KR20040025882A - 신경성 통증 치료 및 예방약 - Google Patents

신경성 통증 치료 및 예방약 Download PDF

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KR20040025882A KR10-2003-7008668A KR20037008668A KR20040025882A KR 20040025882 A KR20040025882 A KR 20040025882A KR 20037008668 A KR20037008668 A KR 20037008668A KR 20040025882 A KR20040025882 A KR 20040025882A
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다이이찌 세이야꾸 가부시기가이샤
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Abstract

하기 일반식(Ⅰ)로 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 신경성 통증 치료 및/또는 예방을 위한 의약:
상기 식에서,
R1은 수소원자 또는 수산기를 나타내고,
R2는 수소원자 또는 탄소수 1 내지 3개의 알킬기를 나타내며,
R3은 할로겐 원자, 수산기, 탄소수 1 내지 3개의 알킬기 및 탄소수 1 내지 3개의 알콕시기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 원자 또는 치환기를 1 내지 3개 가지고 있어도 무방한 페닐기, 또는 -NH-R4(이때, R4는 할로겐 원자, 수산기, 탄소수 1 내지 3개의 알킬기 및 탄소수 1 내지 3개의 알콕시기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 원자 또는 치환기를 1 내지 3개 갖고 있어도 무방한 페닐기, 또는 수소원자를 나타낸다)를 나타낸다.

Description

신경성 통증 치료 및 예방약{Medicines for Treatment and Prevention of Neurogenic Pain}
말기암 환자에 있어서, 통증은 중대한 문제이며, 암환자를 통증에서 해방시키는 것은 환자의 삶의 질을 높이기 위해서도 중요한 문제이다. 종래, 이러한 암환자의 통증치료에는 모르핀으로 대표되는 마약계진통제가 사용되어 왔다. 암에 있어서, 통증에는 말초에서의 기계적 자극, 화학적 자극, 열적 자극 등의 침해 자극에 의해 야기되는 신체통증, 실질장기(parenchymal organ)의 수축이나 확장에 의한 피막의 신장이나 관강기관(hollow organ)의 내압상승에 의한 자극에 의해 야기되는 내장통 외에, 모르핀이 효력없는 난치성의 신경병증통증(neuropathic pain)(신경 장해성 통증 또는 신경성 통증이라고도 불리우지만, 이하 본 명세서에서는 '신경성 통증'이라 한다)이 있다는 것이 알려져 있다.
통상, 통증은 조직의 장해에 의한 당해 조직 부분에서 발생하고, 통증이 있는 부분에서 조직 장해가 없어지는 시점에 그 통증도 사라진다. 그러나, 통증이 있는 부분에서 조직의 장해가 보이지 않아도 그곳에 타는 듯한, 단단히 죄는 듯한, 찔리는 듯한, 전기가 통하는 듯한 통증이 발생하는 경우가 있다. 이와 같은 통증을 신경성 통증이라 하고, 말초 또는 중추에서 신경의 장해 또는 기능 이상에 의해 야기되는 통증이다.
신경성 통증은 단독으로 발생하는 경우도 있지만, 암 통증에서는 그의 약 30%가 신체통증과 병합되어 나타난다고 알려져있다. 암신경성(neuropathic cancer pain) 통증의 약물요법에는 항우울약(antidepressant), 항경련약(anticonvulsant), 국소마취약, α2효능약, GABA 수용체 효능약, NMDA 수용체 길항약 등이 마약성 진통제 등의 진통보조약으로 사용되고 있지만, 그 자체의 부작용이 강한 것, 또한 암환자에게는 많은 경우 모르핀이 투여되는 경우, 모르핀과의 상용성(compatibility)이 나쁘고, 모르핀의 부작용을 증대시키는 경우가 있다. 따라서, 안정성이 높고, 모르핀과의 상용성이 좋은 진통보조약이 현재 요망되고 있다(참조: 이달의 치료, Vol. 8, No. 3, 2000, 별쇄).
또한, 신경성 통증은 암 통증 뿐만 아니라, 대상포진후신경통(postherpetic neuralgia), 개흉수술후통증(post-thoracotomic pain), 당뇨병신경병증(diabetic neuropathy), CRPS(complex regional pain syndrome; 명확하게, 신경손상이 인정되지 않는 것을 타입-1(반사성 교감신경성 영양실조(reflux sympathetic dystrophy), RSD)이라 하고, 신경손상이 인정되는 것을 타입-2(작열통(causalgia))라 한다), 다발성경화증(multiple sclerosis), AIDS, 삼차신경통(trigeminal neuralgia), 시상통(thalamic pain), 척수장해에 의한 양하지마비통(paraplegic pain), 무감각통증(anesthesia dolorosa), 환지통(phantom limb pain)에도 인정되는 것이 알려져 있다(참조: 의학의 발전, Vol. 195, No. 9, 2000. 12. 2, p627-632).
본 발명은 신경성 통증 치료 및/또는 예방을 위한 의약, 또는 진통보조약(supplemental analgesic agent)에 관한 것이다.
도 1은 말초성 통증 시험(peripheral nociception test)에 있어서 신경성 통증 억제 효과를 나타내는 그래프이다.
도 2는 von Frey test에 있어서 신경성 통증 억제 효과를 나타내는 그래프이다.
도 3은 von Frey test에 있어서 옥시라세탐의 신경성 통증 억제 효과를 나타내는 그래프이다.
도 4는 von Fery test에 있어서 네피라세탐의 경구 투여에 의한 신경성 통증 억제 효과를 나타내는 그래프이다.
도 5는 Hargreaves test에 있어서 당뇨병성신경성 통증 억제 효과를 나타내는 그래프이다.
본 발명의 과제는 신경성 통증에 유효한 화합물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 다른 과제는 신경성 통증의 치료 및/또는 예방을 위한 의약을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 과제는 신경성통증의 치료 및/또는 예방을 위한 보조약을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 상기의 과제를 해결하기 위해 예의 검토한 결과, 하기의 일반식(Ⅰ)로 나타내는 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염이 우수한 신경성 통증 억제 효과를 갖는다는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)로 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 신경성 통증 치료 및/또는 예방을 위한 의약을 제공하는 것이다:
상기 식에서,
R1은 수소원자 또는 수산기를 나타내고,
R2는 수소원자 또는 탄소수 1 내지 3개의 알킬기를 나타내며,
R3은 할로겐 원자, 수산기, 탄소수 1 내지 3개의 알킬기 및 탄소수 1 내지 3개의 알콕시기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 원자 또는 치환기를 1 내지 3개 가지고 있어도 무방한 페닐기, 또는 -NH-R4(이때, R4는 할로겐 원자, 수산기, 탄소수 1 내지 3개의 알킬기 및 탄소수 1 내지 3개의 알콕시기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 원자 또는 치환기를 1 내지 3개 갖고 있어도 무방한 페닐기, 또는 수소원자를 나타낸다)를 나타낸다.
또한, 본 발명에 의해 상기 일반식(Ⅰ)로 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 신경성 통증 억제를 위한 의약; 및 상기 일반식(Ⅰ)로 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 진통보조를 위한 의약(본 명세서에서는, 이 의약을 '진통보조약'이라고 한다)이 제공된다.
상기 발명에 있어서, 신경성 통증은 예컨대, 암 통증, 대상포진후신경통, 개흉수술후통증, 당뇨병신경병증, CRPS, 다발성경화증, AIDS, 삼차신경통, 시상통, 척수장해에 의한 양하지마비통, 무감각통증, 환지통 등을 들 수 있다.
상기 의약에 있어서, 일반식(Ⅰ)로 나타내는 화합물로서는 2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드(피라세탐)(piracetam), 4-히드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드(옥시라세탐)(oxiracetam),1-(4-메톡시벤조일)-2-피롤리디논(아니라세탐)(aniracetam), (S)-α-에틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드(레베티라세탐)(levetiracetam) 또는N-(2,6-디메틸페닐)-2-(2-옥소-1-피롤리디닐)아세트아미드(네피라세탐)(nefiracetam)이 바람직하고, 이들 중에서 4-히드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드 또는 N-(2,6-디메틸페닐)-2-(2-옥소-1-피롤리디닐)아세트아미드가 보다 바람직하며, N-(2,6-디메틸페닐)-2-(2-옥소-1-피롤리디닐)아세트아미드가 가장 바람직하다.
또한, 다른 관점에서는 신경성 통증의 치료 및/또는 예방방법에 있어서, 일반식(Ⅰ)로 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 치료 및/또는 예방 유효량을 인간을 포함하는 포유 동물에 투여하는 단계를 포함하는 방법; 신경성 통증의 억제 방법에 있어서, 일반식(Ⅰ)로 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 유효량을 인간을 포함하는 포유 동물에 투여하는 단계를 포함하는 방법; 신경성 통증의 치료 및/또는 예방의 보조치료방법에 있어서, 일반식(Ⅰ)로 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 유효량을 인간을 포함하는 포유 동물에 투여하는 단계를 포함하는 방법; 신경성 통증의 치료 및/또는 예방방법에 있어서,1이상의 진통제와 함께 일반식(Ⅰ)로 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 치료 및/또는 예방 유효량을 인간을 포함하는 포유 동물에 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 또한, 상기의 의약 또는 상기의 진통보조약의 제조를 위해 일반식(Ⅰ)로 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 본 발명에 의해 제공된다.
발명을 실시하기 위한 최상의 형태
상기 일반식(Ⅰ)로 나타내는 화합물은 일본 특공소 제 42-19093호, 특개소 제 52-23072호, 특개소 제 54-117468호, 특개소 제 60-252461호, 특개소 제 56-2960호, 특개소 제 61-280470호, 특개평 제 4-160496호, 특공평 제 3-46466호 공보 등에 기재되어 있는 공지 화합물이다. 그리고, 그 작용은 뇌기능 개선작용(참조: 특공소 제 62-5404호), 알츠하이머형 치매개선작용(참조: 특개평 제 5-163144호), 뇌혈관성 치매개선작용(참조: 특개평 제 5-163145호), 마약성진통제의 의존·내성 형성 억제 작용(참조: 미국특허 제 6107330호), 난치성 간질 개선작용(참조: WO 제 00/7593호), 미토콘드리아막 안정화작용(참조: 국제공개 제 WO98/14213호), 신경세포사 억제작용(참조: 국제공개 제 WO 00/72844호) 등이 알려져 있지만, 이러한 화합물의 통증 억제 작용 또는 진통 보조 작용은 전혀 알려져 있지 않다.
이러한 화합물은 예컨대, 특공소 제 42-19093호, 특개소 제 52-23072호, 특개소 제 54-117468호, 특개소 제 60-252461호, 특개소 제 56-2960호, 특개소 제61-280470호, 특개평 제 4-160496, 특공평 제 3-46466호에 기재되어 있는 방법으로 용이하게 제조할 수 있다.
일반식(Ⅰ)에서, R3는 알콕시기를 갖는 페닐기 또는 -NH-R4가 바람직하고, R4는 알킬기를 2개 갖는 페닐기 또는 수소원자가 바람직하다.
일반식(Ⅰ)에 포함되는 화합물 중에서, 대표적인 화합물은 2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드(피라세탐), 4-히드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드(옥시라세탐), 1-(4-메톡시벤조일)-2-피롤리디논(아니라세탐), (S)-α-에틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드(레베티라세탐), N-(2,6-디메틸페닐)-2-(2-옥소-1-피롤리디닐)아세트아미드(네피라세탐)을 들 수 있지만, 그 중에서 네피라세탐 및 옥시라세탐이 바람직하고, 특히 네피라세탐이 바람직하다.
일반식(Ⅰ)로 나타내는 화합물은 유리형태의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 염의 형태를 갖는 화합물이면 어느 것이라도 무방하다. 또한, 그의 수화물 또는 용매화물을 사용할 수 있다. 제약학적으로 허용되는 염은 예컨대, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 황산염, 질산염, 인산염 등의 무기산염, 또는 초산염, 말레산염, 푸마르산염, 구연산염, 옥살산염, 숙신산염, 주석산염, 말산염, 만델산염, 메탄술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 10-캄포술폰산염 등의 유기산염을 들 수 있다.
일반식(Ⅰ)로 나타내는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염은 실시예에 나타내는 바와 같이, 신경성 통증 실험 모델에서, 신경성 통증에 대한 진통효과를 나타낸다. 따라서, 일반식(Ⅰ)로 나타내는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염은 암 통증, 대상포진후신경통, 개흉수술후통증, 당뇨병신경병증, CRPS, 다발성경화증, AIDS, 삼차신경통, 시상통, 척수장해에 의한 양하지마비통, 무감각통증, 환지통 등의 신경성 통증 치료 및 예방약으로 유용하다. 또한, 통증의 치료에 사용되는 의약, 예컨대, 암 통증 등의 치료에 사용되는 마약성 진통제 등의 진통보조약으로도 유용하다.
본 발명의 의약의 투여형태는 특히 제한되지 않고, 경구적 또는 비경구적으로 투여할 수 있다. 본 발명의 의약은 유효성분인 일반식(Ⅰ)로 나타내는 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 염을 그대로 사용해도 좋지만, 통상적으로 제약학적으로 허용되는 첨가물을 가하여 당업자에게 주지의 제제로서 제공되어도 무방하다.
경구투여에 적합한 제제의 예는 예컨대, 정제, 캡슐제, 산제, 세립제, 과립제, 액제 또는 시럽제 등을 들 수 있고, 비경구 투여에 적합한 제제는 예컨대, 피하, 정맥내, 또는 근육내 주사용의 주사제, 점적제, 좌제, 흡입제, 경피흡수제, 경점막흡수제 또는 첩부제 등을 들 수 있다.
제약학적으로 허용될 수 있는 첨가물은 예컨대, 부형제, 붕해제 내지 붕해보조제, 결합제, 활택제, 코팅제, 색소, 희석제, 기제, 용해제 내지 용해보조제, 등장화제, pH조절제, 안정화제, 분사제 및 점착제 등을 사용할 수 있다.
본 발명의 의약의 투여량은 특히 제한되지 않지만, 투여형태, 신경성 통증의 정도, 치료 또는 예방의 목적, 환자의 연령, 증상, 체중 등에 따라 적절하게 선택하는 것이 좋다. 일례를 들면, 일반식(Ⅰ)로 나타내는 화합물 또는 제약학적으로허용되는 염의 양은 1일당, 경구로 20 내지 2000mg, 바람직하게는 30 내지 900mg정도이고, 상기 1일 투여량을 수회로 나누어 투여하는 것도 가능하다. 또한, 일반식(Ⅰ)로 나타내는 화합물의 대표예인 네피라세탐의 급성독성은 2,005mg/kg(수컷 마우스, 경구)이고, 안정성은 극히 높다(참조: 일본 특개평 제 5-163144호).
또한, 본 발명의 의약은 일반적으로 그 자체가 액제나 정제 등의 제제형태에 의해 제공되고 있는 마약성 진통제와 함께 병용하여 진통보조약으로 사용해도 무방하다. 병용방법은 특히 제한되지 않으며, 예컨대, 마약성 진통제의 투여기간에 맞추어 그 전기간에 걸쳐 본 발명의 의약을 계속적으로 투여하는 방법; 마약성 진통제의 투여기간중에 동시에 본 발명의 의약을 투여하는 방법; 마약성 진통제의 투여에 앞서 본 발명의 의약의 투여를 개시하고, 그 후에 마약성 진통제 및 본 발명의 의약의 투여를 계속하는 방법; 마약성 진통제와 본 발명의 의약을 계속적으로 투여한 후, 마약성 진통제의 투여를 종료하고 본 발명의 의약만을 더욱 계속적으로 투여하는 방법 등을 사용할 수 있다. 또한, 필요에 따라, 마약성 진통제 및 본 발명의 의약의 유효성분을 함유하는 의약조성물(즉, 합제)(combined drug)를 제조하여 투여하는 것도 가능하다.
이하, 실시예에 의해 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하지만, 본 발명의 범위는 하기의 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 말초성 통증 시험(peripheral nociception test)에 있어서 신경성 통증 억제 효과
체중 13 내지 15g의 ddY계 수컷 마우스 17마리를 사용하였다. 마우스에 펜토바비탈 마취를 하고, 우측 후지부분의 피부를 절개하여 좌골신경이 보이도록 하였다. 17마리 중에서 9마리의 마우스의 좌골 신경의 선유(sciatic nerve fiber) 절반을 봉합사로 묶고, 나머지 8마리(대조군)은 절개 수술만 하였다. 절개 부분을 봉합한 후, 7일간 방치하였다(참조: Xun Ye et al., Jpn. J. Pharmacol. 2000,Malmberg AB and Basbaum AI, Pain 1998). 방치 후, 마우스의 체중은 20 내지 22g이었다. 좌골신경을 묶은 군을 2군으로 나누고, 한쪽에는 네피라세탐 5㎕(10nmol), 다른 한쪽에는 생리식염수 5㎕를 척수거미막하강(spinal subarachnoid space)에 투여하였다. 투여 후, 10분 및 15분 후에 생리식염수, 20분 및 25분 후에 브래디키닌 2㎕(0.1fmol), 30분 및 35분 후에 브래디키닌 2㎕(1fmol), 40분 및 45분 후에 브래디키닌 2㎕(10fmol), 50분 및 55분 후에 브래디키닌 2㎕(100fmol)을 마우스 우측 후지 발바닥 피하에 투여하였다. 한편, 절개 수술만을 한 대조군도 2군으로 나누어 한쪽에는 네피라세탐 5㎕(10nmol), 다른 한편에는 생리식염수 5㎕를 척수거미막하강에 투여하였다. 투여 후, 10분 및 15분 후에 생리식염수, 20분 및 25분 후에 브래디키닌 2㎕(0.01pmol), 30분 및 35분 후에 브래디키닌 2㎕(0.1pmol), 40분 및 45분 후에 브래디키닌 2㎕(1pmol), 50분 및 55분 후에 브래디키닌 2㎕(10pmol)을 마우스 우측 후지 발바닥 피하에 투여하였다. 브래디키닌을 투여한 경우의 침해성 굴곡응답을 최대의 자발성 굴곡응답에 대한 비율로 나타내었다.
실시예 2: von Frey test에 있어서 신경성 통증 억제 효과
체중 16 내지 18g의 ddY계 수컷 마우스 42마리를 사용하였다. von Frey test에서는 마우스를 그물 위에 두고, 10분간격으로 마우스의 발바닥을 von Frey 필라멘트(TRANSDUCER INDICATOR MODEL 1601(IITC INC. U.S.A.)로 자극하고, 도피반응을 나타낸 경우의 역치를 그램으로 나타내었다. 마우스에 펜토바비탈 마취를 하고, 우측 후지부분의 피부를 절개하여 좌골신경이 보이도록 하였다. 42마리 중에서 24마리의 마우스의 좌골 신경의 선유 절반을 봉합사로 묶고, 나머지 18마리(대조군)은 절개 수술만 하였다. 절개 부분을 봉합한 후, 7일간 방치하였다(참조: Xun Ye et al., Jpn. J. Pharmacol. 2000, Malmberg AB and Basbaum AI, Pain 1998). 방치 후, 마우스의 체중은 23 내지 25g이었다. 좌골신경을 묶은 군을 4군으로 나누고, 역치를 2회 측정하였으며, 그 평균을 기준으로 하였다. 그 후, 각각의 군의 마우스 척수거미막하강에 네피라세탐 5㎕(1nmol), 네피라세탐 5㎕(10nmol), 모르핀 5㎕(10nmol) 및 생리식염수 5㎕을 투여한 후, 10분간격으로 60분간 역치를 측정하였다. 한편, 절개 수술만을 한 대조군은 3군으로 나누고, 상기와 동일하게 기준을 측정한 후, 각각의 군의 마우스의 척수거미막하강에 네피라세탐 5㎕(10nmol), 모르핀 5㎕(10nmol) 및 생리식염수 5㎕를 투여하고, 상기와 동일하게 역치를 측정하였다.
실시예 3: von Frey test에 있어서 신경성 통증 억제 효과
실시예 2와 동일하게 하여 옥시라세탐 5㎕(10nmol)을 투여하여 역치를 측정하였다.
실시예 4: von Frey test에 있어서 네피라세탐 경구투여에 의한 신경성 통증억제 효과
체중 16 내지 18g의 ddY계 수컷 마우스 36마리를 사용하였다. von Frey test에서는 마우스를 그물 위에 두고, 15분간격으로 후지 발바닥을 von Frey 필라멘트(디지탈식 von Frey tester 모델 1601형(IITC INC. U.S.A.))로 자극하고, 도피반응을 나타낸 경우의 역치를 그램으로 나타내었다. 마우스에 펜토바비탈 마취를 하고, 우측 후지부분의 피부를 절개하여 좌골신경이 보이도록 하였다. 36마리 중에서 24마리의 좌골 신경선유 절반을 봉합사로 묶고, 나머지 12마리(대조군)은 절개 수술만 하였다. 절개 부분을 봉합한 후, 7일째에 실험하였다(참조: Xun Ye et al., Jpn. J. Pharmacol. 2000, Malmberg AB and Basbaum AI, Pain 1998). 7일 후, 마우스의 체중은 23 내지 25g이었다. 좌골신경을 묶은 군을 4군으로 나누고, 역치를 2회 측정하였으며, 그 평균을 기준으로 하였다. 그 후, 각각의 군의 마우스에 네피라세탐 3mg/kg, 10mg/kg, 30mg/kg 및 생리식염수 10㎖/kg을 경구투여하고, 15분간격으로 90분간 역치를 측정하였다. 한편, 절개 수술만을 한 대조군은 2군으로 나누고, 상기와 동일하게 기준치를 측정한 후, 각각의 군에 네피라세탐 30mg/kg 및 생리식염수 10㎖/kg를 경구투여하고, 상기와 동일하게 역치를 측정하였다.
실시예 5: Hargreaves test에 있어서 당뇨병성신경성 통증에 대한 진통효과
체중 28 내지 30g의 ddY계 수컷 마우스 36마리를 사용하였다. Hargreaves test에서는 마우스를 유리판 위에 두고, 10분간격으로 후지 발바닥을 복사열(combination analgesia meter 모델 336형(IITC INC. U.S.A.))로 자극하고, 도피반응을 나타낼 때까지 도달 시간을 측정하였다. 당뇨병 마우스는 0.1N 구연산 완충용액(pH 4.5)에 용해한 스트렙토조토신 200mg/kg을 미동맥에 투여하여 제작하고, 7일째에 실험하였다. 공복시(절식 3시간 후)의 혈중 글루코스 농도가 300mg/dl 이상인 마우스를 당뇨병이 있는 것으로 하였다. 36마리 중 24마리를 상기의 방법으로 당뇨병 마우스로 만들고, 나머지 12마리에는 0.1N 구연산 완충용액을 미동맥 투여하여 비교대조군(대조군)으로 만들었다. 당뇨병 마우스를 4군으로 나누고, 역치를 2회 측정하여 그 평균을 기준으로 하였다. 그 후, 각각의 군의 마우스에 네피라세탐 3mg/kg, 10mg/kg, 30mg/kg 및 생리식염수 10㎖/kg을 경구투여하고, 10분간격으로 60분간 도달시간을 측정하였다. 한편, 대조군은 2군으로 나누고, 상기와 동일하게 기준치를 측정한 후, 각각의 군에 네피라세탐 10mg/kg 및 생리식염수 10㎖/kg를 경구투여하고, 상기와 동일하게 역치를 측정하였다.
마우스 말초성 통증 시험(peripheral nociception test)에서는 브래디키닌을 사용한 화학적 통증 자극에 대한 침해 수용성 굴곡응답을 평가하였다. 신경상해를 수반하지 않는 절개수술만 한 대조군에 있어서, 네피라세탐의 척수거미막하강내 투여에 의해 0.01 내지 10pmol의 발바닥 피하 투여에 의한 브래디키닌 응답에 미치는 영향은 생리식염수에 의한 그것과 비교할때 크게 나타나지 않았다. 한편, 신경 상해를 야기한 신경성 통증 모델에서는 동등한 브래디키닌 응답이 100배 낮은 0.1 내지 100fmol용량 범위에서 야기되었다. 네피라세탐 척수거미막하강내 투여는 브래디키닌 과민응답을 완전하게 억제할 정도로 강력한 진통 효과를 나타내었다.
von Frey test에서는 10분 간격으로 60분간 시간 범위로 부여한 기계적 침해 자극에 의한 도피 반사를 역치(g)로 평가하였다. 신경상해를 수반하지 않는 절개 수술만을 한 대조군에 있어서, 네피라세탐, 모르핀의 척수거미막하강내 투여는 생리식염수의 투여와 비교할 때, 커다란 영향을 나타내지 않았다. 한편, 신경상해를 야기한 신경성 통증 모델에서는 침해 응답 역치는 대조군에 비해서 2분의 1정도로 저하하였고, 과민응답을 나타내었다. 모르핀의 척수거미막하강내 투여(10nmol)는 이 응답에 커다란 영향을 미치지 않았지만, 네피라세탐은 보다 작은 1 및 10nmol에서 용량 의존적으로 진통 효과를 나타내었고, 그 정도는 대조군에서의 역치까지 도달하였다.
한편, 옥시라세탐은 von Frey test에 있어서, 네피라세탐과 거의 동등한 진통 효과를 나타내었다. 또한, 네피라세탐은 경구 투여에서도 신경성 통증 억제 효과를 나타내었고, 네피라세탐은 당뇨병성신경성 통증에 대해서도 억제 효과를 나타내었다.
이상의 결과에서, 일반식(Ⅰ)로 나타내는 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그의 염은 모르핀에 저항성을 갖는 신경성 통증에 대해서도 우수한 진통효과를 나타내는 것이 밝혀졌다.
일반식(Ⅰ)로 나타내는 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염은 모르핀에 낮은 항성을 갖는 신경성 통증에 대해 우수한 진통 효과를 발휘할 수 있고, 암 통증 등의 치료 및/또는 예방을 위한 의약, 또는 진통보조약으로 유용하다.

Claims (12)

  1. 하기 일반식(Ⅰ)로 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 신경성 통증 치료 및/또는 예방을 위한 의약:
    상기 식에서,
    R1은 수소원자 또는 수산기를 나타내고,
    R2는 수소원자 또는 탄소수 1 내지 3개의 알킬기를 나타내며,
    R3은 할로겐 원자, 수산기, 탄소수 1 내지 3개의 알킬기 및 탄소수 1 내지 3개의 알콕시기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 원자 또는 치환기를 1 내지 3개 가지고 있어도 무방한 페닐기, 또는 -NH-R4(이때, R4는 할로겐 원자, 수산기, 탄소수 1 내지 3개의 알킬기 및 탄소수 1 내지 3개의 알콕시기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 원자 또는 치환기를 1 내지 3개 갖고 있어도 무방한 페닐기, 또는 수소원자를 나타낸다)를 나타낸다.
  2. 제 1항에 개시된 일반식(Ⅰ)로 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 신경성 통증의 억제를 위한 의약.
  3. 제 1항에 개시된 일반식(Ⅰ)로 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 신경성 통증의 진통보조약.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서,
    신경성 통증이 암 통증, 대상포진후신경통(postherpetic neuralgia), 개흉수술후통증(post-thoracotomic pain), 당뇨병신경병증(diabetic neuropathy), CRPS, 다발성경화증(multiple sclerosis), AIDS, 삼차신경통(trigeminal neuralgia), 시상통(thalamic pain), 척수장해에 의한 양하지마비통(paraplegic pain), 무감각통증(anesthesia dolorosa) 또는 환지통(phantom limb pain)인 신경성 통증인 것을 특징으로 하는
    의약.
  5. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서,
    유효성분이 2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드, 4-히드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드, 1-(4-메톡시벤조일)-2-피롤리디논, (S)-α-에틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드 또는 N-(2,6-디메틸페닐)-2-(2-옥소-1-피롤리디닐)아세트아미드인 것을 특징으로 하는
    의약.
  6. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서,
    유효성분이 4-히드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드 또는 N-(2,6-디메틸페닐)-2-(2-옥소-1-피롤리디닐)아세트아미드인 것을 특징으로 하는
    의약.
  7. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서,
    유효성분이 N-(2,6-디메틸페닐)-2-(2-옥소-1-피롤리디닐)아세트아미드인 것을 특징으로 하는
    의약.
  8. 제 1항에 개시된 일반식(Ⅰ)로 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는염의 치료 및/또는 예방 유효량을 인간을 포함하는 포유류 동물에 투여하는 단계를 포함하는 신경성 통증의 치료 및 /또는 예방방법.
  9. 제 1항에 개시된 일반식(Ⅰ)로 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 치료 및/또는 예방 유효량을 인간을 포함하는 포유류 동물에 투여하는 단계를 포함하는 신경성 통증의 억제 방법.
  10. 제 1항에 개시된 일반식(Ⅰ)로 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 치료 및/또는 예방 유효량을 인간을 포함하는 포유류 동물에 투여하는 단계를 포함하는 신경성 통증의 치료 및/또는 예방의 보조치료방법.
  11. 1이상의 진통제와 함께 제 1항에 개시된 일반식(Ⅰ)로 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 치료 및/또는 예방 유효량을 인간을 포함하는 포유류 동물에 투여하는 단계를 포함하는 신경성 통증의 치료 및/또는 예방방법.
  12. 일반식(Ⅰ)로 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제 1항 내지제 7항 중 어느 한 항에 개시된 의약의 제조를 위한 용도.
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