EA009669B1

EA009669B1 - Фармацевтические композиции, содержащие экстракт euphorbia prostrata

Info

Publication number: EA009669B1
Application number: EA200601265A
Authority: EA
Inventors: Раджеш Джаин; Коур Чанд Джиндал; Сукхджит Сингх; Анируддха Датта
Original assignee: Панацея Биотек Лтд.
Priority date: 2004-01-01
Filing date: 2004-12-31
Publication date: 2008-02-28
Also published as: EA200601265A1; DE602004005183T2; AU2004312445A1; BRPI0418305A; DK1628673T3; CA2552411A1; DE602004005183D1; WO2005065696A1; PT1628673E; WO2005065696A8; NZ548608A; ATE355847T1; PL1628673T3; ES2284083T3; EP1628673A1; AU2004312445B2; EP1628673B1

Abstract

Данное изобретение относится к новым композициям, содержащим экстракт растения Euphorbia prostrata, в частности с фармацевтически приемлемым носителем (носителями)/основой(основами), при необходимости с дополнительным терапевтическим средством(средствами), которые применимы для лечения такого аноректального заболевания и заболеваний толстой кишки, как геморрой, фиссуры, трещины, свищи, абсцессы, воспалительная болезнь кишечника и тому подобного. Новые композиции обладают свойствами подавлять процесс воспаления, предотвращать капиллярное кровотечение и ломкость капилляров у млекопитающих, в частности у человека. Также обеспечивается способ получения таких новых композиций, содержащих экстракт растения Euphorbia prostrata и фармацевтически приемлемый носитель (носители)/основу(основы), используемых при лечении аноректального заболевания, в том числе геморроя, и заболеваний толстой кишки. Композиция содержит флавоноидные и фенольные компоненты, экстрагированные из растения Euphorbia prostrata, которые обладают противовоспалительными, анальгезирующими, гемостатическими и ранозаживляющими свойствами.

Description

Данное изобретение относится к новым композициям и способу получения таких композиций, содержащих экстракт растения ЕирйогЫа рток1та1а, применяемых при лечении аноректальных заболеваний, в том числе геморроя и заболеваний толстой кишки. Новые композиции обладают свойствами, позволяющими контролировать воспаление, предотвращать капиллярное кровотечение и хрупкость капилляров у млекопитающих, в частности у человека. Также обеспечивается применение таких композиций для лечения аноректальных заболеваний, в том числе геморроя и заболеваний толстой кишки.

Предпосылки к созданию изобретения

Среди разнообразных аноректальных заболеваний и заболеваний толстой кишки геморрой занимает заметное место и является объектом многочисленных клинических исследований. Геморроидальное заболевание характеризуется кровотечением без боли. Пятна свежей крови возникают непосредственно после акта дефекации. Однако боль возникает в тех случаях, когда геморроидальные узлы вторично инфицированы или когда заболевание осложнено тромбозом и наличием анальных трещин. Причинами развития геморроя могут служить различные факторы, в том числе, гормоны, гены, воспаление, инфекция, запор, физическая нагрузка, застой крови в сосудах, режим питания, напряжение, физиологическая поза при акте дефекации, снижение с возрастом эластичности соединительной ткани и так далее. Наиболее часто выявляемыми субъективными симптомами являются кровотечение, боль и пролапс (Нуатк апб Ρΐιίίροΐ. 1970; 8шйй, 1987). Эти симптомы могут сопровождаться тромбозом, зудом, отеком и тому подобным. Геморрой можно лечить путем уменьшения воспаления и боли, остановки кровотечения, заживления ран и защиты сосудистых стенок. Таким образом, эффективное лечение острых приступов геморроя должно не только обеспечивать облегчение боли уже через 2-3 дня после начала лечения, но также уменьшить повторяемость таких приступов.

Существует несколько способов лечения геморроя. В патентной заявке \УО8803398 раскрыты хирургические повязки для такого лечения. Патенты, как например европейский патент 0095142, были выданы в отношении хирургических методов. Патент США 4621635 выдан на применение лазерных установок при лечении геморроя. Способы криофармакотерапии и электрохимические способы лечения геморроя также запатентованы согласно европейскому патенту 0091405 и европейскому патенту 0116688, соответственно. Однако наибольшими недостатками вышеуказанного являются привлечение медицинского эксперта для простого назначения лекарства и возможная госпитализация. Кроме того, некоторые из способов являются физически и/или психологически неприятными при применении для лечения таких заболеваний.

Несколько патентов (патенты США 4160148, 4508728, 4797392, 4518583 и 5234914) были выданы в отношении композиций, содержащих некоторые ранозаживляющие вещества, для обеспечения уменьшения симптомов посредством стимуляции восстановления ткани, уменьшения воспаления и стимулирования заживления ран. Некоторые из них, как например патенты США 4518583 и 5234914, содержат антимикробные средства. Эти композиции, однако, только уменьшают симптомы, связанные с воспалением, как например жжение, кожный зуд, покраснение кожи, боль и отечность.

Многие композиции для лечения аноректальных заболеваний (в том числе геморроя) базируются на анестетических и сосудосуживающих свойствах компонентов, но они обеспечивают только временное облегчение симптомов.

Патенты в Соединенных Штатах Америки (патенты США 4613498, 4626433, 5166132, 5219880, 5234914 и 4797392) и в Европе (европейские патенты 0225832 и 0513442) были выданы в отношении композиций с различными компонентами для местного применения в форме пригодных и приемлемых фармацевтических носителей, таких как, например, соли, мази и тому подобное, с органическими, неорганическими или биологически активными веществами. Однако эти композиции обеспечивают только временное улучшение, и они ограничиваются местным применением и не могут быть использованы для системного применения или перорального введения.

Местное лечение геморроидальной боли и спазмов сфинктеров и мышц, локализованных в желудочно-кишечном тракте, раскрыто в выданном патенте (патент США 5595753), который включает аминокислоту Ь-аргинин в фармацевтически приемлемом носителе. Другой патент США 5591436 выдан в отношении композиции в качестве биологически активной добавки при лечении геморроя. Эта композиция содержит от 60 до 95 мас.% индийского барбариса (1пб1ап ВагЬепу); от 4,8 до 38 мас.% шафрана кобровидного (Ыадкекат); и от 0,2 до 2 мас.% листьев дерева Мелия (Магдока).

В другом патенте США 5562906 раскрыто использование коры и ягод видов Хап1йоху1иш с1ауа йетсийк Ь и Хап1йоху1иш ашепсапиш Н111, оба относятся к семейству желтодревесных, которые используются для лечения геморроя и других мембранных и капиллярных нарушений вен и артерий. Достигается улучшение прочности и эластичности вен, артерий и составляющих их структур.

Известно, что флавоноидные составляющие, представленные в экстракте ЕирйотЫа рток1та1а, имеют противовоспалительные свойства. Известно, что фенольные соединения, такие как эллаговая и галловая кислоты и танины, имеют противовоспалительные, гемостатические, гастропротективные и ранозаживляющие свойства.

Другими растениями, содержащими флавоноиды, в том числе апигенингликозиды и лютеолингли

- 1 009669 козиды, являются 1хога агйогеа (КиЫасеае), Воттепа ΙιΤρίάα (Р1епбасеае), Абепоса1утта аШасеит (В1дпошасеае), ТйаПсйит ШипЬегди (Вапипси1асеае). РегШа Гги1е5сеп5 (ЬаЫа!еае). СНгукепШетит тбюит, С.согопапит и Ма1псапа сйатотШа (СотроШае), ТНутщ тетЬгапасеоик (ЬаЫа!еае), Ощйайх 1апа1а (БсгорНЫапасеае). Ситтит суттит и Ре1го5е1йшт (итЬеШГегае). Несколько видов молочая (ЕцрйогЫа), например ЕцрйогЫа тти1а, ЕирйогЫа тюгорНуПа. ЕирйогЫа дгапиШа (ЕирйогЫасеае), содержат и апигенин и лютеолин. Известно о наличии эллаговой кислоты и других фенольных кислот в разных видах молочая (ЕцрйогЫа).

В литературных источниках сообщалось о безопасности различных компонентов экстракта ЕирйогЫа. В некоторых отчетах также заявлены антимутагенные/антиканцерогенные/антигенотоксичные свойства компонентов экстракта ЕирйогЫа.

Индийский патент 186803 и несколько других патентов (Австралия, 698407; Китай, СИ 1102387С; Европа, 868914; Россия, 2174396; Южная Африка, 97/2900; Южная Корея, 281679 и США, 5858371) были выданы заявителю данного изобретения на композицию, содержащую экстракт ЕирйогЫа рго8!га!а, содержащий флавоноиды, для лечения аноректальных заболеваний и заболеваний толстой кишки. Однако в заявленном экстракте не присутствовали фенольные соединения, которые терапевтически пригодны для лечения аноректальных заболеваний и заболеваний толстой кишки вследствие их гемостатических и вяжущих свойств. Способ экстракции, заявленный в вышеуказанном патенте, содержит промежуточный этап обработки концентрированного экстракта горячей водой (80-90°С), что приводит к утрате в экстракте, главным образом, фенольных соединений, поскольку они вымываются водой. Авторами настоящего изобретения обнаружено, что наличие таких фенольных соединений, как эллаговая кислота, галловая кислота и таннины, содержащие эти кислоты, делает заявленный экстракт более эффективным для лечения геморроя и других заболеваний толстой кишки, поскольку фенольные соединения известны как вещества, обладающие свойствами, защищающими слизистую оболочку. Кроме того, бактерицидные свойства этих фенольных соединений препятствуют вторичным инфекциям, часто сопровождающим геморрой, трещины, свищи и тому подобное. В настоящем изобретении описан усовершенствованный способ получения экстракта ЕирйогЫа рго81га!а, приводящий таким образом, к получению улучшенной композиции вышеуказанного экстракта. Необходимый ранее этап обработки концентрированного экстракта горячей водой, в настоящем изобретении исключен, так как обнаружено, что водорастворимая фракция содержит значительное количество фенольных соединений; вместо промывки вышеуказанный концентрированный экстракт непосредственно обрабатывали неполярным растворителем, в результате чего удалялись только воскообразные вещества и пигменты, и не происходит значительной потери фенольных соединений, с последующей предпочтительной повторной экстракцией промытого полярного экстракта органическим растворителем средней полярности, с последующей перегонкой, дегидратацией и, в заключение, высушиванием экстракта.

Кроме того, авторы настоящего изобретения провели исследование и обнаружили, что экстракт ЕирйогЫа рго81га1а, содержащий новый флавоноид и фенольные соединения, раскрытый в настоящем изобретении, проявляет улучшенный фармакологический ответ по сравнению с существующими композициями, в которых применяются флавоноиды, полученные либо из ЕцрйогЫа, либо других источников. Кроме того, процесс получения экстракта ЕирйогЫа рго8!га!а, раскрытый в настоящем изобретении, является экономически более эффективным и требует меньших затрат времени, по сравнению с существующими композициями, в которых применяются флавоноиды, выделенные из ЕирйогЫа рго81га1а. Коммерческое применение улучшенной и экономичной процедуры экстракции привело авторов настоящего изобретения к мысли переоценить фармакологическую и токсикологическую значимость нового экстракта. Результаты были значительно лучше, чем при использовании эквивалентных доз флавоноидов наиболее очищенного экстракта ЕирйогЫа рго8!га!а, как раскрыто ранее.

Настоящее изобретение обеспечивает фармацевтические композиции для длительного лечения аноректальных заболеваний, в том числе геморроя, и заболеваний толстой кишки, которые являются безопасными и безболезненными в применении и имеют продолжительное действие. Композиции по настоящему изобретению имеют улучшенную эффективность и безопасность и являются экономичными при производстве.

Краткое изложение существа изобретения

Целью настоящего изобретения является обеспечение для лечения аноректальных заболеваний или заболеваний толстой кишки, таких как геморрой, фиссуры, трещины, свищи, абсцессы, воспалительная болезнь кишечника и тому подобного, фармацевтической композиции, содержащей экстракт растения ЕирйогЫа рго81га1а, содержащий флавоноиды и фенольные соединения, где флавоноидами являются апигенин-7-гликозид 1-4 мас.%; лютеолин-7-гликозид 0,3-2 мас.%; апегенин, лютеолин и кверцетин 0,0010,3 мас.%; и где фенольными соединениями являются эллаговая кислота 1-15 мас.%; галловая кислота, 112 мас.% и таннины 1-10 мас.%, при необходимости с фармацевтически приемлемым носителем (носителями)/основой (основами); при необходимости с дополнительным терапевтическим средством (средствами); и где фармацевтическая композиция содержит экстракт растения ЕцрйогЫа рго51га1а приблизительно от 0,1 приблизительно до 99 мас.%.

Также целью настоящего изобретения является обеспечение способа получения экстракта растения

- 2 009669

ЕирйогЫа рго§1га1а для лечения такого аноректального заболевания или заболевания толстой кишки, как геморрой, фиссуры, трещины, свищи, абсцессы и воспалительная болезнь кишечника.

Ещё одной целью настоящего изобретения является обеспечение способа получения фармацевтической композиции для лечения такого аноректального заболевания или заболевания толстой кишки, как геморрой, фиссуры, трещины, свищи, абсцессы и воспалительная болезнь кишечника, содержащей экстракт растения ЕирйогЫа рго81га1а, содержащий флавоноиды и фенольные соединения, где флавоноидами являются апигенин-7-гликозид 1-4 мас.%; лютеолин-7-гликозид 0,3-2 мас.% и апигенин, лютеолин и кверцетин 0,001-0,3 мас.%; и где фенольными соединениями являются эллаговая кислота 1-15 мас.%; галловая кислота 1-12 мас.% и таннины 1-10 мас.% с фармацевтически приемлемым носителем (носителями)/основой (основами), как описано здесь; при необходимости с дополнительным терапевтическим средством (средствами), как описано здесь, предусматривающего следующие этапы:

a. высушивание растения ЕирйогЫа рго81га1а в контролируемых условиях температуры и влажности,

b. получение порошка из высушенного растения,

c. периодическая экстракция крупного порошка полярным растворителем с образованием экстракта, б. дистиллирование экстракта,

е. промывка концентрированного экстракта неполярным органическим растворителем, и

£. высушивание промытого экстракта с получением требуемого фармацевтически пригодного экстракта, который можно использовать вместе с фармацевтически приемлемым носителем (носителями)/основой (основами).

Еще одной целью настоящего изобретения является обеспечение способа применения таких фармацевтических композиций для лечения такого аноректального заболевания или заболевания толстой кишки, как геморрой, фиссуры, трещины, свищи, абсцессы и воспалительная болезнь кишечника.

Композиции по настоящему изобретению и способ лечения аноректальных заболеваний, в том числе геморроя и заболеваний толстой кишки, с использованием экстракта растения ЕирйогЫа рго81га1а обеспечивают продолжительный эффект и низкие скорости пролабирования.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение обеспечивает композиции, которые могут быть введены в организм перорально, а также равномерно нанесены на пораженную область. Это уменьшает воспаление и ассоциированное с этим ощущение зуда и жжения. Данное изобретение обеспечивает ослабление боли, связанной с геморроем. Также изобретение значительно уменьшает кровотечение и ускоряет тканевое восстановление травмированной геморроем ткани. Изобретение применимо при лечении помимо геморроя других повреждений аноректальной области и может быть представлено в нескольких видах лекарственных форм. В результате использования этой композиции человеком не выявлено побочных эффектов. Более того, лечение посредством введения в организм или нанесения этой композиции не является физически или психологически неприятным. Было установлено, что растение ЕирйогЫа рго81га1а (семейство: ЕирйогЫасеае) является подходящим для изучения аноректальных заболеваний и заболеваний толстой кишки, в том числе геморроя. Применение ЕирйогЫа рго81га1а хорошо известно в традиционной индийской медицине при лечении астмы, кровавой дизентерии и язв. Ранее авторами данного изобретения в ЕирйогЫа рго81га1а были обнаружены и идентифицированы пять новых соединений, а именно лютеолин, 6метокси-кверцетин-гликозид, кверцетин и гликозиды лютеолина и апигенина. В настоящее время ещё два фенольных соединения, а именно эллаговая кислота и галловая кислота, были идентифицированы в экстракте, полученном другим способом, для которых обнаружено, что они имеют дополнительное лечебно-профилактическое значение при лечении геморроя.

Соединения по настоящему изобретению являются стандартизированными по фармацевтически допустимым характеристикам для того, чтобы гарантировать воспроизводимость результатов от серии к серии. Результатом является улучшенный экстракт ЕирйогЫа рго81га1а, который, в частности, является действующим ингредиентом описываемых фармацевтических композиций для эффективного лечения аноректального заболевания и заболевания толстой кишки. Другой отличительной характеристикой этого экстракта ЕирйогЫа рго81га1а является то, что он получен таким способом, что полученная композиция является легко диспергируемой в воде благодаря наличию в ней помимо флавоноидов множества гидрофильных соединений.

Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве действующего ингредиента экстракт ЕирйогЫа рго81га1а, содержит флавоноиды и фенольные соединения, среди которых апигенин-7-гликозид составляет около 1-4 мас.% экстракта, лютеолин-7-гликозид составляет около 0,3-2 мас.% экстракта, и апигенин, лютеолин и кверцетин составляют около 0,001-0,3 мас.% экстракта. Экстракт также содержит эллаговую кислоту 1-15 мас.%, галловую кислоту 1-12 мас.% и таннины 1-10 мас.%.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения обеспечивается фармацевтическая композиция, где экстракт содержит предпочтительно 2,5-3,5 мас.% апигенин-7-гликозида, 0,51,5 мас.% лютеолин-7-гликозида, 0,05-0,2 мас.% апигенина, лютеолина и кверцетина, 4-15 мас.% эллаговой кислоты, 4-12 мас.% галловой кислоты и 3-8 мас.% таннинов.

В ещё одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению дополнительно содержит фармацевтически приемлемый носитель (носители)/основу (основы), выбран

- 3 009669 ный, но не ограниченный, из группы, содержащей разбавители, агенты, вызывающие дезинтеграцию, связующие вещества, антиагреганты, глиданты, антиоксиданты, буферные вещества, красители, ароматизаторы, глазировочные средства, растворители, вещества, повышающие вязкость, воски, увлажняющие вещества, эмульгирующие вещества, солюбилизаторы, стабилизаторы и тому подобное.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения обнаружено, что ЕцрйогЫа рго51га1а лишена любых токсичных детерпенов, например форболовых или ингеноловых эфиров, в отличие от многих других видов ЕцрйогЫа.

Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению также может содержать дополнительные терапевтические средства, полученные из других растений и/или других фармакологических групп, например анестетики, сосудосуживающие средства, протективные агенты, противораздражающие средства, вяжущие вещества, ранозаживляющие вещества, антибактериальные средства, кератолитические вещества, антихолинергические вещества или их фармацевтически приемлемые соли, используемые каждый отдельно или в их комбинации. Предпочтительно было бы благоприятным включение других ранозаживляющих и антибактериальных агентов, которые приводят к улучшению эффективности композиции.

Анестетики включают в себя, но не ограничиваются, бензокаин, диперомон, прамоксин, камфору, дибукаин, фенол, тетракаин, лигнокаин и фенакаин, используемые каждый отдельно или в их комбинации. Количество таких анестетиков может варьировать между 0,25 и 25 мас.%.

Сосудосуживающие средства включают в себя, но не ограничиваются, эфедрин и фенилэфрин, используемые каждый отдельно или в их комбинации. Количество таких сосудосуживающих средств может варьировать между 0,005 и 1,5 мас.%.

Протективные агенты включают в себя, но не ограничиваются, гель гидроокиси алюминия, каламин, какао-масло, жир печени трески или акулы, глицерин в водном растворе, каолин, ланолин, минеральное масло, крахмал, медицинский вазелин, спирт шерстяного жира, оксид цинка, растительное или касторовое масло, полиэтиленгликоль и пропиленгликоль, используемые каждый отдельно или в их комбинации. Количество таких протективных агентов может варьировать между 5,0 и 88,0 мас.%.

Противораздражающее средство включает в себя без ограничения ментол в водном растворе. Количество такого противораздражающего средства может варьировать между 0,25-2,5 мас.%.

Вяжущие средства включают в себя, но не ограничиваются, каламин, оксид цинка, воду гамамелиса, резорциновое соединение висмута, основный галловокислый висмут, перуанский бальзам, хлоргидроксиаллантоинат алюминия, дубильную кислоту и таннины, используемые каждый отдельно или в их комбинации. Количество таких вяжущих средств может варьировать между 0,2 и 60,0 мас.%. Танины дополнительно могут быть получены из таких растений, как Ви1еа шопокрегша, Ви1еа рагугПога и Ви1еа Ггопбоха (Семейство: Стручковые растения (Ьедиштокае)).

Ранозаживляющие средства включают в себя, но не ограничиваются, витамин А и витамин Д в количестве между 0,005 и 0,04 мас.%. Также может быть включен в состав перуанский бальзам в количестве между 0,5 и 2,5 мас.%. Также в состав может быть включен жир печени трески в количестве между 1,0 и 6,0 мас.%.

Антибактериальные средства включают в себя, но не ограничиваются, хлорид бензетония, хлорид бензалкония, борную кислоту, 8-хинолинолбензоат, вторичные амилтрикрезолы, хлорид цетилпиридиния, фенол, ментол, хлоротимол, камфору и сульфат 8-гидроксихинолина, используемые каждый отдельно или в их комбинации. Количество таких антибактериальных средств может варьировать между 0,02 и 40,0 мас.%.

Кератолитические вещества включают в себя, но не ограничиваются, хлоргидроксиаллантоинат алюминия и резорцин, используемые каждый отдельно или в их комбинации. Количество таких кератолитических веществ может варьировать между 0,2 и 3,5 мас.%.

Антихолинергические вещества включают в себя, но не ограничиваются, атропин или другие алкалоиды пасленовых, используемые каждый отдельно или в их комбинации. Количество таких антихолинергических веществ может варьировать между 0,02 и 0,1 мас.%.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть получены посредством растворения или диспергирования экстракта в соответствующей основе (основах)/носителе (носителях), известных в уровне техники. Различные лекарственные формы фармацевтической композиции могут быть получены с использованием общепринятых наполнителей и способов, известных в уровне техники. Фармацевтические лекарственные формы по настоящему изобретению могут представлять собой капсулы (твердые или мягкие), таблетки (в оболочке и без оболочки), мази, кремы, гели, пены, растворы, суспензии, медикаментозную мягкую прокладку, бинт, порошок, аэрозоли, спреи, пленку, хлопья, лекарственные формы с модифицированным высвобождением (замедленного высвобождения, контролируемого высвобождения, длительного действия, отсроченного высвобождения, пролонгированного высвобождения, медленного высвобождения и тому подобное), сублингвальные лекарственные формы, облатки, таблетки в форме капсул, парентеральные лекарственные формы, вводимые в место инъекции, и тому подобное. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению содержат экстракт растения ЕирйогЫа ргохШИа приблизительно от 0,1 приблизительно до 99 мас.%.

- 4 009669

Капсулы содержат 25-300 мг экстракта ЕирйогЫа рго51га1а. предпочтительно 50-100 мг вместе с фармацевтическими наполнителями. Аналогично. таблетки могут быть получены посредством диспергирования 25-300 мг экстракта ЕирйогЫа рго81га1а. предпочтительно 50-100 мг. в соответствующем носителе. необязательно вместе с другими фармацевтическими наполнителями. Таблетки могут быть в оболочке или без оболочки. Крем или мазь содержат 0.1-10 вес/вес.%. предпочтительно 0.2-5 вес/вес.% экстракта ЕирйогЫа рго81га1а.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения. при необходимости. капсулы для внутреннего употребления могут быть назначены в максимальной дозе 300 мг экстракта в день. наряду с местным применением того же экстракта. В другом варианте осуществления гранулы в водорастворимой шипучей форме получены путем использования таких наполнителей как сахароза. манитол. бикарбонат натрия. лимонная кислота и тому подобного.

Крем. содержащий экстракт ЕирйогЫа рго81га1а получают посредством эмульгирования водной фазы. содержащей 0.1-10 вес/вес.%. предпочтительно 0.2-5 вес/вес.% экстракта. вместе с подходящей жирной фазой.

Другие альтернативные формы могут быть получены путем составления рецептур экстракта и 0.110 вес/вес.% гидрофильной мази фармакопеи США (И8Р) с абсорбирующими основами; или водорастворимыми основами. как. например. полиэтиленгликолевая мазь υδΝΕ; или такими водопоглощающими основами. как гидрофильный вазелин фармакопеи США. ланолин фармакопеи США; или в углеводородных основах. например медицинском вазелине фармакопеи США.

Композиции в форме ректальных свечей. содержат или гидрофобные. или гидрофильную основу и включают в себя какао-масло. обработанный глицерином желатин. гидрированные растительные масла. смеси полиэтиленгликолей различных молекулярных масс. полиоксиэтиленовый эфир сорбита и жирной кислоты и полиэтиленстеараты. поливиниловый спирт. поливинилпирролидон. полиакриламид. химически модифицированный крахмал или комбинацию этих соединений.

Пенные и аэрозольные основы содержат один или несколько водных и неводных растворителей. распыляющих веществ. поверхностно-активных веществ. суспендирующих веществ и стабилизирующих агентов.

Медикаментозные мягкие прокладки содержат один или несколько из следующих компонентов: вода. глицерин. пропиленгликоль. спирт и вода гамамелиса.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения для лечения аноректального заболевания или заболевания толстой кишки. в том числе геморроя. фиссур. трещин. свищей. абсцессов и воспалительной болезни кишечника. обеспечен способ получения фармацевтической композиции. содержащей экстракт растения ЕирйогЫа рго§1га1а. имеющего в своем составе флавоноиды и фенольные соединения. где флавоноидами являются апигенин-7-гликозид 1-4 мас.%; лютеолин-7-гликозид 0.3-2 мас.% и апигенин. лютеолин и кверцитин 0.001-0.3 мас.%; и где фенольными соединениями являются эллаговая кислота 1-15 мас.%; галловая кислота 1-12 мас.% и таннины 1-10 мас.%. с фармацевтически подходящим носителем (носителями)/основой (основами). как описано здесь. при необходимости с дополнительным терапевтическим средством (средствами). как описано здесь; способ. предусматривающий следующие этапы:

a. высушивание растения ЕирйогЫа рго81га1а в контролируемых условиях температуры и влажности.

b. получение порошка из высушенного растения.

c. периодическая экстракция крупного порошка полярным растворителем с образованием экстракта.

б. дистиллирование экстракта.

е. промывка концентрированного экстракта неполярным органическим растворителем и

£. высушивание промытого экстракта с получением требуемого фармацевтически пригодного экстракта. который можно использовать вместе с фармацевтически пригодным носителем (носителями)/основой (основами).

Полярный растворитель. используемый в настоящем изобретении. выбран. но не ограничен. из группы. состоящей из ацетона. метанола. этанола. изопропанола. воды и тому подобного. используемых каждый отдельно или в их комбинации.

Неполярный органический растворитель. используемый в настоящем изобретении. выбран. но не ограничен. из группы. состоящей из пентана. гексана. гептана. петролейного эфира. хлороформа. дихлорметана. дихлорэтана или их смеси.

В еще одном варианте осуществления обеспечен способ получения фармацевтической композиции. где процесс производства экстракта дополнительно предусматривает:

a. повторную экстракцию промытого полярного экстракта органическим растворителем средней полярности.

b. дистиллирование экстракта.

c. дегидратацию экстракта и

б. высушивание экстракта с получением требуемого фармацевтически пригодного экстракта. который можно использовать вместе с фармацевтически приемлемым носителем (носителями)/основой (основами).

- 5 009669

В настоящем изобретении органический растворитель средней полярности выбран, но не ограничен, из группы, состоящей из этилового эфира уксусной кислоты, этилметилкетона, бутанола или их смеси.

Дегидратацию экстракта предпочтительно проводят путем использования дегидратирующего вещества, выбранного, но не ограниченного, из безводного сульфата натрия, плавленого хлорида кальция, алюмосиликатного калия (молекулярные сита) и тому подобного, используемых каждый отдельно или в их комбинации. Дегидратацию можно проводить с использованием физических способов, например гравитационным или центрифужным осаждением, с или без изменения температуры экстракта.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения обеспечен способ лечения аноректального заболевания или заболевания толстой кишки, в том числе геморроя, фиссур, трещин, свищей, абсцессов и воспалительной болезни кишечника и тому подобного, предусматривающий введение экстракта растения ЕирйогЫа рто81та1а, имеющего в своем составе флавоноиды и фенольные соединения, где флавоноидами являются апигенин-7-гликозид 1-4 мас.%; лютеолин-7-гликозид 0,3-2 мас.% и апигенин, лютеолин и кверцитин 0,001-0,3 мас.%; и где фенольными соединениями являются эллаговая кислота, 1-15 мас.%; галловая кислота 1-12 мас.% и таннины 1-10 мас.%, с фармацевтически приемлемым носителем (носителями)/основой (основами); при необходимости с дополнительным терапевтическим средством (средствами).

В еще одном варианте осуществления фармацевтически приемлемый носитель(и)/основа(ы), применяемые в настоящем изобретении, выбраны, но не ограничены, из маннитола, лактозы, микрокристаллической целлюлозы, двухосновного фосфата кальция, мальтодекстрина, циклодекстрина, и тому подобного, используемых каждый отдельно или в их комбинации.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения, если флавоноидное и фенольное содержание экстракта, полученного вышеуказанным способом, превышает предусмотренный здесь диапазон, его нормализуют путем смешивания с фармацевтически приемлемым носителем (носителями)/основой (основами) до получения желательного диапазона концентраций флавоноидов и фенольных соединений.

В еще одном варианте осуществления обеспечено применение экстракта растения ЕирйотЫа ргок1та1а для получения фармацевтической композиции для лечения аноректального заболевания или заболевания толстой кишки, в том числе геморроя, фиссур, трещин, свищей, абсцессов, воспалительной болезни кишечника и тому подобного.

Композиции по настоящему изобретению и способ лечения аноректальных заболеваний, в том числе геморроя, и заболеваний толстой кишки, с использованием экстракта ЕирйотЫа рто81та1а, обеспечивают продолжительную эффективность и низкую частоту пролабирования. Лечение включает в себя пероральное введение эффективного количества композиции, состоящей из фармацевтически приемлемого носителя и смеси флавоноидов и фенольных соединений, выделенных из ЕирйотЫа рто81та1а. Лечение также включает в себя местное нанесение на геморроидальные и аноректальные ткани эффективного количества композиции, состоящей из фармацевтически приемлемого носителя и смеси флавоноидов и фенольных соединений, выделенных из ЕирйотЫа рто81та1а.

Определение фармакологической активности данного экстракта Противогеморрагическое действие

Претивогеморрагическое действие экстракта ЕирйотЫа рто81та1а оценивали и сравнивали с диосмином (препарат сравнения), используя соотношение аноректальная область: масса тела у крыс (модифицированный метод Ла с1 а1., 2000). Экстракт ЕирйотЫа рто81та1а (5, 10, 20 и 40 мг/кг, перорально, 7 дней) проявлял значительное уменьшение соотношения аноректальная область: масса тела, а также воспаления и покраснения области по сравнению с контрольной группой (группа, получавшая каррагенан). Диосмин (50 мг/кг, перорально, 7 дней) также значительно уменьшал соотношение аноректальная область: масса тела у крыс (фиг. 1). Кроме того, отдельные компоненты экстракта ЕирйотЫа рто81та1а, например апигенин-7-глюкозид (0,478 мг/кг, перорально), эллаговая кислота (1,204 мг/кг, перорально) и галловая кислота (1,123 мг/кг, перорально) при длительном применении (7 дней) также проявляют действие (фиг. 2). При гистопатологическом анализе аноректальной области у интактных животных, перорально получавших только 0,5% СМС, выявлена неповрежденная слизистая оболочка с рельефными клетками слизистой и умеренной миграцией лейкоцитов, тогда как у животных, получавших каррагенан, выявлена неравномерно утолщенная слизистая оболочка с разрушенными клетками слизистой и интенсивной миграцией лейкоцитов, свидетельствующие о наличии значительного воспалительного процесса. Более того, после лечения экстрактом ЕирйотЫа рто81та1а (10 мг/кг, перорально, 7 дней) и диосмином (50 мг/кг, перорально, 7 дней) выявлена неповрежденная слизистая оболочка с рельефными клетками слизистой и умеренной миграцией лейкоцитов.

Противовоспалительное действие

Индуцированный каррагенаном отек лап у крыс

Каррагенан (1 вес./об.%) приводил к образованию отека лап (\Уш1ег с1 а1., 1962) в контрольной группе, свидетельствуя о воспалительной реакции. Экстракт ЕирйотЫа рто81та1а (5, 10, 20, и 40 мг/кг, перорально) дозозависимо и значительно уменьшает индуцированный каррагенаном отек лапы в объеме по

- 6 009669 сравнению с контрольными крысами (ЕЭ₅₀ 15,42-15,84 мг/кг, перорально). Начало противовоспалительного действия проявлялось быстро и длилось до 4 ч после инъекции каррагенана. Противовоспалительное действие экстракта ЕирйотЫа рто81та1а в дозировках 20 и 40 мг/кг сопоставимо с противовоспалительным действием нимесулида (2 мг/кг, перорально), нестероидного противовоспалительного лекарственного средства (Ν8ΑΙΌ), избирательно ингибирующего циклооксигеназу-2 (СОХ-2) (фиг. 3). Кроме того, раствор экстракта ЕирйотЫа рго§1га1а (0,5-4,0 вес./об.%, эквивалентный 1-8 мг/кг, нанесенный местно на лапу) значительно снижает индуцированное каррагенаном увеличение объема лапы. Местное противовоспалительное действие экстракта ЕирйотЫа рго§1га1а (1%) сопоставимо с противовоспалительным действием нимесулида (2%) на 60 мин (фиг. 4).

Антиноцицептивное действие

Корчи у мышей, вызванные введением уксусной кислоты (Койег е! а1., 1959)

В исследовании динамической реакции экстракт ЕирйотЫа рго81га1а (2 мг/кг, перорально) проявляет максимальное антиноцицептивное действие через 90 мин после его приема. Это действие длится до 2 ч после приема экстракта. Нимесулид (2 мг/кг), препарат сравнения, также значительно повышает порог болевой чувствительности у мышей. Экстракт ЕирйотЫа ргойта1а (1, 2, 5 и 10 мг/кг, перорально) производит дозозависимый антиноцицептивный эффект у мышей (фиг. 5). Апигенин-7-глюкозид (0,5, 1,0, и 2,0 мг/кг, перорально) и лютеолин-7-глюкозид (0,25, 0,5, и 1,0 мг/кг, перорально) также проявляют дозозависимый антиноцицептивный эффект в тесте корчей (фиг. 6).

Гипералгезия у крыс, индуцированная каррагенаном

Каррагенан (1 вес./об.%) значительно уменьшает порог отдергивания лапы при прессорной пробе (К.апйа11 апй 8е1й!о, 1957). Экстракт ЕирйотЫа ргойта1а (10, 20 и 40 мг/кг, перорально) значительно повышает порог отдергивания лапы по сравнению с крысами, получавшими каррагенан. Нимесулид (2 мг/кг), препарат сравнения, также увеличивает латентный период перед отдергиванием лапы у крыс (фиг. 7).

Плеврит у крыс, индуцированный каррагенаном

Плеврит вызывали введением каррагенана (2%), используя метод, описанный ЕпдеШатй е! а1., 1995. Однократная доза экстракта ЕирйотЫа ргойта1а (10, 20 и 40 мг/кг, перорально) вызывает значительное ингибирование формирования экссудата и миграцию полиморфноядерных лейкоцитов и моноцитов при плеврите, индуцированном каррагенаном. Результаты представлены в табл. 1.

Таблица 1

Действие экстракта ЕиркогЫа ргозЪгаЪа (Е.р. экстракт) на клеточную миграцию в экспериментальной модели плеврита на животном

	Схема лечения (мг/кг, перорально)	Объем экссудата (мл)	Полиморфноеде рные лейкоциты х10⁶	Моноциты хЮ⁶
1	Каррагенан (2%)	3,10±0,10	85,6±2,10	18,4+1,10
2	Е.р. экстракт (10)	2,64+0,3*	76,4±1,83	15,2±1,68
3	Е.р. экстракт (20)	2,5б±0,09*	73,0±2,31*	13,0±1,05*
4	Е.р. экстракт (40)	2,24±0,05*	54,8±5,20*	3,6+0,90*

*р<0,05 по сравнению с контрольной группой, получавшей каррагенан

Гемостатическое действие

В модели рассечения печени местное применение экстракта ЕирйотЫа ртойта1а (1, 2 и 4% раствор) значительно уменьшает время кровотечения по сравнению с контрольной группой (дистиллированная вода). Кроме того, уменьшение времени кровотечения, наблюдавшееся при применении 4% экстракта ЕирйотЫа рто81та1а, сопоставимо с уменьшением времени кровотечения, наблюдавшимся при применении альгиновой кислоты (2,5%) (фиг. 8).

Активность нейтрализации супероксидных радикалов

Экстракт ЕирйотЫа ртойта1а (25 мкг) проявляет исключительную активность нейтрализации супероксидных радикалов на 38,70% по сравнению с токоферолом (25 мкг), который проявлял подобную активность на 25,54% (фиг. 9).

Ранозаживляющая активность

Раны у крыс получали посредством способа иссечения кожи, как описано Уййпи Као е! а1., 1996. Кремовый экстракт ЕирйотЫа ртойта1а (1,75%) проявляет значительную ранозаживляющую активность

- 7 009669 по сравнению с кремом-плацебо через 4, 8 и 12 дней в модели иссечения кожи у крыс. Результаты представлены в табл. 2 и 3.

Таблица 2

Макроскопическое исследование ран у крыс
Время наблю дения	Лечебная схема
контроль	Кремовый экстракт ЕирЪогЫа ргоз£га£а
День 4	Кровоточащая_г свежая, мокрая	Красная, частично мокрая, частично зарубцевавшаяся, (началась регенерация эпителия)
День 8	Началось образование рубца, частично мокрая, красная	Рубец полностью образовался, сухая
День 12	Рубец, не замещенный новой кожей	Рубец, полностью замещенный новой кожей, полное рубцевание раны
	контроль	Крем - плацебо
День 4	Кровоточащая, свежая, мокрая	Красная, мокрая, частично зарубцевавшаяся
День 8	Началось образование рубца, частично мокрая, красная	Началось образование рубца, частично мокрая
День 12	Рубец, не замещенный новой кожей	Рубец, началась замена на новую кожу

Таблица 3

Процентное уменьшение раневой поверхности у крыс
Время наблюде НИЯ	Схема лечения
Группа, получавшая экстракт ЕиркогЫа ргоз1га1:а	Группа, получавшая плацебо
	Контроль	Кремовый экстракт ЕирЪогЫа ргоз^гаЬа	контроль	Крем - плацебо
День4	46,61+4,68	57,14+2,24*	34,9513,35	37,2219,79
День 8	74,60+2,25	84,6711,88*	74,6612,56	74,29+0,62
День 12	88,0411,61	95,64+0,52*	91,43+0,68	92,31+1,61

*р<0,05 по сравнению с контрольной группой

Механизм антигеморроидальной активности экстракта

Экстракт ЕцрйогЫа рго81га1а главным образом состоит из флавоноидов (апигенин-7-глюкозид, лютеолин-7-глюкозид), эллаговой кислоты, галловой кислоты и таннинов. Фенольные соединения широко распространены в растительном мире. Основными группами фенольных соединений являются флавоноиды и фенольные кислоты. Они являются одним из основных компонентов некоторых лекарственных растений, которые применяются в народной медицине по всему миру. В последнее время большое внимание уделяется флавоноидам и флаваноидам, благодаря их широким фармакологическим активностям. Хорошо известно анальгетическое, противовоспалительное, антиоксидантное, противоангиогенное, противоаллергическое, противовирусное и антимутагенное действие этих флавоноидов (Ыи с( а1., 2001; Еог- 8 009669

Ш1са апб К.едекоп, 1995; Рокк е! а1., 1997; \Уапд е! а1., 1998; В1оск е! а1., 1998). Известно, что апигенин является самым эффективным ингибитором инициации транскрипции и СОХ-2, и фермента ίΝΘδ (индуцируемая синтаза оксида азота) в макрофагах К.Л\У 264.7, активированных липополисахаридом. Кроме того, предполагается, что подавление апигенином инициации транскрипции СОХ-2 и ίΝΘδ может быть главным образом опосредовано ингибированием каппа-Б (кВ). Такой вид модуляции СОХ-2 и ίΝΘδ апигенином может быть важным для профилактики канцерогенеза и воспаления (Ыаид е! а1., 1999). Кроме того, также предполагается, что антиоксидантное свойство апигенин-7-глюкозида способствует его противовоспалительному действию в различных экспериментальных моделях на животных (Рисйк апб М11Ьгаб!, 1993). Иейа Ьодд1а е! а1., 1986 также сообщали, что апигенин-7-глюкозид и лютеолин-7-галактозид проявляют дозозависимое ингибирование эдематозной реакции на кротоновое масло. При перекисном окислении, индуцированном СС1₄, апигенин и лютеолин проявили значительное антипероксидазное действие в микросомах печени крыс (Сйо1Ы е! а1., 1991). Хадогай е! а1., 2001 сообщали, что лютеолин ингибирует фосфорилирование белка тирозина, экспрессию генов, опосредованную ядерным фактором каппа-Б (кВ) и продукцию провоспалительных цитокинов в мышиных макрофагах. Также сообщалось, что эллаговая кислота, которая является одним из основных компонентов экстракта ЕцрйогЫа рго§!га!а, тормозит выброс гистамина, опосредованный освободителями гистамина (соединение 48/80, декстран и сульфат полимиксина В) ш у1уо (Вйагдауа апб ^е§1ка11, 1969). Более того, противовоспалительные действия флавоноидов включают в себя ингибирование выброса гистамина, модуляцию метаболизма простаноидов и антиоксидантные свойства. Было сделано предположение, что анальгезирующее, противовоспалительное и антиоксидантное действие различных флавоноидных компонентов экстракта ЕирйогЫа рго§!га!а (апигенин-7-глюкозид, лютеолин-7-глюкозид) и эллаговой кислоты и/или галловой кислоты могут способствовать исцелению тканей, поврежденных воспалением при геморрое.

Сообщалось, что фенольные кислоты активируют физиологическую коагуляцию крови посредством активации фактора Хагемана и являются причиной состояния гиперкоагуляции. Несмотря на то, что состояние гиперкоагуляции длится на протяжении 4 ч после внутривенного введения, не сообщалось о случаях тромбоза (С1го1аш1 апб С1ййоп, 1967).

Растительные танины являются водорастворимыми фенольными соединениями, включающими в себя гидролизуемые и конденсированные таннины, которые присутствуют во всех пищевых растениях. Гидролизуемые танины содержат либо галлотаннины, либо эллаготаннины, которые во время гидролиза превращаются в галловую кислоту или эллаговую кислоту, соответственно. Хорошо известно, что дубильная кислота имеет противомикробные свойства, ассоциированные с эфирной связью между галловой кислотой и другими сахарами или спиртовыми группами (С1шпд е! а1., 1993; 1995).

По результатам противогеморроидальных изучений, проводившихся на животных, совершенно ясно, что экстракт ЕирйогЫа рго§!га!а имеет большую эффективность, чем рафинированные флавоноиды или другие компоненты сами по себе.

Различные исследования, проведенные с экстрактом ЕирйогЫа рго§1га1а, перечислены ниже на фиг. 1-9.

Фиг. 1 - действие экстракта ЕирйогЫа рго§!га!а (Е.р. экстракт) в отношении геморроя у крыс, индуцированного каррагенаном;

фиг. 2 - действие отдельных компонентов экстракта ЕирйогЫа рго§1га1а (Е.р. экстракт) в отношении геморроя у крыс, индуцированного каррагенаном;

фиг. 3 - действие экстракта ЕирйогЫа рго§!га!а (Е.р. экстракт) в отношении отека лап, индуцированного каррагенаном (перорально);

фиг. 4 - действие экстракта ЕирйогЫа рго§!га!а (Е.р. экстракт) в отношении отека лап, индуцированного каррагенаном (местно);

фиг. 5 - действие экстракта ЕирйогЫа рго§!га!а (Е.р. экстракт) в отношении хемоноцицепции у мышей, индуцированной уксусной кислотой;

фиг. 6 - действие основных компонентов экстракта ЕирйогЫа рго§!га!а (Е.р. ех!гас!) в отношении хемоноцицепции у мышей, индуцированной уксусной кислотой;

фиг. 7 - действие экстракта ЕирйогЫа рго§1га1а (Е.р. экстракт) в отношении гипералгезии у крыс, индуцированной каррагенаном;

фиг. 8 - действие экстракта ЕирйогЫа рго§!га!а (Е.р. экстракт) на время кровотечения в модели рассечения печени;

фиг. 9 - 1п уйго активность нейтрализации супероксидных радикалов экстракта ЕцрйогЫа ргойга1а (Е.р. экстракт).

Исследования безопасности

Действие на центральную нервную систему

Действие экстракта ЕцрйогЫа ргойга!а на центральную нервную систему оценивали в исследовании острого действия на внешний вид и общее поведение у крыс и мышей, поведение мышей при проведении теста вращающегося стержня, поведение крыс в камере «открытое поле», двигательную активность мышей с применением актофотометра, ректальную температуру у крыс, поведенческое отчаяние при тесте принудительного плавания у мышей, время сна мышей, вызванного пентобарбитоном.

Поведенченски экстракт ЕцрйогЫа ргойга!а был хорошо переносим и мышами, и крысами (до 2000

- 9 009669 мг/кг, перорально) при однократном пероральном введении и многократных дозах для перорального введения (до 130 мг/кг в течение 28 дней у мышей и до 90 мг/кг в течение 28 дней у крыс). При изучении мышей, находящихся под контролем диазепама, пероральное введение экстракта ЕирйогЫа рго81га1а в дозах 100, 200 и 400 мг/кг (а) не изменяло общего поведения; (Ь) не снижало двигательную координацию (тест вращающегося стержня); (с) не снижало двигательную активность при использовании актофотометра. При изучении крыс, находящихся под контролем хлорпромазина, пероральное введение экстракта ЕирйогЫа рго81га1а в дозах 100, 200, и 400 мг/кг не изменяло ректальную температуру. При изучении мышей, находящихся под контролем имипрамина, однократное пероральное введение экстракта ЕирйогЫа ргсЫп-Иа в дозах 100, 200, и 400 мг/кг не изменяло поведенческого отчаяния при тесте принудительного плавания. Кроме того, экстракт ЕирйогЫа рго81га1а в дозах 100, 200, и 400 мг/кг не влиял на время сна мышей, вызванного пентобарбитоном. При изучении крыс, находящихся под контролем диазепама, экстракт ЕирйогЫа рго51га1а в дозах 100, 200, и 400 мг/кг не нарушал поведение в камере «открытое поле» (поведение при передвижении и подъеме на задние лапы).

Действие на сердечно-сосудистую систему

У крыс однократное пероральное введение в дозировке до 400 мг/кг и многократное пероральное введение (до 90 мг/кг в течение 28 дней у крыс) экстракта ЕирйотЫа рго51га1а не приводило ни к каким изменениям нормальной ЭКГ, кровяного давления и частоты сердечных сокращений.

Действие на дыхательную систему

Ежедневное пероральное введение экстракта ЕирйотЫа рго51га1а в дозе 400 мг/кг в течение 7 дней не нарушало базальное давление инсуфляции трахеи у морских свинок на 7 день приема.

Действие на желудочно-кишечный тракт

Однократное пероральное введение экстракта ЕирйотЫа рго9га1а в дозе до 400 мг/кг не нарушало базальную кислотную секрецию и целостность желудочно-кишечного тракта крыс. У мышей не было изменений перистальтики кишечника через 1 ч после однократного перорального введения экстракта ЕирйотЫа рго9га1а в дозе до 400 мг/кг.

Исследования токсичности

Токсичность однократной дозы:

Экстракт ЕирйотЫа рго51га1а не вызывал летальности у крыс и мышей после перорального введения до 2000 мг/кг.

Токсичность повторных доз:

Мыши: Повторное введение (32,50 мг/кг, 65,0 мг/кг и 130,0 мг/кг, перорально) экстракта ЕирйотЫа рго51га1а в течение 28 дней не приводил к летальности у мышей (уровень, не вызывающий видимых воздействий (МОЕЬ), 130 мг/кг, перорально).

Крысы: Повторное введение (22,50 мг/кг, 45,0 мг/кг и 90,0 мг/кг, перорально) экстракта ЕирйотЫа рго51га1а в течение 28 дней не приводил к летальности у крыс (МОЕЬ 90 мг/кг, перорально). В другом исследовании повторное введение экстракта ЕирйотЫа рго51га1а 428 мг/кг, перорально, в течение 14 дней не вызвало значительного изменения массы тела, массы органов, биохимических и гистопатологических изменений по сравнению с контрольными животными.

Морские свинки: Повторное введение морским свинкам экстракта ЕирйотЫа рго51га1а в дозе до 300 мг/кг, перорально, в течение 14 дней не вызвало значительного изменения массы тела, массы органов, биохимических и гистопатологических изменений по сравнению с контрольными животными.

Ниже приведенные примеры иллюстрируют различные аспекты настоящего изобретения. Однако они никак не ограничивают объем настоящего изобретения.

Примеры

Общий процесс производства экстракта:

Квалифицированные специалисты собирают растение ЕирйотЫа рго9га1а из различных частей Индии. Растение было идентифицировано и охарактеризовано в соответствии с руководством Всемирной организации здравоохранения (\УНО/ТРМ/91.4. программа традиционной медицины Всемирной организации здравоохранения, Женева, 1991), и высушено в контролируемых условиях температуры и влажности. Все растение перемалывали в крупный порошок. Крупный порошок экстрагировали, используя полярный растворитель, например алканол или ацетон с или без воды. Экстракт концентрировали и промывали таким неполярным растворителем, как, например углеводород или хлорированный углеводород. Промытый экстракт при необходимости дополнительно экстрагировали таким растворителем средней полярности, как этиловый эфир уксусной кислоты или этилметилкетон. Окончательный экстракт, при необходимости, дегидрировали с использованием соответствующего дегидратирующего вещества и высушивали либо в полочной сушилке, либо в распылительной сушилке, измельчали до порошкообразной формы, просеивали для получения частиц необходимого размера и упаковывали в подходящие емкости для защиты от влаги.

Пример 1.

Порошкообразное лекарственное средство (500 кг) укладывали в экстрактор 8.8. Экстракцию осуществляли способом перколации (фильтрование через адсорбирующий слой) 3000 л 80% водного метанола при температуре приблизительно 60°С. Процесс повторяли 5 раз до тех пор, пока лекарственное

- 10 009669 средство не иссякнет. Водно-метанольные экстракты объединяли и концентрировали посредством дистилляции. Концентрированный экстракт промывали 5-10 объемами гексана для удаления воска и масложирового сырья. Промытый экстракт полностью высушивали в течение нескольких часов при температуре 60°С под действием вакуума. Окончательный экстракт измельчали до получения мелкого порошка, просеивали для получения частиц одного размера и упаковывали для защиты от влажности.

Пример 2.

Порошкообразное лекарственное средство (700 кг) укладывали в экстрактор 8.8. Экстракцию осуществляли способом перколации 4500 л метанола при температуре приблизительно 60°С. Процесс повторяли 5 раз до тех пор, пока лекарственное средство не иссякнет. Метанольные экстракты объединяли и концентрировали посредством дистилляции. Концентрированный экстракт промывали 5-10 объемами дихлорметана для удаления воска и масложирового сырья. Промытый экстракт полностью высушивали в течение нескольких часов при температуре 60°С под действием вакуума. Окончательный экстракт измельчали до получения мелкого порошка, просеивали для получения частиц одного размера и упаковывали для защиты от влажности.

Пример 3.

Порошкообразное лекарственное средство (350 кг) укладывали в экстрактор 8.8. Экстракцию осуществляли способом перколации 3000 л 80% водного ацетона при температуре приблизительно 50°С. Процесс повторяли 5 раз до тех пор, пока лекарственное средство не иссякнет. Водно-ацетоновые экстракты объединяли и концентрировали посредством дистилляции. Концентрированный экстракт промывали 5-10 объемами гексана для удаления воска и масложирового сырья. Промытый экстракт полностью высушивали в течение нескольких часов при температуре 60°С под действием вакуума. Окончательный экстракт измельчали до получения мелкого порошка, просеивали для получения частиц одного размера и упаковывали для защиты от влажности.

Пример 4.

Порошкообразное лекарственное средство (500 кг) укладывали в экстрактор 8.8. Экстракцию осуществляли способом перколации 3000 л 80% водного этанола при температуре приблизительно 60°С. Процесс повторяли 5 раз до тех пор, пока лекарственное средство не иссякнет. Водно-этанольные экстракты объединяли и концентрировали посредством дистилляции. Концентрированный экстракт промывали 5-10 объемами гексана для удаления воска и масложирового сырья. Промытый экстракт снова экстрагировали этиловым эфиром уксусной кислоты. Этилацетатный экстракт дегидратировали безводным сульфатом натрия и концентрировали посредством дистилляции. Концентрированный экстракт полностью высушивали в течение нескольких часов при температуре 60°С под действием вакуума. Окончательный экстракт измельчали до получения мелкого порошка, просеивали для получения частиц одного размера и упаковывали для защиты от влажности.

Пример 5.

Порошкообразное лекарственное средство (500 кг) кипятили в 2500 л ΌΜ воды в течение 4 ч. Водный экстракт фильтровали и остаток снова кипятили в 1500 л ΌΜ воды в течение 2 ч и фильтровали. Объединенные профильтрованные экстракты концентрировали с использованием выпарного аппарата с падающей пленкой и затем дополнительно полностью высушивали в течение нескольких часов при температуре 60°С под действием вакуума. Окончательный очищенный экстракт измельчали до получения мелкого порошка, просеивали для получения частиц одного размера и упаковывали для защиты от влажности.

Процесс определения качества экстракта

Экстракт ЕцрйогЫа рго8!га!а из вышеизложенных примеров характеризовали посредством высокоэффективной жидкостной хроматографии (ИРЛС). НРЛС проводили при следующих условиях и используя систему \Уа1сг5. оснащенную насосами М510 и станцией обработки данных с программным обеспечением МШеишт.

Подвижная фаза: Линейный градиент подвижной фазы А (2% уксусная кислота в воде) и подвижной фазы В (2% уксусная кислота в ацетонитриле) соответственно в следующей таблице:

Время	Подвижная	Подвижная	Комментарии
(минуты)	фаза А %	фаза В %
0	90	10	Равновесное состояние
0-2	90	10	изократическое
2-30	65	35	Линейный градиент
30-35	65	35	изократическое

Линейный градиент

35-40

40-45 изократическое

Колонка: С₁₈ (250x4,6 мм/5 мкм)

- 11 009669

Скорость тока: 1 мл/мин

Детектор: УФ поглощение при 335 нм

На хроматограмме НРЬС присутствовали несколько пиков, из которых главные соответствуют галловой кислоте, эллаговой кислоте, лютеолин глюкозиду и апигенин глюкозиду. Два пика, соответствующие флавоноидным компонентам лютеолин глюкозида и апигенин глюкозида, использовали в качестве химических и фармакологических маркеров для количественной оценки продукта. Сумма двух пиков соответствовала стандартному апигенин глюкозиду, и показатель выражали как общие флавоноиды.

Композиции в капсулированной форме

Пример 6.

Ингредиент	мг/капсула
Экстракт ЕирЬогЫа	100, 0
ргоз^гаЁа
Микрокристаллическая	200, 8
целлюлоза
Маннитол	72, 0
Тальк	3,2
Натриевый гликолят	12,0
крахмала
Коллоидный диоксид кремния	12,0

Процедура:

1) Экстракт ЕцрйогЫа ргоЧпба. микрокристаллическую целлюлозу и маннитол просеивали и смешивали.

2) Тальк, натриевый гликолят крахмала и коллоидный диоксид кремния отдельно просеивали через мелкое сито, а затем смешивали.

3) Смеси, полученные на этапе 1 и 2, смешивали.

4) Смесь, полученную на этапе 3, в среднем по 400 мг±2%, помещали в пустую твердую желатиновую капсулу.

5) Наполненные капсулы паковали в воздухонепроницаемые упаковки.

Пример 7.

Ингредиент	мг/капсула
Экстракт ЕирЬогЫа	100,0
ргозБгаБа
Микрокристаллическая	150, 0
целлюлоза
Маннитол	65,0
Лактоза	50,0
Тальк	3,0
Натриевый гликолят	17,0
крахмала
Коллоидный диоксид кремния	15,0

Процедура:

1) Экстракт ЕирйогЫа рго§1га1а, микрокристаллическую целлюлозу, лактозу и маннитол просеивали и смешивали.

3) Смеси, полученные на этапе 1 и 2, смешивали.

4) Смесь, полученную на этапе 3, в среднем по 400 мг±2% помещали в пустую твердую желатиновую капсулу.

- 12 009669

Пример 8.

Ингредиент	мг/капсула
Экстракт ЕирЪогЫа	100, 0
ргоз£га£а
Микрокристаллическая	50,0
целлюлоза
Маннитол	65, 0
Лактоза	150, 0
Тальк	3,0
Натриевый гликолят	17,0
крахмала
Коллоидный диоксид кремния	15,0

Процедура:

3) Смеси, полученные на этапе 1 и 2, смешивали.

Пример 9.

Ингредиент	мг/капсула
Экстракт ЕирЬогЫа	100, 0
ргоз^гака
Микрокристаллическая	175, 0
целлюлоза
Маннитол	80,0
Тальк	5,0
Натриевый гликолят	15,0
крахмала
Коллоидный диоксид кремния	25,0

Процедура:

1) Экстракт ЕирйогЫа ргойгай, микрокристаллическую целлюлозу и маннитол просеивали и смешивали.

3) Смеси, полученные на этапе 1 и 2, смешивали.

- 13 009669

Пример 10.

Ингредиент	мг/капсула
Экстракт	ЕирЪогЫа	100,0
ргоаЬгаСа
Микрокристаллическая	135, 0
целлюлоза
Крахмал		25,0
Двухосновный	фосфат	110,0
кальция
Тальк		2,0
Стеарат магния		3,0
Натриевый	гликолят	10,0
крахмала
Коллоидный диоксид кремния	15, 0

Процедура:

1) Экстракт ЕцрТогЫа ргойга1а, микрокристаллическую целлюлозу, крахмал и двухосновный фосфат кальция просеивали и смешивали.

2) Тальк, стеарат магния, натриевый гликолят крахмала и коллоидный диоксид кремния отдельно просеивали через мелкое сито, а затем смешивали.

3) Смеси, полученные на этапе 1 и 2, смешивали.

Пример 11.

Ингредиент мг/капсула

Экстракт ЕирЬогЫа 100,0 ргозГгаСа

Микрокристаллическая90,0 целлюлоза

Лактоза50,0

Крахмал122,0

Тальк3,0

Стеарат магния3,0

Натрий кросскармелоза12,0

Коллоидный диоксид кремния20,0

Процедура:

1) Экстракт ЕцрТогЫа ргойга1а, микрокристаллическую целлюлозу, лактозу и крахмал просеивали и смешивали.

2) Тальк, стеарат магния, натрий кросскармелозу и коллоидный диоксид кремния отдельно просеи- вали через мелкое сито, а затем смешивали.

3) Смеси, полученные на этапе 1 и 2, смешивали.

4) Смесь, полученную на этапе 3, в среднем по 400 мг±2%, помещали в пустую твердую желатино- вую капсулу.

- 14 009669

Пример 12.

Ингредиент мг/капсула

Экстракт	ЕирЬогЫа	100,0
ргоз^га^а
Маннитол		176, 0
Крахмал		100, 0
Тальк		2, 0
Натрий кросскармелоза	5, 0
Натриевый	гликолят	12,0
крахмала
Стеарилфумарат	натрия	5, 0

Процедура:

1) Экстракт ЕирЕогЫа рго§1га1а, маннитол и крахмал просеивали и смешивали.

2) Тальк, натрий кросскармелозу, натриевый гликолят крахмала и стеарилфумарат натрия отдельно просеивали через мелкое сито, а затем смешивали.

3) Смеси, полученные на этапе 1 и 2, смешивали.

4) Смесь, полученную на этапе 3, в среднем по 400 мг ± 2%, помещали в пустую твердую желатиновую капсулу.

Композиции в таблетированной форме

Пример 13 (таблетки без оболочки)

Ингредиент	мг/тайлетка
Экстракт ЕирЬогЫа ргояСгаСа	100,0
Микрокристаллическая	120, 0
целлюлоза
Маннитол	ΘΟ,Ο
Натрий кросскармелоза	10,0
Лактоза	66, 0
Тальк	4,0
Коллоидный диоксид кремния	10, 0
Натрий кросскармелоза	10,0

Процедура:

1) Экстракт ЕирЕогЫа ргойга1а, микрокристаллическую целлюлозу, маннитол, натрий кросскармелозу и лактозу просеивали и смешивали.

2) Смесь, полученную на этапе 1, спрессовывали.

3) Прессованные порошковые заготовки, полученные на этапе 2, пропускали через просеиватель и смешивали.

4) Тальк, коллоидный диоксид кремния и натрий кросскармелозу пропускали через мелкоячеистый просеиватель и смешивали.

5) Смесь, полученную на этапе 3, смешивали со смесью, полученной на этапе 4.

6) Смесь, полученную на этапе 5, спрессовывали в таблетки средней массой 400 мг±2%.

7) Таблетки паковали в воздухонепроницаемые упаковки.

Пример 14 (таблетка с пленочным покрытием).

Ингредиент мг/таблетка

- 15 009669

Композиция сердцевины таблетки

Экстракт ЕирЬогЫа ргозЪгаба	100,0
Микрокристаллическая	120, 0

целлюлоза

Маннитол	80, 0
Натрий кросскармелоза	10, 0
Лактоза	66,0
Тальк	4,0
Коллоидный диоксид кремния	10, 0
Натрий кросскармелоза	10,0

Композиция пленочного покрытия

Гидроксипропил±2,0 метилцеллюлоза (Е-15)

Полиэтиленгликоль 400 (РЕС2,4

400)

Красный железоокисный0,75 пигмент

Желтый железоокисный пигмент0,50

Диоксид титана

Изопропиловый спирт

Дихлорметан

0,25 достаточное количество (теряется в процессе обработки) достаточное количество (теряется в процессе обработки)

Процедура:

1) Экстракт ЕирйогЫа ргок!га!а, микрокристаллическую целлюлозу, маннитол, натрий кросскармелозу и лактозу просеивали и смешивали.

7) Гидроксипропил метилцеллюлозу диспергировали в смеси изопропилового спирта и дихлорметана в гомогенизаторе при непрерывном перемешивании.

8) К вышеупомянутому раствору, полученному на этапе 7, добавляли РЕС 400 и смешивали.

9) Красный железоокисный пигмент, желтый железоокисный пигмент и диоксид титана пропускали через мелкоячеистый просеиватель и смешивали.

10) Смесь, полученную на этапе 9, добавляли к смеси, полученной на этапе 8, и перемешивали в течение 30 мин.

11) Сердцевины таблеток помещали в ванну для глазировки и покрывали пленкообразующим раствором, полученным на этапе 10, до тех пор, пока средняя масса таблетки не увеличится приблизительно на 3%.

12) Таблетки высушивали и паковали в воздухонепроницаемые упаковки.

- 16 009669

Пример 15.

Композиции в форме крема

Ингредиент	мг/Г
Экстракт ЕирЬогЫа		10, 0
рговЬгаЪе
Пропиленгликоль		50, 0
Диоксид титана		10, 0
Стеариновая кислота		130,0
Цетиловый спирт		10, 0
Изопропилмиристат		60, 0
Сорбитанстеарат		20, 0
Метилпарабен		1,5
Пропилпарабен		0,3
Кукурузное масло		50, 0
Глицерин		50,0
Раствор сорбита		30,0
Вигум Ην	10,0
Натриевая СМС	3,0
Твин 80	15,0

Дистиллированная вода достаточное количество

Процедура:

1) Экстракт ЕирйогЫа рго81га1а, метилпарабен и пропилпарабен растворяли в пропиленгликоле; смесь нагревали до 55-60°С; добавляли диоксид титана и хорошо перемешивали.

2) Стеариновую кислоту, цетиловый спирт, изопропилмиристат, сорбитанстеарат и кукурузное масло нагревали до 70-75°С.

3) В другой сосуд, помещали раствор сорбита и Твин 80.

4) Отдельно гидратировали в воде вигум НУ.

5) Отдельно гидратировали в глицерине натриевую карбоксиметилцеллюлозу (натриевая СМС).

6) Вещества, полученные на этапах 4 и 5, добавляли к смеси, полученной на этапе 3, и нагревали до 70-75°С.

7) Смеси, полученные на этапах 2 и 6, смешивали и охлаждали.

8) Когда температура смеси, полученной на этапе 7, достигала 50-55°С, к ней добавляли смесь, полученную на этапе 1.

9) Допустимо охладить смесь до комнатной температуры для получения крема.

Пример 16.

Ингредиент	мг/г
Экстракт ЕирйогЫа	10,0
ргозСгаСе
Пропиленгликоль	50, 0
Диоксид титана	10,0
Твердый парафин	60,0
Жидкий парафин	10,0
Изопропилмиристат	30,0
Спан 60	20,0
Метилпарабен	1,5

- 17 009669

Пропилпарабен0,3

Кукурузное масло20,0

Глицерин80,0

Раствор сорбита50,0

Вигум Ην20,0

Твин 8015,0

Процедура:

1) Экстракт ЕирйогЫа ргоЯгаш. метилпарабен и пропилпарабен растворяли в пропиленгликоле; смесь нагревали до 55-60°С; добавляли диоксид титана и хорошо перемешивали.

2) Твердый парафин. жидкий парафин. изопропилмиристат. Спан 60 и кукурузное масло нагревали до 70-75°С.

3) Вигум НУ гидратировали в дистиллированной воде; добавляли глицерин. Твин 80 и сорбитол; и смесь нагревали до 70-75°С.

4) Смесь. полученную на этапе 2. добавляли к смеси. полученной на этапе 3. перемешивали и полученную смесь оставляли охлаждаться до 55-60°С.

5) Смесь. полученную на этапе 1. добавляли к смеси. полученной на этапе 4. перемешивали и оставляли охлаждаться при комнатной температуре. до получения крема.

Пример 17.

Ингредиент	мг/г
Экстракт ЕирЬогЫа ргов£га1:е	10, 0
Пропиленгликоль	50,0
Диоксид титана	10,0
Глицерилмоностеарат	90, 0
Гидрогенизированный ланолин	30,0
Кукурузное масло	40,0
Симетикон	1,5
Спан 60	20, 0
Гидроксиэтилцеллюлоза	20, 0
Глицерин	50, 0
Сорбит	30, 0
Натриевая СМС	1,5
Пропилпарабен	0,3
Метилпарабен	1,5
Твин 80	15,0
Дистиллированная вода	достаточное количество

Процедура:

1) Экстракт ЕирйогЫа ргоМга1а. метилпарабен и пропилпарабен растворяли в пропиленгликоле; добавляли диоксид титана и хорошо перемешивали.

2) Глицерилмоностеарат. гидрогенезированный ланолин. кукурузное масло. симетикон и Спан 60 смешивали.

3) В холодной дистиллированной воде растворяли гидроксиэтилцеллюлозу; добавляли сорбит. Твин 80 и эту смесь нагревали до 70-75°С.

4) Отдельно в глицерине диспергировали натриевую карбоксиметилцеллюлозу (натриевая СМС) и добавляли к смеси. полученной на этапе 3.

5) Смесь. полученную на этапе 2. добавляли к смеси. полученной на этапе 3. и охлаждали. перемешивая.

6) Когда температура смеси достигала 50-55°С. добавляли смесь. полученную на этапе 1. перемешивали и охлаждали до комнатной температуры для получения крема.

- 18 009669

Пример 18.

Ингредиент

Экстракт ЕиркогЫа ргозкга£е

Пчелиный воск

Жидкий парафин

Кукурузное масло

Стеариновая кислота

Цетиловый спирт

Диоксид титана

Пропиленгликоль

Метилпарабен

Пропилпарабен

Глицерин

Раствор сорбита

Твин 80 мг/г

10,0

Г

I ,

г

о,

I ,

Процедура:

1) Экстракт ЕирДогЫа рго§1га1а, метилпарабен и пропилпарабен растворяли в пропиленгликоле; добавляли диоксид титана и хорошо перемешивали.

2) Пчелиный воск, жидкий парафин, кукурузное масло, стеариновую кислоту и цетиловый спирт нагревали до 70-75°С.

3) Глицерин, сорбит и Твин 80 добавляли в дистиллированную воду и нагревали до 70-75°С.

4) Смесь, полученную на этапе 2, добавляли к смеси, полученной на этапе 3, и перемешивали.

5) Смесь, полученную на этапе 1, добавляли к смеси, полученной на этапе 4, и оставляли охлаждаться при комнатной температуре до получения крема.

Пример 19.

Ингредиент	мг/г
Экстракт ЕиркогЫа	10,0
ρΣΟΞίΓβίθ
Пропиленгликоль	50,0
Диоксид титана	10,0
Стеариновая кислота	70,0
Симетикон	1,0
Глицерилмоностеарат	60,0
Цетостеариловый спирт	20, 0
Цетиловый спирт	10,0
Сорбитанстеарат	20, 0
Метилпарабен	1, 5
Пропилпарабен	0, 3
Глицерин	50,0
Сорбит	30,0
Твин 80	15,0
Ксантановая смола	10,0

Процедура:

1) Экстракт ЕирДогЫа ргойга1а, метилпарабен и пропилпарабен растворяли в пропиленгликоле; добавляли диоксид титана и хорошо перемешивали.

- 19 009669

2) Стеариновую кислоту, симетикон, глицерилмоностеарат, цетостеариловый спирт, цетиловый спирт, и сорбитанстеарат нагревали до 70-75°С.

3) Глицерин, сорбит, Твин 80 и дистиллированную воду нагревали до 70-75°С.

4) Ксантановую смолу диспергировали в глицерине и добавляли к смеси, полученной на этапе 3.

5) Смесь, полученную на этапе 2, добавляли к смеси, полученной на этапе 4, и охлаждали.

6) Смесь, полученную на этапе 1, добавляли к смеси, полученной на этапе 5, и охлаждали при комнатной температуре до получения крема.

Композиции в форме суппозиторий 20

Ингредиент	г/10 единиц
Экстракт ЕиркогЫа ргозСгаРе	0,50
Полиэтиленгликоль 4000 (РЕС 4000)	3,56
Полиэтиленгликоль 1000 (РЕС 1000)	12,46
Полиэтиленгликоль 400 (РЕС 400)	1,78
Пропиленгликоль	1,50
Глицерин	0,20

Процедура:

1) РЕС 4000, РЕС 1000 и РЕС 400 плавили вместе и хорошо перемешивали.

2) Экстракт ЕирЕогЫа рго§1га1а растворяли в пропиленгликоле при температуре 40-45°С при постоянном перемешивании.

3) Смесь, полученную на этапе 2, добавляли к смеси, полученной на этапе 1, и тщательно переме шивали.

4) Смесь, полученную на этапе 3, наливали в формочки для суппозиторий и охлаждали.

5) Сформированные суппозитории удаляли из формочек и паковали надлежащим способом. Пример 21.

Ингредиент г/10 единиц

Экстракт ЕирЪсгЫа ргозРгаТе0, 5

Пропиленгликоль4,5

Эмульгированный воск9, 0

Пчелиный воск4,0

Спан 802,0

Процедура:

1) Эмульгированный воск и пчелиный воск расплавляли вместе и смешивали.

2) Спан 80 добавляли к смеси, полученной на этапе 1, и перемешивали.

3) Экстракт ЕирЕогЫа рго§1га1е, растворенный в пропиленгликоле, нагревали до 40-45°С при непре рывном перемешивании.

4) Смесь, полученную на этапе 3, добавляли к смеси, полученной на этапе 2, и тщательно перемешивали.

5) Смесь, полученную на этапе 4, наливали в формочки для суппозиторий и охлаждали.

6) Таким образом, сформированные суппозитории удаляли из формочек и паковали надлежащим способом.

Ингредиент г/10 единиц

Экстракт ЕирЬогЫа0,5

Пропиленгликоль1,5

Витепсол-451,16

Цетиловый спирт1,0

Пчелиный воск1,0

Процедура:

1) Цетиловый спирт, пчелиный воск и витепсол-45 расплавляли вместе.

2) Экстракт ЕирЕогЫа рго§1га!е, растворенный в пропиленгликоле, нагревали до 40-45°С при непре рывном перемешивании.

4) Смесь, полученную на этапе 3, наливали в формочки для суппозиториев и охлаждали.

5) Сформированные суппозитории удаляли из формочек и паковали надлежащим способом.

- 20 009669

Оценка клинической эффективности капсул и крема

Эффективная доза экстракта ЕирйотЫа рго81га1а для мышей и крыс в ноцицептивной и воспалительной экспериментальных моделях на животных варьирует от 5 до 20 мг/кг. Более того, максимально переносимая доза у мышей и крыс составляет более чем 2000 мг/кг. Основываясь на соотношении площади поверхности тела и массы тела, расчетная доза экстракта ЕирйотЫа рто81та1а для испытаний на людях должна составлять от 50 до 200 мг для человека с массой тела 60 кг (Раде! апб Вагпек, 1964; ЕгейеюН е!а1., 1966). В результате исследований отмечено, что максимальная терапевтическая доза для человека (200 мг для человека с массой тела 60 кг) приблизительно в 57 и 112 раз меньше максимальной дозы, применявшейся в исследовании острой токсичности у мышей и крыс, соответственно рассчитанной на основании соотношения площади поверхности тела и массы тела.

Результаты клинических испытаний, проводившихся в госпитале Рам Манохар Лохиа (Ваш МапоНаг БоЫа йокрйа1 (ВМБ Нокрйа1)) и госпитале Локк Наяк Джай Пракаш Нараян (Бок Ыауак 1ау РгакакКЫагауап йокрйа1 (БЫДР Нокрйа1)) Нью-Дели (Индия).

Оптимальная доза, эффективность, безопасность и переносимость пациентом 50 и 100 мг капсул, содержащих экстракт ЕирйотЫа рто81та1е, при приступе геморроя оценивали в двойном слепом, плацебоконтролируемом, проспективном, сравнительном и рандомизированном исследовании, проводившемся в госпиталях КМБ и БЮР в Нью-Дели, Индия. Продолжительность исследования составила 8 месяцев, протокол лечебной схемы рассчитан на 10 дней.

В общей сложности, в исследование было вовлечено 125 пациентов, среди которых 72 пациента страдали геморроем I степени и 53 пациента - геморроем II степени. Пациенты из каждой категории случайным образом были разделены на 3 группы, получающие лечение, а именно ΤΌΑ, ΤΌΒ и ТОС (то есть 50 мг, 100 мг и капсулы-плацебо). Всех пациентов осматривали на 5 и 10 день после начала лечения. С последующим врачебным осмотром 3 месяца.

Клиническое исследование проводили, оценивая признаки и симптомы заболевания, а именно прямокишечное кровотечение, чувство дискомфорта в анальной области, боль, опорожнение и проктит на день 0, день 5 и день 10. Степень улучшения отдельных клинических параметров также оценивали на день 0, день 5 и день 10. Количество эпизодов кровотечения во время функционирования кишечника и введение анальгетиков и местного медикаментозного средства в качестве экстренной медицинской помощи также оценивали на день 0, день 5 и день 10.

Для статистического описания все пациенты были включены в анализ в соответствии с намерением применить вмешательство. Использовали Критерий Крускала-Уоллиса и ранговый критерий Уилкоксона для качественных переменных, и парный ΐ-критерий, и однонаправленный дисперсионный анализ (ΑΝΟνΑ) для количественного анализа.

Исследование продемонстрировало, что 100 мг капсулы экстракта ЕирйогЫа ргок!га1а (ΤΌΒ) и 50 мг капсулы экстракта ЕирйогЫа ргок!га1а (ΤΌΑ), в целом, более эффективны, чем группа-плацебо (ТОС), для всех параметров геморроя.

Во всех группах переносимость лекарственных средств была хорошей, и проявлялись минимальные побочные эффекты. Во всех трех группах все лабораторные показатели были нормальными как на начальном этапе, так и по окончании лечения.

Предыдущие исследования продемонстрировали эффективность и безопасность экстракта ЕирНогЫа ргок!га1а при лечении геморроя в неконтролируемой манере. В настоящем исследовании экстракт ЕирйогЫа ргок1га!а в двух дозировках, а именно 50 и 100 мг, проявляет хорошую эффективность при лечении геморроя. Однако клинически для группы ΤΌΒ (100 мг капсула) показаны лучшие результаты при всех терапевтических оценках.

При геморрое I степени для некоторых параметров в группе ΤΌΑ были проявлены более хорошие результаты. При анализе было обнаружено, что среди трех групп, получавших лечение, наибольшее число пациентов из группы ΤΌΒ перенесли 5-дневное лечение. Пролонгированное 10-дневное лечение в группе ΤΌΑ может объяснить лучшие характеристики некоторых параметров. Однако на день 5, в отношении нескольких оцениваемых параметров, а именно чувства дискомфорта и прямокишечного кровотечения, полное выздоровление выявлено у наибольшего числа пациентов из группы ΤΌΒ.

По окончании оценки степени улучшения всех признаков и симптомов приступа геморроя у наибольшего числа пациентов из группы ΤΌΒ выявлено значительное улучшение и на день 5, и на день 10. Клинически, для группы ΤΌΒ установлено значительное уменьшение эпизодов кровотечения и на день 5, и на день 10. За 3 месяца последующего врачебного наблюдения в обеих группах, получавших лечение, а именно группах ΤΌΑ и ΤΌΒ на основании неповторяющихся кровотечений сделан вывод, что лечение довольно эффективно.

Обнаружено, что, несмотря на то, что повторные кровотечения случились у небольшого числа пациентов из группы ΤΌΒ, не было необходимости в лечении у большего числа пациентов из группы ΤΌΒ, чем из группы ΤΌΑ. Это может быть объяснено тем, что интенсивность кровотечения была не столь сильной и не было необходимости никаких лечебных вмешательств.

При геморрое II степени из всех групп, получавших лечение, группа ΤΌΒ показала лучшие результаты в отношении дискомфорта в анальной области и проктита на день 5. В отношении других парамет

- 21 009669 ров, а именно прямокишечного кровотечения, опорожнения и боли при проллапсе, они клинически были сопоставимы для групп ΤΌΆ и ΤΌΒ, но лучше, чем в группе ТЭС.

Также на день 5 ΤΌΒ оказалось лучшим лекарственным средством, прием которого приводит к полному исчезновению признаков и симптомов приступов геморроя. Лучшие результаты, выявленные у группы ΤΌΒ на день 5 и 10, могут объяснить тот факт, что из всех групп, получавших лечение, наибольшее число пациентов группы ΤΌΒ перенесли 5-дневное лечение, и не требовалось пролонгированного лечения в течение 10 дней. За 3 месяца последующего врачебного наблюдения в группе ΤΌΒ наблюдалось улучшение во всех аспектах.

Введение медикаментозных средств в качестве экстренной медицинской помощи при геморрое степени I и степени II наблюдалось у небольшого количества пациентов в группе ΤΌΒ в конце лечения, а именно на день 10. Действие медикаментозного средства в качестве экстренной медицинской помощи также может объяснить наличие некоторых лучших результатов для некоторых параметров, наблюдаемых при приеме меньшей дозировки 50 мг (ΤΌΆ), по сравнению с более высокой дозой 100 мг (ΤΌΒ).

Claims

1. Фармацевтическая композиция для лечения таких аноректальных заболеваний или заболеваний толстой кишки, как геморрой, фиссуры, трещины, свищи, абсцессы, воспалительная болезнь кишечника и т.п., содержащая экстракт растения ЕцрБогЫа рго§1га1а, имеющий в своем составе флавоноиды и фенольные соединения, где флавоноидами являются апигенин-7-гликозид, 1-4 мас.%; лютеолин-7гликозид, 0,3-2 мас.%; апигенин, 0,001-0,3 мас.%; лютеолин, 0,001-0,3 мас.% и кверцитин, 0,001-0,3 мас.%; и где фенольными соединениями являются эллаговая кислота, 1-15 мас.%; галловая кислота, 1-12 мас.% и таннины, 1-10 мас.%, при необходимости с дополнительным терапевтическим средством (средствами); и где фармацевтическая композиция содержит экстракт растения ЕцрБогЫа ргоЛгаШ приблизительно от 0,1 приблизительно до 99 мас.%.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, где экстракт содержит апигенин-7-гликозид, 2,5-3,5 мас.%; лютеолин-7-гликозид, 0,5-1,5 мас.%; апигенин, 0,05-0,2 мас.%; лютеолин, 0,05-0,2 мас.%; кверцетин, 0,05-0,2 мас.%; эллаговую кислоту, 4-15 мас.%, галловую кислоту, 4-12 мас.% и таннины, 3-8 мас.%.

3. Фармацевтическая композиция по п.1 и 2, дополнительно содержащая фармацевтически приемлемый носитель(и)/основу(ы).

4. Фармацевтическая композиция по пп.1-3, содержащая дополнительное терапевтическое средство (средства), выбранное из вяжущих веществ, анестетиков, сосудосуживающих веществ, протективных агентов, противораздражающих средств, кератолитических веществ, антихолинергических веществ, ранозаживляющих веществ и антибактериальных средств, или их фармацевтически приемлемых солей, используемых каждый отдельно или в их комбинации.

5. Фармацевтическая композиция по п.4, где вяжущее вещество выбрано из каламина, оксида цинка, воды гамамелиса, резорцинового соединения висмута, основного галловокислого висмута, перуанского бальзама, хлоргидроксиаллантоината алюминия, дубильной кислоты и т.п., используемых каждый отдельно или в их комбинации.

6. Фармацевтическая композиция по п.4, где анестетик выбран из бензокаина, диперодона, прамоксина, камфоры, дибукаина, фенола, тетракаина, фенакаина и т.п., используемых каждый отдельно или в их комбинации.

7. Фармацевтическая композиция по п.4, где сосудосуживающее средство выбрано из эфедрина или фенилэфрина, используемых каждый отдельно или в их комбинации.

8. Фармацевтическая композиция по п.4, где протективный агент выбран из геля гидроокиси алюминия, каламина, какао-масла, жира печени трески или акулы, крахмала, медицинского вазелина, спирта шерстяного жира, оксида цинка, растительного или касторового масла, полиэтиленгликоля, пропиленгликоля и т.п., используемых каждый отдельно или в их комбинации.

9. Фармацевтическая композиция по п.4, где противораздражающим средством является ментол.

10. Фармацевтическая композиция по п.4, где кератолитическое вещество выбрано из хлоргидроксиаллантоината алюминия и резорцина, используемых каждый отдельно или в их комбинации.

11. Фармацевтическая композиция по п.4, где антихолинергическое вещество выбрано из атропина или других алкалоидов пасленовых, используемых каждый отдельно или в их комбинации.

12. Фармацевтическая композиция по п.4, где ранозаживляющее вещество выбрано из витамина А, витамина Ό, перуанского бальзама, жира печени трески и т.п., используемых каждый отдельно или в их комбинации.

13. Фармацевтическая композиция по п.4, где антибактериальное средство выбрано из хлорида бензетония, хлорида бензалкония, борной кислоты, 8-хинолинолбензоата, вторичных амилтрикрезолов, хлорида цетилпиридиния, фенола, ментола, хлортимола, камфоры и сульфата 8-гидроксихинолина и т.п., используемых каждый отдельно или в их комбинации.

14. Фармацевтическая композиция по п.1, где композиция находится в виде крема, мази, раствора, спрея, пены, суппозитория, медикаментозной мягкой прокладки, бинта, порошка, суспензии, пленки,

- 22 009669 хлопьев, твердых желатиновых капсул для перорального применения, мягких желатиновых капсул, таблеток (в оболочке и без оболочки), лекарственной формы с модифицированным высвобождением, жидкости, пастилок, буккальной или сублингвальной лекарственной формы, облаток, таблеток в форме капсул или парентеральной лекарственной формы, вводимой в место инъекции.

15. Способ получения фармацевтической композиции для лечения такого аноректального заболевания или заболевания толстой кишки, как геморрой, фиссуры, трещины, свищи, абсцессы и воспалительная болезнь кишечника, содержащей экстракт растения ЕирйогЫа рго81га1а, имеющий в своем составе флавоноиды и фенольные соединения, где флавоноидами являются апигенин-7-гликозид, 1-4 мас.%; лютеолин-7-гликозид, 0,3-2 мас.%; апигенин, 0,001-0,3 мас.%; лютеолин, 0,001-0,3 мас.% и кверцетин, 0,001-0,3 мас.%; и где фенольными соединениями являются эллаговая кислота, 1-15 мас.%; галловая кислота, 1-12 мас.% и таннины, 1-10 мас.%, с фармацевтически приемлемым носителем (носителями)/основанием (основаниями), при необходимости с дополнительным терапевтическим средством (средствами); предусматривающий следующие стадии:

a) высушивание растения ЕирйогЫа ргойгай,

b) получение порошка из высушенного растения,

c) периодическая экстракция крупного порошка полярным растворителем с образованием экстракта,

б) дистиллирование экстракта,

е) промывка концентрированного экстракта неполярным органическим растворителем,

ί) необязательно повторная экстракция промытого полярного экстракта органическим растворителем средней полярности, дистиллирование экстракта с последующей дегидратацией экстракта и

д) высушивание промытого экстракта с получением требуемого фармацевтически пригодного экстракта, который можно использовать вместе с фармацевтически приемлемым носителем (носителями)/основой (основами).

16. Способ получения фармацевтической композиции по п.15, где способ получения экстракта дополнительно предусматривает:

a) повторную экстракцию промытого полярного экстракта органическим растворителем средней полярности,

b) дистиллирование экстракта,

c) дегидратацию экстракта и

б) высушивание экстракта с получением требуемого фармацевтически пригодного экстракта, который можно использовать вместе с фармацевтически приемлемым носителем (носителями)/основой (основами).

17. Способ получения фармацевтической композиции по пп.15 и 16, где экстракт содержит апигенин-7-гликозид, 2,5-3,5 мас.%; лютеолин-7-гликозид, 0,5-1,5 мас.%; апигенин, 0,05-0,2 мас.%; лютеолин, 0,05-0,2 мас.%, кверцетин 0,05-0,2 мас.%; эллаговую кислоту, 4-15 мас.%; галловую кислоту, 4-12 мас.% и таннины, 3-8 мас.%.

18. Способ лечения такого аноректального заболевания или заболевания толстой кишки, как геморрой, фиссуры, трещины, свищи, абсцессы, воспалительная болезнь кишечника и тому подобного, предусматривающий введение экстракта растения ЕирйогЫа ргойга1а, имеющего в своем составе флавоноиды и фенольные соединения, где флавоноидами являются апигенин-7-гликозид, 1-4 мас.%; лютеолин-7гликозид, 0,3-2 мас.%; апигенин, 0,001-0,3 мас.%; лютеолин, 0,001-0,3 мас.% и кверцитин, 0,001-0,3 мас.%, и где фенольными соединениями являются эллаговая кислота, 1-15 мас.%; галловая кислота, 1-12 мас.% и таннины, 1-10 мас.%, с фармацевтически приемлемым носителем (носителями)/основой (основами); при необходимости с дополнительным терапевтическим средством (средствами).

19. Применение экстракта растения ЕирйогЫа рго§1га1а, описанного в п.1, для получения фармацевтической композиции для лечения такого аноректального заболевания или заболевания толстой кишки, как геморрой, фиссуры, трещины, свищи, абсцессы, воспалительная болезнь кишечника и тому подобного.