 3% (p/v) de tétracaína. En algunas modalidades, la composición farmacéutica es para la administración intranasal.

Los vasoconstrictores que pueden incluirse en las composiciones farmacéuticas de la invención (incluyendo la composición farmacéutica intranasal) incluyen, pero no se limitan a, adrenérgicos indirectos; bloqueadores de canales de calcio; meperidina; fármacos de ¡midazol como oximetazolina y xilometazolina; agonistas a2-adrenérgicos como guanfacina; ligarídos de ¡midazolina (li); agonistas a2-adrenérgicos directos como clonidina; bloqueadores/reductores de sustancia P como capsaicina; l-mentol; icilína; epinefrina (es decir, adrenalina); levonordefrina (es decir, nordefrina); e inhibidores del receptor de glutamato; o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En algunas modalidades, el vasoconstrictor es oximetazolina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. En otras modalidades, la oximetazolina es una sal de oximetazolina HCI.

En algunas modalidades, la composición farmacéutica comprende alrededor de 0.01-1.0% (p/v) de oximetazolina HCI. En otras modalidades, la composición farmacéutica comprende alrededor de 0.05% (p/v) de oximetazolina.

En algunas modalidades, la composición farmacéutica (incluyendo la composición farmacéutica intranasal) además comprende un conservador. En algunas modalidades, el conservador incluye, pero no se limita a, alcoholes de azúcar (por ejemplo, sorbitol y mannitol), etanol, alcohol bencílico, isopropanol, cresol, clorocresol, y fenol. En algunas modalidades, el conservador es alcohol bencílico. En algunas modalidades, la composición farmacéutica intranasal comprende alrededor de 0.5-2.0% (p/v) de alcohol bencílico. En otras modalidades, la composición farmacéutica comprende alrededor de 0.9% (p/v) de alcohol bencílico.

En algunas modalidades, la composición farmacéutica (incluyendo la composición farmacéutica intranasal) además comprende un agente de aumento de viscosidad. En algunas modalidades, el agente de aumento de viscosidad incluye, pero no se limita a, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y smart hydrogel. En algunas modalidades, el agente de aumento de viscosidad es hidroxietilcelulosa. En algunas modalidades, la composición farmacéutica intranasal comprende alrededor de 0.01-1.0% (p/v) de hidroxietilcelulosa. En otras modalidades, la composición farmacéutica intranasal comprende alrededor de 0.05% (p/v) de hidroxietilcelulosa.

En algunas modalidades, la composición farmacéutica se formula como un gel o un líquido. En algunas modalidades, el líquido es agua, un alcohol de azúcar, un alcohol (por ejemplo, etanol), o cualquier otro solvente anestésico que sea biológicamente compatible con el tejido objetivo.

En algunas modalidades, el pH de la composición farmacéutica está entre alrededor de 4.0 a alrededor de 7.5. En otras modalidades, el pH de la composición farmacéutica está entre alrededor de 4.0 a alrededor de 6.5. En otra modalidad, la composición farmacéutica tiene un pH de alrededor de 5.5 a alrededor de 6.5. En modalidades adicionales, la composición farmacéutica tiene un pH de alrededor de 6.0 a alrededor de 6.5.

En una modalidad particular, la composición farmacéutica comprende tetracaína, oximetazolina y alcohol bencílico. En otra modalidad, la composición farmacéutica comprende tetracaína HCI, oximetazolina HCI, ácido cítrico anhidro (para el control del pH), hidróxido de sodio (para el ajuste del pH), alcohol bencílico, ácido clorhídrico (para el control del pH), hidroxietilcelulosa, y agua purificada. En una modalidad más particular, la composición farmacéutica de la presente invención comprende los componentes, y respectivas cantidades, listados en la Tabla 1 a continuación (referida en este documento como la "formulación de la Tabla 1 "). En una modalidad adicional, la formulación de la Tabla 1 es para la administración intranasal.

Tabla 1 Ingrediente Formulación (% p/v) Clorhidrato de tetracaína, USP 3.00 Clorhidrato de oximetazolina, USP 0.05 Ácido cítrico anhidro, USP 1.00 hidróxido de sodio, NF es.

Alcohol bencílico, NF 0.90 Acido clorhídrico, NF es.

Hidroxietilcelulosa, NF (5000 cps) 0.05 Agua purificada, USP es. para 100% En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para anestesiar por lo menos una porción de una parte, órgano o tejido corporal al administrar una composición farmacéutica de la invención. En algunas modalidades, tal composición farmacéutica se administra tópicamente. En algunas modalidades, el tejido es tejido epitelial. En otras modalidades, el tejido es tejido de mucosas. Todavía en otras modalidades, el tejido de mucosas es un tejido o membrana presente en la oreja, garganta, boca (por ejemplo, las encías), el ojo, nariz, área rectal y/o el tracto urogenital (como la vagina).

En otro aspecto, la invención proporciona un método para anestesiar por lo merios una porción del arco dental maxilar de un paciente (y las fibras transmisoras de dolor externas al arco dental) en un sujeto, que comprende suministrar selectivamente, en la cavidad nasal del sujeto, una composición farmacéutica de la invención, en donde por lo menos una porción de la composición farmacéutica se absorbe por el tejido nasal situado en la parte posterior de la cavidad nasal, en los alrededores del ganglio esfenopalatino y, por consiguiente, el nervio maxilar (y/o las estructuras que se comunican con el nervio maxilar), con lo cual se anestesia por lo menos una porción del arco dental maxilar (y las fibras transmisoras de dolor fuera, pero alrededor del arco maxilar del sujeto) del sujeto. En algunas modalidades, las composiciones farmacéuticas se suministran en el seno nasal y/o la parte posterior de la cavidad nasal del sujeto. En algunas modalidades, los tejidos alrededor del maxilar superior también se anestesian. En algunas modalidades, la composición farmacéutica se suministra por nebulización, íonoforesis, láser, ultrasonido (típicamente a más de 20000 ciclos/segundo) o rocío. En algunas modalidades, la composición farmacéutica y/o tejido objetivo se enfria o se calienta antes de la administración. En algunas modalidades, la composición farmacéutica se suministra por rocío. En otras modalidades, el rocío suministrado es una corriente o una nube.

En algunas modalidades, el método comprende rociar la composición farmacéutica intranasal de la invención 1-5 veces en cada una de las fosas nasales del sujeto. n otras modalidades, el método comprende rociar la composición farmacéutica de la invención 3 veces en cada una de las fosas nasales del sujeto. En algunas modalidades, cada uno de los roclos se administra dentro alrededor de 1-10 minutos entre sí. Por ejemplo, el rocío #1 puede administrarse seguido por un intervalo de alrededor de 1-10 minutos, después de lo cual el rocío #2 se administra seguido por un intervalo de alrededor de 1-10 minutos, después de lo cual el rocío #3 se administra, etc. En algunas modalidades, el intervalo entre rocíos es de alrededor de 1-6 minutos. En algunas modalidades, el intervalo entre rocíos es de alrededor de 2-6 minutos. En otras modalidades, el intervalo entre rocíos es de alrededor de 3-5 minutos. Todavía en otras modalidades, el intervalo entre rocíos es de alrededor de 4 minutos.

En algunas modalidades, el método comprende suministrar una cantidad conocida (por ejemplo, medida) de tetracaína en la cavidad nasal del sujeto. En algunas modalidades, el método comprende suministrar alrededor de 12-50 mg de tetracaína en los senos nasales y/o la parte posterior de la cavidad nasal del sujeto. En otras modalidades, el método comprende suministrar alrededor de 15-24 mg de tetracaína en los senos nasales y/o la parte posterior de la cavidad nasal del sujeto. En otra modalidad, el método comprende suministrar alrededor de 15-20 mg de tetracaína en los senos nasales y/o la parte posterior de la cavidad nasal del sujeto.

En algunas modalidades, el tamaño de partícula de la composición farmacéutica suministrada a la parte posterior de los senos nasales y/o la parte posterior de la cavidad nasal es de alrededor de 5-50 mieras (pm). En otras modalidades, el tamaño de partícula de la composición farmacéutica es de alrededor de 10-20 mieras. En otras modalidades, la composición farmacéutica se suministra en una manera tal que por lo menos 85% de las partículas sea de por lo menos alrededor de 10 mieras o superior. Todavía en otras modalidades, el tamaño de partícula de la composición farmacéutica es de alrededor de 10 mieras o superior.

En otro aspecto, la invención proporciona un dispositivo de rocío para el suministro intranasal de una composición farmacéutica de la presente invención. En algunas modalidades, el dispositivo de rocío es capaz de suministrar la composición farmacéutica intranasal al tejido nasal situado en la parte posterior de la cavidad nasal. En otras modalidades, el dispositivo de rocío es capaz de suministrar la composición farmacéutica intranasal al tejido nasal situado en los senos nasales y en la parte posterior de la cavidad nasal, en los alrededores del nervio maxilar y/o las estructuras que se comunican con el nervio maxilar. Todavía en otras modalidades, el dispositivo de rocío se llena previamente con una composición farmacéutica intranasal de la presente invención.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La Figura 1 es una vista lateral en sección transversal de la cavidad nasal de una persona, la dentición maxilar y los nervios asociados. Los nervios palatinos mayor y menor se originan en el ganglio pterigopalatino (esfenopalatino). Los nervios alveolares superiores, anterior, medio y posterior, se originan en el nervio maxilar. La rama nasopalatina del nervio alveolar superior anterior se comunica entre los nervios alveolares y los nervios palatinos. Las terminaciones nerviosas del nervio alveolar superior anterior se sitúan en los incisivos. Las terminaciones nerviosas del nervio alveolar superior medio se sitúan en los dientes medios (es decir, los primeros molares y primero y segundo premolares superiores en ambos lados del arco maxilar). Las terminaciones nerviosas del nervio alveolar superior posterior se sitúan en los dientes posteriores (es decir, la mitad distal de los primeros molares superiores y segundos y terceros molares). Estos nervios y los nervios precedentes (que se unen en el nervio maxilar) son principalmente responsables de la transmisión de los impulsos del dolor de los dientes al cerebro. El nervio palatino mayor, cuyas terminaciones nerviosas están en el tejido óseo, es responsable (en conjunto con los nervios precedentes) de la transmisión de los impulsos del dolor del paladar al cerebro. De manera similar, el nervio palatino menor, cuyas terminaciones nerviosas están en el paladar blando, es responsable (en conjunto con los nervios precedentes) de la transmisión de los impulsos del dolor del paladar blando al cerebro.

La Figura 2 compara los métodos para suministrar anestésicos locales mediante inyección por aguja con un método para suministrar una composición farmacéutica intranasal de la presente invención.

La Figura 3 muestra el ángulo de rocío para los rocíos 2 y 3.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Con el fin de que la invención descrita en este documento pueda comprenderse completamente, se expone la siguiente descripción detallada.

A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos utilizados en este documento tienen el mismo significado que los comprendidos comúnmente por un experto en la técnica a la que esta invención pertenece. Aunque los métodos y los materiales semejantes o equivalentes a los descritos en este documento puedan utilizarse en la práctica o comprobación de la presente invención, los métodos y los materiales convenientes se describen a continuación. Los materiales, los métodos y ejemplos son ilustrativos solamente, y no pretenden ser limitantes. Todas las publicaciones, las patentes y otros documentos mencionados en la presente se incorporan para referencia en su totalidad.

A lo largo de esta especificación, se entenderá que la palabra "comprenden", o las variaciones como "comprende" o "que comprende", implican la inclusión de un número entero o grupos de números enteros indicados, pero no la exclusión de cualquier otro número entero o grupo de números enteros.

Co el fin de definir aún más la invención, los términos y las definiciones siguientes se proporcionan en este documento.

Definiciones "Anestesiar", como se utiliza en este documento, se refiere a administrar un compuesto anestésico (por ejemplo, tetracaína) para el propósito de prevenir la sensación y/o reducir el dolor.

"Formulación intranasal", como se utiliza en este documento, se refiere a una formulación que se suministra a la cavidad nasal y/o senos nasales.

"Anestésico local", como se utiliza en este documento, se refiere a un anestésico suministrado cerca de la terminación nerviosa que se anestesiará, el cual se difunde después de su introducción en el tejido. Un anestésico local es capaz de penetrar el tejido lo suficientemente profundo para alcanzar los nervios y ramas nerviosas objetivo. Un anestésico local es diferente a un "anestésico tópico" en que un anestésico tópico sólo proporciona una anestesia supérficial a una profundidad de aproximadamente 1-2 mm. Un anestésico tópico no penetra lo suficientemente profundo en el tejido para alcanzar las ramas nerviosas o dientes.

"Maxilar Superior", como se utiliza en este documento, se refiere a cualquiera de un par de huesos del cráneo humano, fusionados para formar la mandíbula superior. El maxilar superior algunas veces se refiere simplemente como la mandíbula superior.

"Arco dental Maxilar" o "arco maxilar", como se utiliza en este documento, se refiere a la estructura curva formada por los dientes maxilares (superiores) en su posición natural.

"Tejido de mucosas" o "tejido mucoso", como se utiliza en este documento, se refiere a un tipo de tejido epitelial. Tejido de mucosas se refiere a la capa de tejido que cubre la superficie de los órganos o reviste una cavidad. Ejemplos no limitantes de tejido de mucosas incluyen el tejido en la oreja, garganta, boca, ojo, nariz, área rectal y/o el tracto urogenital (como la vagina).

"Anestesia pulpar", como se utiliza en este documento, se refiere a un nivel de anestesia de tal modo que, cuando un estímulo por valoración eléctrica de la pulpa (EPT) (es decir, una lectura de 65 en el probador de pulpa) se administre a un diente, el sujeto no indique sensación de dolor en el diente.

"Nervios precedentes", como se utiliza en este documento, se refiere a las terminaciones nerviosas y los nervios situados corriente arriba, generalmente presentes en un haz neural más central, desde un nervio particular de referencia.

"Sujeto", como se utiliza en este documento, se refiere a un animal, incluyendo un mamífero (por ejemplo, un humano).

"Tetracaína" (algunas veces referida como "ametocaína"), como se utiliza en este documento, se refiere a (2-(dimetilamino)etil 4-(butilamino)benzoato) y cualquier sal del mismo. Tetracaína HCI se refiere a la sal de HCI de 2-(dimetilamino)etil 4-(butilamino)benzoato.

Composiciones farmacéuticas La presente invención proporciona formulaciones anestésicas con base en tetracaína.

Estas formulaciones son útiles para anestesiar por lo menos una porción de una parte, órgano o tejido corporal. En un aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica para anestesiar por lo menos una porción de una parte, órgano o tejido corporal al administrar una composición farmacéutica de la invención. En algunas modalidades, la composición farmacéutica descrita en este documento se suministra directamente a la parte, órgano o tejido corporal objetivo.

En algunas modalidades, el tejido objetivo es tejido epitelial. En otras modalidades, el tejido objetivo es tejido de mucosas. Todavía en otras modalidades, el tejido de mucosas es un tejido o membrana presente en la oreja, garganta, boca (por ejemplo, las encías), el ojo, nariz, área rectal y/o el tracto urogenital (como la vagina).

En algunas modalidades, la presente invención proporciona formulaciones intranasales de tetracaína. Tales formulaciones son útiles para anestesiar el arco dental maxilar y las fibras transmisoras del dolor alrededor del arco dental maxilar. Tales formulaciones son útiles como anestésicos locales.

La tetracaína es extraordinaria en que es estable y está altamente asociada con proteínas, en comparación con casi todos los otros anestésicos locales. A causa de su naturaleza de unión a proteínas y peso molecular inferior, la tetracaína es capaz de penetrar y adherirse mejor a las membranas cubiertas de proteínas de las células nerviosas y es capaz de penetrar mejor el nervio para inducir un efecto anestésico (especialmente cuando se presenta en una formulación que contiene por lo menos algunos de, por ejemplo, vasoconstrictores, surfactantes, emulsionantes, solventes, modificadores de pH y conservadores) cuando se compara con otros anestésicos basados en ésteres como cocaína, procaína, cloroprocaína y benzocaína. Además, otros anestésicos locales basados en ésteres son muy tóxicos en pequeñas cantidades y también han mostrado ser inestables. Los anestésicos locales basados en amidas, como la lidocaína, mepivacaína, bupivacaína, etidocaína, prilocaína, y ropivacaína, aunque se unen a proteínas, no son tan efectivos como la tetracaína (especialmente cuando la tetracaína forma parte de una de las formulaciones de la presente invención).

Como tal, la presente invención proporciona una composición farmacéutica apropiada para la administración de tetracaína o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. En ciertas modalidades, la composición farmacéutica comprende a) tetracaína, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; b) un vasoconstrictor; y c) un portador farmacéuticamente aceptable. En otras modalidades, la composición farmacéutica comprende a) tetracaína, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; b) un vasoconstrictor; c) un conservador; d) un agente de aumento de viscosidad; y e) un portador farmacéuticamente aceptable. En algunas modalidades, la composición comprende alrededor de 2.0-5.0% (p/v) de tetracaína. En algunas modalidades, la composición comprende alrededor de 2.25-4.75% (p/v) de tetracaína. En otras modalidades, la composición comprende alrededor de 2.5-4.0% (p/v) de tetracaína. Todavía en otras modalidades, la composición farmacéutica comprende alrededor de 2.5-3.5% (p/v) de tetracaína. En una modalidad particular, la composición farmacéutica comprende alrededor de 3% (p/v) de tetracaína. En algunas modalidades, la composición farmacéutica es para la administración intranasal.

Cualquier vasoconstrictor puede utilizarse en la composición farmacéutica de esta invención. Los vasoconstrictores utilizados en las composiciones farmacéuticas de la invención tienen varios propósitos. Primero, el vasoconstrictor contrae el tejido (por ejemplo, tejido nasal) con lo cual se incrementa la penetración del anestésico en el tejido (por ejemplo, más profundo en la cavidad nasal). En segundo lugar, una vez que el vasoconstrictor se ha absorbido en el área deseada, inhibe la migración sistémica del anestésico, con lo cual se permite que el anestésico permanezca en un sitio deseado. En tercer lugar, el vasoconstrictor reduce el flujo sanguíneo al tejido deseado, con lo cual se incrementa la duración de la eficacia del anestésico (típicamente al activar receptores acoplados a proteínas G que vuelven a los ionóforos metálicos en la membrana del nervio más sensibles a la base de tetracaína). Los vasoconstrictores típicos útiles en las composiciones farmacéuticas de esta invención incluyen, pero no se limitan a, agonistas ar adrenérgico indirectos como fenilefrina; bloqueadores de canales de calcio; meperidina; fármacos de imidazol como oximetazolina y xilometazolina; agonistas a2-adrenérgicos como guanfacina; ligandos de imidazolina ( ); agonistas a2-adrenérgicos directos como clonidina; bloqueadores/reductores de sustancia P como capsaicina; l-mentol; icilina; e inhibidores del receptor de glutamato; o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En algunas modalidades, el vasoconstrictor incluye, pero no se limita a, oximetazolina, xilometazolina, guafacina, clonidina, fenilefrina, meperidina, capsaicina; l-mentol; icilina y sales farmacéuticamente aceptables de las mismas. En algunas modalidades, el vasoconstrictor es oximetazolina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. En otras modalidades, la oximetazolina es una sal de oximetazolina HCI.

La concentración del vasoconstrictor utilizado en la composición farmacéutica de la actual invención dependerá del vasoconstrictor específico y el efecto deseado de vasoconstricción. Los intervalos típicos de concentraciones incluyen, pero no se limitan a, alrededor de 0.01-5% (p/v). En algunas modalidades, la composición comprende alrededor de 0.01-1.0% (p/v) (por ejemplo, de sal de oximetazolina HCI). Todavía en otras modalidades, la composición comprende alrededor de 0.05% (p/v) (por ejemplo, de sal de oximetazolina HCI).

Además de su actividad de vasoconstricción, la oximetazolina ha mostrado tener un grado de efecto anestésico. La oximetazolina afecta los receptores acoplados a proteínas G y, a su vez, a los canales de K+, Na\ y Caz+ presentes en las células nerviosas. En particular, la oximetazolina incrementa la permeabilidad de K\ Na\ y Ca2+ de tal modo que el nervio ya no se polariza y, de esta manera, es incapaz de iniciar y transmitir los impulsos de dolor.

En algunas modalidades, la composición farmacéutica de esta invención además comprende un conservador. Ejemplos de conservadores incluyen, pero no se limitan a, alcoholes de azúcar (por ejemplo, sorbitol y mannitol), etanol, alcohol bencílico, isopropanol, cresol, clorocresol, fenol y cloruro de benzalconio (BAK). En algunas modalidades, el conservador es alcohol bencílico. El alcohol bencílico es especialmente deseable dado que exhibe un efecto anestésico y funciona para incrementar el efecto de la tetracaína en una manera sinérgica.

La concentración del conservador utilizado en la composición farmacéutica de la actual invención dependerá del conservador específico. Los intervalos típicos de concentraciones de conservadores son de alrededor de 0.1-5 % (p/v). En algunas modalidades, la composición comprende alrededor de 0.5-2.0% (p/v). En otras modalidades, la composición comprende alrededor de 0.9% (p/v) (por ejemplo, de alcohol bencílico).

El anestésico, el vasoconstrictor y otros agentes utilizados en las composiciones de la presente invención pueden dispersarse en un portador apropiado con el fin de controlar la dosificación, la tasa de absorción y otras propiedades deseadas. Los portadores farmacéuticamente aceptables, útiles en la presente invención incluyen, pero no se limitan a, portadores acuosos, portadores en gel, emulsionantes, surfactantes, vehículos de liberación temporizada, nanopartículas, microesferas, sustancias químicas de transporte intra y para celular, los polímeros, y la quitina. Ejemplos de portadores acuosos incluyen, pero no se limitan a, agua, reguladores (por ejemplo, regulador de fosfatos, regulador de citratos), alcoholes de azúcar, los alcoholes como etanol, o cualquier otro solvente que sea biológicamente compatible con el tejido objetivo.

La solución salina no es un portador apropiado para su uso con las composiciones de la presente invención. Específicamente, se ha descubierto que las composiciones de la presente invención son inestables en solución salina tal como se exhibe por la formación de un precipitado.

El pH de la composición farmacéutica de la presente invención se ajusta típicamente para que sea compatible con el pH del tejido al cual se administra (por ejemplo, la cavidad nasal). Típicamente, la composición tiene un pH de alrededor de 4.0-6.5. En algunas modalidades, la composición tiene un pH de alrededor de 5.5-6.5. En modalidades adicionales, la composición farmacéutica tiene un pH de alrededor de 6.0 a alrededor de 6.5. El experto apreciará que pH superiores o inferiores a los indicados pueden requerirse y sabrá fácilmente cómo ajustar el pH por consiguiente.

En algunas modalidades, la composición farmacéutica de esta invención además comprende un agente de aumento de viscosidad. Ejemplos de agentes de aumento de viscosidad incluyen, pero no se limitan a, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetil celulosa y smart hydrogel. En algunas modalidades, el agente de aumento de viscosidad es hidroxietilcelulosa.

Los agentes de aumento de viscosidad ayudan a controlar la movilidad de la formulación antes, durante, y después de la aplicación de la formulación a una parte, tejido u órgano corporal objetivo. Por ejemplo, los agentes de aumento de viscosidad ayudan a controlar la cantidad de la formulación que gotea fuera de las fosas nasales o en la garganta del sujeto, lo que reduce la movilidad de la formulación aplicada. Los agentes de aumento de viscosidad también incrementan la cantidad de tiempo que la formulación está en contacto con la vasculatura (por ejemplo, vasculatura nasal) lo que ayuda a incrementar la eficiencia de asimilación de la formulación a la vasculatura. Además, los agentes de aumento de viscosidad diluyen además las porciones presentes en el conducto nasal que degradan los ésteres (por ejemplo, esterasa) y pueden ser ligeramente inhibitorias de los cilios.

La concentración del agente de aumento de viscosidad utilizado en la composición farmacéutica de la actual invención dependerá del agente específico de aumento de viscosidad. Los intervalos típicos de los agentes de aumento de viscosidad incluyen 0.01 a 5% (p/v). En algunas modalidades, la composición farmacéutica comprende alrededor de 0.01 -1.0% (p/v). En otras modalidades, la composición comprende alrededor de 0.05% (p/v) (por ejemplo, de hidroxietilcelulosa). Los inventores han observado que las composiciones que comprenden cantidades altas de agentes de aumento de viscosidad (por ejemplo, hidroxietilcelulosa) tienen como resultado la obstrucción del aparato de rocío (por ejemplo, el dispositivo BD Accuspray™).

En una modalidad, la composición farmacéutica de la presente invención comprende los siguientes componentes: tetracaína HCI, oximetazolina HCI, ácido cítrico anhidro (para el control del pH), hidróxido de sodio (para el ajuste del pH), alcohol bencílico, ácido clorhídrico (para el control del pH), hidroxietilcelulosa, y agua purificada. En una modalidad particular, la composición farmacéutica es para la administración intranasal.

En una modalidad particular, la composición farmacéutica de la presente invención es la formulación de la Tabla 1. En otra modalidad, la formulación de la Tabla 1 es para la administración intranasal.

En una modalidad, la formulación de la Tabla 1 tiene un pH de entre alrededor de 4.0-6.5. En otra modalidad, la formulación de la Tabla 1 tiene un pH de entre alrededor de 5.5-6.5. En otra modalidad, la formulación de la Tabla 1 tiene un pH de alrededor de 6.0 a alrededor de 6.5, Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden administrarse en varias formas. Ejemplos de formulaciones convenientes incluyen, pero no se limitan a, soluciones, rocíos, suspensiones, lociones, geles, cremas, espumas, aceites, emulsiones, ungüentos, polvos (como polvos que contienen CaCC>3), polvos liofilizados o supositorios.

Un experto en la técnica apreciará que el tipo de formulación utilizada dependerá de, por ejemplo, la cantidad de ingrediente activo que se administrará y la parte, órgano o tejido corporal objetivo.

Las formulaciones convenientes en loción o crema pueden comprender, por ejemplo, aceite mineral, dimetil sulfóxido (DMSO), monoestearato de sorbitán, polisorbato 60, cera de cetil ésteres, alcohol cetearílico, 2 octildodecanol, alcohol bencílico, o las combinaciones de los mismos.

Las formulaciones convenientes en gel pueden comprender, por ejemplo, celulosas modificadas (por ejemplo, hidroxipropil celulosa e hidroxietil celulosa), homopolímeros y copolímeros de carbopol, los solventes como éter de diglicol monoetilo, glicoles de alquiléno (por ejemplo, propilenglicol), isosórbido de dimetilo, alcoholes (por ejemplo, alcohol isopropílico y etanol), miristato de isopropilo, acetato de etilo, alquil benzoatos C 2-C15, aceite mineral, escualano, ciclometicona, triglicéridos cáprico/caprílico, o las combinaciones de los mismos.

Las composiciones convenientes en espuma pueden comprender, por ejemplo, una emulsión y un propulsor gaseoso. Ejemplos de propulsores gaseosos incluyen, pero no se limitan a, hidra fluoroalcanos (HFAs) como 1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA 134a) y 1 ,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano (HFA 227).

Las formulaciones convenientes en aceite pueden comprender, por ejemplo, aceites naturales y sintéticos, grasas, ácidos grasos, lecitinas, triglicéridos, o las combinaciones de los mismos.

Las formulaciones convenientes en ungüento pueden comprender, por ejemplo, bases de hidrocarburos (por ejemplo, petrolato, vaselina, ungüento amarillo, y aceite mineral), bases de absorción (por ejemplo, petrolato hidrófilo, lanolina anhidra, lanolina, y crema de limpieza), bases removibles con agua (por ejemplo, ungüento hidrófilo), bases solubles en agua (por ejemplo, ungüentos de polietilenglicol), propilenglicol, polioxietileno, polioxipropileno, cera emulsionante, o las combinaciones de los mismos.

En otras modalidades, las composiciones farmacéuticas comprenden opciohalmente excipientes farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de excipientes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, los conservadores, surfactantes, agentes estabilizantes, emulsionantes, agentes antibacterianos, agentes reguladores y agentes de modificación de viscosidad. Ejemplos específicos de tales excipientes se discuten anteriormente.

Ejemplos de emulsionantes incluyen, pero no se limitan a, acacia, cera emulsionante aniónica, estearato de calcio, carcomeros, alcohol cetoestearílico, alcohol cetílico, colesterol, dietanolamina, palmitoestearato de etilen glicol, monoestearato de glicerina, monooleato de glicerilo, hidroxipropil celulosa, hipromelosa, lanolina, hidratada, alcoholes de lanolina, lecitina, triglicéridos de cadena media, metilcelulosa, aceite mineral y alcoholes de lanolina, fosfato de sodio monobásico, monoetanolamina, cera emulsionante no iónica, ácido oleico, poloxámero, poloxámeros, éteres de polioxietilen alquilo, derivados de aceite de ricino polioxietileno, ésteres de ácidos grasos de polioxietilen sorbitán, estearatos de polioxietileno, alginato de propilen glicol, monostearato de glicerilo de auto emulsión, citrato de sodio deshidratado, lauril sulfato de sodio, ésteres de sorbitán, ácido esteárico, aceite de girasol, tragacanto, trietanolamina y goma xantana.

Métodos para anestesiar tejidos En un aspecto, la presente invención proporciona un método para anestesiar por lo menos una porción de una parte, órgano o tejido corporal al administrar una composición farmacéutica de la invención. En algunas modalidades, la composición farmacéutica se administra tópicamente a la parte, órgano o tejido corporal objetivo. En algunas modalidades, la composición farmacéutica se frota, rocía o esparce sobre la parte, órgano o tejido corporal objetivo. En algunas modalidades, la composición farmacéutica y/o tejido objetivo se enfría antes de la administración. En otras modalidades, la composición farmacéutica y/o tejido objetivo se calienta antes de la administración. En otras modalidades, la composición farmacéutica se administra por nebulización o inyección. Todavía en otras modalidades, la composición farmacéutica se administra mediante ionoforesis o ultrasonido (típicamente a más de 20000 ciclos/segundo).

Cualquier dispositivo de suministro puede utilizarse para aplicar la composición farmacéutica a la parte, órgano o tejido corporal. Ejemplos de dispositivos convenientes de suministro incluyen, pero no se limitan a, botellas exprimibles, jeringas, dispositivos neumáticamente presurizados, atomizadores de bombeo, nebulizadores de presión positiva, y similares. En algunas modalidades, el dispositivo utilizado se llena previamente con una composición farmacéutica de la presente invención.

En algunas modalidades, la invención proporciona un método para anestesiar por lo menos una porción del arco dental maxilar de un paciente (y las fibras transmisoras de dolor externas al arco dental) en un sujeto, que comprende suministrar selectivamente, en la cavidad nasal del sujeto, una composición farmacéutica de la invención, en donde por lo menos una porción de la composición farmacéutica se absorbe por el tejido nasal situado en la parte posterior de la cavidad nasal, en los alrededores del ganglio esfenopalatino y, por consiguiente, el nervio maxilar (y/o las estructuras que se comunican con el nervio maxilar), con lo cual se anestesia por lo menos una porción del arco dental maxilar (y las fibras transmisoras de dolor fuera de pero alrededor del arco maxilar del sujeto) del sujeto. En algunas modalidades, las composiciones farmacéuticas se suministran en los senos nasales y/o la parte posterior de la cavidad nasal del sujeto. En algunas modalidades, el arco dental maxilar se anestesia sin producir el entumecimiento facial del ojo, la superficie de la nariz, las mejillas o los labios. En algunas modalidades, los tejidos alrededor del maxilar superior (por ejemplo, tejido de mucosas como las encías) también se anestesian. En algunas modalidades, la composición farmacéutica se suministra por nebulización o rocío. En algunas modalidades, la composición farmacéutica se suministra a los senos nasales tal como el seno maxilar. En otras modalidades, la composición farmacéutica se suministra al plexo dental anterior, las extensiones del nervio superior medio, el nervio alveolar superior posterior, los nociceptores del nervio facial y bucal, y/o el ganglio esfenopalatino (pterigopalatino). En algunas modalidades, la composición farmacéutica también se suministra a partes del ganglio del trigémino. En otras modalidades, el rocío suministrado es una corriente o una nube.

Con el fin de anestesiar el arco dental maxilar, la composición farmacéutica debe administrarse al tejido situado en el extremo superior posterior más alejado de la cavidad nasal, de tal modo que la composición se absorba en la región del nervio maxilar y el ganglio pterigopalatino. El nervio maxilar, como se utiliza en este documento, se refiere a la región de la cavidad nasal donde los nervios alveolares superiores, posterior, medio y anterior se reúnen. Estos nervios son responsables de la transmisión inicial para transmitir los impulsos de dolor, temperatura y presión generados por los nervios de la dentición maxilar y hueso maxilar circundante. Después dé que los impulsos pasan a través del nervio maxilar y el tronco principal del nervio trigémino, se transmiten al cerebro para el procesamiento y el reconocimiento.

Cualquier dispositivo de suministro puede utilizarse en los métodos de la presente invención. Ejemplos de dispositivos de suministro apropiados para la administración intranasal incluyen, pero no se limitan a, botellas exprimibles, jeringas, dispositivos neumáticamente presurizados, atomizadores de bombeo, nebulizadores de presión positiva, y similares. En, algunas modalidades, el dispositivo utilizado se llena previamente con una composición farmacéutica de la presente invención. En otra modalidad, el dispositivo utilizado es un dispositivo BD Accuspray™.

En algunas modalidades, el método comprende rociar la composición farmacéutica 1-5 veces en cada una de las fosas nasales del sujeto. En otras modalidades, el método comprende rociar la composición farmacéutica 3 veces en cada una de las fosas nasales del sujeto.

Sin limitarse por alguna teoría particular, se considera que cada rocío puede jugar un papel único al comienzo del efecto anestésico. Por ejemplo, en modalidades en donde la composición farmacéutica se suministra en 3 rocíos, se considera que el primer rocío comienza a neutralizar rutas enzimáticas nasales (por ejemplo, esterasas, citocromo P450, aldehido deshidrogenasa), que pueden desintegrar la composición farmacéutica suministrada. También se considera que el primer rocío comienza a paralizar los cilios nasales los cuales, de otro modo, pueden sacar la composición, por ejemplo, a la faringe. Se considera además que la composición suministrada en el segundo y tercer rocíos ocasiona el efecto anestésico.

En algunas modalidades, cada uno de los rocíos se administra dentro alrededor de 1-10 minutos entre sí. Por ejemplo, el rocío #1 puede administrarse seguido por un intervalo de alrededor de 1-10 minutos, después de lo cual el rocío #2 se administra seguido por un intervalo de alrededor de 1-10 minutos, después de lo cual el rocío #3 se administra, etc. En algunas modalidades, el intervalo entre rocíos es de alrededor de 1-6 minutos. En algunas modalidades, el intervalo entre rocíos es de alrededor de 2-6 minutos. En otras modalidades, el intervalo entre rocíos es de alrededor de 3-5 minutos. Todavía en otras modalidades, el intervalo entre rocíos es de alrededor de 4 minutos.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se suministran al seno maxilar y el plexo dental anterior, así como extensiones del nervio alveolar superior medio y ganglio esfenopalatino. Además, las composiciones farmacéuticas de la presente invención anestesian por lo menos una porción de las ramas del nervio maxilar y el ganglio pterigopalatino. En algunas modalidades, la composición farmacéutica también se suministra a partes del ganglio del trigémino (por ejemplo, V2-V3 del ganglio del trigémino). Dependiendo de la extensión de la anestesia, es posible anestesiar parte de o todos los tejidos circundantes del arco maxilar.

En modalidades donde el método comprende rociar la composición farmacéutica en la nariz del sujeto, se ha encontrado que el ángulo de rocío ayuda a orientar la formulación a las porciones relevantes de la cavidad nasal, descritas anteriormente. Por ejemplo, en los casos donde la composición farmacéutica se suministra en 3 rocíos, el siguiente procedimiento puede utilizarse: Para el primer rocío, la punta del dispositivo de rocío puede colocarse en un ángulo de alrededor de 35 a 45 grados desde el plano horizontal mientras el sujeto mira al frente. Para el segundo rocío, la punta del dispositivo de rocío puede colocarse en un ángulo de alrededor de -10 a +5 grados desde el plano horizontal mientras el sujeto mira al frente. El tercer rocío puede suministrarse en la misma forma que el primer rocío. En algunas modalidades, la punta del dispositivo de rocío puede colocarse en un ángulo de alrededor de 42 grados desde él plano horizontal para el primero y tercer rocíos, y puede colocarse en un ángulo de alrededor de cero grados para el segundo rocío. En otras modalidades, la punta del dispositivo de rocío se coloca a aproximadamente 0-2 mm dentro de la nariz durante los rocíos.

En algunas modalidades, se desea la orientación de dientes específicos. De esta manera, refinamientos adicionales en la colocación del dispositivo de rocío, además de los descritos anteriormente, pueden emplearse. Sin limitarse por las siguientes técnicas, se considera que los siguientes modos de administración también pueden emplearse. Para orientarse a los dientes anteriores (es decir, los dientes 6-11 ), el dispositivo de rocío se angula alrededor de 0 a 15 grados hacia el plano sagital medio. Para orientarse a los premolares (es decir, los dientes 4, 5, 12, y 13), el dispositivo de rocío se angula alrededor de 5 grados alejado a alrededor de 5 grados hacia el plano sagital medio. Para orientarse a los dientes posteriores (es decir, las muelas o dientes 1-3 y 14-16), el dispositivo de rocío se angula alrededor de 0 a 10 grados alejado del plano sagital medio. En otras modalidades, el dispositivo de rocío se angula alrededor de 5 a 10 grados hacia el plano sagital medio para los dientes anteriores, aproximadamente paralelo al plano sagital medio para los premolares, y alrededor de 5 grados alejado del plano sagital medio para los dientes posteriores.

La orientación a los dientes puede refinarse además al variar la profundidad en la que el dispositivo de rocío se coloca dentro de la fosa nasal. Por ejemplo, cuando se rocía, el dispositivo de rocío puede colocarse alrededor de 2-3 mm dentro de la fosa nasal para orientarse a los dientes anteriores, alrededor de 5 mm dentro de la fosa nasal para orientarse a los premolares, y alrededor de 7-9 mm para orientarse a los dientes posteriores.

En algunas modalidades, una cantidad conocida (por ejemplo, medida) de tetracaína se suministra en la cavidad nasal del sujeto. En otras modalidades, la cantidad conocida (por ejemplo, medida) de tetracaína se suministra en los senos nasales y/o la parte posterior de la cavidad nasal del sujeto. Típicamente, la cantidad de tetracaína suministrada a los senos nasales y/o la parte posterior de la cavidad nasal del sujeto es de alrededor de 12-50 mg de tetracaína. En algunas modalidades, alrededor de 15-24 mg de tetracaína se suministran en los senos nasales y/o la parte posterior de la cavidad nasal del sujeto. En algunas modalidades, alrededor de 15-20 mg de tetracaína se suministran en los senos nasales y/o la parte posterior de la cavidad nasal del sujeto. En algunas modalidades, la composición comprende alrededor de 2.0-5.0% (p/v) de tetracaína. En algunas modalidades, la composición comprende alrededor de 2.25-4.75% (p/v) de tetracaína. En otras modalidades, la composición comprende alrededor de 2.5-4.0% (p/v) de tetracaína. Todavía en otras modalidades, se utiliza una composición que comprende alrededor de 2.5-3.5% (p/v) de tetracaína. En una modalidad particular, la composición comprende alrededor de 3% (p/v) de tetracaína. Los inventores han observado que las composiciones que comprenden 2% de tetracaína no tienen como resultado la anestesia pulpar, posiblemente debido a cantidades insuficientes de tetracaína. Los inventores también observaron que las composiciones que comprenden 4% o más de tetracaína no fueron tan efectivas en inducir la anestesia pulpar.

En algunas modalidades, el tamaño de partícula de la composición farmacéutica suministrada a los senos nasales y/o la parte posterior de la cavidad nasal es de alrededor de 5-50 mieras. En otras modalidades, el tamaño de partícula de la composición farmacéutica es de alrededor de 10-20 mieras. En algunas modalidades, la composición farmacéutica se suministra en una manera tal que por lo menos 50% de las partículas sea de por lo menos alrededor de 10 mieras o superior. En otras modalidades, la composición farmacéutica se suministra en una manera tal que por lo menos 65% de las partículas sea de por lo menos alrededor de 10 mieras o superior. En otras modalidades, la composición farmacéutica se suministra en una manera tal que por lo menos 85% de las partículas sea de por lo menos alrededor de 10 mieras o superior. Todavía en otras modalidades, la composición farmacéutica se suministra en una manera tal que por lo menos 90% de las partículas sea de por lo menos alrededor de 10 mieras o superior. En modalidades adicionales, la composición farmacéutica se suministra en una manera tal que por lo menos 95% de las partículas sea de por lo menos alrededor de 10 mieras o superior.

Estas y otras modalidades de la invención pueden ilustrarse además en los Ejemplos no limitantes siguientes.

EJEMPLOS Ejemplo 1 : Identificación de la dosificación efectiva y segura de la solución de tetracaína HCI El propósito de este estudio fue el de identificar una dosificación efectiva y segura de una solución de clorhidrato de tetracaína administrada de manera intranasal para obtener la anestesia de la dentición maxilar. A voluntarios humanos sanos se les administró una dosis de tetracaína HCI suministrada como un rocío nasal al utilizar un dispositivo BD Accuspray™. La administración del anestésico local varió en dosis total, concentración y volumen, e incluyó dosis únicas en una sola fosa nasal, dosis fraccionadas en la misma fosa nasal, y dosis divididas en ambas fosas nasales. Diferentes técnicas con respecto a la dirección del rocío también se investigaron.

La eficacia del clorhidrato de tetracaína en 80 sujetos se midió al monitorear los niveles de dolor a través de la valoración eléctrica de la pulpa (EPT). La valoración EPT se logró al hacer pasar una corriente a través del diente a probar en donde el nivel más bajo de corriente es un "0" y el nivel más alto de corriente es un "80." Los sujetos se exponen a una cantidad creciente de corriente (comenzando en 0 e incrementándose hasta 80). Si algún dolor se sentía por el sujeto, la prueba se detenía y la lectura de EPT se registraba. Una composición se consideró exitosa en anestesiar un diente cuando, con la administración, el sujeto no informó ningún dolor de dientes hasta una lectura de 80.

Los sujetos recibieron dosis de tetracaína entre 4 y 16 mg. La administración nasal de tetracaína HCI no tuvo como resultado la anestesia del arco maxilar, como se indica por una cuenta de EPT de 80, en cualquiera de los sujetos probados.

Ejemplo 2: Estudio de dosis variable de clorhidrato de tetracaína con clorhidrato de oximetazolina para anestesiar los dientes maxilares El propósito de este estudio, fue el de identificar una dosificación efectiva y segura de clorhidrato de tetracaína con oximetazolina HCI cuando se administra por rocío nasal para la anestesia de los dientes maxilares. Dos formulaciones se administraron a pacientes humanos al utilizar un dispositivo BD Accuspray™, uno con 3% de tetracaína y 0.05% de oximetazolina; y otro con 4% de tetracaína y 0.05% de oximetazolina.

En todos los casos, el rocío inicial de la formulación se administró en un ángulo del dispositivo de rocío de aproximadamente cero grados desde el plano horizontal con la punta colocada 0-2 cm dentro de la fosa nasal con el sujeto mirando al frente. Para dosis que requerían más de un rocío, se siguió el procedimiento exacto establecido anteriormente, pero el ángulo de rocío se cambió a aproximadamente 42 grados. La eficacia de la formulación se midió al monitorear los niveles de dolor a través de la valoración eléctrica de la pulpa (EPT).

Tres regímenes de dosificación consistentes en cantidades variables de tetracaína HChoximetazolina se evaluaron: a) 12:0.2; b) 16:0.2; y c) 18:0.3 mg de tetracaína HCI:oximetazolina HCI. De los dientes probados, 60% en el grupo a), 22% en el grupo b), y 73% en el grupo c) obtuvieron anestesia pulpar (definida como tener por lo menos una prueba sin sensación en el diente en el máximo estímulo de EPT, es decir, una lectura de 80 en el probador de pulpa). Además, 60% de los sujetos en el grupo c) exhibió anestesia profunda (definida como tener principio de anestesia pulpar dentro de 30 minutos después de la administración del fármaco y continuar durante por lo menos 20 minutos en la primera hora de prueba en dos de los tres dientes probados).

Ejemplo 3: Empaque de la formulación de la Tabla 1 Lotes de rocío nasal de tetracaína HCI más oximetazolina HCI se empacaron en sistemas de jeringas BD Accuspray™ de 0.5 mi con un relleno de 0.1 mi. La Prueba de Límites Microbianos (MLT) y valoración química se realizaron en las jeringas empacadas. Como la formulación es ligera, y sensible a aire/oxígeno, el contacto con la luz y oxigeno se minimizó. Se utilizó nitrógeno para cubrir la superficie en general durante el procesamiento, contención y relleno.

Ejemplo 4: Evaluación del tamaño de partícula de la formulación de la Tabla 1 suministrada con BD Accuspray™ El tamaño medio de gotita de la formulación de la Tabla 1 , cuando se suministra con el dispositivo BD Accuspray™, se evaluó. El tamaño de la gotita se evaluó en distancias de 3 cm y 6 cm desde la punta del dispositivo. Los datos de estos experimentos se resumen a continuación en la Tabla 2. Como se demuestra por los datos, en promedio, menos de 1% de las gotitas suministradas fue menor a 10 mieras de diámetro.

Tabla 2: Resultados de la prueba de tamaño de partícula Distancia desde la Promedio porcentual de partículas <10 µ?t? de punta del dispositivo diámetro* 3 cm 0.97% 6 cm 0.85% * Promedio de 10 eventos Ejemplo 5: Evaluación de la formulación de la Tabla 1 para anestesiar los dientes maxilares en sujetos sanos La formulación de la Tabla 1 se evaluó para determinar si: a) proporcionó anestesia de los dientes maxilares suficiente para el desempeño de los procedimientos dentales, y proporcionó anestesia de tejidos blandos; y b) fue segura y tolerable en comparación con un rocío nasal simulado de solución salina isotónica en el dispositivo BD Accuspray™, una inyección de control de activo de inyección de infiltración anestésica local dental de clorhidrato de lidocaina al 2%, y una inyección simulada.

Sujetos de prueba Un total de 45 sujetos humanos (30 que recibieron la formulación de la Tabla 1 , y 15 que recibieron Lidocaina) se inscribieron en un estudio controlado por activo. Todos los sujetos requirieron un procedimiento reconstituyente operativo en un diente maxilar único, diferente a un segundo o tercer molar maxilar, con tiempo de tratamiento que no se esperó que excediera 60 minutos.

Procedimientos Un horario de procedimientos se presenta en la Tabla 3.

Tabla 3: Horario de procedimientos 0 min Administre primera dosis de rocío nasal y realice inyección (o inyección simulada), seguida por sorbos de agua 4 min Administre segunda dosis de rocío nasal, seguida por sorbos de agua 8 min Administre tercera dosis de rocío nasal, seguida por sorbos de agua 15 min Empiece procedimiento dental 20 min* Valoración de tejidos blandos, VAS 30 min Valoración de tejidos blandos 40 min Valoración de tejidos blandos 50 min Valoración de tejidos blandos 60 min** VAS global, valoración de tejidos blandos 1 h 20 min Valoración de tejidos blandos 1 h 40 min Valoración de tejidos blandos 2 h Valoración de tejidos blandos *Si el sujeto no se anestesia suficientemente, continuar con el procedimiento dental en 15 minutos, iniciar en 20 minutos, inmediatamente después de Signos Vitales y VAS **VAS se realizará al final del procedimiento dental, independientemente del punto en el tiempo. Abreviaturas: VAS = Escala Análoga Visual Vista general del procedimiento Los sujetos se asignaron al azar a un grupo de tratamiento y orden de tratamiento. Él orden de la administración del fármaco activo (intranasal contra inyección) fue también aleatorio. La evaluación de la anestesia de tejidos blandos se hizo antes de dosificar, y a 20, 30, 40, 60, 80, 100, y 120 minutos después de dosificar. A 0 min, se administró a) una inyección única intraoral de lidocaína con epinefrina y rocío nasal simulado de solución salina isotónica; o b) una inyección simulada (dependiendo del grupo de aleatorización) y se dio la administración de un rocío de la formulación de la Tabla 1. Dosis adicionales de rocío nasal se administraron a 4 y 8 minutos. Los sujetos sorbieron aproximadamente 59.147 mi (2 oz) de agua después de cada dosis de rocío nasal de activo o placebo. La escala análoga visual de Heft-Parker (VAS) se administró a 15 y 20 minutos después del comienzo de la dosificación. El tratamiento dental comenzó 4 minutos después de que se dio la última dosis. Si los pacientes informaron dolor, el tratamiento dental no comenzó hasta la marca de 20 minutos y hasta que se dio una prueba adicional de VAS. Los signos vitales (ritmo cardiaco, presiones sanguíneas, oximetría de pulso) se tomaron antes de dosificar, 15 minutos después del comienzo de la dosificación, y a 20, 30, 40, 50, 60, y 120 minutos después del comienzo de la dosificación. Las evaluaciones globales de eficacia se hicieron al final del tratamiento.

Productos de prueba, dosificación y modo de administración La formulación de la Tabla 1 se suministró en un dispositivo de rocío nasal BD Accuspray® de una sola dosis con mampara (BD Medical-Pharmaceutical Systems, Franklin Lakes, New Jersey). El suministro de dosis se controló por la concentración de la solución y el volumen contenido en cada jeringa. Todas las unidades se llenaron para suministrar 0.1 mi. Se administró un total de seis rocíos (tres en cada fosa nasal) de la formulación de la Tabla 1, con cuatro minutos entre cada dosis de rocío nasal. El período total de dosificación abarcó 8 minutos. La dosificación total de la formulación de la Tabla 1 fue 18 mg de tetracaína y 0.3 mg de oximetazolina.

El rocío nasal simulado consistió en solución salina isotónica.

La inyección de control de activo consistió en 2% de lidocaína HCI y epinefrina (1 :100,000) USP (aplicadores de un solo uso de LolliCaine, Centrix). La inyección se realizó con una aguja corta de calibre 30 insertada en la submucosa, aproximadamente en el ápice del diente a tratar. La dosificación del 2% de clorhidrato de lidocaína con inyección de epinefrina 1:100,000 consistió en la mitad de un cartucho (0.9 mi) suministrado durante 30 segundos para el tratamiento de los dientes anteriores o premolares, y un cartucho (1.8 mi) suministrado durante 60 segundos para el tratamiento de un primer molar.

La inyección simulada consistió en una jeringa dental y lidocaína con cartucho de epinefrina pero con la tapa dejada en una punta de aguja corta de calibre 30. La tapa de la aguja se mantuvo contra la mucosa en la posición apropiada para la inyección durante 30 segundos para los dientes anteriores y premolares, y 60 segundos para los dientes molares. Ninguna solución se inyectó.

Una pequeña cantidad de 20% de gel de benzocaína se utilizó en todos los sujetos para proporcionar anestesia tópica 1 minuto antes de las introducciones de agujas de activo o simuladas.

La terapia de rescate consistió en 4% de clorhidrato de articaína con 1: 100000 inyección de la epinefrina (Septocaine, Septodont).

El Algoritmo de dosificación consistió en: · Administración de gel de benzocaína tópica 1 min antes de dosificar con inyección de activo o simulada • Dosis de administración de inyección o dosis inicial de rocío nasal (T = 0 min) • Si la dosis inicial fue rocío nasal, a 4 min, administración de una segunda dosis de rocío nasal · Si la dosis inicial fue rocío nasal, a 8 min, administración de una tercera dosis de rocío nasal • A los 15 min, continuar con el tratamiento dental Los sujetos sorbieron aproximadamente 59.147 mi (2 oz) de agua un minuto después de cada dosis de rocío nasal (es decir, a aproximadamente 2 y 5 min, y a 10 min). Cuando los sujetos informaron dolor al comienzo de tratamiento dental, el dentista detuvo el tratamiento y esperó cinco minutos (para un total de 20 minutos después del comienzo de la dosificación). Los sujetos que continuaron informando dolor a la reanudación del tratamiento dental, se consideraron "fracasos de tratamiento" y se les administró terapia de rescate.

Administración del tratamiento Para cada rocío, el sujeto se incorporaba con el mentón ligeramente abajo. Durante cada rocío, se instruyó al sujeto para que contuviera la respiración. Después cada rocío, al sujeto se le solicitó olfatear suavemente.

Para el primer rocío, la punta del dispositivo de rocío se colocó aproximadamente' 0-2 cm dentro de la nariz en un ángulo de 0 grados desde el plano horizontal; el sujeto miró directamente adelante. Para el segundo y tercer rocíos, la punta del dispositivo de rocío se colocó aproximadamente 0-2 cm dentro de la nariz en un ángulo de 42 grados desde el plano horizontal como se ilustra en el esquema de la Figura 3; nuevamente el sujeto miró directamente adelante.

Evaluación de la eficacia Con el fin de valorar la anestesia de los tejidos blandos, un profesional dental utilizó una sonda mecánica sensible a la presión (es decir, Rotadent®) y probó las siguientes áreas para la anestesia de tejidos blandos: distal al ápice del diente en la posición del primer premolar maxilar en el punto más profundo en el vestíbulo bucal; apical al incisivo lateral maxilar en el punto más profundo en el vestíbulo labial; papila incisiva; y en la convergencia del proceso alveolar y paladar duro medial al segundo premolar maxilar (cerca del foramen palatino mayor). Para cada sitio probado, se preguntó al sujeto si sentía dolor. La eficacia de la formulación se determinó por la capacidad de lograr el procedimiento dental sin la necesidad de fármaco de rescate.

Resultados De los 25 pacientes que recibieron la formulación de la Tabla 1 y completaron exitosamente el estudio, 22 terminaron completamente los procedimientos/prueba sin la necesidad de la terapia de rescate para una tasa de éxito de -88%. De los 15 pacientes que recibieron lidocaína inyectada y completaron exitosamente el estudio, 14 terminaron completamente los procedimientos/prueba sin la necesidad de la terapia de rescate para una tasa de éxito dé -93%. Por consiguiente, no hay diferencia estadística entre la formulación intranasal de la Tabla 1 y el control, la formulación de lidocaína inyectada localmente con respecto a su capacidad de anestesiar los dientes probados. De esta manera, la formulación de la Tabla 1 proporciona un medio efectivo para anestesiar los dientes sin la necesidad de los dolorosos procedimientos de inyección.

Ejemplo 6: Evaluación del efecto del tiempo entre la administración intranasal de los rocíos de la formulación de la Tabla 1 Se evalúo el efecto del intervalo de tiempo entre rocíos. En particular, los intervalos de tiempo de alrededor de 1 , 2, 3, 4, y más allá de 4 minutos se evaluaron. Se observó que intervalos más cortos de tiempo entre las administraciones de rocíos (es decir, intervalos de tiempo de alrededor de 1 , 2, o 3 minutos entre rocíos) tuvieron como resultado un comienzo más rápido del efecto anestésico, pero una duración más corta del efecto anestésico, cuando se compara con un intervalo de tiempo de alrededor de 4 minutos. También se observó que, esperar más de 4 minutos entre administraciones de rocíos, no afectó el tiempo de comienzo del anestésico, pero tuvo como resultado una corta duración del efecto anestésico.

Claims (46)

REIVINDICACIONES

1. Una composición farmacéutica, que comprende: a) tetracaína, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; b) un vasoconstrictor; y c) un portador farmacéuticamente aceptable.

2. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , en donde la composición farmacéutica es para la administración intranasal.

3. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 o 2, en donde la composición comprende alrededor de 2.25-4.75% (p/v) de tetracaína.

4. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 2, en donde la composición comprende alrededor de 3% (p/v) de tetracaína.

5. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 o 2, en donde el vasoconstrictor se selecciona del grupo que consiste en: Agonistas a,-adrenérgicos indirectos; bloqueadores de canales de calcio; meperidina; fármacos de imidazol; agonistas a2-adrenérgicos; llgandos de imidazolina ( ); agonistas a2-adrenérgicos directos; bloqueadores/reductores de sustancia P; l-mentol; icilina; inhibidores del receptor de glutamato; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

6. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 5, en donde el vasoconstrictor es oximetazolina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

7. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 6, en donde la oximetazolina es sal de oximetazolina HCI.

8. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 7, en donde la composición comprende alrededor de 0.01 -1.0% (p/v) de oximetazolina HCI.

9. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 8, en donde la composición comprende alrededor de 0.05% (p/v) de oximetazolina HCI.

10. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 o 2, en donde la composición además comprende un conservador.

1. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 10, en donde el conservador se selecciona de la lista que consiste en: alcoholes de azúcar, etanol, alcohol bencílico, isopropanol, cresol, clorocresol, y fenol.

12. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 11 , en donde el conservador es alcohol bencílico.

13. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 12, en donde la composición comprende alrededor de 0.5-2.0% (p/v) de alcohol bencílico.

14. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 13, en donde la composición comprende alrededor de 0.9% (p/v) de alcohol bencílico.

15. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 o 2, en donde la composición además comprende un agente de aumento de viscosidad.

16. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 15, en donde el agente de aumento de viscosidad se selecciona de la lista que consiste en: metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hídroxipropilmetilcelulosa y smart hydrogel.

17. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 16, en donde el agente de aumento de viscosidad es hidroxietilcelulosa.

18. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 17, en donde la composición comprende alrededor de 0.01-1.0% (p/v) de hidroxietilcelulosa.

19. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 18, en donde la composición comprende alrededor de 0.05% (p/v) de hidroxietilcelulosa.

20. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 o 2, en donde el portador farmacéuticamente aceptable es agua, alcohol de azúcar, o alcohol (por ejemplo, etanol).

21. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 20, en donde el portador farmacéuticamente aceptable es agua.

22. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 o 2, en donde la composición tiene un pH de 4.0-6.5.

23. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 o 2, en donde la composición tiene un pH de 5.5-6.5.

24. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 o 2, en donde la composición además comprende un conservador y un agente de aumento de viscosidad.

25. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 o 2, en donde la composición comprende: Clorhidrato de tetracaína, USP (3.00% p/v); Clorhidrato de oximetazolina, USP (0.05% p/v); Ácido cítrico anhidro, USP (1.00% p/v); hidróxido de sodio, NF (es. % p/v); Alcohol bencílico, NF (0.90% p/v); Ácido clorhídrico, NF (es. % p/v); Hidroxietilcelulosa, NF (5000 cps) (0.05% p/v); Agua purificada, USP (es. para 100%, % p/v);

26. Un método para anestesiar por lo menos una porción del arco dental maxilar de un paciente en un sujeto, que comprende suministrar selectivamente en los senos nasales o la parte posterior de la cavidad nasal del sujeto una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-25, en donde por lo menos una porción de la composición farmacéutica se absorbe por el tejido nasal situado en la parte posterior de la cavidad nasal, en los alrededores del seno maxilar.

27. El método de conformidad con la reivindicación 26, en donde por lo menos una porción de la composición farmacéutica se absorbe por el tejido nasal situado en la parte posterior de la cavidad nasal, en los alrededores del plexo dental anterior, las extensiones del nervio superior medio, el nervio alveolar superior posterior, los nociceptores del nervio facial y bucal, o el ganglio esfenopalatino (pterigopalatino).

28. El método de conformidad con la reivindicación 26 o 27, en donde la composición farmacéutica se suministra por nebulización o rocío.

29. El método de conformidad con la reivindicación 28, en donde el rocío suministrado es una corriente o una nube.

30. El método de conformidad con la reivindicación 29, en donde el suministro selectivo en los senos nasales o la parte posterior de la cavidad nasal comprende rociar la composición farmacéutica 1-5 veces en cada una de las fosas nasales del sujeto.

31. El método de conformidad con la reivindicación 30, en donde el suministro selectivo en los senos nasales o la parte posterior de la cavidad nasal, comprende rociar la composición farmacéutica 3 veces en cada una de las fosas nasales del sujeto.

32. El método de conformidad con la reivindicación 31, en donde cada uno de los 3 rocíos en cada una de las fosas nasales del sujeto se separa por un intervalo de 4 minutos.

33. El método de conformidad con la reivindicación 26 o 27, en donde alrededor de 12-50 mg de tetracaína se suministran en los senos nasales o la parte posterior de la cavidad nasal del sujeto.

34. El método de conformidad con la reivindicación 33, en donde alrededor de 15-24 mg de tetracaína se suministran en los senos nasales o la parte posterior de la cavidad nasal del sujeto.

35. El método de conformidad con la reivindicación 26 o 27, en donde el tamaño de partícula de la composición farmacéutica que se suministra a los senos nasales o la parte posterior de la cavidad nasal es de alrededor de 5-50 mieras.

36. El método de conformidad con la reivindicación 35, en donde el tamaño de partícula de la composición farmacéutica es de alrededor de 10-20 mieras.

37. El método de conformidad con la reivindicación 36, en donde el tamaño de partícula de la composición farmacéutica es de alrededor de 10 mieras o superior.

38. El método de conformidad con la reivindicación 37, en donde por lo menos 85% de las partículas de la composición farmacéutica es de alrededor de 10 mieras o superior.

39. Un método para anestesiar por lo menos una porción de una parte, órgano o tejido corporal al suministrar una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 o 2.

40. El método de conformidad con la reivindicación 39, en donde el tejido es tejido epitelial.

41. El método de conformidad con la reivindicación 40, en donde el tejido es tejido de mucosas.

42. Un dispositivo para el suministro de una composición farmacéutica, en dónde el dispositivo comprende una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 o 2.

43. El dispositivo de conformidad con la reivindicación 42, en donde el dispositivo es para el suministro intranasal de una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 o 2.

44. El dispositivo de conformidad con la reivindicación 43, en donde el dispositivo es capaz de suministrar la composición farmacéutica al tejido nasal situado en la parte posterior de la cavidad nasal, en los alrededores del ganglio esfenopalatino (pterigopalatino) y nervio maxilar.

45. El dispositivo de conformidad con la reivindicación 43, en donde el dispositivo se llena previamente de una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 o 2.

46. El dispositivo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 43-45, en donde el dispositivo es un dispositivo de rocío. RESUMEN La presente invención se relaciona con formulaciones anestésicas con base en tetracaína y métodos de uso de las mismas. La invención se relaciona además con formulaciones tópicas de tetracaína y métodos para anestesiar tópicamente los tejidos corporales. La presente invención también se relaciona con formulaciones anestésicas dentales con base en tetracaína y métodos para anestesiar el arco dental maxilar al utilizar estas formulaciones.