CH649710A5

CH649710A5 - Psychotropes arzneimittel.

Info

Publication number: CH649710A5
Application number: CH2082/82A
Authority: CH
Inventors: Shinji Itoh; Takashi Moroji
Original assignee: Shionogi & Co
Priority date: 1981-04-07
Filing date: 1982-04-05
Publication date: 1985-06-14
Also published as: JPS57167922A; GB2095992A; BE890817A; JPS6041052B2; DK155682A; DE3136455A1; CA1170184A; IT8168225A0; DE3136455C2; US4552865A; AU553100B2; IT1210612B; SE8105500L; AU7489081A

Description

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PATENTANSPRÜCHE

1. Psychotropes Arzneimittel für die Behandlung von 2. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeich-

Psychosen, dadurch gekennzeichnet, dass es als aktive Kom- net, dass es die aktive Komponente in Form des tris-Diäthyl-ponente Caerulein oder ein pharmazeutisch annehmbares aminsalzes von Caerulein enthält.

Salz davon enthält. s

Caerulein ist ein Decapeptid, das in der Haut eines australischen Amphibiums, Hyla caerulea, entdeckt wurde. Die chemische Struktur von Caerulein gleicht derjenigen von Cholecystokinin und es regt Kontraktion der Gallenblase, Sekretion von Pancreassaft, Bewegung der Eingeweide und Sekretion von Magensaft an. Die vollständige Struktur von Caerulein wurde erläutert und ebenfalls wurde ein Weg zu dessen chemischer Synthese festgelegt, siehe z.B. A. Anastasi, V. Erspamer und R. Endean in «Experientia», 23, S. 699 (1967); L. Bernardi, G. Bosisio, R. de Castiglione und O. Goffredo in «Ibid.», 23, S. 700; V. Erspamer, G. Bertaccini, G. de Caro, R. Endean und M. Impicciatore in «Ibid.», 23, S. 702.

Die Toxizität von Caerulein wurde im Detail untersucht, siehe z.B. Chieli, T. et al, in «Toxico. and Pharmaco.», 23, S. 480 (1972); Miyazaki et al in «Kiso to Rinsho in Japan», 8, Nr. 7, S. 98 (1974). Akute Toxizität in Mäusen, intravenös, LDS0 = 647 mg/kg in männlichen und 702 mg/kg in weiblichen; in Ratten, intravenös, LD50 = 714 mg/kg in männlichen und 571 mg/kg in weiblichen.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist das im Patentanspruch 1 definierte psychotrope Arzneimittel.

Es wurde gefunden, dass die caeruleinähnlichen Peptide im zentralen Nervensystem, insbesondere im cerebralen Cortex, im Überfluss vorkommen und offenbar physiologische Wirkungen zeigen. Sie wurden somit für die Entwicklung von Caerulein als psychotropes Arzneimittel herangezogen. Es wurde dann gefunden, dass Cearulein bei Verabreichung an Menschen rapid und deutlich deren mentalen Zustand verbessert.

Das erfindungsgemässe psychotrope Arzneimittel kann für die Behandlung einer grossen Anzahl verschiedener Psychosen herangezogen werden, bei denen die Wirkung abhängig ist von der CNS-Wirkung des Caeruleins. Insbesondere wirksam ist das Arzneimittel für die Behandlung von funktionellen Psychosen, einschliesslich Schizophrenie, Manien, Depressionen, Psychoneurosen und dergleichen sowie von is senilen Psychosen, wie cerebrale arteriosklerose Altersdemenz und dergleichen. Für diese Behandlungen kann das erfindungsgemässe Caerulein selbst oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, beispielsweise das tris-Diäthyl-aminsalz verwendet werden. Caerulein kommt, wie bereits 20 erwähnt, als natürliches Produkt in der Natur vor, kann jedoch auch chemisch synthetisiert werden, siehe beispielsweise «Experientia», 23, S. 700 (1967).

Im nachstehenden werden beispielsweise Versuche beschrieben, in denen das erfindungsgemässe Arzneimittel kli-25 nisch schizophrenen Patienten verabreicht wurde:

1) Verabreichungsmethode:

Das tris-Diäthylaminsalz von Caerulein wurde in einer Konzentration von 20 |ig/ml in sterilisierter physiologischer 30 Kochsalzlösung gelöst und jedem Patienten durch einmaliges intramuskuläres Einspritzen in einer Dosierung der aktiven Komponente von 0,3 bzw. 0,6 jj.g/kg Körpergewicht verabreicht.

In Tabelle 1 sind die behandelten Patienten, deren 35 Krankheitsbild und -dauer sowie die vorgängige Behandlungsart angeführt.

2) Testresultate:

In Tabelle 2 sind die nach der Injektion an den gleichen 40 Testpatienten aufgetretenen antipsychotischen Wirkungen und Nebenwirkungen angeführt.

Tabelle 1

p.N.1

Sex2

Alter

Diagnostizierte Krankheit

Stadium der Krankheit

Zustand ti3

Fr.4

t25

Allfällig kombiniert verwendete^)

Arzneimittel

1

w

44

Schizophrenie (Hebephrenia)

chronisch (Defekt)

Halluzinationen Wahnvorstellung. Fehlende Spontaneität

27 J

4

5 J 5 M

Oxypertin Levomepromazin

120 mg 150 mg

2

w

48

Schizophrenie (Hebephrenia)

chronisch (Defekt)

Halluzinationen Wahnvorstellung. Hypochondrie Fehlende Spontaneität

20 J

1

17 J 11M

Oxypertin

240 mg

3

w

36

Schizophrenie (Delusional)

chronisch (Defekt)

Halluzinationen Fehlende Spontaneität

13 J

3

5 J 4M

Oxypertin

120 mg

4

w

22

Schizophrenie (Delusional)

chronisch vorger.

Stadium

Halluzinationen

Wahnvorstellung.

Negativismus

2 J

3

1 M

Haloperidol Levomepromazin

27 mg 150 mg

5

w

33

Schizophrenie (Delusional)

chronisch (Defekt)

Halluzinationen

Wahnvorstellung.

Denkstörungen

5 J 9 M

1

5 J 8 M

Oxypertin Sulpirid

120 mg 300 mg

6

w

36

Schizophrenie (Hebephrenia)

chronisch (Defekt)

Halluzinationen Fehlende Spontaneität

18 J

3

11M

Oxypertin Vegetamin B6

120 mg 2 Tabi.

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Tabelle 1 (Fortsetzung)

P.N.1

Sex2

Alter

Diagnostizierte Krankheit

Stadium der Krankheit

Zustand

Tj3

Fr.4

t25

Allfallig kombiniert verwendete^)

Arzneimittel

7

m

40

Schizophrenie (Delusional)

chronisch (Defekt)

Halluzinationen Fehlende Spontaneität

20 J

4

6 M

Oxypertin

180 mg

8

m

31

Schizophrenie (Hebephrenia)

chronisch (Defekt)

Halluzinationen Empfindungsarm Fehlende Spontaneität

6 J

3

5 M

Oxypertin

120 mg

9

m

39

Schizophrenie (Delusional)

chronisch (Defekt)

Wahnvorstellung. Denkstörungen

20 J

5

5 J 4M

Oxypertin Vegetamin B

80 mg 1 Tabi.

10

m

41

Schizophrenie (Hebephrenia)

chronisch (Defekt)

Denkstörungen Autismus

24 J

3

5 J 5 M

Propericiazin Levomepromazin Oxypertin Haloperidol

30 mg 150 mg 300 mg 27 mg

11

m

38

Schizophrenie (Delusional)

chronisch (Defekt)

Halluzinationen Wahnvorstellung

9 J

5

1 J 4M

Haloperidol

6 mg

12

m

45

Schizophrenie (Delusional)

chronisch (Defekt)

Wahnvorstellung. Fehlende Spontaneität

3 J

2

7 M

Oxypertin

160 mg

Anmerkungen:

1 Patientennummer

2 m = männlich, w = weiblich

3 Dauer der Krankheit (J = Jahr(e), M = Monat(e))

4 Frequenz der Attacken

5 Behandlungsdauer vor der Verabreichung (J = Jahr(e), M = Monat(e))

6 Eine Tablette Vegetamin B enthält 12,5 mg Chlorpromazin-hydrochlorid, 12,5 mg Prometazin-hydrochlorid und 30 mg Phénobarbital.

Tabelle 2

P.N.1 Veränderung der subjektiven Symptome

0,3 (ig/kg Injektion 0,6 ng/kg Injektion

Beurteilung der klinischen Wirkung auf jedes Symptom I II III IV V VI VII VIII IX

Nebenwirkungen

1 Ruhe; Gefühl des Wanderns von Dunkel nach Hell; Gefühl der Leichtheit des Körpers

2 Schläfrigkeit (während der Menstruation)

3 Keine Veränderung

Ruhe; Grosszügigkeit +++ + ++ + + +++ ++ Keine angenehmeres Gefühl;

Gehörhalluzinationen

2-3 min nach Injektion vermindert; erfrischtes

Gefühl

Gehörshalluzinationen +++ + + +++++ +++++ + Nach 30 min vermindert; Ver- kurzzeitiger schwinden äusserer Schmerz im

Halluzinationen; im oberen Bauch-

Alleinzustand Hören bereich von Singstimmen; mäs-siges Wohlbefinden

Keine Veränderung; ++++++ + O O O + + +

etwas geringere Ermüdung

4 Keine Veränderung Keine Veränderung OOOOOOOOO

5 Gefühl des Wegnehmens einer Last von der Brust

6 Erfrischter Kopf; freudiges Gefühl

Leichtes Körpergefühl; + 0+ + + + + + +

anklagende Stimme

(Gehörshalluzination verschw.)

Erfrischt; leichtes + + 0 ++0 + O + + Körpergefühl (1 h nach Injektion leichte Verminderung der Gehörshalluzinationen)

Bauchschmerzen und Stuhlgang

1 h nach Inj. Darmkollern

Keine

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4

Tabelle 2 (Fortsetzung)

P.N.1 Veränderung der subjektiven Symtome

0,3 (ig/kg Injektion 0,6 (ig/kg Injektion

Beurteilung der klinischen Wirkung auf jedes Symptom Nebenwirkungen I II III IV V VI VII VIII IX

7 Keine Veränderung

8 Keine Veränderung

Wenig Veränderung;

etwas entspannt; Gehörshalluzinationen weniger irritierend

Sehr erfrischt; Druck- O O O gefühl vermindert; erfrischter Kopf; keine Veränderung der Gehörshalluzinationen

9 Angenehmes Gefühl Unmittelbar nach In- + + O + der Ruhe; weniger jektion erfrischt; ange-Angstzustände regtes und gutes Ge fühl; Gefühl von verworrenem Kopf und Mattigkeit im Körper

+ +00 + O + + + ++ Keine

O O O O + + + Keine

+ +

+

-f- -f- ~l—l- Keine

10 Erfrischtes Gefühl: entspannt

+ -1- Keine 4- + + + Keine

Entspannt; erlöst; we- O O O + O + +

niger eingeengt

11 Keine Veränderung; Erfrischt; entspannte + O O + + O O verminderte Gehörs- Gefühle (wie nie zuvor halluzinationen gefühlt, Druck von der

Brust weg)

12 Keine Veränderung Keine Veränderung OOOOOOOOO Keine

Anmerkungen:

1 Patientennummer 21: Halluzinationen und Wahnvorstellungen (anormale Eindrücke)

II: Eigenstörungen III: Bahnstörungen IV: Seelisches Gleichgewicht V: Sprache (Zu- oder Abnahme)

VI: Motorische Tätigkeit (unnatürlich, zu- oder abnehmend)

VII: Verhalten im Spital VIII: Soziales Verhalten

IX: Emotionelle Störungen + +: Deutliche Verbesserung, + Verbesserung, O keine Veränderung, - Verschlechterung

Wie aus Tabelle 2 ersichtlich ist, wurde durch das erfindungsgemässe psychotrope Arzneimittel der Zustand von chronisch schizophrenen Patienten mit einer einzigen Verabreichung von 0,3 bzw. 0,6 (ig/kg Körpergewicht stark verbessert. Das Arzneimittel zeigt ähnliche therapeutische Wirkung bei anderen Arten von Psychosen und kann als psychotropes Arzneimittel auf breiter Basis eingesetzt werden.

Insoweit Caerulein unter Erzeugung therapeutischer Wirkung ohne Zersetzung absorbiert wird, kann das Arzneimittel auf jede beliebige Art verabreicht werden. Hinsichtlich der Eigenschaften von Caerulein ist es besonders zweckmässig, dieses parenteral, beispielsweise durch Injektion oder Suppositorien, üblicherweise in Form von intramuskulärer Injektion, zu verabreichen. Ausserdem ist es auch zweckmässig, die Verabreichung mittels in letzter Zeit klinisch angewendeten Systemen durch verzögerte Freisetzung des implantierten Arzneimittels vorzunehmen, wobei eine Pille oder ein Reservoir in den Körper des Patienten implantiert wird, sodass Caerulein stationär freigesetzt wird.

Die Herstellung des Arzneimittels kann auf konventionelle Art unter Verwendung der üblichen Basisstoffe und pharmazeutischen Methoden erfolgen. Beispielsweise können flüssige Zubereitungen einschliesslich Lösungen und

Suspensionen hergestellt werden unter Verwendung von wässerigen Lösungsmitteln, wie dest. Wasser, physiologische Salzlösung, Ringer's-Lösung, 5%ige Glukoselösung; nichtwässerigen Lösungsmitteln, wie Erdnuss-, Sesam-, Oliven-, so Tsubaki-, Aprikosen- oder Soyabohnenöl, Mono- oder Di-glycerid, Glycerin-1,3-Diäthyläther, Methylacetamid, verschiedene Glykole, Glycerin. Suppositorien können mittels konventioneller Suppositorienbasen hergestellt werden, beispielsweise Kakaobutter, «Witepsol», «Novata», verschiede-55 ne Arten «Carbowax» oder Polyäthylenglykol, Glycerogela-tine, Glycerin, gereinigtes Lanolin; und mittels Gelatinekapseln. Bei der Herstellung der Zubereitungen ist es zweckmässig, konventionelle Zusätze einzusetzen, wie Stabilisatoren, Dispergatoren, Puffer, Antiseptika, Färbemittel, und gege-60 benenfalls ist es auch möglich, zusätzliche Arzneimittel einzusetzen, wie Antipsychotika, Beruhigungs- und Antidepres-sionsmittel, Hypnotika, Antiepileptika, Analgetika, Lokalanästhetika, Nährstoffe, Vitamine.

Die Dosierung des Arzneimittels variiert in Abhängigkeit 65 von Geschlecht, Alter, Zustand und Krankheitsgeschichte des Patienten, wie auch von Art und Zweck der Verabreichung. Im allgemeinen kann das Arzneimittel in einer einzigen oder in einer unterteilten Dosierung von 0,1-1000, vor

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zugsweise 0,2-100, insbesondere 0,3-60 jig/kg Körpergewicht, der aktiven Komponente verabreicht werden.

In den nachstehenden Beispielen wird die Erfindung weiterhin erläutert:

Beispiel 1

0,3 mg Caerulein-tris-diäthylaminsalz und 90 mg Natriumchlorid wurden mit dest. Wasser für Injektionszwecke auf 10 ml gestellt und vollständig gelöst. Nach Sterilfiltration wurde die Lösung steril in 10 Ampullen für Injektionszwecke gefüllt. "

Beispiel 2

Beispiel 1 wurde mit den Ausnahmen wiederholt, dass ein Gemisch von 0,5 mg Caerulein-tris-diäthylaminsalz und 500 mg Glucose eingesetzt wurde.

Beispiel 3

Eine Mischung von 6 mg Caerulein-tris-diäthylaminsalz, 250 mg Xylocain und 100 ml Citratpuffer wurde nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Vorgehen zu 100 Ampullen für Injektionszwecke verarbeitet.

Beispiel 4

1 g Wasser, 2 g Gelatine und 7 g Glycerin wurden unter Erwärmen zusammengeschmolzen und vermischt. Danach wurde 0,6 mg Caerulein-tris-diäthylaminsalz beigemischt und durch Rühren dispergiert. Aus der erhaltenen homogenen Masse wurden 10 Suppositorien geformt.

Beispiel 5

Nach dem in Beispiel 4 beschriebenen Vorgehen wurden 96 g «Carbowax» 1000 und 4 g «Carbowax» 4000 unter Erwärmung vermischt, mit 10 mg Caerulein-tris-diäthylaminsalz versetzt, zu einer homogenen Masse gerührt und diese zu 100 Suppositorien verarbeitet.

Beispiel 6

50 mg Caerulein-tris-diäthylaminsalz wurden unter Rühren in 25 g flüssigem Paraffin gelöst und dann unter Rühren in 500 g durch Erwärmen geschmolzener Kakaobutter dispergiert. Die erhaltene homogene Masse wurde zu 500 Suppositorien verarbeitet.

Beispiel 7

Beispiel 6 wurde mit der Ausnahme wiederholt, dass anstelle von flüssigem Paraffin und Kakaobutter 525 g «Witep-sol» H 35 eingesetzt wurden.

Beispiel 8

0,2 mg Caerulein-tris-diäthylaminsalz, 300 mg Mannit und 5 mg Natrium-thiomalat wurden in genügend dest. Wasser für Injektionszwecke gelöst und die erhaltene Lösung wurde mit Natriumhydroxid auf den pH-Wert 7,0 und mit dest. Wasser auf 10 ml gestellt. Die erhaltene Lösung wurde in 10 Ampullen für Injektionszwecke gefüllt.

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