-
Technisches
Gebiet
-
Die
vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Behandlung von
Sick-Sinus-Syndrom und/oder sinuatrialen Leitungsstörungen durch
Verabreichung von Levosimendan, oder (-)-[[4-(1,4,5,6-Tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)phenyl]hydrazono]propandinitril
(I), oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon an einen
behandlungsbedürftigen
Patienten.
-
Hintergrund
der Erfindung
-
Levosimendan,
bei dem es sich um das (-)-Enantiomer von (-)-[[4-(1,4,5,6-Tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)phenyl]hydrazono]propandinitril
handelt, und das Verfahren zu seiner Herstellung sind in der
EP 565546 B1 beschrieben.
Levosimendan ist ein hochwirksames Mittel zur Behandlung von Herzinsuffizienz
und weist eine signifikante calciumabhängige Bindung an Troponin auf.
Levosimendan hat die Formel:
-
-
Die
hämodynamischen
Wirkungen von Levosimendan beim Menschen sind bei Sundberg, S. et
al., Am. J. Cardiol., 1995; 75:1061–1066 und Lilleberg, J. et
al., J. Cardiovasc. Pharmacol., 26 (Suppl. 1), S63–S69, 1995
beschrieben. Die Pharmakokinetik von Levosimendan beim Menschen
nach i.v. und oraler Gabe ist bei Sandell, E.-P. et al., J. Cardiovasc.
Pharmacol., 26 (Suppl. 1), S57–S62,
1995 beschrieben. Die Verwendung von Levosimendan bei der Behandlung
von Myokardischämie
ist in der WO 93/21921 beschrieben. Klinische Studien haben die
vorteilhaften Wirkungen von Levosimendan bei Patienten mit Herzinsuffizienz
bestätigt.
-
Das
elektrische Signal, das jeden normalen Herzschlag einleitet, geht
von einer kleinen Struktur aus, die sich oben am rechten Vorhof
befindet. Die Struktur wird "Sinusknoten" oder "sinuatrialer Knoten" genannt. Der Sinusknoten
ist der natürliche
Schrittmacher des Herzens. Er initiiert den Herzzyklus von systolischer
und diastolischer Phase, indem er einen elektrischen Impuls erzeugt,
der sich über
den rechten und linken Vorhof ausbreitet, was diese dazu bringt,
sich nahezu gleichzeitig zusammenzuziehen. Dieser elektrische Impuls
wird durch die Depolarisierung der Myokardzellen des Sinusknotens
erzeugt. Die Vorhöfe
werden von den Kammern durch die Kranzfurche elektrisch isoliert.
Es gibt einen Bereich des Herzens, wo die Vorhöfe und die Kammern elektrisch
verbunden sind. Diese Verbindung, die in Wirklichkeit die zweite
elektrische Struktur des Herzens enthält, wird als Atrioventrikularknoten
oder AV-Knoten bezeichnet. Alle elektrischen Signale vom Vorhof müssen durch
den AV-Knoten laufen, um zu den Kammern zu gelangen. Der Impuls
setzt sich dann vom AV-Knoten durch das Bündel spezifischer Zellen fort,
die so ausgelegt sind, daß sie
das elektrische Signal rasch durch die Kammern leiten. Diese Fasern
verzweigen sich schließlich
in die entfernten Kammergewebe. Die Stimulierung dieser Fasern führt dazu,
daß sich
die Kammern nahezu gleichzeitig zusammenziehen und Blut in die Kreislaufsysteme
pumpen.
-
Verschiedene
Fehlfunktionen des Herzens führen
zu verändertem
Herzschlag. Eine solche Fehlfunktion ist das Sick-Sinus-Syndrom (SSS),
eine progressive Sinusknotenfehlfunktion, häufig mit weiterer Beteiligung
sinuatrialer Leitungsstörungen.
Seine Diagnosekriterien beinhalten (i) unangemessene Sinus-Bradykardie für den zugrundeliegenden
physiologischen Zustand (chronotrope Inkompetenz), (ii) signifikante
Sinuspausen (< 3
Sekunden) oder Arrest, (iii) sinuatrialer Exitblock, der nicht mit
einer Medikamententherapie in Zusammenhang steht, (iv) chronisches
Vorhofflimmern mit einer unakzeptabel langsamen Kammerantwort, (v)
Tachykardie-Bradykardie-Syndrom, (vi) verlängerte korrigierte Sinusknotenerholungszeit
und (vii) verlängerte
Sinusknotenrefraktärzeit
und sinuatriale Leitungszeit (Alagona, MD, Current Opinion in Cardiology,
1997, 12:3–11).
-
SSS
mit schwerer Herzschlagverlangsamung (Bradykardie) ist mit signifikanten
Symptomen wie Müdigkeit
und Atemnot assoziiert. Manchmal hört der Sinusknoten zeitweilig
zu feuern auf und es können
lange Pausen im Herzrhythmus resultieren. Die Ursachen für Sick-Sinus-Syndrom
sind üblicherweise
intrinsisch, beispielsweise Altern, Erkrankung der Sinusknotenarterie,
Vernarbungen oder physische Schädigungen.
Außerdem
können
extrinsische Sinusknotenprobleme als Folge von Medikationen, Hormonzuständen (wie
eine unteraktive Schilddrüse)
oder gestörten
neurologischen Gleichgewichten geben.
-
Im
Augenblick gibt es keine erfolgreiche medizinische Behandlung von
Sick-Sinus-Syndrom. Es wird üblicherweise
mit einem permanenten Schrittmacher behandelt, einem kleinen elektronischen
Gerät,
das in den Körper
des Patienten implantiert wird. Es besteht daher ein starker Bedarf
an einem Medikament, das bei der Behandlung von Sick-Sinus-Syndrom
wirksam ist.
-
Zusammenfassung
der Erfindung
-
Es
wurde nun gefunden, daß Levosimendan
bei der Behandlung von Sick-Sinus-Syndrom und/oder sinuatrialen
Leitungsstörungen
unerwartete Vorteile besitzt.
-
Daher
stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung von (-)-[[4-(1,4,5,6-Tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)phenyl]hydrazono]propandinitril
oder einem pharmazeutisch verträg lichen
Salz davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von
Sick-Sinus-Syndrom und/oder sinuatrialen Leitungsstörungen bereit.
-
Die
vorliegende Erfindung stellt ferner ein Verfahren zur Behandlung
von Sick-Sinus-Syndrom und/oder sinuatrialen Leitungsstörungen bei
einem Patienten bereit, wobei das Verfahren die Verabreichung einer
wirksamen Menge von (-)-[[4-(1,4,5,6-Tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)phenyl]hydrazono]propandinitril
oder einem pharmazeutisch verträglichen
Salz davon an einen behandlungsbedürftigen Patienten umfaßt.
-
Ausführliche
Beschreibung
-
Die
erfindungsgemäße Verwendung
umfaßt
einen Schritt der Verabreichung einer Menge Levosimendan an einen
Patienten, die wirksam ist, um die Sinusknotenfunktion wiederherzustellen
und/oder die sinuatriale Leitung des Herzens zu verbessern. Die
Verabreichung kann enteral, z. B. oral oder rektal, oder parenteral, z.
B. intravenös
oder transdermal, erfolgen.
-
Die
einem Patienten zu verabreichende wirksame Menge Levosimendan hängt vom
zu behandelnden Befund, dem Verabreichungsweg, Alter, Gewicht und
Zustand des Patienten ab. Im allgemeinen wird Levosimendan beim
Menschen oral in einer täglichen
Dosis von etwa 0,1 bis 20 mg, vorzugsweise 0,2 bis 15 mg, besonders
bevorzugt 0,5 bis 10 mg, verabreicht, die einmal täglich oder
aufgeteilt in mehrere Dosen pro Tag gegeben wird, abhängig vom
Alter, Körpergewicht
und Zustand des Patienten. Levosimendan kann durch intravenöse Infusion
mit einer Infusionsgeschwindigkeit von üblicherweise etwa 0,01 bis
10 μg/kg/min, üblicher noch
von etwa 0,02 bis 5 μg/kg/min,
verabreicht werden. Beispielsweise wird bei einer 24-stündigen Infusion eine
Geschwindigkeit von 0,05 bis 0,2 μg/kg/min
als zweckmäßig angesehen.
-
Levosimendan
wird in Dosierungsformen formuliert, die sich zur Behandlung von
Sick-Sinus-Syndrom und sinuatrialen Leitungsstörungen eignen, wobei die dem
Fachmann bekannten Grundstoffe verwendet werden. Es wird einem Patienten
als solches oder vorzugsweise in Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoffen
in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Emulsionen,
Suspensionen oder Lösungen
gegeben, wobei der Gehalt des Wirkstoffs in der Formulierung etwa
0,5 bis 100 Gew.-% beträgt.
Die Wahl geeigneter Zusatzstoffe für die Zusammensetzung ist für den Fachmann
Routine. Es ist offensichtlich, daß auch geeignete Trägerstoffe,
Lösungsmittel,
gelbildende Zusätze,
dispersionsbildende Zusätze,
Antioxidanzien, Farbstoffe, Süßmittel,
Benetzungsmittel, retardierende Bestandteile und andere Zusatzstoffe,
wie sie üblicherweise
auf diesem Gebiet eingesetzt werden, verwendet werden können.
-
Geeignete
Trägerstoffe
und Hilfsstoffe zur oralen Verabreichung in Tablettenform umfassen
z. B. Lactose, Maisstärke,
Magnesiumstearat, Calciumphosphat und Talk. Geeignete Trägerstoffe
und Hilfsstoffe zur oralen Verabreichung in Kapselform umfassen
z. B. Lactose, Maisstärke,
Magnesiumstearat und Talk. Für
orale Zusammensetzungen mit kontrollierter Freisetzung können retardierende
Bestandteile verwendet werden. Übliche
retardierende Bestandteile umfassen hydrophile gelbildende Polymere,
wie Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Carboxymethylcellulosen,
Alginsäure
und Mischungen davon; pflanzliche Fette und Öle, einschließlich fester
pflanzlicher Öle
wie hydriertes Sojabohnenöl,
gehärtetes
Castoröl
oder Castorsamenöl
(vertrieben unter dem Handelsnamen Cutina HR), Baumwollsamenöl (vertrieben
unter den Handelsnamen Sterotex oder Lubritab) oder Mischungen davon;
Fettsäureester
wie Triglyceride gesättigter
Fettsäuren
oder ihre Mischungen, z. B. Glyceryltristearate, Glyceryltripalmitate,
Glyceryltrimyristate, Glyceryltribehenate (vertrieben unter dem
Handelsnamen Compritol) und Glycerylpalmitostearinsäureester.
-
Tabletten
können
hergestellt werden, indem der Wirkstoff mit den Trägerstoffen
und Hilfsstoffen vermischt und die pulverförmige Mischung zu Tabletten
verpreßt
wird. Kapseln können
hergestellt werden, indem der Wirkstoff mit den Trägerstoffen
und Hilfsstoffen vermischt und die pulverförmige Mischung in Kapseln,
z. B. Hartgelatinekapseln, gefüllt
wird. Üblicherweise
umfaßt
eine Tablette oder eine Kapsel etwa 0,1 bis 10 mg, üblicher
noch 0,2 bis 5 mg Levosimendan.
-
Formulierungen,
die sich zur intravenösen
Verabreichung eignen, wie Formulierungen zur Injektion oder Infusion,
umfassen sterile isotonische Lösungen
von Levosimendan und Vehikel, vorzugsweise wäßrige Lösungen. Üblicherweise umfaßt eine
Lösung
zur intravenösen
Infusion etwa 0,01 bis 0,1 mg/ml Levosimendan.
-
Salze
von Levosimendan können
nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Pharmazeutisch verträgliche Salze
eignen sich als wirksame Medikamente, bevorzugte Salze sind jedoch
die Salze mit Alkali- oder Erdalkalimetallen. Beispiele Pharmazeutisches
Beispiel Hartgelatinekapsel
Größe 3
| Levosimendan | 2,0
mg |
| Lactose | 198
mg |
-
Die
pharmazeutische Zubereitung in Form einer Kapsel wurde hergestellt,
indem Levosimendan mit Lactose vermischt wurde und die pulverförmige Mischung
in Hartgelatinekapseln gefüllt
wurde.
-
Klinische
Daten
-
Der
zugrundeliegende Herzrhythmus eines 77 Jahre alten Patienten an
intravenösem
Milrinon war ein wandernder Vorhofschrittmacher mit einem AV-Block
ersten Grades alternierend mit einem junktionalen Rhythmus und Sinusrhythmus.
Die Gesamtherzfrequenz war etwa 70 bpm (Schläge pro Minute). Weil Milrinon
nicht abgesetzt werden konnte, wurde der Patient auf orales Levosimendan
gesetzt, zuerst mit 1 mg, gefolgt von 2 mg und anschließend 4 mg
qd. Seine Herzfrequenz nahm stetig bis auf über 90 bpm zu. Seine Levosimendandosis
wurde auf 2 mg reduziert und auf dieser Dosis gehalten, während man
mit intravenösem
Milrinon aufhörte.
Sein Herzrhythmus wurde regelmäßig, wobei
eine überwiegende
Mehrzahl der Schläge
vom Sinusknoten ausging, und er behielt eine Gesamtherzfrequenz
im Bereich von 80–85
bpm bei. Milrinon wurde aufgehört
und der Patient konnte aus der Intensivpflegestation verlegt werden.
Die Levosimendandosis des Patienten wurde mit dreimal täglich 1
mg fortgesetzt.
