DE3136455A1 - "verwendung von caerulein oder dessen pharmazeutisch vertraeglichen salzen bei der bekaempfung vo psychotischen krankheitszustaenden" - Google Patents

"verwendung von caerulein oder dessen pharmazeutisch vertraeglichen salzen bei der bekaempfung vo psychotischen krankheitszustaenden"

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DE3136455A1
DE3136455A1 DE19813136455 DE3136455A DE3136455A1 DE 3136455 A1 DE3136455 A1 DE 3136455A1 DE 19813136455 DE19813136455 DE 19813136455 DE 3136455 A DE3136455 A DE 3136455A DE 3136455 A1 DE3136455 A1 DE 3136455A1
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Description

SOH !
I 3 !
Pyr-Glu-Asp-Tyr-Thr-Gly-Trp-Met-Asp-Phe-NHz. L
123456789 10 j
Caerulein wurde aus der Haut der austraulischen Kröte Hyla-caerulea isoliert und auch synthetisch hergestellt; vgl. A. Anastasi, V. Erspamer und R. Endean, Experientia (Basel), Bd. 23 (1967), 699; L· Bernard!, G. Bosisio, E. De Castiglione und 0. Goffredo, ibid., Bd. 23 (1967), 700; V. Erspamer, G. Bertraccini, G.De Caro, R. Endean und M. Impicciatore, ibid., Bd. 23 (1967), 702. Caerulein zeigt eine nahe strukturelle Verwandtschaft zum Cholecystokinin. Es stimuliert die Enzymproduktion im Pankreas, ferner regt es die Gallenblase zur Kontraktion an und führt auf diese Weise zur Ausschüttung des Gallensekrets. Die chemische Bezeichnung von Caerulein ist 5-Oxo-L-prolyl-L-glu.taminyl-L-aspartyl-O-sulfo-L-tyrosyl-L-threonylglycyl-L-tryptophyl-L-methionyl-L-aspartyl-L-phenylalaninamid.
Die Toxizität von Caerulein wurde eingehend untersucht; vgl. T. Chieli u.Mitarb., Toxico. and Pharmaco., Bd. 23 (1972), 480; und Miyazaki und Mitarb., Kiso to Rinsho in Japan, Bd. 8, ITr. 7 (1974-), 98. Seine akute Toxizität (LD,-q) beträgt bei intravenöser Gabe bei männlichen Mäusen 64-7 mg/kg und bei weiblichen Mäusen 7o2 mg/kg. Bei männlichen Ratten beträgt die akute Toxizität 714 mg/kg und bei weiblichen Ratten 571 mg/kg.bei intravenöser Gabe.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, einen Arzneistoff zur Verfügung zu stellen, der sich zur Bekämpfung bzw. Behandlung von psychotischen Krankheitszuständen des Menschen eignet. Die Lösung dieser Aufgabe beruht auf dem Befund,
L j
r -_- _■- ·■- π
daß Caerulein und seine pharmazeutisch verträglichen Salze eine günstige Wirkung bei der Behandlung von psychischen
Krankheiten, "beispielsweise funktionellen Psychosen, wie
Schizophrenie, Manie, Depressionen und Psychoneurosen, sowie Alterspsychosen, wie zerebraler ArterioSklerose und
Altersdemenz, zeigen.
Die Erfindung betrifft somit den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
10
Erfindungsgemäß wird Caerulein selbst oder eines seiner
pharmazeutisch verträglichen Salze, insbesondere das Trisdiäthylamin-Salz, eingesetzt.
15 Nachstehend werden die Ergebnisse von klinischen Versuchen
bei der Behandlung von Patienten mitgeteilt, die an Schizophrenie leiden.
(1) Anwendungsart: Caerulein-tris-diäthylamin-Salz wird in steriler physiologischer Kochsalzlösung in einer Menge von 20 /ug/ml (GewicH/Volumen) gelöst und den Patienten einmal in einer Dosis von 0,3yug/kg bzw. 0,6 /um/kg gegeben.
in Tabelle I sind die untersuchten Patienten, ihre
Krankheitsformen und die Art der verabfolgten Arzneistoffe zusammengefaßt.
(2) Versuchsergebnisse: In Tabelle II sind die antipsychoti-30 sehen Wirkungen und die Nebenwirkungen der Behandlung
zusammengefaßt.
L J
CO
OI
Tabelle I
Patient Geschlecht 2) Alter Diagnose Krankheits-
Stadium		 Beschwerden bzw. Symptome
1 W 44 Schizophrenie
(Hebephrenie)		 Chronisch
(Defektzustand)		 Halluzinationen
Wahnvorstellungen
Verlust an Spontaneität
Halluz inationen Wahnvors te1lungen Hypochondrie
Verlust an Spontaneität
3 W 36 Schizophrenie
(Wahnvorst.)		 Il Halluz inationen
Verlust an Spontaneität
4 W 22 Il Chronisch fortge
schrittenes Stadium		 Halluzinationen
Wahnvorstellungen
Negativismus
5 W 33 Il Chronisch
(Defektzustand)		 Halluzinationen
Wahnvorstellungen
Inkohärenz
6 m 36 Schizophrenie
(Hebephrenie)		 Il Halluzinationen
Verlust an Spontaneität
7 m 40 Schizophrenie
(Wahnvorst.)		 ti Halluzinationen
Verlust an Spontaneität
8 m 31 Schizophrenie
(Hebephrenie)		 Il Halluzinationen
abgestumpft,
Verlust an Spontaneität
ω cn
IO
Tabelle I - Fortsetzung
9 m 39 Schizophrenie
(Wahnvorst.)		 Chronisch
■ (Defektzustand)		 Wahnvorstellungen
Inkohärenz
ι
10		 m 41 Schizophrenie
(Hebephrenie)		 Il Inkohärenz,
Autismus
11 m 38 Schizophrenie
(Wahnvorstell.)		 Il Halluzinationen
Wahnvorstellungen
12 m 45 ■t Il Wahnvorstellungen
Verlust an Spontaneität
Anmerkungen:
1) Nummer des Patienten
2) m = männlich; w = weiblich
3) Dauer der Krankheit
4) Anzahl der Schübe während der Krankheit
5) Zeitdauer vor der Behandlung
6) Eine Tablette enthält 12,5 mg Chlorpromazin-hydrochlorid,
12,5 mg Prometazin-hydrochlorid und 30 mg Phenobarbital.
Ul
30 35
Tabelle I - Fortsetzung
10
20 25
Pa
tient		 27 Jahre Schübe 4) Jahre
Monate		 Arzneistoffe 120 mg
150 mg
1 20 Jahre 4 5
5		 Jahre
Monate		 Oxypertin
Levomepromazin		 240. mg
2 13 Jahre 1 17
11		 Jahre
Monate		 Oxypertin 120 mg
3 2 Jahre 3 5
4		 Monat Oxypertin 27 mg
150 mg
4 5 Jahre
9 Monate		 3 1 Jahre
Monate		 Haioperidol
Levomepromazin		 120 mg
300 mg
5 18 Jahre 1 5
8		 Monate Oxypertin
Sulpirid		 120 mg
2 Tablet
ten
6 2O Jahre 3 11 Monate Oxypertin _
Vegetamin B		 180 mg
7 6 Jahre 4 6 Monate Oxypertin 120 mg
8 2O Jahre 3 5 Jahre
Monate		 Oxypertin 80 mg
1 Tablet
te1
9 5 5
4		 Oxypertin
Vegetamin B
10
24 Jahre 3 5 Jahre Propericiazin 30 mg
5 Monate Levomepromazin 150 mg
Oxypertin 3OO mg
Haloperidol 27 mg
11 9 Jahre 5 1
4		 Jahr
Monate		 Haloperidol 6 mg
12 3 Jahre 2 7 Monate Oxypertin 16Ο mg
UI
ro ο
αι
Ol
~1
Tabelle II
Patient
Änderung der subjektiven Symptome
Beurteilung der klinischen Wirkung bezügl. der einzelnen
Symptome
Nebenwirkungen
0,3 ug/kg
0,6 ug/kg
II III IV V VI VII VIII IX
Ruhegefühl; Gefühl
des Übergangs von
dunkel zu hell;
Gefühl der Schwerelosigkeit
Ruhegefühl; Großzügigkeit; freundl.Gefühl; akustische Halluzinationen 2-3 Min.nach der Injektion vermindert; Empfinden sich frisch zu fühlen
++ keine
Schläfrigkeit
während der Menses
akustisch.Halluzinationen ++ vermindert; Verschwinden der extrakampinen Halluzination; hört eine einzelne singende Stimme; unbestimmtes Wohlgefühl
Nach 30 Minuten
kurzer Schmerz
im Epigastrium
3 keine Änderung keine Änderung; etwas weni
ger müde ++		 ++ ++ + 0 O 0 + ++ Abdominalschmerz
und Diarrhöe
4 keine Änderung!' keine Änderung O 0 0 0 0 O O 0 0 Darmkollern 1
Std. nach
Injektion
5 Erleichterungsge
fühl, d.h. Last von
der Brust genommen		 Schwerelosigkeit; anklagen- +
de Stimme (akustische
Halluzinationen) verschwindet		 0 + + + + + + + keine
Gefühl der Erfrischung im Kopf;
Freudegefühl
erfrischtes Gefühl; Schwerelosigkeit ("Eine Stunde nach der Injektion hatte ich das Gefühl, daß die akustisch. Halluzinationen etwas geringer wurden")
keine
cn
IO
cn
ιο ο
cn
Tabelle II Fortsetzung cn
keine Änderung
geringe Änderung; etwas ent- ++ spannt; akustische Halluzinationen weniger störend
OO
++ keine
keine Änderung
fühlt sich viel frischer, Druckgefühl vermindert; Gefühl der Erfrischung im Kopf; keine Änderung der akustischen Halluzinationen
0 0
0 0 0 + ++ keine
9 angenehmes Gefühl;
Ruhegefühl;
weniger Angst		 erfrischtes Gefühl unmit
telbar nach der Injektion;
wohlige Mattigkeit		 ++ 0 + H + ++ keine
10 fühlt sich frischer;
erleichtert		 Spannung gelöst; er
leichtert; weniger ver
schlossen		 0 0 0 H + + keine
r + + +
h 0 + +
keine Änderung
verminderte
akustische
Halluzinationen
akustische Halluzinationen vermindert, erfrischt; Gefühl der Entspannung ("habe mich vorher noch nie so gefühlt, ich fühle Druck von meiner Brust genommen")
OO
++++ keine
00 I
12
keine Änderung
keine Änderung
00
keine
to
cn
cn
cn
Anmerkung: 1) Nummer des Patienten
2) I: Halluzinationen und Wahnvorstellungen
II: Ich-Störungen
III: Gedankenverwirrung
IV: Rapport
V: Sprache (Beschleunigung oder Verlangsamung)
5 VI: Motorische Aktivität (Unnatürlich, Verstärkung oder
Verminderung)
VII: Verhalten im Krankenhaus
VIII: Soziales Verhalten
IX: Emotionale Störungen
++: deutliche Verbesserung
.Q + : Verbesserung,
0 : keine Änderung,
- : Verschlechterung
Aus Tabelle II ist ersichtlich., daß durch Caerulein-trisdiäthylamin-Salz die an Schizophrenie chronisch erkrankten Patienten bei einer Einzeldosis von 0,3 yum/kg oder 0,6 /ig/kg eine erhebliche "Verbesserung ihres Zustandes erfahren. Der Arzneistoff hat bei anderen psychotischen Krankheitszuständen eine ähnliche Wirkung, und er kann deshalb als psychotroper Arzneistoff eingesetzt werden.
Da Caerulein unzersetzt resorbiert wird, kann es sowohl oral als auch parenteral gegeben werden. Vorzugsweise wird Caerulein parenteral, z.B. in Form von Injektionspräparaten oder Suppositorien, und gewöhnlich durch intramuskuläre Injektion gegeben. Gaerulein kann ferner in Form von Retardpräparaten oder als Implantationspräparat verabfolgt werden. 15
Die Herstellung von Arzneimitteln, die Caerulein oder eines seiner pharmazeutisch verträglichen Salze enthalten, erfolgt in üblicher v/eise und unter Verwendung üblicher Verdünnungsmittel, Trägerstoffe und bzw. oder Hilfsstoffe. Beispielsweise können flüssige Präparate, wie Lösungen und Suspensionen, unter Verwendung wasserhaltiger Lösungsmittel, wie destilliertes Wasser, physiologische Kochsalzlösung, Ringer-Lösung oder 5prozentige Glueοselösung, nichtwäßriger Lösungsmittel, wie Erdnußöl, Sesamöl, Olivenöl, Tsubakiöl, Aprikosenöl, Sojabohnenöl, Mono- oder Diglyceriden von Fettsäuren, Glycerin-1,3-diäthyläther, Methylacetamid, verschiedenen Glykolen oder Glycerin hergestellt werden. Supposito- ^ rien können mit den üblichen Basen, wie Kakaobutter, Witepsolr HOvatel·", verschiedenen Typen von Carbowachs oder Polyäthylenglykolen, Glycerogelatine, Glycerin, gereinigtes Lanolin, oder in Form von Gelatinekapseln hergestellt werden. Zur Herstellung der Arzneimittel werden die üblichen Zusatzstoffe, wie Stabilisatoren, Dispergiermittel, Puffer, Antiseptika und bzw. oder Farbstoffe verwendet. Gegebenenfalls kann Caerulein oder eines seiner Salze auch noch mit mindestens einem weiteren Arzneistoff, z.B. einem Neuroleptikum,
1 Tranquilizer, Thymoleptikum, Hypnotikum, Antiepileptikum, Analgetikum, Lokalanästhetikum, einem Nährstoff oder "Vitamin konfektioniert werden.
5 Die Dosis hängt vom Geschlecht, Alter, Krankheitszustand sowie der Art der Verabreichung ab. Im allgemeinen wird der Arzneistoff als Einzeldosis oder in unterteilten Dosen in einer Menge von etwa 0,1 bis 1000/ug/kg Körpergewicht und pro Tag, vorzugsweise in einer Menge von etwa 0,2 bis 10 100 /ug/kg Körpergewicht und insbesondere in einer Menge von 0,3 bis 60 /ug/kg Körpergewicht gegeben.
Die Beispiele schildern Rezepturen.
Beispieli
Caerulein-tris-diäthylamin-Salz 0,3 mg
Natriumchlorid 90 mg
Das Gemisch wird in 10 ml destilliertem Wasser gelöst, die Lösung steril filtriert und in zehn Ampullen zu jeweils 1 ml abgefüllt.
Beispiel 2
Caerulein-tris-diäthylamin-Salz 0,5 lag
Glucose 500 mg
Das Gemisch wird in 10 ml destilliertem Wasser gelöst und gemäß Beispiel 1 verarbeitet.
Beispiel 3
Caerulein-tris-diäthylamin-Salz 6 mg
Xjlocain 250 mg
Citratpuffer 100 ml
Die erhaltene Lösung wird gemäß Beispiel 1 weiterverarbeitet. Es werden 100 Ampullen für Injektionszwecke erhalten.
- 12 -
Beispiel 1V
Caerulein-tris-diäthylannn-oala 0,6 mg
'./as s er 1 S
Gelatine 2 g
Glycerin 7 g
V/asser, Gelatine und Glycerin werden unter Erwärmen miteinander vermischt. In die erhaltene Lösung wird das Gaeruleintris-diäthylamin-Salz eingerührt. Das Gemisch wird zu 10
Suppositorien verarbeitet. 10
Beispiel 5
Caerulein-tris-diäthylamin-Salz, 10 mg
Carbowax 1000 96 g
Carbowax 4000 4 g
Carbowax 1000 und Carbowax 4-000 werden unter Erwärmen mit dem Caerulein-tris-diäthylamin-Salz versetzt. Das Gemisch wird gemäß Beispiel 4- zu 100 Suppositorien verarbeitet.
Beispiel
Caerulein-tris-diäthylamin-iSalz Paraffinum liquidum Kakaobutter
Das Caerulein-tris-diäthylamin-Salz wird im flüssigen Paraffin unter Rühren gelöst. Sodann wird das Gemisch in die erwärmte geschmolzene Kakaobutter eingerührt und zu 500 Suppositorien verarbeitet.
Beispiel 7
Anstelle von Paraffinum liquidum und Kakaobutter werden
525 g Witepsol H 35 verwendet. Das Gemisch wird zu 5OO Suppositorien gemäß Beispiel 6 verarbeitet.
Beispiel 8
Caerulein-tris-diäthylamin-Salz 0,2 mg
Mannit 300 mg
Natriumthiomalat 5 mg
Natriumhydroxid
b 50 mg
25 g
500 g
- 13 -
Das Caerulein-tris-diäthylamin-Salz, Mannit und Natriumthiomalat werden in destilliertem ./asser gelöst und mit dem Natri-iimhyaroxid aui" einun pH-./ert von 7,0 eingesbellt« Sodann wird das Gemisch, mit destilliertem -Jassir auf 10 ml
5 aufgefüllt und in 10 Ampullen abgefüllt. Es werden Injektionspräparate erhalten.
L -J

Claims (2)

313645α VOSSlUS · VOSSlüi.sXAUe.HN'.EK: HEUNEMANN · RAUH ""* 1=AT'£nTAN SIEBERTSTRASSE 4 · 8OOO MÜNCHEN 86 · PHONE: (OSG) 47 4Ο75 CABLE: BENZOLPATENT MÜNCHEN · TELEX 5-29453VOPAT D u.Z.: R 380 (VO/H) 14. 9. 1981 Case: F 4225 KSH SHIONOGI & CO., LTD. Osaka/ Japan " Verwendung von Caerulein oder dessen pharmazeutisch verträglichen Salzen bei der Bekämpfung von psychotischen Krankheitszuständen u Patentansprüche
1. Verwendung von Caerulein oder dessen pharmazeutisch verträglichen Salzen, insbesondere des Tris-diäthylamin-Salzes, bei der Bekämpfung von psychotischen Krankheitszuständen .
2. Arzneimittel zur Bekämpfung von psychotischen Krankheitszuständen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Caerulein oder dessen pharmazeutisch verträglichen Salzen, insbesondere des Tris-diäthylamin-Salzes.
L J
DE3136455A 1981-04-07 1981-09-14 Verwendung von Caerulein oder dessen pharmazeutisch verträglichen Salzen bei der Bekämpfung von psychotischen Krankheitszuständen Expired DE3136455C2 (de)

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