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Die
Erfindung betrifft die Verwendung von N-[4-(1,4,5,6-Tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)phenyl]acetamid
(I) zur Herstellung eines Medikaments zur Senkung der Mortalität bei einem
Säuger
mit kongestiver Herzinsuffizienz (Stauungsherzinsuffizienz).
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Hintergrund
der Erfindung
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Kongestive
Herzinsuffizienz ist ein großes medizinisches
Problem mit wachsender Bedeutung. Sie ist eine weiter fortschreitende
Erkrankung mit einer schlechten Prognose. Es gibt anhaltendes Interesse
an der Rolle positiv inotroper Mittel (z.B. adrenerge Agonisten
oder Phosphodiesterase III-Hemmer) bei der Behandlung von kongestiver
Herzinsuffizienz. Der Enthusiasmus für eine positiv inotrope Therapie bei
kongestiver Herzinsuffizienz wurde jedoch durch die Ergebnisse klinischer
Tests gedämpft,
die zeigten, dass diese Medikamente mit einem erhöhten Mortalitätsrisiko
einhergehen. Ein positiv inotropes Mittel mit einer günstigen
Wirkung auf die Mortalität wäre daher
sehr zu wünschen.
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N-[4-(1,4,5,6-Tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)phenyl]acetamid
(I) wurde bereits früher
als blutdrucksenkendes Mittel (
US
3.746.712 ), als Herztonikum mit inotroper Wirkung (
US 4.397.854 ) und als Mittel
zur Behandlung chronischer Herzinsuffizienz (Japanische Offenlegungsschrift
JP 368328/1992) beschrieben. Es wurde berichtet, daß die inotrope
Wirkung von (I) auf der Hemmung von Phosphodiesterase III beruht
(Ishimori, T. et al., Arzneim.-Forsch. (1994), 44(5), 583–8). Die
Verbindung (I) besitzt ein chirales Kohlenstoffatom und kann daher
in zwei stereoisomeren Formen vorkommen. Die Verwendung des (R)-Enantiomers
von (I) zur Behandlung eines als Folge von Veränderungen der Herzfunktion
gestörten
neurohumoralen Gleichgewichts zur Verhinderung der Entwicklung von
Herzinsuffizienz wurde in der WO 99/66932 beschrieben.
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Kürzlich wurde
gefunden, dass das (R)-Enantiomer von (I) beim Menschen nach Verabreichung von
Levosimendan, einem Mittel, das zurzeit zur Behandlung von akuter
Herzinsuffizienz verwendet wird, als ein aktiver Metabolit vorliegt
(siehe z.B. WO 99/55305).
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Zusammenfassung
der Erfindung
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Es
wurde nun überraschend
gefunden, dass das positiv inotrope Mittel N-[4-(1,4,5,6-Tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)phenyl]acetamid (I),
und insbesondere sein (R)-Enantiomer, eine einzigartige Fähigkeit
besitzt, die Mortalität
von Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz zu senken.
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Die
Erfindung stellt die Verwendung von N-[4-(1,4,5,6-Tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)phenyl]acetamid
(I) oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon zur Herstellung
eines Medikaments zur Senkung der Mortalität bei Patienten mit kongestiver
Herzinsuffizienz bereit.
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Das
(R)-Enantiomer von (I) ist ein besonders bevorzugtes Mittel, um
die Mortalität
von Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz zu senken.
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Ausführliche
Beschreibung der Erfindung
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Das
erfindungsgemäße Verfahren
betrifft die Verabreichung von N-[4-(1,4,5,6-Tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)phenyl]acetamid
(I) oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon in einer
die Mortalität
senkenden Menge an einen Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz.
Das (R)-Enantiomer von (I) ist besonders bevorzugt. Der erfindungsgemäße Wirkstoff
kann mit im Stand der Technik bekannten Verfahren hergestellt werden.
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Die
Verabreichungsarten für
den erfindungsgemäßen Wirkstoff
beinhalten, ohne darauf beschränkt
zu sein, enteral, z.B. oral oder rektal, oder parenteral, z.B. intravenös, intramuskulär, intraperitoneal
oder transdermal. Zur Senkung der Mortalität bei akuter Herzinsuffizienz
wird der Wirkstoff vorzugsweise parenteral verabreicht, wobei der
intravenöse Applikationsweg
besonders bevorzugt ist. Zur Senkung der Mortalität bei chronischer
Herzinsuffizienz ist der orale Weg besonders bevorzugt.
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Die
tägliche
Dosis des Wirkstoffs der Erfindung liegt beim Menschen allgemein
im Bereich von 0,05 bis 10 mg, abhängig von der Verabreichungsart, dem
Alter, dem Körpergewicht
und dem Zustand des Patienten.
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Der
erfindungsgemäße Wirkstoff
kann z.B. intravenös
mit einer Infusionsgeschwindigkeit von etwa 0,001 bis 1 μg/kg/min,
vorzugsweise von etwa 0,005 bis 0,5 μg/kg/min, verabreicht werden.
Für einen
intravenösen
Bolus liegt eine geeignete Dosis im Bereich von etwa 0,1 bis 50 μg/kg, vorzugsweise etwa
1 bis 20 μg/kg.
Bei der Behandlung von akuter Herzinsuffizienz kann ein intravenöser Bolus
mit anschließender
kontinuierlicher Infusion erforderlich sein.
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Der
erfindungsgemäße Wirkstoff
kann einem Menschen oral in einer täglichen Dosis von etwa 0,1 bis
10 mg, vorzugsweise von 0,2 bis 5 mg, verabreicht werden, die einmal
täglich
oder verteilt auf mehrere Dosen pro Tag gegeben werden, abhängig vom
Alter, Körpergewicht
und Zustand des Patienten.
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Der
erfindungsgemäße Wirkstoff
kann periodisch, z.B. wöchentlich
oder alle zwei Wochen, oder täglich
oder mehrmals täglich
verabreicht werden, abhängig
von den Bedürfnissen
des Patienten. Die Eliminationshalbwertszeit des erfindungsgemäßen Wirkstoffs
beim Menschen ist ziemlich lang, etwa 72 h. Daher kann eine periodische
Behandlung, z.B. wöchentlich,
ausreichen.
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Der
erfindungsgemäße Wirkstoff
wird nach den auf diesem Gebiet bekannten Methoden in Dosierungsformen
formuliert. Er wird einem Patienten als solcher oder in Kombination
mit geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoffen in Form von Tabletten, Dragees,
Kapseln, Suppositorien, Emulsionen, Suspensionen oder Lösungen gegeben.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung
enthält
eine mortalitäts senkende
Menge des Wirkstoffs. Der Gehalt des Wirkstoffs in der Zusammensetzung
beträgt
etwa 0,5 bis 100 Gew.-%.
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Die
Wahl geeigneter Zusatzstoffe für
die Zusammensetzung ist für
den Fachmann Routine. Es ist offensichtlich, daß auch zweckmäßige Träger, Lösungsmittel,
gelbildende Zusätze,
dispersionsbildende Zusätze,
Antioxidantien, Farbstoffe, Süßmittel, Netzmittel,
freisetzungskontrollierende Komponenten und andere Zusatzstoffe,
die auf diesem technischen Gebiet üblicherweise eingesetzt werden,
verwendet werden können.
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Formulierungen,
die sich zur intravenösen Verabreichung
eignen, wie Formulierungen zur Injektion oder Infusion, umfassen
sterile isotonische Lösungen
des Wirkstoffs und des Trägers,
vorzugsweise wässrige
Lösungen. Üblicherweise
umfasst eine Lösung
zur intravenösen
Infusion etwa 0,01 bis 0,1 mg/ml Wirkstoff. Die pharmazeutische
Zusammensetzung kann auch in Form eines Konzentrats zur intravenösen Infusion
vorliegen, das vor Verwendung mit einem wässrigen Träger verdünnt werden muss. Solche Konzentrate
können
als Träger
ein pharmazeutisch verträgliches
organisches Lösungsmittel, wie
wasserfreies Ethanol, umfassen.
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Geeignete
Träger
und Hilfsstoffe zur oralen Verabreichung in Tablettenform umfassen
z. B. Lactose, Maisstärke,
Magnesiumstearat, Calciumphosphat und Talk. Geeignete Träger und
Hilfsstoffe zur oralen Verabreichung in Kapselform umfassen z. B. Lactose,
Maisstärke,
Magnesiumstearat und Talk. Für
orale Zusammensetzungen mit kontrollierter Freisetzung können freisetzungskontrollierende Komponenten
verwendet werden. Typische freisetzungskontrollierende Komponenten
umfassen hydrophile gelbildende Polymere, wie Hydroxypropylmethylcellulose,
Hydroxypropylcellulose, Carboxymethylcellulosen, Alginsäure oder
eine Mischung davon; pflanzliche Fette und Öle, einschließlich fester pflanzlicher Öle wie hydriertes
Sojabohnenöl,
gehärtetes
Castoröl
oder Castorsamenöl
(vertrieben unter dem Handelsnamen Cutina HR), Baumwollsamenöl (vertrieben
unter den Handelsnamen Sterotex oder Lubritab) oder eine Mischung
davon; Fettsäureester wie
Triglyceride gesättigter
Fettsäuren
oder ihre Mischungen, z. B. Glyceryltristearate, Glyceryltripalmitate,
Glyceryltrimyristate, Glyceryltribehenate (vertrieben unter dem
Handelsnamen Compritol) und Glycerylpalmitostearinsäureester.
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Tabletten
können
hergestellt werden, indem der Wirkstoff mit den Trägern und
Hilfsstoffen vermischt und die pulverförmige Mischung zu Tabletten verpresst
wird. Kapseln können
hergestellt werden, indem der Wirkstoff mit den Trägern und
Hilfsstoffen vermischt und die pulverförmige Mischung in Kapseln,
z. B. Hartgelatinekapseln, abgefüllt
wird. Üblicherweise
umfasst eine Tablette oder eine Kapsel etwa 0,1 bis 10 mg, üblicher
noch 0,2 bis 5 mg Wirkstoff.
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Salze
des Wirkstoffs, z.B. mit anorganischen oder organischen Säuren, können nach
bekannten Verfahren hergestellt werden. Pharmazeutisch verträgliche Salze
eignen sich als wirksame Medikamente.
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Die
Brauchbarkeit des erfindungsgemäßen Wirkstoffs
wird durch die folgenden Experimente gezeigt.
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Beispiel 1. Plasmakonzentrationen
von N-[4-(1,4,5,6-Tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)phenyl]acetamid nach
Verabreichung von Levosimendan
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Die
Plasmakonzentrationen von Levosimendan und seinem aktiven Metaboliten N-[4-(1,4,5,6-Tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)phenyl]acetamid
(OR-1896) nach Verabreichung von 0,2 μg/kg/min Levosimendan über 24 Stunden bei
Patienten mit Herzinsuffizienz sind in 1 gezeigt.
Wie man sieht, sind einen Tag nach Absetzen der Infusion keine Plasmakonzentrationen
von Levosimendan mehr nachweisbar, während die Plasmakonzentrationen
des aktiven Metaboliten nach der Infusion 12 Tage lang nachzuweisen
sind. 1 zeigt auch, dass die Eliminationshalbwertszeit
von Levosimendan etwa 1,3 h beträgt,
während
die Eliminationshalbwertszeit des aktiven Metaboliten bis zu etwa 77
h ist.
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Es
ist bekannt, dass man die günstigen
hämodynamischen
Wirkungen nach intravenöser
Verabreichung von Levosimendan erheblich länger sieht, als Levosimendankonzentrationen
im Plasma zu beobachten sind. Die hämodynamischen Wirkungen des
aktiven Metaboliten als solche sind ähnlich denen von Levosimendan.
Es wurde jedoch auch gefunden, dass nur etwa 30 % des aktiven Metaboliten an
Plasmaproteine gebunden sind, während
bis zu 98 % Levosimendan an Plasmaproteine gebunden sind. Daher
ist die wirksame freie Konzentration des aktiven Metaboliten im
Plasma proportional viel höher
als die von Levosimendan.
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Beispiel 2. Mortalitätssenkende
Wirkung von N-[4-(1,4,5,6-Tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)phenyl]acetamid
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In
Kaplan-Meier-Kurven für
die allgemeine Sterblichkeit (0 bis 14 Tage) bei Patienten mit kongestiver
Herzinsuffizienz nach intravenöser
Verabreichung von Levosimendan (0,1 bis 0,2 μg/kg/min) über 24 Stunden bei kontrollierten
Studien mit Dobutamin (herkömmliche
Medikation) sieht man, dass die Überlebenskurven
während
der Beobachtungsdauer deutlich divergieren. Daraus ist zu schließen, dass die
verlängerte
vorteilhafte Wirkung, die nach Verabreichung von Levosimendan über 24 Stunden
für das Überleben
zu sehen ist, auf den aktiven Metaboliten mit langer Eliminationshalbwertszeit
zurückzuführen ist,
was zu einer Wirkung führt,
die noch tagelang nach Absetzen der Infusion anhält.