ES2284083T3 - Composiciones farmaceuticas que comprenden un extracto de euphorbia prostata. - Google Patents

Abstract

Una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades anorectales o del colon tales como hemorroides, fisuras, rajas, fístulas, abscesos, enfermedad de inflamación del intestino, y similares que comprende un extracto de la planta Euforbia prostrata que contiene flavonoides y compuestos fenólicos, en donde los flavonoides son apigenina-7-glicósido, 1-4% en peso; luteolina-7-glicósido, 0, 3-2% en peso; apigenina, luteolina y quercetina, 0, 001-0, 3% en peso; y en donde los compuestos fenólicos son ácido elágico, 1-15% en peso; ácido gálico, 1-12% en peso y taninos, 1-10% en peso, opcionalmente con agente(s) terapéutico(s) adicionales; y en donde la composición farmacéutica comprende de 0, 1% a 99% en peso del extracto de la planta Euforbia prostrata.

Description

Composiciones farmacéuticas que comprenden un extracto de Euphorbia prostrata.

Campo de la invención

La invención se refiere a nuevas composiciones y al procedimiento para la preparación de dichas composiciones que comprenden un extracto de la planta Euforbia prostrata útil en el tratamiento de enfermedades anorectales incluyendo las hemorroides, y enfermedades del colon. Las composiciones nuevas poseen propiedades que permiten controlar la inflamación y prevenir la hemorragia de los capilares y la fragilidad de los capilares en los mamíferos, particularmente en los seres humanos. También se proporciona el uso de dichas composiciones en el tratamiento de las enfermedades anorectales incluyendo las hemorroides, y las enfermedades del colon.

Antecedentes de la invención

Entre las enfermedades varias anorectales y del colon, las hemorroides ocupan una posición prominente y han sido el tema de numerosos estudios clínicos. La enfermedad de las hemorroides se caracteriza por hemorragia, sin dolor. Cuando se defeca, manchas frescas de sangre ocurren inmediatamente. Sin embargo, ocurre el dolor cuando las hemorroides están infectadas de forma secundaria, o complicadas por trombosis y fisuras anales. Las hemorroides pueden ser causadas por una variedad de factores incluyendo las hormonas, genes, inflamación, infección, estreñimiento, ejercicio, éstasis vascular, dieta, esfuerzo, la postura física durante la defecación, la pérdida de elasticidad del tejido conectivo con la edad etc. Los síntomas más ampliamente reconocidos son la hemorragia, dolor y prolapso (Hyams and Philpot, 1970; Smith, 1987). Estos pueden ir acompañados de trombosis, prurito, edema etc. Las hemorroides pueden tratarse por reducción de la inflamación y el dolor, la hemostasis, la curación de las heridas y la protección de las paredes vasculares. Así, un tratamiento eficaz de los ataques agudos de hemorroides debería no solo proporcionar alivio tan pronto como en 2-3 días después de la iniciación del tratamiento, sino también reducir la recurrencia de dichos ataques.

Hay varios procedimientos para el tratamiento de las hemorroides. La Solicitud de Patente Internacional
WO8803398 describe vendajes quirúrgicos para dicho tratamiento. Se han otorgado patentes para dispositivos quirúrgicos tales como el documento de Patente Europea Nº 0095142. El documento de Patente de Estados Unidos Nº 4.621.635 se ha otorgado para el uso de láseres en el tratamiento de las hemorroides. Se han patentado también técnicas de criofarmacoterapia y electroquímica en el tratamiento de las hemorroides, véase el documento de Patente Europea Nº 0091405 y el documento de Patente Europea Nº 0116688, respectivamente. Sin embargo, el principal inconveniente de todos los tratamientos anterior es la implicación de expertos médicos más allá de la mera receta de los medicamentos y la probable hospitalización. Además, algunos de ellos son física y/o sicológicamente desagradables en su aplicación para el tratamiento de dichas enfermedades.

Se han otorgado varias patentes (documentos de atente de Estados Unidos números 4.160.148, 4.508.728,
4.797.392, 4.518.583 y 5.234.914) en relación a composiciones que contienen ciertos agentes cicatrizantes de heridas que proporcionan alivio sintomático, promocionando la reparación del tejido, reduciendo la inflamación y estimulando la cicatrización de la herida. Algunas de ellas como los documentos de Patente de Estados Unidos números 4.518.583 y 5.234.914 contienen agentes antimicrobianos. Estas composiciones, sin embargo, alivian solo los síntomas asociados con la inflamación, como el ardor, picor, enrojecimiento, dolor e hinchazón.

Un número de composiciones para el tratamiento de enfermedades anorectales (incluyendo las hemorroides) están basadas en las propiedades anestésicas y vasoconstrictoras de sus constituyentes, pero estos proporcionan solo alivio sintomático temporal.

Se han otorgado patentes en Estados Unidos (documentos de Patente de Estados Unidos números 4.613.498, 4.626.433, 5.166.132, 5.219.880, 5.234.914 y 4.797.392) y Europa (documentos de Patente Europea números 0225832 y 0513442) a composiciones con varios constituyentes, para aplicación tópica en forma de vehículos farmacéuticos adecuados y aceptables, tales como sales, ungüentos, etc, con agentes activos orgánicos, inorgánicos o biológicos. Sin embargo, estas composiciones proporcionan solo alivio temporal y están limitadas a la aplicación local y no pueden usarse para uso sistémico o administración oral.

En una patente otorgada (documento de Patente de Estados Unidos Nº 5.595.753) que incluye el aminoácido L-arginina en un vehículo farmacéuticamente aceptable, se describe un tratamiento tópico para el dolor de las hemorroides y los espasmos de los esfínteres y músculos en el tracto gastrointestinal. Otra Patente de Estados Unidos Nº 5.591.436 se ha otorgado para una composición como suplemento dietético para el tratamiento de las hemorroides. La composición comprende 60% a 95% en peso de berbero indio; 4,8% a 38% en peso de brotes del longifolia de Mammea; y 0,2% a 2% en peso de hojas de árbol de Margosa.

Otra Patente de Estados Unidos Nº 5.562.906 describe el uso de la corteza o bayas de las especies Xantoxilum clava herculis L y Xantoxilum americanum Hill, ambas de la familia del árbol de madera amarilla, empleadas en el tratamiento de las hemorroides y otros trastornos de las membranas y los capilares de las venas y las arterias. Se obtiene una mejora en la fuerza y flexibilidad de las venas, arterias y sus estructuras constitutivas.

Se ha descrito que los constituyentes flavonoides presentes en el extracto de la Euforbia prostrata tienen propiedades antiinflamatorias. Se ha descrito que los compuestos fenólicos como los ácidos elágico y gálico y los taninos tienen propiedades antiinflamatorias, hemostáticas, gastroprotectoras y cicatrizantes de heridas.

Otras plantas que contienen flavonoides incluyendo glicósidos de la apigenina y glicósidos de la luteolina son la Ixora arborea (Rubiáceas), Bommeria hispida (Pteridáceas), Adenocalima aliaceum (Bignoniaceas), Talictrum Tunbergii (Ranunculáceas), Perilla frutescens (Labiadas), Crisantemum indicum, C. coronarium y Matricaria camomilla (Compuestas), Timus membranaceus (Labiadas), Digitalis lanata (Escrofulariáceas), Cuminum ciminum y Petroselinum (Umbelíferas). Varias especies de Euforbia tales como la Euforbia minuta, Euforbia microfila, Euforbia granulata (Euforbiáceas) contienen tanto apigenina como luteolina. Se ha descrito ácido elágico y otros ácidos fenólicos de varias especies de Euforbia.

Se ha descrito en la bibliografía la toxicidad de varios componentes del extracto de Euforbia. Algunas de las publicaciones también reivindican propiedades antimutagénicas/anticancerígenas/antigenotóxicas de los componentes del extracto de Euforbia.

Se ha otorgado a este solicitante una Patente en la India, Nº 186803 y varias otras Patentes (de Australia, Nº 698407; de China, Nº CN 1102387C; de Europa, Nº 868914; de Rusia, Nº 2174396; de Sudáfrica, Nº 97/2900; de Corea del Sur, Nº 281679 y de Estados Unidos, Nº 5.858.371) para una composición que contiene un extracto de Euforbia prostrata que contiene flavonoides para el tratamiento de enfermedades anorectales y del colon. Sin embargo, aquellos compuestos fenólicos que son terapéuticamente útiles para el tratamiento de enfermedades anorectales y del colon debido a sus propiedades hemostáticas y astringentes no estaban presentes en el extracto reivindicado. El proceso de extracción reivindicado en dicha patente comprendía una etapa intermedia de tratamiento del extracto concentrado con agua caliente (80-90ºC), que ocasionaba la pérdida especialmente de los compuestos fenólicos del extracto, puesto que se eliminaban con el agua. Se ha descubierto sorprendentemente por los inventores de la presente invención que la presencia de compuestos fenólicos como el ácido elágico, ácido gálico y taninos que comprenden estos ácidos hace el extracto reivindicado más eficaz para el tratamiento de las hemorroides y otras enfermedades del colon, puesto que los compuestos fenólicos son agentes mucoprotectores conocidos. Las propiedades antimicrobianas de estos compuestos fenólicos previenen adicionalmente las infecciones secundarias que a menudo acompañan las hemorroides, fisuras, fístulas etc. La presente invención describe un proceso mejorado para la preparación del extracto de Euforbia prostrata obteniéndose así una composición mejorada de dicho extracto. La etapa anteriormente esencial de tratar el extracto concentrado con agua caliente se ha eliminado en la presente invención puesto que se descubrió que la parte soluble en el agua contiene cantidades sustanciales de compuestos fenólicos; en su lugar se realizó el lavado de dicho extracto concentrado directamente con un disolvente no polar donde sólo los materiales de cera y los pigmentos se eliminan y no hay una pérdida significativa de compuestos fenólicos, seguido por preferiblemente la extracción de nuevo del extracto polar lavado en un disolvente orgánico de polaridad media seguido de la destilación, deshidratación y finalmente secado del extracto.

Los inventores han hecho investigaciones adicionales, y han encontrado que el nuevo extracto de Euforbia prostrata que contiene flavonoides y compuestos fenólicos descrito en la presente invención muestra una respuesta farmacológica mejorada en comparación con las composiciones existentes que emplean flavonoides tanto de Euforbia como de otras fuentes. Además, el procedimiento de extracción del extracto de Euforbia prostrata descrito en la presente invención es más barato y se lleva menos tiempo en comparación a las composiciones existentes que emplean flavonoides aislados de Euforbia prostrata. Las implicaciones comerciales del procedimiento de extracción mejorado y económico condujeron a los inventores a reestablecer la validez farmacológica y toxicológica del nuevo extracto. Los resultados fueron impresionantemente mejores que los obtenidos con el extracto de Euforbia prostrata más purificado que se describió anteriormente con dosis de flavonoides equivalentes.

La presente invención proporciona composiciones farmacéuticas para el control a largo plazo de las enfermedades anorectales incluyendo las hemorroides, y las enfermedades del colon que son seguras y se administran sin dolor y tienen eficacia a largo plazo. Las composiciones de la presente invención tienen eficacia y seguridad mejorada y son económicas de producir.

Compendio de la invención

Un objetivo de la presente invención es proporcionar composiciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades anorectales o del colon tales como hemorroides, fisuras, rajas, fístulas, abscesos, enfermedad de inflamación del intestino, y similares que comprenden un extracto de la planta Euforbia prostrata que contiene flavonoides y compuestos fenólicos, en donde los flavonoides son la apigenina-7-glicósido, 1-4% en peso; luteolina-7-glicósido, 0,3-2% en peso; y apigenina, luteolina y quercetina, 0,001-0,3% en peso; y en donde los compuestos fenólicos son el ácido elágico, 1-15% en peso; ácido gálico, 1-12% en peso y taninos, 1-10% en peso, opcionalmente con vehículo(s)/base(s)
farmacéuticamente aceptables; opcionalmente con agente(s) terapéutico(s) adicionales; y en donde la composición farmacéutica comprende el extracto de la planta Euforbia prostrata de alrededor de 0,1% a alrededor de 99% en peso.

Es también un objetivo de la presente invención proporcionar un procedimiento para la preparación de un extracto de la planta Euforbia prostrata para tratar enfermedades anorectales o del colon tales como las hemorroides, fisuras, rajas, fístulas, abscesos y enfermedad de inflamación del intestino.

Es un objetivo adicional de la presente invención proporcionar un procedimiento para la preparación de composiciones farmacéuticas para tratar enfermedades anorectales o del colon tales como las hemorroides, fisuras, rajas, fístulas, abscesos y enfermedad de inflamación del intestino que comprenden un extracto de la planta Euforbia prostrata que contiene flavonoides y compuestos fenólicos, en donde los flavonoides son apigenina-7-glicósido, 1-4% en peso; luteolina-7-glicósido, 0,3-2% en peso; y apigenina, luteolina y quercetina, 0,001-0,3% en peso; y en donde los compuestos fenólicos son ácido elágico, 1-15% en peso; ácido gálico, 1-12% en peso y taninos, 1-10% en peso, opcionalmente con vehículo(s)/base(s) farmacéuticamente aceptables como se describe aquí, opcionalmente con agente(s)
terapéutico(s) adicionales como se describe aquí, que comprende las etapas siguientes.

a.

secar la planta Euforbia prostrata en condiciones controladas de temperatura y humedad,

b.

pulverizar dicha planta seca,

c.

extraer el polvo seco burdo repetitivamente con un disolvente polar para formar un extracto,

d.

destilar el extracto,

e.

lavar el extracto concentrado con un disolvente orgánico no polar, y

f.

secar el extracto lavado para producir el extracto deseado farmacéuticamente aceptable capaz de ser usado junto con vehículo(s)/base(s) farmacéuticamente aceptables.

Las composiciones de la presente invención proporcionan eficacia a largo plazo y frecuencias bajas de prolapso en el tratamiento de enfermedades anorectales.

Descripción detallada de la invención

La presente invención proporciona composiciones que pueden ser administradas por vía oral así como aplicadas de forma uniforma a la región afectada. Reducen la inflamación, y suavizan la sensación de picor y ardor asociada con ella. La composición proporciona alivio del dolor asociado con las hemorroides. La composición también reduce significativamente la hemorragia y acelera el crecimiento del tejido en el tejido hemorroidal afectado. La composición es útil en el tratamiento de lesiones, distintas a las hemorroides en el área anorectal y puede ser formulada en varios tipos de formas de dosificación. No hay efectos secundarios del uso de la composición en los seres humanos. Además, el tratamiento no es desagradable físicamente o sicológicamente en su administración y/o aplicación. Se ha identificado que la planta Euforbia prostrata (familia: Euforbiáceas) es relevante en el estudio de enfermedades anorectales y del colon, incluyendo las hemorroides. La Euforbia prostrata es bien conocida en la medicina tradicional india en el uso de tratamiento del asma, disentería sangrante, e inflamaciones. Anteriormente, se descubrieron e identificaron por los inventores cinco compuestos nuevos en la Euforbia prostrata, a saber luteolina, 6-metoxiquercetina-glicósido, quercetina y glicósidos de luteolina y apigenina. Ahora se han identificado dos compuestos fenólicos más, a saber el ácido elágico y el ácido gálico en el extracto preparado de forma distinta, que se descubrió tenían un valor terapéutico adicional para el tratamiento de las hemorroides.

Los compuestos contenidos en la composición de la presente invención son normalizados hasta especificaciones farmacéuticamente aceptables para asegurar la reproducibilidad de lote a lote. El resultado es el extracto mejorado de Euforbia prostrata, que es particularmente el ingrediente activo de las composiciones farmacéuticas presentes para el control eficaz de las enfermedades anorectales y del colon. Otro aspecto único de este extracto de Euforbia prostrata es que se prepara de tal forma que la composición obtenida es fácilmente dispersable en agua debido a la presencia de muchos compuestos hidrófilos además de los flavonoides.

La composición farmacéutica que comprende el extracto de Euforbia prostrata como ingrediente activo comprende flavonoides y compuestos fenólicos, de los que apigenina-7-glicósido es alrededor del 1-4% en peso del extracto, luteolina-7-glicósido es alrededor del 0,3-2% en peso del extracto; y apigenina, luteolina y quercetina, son alrededor del 0,001-0,3% en peso del extracto. El extracto comprende también de 1-15% en peso de ácido elágico, 1-12% en peso de ácido gálico, y taninos, 1-10% en peso.

En una realización preferida de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica, en donde el extracto comprende preferiblemente 2,5-3,5% en peso de apigenina-7-glicósido, 0,5-1,5% en peso de luteolina-7-glicósido, 0,05-0,2% en peso de apigenina, luteolina y quercetina, 4-15% en peso de ácido elágico, 4-12% en peso de ácido gálico y 3-8% en peso de taninos

En una realización adicional, la composición farmacéutica de la presente invención comprende además vehículo(s)/
base(s) farmacéuticamente aceptables seleccionados de pero limitados al grupo que comprende diluyentes, desintegrantes, aglutinantes, antiadherentes, lubricantes, antioxidantes, tampones, colorantes, agentes saborizantes, agentes de revestimiento, disolventes, agentes de viscosidad, ceras, agentes humectantes, agentes emulsificadores, solubilizadores, tampones, y similares.

En una realización de la presente invención, se encontró que la Euforbia prostrata no contenía diterpenos tóxicos tales como ésteres de forbol o ingenol, al contrario de otras muchas especies de Euforbia.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden también contener agentes terapéuticos adicionales de otras plantas y/o de grupos farmacológicos distintos tales como anestésicos, vasoconstrictores, protectores, contrairritantes, astringentes, agentes cicatrizantes de heridas, antimicrobianos, queratolíticos, anticolinérgicos o sus sales farmacéuticamente aceptables, usados tanto solos como en combinaciones de los mismos. Preferiblemente, sería beneficioso incluir otros agentes de cicatrización de heridas y antimicrobianos, lo que resultará en la mejora de la eficacia de la composición.

Los anestésicos incluyen pero no están limitados a la benzocaína, diperodon, pramoxina, alcanfor, dibucaína, fenol, tetracaína, lignocaína y fenacaína, usados tanto solos como en combinaciones de los mismos. La cantidad de dicho anestésico podría variar entre 0,25% y 25% en peso.

Los vasoconstrictores incluyen pero no están limitados a la efedrina y fenilefrina, usados tanto solos como en combinaciones de los mismos. La cantidad de dicho vasoconstrictor podría variar entre 0,005% y 1,5% en peso.

Los protectores incluyen pero no están limitados a los geles de hidróxido de aluminio, calamina, manteca de cacao, aceite de hígado de bacalao o de hígado de tiburón, glicerina en solución acuosa, caolín, lanolina, aceite mineral, almidón, petróleo blanco, alcohol de la lana, óxido de zinc, aceite vegetal o de ricino, polietilenglicol y propilenglicol, usados tanto solos como en combinaciones de los mismos. La cantidad de dichos protectores podría variar entre 5,0% y 88,0% en peso.

El contrairritante incluye pero no está limitado al mentol en solución acuosa. La cantidad de dicho contrairritante podría variar entre 0,25-2,5% en peso.

Los astringentes incluyen pero no están limitados a la calamina, óxido de zinc, el agua de hamamelis, un compuesto de bismutoresorcinol, subgalato de bismuto, bálsamo de Perú, alantoinato del clorhidroxialuminio, ácido tánico y taninos, usados tanto solos como en combinaciones de los mismos. La cantidad de dichos astringentes podría variar entre 0,2% y 60,0% en peso. Los taninos pueden además derivarse de plantas tales como la Butea monosperma, Butea parviflora y Butea frondosa (familia: Leguminosas).

Los agentes cicatrizantes de heridas incluyen pero no están limitados a la vitmina A y la vitamina D en una cantidad de entre 0,005% y 0,04% en peso. Además puede incluirse el bálsamo de Perú en una cantidad entre 0,5% y 2,5% en peso. También puede incluirse el aceite de hígado de bacalao en una cantidad entre 1,0% y 6,0% en peso.

Los agentes antimicrobianos incluyen pero no están limitados al cloruro de benzetonio, cloruro de benzalconio, ácido bórico, benzoato de 8-quinolinol, amiltricresoles secundarios, cloruro de cetilpiridinio, fenol, mentol, clorotimol, alcanfor y sulfato de 8-hidroxiquinolina, usados tanto solos como en combinaciones de los mismos. La cantidad de dichos agentes antimicrobianos podría variar entre 0,02% y 40,0% en peso.

Los queratolíticos incluyen pero no están limitados al alantoinato del clorhidroxialuminio y el resorcinol, usados tanto solos como en combinaciones de los mismos. La cantidad de dichos agentes queratolíticos podría variar entre 0,2% y 3,5% en peso.

Los anticolinérgicos incluyen pero no están limitados a la atropina u otros alcaloides de tipo solanáceo, usados tanto solos como en combinaciones de los mismos. La cantidad de dichos anticolinérgicos podría variar entre 0,02% y 0,1% en peso.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden prepararse disolviendo o dispersando el extracto en base(s)/vehículo(s) conocidos en la técnica. Las composiciones farmacéuticas pueden formularse en formas de dosificación diferentes usando excipientes convencionales y procedimientos conocidos en la técnica. Las formas de dosificación farmacéuticas de la presente invención pueden ser cápsulas (duras o blandas), comprimidos (revestidos o no), ungüentos, cremas, geles, espumas, soluciones, suspensiones, parches con medicación, vendas, polvos, aerosoles, pulverizadores, películas, copos, formas de dosificación de liberación modificada (de liberación sostenida, de liberación controlada, de liberación retardada, de liberación prolongada, de liberación de tiempo medido, y similares), formas de dosificación sublinguales, obleas, comprimidos oblongos, formas de dosificación parenteral para ser infiltradas en el lugar de la inyección, y similares. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden el extracto de la planta Euforbia prostrata en cantidad de alrededor del 0,1% a alrededor del 99% en peso.

Las cápsulas comprenden de 25-300 mg del extracto de Euforbia prostrata, preferiblemente 50-100 mg junto con los excipientes farmacéuticos. De forma similar, los comprimidos pueden prepararse dispersando 25-300 mg del extracto de Euforbia prostrata, preferiblemente 50-100 mg en un vehículo adecuado, opcionalmente junto con otros excipientes farmacéuticos. Los comprimidos pueden ser con o sin revestimiento. La crema o ungüento comprende de 0,1-10% p/p, preferiblemente 0,2-5% p/p del extracto de Euforbia prostrata.

Puede tomarse la cápsula, hasta un máximo de 300 mg de extracto por día, junto con la aplicación tópica que comprende el mismo extracto, como y cuando así se requiera. Se preparan gránulos en forma fácilmente dispersable y efervescente usando excipientes tales como la sacarosa, manitol, bicarbonato sódico, ácido cítrico, y similares.

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Se prepara la crema que contiene el extracto de Euforbia prostrata emulsificando la fase acuosa, que comprende 0,1-10% p/p preferiblemente 0,2-5% p/p del extracto, junto con una fase oleaginosa adecuada.

Pueden prepararse otras alternativas formulando el extracto en 0,1-10% p/p como ungüento hidrófilo USP con bases de absorción; o bases solubles en agua tales como ungüento de polietilenglicol USNF; o bases que absorben el agua tales como petrolato hidrófilo USP, lanolina USP; o en bases de hidrocarburos tales como petrolato blanco USP.

Las composiciones de supositorio comprenden bases tanto hidrófilas como hidrófobas e incluyen manteca de cacao, gelatina glicerinada, aceites vegetales hidrogenados, mezclas de polietilenglicoles de varios pesos moleculares, ésteres de ácidos grasos de polioxietileno de sorbitano y estearatos de polietileno, alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, poliacrilamida, almidón químicamente modificado o una combinación de estos materiales.

Las bases de espuma y pulverización comprenden uno o más disolventes acuosos y no acuosos, propulsores, tensioactivos, agentes suspensores y agentes estabilizantes.

Los parches medicados comprenden uno o más de lo siguiente: agua, glicerina, propilenglicol, alcohol y agua de hamamelis.

En una realización de la presente invención, se proporciona un procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades anorectales o del colon tales como las hemorroides, fisuras, rajas, fístulas, abscesos y enfermedad de inflamación del intestino que comprende un extracto de la planta Euforbia prostrata que contiene flavonoides y compuestos fenólicos, en donde los flavonoides son apigenina-7-glicósido, 1-4% en peso; luteolina-7-glicósido, 0,3-2% en peso; y apigenina, luteolina y quercetina, 0,001-0,3% en peso; y en donde los compuestos fenólicos son ácido elágico, 1-15% en peso; ácido gálico, 1-12% en peso y taninos, 1-10% en peso, vehículo(s)/base(s) farmacéuticamente aceptables como se describe aquí, opcionalmente con agente(s) terapéutico(s) adicionales como se describe aquí, que comprende las etapas siguientes.

a.

secar la planta Euforbia prostrata en condiciones controladas de temperatura y humedad,

b.

pulverizar dicha planta seca,

c.

extraer el polvo seco burdo repetitivamente con un disolvente polar para formar un extracto,

d.

destilar el extracto,

e.

lavar el extracto concentrado con un disolvente orgánico no polar, y

f.

secar el extracto lavado para producir el extracto deseado farmacéuticamente aceptable capaz de ser usado junto con vehículo(s)/base(s) farmacéuticamente aceptables.

El disolvente polar usado en la presente invención se selecciona de pero no está limitado a la acetona, metanol, etanol, isopropanol, agua y similares usado tanto solo o en combinación de los mismos.

El disolvente orgánico no polar usado en la presente invención se selecciona de pero no está limitado al pentano, hexano, heptano, éter de petróleo, cloroformo, diclorometano, dicloroetano o mezclas de los mismos.

En una realización adicional, se proporciona un procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica en donde el procedimiento para la fabricación del extracto comprende además:

a.

extraer nuevamente el extracto polar lavado con un disolvente orgánico de polaridad media,

b.

destilar el extracto,

c.

deshidratar el extracto, y

d.

secar el extracto para producir el extracto deseado farmacéuticamente aceptable capaz de ser usado junto con vehículo(s)/base(s) farmacéuticamente aceptables.

En la presente invención se selecciona el disolvente orgánico de polaridad media de, pero no limitado a, el acetato de etilo, metiletilcetona, butanol, o mezclas de los mismos.

La deshidratación del extracto se hace preferiblemente usando un agente deshidratante seleccionado de, pero no limitado a, el sulfato sódico anhidro, fusionado, cloruro cálcico, silicato aluminopotásico (tamices moleculares), y similares usados tanto solos como en combinaciones de los mismos. La deshidratación puede realizarse por procesos físicos tales como sedimentación por gravedad o por centrifugación, con o sin cambios en la temperatura del extrac-
to.

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En una realización adicional, los vehículo(s)/base(s) farmacéuticamente aceptables usados en la presente invención se seleccionan de, pero no están limitadas a, el manitol, lactosa, celulosa microcristalina, fosfato cálcico dibásico, maltodextrina, ciclodextrina, y similares, usados tanto solos como en combinación de los mismos.

En otra realización de la presente invención, si el contenido de flavonoides y fenoles del extracto obtenido por el método anterior es mayor que los intervalos aquí especificados, se normaliza mezclándolo con vehículo(s)/base(s) farmacéuticamente aceptables hasta el intervalo deseado de contenido.

En una realización adicional, se proporciona el uso de un extracto de la planta Euforbia prostrata para la preparación de una composición farmacéutica para tratar enfermedades anorectales o del colon tales como las hemorroides, fisuras, rajas, fístulas, abscesos, enfermedad de inflamación del intestino y similares.

Las composiciones de la presente invención proporcionan eficacia a largo plazo y tasas bajas de prolapso. El tratamiento incluye la administración por vía oral de una cantidad eficaz de la composición que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una mezcla de flavonoides y compuestos fenólicos extraídos de Euforbia prostrata. El tratamiento incluye también la aplicación local a las hemorroides y tejidos anorectales, de una cantidad eficaz de la composición que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una mezcla de flavonoides y compuestos fenólicos extraídos de Euforbia prostrata.

Evaluación de la actividad farmacológica del extracto Actividad antihemorroidal

La actividad antihemorroidal del extracto de Euforbia prostrata se evaluó y se comparó con el fármaco de referencia, diosmin usando el modelo de la relación de anorecto : peso corporal de las ratas (método modificado de Jia et al., 2000). El extracto de Euforbia prostrata (5, 10, 20 y 40 mg/kg, por vía oral, durante 7 días) mostró una disminución significativa en la relación anorecto : peso corporal así como de la inflamación y enrojecimiento en el lugar cuando se comparó con el grupo control (grupo tratado con carragenina). El diosmin (50 mg/kg, por vía oral, durante 7 días) disminuyó también significativamente la relación anorecto : peso corporal en las ratas (Figura 1). Además, los componentes individuales del extracto de Euforbia prostrata por ejemplo apigenina-7-glucósido (0,478 mg/kg, por vía oral, ácido elágico (1,204 mg/kg, por vía oral), y ácido gálico (1,123 mg/kg por vía oral) mostraron también un efecto después de administración crónica (7 días) (Figura 2). En el examen histopatológico del anorecto, los animales normales administrados sólo con 0,5% CMC por vía oral mostraron una capa de la mucosa intacta con células mucosales prominentes y una ligera emigración de leucocitos, mientras que los animales tratados con carragenina mostraron una capa de la mucosa de espesor irregular con células mucosales rotas y una seria emigración de leucocitos sugiriendo la presencia de una inflamación significativa. Además, tanto el extracto de Euforbia prostrata (10 mg/kg, por vía oral, 7 días) como el diosmin (50 mg/kg, por vía oral, 7 días) mostraron una capa de la mucosa intacta con células mucosales prominentes y una ligera emigración de leucocitos.

Actividad antiinflamatoria Edema inducido por carragenina en la garra de las ratas

La carragenina (1% p/v) produjo edema en la garra (Winter et al., 1962) en el grupo control, indicando una respuesta inflamatoria. El extracto de Euforbia prostrata (5, 10, 20 y 40 mg/kg, por vía oral) disminuyó significativamente y en una forma dependiente de la dosis el aumento en volumen de la garra inducido por carragenina comparado con las ratas del grupo control (ED_{50} 15,42-15,84 mg/kg, por vía oral). El inicio del efecto antiinflamatorio fue rápido y duró hasta 4 horas después de la inyección de carragenina. El efecto antiinflamatorio del extracto de Euforbia prostrata a dosis de 20 y 40 mg/kg fue comparable al del nimesulide (2 mg/kg por vía oral), un antiinflamatorio no esteroídico preferencial inhibidor de la ciclooxigenasa-2 (COX-2) (Figura 3). Además, una solución del extracto de Euforbia prostrata (0,5-4,0% p/v equivalente a 1-8 mg/kg, aplicada tópicamente en la garra) disminuyó significativamente el aumento en volumen de la garra inducido por la carragenina. El efecto tópico antiinflamatorio del extracto de Euforbia prostrata (1%) fue comparable al del nimesulide (2%) a los 60 minutos (Figura 4).

Actividad antinociceptiva Dolor visceral de los ratones inducido por el ácido acético (Koster et al., 1959)

El extracto de Euforbia prostrata (2 mg/kg, por vía oral) mostró efecto antinociceptivo máximo después de 90 minutos de su administración en un estudio de respuesta frente al tiempo. Este efecto duró hasta 2 horas después de su administración. El nimesulide (2 mg/kg), un fármaco de referencia aumentó también significativamente el umbral del dolor en los ratones. El extracto de Euforbia prostrata (1, 2, 5 y 10 mg/kg, por vía oral) produjo un efecto antinociceptivo en una forma dependiente de la dosis en los ratones (Figura 5). Apigenina-7-glucósido (0,5, 1,0 y 2,0 mg/kg, por vía oral) y luteolina-7-glucósido (0,25, 0,5, y 1,0 mg/kg, por vía oral), mostraron también un efecto antinociceptivo en una forma dependiente de la dosis en la prueba del dolor visceral (Figura 6).

Hiperalgesia en las ratas inducida por carragenina

La carragenina (1% p/v) disminuyó significativamente el umbral de repliegue de la garra en la prueba de presión sobre la garra (Randall y Selitto, 1957). El extracto de Euforbia prostrata (10, 20, y 40 mg/kg, por vía oral) aumentó significativamente el umbral de repliegue de la garra comparado con las ratas tratadas con carragenina. El nimesulide (2 mg/kg), un fármaco de referencia aumentó también la latencia de repliegue de la garra en las ratas (Figura 7).

Pleuresía inducida por carragenina en las ratas

Se indujo pleuresía con carragenina (2%) usando un método descrito por Engelhard et al., 1995. La administración de una dosis única de extracto de Euforbia prostrata (10, 20, y 40 mg/kg, por vía oral) produjo una inhibición significante de la formación de exudado y migración de leucocitos polimorfonucleares y monocitos en la pleuresía inducida por carragenina. Los resultados se muestran en la Tabla 1.

TABLA 1 Efecto del extracto de Euforbia prostrata (extracto de E.p.) en la migración de células en un modelo animal de pleuresía

1

Actividad hemostática

La aplicación tópica del extracto de Euforbia prostrata (solución al 1%, 2% y 4%) en un modelo de incisión de hígado redujo significativamente la duración de la hemorragia comparada con el grupo de control (agua destilada). Además, la reducción de la duración de la hemorragia observada con la solución del extracto de Euforbia prostrata al 4% fue comparable a la observada con el ácido algínico (2,5%) (Figura 8).

Actividad de secuestro de radicales superóxido

El extracto de Euforbia prostrata (25 \mug) mostró una actividad de secuestro de radicales superóxido superior de 38,7% comparado con el tocoferol (25 \mug), que mostró una actividad similar de 25,54% (Figura 9).

Actividad de cicatrización de heridas

Se desarrollaron las heridas por métodos de excisión de la piel en ratas como se ha descrito por Vishnu Rao et al., 1996. La crema de extracto de Euforbia prostrata (1,75%) mostró una actividad de cicatrización de heridas significante comparada con la crema placebo en el día 4, 8 y 12 en el modelo de excisión de la piel en las ratas. Los resultados se presentan en la Tabla 2 y la Tabla 3.

TABLA 2 Examen a grosso modo de las heridas en las ratas

2

TABLA 3 Disminución en porcentaje del área de la herida en las ratas

3

Mecanismo de actividad antihemorroidal del extracto

El extracto de Euforbia prostrata comprende principalmente flavonoides (apigenina-7-glucósido, luteolina-7-glucósido), ácido elágico, ácido gálico y taninos. Los compuestos fenólicos están ampliamente distribuidos en el reino vegetal. Los grupos más importantes de compuestos fenólicos son los flavonoides y los ácidos fenólicos. Son uno de los principales constituyentes de varias plantas medicinales que se han usado en la medicina popular en todo el mundo. Recientemente se ha focalizado el interés en los flavonoides y flavanoides a causa de su variada actividad farmacológica. Estos flavonoides se han descrito bien en cuanto a su actividad analgésica, antiinflamatoria, antioxidante, antiangiogénica, antialérgica, antiviral y antimutagénica (Lin et al., 2001; Formica y Regelson, 1995; Fotsis et al., 1997; Wang et al., 1998; Block et al., 1998). Se ha descrito que la apigenina es un inhibidor muy potente de la activación de transcripción de ambas, la enzima de COX-2 y la enzima de iNOS (sintasa inducible de óxido nítrico) en macrófagos RAW 264.7 activados por lipopolisacáridos. Además se sugiere que la supresión de la activación de transcripción de la COX-2 e iNOS por la apigenina pude estar mediada principalmente a través de la inhibición de kB. Dicho tipo de modulación de la COX-2 e iNOS por la apigenina puede ser importante en la prevención de la carcinogénesis y la inflamación (Liang et al., 1999). Además, se sugiere también que la actividad antioxidante de apigenina-7-glucósido contribuye a su actividad antiinflamatoria en varios modelos animales (Fuchs y Milbradt, 1993). Della Logia et al., 1986, describieron también que apigenina-7-glucósido y luteolina-7-galactósido muestran una inhibición de la respuesta edematosa al aceite de crotón dependiente de la dosis. En la peroxidación inducida por CCl_{4}, la apigenina y la luteolina han mostrado actividad antiperoxidativa significante en los microsomas del hígado de la rata (Cholbi et al., 1991). Xagorari et al., 2001 describieron que la luteolina inhibe la fosforilización de la tirosina de la proteína, la expresión de los genes mediada por el factor nuclear kB y la producción de citoquina proinflamatoria en macrófagos murinos. El ácido elágico es uno de los constituyentes principales del extracto de Euforbia prostrata y también se ha descrito que suprime la liberación de histamina mediada por los liberadores de histamina (compuesto 48/80, dextrano y sulfato de polimixina B) in vivo (Bhargava y Westfall, 1969). Por otra parte, los efectos antiinflamatorios de los flavonoides comprenden la inhibición de la liberación de histamina, la modulación del metabolismo de los prostanoides y las propiedades antioxidantes. Se especula que la actividad analgésica, antiinflamatoria y antioxidante de varios componentes flavonoides del extracto de Euforbia prostrata (apigenina,-7-glucósido, luteolina-7-glucósido) y ácido elágico y/o ácido gálico pueden contribuir a la curación del daño inflamatorio del tejido en los trastornos hemorroidales.

Se ha descrito que los ácidos fenólicos activan la coagulación intrínsica de la sangre por medio de la activación del factor de Hageman y causan un estado de hipercoagulación. Aunque el estado de hipercoagulación persiste tanto como 4 horas después de la administración por vía intravenosa, no se ha descrito ningún fenómeno trombótico (Girolani y Cliffton, 1967).

Los taninos vegetales son compuestos fenólicos solubles en agua que incluyen tanto taninos hidrolizables como condensados que están presentes en todas las plantas comestibles. Los taninos hidrolizables contienen o galotaninos o elagiotaninos que producen por hidrólisis ácido gálico o ácido elágico respectivamente. Está bien descrito que el ácido tánico tiene propiedades antimicrobianas, lo que está asociado con el enlace éster entre el ácido gálico y otros grupos de azúcares o alcoholes (Chung et al., 1993; 1995).

Es evidente por los estudios antihemorroidales realizados en animales que el extracto de Euforbia prostrata es más eficaz que los flavonoides purificados u otros constituyentes separados.

Los estudios varios realizados con el extracto de Euforbia prostrata se listan a continuación

Figuras 1-9:

Figura 1: Efecto del extracto de Euforbia prostrata (extracto de E.p.) en las hemorroides de las ratas inducidas por la carragenina.

Figura 2: Efecto de componentes individuales del extracto de Euforbia prostrata (extracto de E.p.) en las hemorroides de las ratas inducidas por la carragenina.

Figura 3: Efecto del extracto de Euforbia prostrata (extracto de E.p.) en el edema de la garra inducido por la carragenina (administración oral).

Figura 4: Efecto del extracto de Euforbia prostrata (extracto de E.p.) en el edema de la garra inducido por la carragenina (administración tópica).

Figura 5: Efecto del extracto de Euforbia prostrata (extracto de E.p.) en la quimionocicepción inducida por el ácido acético en ratones.

Figura 6: Efecto de los componentes principales del extracto de Euforbia prostrata (extracto de E.p.) en la quimionocicepción inducida por el ácido acético en ratones.

Figura 7: Efecto del extracto de Euforbia prostrata (extracto de E.p.) en la hiperalgesia de la rata inducida por la carragenina.

Figura 8: Efecto del extracto de Euforbia prostrata (extracto de E.p.) en la duración de la hemorragia en el modelo de incisión del hígado.

Figura 9: Actividad de secuestro del radical superóxido del extracto de Euforbia prostrata (extracto de E.p.) in vitro.

Estudios de seguridad Efecto sobre el sistema nervioso central

Se evaluó el efecto del extracto de Euforbia prostrata en el sistema nervioso central por medio de estudios agudos sobre el efecto en la apariencia y comportamiento general de ratas y ratones, la ejecución en un eje rotativo en ratones, comportamiento en campo abierto en ratas, actividad locomotora en los ratones usando el actofotómetro, temperatura rectal en las ratas, comportamiento desesperado natatorio en los ratones, duración del sueño inducido por la pentobarbitona en los ratones. Desde el punto de vista del comportamiento, el extracto de Euforbia prostrata fue tolerado bien tanto por los ratones como por las ratas (hasta 2000 mg/kg, por vía oral) después de una única administración oral y después de administración oral de dosis múltiples (hasta 130 mg/kg en ratones durante 28 días y hasta 90 mg/kg en ratas durante 28 días). En los estudios en el ratón controlados con diazepán, el extracto de Euforbia prostrata (a) no alteró el comportamiento general; (b) no disminuyó la coordinación motora (prueba del rotarod); (c) no disminuyó la coordinación motora usando un actofotómetro después de administración oral de dosis de 100, 200 y 400 mg/kg. En el estudio en la rata controlado con clorpromazina, el extracto de Euforbia prostrata no alteró la temperatura rectal a dosis de 100, 200 y 400 mg/kg. En el estudio en el ratón controlado con imipramina, el extracto de Euforbia prostrata en dosis de 100, 200 y 400 mg/kg no alteró el comportamiento desesperado natatorio después de una única administración oral. Además, el extracto de Euforbia prostrata no tuvo ninguna interacción con la duración del sueño inducido por la pentobarbitona en dosis de 100, 200 y 400 mg/kg en ratones. En el estudio en la rata controlado con diazepán, el extracto de Euforbia prostrata no deterioró el comportamiento en campo abierto (comportamiento ambulatorio y de la cola) en dosis de 100, 200 y 400 mg/kg.

Efecto en el sistema cardiovascular

El extracto de Euforbia prostrata no causó ningún cambio en el ECG normal, la tensión arterial, y el pulso en ratas después de una única administración oral de hasta 400 mg/kg y después de la administración oral de dosis múltiples (hasta 90 mg/kg en ratas durante 28 días).

Efecto en el sistema respiratorio

La administración oral diaria del extracto de Euforbia prostrata a dosis de 400 mg/kg durante 7 días no alteró la presión basal de insuflación de la tráquea en cobayas en el día 7.

Efecto en el sistema gastrointestinal

La administración de una dosis oral única de hasta 400 mg/kg del extracto de Euforbia prostrata no alteró la secreción ácida basal y la integridad gastrointestinal en las ratas después de la administración de una dosis única de hasta 400 mg/kg. En los ratones, no hubo alteración en la motilidad del intestino después de la administración de hasta 400 mg/kg del extracto de Euforbia prostrata por vía oral después de 1 hora de la administración de una dosis única oral.

Estudios toxicológicos Toxicidad de una dosis única

El extracto de Euforbia prostrata no produjo mortalidad cuando se administró oralmente hasta 2.000 mg/kg en ratas y ratones.

Toxicidad de dosis múltiples

Ratones: La administración repetida del extracto de Euforbia prostrata (32,5 mg/kg, 65,0 mg/kg y 130,0 mg/kg, por vía oral) durante 28 días a ratones no produjo mortalidad (NOEL 130 mg/kg por vía oral).

Ratas: La administración repetida del extracto de Euforbia prostrata (22,50 mg/kg, 45,0 mg/kg y 90,0 mg/kg, por vía oral) durante 28 días a las ratas no produjo mortalidad (NOEL 90 mg/kg por vía oral). En otro estudio, la administración repetida del extracto de Euforbia prostrata en una dosis de 428 mg/kg, por vía oral, durante 14 días no produjo alteraciones significantes en el peso corporal, pesos de los órganos y cambios bioquímicos e histopatológicos en comparación con los animales de control.

Cobayas: La administración repetida del extracto de Euforbia prostrata hasta 300 mg/kg, por vía oral durante 14 días a los cobayas no produjo alteraciones significantes en el peso corporal, pesos de los órganos y cambios bioquímicos e histopatológicos en comparación con los animales de control.

A continuación se proporciona Ejemplos para ilustrar los varios aspectos de la presente invención. Sin embargo, no se intenta que limiten el alcance de la presente invención.

Ejemplos Procedimiento general de fabricación del extracto

Profesionales calificados recolectaron la planta Euforbia prostrata de varias partes de la India. Se identificó y caracterizó la planta según las pautas de WHO (WHO/TRM/91,4, Programa de medicina tradicional de la Organización Mundial de la Salud. Ginebra, 1991) y se secó en condiciones controladas de temperatura y humedad. Se molió la planta entera hasta un polvo burdo. Se extrajo el polvo burdo usando un disolvente polar como un alcanol o acetona con o sin agua. Se concentró el extracto y se lavó con un disolvente no polar como un hidrocarburo o un hidrocarburo clorado. Opcionalmente, se extrajo de nuevo el extracto lavado con un disolvente de polaridad media como el acetato de etilo o la metiletilcetona. El extracto final opcionalmente se deshidrató con un agente deshidratante adecuado, tal como un secador de bandeja o un secador de pulverización, se molió hasta formar un polvo, se cribó hasta el tamaño de partícula deseado y se empaquetó en un recipiente adecuado para protegerlo de la humedad.

Ejemplo 1

Se empaquetó el fármaco en polvo (500 kg) en un extractor de sustrato sólido (S.S). Se realizó la extracción por percolación con 3.000 l de metanol acuoso al 80% a alrededor de 60°C. Se repitió el proceso 5 veces hasta que el fármaco se hubo agotado. Se combinaron los extractos acuoso metanólicos y se concentraron por destilación. El extracto concentrado se lavó con 5-10 volúmenes de hexano para eliminar la cera y materiales grasos. El extracto lavado se secó completamente durante varias horas a 60ºC al vacío. El extracto final se molió hasta un polvo fino, se cribó hasta tamaño de partícula uniforme y se empaquetó para protegerlo de la humedad.

Ejemplo 2

Se empaquetó el fármaco en polvo (700 kg) en un extractor de S.S. Se realizó la extracción por percolación con 4.500 l de metanol a alrededor de 60ºC. Se repitió el proceso 5 veces hasta que el fármaco se hubo agotado. Se combinaron los extractos metanólicos y se concentraron por destilación. El extracto concentrado se lavó con 5-10 volúmenes de diclorometano para eliminar la cera y materiales grasos. El extracto lavado se secó completamente durante varias horas a 60ºC al vacío. El extracto final se molió hasta un polvo fino, se cribó hasta tamaño de partícula uniforme y se empaquetó para protegerlo de la humedad.

Ejemplo 3

Se empaquetó el fármaco en polvo (350 kg) en un extractor de S.S. Se realizó la extracción por percolación con 3.000 l de acetona acuosa al 80% a alrededor de 50ºC. Se repitió el proceso 5 veces hasta que el fármaco se hubo agotado. Se combinaron los extractos acuosoacetónicos y se concentraron por destilación. El extracto concentrado se lavó con 5-10 volúmenes de hexano para eliminar la cera y materiales grasos. El extracto lavado se secó completamente durante varias horas a 60ºC al vacío. El extracto final se molió hasta un polvo fino, se cribó hasta tamaño de partícula uniforme y se empaquetó para protegerlo de la humedad.

Ejemplo 4

Se empaquetó el fármaco en polvo (500 kg) en un extractor de S.S. Se realizó la extracción por percolación con 3.000 l de etanol acuoso al 80% a alrededor de 60ºC. Se repitió el proceso 5 veces hasta que el fármaco se hubo agotado. Se combinaron los extractos acuosoetanólicos y se concentraron por destilación. El extracto concentrado se lavó con 5-10 volúmenes de hexano para eliminar la cera y materiales grasos. El extracto lavado se extrajo de nuevo con acetato de etilo. El extracto de acetato de etilo se deshidrató con sulfato sódico anhidro y se concentró por destilación. El extracto concentrado se secó completamente durante varias horas a 60ºC al vacío. El extracto final purificado se molió hasta un polvo fino, se cribó hasta un tamaño de partícula uniforme y se empaquetó para protegerlo de la humedad.

Procedimiento para evaluar el extracto Ejemplo 5

Se caracterizó el extracto de Euforbia prostrata de los Ejemplos anteriores por cromatografía líquida de alta resolución (HPLC). Se realizó la HPLC con las siguientes condiciones y usando un sistema de Waters equipado con bombas M510 y manejo de datos con software de Millenium.

Fase líquida: un gradiente lineal de fase líquida A (2% de ácido acético en agua) y fase líquida B (2% ácido acético en acetonitrilo) según la Tabla siguiente:

4

El cromatograma de HPLC mostró un número de picos, los más importantes correspondientes al ácido gálico, ácido elágico, glucósido de luteolina y glucósido de apigenina. Los dos picos correspondientes a los componentes flavonoides glucósido de luteolina y glucósido de apigenina se usaron como marcador químico y farmacológico en la cuantificación del producto. Se calculó una suma de los dos picos correspondiente al glucósido de apigenina estándar y la medida se expresó como los flavonoides totales.

Composiciones de la cápsula Ejemplo 6

20

\hskip2,05cm21

Procedimiento

1)

El extracto de Euphorbia prostrata, la celulosa microcristalina y el manitol se tamizan y mezclan juntos.

2)

El talco, el glicolato sódico de almidón y el dióxido de silicio coloidal se pasan a través de unos tamices finos individualmente y después se mezclan juntos.

3)

Los materiales de la etapa 1 y 2 se mezclan.

4)

El material de la etapa 3 se introduce dentro de cápsulas de gelatina dura vacías hasta un peso de llenado medio de 400 mg \pm 2%.

5)

Las cápsulas llenas se empaquetan en paquetes herméticos.

Ejemplo 7

22

Procedimiento

1)

El extracto de Euphorbia prostrata, la celulosa microcristalina, la lactosa y el manitol se tamizan y mezclan juntos.

2)

El talco, el glicolato sódico de almidón y el dióxido de silicio coloidal se pasan a través de tamices finos individualmente y después se mezclan juntos.

3)

Los componentes de la etapa 1 y 2 se mezclan.

4)

El componente de la etapa 3 se introduce dentro de cápsulas de gelatina dura vacías hasta un peso de llenado medio de 400 mg \pm 2%.

5)

Las cápsulas llenas se empaquetan en paquetes herméticos.

Ejemplo 8

23

Procedimiento

1)

El extracto de Euphorbia prostrata, la celulosa microcristalina la lactosa y el manitol se tamizan y mezclan juntos.

2)

El talco, el glicolato sódico de almidón y el dióxido de silicio coloidal se pasan a través de tamices finos individualmente y después se mezclan juntos.

3)

Los componentes de las etapas 1 y 2 se mezclan.

4)

El componente de la etapa 3 se introduce dentro cápsulas de gelatina dura vacías hasta un peso de llenado medio de 400 mg \pm 2%.

5)

Las cápsulas llenas se empaquetan en paquetes herméticos.

Ejemplo 9

24

Procedimiento

1)

El extracto de Euphorbia prostrata, la celulosa microcristalina y el manitol se tamizan y mezclan juntos.

2)

El talco, el glicolato sódico de almidón y el dióxido de silicio coloidal se pasan a través de tamices finos individualmente y después se mezclan juntos.

3)

Los componentes de las etapas 1 y 2 se mezclan.

4)

El componente de la etapa 3 se introduce dentro de cápsulas de gelatina dura vacías hasta un peso de llenado medio de 400 mg \pm 2%.

5)

Las cápsulas llenas se empaquetan en paquetes herméticos.

Ejemplo 10

25

Procedimiento

1)

El extracto de Euphorbia prostrata, la celulosa microcristalina, el almidón y el fosfato básico dicálcico se tamizan y mezclan bien.

2)

El talco, el estearato magnésico, el glicolato sódico el almidón y el dióxido de silicio coloidal se pasan a través de tamices finos individualmente y después se mezclan juntos.

3)

Los componentes de las etapas 1 y 2 se mezclan.

4)

El componente de la etapa 3 se introduce dentro de cápsulas de gelatina dura vacías hasta un peso de llenado medio de 400 mg \pm 2%.

5)

Las cápsulas llenas se empaquetan en paquetes herméticos.

Ejemplo 11

26

\hskip2,05cm27

Procedimiento

1)

El extracto de Euphorbia prostrata, la celulosa microcristalina, la lactosa y el almidón se tamizan y mezclan juntos.

2)

El talco, el estearato magnésico, la croscarmelosa sódica y el dióxido de silicio coloidal se pasan a través de tamices finos individualmente y después se mezclan juntos.

3)

Los componentes de las etapas 1 y 2 se mezclan.

4)

El componente de la etapa 3 se introduce dentro de cápsulas de gelatina dura vacías hasta un peso de llenado medio de 400 mg \pm 2%.

5)

Las cápsulas llenas se empaquetan en paquetes herméticos.

Ejemplo 12

28

Procedimiento

1)

El extracto de Euphorbia prostrata, el manitol y el almidón se tamizan y mezclan juntos.

2)

El talco, la croscarmelosa sódica, el glicolato sódico de almidón y el fumarato sódico de estearilo se pasan a través de tamices finos individualmente y después se mezclan juntos.

3)

Los componentes de las etapas 1 y 2 se mezclan.

4)

El componente de la etapa 3 se introduce dentro de cápsulas de gelatina dura vacías hasta un peso de llenado medio de 400 mg \pm 2%.

5)

Las cápsulas llenas se empaquetan en paquetes herméticos.

Composiciones del comprimido Ejemplo 13 Comprimido no recubierto

29

Procedimiento

1)

El extracto de Euphorbia prostrata, la celulosa microcristalina, el manitol, la croscarmelosa sódica y la lactosa se tamizan y mezclan juntos.

2)

El componente de la etapa 1 se compacta.

3)

Los compactados de la etapa 2 se pasan a través del tamiz y se mezclan.

4)

El talco, el dióxido de silicio coloidal y la crosmelosa sódica se pasan a través del tamiz fino y se mezclan juntos.

5)

El componente de la etapa 3 se mezcla con el componente de la etapa 4.

6)

El componente de la etapa 5 se comprime en comprimidos de un peso medio de 400 mg \pm 2%.

7)

Los comprimidos se empaquetan en paquetes herméticos.

Ejemplo 14 Comprimido recubierto de película

30

31

Procedimiento

1)

El extracto de Euphorbia prostrata, la celulosa microcristalina, el manitol, la croscarmelosa sódica y la lactosa se tamizan y mezclan juntos.

2)

El componente de la etapa 1 se compacta.

3)

Los compactados de la etapa 2 se pasan a través del tamiz y se mezclan.

4)

El talco, el dióxido de silicio coloidal y la croscarmelosa sódica se pasan a través del tamiz fino y se mezclan juntos.

5)

El componente de la etapa 3 se mezcla con el componente de la etapa 4.

6)

El componente de la etapa 5 se comprime en comprimidos de un peso medio de 400 mg \pm 2%.

7)

La hidroxipropilmetilcelulosa se dispersa en una mezcla de alcohol isopropílico y diclorometano con mezclado continuo en el homogenizador.

8)

El PEG 400 se añade a la solución anterior de la etapa 7 y se mezcla.

9)

El óxido de hierro rojo, el óxido de hierro amarillo y el dióxido de titanio se pasan a través de tamiz fino y se mezclan.

10)

El componente de la etapa 9 se añade al componente de la etapa 8 y se mezclan durante 30 minutos.

11)

Los núcleos de los comprimidos se cargan en la bandeja de revestimiento y se recubren con la solución de recubrir de la etapa 10 hasta que se alcanza una ganancia de peso medio del comprimido de \sim3%.

12)

Los comprimidos se secan y se empaquetan herméticos.

Composiciones de las cremas Ejemplo 15

32

Procedimiento

1)

El extracto de Euphorbia prostrata, el metilparaben y el propilparaben se disuelven en propilenglicol; la mezcla se calienta a 55-60ºC; se añade a ello el dióxido de titanio y se agita bien.

2)

El ácido esteárico, el alcohol cetílico, el miristato de isopropilo, el estearato de sorbitano, y el aceite de maíz se calientan a 70º-75ºC.

3)

En otro recipiente, se colocan la solución de sorbitol y el Tween 80.

4)

El Veegum HV se hidrata en agua por separado.

5)

La carboximetilcelulosa sódica (CMC sódica) se hidrata separadamente en glicerina.

6)

Los componentes de la etapa 4 y la etapa 5 se añaden al componente de la etapa 3 y se calientan a 70º-75ºC.

7)

Los componentes de la etapa 2 y la etapa 6 se mezclan y enfrían.

8)

Cuando el material de la etapa 7 llega a la temperatura de 50º-55ºC, se añade el material de la etapa 1 a él.

9)

La mezcla se deja enfriar a temperatura ambiente para obtener la crema.

Ejemplo 16

33

Procedimiento

1)

El extracto de Euphorbia prostrata, el metilparaben y el propilparaben se disuelven en propilenglicol; la mezcla se calienta a 55-60ºC; se añade a ello el dióxido de titanio y se agita bien.

2)

La parafina dura, la parafina líquida, el miristato de isopropilo, el span 60, y el aceite de maíz se calientan a 70º-75ºC.

3)

El Veegum HV se hidrata en agua purificada; la glicerina, el Teen 80, y el sorbitol se añaden a ello; y la mezcla se calienta a 70º-75ºC.

4)

El componente de la etapa 2 se añade al componente de la etapa 3 con agitación y se permite a la mezcla que se enfríe a 55º-60ºC.

5)

El componente de la etapa 1 se añade al componente de la etapa 4 se agita y se permite que se enfríe a la temperatura ambiente para obtener la crema.

Ejemplo 17

34

Procedimiento

1)

El extracto de Euphorbia prostrata, el metilparaben y el propilparaben se disuelven en propilenglicol; se añade a ello el dióxido de titanio y se agita bien.

2)

El glicerilmonoestearato, lanolina hidrogenada, el aceite de maíz, la simeticona, y el Span 60 se reúnen.

3)

En agua fría purificada, se disuelve la hidroxietilcelulosa; el sorbitol y el Tween 80 se añaden a ello y la mezcla se calienta a 70-75ºC.

4)

Separadamente la carboximetilcelulosa sódica (CMC sódica) se dispersa en glicerina y se añade al material de la etapa 3.

5)

El componente de la etapa 2 se añade al componente de la etapa 3 y se deja enfriar con agitación.

6)

Cuando se alcanza una temperatura de 50-55ºC, se añade el componente de la etapa 1, se agita, y se deja enfriar a temperatura ambiente para obtener la crema.

Ejemplo 18

35

Procedimiento

1)

El extracto de Euphorbia prostrata, el metilparaben y el propilparaben se disuelven en propilenglicol; se añade a ello el dióxido de titanio y se agita bien.

2)

La cera de abeja, la parafina líquida, el aceite de maíz el ácido esteárico y el alcohol cetílico se calientan a 70-75ºC.

3)

La glicerina, el sorbitol y el Tween 80, se añaden al agua purificada y se calienta a 70-75ºC.

4)

El componente de la etapa 2 se añade al componente de la etapa 3 con agitación.

5)

El componente de la etapa 1 se añade al componente de la etapa 4 y se deja que se enfríe a la temperatura ambiente para obtener la crema.

Ejemplo 19

36

37

Procedimiento

1)

El extracto de Euphorbia prostrata, el metilparaben y el propilparaben se disuelven en propilenglicol; se añade a ello el dióxido de titanio y se agita bien.

2)

El ácido esteárico, la simeticona, el monoestearato de glicerilo, el alcohol cetoesterílico, el alcohol cetílico, y el estearato de sorbitano se calientan a 70-75ºC.

3)

La glicerina, el sorbitol, el Tween 80, y el agua purificada se calientan a 70-75ºC.

4)

La goma de Xantán se dispersa en glicerina y se añade al componente de la etapa 3.

5)

El componente de la etapa 2 se añade al componente de la etapa 4 y se deja enfriar.

6)

El componente de la etapa 1 se añade al componente de la etapa 5 y se deja enfriar a la temperatura ambiente para obtener la crema.

Composiciones de supositorio Ejemplo 20

38

\hskip1,85cm39

Procedimiento

1)

PEG 4000, PEG 1000 y PEG 400 se funden juntos y mezclan bien.

2)

El extracto de Euphorbia prostrata se disuelve en propilenglicol a 40-45ºC con agitación constante.

3)

El componente de la etapa 2 se añade al componente de la etapa 1 y se mezclan bien.

4)

El componente de la etapa 3 se vierte dentro de los moldes de supositorios y se enfría.

5)

Los supositorios así formados se sacan de los moldes y se empaquetan adecuadamente.

Ejemplo 21

40

Procedimiento

1)

La cera para emulsión y la cera de abeja se funden juntas y mezclan.

2)

El Span 80 se añade al componente de la etapa 1 y se mezcla.

3)

El extracto de Euphorbia prostrata se disuelve en propilenglicol a 40-45ºC con agitación constante.

4)

El componente de la etapa 3 se añade al componente de la etapa 2 y se mezclan bien.

5)

El componente de la etapa 4 se vierte dentro de los moldes de supositorios y se enfría.

6)

Los supositorios así formados se sacan de los moldes y se empaquetan decuadamente.

Ejemplo 22

41

Procedimiento

1)

El alcohol cetílico, la cera de abeja y el Witepsol se funden juntos.

2)

El extracto de Euphorbia prostrata se disuelve en propilenglicol a 40-45ºC con agitación constante.

3)

El componente de la etapa 2 se añade al componente de la etapa 1 y se mezclan bien.

4)

El componente de la etapa 3 se vierte dentro de los moldes de supositorios y se enfría.

5)

Los supositorios así formados se sacan de los moldes y se empaquetan adecuadamente.

Evaluación de la eficacia clínica de las cápsulas y la crema

La dosis eficaz de extracto de Euphorbia prostrata en modelos noniceptivo e inflamatorio en modelos animales varió desde 5-20 mg/kg en ratones y ratas. Además, la dosis máxima tolerable es más de 2000 mg/kg en ratones y ratas. Basado en la relación entre el área de la superficie corporal y el peso corporal, la dosis esperada de extracto de Euphorbia prostrata para estudios en seres humanos podría ser entre 50-200 mg para un ser humano de 60 kg (Pager y Barnes, 1964; Freireich et al, 1966). Se observa que la dosis terapéutica máxima en seres humanos (200 mg para un ser humano de 60 kg) es aproximadamente 57 y 112 veces menos que la dosis máxima empleada en los estudios de toxicidad aguda en ratones y ratas respectivamente calculadas basado en las relaciones área de superficie corporal a peso del cuerpo.

Resultados de las pruebas clínicas llevadas a cabo en el hospital de Ram Manohar Lohia (Hospital RML) y en el hospital de Lok Kayak Jay PrakashNarayan (hospital LNJP), Nueva Deli (India)

La dosis óptima, la eficacia, seguridad y tolerabilidad en los pacientes de las formulaciones de la cápsula de 50 a 100 mg del extracto de Euphorbia prostrata en los ataques hemorroidales se evaluaron en un estudio prospectivo, comparativo, doble ciego, aleatorio, controlado por placebo, realizado en los hospitales RML y LNJP en Nueva Deli, India. La duración del estudio fue de 8 meses y la terapia del protocolo se llevó a cabo durante 10 días.

Un total de 125 pacientes entraron en el estudio, de los cuales 72 pacientes sufrían de hemorroides de grado I y 53 pacientes sufrían de hemorroides de grado II. Los pacientes de cada categoría fueron distribuidos aleatoriamente en 3 grupos de tratamiento o sea TDA, TDB y TDC (o sea cápsulas de 50 mg, 100 mg y placebo).Todos los pacientes se evaluaron en el día 5 y el día 10 del comienzo de la terapia. Se realizó un seguimiento de 3 meses.

El examen clínico se llevo a cabo para puntuar los signos y síntomas, por ejemplo proctorragia, molestias anales, dolor, descarga anal y proctitis en el día 0, día 5 y día 10. El grado de mejora de los parámetros individuales clínicos se evaluó también en el día 0, día 5, y día 10.

Para la descripción estadística, todos los pacientes se incluyeron en el análisis de "Intento de tratamiento". Se aplicaron la prueba de Krustal Walis y la prueba de Wilcoxan de rango signado (signed rank test) para variables cualitativas y la prueba de t apareado y el ANOVA de una vía para el análisis cuantitativo.

El estudio demostró que la cápsula de 100 mg de extracto de Euphorbia prostrata (TDB) y la cápsula de 50 mg de extracto de Euphorbia prostrata (TDA) fue generalmente más eficaz que el grupo de placebo (TDC) en todos los parámetros de eficacia de las hemorroides.

Todos los grupos toleraron los fármacos bien y mostraron mínimos efectos secundarios. Todos los parámetros de laboratorio fueron normales en la línea de base así como al final de la terapia en todos los 3 grupos de tratamiento.

Estudios previos han demostrado la eficacia y seguridad del extracto de Euphorbia prostrata en el tratamiento de hemorroides en una forma no controlada. En este estudio, el extracto de Euphorbia prostrata en dos dosis a saber de 50 y 100 mg mostró buena eficacia en el tratamiento de las hemorroides. Sin embargo clínicamente, el grupo TDB (cápsula de 100 mg) mostró mejores resultados en la evaluación terapéutica total. En las hemorroides de grado I, ciertos parámetros en el grupo de TDA mostraron mejores resultados. A partir del análisis se encontró que de los tres grupos de tratamiento, el número mayor de pacientes que se sometieron a terapia de 5 días fue en el grupo TDB. La terapia prolongada de 10 días en el grupo TDA debe atribuirse a la mejor respuesta en algunos parámetros. Sin embargo, en el día 5, en algunos parámetros de evaluación, por ejemplo, incomodidad y proctorragia, se encontró recuperación total en mayor número de pacientes en el grupo TDB.

Cuando se realizó la evaluación sobre el grado de mejora en todos los signos y síntomas de los ataques hemorroidales, el número más alto de pacientes en el grupo TDB mostró mejora sustancial en ambos días de valoración o sea el día 5 y el día 10. Clínicamente el grupo TDB mostró mejor disminución en los episodios de hemorragias en ambos el día 5 y el día 10. A los tres meses se hizo un seguimiento; en ambos grupos de tratamiento, o sea los grupos TDA y TDB se encontró que el extracto fue bastante eficaz en términos de no recurrencia de las hemorragias.

Se encontró que aunque la recurrencia de las hemorragias sucedió en un número ligeramente mayor de pacientes en el grupo TDB, el grupo mayor de pacientes que no necesitó ningún tratamiento estaba en el grupo TDB y no en el grupo TDA. Se puede inferir de esto que la intensidad de la hemorragia no fue tan severa como para requerir ningún tratamiento.

En las hemorroides de grado II, de todos los grupos de tratamiento, TDB mostró mejores resultados en la incomodidad anal y proctitis en el día 5. En otros parámetros por ejemplo proctorragia, descarga anal y dolor en el prolapso, ambos TDA y TDB fueron comparables pero mejor que TDC clínicamente.

También, en el día 5, el grupo TDB probó poseer un mejor fármaco para alcanzar la prácticamente completa desaparición de los signos y síntomas de los ataques hemorroidales. Los mejores resultados mostrados por el grupo TDB en el día 5 que en el día 10 puede atribuirse al hecho de que de todos los grupos de tratamiento, el número mayor de pacientes que se sometieron a terapia de 5 días estuvo en el grupo TDB y no requirieron terapia prolongada de 10 días. A los tres meses se hizo un análisis de seguimiento; se encontró que el grupo TDB era mejor en todos los aspectos.

El uso de medicación de rescate en hemorroides de grado I y grado II se vio en menor número de pacientes en el grupo TDB al final de la terapia o sea el día 10. El impacto de la medicación de rescate puede también explicar algunos resultados mejores vistos con dosis menores de 50 mg (TDA) comparado con la dosis mayor de 100 mg (TDB) en algunos parámetros.

Claims (12)

1. Una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades anorectales o del colon tales como hemorroides, fisuras, rajas, fístulas, abscesos, enfermedad de inflamación del intestino, y similares que comprende un extracto de la planta Euforbia prostrata que contiene flavonoides y compuestos fenólicos, en donde los flavonoides son apigenina-7-glicósido, 1-4% en peso; luteolina-7-glicósido, 0,3-2% en peso; apigenina, luteolina y quercetina, 0,001-0,3% en peso; y en donde los compuestos fenólicos son ácido elágico, 1-15% en peso; ácido gálico, 1-12% en peso y taninos, 1-10% en peso, opcionalmente con agente(s) terapéutico(s) adicionales; y en donde la composición farmacéutica comprende de 0,1% a 99% en peso del extracto de la planta Euforbia prostrata.

2. La composición farmacéutica según la reivindicación 1, en donde el extracto comprende apigenina-7-glicósido, 2,5-3,5% en peso; luteolina-7-glicósido, 0,5-1,5% en peso; apigenina, luteolina y quercetina, 0,05-0,2% en peso; ácido elágico, 4-15% en peso; ácido gálico, 4-12% en peso y taninos, 3-8% en peso

3. La composición farmacéutica según las reivindicaciones 1 y 2, en donde la composición comprende además vehículo(s)/base(s) farmacéuticamente aceptables.

4. La composición farmacéutica según las reivindicaciones 1 a 3, que comprende agente(s) terapéutico(s) adicionales, seleccionados de astringentes, anestésicos, vasoconstrictores, protectores, contrairritantes, queratolíticos, anticolinérgicos, agentes cicatrizantes de heridas y agentes antimicrobianos, o sus sales farmacéuticamente aceptables; usados tanto solos como en combinaciones de los mismos.

5. La composición farmacéutica según la reivindicación 4, en donde el astringente se selecciona de la calamina, óxido de zinc, agua de hamamelis, un compuesto de bismutoresorcinol, subgalato de bismuto, bálsamo de Perú, alantoinato del clorohidroxialuminio, ácido tánico y similares; usados tanto solos como en combinaciones de los mis-
mos.

6. La composición farmacéutica según la reivindicación 4, en donde el anestésico se selecciona de la benzocaína, diperodon, pramoxina, alcanfor, dibucaína, fenol, tetracaína, fenacaína, y similares; usados tanto solos como en combinaciones de los mismos.

7. La composición farmacéutica según la reivindicación 4, en donde el protector se selecciona del gel de hidróxido de aluminio, calamina, manteca de cacao, aceite de hígado de bacalao o de hígado de tiburón, almidón, petróleo blanco, alcohol de lana, óxido de zinc, aceite vegetal o de ricino, polietilenglicol, propilenglicol y similares; usados tanto solos como en combinaciones de los mismos.

8. La composición farmacéutica según la reivindicación 4, en donde el agente cicatrizante de heridas se selecciona de la vitamina A, vitamina D, bálsamo de Perú, aceite de hígado de bacalao y similares; usados tanto solos como en combinaciones de los mismos.

9. La composición farmacéutica según la reivindicación 4, en donde el queratolítico se selecciona del alantoinato del clorohidroxialuminio y el resorcinol, usados tanto solos como en combinaciones de los mismos.

10. La composición farmacéutica según la reivindicación 1, en donde la composición está en la forma de una crema, ungüento, solución, aerosol, espuma, supositorio, parche con medicación, venda, polvo, suspensión, película, copos, cápsulas de gelatina duras por vía oral, cápsulas de gelatina blandas, comprimidos (recubiertos y no recubiertos), formas de liberación modificada, líquidos, pastillas, formas de dosificación sublinguales o bucales, obleas, comprimidos oblongos, formas de dosificación parenteral para ser infiltradas en el lugar de la inyección.

11. Un procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades anorectales o del colon tales como las hemorroides, fisuras, rajas, fístulas, abscesos y enfermedad de inflamación del intestino que comprende un extracto de la planta Euforbia prostrata que contiene flavonoides y compuestos fenólicos, en donde los flavonoides son apigenina-7-glicósido, 1-4% en peso; luteolina-7-glicósido, 0,3-2% en peso; apigenina, luteolina y quercetina, 0,001-0,3% en peso; y en donde los compuestos fenólicos son el ácido elágico, 1-15% en peso; ácido gálico, 1-12% en peso y taninos, 1-10% en peso, con vehículo(s)/base(s) farmacéuticamente aceptables, opcionalmente con agente(s) terapéutico(s) adicionales, que comprende las etapas siguientes.

a.

secar la planta Euforbia prostrata en condiciones controladas de temperatura y humedad,

b.

pulverizar dicha planta seca,

c.

extraer el polvo seco burdo repetitivamente con un disolvente polar para hacer un extracto,

d.

destilar el extracto,

e.

lavar el extracto concentrado con un disolvente orgánico no polar,

f.

opcionalmente volver a extraer el extracto polar lavado con un disolvente orgánico de polaridad media, destilar el extracto, seguido de deshidratar el extracto, y

g.

secar el extracto para producir el extracto deseado farmacéuticamente aceptable capaz de ser usado junto con vehículo(s)/base(s) farmacéuticamente aceptables.

12. El uso de un extracto de la planta Euforbia prostrata como se define en la reivindicación 1, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades anorectales o del colon tales como las hemorroides, fisuras, rajas, fístulas, abscesos, enfermedad de inflamación del intestino, y similares.