LV14346B - 2-(4-Fenil-5-metil-2-oksopirolidin-1-il)-acetamīda 4R,5S-enantiomērs ar nootropo aktivitāti - Google Patents

2-(4-Fenil-5-metil-2-oksopirolidin-1-il)-acetamīda 4R,5S-enantiomērs ar nootropo aktivitāti Download PDF

Info

Publication number
LV14346B
LV14346B LVP-09-193A LV090193A LV14346B LV 14346 B LV14346 B LV 14346B LV 090193 A LV090193 A LV 090193A LV 14346 B LV14346 B LV 14346B
Authority
LV
Latvia
Prior art keywords
methyl
phenyl
ester
acetamide
oxo
Prior art date
Application number
LVP-09-193A
Other languages
English (en)
Other versions
LV14346A (lv
Inventor
Ivars KALVIŅŠ
Grigorijs Veinbergs
Maksims Vorona
Maija Dambrova
Līga ZVEJNIECE
Antons ĻEBEDEVS
Aleksandrs ČERNOBROVIJS
Original Assignee
Grindeks, A/S
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Grindeks, A/S filed Critical Grindeks, A/S
Priority to LVP-09-193A priority Critical patent/LV14346B/lv
Priority to UAA201206776A priority patent/UA107367C2/ru
Priority to PL10776339T priority patent/PL2496555T3/pl
Priority to EA201200536A priority patent/EA019890B1/ru
Priority to SI201030416T priority patent/SI2496555T1/sl
Priority to PCT/EP2010/066767 priority patent/WO2011054888A1/en
Priority to ES10776339T priority patent/ES2434024T3/es
Priority to EP10776339.3A priority patent/EP2496555B1/en
Priority to RS20130474A priority patent/RS53014B/en
Priority to CN201080050216.9A priority patent/CN102596905B/zh
Priority to US13/508,184 priority patent/US8791273B2/en
Priority to DK10776339.3T priority patent/DK2496555T3/da
Priority to ARP100104073A priority patent/AR078904A1/es
Priority to JP2012535876A priority patent/JP2013510081A/ja
Priority to PT107763393T priority patent/PT2496555E/pt
Priority to CA2780040A priority patent/CA2780040C/en
Publication of LV14346A publication Critical patent/LV14346A/lv
Publication of LV14346B publication Critical patent/LV14346B/lv
Priority to HRP20131086AT priority patent/HRP20131086T1/hr
Priority to CY20131101066T priority patent/CY1114881T1/el
Priority to US14/305,382 priority patent/US20140296317A1/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Izgudrojuma būtība
Šis izgudrojums attiecas uz 2-(4-fenil-5-metil-2-okso-pirolidīn-l-il)-acetamīda 4R,5Senantiomēra iegūšanu un tā, kā nootropilā preparāta, izmantošanu medicīnā.
Izgudrojuma pamats
Ir zināms, ka kognīciju uzlabojoši medikamenti veicina uzmanības spēju, informācijas iegūšanu, glabāšanu un atgūšanu, samazina kognitīvo funkciju bojājumus, kas saistīti ar galvas traumām, insultu, vecumu un vecuma izraisītajām patoloģijām. Pašreiz šim nolūkam labākais un visplašāk izmantojamais preparāts ir piracetāms (2-okso-lpirolidinaceteamīds) (Giurgea C., Moeyersoons F. E., Evraerd A. C., Arch. Int. Pharmacodyn., 1967, 166, 238-251; Wolthuis 0. L. Eur. J. Pharmacol., 1971,16, 283-297). Tā 2-pirolidinona gredzena un N-aizvietotāja modificētie struktūranalogi, tādi kā oksiracetāms (4-hidroksi-2-oksopirolidīn-l-il)-acetamīds (DE 2635853 C (ISF SPA) 30.05.1984; Govoni S., Lucchi L., Battaini F., Trabucchi M., Life Sci., 1992, 50, 125-128), pramiracetāms, N-(2-(di-izo-propilamino)etil)-(2-oksopirolidīn-l-il)acetamīds (L’Italien Y. J., Nordin I. C. US 4115347), etiracetāms, a-etil-2-okso-lpirolidīnacetamīds (EP 0162036 B (UCB SA) 16.08.1989), nefiracetāms (2-okso-lpirolidīnetiķskābes 2,6-dimetilanilīds (Betzing H. Biedermann J., Mateme C., Necer V., DE 2984011)) un aniracetāms, l-(4-metoksibenzoil)-2-pirolidinons (EP 0044088 B (F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. AKTIENGESELLSCHAFT) 22.02.1984), pieskaitāmi tā dēvētajai racetāma grupai, un tos arī izmanto kā kognīciju veicinošus preparātus. Tomēr, jaunu, efektīvu preparātu, kas uzlabo cilvēka smadzeņu neirotransmisiju, atklāšana vēl joprojām mūsdienās paliek aktuāla.
Racemiskā 2-(4-fenil-5-metil-2-okso-piroIidīn-l-il)-acetamīda molekula, piracetāma struktūratvasinājums, ir minēta 2001. g. (Μ. V. Berestovitskaya, Μ. M. Zobachova,
B. M. Novikov, O. S. Vasil’eva, N. V. Usik, S. M. Aleksandrova, I. N. Turenkov.
International Conference on the Synthesis of Nitrogen Heterocycles, Moscov, Oct. 912, 2001, vol. 1, pp. 229-233), taču nav datu par šī savienojuma ķīmisko struktūru un bioloģiskajām īpašībām.
Izgudrojuma apraksts
Saskaņā ar piedāvāto izgudrojumu, racēmiskā 2-(4-fenil-5-metil-2-okso-pirolidīn-lil)-acetamīda, kura pirolidinona gredzenā 4 un 5 stāvoklī it divi hirālie centri, farmakoloģiskie pētījumi negaidīti uzrādīja daudzsološas kognīciju uzlabojošas īpašības. Taču, kad mēs ieguvām individuāli 2-(4-feniI-5-metil-2-okso-pirolidīn-l-il)acetamīda 4R,5S-enantiomēru un izpētījām tā nootropo aktivitāti, pārsteidzoši negadīti šīm enantiomēram tika konstatēta ievērojami lielāka farmakoloģiskā efektivitāte, salīdzinot ar racemātu.
Saskaņā ar piedāvāto izgudrojumu, mēs aprakstām jauna ķīmiksa savienojuma - 2-(4fenil-5-metil-2-okso-pirolidīn-l-il)-acetamīda 4R,5S-enantiomēra iegūšanas metodi (Formula 1), kuram piemīt antiamnēstiskās un kognīciju uzlabojošas īpašības ar augstu farmakoloģisko vērtību:
Saskaņā ar piedāvāto izgudrojumu, 2-(4R-fenil-5S-metil-2-okso-pirolidīn-l-il)acetamīda (I) iegūšanas ķīmiskā shēma sastāv no 5-metil-4-fenilpirolidīn-2-ona (2) 4R,55'-enantiomēra sintēzes un acetamīdgrupas ievadīšanas pirolidona gredzena 1 stāvoklī:
Racēmiska 5-metiI-4-fenilpirolidin-2-ona iegūšanas metodes un ta sadalīšana eritroun treo-diastereoizomēru maisījumos ir aprakstītas literatūrā (Colonge J., Pouchol
J.M., Buli. Soc. Chim., 1962, 598-603; Langlois M.. et. al. Buli. Soc. Chim., 1971, 2976-2982; Lesmak S., Pastemak B., Tetrahedron Leti., 2005, 46, 3093-3095), taču mēs neatradām informāciju par racemiskā 5-metiI-4-fenilpiroIidīn-2-ona sadalīšanu individuālos enantiomēros, vai to tiešu sintēzi no hirāliem vai nehirāliem reaģentiem. Saskaņā ar piedāvāto izgudrojumu, šī problēma tika atrisināta, izmantojot Mihaēļa asimetrisko pievienošanās reakciju, pievienojot 2-nitropropenilbenzolu (3) malonskābes diesterim (4) kompleksa katalizatora, kura sastāvā ir hirāls 2,2'ciklopropilidēn-bis-oksazolīns 5, magnija triflāts un organiskā bāze, klātbūtnē. Rezultātā radās 2-[27?,S-nitro-l7?-fenilpropil]-maIonskābes diestera (6) diastereoizomēru maisījums.
Iegūtais starpprodukts 6 tika pārvērsts 2-(5.S'-metil-2-okso-47?-fenilpirolidīn-l-il)acetamīdā (1), izmantojot sekojošo reakciju rindu (sk. shēmu zemāk):
a) 2-(lR-fenilpropiI-2-nitro)malonskābes diestera (6) pārvēršana enantiomērā 4R-fenil-5S-metilpirolidīn-2-onā, to hidrogenējot 2-(lRfenilpropil-2-nitro)malonskābes diesteri Reneja Ni klātbūtnē, atdalot 4-fenil-5-metil-2-oksopirolidīn-3-karbonskābes estera 4R,55enantiomēru no 47?,5R-enantiomēra un dekarboksilējot 4R-fenil-5Smetil-2-oksopirolidīn-3-karbonskābes esteri;
b) 4R-fenil-55-metilpirolidīn-2-ona amīdgrupas ūdeņraža atoma aizvietošana ar nātrija jonu piemērotā organiskā šķīdinātājā;
c) N-metalētā 47?-fenil-5S-metilpirolidīn-2-ona N-alkilēšana ar halogēnetiķskābes esteri piemērotā organiskā šķīdinātājā;
d) 2-(4R-fenil-55-metiI-2-okso-pirolidīn-l-il)-etiķskābes etilestera amidēšana ar amonjaku piemērotā organiskā šķīdinātājā.
i
Saskaņā ar piedāvāto izgudrojumu, racemiskā 2-(4-fenil-5-metil-2-okso-pirolidīn-lil)-acetamīda un tā 4R,4S-enantiomēra salīdzinošs farmakoloģiskais novērtējums, izmantojot baiļu nosacījuma standarta testu, uzrāda optiski aktīvā 2-(4R-fenil-5Smetil-2-okso-piroIidīn-l-iI)-acetamīda augstu atmiņas funkciju uzlabojošu efektu. Saskaņā ar pašreizējo izgudrojumu, baiļu nosacījumu testā, kurā nosaka kontekstuālās atmiņas izpausmes, 2-(4R-fenil-5S-metil-2-okso-pirolidīn-l-il)-acetamīds, ievadīts devā 1 mg/kg i.p., uzrādīja negaidīti augstu aktivitāti (skat. 1. att.). Turpretī racemiskais 2-(4R-fenil-5S-metiI-2-okso-pirolidīn-l-il)-acetamīds šajā testā bija neaktīvs.
Tādējādi 2-(4R-fenil-5S-metil-2-okso-pirolidīn-l-il)-acetamīdu kā farmakoloģiski ļoti aktīvu savienojumu varētu izmantot, prāta spēju un izziņas procesu, piemēram, intelekta un atmiņas uzlabošanai.
Eksperimentālā daļā
Izgudrojuma steru neierobežo aprakstītie piemēri, kuriem ir demonstrējošs raksturs. Jebkura kvalificēta persona var izmantot šo izgudrojumu praksē, pamatojoties uz piedāvātā patenta pieteikuma atklājumiem.
Piemēri
Sekojoši piemēri ilustrē, bet neierobežo piedāvātā izgudrojuma būtību.
1. Piemērs.
250 ml tilpuma reakcijas kolbā istabas temperatūrā ievada (3aR,3'aR,8aS,8'aS)-2,2'ciklopropilidēnbis-[3a,8a]-dihidro-8H-indēno-[l,2-dj-oksazola (420 mg, 1.18 mM) šķīdumu hloroformā (5 ml) (stablilizēts ar ogļūdeņradi), magnija triflātu (378 mg, 1.18 mM) un ūdeni (25 pL) un iegūto masu 1 stundu maisa argona atmosfērā. Tālāk reakcijas maisījumam pievieno molekulāros sietus (1.0 g) un vēl 30 min turpina maisīšanu. Suspensiju atšķaida ar 45 ml hloroforma šķīduma, kurš satur dietilmalonātu (1.67 g, 10.2 mM), 2-nitropropēnilbenzolu (1.63 g, 10.0 mM) un morfolīnu (46 pL). Reakcijas masu maisa istabas temperatūrā. Reakcijas konversiju un selektivitāti nosaka ik pēc 24 stundām, izmantojot hirālo AEŠH analīzes metodi [Chiralpak IC, 4.6x250 mm, 1.0 ml/min, eluents i-PrOH-Heksāns (1:9)]. Reakcijai beidzoties, masu atšķaida ar heksānu (50 ml), maisa 20 min un cietos produktus nofiltrē. Filtrētu mazgā ar 5% HC1 ūdens šķīdumu (2x50 ml), sālsūdeni (2x50 ml), žāvē virs bezūdens Na2SOzf. Žāvējošo reaģentu nofiltrē un šķīdumu koncentrē pazeminātā spiedienā. Atlikumu attīra, izmantojot kolonu hromatogrāfijas metodi [silikagēls, eluents etilacetāts/heksāns (1:10)], savācot un iztvaicējot frakcijas, kurās produkta R/ ir 0.28. Iznākums 87% (2.8 g). Iegūtā zemā temperatūrā kustošā dzeltenā cietā viela, atbilstoši hirālās AEŠH analīzes datiem, ir 2-(2-nitro-17?-fenilpropil)malonskābes dietilestera erilro- un //'č?o-izomēru maisījums attiecībā 3:1. Optiskā tīrība: 93% ee.
'H KMR (CDCI3), δ, ppm (.1, Hz): 0.85 (2.25 H, t, >7.0, eritro-CHzCHj); 0.93 (0.75 H, t, >7.0, treo-CH2CH3); 1.15-1.27 (3H, m, CH2CH3); 1.29 (0.75 H, d, >6.8, treoCH3CHNO2); 1.37 (2.25 H, d, >6.8, eritro-CH3CHNO2); 3.63-3.93 (3H, m, CH2CH3, COCHCO); 4.07-4.29 (3H, m, CH2CH3, PhCH,); 4.29-5.06 (0.25H, m, treo-CHNO2); 5.07 5.16 (0.75H, m, eritro-CHNO2); 6.99-7.28 (5H, m, C6H5).
2. Piemērs
Aizvietojot malonskābes dietilesteri ar malonskābes dimetilesteri, kā 1. piemērā, iegūst
2-(2-nitro-lA-fenilpropil)-malonskābes dimetilestera eritro- un Zreo-izomēru maisījumu attiecībā 3:1. Optiskā tīrība: 93% ee. Iznākums 82%.
3. Piemērs
Aizvietojot malonskābes dietilesteri ar malonskābes di-izo-propilesteri, kā 1. piemērā, iegūst 2-(2-nitro~l A-fenilpropil)-malonskābes di-izo-propilestera eritro- un Zreo-izomēru maisījumu attiecībā 3:1. Optiskā tīrība: 95% ee. Iznākums 83%.
4. Piemērs
Aizvietojot morfolīnu ar N-metilmorfolīnu, kā 1. piemērā, iegūst 2-(2-nitro-lRfenilpropil)-malonskābes dietilestera eritro- un /reo-izomēru maisījumu attiecībā 3:1. Optiskā tīrība: 94% ee. Iznākums 85%.
5. Piemērs
Aizvietojot morfolīnu ar morfolīnu (46 pL) un tetra-metilguanidīnu (46 pL), kā 1. piemērā, iegūst 2-(2-nitro-17?-fenilpropiI)-maIonskābes dietilestera eritro- un ireo-izomēru maisījumu attiecībā 3:1. Optiskā tīrība: 95% ee. Iznākums 87%.
6. Piemērs
2-(2-Nitro-l A-feniIpropil)-malonskābes dietilestera (2.34 g, 7.22 mM) etanola (50 ml) šķīduma un 1 ml of 50% Reneja Ni ūdens suspensijas maisījumu, enerģiski maisot, 18 stundas hidrē 50 °C temperatūrā un 50 atm spiedienā. Reakcijai beidzoties, masu atdzesē, nofiltrē katalizatoru un (uz filtra) mazgā ar 30 ml etanola. Filtrātu koncentrē pazeminātā spiedienā. Atlikumu attīra, izmantojot kolonu hromatogrāfijas metodi [silikagēls, eluents CH2Cl2/EtOH (10:1 —» 1:10)], savācot un iztvaicējot frakcijas, kurās produkta Ry ir 0.28.
Iznākums 80% (1.43 g). Iegūtā baltā cietā viela, saskaņā ar 'H KMR spektroskopijas datiem ir 5-metil-2-okso-4ī?-fenilpirolidīn-3S'-karbonskābes etilestera eritro- un treoizomēru maisījums attiecībā 17:3. Iznākums 80% (1.43 g).
*H KMR (CDCķ), δ, ppm (J, Hz): 0.76 (2.55 H, d, J=6.3, eritro-5-CH3); 1.18-1.23 (3.45 H, m, treo-5-CH3 and CH2CH3); 3.73 (1H, d, >9.0, 3-H); 4.02-4.22 (4H, m, CH2CH3, 4-H, 5H); 6.23 (1H, pl. s, NH); 7.09-7.33 (5H, m. C6H5).
Produktu pārkristalizējot no etanola iegūst 785 mg 55-metil-2-okso-42?-fenilpirolidīn-35karbonskābes etilestera. Kuš. t. 141-143 °C. Elementanalīze: apr %. C 68.00; H 6.93; N 5.66. C14H17NO3 (247.30). Atr %. C 67.93; H 6.87; N 5.64. ‘KMR (CDC13), δ, ppm (J, Hz): 0.76 (3 H, d, >6.3, eritro-5-CH3); 1.18-1.23 (3 H, m, CH2CH3); 3.73 (1H, d, >9.0, 3-H); 4.02-4.22 (4H, m, CH2CH3, 4-H, 5-H); 6.23 (1H, pl. s, NH); 7.09-7.33 (5H, m, C6H5).
7. Piemērs
55,-Metil-2-okso-4J?-fenilpirolidīn-35'-karbonskābes etilestera (900 mg, 3.64 mM) šķīdumam metanolā (50 ml) pievieno kālija hidroksīdu (672 mg, 12 mM) un iegūto maisījumu vāra 3 stundas. Reakcijas maisījumu atdzesē un ietvaicē pazeminātā spiedienā. Atlikumu izšķīdina 20 ml ūdens, ūdens šķīdumu mazgā ar etilacetātu (3x30 ml), ar atšķaidītu HC1 paskābina līdz vides pH 2 un ietvaicē pazeminātā spiedienā. Atlikumu suspendē EtOH/CH2Cl2 (1:1) šķīdumā, 1 stundu maisa, filtrē un filtrātu ietvaicē pazeminātā spiedienā. Atlikumu izšķīdina izo-propilacetāta (40 ml) un paratoluolsulfoskābes (100 mg) šķīdumā. Iegūto maisījumu vāra 24 stundas, atdzesē un koncentrē pazeminātā spiedienā. Atlikumu attīra, izmantojot kolonu hromatogrāfijas metodi [silikagēls, eluents CH2Cl2/EtOH (20:1)], savācot un iztvaicējot frakcijas, kurās produkta Ry ir 0.40. Iegūtā dzeltenā viela, atbilstoši hirālās AEŠH datiem, ir 55-metil-47?fenilpirolidīn-2-ona erz/ro-izomērs. Iznākums 65% (414 mg). Elementanalīze: apr %. C 75.40; H 7.48; N 7.99. C, ,H,3NO (175.23). Atr %. C 75.63; H 7.55; N 8.07,'H KMR (CDCI3), δ, ppm (J, Hz): 0.75 (3H. d, >6.5 5-CH3); 2.55-2.69 (2H, m, 3-CH2); 3.64-3.72 (1H, m, 4-H); 3.96-4.04 (1H, m, 5-H); 6.78 (1H, pl. s, NH); 7.07-7.33 (5H, m, C6H5).
8. Piemērs
Aizvietojot kālija hidroksīdu ar nātrija hidroksīdu, kā 7. piemērā, iegūst 55-metil-47?fenilpirolidīn-2-onu. Iznākums 62%.
9. Piemērs
5S-Metil-4/?-fenil-2-pirolidinona (351 mg, 2.00 mM) šķīdumu toluolā (30 ml) pievieno nātrija hdirīda (56 mg, 2.35 mM) suspensijai toluolā (30 ml). Masu 30 min maisa 80-H00°C temperatūras intervālā un atdzesē līdz istabas temperatūrai. Tālāk reakcijas maisījumam pievieno brometiķskābes etilesteri (368 mg, 2.20mM), un 6 stundas silda 30^50°C temperatūras intervālā. Reakcijai beidzoties, masu koncentrē pazeminātā spiedienā. Atlikumu izšķīdina toluolā (30 ml). Iegūto šķīdumu mazgā ar 5% HC1 (2x50 ml) ūdens šķīdumu, sālsūdeni (2x50 ml), žāvē virs bezūdens Na2SOz|. Žāvējošo reaģentu nofiltrē un filtrātu koncentrē pazeminātā spiedienā. Atlikumu attīra, izmantojot kolonu hromatogrāfījas metodi [silikagēls, eluents CH2Cl2/MeOH (20:1)], savācot un iztvaicējot frakcijas, kurās produkta R/ ir 0.48. iegūstot 2-(5S-metil-2-okso-4P-fenilpirolidīn-l-il)etiķskābes etilesteri (381 mg, 73%) kā bezkrāsainu eļļu.
'KMR (CDC13), δ, ppm (J, Hz): 0.72 (3 H, d, >6.6 5-CH3); 1.23 (3H, t, >7.0, CH2CH3); 2.60-2.91 (2H, d, >8 5, 3-CH2); 3.65-3.74 (1H, m, 4-H); 3.66 (1H, d, >17.7, NCH2COO); 4.01-4.10 (1H, m, 5-H); 4.10-4.20 (2H, m, CH2CH3); 4.38 (1H, d, >17.7, NCH2COO); 7.09-7.31 (5H, m, C6H5).
10. Piemērs
Aizvietojot nātrija hidrīdu ar nātrija etilātu, kā 9. piemērā, iegūst 2-(55'-metil-2-okso-4/?fenilpirolidīn-3 -il)-etiķskābes etilesteri. Iznākums 68%.
11. Piemērs
Aizvietojot brometiķskābes etilesteri ar hloretiķskābes etilesteri, kā 9. piemērā, iegūst 2(55-metil-2-okso-4/?-fenilpiroIidrn-l-il)-etiķskābes etilesteri. Iznākums 70%.
12. Piemērs
Aizvietojot toluolu ar hloroformu, kā 9. piemērā, iegūst 2-(5S-metil-2-okso-4Pfenilpirolidīn-1 -il)-etiķskābes etilesteri. Iznākums 71%.
13. Piemērs
Aizvietojot toluolu ar benzolu, kā 9. piemērā, iegūst 2-(5S-metil-2-okso-4/?-fenilpirolidīn1 -il)-etiķskābes etilesteri. Iznākums 70%.
14. Piemers
Aizvietojot toluolu ar l ,4-dioksānu, ka 9. piemērā, iegūst 2-(55-metil-2-okso-4Rfenilpirolidīn-l-il)-etiķskābes etilesteri. Iznākums 72%.
15. Piemērs
Aizvietojot toluolu ar dihlormetānu, kā 9. piemērā, iegūst 2-(55-metil-2-okso-4Rfenilpirolidīn-1 -il)-etiķskābes etilesteri. Iznākums 67%.
16. Piemērs
2-(55-Metil-2-okso-4R-fenilpirolidīn-l-il)-etiķskābes etilestera (350 mg, 1.34 mM) šķīdumu metanolā (30 ml) 5 stundas piesātina ar gāzveida amonjaku. Reakcijas maisījumu koncentrē pazeminātā spiedienā. Atlikumu attīra, izmantojot kolonu hromatogrāfijas metodi [silikagēls, eluents CHjCh/EtOH (20:1)], savācot un iztvaicējot frakcijas, kurās produkta R/ ir 0.32. Iegūtā baltā cietā viela ir 2-(5S-metil-2-okso-4R-pirolidiīn-1 -il)acetamīds (249 mg, 80%), kuru pārkristalizē no ūdens. Kuš. t. 169-171 °C. Elementanalīze: apr %. C 67.22; H 6.94; N 12.06. C,3H,6N2O2 (232.28). Atr %. C 67.31; H 6.99; N 12.10. ’H KMR (CDC13), δ: 0.77 (3 H, d, J=6.6, 5-CH3); 2.62-2.81 (2H, m, 3-CH2); 3.66-3.75 (1H, m, 4-H); 3.75 (1H, d, J=16, NCH2COO); 3.98-4.08 (1H, m, 5-H); 4.04 (1H, d, J=16, NCH2COO); 5.48 un 6.29 (2H, pl.s un pl.s, NH2); 7.07-7.32 (5H, m, C6H5).
17. Piemērs
Aizvietojot gāzveida amonjaku ar 25% amonija hidroksīdu, kā 16. piemērā, iegūst 2-(55metil-2-okso-4/?-fenilpirolidīn-l -ilfacetamīdu. Iznākums 78%.
18. Piemērs
Aizvietojot metanolu ar etanolu, kā 16. piemērā, iegūst 2-(55-metil-2-okso-4Rfenilpirolidīn-l-il)-acetamīdu. Iznākums 81%.
19. Piemērs
Aizvietojot metanolu ar izo-propanolu, kā 16. piemērā, iegūst 2-(55-metil-2-okso-4Rfenilpirolidīn-l-il)-acetamīdu. Iznākums 77%.
20. Piemers
Racemisko 2-(5-metil-2-okso-4-fenilpirolidīn-l-il)-acetamīdu (Μ. V. Berestovitskaya, M.
M. Zobachova, Β. M. Novikov, 0. S. Vasil’eva, N. V. Usik, S. M. Aleksandrova, I. N. Turenkov. International Conference on the Synthesis of Nitrogen Heterocycles, Moscov, Oct. 9-12,2001, vol. 1, pp. 229-233.) iegūst, izmantojot 5-metil-4-fenilpirolidīn-2-ona (Colonge J., Pouchol J.M., Buli. Soc. Chim., 1962, 598-603.) N-metilkarbamoilēšanas reakciju atbilstoši (M. Glozman et al., Khim.-Pharm. J., 1980, 14, Nr 11,43-48.) aprakstītajai metodikai. 'H KMR (CDCfl), δ: 0.77 (1.50 H, d, >6.6, eritro-5-CH3); 1.23 (1.50 H, d, >6.3, treo-5-CH3); 2.53-2.86 (2H, m, 3-CH2); 3.66-3.75 (1H, m, 4-H); 3.75 (0.5H, d, >16, eritro-NCH2COO); 3.86 (0.5H, d, >16, treo-NCH2COO); 3.95 (0.5H, d, >16, treo-NCH2COO); 3.98-4.08 (1H, m, 5-H); 4.04 (0.5H, d, >16, eritro-NCH2COO); 5.48 un 6.29 (2H, pl.s un pl.s, NH2); 7.07-7.32 (5H, m, C6H5).
Bioloģiskie testi
Kontekstuālā atmiņa
Baiļu nosacījuma tests ir klasisks eksperimentālais modelis, ar kuru palīdzību pēta vienkāršās asociācijas izveidi starp nosacījuma stimulu (NS, 1 kHz) un beznosacījuma nepatīkamu stimulu (BS, elektriskā strāva, 0.5 mA 2 sek). Konteksta un skaņas atkarīgos eksperimentus veica vāji apgaismotās telpās. Apmācības periodā un eksperimenta dienā peles tika turētas savos patstāvīgajos būros. Apmācības tika veiktas caurspīdīgā akrila kamerā (11 Omm χ 160mm χ 160mm/11 Omm χ 135mm x 155mm). Kameras grīda bija no nerūsējošā tērauda stieplēm (3mm 0, attālums vienai no otras 0,5 cm) caur tām varēja pieslēgt vāju elektrisko strāvu. Kamera tika ievietota skaņas izolējošā, apgaismotā kastē (—132 lx). Eksperimenta laikā peli novēroja caur logu, kas bija iemontēts skaņu izolējošā kastē. Pirmajā dienā pele tika ievietota eksperimentālajā kamerā, kur tā 120 sek adaptējas, pēc tam tika dots baltās skaņas troksnis 1 kHz 30 sek (nosacījuma stimuls-ASJ, bet pēdējo 2 sek laikā pele saņēma 0.5 mA elektrisko strāvu (nepatīkams beznosacījuma stimuls-RS). Pēc tam sekoja 120 s atpūtas periods, pēc kura atkārtoja iepriekšējo procedūru NS-BS. Peli no kameras izņēma 15-30 s pēc pēdējās procedūras un ievietoja atpakaļ savā būrī.
Pēc 24 h pārbaudīja kontekstuālo atmiņu, ievietojot peli eksperimentālajā kamerā un reģistrējot imobilitāti 5 min periodā, neizmantojot NS. Imobilitātes kopējais laiks (jebkuras kustības trūkums laikā kas pārsniedz 3 sek) tika reģistēts. Pēc 4 stundām pele tika ievietota jaunā (svešā) kamerā un novērota 6 min: 3 minūtes bez skaņas (pre-A/S fāze) un 3 minūtes ar baltās skaņas troksni (NSfāze, auditorais NS). Imobilitāte tika reģistrēta A/S fāzes laikā. Iegūtie rezultāti ilustrētie 1. attēlā, parāda, ka 2-(4R-fenil-5S-metiI-2-okso-pirolidīn-l -il)-acetamīda (4R5S-epimērs) injicēšana uzrāda statistiski ticamu efektivitāti kontekstuālajā atmiņā devā 1 mg/kg. Turpretim racemāts pārbaudītajā devā (10 mg/kg, i.p.) neuzrādīja nekādu ietekmi.
1. Attēls. 4R5S-epimēra (deva 1 mg/kg, i.p.) un tā racemāta (deva 10 mg/kg, i.p.) ietekme uz auditorā NS izsaukto imobilizācijas ilgumu (sek) baiļu nosacījuma testā. Katrs punkts ir vidēja vērtība ± SEM, * p < 0,05 pret kontroles grupu.

Claims (21)

  1. IZGUDROJUMA PRETENZIJAS
    1. 2-(4^Fenil-55-metil-2-oksopirolidin-l-il)-acetamīds (I):
  2. 2. Savienojuma (I) pēc p. 1. iegūšanas paņēmiens, kas sastāv no sekojošām stadijām:
    a) 2-nitropropenilbenzola pievienošana malonskābes diesterim kompleksa katalizatora, kura sastāvā ir hirāls 2,2’-ciklopropilidēn-bis-oksazolīns, magnija triflāts un organiskā bāze, klātbūtnē;
    b) 2-(17?-fenilpropil-2-nitro)malonskābes diestera pārvēršana enantiomērā 47?fenil-5S-metilpirolidīn-2-onā, hidrogenējot 2-(17?-feniipropiI-2nitro)malonskābes diesteri RenejaNi klātbūtnē, atdalot 4-fenil-5-metil-2oksopirolidīn-3-karbonskābes estera 47?,5S-enantiomēru no tā 47?,57?enantiomēra un dekarboksilējot 47?-fenil-51S'-metil-2-oksopirolidīn-3karbonskābes esteri;
    c) 47?-fenil-5iS-metilpirolidin-2-ona amīdgrupas ūdeņeaža atoma aizvietošana ar nātrija jonu piemērotā organiskā šķīdinātājā;
    d) N-metalētā 47?-fenil-55,-metilpirolidin-2-ona N-alkilēšana ar halogēnetiķskābes esteri piemērotā organiskajā Šķīdinātājā;
    e) 2-(47?-fenil-5S-metil-2-oksopirolidin-l-il)-etiķskābes etilestera amidēšana ar amonjaku piemērotā organiskajā šķīdinātājā.
  3. 3. Process pēc p.2., kurš atšķiras ar to, ka stadijā a) malonskābes esteris ir izvēlēts no grupas, kura sastāv no malonskābes dimetilestera, malonskābes dietilestera, malonskābes di-izo-propilestera.
  4. 4. Process pēc p. 2., kurš atšķiras ar to, ka stadijā a) par hirālo 2,2’-ciklopropilidēn-bisoksazolīnu izmanto (3a7?, 3’a7?,8aS)8’aS)-2,2’-ciklopropilidēnbis-[3a,8a]-dihidro-877indēno[ 1,2-d] oksazolu.
  5. 5. Process pēc p. 2., kurš atšķiras ar to, ka stadijā a) organiskā bāze ir izvēlēta no grupas, kura sastāv no morfolīna, 77-metilmorfolīna, 1,1,3,3-tetrametilguanidīna un to maisījumiem.
  6. 6. Process pēc p. 2., kurš atšķiras ar to, ka stadijā b) ūdeņraža spiediens ir intervālā no 3 līdz 60 atm.
    13’
  7. 7. Process pēc p. 2., kurš atšķiras ar to, ka stadijā b) organiskais šķīdinātājs diastereoizomērā 47?-fenil-53?,0'-metil-2-oksopiroIidin-35-karbonskābes estera sadalīšanai kristalizējot, ir izvēlēts no grupas, kura sastāv no metanola, etanola, izopropanola un to maisījumiem.
  8. 8. Process pēc p. 2., kurš atšķiras ar to, ka stadijā b) bāze 4Ā-fenil-5S'-metil-2oskopirolidīn-3-karbonskābes estera hidrolīzei ir izvēlēta no grupas, kura sastāv no nātrija hidroksīda un kālija hidroksīda.
  9. 9. Process pēc p. 2., kurš atšķiras ar to, ka stadijā b) 4^fenil-5S-metil-2-oksopirolidīh3iS'-karbonskābes dekarboksilēšana izopropilacetāta šķīdumā para-toluolsulfonskābes klātbūtnē notiek temperatūras intervālā no 50° līdz 88°C.
  10. 10. Process pēc p. 2., kurš atšķiras ar to, ka stadijā c) nātrija jons tiek ievadīts 5>S'-metil-4^fenilpirolidin-2-ona amīda grupā, izmantojot nātrija hidrīdu.
  11. 11. Process pēc p. 2., kurš atšķiras ar to, ka stadijā c) nātrija jons tiek ievadīts 55-metil-4Pfenilpirolidin-2-ona amīda grupā, izmantojot nātrija etilātu.
  12. 12. Process pēc p. 2., kurš atšķiras ar to, ka stadijā d) par halogēnetiķskābes esteri lieto brometiķskābes esteri.
  13. 13. Process pēc p. 2., kurš atšķiras ar to, ka stadijā d) par halogēnetiķskābes esteri lieto hloretiķskābes esteri.
  14. 14. Process pēc p. 2., kurš atšķiras ar to, ka stadijās c) un d) piemērots organiskais šķīdinātājs ir izvēlēts no grupas, kura: sastāv no benzola, toluola, hloroforma, dihlormetāna, dihloretāna, etilacetāta, metilacetāta, dietilētera, 1,4-dioksāna, dimetilsulfoksīda un to maisījumiem.
  15. 15. Process pēc p. 2., kurš atšķiras ar to, ka stadijā e) 2-(4A-fenil-55-metil-2-oksopirolidinl-il)etiķskābes etilestera amidēšanu veic, izmantojot amonjaka ūdens šķīdumu vai tā maisījumu ar piemērotu organisko šķīdinātāju.
  16. 16. Process pēc p. 2., kurš atšķiras ar to, ka stadijā e) 2-(4/?-fenil-55'-metil-2-oksopirolidin1-il)etiķskābes etilestera amidēšanu veic piemērotā organiskā šķīdinātājā, kas piesātināts ar gāzveida amonjaku.
  17. 17. Process pēc p. 2., kurš atšķiras ar to, ka stadijā e) organiskais šķīdinātājs reakcijām ir izvēlēts no grupas, kura sastāv no metanola, etanola, propanola, N,Ndimetilformamīda, dimetilsulfoksīda un 1,4-dioksāna.
  18. 18. 2-(4/?-Fenil-5iS'-metil-2-oksopirolidin-l-il)-acetamīds kā ārstnieciskais līdzeklis.
  19. 19. 2-(4/?-Fenil-55'-metil-2-oksopirolidin-l-il)-acetamīds kā ārstnieciskais līdzeklis ar nootropo aktivitāti.
    14'
  20. 20. 2-(4Ā-Fenil-5S-metil-2-oksopirolidin-l-il)-acetamīds kā ārstnieciskais līdzeklis ar kognīciju uzlabojošām īpašībām.
  21. 21. 2-(4k-Fenil-5S'-metil-2-oksopirolidin-l-il)-acetamīda izmantošana medikamentu pagatavošanai kognīcijas deficīta ārstēšanai.
LVP-09-193A 2009-11-05 2009-11-05 2-(4-Fenil-5-metil-2-oksopirolidin-1-il)-acetam&imacr;da 4R,5S-enantiom&emacr;rs ar nootropo aktivit&amacr;ti LV14346B (lv)

Priority Applications (19)

Application Number Priority Date Filing Date Title
LVP-09-193A LV14346B (lv) 2009-11-05 2009-11-05 2-(4-Fenil-5-metil-2-oksopirolidin-1-il)-acetam&imacr;da 4R,5S-enantiom&emacr;rs ar nootropo aktivit&amacr;ti
UAA201206776A UA107367C2 (xx) 2009-11-05 2010-04-11 4r,5s-енантіомер 2-(5-метил-2-оксо-4-фенілпіролідин-1-іл)ацетамід з ноотропною активністю
CN201080050216.9A CN102596905B (zh) 2009-11-05 2010-11-04 具有促智活性的2-(5-甲基-2-氧代-4-苯基-吡咯烷-1-基)-乙酰胺的4r, 5s -对映异构体
DK10776339.3T DK2496555T3 (da) 2009-11-05 2010-11-04 4r,5s-enantiomer af 2-(5-methyl-2-oxo-4-phenyl-pyrrolidin-1-yl)-acetamid med nootropisk aktivitet
SI201030416T SI2496555T1 (sl) 2009-11-05 2010-11-04 4r,5s-enantiomer 2-(5-metil-2-okso-4-fenil-pirolidin-1-il)-acetamida z nootropiäśno aktivnostjo
PCT/EP2010/066767 WO2011054888A1 (en) 2009-11-05 2010-11-04 4r,5s-enantiomer of 2-(5-methyl-2-oxo-4-phenyl-pyrrolidin-1-yl)-acetamide with nootropic activity
ES10776339T ES2434024T3 (es) 2009-11-05 2010-11-04 Enantiómero 4R,5S de 2-(5-metil-2-oxo-4-fenil-pirrolidin-1-il)-acetamida con actividad nootrópica
EP10776339.3A EP2496555B1 (en) 2009-11-05 2010-11-04 4r,5s-enantiomer of 2-(5-methyl-2-oxo-4-phenyl-pyrrolidin-1-yl)-acetamide with nootropic activity
RS20130474A RS53014B (en) 2009-11-05 2010-11-04 4R, 5S-ENANTIOMER 2- (5-METHYL-2-OXO-4-PHENYL-PYROLIDIN-1-IL) -ACETAMIDE WITH NOOTROPIC ACTIVITY
PL10776339T PL2496555T3 (pl) 2009-11-05 2010-11-04 Enancjomer 4R,5S 2-(5-metylo-2-okso-4-fenylo-pirolidyn-1-ylo)acetamidu o aktywności nootropowej
US13/508,184 US8791273B2 (en) 2009-11-05 2010-11-04 4R,5S-enantiomer of 2-(5-methyl-2-oxo-4-phenyl-pyrrolidin-1-yl)-acetamide with nootropic activity
EA201200536A EA019890B1 (ru) 2009-11-05 2010-11-04 4r,5s-энантиомер 2-(5-метил-2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)ацетамида с ноотропной активностью
ARP100104073A AR078904A1 (es) 2009-11-05 2010-11-04 Enantiomero 4r,5s de 2-(5-metil-2-oxo-4-fenil-pirrolidin-1-il)-acetamida con actividad nootropica
JP2012535876A JP2013510081A (ja) 2009-11-05 2010-11-04 向知性作用を有する２−（５−メチル−２−オキソ−４−フェニル−ピロリジン−１−イル）−アセトアミドの４ｒ，５ｓ−エナンチオマー
PT107763393T PT2496555E (pt) 2009-11-05 2010-11-04 Enantiómero 4r,5s de -2-(5-metil-2-oxo-4-fenil-pirrolidin- 1-il)-acetamida com actividade nootrópica
CA2780040A CA2780040C (en) 2009-11-05 2010-11-04 4r,5s-enantiomer of 2-(5-methyl-2-oxo-4-phenyl-pyrrolidin-1-yl)-acetamide with nootropic activity
HRP20131086AT HRP20131086T1 (hr) 2009-11-05 2013-11-13 4r,5s-enantiomer 2-(5-metil-2-okso-4-fenil-pirolidin-1-il)-acetamida s nootropskim djelovanjem
CY20131101066T CY1114881T1 (el) 2009-11-05 2013-11-27 4r, 5s-εναντιομερες του 2-(5-μεθυλ-2-οξο-4-φαινυλ-πυρρολιδιν-1-υλ)-ακεταμιδιου με νοοτροπο δραστικοτητα
US14/305,382 US20140296317A1 (en) 2009-11-05 2014-06-16 4r,5s-enantiomer of 2-(5-methyl-2-oxo-4-phenyl-pyrrolidin-1-yl)-acetamide with nootropic activity

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
LVP-09-193A LV14346B (lv) 2009-11-05 2009-11-05 2-(4-Fenil-5-metil-2-oksopirolidin-1-il)-acetam&imacr;da 4R,5S-enantiom&emacr;rs ar nootropo aktivit&amacr;ti

Publications (2)

Publication Number Publication Date
LV14346A LV14346A (lv) 2011-05-20
LV14346B true LV14346B (lv) 2011-07-20

Family

ID=43466928

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LVP-09-193A LV14346B (lv) 2009-11-05 2009-11-05 2-(4-Fenil-5-metil-2-oksopirolidin-1-il)-acetam&imacr;da 4R,5S-enantiom&emacr;rs ar nootropo aktivit&amacr;ti

Country Status (18)

Country Link
US (2) US8791273B2 (lv)
EP (1) EP2496555B1 (lv)
JP (1) JP2013510081A (lv)
CN (1) CN102596905B (lv)
AR (1) AR078904A1 (lv)
CA (1) CA2780040C (lv)
CY (1) CY1114881T1 (lv)
DK (1) DK2496555T3 (lv)
EA (1) EA019890B1 (lv)
ES (1) ES2434024T3 (lv)
HR (1) HRP20131086T1 (lv)
LV (1) LV14346B (lv)
PL (1) PL2496555T3 (lv)
PT (1) PT2496555E (lv)
RS (1) RS53014B (lv)
SI (1) SI2496555T1 (lv)
UA (1) UA107367C2 (lv)
WO (1) WO2011054888A1 (lv)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3127539A1 (en) * 2015-08-03 2017-02-08 Latvian Institute Of Organic Synthesis Use of 2-(5s-methyl-2-oxo-4r-phenyl-pyrrolidin-1-yl)-acetamide in the treatment of seizures
RU2711655C1 (ru) * 2019-09-13 2020-01-20 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова" Министерства здравоохранения Российской Федерации Способ крупномасштабного синтеза калиевой соли 2-[2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)ацетамидо]этансульфокислоты

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2186236B1 (lv) * 1972-05-03 1975-08-01 Logeais Labor Jacques
CN1040747C (zh) * 1994-05-07 1998-11-18 中国科学院昆明植物研究所 N－取代基－4－取代苯基－5－烷基－5－取代苄基吡咯烷酮－2,其中间体,其合成方其法及应用
JPWO2002053153A1 (ja) * 2000-12-28 2004-04-30 第一製薬株式会社 神経因性疼痛治療及び予防薬
WO2005061454A1 (ja) * 2003-12-24 2005-07-07 Hideki Ohyama 脳血管障害慢性期の重度失語症に対する治療剤又は治療方法
GB0412019D0 (en) * 2004-05-28 2004-06-30 Novartis Ag Organic compounds
LV13630B (en) * 2006-03-16 2007-12-20 Olainfarm As Method of preparation and use of pharmaceutically active n-carbamoylmethyl-4(r)-phenyl-2-pyrrolidinone

Also Published As

Publication number Publication date
SI2496555T1 (sl) 2013-12-31
UA107367C2 (xx) 2014-12-25
PL2496555T3 (pl) 2014-01-31
US20120215010A1 (en) 2012-08-23
EP2496555A1 (en) 2012-09-12
PT2496555E (pt) 2013-12-02
US8791273B2 (en) 2014-07-29
CA2780040C (en) 2014-04-08
CN102596905A (zh) 2012-07-18
EA201200536A1 (ru) 2012-09-28
HRP20131086T1 (hr) 2013-12-20
ES2434024T3 (es) 2013-12-13
AR078904A1 (es) 2011-12-14
EA019890B1 (ru) 2014-07-30
LV14346A (lv) 2011-05-20
WO2011054888A1 (en) 2011-05-12
CY1114881T1 (el) 2016-12-14
CA2780040A1 (en) 2011-05-12
DK2496555T3 (da) 2013-11-11
RS53014B (en) 2014-04-30
EP2496555B1 (en) 2013-08-28
JP2013510081A (ja) 2013-03-21
CN102596905B (zh) 2014-07-16
US20140296317A1 (en) 2014-10-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Kenda et al. Discovery of 4-substituted pyrrolidone butanamides as new agents with significant antiepileptic activity
Abram et al. Chirality as an important factor for the development of new antiepileptic drugs
DE60113514T2 (de) 2-oxo-1-pyrrolidinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
RU2140901C1 (ru) АНАЛОГИ γ-АМИНОМАСЛЯНОЙ КИСЛОТЫ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ
US5776959A (en) Anticonvulsant and anxiolytic lactam and thiolactam derivatives
AU2001252144A1 (en) 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives, processes for preparing them and their uses
KR101861942B1 (ko) 신경 발생을 자극할 수 있는 n-페닐-락탐 유도체 및 이의 신경 장애 치료에서의 용도
CA2647206C (en) N-carbamoylmethyl-4-(r)-phenyl-2-pyrrolidinone, method of its preparation and pharmaceutical use
EP1706376B1 (en) Imidazole derivatives, processes for preparing them and their uses
WO2014100438A1 (en) Cycloalkenyl hydroxamic acid derivatives and their use as histone deacetylase inhibitors
KR20010075064A (ko) 분지쇄 알킬 피롤리딘-3-카르복실산
Nakada et al. Cyclopropane-based conformational restriction of GABA by a stereochemical diversity-oriented strategy: identification of an efficient lead for potent inhibitors of GABA transports
EP1542971A1 (en) 4-pyrrolidino-phenyl-benzyl ether derivatives
AU2006224774B2 (en) Method of preparation of pure 4-pyrrolidinophenylbenzyl ether derivatives as MAOB inhibitors
LV14346B (lv) 2-(4-Fenil-5-metil-2-oksopirolidin-1-il)-acetam&amp;imacr;da 4R,5S-enantiom&amp;emacr;rs ar nootropo aktivit&amp;amacr;ti
Avenoza et al. Asymmetric synthesis of all isomers of α-methyl-β-phenylserine
WO2008103382A1 (en) Method for assembling high-purity chemical libraries, compounds suppressing acetyl coenzyme a carboxylase activities discovered by same
ITMI961544A1 (it) Ammidi di alfa-amminoacidi loro preparazione e loro impiego tera- peutico
WO2012123358A1 (en) 4r,5r-enantiomer of 2-(5-methyl-2-oxo-4-phenyl-pyrrolidin-1-yl)-acetamide with nootropic activity
Béguin et al. Functionalized amido ketones: new anticonvulsant agents
Wang et al. New synthesis of β-aryl-GABA drugs
KR102640789B1 (ko) 질소 함유 헤테로고리 화합물 및 그의 용도
JP2006516248A (ja) クローゼンアミドのｃ５−ヒドロキシル誘導体およびｎ−置換誘導体、その製法、医薬組成物および使用