WO2005061454A1 - 脳血管障害慢性期の重度失語症に対する治療剤又は治療方法 - Google Patents

脳血管障害慢性期の重度失語症に対する治療剤又は治療方法 Download PDF

Info

Publication number
WO2005061454A1
WO2005061454A1 PCT/JP2004/019373 JP2004019373W WO2005061454A1 WO 2005061454 A1 WO2005061454 A1 WO 2005061454A1 JP 2004019373 W JP2004019373 W JP 2004019373W WO 2005061454 A1 WO2005061454 A1 WO 2005061454A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
aphasia
chronic
severe
treatment
piracetam
Prior art date
Application number
PCT/JP2004/019373
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Hideki Ohyama
Original Assignee
Hideki Ohyama
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hideki Ohyama filed Critical Hideki Ohyama
Priority to DE602004025849T priority Critical patent/DE602004025849D1/de
Priority to JP2005516525A priority patent/JPWO2005061454A1/ja
Priority to US10/584,155 priority patent/US7479506B2/en
Priority to EP04807730A priority patent/EP1698622B1/en
Priority to AT04807730T priority patent/ATE459350T1/de
Publication of WO2005061454A1 publication Critical patent/WO2005061454A1/ja

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • the present invention relates to a remedy or a method for treating severe aphasia in the chronic phase of cerebrovascular disease, comprising 2-oxo-1 pyrrolidineacetamide (generic name: piracetam) as an active ingredient.
  • 2-oxo-1 pyrrolidineacetamide generic name: piracetam
  • the language function (verbal language and written language) once formed during growth is impaired by damage to the cerebrum caused by a focus formed in a certain area (language area) of the cerebral hemisphere for some reason.
  • Diseases that cause aphasia include brain tumors, head trauma, and cerebrovascular disorders. If the cerebral damage caused by these diseases is mild and transient, aphasia is also mild. Power If the focus is large or located at the center of the language area, severe aphasia will be left. (Non-Patent Document 2).
  • Non-Patent Document 2 The recovery of aphasia is usually remarkable up to 3 months after the onset, followed by a gradual improvement, reaches a plateau one year after the onset, and the symptoms are fixed.
  • severe aphasia such as total aphasia
  • recovery of functional language cannot be expected! /, (Non-Patent Document 3).
  • aphasia The treatment for aphasia is only speech therapy (language rehabilitation), and is carried out in several ways according to the symptoms of aphasic patients.
  • Pharmaceutical therapy has been relatively old for sedatives (Sodium
  • Non-Patent Document 3 Based on these facts, there is currently no approved drug for the treatment of aphasia in Japan, which has no medical treatment.
  • Non-Patent Document 3 Since the patients excluded from the treatment have no appropriate treatment methods, treatment and care for this disease are taken up as a major social problem. Under these circumstances, various drugs have been studied to find an effective drug for this disease. No drug has been found to be clinically useful.
  • piracetam (trade name: myocarm), and is known to show efficacy against diseases such as motion sickness, hyperactivity, hypertonia, and epilepsy.
  • Patent Documents 1 and 2 Piracetam has the following indications in Europe.
  • Non-patent document 1 Clinical aphasia, Medical Academy, 2001, p2
  • Non-patent document 2 Handbook of Clinical Aphasia, Medical Shoin, 2000, p78, p74
  • Non-patent document 3 Language treatment for aphasia, Medical Research Institute, 2000, pl8, p48, p80
  • Non-Patent Document 4 CNS Drugs, 1998, 9, Suppl. 1, 41-49
  • Patent Document 1 Japanese Patent Publication No. 42-19093
  • Patent Document 2 US Patent No. 3,459,738
  • an object of the present invention is to provide a therapeutic agent or method for severe aphasia as a sequela of cerebrovascular disorder.
  • the present inventor has conducted elaborate studies to find a drug that shows sufficient efficacy for severe aphasia in the chronic phase of cerebrovascular disease, and as a result, it was found that a powerfully effective compound (I) that had never been considered before.
  • the present inventors have found that an excellent therapeutic effect for severe aphasia in the chronic phase of cerebrovascular disease can be obtained, and have established the present invention.
  • the present invention relates to a therapeutic agent for severe aphasia in the chronic phase of cerebrovascular disease, which comprises, as an active ingredient, 2-oxo-1-pyrrolidineacetamide (generic name: piracetam) represented by the following formula (I): It is.
  • the present invention relates to a method for treating severe aphasia in chronic phase of cerebrovascular disorder by administering an effective amount of a drug containing piracetam as an active ingredient to a patient having severe aphasia in chronic phase of cerebrovascular disorder. .
  • a drug containing piracetam as an active ingredient is used in patients who are diagnosed as severe aphasia during the chronic phase of cerebrovascular disease and who are not expected to improve their symptoms even after 3 years of language rehabilitation. Aphasia due to long-term administration of more than 2 months given on one 40gZ day
  • the present invention relates to a method for treating the disease.
  • FIG. 1 is a tomogram measured by nuclear magnetic resonance (MRI) of a temporal plane in a resting state of a patient of Example 1 in a resting state before the start of treatment.
  • MRI nuclear magnetic resonance
  • FIG. 2 is a tomogram measured by MRI of a temporal plane in a resting state of a patient in Example 3 in a resting state before the start of treatment.
  • FIG. 3 is a tomogram measured by MRI of a temporal plane of the patient of Example 4 in a resting state at the time of onset of language disorder.
  • FIG. 4 shows the M of the temporal plane of the patient of Example 4 in the awake state at rest before the start of treatment.
  • the compound of the formula (I) can be produced, for example, by the method described in JP-B-42-19093 (US Pat. No. 3,459,738).
  • an oral solution of Miocalm containing the compound of formula (I) as an active ingredient is sold by Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. and others.
  • the patient may skip a few days on the way as long as the effect does not decrease due to the patient's symptoms and health condition.
  • the dose can be appropriately increased or decreased within the above-mentioned dose range depending on the patient's symptom and health condition.
  • the initial dose can be started from about 3 gZ days, and then the dose can be gradually increased to the dose of the present invention while checking the patient's condition.
  • Cerebrovascular disorder refers to a general term for a pathological condition that causes neurological symptoms due to a structural or functional abnormality of cerebral blood vessels (Internal Diagnostic Examination Access, Nippon Medical Shinposha, 1989). ). Cerebrovascular disorders are broadly divided into cerebral infarction, cerebral hemorrhage, subarachnoid hemorrhage, and transient ischemic attack (TIA). Cerebral infarction is the necrosis (softening) of brain tissue due to ischemia. There are cerebral thrombosis due to atherosclerosis of cerebral arteries and cerebral embolism due to extracranial emboli.
  • Bleeding includes cerebral hemorrhage into the brain parenchyma and subarachnoid hemorrhage into the subarachnoid space.
  • a neurological symptom that disappears within 24 hours after onset is called a transient cerebral ischemic attack, and any pathological condition is included in the present invention.
  • the “chronic stage of cerebrovascular disorder” refers to a period after the onset of cerebrovascular disorder described above, in which neurological symptoms such as impaired consciousness have improved and the general condition such as blood pressure has stabilized. Diagnosis of the chronic phase of cerebrovascular disease can be performed, for example, by a
  • Diagnosis is made by physical examination such as pressure measurement.
  • severe aphasia is defined as cases classified as severe by Goodglass et al.
  • the administration method of the compound represented by the formula (I) may be oral or parenteral administration.
  • Dosage forms of the compound represented by the formula (I) include tablets, capsules, dusts, granules, and injections. Propellants and the like can be raised. These dosage forms can be produced by a known formulation technique together with usual excipients, disintegrants, stabilizers, lubricants, and additives such as binders. When preparing a solid preparation for oral use, an excipient and, if necessary, a binder, a disintegrant, a lubricant, a coloring agent, a flavoring agent, a flavoring agent, etc. are added to the active ingredient, and then a tablet, Coated tablets, granules, powders, capsules and the like can be manufactured.
  • an oral solution, a syrup and the like can be produced by a conventional method by adding a flavoring agent, a buffer, a stabilizer, a deodorant, and the like to the active ingredient.
  • ointments such as pastes, creams and gels
  • bases for example, white petrolatum, paraffin, glycerin, cellulose derivatives, polyethylene glycol, silicon, bentonite and the like
  • preservatives methyl noraoxybenzoate, ethyl ethyl noraoxybenzoate, propyl nonoxybenzoate and the like
  • the above-mentioned ointment, cream, gel, paste or the like may be applied to a usual support in a conventional manner. Suitable examples of the support include woven or nonwoven fabrics made of cotton, soup, or synthetic fiber, and films or foam sheets of soft vinyl chloride, polyethylene, polyurethane, or the like.
  • the dose of the compound represented by the formula (I) may be appropriately increased or decreased according to the patient's condition, age, weight, and the degree of the condition.
  • a dose in the range of 9-140 g per adult per day is preferably 9-124 gZ, more preferably in the range of 12-18 gZ, once a day. Or, it is administered in several divided doses.
  • the dose is preferably in the range of 9 to 40 g per adult per day, more preferably 9 to 24 gZ, more preferably 12 to 18 gZ per day.
  • Intravenous or intravenous infusion is appropriate.
  • Injections were prepared in the above proportions according to a conventional method.
  • a syrup was prepared at the above mixing ratio according to a conventional method.
  • Miocalm oral solution (distributor: Taiho Pharmaceutical) was administered.
  • the renal creatine's clearance (Ccr) was 30 mLZ, the dose was started on 9 days (3 g as piracetam) on Z days, and in the second week, the phrase "Oita is good" was heard. I got it. About 3 months after administration, she became able to tell herself that she had no difficulty in daily conversation. One year after the first dose, the dose was increased to 30 ml (10 g as piracetam) / day as the maintenance dose, and the CADL test (practical The Communication Ability Test showed 4, and the aphasic index (AQ) in the WAB aphasia test was 62.7, a marked improvement.
  • AQ aphasic index
  • the MRI image before the start of myocarm administration shows a state after extensive cerebral embolism of the left temporal lobe, frontal lobe, and occipital lobe.
  • the brain melts in both cortex and gray matter, and nerve cells and nerve fibers Dropout was evident ( Figure 2).
  • MRA at the onset of speech disorder showed severe stenosis of the left internal carotid artery, and MRI images Multiple cerebral infarcts and extensive and moderate cerebral atrophy of the left frontal, temporal and occipital regions were observed (Fig. 3).
  • the present invention provides a safe and side effect-free V ⁇ therapeutic agent or method for treating severe aphasia as a sequela of cerebrovascular disease.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

　２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドを有効成分とする脳血管障害慢性期の重度失語症に対する治療剤または治療方法に関する。

Description

脳血管障害慢性期の重度失語症に対する治療剤又は治療方法 技術分野
[0001] 本発明は、 2—ォキソ 1 ピロリジンァセトアミド (一般名：ピラセタム)を有効成分と する脳血管障害慢性期の重度失語症に対する治療剤又は治療方法に関する。 背景技術
[0002] 失語症とは、脳損傷の結果生じる後天的言語機能の障害である (非特許文献 1)。
すなわち成長と共に一旦形成された言語機能（口頭言語と書字言語)が、何らかの 原因で大脳半球の一定の領域 (言語野）に形成された病巣による大脳の損傷により 障害された状態をいう。失語症の原因となる疾患としては脳腫瘍、頭部外傷、脳血管 障害などがある。これらの疾病による大脳損傷が軽度かつ一過性であれば失語症も 軽度である力 病巣が大きいか言語野の中心にかかっている場合は重症な失語症を 残し、病巣が広いほど重症化し回復も不良である（非特許文献 2)。
[0003] 失語症の回復は通常発症後 3ヶ月までが著明で、その後緩やかな改善が続き、発 症 1年後にプラトーに達し、症状は固定する（非特許文献 2)。しかし、全失語のような 重度失語症では、機能的言語の回復は望めな!/、 (非特許文献 3)。
[0004] 失語症に対する治療は言語治療 (言語リハビリテーション)のみであり、失語症患者 の症状に応じて幾種類かの方法で実施されて 、る。薬物療法につ 、ては比較的古く から鎮静剤（Sodium
amytal, Meprobamate)、血管拡張剤（Priscol)等が試みられている力 治療効果の再 現性がなぐ現在は全く使用されていない。
また、最近では高圧酸素療法が試みられたが全く効果は認められな力つた (非特許 文献 3)。これらのことから、わが国においては現在のところ薬物療法としての治療法 はなぐ失語症治療薬として承認された薬剤はない。
[0005] 失語症に対する唯一の治療法である言語リハビリテーションにおいても適応には限 界があり、重症失語症、特に全失語の患者や既に一定期間系統的な言語リハビリテ ーシヨンを受けて効果がプラトーに達している患者は治療の対象から除外されている (非特許文献 3)。このように治療対象力 除外された患者には適切な治療方法が皆 無の状態であることから、本疾患の治療及び介護が大きな社会問題としてとりあげら れている。このような状況下で、本疾患に対し有効な薬剤を見出すべく様々な薬剤が 検討されてきた力 臨床上有用と判断されるものは見出されていない。
[0006] 一方、式 (I)の化合物は、一般名：ピラセタム (販売名：ミオカーム）と称し、動揺病、 運動過多、緊張亢進、てんかん等の疾患に対し有効性を示すことが知られている（特 許文献 1および 2)。また、欧州においてピラセタムは下記適応症を有する。
成人：
• 記憶喪失、注意障害、無気力を特徴とし、投与により改善する精神器質性症候群 に対する対症療法。
• 皮質性ミオクローヌス治療、単剤又は併用
• 眩暈とそれに関連する平衡感覚障害の治療、ただし血管運動性又は心理的原因 による眩暈を除く。
• 鎌状赤血球血管閉塞タリーゼの予防と軽快。
小児：
• 言語治療など適正な措置との併用での失読症治療。
• 鎌状赤血球血管閉塞タリーゼの予防と軽快。
しかし、該疾患は上記の如き失語症の疾患と何ら関連性を有するものではない。また 、欧米では、ピラセタムは脳血管障害後の失語症に対し急性期に言語療法と併用す ることにより治療効果が認められている。非特許文献 4においては、急性の虚血患者 についてピラセタムを 12時間以内に 12g静脈投与した後、 12gZ日で 4週間、さらに 4. 8gZ日で 8週間経口投与した患者の言語障害改善について調査している。しか し、本発明のような失語症を発症して 3年以上経ち、各種治療を施しても回復が見込 めな力つた脳血管障害慢性期の重度失語症に対する臨床上の治療効果は知られて いない。
[0007] 非特許文献 1 :臨床失語症学，医学書院， 2001, p2
非特許文献 2 :臨床失語症学ハンドブック，医学書院， 2000, p78, p74
非特許文献 3 :失語症の言語治療，医学書院， 2000, pl8, p48, p80 非特許文献 4: CNS Drugs, 1998, 9, Suppl. 1, 41-49
特許文献 1：特公昭 42-19093号
特許文献 2：米国特許 3,459,738号
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0008] 従って、本発明は、脳血管障害後遺症としての重度失語症の治療剤又は治療方 法を提供することを目的とするものである。
課題を解決するための手段
[0009] 本発明者は、脳血管障害慢性期の重度失語症に対し十分な有効性を示す薬剤を 見出すべく精鋭検討した結果、従来では全く考えられていな力つたィ匕合物 (I)が脳 血管障害慢性期の重度失語症の優れた治療効果が得られることを見出し、本発明を 兀成し 7こ。
[0010] 即ち、本発明は、下記式 (I)で表される 2 ォキソ 1 ピロリジンァセトアミド (一般名 ：ピラセタム)を有効成分とする脳血管障害慢性期の重度失語症に対する治療剤に 関するものである。
[0011] [化 1]
Figure imgf000004_0001
[0012] 更に、ピラセタムを有効成分とする薬剤を脳血管障害慢性期の重度失語症を有す る患者に有効量を投与することによる脳血管障害慢性期の重度失語症を治療する 方法に関するものである。
[0013] また、脳血管障害慢性期の重度失語症として診断され、 3年以上の言語リハビリテ ーシヨン期間を経過しても症状の改善が見込めない患者を対象に、ピラセタムを有効 成分とする薬剤を 9一 40gZ日で投与し、 2ヶ月以上の長期投与を行うことによる失語 症の治療方法に関するものである。
発明の効果
[0014] 本発明以前の脳血管障害慢性期の失語症に対する治療は言語療法のみであり、 患者本人、またそれを介護する家族、さらに言語療法士の苦しみといらだちは言葉 で尽くせないものがあった。このような画期的な化合物の存在すら世の中では信じら れていな力つた。ピラセタムはこの状況を劇的に改善し本人やその家族に希望をもた らし、し力も安全で副作用がないものである。従って、式 (I)で示される化合物は脳血 管障害慢性期の重度失語症に対する治療剤として優れたものである。
図面の簡単な説明
[0015] [図 1]図 1は、実施例 1の患者の治療開始前安静時覚醒状態における側頭平面の核 磁気共鳴 (MRI)で測定した断層図である。
[図 2]図 2は、実施例 3の患者の治療開始前安静時覚醒状態における側頭平面の M RIで測定した断層図である。
[図 3]図 3は、実施例 4の患者の言語障害発症時安静時覚醒状態における側頭平面 の MRIで測定した断層図である。
[図 4]図 4は、実施例 4の患者の治療開始前安静時覚醒状態における側頭平面の M
RIで測定した断層図である。
発明を実施するための最良の形態
[0016] 以下に本発明を詳細に説明する。
式 (I)の化合物は、例えば、特公昭 42-19093号 (米国特許 3,459,738号)公報に記 載された方法で製造することができる。また、式 (I)の化合物を有効成分として含有す るミオカーム内服液は、大鵬薬品工業 (株)等力 販売されている。
[0017] 中でも、重度失語症として診断され、 3年以上の言語リハビリテーション期間を経過 しても症状の改善が見込めな 、患者にっ 、ては、式 (I)で示される化合物を 9一 40g Z日で投与し、 2ヶ月以上の長期投与を行うことにより好ましい失語症の治療効果を 期待することができる。投与量については、 9一 24gZ日で投与することが好ましぐ 1 2— 18gZ日で投与することがより好ましい。投与期間としては、 3力月以上投与する ことが好ましぐ 6ヶ月以上投与することがより好ましい。投与は連続して行うことが好 ましいが、患者の症状'健康状態により効果を低下させない範囲で途中数日抜けて も良い。また、患者の症状'健康状態により、上記投与量の範囲において、適宜増減 することができる。
また、例えば、腎障害患者又は腎機能が低下している患者に関して、腎クレアチュン
•クリアランス値が 20— 40mLZ分の患者は、初回投与量を 3gZ日程度から開始し、 その後患者の状態を診ながら投与量を本発明投与量に漸増することも可能である。
[0018] 本発明にお 、て「脳血管障害」とは脳の血管の器質的もしくは機能的異常により神 経症状をもたらす病態の総称を示す（内科診断検査アクセス， 日本医事新報社， 19 89)。脳血管障害は、脳梗塞、脳出血、くも膜下出血、一過性脳虚血発作 (TIA)に 大別される。脳梗塞は虚血による脳組織の壊死 (軟化)で、脳動脈の粥状硬化による 脳血栓症と頭蓋外からの塞栓子による脳塞栓症とがある。出血には脳実質内への脳 出血とくも膜下腔へのくも膜下出血がある。神経症状が発症後 24時間以内に消失す るものを一過性脳虚血発作と呼ぶが、いずれの病態も本発明に含まれる。また、「脳 血管障害慢性期」とは、上述の脳血管障害発症後、意識障害などの神経症状が改 善し、血圧などの全身状態が安定した時期のことを言う。脳血管障害慢性期の診断 は、例えば問診などによる神経学的診察や血
圧測定等の理学的検査により診断される。
[0019] 本発明にお ヽて、重度失語症とは、 Goodglassらの重症度分類で重症とされる症例
(The assessment of aphasia and
related disorders, 2nd ed. Philadelphia, Lea & Febiger, 1983)のことを言う。また、失 語症の古典的分類基本 8タイプ (失語症言語治療の基礎，診断と治療社，
2003, p37-52)にあてはめた場合は、全失語の症例、または Broca失語あるいは Wernicke失語に分類される症例で重度のものが該当する。重度失語症の診断は、例 えば標準失語症検査、 CADL検査（実用コミュニケーション能力検査)や WAB失語 症検査、失語症スクリーニングのための簡易テスト (bedside
aphasia examination 本村， 1992)等により診断される。
[0020] 式 (I)で示される化合物の投与方法は経口、非経口投与の 、ずれでもよ!/、。
[0021] 式 (I)で示される化合物の投与剤型としては錠剤、カプセル剤、散在、顆粒剤、注 射剤等を上げることができる。これらの剤型は、通常の賦形剤、崩壊剤、安定化剤、 滑沢剤および結合剤等の添加物と共に公知の製剤技術によって製造することができ る。経口用固形製剤を調製する場合は、有効成分に賦形剤、必要に応じて結合剤、 崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、被覆錠 剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。経口液状製剤を調製する 場合には、有効成分に矯味剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤等を加えて常法により、 内服液剤、シロップ剤等を製造することができる。注射剤を調製する場合には、有効 成分に pH調整剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法に より、皮下、筋肉内、静脈内用注射剤を製造することができる。直腸坐剤を調製する 場合には、有効成分に賦形剤、さらに必要に応じて界面活性剤等を加えた後、常法 により坐剤を製造することができる。軟膏剤、例えばペースト、クリーム及びゲルの形 態に調製する際には、通常使用される基剤、安定剤、湿潤剤、保存剤等が必要に応 じて配合され、常法により混合、製剤化される。基剤として例えば白色ワセリン、パラ フィン、グリセリン、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイト 等を使用できる。保存剤としては、ノラオキシ安息香酸メチル、ノラオキシ安息香酸 ェチル、ノ ォキシ安息香酸プロピル等が使用できる。貼付剤を製造する場合には、 通常の支持体に上記軟膏、クリーム、ゲル、ペースト等を常法により塗布すればよい 。支持体としては、綿、スフ、化学繊維カゝらなる織布、不織布や軟質塩化ビニル、ポリ エチレン、ポリウレタン等のフィルムあるいは発泡体シート等が適当である。
[0022] 式 (I)で示される化合物の投与量は、患者の症状、年齢、体重、症状の程度に応じ て適宜増減してもよい。経口投与の場合、一般的に成人一人一日当たり 9一 40gの 範囲の投与量でよぐ好ましくは 9一 24gZ日であり、より好ましくは 12— 18gZ日の 範囲であり、これを 1日 1回又は数回に分けて投与する。
[0023] また、非経口投与の場合の投与量は、成人一人一日当たり 9一 40gの範囲の投与 量でよぐ好ましくは 9一 24gZ日であり、より好ましくは 12— 18gZ日の量を静脈内 注入または点滴静脈内注入するのが適当である。
[0024] 本発明の失語症治療薬は通常知られた方法によって製剤化が可能であるが、例と して、本発明の実験で使用された化合物を用いた処方例を次に示す。 [0025] 本発明の失語症治療薬は他の薬剤と組み合わせて用いることによって、各種疾病 の予防および治療に相加的効果または相乗的効果が期待できる。このような薬剤と しては、例えば脳循環代謝改善剤（例えば、イブラジスト (販売名：ケタス）、酒石酸ィ フェンプロジル (販売名：セロクラール）、 -セルゴリン (販売名：サアミオン) )等を挙げ ることがでさる。
[0026] なお、式 (I)で示される化合物につ!ヽて、急性毒性を検討したところ、安全性の高 ヽ 化合物であることが確認されている。さらに外国での治療報告では小脳変性症の歩 行失調に対して 60gZ日で投与を行い、安全性に問題はなかったとの報告がある（ Movement
Disorder, 2003, 18, 457- 459ページ参照）。
[0027] [製剤例]
次に製剤処方例を下記に示す。
製剤例 1 錠剤
ピラセタム 1200mg
トウモロコシデンプン 50mg
微結晶セルロース 50mg
ノヽイドロキシプロピルセルロース I5mg
乳糖 47mg
タノレク 2mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg
ェチルセルロース 30mg
不飽和グリセリド 2mg
二酸化チタン 2mg
上記配合割合で、常法に従い、 1錠当たり 1400mgの錠剤を調製した。
[0028] 製剤例 2 顆粒剤
ピラセタム 1600mg
乳糖 540mg
トウモロコシデンプン lOOmg ノヽイドロキシプロピルセルロース 50mg
タルク 10mg
上記配合割合で、常法に従い、 1包当たり 2300mgの顆粒剤を調製した。
[0029] 製剤例 3 カプセル剤
ピラセタム 400mg
乳糖 30mg
トウモロコシデンプン 50mg
微結晶セルロース lOmg
ステアリン酸マグネシウム 3mg
上記配合割合で、常法に従い、 1カプセル当たり 493mgのカプセル剤を調製した。
[0030] 製剤例 4 注射剤
ピラセタム 3000mg
塩化ナトリウム 3. 5mg
注射用蒸留水適量
(1アンプル当たり 15ml)
上記配合割合で、常法に従い、注射剤を調製した。
[0031] 製剤例 5 内服液剤
ピラセタム 1200mg
パラヒドロキシ安息香酸ェチル 5mg
パラヒドロキシ安息香酸ブチル 5mg
香料適量
着色料適量
精製水適量
上記配合割合で、常法に従い、シロップ剤を調製した。
実施例
[0032] 以下に実施例を用いて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれに限定す るものではない。
[0033] [試験例 1] 脳血管障害慢性期の失語症に対する治療効果 脳血管障害慢性期の患者 (発症より 3年以上を経過し現在言語療法は行っていな い）で、ほとんど麻痺はなく食事や排泄などの日常生活は可能であつたが主な症状 が失語症であり、運動性失語症が前景である患者 4名を対象とした。ほとんどの症例 が抗痙攣剤と脳循環代謝改善剤を服用していた既往歴をもつが、失語症について は全く症状の改善を認めず無効であった。患者またはその家族力 同意を得た後、ミ ォカーム内服液を 27— 36ml (ピラセタムとして 9一 12g)Z日より投与開始し、漸増減 し約 2— 4週で 45ml (ピラセタムとして 15g) /日を維持量とし、その後更に 4週以上 投与した (ただし患者の腎機能が低下している場合は、腎クレアチュン'クリアランス 値が 20— 40mlZ分の場合はピラセタムの初回投与量を 1Z4に、 40— 60mlZ分 の場合はピラセタムの初回投与量を 1Z2に調整して投与した)。
[0034] 失語症の臨床症状は、至適投与量決定後 4週ごとを観察日として失語症の程度を 患者との会話、家族からの聞き取りで下記の 5段階で評価した (Goodglassらの重症 度分類、臨床失語症学ハンドブック，医学書院，
2000, p82参照）。
1. 自発言語なし
2.意味不明だが声を出すようになった
3.片言でもなんとか聞き取れる単語がある
4.ゆっくりだが話せるようになった
5. 日常のコミュニケーションにそれほど不自由がなくなった
[0035] また、全般改善度は投与開始日と比較して 12週後の失語症の改善度を下記の 6 段階で評価した。
1.著名改善 (3段階以上の改善）
2.中等度改善 (2段階以上の改善）
3.軽度改善（1段階以上の改善）
4.不変
5.悪化
6.判定不能
[0036] その他、投与開始前後で血液生化学検査や聞き取り調査を行い、副作用の発現に ついて検討した。
[0037] [表2134 1] 表 1 颺血管障害慢性期の失靄症に對するミオカームの治癍効果 女男
mm 性 度
Figure imgf000011_0001
[0038] 上表力も明らかな如ぐ下記の治療効果が認められた。
(1)全実施例 4例中、中等度改善以上が 75%及び軽度改善以上が 100%という高 い治療効果が認められた。
(2)また臨床検査成績力もも全症例で安全性に問題はな力つた。
[0039] [実施例 1]
83歳男性。約 4年前、言語障害で発症。開眼し明らかな麻痺は存在せず従命動作 も認められたが、発語のみが混乱し理解不能であった。 MRI (磁気共鳴画像）にて左 Broca領域に不規則な高信号域を認め不整脈があり脳塞栓として保存的に治療した 。言語障害のみを残し退院した。他院で経過観察中であつたが、約 2年後、言語障 害の悪化と記憶障害が出現、左後側頭葉に新たな脳梗塞の再発を認め入院した。こ のときは明らかな麻痺は無く従命動作もあったが、会話は混乱し力ろうじて意味が想 像できる程度であった。 ADL (日常生活動作）は自立して 、るが、発語は無く問!、か けに対してうなずくのみであった。
[0040] ミオカーム投与開始前の MRI画像では、左前頭葉、側頭葉、後頭葉の広汎な脳梗 塞を認めた（図 1)。
[0041] 発症後約 3年 4ヶ月目よりミオカーム内服液 (販売元:大鵬薬品工業)を投与した。
腎クレアチュン'クリアランス (Ccr)が 30mLZ分であったため、投与量を 9ml (ピラセタ ムとして 3g)Z日で開始し、 2週間目には「大分良いです」と発語が聴かれるようにな つた。投与後約 3ヶ月目には「全く日常会話に不自由しなくなつた」と自ら伝えることが 出来るようになった。初回投与時から 1年後に投与量を 30ml (ピラセタムとして 10g) /日に増量し維持量とし、投与 4力月目の失語症検査において、 CADL検査 (実用 コミュニケーション能力検査)では 4を示し、 WAB失語症検査における失語指数 (AQ )は 62. 7であり、著明な改善が見られた。
[0042] [実施例 2]
68歳女性。約 9年前、重症のくも膜下出血にて発症。その後、失語症のみを残し、リ ハビリ目的で転院した。約 5年後、動きが鈍くなつたということで再受診した。 CT上、 水頭症の進行はな！/ヽが左前頭側頭葉の脳血管攣縮による脳梗塞を認めた。麻痺は なく ADLは自立していたが発語は簡単な単語のみであった。発症後約 7年 9ヶ月目 よりミオカーム内服液を 36ml (ピラセタムとして 12g)Z日で投与した。投与 4ヶ月目 には挨拶の言葉を発するようになった。投与 1年 1力月目の失語症検査において、 C ADL検査では 3を示し、 WAB失語症検査における AQは 45. 1であり、著明な改善 が見られた。
[0043] [実施例 3]
69歳男性。約 5年前、脳塞栓症 (失語症）にて発症。明らかな麻痺は認めなかった 力 言語障害は著明で「あ一、う一」の発語のみであった。 MRIでは左前頭側頭葉の 陳旧性の脳塞栓巣を認めた。
[0044] ミオカーム投与開始前の MRI画像では、左側頭葉、前頭葉、後頭葉の広汎な脳塞 栓症の後の状態であり、脳は皮質、灰白質ともに融解し、神経細胞及び神経線維の 脱落が明らかであった（図 2)。
[0045] 発症後 4年 7ヶ月目よりミオカーム内服液の投与を 36ml (ピラセタムとして 12g)Z 日で開始し、漸増し 45ml (ピラセタムとして 15g) /日で維持量とし、 3ヶ月間投与し た。投与 2週目には名前も言えるほどに改善し、体の動きもよくなつた。 1力月目には 人の名前も言えるようになり、 3ヶ月目には発言する語彙も豊富になった。
[0046] [実施例 4]
59歳男性。約 10年前、 TIA (—過性脳虚血発作）にて発症。一度、入院保存的加 療にて ADLは自立し退院したが、 2年前に脳梗塞を再発し、言語障害を呈した。この 時も明らかな麻痺は無ぐ従命動作もあり言語障害も軽度で、保存的な治療にて AD Lは自立し退院した。
[0047] 言語障害発症時の MRAでは左内頸動脈の高度狭窄を示した他、 MRI画像では 多発性の脳梗塞巣と左前頭、側頭、後頭の広汎で中程度の脳萎縮を認めた（図 3)。
[0048] その後、言語障害が進行し、 1年前力 はほとんど発語しなくなった。
[0049] ミオカーム投与開始前の MRI画像では、左大脳半球の萎縮が高度に進行していた
(図 4)。
[0050] 発症後 9年 8ヶ月目よりミオカーム内服液の投与を 27ml (ピラセタムとして 9g) /日 力も開始した。漸増し 45ml (ピラセタムとして 15g)Z日を維持量とした。この頃より表 情が明るくなり、車の乗り降りも自力で出来るようになつたが、発語はまだであった。投 与 3ヶ月目には混乱した言語が出るようになり、簡単な「痛い」又は服薬の継続の可 否に対する問 、かけに「は 、」等の単語も出るようになった。
[0051] 本発明を詳細にまた特定の実施態様を参照して説明したが、本発明の精神と範囲を 逸脱することなく様々な変更や修正を加えることができることは当業者にとって明らか である。
本出願は、 2003年 12月 24日出願の日本特許出願 (特願 2003-427424)に基づくも のであり、その内容はここに参照として取り込まれる。
産業上の利用可能性
[0052] 本発明は、脳血管障害後遺症としての重度失語症を治療する安全で副作用のな Vヽ治療剤又は治療方法を提供する。

Claims

請求の範囲
[1] 2—ォキソ 1 ピロリジンァセトアミドを有効成分とする脳血管障害慢性期の重度失 語症に対する治療剤。
[2] 2—ォキソ 1 ピロリジンァセトアミドを有効成分とする薬剤を脳血管障害慢性期の 重度失語症を有する患者に有効量を投与することによる脳血管障害慢性期の重度 失語症を治療する方法。
[3] 脳血管障害慢性期の重度失語症として診断され、 3年以上の言語リハビリテーショ ン期間を経過しても症状の改善が見込めな ヽ患者を対象に、 2—ォキソー1 ピロリジ ンァセトアミドを有効成分とする薬剤を 9一 40gZ日で 2ヶ月以上の長期投与を行うこ とによる重度失語症の治療方法。
[4] 脳血管障害慢性期の重度失語症を治療する薬剤の製造のための 2 ォキソ 1ーピ 口リジンァセトアミドの使用。
PCT/JP2004/019373 2003-12-24 2004-12-24 脳血管障害慢性期の重度失語症に対する治療剤又は治療方法 WO2005061454A1 (ja)

Priority Applications (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE602004025849T DE602004025849D1 (de) 2003-12-24 2004-12-24 Behandlung von schwerer aphasie bei chronischen zerebrovaskulären erkrankungen
JP2005516525A JPWO2005061454A1 (ja) 2003-12-24 2004-12-24 脳血管障害慢性期の重度失語症に対する治療剤又は治療方法
US10/584,155 US7479506B2 (en) 2003-12-24 2004-12-24 Agent or method for treating severe aphasia in cerebrovascular accident chronic stage
EP04807730A EP1698622B1 (en) 2003-12-24 2004-12-24 Treatment for severe aphasia in chronic-stage cerebrovascular disorder
AT04807730T ATE459350T1 (de) 2003-12-24 2004-12-24 Behandlung von schwerer aphasie bei chronischen zerebrovaskulären erkrankungen

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2003427424 2003-12-24
JP2003-427424 2003-12-24

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2005061454A1 true WO2005061454A1 (ja) 2005-07-07

Family

ID=34708892

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2004/019373 WO2005061454A1 (ja) 2003-12-24 2004-12-24 脳血管障害慢性期の重度失語症に対する治療剤又は治療方法

Country Status (6)

Country Link
EP (1) EP1698622B1 (ja)
JP (1) JPWO2005061454A1 (ja)
AT (1) ATE459350T1 (ja)
DE (1) DE602004025849D1 (ja)
ES (1) ES2340040T3 (ja)
WO (1) WO2005061454A1 (ja)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
LV14346B (lv) * 2009-11-05 2011-07-20 Grindeks, A/S 2-(4-Fenil-5-metil-2-oksopirolidin-1-il)-acetamīda 4R,5S-enantiomērs ar nootropo aktivitāti

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5134151A (en) * 1974-08-24 1976-03-23 Heemitsushesu Raboratoriumu Fu * 22 okiso pirorijin 1 * asetoamido no seizohoho

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2145895C1 (ru) * 1996-12-24 2000-02-27 Главный военный клинический госпиталь им.акад.Н.Н.Бурденко Способ лечения церебрального ишемического инсульта

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5134151A (en) * 1974-08-24 1976-03-23 Heemitsushesu Raboratoriumu Fu * 22 okiso pirorijin 1 * asetoamido no seizohoho

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HUBER W.ET AL: "The role of piracetam in the treatment of acute and chronic aphasia.", PHARMACOPSYCHIATRY, vol. 32, no. 1, 1999, pages 38 - 43, XP002988728 *
KESSLER J ET AL: "Piracetam improves activated blood flow and facilitates rehabilitation of poststroke aphasic patients", STROKE, vol. 31, 2000, pages 2112 - 2116, XP002987992 *

Also Published As

Publication number Publication date
ES2340040T3 (es) 2010-05-28
EP1698622A1 (en) 2006-09-06
EP1698622B1 (en) 2010-03-03
EP1698622A4 (en) 2007-08-08
ATE459350T1 (de) 2010-03-15
DE602004025849D1 (de) 2010-04-15
JPWO2005061454A1 (ja) 2007-07-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2634421T3 (es) Uso y composición para tratar la demencia
US9815827B2 (en) Agent for treatment of schizophrenia
JPS62111924A (ja) 恐慌障害の軽減剤
EP2464229A1 (en) Use of 4-aminopyridine to improve neuro-cognitive and/or neuro-psychiatric impairment in patients with demyelinating and other nervous system conditions
Kurtzke et al. The effects of isoniazid on patients with multiple sclerosis: preliminary report
Ban The treatment of depressed geriatric patients
JPWO2006090759A1 (ja) ソリフェナシン含有医薬
JP3464012B2 (ja) 精神症候治療剤
JP5566521B1 (ja) 膀胱・尿道協調不全改善剤
WO2005061454A1 (ja) 脳血管障害慢性期の重度失語症に対する治療剤又は治療方法
US20190224208A1 (en) Pharmaceutical composition for treating premature ejaculation and method for treating premature ejaculation
WO2001000196A2 (en) Mirtazapine for weight gain in wasting diseases
US7479506B2 (en) Agent or method for treating severe aphasia in cerebrovascular accident chronic stage
JPWO2017022787A1 (ja) 収縮力低下随伴性排尿筋過活動改善剤
DE602004005000T2 (de) Methode zur behandlung von niereninsuffizienz
RU2321398C2 (ru) Способ лечения
RU2182013C1 (ru) Способ лечения нейродегенеративных заболеваний мозга
US20190038624A1 (en) Use of abelson tyrosine kinase inhibitor in treatment of multiple system atrophy
EP4403181A1 (en) A medicinal product for use in administering in the treatment, control and/or prevention of pain
TW202313017A (zh) 治療自發性震顫的方法
CH649710A5 (de) Psychotropes arzneimittel.
JP2022071083A (ja) うつ病を予防または治療するための安息香酸またはその塩および誘導体
KR20100112293A (ko) 데스로라타딘을 포함하는 안과용 조성물
JPH03246225A (ja) メランコリーうつ病の治療法
OA16802A (en) Pharmaceutical composition for treating premature ejaculation and method for treating premature ejaculation.

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BW BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EC EE EG ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NA NI NO NZ OM PG PH PL PT RO RU SC SD SE SG SK SL SY TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN YU ZA ZM ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): BW GH GM KE LS MW MZ NA SD SL SZ TZ UG ZM ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IS IT LT LU MC NL PL PT RO SE SI SK TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2005516525

Country of ref document: JP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 10584155

Country of ref document: US

Ref document number: 2007185190

Country of ref document: US

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2004807730

Country of ref document: EP

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWW Wipo information: withdrawn in national office

Country of ref document: DE

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2004807730

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 10584155

Country of ref document: US