EA024184B1 - Стоматологическое анестезирующее средство для интраназального введения, содержащее тетракаин и вазоконстриктор - Google Patents

Стоматологическое анестезирующее средство для интраназального введения, содержащее тетракаин и вазоконстриктор Download PDF

Info

Publication number
EA024184B1
EA024184B1 EA201171215A EA201171215A EA024184B1 EA 024184 B1 EA024184 B1 EA 024184B1 EA 201171215 A EA201171215 A EA 201171215A EA 201171215 A EA201171215 A EA 201171215A EA 024184 B1 EA024184 B1 EA 024184B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
pharmaceutical composition
specified
tetracaine
subject
nasal
Prior art date
Application number
EA201171215A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201171215A1 (ru
Inventor
Марк Дэвид Коллар
Original Assignee
СТ. РЕНАТУС, ЭлЭлСи
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by СТ. РЕНАТУС, ЭлЭлСи filed Critical СТ. РЕНАТУС, ЭлЭлСи
Publication of EA201171215A1 publication Critical patent/EA201171215A1/ru
Publication of EA024184B1 publication Critical patent/EA024184B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
    • A61K31/24—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group having an amino or nitro group
    • A61K31/245—Amino benzoic acid types, e.g. procaine, novocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4174—Arylalkylimidazoles, e.g. oxymetazolin, naphazoline, miconazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0043—Nose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M19/00—Local anaesthesia; Hypothermia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A61P23/02—Local anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Изобретение относится к фармацевтической композиции с анестезирующим действием, содержащей 2,5-3,5% (м/о) тетракаина и α-адренергический агонист, и применению такой композиции для анестезирования альвеолярного отростка верхней челюсти субъекта или V2, V3 или обеих ганглиев тройничного нерва у субъекта. Также описывается устройство для доставки указанной фармацевтической композиции.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к анестезирующим готовым лекарственным формам на основе тетракаина и способам их применения. Изобретение дополнительно относится к местным готовым лекарственным формам тетракаина и способам местного анестезирования тканей тела. Настоящее изобретение также относится к стоматологическим анестезирующим готовым лекарственным формам на основе тетракаина и способам анестезирования альвеолярного отростка верхней челюсти, с использованием этих готовых лекарственных форм.
Педшествующий уровень техники изобретения
Наиболее общим средством для анестезирования зубов верхней челюсти является применение инфильтрационной инъекции. Например, пациент может получить прокол иглой и инъекцию раствора анестезирующего средства местного действия на приблизительной верхушке корня на щечной поверхности зуба (или зубов), подлежащих лечению. Верхнечелюстная небная инъекция стоматологического анестезирующего средства местного действия в область верхней челюсти может применяться для региональной блокирующей анестезии зубов. Пациент может также получить верхнечелюстную небную инъекцию местной анестезии в область верхней челюсти, чтобы воздействовать на блокировки региональных нервов.
Стоматологическая тревога, включающая дискомфорт от иглы или прокола и фобию, представляет собой классический барьер для регулярного стоматологического ухода. При обзорном исследовании, проведенном Американской Стоматологической Ассоциацией, 27% опрошенных людей указали на страх перед болью, как на причину избежать визита к стоматологу. Игольная инъекция анестезирующего средства местного действия признается в качестве наиболее провоцирующей тревогу процедуры в стоматологии для детей и взрослых. Инъекция анестезирующих средств местного действия может не только вызывать страх, боль и увеличение артериального давления, но также возросший стресс от инъекции может приводить в результате к обмороку, гипервентиляции, конвульсиям, шоку, гипертензии, остановке сердца, дыхательному коллапсу, острой аллергической реакции на консерванты, бронхоспазму, стенокардии и органной системной токсичности у пациентов с отягощенным анамнезом. Дополнительно местные инъекции в целевые нервы могут иногда приводить к перманентному онемению в результате повреждения игл и/или повреждения нервов. В редких случаях, сильная передозировка инъецируемого анестезирующего средства или случайная, быстрая внутрисосудистая инъекция анестезирующего средства может даже приводить к смерти. Акт инъекции является инвазивным (концептуально, психологически и физически) и является основной причиной во всем мире того, почему люди избегают регулярного стоматологического ухода и видят своих стоматологов только в экстренной ситуации. В действительности, некоторые исследования указывают на то, что миллионы людей в США боятся стоматологических лечений из-за боли. Без регулярного стоматологического ухода, зубной кариес, заболевание десен и рак полости рта могут остаться необнаруженными и могут приводить в результате к инфекции и серьезным системным последствиям для здоровья.
В дополнение, риск от воздействия переносимых кровью патогенов через уколы иглой является признанной профессиональной угрозой в стоматологии. С 1991 г. Комиссия по профессиональной безопасности и здоровью (ΟδΗΑ) ввела в действие стандарт по переносимым кровью патогенам, который требует от персонала идентифицировать, оценивать и использовать более безопасные медицинские устройства для устранения или минимизации воздействия на персонал переносимых кровью патогенов. Стандарт был пересмотрен в 2001 г., когда Конгресс утвердил Акт по безопасности и профилактике при уколах иглой. Акт установил более подробно обязательства персонала в соответствии со стандартом по переносимым кровью патогенам и конкретно указал, что более безопасное медицинское устройство включает безыгольные системы. Таким образом, существует дополнительный стимул для разработки анестезирующих средств, которые могут доставляться без применения игл и соответствовать санкционированным на федеральном уровне контролям по практике проведения инженерных работ в США.
Лидокаин, в настоящее время, наиболее широко применяемое анестезирующее средство местного стоматологического действия, был впервые введен в практику в 1940-ых. Несмотря на многие попытки по разработке безыгольного анестезирующего средства, единственным широко применяемым неинъекционным подповерхностным анестезирующим средством местного действия, доступным на рынке, является гель Огасрх®®. В то время, как Огасрх®® может применяться в зубодесневых карманах во время процедур удаления зубного камня или околокорневой чистки, он не обеспечивает адекватной анестезии для применения в процедурах, таких как пломбирование, установка коронок и прохождение корневых каналов. Дополнительно, в то время, как было достигнуто много успехов по обеспечению комфорта в стоматологии, таких как терапия, с модификацией поведения, местное онемение вокруг участка инъекции, оксид азота, гипноз и блоки ΤΕΝδ, ни одна из этих разработок не устранила необходимость в игольной инъекции.
Было также раскрыто назальное введение анестезирующих средств, например, в патенте США № 6413499.
Таким образом, остается потребность в альтернативных и эффективных анестезирующих средствах. В частности, остается потребность в альтернативных и эффективных анестезирующих средствах и средствах для введения таких анестезирующих средств пациенту для проведения анестезии зубов пациента
- 1 024184 без возникновения излишнего онемения мягких тканей ротовой полости, дискомфорта или фобии у пациента.
Краткое содержание сущности изобретения
Настоящее изобретение предоставляет анестезирующее средство на основе тетракаина и способы его применения.
В одном аспекте настоящее изобретение предоставляет готовую лекарственную форму анестезирующего средства на основе тетракаина, которая является применимой для анестезирования по меньшей мере части тела, органа или ткани.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет назальную стоматологическую готовую лекарственную форму анестезирующего средства на основе тетракаина, которая является применимой для анестезирования альвеолярного отростка верхней челюсти. Изобретение основано на доставке анестезирующего средства к конкретным областям в носовой полости и/или придаточных полостей носа, таким как носовая пазуха. Изобретение также основано на доставке анестезирующего средства к переднему зубному сплетению, расширениям среднего верхнего нерва, нижнему-верхнему альвеолярному нерву, ноцицепторам лицевого и щечного нерва, и/или крылонебному (основно-небному) ганглию.
Нервы верхних зубов подобны ветвям дерева, которое простирается через носовую полость вниз в зубы. Фармацевтическую композицию настоящего изобретения вводят в заднюю часть носовой полости, воздействуя на основу или ствол нервных путей. Это приводит к анестезии ветвей, которые передают нервные импульсы от всех верхних зубов (отличных от двух зубов мудрости и второго моляра на каждой стороне), а также А-дельта и С-болевых нервных волокон лицевой мягкой ткани. В некоторых случаях, вторые моляры, конечно, подвергают анестезии.
В одном аспекте, изобретение предоставляет фармацевтическую композицию, содержащую а) тетракаин или его фармацевтически приемлемую соль; Ь) вазоконстриктор и с) фармацевтически приемлемый носитель. В других вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит а) тетракаин или его фармацевтически приемлемую соль; Ь) вазоконстриктор; с) консервант; б) средство увеличения вязкости и е) фармацевтически приемлемый носитель. В некоторых вариантах осуществления композиция содержит приблизительно 2,0-5,0% (м/о) тетракаина. В некоторых вариантах осуществления композиция содержит приблизительно 2,25-4,75% (м/о) тетракаина. В других вариантах осуществления композиция содержит приблизительно 2,5-4,0% (м/о) тетракаина. В еще других вариантах осуществления, композиция содержит приблизительно 2,5-3,5% (м/о) тетракаина. В других вариантах осуществления, композиция содержит приблизительно 3% (м/о) тетракаина. В некоторых вариантах осуществления, фармацевтическая композиция предназначена для интраназального введения.
Вазоконстрикторы, которые могут быть включены в фармацевтические композиции изобретения (включая интраназальную фармацевтическую композицию), включают, но не ограничиваются ими, непрямые а1-адренергические; блокаторы кальциевых каналов; меперидин; имидазольные лекарственные средства, такие как оксиметазолин и ксилометазолин; а2-адренергические агонисты, такие как гуанфацин; имидазолиновые (11) лиганды; прямые а2-адренергические агонисты, такие как клонидин; блокаторы/редуцирующие агенты вещества Р, такие как капсаицин; 1-ментол; ицилин; эпинефрин (т.е., адреналин); левонордефрин (т.е., нордефрин); и ингибиторы глутаматного рецептора; или их фармацевтически приемлемые соли. В некоторых вариантах осуществления, вазоконстриктор представляет собой оксиметазолин или его фармацевтически приемлемую соль. В других вариантах осуществления оксиметазолин представляет собой НС1-соль оксиметазолина.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит приблизительно 0,01-1,0% (м/о) оксиметазолина-НС1. В других вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит приблизительно 0,05% (м/о) оксиметазолина.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция (включая интраназальную фармацевтическую композицию) дополнительно содержит консервант. В некоторых вариантах осуществления консервант включает, но не ограничен ими, сахароспирт (например, сорбит и маннит), этанол, бензиловый спирт, изопропанол, крезол, хлоркрезол и фенол. В некоторых вариантах осуществления консервант представляет собой бензиловый спирт. В некоторых вариантах осуществления интраназальная фармацевтическая композиция содержит приблизительно 0,5-2,0% (м/о) бензилового спирта. В других вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит приблизительно 0,9% (м/о) бензилового спирта.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция (включая интраназальную фармацевтическую композицию) дополнительно содержит средство увеличения вязкости.
В некоторых вариантах осуществления средство увеличения вязкости включает, но не ограничено ими, метилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу и эффективный гидрогель. В некоторых вариантах осуществления средство увеличения вязкости представляет собой гидроксиэтилцеллюлозу. В некоторых вариантах осуществления интраназальная фармацевтическая композиция содержит приблизительно 0,01-1,0% (м/о) гидроксиэтилцеллюлозы. В других вариантах осуществле- 2 024184 ния, интраназальная фармацевтическая композиция содержит приблизительно 0,05% (м/о) гидроксиэтилцеллюлозы.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтическую композицию составляют в виде геля или жидкости. В некоторых вариантах осуществления жидкость представляет собой воду, сахароспирт, спирт (например, этанол), или любой другой растворитель анестезирующего средства, который является биологически совместимым с целевой тканью.
В некоторых вариантах осуществления рН фармацевтической композиции составляет между приблизительно 4,0 и приблизительно 7,5. В других вариантах осуществления рН фармацевтической композиции находится между приблизительно 4,0 и приблизительно 6,5. В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция имеет рН, равный приблизительно от 5,5 до приблизительно 6,5. В дополнительных вариантах осуществления фармацевтическая композиция имеет рН, равный приблизительно от 6,0 до приблизительно 6,5.
В конкретном варианте осуществления, фармацевтическая композиция содержит тетракаин, оксиметазолин и бензиловый спирт. В еще одном варианте осуществления, фармацевтическая композиция содержит тетракаин-НС1, оксиметазолин-НС1, безводную лимонную кислоту (для контроля рН), гидроксид натрия (для регулировки рН), бензиловый спирт, хлористо-водородную кислоту (для контроля рН), гидроксиэтилцеллюлозу и очищенную воду. В более конкретном варианте осуществления, фармацевтическая композиция настоящего изобретения содержит компоненты, и относительные количества, перечисленные в таблице 1 ниже (именуемой здесь как табл. 1 готовой лекарственной формы). В дополнительном варианте осуществления, готовая лекарственная форма табл. 1 предназначена для интраназального введения.
Таблица 1
Ингредиент Готовая лекарственная форма (% м/о)
Тетракаина гидрохлорид, ЦЗР 3, 00
Оксиметазолина гидрохлорид, иЗР 0,05
Безводная лимонная кислота, ЦЗР 1,00
Гидроксид натрия, ЫБ Ч.з.
Бензиловый спирт, ΝΡ 0, 90
Хлористоводородная кислота, ΝΓ Ч.з.
Гидроксиэтилцеллюлоза, ΝΕ (5000 сПз) 0, 05
Очищенная вода, ϋ3Ρ д.з. до 100%
В еще одном аспекте настоящее изобретение предоставляет способ анестезирования, по меньшей мере, части тела, органа или ткани посредством введения фармацевтической композиции изобретения. В некоторых вариантах осуществления такую фармацевтическую композицию вводят местно. В некоторых вариантах осуществления ткань представляет собой эпителиальную ткань. В других вариантах осуществления ткань представляет собой слизистую ткань. В еще других вариантах осуществления слизистая ткань представляет собой ткань или мембрану, присутствующую в ухе, в горле, во рту (например, десны), в глазу, в носу, в ректальной области и/или мочеполовом тракте (таком, как влагалище).
В еще одном аспекте изобретение предоставляет способ анестезирования по меньшей мере части альвеолярного отростка верхней челюсти пациента (и болевых нервных волокон внешних по отношению к зубной дуге) у субьекта, включающий в себя селективную доставку в носовую полость субъектафармацевтической композиции изобретения, где по меньшей мере часть фармацевтической композиции абсорбируется назальной тканью, расположенной в задней части носовой полости в области крылонебного ганглия, и последовательно верхнечелюстного нерва (и/или структур, которые сообщаются с верхнечелюстным нервом), посредством чего достигается анестезирование по меньшей мере части альвеолярного отростка верхней челюсти (и болевых нервных волокон снаружи, но вокруг скуловой дуги) субъекта. В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции доставляют в придаточную полость носа и/или заднюю часть носовой полости субъекта. В некоторых вариантах осуществления ткани вокруг верхней челюсти также подвергаются анестезии. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическую композицию доставляют посредством распыления, ионофореза, лазера, ультразвука (обычно при более, чем 20000 цикл./с) или разбрызгивания. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическую композицию и/или целевую ткань охлаждают или нагревают перед введением. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическую композицию доставляют посредством разбрызгивания. В других вариантах осуществления доставляемый аэрозоль представляет собой поток или струю.
В некоторых вариантах осуществления способ включает в себя разбрызгивание интраназальной фармацевтической композиции изобретения 1-5 раз в каждую из ноздрей субъекта. В других вариантах осуществления способ включает в себя разбрызгивание фармацевтической композиции изобретения 3 раза в каждую из ноздрей субъекта. В некоторых вариантах осуществления каждое из разбрызгиваний
- 3 024184 вводят в пределах приблизительно 1-10 мин друг от друга. Например, может вводиться разбрызгивание #1 с последующим интервалом, равным приблизительно 1-10 мин, после которого вводят разбрызгивание #2 с последующим интервалом, равным приблизительно 1-10 мин, после которого вводят разбрызгивание #3, и т.д. В некоторых вариантах осуществления интервал между разбрызгиваниями равен приблизительно 1-6 мин. В некоторых вариантах осуществления, интервал между разбрызгиваниями равен приблизительно 2-6 мин. В других вариантах осуществления интервал между разбрызгиваниями равен приблизительно 3-5 мин. В еще других вариантах осуществления интервал между разбрызгиваниями равен приблизительно 4 мин.
В некоторых вариантах осуществления способ включает в себя доставку известного (например, отмеренного) количества тетракаина в носовую полость субъекта. В некоторых вариантах осуществления способ включает в себя доставку приблизительно 12-50 мг тетракаина в придаточные полости носа и/или заднюю часть носовой полости субъекта. В других вариантах осуществления способ включает в себя доставку приблизительно 15-24 мг тетракаина в придаточные полости носа и/или заднюю часть носовой полости субъекта. В еще одном варианте осуществления, способ включает в себя доставку приблизительно 15-20 мг тетракаина в придаточные полости носа и/или заднюю часть носовой полости субъекта.
В некоторых вариантах осуществления размер частиц фармацевтической композиции, доставляемой в заднюю часть придаточных полостей носа и/или заднюю часть носовой полости равен приблизительно 5-50 микрон (мкм). В других вариантах осуществления размер частиц фармацевтической композиции равен приблизительно 10-20 мкм. В других вариантах осуществления фармацевтическую композицию доставляют таким образом, что по меньшей мере 85% частиц имеют размер, равный по меньшей мере приблизительно 10 мкм или более. В еще других вариантах осуществления, размер частиц фармацевтической композиции равен приблизительно 10 мкм или более.
В еще одном аспекте изобретение предоставляет аэрозольное устройство для интраназальной доставки фармацевтической композиции настоящего изобретения. В некоторых вариантах осуществления аэрозольное устройство обладает способностью к доставке интраназальной фармацевтической композиции в назальную ткань, расположенную в задней части носовой полости. В других вариантах осуществления аэрозольное устройство обладает способностью к доставке интраназальной фармацевтической композиции в назальную ткань, расположенную в придаточных полостях носа и в задней части носовой полости, в области верхнечелюстного нерва и/или структур, которые сообщаются с верхнечелюстным нервом. В еще других вариантах осуществления, аэрозольное устройство предварительно заполняют интраназальной фармацевтической композицией настоящего изобретения.
В еще одном аспекте изобретение относится к применению композиции содержащей: а) 2,5-3,5% (т/о) тетракаина или его фармацевтически приемлемой соли и Ь) вазоконстриктора, где указанный вазоконстриктор представляет собой α-адренергический агонист или его фармацевтически приемлемую соль, для получения лекарственного средства для анестезирования, по меньшей мере, части альвеолярного отростка верхней челюсти субъекта, где лекарственное средство селективно доставляется в придаточные полости носа или в заднюю часть носовой полости субъекта и, где по меньшей мере часть лекарственного средства абсорбируется назальной тканью, расположенной в задней части носовой полости в области носовой пазухи.
В еще одном аспекте изобретение относится к применению композиции содержащей: а) 2,5-3,5% (т/о) тетракаина или его фармацевтически приемлемой соли и Ь) вазоконстриктора, где указанный вазоконстриктор представляет собой α-адренергический агонист или его фармацевтически приемлемую соль, для получения лекарственного средства для анестезирования У2, У3 или обеих ганглиев тройничного нерва у субъекта, в котором лекарственное средство селективно доставляется в носовые пазухи или заднюю часть носовой полости субъекта и в котором, по меньшей мере, часть лекарственного средства поглощается носовой тканью, расположенной в задней части носовой полости в непосредственной близости от У2, У3 или обеих ганглиев тройничного нерва. Причем указанное лекарственное средство может быть предназначено для анестезии У3 ганглия тройничного нерва у субъекта и лекарственное средство селективно доставляется в носовые пазухи или заднюю часть носовой полости субъекта, и по меньшей мере, часть лекарственного средства поглощается носовой тканью, расположенной в задней части носовой полости в непосредственной близости от У3 ганглия тройничного нерва.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1 представляет собой поперечный боковой вид носовой полости человека, верхнечелюстного зубного ряда и ассоциированных нервов. Как большой, так и малый небные нервы берут начало от основно-небного (крылонебного) ганглия. Верхний, средний и задне-верхний альвеолярный нервы берут начало от верхнечелюстного нерва. Носонебная ветвь переднего верхнего альвеолярного нерва сообщается между альвеолярными нервами и небными нервами. Нервные окончания переднего верхнего альвеолярного нерва расположены в передних зубах. Нервные окончания среднего верхнего альвеолярного нерва расположены в средних зубах (т.е., первых молярах и верхних первом и втором передних коренных зубах на обеих сторонах скуловой дуги). Нервные окончания заднего-верхнего альвеолярного нерва расположены в задних зубах (т.е., дистальной одной половине верхних первых моляров и вторых и тре- 4 024184 тьих моляров). Эти нервы и предшествующие нервы (которые соединяются у верхнечелюстного нерва) являются, прежде всего, ответственными за передачу болевых импульсов от зубов в мозг. Большой небный нерв, чьи нервные окончания находятся в твердом небе, является ответственным (наряду с предшествующими нервами) за передачу болевых импульсов из твердого неба в мозг. Аналогично, малый небный нерв, чьи нервные окончания находятся в мягком небе, является ответственным (наряду с предшествующими нервами) за передачу болевых импульсов из мягкого неба в мозг.
Фиг. 2 сравнивает способы доставки анестезирующих средств местного действия посредством игольной инъекции со способом доставки интраназальной фармацевтической композиции настоящего изобретения.
Подробное описание изобретения
Для того чтобы изобретение, описанное в настоящем документе, могло быть полностью понято, приведено следующее подробное описание.
Если не определено иным образом, все технические и научные термины, используемые здесь, имеют такое же значение, как значения, обычно понятные для рядового специалиста в области, к которой принадлежит данное изобретение. Несмотря на то, что способы и материалы, аналогичные или эквивалентные способам и материалам, описанным здесь, могут применяться в практике или тестировании настоящего изобретения, подходящие способы и материалы описаны ниже. Материалы, способы и примеры являются только иллюстративными, и не предназначены для ограничения. Все публикации, патенты и другие документы, упомянутые здесь, включены посредством ссылки во всей их полноте.
По всему данному описанию, слово содержат или вариации, такие как содержит или содержащий следует понимать как указание на включение установленного числа или групп чисел, но не как исключение любого другого числа или группы чисел.
Чтобы дополнительно определить изобретение, в данном документе предоставлены следующие термины и определения.
Определения
Анестезирование, как используют в настоящем документе, относится к введению анестезирующего соединения (например, тетракаина) с целью предотвращения ощущения и/или снижения боли.
Интраназальная готовая лекарственная форма, как используют в настоящем документе, относится к готовой лекарственной форме, которую доставляют в носовую полость и/или придаточные полости носа.
Анестезирующее средство местного действия, как используют в настоящем документе, относится к анестезирующему средству, доставляемому в район нервного окончания, подлежащего анестезии, которое диффундирует после введения внутрь ткани. Анестезирующее средство местного действия обладает способностью к проницаемости вглубь ткани достаточно глубоко, чтобы достичь целевых нервов и нервных ветвей. Анестезирующее средство местного действия отличается от местно-анестезирующего средства в том, что местно-анестезирующее средство обеспечивает только поверхностную анестезию до глубины приблизительно 1-2 мм. Местно-анестезирующее средство не проникает достаточно глубоко в ткань, чтобы достичь нервных ветвей или зубов.
Верхняя челюстная кость, как используют в настоящем документе, относится к паре костей человеческого черепа, сцепленных для образования верхней челюсти. Верхняя челюстная кость иногда просто именуется верхней челюстью.
Альвеолярный отросток верхней челюсти или скуловая дуга, как используют в настоящем документе, относится к изогнутой структуре, образованной верхнечелюстными (верхними) зубами в их естественном положении.
Слизистая ткань или мукозная ткань, как используют в настоящем документе, относится к типу эпителиальной ткани. Слизистая ткань относится к слою ткани, который покрывает поверхность органов или выстилает полость. Не ограничивающие примеры слизистой ткани включают, ткань в ухе, в горле, во рту, в глазу, в носу, в ректальной области и/или мочеполовом тракте (таком, как влагалище).
Пульповая анестезия, как используют в настоящем документе, относится к уровню анестезии, таким образом, что когда электрическую стимуляцию для тестирования пульпы (ЕРТ) (т.е., считываемое значение 65 на тестере пульпы) вводят в зуб, субъект указывает на отсутствие болевого ощущения в зубе.
Предшествующие нервы, как используют в настоящем документе, относится к нервным окончаниям и нервам, расположенным по восходящей, обычно присутствующим в более центральном нервном пучке, от конкретного упоминаемого нерва.
Субъект, как используют в настоящем документе, относится к животному, включая млекопитающего (например, человека).
Тетракаин (иногда именуемый аметокаином), как используют в настоящем документе, относится к (2-(диметиламино)этил 4-(бутиламино)бензоату) и любой его соли.
Тетракаин-НС1 относится к НС1-соли 2-(диметиламино)этил 4-(бутиламино)бензоата.
Фармацевтические композиции
- 5 024184
Изобретение предоставляет анестезирующие готовые лекарственные формы на основе тетракаина. Эти готовые лекарственные формы являются применимыми для анестезирования, по меньшей мере, части тела, органа или ткани. В одном аспекте настоящее изобретение предоставляет фармацевтическую композицию для анестезирования, по меньшей мере, части тела, органа, или ткани посредством введения фармацевтической композиции изобретения. В некоторых вариантах осуществления, фармацевтическую композицию, описанную здесь, доставляют непосредственно к целевой части тела, органу, или ткани.
В некоторых вариантах осуществления целевая ткань представляет собой эпителиальную ткань. В других вариантах осуществления целевая ткань представляет собой слизистую ткань. В еще других вариантах осуществления слизистая ткань представляет собой ткань или мембрану, присутствующуе в ухе, в горле, во рту (например, десны), в глазу, в носу, в ректальной области и/или мочеполовом тракте (таком как влагалище).
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет интраназальные готовые лекарственные формы тетракаина. Такие готовые лекарственные формы являются применимыми для анестезирования альвеолярного отростка верхней челюсти и болевых нервных волокон вокруг альвеолярного отростка верхней челюсти. Такие готовые лекарственные формы являются применимыми в качестве анестезирующих средств местного действия.
Тетракаин является уникальным в том, что он является как устойчивым, так и в высокой степени связанным с белком по сравнению с почти всеми другими анестезирующими средствами местного действия. Вследствие его связанной с белком природы и более низкой молекулярной массы, тетракаин лучше способен проникать и прикрепляться к покрытым белком мембранам нервных клеток и лучше способен проникать в нерв таким образом, чтобы индуцировать анестезирующий эффект (особенно, когда присутствует в готовой лекарственной форме, содержащей, по меньшей мере, некоторые из, например, вазоконстрикторов, поверхностно-активных веществ, эмульгаторов, растворителей, модификаторов рН и консервантов), по сравнению с другими анестезирующими средствами на основе сложных эфиров, такими как кокаин, прокаин, хлорпрокаин и бензокаин. В дополнение другие анестезирующие средства местного действия на основе сложных эфиров являются очень токсичными в небольших количествах, и также была продемонстрирована их нестабильность. Анестезирующие средства местного действия на основе амидов, таки как лидокаин, мепивакаин, бупивакаин, этидокаин, прилокаин и ропивакаин, в то время как являются связанными с белком, не являются настолько эффективными как тетракаин (особенно, когда тетракаин является частью одной из готовых лекарственных форм настоящего изобретения).
Как таковое, настоящее изобретение предоставляет фармацевтическую композицию, пригодную для введения тетракаина или его фармацевтически приемлемой соли. В определенных вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит:
a) тетракаин или его фармацевтически приемлемую соль;
b) вазоконстриктор и
c) фармацевтически приемлемый носитель.
В других вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит:
a) тетракаин или его фармацевтически приемлемую соль;
b) вазоконстриктор;
c) консервант;
ά) средство увеличения вязкости и е) фармацевтически приемлемый носитель.
В некоторых вариантах осуществления композиция содержит приблизительно 2,0-5,0% (м/о) тетракаина. В некоторых вариантах осуществления композиция содержит приблизительно 2,25-4,75% (м/о) тетракаина. В других вариантах осуществления композиция содержит приблизительно 2,5-4,0% (м/о) тетракаина. В еще других вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит приблизительно 2,5-3,5% (м/о) тетракаина. В конкретном варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит приблизительно 3% (м/о) тетракаина. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция предназначена для интраназального введения.
В фармацевтической композиции данного изобретения может применяться любой вазоконстриктор. Вазоконстрикторы, применяемые в фармацевтических композициях изобретения, имеют несколько целей. Во-первых, вазоконстриктор сжимает ткань (например, назальную ткань), посредством чего усиливает проницаемость анестезирующего средства в ткань (например, глубже в носовую полость). Вовторых, как только вазоконстриктор абсорбируется в желательной области, он ингибирует системную миграцию анестезирующего средства, посредством чего дает возможность анестезирующему средству оставаться на желательном участке. В-третьих, вазоконстриктор снижает кровоток в желательной ткани, посредством чего увеличивает продолжительность эффективного действия анестезирующего средства (обычно посредством активации связанных с О-белком рецепторов, которые делают ионофоры металлов в нервной мембране более чувствительными к тетракаиновой основе). Типичные вазоконстрикторы, применимые в фармацевтических композициях данного изобретения, включают, но не ограничены ими, непрямые αι-адренергические агонисты, такие как фенилэфрин; блокаторы кальциевых каналов; мепе- 6 024184 ридин; имидазольные лекарственные средства, такие как оксиметазолин и ксилометазолин; α2адренергические агонисты, такие как гуанфацин; имидазолиновые (Σ1) лиганды; прямые а2-адренергические агонисты, такие как клонидин;
блокаторы/редуцирующие агенты вещества Р, такие как капсаицин; Σ-ментол; ицилин; и ингибиторы глутаматного рецептора; или их фармацевтически приемлемые соли. В некоторых вариантах осуществления вазоконстриктор включает, но не ограничен ими, оксиметазолин, ксилометазолин, гуафацин, клонидин, фенилэфрин, меперидин, капсаицин; Σ-ментол; ицилин и их фармацевтически приемлемые соли. В некоторых вариантах осуществления, вазоконстриктор представляет собой оксиметазолин, или его фармацевтически приемлемую соль. В других вариантах осуществления оксиметазолин представляет собой НС1-соль оксиметазолина.
Концентрация вазоконстриктора, применяемого в фармацевтических композициях настоящего изобретения, будет зависеть от конкретного вазоконстриктора и желательного сосудосуживающего эффекта. Типовые интервалы концентраций включают, но не ограничиваются ими, приблизительно 0,01-5% (м/о). В некоторых вариантах осуществления, композиция содержит приблизительно 0,01-1,0% (м/о) (например, оксиметазолин-НС1 соль). В еще других вариантах осуществления, композиция содержит приблизительно 0,05% (м/о) (например, оксиметазолин-НС1 соль).
Было показано, что в дополнение к своей сосудосуживающей активности, оксиметазолин имеет степень эффекта анестезирующего средства. Оксиметазолин оказывает действие на рецепторы, связанные с О-белком, и, в свою очередь, на К+, Να' и Са2' каналы, присутствующие в нервных клетках. В частности, оксиметазолин усиливает проницаемость для К+, Να' и Са2' таким образом, что нерв более не поляризуется и, таким образом, неспособен возбуждаться и передавать болевые импульсы.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция данного изобретения дополнительно содержит консервант. Примеры консервантов включают, но не ограничиваются ими, сахароспирт (например, сорбит и маннит), этанол, бензиловый спирт, изопропанол, крезол, хлоркрезол, фенол и хлорид бензалкония (ВАК). В некоторых вариантах осуществления консервант представляет собой бензиловый спирт. Бензиловый спирт является особенно желательным, поскольку он проявляет анестезирующий эффект и работает для усиления эффекта тетракаина синергестическим образом.
Концентрация консерванта, применяемого в фармацевтической композиции настоящего изобретения, будет зависеть от конкретного консерванта. Типовые интервалы концентрации консервантов составляют приблизительно 0,1-5% (м/о). В некоторых вариантах осуществления композиция содержит приблизительно 0,5-2,0% (м/о). В других вариантах осуществления, композиция содержит приблизительно 0,9% (м/о) (например, бензилового спирта).
Анестезирующие, вазоконстрикторные и другие средства, применяемые в композициях настоящего изобретения, могут быть диспергированы в соответствующем носителе для контроля над дозировкой, степенью абсорбции и другими желательными свойствами. Фармацевтически приемлемые носители, применимые в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются ими, водные носители, гелевые носители, эмульгаторы, поверхностно-активные вещества, среды для временного высвобождения, наночастицы, микросферы, интра- и пара-клеточные транспортные химикаты, полимеры и хитин. Примеры водных носителей включают, но не ограничиваются ими, вода, буферы (например, фосфатный буфер, цитратный буфер), сахароспирт, спирты, такие как этанол, или любой другой растворитель, который является биологически совместимым с целевой тканью.
Физиологический раствор не является подходящим носителем для использования с композициями настоящего изобретения. Конкретно, было обнаружено, что композиции настоящего изобретения являются неустойчивыми в физиологическом растворе, что проявляется образованием осадка.
рН фармацевтической композиции настоящего изобретения обычно регулируют, чтобы обеспечить совместимость с рН ткани, в которую ее вводят (например, носовой полости). Обычно, композиция имеет рН, равный приблизительно 4,0-6,5. В некоторых вариантах осуществления композиция имеет рН, равный приблизительно 5,5-6,5. В дополнительных вариантах осуществления, фармацевтическая композиция имеет рН, равный приблизительно от 6,0 до приблизительно 6,5. Квалифицированный специалист в данной области сможет оценить, что могут потребоваться более высокие или более низкие значения рН, чем приведенные, и сможет выяснить, как отрегулировать рН соответствующим образом.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция данного изобретения дополнительно содержит средство увеличения вязкости. Примеры средств увеличения вязкости включают, но не ограничиваются ими, метилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу и эффективный гидрогель. В некоторых вариантах осуществления, средством увеличения вязкости является гидроксиэтилцеллюлоза.
Средства увеличения вязкости способствуют контролю подвижности готовой лекарственной формы перед, во время и после нанесения готовой лекарственной формы на целевую часть тела, ткани или органа. Например, средства увеличения вязкости способствуют контролю количества готовой лекарственной формы, которое либо вытекают из ноздрей или в горло субъекта, посредством снижения подвижности нанесенной готовой лекарственной формы. Средства увеличения вязкости также увеличивают продол- 7 024184 жительность времени, в течение которого готовая лекарственная форма находится в контакте с сосудистой системой (например, носовой сосудистой системой), что помогает увеличить эффективность захвата готовой лекарственной формы сосудистой системой. В дополнение средства увеличения вязкости дополнительно разбавляют фрагменты, присутствующие в носовом проходе, которые разрушают сложные эфиры (например, эстеразу) и могут являться цилиоингибиторными.
Концентрация средства увеличения вязкости, применяемого в фармацевтической композиции настоящего изобретения, будет зависеть от конкретного средства увеличения вязкости. Типовые интервалы для средств увеличения вязкости, включают от 0,01 до 5% (м/о). В некоторых вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит приблизительно 0,01-1,0% (м/о). В других вариантах осуществления, композиция содержит приблизительно 0,05% (м/о) (например, гидроксиэтилцеллюлозы). Авторы изобретения наблюдали, что композиции, содержащие высокие количества средства увеличения вязкости (например, гидроксиэтилцеллюлозы), приводят к засорению аэрозольного устройства (например, устройства ΒΌ Ассиакргау™).
В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция настоящего изобретения содержит следующие компоненты: тетракаин-НС1, оксиметазолин-НС1, безводная лимонная кислота (для контроля рН), гидроксид натрия (для регулировки рН), бензиловый спирт, хлористоводородную кислоту (для контроля рН), гидроксиэтилцеллюлозу и очищенную воду. В конкретном варианте осуществления, фармацевтическая композиция предназначена для интраназального введения.
В конкретном варианте осуществления фармацевтическая композиция настоящего изобретения представляет собой готовую лекарственную форму табл. 1. В еще одном варианте осуществления готовая лекарственная форма табл. 1 предназначена для интраназального введения.
В одном варианте осуществления готовая лекарственная форма табл. 1 имеет рН между приблизительно 4,0-6,5. В еще одном варианте осуществления готовая лекарственная форма таблицы 1 имеет рН между приблизительно 5,5-6,5. В еще одном варианте осуществления готовая лекарственная форма таблицы 1 имеет рН, равный приблизительно от 6,0 до приблизительно 6,5.
Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут вводиться в нескольких формах. Примеры подходящих готовых лекарственных форм включают, но не ограничиваются ими, растворы, аэрозоли, суспензии, лосьоны, гели, кремы, пены, масла, эмульсии, мази, порошки (такие как порошки, содержащие СаСО3), лиофилизированные порошки или суппозитории.
Специалист в данной области сможет оценить, что тип используемой готовой лекарственной формы будет зависеть от, например, количества активного ингредиента подлежащего введению, и целевой части тела, органа или ткани.
Подходящие готовые лекарственные формы в виде лосьона или крема могут содержать, например, минеральное масло, диметилсульфоксид (ДМСО), моностеарат сорбитана, полисорбат 60, воск из цетиловых сложных эфиров, цетеариловый спирт, 2-октилдодеканол, бензиловый спирт или их сочетания.
Подходящие гелевые готовые лекарственные формы могут содержать, например, модифицированные целлюлозы (например, гидроксипропилцеллюлозу и гидроксиэтилцеллюлозу), гомополимеры и сополимеры карбопола, растворители, такие как моноэтиловый эфир дигликоля, алкиленгликоли (например, пропиленгликоль), диметилизосорбид, спирты (например, изопропиловый спирт и этанол), изопропилмиристат, этилацетат, С^-С^алкилбензоаты, минеральное масло, сквалан, циклометикон, каприновые/каприловые триглицериды или их сочетания.
Подходящие пенные композиции могут содержать, например, эмульсию и газообразный пропеллент. Примеры газообразных пропеллентов включают, но не ограничиваются ими, гидрофторалканы (НРА) такие как 1,1,1,2-тетрафторэтан (НРА 134а) и 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан (НРА 227).
Подходящие масляные готовые лекарственные формы могут содержать, например, природные и синтетические масла, жиры, жирные кислоты, лецитины, триглицериды или их сочетания.
Подходящие мазевые готовые лекарственные формы могут содержать, например, углеводородные основы (например, вазелин, белый вазелин, желтую мазь и минеральное масло), абсорбционные основы (например, гидрофильный вазелин, безводный ланолин, ланолин и кольдкрем), удаляемые водой основы (например, гидрофильную мазь), водорастворимые основы (например, полиэтиленгликолевые мази), пропиленгликоль, полиоксиэтилен, полиоксипропилен, эмульгирующий воск или их сочетания.
В других вариантах осуществления фармацевтические композиции необязательно содержат фармацевтически приемлемые эксципиенты. Примеры фармацевтически приемлемых эксципиентов включают, но не ограничиваются ими, консерванты, поверхностно-активные вещества, стабилизаторы, эмульгаторы, антибактериальные средства, буферные средства и средства для модификации вязкости. Конкретные примеры таких эксципиентов обсуждаются выше.
Примеры эмульгаторов включают, но не ограничиваются ими, акацию, анионный эмульгирующий воск, стеарат кальция, карбомеры, цетостеариловый спирт, цетиловый спирт, холестерин, диэтаноламин, пальмитостеарат этиленгликоля, моностеарат глицерина, глицерилмоноолеат, гидроксипропилцеллюлозу, гипромеллозу, ланолин, водные, ланолиновые спирты, лецитин, триглицериды со средней длиной цепи, метилцеллюлозу, минеральное масло и ланолиновые спирты, моноосновный фосфат натрия, моноэтаноламин, неионный эмульгирующий воск, олеиновую кислоту, полоксамер, полоксамеры, полиокси- 8 024184 этиленалкиловые эфиры, производные полиоксиэтиленкасторового масла, жирнокислотные сложные эфиры полиоксиэтиленсорбитана, полиоксиэтиленстеараты, пропиленгликольальгинат, самоэмульгирующийся глицерилмоностеарат, дегидрат цитрата натрия, лаурилсульфат натрия, сложные эфиры сорбитана, стеариновую кислоту, масло подсолнечника, трагакант, триэтаноламин и ксантановую камедь.
Способы анестезирования ткани
В одном аспекте настоящее изобретение предоставляет способ анестезирования, по меньшей мере, части тела, органа, или ткани посредством введения фармацевтической композиции изобретения. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическую композицию местно вводят в целевую часть тела, органа или ткани. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическую композицию натирают, разбрызгивают или распределяют на целевую часть тела, орган или ткань. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическую композицию и/или целевую ткань охлаждают перед введением. В других вариантах осуществления фармацевтическую композицию и/или целевую ткань нагревают перед введением. В других вариантах осуществления фармацевтическую композицию вводят посредством распыления или инъекции. В еще других вариантах осуществления, фармацевтическую композицию вводят именно посредством ионофореза или ультразвука (обычно при более чем 20000 цикл./с).
Любое устройство для доставки может применяться для нанесения фармацевтической композиции на часть тела, орган или ткань. Примеры подходящих устройств для доставки включают, но не ограничиваются ими, пластиковые бутыли-пульверизаторы, шприцы, пневматические находящиеся под давлением устройства, насосные опрыскиватели, распылители с положительным давлением и т.п. В некоторых вариантах осуществления, применяемое устройство предварительно заполняют фармацевтической композицией настоящего изобретения.
В некоторых вариантах осуществления изобретение предоставляет способ анестезирования, по меньшей мере, части альвеолярного отростка верхней челюсти пациента (и болевых нервных волокон, внешних по отношению к зубной дуге) у субьекта, включающий в себя селективную доставку в носовую полость субъекта фармацевтической композиции изобретения, где по меньшей мере часть фармацевтической композиции абсорбируется назальной тканью, расположенной в задней части носовой полости в области крылонебного ганглия, и, последовательно, верхнечелюстной нерв (и/или структуры, которые сообщаются с верхнечелюстным нервом), посредством чего происходит анестезирование, по меньшей мере, части альвеолярного отростка верхней челюсти (и болевых нервных волокон снаружи, но вокруг скуловой дуги субъекта) субъекта. В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции доставляют в придаточные полости носа и/или заднюю часть носовой полости субъекта. В некоторых вариантах осуществления альвеолярный отросток верхней челюсти подвергают анестезии, не производя лицевого онемения глаз, поверхности носа, щек или губ. В некоторых вариантах осуществления ткани вокруг верхней челюсти (например, слизистая ткань, такая как десны) также анестезируются. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическую композицию доставляют посредством распыления или разбрызгивания. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическую композицию доставляют в придаточные полости носа, такие как носовая пазуха. В других вариантах осуществления фармацевтическую композицию доставляют к переднему зубному сплетению, расширениям среднего верхнего нерва, переднему-верхнему альвеолярному нерву, ноцицепторам лицевого и щечного нерва и/или крылонебному (основно-небному) ганглию. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция также доставляется к частям тройничного ганглия. В других вариантах осуществления доставляемый аэрозоль представляет собой поток или струю.
Для того чтобы провести анестезию альвеолярного отростка верхней челюсти, фармацевтическая композиция должна вводиться в ткань, расположенную в крайнем заднем верхнем конце носовой полости таким образом, что композиция абсорбируется в области верхнечелюстного нерва и основно-небного ганглия.
Верхнечелюстной нерв, как используют в настоящем документе, относится к области носовой полости, где собираются задние, средние и передние верхние альвеолярные нервы. Эти нервы являются ответственными за первоначальную передачу передающейся боли, температуру и импульсы давления, генерируемые нервами верхнечелюстного зубного ряда и окружающей верхней челюстной кости. После прохождения импульсов через верхнечелюстной нерв и основной ствол тройничного нерва, они передаются в мозг для обработки и распознавания.
Любое устройство для доставки может применяться в способах настоящего изобретения. Примеры устройств для доставки, пригодных для интраназального введения включают, но не ограничиваются ими, пластиковые бутыли-пульверизаторы, шприцы, пневматические находящиеся под давлением устройства, насосные распылители, распылители с положительным давлением и т.п. В некоторых вариантах осуществления используемое устройство предварительно заполняется фармацевтической композицией настоящего изобретения. В еще одном варианте осуществления, применяемое устройство представляет собой ΒΌ Ассиакргау™.
В некоторых вариантах осуществления способ включает в себя разбрызгивание фармацевтической композиции 1 -5 раз в каждую из ноздрей субъекта. В других вариантах осуществления способ включает в себя разбрызгивание фармацевтической композиции 3 раза в каждую из ноздрей субъекта.
- 9 024184
Не будучи связанными какой-либо конкретной теорией, полагают, что каждое разбрызгивание может играть уникальную роль в наступлении анестезирующего эффекта. Например, в вариантах осуществления, где фармацевтическую композицию доставляют в 3 разбрызгиваниях, полагают, что первое разбрызгивание начинает нейтрализовать назальные ферментативные пути (например, эстеразы, цитохром Р450, альдегиддегидрогеназу), которые могут разрушать доставляемую фармацевтическую композицию. Также полагают, что первое разбрызгивание начинает парализовать носовые реснички, которые могут иначе направить композицию в, например, глотку. Дополнительно полагают, что композиция, доставляемая во втором и третьем разбрызгиваниях, вызывает анестезирующий эффект.
В некоторых вариантах осуществления каждое из разбрызгиваний вводят в пределах приблизительно 1-10 мин друг от друга. Например, разбрызгивание #1 может вводиться, с последующим интервалом, равным приблизительно 1-10 мин, после которого вводят аэрозоль #2, с последующим интервалом, равным приблизительно 1-10 мин, после которого вводят аэрозоль #3 и т.д. В некоторых вариантах осуществления интервал между разбрызгиваниями равен приблизительно 1-6 мин. В некоторых вариантах осуществления интервал между разбрызгиваниями равен приблизительно 2-6 мин. В других вариантах осуществления интервал между разбрызгиваниями равен приблизительно 3-5 мин. В еще других вариантах осуществления интервал между разбрызгиваниями равен приблизительно 4 мин.
Фармацевтические композиции настоящего изобретения доставляют в носовую пазуху и переднее зубное сплетение, а также расширения среднего верхнего альвеолярного нерва и крылонебного ганглия. Дополнительно, фармацевтические композиции настоящего изобретения анестезируют по меньшей мере части ветвей верхнечелюстного нерва и основно-небного ганглия. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция также доставляется к частям тройничного ганглия (например, У2-У3 тройничного ганглия). В зависимости от степени анестезирования возможно анестезировать часть или все из окружающих тканей скуловой дуги.
В вариантах осуществления, где способ включает в себя разбрызгивание фармацевтической композиции в носу субъекта, было обнаружено, что угол разбрызгивания способствует направленному действию готовой лекарственной формы на соответствующие части носовой полости, описанные выше. Например, там, где фармацевтическую композицию доставляют в 3 разбрызгиваниях, может применяться следующая методика: Для первого разбрызгивания наконечник аэрозольного устройства может быть расположен под углом, равным приблизительно от 35 до 45° от горизонтальной плоскости, в то время как субъект смотрит прямо вперед. Для второго разбрызгивания, наконечник аэрозольного устройства может быть расположен под углом, равным приблизительно от -10 до +5° от горизонтальной плоскости, в то время как субъект смотрит прямо вперед. Третье разбрызгивание может доставляться таким же образом, что и первый аэрозоль. В некоторых вариантах осуществления, наконечник аэрозольного устройства может быть расположен под углом, равным приблизительно 42° от горизонтальной плоскости для первого и третьего разбрызгиваний, и может быть расположен под углом, равным приблизительно нулю градусов для второго разбрызгивания. В других вариантах осуществления, наконечник аэрозольного устройства располагают приблизительно на 0-2 мм внутри носа во время разбрызгиваниий.
В некоторых вариантах осуществления желательным является направленное действие на конкретный зуб. Таким образом, могут использоваться дополнительные усовершенствования в расположении аэрозольного устройства, в дополнение к описанным выше. Не будучи связанными приведенными ниже методами, полагают, что могут применяться следующие режимы введения. Для направленного действия на верхние зубы (т.е., зубы 6-11), аэрозольное устройство располагают под углом, равным приблизительно от 0 до 15° по направлению к срединной сагиттальной плоскости. Для направленного действия на передние коренные зубы (т.е., зубы 4, 5, 12, и 13), аэрозольное устройство располагают под углом, равным приблизительно 5°, по направлению к срединной сагиттальной плоскости. Для направленного действия на задние зубы (т.е., моляры или зубы 1-3 и 14-16), аэрозольное устройство располагают под углом, приблизительно равным от 0 до 10°, в сторону от срединной сагиттальной плоскости. В других вариантах осуществления, аэрозольное устройство располагают под углом, приблизительно равным от 5 до 10°, по направлению к срединной сагиттальной плоскости для верхних зубов, приблизительно параллельно срединной сагиттальной плоскости для передних коренных зубов, и приблизительно 5° в сторону от срединной сагиттальной плоскости для задних зубов.
Направленное действие на зубы может быть дополнительно усовершенствовано посредством изменения глубины, на которую аэрозольное устройство помещают в ноздрях. Например, при разбрызгивании, аэрозольное устройство может помещаться приблизительно на 2-3 мм в ноздрях для направленного действия на верхние зубы, приблизительно на 5 мм в ноздрях для направленного действия на передние коренные зубы и приблизительно на 7 -9 мм для направленного действия на задние зубы.
В некоторых вариантах осуществления, известное (например, отмеренное) количество тетракаина доставляют в носовую полость субъекта. В других вариантах осуществления известное (например, отмеренное) количество тетракаина доставляют в придаточные полости носа и/или заднюю часть носовой полости субъекта. Обычно количество тетракаина, доставляемое в придаточные полости носа и/или заднюю часть носовой полости субъекта, составляет приблизительно 12-50 мг тетракаина. В некоторых ва- 10 024184 риантах осуществления приблизительно 15-24 мг тетракаина доставляют в придаточные полости носа и/или заднюю часть носовой полости субъекта. В некоторых вариантах осуществления приблизительно 15-20 мг тетракаина доставляют в придаточные полости носа и/или заднюю часть носовой полости субъекта. В некоторых вариантах осуществления композиция содержит приблизительно 2,0-5,0% (м/о) тетракаина. В некоторых вариантах осуществления композиция содержит приблизительно 2,25-4,75% (м/о) тетракаина. В других вариантах осуществления композиция содержит приблизительно 2,5-4,0% (м/о) тетракаина. В еще других вариантах осуществления используют композицию, содержащую приблизительно 2,5-3,5% (м/о) тетракаина. В конкретном варианте осуществления композиция содержит приблизительно 3% (м/о) тетракаина. Авторы изобретения наблюдали, что композиции, содержащие 2% тетракаина, не приводили в результате к пульповой анестезии, возможно вследствие недостаточных количеств тетракаина. Авторы изобретения также наблюдали, что композиции, содержащие 4% или более тетракаина, не были настолько эффективными при индуцировании пульповой анестезии.
В некоторых вариантах осуществления размер частиц фармацевтической композиции, доставляемой в придаточные полости носа и/или заднюю часть носовой полости, составляет приблизительно 5-50 мкм. В других вариантах осуществления размер частиц фармацевтической композиции составляет приблизительно 10-20 мкм. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическую композицию доставляют таким образом, что по меньшей мере 50% частиц имеют размер по меньшей мере приблизительно 10 мкм или более. В других вариантах осуществления фармацевтическую композицию доставляют таким образом, что по меньшей мере 65% частиц имеют размер, равный по меньшей мере приблизительно 10 мкм или более. В других вариантах осуществления фармацевтическую композицию доставляют таким образом, что по меньшей мере 85% частиц имеют размер, равный по меньшей мере приблизительно 10 мкм или более. В еще других вариантах осуществления фармацевтическую композицию доставляют таким образом, что, по меньшей мере, 90% частиц имеют размер, равный, по меньшей мере, приблизительно 10 мкм или более. В дополнительных вариантах осуществления фармацевтическую композицию доставляют таким образом, что по меньшей мере 95% частиц имеют размер, равный по меньшей мере приблизительно 10 мкм или более.
Эти и другие варианты осуществления изобретения могут быть дополнительно иллюстрированы в следующих не ограничивающих примерах.
Примеры
Пример 1. Идентификация эффективной и безопасной дозировки раствора тетракаина НС1.
Цель данного исследования состояла в идентификации эффективной и безопасной дозировки интраназально вводимого раствора тетракаина гидрохлорида для получения анестезии верхнечелюстного зубного ряда. Здоровым людям-добровольцам вводили дозу тетракаина-НС1, доставляемую в виде назального аэрозоля, с использованием устройства ВИ Ассиакргау™. Введение анестезирующего средства местного действия видоизменяли по общей дозе, концентрации и объему, и она включала разовые дозы в единственную ноздрю, дробные дозы в одну и ту же ноздрю, и раздельные дозы в обе ноздри. Также исследовали различные методы, касающиеся направления разбрызгивания.
Эффективность действия тетракаина гидрохлорида на 80 субъектах измеряли по регистрации уровней боли посредством электрического тестирования пульпы (ЕРТ). ЕРТ-тестирование осуществляли посредством пропускания электрического тока через зуб, подлежащий тестированию, где самый низкий уровень тока равен 0 и наивысший уровень тока равен 80. Субъектов подвергали воздействию возрастающего количества тока (начиная с 0 и с линейным возрастанием до 80). Если субъект чувствовал какую-либо боль, тест останавливали, и считываемое значение ЕРТ регистрировали. Композицию считали успешной при анестезировании зуба, когда, при введении, субъект не сообщал о какой-либо зубной боли вплоть до считываемого значения, равного 80.
Субъекты получали дозы тетракаина между 4 и 16 мг. Назальное введение тетракаина-НС1 не приводило в результате к анестезии скуловой дуги, на что указывала балльная оценка ЕРТ, равная 80, у любого из тестируемых субъектов.
Пример 2. Исследование по определению оптимальной дозы тетракаина гидрохлорида с оксиметазолина гидрохлоридом для анестезирования зубов верхней челюсти.
Цель данного исследования состояла в идентификации эффективной и безопасной дозировки тетракаина гидрохлорида с оксиметазолином-НС1 при введении посредством назального аэрозоля для анестезии зубов верхней челюсти. Две готовые лекарственные формы вводили человеческим пациентам, используя устройство ВИ Ассиакргау™ - одно с 3% тетракаином и 0,05% оксиметазолином; и еще одно с 4% тетракаином и 0,05% оксиметазолином.
Во всех случаях первоначальное разбрызгивание готовой лекарственной формы вводили при угле аэрозольного устройства, равном приблизительно нулю градусов от горизонтальной плоскости с наконечником, помещенным на 0-2 см внутрь ноздри, причем субъект смотрел прямо вперед. Для доз, требующих более одного разбрызгивания, следовали точной методике, изложенной выше, за исключением того, что угол разбрызгивания изменяли до приблизительно 42°. Эффективность действия готовой лекарственной формы измеряли по регистрации уровней боли посредством электрического тестирования
- 11 024184 пульпы (ЕРТ).
Оценивали три режима дозирования, состоящего из изменяющихся количеств тетракаинаНС1:оксиметазолина: а) 12:0,2; Ь) 16:0,2; и с) 18:0,3 мг тетракаина-НС1 : оксиметазолина-НС1. Из тестируемых зубов, 60% в группе а), 22% в группе Ь) и 73% в группе с) получали пульповую анестезию (определяемую, как имеющую, по меньшей мере, один тест без какого-либо ощущения в зубе при максимальной стимуляции ЕРТ, т.е., считываемое значение, равное 80, на тестере пульпы). Дополнительно, 60% субъектов в группе с) проявляли выраженную анестезию (определяемую как наличие пульповой анестезии, начинающейся в пределах 30 мин после введения лекарственного средства и продолжающейся в течение, по меньшей мере, 20 мин первого часа тестирования на двух из трех тестируемых зубов).
Пример 3. Упаковка готовой лекарственной формы табл. 1.
Загрузки тетракаина-НС1 с добавлением назального аэрозоля оксиметазолина-НС1 паковали в шприцевые системы в 0,5 мл ΒΌ Ассиазргау™ с заполнением 0,1 мл. Тестирование на пределы микробного содержания (МЬТ) и химическое тестирование осуществляли на заполненных шприцах. Поскольку готовая лекарственная форма является чувствительной к воздействию света и воздуха/кислорода, контакт со светом и кислородом был минимизирован. Азот применяли для покрытия всей поверхности во время обработки, поддержания и заполнения.
Пример 4. Оценка размера частиц готовой лекарственной формы табл. 1, доставляемой с помощью ΒΌ Ассизргау™.
Оценивали средний размер капелек готовой лекарственной формы табл. 1, при распределении с помощью устройства ΒΌ Ассиазргау™. Размер капелек оценивали на расстояниях, равных 3 и 6 см от наконечника устройства. Данные результатов этих экспериментов представлены ниже в обобщенном виде в табл. 2. Как демонстрируют эти данные, в среднем менее чем 1% распределяемых капель имели менее 10 мкм в диаметре.
Таблица 2. Результаты тестирования размера частиц
Расстояние от наконечника Средний процент частиц <10
устройства мкм в диаметре*
3 см 0, 97%
6 см 0,85%
* В среднем 10 измерений
Пример 5. Оценка готовой лекарственной формы табл. 1 для анестезирования зубов верхней челюсти у здоровых субъектов.
Готовую лекарственную форму табл. 1 оценивали, чтобы определить: а) обеспечивает ли она анестезию зубов верхней челюсти, достаточную для проведения стоматологических процедур, и обеспечивает ли она анестезию мягкой ткани; и Ь) является ли она безопасной и переносимой по сравнению с симуляционным назальным аэрозолем из изотонического физиологического раствора в устройстве ΒΌ Ассиазргау™, активной контрольной инъекцией стоматологического анестезирующего средства местного действия 2% лидокаина гидрохлорида при инфильтрационной инъекции и симуляционной инъекции.
Тестируемые субъекты
Всего 45 людей (30 принимающих готовую лекарственную форму табл. 1, и 15 принимающих лидокаин) приняли участие в активно-контролируемом исследовании. Всем субъектам требовалась оперативная восстановительная процедура на единственном зубе верхней челюсти, отличным от второго или третьего моляра верхней челюсти, при времени лечения, которое, как ожидалось, не превышало 60 минут.
Процедуры
График процедур представлен в табл. 3.
- 12 024184
Таблица 3. График процедур
0 мин Введение первой дозы назального аэрозоля и проведение инъекции (или симуляционной инъекции) с последующими глотками воды
А мин Введение второй дозы назального аэрозоля с последующими глотками воды
8 мин Введение третьей дозы назального аэрозоля с последующими глотками воды
15 мин Начало стоматологической процедуры
20 мин* Оценка мягкой ткани, УАЗ
30 мин Оценка мягкой ткани
40 мин Оценка мягкой ткани
50 мин Оценка мягкой ткани
60 мин** Глобальная УАЗ, оценка мягкой ткани
1 час 20 мин Оценка мягкой ткани
1 час 40 мин Оценка мягкой ткани
2 час Оценка мягкой ткани
*Если субъект недостаточно был анестезирован для проведения стоматологической процедуры к 15 минутам, начинают при 20 мин, немедленно после регистрации основных показателей жизнедеятельности и УА§.
**УА§ будет проводиться в конце стоматологической процедуры, независимо от времени.
Сокращения: УА§ = Визуальная аналоговая шкала.
Общий обзор процедур
Субъекты были статистически распределены в группу обработки и порядка лечения. Порядок введения активного лекарственного средства (интраназальный по сравнению с инъекцией) был также статистическим. Оценку анестезии мягкой ткани проводили перед дозированием и через 20, 30, 40, 60, 80, 100 и 120 мин после дозирования. При 0 мин давали либо а) единственную интраоральную инъекцию лидокаина с эпинефрином и симуляционный назальный аэрозоль изотонического физиологического раствора; или Ь) симуляционную инъекцию (в зависимости от группы рандомизации) и осуществляли введение аэрозоля готовой лекарственной формы табл. 1. Дополнительные дозы назального аэрозоля вводили при 4 и 8 мин. Субъекты глотали приблизительно 2 унции воды с последующей дозой активного или плацебо назального аэрозоля. Визуальную аналоговую шкалу Гефта-Паркера (УА§) вводили при 15 и 20 мин после начала дозирования. Стоматологическую обработку начинали через 4 минуты после принятия последней дозы. Если пациенты сообщали о боли, стоматологическую обработку не начинали до 20минутной отметки, и проводили дополнительный тест УА§. Основные показатели жизнедеятельности (сердечный ритм, значения артериального давления, пульсовую оксиметрию) регистрировали перед дозированием, через 15 мин после начала дозирования, и при 20, 30, 40, 50, 60 и 120 мин после начала дозирования. Оценки общей эффективности действия проводили в конце обработки.
Тестируемые продукт (ы), доза и режим введения
Готовую лекарственную форму табл. 1 доставляли в моно-дозовом назальном аэрозольном устройстве с ограничителем обратного хода ΒΌ Ассиазргау® (ΒΌ Ме41са1-РЬагтасеиИса1 8у51ет5, РгаикИи Ьакез, №\у 1егзеу). Доставку дозы контролировали по концентрации раствора и объему, содержащегося в каждом шприце. Все единицы заполняли для доставки 0, 1 мл. Вводили всего шесть аэрозолей (три в каждую ноздрю) готовой лекарственной формы табл. 1, с четырех-минутным интервалом между каждой дозой назального аэрозоля. Общий период дозирования длился 8 мин. Общая дозировка готовой лекарственной формы табл. 1 составляла 18 мг тетракаина и 0,3 мг оксиметазолина.
Симуляционный назальный аэрозоль состоял из изотонического физиологического раствора.
Инъекция активного контроля состояла из 2% лидокаина-НС1 и эпинефрина (1:100000) И8Р (ЬоШСаше аппликаторы однократного применения, Сеийзх). Инъекцию осуществляли короткой иглой калибра 30, вводимой под слизистую приблизительно в область верхней части зуба, подлежащего лечению. Дозировка 2% лидокаина гидрохлорида с 1:100000 инъекцией эпинефрина состояла из одной половины картриджа (0,9 мл), доставляемого в течение 30 с для обработки верхних или премолярных зубов, и одного картриджа (1,8 мл), доставляемого в течение 60 с для обработки первого моляра.
Симуляционная инъекция состояла из стоматологического шприца и лидокаина с картриджем эпинефрина, но с колпачком, оставленным для наконечника короткой иглы 30-го калибра. Колпачок иглы
- 13 024184 поддерживали против слизистой в нужном положении для инъекции в течение 30 секунд для верхних и премолярных зубов и 60 секунд для молярных зубов. Инъекционно не вводили никакого раствора.
Небольшое количество 20% бензокаинового геля применяли для всех субъектов для обеспечения местной анестезии за 1 мин перед активным или симуляционным введениями иглы.
Резервный вариант лечения состоял из инъекции 4% артикаина гидрохлорида с 1:100000 эпинефрином (ЬсрЮсашс. δβρΐοάοηΐ).
Алгоритм дозирования состоял из следующего:
введение местного бензокаинового геля за 1 мин перед дозированием с симуляционной или активной инъекцией;
введение дозы инъекции или начальной дозы назального аэрозоля (Т=0 мин);
если начальная доза представляла собой назальный аэрозоль. при 4 мин введение второй дозы назального аэрозоля;
если начальная доза представляла собой назальный аэрозоль, при 8 мин введение третьей дозы назального аэрозоля;
при 15 мин осуществление стоматологического лечения.
Субъекты проглатывали приблизительно 2 унции воды через одну минуту после каждой дозы назального аэрозоля (т.е., при приблизительно 2 и 5 мин и при 10 мин). Когда субъекты сообщали о боли при начале стоматологического лечения, стоматолог останавливал лечение и выжидал пять минут (до наступления 20 мин после начала дозирования). Субъектов, которые продолжали сообщать о боли при возобновлении стоматологического лечения считали терапевтическими неудачами и давали резервную терапию.
Введение лечения
Для каждого разбрызгивания субъект принимал сидячее положение, причем подбородок был слегка опущен. Во время каждого разбрызгивания субъекта инструктировали по задержке его/ее дыхания. После каждого разбрызгивания субъекта просили сделать осторожный вдох.
Для первого разбрызгивания наконечник аэрозольного устройства располагали приблизительно на 0-2 см внутри носа под углом, равным 0° от горизонтальной плоскости; субъект смотрел прямо вперед. Для второго и третьего разбрызгиваний наконечник аэрозольного устройства располагали приблизительно на 0-2 см внутри носа под углом, равным 42° от горизонтальной плоскости, как проиллюстрировано на фиг. 3; субъект снова смотрел прямо вперед.
Оценка эффективности действия
Чтобы оценить анестезию мягкой ткани, профессиональный стоматолог использовал чувствительный к давлению механический зонд (т.е. Ко1а4еп1®), и тестировал следующие области на предмет анестезии мягкой ткани: дистально к верхней части зуба в положении верхнечелюстного первого премоляра в наиболее глубокой точке щечного преддверия; апикально к верхнечелюстному боковому резцу в наиболее глубокой точке лабиального входа; резцовый сосочек неба; и в месте соединения альвеолярного процесса и твердого неба медиально к верхнечелюстному второму премоляру (рядом с большим небным отверстием). Для каждого тестируемого участка субъектов спрашивали, чувствовали ли они боль. Эффективность действия готовой лекарственной формы определяли по способности завершения стоматологической процедуры без необходимости применения резервного лекарственного средства.
Результаты
Из 25 пациентов, которые получали готовую лекарственную форму табл. 1 и успешно завершили лечение, 22 полностью завершили процедуры/тестирование без необходимости проведения резервного лечения с показателем эффективности ~88%. Из 15 пациентов, которые получали инъекцию лидокаина и успешно завершили исследование, 14 полностью завершили процедуры/тестирование без необходимости проведения резервного лечения с показателем эффективности ~93%. Соответственно, не существует статистического различия между интраназальной готовой лекарственной формой табл. 1 и контролем, вводимой местно готовой лекарственной формы лидокаина, по отношению к их способности к анестезии тестируемых зубов. Таким образом, готовая лекарственная форма табл. 1 предоставляет эффективное средство анестезирования зубов без необходимости проведения болезненных инъекционных процедур.
Пример 6. Оценка эффекта времени между интраназальным введением аэрозолей готовой лекарственной формы табл. 1.
Оценивали эффект интервала времени между разбрызгиванием аэрозолей. Конкретно, оценивали время интервалов, равных 1, 2, 3, 4 мин и за пределами 4 мин. Наблюдали, что более короткие значения времени между введениями аэрозолей (т.е., значения временного интервала, равные приблизительно 1, 2 или 3 мин между разбрызгиваниями) приводили в результате к более быстрому наступлению воздействия анестезирующего средства, но более короткой продолжительности эффекта анестезирующего средства, по сравнению с временным интервалом, равным приблизительно 4 мин. Также наблюдали, что ожидание более 4 мин между введениями аэрозоля не оказывало воздействия на время наступления анестезирующего действия, но приводило к короткой продолжительности воздействия анестезирующего средства.

Claims (49)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Фармацевтическая композиция с анестезирующим действием, содержащая:
    a) 2,5-3,5% (м/о) тетракаина или его фармацевтически приемлемую соль;
    b) вазоконстриктор, где указанный вазоконстриктор представляет собой α-адренергический агонист или его фармацевтически приемлемую соль; и
    c) фармацевтически приемлемый носитель.
  2. 2. Фармацевтическая композиция по п.1, где указанная фармацевтическая композиция предназначена для интраназального введения.
  3. 3. Фармацевтическая композиция по п.2, где указанная композиция содержит приблизительно 3% (м/о) тетракаина-НС1.
  4. 4. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-3, где указанный вазоконстриктор представляет собой оксиметазолин или его фармацевтически приемлемую соль.
  5. 5. Фармацевтическая композиция по п.4, где указанный оксиметазолин представляет собой НС1 соль оксиметазолина.
  6. 6. Фармацевтическая композиция по п.5, где указанная композиция содержит 0,01-1,0% (м/о) оксиметазолина-НС1.
  7. 7. Фармацевтическая композиция по п.6, где указанная композиция содержит приблизительно 0,05% (м/о) оксиметазолина-НС1.
  8. 8. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-7, где указанная композиция дополнительно содержит консервант.
  9. 9. Фармацевтическая композиция по п.8, где указанный консервант выбирают из группы, состоящей из сахароспиртов, этанола, бензилового спирта, изопропанола, крезола, хлоркрезола и фенола.
  10. 10. Фармацевтическая композиция по п.9, где указанный консервант представляет собой бензиловый спирт.
  11. 11. Фармацевтическая композиция по п.10, где указанная композиция содержит 0,5-2,0% (м/о) бензилового спирта.
  12. 12. Фармацевтическая композиция по п.11, где указанная композиция содержит приблизительно 0,9% (м/о) бензилового спирта.
  13. 13. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-12, где указанная композиция дополнительно содержит средство увеличения вязкости.
  14. 14. Фармацевтическая композиция по п.13, где указанное средство увеличения вязкости выбирают из группы, состоящей из метилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы и гидроксипропилметилцеллюлозы.
  15. 15. Фармацевтическая композиция по п.14, где указанное средство увеличения вязкости представляет собой гидроксиэтилцеллюлозу.
  16. 16. Фармацевтическая композиция по п.15, где указанная композиция содержит 0,01-1,0% (м/о) гидроксиэтилцеллюлозы.
  17. 17. Фармацевтическая композиция по п.16, где указанная композиция содержит приблизительно 0,05% (м/о) гидроксиэтилцеллюлозы.
  18. 18. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-17, где указанный фармацевтически приемлемый носитель представляет собой воду, сахароспирт или спирт.
  19. 19. Фармацевтическая композиция по п.18, где указанный фармацевтически приемлемый носитель представляет собой воду.
  20. 20. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-19, где указанная композиция имеет рН, равный 4,0-6,5.
  21. 21. Фармацевтическая композиция по п.20, где указанная композиция имеет рН, равный 5,5-6,5.
  22. 22. Фармацевтическая композиция по п.2, где указанная композиция дополнительно содержит консервант и средство увеличения вязкости.
  23. 23. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-22, где указанная композиция содержит
    Ингредиент Готовая лекарственная форма (% м/о) Тетракаина гидрохлорид, ЦЗР 3,00 Оксиметазолина гидрохлорид, ЦЗР 0,05 Безводная лимонная кислота, ЦЗР 1,00 Гидроксид натрия, ΝΓ <1-8. Бензиловый спирт, ЫБ 0,90 Хлористоводородная кислота, ЦБ 9-8. Гидроксиэтилцеллюлоза, ΝΕ (5000 сПз) 0,05 Очищенная вода, 08Р д.з. до 100%
    - 15 024184
  24. 24. Применение композиции, содержащей: а) 2,5-3,5% (м/о) тетракаина или его фармацевтически приемлемой соли и Ь) вазоконстриктор, где указанный вазоконстриктор представляет собой αадренергический агонист или его фармацевтически приемлемую соль, для получения лекарственного средства для анестезирования по меньшей мере части альвеолярного отростка верхней челюсти субъекта, где лекарственное средство селективно доставляется в придаточные полости носа или в заднюю часть носовой полости субъекта и где по меньшей мере часть лекарственного средства абсорбируется назальной тканью, расположенной в задней части носовой полости в области носовой пазухи.
  25. 25. Применение по п.24, где по меньшей мере часть лекарственного средства абсорбируется назальной тканью, расположенной в задней части носовой полости в области переднего зубного сплетения, расширений среднего верхнего нерва, нижнего-верхнего альвеолярного нерва, ноцицепторов лицевого и щечного нерва или крылонебного (основно-небного) ганглия.
  26. 26. Применение композиции, содержащей: а) 2,5-3,5% (м/о) тетракаина или его фармацевтически приемлемой соли и Ь) вазоконстриктор, где указанный вазоконстриктор представляет собой αадренергический агонист или его фармацевтически приемлемую соль, для получения лекарственного средства для анестезирования У2, У3 или обеих ганглиев тройничного нерва у субъекта, в котором лекарственное средство селективно доставляется в носовые пазухи или заднюю часть носовой полости субъекта и в котором по меньшей мере часть лекарственного средства поглощается носовой тканью, расположенной в задней части носовой полости в непосредственной близости от У2, У3 или обеих ганглиев тройничного нерва.
  27. 27. Применение по п.26, где указанное лекарственное средство предназначено для анестезии У3 ганглия тройничного нерва у субъекта, где лекарственное средство селективно доставляется в носовые пазухи или заднюю часть носовой полости субъекта и где по меньшей мере часть лекарственного средства поглощается носовой тканью, расположенной в задней части носовой полости в непосредственной близости от У3 ганглия тройничного нерва.
  28. 28. Применение по любому из пп.24-27, где указанное лекарственное средство доставляют посредством распыления или разбрызгивания.
  29. 29. Применение по п.28, где указанный доставляемый аэрозоль представляет собой поток или струю.
  30. 30. Применение по п.29, где селективная доставка в придаточные полости носа или заднюю часть носовой полости включает в себя разбрызгивание указанного лекарственного средства 1-5 раз в каждую из ноздрей указанного субъекта.
  31. 31. Применение по п.30, где указанная селективная доставка в придаточные полости носа или заднюю часть носовой полости включает в себя разбрызгивание указанного лекарственного средства 3 раза в каждую из ноздрей указанного субъекта.
  32. 32. Применение по п.31, где каждое из 3 разбрызгиваний в каждую из ноздрей указанного субъекта разделяются интервалом, равным 4 мин.
  33. 33. Применение по любому из пп.24-32, где 12-50 мг тетракаина доставляют в придаточные полости носа или заднюю часть носовой полости указанного субъекта.
  34. 34. Применение по п.33, где 15-24 мг тетракаина доставляют в придаточные полости носа или заднюю часть носовой полости указанного субъекта.
  35. 35. Применение по любому из пп.24-34, где размер частиц указанного лекарственного средства, которое доставляют в придаточные полости носа или заднюю часть носовой полости, составляет 5-50 мкм.
  36. 36. Применение по п.35, где размер частиц указанного лекарственного средства составляет 10-20 мкм.
  37. 37. Применение по любому из пп. 24-34, где размер частиц указанного лекарственного средства составляет по меньшей мере 10 мкм.
  38. 38. Применение по п.37, где по меньшей мере 85% частиц лекарственного средства имеют размер, равный по меньшей мере 10 мкм.
  39. 39. Применение композиции, содержащей: а) 2,5-3,5% (м/о) тетракаина или его фармацевтически приемлемой соли и Ь) вазоконстриктор, где указанный вазоконстриктор представляет собой αадренергический агонист или его фармацевтически приемлемую соль, для получения лекарственного средства для анестезирования по меньшей мере части тела, органа или ткани у субъекта, в котором указанное лекарственное средство доставляется по меньшей мере в часть тела, орган или ткань у субъекта.
  40. 40. Применение по п.39, где указанная ткань представляет собой эпителиальную ткань.
  41. 41. Применение по п.40, где указанная ткань представляет собой слизистую ткань.
  42. 42. Применение по любому из пп.24-41, где указанная композиция содержит приблизительно 3% (м/о) тетракаина-НС1.
  43. 43. Применение по любому из пп.24-41, где указанная композиция содержит приблизительно 0,05% (м/о) оксиметазолина-НС1.
  44. 44. Применение по любому из пп.24-41, где указанная композиция содержит
    - 16 024184
    Ингредиент Готовая лекарственная форма (% м/о) Тетракаина гидрохлорид, ОЗР 3,00 Оксиметазолина гидрохлорид, ϋ5Ρ 0, 05 Безводная лимонная кислота, 1)ЗР 1,00 Гидроксид натрия, ЫГ ς.ε. Бензиловый спирт, ЫГ 0,90 Хлористоводородная кислота, ЫГ 4.8. Гидроксиэтилцеллюлоза, ЫГ (5000 сПз) 0,05 Очищенная вода, ПЗР д.5, до 100%
  45. 45. Устройство для доставки фармацевтической композиции, где указанное устройство содержит фармацевтическую композицию по любому из пп.1-23.
  46. 46. Устройство по п.45, где указанное устройство предназначено для интраназальной доставки фармацевтической композиции по любому из пп.1-23.
  47. 47. Устройство по п.46, где указанное устройство обладает способностью к доставке указанной фармацевтической композиции к назальной ткани, расположенной в задней части носовой полости в области крылонебного (основно-небного) ганглия и верхнечелюстного нерва.
  48. 48. Устройство по п.46, где указанное устройство предварительно заполнено фармацевтической композицией по любому из пп.1-23.
  49. 49. Устройство по любому из пп.46-48, где указанное устройство представляет собой аэрозольное устройство.
    Верхнечелюстной зубной ряд
    Фиг. 1
    Стоматологическая работа без игл
    Доставляется в виде назального аэрозоля вместо иглы, назальный аэрозоль анестезирует верхние зубы для стоматологических процедур.
    “Старый путь” Анестезирующая инъекция
    Иглу вводят в соответствующее положение и проводят инъекцию анестезирующего средства непосредственно по направлению к нервным путям. Этот способ может иметь осложнения в диапазоне от мягких до тяжельЕХ, включающие;
    - Инъекцию в кровеносный сосуд с доставкой слишком большого количества анестезирующего средства слишком быстро
    - Инъекцию воздушного пузырька из-за плохой техники
    - Шок от психогенной травмы
    - Бактериальная инфекция игольного пути
    Фиг. 2
    Применения
    Назальный аэрозоль может применяться для процедур на всех зубах верхней дуги за исключением задних моляров
    Процедуры, которые могут осуществляться, включают'
    - Пломбирования • Коронки
    - Мосты • Корневые каналы
    - Процедуры на деснах
EA201171215A 2009-04-03 2010-04-02 Стоматологическое анестезирующее средство для интраназального введения, содержащее тетракаин и вазоконстриктор EA024184B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16668009P 2009-04-03 2009-04-03
PCT/US2010/001002 WO2010114622A1 (en) 2009-04-03 2010-04-02 Dental anesthetic comprising tetracaine and a vasoconstrictor for intranasal administration

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201171215A1 EA201171215A1 (ru) 2012-07-30
EA024184B1 true EA024184B1 (ru) 2016-08-31

Family

ID=42164462

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201171215A EA024184B1 (ru) 2009-04-03 2010-04-02 Стоматологическое анестезирующее средство для интраназального введения, содержащее тетракаин и вазоконстриктор

Country Status (18)

Country Link
US (7) US8580282B2 (ru)
EP (1) EP2413899B1 (ru)
JP (3) JP5788864B2 (ru)
KR (2) KR101747979B1 (ru)
CN (2) CN102421416B (ru)
AU (2) AU2010232995C1 (ru)
BR (1) BRPI1010303A2 (ru)
CA (1) CA2757032C (ru)
DK (1) DK2413899T3 (ru)
EA (1) EA024184B1 (ru)
ES (1) ES2861064T3 (ru)
IL (1) IL215489A0 (ru)
MX (1) MX2011010445A (ru)
NZ (2) NZ612063A (ru)
PL (1) PL2413899T3 (ru)
PT (1) PT2413899T (ru)
WO (1) WO2010114622A1 (ru)
ZA (2) ZA201107011B (ru)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL2413899T3 (pl) 2009-04-03 2021-09-20 St. Renatus, Llc Dentystyczny środek znieczulający zawierający tetrakainę i środek zwężający naczynia krwionośne do podawania donosowego
EP2903604A1 (en) 2012-09-28 2015-08-12 St. Renatus, LLC Pharmaceutical composition comprising benzyl alcohol for the treatment of migraines
WO2015103450A1 (en) * 2014-01-01 2015-07-09 Real Time Imaging Technologies, Llc Improved local anesthetic solution for dental and/or contrast media use
WO2015195708A1 (en) * 2014-06-16 2015-12-23 Loewi LLC Methods of anesthetizing nerve tissue in the trigeminal nerve pathway and medical uses thereof
AU2015371291A1 (en) * 2014-12-23 2017-08-03 St. Renatus, Llc Tetracaine-based anesthetic
WO2016115117A1 (en) 2015-01-12 2016-07-21 Real Time Imaging Technologies, Llc Low-dose x-ray imaging system
US10039830B2 (en) * 2016-03-04 2018-08-07 Cetylite Industries, Inc. Topical anesthetic composition
WO2017210390A1 (en) * 2016-06-01 2017-12-07 St. Renatus, Llc Intranasal dental anesthetic
EA202191506A1 (ru) 2018-12-19 2021-10-08 Нортик Холдингз Инк. Терапевтическая композиция интраназального лидокаина
CN111494310A (zh) * 2020-04-29 2020-08-07 周晓玲 一种局部麻醉药物的制备及使用方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3832460A (en) * 1971-03-19 1974-08-27 C Kosti Anesthetic-vasoconstrictor-antihistamine composition for the treatment of hypertrophied oral tissue
US5585398A (en) * 1994-07-15 1996-12-17 Ernst; Amy A. Topical anesthetic comprising lidocaine, adrenaline, and tetracaine, and its method of use
US6413499B1 (en) * 2000-01-06 2002-07-02 Bryan M. Clay Methods and kits for maxillary dental anesthesia by means of a nasal deliverable anesthetic
US20040131665A1 (en) * 1999-10-22 2004-07-08 Wepfer Scott T. Topical anesthetic formulation
JP2004196786A (ja) * 2002-12-03 2004-07-15 Taisho Pharmaceut Co Ltd 難溶性抗ウイルス成分含有水溶性外用剤組成物

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5209724A (en) 1988-04-11 1993-05-11 Dhaliwal Avtar S Composite anesthetic article and method of use
BR9306816A (pt) 1992-07-28 1998-12-08 Procter & Gamble Composição farmaceutica para uso tópico contendo um polímero catiônico reticulado e um eter alcoxilado
WO1995013810A1 (en) 1993-11-19 1995-05-26 Schering-Plough Healthcare Products Incorporated Nasal spray compositions containing oxymetazoline
US6075059A (en) 1999-02-24 2000-06-13 The Ohio State University Compositions for dental anesthesia
US20040045546A1 (en) 2002-09-05 2004-03-11 Peirce Management, Llc Pharmaceutical delivery system for oral inhalation through nebulization consisting of inert substrate impregnated with substance (S) to be solubilized or suspended prior to use
ES2223277B1 (es) * 2003-06-19 2006-03-01 Fernando Bouffard Fita Composicion anestesica para administracion topica.
PT1628673E (pt) 2004-01-01 2007-03-30 Panacea Biotec Ltd Composições farmacêuticas compreendendo um extracto de euphorbia prostrata
US20060052305A1 (en) * 2004-05-10 2006-03-09 Nastech Pharmaceutical Company Inc. Method of treating osteoporosis using intranasal parathyroid hormone
WO2007050543A2 (en) 2005-10-24 2007-05-03 Collegium Pharmaceutical, Inc. Topical pharmaceutical foam composition
US9252862B2 (en) 2008-09-17 2016-02-02 Qualcomm Incorporated MIMO preamble for initial access with an unknown number of transmit antennas
PL2413899T3 (pl) * 2009-04-03 2021-09-20 St. Renatus, Llc Dentystyczny środek znieczulający zawierający tetrakainę i środek zwężający naczynia krwionośne do podawania donosowego

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3832460A (en) * 1971-03-19 1974-08-27 C Kosti Anesthetic-vasoconstrictor-antihistamine composition for the treatment of hypertrophied oral tissue
US5585398A (en) * 1994-07-15 1996-12-17 Ernst; Amy A. Topical anesthetic comprising lidocaine, adrenaline, and tetracaine, and its method of use
US20040131665A1 (en) * 1999-10-22 2004-07-08 Wepfer Scott T. Topical anesthetic formulation
US6413499B1 (en) * 2000-01-06 2002-07-02 Bryan M. Clay Methods and kits for maxillary dental anesthesia by means of a nasal deliverable anesthetic
JP2004196786A (ja) * 2002-12-03 2004-07-15 Taisho Pharmaceut Co Ltd 難溶性抗ウイルス成分含有水溶性外用剤組成物

Also Published As

Publication number Publication date
ZA201309321B (en) 2016-07-27
US20170326112A1 (en) 2017-11-16
EP2413899A1 (en) 2012-02-08
EP2413899B1 (en) 2021-01-27
CN103932973B (zh) 2017-08-11
PT2413899T (pt) 2021-03-30
US20200268715A1 (en) 2020-08-27
NZ612063A (en) 2015-02-27
CA2757032C (en) 2022-06-07
JP2012522783A (ja) 2012-09-27
CN103932973A (zh) 2014-07-23
NZ595376A (en) 2013-09-27
AU2015242984B2 (en) 2017-09-14
US20170319547A1 (en) 2017-11-09
EA201171215A1 (ru) 2012-07-30
AU2010232995C1 (en) 2016-01-28
JP2017031226A (ja) 2017-02-09
AU2015242984A1 (en) 2015-11-05
AU2010232995B2 (en) 2015-07-16
ES2861064T3 (es) 2021-10-05
US20140234421A1 (en) 2014-08-21
US20120039960A1 (en) 2012-02-16
US9855247B2 (en) 2018-01-02
US10420750B2 (en) 2019-09-24
MX2011010445A (es) 2012-01-19
CN102421416B (zh) 2014-05-28
KR101747979B1 (ko) 2017-06-15
CA2757032A1 (en) 2010-10-07
CN102421416A (zh) 2012-04-18
DK2413899T3 (da) 2021-04-19
JP5788864B2 (ja) 2015-10-07
IL215489A0 (en) 2011-12-29
KR20170026639A (ko) 2017-03-08
BRPI1010303A2 (pt) 2016-03-15
US9308191B2 (en) 2016-04-12
KR20120042729A (ko) 2012-05-03
AU2010232995A1 (en) 2011-10-20
PL2413899T3 (pl) 2021-09-20
US8580282B2 (en) 2013-11-12
US10456377B2 (en) 2019-10-29
US20160184269A1 (en) 2016-06-30
WO2010114622A1 (en) 2010-10-07
JP2015034167A (ja) 2015-02-19
ZA201107011B (en) 2014-03-26
US20170326111A1 (en) 2017-11-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20200268715A1 (en) Dental anesthetic comprising tetracaine and a vasoconstrictor for intranasal administration
CA2971156A1 (en) Tetracaine-based anesthetic
Ghavimi et al. Overview of local anesthesia techniques
US20170360718A1 (en) Intranasal dental anesthetic
Lottinger et al. Local Anesthesia
Wahid et al. E cacy Of Lidocaine And Xylometazoline Intranasal Spray In Anesthetizing Maxillary Teeth: An Open Label Randomized Controlled Trial

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM