DE69832176T2

DE69832176T2 - Arzneimittel gegen diabetes-komplikationen

Info

Publication number: DE69832176T2
Application number: DE69832176T
Authority: DE
Inventors: Hiroshi Koga
Original assignee: Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1997-08-08
Filing date: 1998-08-07
Publication date: 2006-08-03
Anticipated expiration: 2018-08-08
Also published as: DE69832176D1; EP1004316A1; ES2251095T3; WO1999007411A1; US6218411B1; EP1004316B1; ATE308342T1; EP1004316A4; AU8561298A

Description

Diese Erfindung betrifft Mittel zur Behandlung oder Linderung von Diabetes-Komplikationen, die dadurch charakterisiert sind, dass sie mindestens einen Kaliumkanal-Aktivator als Wirkstoff enthalten. Insbesondere betrifft die Erfindung Heilmittel oder lindernde Mittel, die Nicorandil, Pinacidil, Cromakalim oder andere Kaliumkanal-Aktivatoren als Wirkstoffe enthalten und welche gegen Diabetes-Komplikationen wie Retinopathie, Neuropathie, Nephropathie, periphere Durchblutungsstörungen und Hautgeschwüre wirksam sind.
STAND DER TECHNIK
Diabetes mellitus ist eine der Erkrankungen, die kürzlich den dramatischsten Anstieg in der Zahl der Patienten in Japan erlebt haben, und es wird geschätzt, dass 5 bis 6 Millionen Patienten, einschließlich der nicht-Diagnostizierten, existieren. Die Zahl der Patienten mit Diabetes mellitus ist fast vergleichbar mit der von Patienten mit Hyperlipidämie oder Hypertonus. Die Fälle von Diabetes mellitus werden sicherlich in den kommenden Jahren weiterhin ansteigen und könnten sich etwa um 2010 sogar verdoppeln oder verdreifachen.
Zur Behandlung von Diabetes mellitus sind zwei Dinge am wichtigsten, nämlich die effektive Kontrolle des Blutzuckerspiegels und auf welche Art die Entwicklung und das Fortschreiten von Komplikationen wie Retinopathie, Neuropathie, Nephropathie, periphere Durchblutungsstörungen und Hautgeschwüre zu verzögern sind.
Die Inzidenz von Diabetes-Komplikationen nimmt mit der Zeit oder mit der Zahl der Jahre, in denen der Patient an Diabetes mellitus gelitten hat, zu. Zum Beispiel entwickeln bei normaler Kontrolle des Blutzuckers etwa die Hälfte der Patienten mit Diabetes mellitus in 10 Krankheitsjahren eine Retinopathie und in 20 Jahren entwickeln fast alle Fälle eine Retinopathie, was zur Zeit die führende Ursache für Blindheit ist (in jedem Jahr verlieren etwa 5000 Menschen ihre Sehfähigkeit durch eine Retinopathie). Statistisch ist die Inzidenz der Neuropathie im Wesentlichen gleich. Etwa 20 % der Patienten mit Diabetes entwickeln in 10 Jahren eine Nephropathie und etwa 30 % der Patienten, die mit einer Dialyse beginnen, leiden bereits an einer diabetischen Nephropathie, welche eine der Hauptgründe für die Einleitung einer Nierendialyse ist (in jedem Jahr beginnen etwa 6000 diabetische Patienten mit einer Nierendialyse). Es wird angenommen, dass von nun an eine zunehmende Zahl von Fällen, die mit einer Nierendialyse beginnt, der diabetischen Nephropathie zuzuschreiben sein wird. Periphere Durchblutungsstörungen treten in 10 bis 40 % der diabetischen Patienten auf und sie neigen dazu sich zu verschlimmern, was einer der Hauptgründe für eine Amputation der unteren Extremitäten ist.
Es wird geschätzt, dass in Japan etwa eineinhalb Millionen Menschen an Diabetes-Komplikationen leiden. Gemäß dem Epidemiologic Study Report des japanischen Gesundheits- und Sozialministeriums (1990) umfassten Diabetes-Komplikationen in Japan 170000 Nephropathiefälle, 600000 Retinopathiefälle, 540000 Neuropathiefälle und 230000 Fälle von arteriosklerotischen Erkrankungen. Zum heutigen Zeitpunkt ist die Zahl der jeweiligen Fälle sicher auf ein höheres Niveau angestiegen.
Eine abnorme Durchblutung der Retina des Auges wurde als eine Ursache für die diabetische Retinopathie aufgezeigt. Als Ergebnis von Messungen der Durchblutung in der Retina von Patienten in verschiedenen Stadien der Retinopathie wurde berichtet, dass der Umfang der Durchblutung mit dem Fortschreiten der Retinopathie abnimmt. Es wurde auch berichtet, dass die Verteilung von Blutgefäßen in der Retina abnorm ist. Kurzgesagt bedingt eine schlechte Durchblutung aufgrund von Störungen in den kleinen Blutgefäßen der Retina einen chronischen Sauerstoff- und Nährstoffmangel im Gewebe der Retina und dies könnte die pathologischen Veränderungen bei der diabetischen Retinopathie auslösen.
Ein vorherrschender Befund bei der diabetischen Neuropathie ist die segmentale Demyelinisierung der Schwannzellen. Bei Patienten mit diabetischer Neuropathie wurde eine Verdickung der Basalmembran und der Verschluss von neurotrophischen Gefäßen beobachtet. Diese Gefäßerkrankungen könnten eine schlechte Durchblutung in den Nerven bedingen und schließlich die Neuropathie auslösen.
Die diabetische Nephropathie wird durch Störungen in den Gefäßen der Glomeruli der Niere verursacht. Bald nach der Entstehung eines Diabetes mellitus findet man eine Steigerung der Filtrationsrate der Glomeruli. Einige Jahre nach dem Beginn der Erkrankung kommt es zu einer Verdickung der Basalmembran und einem Wachstum des Mesangiums und im Ergebnis verdicken sich die Gefäßwände und das Lumen der Gefäße wird enger, was zu einer Durchblutungsstörung führt. Zu diesen Veränderungen kommt es meist in den afferenten glomerulären Arteriolen und selten in den efferenten glomerulären Arteriolen. Anschießend entwickeln sich diese Veränderungen zu einer Glomerulosklerose und, einer Zunahme des Blutdrucks und dem Auftreten einer Proteinurie folgend, zu einer Nephropathie.
Diabetische periphere Durchblutungsstörungen sind Erkrankungen, die hauptsächlich in den peripheren Gefäßen in den Extremitäten vorkommen und sich dort durch ischämische Zustände aufgrund ihrer Verengung und ihres Verschlusses zeigen. In den meisten dieser Fälle tritt der Verschluss in den mehr peripheren Gefäßen auf und neigt dazu, schwerwiegend zu werden und sogar zu einem Stadium fortzuschreiten, wo die Amputation der unteren Extremität notwendig ist.
Um zu den Kaliumkanal-Aktivatoren zurückzukehren; diese sind Arzneistoffe, die Kaliumkanäle in Zellen öffnen, wodurch glatte Muskulatur relaxiert wird, um verschiedene Wirkungen zu zeigen. Es ist bekannt, dass, auf Blutgefäße angewandt, Kaliumkanal-Aktivatoren die Durchblutung durch Relaxation der Gefäße steigern (siehe zum Beispiel: japanische, inländische Patentbekanntmachung Nr. 501010/1988). Es war jedoch überhaupt nicht bekannt, dass Kaliumkanal-Aktivatoren gegen Diabetes-Komplikationen wie Retinopathie, Neuropathie, Nephropathie, periphere Durchblutungsstörungen und Hautgeschwüre wirksam sind.
Es wurde belegt, dass die Entwicklung und das Fortschreiten von Diabetes-Komplikationen in einem gewissen Ausmaß durch eine strenge Kontrolle des Blutzuckerspiegels aufgehalten werden kann. Die strenge Kontrolle des Blutzuckerspiegels kann jedoch nur durch eine intensive Insulintherapie bewerkstelligt werden und ist kein praktikables Verfahren zur Behandlung von Patienten mit NIDDM (nicht-insulinabhängiger Diabetes mellitus), welche den größeren Anteil der diabetischen Patienten ausmachen. Selbst wenn die strenge Kontrolle des Blutzuckers, wie bei Patienten mit IDDM (insulinabhängiger Diabetes mellitus), möglich ist, kann sie die Entwicklung von Komplikationen verzögern, aber nicht verhindern. Zusätzlich ist die strenge Kontrolle des Blutzuckerspiegels zur Heilung von Komplikationen oder bei Aufhalten ihres Forschreitens, wenn diese in einem fortgeschrittenen Stadium sind, kaum wirksam. Bei diesen gegebenen Einschränkungen hinsichtlich der Anstrengungen die Entwicklung und das Fortschreiten von Komplikationen alleine durch die Kontrolle des Blutzuckers aufzuhalten, ist ein Arzneistoff wünschenswert, der fähig ist, der Entwicklung und dem Fortschreiten von Diabetes-Komplikationen direkt vorzubeugen. Zum heutigen Zeitpunkt erfüllen nur sehr wenige Arzneistoffe diese Anforderung und es besteht ein sehr großer Bedarf einen wirklich wirksamen Arzneistoff zu entwickeln, welcher, wenn entweder alleine oder in Kombination mit einem blutzuckersenkenden Mittel angewandt, die Entwicklung und das Fortschreiten von Diabetes-Komplikationen aufhalten kann.
OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
Angesichts dieser Situation haben die hier genannten Erfinder gründliche Untersuchungen durchgeführt und herausgefunden, dass Kaliumkanal öffnende Substanzen eine herausragende therapeutische oder lindernde Wirkung auf Diabetes-Komplikationen wie Neuropathie, Nephropathie, periphere Durchblutungsstörungen und Hautgeschwüre haben. Die vorliegende Erfindung wurde auf der Basis dieser Erkenntnisse vollbracht. Somit stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung von mindestens einem Kaliumkanal-Aktivator als Wirkstoff für die Herstellung eines Mittels zur Behandlung oder Linderung einer Diabetes-Komplikation, ausgewählt aus Nephropathie, peripherer Durchblutungsstörung und Hautgeschwür, wobei der Kaliumkanal-Aktivator ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Nicorandil, Pinacidil, Minoxidil, Cromakalim, Levcromakalim, Bimakalim, Celikalim, Aprikalim, Ro31- 6930, EMD-57283, SDZ-PCO-400, Y-27152, RWJ-26629, YM-934, YM-099, KRN-2391, TCV-295, AL0671, KC-399 und KC-515 sowie pharmazeutisch verträglichen Salzen davon, bereit. Zudem stellt die vorliegende Erfindung auch die Verwendung von mindestens einem Kaliumkanal-Aktivator als Wirkstoff für die Herstellung eines Mittels zur Behandlung oder Linderung einer Diabetes-Komplikation, ausgewählt aus Retinopathie und Neuropathie, wobei der Kaliumkanal-Aktivator ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Cromakalim, Levcromakalim, Bimakalim, Celikalim, Aprikalim, RWJ-26629, YM-099, TCV-295, AL0671, KC-399 und KC-515 sowie pharmazeutisch verträglichen Salzen davon, bereit.
Von den Kaliumkanal-Aktivatoren, die in der Erfindung verwendet werden, wird erwartet, dass sie eine therapeutische oder lindernde Wirkung auf Diabetes-Komplikationen wie Retinopathie, Neuropathie, Nephropathie, periphere Durchblutungsstörungen und Hautgeschwüre zeigen; sie erweisen sich auch als wirksam bei der Vorbeugung, Besserung, Linderung und Erholung von verschiedenen Symptomen und Abnormalitäten die durch diese Erkrankungen verursacht werden oder aus ihnen folgen, wie dies durch Blindheit, Proteinurie, Schmerz, Taubheitsgefühl, Psychroästhesie, Claudicatio intermittens und Gangrän veranschaulicht wird.
BESTES VERFAHREN ZUR DURCHFÜHRUNG DER ERFINDUNG
Das erfindungsgemäße Mittel zur Behandlung oder Linderung von Diabetes-Komplikationen kann dem lebenden Körper entweder oral oder parenteral wie durch rektale, subkutane, intraspinale, intramuskuläre, intravenöse, intraarterielle oder perkutane Applikationswege oder über das Auge verabreicht werden. Die orale, intravenöse und perkutane Applikation sind bevorzugt.
Wenn die erfindungsgemäßen Kaliumkanal-Aktivatoren dem lebenden Körper verabreicht werden, sind sie bevorzugt als geeignete pharmazeutische Verabreichungsformen, einschließlich zum Beispiel Tabletten, Pulver, Granulate, Mikrogranulate, Pillen, Kapseln, Pastille, Kautabletten, Flüssigkeiten, Emulsionen, Suspensionen, Suppositorien, Sirupe, Lotionen, Salben und heiße Umschläge, formuliert. Die Formulierung in diese Verabreichungsform kann durch Verwendung jeglicher geeigneter Träger, Trägeradditive und so weiter, die pharmazeutisch verträglich sind, bewerkstelligt werden.
Flüssigkeiten sind eine bevorzugte Verabreichungsform für die intravenöse Verabreichung des erfindungsgemäßen Mittels zur Behandlung oder Linderung von Diabetes-Komplikationen. Um Flüssigkeiten herzustellen, können reines Wasser, physiologische Kochsalzlösung, Alkohole wie Ethanol, Propylenglycol, Glycerin und Polyethylenglycol und Lösemittel wie Triacetin verwendet werden. Die Flüssigkeiten können weiterhin Hilfsstoffe wie Antiseptika, Anfeuchtmittel, Emulgatoren, Dispersionsmittel und Stabilisatoren enthalten. Der erfindungsgemäße Arzneistoff kann auch als Suspension verabreicht werden.
Um feste Arzneistoffe wie Tabletten, Pillen, Puder, Granulate, Mikrogranulate, Pastillen und Kautabletten herzustellen, können nach Zugabe von Trägern wie Natriumbicarbonat, Calciumcarbonat, Stärke, Sucrose, Mannit und Carboxymethylcellulose und Zusatzstoffe wie Calciumstearat, Magnesiumstearat und Glycerin, konventionelle Verfahren angewendet werden. Wenn erwünscht, können magensaftresistente Beschichtungen durch Aufsprühen von Lösungen, in organischen Lösemitteln oder Wasser, von magensaftresistenten Beschichtungsmitteln wie Celluloseacetat-Phthalat, Hydroxypropyl-Methylcellulose-Phthalat, Polyvinylalkohol-Phthalat, Styrol-Maleinsäureanhydrid-Copolymer und Methacrylsäure-Methylmethacrylat-Copolymer gebildet werden; die resultierende Präparation ist ein magensaftresistenter Arzneistoff. Andere pharmazeutisch verträgliche Träger schließen Hilfsstoffe, Duftstoffe, Stabilisatoren und Antiseptika ein, die wie benötigt verwendet werden können.
Die vorstehend erwähnten Präparationen können durch die in Öffentlichen Japanischen Patentoffenbarungen Nr. 145659/1982, 39618/1993, 143316/1986, 149630/1987, 161727/1987, 25272U1987, 252723/1987, 270624/1988 und so weiter beschriebenen Verfahren formuliert werden. Weitere Einzelheiten werden nachstehend mit Nicorandil als Beispiel angegeben. Um Tabletten herzustellen, können Nicorandil oder seine Salze organischen Säuren wie Fumarsäure, Oxalsäure, Salicylsäure, Weinsäure, Glutarsäure zusammen mit einer oder mehreren gesättigten, höheren, aliphatischen Säuren wie Stearinsäure und Palmitinsäure, die bei Raumtemperatur fest sind, oder gesättigten höheren Alkoholen wie Cetylalkohol und Stearylalkohol beigemischt werden; alternativ können Nicorandil oder seine Salze mit Fumarsäure und/oder DL-Trypthophan vermischt werden.
Um Injektionen herzustellen, können Nicorandil oder seine Salze alkalischen Metallsalzen von organischen Säuren wie Citronensäure, Fumarsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Maleinsäure und Weinsäure gemischt werden; die so hergestellten Injektionen sind von einer nicht gelösten Art. Im Fall der Herstellung von Injektionen werden bevorzugt pharmazeutisch verträgliche und konventionelle Träger, wie durch Vehikel, Sprengmittel, Gleitmittel, Bindemittel, Duftstoffe, Farbstoffe und so weiter beispielhaft dargestellt, beigemischt. Exemplarische Träger schließen Lactose, Maisstärke, Mannit, Kaolin, kristalline Cellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropyl-Methylcellulose, Carboxyl-Methylcellulose, Carboxymethylcellulose-Calcium, Talkum, Croscarmellose-Natrium, wasserfreies Calciumhydrogenphosphat, Calciumcarbonat, Calciumcitrat, Calciumstearat, Magnesiumstearat und so weiter, ein.
Die Dosis des erfindungsgemäßen Mittels zur Behandlung oder Linderung von Diabetes-Komplikationen variiert mit der Art des Arzneistoffs, dem Geschlecht des Patienten, seiner oder ihrer Statur, der Konstitution, dem Alter, den Symptomen, der Verabreichungsform und so weiter; typischerweise kann eine geeignete Dosis aus dem Bereich von 0,1 μg bis 1 g, bevorzugt aus dem Bereich von 1 μg bis 100 mg pro Tag ausgewählt werden. Wenn Nicorandil als Kaliumkanal-Aktivator verwendet wird, kann eine geeignete Dosis aus dem Bereich von 10 bis 100 mg, bevorzugt aus dem Bereich von 15 bis 60 mg pro Tag ausgewählt werden. Die Häufigkeit der Verabreichung variiert mit den Symptomen des Patienten oder der Verabreichungsform und einmal bis mehrmals täglich ist geeignet.
Die folgenden Beispiele werden zum Zweck der weiteren Veranschaulichung der Erfindung bereitgestellt, sind aber in keiner Weise als eingrenzend zu verstehen.
[Beispiel 1] Wirkung von Nicorandil auf Neuropathie (in der vorliegenden Erfindung nicht eingeschlossen) und Nephropathie (in der vorliegenden Erfindung eingeschlossen)
10 Wochen alten Wistar-Ratten wurde Streptozocin (im Weiteren als STZ abgekürzt) verabreicht; 24 Stunden später wurde die Spitze ihrer Schwänze abgeschnitten, um eine Blutprobe zu entnehmen, und deren Glucosespiegel wurde in der üblichen Weise gemessen; Ratten, die Glucosespiegel von 300 mg/dl oder mehr aufwiesen, wurden ausgewählt und einem Experiment unterzogen. Die Nervenleitungsgeschwindigkeit wurde vor Verabreichung einer Testsubstanz in der üblichen Weise gemessen und die Ratten wurden aufgrund der gemessenen Nervenleitungsgeschwindigkeit in Gruppen, jede bestehend aus 6 Tieren, aufgeteilt. Beginnend am nächsten Tag wurde eine Testsubstanz verabreicht; am letzten Tag der Verabreichung, wurden die Glucosespiegel mit dem gleichen Verfahren, wie oben beschrieben, bestimmt und Urinproben von 6 Stunden wurden verwendet, um die Ausscheidung von Proteinharnstoff zu berechnen. Am Tag nach der letzten Verabreichung wurden die Nervenleitungsgeschwindigkeit und die Durchblutung im Ischiasnerv gemessen (siehe Diabetologia, 38 (1995), 914-918; Nanuyu-Schmiedeberg's Arch Pharmacol., 351 (1995), 630-635).
Nicorandil wurde als Testsubstanz verwendet; es wurde in 0,3 % CMC-Na suspendiert, um ein Volumen zur Verabreichung von 5 ml/kg zu ergeben. Die Dosis von Nicorandil war 3 mg/kg, 10 mg/kg oder 30 mg/kg; sie wurde wiederholt über 5 Wochen auf einer zweimal täglichen Basis peroral verabreicht. Zwei Kontrollgruppen wurden geplant, eine, welche eine Gruppe von mit STZ behandelten, diabetischen Ratten war, und die andere, welche eine Gruppe von normalen Ratten war, die nicht mit STZ behandelt wurde; beiden Gruppen wurde wiederholt 5 ml/kg 0,3 % CMC-Natrium auf einer zweimal täglichen Basis peroral über fünf Wochen verabreicht.
Die Messung der Nervenleitungsgeschwindigkeit wurde mit dem folgenden Verfahren durchgeführt: in Ratten unter Pentobarbitalanästhesie wurde eine Nadelelektrode zur distalen Stimulation in der Nähe des rechten Ischiasnervs, eine Nadelelektrode zur proximalen Stimulation in der Nähe der ipsilateralen Achillessehne und eine dritte Nadelelektrode zur Messung in der Nähe der Sohle des ipsilateralen Fußes eingestochen; die distale und proximale Stimulationselektrode wurden an einen elektrischen Stimulator angeschlossen, um eine Stimulation mit Rechteckwellen (0,5 Hz, 0,1 msec, submaximale Spannung) durchzuführen; das ausgelöste Potential wurde von der Messelektrode abgeleitet und in einen bioelektrischen Verstärker zur Prozessierung in einen Hochgeschwindigkeits-Datenprozessor eingespeist; das arithmetische Mittel von 10 Messungen wurde zur Berechnung des Unterschiedes in der Nervenleitungsgeschwindigkeit zwischen den distalen und proximalen Punkten aufgezeichnet.
Um die Durchblutung im Ischiasnerv zu messen, wurde die Femoralregion jeder Ratte unter Anästhesie mit Pentobarbital eingeschnitten, um den Ischiasnerv freizulegen, und eine Platinelektrode wurde in den Nerven, gefolgt von einer Messung mit dem Wasserstoffgas-Clearance-Verfahren, eingestochen. Während der Messung wurden die Ratten gewärmt, so dass ihre Körpertemperatur bei 37-38 °C blieb.
In der mit STZ behandelten Kontrollgruppe nahm sowohl die Nervenleitungsgeschwindigkeit als auch die Durchblutung im Ischiasnerv im Vergleich mit der nicht mit STZ behandelten Kontrollgruppe ab. Diese Phänomene wurden in der mit Nicorandil behandelten Gruppe gebessert. In der mit STZ behandelten Kontrollgruppe stieg die Exkretion von Proteinharnstoff im Vergleich zu der nicht mit STZ behandelten Kontrollgruppe an; dieses Phänomen wurde ebenfalls in der mit Nicorandil behandelten Kontrollgruppe gebessert.
[Beispiel 2] Wirkung von KC-515 auf die Neuropathie und die Nephropathie
Ein Experiment wurde wie in Beispiel 1, außer dass Nicorandil durch KC-515 [2,2-bis(Fluormethyl)-N-(2-cyanoethyl)-6-pentafluoroethyl-2H-1-benzopyran-4-carboxamid, synthetisiert durch das in der Internationalen Veröffentlichung WO93/15068 beschriebene Verfahren] ersetzt wurde, durchgeführt.
Die Testsubstanz KC-515 wurde in 0,3 % CMC-Na suspendiert, um ein Volumen zur Verabreichung von 5 ml/kg zu ergeben. Die Dosis von KC-515 war 10 μg/kg, 30 μg/kg oder 100 μg/kg; sie wurde wiederholt über 5 Wochen auf einer einmal täglichen Basis peroral verabreicht. Zwei Kontrollgruppen wurden geplant, eine war eine Gruppe von mit STZ behandelten, diabetischen Ratten und die andere war eine Gruppe normaler Ratten, die nicht mit STZ behandelt wurde; beiden Gruppen wurde wiederholt über 5 Wochen 5 ml/kg 0,3 % CMC-Na auf einer einmal täglichen Basis peroral verabreicht.
Die Nervenleitungsgeschwindigkeit und die Durchblutung im Ischiasnerv wurden mit den gleichen Verfahren, wie sie in Beispiel 1 angewendet wurden, gemessen.
In der mit STZ behandelten Kontrollgruppe nahm sowohl die Nervenleitungsgeschwindigkeit als auch die Durchblutung im Ischiasnerv im Vergleich mit der nicht mit STZ behandelten Kontrollgruppe ab. Diese Phänomene wurden in der mit KC-515 behandelten Kontrollgruppe gebessert. In der mit STZ behandelten Kontrollgruppe stieg die Exkretion von Proteinharnstoff im Vergleich zu der nicht mit STZ behandelten Kontrollgruppe an; dieses Phänomen wurde ebenfalls in der mit KC-515 behandelten Gruppe gebessert.
[Beispiel 3] Wirkung von Nicorandil auf periphere Durchblutungsstörungen (Adrenalin-Ergotamin-Modell)
Männliche Wistar-Ratten (12-13 Wochen alt) wurden ohne Anästhesie fixiert; anschließend wurden ihnen subkutan an zwei Stellen 6 cm von der Schwanzspitze entfernt 0,1 mg Adrenalin verabreicht; zur gleichen Zeit wurde ihnen subkutan am Rücken 5 mg/kg Ergotamin verabreicht. Um die Länge der Läsion am Schwanz zu erkennen, wurden die Punkte in 5, 10 und 15 cm Entfernung von der Schwanzspitze markiert. Ein Lösemittel und Nicorandil wurden sowohl eine Stunde vor als auch drei Stunden nach der Verabreichung von Adrenalin und Ergotamin peroral verabreicht. Beginnend am nächsten Tag wurden das Lösemittel und Nicorandil über 13 Tage auf einer zweimal täglichen Basis peroral verabreicht. Die Entwicklung der Läsionen wurde 14 Tage nach der Verabreichung von Adrenalin und Ergotamin durch Messung der maximalen Länge des betroffenen Gebiets bewertet.
Nicorandil wurde in 0,3 % CMC-Na suspendiert, um ein Volumen zur Verabreichung von 5 ml/kg zu ergeben; die Dosis von Nicorandil war 3 mg/kg, 10 mg/kg oder 30 mg/kg. Der Kontrollgruppe wurden 5 ml/kg von 0,3 % CMC-Na verabreicht. Die Ergebnisse werden in Tabelle 1 gezeigt.
Wirkung von Nicorandil in Modellen mit durch Adrenalin und Ergotamin verursachter peripherer Durchblutungsstörung Tabelle 1

*, **: statistisch signifikant gegenüber der Kontrollgruppe mit p < 0,05 (*) und p < 0,01 (**) (im Student-Test)

Wie aus Tabelle 1 klar wird, ist Nicorandil gegen periphere Durchblutungsstörungen in einer dosisabhängigen Weise wirksam.
[Beispiel 4] Wirkung von Nicorandil auf die periphere Durchblutungsstörung (Laurat-Modell
Männliche Wistar-Ratten (12-13 Wochen alt) wurden durch intraperitoneale Verabreichung von 40 mg/kg Pentobarbital-Natrium anästhesiert. Nachdem sie in Rückenlage fixiert wurden, wurde den Ratten 0,15 ml einer Laurinsäurelösung (10 mg/ml) in die rechte Femoralarterie verabreicht. Die Blutung wurde durch Auftropfen eines schnell wirkenden Klebstoffs (ARON-ALPHA^RT) gestoppt und der eingeschnittene Bereich wurde vernäht. Ein Lösemittel und Nicorandil wurden sowohl eine Stunde vor als auch drei Stunden nach der Verabreichung von Laurinsäure peroral verabreicht. Beginnend am nächsten Tag wurden das Lösemittel und Nicorandil über 9 Tage auf einer zweimal täglichen Basis peroral verabreicht. Die Entwicklung der Läsion wurde 10 Tage nach der Verabreichung von Laurinsäure gemäß der folgenden Kriterien bewertet:

0: normal
1: Gangrän, Mummifizierung oder Verlust von Nägeln
2: Gangrän, Mummifizierung oder Verlust von Fingern
3: Gangrän, Mummifizierung oder Verlust von bis zu einer Hälfte des Spanns
4: Gangrän, Mummifizierung oder Verlust des gesamten Spanns

Nicorandil wurde in 0,3 % CMC-Na suspendiert, um ein Volumen zur Verabreichung von 5 ml/kg zu ergeben; die Dosis von Nicorandil war 3 mg/kg, 10 mg/kg oder 30 mg/kg. Der Kontrollgruppe wurden 5 ml/kg 0,3% CMC-Na verabreicht. Die Ergebnisse werden in Tabelle 2 gezeigt.
Wirkung von Nicorandil in Modellen mit durch Laurat verursachter peripherer Durchblutungsstörung Tabelle 2

*: statistisch signifikant gegenüber der Kontrollgruppe mit p < 0,05 (im U-Test nach Mann-Whitney)

Wie aus Tabelle 2 klar wird, ist Nicorandil gegen periphere Durchblutungsstörungen in einer dosisabhängigen Weise wirksam.
[Beispiel 5] Wirkung von KC-515 auf periphere Durchblutungsstörungen (Adrenalin-Ergotamin-Modell)
Ein Experiment wurde wie in Beispiel 3 durchgeführt. KC-515 wurde durch das in der Internationalen Veröffentlichung WO93/15068 beschriebene Verfahren synthetisiert und im Experiment eingesetzt. Ein Lösemittel und KC-515 wurden eine Stunde vor der Verabreichung von Adrenalin und Ergotamin peroral verabreicht; beginnend am nächsten Tag wurden sie über 13 Tage auf einer einmal täglichen Basis peroral verabreicht.
KC-515 wurde in 0,3 % CMC-Na suspendiert, um ein Volumen zur Verabreichung von 5 ml/kg zu ergeben; die Dosis von KC-515 war 10 μg/kg, 30 μg/kg oder 100 μg/kg. Die Ergebnisse werden in Tabelle 3 gezeigt.
Wirkung von KC-515 in Modellen mit durch Adrenalin und Ergotamin verursachter peripherer Durchblutungsstörung Tabelle 3

**: statistisch signifikant gegenüber der Kontrollgruppe mit p < 0,01 (im Student-Test)

Wie aus Tabelle 3 klar wird, ist KC-515 gegen periphere Durchblutungsstörungen wirksam.
INDUSTRIELLE ANWENDBARKEIT DER ERFINDUNG
Von den Kaliumkanal-Aktivatoren, die in der Erfindung verwendet werden, wird erwartet, dass sie eine therapeutische oder lindernde Wirkung auf Diabetes-Komplikationen wie Retinopathie, Neuropathie, Nephropathie, periphere Durchblutungsstörungen und Hautgeschwüre zeigen; sie erweisen sich auch als wirksam bei der Vorbeugung, Besserung, Linderung und Erholung von verschiedenen Symptomen und Abnormalitäten, die durch diese Erkrankungen verursacht werden, wie dies durch Blindheit, Proteinurie, Schmerz, Taubheitsgefühl, Psychroästhesie, Claudicatio intermittens und Gangrän veranschaulicht wird.

Claims

Verwendung von mindestens einem Kaliumkanal-Aktivator als Wirkstoff für die Herstellung eines Mittels zur Behandlung oder Linderung einer Diabetes-Komplikation, ausgewählt aus Nephropathie, peripherer Durchblutungsstörung und Hautgeschwür, wobei der Kaliumkanal-Aktivator ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Nicorandil, Pinacidil, Minoxidil, Cromakalim, Levcromakalim, Bimakalim, Celikalim, Aprikalim, Ro31-6930, EMD-57283, SDZ-PCO-400, Y-27152, RWJ-26629, YM-934, YM-099, KRN-2391, TCV-295, AL0671, KC-399 und KC-515 sowie pharmazeutisch verträglichen Salzen davon.
Verwendung von mindestens einem Kaliumkanal-Aktivator als Wirkstoff für die Herstellung eines Mittels zur Behandlung oder Linderung einer Diabetes-Komplikation, ausgewählt aus Retinopathie und Neuropathie, wobei der Kaliumkanal-Aktivator ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Cromakalim, Levcromakalim, Bimakalim, Celikalim, Aprikalim, RWJ-26629, YM-099, TCV-295, AL0671, KC-399 und KC-515 sowie pharmazeutisch verträglichen Salzen davon.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei der Kaliumkanal-Aktivator Nicorandil oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz ist.
Verwendung nach Anspruch 2, wobei die Diabetes-Komplikation Retinopathie ist.
Verwendung nach Anspruch 2, wobei die Diabetes-Komplikation Neuropathie ist.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Diabetes-Komplikation Nephropathie ist.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Diabetes-Komplikation eine periphere Durchblutungsstörung ist.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Diabetes-Komplikation ein Hautgeschwür ist.