KR101357980B1 - 유제놀을 포함하는 기계적 이질통 치료용 약학적 조성물 - Google Patents
유제놀을 포함하는 기계적 이질통 치료용 약학적 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 유제놀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 VGSCs(voltage-gated Na channels)를 억제하는 농도보다 낮은 농도로 제공되는 기계적 이질통의 선택적 치료용 약학적 조성물, 과분극-활성 전류(hyperpolarization-activated current; Ih) 차단용 약학적 조성물, 및 상기 조성물을 포함하는 기계적 이질통 치료용 경피투여형 제제에 관한 것이다.
본 발명의 유제놀은 VGSCs(voltage-gated Na channels)를 억제하는 농도보다 낮은 농도로 투여되어 cAMP나 G-단백질 연결 수용체와는 독립적인 기전으로 과분극-활성 전류(hyperpolarization-activated current; Ih)를 억제하여 기계적 이질통을 선택적으로 완화시킬 수 있다. 따라서, 본 발명의 유제놀은 VGSCs를 억제하는 농도보다 낮은 농도로 제공되도록 경피투여형 제제로 제형화되어 환부에 직접 적용하여 기계적 이질통을 선택적으로 치료할 수 있는 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 유제놀은 VGSCs(voltage-gated Na channels)를 억제하는 농도보다 낮은 농도로 투여되어 cAMP나 G-단백질 연결 수용체와는 독립적인 기전으로 과분극-활성 전류(hyperpolarization-activated current; Ih)를 억제하여 기계적 이질통을 선택적으로 완화시킬 수 있다. 따라서, 본 발명의 유제놀은 VGSCs를 억제하는 농도보다 낮은 농도로 제공되도록 경피투여형 제제로 제형화되어 환부에 직접 적용하여 기계적 이질통을 선택적으로 치료할 수 있는 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 유제놀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 VGSCs(voltage-gated Na channels)를 억제하는 농도보다 낮은 농도로 제공되는 기계적 이질통의 치료용 약학적 조성물, 과분극-활성 전류(hyperpolarization-activated current; Ih) 차단용 약학적 조성물, 및 상기 조성물을 포함하는 기계적 이질통 치료용 제제 및 상기 기계적 이질통 치료용 경피투여형 제제에 관한 것이다.
통증은 내부나 외부의 위험으로부터 생명을 보호하는 유용한 감각이다. 이러한 통증은 크게 두 가지 부류로 나눌 수 있는데, 하나는 생리적 통증(physiological pain)이고 다른 하나는 병리적 통증(pathological pain)이다. 생리적 통증은 생존을 위해 중요한 생리적 기능을 담당한다. 반면, 병리적인 통증은 조직이나 신경이 손상된 후에 나타나게 되는데, 이는 생리적 통증의 단순한 반복이 아니다. 이와 같이 조직이나 신경의 손상에 의해 발생하는 통증을 흔히 신경병증성 통증(neuropathic pain)이라 부르는데, 이는 장기적이고 만성적인 변화를 수반하며, 통증에 대한 감각에서 상당히 많은 변화가 일어난다. 우리나라에서는 정확한 통계가 없지만, 프랑스인의 경우, 31% 이상이 만성통증을 앓고 있었으며, 이중 20%가 신경병증성 통증을 나타내는 것으로 알려졌다. 즉 전인구의 약 6%에 해당하는 사람들이 신경병증성 통증을 앓고 있는 것으로 보고되었다[Lanteri-Miet, et al ., Presented at 11 th World Congress on Pain, Aug. 21-26, 2005, Sidney, Austrailia]. 이와 같은 비정상적인 통증이 심해지면 자살까지 생각하게 할 정도로 삶의 질이 떨어지게 된다. 이러한 신경병증성 통증은 원인에 따라 수술 후 통증 등의 외상성 또는 손상성; 당뇨성 신경병증 등의 대사성; 뇌졸중 후 중추성 통증 등의 허혈성 또는 혈관성; 중금속중독, 화학요법 등의 독성; 척추협착증, 손목터널증후군 등의 신경압박성; 다발성 경화증 등의 면역매개성; 대상포진 후 신경통 등의 염증성 및 Farby 질환 등의 선천성 통증이 있다. 이를 증상에 따라 분류할 수 있다. 우선, 유발자극의 유무에 따라 자극없이 발생되는 자발통증(stimulation independent, spontaneous pain)과 자극 의존적인 유발통증(stimulation dependent, evoked pain)으로 분류할 수 있다. 이 중 자발통증은 통증 발생 형태에 따라 지속성 통증 또는 발작성 통증으로 나눌 수 있으며, 유발통증 자극의 강도에 따라 통증을 일으키는 역치 이하의 비유해 자극에 의한 통증과 유해 자극에 의한 통증으로 나눌 수 있다. 나아가 비유해 자극의 종류에 따라 기계적 이질통(mechanical allodynia)과 열적 이질통(thermal allodynia)으로, 또 기계적 이질통은 자극 성격에 따라 역동적(dynamic) 이질통과 정적(static) 이질통 그리고 열적 이질통은 냉(cold) 이질통과 열(heat) 이질통으로 세분화된다. 한편, 유해 자극의 종류에 따라 기계적 통각과민(mechanical hyperalgesia)과 열적 통각과민(thermal hyperalgesia)으로, 기계적 통각과민은 자극의 성격에 따라 좁은 통각과민(punctate hyperalgesia)과 넓은 통각과민(pressure hyperalgesia) 그리고 열적 통각과민은 냉 통각과민과 열 통각과민으로 각각 세분화된다[Campbell, J. N. and Meyer, R. A., Neuron, 2006, 52: 77-92]. 주변 및 중심 기전은 신경병증성 통증의 발병기전과 관련되어 있다고 확신하고 있음에도 불구하고, 자발적 통증 및 기계적 이질통의 발병기전의 기초가 되는 기전은 온전히 이해하지 못하고 있다[Biel, M. et al ., Physiol. Rev ., 2009, 89: 847-885; Jiang, Y. Q. et al ., Neurochem . Res ., 2008, 33: 1979-1989; Wickenden, A. D. et al ., Curr . Pharm . Des ., 2009, 15: 149-168]. 손상된 일차 감각 뉴런의 자발적 전위방전(spontaneous ectopic discharges) 및 중간- 또는 큰-직경의 유수신경섬유(myelinated fiber; Aβ)의 과다흥분성(hyperexcitability)이 기계적 이질통에 기여하는 것으로 여겨진다[Wickenden, A. D. et al ., Curr . Pharm . Des ., 2009, 15: 149-168]. 이전의 연구는 몇가지 형태의 전압-개폐 Na 채널(voltage-gated Na channels; VGSCs)의 변화된 발현 수준이 자발적 방전의 생성과 존속에 기여함을 밝혔다[Matzner, O. and Devor, M., J. Neurophysiol., 1994, 72: 349-359; Waxman, S. G., Nat . Rev . Neurosci ., 2001, 2: 652-659; Waxman, S. G. et al ., Proc . Natl. Acad . Sci . USA, 1999, 96: 7635-7639]. 몇몇 연구는 과분극-활성 고리형 뉴클레오티드-개폐(hyperpolarization-activeted cyclic nucleotide-gated; HCN) 채널 또한 신경병증성 통증에 중요한 역할을 할 수 있음을 제시하였다[Donlop, J. et al., Curr . Pharm . Des ., 2009, 15: 1767-1772; Lee, D. H. et al ., J. Pain, 2005, 6: 417-424].
포유동물에서, HCN 채널 패밀리는 심장 및 신경계에서 발현하는 4개의 요소(HCN1-4)로 구성되며 HCN 채널에 의한 전류는 If 또는 Ih로 알려져 있다. 과분극-활성 전류(Ih)는 심근세포에서의 박동조율기 전류로 처음 명명되었고, 이후 말초 신경 손상 후 대부분의 전위방전이 일어나는 후방 근 신경절(dorsal root ganglion; DRG) 뉴런, 특히 중형 및 대형 뉴런에서도 확인되었다[Lee, D. H. et al ., J. Pain, 2005, 6: 417-424; Momin, A. et al ., J. Physiol ., 2008, 586: 5911-5929]. 제자리 교잡법(in situ hybridization)과 면역조직화학으로 DRG에서 HCN 채널의 존재를 확인하였다[Moosmang, S. et al ., Eur . J. Biochem ., 2001, 268: 1646-1652; Tu, H. et al ., J. Neurosci . Res ., 2004, 76: 713-722]. 이와 같이 Ih는 말초 신경 손상 후 중형 및/또는 대형 DRG 뉴런에서 증가하는 것으로 나타났다. 몇몇 연구는 신경병증성 통증 조건에서 Ih가 기계적 이질통에서 중요한 역할을 가짐을 밝혔다[Dunlop, J. et al ., Curr . Pharm . Des ., 2009, 15: 1767-1772; Jiang, Y. Q. et al., Neurochem . Res ., 2008, 33: 1979-1989]. Chaplan 등은 손상된 DRG에서 촉각-관련 통증 및 자발적 신경 방전 발생 모두에서 HCN 채널의 중요성을 제시하였고[Chaplan, S. R. et al ., J. NeuroSci ., 2003, 23: 1169-1178], Takasu 등은 일차 구심 말단에 반드시 존재하는 척수 HCN 채널이 만성 통증 지속의 원인임을 보고하였다[Takasu, K. et al ., Pain, 2010, 151: 87-96]. 또한 본 발명자들의 이전의 연구와 일치하게[Park, C. K. et al., Pain, 2009, 144: 84-94], Ih가 열적 통각과민 보다 기계적 이질통에 중요함을 밝혔다. Ih의 특이적 차단제인 ZD7288은 두 가지 통증 행태 모두와 손상된 신경 섬유에서 자발적 방전을 완화시켰다[Chaplan, S. R. et al ., J. NeuroSci ., 2003, 23: 1169-1178]. 상기 결과는 Ih의 약리적 차단이 신경병증성 조건하에서의 통증 치료가능성을 가짐을 제시한다. 한편, 이와 같은 Ih를 효과적으로 차단하는 약물은 현재까지 개발된 것이 없는 상황이다.
유제놀은 클로브유, 넛맥, 계피, 바질 및 베이잎으로부터 추출되는 정유로 투명한 옅은 노란색을 띤다. 물에 대해서는 낮은 가용성을 가지며 유기 용매에 잘 녹는다. 또한 향료로써 클로브 향을 가지는데, 고농도로 존재할 경우 좋지않은 냄새를 나타낼 수 있다. 이름 또한 클로브의 학명인 Eugenia aromaticum 또는 Eugenia caryophyllata에서 유래한 것으로 클로브로부터 추출한 정유의 약 72 내지 90%를 차지하는 주된 성분이다. 이미 항균 및 마취제로서의 활성이 공지되어 있으며, 유해 열 자극에 의해 가장 보편적으로 야기되는 치통을 완화시키는 능력 때문에 아연산화물과 혼합하여 복원제 및 보철장치로 치과에서 널리 사용되고 있다[Markowitz, K. et al ., Oral Surg . Oral Med . Oral Pathol ., 1992, 73: 729-737]. 그러나 간에 대한 독성이 있어 과량으로 사용시 혈뇨, 경련, 설사, 구역, 의식상실, 어지러움 또는 빈맥 등의 다양한 증상의 부작용을 동반할 수 있다. 이러한 유제놀과 관련하여 본 발명자들도 몇 편의 연구 논문을 개제한 바 있다[Chung, G. et al ., J. Dent . Res ., 2008, 87: 137-141; Lee, M. H. et al ., J. Dent . Res ., 2005, 84: 848-851; Park, C. K. et al ., J. Dent . Res ., 2006, 85: 900-904; Park, C. K. et al ., Pain, 2009, 144: 84-94].
본 발명의 하나의 목적은 유제놀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 VGSCs(voltage-gated Na channels)를 억제하는 농도보다 낮은 농도로 제공되는 기계적 이질통의 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 유제놀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 VGSCs(voltage-gated Na channels)를 억제하는 농도보다 낮은 농도로 제공되는 과분극-활성 전류(hyperpolarization-activated current; Ih) 차단용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 유제놀이 VGCCs 및 VGSCs를 억제하여 진통을 억제하는 농도보다 훨씬 낮은 농도로서 신경병증성 통증 환자의 기계적 이질통을 완화시키는 것으로서, 보다 구체적으로는 유제놀이 상기 낮은 농도로도 HCN 채널을 선택적으로 억제하여 Ih를 차단하도록 하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 조성물을 포함하는 기계적 이질통 치료용 경피투여형 제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 유제놀을 치아 통증 외의 다른 병적 통증 조건, 특히 상기 다수의 목적 중 하나 이상의 치아 통증 외의 다른 병적 통증 조건에 사용하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위한 하나의 양태로서, 본 발명은 유제놀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 VGSCs(voltage-gated Na channels)를 억제하는 농도보다 낮은 농도로 제공되는 기계적 이질통의 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물 "유제놀(eugenol)"은 클로브유, 넛맥, 계피, 바질 및 베이잎으로부터 추출되는 투명한 옅은 노란색의 정유로, 클로브로부터 추출한 정유의 약 72 내지 90%를 차지하는 주된 성분이다. 하기 화학식 1의 구조를 가지며, 4-알릴-2-메톡시페놀(4-allyl-2-methoxyphenol)이라고도 불린다. 항균 및 마취제로서의 활성이 공지되어 있어 치과에서 복원제 및 보철장치로 널리 사용되고 있다. 그러나 간에 대한 독성이 있어 과량으로 사용시 혈뇨, 경련, 설사, 구역, 의식상실, 어지러움 또는 빈맥 등의 다양한 증상의 부작용을 동반할 수 있다. 본 발명에서는 상기 유제놀을 기존에 유제놀의 진통 메커니즘으로 알려진 VGSCs 및/또는 VGCCs를 억제하는 농도보다 낮은 농도로 사용하는 경우, 독성 및 이취를 최소한으로 할 수 있으면서도 신경병증성 통증 중 가장 심각한 증상인 기계적 이질통을 선택적으로 완화하는 효과가 있음을 확인하였다. 상기 유제놀은 이미 치과용 진통제로 사용되고 있는 것이므로, 상용화된 것을 구입하여 사용할 수 있으며, 당업계에 공지된 방법에 의해 클로브 등으로부터 추출하여 정제하거나, 화학적으로 합성된 것을 사용할 수 있다.
본 발명의 실시예에 따르면, VGSCs를 억제하는 농도(10 mM)보다 낮은 농도의 유제놀(200 μM)은 HCN 채널을 선택적으로 억제하여 과분극-활성 전류 Ih를 효과적으로 억제하였다. 그 효과는 가역적이었으며, 연속적인 적용에서 반복적으로 재현될 수 있었다. 또한 신생 랫트나 성체 랫트에서 유사한 효과를 보였다(도 2). 또한 상기 억제 효과는 용량 의존적인 것으로 IC50 값은 157 μM이었고, 50 μM과 1 mM 사이의 범위에서 효과적으로 Ih를 억제하였다(도 3). 상기 본 발명에 사용한 200 μM의 유제놀에 노출 전 후의 점화 패턴은 상기 농도의 유제놀이 VGSC 전류에 유의한 영향을 미치지 못함을 나타내었다(도 4). 또한, 삼차 신경병증성 통증 모델 실험에서 VGSCs를 억제하는 농도(50 μg; 10 mM) 미만의 유제놀을 투여시 기계적 이질통에 대해서는 완화효과를 보였으나, 열적 통각과민에서는 아무런 효과를 보이지 않았다(도 7). 고농도(＞50 μg)의 유제놀이 VGSCs를 억제함으로써 열적 통각과민을 완화시킬 수 있음이 공지되어 있는 것을 고려할 때, 상기 본 발명의 VGSCs를 억제하는 농도보다 낮은 농도의 유제놀은 VGSCs와는 독립적인 기전으로 기계적 이질통을 선택적으로 치료하는 효과가 있음을 확인하였다.
본 발명의 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 상기 화합물의 원하는 생물학적 및/또는 생리학적 활성을 보유하고 있고, 원하지 않는 독물학적 효과는 최소한으로 나타내는 모든 염을 의미한다. 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 산부가염은 통상의 방법, 예를 들어 화합물을 과량의 산 수용액에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조한다. 동 몰량의 화합물 및 물 중의 산 또는 알콜(예, 글리콜 모노메틸 에테르)을 가열하고, 이어서 상기 혼합물을 증발시켜 건조시키거나, 또는 석출된 염을 흡인 여과시킬 수 있다. 이때, 유리산으로는 무기산과 유기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 히드로브롬산, 인산, 질산, 황산, 주석산 등을 사용할 수 있고, 유기산으로는 메탄 술폰산, p-톨루엔 술폰산, 아세트산, 트리프루오로아세트산, 말레인산(maleic acid), 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산(fumaric acid), 만데르산, 프로피온산(propionic acid), 구연산(citric acid), 젖산(lactic acid), 글리콜산(glycollic acid), 글루콘산(gluconic acid), 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산(glutaric acid), 글루쿠론산(glucuronic acid), 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산, 히드로아이오딕산 등을 사용할 수 있으며, 이들에 제한되지 않는다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속염은, 예를 들어 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해시키고, 비용해 화합물 염을 여과한 후 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로서는 특히 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하나 이들에 제한되는 것은 아니다. 또한, 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 은염(예, 질산은과 반응시켜 얻을 수 있다.
상기 유제놀의 약학적으로 허용가능한 염은, 달리 지시되지 않는 한, 유제놀에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 기의 염을 거의 포함한다. 예를 들어 약학적으로 허용가능한 염으로는 히드록시기의 나트륨, 칼슘 및 칼륨 염 등이 포함될 수 있고, 아미노기의 기타 약학적으로 허용가능한 염으로는 히드로브로마이드, 황산염, 수소 황산염, 인산염, 수소 인산염, 이수소 인산염, 아세테이트, 숙시네이트, 시트레이트, 타르트레이트, 락테이트, 만델레이트, 메탄술포네이트(메실레이트) 및 p-톨루엔술포네이트(토실레이트) 염 등이 있으며 당업계에서 알려진 염의 제조방법을 통하여 제조될 수 있다.
본 발명에서 "VGSCs를 억제하는 농도보다 낮은 농도"는, 신경, 바람직하게는 말초신경에 존재하는 VGSCs를 억제할 수 있는 유제놀의 농도보다 낮은 농도로서, VGSCs를 억제하는 농도의 80% 이하, 70% 이하, 60% 이하, 50% 이하, 40% 이하, 30% 이하, 20% 이하 또는 10% 이하일 수 있다. 종래에 VGSCs를 억제하기 위하여 사용된 유제놀의 농도는 50 μg, 즉 10 mM을 초과하는 농도였다. 본 발명자는 종래 유제놀의 진통 메커니즘으로 알려진 VGSCs를 억제하는 유제놀의 농도보다 낮은 농도의 유제놀을 사용하는 경우 신경, 바람직하게는 말초신경에 존재하는 HCN 채널이 선택적으로 억제되어, HCN으로부터 발생되는 Ih가 차단되고, 그로부터 Ih에 보다 민감한 기계적 이질통을 치료할 수 있다는 것을 최초로 밝혔다. 바람직하게는 본 발명의 유제놀이 2 mM 미만으로 제공되도록 본 발명의 조성물을 제조할 수 있으며, 더욱 바람직하게는 1 mM 이하, 또는 200 μM 이하일 수 있고(도 7B), 50 μM 내지 2 mM, 50 μM 내지 1 mM, 200 μM 내지 2 mM, 또는 50 μM 내지 1 mM일 수 있다. 상기 농도는 VGSCs 및 VGCCs를 억제하는 농도보다 낮은 농도일 수 있고, VGSCs 및 VGCCs를 억제하는 농도의 80% 이하, 70% 이하, 60% 이하, 50% 이하, 40% 이하, 30% 이하, 20% 이하 또는 10% 이하일 수 있다.
본 발명은 하나의 양태로서, 기존에 치아 통증, 치아 통증 외의 다른 병적 통증 조건 또는 신경병증성 통증 조건에 대하여 진통을 위하여 사용된 유제놀의 농도보다 낮은 농도, 바람직하게는 기존에 사용된 유제놀의 농도의 80% 이하, 70% 이하, 60% 이하, 50% 이하, 40% 이하, 30% 이하, 20% 이하 또는 10% 이하로 제공하여 기계적 이질통을 치료할 수 있다.
본 발명의 용어 "신경병증성 통증(neuropathic pain)"은 만성적, 비악성(non-malignant) 통증의 전형적인 타입으로, 말초 또는 중추 신경계의 상해(injury) 또는 부전(malfunction)의 결과이며 보호의 생물학적 기능을 제공하지 않는다. 병인학적으로 외상(trauma), 외과수술(surgery), 추간판 탈출증, 척수손상, 당뇨병, 대상포진으로 인한 감염, HIV/AIDS, 말기암, 유방절제술을 포함하는 절단수술, 손목 터널 증후군, 만성적 알콜섭취, 방사선 노출 및 특정 항-HIV 및 화학요법 약물들과 같은 신경독성 치료제의 예상치 못한 부작용으로 인하여 발생할 수 있다. 통각수용성 통증과는 대조적으로, 신경병증성 통증은 "타는 듯한(burning)", "감전된 듯한(electric)", "얼얼하거나 저린(tingling)" 또는 "쿡쿡 쑤시는(shooting)"으로 묘사되는 증상을 보인다. 구체적으로 가벼운 터치와 같은 보통 통증반응을 유발하지 않는 자극으로 인한 통증인 이질통 및 정상적인 통증자극에 대한 높은 감수성으로 인한 통각과민으로 설명되며, 손상된 조직의 외관상 치료 후 수개월 또는 수년 동안 지속될 수 있다.
본 발명의 용어 "기계적 이질통"은 정상적으로 무해한 자극을 통증자극으로 인식하여 나타나는 이질통 중 가벼운 촉각자극이 극심한 통증으로 변환되는 증상이며, 신경병증성 통증 중 가장 심각한 증상이다.
본 발명의 조성물은 수술 후 통증 등의 외상성 또는 손상성; 당뇨성 신경병증 등의 대사성; 뇌졸중 후 중추성 통증 등의 허혈성 또는 혈관성; 중금속중독, 화학요법 등의 독성; 척추협착증, 손목터널증후군 등의 신경압박성; 다발성 경화증 등의 면역매개성; 대상포진 후 신경통 등의 염증성 또는 Farby 질환 등의 선천성 신경병증성 통증 중 특별히 기계적 이질통 치료에 제한없이 사용될 수 있다. 또한, 안면에 나타나는 기계적 이질통을 포함할 수 있다.
또 하나의 양태로서, 본 발명은 유제놀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 VGSCs를 억제하는 농도보다 낮은 농도로 제공되는 과분극-활성 전류(hyperpolarization-activated current; Ih) 차단용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 조성물은 직접적으로 신경, 바람직하게는 말초신경의 과분극-활성 전류(Ih)를 차단한다. 본 발명의 용어 "과분극-활성 전류(Ih)"는 과분극-활성 고리형 뉴클레오티드-개폐(hyperpolarization-activeted cyclic nucleotide-gated; HCN) 채널이라는 이온 통로에 의해 발생하는 전류를 의미한다. 이는 심근세포의 주기적 활성에 기여하여 심장박동조율기 전류로 처음 명명되었고, 이후 뇌신경세포의 활성에도 기여하는 것으로 밝혀졌다. 특히 말초 신경 손상 후 대부분의 전위방전이 일어나는 DRG 뉴런에서 확인되었다. 상기 HCN 채널은 심장 및 신경세포에 분포하는 이온통로로, 일반적으로 신경세포의 막이 과분극되면 활성화되어 열리게 되고 양이온이 세포안으로 유입되어 막이 탈분극되며 이로 인해 전류가 발생한다. HCN 통로에는 고리형 뉴클레오티드-결합 도메인(cyclic nucleotide-binding domain; CNBD)이 존재하여 cAMP 등의 고리형 뉴클레오티드와의 결합을 통해 이온 통로의 열림과 전압의존성이 강화된다.
본 발명의 실시예에 의하면, Ih에 대한 유제놀의 억제작용에 대한 기전을 확인하기 위하여, G-단백질 연결 수용체(G-protein coupled receptor; GPCR)와의 결합을 차단하는 술포-알킬화제인 NEM(N-ethylmaleimide)를 사용하여 G-단백질과의 결합이 Ih 억제에 영향을 미치는지 시험한 결과, 아무런 영향도 관찰되지 않았다. 즉, 유제놀-유도 Ih 억제는 GPCR과 무관한 것으로 확인되었다(도 6A). 또한 HCN의 개폐에 직접적으로 관여하는 것으로 알려진 cAMP 등 고리형 뉴클레오티드와의 연관성을 시험하였다. 세포-투과성 cAMP 유사체인 8-Br-cAMP 및 cAMP 이성질체인 Sp-cAMP 및 Rp-cAMP 처리시, 이들은 모두 유제놀의 Ih 억제효과를 현저하게 감소시켰으며(도 6B), 이는 cAMP의 세포 내 농도와 반비례하였다(도 6C). 즉, 유제놀의 Ih 억제효과는 cAMP의 조절작용이나 그 다운스트림 경로에 독립적인 것임에도 불구하고 cAMP와 유제놀은 HCN의 CNBD를 공유하여, cAMP는 Ih의 활성화 동역학을 증가시키는 반면, 유제놀은 Ih의 진폭을 감소시키는 것을 확인하였다. 결과적으로 정류상태시점까지 유제놀의 억제효과는 균일한 반면, cAMP의 영향은 반응 초기에 명확히 나타났다. 더욱이, 유제놀의 억제효과는 cAMP에 의해 증가된 부분보다 더 크게 나타났다. 이는 cAMP-증가 부분만을 억제하는 몰핀에 의한 Ih의 cAMP-의존적 억제와는 상반되는 결과이다.
Ih는 말초 신경 손상 후 중형 및/또는 대형 DRG 뉴런에서 증가하는 것으로 나타났다. 몇몇 연구는 신경병증성 통증 조건에서 Ih가 기계적 이질통에서 중요한 역할을 가짐을 밝혔다[Dunlop, J. et al ., Curr . Pharm . Des ., 2009, 15: 1767-1772; Jiang, Y. Q. et al ., Neurochem . Res ., 2008, 33: 1979-1989]. Chaplan 등은 손상된 DRG에서 촉각-관련 통증 및 자발적 신경 방전 발생 모두에서 HCN 채널의 중요성을 제시하였고[Chaplan, S. R. et al ., J. NeuroSci ., 2003, 23: 1169-1178], Takasu 등은 일차 구심 말단에 반드시 존재하는 척수 HCN 채널이 만성 통증 지속의 원인임을 보고하였다[Takasu, K. et al ., Pain, 2010, 151: 87-96]. 또한 본 발명자들의 이전의 연구와 일치하게[Park, C. K. et al., Pain, 2009, 144: 84-94], Ih가 열적 통각과민 보다 기계적 이질통에 중요함을 밝혔다. Ih의 특이적 차단제인 ZD7288은 두 가지 통증 행태 모두와 손상된 신경 섬유에서 자발적 방전을 완화시켰다[Chaplan, S. R. et al ., J. NeuroSci ., 2003, 23: 1169-1178]. 상기 결과는 Ih의 약리적 차단이 신경병증성 조건하에서의 통증 치료가능성을 가짐을 제시한다. 본 발명의 실시예에서는 TG 뉴런에서 유제놀이 용량 의존적으로 Ih를 억제함을 확인하였고(도 3), 유제놀이 TG 뉴런의 흥분성을 감소시키고 척수계의 척수후각에 해당하는 연수후각에서 중추단의 활성을 감소시킬 수 있음을 확인하였다(도 4A). 또한, 삼차 신경병증성 통증모델로 ION-CCI 랫트를 사용하여 200 μM의 낮은 농도의 유제놀 처리시 손상된 TG 뉴런에서도 자연 TG 뉴런과 마찬가지로 Ih가 억제됨을 확인함으로써 유제놀이 삼차 신경병증성 통증 조건에서 기계적 이질통을 완화시키는데 유용하게 사용될 수 있음을 확인하고(도 7A), 머리 회피 반사 실험을 통해 열적 통각과민을 완화시키는 농도보다 낮은 농도에서 기계적 이질통이 유의적으로 완화됨을 확인하였다(도 7B).
본 발명은 하나의 양태로서, VGSCs를 억제할 수 있는 유제놀의 농도보다 낮은 농도로서, VGSCs를 억제하는 농도의 80% 이하, 70% 이하, 60% 이하, 50% 이하, 40% 이하, 30% 이하, 20% 이하 또는 10% 이하로 제공하여 과분극-활성 전류(hyperpolarization-activated current; Ih)를 차단할 수 있다. 상기 농도는 VGSCs 및 VGCCs를 억제하는 농도보다 낮은 농도로서, VGSCs 및 VGCCs를 억제하는 농도의 80% 이하, 70% 이하, 60% 이하, 50% 이하, 40% 이하, 30% 이하, 20% 이하 또는 10% 이하일 수 있다. 또한, 본 발명은 하나의 양태로서, 기존에 치아 통증, 치아 통증 외의 다른 병적 통증 조건 또는 신경병증성 통증 조건에 대하여 진통을 위하여 사용된 유제놀의 농도보다 낮은 농도, 바람직하게는 기존에 사용된 유제놀의 농도의 80% 이하, 70% 이하, 60% 이하, 50% 이하, 40% 이하, 30% 이하, 20% 이하 또는 10% 이하로 제공하여 과분극-활성 전류를 차단할 수 있다.
또 하나의 양태로서, 본 발명은 상기 조성물을 포함하는 기계적 이질통 치료용 경피투여형 제제를 제공한다.
본 발명의 용어 "경피투여형 제제"는 피부를 통해 약물을 투여하여 효과를 나타내는 제형으로, 피부에 바르는 약, 피부에 붙이는 약 등의 형태로 제형화된다. 경피투여시 활성성분의 피부 투과는 화학포텐셜 즉, 농도기울기에 따른 단순확산에 의해 세포 내, 세포간 또는 땀구멍, 털구멍 등의 부속기관을 통과하여 이루어진다. 손상되지 않은 피부를 통과하는 것이 용이하지는 않다는 단점이 있으나, 약물의 효율, 투여속도의 제어, 환부에 직접 적용 가능성 등의 사용상 용이점이 있으며 비교적 일정한 혈중농도 유지, 위장관 독성을 나타내는 물질의 부작용 최소화, 간의 부담 감소 등의 장점이 있다. 활성성분의 피부 투과를 용이하게 하기 위해서는 피부투여 촉진제를 추가적으로 포함하여 제형화할 수 있으며, 본 발명의 유제놀은 지용성의 특성으로 인하여 경피투여에 유리할 수 있다.
본 발명의 경피투여형 제제는 피부의 질환부 표면에 유효 성분을 직접 투여할 수 있는 제형이라면 제한없이 사용될 수 있다. 예를 들어, 연고제, 크림제, 겔제, 로션제, 액제, 유제, 현탁제, 경고제(스틱제), 파스타제, 리니멘트제, 파프제, 테이프제, 에어로졸제 또는 외용산제 등의 제제로 조제하여 사용할 수 있다. 이를 위해 통상의 경피투여형 제제의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다. 상기 조성물은 멸균되거나 무균성이고, 이러한 용액은 멸균되거나 무균성이고, 물, 완충제, 등장제 또는 동물 또는 사람에게 적용할 경우, 알레르기 또는 기타 유해한 반응을 일으키지 않는, 당해 기술 분야의 숙련가에게 공지된 기타 성분을 포함할 수 있다.
그러한 성분으로는 연고제, 크림제, 겔제, 로션제의 경우에 있어서는, 백색 바셀린, 황색 바셀린, 라놀린, 표백밀랍, 세탄올, 스테아릴알코올, 스테아르산, 경화유, 겔화 탄화수소, 폴리에틸렌글리콜, 유동 파라핀, 스쿠알란 등의 기제; 올레산, 미리스트산이소프로필, 트리이소옥탄산글리세린, 크로타미톤, 세바크산디에틸, 아디프산디이소프로필, 라우르산헥실, 지방산, 지방산 에스테르, 지방족 알코올, 식물유 등의 용제 및 용해 보조제; 토코페롤 유도체, L-아스코르브산, 디부틸하이드록시톨루엔, 부틸하이드록시아니솔 등의 산화 방지제; 파라하이드록시벤조산에스테르 등의 방부제; 글리세린, 프로필렌글리콜, 히알루론산나트륨 등의 보습제; 폴리옥시에틸렌유도체, 글리세린 지방산 에스테르, 자당 지방산 에스테르, 소르비탄 지방산 에스테르, 프로필렌글리콜 지방산에스테르, 레시틴 등의 계면 활성제; 카르복시비닐 폴리머, 잔탄검, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨염류, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 등의 증점제 등을 들 수 있다. 또한, 원하는 바에 따라 안정제, 보존제, 흡수 촉진제, pH 조정제, 그 밖의 적당한 첨가제를 배합할 수 있다.
액제 또는 유제인 경우에는 담체 성분으로서 물, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸글리콜오일, 글리세롤 지방족 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 또는 소르비탄의 지방산 에스테르 등의 용매, 용매화제 또는 유탁화제가 이용될 수 있다.
현탁제인 경우에는 담체 성분으로서 물 에탄올 또는 프로필렌 글리콜과 같은 액상의 희석제; 에톡실화 이소스테아릴알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르와 같은 현탁제; 미소결정성 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 아가 또는 트라칸트 등이 이용될 수 있다.
경고제인 경우에는 일산화납, 올리브유 및 돈지(lard)를 이용하여, 파스타제인 경우에는 아연화 세말, 살리실산 세말, 전분 및 바셀린을 이용하여, 리니멘트제인 경우에는 장뇌유, 올리브유, 메틸 살리실리레이트, 트라가칸타, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 글리세린 및 산화아연을 이용하여 제제화할 수 있다.
파프제의 경우에 있어서는, 폴리아크릴산, 폴리아크릴산 공중합체 등의 점착 부여제; 황산알루미늄, 황산칼륨알루미늄, 염화알루미늄, 메타규산알루민산마그네슘, 디하이드록시알루미늄아세테이트 등의 가교제; 폴리아크릴산나트륨, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 알긴산나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨염류, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 등의 증점제; 글리세린, 폴리에틸렌글리콜 (마크로골), 프로필렌글리콜, 1,3-부탄디올 등의 다가 알코올류; 폴리옥시에틸렌 유도체 등의 계면 활성제; 1-멘톨 등의 향료; 파라하이드록시벤조산에스테르 등의 방부제; 정제수 등을 들 수 있다. 또한, 원하는 바에 따라 안정제, 보존제, 흡수 촉진제, pH 조정제, 그 밖의 적당한 첨가제를 배합할 수 있다.
테이프제의 경우에 있어서는, 스티렌, 이소프렌, 스티렌 블록 공중합체 (SIS 블록 공중합체)나 아크릴 수지 등의 점착제; 지환족 포화 탄화수소계 수지, 로진계 수지, 테르펜계 수지 등의 점착 부여 수지; 액상 고무, 유동 파라핀 등의 연화제; 디부틸하이드록시톨루엔 등의 산화 방지제; 프로필렌글리콜 등의 다가 알코올; 올레산 등의 흡수 촉진제; 폴리옥시에틸렌 유도체 등의 계면 활성제, 그 밖의 적당한 첨가제를 배합할 수 있다. 또, 폴리아크릴산나트륨이나 폴리비닐알코올과 같은 함수 가능한 고분자와 소량의 정제수를 첨가하여 함수 테이프제로 할 수도 있다. 이 경우에 있어서도, 추가로 원하는 바에 따라 안정제, 보존제, 흡수 촉진제, pH 조정제, 그 밖의 적당한 첨가제를 배합할 수 있다.
에어로졸제의 경우에 있어서는, 연고제, 크림제, 겔제, 현탁제, 유제, 액제 및 로션제 등의 조제에 사용되는 백색 바셀린, 황색 바셀린, 라놀린, 표백 밀랍, 세탄올, 스테아릴알코올, 스테아르산, 경화유, 겔화 탄화수소, 폴리에틸렌글리콜, 유동 파라핀, 스쿠알란 등의 기제; 올레산, 미리스트산이소프로필, 아디프산디이소프로필, 세바크산이소프로필, 트리이소옥탄산글리세린, 크로타미톤, 세바크산디에틸, 라우르산헥실, 지방산, 지방산 에스테르, 지방족 알코올, 식물유 등의 용제 및 용해 보조제; 토코페롤 유도체, L-아스코르브산, 디부틸하이드록시톨루엔, 부틸하이드록시아니솔 등의 산화 방지제; 파라하이드록시벤조산에스테르 등의 방부제; 글리세린, 프로필렌글리콜, 히알루론산나트륨 등의 보습제; 폴리옥시에틸렌 유도체, 글리세린 지방산 에스테르, 자당 지방산 에스테르, 소르비탄 지방산 에스테르, 프로필렌글리콜 지방산 에스테르, 레시틴 등의 계면 활성제; 카르복시비닐 폴리머, 잔탄검, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨염류, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 등의 증점제; 추가로 각종 안정제, 완충제, 교미제, 현탁화제, 유화제, 방향제, 보존제, 용해 보조제, 그 밖의 적당한 첨가제를 배합할 수 있다. 특히, 틀로로플루오로히드로카본, 프로판/부탄 또는 디메틸 에테르와 같은 추진체를 추가적으로 포함할 수 있다.
외용산제의 경우에 있어서는, 감자 전분, 쌀 전분, 옥수수 전분, 탤크, 산화아연 등의 부형제 또는 그 밖의 적당한 첨가제를 배합할 수 있다. 이 경우에 있어서도, 추가로 원하는 바에 따라 각종 안정제, 보존제, 흡수 촉진제, 그 밖의 적당한 첨가제를 배합할 수 있다.
본 발명이 제공하는 경피투여형 제제를 조제하는 수단은 특별히 한정되지 않고, 원하는 제형에 따라 각 성분 및 필요에 따라 기제 성분을 충분히 혼련하는 등의 통상의 경피투여형 제제를 제조하는 방법을 사용하여 제조된다. 또, 파프제 및 테이프제의 조제에 있어서는, 혼련한 혼합물을 이형지 상에 전연(展延), 건조시키고, 추가로 유연한 지지체와 첩합(貼合)시키고, 원하는 크기로 재단함으로써 조제할 수 있다.
본 발명이 제공하는 경피투여형 제제는, 예를 들어 연고제, 액제 (현탁제, 유제, 로션제 등), 에어로졸제 및 외용산제의 경우에는, 피부 환부에 도포 등에 의해 직접 적용하거나, 혹은 천 등의 지지체에 도포 또는 함침시켜 적용하거나 하는 등의 통상의 사용 방법에 의해 사용된다. 또, 파프제 혹은 테이프제의 경우에는, 이들 제제를 피부 환부에 직접 첩부하는 방법에 의해 사용된다.
본 발명의 약학적 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성별, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 반응 감응성 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 경피투여형 제제로 사용되는 경우 경피투과속도, 세포 흡수력 등을 고려하여 적용량을 설정할 수 있다. 바람직하게는 피부단위면적당 1 mg/cm2 내지 50 mg/cm2 또는 2 mg/cm2 내지 20 mg/cm2의 양으로 적용할 것을 권장할 수 있으나 이에 제한되지 않고, 유제놀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 VGSCs 및/또는 VGCCs를 억제하는 농도보다 낮은 농도로 제공되는 범위에서, 총 조성물의 중량에 대한 유제놀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 함량을 고려하여, 당업자에 의해 결정될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물의 유제놀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 함량은 총 조성물의 중량에 대하여 0.01 내지 5.0 중량%, 0.1 내지 2.0 중량%, 또는 0.16 내지 1.64 중량%로 포함하도록 제조할 수 있으나, 이에 제한되지 않고, 유제놀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 VGSCs 및/또는 VGCCs를 억제하는 농도보다 낮은 농도로 제공되는 범위에서 당업자에 의해 결정될 수 있다.
본 발명의 일실시예에서, 본 발명의 조성물을 환부에 도포하는 경우 효과가 즉시 발생하고, 7 내지 8시간 정도 지속되는 것을 확인할 수 있었다(도 7B).
본 발명의 유제놀은 VGSCs(voltage-gated Na channels)를 억제하는 농도보다 낮은 농도로 투여되어 cAMP나 G-단백질 연결 수용체와는 독립적인 기전으로 과분극-활성 전류(hyperpolarization-activated current; Ih)를 억제하여 기계적 이질통을 선택적으로 완화시킬 수 있다. 따라서, 본 발명의 유제놀은 VGSCs를 억제하는 농도보다 낮은 농도로 제공되도록 경피투여형 제제로 제형화되어 환부에 직접 적용하여 기계적 이질통을 선택적으로 치료할 수 있는 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 중형 또는 대형 뉴런(medium- or large-sized neuron)에서 - 50 mV의 정류전압(holding potential; Vh)으로부터 -100 mV 지시전압(command potential)을 갖는 표준화된 Ih를 나타낸 도이다.
도 2는 TG 뉴런(trigeminal ganglion neuron)에서 Ih에 대한 유제놀(eugenol)의 효과를 나타낸 도이다. (A)의 좌측 도는 15초 간격으로 -50 mV의 정류전압으로부터 -100 mV의 과분극 시험 전압에서 2초간 측정된 Ih를 장시간 기록한 것이다. 유제놀(200 μM)은 수평바에 의해 표지된 시간 동안 적용되었다. 우측 도는 좌측 도에 표시된 시점에서 시험펄스(test pulse)에 의해 유발된 Ih를 중첩하여 나타낸 도이다. (B)의 좌측 도는 신생(neonatal) 또는 성체 TG 뉴런에서 Ih에 대한 유제놀의 효과를 나타낸 것이고, 우측 도는 각각에 대해 유제놀 대 대조군을 세포 외 적용 후 기록한 Ih이다. (C)는 탈분극(depolarizing) 및 과분극(hyperpolarizing) 전류 주입에 대한 전압 반응을 나타낸 것이다(n=4). 삽입도는 유제놀(200 μM)에 노출 전과 노출 도중에 기록된 Ih의 자취를 중첩한 것이다.
도 3은 유제놀에 의한 Ih 억제의 농도-반응 관계를 나타낸 도이다. (위)는 농도와 반응의 관계를, (아래)는 각각의 농도의 유제놀에 노출 전과 노출 도중에 기록된 Ih를 중첩하여 나타낸 것이다. 고농도의 유제놀(500 μM 및 1 mM)은 Ih를 완전히 차단하였다.
도 4는 TG 뉴런에서 점화 패턴(firing pattern)에 대한 유제놀의 효과를 나타낸 도이다. (A)의 좌측 도는 유제놀(200 μM)에 노출 전 및 노출 도중 0.5초간 전류를 주입(50 pA)한 후 기록한 자취이고, 우측 도는 유제놀-유도 점화 억제를 나타낸 것이다. (B)의 좌측 도는 유제놀(200 μM)에 노출 전과 후 확장된 시간 범위에서 활동전위을 비교한 것이고, 우측 도는 이의 dV/dt를 분석한 것이다. (C)의 좌측 도는 전압-개폐 Na 채널(voltage-gated Na channels; VGSCs)로부터 내향전류(inward current)가 발생하는 정상 수조 용액에서 유제놀(200 μM)에 노출전과 노출 도중 기록된 전류 자취를 중첩하여 나타낸 것이고, 우측 도는 유제놀-유도 VGSC 전류 억제를 나타낸 것이다(n=3).
도 5는 전류-전압 관계 및 역전전위(reversal potential)에 대한 유제놀의 효과를 나타낸 도이다. (A)의 좌측 도는 -50 mV의 Vh로부터 -50에서 -120 mV까지 10 mV씩 증가하는 과분극 시험펄스에 의해 유도되는 Ih(위)와 유제놀(200 μM)에 노출 전 및 노출 도중 및 회복을 기록한 Ih를 중첩한 것이다. 우측 도는 펄스 끝(▼)에서 측정된 전류-전압 관계를 나타낸다. (B)의 좌측 도는 1초간 -120 mV의 과분극 선펄스를 적용한 후 -110 mV에서 -50 mV까지 10 mV씩 증가시킨 탈분극에 따른 역전전위를 나타낸 것이다(위). 아래는 유제놀(200 μM)에 노출 전과 노출 도중 기록한 Ih를 중첩하여 나타낸 것이다. 우측 도는 전압에 대해 플롯팅한 평균 순간 Ih(↓)의 선형 회귀분석이다.
도 6은 Ih에 대한 유제놀의 억제 작용에 대한 기전을 나타낸 도이다. (A)의 좌측 도는 NEM(50 μM)으로 선처리한 후 유제놀(200 μM)에 노출시키고 장시간 측정한 Ih를 기록한 것이다. 표시된 시점에서 빠른 시간 기록한 것을 아래 나타내었다. 우측 도는 유제놀-유도 Ih 억제에 대한 NEM의 효과를 간략히 나타낸 것이다. (B)는 유제놀(200 μM)-유도 Ih 억제에 대한 세포막 투과성 cAMP 유사체 8-Br-cAMP(100 μM) 및 cAMP 이성질체(isoforms)인 Sp-cAMPs(100 μM) 및 Rp-cAMPs(100 μM)의 효과를 나타낸 도이다. 삽입도는 피펫용액에 8-Br-cAMP 존재 시 유제놀을 세포 외 적용한 후 Ih를 기록한 것이다. (C)는 유제놀(200 μM)-유도 Ih 억제에 대한 8-Br-cAMP의 농도-반응 효과를 나타낸다.
도 7은 삼차 신경병증성 통증 모델(trigeminal neuropathic pain model)에서 Ih에 대한 유제놀의 효과를 나타낸 도이다. (A)의 좌측 도는 (a) DiI-표지 TG 뉴런의 대표 사진(빨강, DiC 필터), (b) 차등간섭대비(differential interference contrase; DIC) 및 (c) 둘을 중첩시킨 이미지이다.ION-CCI(a chronic constriction injury of the infraorbital nerve; ION-CCI) 후7일에 가로절개한 안와하 신경의 몸쪽 말단에 DiI를 적용한 후 TG 뉴런을 표지하였다. 중앙 도는 유제놀(200 μM)에 노출 전과 노출 도중 기록한 Ih이고, 우측 도는 대조군과 ION-CCI 랫트로부터의 TG 뉴런에서 유제놀-유도 Ih 억제를 나타낸 것이다. (B)는 ION-CCI 랫트에서 기계적 이질통 및 열적 통각과민에 대한 유제놀의 효과를 도시한 것이다. (Ba)는 ION-CCI 7일째 랫트에서 기계적 이질통에 대한 피하주사된 유제놀의 효과를 나타낸다. 비히클은 ION-CCI에 의해 생성된 기계적 이질통에 대해 아무런 효과를 보이지 않았다. 유제놀(1 μg, 5 μg, 10 μg)의 피하주사는 눈에 띄는 연장된 항이질통 효과를 보였다(각 군에서 n=6, *p＜0.05). (Bb)는 랫트에서 열적 통각과민에 대한 피하주사된 유제놀의 효과를 나타낸다. 비히클 또는 낮은 용량의 유제놀(10 μg)은 열적 통각과민에 대한 효과를 갖지 않았다. 고용량의 유제놀(50 μg)만이 열적 통각과민을 눈에 띄게 억제하였다(각 군에서 n=6, *p＜0.05). 이와 같은 기계적 이질통과 열적 통각과민에 사용된 유제놀의 농도 범위의 차이는 주목할 만하다.
도 2는 TG 뉴런(trigeminal ganglion neuron)에서 Ih에 대한 유제놀(eugenol)의 효과를 나타낸 도이다. (A)의 좌측 도는 15초 간격으로 -50 mV의 정류전압으로부터 -100 mV의 과분극 시험 전압에서 2초간 측정된 Ih를 장시간 기록한 것이다. 유제놀(200 μM)은 수평바에 의해 표지된 시간 동안 적용되었다. 우측 도는 좌측 도에 표시된 시점에서 시험펄스(test pulse)에 의해 유발된 Ih를 중첩하여 나타낸 도이다. (B)의 좌측 도는 신생(neonatal) 또는 성체 TG 뉴런에서 Ih에 대한 유제놀의 효과를 나타낸 것이고, 우측 도는 각각에 대해 유제놀 대 대조군을 세포 외 적용 후 기록한 Ih이다. (C)는 탈분극(depolarizing) 및 과분극(hyperpolarizing) 전류 주입에 대한 전압 반응을 나타낸 것이다(n=4). 삽입도는 유제놀(200 μM)에 노출 전과 노출 도중에 기록된 Ih의 자취를 중첩한 것이다.
도 3은 유제놀에 의한 Ih 억제의 농도-반응 관계를 나타낸 도이다. (위)는 농도와 반응의 관계를, (아래)는 각각의 농도의 유제놀에 노출 전과 노출 도중에 기록된 Ih를 중첩하여 나타낸 것이다. 고농도의 유제놀(500 μM 및 1 mM)은 Ih를 완전히 차단하였다.
도 4는 TG 뉴런에서 점화 패턴(firing pattern)에 대한 유제놀의 효과를 나타낸 도이다. (A)의 좌측 도는 유제놀(200 μM)에 노출 전 및 노출 도중 0.5초간 전류를 주입(50 pA)한 후 기록한 자취이고, 우측 도는 유제놀-유도 점화 억제를 나타낸 것이다. (B)의 좌측 도는 유제놀(200 μM)에 노출 전과 후 확장된 시간 범위에서 활동전위을 비교한 것이고, 우측 도는 이의 dV/dt를 분석한 것이다. (C)의 좌측 도는 전압-개폐 Na 채널(voltage-gated Na channels; VGSCs)로부터 내향전류(inward current)가 발생하는 정상 수조 용액에서 유제놀(200 μM)에 노출전과 노출 도중 기록된 전류 자취를 중첩하여 나타낸 것이고, 우측 도는 유제놀-유도 VGSC 전류 억제를 나타낸 것이다(n=3).
도 5는 전류-전압 관계 및 역전전위(reversal potential)에 대한 유제놀의 효과를 나타낸 도이다. (A)의 좌측 도는 -50 mV의 Vh로부터 -50에서 -120 mV까지 10 mV씩 증가하는 과분극 시험펄스에 의해 유도되는 Ih(위)와 유제놀(200 μM)에 노출 전 및 노출 도중 및 회복을 기록한 Ih를 중첩한 것이다. 우측 도는 펄스 끝(▼)에서 측정된 전류-전압 관계를 나타낸다. (B)의 좌측 도는 1초간 -120 mV의 과분극 선펄스를 적용한 후 -110 mV에서 -50 mV까지 10 mV씩 증가시킨 탈분극에 따른 역전전위를 나타낸 것이다(위). 아래는 유제놀(200 μM)에 노출 전과 노출 도중 기록한 Ih를 중첩하여 나타낸 것이다. 우측 도는 전압에 대해 플롯팅한 평균 순간 Ih(↓)의 선형 회귀분석이다.
도 6은 Ih에 대한 유제놀의 억제 작용에 대한 기전을 나타낸 도이다. (A)의 좌측 도는 NEM(50 μM)으로 선처리한 후 유제놀(200 μM)에 노출시키고 장시간 측정한 Ih를 기록한 것이다. 표시된 시점에서 빠른 시간 기록한 것을 아래 나타내었다. 우측 도는 유제놀-유도 Ih 억제에 대한 NEM의 효과를 간략히 나타낸 것이다. (B)는 유제놀(200 μM)-유도 Ih 억제에 대한 세포막 투과성 cAMP 유사체 8-Br-cAMP(100 μM) 및 cAMP 이성질체(isoforms)인 Sp-cAMPs(100 μM) 및 Rp-cAMPs(100 μM)의 효과를 나타낸 도이다. 삽입도는 피펫용액에 8-Br-cAMP 존재 시 유제놀을 세포 외 적용한 후 Ih를 기록한 것이다. (C)는 유제놀(200 μM)-유도 Ih 억제에 대한 8-Br-cAMP의 농도-반응 효과를 나타낸다.
도 7은 삼차 신경병증성 통증 모델(trigeminal neuropathic pain model)에서 Ih에 대한 유제놀의 효과를 나타낸 도이다. (A)의 좌측 도는 (a) DiI-표지 TG 뉴런의 대표 사진(빨강, DiC 필터), (b) 차등간섭대비(differential interference contrase; DIC) 및 (c) 둘을 중첩시킨 이미지이다.ION-CCI(a chronic constriction injury of the infraorbital nerve; ION-CCI) 후7일에 가로절개한 안와하 신경의 몸쪽 말단에 DiI를 적용한 후 TG 뉴런을 표지하였다. 중앙 도는 유제놀(200 μM)에 노출 전과 노출 도중 기록한 Ih이고, 우측 도는 대조군과 ION-CCI 랫트로부터의 TG 뉴런에서 유제놀-유도 Ih 억제를 나타낸 것이다. (B)는 ION-CCI 랫트에서 기계적 이질통 및 열적 통각과민에 대한 유제놀의 효과를 도시한 것이다. (Ba)는 ION-CCI 7일째 랫트에서 기계적 이질통에 대한 피하주사된 유제놀의 효과를 나타낸다. 비히클은 ION-CCI에 의해 생성된 기계적 이질통에 대해 아무런 효과를 보이지 않았다. 유제놀(1 μg, 5 μg, 10 μg)의 피하주사는 눈에 띄는 연장된 항이질통 효과를 보였다(각 군에서 n=6, *p＜0.05). (Bb)는 랫트에서 열적 통각과민에 대한 피하주사된 유제놀의 효과를 나타낸다. 비히클 또는 낮은 용량의 유제놀(10 μg)은 열적 통각과민에 대한 효과를 갖지 않았다. 고용량의 유제놀(50 μg)만이 열적 통각과민을 눈에 띄게 억제하였다(각 군에서 n=6, *p＜0.05). 이와 같은 기계적 이질통과 열적 통각과민에 사용된 유제놀의 농도 범위의 차이는 주목할 만하다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.
실시예
1: 동물 및 수술
모든 수술 및 실험과정은 서울대학교 치과대학의 동물실험 윤리위원회에 의하여 검토, 승인되었다. 의식 동물의 실험적 통증 연구에 대한 국제통증연구학회의 윤리적 지침[Zimmermann, M., Pain, 1983, 16: 109-110] 및 실험동물 사육 및 이용에 관한 NIH 지침을 엄격히 준수하여 수행하였다. 행동검사(behavioral tests)는 200 내지 250 gdml 수컷 Sprague Dawley 랫트(오리엔트 바이오, 성남, 한국)를 이용하였다. 랫트는 온도-조절방에서 12/12-시간 명/암 순환을 유지하였고, 음식과 물은 원하는 대로 공급하였다. 실험 전 1주일간 주거시설에 적응하도록 하였다.
수술과정은 케타민(ketamine, 100 mg/ml)과 크실라진(xylazine, 20 mg/ml)의 동일부피 혼합물 0.5 mg/kg (i.m.) 마취하에 수행하였다. Imamura 등에 의해 설명된 방법으로 안와하 신경의 만성 수축 손상(a chronic constriction injury of the infraorbital nerve; ION-CCI)을 수행하였다[Imamura, Y. et al ., Exp . Brain Res., 1997, 116: 97-103]. 잇몸볼 경계를 따라 몸쪽에서 시작하여 첫번째 큰 어금니까지 1 cm 절개하였다. 약 0.5 cm의 ION을 부착된 조직으로부터 분리하고, 그 주위로 느슨하게 두 매듭(5-0 크롬 창자실) 묶었다. 절개는 4-0 견사로 3 포인트 봉합하였다. 겉보기 수술은 안와하 신경의 결찰 없이 수행하였다.
실시예
2: 삼차 신경절 뉴런(
trigeminal
ganglion
neuron
;
TG
neuron
)의 제조 및 역행표지(
retrograde
labeling
)
2 내지 7일령 신생 랫트 또는 성체 랫트(200 내지 300 g)를 공지된 방법으로 준비하였다[Fang, Z. et al., J. Biol . Chem., 2007, 282: 4757-4764]. 간략히, 4℃ 행크 평형 염용액(Hanks balanced salt solution; 웰진, 대구, 한국)에 준비한 뉴런을 0.167% 트립신(Invitrogen, Carlsbad, CA)을 포함하는 2 ml 행크 평형 염용액에 37℃ 40분간 인큐베이션하였다. 상기 세포를 DMEM으로 세척하고 화염광택(flame-polished) 파스퇴르 피펫으로 저작하여(triturated) 세포를 분리하고, 돌기(processes)를 제거하고, 원심분리하여(750 RPM, 5분) 재현탁시킨 후 0.5 mg/ml 폴리-L-오르니틴(poly-L-ornithine; Sigma, St. Louis, MO)-코팅 유리 커버슬립(지름 12 mm)에 위치시켰다. 세포를 37℃의 95% 산소/5% 이산화탄소 인큐베이터에서 항온배양하였다.
ION-CCI 랫트에서 손상된 뉴런을 확인하기 위해, ION-CCI 후 7일째에 ION을 가로절단하였고, 형광염료로 역행표지한 DiI(Molecular Probes, OR)를 신경의 몸쪽 끝에 위치시켰다(n=4). 3일 후 TG 뉴런을 상기 설명된 바와 같이 처리하였다. DiI-표지 뉴런을 형광 현미경 하에서 확인하고 전세포 기록을 위해 사용하였다.
실시예
3: 전기생리학적 기록
브라운-플래밍 P-97 수평 마이크로피펫 풀러(puller)(Sutter Instruments, Novato, CA)에서 규산염유리로부터 뽑은 조각전극(4 내지 6 MΩ)을 사용하여 전세포 기록을 수행하였다. HEKA EPC9 증폭기를 사용하여 전압- 및 전류-고정 실험을 수행하였고, ITC16 및 Pulse v8.54 소프트웨어(모두 HEKA, Lambrecht/Pfalz, Germany)를 이용하여 수치화하였다. 신호는 1 kHz에서 여과하여 3 kHz에서 수집하였다. 일련의 저항은 일반적으로 20 MΩ 미만이었고, 약 70 내지 80% 보상되었다. 전기적 기록은 실온에서 수행되었다. 높은 액체 경계전위를 피하기 위해 3 M KCl 한천교(agar bridge; Warner Instrument, Hamden, CT)를 사용하였다. 데이터는 오리진 6.0 소프트웨어로 분석하였다.
세포 외 용액은 140 mM NaCl, 2 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 5 mM KCl, 10 mM HEPES, 10 mM D-글루코스를 포함하며 NaOH를 이용하여 pH를 7.4로 조절하였고, 삼투압은 290 내지 310 mOsm이다. 실험에서 내향 정류기 K+ 전류(IKIR)를 제거하기 위해 BaCl2를 사용하였다. 136 mM K-글루코네이트, 10 mM NaCl, 1 mM MgCl2, 10 mM EGTA, 2 mM Mg-ATP, 0.1 mM Na-GTP를 포함하며 KOH를 이용하여 pH를 7.4로 조절하고 290 내지 310 mOsm의 삼투압을 갖는 세포 내 용액으로 피펫을 채웠다. 중력-영양 주입 시스템을 이용하여 세포에 지속적으로 세포 외 용액을 주입하였다. 전세포 배치(configuration)을 얻은 후 최소 5분 후 기록을 시작하였다.
Ih는 정류전압으로부터 -50 mV에서 -120 mV까지 10 mV 단계의 2초 펄스에 의해 유도되었다. Ih 채널 차단제로 사용된 CsCl(2 mM)에 대한 반응으로 Ih를 확인하였다. 유제놀-민감(eugenol-sensitive) 전류의 역전전위는 꼬리 전류(tail current)를 측정하여 결정하였다. 전류-고정 실험에서 활동전위 점화(firing)는 -100으로부터 300 pA까지 50 pA 단계로 증가하는 일련의 탈분극 전류 펄스(500 ms 지속)에 의해 유도되었다.
실시예
4: 행동검사
수술 후 7일째에, 행동 관찰을 위해 ION-CCI 랫트를 직접 제작한 관찰 우리에 넣고 소음이 없는 암실에 두었다. 동물을 최소 30분간 순응시켰다. 회피 행동을 관찰하여, 자유로이 움직이는 랫트에서 지속적인 공기-퍼프 압력의 10회 연속적인 시도에 의해 생성되는(4초 지속, 10초 간격), 기계적 이질통을 이전에 설명된 바와 같이 결정하였다[Ahn, D. K. et al., Pain, 2009, 146: 114-120]. 공기-퍼프의 세기와 간격은 공기 펌프 모듈로 조절하였다(BH2 시스템, Havard Apparatus, Holliston, MA). 공기 퍼프는 피부로부터 수직으로 1 cm 거리에 위치한 26-게이지 금속 튜브(길이 10 cm)를 통해 적용되었다. 역치는 50%의 시도에서 각각의 랫트가 머리를 회피하는 공기-퍼프 압력을 통해 결정하였다. 공기 퍼프에 대한 차단 압력은 40 psi였다. 자연 랫트(native rat)는 40 psi 미만의 압력에 반응하지 않았다. 유제놀(1 μg/30 μl, 5 μg/30 μl 또는 10 μg/30 μl; 각각 200 μM, 1 mM, 또는 2 mM)을 비모패드(vibrissa pad)에 피하투여 후, 공기-퍼프 역치를 15분과 30분에 결정하였고, 유제놀 주사 후 1, 2, 3, 4, 5, 6 및 24시간에 결정하였다. 대조군에서는 비히클(30% DMSO/생리식염수) 30 μl를 피하투여 하였다.
열적 통각과민 또한 이전에 설명된 방법으로 결정하였다[Ahn, D. K. et al., Pain, 2009, 146: 114-120; Park, C. K. et al., Pain, 2009, 144: 84-94]. 각각의 랫트를 직접 제작한 실린더형 아크릴 설치류 억제물(높이 40 내지 60 mm, 길이 70 내지 120 mm)에 위치시켰다. 억제물은 상부에 구멍이 있어 머리로 열적 자극을 받을 수 있고, 머리 회피 활동을 할 수 있다. 각 억제물을 소음이 없는 암실에 두고, 실험시작 전 최소 30분간 동물을 순응시켰다. 좌측 비모패드의 중앙부위에 방사열을 적용한 후, 머리 회피 잠복기를 결정하였다. 열자극 적용은 적외선 열적 자극기(적외선 다이오드 레이저, LVI-808-10, LVI tech, 서울 한국)를 사용하여 수행하였다. 열적 자극의 전원과 전류는 각각 11 W 및 18.1 A로 조절하였다. 열적 자극은 열원천으로부터 비모패드까지의 거리가 10 cm 일 때 약 11초의 안정한 회피 잠복기를 가졌다. 각각의 랫트는 2회의 자극을 받고, 각 시도의 자극간 간격은 최소 5분이었다. 가능한 조직의 손상을 방지하기 위하여 20초의 차단시간을 적용하였다. 비모패드에 유제놀(10 μg/30 μl 또는 50 μg/30 μl; 각각 2 mM 또는 10 mM)을 피하투여 후, 회피 반응 잠복기를 10, 20, 30, 40, 50 및 60분에 결정하였고, 유제놀 주사 후 24시간에 결정하였다. 대조군에서는 비히클(30% DMSO/생리식염수) 30 μl를 피하투여 하였다. 모든 행동실험에서 실험자들은 처리군을 알지 못했다.
실시예
5: 약물
모든 화합물은 시그마에서 구입하였다. 유제놀과 N-에틸말레이미드(N-ethylmaleimide; NEM)는 세포 외 용액에 첨가하였다. 8-브로모아데노신 3',5'-고리형 일인산염(나트륨염; 8-bromoadenosine 3',5'-cyclic monophosphate; 8-Br-cAMP) 및 아데노신 3',5'-고리형 포스포로티오에이트(adenosine 3',5'-cyclic monophosphorothioate)의 Rp 또는 Sp 이성질체를 조각피펫을 통해 세포액에 주입하였다.
실시예
6: 통계분석
행동 데이터 세트의 통계분석은 SPSS 소프트웨어(SPSS, Chicago, IL)에 의해 반복된 측정 ANOVA에 의해 수행한 후 본페로니 인과분석(Bonferroni post hoc analysis)을 사용한 복수군 비교를 수행하였다. 시험관 내 데이터 세트에 대해 오리진 6.0(Origin 6.0l; Microcal Software, Northampton, MA)을 사용한 차이를 평가하기 위해 unpaired 또는 paired 스튜던트 t-검정을 수행하였다. 차이는 p 값이 0.05 미만일 때 유의하다고 판정하였다. 모든 데이터는 평균±표준오차로 나타내었고, 실험한 세포 수는 괄호에 나타내었다.
실험결과
실험예
1:
TG
뉴런에서
유제놀의
용량-의존적
I
h
전류 억제
Ih가 DRG 뉴런에서 특히, 중형 및 대형 뉴런에서 이미 확인되었으므로[Scroggs, R. S. et al., J. Neurophysiol ., 1994, 71: 271-279], 주로 세포 직경이 25 내지 45 μm인 TG 뉴런으로부터 Ih를 기록하였다. 이들 중형 내지 대형 뉴런에서 -50 mV의 정류전위(Vh)로부터 -100 mV 지시전위로 Ih의 생물리적 특성을 분석하여 이전의 보고에 비교했을 때[Chen, S. et al., J. Gen . Physiol ., 2001, 117: 491-504], Ih 값은 HCN1 또는 HCN2의 것에 상응하였다(n=54, 표 1 및 도 1). Wan에 의해 보고된 바에 의하면[Wan, Y., Sheng Li Xue Bao, 2008, 60: 579-580] 소형 뉴런(＜25 μm)의 Ih는 상대적으로 진폭이 좁고 HCN4에 해당하는 느린 반응속도(slow kinetics)를 보인다.
본 발명에서는 TG 뉴런의 Ih에 대한 유제놀의 영향을 확인하였다(도 2). 유제놀(200 μM)은 Ih를 억제하며 그 억제효과는 가역적이고, 연속적인 적용에 의해 반복적으로 재현되었다(도 2A). 신생 랫트에서 유제놀(200 μM)에 의해 발생하는 Ih 억제(63.3±1.6%, n=27)는 성체 랫트의 것(73.0±3.9%, n=11, P>0.05, 도 2B)과 견줄만하였다. 따라서, 이후 실험을 위하여 신생 TG 뉴런을 사용하였다. 전류 고정-모드에서 과분극 전류 주입은 유제놀(200 μM)에 의해 확실히 제거되었다(도 2C).
또한 신생 TG 뉴런에서 Ih에 대한 유제놀의 억제 효과는 용량 의존적이었다(도 3). 유제놀은 50 μM과 1 mM 사이(IC50=157 μM)에서 Ih를 효과적으로 억제하였다.
실험예
2:
유제놀에
의한
TG
뉴런에서의
극파
점화(
spike
firing
) 감소
Ih는 자발적 또는 반복적 활성 동안과 같이 DRG 뉴런 흥분성(excitability)에 중요한 역할을 한다[Yagi, J. et al ., J. Neurophysiol., 1998, 80: 1094-1104]. 실제로, Ih 전도도의 선택적 차단제인 ZD7288은 활동전위 지속시간을 연장하고 강직발생 동안 반복적 점화를 감소시킨다[Hogan, Q. H. and Poroli, M., Brain Res., 2008, 1207: 102-110]. 이에 본 발명자들은 유제놀이 TG 뉴런에서 활동전위의 점화를 감소시키는지를 시험하였다. 50 pA 탈분극 전류 주입하여 활동전위의 반복적인 점화를 유도하였다. 활동전위의 점화율은 200 μM 유제놀에 의해 감소하였다(n=4, 도 4A). 유제놀 존재시 첫 번째 활동전위의 지속성은 VGSCs(voltage-gated Na channels)가 200 μM 유제놀에 의해 영향받지 않음을 나타내었다. 200 μM 유제놀 적용에 의해 dV/dt는 변하지 않았고 상기 농도의 유제놀은 VGSC 전류에 영향을 주지 않았다(도 4C). 이러한 결과는 유제놀이 TG 뉴런의 흥분성을 감소시키고 척수계의 척수후각에 해당하는 연수후각에서 중추단의 활성을 감소시킬 수 있음을 제시한다[Sessle, B. J., Minerva Anestesiol., 2005, 71: 117-136].
실험예
3:
I
h
의 역전전위(
reversal
potential
)에 대한
유제놀의
영향
-50 mV Vh로부터 -50에서 -120 mV까지 10 mV씩 증가하는 과분극 단계 펄스의 말단에서 정류상태 Ih 전류의 비교하여 유제놀(200 μM)이 전압 전체 범위에 걸친 최대 Ih 진폭을 감소시킴을 확인하였다(도 5A, 화살표). 역전전위는 Ih를 최대로 활성화하기 위해 우선 -120 mV까지 선펄스를 적용하고, -110에서 -50 mV까지 시험전압까지 재분극 후 꼬리전류를 시험하여 측정하였다(도 5B). 피크 꼬리 전류의 측정을 위한 시점은 도 5B(화살표)에 나타내었다. 각 시험전압에 대해, 평균 피크 꼬리 전류는 선형회귀방정식으로 적합화하였다. 200 μM 유제놀 적용 후 얻어진 -25.8±1.4 mV(n=4)의 평균 Vrev 값은 대조군 값, -29.4±2.3 mV와 유의적으로 차이가 없었으며(n=4, P>0.05), 상기 역전전위는 이전의 보고와 일치한다: DRG 뉴런에서 -21.3 mV[Yao, H. et al ., J. Neurosci., 2003, 23: 2069-2074], hHCN1 및 hHCN2 채널에서 각각 -20.7 mV 및 -19.1 mV[Stieber, J. et al ., J. Biol . Chem., 2005, 280: 34635-34643].
실험예
4:
유제놀의
I
h
억제 기전
Ih에 대한 유제놀의 억제작용에 대한 기전을 연구하였다. Gs- 또는 Gi /o-단백질 연결 수용체가 Ih를 조절하므로, 유제놀과 GPCR과 Gi /o의 연결을 차단하는 것으로 알려진 술포-알킬화제인 NEM[Shapiro, M. S. et al ., J. Neurosci ., 1994, 14: 7109-7116]을 사용하여 Gi /o-단백질이 Ih에 대한 유제놀의 억제작용에 관여하는지를 시험하였다. 유제놀-유도 Ih 억제를 5분간 NEM으로 TG 뉴런을 선처리 후 Ih 억제와 비교하였다(66.1±1.8% vs 69.2±4.4%; n=8, P>0.05, 도 6A). 이는 Ih에 대한 유제놀의 억제효과가 Gi /o-단백질 연결 수용체와 관련되지 않았음을 나타낸다.
고리형 뉴클레오티드인, cAMP 및 cGMP는 HCN 채널 개폐에 직접 결합하여 조절하는 것으로 알려져 있다[Wahl-Schott, C. and Biel, M., Cell Mol . Life Sci ., 2009, 66: 470-494]. 따라서, 본 발명자들은 유제놀의 작용에 있어서 cAMP-매개 신호전달의 관여를 시험하였다. 세포-투과성 cAMP 유사체 8-Br-cAMP 및 cAMP 이성질체(isoform)인 Sp-cAMP 및 Rp-cAMP를 사용하였다. 이들은 각각 단백질 활성효소 A 활성제 및 억제제로 알려져 있다. 피펫 용액에 포함된 8-Br-cAMP(100 μM)은 유제놀-유도 Ih 억제를 현저하게 감소시켰다(17.5±3.7%; n=6, P<0.001, 도 5B). Sp-cAMPs 및 Rp-cAMPs 또한 유제놀의 효과를 현저하게 감소시켰다(20.1±3.1%, n=5; 25.7±3.4%, n=6; P<0.01; 도 6B). 상기 결과는 유제놀의 억제 효과가 HCN의 cAMP 조절에 직접적으로 관련되어 있지만 cAMP에 의한 PKA의 하류 활성에는 관여하지 않음을 제시한다. 유제놀(200 μM)-유도 Ih 억제는 피펫 용액 중의 8-Br-cAMP 농도에 반비례한다(도 6C).
실험예
5: 삼차
신경병증성
통증모델(
trigeminal
neuropathic
pain
model
)에서 기계적
이질통에
대한
유제놀의
효과
삼차 신경병증성 통증 모델, ION-CCI(a chronic constriction injury of the infraorbital nerve; ION-CCI)에서 Ih에 대한 유제놀의 효과를 시험하였다. 역행 DiI 표지 후, 손상된 TG 뉴런을 형광현미경으로 확인하였다(도 7A). 200 μM 유제놀에 의한 Ih 억제는 손상된 TG 뉴런과 자연 TG 뉴런에서 구분되지 않았다(67.5±4.0% vs 73.0±3.9%; n=7, P>0.05, 도 7A). 상기 결과는 유제놀이 삼차 신경병증성 통증 조건에서 기계적 이질통을 완화시키는데 유용하게 사용될 수 있음을 확인하였다.
유해한 열적 자극에 반응하는 회피 반사를 시험하여 50 μg을 초과하는 유제놀이 용량-의존적 방식으로 열적 통증을 차단함이 보고되었다[Park, C. K. et al ., Pain, 2009, 144: 84-94]. 본 발명자는 머리 회피 반사를 유도하는 공기-퍼프 역치를 측정하여 유제놀이 열적 통각과민을 완화시키는 농도보다 낮은 농도 범위에서 기계적 이질통을 유의적으로 완화시킴을 확인하였다(도 7B). 도 7Ba에 나타낸 바와 같이, 공기-퍼프 역치는 적게는 1 μg 유제놀에 의해 유의적으로 향상되었고, 역치는 5 내지 10 μg 유제놀로 차단에 도달하였다. 반대로, 이전에 보고된 바와 일치하게[Park, C. K. et al ., Pain, 2009, 144: 84-94], 열적 통각과민은 50 μg 유제놀에서만 유의적으로 감소하였고 10 μg 미만의 유제놀은 효과적이지 못하였다(도 7Bb). 상기 결과는 상대적으로 낮은 농도의 유제놀이 Ih를 선택적으로 억제하여 선택적으로 기계적 이질통을 완화시킬 수 있음을 제시한다.
이와 같이 본 발명에서는, 유제놀이 TG 뉴런에서 Ih 전류의 억제를 통해 작용함으로, 삼차신경계에서, VGSCs를 억제하여 열적 통각과민을 차단하는 농도보다 낮은 농도에서, 기계적 이질통을 회복시킴을 밝혔다.
Claims (15)
- 유제놀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 50 내지 200 μM의 농도로 제공되는 HCN(hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated) 채널-매개성 기계적 이질통(mechanical allodynia)의 치료용 약학적 조성물.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 제1항에 있어서,
약학적으로 허용가능한 담체를 추가로 포함하는 것인 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 HCN 채널-매개성 기계적 이질통은 외상성 또는 손상성; 대사성; 허혈성 또는 혈관성; 독성; 신경압박성; 면역매개성; 염증성; 또는 선천성 원인에 의한 것인 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 유제놀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 신경세포 내 과분극-활성 전류(hyperpolarization-activated current; Ih)를 차단하는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 삭제
- 제1항에 있어서,
상기 조성물은 신경세포의 HCN 채널을 선택적으로 억제하는 것인 조성물.
- 제1항, 제6항 내지 제8항 및 제10항 중 어느 한 항에 기재된 조성물을 포함하는 HCN 채널-매개성 기계적 이질통 치료용 경피투여형 제제.
- 제11항에 있어서,
상기 경피투여형 제제는 연고제, 크림제, 겔제, 로션제, 액제, 유제, 현탁제, 스틱제, 파스타제, 리니멘트제, 파프제, 테이프제, 에어로졸제 또는 외용산제인 것인 제제.
- 제11항에 있어서,
상기 경피투여형 제제는 유제놀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 총 조성물의 중량에 대하여 0.1 내지 2.0 중량% 포함하는 것인 제제.
- 제13항에 있어서,
상기 경피투여형 제제는 유제놀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 총 조성물의 중량에 대하여 0.16 내지 1.64 중량% 포함하는 것인 제제.
- 제11항에 있어서,
상기 경피투여형 제제는 피부 단위면적당 2 mg/cm2 내지 20 mg/cm2 양으로 적용되는 것인 제제.
Priority Applications (2)
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| US13/494,859 US20130150455A1 (en) | 2011-12-07 | 2012-06-12 | Method for treating mechanical allodynia comprising administration of eugenol |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020110130590A KR101357980B1 (ko) | 2011-12-07 | 2011-12-07 | 유제놀을 포함하는 기계적 이질통 치료용 약학적 조성물 |
Publications (2)
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| KR20130063951A KR20130063951A (ko) | 2013-06-17 |
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Family
ID=48572566
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020110130590A KR101357980B1 (ko) | 2011-12-07 | 2011-12-07 | 유제놀을 포함하는 기계적 이질통 치료용 약학적 조성물 |
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Non-Patent Citations (2)
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| Brain Research, 2008, Vol.1243, pp. 53-62* |
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