ES2231277T3 - Un nuevo uso de levosimendano. - Google Patents

Un nuevo uso de levosimendano.

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ES2231277T3
ES2231277T3 ES00969616T ES00969616T ES2231277T3 ES 2231277 T3 ES2231277 T3 ES 2231277T3 ES 00969616 T ES00969616 T ES 00969616T ES 00969616 T ES00969616 T ES 00969616T ES 2231277 T3 ES2231277 T3 ES 2231277T3
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Lasse Lehtonen
Mikhail c/o Russian Cardiology RUDA
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Abstract

Uso de (-)-[[4-(1, 4, 5, 6-tetrahidro-4-metil-6-oxo- 3-piridazinil)fenil]-hidrazono]propanodinitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del síndrome del seno enfermo y/o un trastorno de la conducción sinoauricular.

Description

Un nuevo uso de levosimendano.
Campo técnico
La presente invención se refiere a un método para el tratamiento del síndrome del seno enfermo y/o trastornos de la conducción sinoauricular administrando levosimendano, o (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil)fenil]hidrazono]-propanodinitrilo (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente que necesite tal tratamiento.
Antecedentes de la invención
El levosimendano, que es el enantiómero (-) de [[4-(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil)fenil]hidrazono]propanodinitrilo, y el método para su preparación se describen en EP 565546 B1. El levosimendano es potente en el tratamiento del fallo cardíaco y tiene una significativa unión dependiente del calcio a troponina. El levosimendano se representa mediante la fórmula:
1
Los efectos hemodinámicos del levosimendano en el hombre se describen en Sunberg, S. y otros, Am. J. Cardiol., 1995; 75: 1061-1066 y en Lilleberg, J. y otros, J. Cardiovasc. Pharmacol., 26 (Supl. 1), S63-S69, 1995. La farmacocinética del levosimendano en el hombre después de la dosificación i.v. y oral se describe en Sandell, E. P. y otros, J. Cardiovasc. Pharmacol, 26 (Supl. 1), S57-S62, 1995. El uso de levosimendano en el tratamiento de la isquemia de miocardio se describe en WO 93/21921. Los estudios clínicos han confirmado los efectos beneficiosos del levosimendano en pacientes con fallo cardíaco.
La señal eléctrica que inicia cada latido cardíaco normal surge de una pequeña estructura situada en la parte superior de la aurícula derecha. La estructura se denomina "nódulo sinusal" o "nódulo sinoauricular". El nódulo sinusal es el marcapasos natural del corazón. Inicia el ciclo cardíaco de fases de sístole y diástole generando un impulso eléctrico que se extiende sobre la aurícula derecha e izquierda, haciendo que se contraigan casi simultáneamente. Este impulso eléctrico es generado por la despolarización de las células miocárdicas del nódulo sinusal. Las aurículas están eléctricamente aisladas de los ventrículos por el canal auriculoventricular (AV). Hay un área del corazón en la que las aurículas y los ventrículos están eléctricamente conectados. Esta conexión que realmente comprende la segunda estructura eléctrica del corazón se denomina el nódulo auriculoventricular o nódulo AV. Todas las señales eléctricas procedentes de la aurícula deben pasar a través el nódulo AV para llegar a los ventrículos. El impulso continúa a continuación desde el nódulo AV a través del haz de células especiales diseñadas para conducir rápidamente la señal eléctrica a través de los ventrículos. Estas fibras finalmente se ramifican hasta los tejidos ventriculares distantes. La estimulación de estas fibras provoca que los ventrículos se contraigan casi simultáneamente y la descarga de sangre al sistema circulatorio.
Diversas disfunciones del corazón conducen a un latido alterado. Una de tales disfunciones es el síndrome del seno enfermo (SSS), una disfunción progresiva del nódulo sinusal a menudo con una implicación adicional de trastornos de la conducción sinoauricular. Sus criterios de diagnóstico incluyen (i) pulso sinusal inapropiado-bradicardia para el estado fisiológico subyacente (incompetencia cronotópica), (ii) pausas sinusales significativas (<3 segundos) o parada, (iii) bloqueo de la salida sinoauricular no relacionado con terapia farmacológica, (iv) fibrilación auricular crónica con una respuesta ventricular inaceptablemente lenta, (v) síndrome de taquicardia-bradicardia, (vi) tiempo de recuperación del nódulo sinusal corregido prolongado y (vii) refractoriedad del nódulo sinusal y tiempo de conducción sinoauricular prolongados (Alagona, MD, Current Opinion in Cardiology, 1997, 12:3-11).
El SSS con frenada intensa del latido cardíaco (bradicardia) está asociado con síntomas significativos tales como fatiga y falta de aliento. A veces, el nódulo sinusal detiene la activación temporalmente y pueden resultar pausas largas en el ritmo cardíaco. Las causas del síndrome del seno enfermo son habitualmente intrínsecas, tales como envejecimiento, enfermedad de la arteria nodal sinoauricular, sobresaltos o daños físicos. También pueden existir problemas del nódulo sinusal extrínsecos debido a medicaciones, condiciones hormonales (tales como glándula tiroidea hipoactiva) o desequilibrios neurológicos.
En la actualidad, no existe un tratamiento médico satisfactorio para el síndrome del seno enfermo. Habitualmente se trata con un marcapasos permanente, un pequeño dispositivo electrónico implantado en el cuerpo del paciente. Así, hay una gran necesidad de un fármaco que sea eficaz en el tratamiento del síndrome del seno enfermo.
Sumario de la invención
Se ha encontrado ahora que el levosimendano tiene beneficios inesperados en el tratamiento del síndrome del seno enfermo y/o trastornos de la conducción sinoauricular.
Por lo tanto, la presente invención proporciona el uso de (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil)fenil]hidrazono]propanodinitrilo o una sal farmacéutica del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del síndrome del seno enfermo y/o trastornos de la conducción sinoauricular.
La presente invención también proporciona un método para el tratamiento del síndrome del seno enfermo y/o trastornos de la conducción sinoauricular en un paciente, comprendiendo dicho método administrar a un paciente que lo necesite una cantidad eficaz de (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil)fenil]-hidrazono]propanodinitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Descripción detallada
El uso de la invención comprende una etapa de administrar a un sujeto una cantidad de levosimendano eficaz para restaurar la función del nódulo sinusal y/o para mejorar la conducción sinoauricular del corazón. La administración puede efectuarse enteralmente, por ejemplo oralmente o rectalmente, o parenteralmente, por ejemplo intravenosamente o transdérmicamente.
La cantidad eficaz de levosimendano que ha de administrarse a un sujeto depende del estado que ha de tratarse, la ruta de administración, la edad, el peso y el estado del paciente. En general, el levosimendano se administra oralmente al hombre en una dosis diaria de aproximadamente 0,1 a 20 mg, preferiblemente de 0,2 a 15 mg, más preferiblemente de 0,5 a 10 mg, suministrado una vez al día o dividido en varias dosis al día, dependiendo de la edad, el peso corporal y el estado del paciente. El levosimendano puede administrarse mediante infusión intravenosa usando la velocidad de infusión típicamente de aproximadamente 0,01 a 10 \mug/kg/minuto, más típicamente de aproximadamente 0,02 a 5 \mug/kg/minuto. Por ejemplo, usando una infusión de 24 horas, una velocidad de 0,05-0,2 \mug/kg/minuto se considera adecuada.
El levosimendano se formula en formas de dosificación adecuadas para el tratamiento del síndrome del seno enfermo y trastornos de la conducción sinoauricular usando los principios conocidos en la técnica. Se suministra a un paciente como tal o preferiblemente en combinación con excipientes farmacéuticos adecuados en la forma de tabletas, grageas, cápsulas, supositorios, emulsiones, suspensiones o soluciones, con lo que el contenido del compuesto activo en la formulación es de aproximadamente 0,5 a 100% en peso. Elegir ingredientes adecuados para la composición es habitual para los expertos normales en la técnica. Es evidente que también pueden usarse portadores, disolventes, ingredientes formadores de gel, ingredientes formadores de dispersiones, antioxidantes, colorantes, edulcorantes, compuestos humectantes, componentes que controlan la liberación y otros ingredientes adecuados usados normalmente en este campo de la tecnología.
Para la administración oral en forma de tabletas, portadores y excipientes adecuados incluyen, por ejemplo, lactosa, almidón de maíz, estearato magnésico, fosfato cálcico y talco. Para la administración oral en forma de cápsulas, portadores y excipientes útiles incluyen, por ejemplo, lactosa, almidón de maíz, estearato magnésico y talco. Para composiciones orales de liberación controlada pueden usarse componentes que controlan la liberación. Componentes que controlan la liberación típicos incluyen polímeros formadores de gel hidrófilos tales como hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa, ácido algínico o una mezcla de los mismos, grasas y aceites vegetales incluyendo aceites sólidos vegetales tales como aceite de soja hidrogenado, aceite de ricino endurecido o aceite de semillas de ricino (vendido bajo el nombre comercial Cutina HR), aceite de semillas de algodón (vendido bajo los nombres comerciales Sterotex o Lubritab) o una mezcla de los mismos; ésteres de ácido graso tales como triglicéridos de ácidos grasos saturados o sus mezclas, por ejemplo triestearatos de glicerilo, tripalmitatos de glicerilo, trimiristatos de glicerilo, tribehenatos de glicerilo (vendidos bajo el nombre comercial Compritol) y éster de ácido glicerilpalmitoesteárico.
Las tabletas pueden prepararse mezclando el ingrediente activo con los portadores y excipientes y comprimiendo la mezcla en polvo como tabletas. Las cápsulas pueden prepararse mezclando el ingrediente activo con los portadores y excipientes y poniendo la mezcla en polvo en cápsulas, por ejemplo cápsulas de gelatina dura. Típicamente, una tableta o una cápsula comprende de aproximadamente 0,1 a 10 mg, más típicamente de 0,2 a 5 mg, de levosimendano.
Formulaciones adecuadas para la administración intravenosa, tal como una formulación para inyección o infusión, comprenden soluciones isotónicas estériles de levosimendano y vehículo, preferiblemente soluciones acuosas. Típicamente, una solución para infusión intravenosa comprende de aproximadamente 0,01 a 0,1 mg/ml de levosimendano.
Las sales de levosimendano pueden prepararse mediante métodos conocidos. Las sales farmacéuticamente aceptables son útiles como medicamentos activos, sin embargo, las sales preferidas son las sales con metales alcalinos o alcalinotérreos.
Ejemplos
Ejemplo farmacéutico
Cápsula de gelatina dura tamaño 3
Levosimendano 2,0 mg
Lactosa 198 mg
La preparación farmacéutica en la forma de una cápsula se preparó mezclando levosimendano con lactosa y poniendo la mezcla en polvo en una cápsula de gelatina dura.
Datos clínicos
El ritmo cardíaco subyacente de un paciente de 77 años de edad tratado con milrinona intravenosa era un marcapasos auricular errante con un bloqueo AV de primer grado alternándose con un ritmo nodal y un ritmo sinusal. El pulso cardíaco global estaba alrededor de 70 latidos por minuto. Debido al fracaso para desacostumbrarse a la milrinona, el paciente se introdujo en un plan de levosimendano oral en primer lugar con 1 mg seguido por 2 mg y subsiguientemente por 4 mg cuatro veces al día. Su pulso cardíaco se incrementó establemente hasta más de 90 latidos por minuto. Esta dosis de levosimendano se redujo hasta 2 mg y se mantuvo a esta dosis durante la disminución progresiva de la milrinona intravenosa. Su ritmo cardíaco se regularizó siendo una gran mayoría de los latidos de origen nodular sinusal y mantenía un pulso cardíaco global en el intervalo de 80-85 latidos por minuto. La milrinona se eliminó y el paciente podía transferirse fuera de la unidad de cuidados intensivos. La dosis de levosimendano del paciente se continuo con 1 mg tres veces al día.

Claims (1)

1. Uso de (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil)fenil]-hidrazono]propanodinitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del síndrome del seno enfermo y/o un trastorno de la conducción sinoauricular.
ES00969616T 1999-10-22 2000-10-20 Un nuevo uso de levosimendano. Expired - Lifetime ES2231277T3 (es)

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