TW202313017A

TW202313017A - 治療自發性震顫的方法

Info

Publication number: TW202313017A
Application number: TW111119302A
Authority: TW
Inventors: 瑪格麗特Ｓ李; 米雪兒吉爾伯特巴拉迪
Original assignee: 美商卡凡恩公司
Priority date: 2021-05-24
Filing date: 2022-05-24
Publication date: 2023-04-01
Also published as: WO2022251812A1; KR20240011795A; IL308511A; BR112023024354A2; EP4346817A1; CN117693342A; JP2024519390A; AU2022281023A1; CA3219829A1

Abstract

本文提供治療有需要個體之運動障礙之方法，其包括對該個體投與CX-8998或其醫藥上可接受之鹽之口服劑型。

Description

治療自發性震顫的方法

自發性震顫(ET)係成年人所有運動障礙中最盛行者之一。在2010年薈萃分析(meta-analysis)中，Louis等人 (1998 Movement Disorders. 13(1):5-10)估算合併盛行率(所有年齡)為0.9%，跨研究具有統計學顯著不均勻性(I2 = 99%，p＜0.001)。在≥65歲的成年人中之盛行率據估計為4.6% (Louis及Ferreira，2010 Mov Disord. 25(5):534-541)。雖然ET不會縮短預期壽命，但其於患者在家庭及在工作場所中進行日常生活活動(ADL，諸如寫及吃)之能力上之影響會負面影響生活品質、社會互動及精神狀態(Lorenz等人，2006 Mov Disord. 21(8):1114-1118；Louis等人，2015 Parkinsonism Relat Disord. 21(7):729-735；George等人，1994 Psychosomatics. 35(6):520-523；及Zesiewicz等人，2011 Neurology. 77(19):1752-1755)。愈來愈認識到，ET並非單症狀性病症(Bermejo-Pareja，2011 Nature Reviews Neurology. 7(5):273-282)。於認知功能上之效應係不均勻的且包括在注意力、執行功能、言語流利性、視覺空間功能化、記憶及工作記憶方面之受損(Bermejo-Pareja等人，2012 「V. Cognitive Features of Essential Tremor: A Review of the Clinical Aspects and Possible Mechanistic Underpinnings」，第2:02-74-541-1頁， Tremor and Other Hyperkinetic Movements(Louis編) 2012)。睡眠紊亂及疲勞在患有ET的患者中亦比在其年齡匹配對照中更常見(Chandran等人，2012 Acta Neurol Scand. 125:332–7)。自發性震顫通常會隨著時間而惡化且在某些人中可為嚴重的。其係影響日常生活之許多活動之顯著失能且可係社交困窘(social embarrassment)、恐懼、抑鬱及焦慮之來源。

CX-8998為同類首個T型鈣離子通道拮抗劑且為目前在針對自發性震顫開發中之最先進晚期小分子。CX-8998在T-CALM (震顫-Ca _v3調節) (跨美國25個地點進行的一項95名患有自發性震顫的患者之概念性驗證，2期雙盲，安慰劑對照的臨床研究)中進行評估。將患者隨機分組為兩個治療小組中的一組，接受安慰劑或CX-8998。在經CX-8998治療的患有自發性震顫的患者中觀測到許多臨床量度(包括研究人員評定的自發性震顫評定評估量表(TETRAS)表現子量表(P = .017)、TETRAS-日常生活活動(TETRAS-ADL；P = .049)、TETRAS總得分(P = .007)及臨床醫生整體印象改善(P = .001))之顯著改善(Papapetropoulos等人，呈現於： 2019 American Academy of Neurology Annual Meeting，Philadelphia, PA)。

本文提供治療運動障礙的方法。本文涵蓋各種實施例。例如，在 實施例 1中，提供一種治療有需要個體之運動障礙的方法，其包括：a)對該個體投與第一劑量之CX-8998或其醫藥上可接受之鹽之口服劑型，其中該第一劑量包含約5 mg CX-8998且其中該第一劑量在第1週的每天每天一次(QD)經口投與給該個體；b)對該個體投與第二劑量之CX-8998或其醫藥上可接受之鹽之口服劑型，其中該第二劑量包含約10 mg CX-8998且其中該第二劑量在第2週的每天每天一次(QD)經口投與給該個體；及c)視需要將第三劑量之CX-8998或其醫藥上可接受之鹽之口服劑型投與給該個體，其中該第三劑量包含約20 mg CX-8998且其中該第三劑量在第3週的每天每天一次(QD)經口投與給該個體。

實施例 2：如實施例1之方法，其中該方法包括a)在第1週的每天每天一次(QD)將第一劑量投與給該個體；b)在第2週的每天每天一次(QD)將第二劑量投與給該個體；及c)在第2週投與的最後劑量之後的一段時間期維持每天一次(QD)對個體投與10 mg CX-8998。

實施例 3：如實施例1之方法，其中該方法包括a)在第1週的每天每天一次(QD)將第一劑量投與給該個體；b)在第2週的每天每天一次(QD)將第二劑量投與給該個體；c)在第3週的每天每天一次(QD)將第三劑量投與給該個體；及d)在第3週投與的最後劑量之後的一段時間期維持每天一次(QD)對該個體投與20 mg CX-8998。

實施例 4：如實施例1之方法，其中該方法包括a)在第1週的每天每天一次(QD)將第一劑量投與給該個體；b)在第2週的每天每天一次(QD)將第二劑量投與給該個體；c)在第3週的每天每天一次(QD)將第三劑量投與給該個體；及d)將第四劑量之CX-8998或其醫藥上可接受之鹽之口服劑型投與給該個體，其中該第四劑量包含約30 mg CX-8998且其中該第四劑量在第4週的每天每天一次(QD)經口投與給該個體。

實施例 5：如實施例4之方法，其中該方法包括在第4週投與的最後劑量之後的一段時間期維持每天一次(QD)對該個體投與30 mg CX-8998。

實施例 6：如實施例2、3或5中任一項之方法，其中該時間期為至少1至4週、6個月、或1年或更長的時期。

實施例 7：如實施例3之方法，其中該個體到投與第一劑量後2週的最後一天未經歷嚴重不良事件(AE)，其中該不良事件選自由頭痛、頭重腳輕、暈眩、嗜眠、嗜睡、專注力受損(impaired concentration)、栩栩如生的夢境(vivid dreams)、欣快情緒(euphoric mood)、情緒高昂(elevated mood)、思緒奔騰(racing thoughts)、視幻覺及暈厥組成之群。

實施例 8：如實施例3或7之方法，其中該個體到投與第一劑量後2週的最後一天經歷輕度不良事件(AE)、中度AE或無AE。

實施例 9：如實施例4之方法，其中該個體到投與第一劑量後3週的最後一天未經歷嚴重不良事件(AE)，其中該不良事件選自由頭痛、頭重腳輕、暈眩、嗜眠、嗜睡、專注力受損、栩栩如生的夢境、欣快情緒、情緒高昂、思緒奔騰、視幻覺及暈厥組成之群。

實施例 10：如實施例4或9之方法，其中該個體到投與第一劑量後3週的最後一天經歷輕度不良事件(AE)、中度AE或無AE。

實施例 11：如實施例1至10中任一項之方法，其中該運動障礙為自發性震顫、癲癇症或帕金森氏症(Parkinson’s disease)。

實施例 12：如實施例1至11中任一項之方法，其中該個體經診斷為患有中度至嚴重自發性震顫。

實施例 13：如實施例1至12中任一項之方法，其中該個體經診斷為患有嚴重自發性震顫。

實施例 14：如實施例1至13中任一項之方法，其中該個體為成年人。

實施例 15：如實施例1至14中任一項之方法，其中該口服劑型係投與給處於禁食狀態下的該個體。

實施例 16：如實施例1至15中任一項之方法，其中該口服劑型係在早晨或在覺醒後約4小時內投與給該個體。

相關申請案之交叉參考

本申請案主張2021年5月24日申請之美國臨時專利申請案第63/192,535號之效益及優先權，該案之揭示內容以全文引用的方式併入本文中。定義

如本文所用，「治療(treatment)」或「治療(treating)」係用於達成有益或所需臨床結果之途徑。

如本文所用，「醫藥上可接受」意指不是生物學上或在其他方面非所欲之材料，例如該材料可併入至投與至患者而不引起任何顯著非所欲生物效應或以有害方式與含有其的組合物之任何其他組分相互作用之醫藥組合物中。醫藥上可接受之載劑或賦形劑較佳地已滿足所需的毒理學及製造測試之標準及/或包括於美國食品及藥物管理局準備的非活性成分指南。

如本文所用，「口服劑型」係指適合於口服之任何調配物。

如本文所用，「個體」係指需要治療的哺乳動物(例如人類)。「個體」、「參與者」及「患者」在本文中可互換使用。術語「成年人」係指18歲或更大的個體。在某些實施例中，個體為老年人。例如65歲或更大。術語「幼年」係指12歲至小於18歲的個體。

如本文所用，「治療有效量」係指足以產生所需治療結果的化合物或組合療法之量。如此項技術中所理解，治療有效量可為一或多個劑量，亦即，可能需要單一劑量或多個劑量以達成所需治療終點。

本文中提及「約」某一值或參數時包括(且描述)關於該值或參數本身之變化。

除非本文清楚地另作指明，否則單數形式「一」、「或」及「該」包括複數個指示物。

術語「包含(comprise)」或變化形式諸如「包含(comprises)」或「包含(comprising)」應理解為意指包含規定元件、整數或步驟、或一組元件、整數或步驟，但不排除任何其他元件、整數或步驟、或一組元件、整數或步驟。本文描述的實施例包括「由」及/或「基本上由」態樣「組成」。 CX-8998

CX-8998 (亦稱為MK-8998)為高度選擇性電壓活化鈣離子通道(Ca _v)拮抗劑，其顯示針對於所有三種Ca _v3同功異型物之低奈莫耳效價及針對於其他離子通道標靶之＞100倍選擇性。CX-8998之游離鹼化學上描述為具有以下結構式之(R)-2-(4-異丙基苯基)-N-(1-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)乙醯胺：

。 CX-8998揭示於題為「吡啶基醯胺T型鈣離子通道拮抗劑(Pyridyl Amide T-type Calcium Channel Antagonists)」之美國專利第7875636B2號中，該案之全部內容以引用的方式併入本文中。CX-8998及製備CX-8998之方法之描述可參見例如上述提及專利的第39欄中的實例16。

CX-8998已證實可劑量依賴性地減少非臨床模型中之震顫、失神型癲癇及疼痛；參見例如Papapetropoulos等人，Neurology 2018；90 (15增刊)，該案之全部內容以引用的方式併入本文中。CX-8998已經歷針對治療自發性震顫及治療全身性癲癇症候群伴失神型癲癇之臨床評估(參見例如NCT 03101241及NCT03406702)。

CX-8998可呈鹽諸如CX-8998鹽酸鹽之形式。CX-8998鹽酸鹽為灰白色結晶粉末，其無水物含有0.1% wt/wt%水。CX-8998鹽酸鹽之分子式為C ₂₀H ₂₄F ₃N ₂O ₂Cl，具有416.875 g/mol之分子量。在一些實施例中，CX-8998呈鹼(例如CX-8998游離鹼)之形式。在一些實施例中，CX-8998呈鹽(例如CX-8998鹽酸鹽)之形式。在一些實施例中，CX-8998係經氘化、呈多晶型物之形式、或呈CX-8998之結構異構體(例如CX-8998互變異構體)之形式。

包含立即釋放組分及控制釋放組分之CX-8998或其醫藥上可接受之鹽之口服劑型揭示於題為「使用(R)-2-(4-異丙基苯基)-N-(1-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)乙醯胺治療自發性震顫(Treating Essential Tremor Using (R)-2-(4-Isopropylphenyl)-N-(1-(5-(2,2,2-Trifluoroethoxy)Pyridine-2-yl)Ethyl)Acetamide)」之美國專利申請案17/282,730中，該案之全文以引用的方式併入本文中。口服劑型及製備口服劑型之方法之描述可參見例如第163頁第10至11行的改良釋放型原型調配物2，實例26至29、31及33。其以引用的方式併入本文中。方法

本文提供治療有需要個體之運動障礙之方法，其包括對個體投與CX-8998或其醫藥上可接受之鹽之口服劑型。為了達成治療，可在滴定期(例如1週、2週、3週、1個月、1.5個月、2個月等)期間給與個體遞增量之CX-8998 (例如一或多個劑量之CX-8998)。藉由在滴定期期間對個體投與遞增量之CX-8998，治療可以減少之嚴重度、頻率、及/或不良事件(例如暈眩、頭痛、欣快、暈厥等)之持續時間達成。可在滴定期末達到CX-8998 (例如CX-8998游離鹼)之最佳劑量(例如10、15、20、25、30、35、40、45、50 mg等)。最佳劑量可基於一或多個因素諸如運動障礙之嚴重度、不良事件之嚴重度、不良事件之頻率、不良事件之持續時間等來確定。另外，治療可包括在投與的最後劑量(例如在滴定期期間投與的最後劑量)之後維持投與CX-8998 (例如最佳劑量)一段時間(例如1至4週、2個月、3個月、6個月或1年或更長)。 滴定期

在一些實施例中，治療包括在滴定期對個體投與一或多種劑量(例如第一劑量、第二劑量、第三劑量、第四劑量、第五劑量等)之CX-8998或其醫藥上可接受之鹽之口服劑型。滴定期可包括一或多個投與期(例如第一投與期、第二投與期、第三投與期、第四投與期、第五投與期等)。該一或多種劑量可在一或多個投與期每天一次(QD)經口投與給該個體。例如，第一劑量可在第一投與期的每天每天一次經口投與給該個體。第二劑量可在第二投與期的每天每天一次經口投與給該個體。第三劑量可在第三投與期的每天每天一次經口投與給該個體。第四劑量可在第四投與期的每天每天一次經口投與給該個體。第五劑量可在第五投與期的每天每天一次經口投與給該個體。

在一些實施例中，該一或多種劑量係CX-8998之遞增量(例如後續劑量中CX-8998之量大於先前劑量中任一劑量中CX-8998之量)。例如，該第一劑量可包括至少2 mg (例如2、3、4、5、6、7、8 mg等) CX-8998。該第二劑量可包括至少3 mg (例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16 mg等) CX-8998。該第三劑量可包括至少4 mg (例如4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、22、25、28、30、32、35 mg等) CX-8998。該第四劑量可包括至少5 mg (例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、22、25、28、30、32、35、40、45、50 mg等) CX-8998。該第五劑量可包括至少6 mg (例如6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、22、25、28、30、32、35、40、45、50、55、60 mg等) CX-8998。

在一些實施例中，後續劑量(例如第二、第三、第四或第五劑量)中CX-8998之量比先前劑量(例如第一、第二、第三或第四劑量)中任一劑量中CX-8998之量多至少2 mg (例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20 mg等)。在一些實施例中，後續劑量(例如第二劑量)中CX-8998之量比先前劑量(例如第一劑量)中任一劑量中CX-8998之量多5 mg。在一些實施例中，後續劑量(例如第三或第四劑量)中CX-8998之量比先前劑量(例如第二或第三劑量)中任一劑量中CX-8998之量多10 mg。

在一些實施例中，後續劑量中CX-8998之量比先前劑量中任一劑量中CX-8998之量多至少20% (例如20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100%)。在一些實施例中，後續劑量中CX-8998之量比先前劑量中任一劑量中CX-8998之量多50%。例如，若先前劑量中任一劑量為10 mg，則後續劑量可為15 mg；若先前劑量中任一劑量為20 mg，則後續劑量可為30 mg。

在一些實施例中，後續劑量中CX-8998之量為先前劑量中任一劑量中CX-8998之量的至少1.5倍(例如1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、6倍等)。在一些實施例中，後續劑量中CX-8998之量為先前劑量中任一劑量中CX-8998之量的兩倍。例如，若先前劑量中任一劑量為10 mg，則後續劑量可為20 mg。在一些實施例中，後續劑量CX-8998之量為先前劑量中任一劑量中CX-8998之量的3倍。例如，若先前劑量中任一劑量為10 mg，則後續劑量可為30 mg。在一些實施例中，後續劑量CX-8998之量為先前劑量中任一劑量中CX-8998之量的4倍。例如，若先前劑量中任一劑量為5 mg，則後續劑量可為20 mg。在一些實施例中，後續劑量CX-8998之量為先前劑量中任一劑量中CX-8998之量的6倍。例如，若先前劑量中任一劑量為5 mg，則後續劑量可為30 mg。

在一些實施例中，該一或多種劑量中之各者包括CX-8998之一或多個(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15個等)單位劑量。在一些實施例中，該單位劑量包括至少約2 mg (例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20 mg等) CX-8998。在一些實施例中，該第一劑量含有至少一個單位劑量之CX-8998。在一些實施例中，該第二劑量含有至少兩個(例如2、3、4、5個等)單位劑量之CX-8998。在一些實施例中，該第三劑量含有至少三個(例如3、4、5、6、7個等)單位劑量之CX-8998。在一些實施例中，該第四劑量含有至少四個(例如4、5、6、7、8個等)單位劑量之CX-8998。在一些實施例中，該第五劑量含有至少五個(例如5、6、7、8、9個等)單位劑量之CX-8998。

在一些實施例中，該一或多個單位劑量中之各者中CX-8998之量可相同或不同。例如，約20 mg CX-8998之第二劑量(或第三、第四或第五劑量)可包括四個5 mg單位劑量(4 × 5 mg)、或一個10 mg單位劑量及兩個5 mg單位劑量(1 × 10 mg + 2 × 5 mg)、或一個5 mg單位劑量及一個15 mg單位劑量(1 × 5 mg + 1 × 15 mg)。在一些實施例中，該第二劑量(或第三、第四或第五劑量)包括兩個或更多個單位劑量，其中該兩個或更多個單位劑量包括相同量之CX-8998。在一些實施例中，該第二劑量(或第三、第四或第五劑量)包括兩個或更多個單位劑量，其中該兩個或更多個單位劑量包括不同量之CX-8998。

在一些實施例中，連續啟動該一或多個投與期。例如，可在該第一投與期中投與的最後劑量之後啟動第二投與期。可在第二投與期中投與的最後劑量之後啟動可選第三投與期。可在第三投與期中投與的最後劑量之後啟動可選第四投與期。在第四投與期中投與的最後劑量之後啟動可選第五投與期。

在一些實施例中，每個投與期分別包括至少3天(例如至少3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14天、或至少1週、2週或3週等)。在一些實施例中，每個投與期包括7天或一週。在一些實施例中，滴定期包括至少2 (例如2、3、4、5、6、7、8等)個投與期。在一些實施例中，滴定期包括至少7天或1週(例如1.5週、14天或2週、2.5週、21天或3週、3.5週、28天或4週、4.5週、35天或5週、5.5週、42天或6週等)。在一些實施例中，滴定期包括至少14天或2週。在一些實施例中，滴定期包括至少21天或3週。在一些實施例中，滴定期可短於1個月、約1個月、或至少1個月。

最佳劑量可為在滴定期期間投與的劑量(例如第一、第二、第三、第四或第五劑量)中之任一劑量。在一些實施例中，最佳劑量為第一劑量。在一些實施例中，最佳劑量為第二劑量。在一些實施例中，最佳劑量為第三劑量。在一些實施例中，最佳劑量為第四劑量。在一些實施例中，最佳劑量為第五劑量。在一些實施例中，最佳劑量為在滴定期期間給與的最大劑量。在一些實施例中，最佳劑量為至少5 mg (例如5、6、7、8、9、10 mg等) CX-8998。在一些實施例中，最佳劑量為至少10 mg (例如10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20 mg等) CX-8998。在一些實施例中，最佳劑量為至少20 mg (例如20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30 mg等)。在一些實施例中，最佳劑量為至少30 mg (例如30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、45、50等)。在一些實施例中，最佳劑量為10 mg。在一些實施例中，最佳劑量為20 mg。在一些實施例中，最佳劑量為30 mg。

在一些實施例中，治療包括在最後劑量之後維持投與CX-8998一段時間。最後劑量可為在第一、第二、第三、第四或第五投與期中投與的最後劑量。該最後劑量可為最佳劑量。該最後劑量可為最大劑量。在最後劑量之後的該段時間可為1至4週、2個月、3個月、6個月、或1年或更長。 運動障礙

在一些實施例中，治療有效預防運動障礙。例如，治療可包括預防可能易患運動障礙但尚未經歷或顯示運動障礙之病理學或症狀學之個體之運動障礙。在一些實施例中，治療有效抑制運動障礙。例如，治療可包括抑制經歷或顯示運動障礙之病理學或症狀學之個體之運動障礙(亦即阻止病理學及/或症狀學之進一步發展)。在一些實施例中，治療有效改善運動障礙。例如，治療可包括改善經歷或顯示運動障礙之病理學或症狀學之個體之運動障礙(亦即逆轉病理學及/或症狀學)，諸如降低運動障礙之嚴重度，或減少或緩解運動障礙之一或多種症狀。

在一些實施例中，治療有效減少或消除個體之運動障礙之一或多種症狀。運動障礙症狀之實例包括(但不限於)震顫(例如節律性震顫)、步態不穩(例如運動失調)、肌張力異常性運動、凍結(運動遲緩)、抽搐、痙攣、其他運動障礙型運動、癲癇發作、疼痛、感官問題、精神病症狀、認知受損、聽力損傷及情緒變化。在一些實施例中，治療有效減少或消除個體之震顫。震顫可包括(但不限於)自發性震顫、帕金森氏震顫(Parkinsonian tremor)、肌張力異常性震顫、小腦震顫、心因性震顫、起立性震顫及生理性震顫。震顫可為任何適宜類型之震顫(例如家族性震顫、動作震顫、姿勢震顫、動力學震顫及/或靜止性震顫(resting tremor))。震顫可影響哺乳動物之任何適宜部位(例如個體身體之手、頭、聲音、手臂、手指、腿、下巴及其他部位)。在一些實施例中，治療有效減少或消除個體上肢之震顫。

在一些實施例中，治療有效降低個體之運動障礙(例如自發性震顫)及/或運動障礙之症狀之嚴重度例如10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或更多。可使用任何適宜方法來評估運動障礙及/或運動障礙之症狀之嚴重度。在一些實施例中，運動障礙及/或運動障礙之症狀之嚴重度可包括評估一或多種整體功能量度。在一些實施例中，運動障礙及/或運動障礙之症狀之嚴重度可包括評估一或多種特定功能量度。可用於評估運動障礙及/或運動障礙之症狀之嚴重度之方法之實例包括(但不限於)日常生活活動之測量(例如使用TETRAS測定)、臨床醫生整體印象改善(例如使用CGI-I測定)、患者整體印象變化(例如使用PGIC測定)、震顫特定目標達成(例如使用GAS測定)、生活品質(例如使用QUEST震顫藥療滿意度子項測定)、及阿基米德螺旋(archimedes spiral) (例如TETRAS-PS子項中使用筆及紙測定及/或諸如iMotor中使用平板及電筆數位測定)。

評估運動障礙及/或運動障礙之症狀之嚴重度之方法描述於例如Elble等人，2013 Movement Disorders，28 1793；Fahn等人，「Clinical rating Scale for Tremor」，第225-34頁：Jankovik J及Tolosa E. Parkinson's Disease and Movement Disorders. 1988 BaltimoreMilnich: Urban & Schwarzenberg；及Haubenberger等人，2016 Movement Disorders，31，第9期；Fahn等人， Recent Developments in Parkinson's Disease，第2卷，Florham Park, NJ. Macmillan Health Care Information 1987，第153-163頁及第293-304頁；美國神經病學學會(the American academy of neurology)自發性震顫之治療指南，諸如彼等在網站aan.com/Guidelines/home/GuidelineDetail/492下獲得者；及美國神經病學學會帕金森氏症之治療指南，諸如彼等在網站movementdisorders.org/MDS-Files1/Resources/PDFs/TreatmentsforMotorSymptomsofPD-2018.pdf下獲得者。 自發性震顫

在一些實施例中，運動障礙為自發性震顫或自發性震顫＋。可根據運動障礙協會(the Movement Disorder Society，MDS)自國際帕金森氏症及運動障礙協會震顫特別工作組(the Task Force on Tremor of the International Parkinson’s and Movement Disorder Society) (Bhatia 2018)關於震顫分類之共識聲明診斷自發性震顫及自發性震顫＋。例如，自發性震顫之標準可包括以下中之一者或多者：1. 雙側上肢動作震顫之孤立震顫症候群；2. 至少3年的持續時間；3. 在其他位置(例如頭部、聲音或下肢)具有或不具有震顫；及4. 不存在其他神經徵兆，諸如肌肉緊張不足(dystonia)、運動失調或帕金森氏症(parkinsonism)。自發性震顫＋可包括具有ET之特徵及不確定重要性之另外神經徵兆之震顫，該等另外神經徵兆諸如受損踵趾步態(tandem gait)、可疑肌張力異常姿勢、記憶損傷、或不足以作出另外症候群分類或診斷的未知重要性的其他輕度神經徵兆。靜息時具有震顫之ET可歸類為自發性震顫＋。自發性震顫及自發性震顫＋之排除標準可包括以下中之一者或多者：孤立局灶性震顫(例如聲音或頭部)、頻率＞ 12 Hz之起立性震顫、任務-及位置特異性震顫、及突然發作及逐步惡化。

在一些實施例中，需要治療的個體經診斷為患有輕度自發性震顫。在一些實施例中，需要治療的個體經診斷為患有中度至嚴重自發性震顫。在一些實施例中，需要治療的個體經診斷為患有嚴重自發性震顫。在一些實施例中，需要治療的個體滿足以下中之一者或多者：基於TETRAS-ADL之分數為≥ 22、基於TETRAS-PS之項6及7之總和之分數為＞ 5、及針對發揮功能之能力之CGI-S評定為至少中度。在一些實施例中，需要治療的個體滿足所有下列：基於TETRAS-ADL之分數為≥ 22、TETRAS-PS之項6及7之總和之分數為＞ 5、及針對發揮功能之能力之CGI-S評定為至少中度。

在一些實施例中，該個體為人類。在一些實施例中，該個體為幼年。在一些實施例中，該個體為成年人。在一些實施例中，該個體為老年人。在一些實施例中，該個體為女性。在一些實施例中，該個體為男性。功效評估

在一些實施例中，可藉由震顫研究組自發性震顫評定評估量表(TETRAS)評估治療之功效。震顫研究組在2008年首次公開TETRAS (Elble 2008)。TETRAS由12項日常生活活動(ADL)子量表及9項表現子量表(PS)組成。TETRAS經開發為ET之快速臨床評估，其不需要筆及紙以外的設備。在一些實施例中，治療之功效可藉由震顫研究組自發性震顫評定評估量表–日常生活活動(TETRAS-ADL)子量表來評估。TETRAS-ADL子量表為震顫對於由受過訓練的訪員所管理的日常職能上之影響之患者評定的量表。TETRAS-ADL藉由評估受震顫影響的活動諸如吃及喝、穿衣及個人衛生、攜帶物品(carrying items)及細緻動作技能來直接測量患者如何發揮功能(Elble 2012)。ADL子量表包括在先前開發的震顫評估量表(Fahn 1993；Louis 2000；Bain 1993)中評估的許多項，包括吃及喝、穿衣及個人衛生、攜帶物品及細緻動作技能。TETRAS-ADL中之各項基於0至4級進行評定，其中0表示正常活動及4表示嚴重異常。個別分數之總和提供總體分數，在0至48之範圍內。TETRAS-ADL具有表面效度(face validity)，具有初步證實的再測信度(test-retest reliability)，且與TETRAS-PS高度相關(Elble 2012；Elble 2016)。亦已證實，T-CALM研究中對CX-8998治療之變化之敏感性。在一些實施例中，治療有效達成TETRAS-ADL子量表之改善。

在一些實施例中，治療之功效可藉由臨床整體印象變化(CGI-C)來評估。CGI-C係5分李克特式(Likert-type)評定量表且一種廣泛使用的評估來評定臨床藥物試驗中之功效。CGI-C係臨床醫生評定的，其特別評估患者發揮功能之能力之變化，且補充患者的視角，以TETRAS-ADL所代表。研究人員作為受過訓練的評定者基於在1 (改善許多)至5 (惡化許多)之範圍內的5分量表，將對參與者的病狀之嚴重度自基線以來之任何變化之其印象進行評定。研究人員的評定聚焦於參與者在其因ET而發揮功能之能力方面之變化。在一些實施例中，治療有效達成CGI-C之改善。

在一些實施例中，治療之功效可藉由震顫研究組自發性震顫評定評估量表–– 表現子量表(TETRAS-PS)來評估。TETRAS-PS定量在頭部、臉部、聲音、四肢及軀幹中之震顫。TETRAS-PS係一種臨床評定量表，其已證實對因治療變化之敏感性，且由運動障礙協會(MDS)特別工作組推薦以評估震顫嚴重度(Elble 2013)。關於TETRAS-PS之各項基於0至4評定量表進行評定，其中上肢震顫評分允許0.5分的增量。特定幅度範圍(以厘米測定)限定震顫評定。評定者首先估算震顫之最大幅度且然後指定相應評定。個別評定分數之總和提供在0至64之範圍內的總體表現分數。管理TETRAS-PS花費約10分鐘。TETRAS-PS已證實，再測信度及對變化之敏感性(Elble 2012；研究CX-8998-CLN2-001 [T-CALM])且依MDS給定「推薦」評定作為震顫嚴重度量表(Elble 2013)。

在一些實施例中，可藉由基於TETRAS-PS之項6及7之總和來評估治療之功效。TETRAS-PS之項6 (畫出阿基米德螺旋)及7 (手寫)評估上肢震顫對於表現之影響，且因此表示上肢震顫對於功能性任務之影響之客觀量度。二者均基於0 (正常)至4 (嚴重)評定量表進行評定。阿基米德螺旋在右手及左手中進行測試，而手寫僅用慣用手(dominant hand)進行評估。TETRAS-PS項6及7之總和提供在0至12之範圍內的分數。幾十年來，阿基米德螺旋及手寫任務一直是患有震顫的患者之例行檢查的不可或缺的一部分，大量用於震顫評定量表超過TETRAS (Bain 1993；Fahn 1993；Louis 2001)，且已證實對因治療變化之敏感性(Calzetti 1982；Haubenberger 2011；Hopfner 2015；Koller 1986；Shill 2004；Tolosa及Loewenson 1975)。在一些實施例中，治療有效達成基於TETRAS-PS之項6及7之總和之改善。

在一些實施例中，治療之功效可藉由自發性震顫之生活品質問卷(QUEST)來評定。自發性震顫生活品質問卷(QUEST)經開發以特別評定ET於健康相關生活品質上之影響(Tröster 2005)。QUEST係一份30項問卷，其包括5個子量表(身體、心理、溝通、嗜好/休閒、及工作/財務)及總分數，加上與性功能、及震顫控制之滿意度及藥療副作用有關之3個附加項。初始報告提供其信度及效度之初步支持。該等子量表中的4個及總分數之內部一致性為非常好至極佳，及工作/財務子量表之內部一致性為中等高(Tröster 2005)。QUEST亦已證實對因ET深層大腦刺激變化之敏感性(Sandvik 2012)。

在一些實施例中，治療之功效可藉由患者整體印象變化(PGI-C)評估。PGI-C係5分李克特式評定量表且一種廣泛使用的評估來評定臨床藥物試驗中之功效。參與者基於在1 (改善許多)至5 (惡化許多)之範圍內的5分量表評定其基線以來病況之變化。參與者的評定聚焦於在其因ET而發揮功能之能力方面之變化。

在一些實施例中，治療之功效可藉由臨床整體印象嚴重度(CGI-S)來評估。臨床整體印象嚴重度(CGI-S)由合格醫療人員評估參與者的ET之嚴重度來評估。嚴重度評估評定參與者因其ET而發揮功能之能力。CGI-S係5分李克特式評定量表且一種廣泛使用的臨床精神藥物學試驗評估來評估疾病之嚴重度。對此研究人員完成的量表之反應在1 (無限制)至5 (嚴重)之範圍內。研究人員評定其對參與者目前能力之嚴重度印象。

在一些實施例中，可藉由36項簡短形式的健康調查第2版來評估治療之功效。36項簡短形式健康調查第2版(SF-36v2)係具有36個問題之多用途、簡短形式健康調查。其產生功能性健康及福祉分數之8級概況以及基於心理測量學之身體及精神健康匯總量度及基於偏好之健康效用指數(Hays及Stewart 1992；Ware及Sherbourne 1992)。

在一些實施例中，可藉由自發性震顫困窘評估來評估治療之功效。自發性震顫困窘評估(ETEA)係由健康照護提供者或研究人員管理的患者評定的問卷，其包含評估與震顫有關的困窘的14項。參與者對14項中的各項提供簡單反應(不同意或同意)，其總和得到初始分數(分數A，範圍 = 0至14)。參與者然後基於在不同意(0)至強烈同意(5)之範圍內的0至5分李克特量表對各問題提供更微妙反應。微妙反應之總和得到第二分數(分數B，範圍 = 0至70)。基於簡單反應及微妙反應之較高分數指示更大困窘。ETEA係基於從震顫專家及患者之輸入而開發的，且於隨後在75名患有ET的患者中得到驗證，其中其證實高內部一致性(Traub 2010)。ETEA亦已證實，對患有ET的患者中因治療變化之敏感性(Kreisler 2019)。 不良事件

在一些實施例中，治療有效減少一或多種不良事件之嚴重度、頻率及/或持續時間。不良事件(AE)可係或可不係治療突發的。在一些實施例中，AE係在時間上與使用研究干預相關之臨床研究參與者中之任何非所欲醫學發生，無論是否被視為與研究干預有關。因此，AE可為時間上與使用研究干預相關之任何不利且非期望之徵兆(包括異常實驗室發現結果)、症狀或疾病(新的或加劇的)。AE可包括：1). 任何異常實驗室測試結果(血液學、臨床化學或尿分析)或其他安全性評估(例如ECG、放射掃描、生命體徵測量)，包括彼等從基線惡化，視為在研究人員的醫學及科學判斷中具有臨床顯著性(亦即，與潛在疾病之進展無關)；2).慢性或間歇性先前存在的病狀之加重包括病狀之頻率及/或強度之增加；3).在研究干預投與之後偵測或診斷出的新病狀，儘管其在研究開始之前可能已存在；4)疑似藥物-藥物相互作用之徵兆、症狀或臨床後遺症；5).疑似過劑量之研究干預或合併用藥之徵兆、症狀或臨床後遺症。過劑量本身將不報告為AE/SAE，除非其是出於可能自殺/自我傷害意圖而故意過劑量服用。無論後遺症如何，應報告此種過劑量。「缺乏功效」或「預期藥理作用失效」本身將不報告為AE或SAE。

在一些實施例中，該一或多個不良事件為治療突發不良事件。所有治療突發不良事件均以系統器官類別及較佳項編碼至第20版監管活動醫學辭典(the Medical Dictionary for Regulatory Activities) (MedDRA)，且按治療組呈現於頻率表中。不良事件藉由以下表徵：最大嚴重度、與藥物有關的不良事件、嚴重不良事件及導致研究中止之不良事件。不良事件包括(但不限於)暈眩、頭痛、欣快、注意力障礙、感覺異常、視幻覺、失眠、口乾、味覺異常(dysguesia)、遲鈍症(hypoesthesia)、嗜眠、睡眠紊亂、噁心、嘔吐、靜坐不能(akathisia)、意識水平降低、暈厥、記憶損傷、焦慮、不安、疲勞、易怒、便秘、耳鳴、厭食、情緒障礙、性無能(sexual impotency)、複視、眼球震顫(nystagmus)、睡意、麻疹樣皮疹(morbilliform skin eruptions)、顆粒球減少症、無顆粒白血球增多症、紅血球發育不全、發育不全(aplasia)或其任何組合。

在一些實施例中，該一或多種不良事件為神經系統病症(例如暈眩、頭痛、注意力障礙、味覺障礙、感覺異常、嗜眠、感覺遲鈍等)、精神障礙(例如欣快情緒、失眠、異常夢想、視幻覺等)、胃腸道病症(例如口乾、噁心、嘔吐等)、感染及侵襲(例如尿道感染)或耳及迷路障礙(例如耳鳴)。

在一些實施例中，治療有效避免發生一或多個嚴重不良事件。不良事件之強度可包括輕度(例如無症狀或輕度症狀；僅臨床或診斷性觀測結果)、中度(例如最小、局部或非侵入性干預所指示；限制年齡適宜工具性日常生活活動[ADL])、重度(例如嚴重或醫學上顯著但並非立即威脅生命；住院治療或住院治療延長所指示；失能；限制自我照護ADL)、威脅生命(例如威脅生命之後果；緊急干預所指示)及致命(例如與不良事件有關的死亡)。

在一些實施例中，該個體到第一投與期結束時未經歷嚴重不良事件。在一些實施例中，該個體到第二投與期結束時未經歷嚴重不良事件。在一些實施例中，該個體到第三投與期結束時未經歷嚴重不良事件。在一些實施例中，該個體到第四投與期結束時未經歷嚴重不良事件。在一些實施例中，該個體到第五投與期結束時未經歷嚴重不良事件。投與

在一些實施例中，該口服劑型係每天一次(QD)投與給該個體。每天一次投與可包括同時地(例如在一分鐘內)或連續地(例如≥一分鐘且≤五分鐘)投與一或多個單位劑量。例如，若第五劑量包括六個單位劑量，其中各單位劑量為5 mg CX-8998，第五劑量之每天一次投與包括在五分鐘內投與所有六個單位劑量，無論各單位劑量是否分開投與。

在一些實施例中，口服劑型係投與至處於禁食狀態下的個體。例如，個體可在投與之前已禁食至少4小時(例如4、5、6、7、8、9、10、11、12小時)。在一些實施例中，口服劑型係不隨食物投與至個體。在一些實施例中，口服劑型係隨食物投與至個體。在一些實施例中，口服劑型係在早晨(例如約6 am至約中午之任何時間)投與給該個體。在一些實施例中，口服劑型係在覺醒後約4小時內(例如約4、3、2或1小時內)投與給該個體。

亦可使用其他投與途徑，其包括(但不限於)：非經腸式(例如靜脈內、皮下、肌肉內、腹膜內或肋膜內)及經皮投與途徑。實例實例 1. 評估 CX-8998 在治療患有中度至嚴重自發性震顫的成年人中之安全性及功效之 2b 期研究

本研究係CX-8998在治療患有自發性震顫的成年人參與者中之安全性及功效之12週，雙盲，安慰劑對照，隨機化，平行組，多中心研究，由運動障礙協會(MDS)自國際帕金森氏症及MDS震顫特別工作組的關於震顫分類之共識聲明所限定。

每位參與者之研究之總持續時間為約21週。在篩選期(其在長達7週的時間發生)期間，所有參與者針對於合格性進行評估且將洗出任何被禁藥療。若醫學監察者批准重新篩選，則可允許參與者重新篩選一次。符合研究的參與者以1:1:1:1比隨機分組以在12週雙盲治療期期間每天一次接受劑量為10、20或30 mg之CX-8998或安慰劑。隨機分組按TETRAS-ADL分數(≤ 27且＞ 27)分層，如在基線訪問時評定。在早晨基於空胃每天一次經口投與(PO) CX-8998歷時12週。

給藥滴定如下：隨機分組至10 mg/天劑量的參與者最初將從第1天至第7天接受5 mg/天，且在第8天開始接受10 mg/天；隨機分組至20 mg/天劑量的參與者最初將從第1天至第7天接受5 mg/天，從第8天至第14天接受10 mg/天，及在第15天開始接受20 mg/天；隨機分組至30 mg/天劑量的參與者將最初從第1天至第7天接受5 mg/天，從第8天至第14天接受10 mg/天，從第15天至第21天接受20 mg/天，及在第22天開始接受30 mg/天。一旦參與者達到其指定固定劑量，其將在計劃的12週治療期的其餘時間繼續該劑量。允許無劑量調整。無法耐受其指定固定劑量之CX-8998的參與者將退出研究。

靶患者群體為患有中度至嚴重ET的參與者。本研究中之自發性震顫嚴重度程度藉由基於患者評定之合格性標準(震顫研究組自發性震顫評定評估量表[TETRAS] – 日常生活活動 [TETRAS-ADL])、臨床醫生評定(臨床整體印象嚴重度[CGI-S])及客觀失能量度(TETRAS-表現子量表[PS]項6及7)限定。

本研究之主要終點係TETRAS-ADL子量表，一種震顫對於由受過訓練的訪問者所管理的日常功能化上之影響之患者評定量表。TETRAS-ADL藉由評估受震顫影響的活動諸如吃及喝、穿衣及個人衛生、攜帶物品及細緻動作技能來直接測量患者如何發揮功能。關鍵次要終點係臨床整體印象變化(CGI-C)及基於TETRAS-PS之項6及7之總和。CGI-C特別評估患者發揮功能的能力之變化，且充分補充患者的視角，如由TETRAS-ADL所代表。 研究群體

入選標準包括下列：1. 參與者在簽署知情同意書時必須為18至80歲(含)；2. 參與者根據MDS自國際帕金森氏症及運動障礙協會震顫特別工作組(Bhatia 2018)的關於震顫分類之共識聲明診斷為患有ET (包括ET＋)且由入選審判委員會(Enrollment Adjudication Committee) (EAC；參見章節10.1.5)集中審查；3. 參與者具有與篩選及基線訪問時之震顫相關的中度至嚴重失能，以藉由所有下列測定：a. 基於TETRAS-ADL之分數為≥ 22；b. 基於TETRAS-PS之項6及7之總和之分數為＞ 5 (備註：TETRAS-PS由盲及受過訓練的評定者在現場評定)；及c. 參與者發揮功能之能力之CGI-S評定為至少中度。進行任何被禁藥療而在篩選訪問時可影響其震顫評定(例如治療震顫之藥療或可能產生震顫之藥療)的參與者必須返回至診所進行第二篩選訪問(篩選訪問2)。對於此等參與者，將在參與者已洗出其藥療之後在篩選訪問2時進行篩選TETRAS-ADL、TETRAS-PS項6及7、及將用於確定合格性之CGI-S評估。

4. 性及避孕藥/屏障要求：參與者可為男性或女性。男性參與者若其在研究干預期期間且在研究干預之最後一個劑量之後至少30天同意下列則有資格參與：a. 不捐精，及b. 滿足以下兩項要求中之任一者：i) 禁慾免於異性性交作為其偏好及尋常生活方式(長期及持續基礎上之禁慾)，且同意維持禁慾；或ii)必須同意使用如以下詳述的避孕/屏障：同意在與目前未妊娠的有生育潛能婦女(WOCBP)性交時使用男用保險套，與女性伴侶一起使用另外高度有效避孕方法，其中每年＜ 1%之失敗率；同意在參與允許射精至另一人而繼代之任何活動時使用男用保險套。女性參與者若其未妊娠或未母乳哺育則有資格參與，且以下條件中之一者適用：為非有生育潛能婦女(WONCBP)；或為WOCBP且在研究干預期期間及在研究干預之最後劑量之後至少30天，使用高度有效的避孕方法，其失敗率為＜ 1%。研究人員應評估與研究干預之第一劑量相關的避孕方法失敗(例如，非順服性，最近引發的)之可能性。WOCBP必須在篩選時及在研究干預之第一劑量之前的基線訪問時具有陰性高度敏感妊娠測試(如當地法規所要求的尿液或血清)。若尿液測試無法確認為陰性(例如，不明確的結果)，則需要血清妊娠測試。在此種情況下，若血清妊娠結果為陽性，則參與者必須被排除參與。研究人員負責審查醫學病史、月經史及最近性活動以降低包含早期未偵測到妊娠的女性的風險。5. 參與者必須能夠提供簽署的知情同意書；及6. 參與者必須自願且能夠遵守研究設計時間表及其他要求。

排除標準包括下列：醫學狀況：1. 在本研究期間或在研究完成90天內妊娠、哺乳、或泌乳、或計劃妊娠的女性參與者；2.在研究人員或中央審查員的觀點中，可引起或解釋參與者震顫之其他醫學或神經病狀之已知歷史或當前證據(若適用)，包括(但不限於)：帕金森氏症或非典型帕金森氏症之特徵；心因性震顫；肌肉緊張不足、肌陣攣或運動失調之臨床顯著症狀或徵兆；ET以外的小腦疾病；創傷性腦損傷；酒精濫用或戒斷；汞中毒；甲狀腺機能亢進；嗜鉻細胞瘤；ET發作前3個月內的頭部外傷或腦血管疾病；多發性硬化症；在研究人員的觀點中臨床顯著多發性神經病變；或脆弱X染色體症候群之家族史或診斷；3. 視為處於研究人員觀點中之風險中；4. 在篩選時具有嚴重認知障礙之證據，如藉由蒙特利爾認知評估(Montreal Cognitive Assessment)所定義(MoCA；分數＜ 23)，或具有研究人員的觀點中將阻止完成研究程序之認知障礙或提供知情同意書之能力；5. 任何急性不穩定醫學病狀、基底細胞癌或切除的非侵入性皮膚鱗狀細胞癌以外的惡性病之病史或存在，或可影響參與者之安全性或干擾研究功效、安全性或PK評估之外科病史；或按照研究人員的判斷參與者完成試驗之能力；6. 胃腸道疾病(包括先前減重(bariatric)胃旁路手術)、肝病(包括丙胺酸轉胺酶[ALT]或天冬胺酸轉胺酶[AST] ≥ 2 x正常上限[ULN])、或腎病(總膽紅素≥ 1.5 ULN)、或在研究人員的觀點中可干擾藥物之吸收、分佈、代謝或排泄之任何其他病狀之病史或存在；7. 在篩選時存在顯著心血管疾病，包括(但不限於)下列：過去一年內的心肌梗塞；不穩定型心絞痛；症狀性充血性心臟衰竭(美國心臟病學會(American College of Cardiology)/美國心臟協會階段C或D)；過去一年內的再血管化程序；需要自動可植入人工心臟去顫器或藥物療法之室性心律不整；不受控制之高血壓、或收縮壓≥ 155 mmHg或舒張壓≥ 95 mmHg (基於基線三份評估之平均值)；按照研究人員評估臨床顯著ECG異常，或基於篩選或基線三份評估之平均值，Fridericia校正之QT間隔(QTcF)對於男性＞ 450毫秒及對於女性＞ 470毫秒；或在研究人員的觀點中可能危及本研究中參與者安全性之心血管疾病或任何重大心血管病狀之任何病史；8. 根據精神疾病診斷與統計手冊第5版(DSM-5)標準之躁鬱症及相關病症、精神分裂症、精神分裂症譜系病症或其他精神病症之病史或存在；9. 從病史確定的目前自殺風險、藉由對於C-SSRS項目4或5之陽性反應所示存在積極自殺意識(在過去24個月內)、或自殺企圖之任何病史；根據DSM-5標準之現在或過去(在1年內)重度抑鬱症發作。患有穩定經治療之抑鬱症的參與者按照研究人員或治療醫生的判斷允許且抗抑鬱劑治療在篩選之前已穩定至少6個月且在本研究之持續時間維持穩定；10.根據DSM-5標準之物質濫用病症(包括酒精)之病史(在篩選過去2年內)或存在、已知藥物依賴性、或尋求酒精或物質濫用有關病症之治療。若影響震顫，則排除尼古丁濫用病症。

排除標準亦包括先前/伴隨療法：11. 先前磁共振(MR)導引聚焦超音波、手術干預(例如，深層腦部刺激、消融丘腦切除術、γ刀丘腦切除術)、或在治療期之持續時間無法避免使用用於治療震顫之裝置；12. 在篩選或在本研究期間的任何時間計劃使用之前的6個內之肉毒桿菌毒素注射；13. 用可影響篩選(篩選訪問1或2，若適用)時評估震顫或在本研究期間的任何時間計劃使用之前2週或5個半衰期(視何者較長)內評估震顫之任何藥療治療，包括：a.用於治療震顫之藥療，除非此等藥療係用於非震顫適應症(例如允許為高血壓開立的丙醇處方)。在篩選時或在本研究之整個持續時間，不允許娛樂上或醫學上使用大麻素(包括CBD) (備註：若在篩選時使用撲米酮，則必須在篩選訪問2之前至少4週停止治療)；b.可產生震顫或干擾震顫之評估之藥療。 備註：允許定期使用苯并二氮呯、睡眠藥療或抗焦慮劑以改善睡眠或焦慮，假若其將繼續在整個研究中定期且以穩定劑量使用；14. 使用已知為CYP3A4或CYP2C9之誘導物之處方或非處方藥物或其他產物，其不能在基線前至少4週停用或在本研究期間的任何時間計劃使用；15. 使用處方或非處方藥物、或已知為CYP3A4或CYP2C9之強效或中等抑制劑之其他產品(例如葡萄柚、葡萄柚汁或塞維亞橙(Seville oranges))，其不能在基線前2週或5個半衰期(視何者較長)停用或在本研究期間的任何時間計劃使用；16. 使用質子泵抑制劑及組織胺-2受體拮抗劑，其不能在基線前至少2週停用或在本研究期間的任何時間計劃使用(將允許偶爾使用抗酸劑，但應在研究干預後至少4小時採用抗酸劑)；17. 無法避免使用可產生震顫或干擾研究訪問日對震顫的評估的藥療/物質，諸如(但不限於)刺激物去充血劑、β-促效劑支氣管擴張劑及酒精。飲用咖啡因或使用菸草的參與者應在診所日服用其規則量之咖啡因或菸草。

排除標準亦包括：18. 在基線訪問之前接受研究藥物30天或5個半衰期(視何者較長)，或計劃在本研究期間使用研究藥物(研究干預除外)；19. 在以往的CX-8998 (原名為MK-8998)臨床研究中接受任何研究干預；20. 血壓下降(亦即收縮壓下降≥ 20 mm Hg或舒張壓下降≥ 10 mm Hg)、或基於基線時一式三份起立性評估之平均觀測到心率增加(亦即＞ 30次搏動/分鐘)，或在研究人員的觀點中，參與者為起立性低血壓症狀性的；21. 在研究人員視為臨床上顯著的實驗室參考範圍之外的篩選(臨床化學、血液學及尿分析)時之實驗室值(備註：可重複篩選實驗室測試一次)；22. 在篩選濫用藥物(例如苯環己哌啶(phencyclidine) [PCP]、古柯鹼、大麻素、鴉片劑、巴比妥夫(barbiturates)、苯異丙胺、美沙酮(methadone)或MDMA [Ecstasy])時，尿液藥物篩選為陽性，除非藉由使用允許的處方藥療(例如如排除標準13b中所概述的苯并二氮呯)所解釋。若對陽性結果之解釋不明，或存在特殊情境，則可在獲研究人員及醫學監察者批准之情況下進行重複尿液藥物篩選；23. 每天定期使用超過3個單位之酒精(亦可參見排除標準17)。酒精單位定義為12流啢(350 mL)杯啤酒(5%酒精，以體積計)、5流啢(150 mL)杯酒劑(12%酒精，以體積計)或1.5流啢(44 mL)杯酒精(40%酒精，以體積計)；24. 每天規則飲用咖啡＞ 400 mg/天或＞ 4杯之咖啡；25. 對研究干預調配物中之任何成分或安慰劑過敏或敏感；26. 引起研究人員或醫學監察員認為參與者不適合本研究的任何其他狀況及/或情境。實例 2. CX-8998 之改良釋放形式之調配

在一個實驗中，含有CX-8998鹽酸鹽之調配物顯示於表1中。重量百分比(%w/w)係基於10 mg單位劑量計。CX-8998之改良釋放(MR)調配物具有立即釋放(IR)組分及延遲釋放組分(DR)。CX-8998之延遲釋放藉由將目標為在pH=6 (MR1或MR1’)下或在pH=7 (MR2)下溶解之pH敏感性塗層施覆於即時釋放核心上來達成。表1

		MR1 (60% IR + 40% MR-pH6)	MR1' (40% IR + 60% MR-pH6)	MR2 (40% IR + 60% MR-pH7)
	賦形劑	mg/單位劑量	% w/w	mg/單位劑量	% w/w	mg/單位劑量	% w/w
核心珠	CX-8998 HCL	10.96	3.84	10.96	3.70	10.96	3.70
乳糖單水合物312	126.36	44.26	126.36	42.68	126.36	42.68
交聯普維酮XL-10	54.79	19.19	54.79	18.51	54.79	18.51
無水檸檬酸	17.53	6.14	17.53	5.92	17.53	5.92
月桂基硫酸鈉	4.38	1.54	4.38	1.48	4.38	1.48
羥丙基纖維素	4.38	1.54	4.38	1.48	4.38	1.48
丁基化羥基苯甲醚	0.55	0.19	0.55	0.19	0.55	0.19
丁基化羥基甲苯	0.22	0.08	0.22	0.07	0.22	0.07
透明塗料	Opadry Clear 20A19301	43.84	15.35	43.84	14.81	43.84	14.81
pH 6塗料	Eudragit L100	6.58	2.30	9.86	3.33	--	--
Eudragit S100	6.58	2.30	9.86	3.33	--	--
檸檬酸三乙酯	1.32	0.46	1.97	0.67	--	--
滑石	8.00	2.80	11.34	3.83	1.48	0.50
pH 7塗料	Eudragit FS 30 D	--	--	--	--	28.69	9.69
Plasacryl T20	--	--	--	--	2.87	0.97
總計	285.48	100.00	296.06	100.00	296.06	100.00

其他實施例

本申請案係指各種已發佈的專利、已公開的專利申請案、期刊論文及其他出版物，各者以引用的方式併入本文中。

前述已描述本發明之某些非限制性實施例。一般技術者應明瞭，可在不脫離本發明之精神及範疇下對本描述進行各種變化及修改，如隨後申請專利範圍中所限定。

Claims

一種治療有需要個體之運動障礙之方法，其包括： a)對該個體投與第一劑量之CX-8998或其醫藥上可接受之鹽之口服劑型，其中該第一劑量包含約5 mg CX-8998且其中該第一劑量在第1週的每天以每天一次(QD)經口投與該個體； b)對該個體投與第二劑量之CX-8998或其醫藥上可接受之鹽之口服劑型，其中該第二劑量包含約10 mg CX-8998且其中該第二劑量在第2週的每天以每天一次(QD)經口投與該個體；及 c)視需要對該個體投與第三劑量之CX-8998或其醫藥上可接受之鹽之口服劑型，其中該第三劑量包含約20 mg CX-8998且其中該第三劑量在第3週的每天以每天一次(QD)經口投與該個體。
如請求項1之方法，其中該方法包括 a)在第1週的每天以每天一次(QD)投與該第一劑量給該個體； b)在第2週的每天以每天一次(QD)投與該第二劑量給該個體；及 c)在第2週內投與最後劑量之後維持每天一次(QD)投與10 mg CX-8998給該個體一段時間。
如請求項1之方法，其中該方法包括 a)在第1週的每天以每天一次(QD)投與該第一劑量給該個體； b)在第2週的每天以每天一次(QD)投與該第二劑量給該個體； c)在第3週的每天以每天一次(QD)投與該第三劑量給該個體；及 d)在第3週內投與最後劑量之後維持每天一次(QD)投與20 mg CX-8998給該個體一段時間。
如請求項1之方法，其中該方法包括 a)在第1週的每天以每天一次(QD)投與該第一劑量給該個體； b)在第2週的每天以每天一次(QD)投與該第二劑量給該個體； c)在第3週的每天以每天一次(QD)投與該第三劑量給該個體；及 d)對該個體投與第四劑量之CX-8998或其醫藥上可接受之鹽之口服劑型，其中該第四劑量包含約30 mg CX-8998且其中該第四劑量在第4週的每天以每天一次(QD)經口投與該個體。
如請求項4之方法，其中該方法包括在第4週內投與最後劑量之後維持每天一次(QD)投與30 mg CX-8998給該個體一段時間。
如請求項2、3或5中任一項之方法，其中該段時間為至少1至4週、6個月、或1年或更長的時期。
如請求項3之方法，其中該個體到投與第一劑量後第2週的最後一天未經歷嚴重不良事件(AE)，其中該不良事件選自由頭痛、頭重腳輕(lightheadedness)、暈眩、嗜眠、嗜睡、專注力受損(impaired concentration)、栩栩如生的夢境(vivid dreams)、欣快情緒(euphoric mood)、情緒高昂(elevated mood)、思緒奔騰(racing thoughts)、視幻覺及暈厥組成之群。
如請求項3或7之方法，其中該個體到投與第一劑量後第2週的最後一天經歷輕度不良事件(AE)、中度AE或無AE。
如請求項4之方法，其中該個體到投與第一劑量後第3週的最後一天未經歷嚴重不良事件(AE)，其中該不良事件選自由頭痛、頭重腳輕、暈眩、嗜眠、嗜睡、專注力受損、栩栩如生的夢境、欣快情緒、情緒高昂、思緒奔騰、視幻覺及暈厥組成之群。
如請求項4或9之方法，其中該個體到投與第一劑量後第3週的最後一天經歷輕度不良事件(AE)、中度AE或無AE。
如請求項1至10中任一項之方法，其中該運動障礙為自發性震顫、癲癇症或帕金森氏症。
如請求項1至11中任一項之方法，其中該個體經診斷為患有中度至嚴重自發性震顫。
如請求項1至12中任一項之方法，其中該個體經診斷為患有嚴重自發性震顫。
如請求項1至13中任一項之方法，其中該個體為成年人。
如請求項1至14中任一項之方法，其中該口服劑型係投與禁食狀態的個體。
如請求項1至15中任一項之方法，其中該口服劑型係在早晨或在覺醒後約4小時內投與該個體。