JP2014507396A - イノゲノール−3−アシラートi - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、3−アシル−イノゲノールの新規誘導体およびその誘導体に、ならびにその医薬としての及び治療における使用に関する。本発明は、前記化合物を含む医薬および前記化合物による疾患の治療方法も提供する。
イノゲノール−3−アンゲラート(PEP005, イノゲノールメブテート(mebutate))は、様々なトウダイグサ属種(Euphorbia species)、特にチェボタイゲキ(Euphorbia peplus)から単離されるイノゲノールファミリーのジテルペン−エステルである。この化合物は、現在、光線性角化症および非黒色腫性の皮膚癌の処置に関する臨床開発の対象である。
さらに、イノゲノール−3−アシラートは、再編しイノゲノール−5−アシラートおよびイノゲノール−20−アシラートを与えるため不安定であることが知られている[Sorg, B. et. al, Z. Naturforsch., (1982), 37B, 748-756]。
一次的および/または二次的なネクローシスによる細胞死を誘導する化合物は、美容状態を処置するのに有用であり得る。なぜならば、これらの化合物は、望ましくない組織または細胞を殺す又は除去し得るからである。
実施形態において、本発明は、一般式I:
R1は、
(a)フルオロ、シアノもしくはヒドロキシであるか;または
(b)(C1−C4)アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルもしくは(C3−C6)シクロアルキリデンであり、その各々が場合によりR2から独立して選択された1以上の置換基で置換されていてよく、ここで、R2は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、(C1−C4)アルキル、(C2−C4)アルケニル、ハロ(C1−C4)アルキル、−NRaCORb、−COORc、−OCORa、−CONRaRb、−OCONRaRb、−NRaCOORb、−NRaCONRaRb、−NRaSO2Rb、−NRaSO2NRaRb、−SO2NRaRb、−SO2Ra、−S(O)Ra、−ORa、−SRa、=N−ORaもしくは=Oであるか;または
(c)−NRaCORb、−COORc、−OCORa、−CONRaRb、−OCONRaRb、−NRaCOORb、−NRaCONRaRb、−NRaSO2Rb、−NRaSO2NRaRb、−SO2NRaRb、−SO2Ra、−S(O)Ra、−ORa、−SRa、=N−ORa、−NRaRbもしくは=Oであり;
そして、ここで、
RaおよびRbは独立して、水素、(C1−C4)アルキル、ハロ(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシル(C1−C4)アルキル、ヒドロキシ(C1−C4)アルキル、シアノ(C1−C4)アルキルもしくはアリールであり;
そして、ここで、
Rcは、(C1−C4)アルキル、ハロ(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシル(C1−C4)アルキル、ヒドロキシ(C1−C4)アルキルもしくはシアノ(C1−C4)アルキルであり;
ただし、R1がアルキルまたはアルケニルである場合、RとR1とを合した鎖長は7炭素原子鎖長を超えない、および
ただし、RおよびR1は組合せて、直鎖の非分岐鎖もしくは非置換アルキル鎖ではなく、直鎖の非分岐鎖もしくは非置換アルケニル鎖でもなく、および
ただし、Rは、またはRおよびR1は組合せて、トランス−2−ブテン−2−イルではない。]
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物もしくはその溶媒和物を提供する。
実施形態において、本発明は、上記の一般式I[式中、Rは、(C1−C7)アルキル、(C2−C7)アルケニルまたは(C2−C7)アルキニルであり;ここで、Rは、R1から独立して選択された置換基で1回以上置換され、ここでR1は、
(a)フルオロ、シアノもしくはヒドロキシであるか;または
(b)(C1−C4)アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルケニルであり、その各々が場合により、R2から独立して選択された1以上の置換基で置換されていてよく、ここで、R2は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、(C1−C4)アルキル、(C2−C4)アルケニル、ハロ(C1−C4)アルキル、−NRaCORb、−COORc、−OCORa、−CONRaRb、−OCONRaRb、−NRaCOORb、−NRaCONRaRb、−NRaSO2Rb、−NRaSO2NRaRb、−SO2NRaRb、−SO2Ra、−S(O)Ra、−ORa、−SRa、=N−ORaもしくは=Oであるか;または
(c)−NRaCORb、−COORc、−OCORa、−CONRaRb、−OCONRaRb、−NRaCOORb、−NRaCONRaRb、−NRaSO2Rb、−NRaSO2NRaRb、−SO2NRaRb、−SO2Ra、−S(O)Ra、−ORa、−SRaもしくは=N−ORaであり、
そして、ここで、
RaおよびRbは、水素、(C1−C4)アルキル、ハロ(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシル(C1−C4)アルキル、ヒドロキシ(C1−C4)アルキルもしくはシアノ(C1−C4)アルキルであり、
そして、ここで、
Rcは、(C1−C4)アルキル、ハロ(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシル(C1−C4)アルキル、ヒドロキシ(C1−C4)アルキルもしくはシアノ(C1−C4)アルキルであり;
ただし、R1がアルキルまたはアルケニルである場合、RとR1とを合した鎖長は7炭素原子鎖長を超えない、および
ただし、RおよびR1は組合せて、直鎖の非分岐鎖もしくは非置換アルキル鎖またはアルケニル鎖ではなく、および
ただし、Rは、またはRおよびR1は組合せて、トランス−2−ブテン−2−イルではない。]
の化合物を提供する。
イノゲノール3−(2−メチル−アクリラート)、
イノゲノール3−(3−メチル−ブテノアート)、
イノゲノール3−(2,3−ジメチル−ブテノアート)、
イノゲノール3−(2−メチレン−ブチラート)、
イノゲノール3−(2−メチル−プロパノアート)、
イノゲノール3−(3−メチル−ブタノアート)、
イノゲノール3−(2RS−メチル−ブタノアート)、
イノゲノール3−(3,3−ジメチル−ブタノアート)、
イノゲノール3−(2−エチル−ブタノアート)、
イノゲノール3−(2R−メチル−ブタノアート)、
イノゲノール3−チグラート、
イノゲノール3−(フェニル−アセテート)、
イノゲノール3−(2Z−(メトキシカルボニル)−アクリラート)、
イノゲノール3−(2−シクロヘキシルプロパノアート)、
イノゲノール3−((2Z)−2−メトキシイミノ−2−フェニル−アセテート)、
イノゲノール3−((2E)−2−メトキシイミノ−2−フェニル−アセテート)、
イノゲノール3−((Z)−2−メチル−3−(p−トリル)プロパ−2−エノアート)、
イノゲノール3−((E)−2−フェニルブタ−2−エノアート)、
イノゲノール3−(2,2−ジフェニルアセテート)、
イノゲノール3−(2−シアノ−2−シクロヘキシリデン−アセテート)または
イノゲノール3−(2−(メチル(フェニル)アミノ)−2−オキソ−アセテート)。
本明細書中、用語「(Ca−Cb)アルキル」(ここで、aおよびbは整数である)は、a〜b個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基を表す。かくして、aが1であり、bが7の場合、例えば、前記用語は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシルおよびヘプチルを含む。
本発明の一つの実施形態において、「癌」は皮膚癌である。本発明の実施形態において、皮膚癌は、非黒色腫皮膚癌、悪性黒色腫、メルケル細胞癌、扁平上皮癌または基底細胞癌、例えば表在型基底細胞癌または結節性基底細胞癌である。
本発明の実施形態において、病変は、尋常性いぼ又は性器いぼである。
治療での使用に関して、本発明の化合物は、典型的に医薬組成物の形態である。したがって、本発明は、式Iの化合物を、薬学的に許容されるビヒクルまたは賦形剤と共に含む医薬組成物に関する。賦形剤は、組成物の他の成分と適合し、且つその受容者に有害でないという意味で「許容可能な」ものでなければならない。
他の実施形態において、組成物は、前記軟膏と類似の成分を含んでいてよいクリームであるが、典型的には相当量の水を含有する水中油型の乳剤である。
式Iの化合物は、例えば、下記する反応および技術を、合成有機化学の分野で公知の方法または当業者に認識されるそれらの変法と共に用いて、調製することができる。好ましい方法は、限定するものではないが、下記する方法を含む。反応は、用いる試薬および物質に適した溶媒および変換を行うのに好適な溶媒中で行われる。また、下記する合成方法では、提供される反応条件、例えば、溶媒、反応雰囲気、反応温度、実験時間および詳細な手順の選択はすべて、その反応に標準的な条件であるものが選ばれ、それは当業者には容易に認識されるであろう。所定のクラスにある化合物のすべてが、下記する幾つかの方法に要求される幾つかの反応条件に適合できるというわけではない。反応条件に適合する置換体に対するこのような制限は、当業者には容易に理解されるであろうし、代替方法を用いることができる。本願発明の化合物またはいずれかの中間体は、要すれば、合成有機化学者に周知の標準的な方法、例えば、W. Armarego “Purification of Laboratory Chemicals”, Butterworth-Heinemann, 第6版. 2009に記載の方法を用いて精製してもよい。出発物質は、商業的に入手可能な公知の化合物、または当業者に周知の慣例の合成方法により調製できるもののいずれであってもよい。
概要
用いられる出発物質はすべて、特に記載しない限り、商業的に入手できる。1H核磁気共鳴(NMR)スペクトルに関して、ケミカルシフト値(δ)(ppm)が提示される;標準としてテトラメチルシラン(δ=0.00)がある。明確なダブレット(d)、トリプレット(t)、カルテット(q))または範囲(m)の値を提示する。交換可能なプロトンのケミカルシフト(しばしば、ブロードシングレット(bs))は、時々スペクトルで位置づけるのが困難である。用いられる有機溶媒はすべて、別に明記しない限り、無水であった。フラッシュクロマトグラフィーはシリカゲルで行った。酢酸エチルおよびヘプタンの適当な混合物を、特に明記しない限り、溶出液として用いた。化合物は、水性過マンガン酸カリウム溶液
で展開するTLC(薄層クロマトグラフィー)プレート上で検出した。
イノゲノール(1.00g、2.30mmol)を、アセトン中のp-トルエンスルホン酸一水和物の溶液中に溶解した(0.47 mg/mL, 22.5 mL)。該溶液を、室温で25分間攪拌した。この溶液に、飽和水性NaHCO3溶液(0.2 mL)を加えた。得られた混合液を、減圧下で濃縮した。残渣を塩水中に採り、酢酸エチルで抽出した。合した有機相を、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、真空にて濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル 19:1 −> ヘプタン/酢酸エチル 0:1)により精製し、標記化合物を白色固体として得た(616mg、69%)。(また、Opferkuch, H. J. et.al., Z. Naturforsch., (1981), 86b, 878-887も参照のこと)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.91 (q, J = 1.5 Hz, 1H), 5.79 (m, 1H), 4.25 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.20 − 4.07 (m, 3H), 3.93 (s, 1H), 3.51 (s, 1H), 2.57 − 2.41 (m, 2H), 2.25 (ddd, J = 15.7, 8.4, 2.9 Hz, 1H), 1.85 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 1.77 (dt, J = 15.8, 5.9 Hz, 1H), 1.41 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.00 − 0.87 (m, 4H), 0.70 (td, J = 8.4, 6.4 Hz, 1H).
カルボン酸 (0.100 mmol)、ジシクロヘキシルカルボジイミド (0.100 mmol)、4-(N,N-ジメチルアミノ)-ピリジン (0.0025 mmol)およびイノゲノール-5,20-アセトニド (0.050 mmol)の混合物を、ジクロロメタン中、室温で20〜24時間攪拌した。該混合物を、酢酸エチルと混合し、ろ過し、そして、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空にて濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン −> ヘプタン/酢酸エチル 7:3)により精製し、標記化合物を白色固体として得た。
アシル塩化物塩 (0.0625 mmol)、ジイソプロピルエチルアミン (0.075 mmol)、4-(N,N-ジメチルアミノ)-ピリジン (0.070 mmol)およびイノゲノール-5,20-アセトニド (0.050 mmol)の混合物を、テトラヒドロフラン中、55℃で6〜20時間攪拌した。該混合物を、酢酸エチルと混合し、ろ過し、そして、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空にて濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン −> ヘプタン/酢酸エチル 7:3)により精製し、標記化合物を白色固体として得た。
カルボン酸 (0.100 mmol)、ジシクロヘキシルカルボジイミド (0.100 mmol)、4-(N,N-ジメチルアミノ)-ピリジン (0.025 mmol)およびイノゲノール-5,20-アセトニド (0.050 mmol)の混合物を、アセトニトリル中、マイクロ波加熱器にて150℃で5分間攪拌した。該混合物を、酢酸エチルと混合し、ろ過し、そして、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空にて濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン −> ヘプタン/酢酸エチル 7:3)により精製し、標記化合物を白色固体として得た。
アシル塩化物塩 (0.125 mmol)、ジイソプロピルエチルアミン (0.250 mmol)、4-(N,N-ジメチルアミノ)-ピリジン (0.025 mmol)およびイノゲノール-5,20-アセトニド (0.050 mmol)の混合物を、アセトニトリル中、マイクロ波加熱器にて150℃で20分間攪拌した。該混合物を、酢酸エチルと混合し、ろ過し、そして、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空にて濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン −> ヘプタン/酢酸エチル 7:3)により精製し、標記化合物を白色固体として得た。
イノゲノール-5,20-アセトニド-3-アシレート (0.10 mmol)を、テトラヒドロフラン (0.47 mL)中にアルゴン下で溶解した。HCl水溶液(4 M, 4.7 μL)を加えた。該溶液を、室温で20〜27時間攪拌した。該溶液を、真空にて濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー (ヘプタン/酢酸エチル 5:1 −> ヘプタン/酢酸エチル 3:7)により精製し、標記化合物を得た。
イノゲノール-5,20-アセトニド-3-(2-メチル-アクリラート) (化合物201)
化合物201は、手順aに従って調製した。
出発物質: 2-メチル-アクリル酸.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.12-6.11 (m, 1H), 6.05 (m, 1H), 5.79-5-77 (m, 1H), 5.62 (s, 1H), 5.60 (m, 1H), 4.25-4.11 (m, 3H), 4.02 (s, 1H), 3.14 (s, 1H), 2.61-2.54 (m, 1H), 2.31-2.22 (m, 1H), 1.97 (m, 3H), 1.81-1.72 (m, 4H), 1.47 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.99 (d, 3H), 0.94-0.88 (m, 1H), 0.73-0.65 (m, 1H).
イノゲノール-5,20-アセトニド-3-(2-メチル-プロパノアート) (化合物205)
化合物205 は、手順aに従って調製した。
出発物質: 2-メチル-プロパン酸.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.05-6.04 (m, 1H), 5.78-5.76 (m, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.24-4.10 (m, 3H), 4.00 (s, 1H), 3.09 (s, 1H), 2.65-2.54 (m, 2H), 2.31-2.22 (m, 1H), 1.80-1.71 (m, 4H), 1.45 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.21 (d, 3H), 1.19 (d, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.98 (d, 3H), 0.93-0.87 (m, 1H), 0.73-0.65 (m, 1H).
イノゲノール-5,20-アセトニド-3-(3-メチル-ブタノアート) (化合物206
化合物206 は、手順aに従って調製した。
出発物質: 3-メチル-ブタン酸.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.04-6.03 (m, 1H), 5.79-5.77 (m, 1H), 5.55 (s, 1H), 4.24-4.10 (m, 3H), 4.00 (s, 1H), 3.15 (s, 1H), 2.60-2.52 (m, 1H), 2.32-2.04 (m, 4H), 1.80-1.71 (m, 4H), 1.45 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.99 (d, 6H), 0.98 (d, 3H), 0.94-0.87 (m, 1H), 0.73-0.65 (m, 1H).
イノゲノール-5,20-アセトニド-3-(2(RS)-メチル-ブタノアート) (化合物207aおよび207b)
化合物207aおよび207bは、手順aに従って調製した。
出発物質: (RS)-2-メチル-ブタン酸.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.05-6.03 (m, 1H), 5.79-5.76 (m, 1H), 5.55 (s, 1H), 4.24-4.10 (m, 3H), 4.00 (s, 1H), 3.12 (s, 1H), 2.61-2.53 (m, 1H), 2.48-2.40 (m, 1H), 2.31-2.22 (m, 1H), 1.80-1.66 (m, 5H), 1.56-1.47 (m, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.20-1.16 (2xd, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.99-0.87 (m, 7H), 0.73-0.65 (m, 1H).
イノゲノール-5,20-アセトニド-3-(3,3-ジメチル-ブタノアート) (化合物208
化合物208は、手順aに従って調製した。
出発物質: 3,3-ジメチル-ブタン酸.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.04-6.02 (m, 1H), 5.78-5.77 (m, 1H), 5.55 (s, 1H), 4.24-4.10 (m, 3H), 4.00 (s, 1H), 3.15 (s, 1H), 2.62-2.55 (m, 1H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.27 (s, 2H), 1.78-1.69 (m, 4H), 1.45 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 1.06 (s, 9H), 1.05 (s, 3H), 0.97 (d, 3H), 0.93-0.87 (m, 1H), 0.73-0.65 (m, 1H).
イノゲノール-5,20-アセトニド-3-(2-エチル-ブタノアート) (化合物209)
化合物209は、手順aに従って調製した。
出発物質: 2-エチル-ブタン酸.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.05-6.03 (m, 1H), 5.78-5.76 (m, 1H), 5.56 (s, 1H), 4.25-4.10 (m, 3H), 4.01 (s, 1H), 3.16 (s, 1H), 2.64-2.54 (m, 1H), 2.31-2.21 (m, 2H), 1.78-1.48 (m, 8H), 1.46 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 0.98 (d, 3H), 0.94 (t, 3H), 0.93 (t, 3H), 0.93-0.87 (m, 1H), 0.72-0.65 (m, 1H).
イノゲノール-5,20-アセトニド-3-(2R-メチル-ブタノアート) (化合物210)
化合物210は、手順aに従って調製した。
出発物質: (R)-2-メチル-ブタン酸.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ6.05-6.03 (m, 1H), 5.79-5.76 (m, 1H), 5.55 (s, 1H), 4.24-4.10 (m, 3H), 4.00 (s, 1H), 3.12 (s, 1H), 2.61-2.53 (m, 1H), 2.50-2.39 (m, 1H), 2.31-2.22 (m, 1H), 1.79-1.66 (m, 5H), 1.59-1.47 (m, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.19-1.16 (d, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.99-0.87 (m, 7H), 0.73-0.65 (m, 1H).
イノゲノール-5,20-アセトニド-3-チグラート (化合物211)
化合物211は、手順aに従って調製した。
出発物質: チグリン酸.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.90-6.82 (m, 1H), 6.05-6.04 (m, 1H), 5.78-5.76 (m, 1H), 5.62 (s, 1H), 4.24-4.11 (m, 3H), 4.01 (s, 1H), 3.17 (s, 1H), 2.61-2.56 (m, 1H), 2.31-2.22 (m, 1H), 1.86-1.72 (m, 10H), 1.45 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.00 (d, 3H), 0.94-0.88 (m, 1H), 0.73-0.63 (m, 1H).
イノゲノール-5,20-アセトニド-3-(2Z-(メトキシカルボニル)-アクリラート) (化合物213)
化合物213は、手順aに従って調製した。
出発物質: フマル酸モノ-メチルエステル.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.93 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.09 (m, 1H), 6.80-6.78 (m, 1H), 5.62 (s, 1H), 4.26-4.09 (m, 3H), 4.02 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.59-3.53 (m, 1H), 2.29-2.20 (m, 1H), 2.82-2.73 (m, 4H), 1.47 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.27 (bs, 1H), 1.09 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.00 (d, 3H), 0.94-0.85 (m, 1H), 0.73-0.65 (m, 1H).
イノゲノール-5,20-アセトニド-3-((2Z)-2-メトキシイミノ-2-フェニル-アセテート) (化合物215)
化合物215は、手順cに従って調製した。
出発物質: (2Z)-2-メトキシイミノ-2-フェニル-酢酸.
イノゲノール-5,20-アセトニド-3-((2E)-2-メトキシイミノ-2-フェニル-アセテート) (化合物216)
化合物216は、手順cに従って調製した。
出発物質: (2E)-2-メトキシイミノ-2-フェニル-酢酸.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.47-7.36 (m, 5H), 6.03-6.02 (m, 1H), 5.78-5.76 (m, 1H), 5.70 (s, 1H), 4.23-4.09 (m, 3H), 4.05 (s, 3H), 4.01 (s, 1H), 3.32 (s, 1H), 2.28-2.13 (m, 2H), 1.77 (d, 3H), 1.68-1.57 (m, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.92-0.86 (m, 1H), 0.81 (d, 3H), 0.70-0.62 (m, 1H).
イノゲノール-5,20-アセトニド-3-((Z)-2-メチル-3-(p-トリル)プロパ−2-エノアート) (化合物217)
化合物217は、手順cに従って調製した。
出発物質: (Z)-2-メチル-3-(p-トリル)プロパ−2-エン酸.
イノゲノール-5,20-アセトニド-3-((E)-2-フェニルブタ−2-エノアート) (化合物218)
化合物218は、手順cに従って調製した。
出発物質: (E)-2-フェニルブタ−2-エン酸.
イノゲノール-5,20-アセトニド-3-(2-シアノ-2−シクロヘキシリデン-アセテート) (化合物220)
化合物220は、反応時間を40分にしたことを除き、手順dに従って調製した。
出発物質:2-シアノ-2−シクロヘキシリデン-酢酸から、ジクロロメタン中の1.25等量の塩化オキサリルおよびN,N-ジメチルホルムアミドの液滴との室温で30分間の反応の後、真空にて揮発物を蒸散させて調製した、2-シアノ-2−シクロヘキシリデン-塩化アセチル.
イノゲノール-5,20-アセトニド-3-(2-(メチル(フェニル)アミノ)-2-オキソ−アセテート) (化合物221)
化合物221は、手順cに従って調製した。
出発物質: 2-(メチル(フェニル)アミノ)-2-オキソ−酢酸.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.24 (m, 5H), 5.99-5.98 (m, 1H), 5.76-5.73 (m, 1H), 5.39 (s, 1H), 4.19-4.02 (m, 3H), 3.87-3.86 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.75 (s, 1H), 2.46-2.41 (m, 1H), 2.24-2.15 (m, 1H), 1.79-1.67 (m, 1H), 1.51 (d, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 0.94 (d, 3H), 0.91-0.84 (m, 1H), 0.72-0.64 (m, 1H).
イノゲノール3-(2-メチル-アクリラート) (化合物101)
化合物101は、手順eに従って調製した。
出発物質: 化合物201.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.15 (s, 1H), 6.06-6.04 (m, 2H), 5.65-5.64 (m, 1H), 5.56 (s, 1H), 4.20-4.11 (m, 3H), 4.05 (s, 1H), 3.49 (bs, 1H), 2.9-2.7 (bs, 2H), 2.55-2.50 (m, 1H), 2.31-2.22 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.79 (d, 3H), 1.80-1.72 (m, 1H), 1.09 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.98 (d, 3H), 0.98-0.91 (m, 1H), 0.74-0.65 (m, 1H).
イノゲノール3-(3-メチル-ブテノアート) (化合物102)
化合物102は、手順eに従って調製した。
出発物質: 化合物202.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.05 (d, 1H), 6.02-6.01 (m, 1H), 5.77-5.76 (m, 1H), 5.51 (s, 1H), 4.15-4.09 (m, 3H), 4.03 (s, 1H), 3.48 (bs, 1H), 2.79 (bs, 2H), 2.54-2.49 (m, 1H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.20 (d, 3H), 1.94 (d, 3H), 1.88-1.72 (m, 1H), 1.78 (d, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.98-0.91 (m, 4H), 0.73-0.65 (m, 1H).
イノゲノール3-(2,3-ジメチル-ブテノアート) (化合物103)
化合物103は、手順eに従って調製した。
出発物質: 化合物203.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.07-6.05 (d, 1H), 6.03-6.02 (m, 1H), 5.50 (s, 1H), 4.15-4.09 (m, 3H), 4.05 (s, 1H), 3.47 (bs, 1H), 2.55-2.48 (m, 1H), 2.30-2.21 (m, 1H), 2.07 (m, 3H), 1.89 (m, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.80 (m, 3H), 1.99-1.55 (m, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.96-0.88 (d, 4H), 0.74-0.65 (m, 1H).
イノゲノール3-(2-メチレン-ブチラート) (化合物104)
化合物104は、手順eに従って調製した。
出発物質: 化合物204.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.19 (s, 1H), 6.06-6.04 (m, 2H), 5.61 (m, 1H), 5.57 (s, 1H), 4.20-4.11 (m, 3H), 4.05 (s, 1H), 3.5 (bs, 1H), 2.9 (bs, 2H), 2.55-2.50 (m, 1H), 2.39-2.22 (m, 3H), 1.79 (d, 3H), 1.80-1.72 (m, 1H), 1.11 (t, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.98 (d, 3H), 0.97-0.91 (m, 1H), 0.74-0.65 (m, 1H).
イノゲノール3-(2-メチル-プロパノアート) (化合物105)
化合物105は、手順eに従って調製した。
出発物質: 化合物205.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.05-6.02 (m, 2H), 5.45 (s, 1H), 4.19-4.11 (m, 3H), 4.03 (s, 1H), 3.45 (bs, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.54-2.49 (m, 1H), 2.5 (bs, 1H), 2.31-2.22 (m, 1H), 1.81-1.71 (m, 1H), 1.77 (d, 3H), 1.23 (d, 3H), 1.21 (d, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.97 (d, 3H), 0.97-0.86 (m, 2H), 0.73-0.65 (m, 1H).
イノゲノール3-(3-メチル-ブタノアート) (化合物106)
化合物106は、手順eに従って調製した。
出発物質: 化合物206.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.05-6.02 (m, 2H), 5.43 (s, 1H), 4.19-4.11 (m, 3H), 4.03 (s, 1H), 3.49 (bs, 1H), 2.6-2.4 (bs, 1H), 2.53-2.45 (m, 1H), 2.31-2.23 (m, 3H), 2.17-2.04 (m, 1H), 1.81-1.71 (m, 1H), 1.78 (d, 3H), 1.27 (bs, 1H), 1.09 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.00 (d, 6H), 0.97 (d, 3H), 0.97-0.86 (m, 1H), 0.73-0.66 (m, 1H).
イノゲノール3-(RS-2-メチル-ブタノアート) (化合物107aおよび化合物107b)
化合物107aおよび107b実施例は、手順eに従って調製した。
出発物質: 化合物207aおよび207b.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.06-6.02 (m, 2H), 5.46 (s, 1H), 4.19-4.11 (m, 3H), 4.03 (s, 1H), 3.45 (bs, 1H), 2.6 (bs, 1H), 2.54-2.41 (m, 2H), 2.31-2.22 (m, 1H), 1.78 (d, 3H), 1.80-1.64 (m, 2H), 1.57-1.47 (m, 1H), 1.28 (bs, 1H), 1.21-1.18 (m, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.98-0.85 (m, 7H), 0.73-0.65 (m, 1H).
イノゲノール3-(3,3-ジメチル-ブタノアート) (化合物108)
化合物108は、手順eに従って調製した。
出発物質: 化合物208.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.06-6.02 (m, 2H), 5.47 (s, 1H), 4.19-4.11 (m, 3H), 4.03 (s, 1H), 3.51 (s, 1H), 2.6-2.4 (bs, 1H), 2.54-2.49 (m, 1H), 2.30 (s, 2H), 2.30-2.21 (m, 1H), 1.78 (d, 3H), 1.77-1.70 (m, 1H), 1.27 (bs, 1H), 1.09 (s, 3H), 1.06 (s, 9H), 1.05 (s, 3H), 0.96 (d, 3H), 0.98-0.88 (m, 1H), 0.73-0.65 (m, 1H).
イノゲノール3-(2-エチル-ブタノアート) (化合物109)
化合物109は、手順eに従って調製した。
出発物質: 化合物209.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.06-6.03 (m, 2H), 5.43 (s, 1H), 4.19-4.11 (m, 3H), 4.04 (s, 1H), 3.50 (s, 1H), 2.6-2.4 (bs, 1H), 2.54-2.49 (m, 1H), 2.34-2.22 (m, 2H), 1.78 (d, 3H), 1.79-1.51 (m, 5H), 1.27 (bs, 1H), 1.09 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.98-0.89 (m, 10H), 0.73-0.65 (m, 1H).
イノゲノール3-(2R-メチル-ブタノアート) (化合物110)
化合物110は、手順eに従って調製した。
出発物質: 化合物210.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.06-6.02 (m, 2H), 5.46 (s, 1H), 4.19-4.11 (m, 3H), 4.03 (s, 1H), 3.46 (bs, 1H), 2.6-2.4 (bs, 1H), 2.54-2.44 (m, 2H), 2.31-2.22 (m, 1H), 1.78 (d, 3H), 1.80-1.66 (m, 2H), 1.57-1.48 (m, 1H), 1.27 (bs, 1H), 1.19 (d, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.98-0.86 (m, 7H), 0.73-0.65 (m, 1H).
イノゲノール3-チグラート (化合物111)
化合物111は、手順eに従って調製した。
出発物質: 化合物211.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.95-6.88 (m, 1H), 6.05-6.03 (m, 2H), 5.51 (s, 1H), 4.14-4.11 (m, 3H), 4.05 (s, 1H), 3.47 (bs, 1H), 2.77 (bs, 2H), 2.54-2.49 (m, 1H), 2.30-2.21 (m, 1H), 1.87-1.72 (m, 10H), 1.09 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.98 (d, 3H), 0.98-0.91 (m, 1H), 0.73-0.65 (m, 1H).
イノゲノール3-(フェニル-アセテート) (化合物112)
化合物112は、手順eに従って調製した。
出発物質: 化合物212.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.25 (m, 5H), 6.00-5.98 (m, 2H), 5.53 (s, 1H), 4.16-4.00 (m, 3H), 3.94 (s, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.14 (bs, 1H), 2.3-1.9 (bs, 1H), 2.23-2.18 (m, 1H), 2.09-1.99 (m, 1H), 1.74 (d, 3H), 1.69-1.59 (m, 1H), 1.27 (bs, 1H), 1.05 (s, 6H), 0.93-0.85 (m, 4H), 0.70-0.62 (m, 1H).
イノゲノール3-(2Z-(メトキシカルボニル))-アクリラート (化合物113)
化合物113は、手順eに従って調製した。
出発物質: 化合物213.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.95 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.09 (m, 1H), 6.05 (d, 1H), 5.65 (s, 1H), 4.54 (d, 1H), 4.20-4.13 (m, 3H), 4.05 (d, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.57 (s, 1H), 2.54-2.43 (m, 2H), 2.31-2.22 (m, 1H), 1.81-1.72 (m, 4H), 1.07 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.97 (d, 3H), 0.95-0.89 (m, 1H), 0.74-0.65 (m, 1H).
イノゲノール3-(2−シクロヘキシルプロパノアート) (化合物114)
化合物114は、手順eに従って調製した。
出発物質: 化合物214.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.06-6.02 (m, 2H), 5.46 (d, 1H), 3.32 (t, 1H), 4.19-4.11 (m, 3H), 4.04-4.03 (m, 1H), 3,52 (s, 1H), 2.55-2.47 (m, 1H), 2.39-2.23 (m, 2H), 1.80-1.60 (m, 10H), 1.30-0.86 (m, 19H), 0.73-0.65 (m, 1H).
イノゲノール3-((2Z)-2-メトキシイミノ-2-フェニル-アセテート) (化合物115)
化合物115は、手順eに従って調製した。
出発物質: 化合物215.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.70-7.66 (m, 2H), 7.45-7.38 (m, 3H), 6.12-6.11 (m, 1H), 6.09 (s, 1H), 6.07-6.05 (m, 1H), 4.22-4.12 (m, 4H), 4.07 (s, 3H), 4.00 (d, 1H), 3.58 (d, 1H), 2.41-2.36 (m, 1H), 2.29-2.18 (m, 2H), 1.83 (d, 3H), 1.80-1.73 (m, 1H), 1.12 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 0.96-0.86 (m, 4H), 0.75-0.67 (m, 1H).
イノゲノール3-((2E)-2-メトキシイミノ-2-フェニル-アセテート) (化合物116)
化合物116は、手順eに従って調製した。
出発物質: 化合物216.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.70-7.66 (m, 2H), 7.45-7.38 (m, 3H), 6.12-6.05 (m, 3H), 4.22-4.09 (m, 4H), 4.07 (s, 3H), 4.00 (d, 1H), 3.60 (d, 1H), 2.41-2.36 (m, 1H), 2.29-2.20 (m, 2H), 1.83 (d, 3H), 1.80-1.73 (m, 1H), 1.12 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 0.99-0.92 (m, 4H), 0.75-0.67 (m, 1H).
イノゲノール3-((Z)-2-メチル-3-(p-トリル)プロパ−2-エノアート) (化合物117)
化合物117は、手順eに従って調製した。
出発物質: 化合物217.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.70 (s, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.21 (d, 2H), 6.07-6.05 (m, 2H), 5.60 (s, 1H), 4.44 (d, 1H), 4.17-4.08 (m, 4H), 3.55 (s, 1H), 2.61-2.49 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.31-2.23 (m, 1H), 2.15 (d, 3H), 1.83 (d, 3H), 1.80-1.73 (m, 1H), 1.09 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 1.01 (d, 3H), 0.98-0.92 (m, 1H), 0.74-0.66 (m, 1H).
イノゲノール3-((E)-2-フェニルブタ−2-エノアート) (化合物118)
化合物118は、手順eに従って調製した。
出発物質: 化合物218.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.30 (m, 3H), 7.24 (q, 1H), 7.20-7.15 (m, 2H), 5.99-5.96 (m, 1H), 5.95-5.93 (m, 1H), 5.57 (s, 1H), 4.16-3.93 (m, 4H), 3.80 (d, 1H), 3.19 (s, 1H), 2.34 (t, 1H), 1.95-1.83 (m, 2H), 1.78 (s, 3H), 1.77 (d, 3H), 1.57-1.46 (m, 1H), 1.05 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 0.93-0.85 (m, 1H), 0.76 (d, 3H), 0.65-0.58 (m, 1H).
イノゲノール3-(2,2-ジフェニルアセテート) (化合物119)
化合物119は、手順eに従って調製した。
出発物質: 化合物219.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.25 (m, 10H), 6.01-5.96 (m, 2H), 5.62 (s, 1H), 5.12 (s, 1H), 4.13-3.93 (m, 5H), 3.14 (s, 1H), 2.34 (t, 1H), 2.12-2.05 (m, 1H), 2.04-1.93 (m, 1H), 1.72 (d, 3H), 1.61-1.52 (m, 1H), 1.05 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 0.91-0.83 (m, 4H), 0.67-0.59 (m, 1H).
イノゲノール3-(2-シアノ-2−シクロヘキシリデン-アセテート) (化合物120)
化合物120は、手順eに従って調製した。
出発物質: 化合物220.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.12-6.10 (m, 1H), 6.08-6.06 (m, 1H), 5.67 (s, 1H), 4.20-4.02 (m, 5H), 3.56 (s, 1H), 3.02 (t, 2H), 2.71-2.63 (m, 3H), 2.32-2.23 (m, 1H), 2.13-2.08 (m, 1H), 1.85-1.65 (m, 10H), 1.09 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 1.00 (d, 3H), 0.96-0.88 (m, 1H), 0.75-0.67 (m, 1H).
イノゲノール3-(2-(メチル(フェニル)アミノ)-2-オキソ−アセテート) (化合物121)
化合物121は、手順eに従って調製した。
出発物質: 化合物221.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.43-7.33 (m, 3H), 7.28-7.24 (m, 2H), 6.00-5.98 (m, 2H), 5.52 (s, 1H), 4.16-4.02 (m, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.29 (s, 1H), 2.38-2.32 (m, 2H), 2.24-2.14 (m, 1H), 1.81-1.69 (m, 1H), 1.50 (d, 3H), 1.08 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 0.96 (d, 3H), 0.93-0.87 (m, 1H), 0.73-0.65 (m, 1H).
好中球の酸化バーストアッセイ:
PMN(多形核白血球)を、新鮮なバフィコートから、連続沈降(sequential sedimentation)、密度遠心分離および混入する赤血球の溶解により単離および精製した。バフィコートを、2%メトセル(methocel)と共に30〜45分インキュベートし、赤血球を別個にに沈降させた。白血球に富む上清を、Lymphoprepチューブに移し、密度遠心分離(400×g、30分)により単核球を除去した。ペレットを再懸濁し、残留する赤血球を0.2% NaClを用いて30秒間溶解し、1.2% NaClの添加により等張に戻した。この工程は、細胞ペレットが割合的に赤血球を含まないようになるまで繰り返した。細胞を、DPBS(ダルベッコ・リン酸緩衝生理食塩水)(w.o. Ca2+, Mg2+)中に再懸濁し、濃度を、アッセイ開始直前に、0.1% BSA(ウシ血清アルブミン)および5mM グルコースを含有するHBSS(ハンクス平衡塩類溶液)(w Ca2+, Mg2+)中で1.4×106細胞/mlに調整した。滴定される参照化合物および試験化合物をHE(ヒドロエチジン)(10μM 最終アッセイ濃度)中に予め混合し、2.5×105細胞を含む96ウェルプレートに加えた。40分の室温でのインキュベーションに続いて、レスピラトリーバーストにおける変化を、Envisionプレートリーダーを用いて579 nm (励起: 485 nm)の蛍光を測定することにより評価した。
HeKaサイトカイン放出(IL−8)アッセイ:
初代ヒト表皮ケラチン生成細胞HeKaを、アッセイの前日に96ウェルプレート中に播種した(10,000細胞/ウェル)。試験化合物を、DMSO(ジメチルスルホキシド)中に希釈し、さらにアッセイメディウム中に希釈し、Heka細胞を含む96ウェルプレートのウェルにピペットで移した。プレートを、5%CO2を含む加湿空気中、37℃で6時間インキュベートした。プレートを4℃で遠心分離し、簡略的に細胞をスピンダウンし、上清を取り出し、そしてMeso Scale Discovery (MSD) 4-スポット・サイトカイン・アッセイ(Pro-inflammatory II Ultra Sensitive kit, MSD, MD, USA)により分析した。MSDアッセイは、抗体を、4スポットマルチMSDプレートのウェル底面上にパターン化アレイ(patterned array)にてコートするサンドウィッチ・イムノアッセイ形式を用いる。標準試料を、同様にMULTI-SPOTウェルにてインキュベートし、サイトカイン(IL-8)がその対応する捕捉抗体スポットに結合する。このサイトカインレベルを、MSD SULFO-TAGTM試薬を標識化したサイトカイン特異検出抗体を用いてSECTOR(商標)Imagerにて定量した。
ネクローシスアッセイ
HeLa細胞(ATCC CCL-002)を、10% ウシ胎児血清、100IU/ml ペニシリンおよび100μg/ml ストレプトマイシンを含有する最小必須培地(Invitrogen catalog no. 42360)中で増殖させた。4,000−6,000細胞を、96ウェルの透明底面の黒ViewPlates-プレート (Perkin Elmer)中、100μlの培地に播種し、一晩インキュベートした。化合物を、96ウェル・ポリプロピレンプレート(Greiner)中、15μM〜600μMの濃度範囲に溶解および前希釈した。実験時に、細胞プレートを37℃の加熱ブロック上に置き、培地を取り除き、40μlの新鮮な予め温めた培地をウェルごとに加えた。細胞を15分間インキュベートした後に、化合物を添加した。並行して、高濃度化合物溶液の水相による効果的な混合を確実にするために、3μlの化合物を、250μl/秒のピペッティング速度のTecanフリーダム-EVOピペッティング・ステーション上で197μlの増殖培地で希釈した。次いで、これらの事前希釈プレートを、加熱ブロック上で37℃で10分間平衡化した。80μlの予め希釈した化合物を、化合物濃度10μM〜400μMを生成するHeLa細胞を含有する対応のウェルに手動で移した。対照条件は、増殖培地中の1% DMSO(100% 生存率)および増殖培地中の400μM イノゲノールメブテート(0% 生存率)であった。プレートを、加熱ブロック上37℃で30分間インキュベートした。インキュベートの最後に、10μlのPrestoBlue試薬(Invitrogen)を各ウェルに加え、プレートを黒シールで密封し、続いて37℃で10分間、穏やかに振盪(150rpm)しながらインキュベートした。続いて、プレートを室温に20〜30分間置いた。その後、すぐにプレートを、535nm励起および630nm発光のEnvision Fluorescenceリーダー(Perkin Elmer)にて読み込んだ。試験化合物の効果を陽性対照(4 10-4 M PEP0005/イノゲノールメブテート)の効果に対して規格化した後に、試験化合物滴定曲線を、4パラメータ・シグモイド曲線にフィッティングした。AbsEC50は、50%の効果を与える試験化合物の濃度を意味する。
好中球の酸化バーストRel EC50範囲
* Rel EC50値が≧100 nMであることを示す
** Rel EC50値が≧20 nMであり<100 nMであることを示す
*** Rel EC50値が<20 nMであることを示す
HeKaサイトカイン放出(IL-8) Rel EC50範囲
* Rel EC50値が≧100 nMであることを示す
** Rel EC50値が≧20 nMであり<100 nMであることを示す
*** Rel EC50値が<20 nMであることを示す
HeLa ネクローシスEC50範囲
* EC50値が≧350 μMであることを示す
** EC50値が≧150 μMであり<350 μMであることを示す
*** EC50値が<150 μMであることを示す
Claims (37)
- 一般式I:
R1は、
(a)フルオロ、シアノもしくはヒドロキシであるか;または
(b)(C1−C4)アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルもしくは(C3−C6)シクロアルキリデンであり、その各々が場合によりR2から独立して選択された1以上の置換基で置換されていてよく、ここで、R2は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、(C1−C4)アルキル、(C2−C4)アルケニル、ハロ(C1−C4)アルキル、−NRaCORb、−COORc、−OCORa、−CONRaRb、−OCONRaRb、−NRaCOORb、−NRaCONRaRb、−NRaSO2Rb、−NRaSO2NRaRb、−SO2NRaRb、−SO2Ra、−S(O)Ra、−ORa、−SRa、=N−ORaもしくは=Oであるか;または
(c)−NRaCORb、−COORc、−OCORa、−CONRaRb、−OCONRaRb、−NRaCOORb、−NRaCONRaRb、−NRaSO2Rb、−NRaSO2NRaRb、−SO2NRaRb、−SO2Ra、−S(O)Ra、−ORa、−SRa、=N−ORa、−NRaRbもしくは=Oであり;
そして、ここで、
RaおよびRbは独立して、水素、(C1−C4)アルキル、ハロ(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシル(C1−C4)アルキル、ヒドロキシ(C1−C4)アルキル、シアノ(C1−C4)アルキルもしくはアリールであり;
そして、ここで、
Rcは、(C1−C4)アルキル、ハロ(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシル(C1−C4)アルキル、ヒドロキシ(C1−C4)アルキルもしくはシアノ(C1−C4)アルキルであり;
ただし、R1がアルキルまたはアルケニルである場合、RとR1とを合した鎖長は7炭素原子鎖長を超えない、および
ただし、RおよびR1は組合せて、直鎖の非分岐鎖もしくは非置換アルキル鎖ではなく、直鎖の非分岐鎖もしくは非置換アルケニル鎖でもなく、および
ただし、Rは、またはRおよびR1は組合せて、トランス−2−ブテン−2−イルではない。]
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物もしくはその溶媒和物。 - Rが、カルボニル基に対してアルファ位またはベータ位でR1により置換されている、請求項1に記載の化合物。
- Rが、カルボニル基に対してアルファ位でR1により置換されている、請求項1または2に記載の化合物。
- RがC1−C7−アルキルである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- Rが、エチル、プロピル、tert−ブチル、イソプロピル、2−ブチル、3−ペンチルまたはイソブチルである、請求項4に記載の化合物。
- RがC2−C7−アルケニルである、請求項1に記載の化合物。
- Rが、プロペニルまたはエテニルである、請求項6に記載の化合物。
- R1が、C1−C4−アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキリデン、=N−ORa、=O、−NRaRb、−COORcまたはシアノである、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、エチル、メチル、フェニル、シクロヘキシル、=N−OCH3、−N(CH3)(C6H5)、−COOCH3またはシクロヘキシリデンである、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- R1がメチルである、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物。
- R2がメチルである、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。
- 以下の化合物である請求項1〜10にいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩:
イノゲノール3−(2−メチル−アクリラート)、
イノゲノール3−(3−メチル−ブテノアート)、
イノゲノール3−(2,3−ジメチル−ブテノアート)、
イノゲノール3−(2−メチレン−ブチラート)、
イノゲノール3−(2−メチル−プロパノアート)、
イノゲノール3−(3−メチル−ブタノアート)、
イノゲノール3−(2RS−メチル−ブタノアート)、
イノゲノール3−(3,3−ジメチル−ブタノアート)、
イノゲノール3−(2−エチル−ブタノアート)、
イノゲノール3−(2R−メチル−ブタノアート)、
イノゲノール3−チグラート、
イノゲノール3−(フェニル−アセテート)、
イノゲノール3−(2Z−(メトキシカルボニル)−アクリラート)、
イノゲノール3−(2−シクロヘキシルプロパノアート)、
イノゲノール3−((2Z)−2−メトキシイミノ−2−フェニル−アセテート)、
イノゲノール3−((2E)−2−メトキシイミノ−2−フェニル−アセテート)、
イノゲノール3−((Z)−2−メチル−3−(p−トリル)プロパ−2−エノアート)、
イノゲノール3−((E)−2−フェニルブタ−2−エノアート)、
イノゲノール3−(2,2−ジフェニルアセテート)、
イノゲノール3−(2−シアノ−2−シクロヘキシリデン−アセテート)または
イノゲノール3−(2−(メチル(フェニル)アミノ)−2−オキソ−アセテート)。 - 治療における医薬として使用するための、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物。
- 過形成または新形成に付随する生理学的障害または疾患の処置、防止、改善または予防に使用するための、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物。
- 障害または疾患が、皮膚のいぼ、生殖器のいぼ、光線性角化症、扁平上皮癌(SCC)、基底細胞癌(BCC)、悪性黒子、頸部上皮内がん、肛門上皮内腫瘍または外陰上皮内腫瘍から選択される、請求項14に記載の化合物。
- 過形成または新形成に付随する生理学的障害または疾患の処置、改善または予防用医薬の製造のための、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 障害または疾患が、皮膚のいぼ、生殖器のいぼ、扁平上皮癌(SCC)、基底細胞癌(BCC)、悪性黒子、頸部上皮内がん、肛門上皮内腫瘍または外陰上皮内腫瘍から選択される、請求項16に記載の使用。
- 請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物をその必要のある対象に投与することによる、過形成または新形成に付随する生理学的障害または疾患を防止、処置、改善または予防する方法。
- 障害または疾患が、皮膚のいぼ、生殖器のいぼ、扁平上皮癌(SCC)、基底細胞癌(BCC)、悪性黒子、頸部上皮内がん、肛門上皮内腫瘍または外陰上皮内腫瘍から選択される、請求項18に記載の方法。
- 美容指標の処置または改善における使用のための、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物。
- 美容指標が、光線性皮膚障害または脂漏性角化症から選択される、請求項20に記載の化合物。
- 美容指標の処置または改善用医薬の製造のための、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 美容指標が、光線性皮膚障害または脂漏性角化症から選択される、請求項22に記載の使用。
- 請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物をその必要のある対象に投与することによる、美容指標の処置または改善方法。
- 美容指標が、光線性皮膚障害または脂漏性角化症から選択される、請求項24に記載の方法。
- 好中球の酸化バーストの刺激に応答性の疾患、障害または状態の処置または改善用の医薬組成物の製造における、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- ケラチノサイトIL−8放出の刺激に応答性の疾患、障害または状態の処置または改善用の医薬組成物の製造における、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- ネクローシスの誘導に応答性の疾患、障害または状態の処置または改善用の医薬組成物の製造における、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物をその必要のある対象に投与することによる、好中球の酸化バーストの刺激に応答性の生理学的障害または疾患を防止、処置、改善または予防する方法。
- 請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物をその必要のある対象に投与することによる、ケラチノサイトIL−8放出の刺激に応答性の生理学的障害または疾患を防止、処置、改善または予防する方法。
- 請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物をその必要のある対象に投与することによる、ネクローシスの誘導に応答性の生理学的障害または疾患を防止、処置、改善または予防する方法。
- 好中球の酸化バーストの刺激に応答性の疾患、障害または状態の処置または改善に使用するための、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物。
- ケラチノサイトIL−8放出の刺激に応答性の疾患、障害または状態の処置または改善に使用するための、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物。
- ネクローシスの誘導に応答性の疾患、障害または状態の処置または改善に使用するための、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される立体異性体、塩もしくはインビボ加水分解性エステルを、薬学的に許容されるビヒクルまたは賦形剤と共に含む、医薬組成物。
- 局所投与に適した、請求項35に記載の医薬組成物。
- 請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される立体異性体、塩またはインビボ加水分解性エステルを、1以上の他の治療上の活性薬剤を含む、医薬組成物。
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