TW202333705A - 治療與阿茲海默症相關之激越的方法 - Google Patents
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Abstract
在一些實施例中，本文提供一種治療受試者中與阿茲海默症(Alzheimer’s disease)相關之激越的方法，其包含向該受試者投與治療有效量之氫溴酸氘化[d6]-右美沙芬(deuterated [d6]-dextromethorphan hydrobromide，d6-DM)及硫酸奎尼丁(quinidine sulfate)，其中該受試者為已經診斷為患有阿茲海默症之患者，其中該方法包含在該投與之前確定該患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(Cohen-Mansfield agitation inventory，CMAI)總分。
Description
本揭露係關於與阿茲海默症(Alzheimer’s disease)相關之激越的治療。在一些實施例中，本揭露提供使用氘化[d6]-右美沙芬(dextromethorphan)或其鹽及奎尼丁(quinidine)或其鹽治療與阿茲海默症相關之激越的方法。在一些實施例中，本揭露提供使用氫溴酸氘化[d6]-右美沙芬(d6-DM)及硫酸奎尼丁治療與阿茲海默症相關之激越的方法。
阿茲海默症係最常見的失智形式，為一種進行性神經退化性疾病，最終導致死亡。據估計，美國(US)有580萬人患有阿茲海默症，預計截至2050年此數字將達1400萬。基於群體之研究(包括Aging, Demographics, and Memory Study (ADAMS)，亦即一項具有全國代表性的老年人樣本)對所有失智症患病率的全國估計顯示，在美國71歲及以上的人中有14%患有失智症。
臨床醫師普遍認為激越係阿茲海默症及其他形式失智症的常見且重要的臨床特徵。據估計，高達大約90%的阿茲海默症患者會受激越、攻擊性、憂鬱、幻覺及妄想影響，且隨著疾病的進展，發生率會增加。在對55項研究的資料之薈萃分析中，在所有研究中激越之總體發生率範圍為5%至88%，其中23項研究報告至少一種神經精神症候群之發生率範圍為40%至100%。失智症患者之激越與以下有關：功能障礙增加、生活品質下降、住院較早、照護者負擔增加、健康照護成本增加、至嚴重失智之時間縮短及死亡率增加。目前，在美國尚無經批准的用於管理阿茲海默症患者之激越的治療。阿茲海默症激越患者之藥物治療包括非典型抗精神性藥物的仿單標示外使用、選擇性血清素再攝取抑制劑、苯并二氮呯類藥物及抗驚厥藥。普遍認為，阿茲海默症激越患者之安全且有效的治療係明顯未滿足之需求。此一治療可極大地影響患者護理，潛在地減輕照護者負擔，並改善整體疾病預後。
在一些實施例中，本揭露提供治療受試者中與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含向該受試者投與治療有效量之氘化[d6]-右美沙芬或其鹽及奎尼丁或其鹽。在一些實施例中，本文提供治療受試者中與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含向該受試者投與治療有效量之氫溴酸氘化[d6]-右美沙芬(d6-DM)及硫酸奎尼丁。
在一些實施例中，本揭露提供治療受試者中與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含向該受試者投與治療有效量之組合物，該組合物包含氘化[d6]-右美沙芬或其鹽及奎尼丁或其鹽。在一些實施例中，本文提供治療受試者中與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含向該受試者投與治療有效量之組合物，該組合物包含氫溴酸氘化[d6]-右美沙芬(d6-DM)及硫酸奎尼丁。
在一些實施例中，本揭露提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁。
在一些實施例中，本揭露提供一種在患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁。
在一些實施例中，本揭露提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中該方法包含確定患者在該投與之前的科恩-曼斯菲爾德(Cohen-Mansfield)激越情緒行為量表(CMAI)總分。
在一些實施例中，本文提供一種包含氫溴酸氘化[d6]-右美沙芬(d6-DM)及硫酸奎尼丁之組合物，其係用於藉由向受試者投與治療有效量之氫溴酸氘化[d6]-右美沙芬(d6-DM)及硫酸奎尼丁來治療受試者中與阿茲海默症相關之激越，其中該受試者為已經診斷為患有阿茲海默症之患者，其中該方法包含確定患者在該投與之前的科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)總分。
在一些實施例中，本文提供一種包含氫溴酸氘化[d6]-右美沙芬(d6-DM)及硫酸奎尼丁之組合物，其係用於治療受試者中與阿茲海默症相關之激越，其中該受試者為已經診斷為患有阿茲海默症之患者，其中該方法包含確定患者在該投與之前的科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)總分。此外，本揭露亦提供包含氫溴酸氘化[d6]-右美沙芬(d6-DM)及硫酸奎尼丁之組合物在藥劑製造中的用途，其中該組合物有待投與以治療受試者中與阿茲海默症相關之激越，其中該受試者為已經診斷為患有阿茲海默症之患者，其中該方法包含確定患者在該投與之前的科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)總分。
在一些實施例中，本揭露提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含向患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中該患者已經評估為具有以下科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)總分：大於或等於32，諸如33至203、諸如45至120、諸如55至90。
在一些實施例中，本揭露提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含向患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中該患者已經評估為具有以下CMAI攻擊行為評分：大於或等於15，諸如15至84、諸如15至70、諸如15至55、諸如15至40，諸如15、16、17、18，19 20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39或40。
在一些實施例中，本揭露提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含向患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中該患者已經評估為具有以下CMAI軀體非攻擊行為評分：大於或等於10，諸如10至42、諸如10至35、諸如10至30、諸如10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30。
在一些實施例中，本揭露提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含向患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中該患者已經評估為具有以下CMAI言語激越行為評分：大於或等於8，諸如8至28、諸如12至25、諸如12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25。
在一些實施例中，本揭露提供一種在患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中該方法包含確定患者在該投與之前的科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)總分。
在一些實施例中，本文提供一種包含氫溴酸氘化[d6]-右美沙芬(d6-DM)及硫酸奎尼丁之組合物，其係用於藉由向受試者投與治療有效量之氫溴酸氘化[d6]-右美沙芬(d6-DM)及硫酸奎尼丁來治療受試者中與阿茲海默症相關之激越，其中該受試者為已經診斷為患有阿茲海默症之患者，其中該方法包含確定患者在該投與之前的科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)總分。
在一些實施例中，本文提供一種包含氫溴酸氘化[d6]-右美沙芬(d6-DM)及硫酸奎尼丁之組合物，其係用於治療受試者中與阿茲海默症相關之激越，其中該受試者為已經診斷為患有阿茲海默症之患者，其中該方法包含確定患者在該投與之前的科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)總分。此外，本揭露亦提供包含氫溴酸氘化[d6]-右美沙芬(d6-DM)及硫酸奎尼丁之組合物在藥劑製造中的用途，其中該組合物有待投與以治療受試者中與阿茲海默症相關之激越，其中該受試者為已經診斷為患有阿茲海默症之患者，其中該方法包含確定患者在該投與之前的科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)總分。
在一些實施例中，本揭露提供一種在患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中該患者已經評估為具有以下科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)總分：大於或等於32，諸如33至150、諸如45至120、諸如55至90。
在一些實施例中，本揭露提供一種在患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中該患者已經評估為具有以下CMAI攻擊行為評分：大於或等於15，諸如15至84、諸如15至70、諸如15至55、諸如15至40，諸如15、16、17、18，19 20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39或40。
在一些實施例中，本揭露提供一種在患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中該患者已經評估為具有以下CMAI軀體非攻擊行為評分：大於或等於10，諸如10至42、諸如10至35、諸如10至30、諸如10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30。
在一些實施例中，本揭露提供一種在患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中該患者已經評估為具有以下CMAI言語激越行為評分：大於或等於8，諸如8至28、諸如12至25、諸如12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25。
在一些實施例中，本揭露提供治療受試者中與阿茲海默症相關之攻擊性激越的方法，其包含向該受試者投與治療有效量之氘化[d6]-右美沙芬或其鹽及奎尼丁或其鹽。在一些實施例中，本文提供治療受試者中與阿茲海默症相關之攻擊性激越的方法，其包含向該受試者投與治療有效量之氫溴酸氘化[d6]-右美沙芬(d6-DM)及硫酸奎尼丁。
在一些實施例中，本揭露提供治療受試者中與阿茲海默症相關之攻擊性激越的方法，其包含向該受試者投與治療有效量之組合物，該組合物包含氘化[d6]-右美沙芬或其鹽及奎尼丁或其鹽。在一些實施例中，本文提供治療受試者中與阿茲海默症相關之攻擊性激越的方法，其包含向該受試者投與治療有效量之組合物，該組合物包含氫溴酸氘化[d6]-右美沙芬(d6-DM)及硫酸奎尼丁。
在一些實施例中，本揭露提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之攻擊性激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁。
在一些實施例中，本揭露提供一種在患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之攻擊性激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁。
在一些實施例中，本揭露提供治療受試者中與阿茲海默症相關之軀體非攻擊性激越的方法，其包含向該受試者投與治療有效量之氘化[d6]-右美沙芬或其鹽及奎尼丁或其鹽。在一些實施例中，本文提供治療受試者中與阿茲海默症相關之軀體非攻擊性激越的方法，其包含向該受試者投與治療有效量之氫溴酸氘化[d6]-右美沙芬(d6-DM)及硫酸奎尼丁。
在一些實施例中，本揭露提供治療受試者中與阿茲海默症相關之軀體非攻擊性激越的方法，其包含向該受試者投與治療有效量之組合物，該組合物包含氘化[d6]-右美沙芬或其鹽及奎尼丁或其鹽。在一些實施例中，本文提供治療受試者中與阿茲海默症相關之軀體非攻擊性激越的方法，其包含向該受試者投與治療有效量之組合物，該組合物包含氫溴酸氘化[d6]-右美沙芬(d6-DM)及硫酸奎尼丁。
在一些實施例中，本揭露提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之軀體非攻擊性激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁。
在一些實施例中，本揭露提供一種在患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之軀體非攻擊性激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁。
在一些實施例中，本揭露提供治療受試者中與阿茲海默症相關之言語激越的方法，其包含向該受試者投與治療有效量之氘化[d6]-右美沙芬或其鹽及奎尼丁或其鹽。在一些實施例中，本文提供治療受試者中與阿茲海默症相關之言語激越的方法，其包含向該受試者投與治療有效量之氫溴酸氘化[d6]-右美沙芬(d6-DM)及硫酸奎尼丁。
在一些實施例中，本揭露提供治療受試者中與阿茲海默症相關之言語激越的方法，其包含向該受試者投與治療有效量之組合物，該組合物包含氘化[d6]-右美沙芬或其鹽及奎尼丁或其鹽。在一些實施例中，本文提供治療受試者中與阿茲海默症相關之言語激越的方法，其包含向該受試者投與治療有效量之組合物，該組合物包含氫溴酸氘化[d6]-右美沙芬(d6-DM)及硫酸奎尼丁。
在一些實施例中，本揭露提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之言語激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁。
在一些實施例中，本揭露提供一種在患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之言語激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁。
在一些實施例中，本揭露提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之攻擊性激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中該方法包含確定患者在該投與之前的CMAI攻擊行為評分。
在一些實施例中，本揭露提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之攻擊性激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中該方法包含確定患者在該投與之前的CMAI總分。
在一些實施例中，本揭露提供一種在患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之攻擊性激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中該方法包含確定患者在該投與之前的CMAI總分。
在一些實施例中，本揭露提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中該方法包含確定患者在該投與之前的CMAI攻擊行為評分。
在一些實施例中，本揭露提供一種在患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中該方法包含確定患者在該投與之前的CMAI攻擊行為評分。
在一些實施例中，本揭露提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含向患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中該患者已經評估為具有以下CMAI攻擊行為評分：大於或等於15，諸如15至84、諸如15至70、諸如15至55、諸如15至40，諸如15、16、17、18，19 20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39或40。
在一些實施例中，本揭露提供一種在患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中該患者已經評估為具有以下CMAI攻擊行為評分：大於或等於15，諸如15至84、諸如15至70、諸如15至55、諸如15至40，諸如15、16、17、18，19 20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39或40。
在一些更具體的實施例中，患者已經評估為具有大於或等於15之CMAI攻擊行為評分。
在一些更具體的實施例中，患者已經評估為具有大於或等於16之CMAI攻擊行為評分。
在一些更具體的實施例中，患者已經評估為具有大於或等於17之CMAI攻擊行為評分。
在一些更具體的實施例中，患者已經評估為具有大於或等於18之CMAI攻擊行為評分。
在一些更具體的實施例中，患者已經評估為具有大於或等於19之CMAI攻擊行為評分。
在一些更具體的實施例中，患者已經評估為具有大於或等於20之CMAI攻擊行為評分。
在一些更具體的實施例中，患者已經評估為具有大於或等於21之CMAI攻擊行為評分。
在一些更具體的實施例中，患者已經評估為具有大於或等於22之CMAI攻擊行為評分。
在一些更具體的實施例中，患者已經評估為具有大於或等於23之CMAI攻擊行為評分。
在一些更具體的實施例中，患者已經評估為具有大於或等於24之CMAI攻擊行為評分。
在一些更具體的實施例中，患者已經評估為具有大於或等於25之CMAI攻擊行為評分。
在一些更具體的實施例中，患者已經評估為具有大於或等於26之CMAI攻擊行為評分。
在一些更具體的實施例中，患者已經評估為具有大於或等於27之CMAI攻擊行為評分。
在一些更具體的實施例中，患者已經評估為具有大於或等於28之CMAI攻擊行為評分。
在一些更具體的實施例中，患者已經評估為具有大於或等於29之CMAI攻擊行為評分。
在一些更具體的實施例中，患者已經評估為具有大於或等於30之CMAI攻擊行為評分。
在一些更具體的實施例中，患者已經評估為具有大於或等於31之CMAI攻擊行為評分。
在一些更具體的實施例中，患者已經評估為具有大於或等於32之CMAI攻擊行為評分。
在一些更具體的實施例中，患者已經評估為具有大於或等於33之CMAI攻擊行為評分。
在一些更具體的實施例中，患者已經評估為具有大於或等於34之CMAI攻擊行為評分。
在一些更具體的實施例中，患者已經評估為具有大於或等於35之CMAI攻擊行為評分。
在一些更具體的實施例中，患者已經評估為具有大於或等於36之CMAI攻擊行為評分。
在一些更具體的實施例中，患者已經評估為具有大於或等於37之CMAI攻擊行為評分。
在一些更具體的實施例中，患者已經評估為具有大於或等於38之CMAI攻擊行為評分。
在一些更具體的實施例中，患者已經評估為具有大於或等於39之CMAI攻擊行為評分。
在一些更具體的實施例中，患者已經評估為具有大於或等於40之CMAI攻擊行為評分。
在本文所揭示之方法之一些實施例中，該方法包含確定患者在投與步驟之後的CMAI總分。
在本文所揭示之方法之一些實施例中，本揭露提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含
1) 確定患者在投與步驟之前的CMAI總分；
2) 確定患者在投與步驟之前
a. 發生至少一種攻擊行為，每週至少三次；
b. 發生至少兩種攻擊行為，每週至少一次；
c. 發生至少三種攻擊行為，頻率每週少於一次；及/或
d. 發生至少兩種攻擊行為，每週少於一次，及發生至少一種攻擊行為，每週至少一次；
3) 向患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁；以及
4) 確定患者在投與步驟之後的CMAI總分。
在本文所揭示之方法之一些實施例中，本揭露提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含
1) 確定患者在投與步驟之前的CMAI總分；
2) 確定患者在投與步驟之前發生至少一種攻擊行為，每週至少三次；
3) 向患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁；以及
4) 確定患者在投與步驟之後的CMAI總分。
在本文所揭示之方法之一些實施例中，本揭露提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含
1) 確定患者在投與步驟之前的CMAI總分；
2) 確定患者在投與步驟之前發生至少兩種攻擊行為，每週至少一次；
3) 向患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁；以及
4) 確定患者在投與步驟之後的CMAI總分。
在本文所揭示之方法之一些實施例中，本揭露提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含
1) 確定患者在投與步驟之前的CMAI總分；
2) 確定患者在投與步驟之前發生至少三種攻擊行為，頻率每週少於一次；
3) 向患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁；
以及
4) 確定患者在投與步驟之後的CMAI總分。
在本文所揭示之方法之一些實施例中，本揭露提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含
1) 確定患者在投與步驟之前的CMAI總分；
2) 確定患者在投與步驟之前發生至少兩種攻擊行為，每週少於一次，及發生至少一種攻擊行為，每週至少一次；
3) 向患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁；
以及
4) 確定患者在投與步驟之後的CMAI總分。
在一些實施例中，患者在投與步驟之前的CMAI總分與患者在投與步驟之後的CMAI總分之間的差值為1至150，諸如2至130、諸如3至110、諸如4至100、諸如5至90、諸如6至80、諸如7至70、諸如8至60、諸如9至50、諸如10至40。
在一些實施例中，患者在投與步驟之後的CMAI總分比患者在投與步驟之前的CMAI總分低至少1%，諸如低1%至70%、諸如低2%至65%、諸如低3%至60%、諸如低4%至55%、諸如低5%至50%、諸如低6%至45%、諸如低7%至40%、諸如低8%至35%、諸如低9%至30%、諸如低10%至25%、諸如低10%至20%、諸如低15%。
在本文所揭示之方法之一些實施例中，該方法包含確定患者在投與步驟之後的CMAI攻擊行為評分。
在一些實施例中，患者在投與步驟之前的CMAI攻擊行為評分與患者在投與步驟之後的CMAI攻擊行為評分之間的差值為至少1，諸如1至20、諸如2至20、諸如3至15、諸如4至15、諸如5至15、諸如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15。
在一些實施例中，患者在投與步驟之後的CMAI攻擊行為評分比患者在投與步驟之前的CMAI攻擊行為評分低至少1%，諸如低1%至70%、諸如低2%至65%、諸如低3%至60%、諸如低4%至55%、諸如低5%至50%、諸如低6%至45%、諸如低7%至40%、諸如低8%至35%、諸如低9%至30%、諸如低10%至25%、諸如低10%至20%、諸如低15%。
在一些實施例中，本揭露提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之軀體非攻擊性激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中該方法包含確定患者在該投與之前的CMAI軀體非攻擊行為評分。
在一些實施例中，本揭露提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之軀體非攻擊性激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中該方法包含確定患者在該投與之前的CMAI總分。
在一些實施例中，本揭露提供一種在患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之軀體非攻擊性激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中該方法包含確定患者在該投與之前的CMAI總分。
在一些實施例中，本揭露提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中該方法包含確定患者在該投與之前的CMAI軀體非攻擊行為評分。
在一些實施例中，本揭露提供一種在患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中該方法包含確定患者在該投與之前的CMAI軀體非攻擊行為評分。
在一些實施例中，本揭露提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含向患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中該患者已經評估為具有以下CMAI軀體非攻擊行為評分：大於或等於10，諸如10至42、諸如10至35、諸如10至30、諸如10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30。
在一些實施例中，本揭露提供一種在患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中該患者已經評估為具有以下CMAI軀體非攻擊行為評分：大於或等於10，諸如10至42、諸如10至35、諸如10至30、諸如10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30。
在一些更具體的實施例中，患者已經評估為具有大於或等於10之CMAI軀體非攻擊行為評分。
在一些更具體的實施例中，患者已經評估為具有大於或等於11之CMAI軀體非攻擊行為評分。
在一些更具體的實施例中，患者已經評估為具有大於或等於12之CMAI軀體非攻擊行為評分。
在一些更具體的實施例中，患者已經評估為具有大於或等於13之CMAI軀體非攻擊行為評分。
在一些更具體的實施例中，患者已經評估為具有大於或等於14之CMAI軀體非攻擊行為評分。
在一些更具體的實施例中，患者已經評估為具有大於或等於15之CMAI軀體非攻擊行為評分。
在一些更具體的實施例中，患者已經評估為具有大於或等於16之CMAI軀體非攻擊行為評分。
在一些更具體的實施例中，患者已經評估為具有大於或等於17之CMAI軀體非攻擊行為評分。
在一些更具體的實施例中，患者已經評估為具有大於或等於18之CMAI軀體非攻擊行為評分。
在一些更具體的實施例中，患者已經評估為具有大於或等於19之CMAI軀體非攻擊行為評分。
在一些更具體的實施例中，患者已經評估為具有大於或等於20之CMAI軀體非攻擊行為評分。
在一些更具體的實施例中，患者已經評估為具有大於或等於21之CMAI軀體非攻擊行為評分。
在一些更具體的實施例中，患者已經評估為具有大於或等於22之CMAI軀體非攻擊行為評分。
在一些更具體的實施例中，患者已經評估為具有大於或等於23之CMAI軀體非攻擊行為評分。
在一些更具體的實施例中，患者已經評估為具有大於或等於24之CMAI軀體非攻擊行為評分。
在一些更具體的實施例中，患者已經評估為具有大於或等於25之CMAI軀體非攻擊行為評分。
在一些更具體的實施例中，患者已經評估為具有大於或等於26之CMAI軀體非攻擊行為評分。
在一些更具體的實施例中，患者已經評估為具有大於或等於27之CMAI軀體非攻擊行為評分。
在一些更具體的實施例中，患者已經評估為具有大於或等於28之CMAI軀體非攻擊行為評分。
在一些更具體的實施例中，患者已經評估為具有大於或等於29之CMAI軀體非攻擊行為評分。
在一些更具體的實施例中，患者已經評估為具有大於或等於30之CMAI軀體非攻擊行為評分。
在本文所揭示之方法之一些實施例中，本揭露提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含
1) 確定患者在投與步驟之前的CMAI總分；
2) 確定患者在投與步驟之前
a. 發生至少一種軀體非攻擊行為，每天一次或兩次；
b. 發生至少兩種軀體非攻擊行為，每週至少三次；
c. 發生至少三種軀體非攻擊行為，每週至少一次；及/或
d. 發生至少四種軀體非攻擊行為，每週少於一次；
3) 向患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁；以及
4) 確定患者在投與步驟之後的CMAI總分。
在本文所揭示之方法之一些實施例中，本揭露提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含
1) 確定患者在投與步驟之前的CMAI總分；
2) 確定患者在投與步驟之前發生至少一種軀體非攻擊行為，每天一次或兩次；
3) 向患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁；以及
4) 確定患者在投與步驟之後的CMAI總分。
在本文所揭示之方法之一些實施例中，本揭露提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含
1) 確定患者在投與步驟之前的CMAI總分；
2) 確定患者在投與步驟之前發生至少兩種軀體非攻擊行為，每週至少三次；
3) 向患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁；以及
4) 確定患者在投與步驟之後的CMAI總分。
在本文所揭示之方法之一些實施例中，本揭露提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含
1) 確定患者在投與步驟之前的CMAI總分；
2) 確定患者在投與步驟之前發生至少三種軀體非攻擊行為，每週至少一次；
3) 向患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁；以及
4) 確定患者在投與步驟之後的CMAI總分。
在本文所揭示之方法之一些實施例中，本揭露提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含
1) 確定患者在投與步驟之前的CMAI總分；
2) 確定患者在投與步驟之前發生至少四種軀體非攻擊行為，每週少於一次；
3) 向患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁；以及
4) 確定患者在投與步驟之後的CMAI總分。
在本文所揭示之方法之一些實施例中，該方法包含確定患者在投與步驟之後的CMAI軀體非攻擊行為評分。
在一些實施例中，患者在投與步驟之前的CMAI軀體非攻擊行為評分與患者在投與步驟之後的CMAI軀體非攻擊行為評分之間的差值為至少1，諸如1至20、諸如2至20、諸如3至15、諸如4至15、諸如5至15、諸如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15。
在一些實施例中，患者在投與步驟之後的CMAI軀體非攻擊行為評分比患者在投與步驟之前的CMAI軀體非攻擊行為評分低至少1%，諸如低1%至70%、諸如低2%至65%、諸如低3%至60%、諸如低4%至55%、諸如低5%至50%、諸如低6%至45%、諸如低7%至40%、諸如低8%至35%、諸如低9%至30%、諸如低10%至25%、諸如低10%至20%、諸如低15%。
在一些實施例中，本揭露提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之言語激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中該方法包含確定患者在該投與之前的CMAI言語激越行為評分。
在一些實施例中，本揭露提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之言語激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中該方法包含確定患者在該投與之前的CMAI總分。
在一些實施例中，本揭露提供一種在患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之言語激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中該方法包含確定患者在該投與之前的CMAI總分。
在一些實施例中，本揭露提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中該方法包含確定患者在該投與之前的CMAI言語激越行為評分。
在一些實施例中，本揭露提供一種在患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中該方法包含確定患者在該投與之前的CMAI言語激越行為評分。
在一些實施例中，本揭露提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中該患者已經評估為具有以下CMAI言語激越行為評分：大於或等於8，諸如8至28、諸如12至25、諸如12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25。
在一些實施例中，本揭露提供一種在患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中該患者已經評估為具有以下CMAI言語激越行為評分：大於或等於8，諸如8至28、諸如12至25、諸如12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25。
在一些更具體的實施例中，患者已經評估為具有大於或等於8之CMAI言語激越行為評分。
在一些更具體的實施例中，患者已經評估為具有大於或等於9之CMAI言語激越行為評分。
在一些更具體的實施例中，患者已經評估為具有大於或等於10之CMAI言語激越行為評分。
在一些更具體的實施例中，患者已經評估為具有大於或等於11之CMAI言語激越行為評分。
在一些更具體的實施例中，患者已經評估為具有大於或等於12之CMAI言語激越行為評分。
在一些更具體的實施例中，患者已經評估為具有大於或等於13之CMAI言語激越行為評分。
在一些更具體的實施例中，患者已經評估為具有大於或等於14之CMAI言語激越行為評分。
在一些更具體的實施例中，患者已經評估為具有大於或等於15之CMAI言語激越行為評分。
在一些更具體的實施例中，患者已經評估為具有大於或等於16之CMAI言語激越行為評分。
在一些更具體的實施例中，患者已經評估為具有大於或等於17之CMAI言語激越行為評分。
在一些更具體的實施例中，患者已經評估為具有大於或等於18之CMAI言語激越行為評分。
在一些更具體的實施例中，患者已經評估為具有大於或等於19之CMAI言語激越行為評分。
在一些更具體的實施例中，患者已經評估為具有大於或等於20之CMAI言語激越行為評分。
在一些更具體的實施例中，患者已經評估為具有大於或等於21之CMAI言語激越行為評分。
在一些更具體的實施例中，患者已經評估為具有大於或等於22之CMAI言語激越行為評分。
在一些更具體的實施例中，患者已經評估為具有大於或等於23之CMAI言語激越行為評分。
在一些更具體的實施例中，患者已經評估為具有大於或等於24之CMAI言語激越行為評分。
在一些更具體的實施例中，患者已經評估為具有大於或等於25之CMAI言語激越行為評分。
在本文所揭示之方法之一些實施例中，本揭露提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含
1) 確定患者在投與步驟之前的CMAI總分；
2) 確定患者在投與步驟之前
a. 發生至少一種言語激越行為，每天一次或兩次；
b. 發生至少兩種言語激越行為，每週至少三次；
c. 發生至少三種言語激越行為，每週至少一次；
及/或
d. 發生至少四種言語激越行為，每週小於一次；
3) 向患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁；
以及
4) 確定患者在投與步驟之後的CMAI總分。
在本文所揭示之方法之一些實施例中，本揭露提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含
1) 確定患者在投與步驟之前的CMAI總分；
2) 確定患者在投與步驟之前發生至少一種言語激越行為，每天一次或兩次；
3) 向患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁；以及
4) 確定患者在投與步驟之後的CMAI總分。
在本文所揭示之方法之一些實施例中，本揭露提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含
1) 確定患者在投與步驟之前的CMAI總分；
2) 確定患者在投與步驟之前發生至少兩種言語激越行為，每週至少三次；
3) 向患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁；以及
4) 確定患者在投與步驟之後的CMAI總分。
在本文所揭示之方法之一些實施例中，本揭露提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含
1) 確定患者在投與步驟之前的CMAI總分；
2) 確定患者在投與步驟之前發生至少三種言語激越行為，每週至少一次；
3) 向患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁；以及
4) 確定患者在投與步驟之後的CMAI總分。
在本文所揭示之方法之一些實施例中，本揭露提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含
1) 確定患者在投與步驟之前的CMAI總分；
2) 確定患者在投與步驟之前發生至少四種言語激越行為，每週少於一次；
3) 向患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁；以及
4) 確定患者在投與步驟之後的CMAI總分。
在本文所揭示之方法之一些實施例中，該方法包含確定患者在投與步驟之後的CMAI言語激越行為評分。
在一些實施例中，投與步驟之前患者之CMAI言語激越行為評分與投與步驟之後患者之CMAI言語激越行為評分之間的差值為至少1，諸如1至20、諸如2至20、諸如3至15、諸如4至15、諸如5至15、諸如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15。
在一些實施例中，患者在投與步驟之後的CMAI言語激越行為評分比患者在投與步驟之前的CMAI言語激越行為評分低至少1%，諸如低1%至70%、諸如低2%至65%、諸如低3%至60%、諸如低4%至55%、諸如低5%至50%、諸如低6%至45%、諸如低7%至40%、諸如低8%至35%、諸如低9%至30%、諸如低10%至25%、諸如低10%至20%、諸如低15%。
在一些實施例中，本文提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該患者為男性，
其中該方法包含：
a) 確定患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)總分；
以及
b) 向患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，
在一些實施例中，本文提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該患者為男性，
其中該方法包含：
a) 確定患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)總分；
以及
b) 向患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，
其中在投與步驟之後，CMAI總分低於該投與步驟之前該患者之CMAI總分，其中在投與該等相同量的d6-DM及硫酸奎尼丁後，CMAI總分之降低比女性患者中CMAI總分之降低多至少三分。
在一些實施例中，本文提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該患者為65歲或更大，
其中該方法包含：
a) 確定患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)總分；
以及
b) 向患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁。
在一些實施例中，本文提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該患者為70歲或更大，
其中該方法包含：
a) 確定患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)總分；
以及
b) 向患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁。
在一些實施例中，本文提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該患者為80歲至85歲，
其中該方法包含：
a) 確定患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)總分；
以及
b) 向患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁。
在一些實施例中，本文提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該方法包含：
a) 確定患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)總分小於50；
以及
b) 向患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁。
在一些實施例中，本文提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該方法包含：
a) 確定患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)總分小於65；
以及
b) 向患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁。
在一些實施例中，本文提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該患者未曾且未正用苯并二氮呯治療，
其中該方法包含：
a) 確定患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)總分；
以及
b) 向患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁。
在一些實施例中，本文提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該患者未曾且未正用苯并二氮呯治療，
其中該方法包含：
a) 確定患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)總分；
以及
b) 向患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，
其中在投與該等量之後，CMAI總分低於該投與步驟之前該患者之CMAI總分，其中在投與該等相同量的d6-DM及硫酸奎尼丁後，CMAI總分之降低比已用或正用苯并二氮呯治療之患者中CMAI總分之降低多，諸如多至少三分。
在一些實施例中，本文提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該患者未曾且未正用SSRI治療，
其中該方法包含：
a) 確定患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)總分；
以及
b) 向患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁。
在一些實施例中，本文提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該患者未曾且未正用SSRI治療，
其中該方法包含：
a) 確定患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)總分；
以及
b) 向患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，
其中在投與該等量之後，CMAI總分低於該投與步驟之前該患者之CMAI總分，其中在投與該等相同量的d6-DM及硫酸奎尼丁後，CMAI總分之降低比已用或正用SSRI治療之患者中CMAI總分之降低多，諸如多至少三分。
在一些實施例中，本文提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該患者未曾且未正用SNRI治療，
其中該方法包含：
a) 確定患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)總分；
以及
b) 向患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁。
在一些實施例中，本文提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該患者未曾且未正用SNRI治療，
其中該方法包含：
a) 確定患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)總分；
以及
b) 向患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，
其中在投與該等量之後，CMAI總分低於該投與步驟之前該患者之CMAI總分，其中在投與該等相同量的d6-DM及硫酸奎尼丁後，CMAI總分之降低比已用或正用SNRI治療之患者中CMAI總分之降低多，諸如多至少三分。
在一些實施例中，本文提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該患者具有17至24之MMSE評分，
其中該方法包含：
a) 確定患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)總分；
以及
b) 向患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁。
在一些實施例中，本文提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該患者具有＞ 6之NPI-AA評分，
其中該方法包含：
a) 確定患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)總分；
以及
b) 向患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁。
在一些實施例中，本文提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該患者為男性，
其中該方法包含：
a) 確定患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)總分；
以及
b) 向患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，
在一些實施例中，本文提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該患者為男性，
其中該方法包含：
a) 確定患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)總分；
以及
b) 向患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，
其中在投與步驟之後，CMAI總分低於該投與步驟之前該患者之CMAI總分，其中在投與該等相同量的d6-DM及硫酸奎尼丁後，CMAI總分之降低比女性患者中CMAI總分之降低多至少三分。
在一些實施例中，本文提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該患者大於或等於65歲，
其中該方法包含：
a) 確定患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)總分；
以及
b) 向患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁。
在一些實施例中，本文提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該患者為75歲或更小，
其中該方法包含：
a) 確定患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)總分；
以及
b) 向患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁。
在一些實施例中，本文提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該患者為80歲或更大，
其中該方法包含：
a) 確定患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)總分；
以及
b) 向患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁。
在一些實施例中，本文提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該患者已用或正用抗精神性藥物治療，
其中該方法包含：
a) 確定患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)總分；
以及
b) 向患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁。
在一些實施例中，本文提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該患者其中該患者已用或正用抗精神性藥物治療，
其中該方法包含：
a) 確定患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)總分；
以及
b) 向患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，
其中在投與該等量之後，CMAI總分低於該投與步驟之前該患者之CMAI總分，其中在投與該等相同量的d6-DM及硫酸奎尼丁後，CMAI總分之降低比未曾且未正用抗精神性藥物治療之患者中CMAI總分之降低多，諸如多至少三分。
在一些實施例中，本文提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該患者已用或正用美金剛治療，
其中該方法包含：
a) 確定患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)總分；
以及
b) 向患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁。
在一些實施例中，本文提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該患者已用或正用美金剛治療，
其中該方法包含：
a) 確定患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)總分；
以及
b) 向患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，
其中在投與該等量之後，CMAI總分低於該投與步驟之前該患者之CMAI總分，其中在投與該等相同量的d6-DM及硫酸奎尼丁後，CMAI總分之降低比未曾且未正用美金剛治療之患者中CMAI總分之降低多，諸如多至少三分。
在一些實施例中，本文提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該患者已用或正用苯并二氮呯治療，
其中該方法包含：
a) 確定患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)總分；
以及
b) 向患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁。
在一些實施例中，本文提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該患者其中該患者已用或正用苯并二氮呯治療，
其中該方法包含：
a) 確定患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)總分；
以及
b) 向患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁。
其中在投與該等量之後，CMAI總分低於該投與步驟之前該患者之CMAI總分，其中在投與該等相同量的d6-DM及硫酸奎尼丁後，CMAI總分之降低比未曾且未正用苯并二氮呯治療之患者中CMAI總分之降低多，諸如多至少三分。
在一些實施例中，本文提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該患者具有13至19之MMSE評分，
其中該方法包含：
a) 確定患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)總分；
以及
b) 向患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁。
在一些實施例中，本文提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該患者為65歲或更大，
其中該方法包含：
a) 確定患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)攻擊行為評分；
以及
b) 向患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁。
在一些實施例中，本文提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該患者為70歲或更大，
其中該方法包含：
a) 確定患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)攻擊行為評分；
以及
b) 向患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁。
在一些實施例中，本文提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該患者為80歲至85歲，
其中該方法包含：
a) 確定患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)攻擊行為評分；
以及
b) 向患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁。
在一些實施例中，本文提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該方法包含：
a) 確定患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)攻擊行為評分小於50；
以及
b) 向患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁。
在一些實施例中，本文提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該方法包含：
a) 確定患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)攻擊行為評分小於65；
以及
b) 向患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁。
在一些實施例中，本文提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該患者未曾且未正用苯并二氮呯治療，
其中該方法包含：
a) 確定患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)攻擊行為評分；
以及
b) 向患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁。
在一些實施例中，本文提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該患者未曾且未正用苯并二氮呯治療，
其中該方法包含：
a) 確定患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)攻擊行為評分；
以及
b) 向患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，
其中在投與該等量之後，CMAI攻擊行為評分比該投與步驟之前該患者之CMAI攻擊行為評分低第一量。
在一些更具體的實施例中，第一量等於CMAI攻擊行為評分中的至少三分。
在一些更具體的實施例中，在投與該等相同量的d6-DM及硫酸奎尼丁後，第一量比已用或正用苯并二氮呯治療之患者中CMAI攻擊行為評分之降低大，諸如大至少三分。
在一些實施例中，本文提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該患者未曾且未正用SSRI治療，
其中該方法包含：
a) 確定患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)攻擊行為評分；
以及
b) 向患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁。
在一些實施例中，本文提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該患者未曾且未正用SSRI治療，
其中該方法包含：
a) 確定患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)攻擊行為評分；
以及
b) 向患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，
其中在投與該等量之後，CMAI攻擊行為評分比該投與步驟之前該患者之CMAI攻擊行為評分低第一量。
在一些更具體的實施例中，第一量等於CMAI攻擊行為評分中的至少三分。
在一些更具體的實施例中，在投與該等相同量的d6-DM及硫酸奎尼丁後，第一量比已用或正用SSRI治療之患者中CMAI攻擊行為評分之降低大，諸如大至少三分。
在一些實施例中，本文提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該患者未曾且未正用SNRI治療，
其中該方法包含：
a) 確定患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)攻擊行為評分；
以及
b) 向患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁。
在一些實施例中，本文提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該患者未曾且未正用SNRI治療，
其中該方法包含：
a) 確定患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)攻擊行為評分；
以及
b) 向患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，
其中在投與該等量之後，CMAI攻擊行為評分比該投與步驟之前該患者之CMAI攻擊行為評分低第一量。
在一些更具體的實施例中，第一量等於CMAI攻擊行為評分中的至少三分。
在一些更具體的實施例中，在投與該等相同量的d6-DM及硫酸奎尼丁後，第一量比已用或正用SNRI治療之患者中CMAI攻擊行為評分之降低大，諸如大至少三分。
在一些實施例中，本文提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該患者具有17至24之MMSE評分，
其中該方法包含：
a) 確定患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)攻擊行為評分；
以及
b) 向患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁。
在一些實施例中，本文提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該患者具有＞ 6之NPI-AA評分，
其中該方法包含：
a) 確定患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)攻擊行為評分；
以及
b) 向患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁。
在一些實施例中，本文提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該患者大於或等於65歲，
其中該方法包含：
a) 確定患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)攻擊行為評分；
以及
b) 向患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁。
在一些實施例中，本文提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該患者為75歲或更小，
其中該方法包含：
a) 確定患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)攻擊行為評分；
以及
b) 向患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁。
在一些實施例中，本文提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該患者為80歲或更大，
其中該方法包含：
a) 確定患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)攻擊行為評分；
以及
b) 向患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁。
在一些實施例中，本文提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該患者已用或正用抗精神性藥物治療，
其中該方法包含：
a) 確定患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)攻擊行為評分；
以及
b) 向患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁。
在一些實施例中，本文提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該患者其中該患者已用或正用抗精神性藥物治療，
其中該方法包含：
a) 確定患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)攻擊行為評分；
以及
b) 向患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，
其中在投與該等量之後，CMAI攻擊行為評分比該投與步驟之前該患者之CMAI攻擊行為評分低第一量。
在一些更具體的實施例中，第一量等於CMAI攻擊行為評分中的至少三分。
在一些更具體的實施例中，在投與該等相同量的d6-DM及硫酸奎尼丁後，第一量比已用或正用抗精神性藥物治療之患者中CMAI攻擊行為評分之降低大，諸如大至少三分。
在一些實施例中，本文提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該患者已用或正用美金剛治療，
其中該方法包含：
a) 確定患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)攻擊行為評分；
以及
b) 向患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁。
在一些實施例中，本文提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該患者已用或正用美金剛治療，
其中該方法包含：
a) 確定患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)攻擊行為評分；
以及
b) 向患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，
其中在投與該等量之後，CMAI攻擊行為評分比該投與步驟之前該患者之CMAI攻擊行為評分低第一量。
在一些更具體的實施例中，第一量等於CMAI攻擊行為評分中的至少三分。
在一些更具體的實施例中，在投與該等相同量的d6-DM及硫酸奎尼丁後，第一量比未曾且未正用美金剛治療之患者中CMAI攻擊行為評分之降低大，諸如大至少三分。
在一些實施例中，本文提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該患者已用或正用苯并二氮呯治療，
其中該方法包含：
a) 確定患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)攻擊行為評分；
以及
b) 向患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁。
在一些實施例中，本文提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該患者其中該患者已用或正用苯并二氮呯治療，
其中該方法包含：
a) 確定患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)攻擊行為評分；
以及
b) 向患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁。
其中在投與該等量之後，CMAI攻擊行為評分比該投與步驟之前該患者之CMAI攻擊行為評分低第一量。
在一些更具體的實施例中，第一量等於CMAI攻擊行為評分中的至少三分。
在一些更具體的實施例中，在投與該等相同量的d6-DM及硫酸奎尼丁後，第一量比未曾且未正用苯并二氮呯治療之患者中CMAI攻擊行為評分之降低大，諸如大至少三分。
在一些實施例中，本文提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該患者具有13至19之MMSE評分，
其中該方法包含：
a) 確定患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)攻擊行為評分；
以及
b) 向患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁。
在一些實施例中，在步驟a)中確定的患者在投與步驟之前的科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)攻擊行為評分大於或等於15。
在一些實施例中，本文提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，
其中該方法包含：
a) 確定患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)攻擊行為評分大於或等於15；
以及
b) 向患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁。
在一些實施例中，本文提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，
其中該方法包含：
a) 確定患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)攻擊行為評分大於或等於15；
以及
b) 向患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁。
其中在投與該等量之後，CMAI攻擊行為評分比該投與步驟之前該患者之CMAI攻擊行為評分低第一量。
在一些更具體的實施例中，第一量等於CMAI攻擊行為評分中的至少三分。
在一些更具體的實施例中，在向第二患者投與相同量的d6-DM及硫酸奎尼丁後，第一量比第二患者中CMAI攻擊行為評分之降低大，諸如大至少三分，其中該方法包含確定第二患者在投與該等相同量之前的科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)攻擊行為評分小於15。
在一些實施例中，本文提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，
其中該方法包含：
a) 確定患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)攻擊行為評分大於或等於15；
以及
b) 向患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁。
其中在投與該等量之後，CMAI軀體非攻擊行為評分比該投與步驟之前該患者之CMAI軀體非攻擊行為評分低第二量。
在一些更具體的實施例中，第二量等於CMAI軀體非攻擊行為評分中的至少三分。
在一些更具體的實施例中，在向第二患者投與相同量的d6-DM及硫酸奎尼丁後，第二量比第二患者中CMAI軀體非攻擊行為評分之降低大，諸如大至少三分，其中該方法包含確定第二患者在投與該等相同量之前的科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)攻擊行為評分小於15。
在一些實施例中，本文提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，
其中該方法包含：
a) 確定患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)攻擊行為評分大於或等於15；
以及
b) 向患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁。
其中在投與該等量之後，CMAI言語激越行為評分比該投與步驟之前該患者之CMAI言語激越行為評分低第三量。
在一些更具體的實施例中，第三量等於CMAI言語激越行為評分中的至少三分。
在一些更具體的實施例中，在向第二患者投與相同量的d6-DM及硫酸奎尼丁後，第三量比第二患者中CMAI言語激越行為評分之降低大，諸如大至少三分，其中該方法包含確定第二患者在投與該等相同量之前的科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)攻擊行為評分小於15。
在一些更具體的實施例中，d6-DM之量為42.63 mg。
在一些更具體的實施例中，d6-DM之量為28 mg。
在一些更具體的實施例中，d6-DM之量為18 mg。
在一些實施例中，本文提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該患者未曾且未正用苯并二氮呯治療，
其中該方法包含：
a) 確定患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)攻擊行為評分；
以及
b) 向患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，
其中在投與該等量之後，CMAI軀體非攻擊行為評分比該投與步驟之前該患者之CMAI軀體非攻擊行為評分低第二量。
在一些更具體的實施例中，第二量等於CMAI軀體非攻擊行為評分中的至少三分。
在一些更具體的實施例中，在投與該等相同量的d6-DM及硫酸奎尼丁後，第二量比已用或正用苯并二氮呯治療之患者中CMAI軀體非攻擊行為評分之降低大，諸如大至少三分。
在一些實施例中，在步驟a)中確定的患者在投與步驟之前的科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)攻擊行為評分大於或等於15。
在一些實施例中，本文提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該患者未曾且未正用SSRI治療，
其中該方法包含：
a) 確定患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)攻擊行為評分；
以及
b) 向患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，
其中在投與該等量之後，CMAI軀體非攻擊行為評分比該投與步驟之前該患者之CMAI軀體非攻擊行為評分低第二量。
在一些更具體的實施例中，第二量等於CMAI軀體非攻擊行為評分中的至少三分。
在一些更具體的實施例中，在投與該等相同量的d6-DM及硫酸奎尼丁後，第二量比已用或正用SSRI治療之患者中CMAI軀體非攻擊行為評分之降低大，諸如大至少三分。
在一些實施例中，在步驟a)中確定的患者在投與步驟之前的科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)攻擊行為評分大於或等於15。
在一些實施例中，本文提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該患者未曾且未正用SNRI治療，
其中該方法包含：
a) 確定患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)攻擊行為評分；
以及
b) 向患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，
其中在投與該等量之後，CMAI軀體非攻擊行為評分比該投與步驟之前該患者之CMAI軀體非攻擊行為評分低第二量。
在一些更具體的實施例中，第二量等於CMAI軀體非攻擊行為評分中的至少三分。
在一些更具體的實施例中，在投與該等相同量的d6-DM及硫酸奎尼丁後，第二量比已用或正用SNRI治療之患者中CMAI軀體非攻擊行為評分之降低大，諸如大至少三分。
在一些實施例中，在步驟a)中確定的患者在投與步驟之前的科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)攻擊行為評分大於或等於15。
在一些實施例中，本文提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該患者其中該患者已用或正用抗精神性藥物治療，
其中該方法包含：
a) 確定患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)攻擊行為評分；
以及
b) 向患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，
其中在投與該等量之後，CMAI軀體非攻擊行為評分比該投與步驟之前該患者之CMAI軀體非攻擊行為評分低第二量。
在一些更具體的實施例中，第二量等於CMAI軀體非攻擊行為評分中的至少三分。
在一些更具體的實施例中，在投與該等相同量的d6-DM及硫酸奎尼丁後，第二量比已用或正用抗精神性藥物治療之患者中CMAI軀體非攻擊行為評分之降低大，諸如大至少三分。
在一些實施例中，在步驟a)中確定的患者在投與步驟之前的科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)攻擊行為評分大於或等於15。
在一些實施例中，本文提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該患者已用或正用美金剛治療，
其中該方法包含：
a) 確定患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)攻擊行為評分；
以及
b) 向患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，
其中在投與該等量之後，CMAI軀體非攻擊行為評分比該投與步驟之前該患者之CMAI軀體非攻擊行為評分低第二量。
在一些更具體的實施例中，第二量等於CMAI軀體非攻擊行為評分中的至少三分。
在一些更具體的實施例中，在投與該等相同量的d6-DM及硫酸奎尼丁後，第二量比未曾且未正用美金剛治療之患者中CMAI軀體非攻擊行為評分之降低大，諸如大至少三分。
在一些實施例中，在步驟a)中確定的患者在投與步驟之前的科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)攻擊行為評分大於或等於15。
在一些實施例中，本文提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該患者其中該患者已用或正用苯并二氮呯治療，
其中該方法包含：
a) 確定患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)攻擊行為評分；
以及
b) 向患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁。
其中在投與該等量之後，CMAI軀體非攻擊行為評分比該投與步驟之前該患者之CMAI軀體非攻擊行為評分低第二量。
在一些更具體的實施例中，第二量等於CMAI軀體非攻擊行為評分中的至少三分。
在一些更具體的實施例中，在投與該等相同量的d6-DM及硫酸奎尼丁後，第二量比未曾且未正用苯并二氮呯治療之患者中CMAI軀體非攻擊行為評分之降低大，諸如大至少三分。
在一些實施例中，在步驟a)中確定的患者在投與步驟之前的科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)攻擊行為評分大於或等於15。
在一些實施例中，本文提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該患者未曾且未正用苯并二氮呯治療，
其中該方法包含：
a) 確定患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)攻擊行為評分；
以及
b) 向患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，
其中在投與該等量之後，CMAI言語激越行為評分比該投與步驟之前該患者之CMAI言語激越行為評分低第三量。
在一些更具體的實施例中，第三量等於CMAI言語激越行為評分中的至少三分。
在一些更具體的實施例中，在投與該等相同量的d6-DM及硫酸奎尼丁後，第三量比已用或正用苯并二氮呯治療之患者中CMAI言語激越行為評分之降低大，諸如大至少三分。
在一些實施例中，在步驟a)中確定的患者在投與步驟之前的科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)攻擊行為評分大於或等於15。
在一些實施例中，本文提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該患者未曾且未正用SSRI治療，
其中該方法包含：
a) 確定患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)攻擊行為評分；
以及
b) 向患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，
其中在投與該等量之後，CMAI言語激越行為評分比該投與步驟之前該患者之CMAI言語激越行為評分低第三量。
在一些更具體的實施例中，第三量等於CMAI言語激越行為評分中的至少三分。
在一些更具體的實施例中，在投與該等相同量的d6-DM及硫酸奎尼丁後，第三量比已用或正用SSRI治療之患者中CMAI言語激越行為評分之降低大，諸如大至少三分。
在一些實施例中，在步驟a)中確定的患者在投與步驟之前的科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)攻擊行為評分大於或等於15。
在一些實施例中，本文提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該患者未曾且未正用SNRI治療，
其中該方法包含：
a) 確定患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)攻擊行為評分；
以及
b) 向患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，
其中在投與該等量之後，CMAI言語激越行為評分比該投與步驟之前該患者之CMAI言語激越行為評分低第三量。
在一些更具體的實施例中，第三量等於CMAI言語激越行為評分中的至少三分。
在一些更具體的實施例中，在投與該等相同量的d6-DM及硫酸奎尼丁後，第三量比已用或正用SNRI治療之患者中CMAI言語激越行為評分之降低大，諸如大至少三分。
在一些實施例中，在步驟a)中確定的患者在投與步驟之前的科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)攻擊行為評分大於或等於15。
在一些實施例中，本文提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該患者其中該患者已用或正用抗精神性藥物治療，
其中該方法包含：
a) 確定患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)攻擊行為評分；
以及
b) 向患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，
其中在投與該等量之後，CMAI言語激越行為評分比該投與步驟之前該患者之CMAI言語激越行為評分低第三量。
在一些更具體的實施例中，第三量等於CMAI言語激越行為評分中的至少三分。
在一些更具體的實施例中，在投與該等相同量的d6-DM及硫酸奎尼丁後，第三量比已用或正用抗精神性藥物治療之患者中CMAI言語激越行為評分之降低大，諸如大至少三分。
在一些實施例中，在步驟a)中確定的患者在投與步驟之前的科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)攻擊行為評分大於或等於15。
在一些實施例中，本文提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該患者已用或正用美金剛治療，
其中該方法包含：
a) 確定患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)攻擊行為評分；
以及
b) 向患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，
其中在投與該等量之後，CMAI言語激越行為評分比該投與步驟之前該患者之CMAI言語激越行為評分低第三量。
在一些更具體的實施例中，第三量等於CMAI言語激越行為評分中的至少三分。
在一些更具體的實施例中，在投與該等相同量的d6-DM及硫酸奎尼丁後，第三量比未曾且未正用美金剛治療之患者中CMAI言語激越行為評分之降低大，諸如大至少三分。
在一些實施例中，在步驟a)中確定的患者在投與步驟之前的科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)攻擊行為評分大於或等於15。
在一些實施例中，本文提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該患者其中該患者已用或正用苯并二氮呯治療，
其中該方法包含：
a) 確定患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)攻擊行為評分；
以及
b) 向患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁。
其中在投與該等量之後，CMAI言語激越行為評分比該投與步驟之前該患者之CMAI言語激越行為評分低第三量。
在一些更具體的實施例中，第三量等於CMAI言語激越行為評分中的至少三分。
在一些更具體的實施例中，在投與該等相同量的d6-DM及硫酸奎尼丁後，第三量比未曾且未正用苯并二氮呯治療之患者中CMAI言語激越行為評分之降低大，諸如大至少三分。
在一些實施例中，在步驟a)中確定的患者在投與步驟之前的科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)攻擊行為評分大於或等於15。
在一些實施例中，患者已經評估為在投與之前具有大於或等於15之CMAI攻擊行為評分。
在一些實施例中，患者已經評估為在投與之前具有大於15之CMAI攻擊行為評分。
在一些實施例中，患者已經評估為在投與之前具有大於16之CMAI攻擊行為評分。
在一些實施例中，患者已經評估為在投與之前具有大於17之CMAI攻擊行為評分。
在一些實施例中，在投與步驟之後，CMAI總分比該投與步驟之前該患者的CMAI總分低，諸如低至少3分。
在一些實施例中，在投與步驟之後，CMAI總分比該投與步驟之前該患者的CMAI總分低，諸如低至少4分。
在一些實施例中，在投與步驟之後，CMAI總分比該投與步驟之前該患者的CMAI總分低，諸如低至少5分。
在一些更具體的實施例中，d6-DM之量為42.63 mg。
在一些更具體的實施例中，d6-DM之量為28 mg。
在一些更具體的實施例中，d6-DM之量為18 mg。
在一些更具體的實施例中，該方法包含確定患者在投與步驟之後具有比投與步驟之前的CMAI攻擊行為評分低至少3分，諸如低3至6分的CMAI攻擊行為評分，且視情況具有與投與步驟之前的CMAI軀體非攻擊行為評分相同或與投與步驟之前的CMAI軀體非攻擊行為評分相差不多於7、6、5、4、3、2或1分的CMAI軀體非攻擊行為評分。
在一些更具體的實施例中，該方法包含確定患者在投與步驟之後具有比投與步驟之前的CMAI攻擊行為評分低至少3分，諸如低3至6分的CMAI攻擊行為評分，且視情況，具有與投與步驟之前的CMAI軀體非攻擊行為評分相同或至少低1、低2、低3、低4、低5、低6或低7分的CMAI軀體非攻擊行為評分。
在一些更具體的實施例中，該方法包含確定患者在投與步驟之後具有比投與步驟之前的CMAI攻擊行為評分低至少3分，諸如低3至6分的CMAI攻擊行為評分，且視情況具有與投與步驟之前的CMAI言語激越行為評分相同或與投與步驟之前的CMAI言語激越行為評分相差不多於7、6、5、4、3、2或1分的CMAI言語激越行為評分。
在一些更具體的實施例中，該方法包含確定患者在投與步驟之後具有比投與步驟之前的CMAI攻擊行為評分低至少3分，諸如低3至6分的CMAI攻擊行為評分，且視情況，具有與投與步驟之前的CMAI言語激越行為評分相同或至少低1、低2、低3、低4、低5、低6或低7分的CMAI言語激越行為評分。
在一些實施例中，本揭露提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之攻擊性激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中該方法包含確定患者在該投與之前的NPI-AA評分。
在一些實施例中，本揭露提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中該方法包含確定患者在該投與之前的NPI-AA評分。
在一些實施例中，本揭露提供一種在患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中該方法包含確定患者在該投與之前的NPI-AA評分。
在一些實施例中，本揭露提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中該患者已經評估為具有大於或等於4之NPI-AA評分。
在一些實施例中，本揭露提供一種在患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中該患者已經評估為具有大於或等於4之NPI-AA評分。
在一些實施例中，本揭露提供一種在患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中該患者已經評估為具有大於或等於3，諸如3至12，諸如3、4、5、6、7、8、9或10之NPI-AA評分。
在本文所揭示之方法之一些實施例中，該方法包含確定患者在投與步驟之前的NPI-AA評分。
在一些實施例中，投與步驟之前的NPI-AA評分等於或大於4。
在一些實施例中，本揭露提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之軀體非攻擊性激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中該方法包含確定患者在該投與之前的NPI異常運動行為評分。
在一些實施例中，本揭露提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中該方法包含確定患者在該投與之前的NPI異常運動行為評分。
在一些實施例中，本揭露提供一種在患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中該方法包含確定患者在該投與之前的NPI異常運動行為評分。
在一些實施例中，本揭露提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中該患者已經評估為具有大於或等於4之NPI異常運動行為評分。
在一些實施例中，本揭露提供一種在患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中該患者已經評估為具有大於或等於4之NPI異常運動行為評分。
在一些實施例中，本揭露提供一種在患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中該患者已經評估為具有大於或等於2，諸如2至12，諸如2、3、4、5、6、7、8、9或10之NPI異常運動行為域評分。
在本文所揭示之方法之一些實施例中，該方法包含確定患者在投與步驟之前的NPI異常運動行為域評分。
在一些實施例中，投與步驟之前的NPI異常運動行為域評分大於或等於2，諸如2至12，諸如2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在一些實施例中，本揭露提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之言語激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中該方法包含確定患者在該投與之前的NPI易怒/情緒不穩定域評分。
在一些實施例中，本揭露提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中該方法包含確定患者在該投與之前的NPI易怒/情緒不穩定域評分。\
在一些實施例中，本揭露提供一種在患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中該方法包含確定患者在該投與之前的NPI易怒/情緒不穩定域評分。
在一些實施例中，本揭露提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中該患者已經評估為具有大於或等於4之NPI易怒/情緒不穩定域評分。
在一些實施例中，本揭露提供一種在患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中該患者已經評估為具有大於或等於4之NPI易怒/情緒不穩定域評分。
在一些實施例中，本揭露提供一種在患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中該患者已經評估為具有大於或等於2，諸如2至12，諸如2、3、4、5、6、7、8、9或10之NPI易怒/情緒不穩定域評分。
在本文所揭示之方法之一些實施例中，該方法包含確定患者在投與步驟之後的NPI易怒/情緒不穩定域評分。
在一些實施例中，在投與步驟之前的NPI易怒/情緒不穩定域評分等於或大於2，諸如2至12，諸如2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在本文所揭示之方法之一些實施例中，該方法包含確定患者在投與步驟之前的NPI總分。
在一些實施例中，在投與步驟之前的NPI總分等於或大於1。
在本文所揭示之方法之一些實施例中，該方法包含確定患者在投與步驟之後的NPI-AA評分。
在一些實施例中，患者在投與步驟之前的NPI-AA評分與患者在投與步驟之後的NPI-AA評分之間的差值為至少1，諸如1至9，諸如1、2、3、4、5、6或7。
在本文所揭示之方法之一些實施例中，該方法包含確定患者在投與步驟之後的NPI異常運動行為域評分。
在一些實施例中，患者在投與步驟之前的NPI異常運動行為域評分與患者在投與步驟之後的NPI異常運動行為域評分之間的差值為至少1，諸如1至9，諸如1、2、3、4、5、6或7。
在本文所揭示之方法之一些實施例中，該方法包含確定患者在投與步驟之後的NPI易怒/情緒不穩定域評分。
在一些實施例中，患者在投與步驟之前的NPI易怒/情緒不穩定域評分與患者在投與步驟之後的NPI易怒/情緒不穩定域評分之間的差值為至少1，諸如1至9，諸如1、2、3、4、5、6或7。
在本文所揭示之方法之一些實施例中，該方法包含確定患者在投與步驟之後的NPI總分。
在一些實施例中，患者在投與步驟之前的NPI總分與患者在投與步驟之後的NPI總分之間的差值為至少1，諸如1至25，諸如1、2、3，4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25。
在本文所揭示之方法之一些實施例中，該方法包含確定患者在投與步驟之前的MMSE評分。
在一些實施例中，投與步驟之前的MMSE評分為4至30。
在一些實施例中，投與步驟之前的MMSE評分為8至24。
在一些實施例中，投與步驟之前的MMSE評分為6至26。
在一些實施例中，投與步驟之前的MMSE評分等於或大於17。
在本文所揭示之方法之一些實施例中，該方法包含確定患者在投與步驟之前的CGIS-激越評分。
在本文所揭示之方法之一些實施例中，患者在投與步驟之前的CGIS-激越評分大於或等於2。
在本文所揭示之方法之一些實施例中，患者在投與步驟之前的CGIS-激越評分大於或等於3。
在本文所揭示之方法之一些實施例中，患者在投與步驟之前的CGIS-激越評分大於或等於4。
在本文所揭示之方法之一些實施例中，該方法包含確定患者在投與步驟之後的mADCS-CGIC-激越評分。
在一些更具體的實施例中，投與步驟之後的mADCS-CGIC-激越評分≤2。
在一些更具體的實施例中，投與步驟之後的mADCS-CGIC-激越評分≤3。
在一些更具體的實施例中，投與步驟之後的mADCS-CGIC-激越評分≤4。
在本文所揭示之方法之一些實施例中，該方法包含確定患者在投與步驟之後的PGIC評分。
在一些更具體的實施例中，投與步驟之後的PGIC評分≤2。
在一些更具體的實施例中，投與步驟之後的PGIC評分≤3。
在一些更具體的實施例中，投與步驟之後的PGIC評分≤4。
在本文所揭示之方法之一些實施例中，該方法包含確定患者在投與步驟之後的CGIS-激越評分。
在一些實施例中，患者在投與步驟之後的CGIS-激越評分比患者在投與步驟之前的CGIS-激越評分低至少15%，諸如低至少30%。
本揭露之一示範性實施例包括一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中d6-DM以14.4 mg至22.5 mg之劑量每日兩次投與，且硫酸奎尼丁以3.9 mg至6.1 mg之劑量每日兩次投與。本揭露之一示範性實施例包括一種在患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中d6-DM以34.4 mg至53.8 mg之劑量每日兩次投與，且硫酸奎尼丁以3.9 mg至6.1 mg之劑量每日兩次投與。
本揭露之一示範性實施例包括一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中d6-DM以14.4 mg至22.5 mg之劑量每日兩次投與，且硫酸奎尼丁以4.9 mg之劑量每日兩次投與。本揭露之一示範性實施例包括一種在患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中d6-DM以34.4 mg至53.8 mg之劑量每日兩次投與，且硫酸奎尼丁以4.9 mg之劑量每日兩次投與。
在一些實施例中，d6-DM以18 mg之劑量每日兩次投與且硫酸奎尼丁以4.9 mg之劑量每日兩次投與。在一些實施例中，d6-DM以42.63 mg之劑量每日兩次投與且硫酸奎尼丁以4.9 mg之劑量每日兩次投與。
在本文所揭示之方法之一些實施例中，一種組分(例如d6-DM)之投與與另一種組分(例如硫酸奎尼丁)之投與同時進行。
在本文所揭示之方法之一些實施例中，在投與步驟之前，患者已用或正用美金剛治療。
在本文所揭示之方法之一些實施例中，在投與步驟之前，患者已用或正用乙醯膽鹼酯酶抑制劑諸如多奈哌齊(donepezil)治療。
在本文所揭示之方法之一些實施例中，在投與步驟之前，患者已用或正用除氯氮平(clozapine)之外的非典型抗精神性藥物治療。
在本文所揭示之方法之一些實施例中，在投與步驟之前，患者已用或正用除奈法唑酮(nefazodone)、三環抗憂鬱劑或單胺氧化酶抑制劑(MAOI)之外的抗憂鬱劑治療。
在本文所揭示之方法之一些實施例中，在投與步驟之前，患者已用或正用美金剛治療，並且患者未曾且未正用抗精神性藥物治療。
在本文所揭示之方法之一些實施例中，在投與步驟之前，患者已用或正用乙醯膽鹼酯酶抑制劑諸如多奈哌齊治療，並且患者未曾且未正用抗精神性藥物治療。
在本文所揭示之方法之一些實施例中，在投與步驟之前，患者已用或正用美金剛治療，並且患者未曾且未正用乙醯膽鹼酯酶抑制劑諸如多奈哌齊治療。
在本文所揭示之方法之一些實施例中，在投與步驟之前，患者已用或正用乙醯膽鹼酯酶抑制劑諸如多奈哌齊治療，並且患者未曾且未正用美金剛治療。
在一些實施例中，d6-DM以14.4, mg、18 mg或22.5 mg之劑量投與，例如每日一次或兩次，例如每日兩次。在一些實施例中，d6-DM以14.4 mg之劑量投與，例如每日一次或兩次，例如每日兩次。在一些實施例中，d6-DM以18 mg之劑量投與，例如每日一次或兩次，例如每日兩次。在一些實施例中，d6-DM以22.5 mg之劑量投與，例如每日一次或兩次，例如每日兩次。
在一些實施例中，d6-DM以34.4, mg、42.63 mg或53.8 mg之劑量投與，例如每日一次或兩次，例如每日兩次。在一些實施例中，d6-DM以34.4 mg之劑量投與，例如每日一次或兩次，例如每日兩次。在一些實施例中，d6-DM以42.63 mg之劑量投與，例如每日一次或兩次，例如每日兩次。在一些實施例中，d6-DM以53.8 mg之劑量投與，例如每日一次或兩次，例如每日兩次。
在一些實施例中，硫酸奎尼丁以4.9 mg之劑量投與，例如每日一次或兩次，例如每日兩次。
氘化[d6]-右美沙芬之化學結構如下。
，其中：
R
1為CD
3；且
R
2CD
3。
在一些實施例中，本文提供治療受試者中與阿茲海默症相關之激越的方法，如PCT/US2021/029246中所揭示，其以引用方式全部併入本文。
在一些實施例中，本文提供治療受試者中與阿茲海默症相關之激越的方法，如US 63/016,270中所揭示，其以引用方式全部併入本文。
以下實施方式及實例說明本揭露之某些實施例。熟習此項技術者將認識到本揭露之許多變化及修改皆涵蓋在其範疇內。因此，某些實施例之描述不應視為限制本揭露之範疇。
為了可以更容易地理解本揭露，在整個實施方式中定義某些術語。除非本文另有定義，否則與本揭露有關使用之所有科學及技術術語具有與普通熟習此項技術者通常理解之相同含義。
本文引用之所有參考文獻，包括但不限於已公開及未公開之申請案、專利及參考文獻，均以引用方式全部併入本文，且因此成為本說明書之一部分。若引用之參考文獻與本文之揭露內容相衝突，則以說明書為準。
如本文所用，「d6-DM」係指氘化[d6]-氫溴酸右美沙芬。
如本文所用，「其鹽」為任何無毒鹽，其在向接受者投與時能夠直接或間接地提供相應的遊離酸或鹼。常用於形成醫藥學上可接受之鹽的酸包括無機酸，諸如硫化氫、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸及磷酸，以及有機酸，諸如對甲苯磺酸、水楊酸、酒石酸、酒石酸氫酸、抗壞血酸、順丁烯二酸、苯磺酸、反丁烯二酸、葡萄糖酸、葡萄醣醛酸、甲酸、麩胺酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、乳酸、草酸、對溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、檸檬酸、苯甲酸及乙酸，以及相關無機酸及有機酸。因此，此類醫藥學上可接受之鹽包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、癸酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、丁炔-1,4-二酸鹽、己炔-1,6-二酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、酞酸鹽、對酞酸鹽、磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、苯乙酸鹽、苯丙酸鹽、苯丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、β-羥基丁酸鹽、乙醇酸鹽、順丁烯二酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、丙磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、苯乙醇酸鹽及其他鹽。在一實施例中，醫藥學上可接受之酸加成鹽包括與礦酸諸如鹽酸及氫溴酸形成之彼等鹽，尤其是與有機酸諸如順丁烯二酸形成之彼等鹽。
除非另有說明，否則提及藥物諸如苯并二氮呯、選擇性血清素再吸收抑制劑(SSRI)、血清素去甲腎上腺素再吸收抑制劑(SNRI)、抗精神性藥物、抗憂鬱劑、抗驚厥劑、多奈哌齊(ARICEPT®)、美金剛(NAMENDA®)及/或與氘化[d6]-右美沙芬或其鹽諸如氫溴酸氘化[d6]-右美沙芬(d6-DM)及奎尼丁或其鹽諸如硫酸奎尼丁同時、之前或之後向患者投與之其他藥物，意欲涵蓋此類藥物之遊離鹼或遊離酸(若適用)以及酸式鹽或鹼式鹽(若適用)。
如本文所用，除非上下文另有明確規定，否則詞語之單數形式亦包括複數形式；作為實例，術語「一(a/an)」及「該」應理解為單數或複數。舉例而言，「一元素」意謂一或多個元素。除非上下文另外具體指出，否則術語「或」將意謂「及/或」。
如本文所用，術語「治療」意謂改善、緩解或延緩與阿茲海默症相關之激越有關的一或多種行為的發作、進展、嚴重性或頻率。
術語「氫溴酸氘化[d6]-右美沙芬(d6-DM)及硫酸奎尼丁之治療有效量」係指當以組合形式投與時足以治療與阿茲海默症相關之激越的d6-DM之量及硫酸奎尼丁之量。舉例而言，d6-DM之量及硫酸奎尼丁之量可足以降低患者之CMAI攻擊行為評分。舉例而言，d6-DM之量及硫酸奎尼丁之量可足以降低患者之CMAI軀體非攻擊行為評分。舉例而言，d6-DM之量及硫酸奎尼丁之量可足以降低患者之CMAI言語激越行為評分。如本文所用，應用於d6-DM及硫酸奎尼丁之術語「組合」意謂包含d6-DM 與硫酸奎尼丁兩者的單一醫藥組合物(調配物)或兩種單獨的醫藥組合物(調配物) (各自包含d6-DM或硫酸奎尼丁)有待以組合形式投與。
如本文所用，「以組合形式」投與或「共同投與」係指在一種組合物中同時投與d6-DM及硫酸奎尼丁，或在不同組合物中同時投與，或以任一順序依次投與。對於視為「以組合形式」投與或「共同投與」之順序投與，d6-DM與硫酸奎尼丁以一定時間間隔分開投與，該時間間隔允許對治療患者的與阿茲海默症相關之激越產生有益效果。
術語「患者」或「受試者」意謂人類。在一些實施例中，患者為已經診斷為患有阿茲海默症之人類。
除非另有說明，否則本文所述之劑量係分別針對氘化[d6]-右美沙芬及奎尼丁之氫溴酸鹽及硫酸鹽形式。基於此類資訊，熟習此項技術者可計算每種活性成分之遊離鹼形式的相應劑量。熟習此項技術者可計算氘化[d6]-右美沙芬鹽之分子量及氘化[d6]-右美沙芬遊離鹼之分子量並使用該比率計算遊離鹼及鹽之適當劑量。
在一些實施例中，本揭露提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁。
在一些實施例中，本揭露提供一種在患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁。
在一些實施例中，本揭露提供一種在患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中該方法包含確定患者在該投與之前的科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)總分。
在一些實施例中，本文提供一種包含氫溴酸氘化[d6]-右美沙芬(d6-DM)及硫酸奎尼丁之組合物，其係用於藉由向受試者投與治療有效量之氫溴酸氘化[d6]-右美沙芬(d6-DM)及硫酸奎尼丁來治療受試者中與阿茲海默症相關之激越，其中該受試者為已經診斷為患有阿茲海默症之患者，其中該方法包含確定患者在該投與之前的科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)總分。
在一些實施例中，本文提供一種包含氫溴酸氘化[d6]-右美沙芬(d6-DM)及硫酸奎尼丁之組合物，其係用於治療受試者中與阿茲海默症相關之激越，其中該受試者為已經診斷為患有阿茲海默症之患者，其中該方法包含確定患者在該投與之前的科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)總分。此外，本揭露亦提供包含氫溴酸氘化[d6]-右美沙芬(d6-DM)及硫酸奎尼丁之組合物在藥劑製造中的用途，其中該組合物有待投與以治療受試者中與阿茲海默症相關之激越，其中該受試者為已經診斷為患有阿茲海默症之患者，其中該方法包含確定患者在該投與之前的科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)總分。
在一些實施例中，本揭露提供一種在患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中該患者已經評估為具有以下科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)總分：大於或等於32，諸如33至150、諸如45至120、諸如55至90。
在一些實施例中，本揭露提供治療受試者中與阿茲海默症相關之攻擊性激越的方法，其包含向該受試者投與治療有效量之氘化[d6]-右美沙芬或其鹽及奎尼丁或其鹽。在一些實施例中，本文提供治療受試者中與阿茲海默症相關之攻擊性激越的方法，其包含向該受試者投與治療有效量之氫溴酸氘化[d6]-右美沙芬(d6-DM)及硫酸奎尼丁。
在一些實施例中，本揭露提供治療受試者中與阿茲海默症相關之攻擊性激越的方法，其包含向該受試者投與治療有效量之組合物，該組合物包含氘化[d6]-右美沙芬或其鹽及奎尼丁或其鹽。在一些實施例中，本文提供治療受試者中與阿茲海默症相關之攻擊性激越的方法，其包含向該受試者投與治療有效量之組合物，該組合物包含氫溴酸氘化[d6]-右美沙芬(d6-DM)及硫酸奎尼丁。
在一些實施例中，本揭露提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之攻擊性激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁。
在一些實施例中，本揭露提供一種在患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之攻擊性激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁。
在一些實施例中，本揭露提供治療受試者中與阿茲海默症相關之軀體非攻擊性激越的方法，其包含向該受試者投與治療有效量之氘化[d6]-右美沙芬或其鹽及奎尼丁或其鹽。在一些實施例中，本文提供治療受試者中與阿茲海默症相關之軀體非攻擊性激越的方法，其包含向該受試者投與治療有效量之氫溴酸氘化[d6]-右美沙芬(d6-DM)及硫酸奎尼丁。
在一些實施例中，本揭露提供治療受試者中與阿茲海默症相關之軀體非攻擊性激越的方法，其包含向該受試者投與治療有效量之組合物，該組合物包含氘化[d6]-右美沙芬或其鹽及奎尼丁或其鹽。在一些實施例中，本文提供治療受試者中與阿茲海默症相關之軀體非攻擊性激越的方法，其包含向該受試者投與治療有效量之組合物，該組合物包含氫溴酸氘化[d6]-右美沙芬(d6-DM)及硫酸奎尼丁。
在一些實施例中，本揭露提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之軀體非攻擊性激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁。
在一些實施例中，本揭露提供一種在患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之軀體非攻擊性激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁。
在一些實施例中，本揭露提供治療受試者中與阿茲海默症相關之言語激越的方法，其包含向該受試者投與治療有效量之氘化[d6]-右美沙芬或其鹽及奎尼丁或其鹽。在一些實施例中，本文提供治療受試者中與阿茲海默症相關之言語激越的方法，其包含向該受試者投與治療有效量之氫溴酸氘化[d6]-右美沙芬(d6-DM)及硫酸奎尼丁。
在一些實施例中，本揭露提供治療受試者中與阿茲海默症相關之言語激越的方法，其包含向該受試者投與治療有效量之組合物，該組合物包含氘化[d6]-右美沙芬或其鹽及奎尼丁或其鹽。在一些實施例中，本文提供治療受試者中與阿茲海默症相關之言語激越的方法，其包含向該受試者投與治療有效量之組合物，該組合物包含氫溴酸氘化[d6]-右美沙芬(d6-DM)及硫酸奎尼丁。
在一些實施例中，本揭露提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之言語激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁。
在一些實施例中，本揭露提供一種在患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之言語激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁。
在一些實施例中，本揭露提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之攻擊性激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中該方法包含確定患者在該投與之前的CMAI攻擊行為評分。
在一些實施例中，本揭露提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之攻擊性激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中該方法包含確定患者在該投與之前的CMAI總分。
在一些實施例中，本揭露提供一種在患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之攻擊性激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中該方法包含確定患者在該投與之前的CMAI總分。
在一些實施例中，本揭露提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中該方法包含確定患者在該投與之前的CMAI攻擊行為評分。
在一些實施例中，本揭露提供一種在患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中該方法包含確定患者在該投與之前的CMAI攻擊行為評分。
在一些實施例中，本揭露提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中該患者已經評估為具有以下CMAI攻擊行為評分：大於或等於15，諸如15至84、諸如15至70、諸如15至55、諸如15至40，諸如15、16、17、18，19 20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39或40。
在一些實施例中，本揭露提供一種在患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中該患者已經評估為具有以下CMAI攻擊行為評分：大於或等於15，諸如15至84、諸如15至70、諸如15至55、諸如15至40，諸如15、16、17、18，19 20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39或40。
在一些更具體的實施例中，患者已經評估為具有大於或等於15之CMAI攻擊行為評分。
在一些更具體的實施例中，患者已經評估為具有大於或等於16之CMAI攻擊行為評分。
在一些更具體的實施例中，患者已經評估為具有大於或等於17之CMAI攻擊行為評分。
在一些更具體的實施例中，患者已經評估為具有大於或等於18之CMAI攻擊行為評分。
在一些更具體的實施例中，患者已經評估為具有大於或等於19之CMAI攻擊行為評分。
在一些更具體的實施例中，患者已經評估為具有大於或等於20之CMAI攻擊行為評分。
在一些更具體的實施例中，患者已經評估為具有大於或等於21之CMAI攻擊行為評分。
在一些更具體的實施例中，患者已經評估為具有大於或等於22之CMAI攻擊行為評分。
在一些更具體的實施例中，患者已經評估為具有大於或等於23之CMAI攻擊行為評分。
在一些更具體的實施例中，患者已經評估為具有大於或等於24之CMAI攻擊行為評分。
在一些更具體的實施例中，患者已經評估為具有大於或等於25之CMAI攻擊行為評分。
在一些更具體的實施例中，患者已經評估為具有大於或等於26之CMAI攻擊行為評分。
在一些更具體的實施例中，患者已經評估為具有大於或等於27之CMAI攻擊行為評分。
在一些更具體的實施例中，患者已經評估為具有大於或等於28之CMAI攻擊行為評分。
在一些更具體的實施例中，患者已經評估為具有大於或等於29之CMAI攻擊行為評分。
在一些更具體的實施例中，患者已經評估為具有大於或等於30之CMAI攻擊行為評分。
在一些更具體的實施例中，患者已經評估為具有大於或等於31之CMAI攻擊行為評分。
在一些更具體的實施例中，患者已經評估為具有大於或等於32之CMAI攻擊行為評分。
在一些更具體的實施例中，患者已經評估為具有大於或等於33之CMAI攻擊行為評分。
在一些更具體的實施例中，患者已經評估為具有大於或等於34之CMAI攻擊行為評分。
在一些更具體的實施例中，患者已經評估為具有大於或等於35之CMAI攻擊行為評分。
在一些更具體的實施例中，患者已經評估為具有大於或等於36之CMAI攻擊行為評分。
在一些更具體的實施例中，患者已經評估為具有大於或等於37之CMAI攻擊行為評分。
在一些更具體的實施例中，患者已經評估為具有大於或等於38之CMAI攻擊行為評分。
在一些更具體的實施例中，患者已經評估為具有大於或等於39之CMAI攻擊行為評分。
在一些更具體的實施例中，患者已經評估為具有大於或等於40之CMAI攻擊行為評分。
在一些更具體的實施例中，該方法包含確定患者在投與步驟之前關於以下CMAI攻擊行為項目(亦即，「攻擊行為」)中之至少一項的評分(根據本文其他地方描述的根據CMAI手冊評估CMAI總分的方法進行評估，例外在於根據此等實施例之方法，只需要確定基於發生頻率的CMAI攻擊行為項目中之至少一項的評分)：
1) 打(包括自己)；
2) 踢；
3) 抓住人；
4) 推；
5) 扔東西；
6) 咬；
7) 抓撓；
8) 吐痰；
9) 傷害自己或他人；
10) 撕毀物品或毀壞財產；
11) 尖叫；或
12) 咒罵或言語攻擊。
以下攻擊行為項目：
1) 打(包括自己)；
2) 踢；
3) 抓住人；
4) 推；
5) 扔東西；
6) 咬；
7) 抓撓；
8) 吐痰；
9) 傷害自己或他人；
10) 撕毀物品或毀壞財產；
11) 尖叫；及
12) 咒罵或言語攻擊
亦稱為「F1」行為。
在一些更具體的實施例中，患者已經評估為對於上文CMAI攻擊行為項目1)至12)中之至少一項具有2或更高的評分。
在一些更具體的實施例中，患者已經評估為對於上文CMAI攻擊行為項目1)至12)中之至少一項具有2至7，諸如2至5的評分。
在本文所揭示之方法之一些實施例中，該方法包含確定患者在投與步驟之後的CMAI總分。
在一些實施例中，患者在投與步驟之前的CMAI總分與患者在投與步驟之後的CMAI總分之間的差值為1至150，諸如2至130、諸如3至110、諸如4至100、諸如5至90、諸如6至80、諸如7至70、諸如8至60、諸如9至50、諸如10至40。
在一些實施例中，患者在投與步驟之後的CMAI總分比患者在投與步驟之前的CMAI總分低至少1%，諸如低1%至70%、諸如低2%至65%、諸如低3%至60%、諸如低4%至55%、諸如低5%至50%、諸如低6%至45%、諸如低7%至40%、諸如低8%至35%、諸如低9%至30%、諸如低10%至25%、諸如低10%至20%、諸如低15%。
在本文所揭示之方法之一些實施例中，該方法包含確定患者在投與步驟之後的CMAI攻擊行為評分。
在一些實施例中，患者在投與步驟之前的CMAI攻擊行為評分與患者在投與步驟之後的CMAI攻擊行為評分之間的差值為至少1，諸如1至20、諸如2至20、諸如3至15、諸如4至15、諸如5至15、諸如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15。
在一些實施例中，患者在投與步驟之後的CMAI攻擊行為評分比患者在投與步驟之前的CMAI攻擊行為評分低至少1%，諸如低1%至70%、諸如低2%至65%、諸如低3%至60%、諸如低4%至55%、諸如低5%至50%、諸如低6%至45%、諸如低7%至40%、諸如低8%至35%、諸如低9%至30%、諸如低10%至25%、諸如低10%至20%、諸如低15%。
在一些實施例中，本揭露提供一種在患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中該患者已經評估為在投與步驟之前具有以下科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)總分：大於或等於33，諸如33至203、諸如45至120、諸如55至90，並且該方法包含確定患者在投與步驟之後的CMAI總分。
在一些實施例中，本揭露提供一種在患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含向患者投與治療有效量之氫溴酸氘化[d6]-右美沙芬(d6-DM)及硫酸奎尼丁，其中該方法包含確定患者在該投與之前的CMAI總分及CMAI攻擊行為評分，其中該患者已經評估為在投與步驟之前具有以下科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)總分：大於或等於33，諸如33至203、諸如45至120、諸如55至90，並且該方法包含確定患者在投與步驟之後的CMAI總分。
在一些更具體的實施例中，患者在投與步驟之前的CMAI總分與患者在投與步驟之後的CMAI總分之間的差值為至少1，諸如1至150、諸如2至130、諸如3至110、諸如4至100、諸如5至90、諸如6至80、諸如7至70、諸如8至60、諸如9至50、諸如10至40。
在一些實施例中，本揭露提供一種在患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含向患者投與治療有效量之氫溴酸氘化[d6]-右美沙芬(d6-DM)及硫酸奎尼丁，其中該方法包含確定患者在該投與之前的CMAI總分及CMAI攻擊行為評分，其中該患者已經評估為在投與步驟之前具有以下CMAI攻擊行為評分：大於或等於15，諸如15至84、諸如15至70、諸如15至55、諸如15至40、諸如15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39或40，並且該方法包含確定患者在投與步驟之後的CMAI總分。在一些實施例中，患者在投與步驟之前的CMAI總分與患者在投與步驟之後的CMAI總分之間的差值為至少1，諸如1至150、諸如2至130、諸如3至110、諸如4至100、諸如5至90、諸如6至80、諸如7至70、諸如8至60、諸如9至50、諸如10至40。
在一些實施例中，本揭露提供一種在患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中該患者已經評估為在投與步驟之前具有以下科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)總分：大於或等於33，諸如33至203、諸如45至120、諸如55至90，並且該方法包含確定患者在投與步驟之後的CMAI攻擊行為評分。
在一些實施例中，本揭露提供一種在患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含向患者投與治療有效量之氫溴酸氘化[d6]-右美沙芬(d6-DM)及硫酸奎尼丁，其中該方法包含確定患者在該投與之前的CMAI總分及CMAI攻擊行為評分，其中該患者已經評估為在投與步驟之前具有以下科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)總分：大於或等於33，諸如33至203、諸如45至120、諸如55至90，並且該方法包含確定患者在投與步驟之後的CMAI攻擊行為評分。在一些更具體的實施例中，患者在投與步驟之前的CMAI攻擊行為評分與患者在投與步驟之後的CMAI攻擊行為評分之間的差值為至少1，諸如1至20、諸如2至20、諸如3至15、諸如4至15、諸如5至15、諸如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15。
在一些實施例中，本揭露提供一種在患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含向患者投與治療有效量之氫溴酸氘化[d6]-右美沙芬(d6-DM)及硫酸奎尼丁，其中該方法包含確定患者在該投與之前的CMAI總分及CMAI攻擊行為評分，其中該患者已經評估為在投與步驟之前具有以下CMAI攻擊行為評分：大於或等於15，諸如15至84、諸如15至70、諸如15至55、諸如15至40，諸如15、16、17、18，19 20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39或40，並且該方法包含確定患者在投與步驟之後的CMAI攻擊行為評分。在一些更具體的實施例中，患者在投與步驟之前的CMAI攻擊行為評分與患者在投與步驟之後的CMAI攻擊行為評分之間的差值為至少1，諸如1至20、諸如2至20、諸如3至15、諸如4至15、諸如5至15、諸如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15。
在一些實施例中，本文提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該患者為65歲或更大，
其中該方法包含：
a) 確定患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)總分；
以及
b) 向患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁。
在一些實施例中，本文提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該患者為70歲或更大，
其中該方法包含：
a) 確定患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)總分；
以及
b) 向患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁。
在一些實施例中，本文提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該患者為80歲至85歲，
其中該方法包含：
a) 確定患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)總分；
以及
b) 向患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁。
在一些實施例中，本文提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該方法包含：
a) 確定患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)總分小於50；
以及
b) 向患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁。
在一些實施例中，本文提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該方法包含：
a) 確定患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)總分小於65；
以及
b) 向患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁。
在一些實施例中，本文提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該患者未曾且未正用苯并二氮呯治療，
其中該方法包含：
a) 確定患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)總分；
以及
b) 向患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁。
在一些實施例中，本文提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該患者未曾且未正用苯并二氮呯治療，
其中該方法包含：
a) 確定患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)總分；
以及
b) 向患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，
其中在投與該等量之後，CMAI總分低於該投與步驟之前該患者之CMAI總分，其中在投與該等相同量的d6-DM及硫酸奎尼丁後，CMAI總分之降低比已用或正用苯并二氮呯治療之患者中CMAI總分之降低多，諸如多至少三分。
在一些實施例中，本文提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該患者未曾且未正用SSRI治療，
其中該方法包含：
a) 確定患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)總分；
以及
b) 向患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁。
在一些實施例中，本文提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該患者未曾且未正用SSRI治療，
其中該方法包含：
a) 確定患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)總分；
以及
b) 向患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，
其中在投與該等量之後，CMAI總分低於該投與步驟之前該患者之CMAI總分，其中在投與該等相同量的d6-DM及硫酸奎尼丁後，CMAI總分之降低比已用或正用SSRI治療之患者中CMAI總分之降低多，諸如多至少三分。
在一些實施例中，本文提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該患者未曾且未正用SNRI治療，
其中該方法包含：
a) 確定患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)總分；
以及
b) 向患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁。
在一些實施例中，本文提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該患者未曾且未正用SNRI治療，
其中該方法包含：
a) 確定患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)總分；
以及
b) 向患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，
其中在投與該等量之後，CMAI總分低於該投與步驟之前該患者之CMAI總分，其中在投與該等相同量的d6-DM及硫酸奎尼丁後，CMAI總分之降低比已用或正用SNRI治療之患者中CMAI總分之降低多，諸如多至少三分。
在一些實施例中，本文提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該患者具有17至24之MMSE評分，
其中該方法包含：
a) 確定患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)總分；
以及
b) 向患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁。
在一些實施例中，本文提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該患者為男性，
其中該方法包含：
a) 確定患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)總分；
以及
b) 向患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，
在一些實施例中，本文提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該患者為男性，
其中該方法包含：
a) 確定患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)總分；
以及
b) 向患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，
其中在投與步驟之後，CMAI總分低於該投與步驟之前該患者之CMAI總分，其中在投與該等相同量的d6-DM及硫酸奎尼丁後，CMAI總分之降低比女性患者中CMAI總分之降低多至少三分。
在一些實施例中，本文提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該患者大於或等於65歲，
其中該方法包含：
a) 確定患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)總分；
以及
b) 向患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁。
在一些實施例中，本文提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該患者為75歲或更小，
其中該方法包含：
a) 確定患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)總分；
以及
b) 向患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁。
在一些實施例中，本文提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該患者為80歲或更大，
其中該方法包含：
a) 確定患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)總分；
以及
b) 向患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁。
在一些實施例中，本文提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該患者已用或正用抗精神性藥物治療，
其中該方法包含：
a) 確定患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)總分；
以及
b) 向患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁。
在一些實施例中，本文提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該患者其中該患者已用或正用抗精神性藥物治療，
其中該方法包含：
a) 確定患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)總分；
以及
b) 向患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，
其中在投與該等量之後，CMAI總分低於該投與步驟之前該患者之CMAI總分，其中在投與該等相同量的d6-DM及硫酸奎尼丁後，CMAI總分之降低比未曾且未正用抗精神性藥物治療之患者中CMAI總分之降低多，諸如多至少三分。
在一些實施例中，本文提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該患者已用或正用美金剛治療，
其中該方法包含：
a) 確定患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)總分；
以及
b) 向患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁。
在一些實施例中，本文提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該患者已用或正用美金剛治療，
其中該方法包含：
a) 確定患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)總分；
以及
b) 向患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，
其中在投與該等量之後，CMAI總分低於該投與步驟之前該患者之CMAI總分，其中在投與該等相同量的d6-DM及硫酸奎尼丁後，CMAI總分之降低比未曾且未正用美金剛治療之患者中CMAI總分之降低多，諸如多至少三分。
在一些實施例中，本文提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該患者已用或正用苯并二氮呯治療，
其中該方法包含：
a) 確定患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)總分；
以及
b) 向患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁。
在一些實施例中，本文提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該患者其中該患者已用或正用苯并二氮呯治療，
其中該方法包含：
a) 確定患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)總分；
以及
b) 向患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁。
其中在投與該等量之後，CMAI總分低於該投與步驟之前該患者之CMAI總分，其中在投與該等相同量的d6-DM及硫酸奎尼丁後，CMAI總分之降低比未曾且未正用苯并二氮呯治療之患者中CMAI總分之降低多，諸如多至少三分。
在一些實施例中，本文提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該患者具有13至19之MMSE評分，
其中該方法包含：
a) 確定患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)總分；
以及
b) 向患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁。
在一些實施例中，本文提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該患者為65歲或更大，
其中該方法包含：
a) 確定患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)攻擊行為評分；
以及
b) 向患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁。
在一些實施例中，本文提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該患者為70歲或更大，
其中該方法包含：
a) 確定患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)攻擊行為評分；
以及
b) 向患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁。
在一些實施例中，本文提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該患者為80歲至85歲，
其中該方法包含：
a) 確定患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)攻擊行為評分；
以及
b) 向患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁。
在一些實施例中，本文提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該方法包含：
a) 確定患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)攻擊行為評分小於50；
以及
b) 向患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁。
在一些實施例中，本文提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該方法包含：
a) 確定患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)攻擊行為評分小於65；
以及
b) 向患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁。
在一些實施例中，本文提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該患者未曾且未正用苯并二氮呯治療，
其中該方法包含：
a) 確定患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)攻擊行為評分；
以及
b) 向患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁。
在一些實施例中，本文提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該患者未曾且未正用苯并二氮呯治療，
其中該方法包含：
a) 確定患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)攻擊行為評分；
以及
b) 向患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，
其中在投與該等量之後，CMAI攻擊行為評分比該投與步驟之前該患者之CMAI攻擊行為評分低第一量。
在一些更具體的實施例中，第一量等於CMAI攻擊行為評分中的至少三分。
在一些更具體的實施例中，在投與該等相同量的d6-DM及硫酸奎尼丁後，第一量比已用或正用苯并二氮呯治療之患者中CMAI攻擊行為評分之降低大，諸如大至少三分。
在一些實施例中，本文提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該患者未曾且未正用SSRI治療，
其中該方法包含：
a) 確定患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)攻擊行為評分；
以及
b) 向患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁。
在一些實施例中，本文提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該患者未曾且未正用SSRI治療，
其中該方法包含：
a) 確定患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)攻擊行為評分；
以及
b) 向患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，
其中在投與該等量之後，CMAI攻擊行為評分比該投與步驟之前該患者之CMAI攻擊行為評分低第一量。
在一些更具體的實施例中，第一量等於CMAI攻擊行為評分中的至少三分。
在一些更具體的實施例中，在投與該等相同量的d6-DM及硫酸奎尼丁後，第一量比已用或正用SSRI治療之患者中CMAI攻擊行為評分之降低大，諸如大至少三分。
在一些實施例中，本文提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該患者未曾且未正用SNRI治療，
其中該方法包含：
a) 確定患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)攻擊行為評分；
以及
b) 向患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁。
在一些實施例中，本文提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該患者未曾且未正用SNRI治療，
其中該方法包含：
a) 確定患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)攻擊行為評分；
以及
b) 向患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，
其中在投與該等量之後，CMAI攻擊行為評分比該投與步驟之前該患者之CMAI攻擊行為評分低第一量。
在一些更具體的實施例中，第一量等於CMAI攻擊行為評分中的至少三分。
在一些更具體的實施例中，在投與該等相同量的d6-DM及硫酸奎尼丁後，第一量比已用或正用SNRI治療之患者中CMAI攻擊行為評分之降低大，諸如大至少三分。
在一些實施例中，本文提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該患者具有17至24之MMSE評分，
其中該方法包含：
a) 確定患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)攻擊行為評分；
以及
b) 向患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁。
在一些實施例中，本文提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該患者其中該患者已用或正用抗精神性藥物治療，
其中該方法包含：
a) 確定患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)攻擊行為評分；
以及
b) 向患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，
其中在投與該等量之後，CMAI攻擊行為評分比該投與步驟之前該患者之CMAI攻擊行為評分低第一量。
在一些更具體的實施例中，第一量等於CMAI攻擊行為評分中的至少三分。
在一些更具體的實施例中，在投與該等相同量的d6-DM及硫酸奎尼丁後，第一量比已用或正用抗精神性藥物治療之患者中CMAI攻擊行為評分之降低大，諸如大至少三分。
在一些實施例中，本文提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該患者已用或正用美金剛治療，
其中該方法包含：
a) 確定患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)攻擊行為評分；
以及
b) 向患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁。
在一些實施例中，本文提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該患者已用或正用美金剛治療，
其中該方法包含：
a) 確定患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)攻擊行為評分；
以及
b) 向患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，
其中在投與該等量之後，CMAI攻擊行為評分比該投與步驟之前該患者之CMAI攻擊行為評分低第一量。
在一些更具體的實施例中，第一量等於CMAI攻擊行為評分中的至少三分。
在一些更具體的實施例中，在投與該等相同量的d6-DM及硫酸奎尼丁後，第一量比未曾且未正用美金剛治療之患者中CMAI攻擊行為評分之降低大，諸如大至少三分。
在一些實施例中，本文提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該患者已用或正用苯并二氮呯治療，
其中該方法包含：
a) 確定患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)攻擊行為評分；
以及
b) 向患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁。
在一些實施例中，本文提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該患者其中該患者已用或正用苯并二氮呯治療，
其中該方法包含：
a) 確定患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)攻擊行為評分；
以及
b) 向患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁。
其中在投與該等量之後，CMAI攻擊行為評分比該投與步驟之前該患者之CMAI攻擊行為評分低第一量。
在一些更具體的實施例中，第一量等於CMAI攻擊行為評分中的至少三分。
在一些更具體的實施例中，在投與該等相同量的d6-DM及硫酸奎尼丁後，第一量比未曾且未正用苯并二氮呯治療之患者中CMAI攻擊行為評分之降低大，諸如大至少三分。
在一些實施例中，本文提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該患者具有13至19之MMSE評分，
其中該方法包含：
a) 確定患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)攻擊行為評分；
以及
b) 向患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁。
在一些實施例中，在步驟a)中確定的患者在投與步驟之前的科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)攻擊行為評分大於或等於15。
在一些實施例中，本文提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，
其中該方法包含：
a) 確定患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)攻擊行為評分大於或等於15；
以及
b) 向患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁。
在一些實施例中，本文提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，
其中該方法包含：
a) 確定患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)攻擊行為評分大於或等於15；
以及
b) 向患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁。
其中在投與該等量之後，CMAI攻擊行為評分比該投與步驟之前該患者之CMAI攻擊行為評分低第一量。
在一些更具體的實施例中，第一量等於CMAI攻擊行為評分中的至少三分。
在一些更具體的實施例中，在向第二患者投與相同量的d6-DM及硫酸奎尼丁後，第一量比第二患者中CMAI攻擊行為評分之降低大，諸如大至少三分，其中該方法包含確定第二患者在投與該等相同量之前的科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)攻擊行為評分小於15。
在一些實施例中，本文提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，
其中該方法包含：
a) 確定患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)攻擊行為評分大於或等於15；
以及
b) 向患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁。
其中在投與該等量之後，CMAI軀體非攻擊行為評分比該投與步驟之前該患者之CMAI軀體非攻擊行為評分低第二量。
在一些更具體的實施例中，第二量等於CMAI軀體非攻擊行為評分中的至少三分。
在一些更具體的實施例中，在向第二患者投與相同量的d6-DM及硫酸奎尼丁後，第二量比第二患者中CMAI軀體非攻擊行為評分之降低大，諸如大至少三分，其中該方法包含確定第二患者在投與該等相同量之前的科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)攻擊行為評分小於15。
在一些實施例中，本文提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，
其中該方法包含：
a) 確定患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)攻擊行為評分大於或等於15；
以及
b) 向患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁。
其中在投與該等量之後，CMAI言語激越行為評分比該投與步驟之前該患者之CMAI言語激越行為評分低第三量。
在一些更具體的實施例中，第三量等於CMAI言語激越行為評分中的至少三分。
在一些更具體的實施例中，在向第二患者投與相同量的d6-DM及硫酸奎尼丁後，第三量比第二患者中CMAI言語激越行為評分之降低大，諸如大至少三分，其中該方法包含確定第二患者在投與該等相同量之前的科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)攻擊行為評分小於15。
在一些更具體的實施例中，d6-DM之量為42.63 mg。
在一些更具體的實施例中，d6-DM之量為28 mg。
在一些更具體的實施例中，d6-DM之量為18 mg。
在一些實施例中，本文提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該患者未曾且未正用苯并二氮呯治療，
其中該方法包含：
a) 確定患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)攻擊行為評分；
以及
b) 向患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，
其中在投與該等量之後，CMAI軀體非攻擊行為評分比該投與步驟之前該患者之CMAI軀體非攻擊行為評分低第二量。
在一些更具體的實施例中，第二量等於CMAI軀體非攻擊行為評分中的至少三分。
在一些更具體的實施例中，在投與該等相同量的d6-DM及硫酸奎尼丁後，第二量比已用或正用苯并二氮呯治療之患者中CMAI軀體非攻擊行為評分之降低大，諸如大至少三分。
在一些實施例中，在步驟a)中確定的患者在投與步驟之前的科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)攻擊行為評分大於或等於15。
在一些實施例中，本文提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該患者未曾且未正用SSRI治療，
其中該方法包含：
a) 確定患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)攻擊行為評分；
以及
b) 向患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，
其中在投與該等量之後，CMAI軀體非攻擊行為評分比該投與步驟之前該患者之CMAI軀體非攻擊行為評分低第二量。
在一些更具體的實施例中，第二量等於CMAI軀體非攻擊行為評分中的至少三分。
在一些更具體的實施例中，在投與該等相同量的d6-DM及硫酸奎尼丁後，第二量比已用或正用SSRI治療之患者中CMAI軀體非攻擊行為評分之降低大，諸如大至少三分。
在一些實施例中，在步驟a)中確定的患者在投與步驟之前的科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)攻擊行為評分大於或等於15。
在一些實施例中，本文提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該患者未曾且未正用SNRI治療，
其中該方法包含：
a) 確定患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)攻擊行為評分；
以及
b) 向患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，
其中在投與該等量之後，CMAI軀體非攻擊行為評分比該投與步驟之前該患者之CMAI軀體非攻擊行為評分低第二量。
在一些更具體的實施例中，第二量等於CMAI軀體非攻擊行為評分中的至少三分。
在一些更具體的實施例中，在投與該等相同量的d6-DM及硫酸奎尼丁後，第二量比已用或正用SNRI治療之患者中CMAI軀體非攻擊行為評分之降低大，諸如大至少三分。
在一些實施例中，在步驟a)中確定的患者在投與步驟之前的科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)攻擊行為評分大於或等於15。
在一些實施例中，本文提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該患者其中該患者已用或正用抗精神性藥物治療，
其中該方法包含：
a) 確定患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)攻擊行為評分；
以及
b) 向患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，
其中在投與該等量之後，CMAI軀體非攻擊行為評分比該投與步驟之前該患者之CMAI軀體非攻擊行為評分低第二量。
在一些更具體的實施例中，第二量等於CMAI軀體非攻擊行為評分中的至少三分。
在一些更具體的實施例中，在投與該等相同量的d6-DM及硫酸奎尼丁後，第二量比已用或正用抗精神性藥物治療之患者中CMAI軀體非攻擊行為評分之降低大，諸如大至少三分。
在一些實施例中，在步驟a)中確定的患者在投與步驟之前的科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)攻擊行為評分大於或等於15。
在一些實施例中，本文提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該患者已用或正用美金剛治療，
其中該方法包含：
a) 確定患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)攻擊行為評分；
以及
b) 向患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，
其中在投與該等量之後，CMAI軀體非攻擊行為評分比該投與步驟之前該患者之CMAI軀體非攻擊行為評分低第二量。
在一些更具體的實施例中，第二量等於CMAI軀體非攻擊行為評分中的至少三分。
在一些更具體的實施例中，在投與該等相同量的d6-DM及硫酸奎尼丁後，第二量比未曾且未正用美金剛治療之患者中CMAI軀體非攻擊行為評分之降低大，諸如大至少三分。
在一些實施例中，在步驟a)中確定的患者在投與步驟之前的科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)攻擊行為評分大於或等於15。
在一些實施例中，本文提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該患者其中該患者已用或正用苯并二氮呯治療，
其中該方法包含：
a) 確定患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)攻擊行為評分；
以及
b) 向患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁。
其中在投與該等量之後，CMAI軀體非攻擊行為評分比該投與步驟之前該患者之CMAI軀體非攻擊行為評分低第二量。
在一些更具體的實施例中，第二量等於CMAI軀體非攻擊行為評分中的至少三分。
在一些更具體的實施例中，在投與該等相同量的d6-DM及硫酸奎尼丁後，第二量比未曾且未正用苯并二氮呯治療之患者中CMAI軀體非攻擊行為評分之降低大，諸如大至少三分。
在一些實施例中，在步驟a)中確定的患者在投與步驟之前的科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)攻擊行為評分大於或等於15。
在一些實施例中，本文提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該患者未曾且未正用苯并二氮呯治療，
其中該方法包含：
a) 確定患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)攻擊行為評分；
以及
b) 向患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，
其中在投與該等量之後，CMAI言語激越行為評分比該投與步驟之前該患者之CMAI言語激越行為評分低第三量。
在一些更具體的實施例中，第三量等於CMAI言語激越行為評分中的至少三分。
在一些更具體的實施例中，在投與該等相同量的d6-DM及硫酸奎尼丁後，第三量比已用或正用苯并二氮呯治療之患者中CMAI言語激越行為評分之降低大，諸如大至少三分。
在一些實施例中，在步驟a)中確定的患者在投與步驟之前的科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)攻擊行為評分大於或等於15。
在一些實施例中，本文提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該患者未曾且未正用SSRI治療，
其中該方法包含：
a) 確定患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)攻擊行為評分；
以及
b) 向患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，
其中在投與該等量之後，CMAI言語激越行為評分比該投與步驟之前該患者之CMAI言語激越行為評分低第三量。
在一些更具體的實施例中，第三量等於CMAI言語激越行為評分中的至少三分。
在一些更具體的實施例中，在投與該等相同量的d6-DM及硫酸奎尼丁後，第三量比已用或正用SSRI治療之患者中CMAI言語激越行為評分之降低大，諸如大至少三分。
在一些實施例中，在步驟a)中確定的患者在投與步驟之前的科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)攻擊行為評分大於或等於15。
在一些實施例中，本文提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該患者未曾且未正用SNRI治療，
其中該方法包含：
a) 確定患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)攻擊行為評分；
以及
b) 向患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，
其中在投與該等量之後，CMAI言語激越行為評分比該投與步驟之前該患者之CMAI言語激越行為評分低第三量。
在一些更具體的實施例中，第三量等於CMAI言語激越行為評分中的至少三分。
在一些更具體的實施例中，在投與該等相同量的d6-DM及硫酸奎尼丁後，第三量比已用或正用SNRI治療之患者中CMAI言語激越行為評分之降低大，諸如大至少三分。
在一些實施例中，在步驟a)中確定的患者在投與步驟之前的科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)攻擊行為評分大於或等於15。
在一些實施例中，本文提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該患者其中該患者已用或正用抗精神性藥物治療，
其中該方法包含：
a) 確定患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)攻擊行為評分；
以及
b) 向患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，
其中在投與該等量之後，CMAI言語激越行為評分比該投與步驟之前該患者之CMAI言語激越行為評分低第三量。
在一些更具體的實施例中，第三量等於CMAI言語激越行為評分中的至少三分。
在一些更具體的實施例中，在投與該等相同量的d6-DM及硫酸奎尼丁後，第三量比已用或正用抗精神性藥物治療之患者中CMAI言語激越行為評分之降低大，諸如大至少三分。
在一些實施例中，在步驟a)中確定的患者在投與步驟之前的科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)攻擊行為評分大於或等於15。
在一些實施例中，本文提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該患者已用或正用美金剛治療，
其中該方法包含：
a) 確定患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)攻擊行為評分；
以及
b) 向患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，
其中在投與該等量之後，CMAI言語激越行為評分比該投與步驟之前該患者之CMAI言語激越行為評分低第三量。
在一些更具體的實施例中，第三量等於CMAI言語激越行為評分中的至少三分。
在一些更具體的實施例中，在投與該等相同量的d6-DM及硫酸奎尼丁後，第三量比未曾且未正用美金剛治療之患者中CMAI言語激越行為評分之降低大，諸如大至少三分。
在一些實施例中，在步驟a)中確定的患者在投與步驟之前的科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)攻擊行為評分大於或等於15。
在一些實施例中，本文提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該患者其中該患者已用或正用苯并二氮呯治療，
其中該方法包含：
a) 確定患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)攻擊行為評分；
以及
b) 向患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁。
其中在投與該等量之後，CMAI言語激越行為評分比該投與步驟之前該患者之CMAI言語激越行為評分低第三量。
在一些更具體的實施例中，第三量等於CMAI言語激越行為評分中的至少三分。
在一些更具體的實施例中，在投與該等相同量的d6-DM及硫酸奎尼丁後，第三量比未曾且未正用苯并二氮呯治療之患者中CMAI言語激越行為評分之降低大，諸如大至少三分。
在一些實施例中，在步驟a)中確定的患者在投與步驟之前的科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)攻擊行為評分大於或等於15。
在一些更具體的實施例中，d6-DM之量為42.63 mg。
在一些更具體的實施例中，d6-DM之量為28 mg。
在一些更具體的實施例中，d6-DM之量為18 mg。
在一些更具體的實施例中，該方法包含確定患者在投與步驟之後具有比投與步驟之前的CMAI攻擊行為評分低至少3分，諸如低3至6分的CMAI攻擊行為評分，且視情況具有與投與步驟之前的CMAI軀體非攻擊行為評分相同或與投與步驟之前的CMAI軀體非攻擊行為評分相差不多於7、6、5、4、3、2或1分的CMAI軀體非攻擊行為評分。
在一些更具體的實施例中，該方法包含確定患者在投與步驟之後具有比投與步驟之前的CMAI攻擊行為評分低至少3分，諸如低3至6分的CMAI攻擊行為評分，且視情況，具有與投與步驟之前的CMAI軀體非攻擊行為評分相同或至少低1、低2、低3、低4、低5、低6或低7分的CMAI軀體非攻擊行為評分。
在一些更具體的實施例中，該方法包含確定患者在投與步驟之後具有比投與步驟之前的CMAI攻擊行為評分低至少3分，諸如低3至6分的CMAI攻擊行為評分，且視情況具有與投與步驟之前的CMAI言語激越行為評分相同或與投與步驟之前的CMAI言語激越行為評分相差不多於7、6、5、4、3、2或1分的CMAI言語激越行為評分。
在一些更具體的實施例中，該方法包含確定患者在投與步驟之後具有比投與步驟之前的CMAI攻擊行為評分低至少3分，諸如低3至6分的CMAI攻擊行為評分，且視情況，具有與投與步驟之前的CMAI言語激越行為評分相同或至少低1、低2、低3、低4、低5、低6或低7分的CMAI言語激越行為評分。
在一些實施例中，患者在投與步驟之後的CMAI攻擊行為評分比患者在投與步驟之前的CMAI攻擊行為評分低至少1%，諸如低1%至70%、諸如低2%至65%、諸如低3%至60%、諸如低4%至55%、諸如低5%至50%、諸如低6%至45%、諸如低7%至40%、諸如低8%至35%、諸如低9%至30%、諸如低10%至25%、諸如低10%至20%、諸如低15%。
在一些實施例中，本揭露提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之軀體非攻擊性激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中該方法包含確定患者在該投與之前的CMAI軀體非攻擊行為評分。
在一些實施例中，本揭露提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之軀體非攻擊性激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中該方法包含確定患者在該投與之前的CMAI總分。
在一些實施例中，本揭露提供一種在患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之軀體非攻擊性激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中該方法包含確定患者在該投與之前的CMAI總分。
在一些實施例中，本揭露提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中該方法包含確定患者在該投與之前的CMAI軀體非攻擊行為評分。
在一些實施例中，本揭露提供一種在患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中該方法包含確定患者在該投與之前的CMAI軀體非攻擊行為評分。
在一些實施例中，本揭露提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含向患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中該患者已經評估為具有以下CMAI軀體非攻擊行為評分：大於或等於10，諸如10至42、諸如10至35、諸如10至30、諸如10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30。
在一些實施例中，本揭露提供一種在患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中該患者已經評估為具有以下CMAI軀體非攻擊行為評分：大於或等於10，諸如10至42、諸如10至35、諸如10至30、諸如10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30。
在一些更具體的實施例中，患者已經評估為具有大於或等於10之CMAI軀體非攻擊行為評分。
在一些更具體的實施例中，患者已經評估為具有大於或等於11之CMAI軀體非攻擊行為評分。
在一些更具體的實施例中，患者已經評估為具有大於或等於12之CMAI軀體非攻擊行為評分。
在一些更具體的實施例中，患者已經評估為具有大於或等於13之CMAI軀體非攻擊行為評分。
在一些更具體的實施例中，患者已經評估為具有大於或等於14之CMAI軀體非攻擊行為評分。
在一些更具體的實施例中，患者已經評估為具有大於或等於15之CMAI軀體非攻擊行為評分。
在一些更具體的實施例中，患者已經評估為具有大於或等於16之CMAI軀體非攻擊行為評分。
在一些更具體的實施例中，患者已經評估為具有大於或等於17之CMAI軀體非攻擊行為評分。
在一些更具體的實施例中，患者已經評估為具有大於或等於18之CMAI軀體非攻擊行為評分。
在一些更具體的實施例中，患者已經評估為具有大於或等於19之CMAI軀體非攻擊行為評分。
在一些更具體的實施例中，患者已經評估為具有大於或等於20之CMAI軀體非攻擊行為評分。
在一些更具體的實施例中，患者已經評估為具有大於或等於21之CMAI軀體非攻擊行為評分。
在一些更具體的實施例中，患者已經評估為具有大於或等於22之CMAI軀體非攻擊行為評分。
在一些更具體的實施例中，患者已經評估為具有大於或等於23之CMAI軀體非攻擊行為評分。
在一些更具體的實施例中，患者已經評估為具有大於或等於24之CMAI軀體非攻擊行為評分。
在一些更具體的實施例中，患者已經評估為具有大於或等於25之CMAI軀體非攻擊行為評分。
在一些更具體的實施例中，患者已經評估為具有大於或等於26之CMAI軀體非攻擊行為評分。
在一些更具體的實施例中，患者已經評估為具有大於或等於27之CMAI軀體非攻擊行為評分。
在一些更具體的實施例中，患者已經評估為具有大於或等於28之CMAI軀體非攻擊行為評分。
在一些更具體的實施例中，患者已經評估為具有大於或等於29之CMAI軀體非攻擊行為評分。
在一些更具體的實施例中，患者已經評估為具有大於或等於30之CMAI軀體非攻擊行為評分。
在本文所揭示之方法之一些實施例中，本揭露提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含
1) 確定患者在投與步驟之前的CMAI總分；
2) 確定患者在投與步驟之前
a. 發生至少一種軀體非攻擊行為，每天一次或兩次；
b. 發生至少兩種軀體非攻擊行為，每週至少三次；
c. 發生至少三種軀體非攻擊行為，每週至少一次；及/或
d. 發生至少四種軀體非攻擊行為，每週少於一次；
3) 向患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁；以及
4) 確定患者在投與步驟之後的CMAI總分。
在本文所揭示之方法之一些實施例中，本揭露提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含
1) 確定患者在投與步驟之前的CMAI攻擊行為評分；
2) 向患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁；以及
3) 確定患者在投與步驟之後的CMAI攻擊行為評分。
在本文所揭示之方法之一些實施例中，本揭露提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含
1) 確定患者在投與步驟之前的CMAI軀體非攻擊行為評分；
2) 向患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁；以及
3) 確定患者在投與步驟之後的CMAI軀體非攻擊行為評分。
在本文所揭示之方法之一些實施例中，本揭露提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含
1) 確定患者在投與步驟之前的CMAI軀體非攻擊行為評分；
2) 確定患者在投與步驟之前
a. 發生至少一種軀體非攻擊行為，每天一次或兩次；
b. 發生至少兩種軀體非攻擊行為，每週至少三次；
c. 發生至少三種軀體非攻擊行為，每週至少一次；及/或
d. 發生至少四種軀體非攻擊行為，每週少於一次；
3) 向患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁；以及
4) 確定患者在投與步驟之後的CMAI軀體非攻擊行為評分。
在本文所揭示之方法之一些實施例中，本揭露提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含
1) 確定患者在投與步驟之前的CMAI總分；
2) 確定患者在投與步驟之前發生至少一種軀體非攻擊行為，每天一次或兩次；
3) 向患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁；以及
4) 確定患者在投與步驟之後的CMAI總分。
在本文所揭示之方法之一些實施例中，本揭露提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含
1) 確定患者在投與步驟之前的CMAI總分；
2) 確定患者在投與步驟之前發生至少兩種軀體非攻擊行為，每週至少三次；
3) 向患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁；以及
4) 確定患者在投與步驟之後的CMAI總分。
在本文所揭示之方法之一些實施例中，本揭露提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含
1) 確定患者在投與步驟之前的CMAI總分；
2) 確定患者在投與步驟之前發生至少三種軀體非攻擊行為，每週至少一次；
3) 向患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁；以及
4) 確定患者在投與步驟之後的CMAI總分。
在本文所揭示之方法之一些實施例中，本揭露提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含
1) 確定患者在投與步驟之前的CMAI總分；
2) 確定患者在投與步驟之前發生至少四種軀體非攻擊行為，每週少於一次；
3) 向患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁；以及
4) 確定患者在投與步驟之後的CMAI總分。
在本文所揭示之方法之一些實施例中，該方法包含確定患者在投與步驟之後的CMAI軀體非攻擊行為評分。
在一些實施例中，患者在投與步驟之前的CMAI軀體非攻擊行為評分與患者在投與步驟之後的CMAI軀體非攻擊行為評分之間的差值為至少1，諸如1至20、諸如2至20、諸如3至15、諸如4至15、諸如5至15、諸如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15。
在一些實施例中，患者在投與步驟之後的CMAI軀體非攻擊行為評分比患者在投與步驟之前的CMAI軀體非攻擊行為評分低至少1%，諸如低1%至70%、諸如低2%至65%、諸如低3%至60%、諸如低4%至55%、諸如低5%至50%、諸如低6%至45%、諸如低7%至40%、諸如低8%至35%、諸如低9%至30%、諸如低10%至25%、諸如低10%至20%、諸如低15%。
在一些實施例中，本揭露提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之言語激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中該方法包含確定患者在該投與之前的CMAI言語激越行為評分。
在一些實施例中，本揭露提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之言語激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中該方法包含確定患者在該投與之前的CMAI總分。
在一些實施例中，本揭露提供一種在患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之言語激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中該方法包含確定患者在該投與之前的CMAI總分。
在一些實施例中，本揭露提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中該方法包含確定患者在該投與之前的CMAI言語激越行為評分。
在一些實施例中，本揭露提供一種在患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中該方法包含確定患者在該投與之前的CMAI言語激越行為評分。
在一些實施例中，本揭露提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含向患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中該患者已經評估為具有以下CMAI言語激越行為評分：大於或等於8，諸如8至28、諸如12至25、諸如12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25。
在一些實施例中，本揭露提供一種在患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中該患者已經評估為具有以下CMAI言語激越行為評分：大於或等於8，諸如8至28、諸如12至25、諸如12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25。
在一些更具體的實施例中，患者已經評估為具有大於或等於8之CMAI言語激越行為評分。
在一些更具體的實施例中，患者已經評估為具有大於或等於9之CMAI言語激越行為評分。
在一些更具體的實施例中，患者已經評估為具有大於或等於10之CMAI言語激越行為評分。
在一些更具體的實施例中，患者已經評估為具有大於或等於11之CMAI言語激越行為評分。
在一些更具體的實施例中，患者已經評估為具有大於或等於12之CMAI言語激越行為評分。
在一些更具體的實施例中，患者已經評估為具有大於或等於13之CMAI言語激越行為評分。
在一些更具體的實施例中，患者已經評估為具有大於或等於14之CMAI言語激越行為評分。
在一些更具體的實施例中，患者已經評估為具有大於或等於15之CMAI言語激越行為評分。
在一些更具體的實施例中，患者已經評估為具有大於或等於16之CMAI言語激越行為評分。
在一些更具體的實施例中，患者已經評估為具有大於或等於17之CMAI言語激越行為評分。
在一些更具體的實施例中，患者已經評估為具有大於或等於18之CMAI言語激越行為評分。
在一些更具體的實施例中，患者已經評估為具有大於或等於19之CMAI言語激越行為評分。
在一些更具體的實施例中，患者已經評估為具有大於或等於20之CMAI言語激越行為評分。
在一些更具體的實施例中，患者已經評估為具有大於或等於21之CMAI言語激越行為評分。
在一些更具體的實施例中，患者已經評估為具有大於或等於22之CMAI言語激越行為評分。
在一些更具體的實施例中，患者已經評估為具有大於或等於23之CMAI言語激越行為評分。
在一些更具體的實施例中，患者已經評估為具有大於或等於24之CMAI言語激越行為評分。
在一些更具體的實施例中，患者已經評估為具有大於或等於25之CMAI言語激越行為評分。
在本文所揭示之方法之一些實施例中，本揭露提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含
1) 確定患者在投與步驟之前的CMAI總分；
2) 確定患者在投與步驟之前
a. 發生至少一種言語激越行為，每天一次或兩次；
b. 發生至少兩種言語激越行為，每週至少三次；
c. 發生至少三種言語激越行為，每週至少一次；
及/或
d. 發生至少四種言語激越行為，每週小於一次；
3) 向患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁；以及
4) 確定患者在投與步驟之後的CMAI總分。
在本文所揭示之方法之一些實施例中，本揭露提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含
1) 確定患者在投與步驟之前的CMAI總分；
2) 確定患者在投與步驟之前發生至少一種言語激越行為，每天一次或兩次；
3) 向患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁；以及
4) 確定患者在投與步驟之後的CMAI總分。
在本文所揭示之方法之一些實施例中，本揭露提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含
1) 確定患者在投與步驟之前的CMAI總分；
2) 確定患者在投與步驟之前發生至少兩種言語激越行為，每週至少三次；
3) 向患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁；以及
4) 確定患者在投與步驟之後的CMAI總分。
在本文所揭示之方法之一些實施例中，本揭露提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含
1) 確定患者在投與步驟之前的CMAI總分；
2) 確定患者在投與步驟之前發生至少三種言語激越行為，每週至少一次；
3) 向患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁；以及
4) 確定患者在投與步驟之後的CMAI總分。
在本文所揭示之方法之一些實施例中，本揭露提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含
1) 確定患者在投與步驟之前的CMAI總分；
2) 確定患者在投與步驟之前發生至少四種言語激越行為，每週少於一次；
3) 向患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁；以及
4) 確定患者在投與步驟之後的CMAI總分。
在本文所揭示之方法之一些實施例中，該方法包含確定患者在投與步驟之後的CMAI言語激越行為評分。
在一些實施例中，投與步驟之前患者之CMAI言語激越行為評分與投與步驟之後患者之CMAI言語激越行為評分之間的差值為至少1，諸如1至20、諸如2至20、諸如3至15、諸如4至15、諸如5至15、諸如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15。
在一些實施例中，患者在投與步驟之後的CMAI言語激越行為評分比患者在投與步驟之前的CMAI言語激越行為評分低至少1%，諸如低1%至70%、諸如低2%至65%、諸如低3%至60%、諸如低4%至55%、諸如低5%至50%、諸如低6%至45%、諸如低7%至40%、諸如低8%至35%、諸如低9%至30%、諸如低10%至25%、諸如低10%至20%、諸如低15%。
在一些實施例中，本揭露提供一種在患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中該方法包含確定患者在投與步驟之前的CMAI總分及關於以下CMAI攻擊行為中之至少一者的評分：
1) 打(包括自己)；
2) 踢；
3) 抓住人；
4) 推；
5) 扔東西；
6) 咬；
7) 抓撓；
8) 吐痰；
9) 傷害自己或他人；
10) 撕毀物品或毀壞財產；
11) 尖叫；或
12) 咒罵或言語攻擊。
其中該方法包含確定患者在投與步驟之後關於CMAI攻擊行為項目1)至12)中之至少一項的評分。
在一些更具體的實施例中，患者已經評估為在投與步驟之前對於CMAI攻擊行為項目1)至12)中之至少一項具有2或更高的評分。
在一些更具體的實施例中，患者在投與步驟之前關於CMAI攻擊行為項目1)至12)中之至少一項的評分與患者在投與步驟之後關於CMAI攻擊行為項目1)至12)中之至少一項的評分之間的差異為至少1。
在一些更具體的實施例中，患者在投與步驟之前關於上文CMAI攻擊行為項目1)至12)中之至少一項的評分與患者在投與步驟之後關於CMAI攻擊行為項目1)至12)中之至少一項的評分之間的差異為至少1，諸如1至6、諸如1、2、3、4、5或6。
在一些更具體的實施例中，該方法包含確定患者在投與步驟之前關於以下CMAI軀體非攻擊行為項目(亦即，「軀體非攻擊行為」)中之至少一項的評分(根據本文其他地方描述的根據CMAI手冊評估CMAI總分的方法進行評估，例外在於根據此等實施例之方法，只需要確定基於發生頻率的CMAI軀體非攻擊行為項目中之至少一項的評分)：
1) 踱步及/或漫無目的之遊蕩
2) 試圖去一個不同的地方；
3) 一般不安；
4) 不適當的穿衣或脫衣；
5) 不恰當地處理事情；或
6) 執行重複的舉止。
上文的軀體非攻擊行為項目亦稱為「F2」行為。
在一些更具體的實施例中，患者已經評估為對於上文CMAI軀體非攻擊行為項目1)至6)中之至少一項具有2或更高的評分。
在一些更具體的實施例中，患者已經評估為對於上文CMAI軀體非攻擊行為項目1)至6)中之至少一項具有2至7，諸如2至5的評分。
在本文所揭示之方法之一些實施例中，該方法包含確定患者在投與步驟之後的CMAI總分。
在一些實施例中，患者在投與步驟之前的CMAI總分與患者在投與步驟之後的CMAI總分之間的差值為1至150，諸如2至130、諸如3至110、諸如4至100、諸如5至90、諸如6至80、諸如7至70、諸如8至60、諸如9至50、諸如10至40。
在一些實施例中，患者在投與步驟之後的CMAI總分比患者在投與步驟之前的CMAI總分低至少1%，諸如低1%至70%、諸如低2%至65%、諸如低3%至60%、諸如低4%至55%、諸如低5%至50%、諸如低6%至45%、諸如低7%至40%、諸如低8%至35%、諸如低9%至30%、諸如低10%至25%、諸如低10%至20%、諸如低15%。
在本文所揭示之方法之一些實施例中，該方法包含確定患者在投與步驟之後的CMAI軀體非攻擊行為評分。
在一些實施例中，患者在投與步驟之前的CMAI軀體非攻擊行為評分與患者在投與步驟之後的CMAI軀體非攻擊行為評分之間的差值為至少1，諸如1至20、諸如2至20、諸如3至15、諸如4至15、諸如5至15、諸如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15。
在一些實施例中，患者在投與步驟之後的CMAI軀體非攻擊行為評分比患者在投與步驟之前的CMAI軀體非攻擊行為評分低至少1%，諸如低1%至70%、諸如低2%至65%、諸如低3%至60%、諸如低4%至55%、諸如低5%至50%、諸如低6%至45%、諸如低7%至40%、諸如低8%至35%、諸如低9%至30%、諸如低10%至25%、諸如低10%至20%、諸如低15%。
在一些實施例中，本揭露提供一種在患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中該患者已經評估為在投與步驟之前具有以下科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)總分：大於或等於33，諸如33至203、諸如45至120、諸如55至90，並且該方法包含確定患者在投與步驟之後的CMAI總分。
在一些實施例中，本揭露提供一種在患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含向患者投與治療有效量之氫溴酸氘化[d6]-右美沙芬(d6-DM)及硫酸奎尼丁，其中該方法包含確定患者在該投與之前的CMAI總分及CMAI軀體非攻擊行為評分，其中該患者已經評估為在投與步驟之前具有以下科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)總分：大於或等於33，諸如33至150、諸如45至120、諸如55至90，並且該方法包含確定患者在投與步驟之後的CMAI總分。
在一些更具體的實施例中，患者在投與步驟之前的CMAI總分與患者在投與步驟之後的CMAI總分之間的差值為至少1，諸如1至150、諸如2至130、諸如3至110、諸如4至100、諸如5至90、諸如6至80、諸如7至70、諸如8至60、諸如9至50、諸如10至40。
在一些實施例中，本揭露提供一種在患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含向患者投與治療有效量之氫溴酸氘化[d6]-右美沙芬(d6-DM)及硫酸奎尼丁，其中該方法包含確定患者在該投與之前的CMAI總分及CMAI軀體非攻擊行為評分，其中該患者已經評估為在投與步驟之前具有以下CMAI軀體非攻擊行為評分：大於或等於10，諸如10至42、諸如10至35、諸如10至30、諸如10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30，並且該方法包含確定患者在投與步驟之後的CMAI總分。在一些實施例中，患者在投與步驟之前的CMAI總分與患者在投與步驟之後的CMAI總分之間的差值為至少1，諸如1至150、諸如2至130、諸如3至110、諸如4至100、諸如5至90、諸如6至80、諸如7至70、諸如8至60、諸如9至50、諸如10至40。
在一些實施例中，本揭露提供一種在患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中該患者已經評估為在投與步驟之前具有以下科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)總分：大於或等於33，諸如33至203、諸如45至120、諸如55至90，並且該方法包含確定患者在投與步驟之後的CMAI軀體非攻擊行為評分。
在一些實施例中，本揭露提供一種在患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含向患者投與治療有效量之氫溴酸氘化[d6]-右美沙芬(d6-DM)及硫酸奎尼丁，其中該方法包含確定患者在該投與之前的CMAI總分及CMAI軀體非攻擊行為評分，其中該患者已經評估為在投與步驟之前具有以下科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)總分：大於或等於33，諸如33至203、諸如45至120、諸如55至90，並且該方法包含確定患者在投與步驟之後的CMAI軀體非攻擊行為評分。在一些更具體的實施例中，患者在投與步驟之前的CMAI軀體非攻擊行為評分與患者在投與步驟之後的CMAI軀體非攻擊行為評分之間的差值為至少1，諸如1至20、諸如2至20、諸如3至15、諸如4至15、諸如5至15、諸如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15。
在一些實施例中，本揭露提供一種在患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含向患者投與治療有效量之氫溴酸氘化[d6]-右美沙芬(d6-DM)及硫酸奎尼丁，其中該方法包含確定患者在該投與之前的CMAI總分及CMAI軀體非攻擊行為評分，其中該患者已經評估為在投與步驟之前具有以下CMAI軀體非攻擊行為評分：大於或等於10，諸如10至42、諸如10至35、諸如10至30、諸如10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30，並且該方法包含確定患者在投與步驟之後的CMAI軀體非攻擊行為評分。在一些更具體的實施例中，患者在投與步驟之前的CMAI軀體非攻擊行為評分與患者在投與步驟之後的CMAI軀體非攻擊行為評分之間的差值為至少1，諸如1至20、諸如2至20、諸如3至15、諸如4至15、諸如5至15、諸如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15。
在一些實施例中，本揭露提供一種在患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中該方法包含確定患者在投與步驟之前的CMAI總計及關於以下CMAI軀體非攻擊行為中之至少一者的評分：
1) 踱步及/或漫無目的之遊蕩
2) 試圖去一個不同的地方；
3) 一般不安；
4) 不適當的穿衣或脫衣；
5) 不恰當地處理事情；
或
6) 執行重複的舉止。
其中該方法包含確定該患者在該投與步驟之後關於CMAI軀體非攻擊行為項目1)至6)中之至少一項的評分。
在一些更具體的實施例中，患者已經評估為在投與步驟之前對於CMAI軀體非攻擊行為項目1)至6)中之至少一項具有2或更高的評分。
在一些更具體的實施例中，患者在投與步驟之前關於CMAI軀體非攻擊行為項目1)至6)中之至少一項的評分與患者在投與步驟之後關於CMAI軀體非攻擊行為項目1)至6)中之至少一項的評分之間的差異為至少1。
在一些更具體的實施例中，該方法包含確定患者在投與步驟之後關於以下CMAI軀體非攻擊行為項目中之至少一項的評分：
1) 踱步及/或漫無目的之遊蕩
2) 試圖去一個不同的地方；
3) 一般不安；
4) 不適當的穿衣或脫衣；
5) 不恰當地處理事情；
或
6) 執行重複的舉止。
在一些更具體的實施例中，患者在投與步驟之前關於CMAI軀體非攻擊行為項目1)至6)中之至少一項的評分與患者在投與步驟之後關於CMAI軀體非攻擊行為項目1)至6)中之至少一項的評分之間的差異為至少1，諸如1至6、諸如1、2、3、4、5或6。
在一些更具體的實施例中，該方法包含確定患者在投與步驟之前關於以下CMAI言語激越行為項目(「言語激越行為」)中之至少一項的評分(根據本文其他地方描述的根據CMAI手冊評估CMAI總分的方法進行評估，例外在於根據此等實施例之方法，只需要確定基於發生頻率的CMAI言語激越行為項目中之至少一項的評分)：
1) 抱怨；
2) 不斷毫無根據地要求關注及/或幫助；
3) 重複句子或問題；或
4) 違拗。
上文的言語激越行為項目亦稱為「F3」行為。
在一些更具體的實施例中，患者已經評估為對於上文CMAI言語激越行為項目1)至4)中之至少一項具有2或更高的評分。
在一些更具體的實施例中，患者已經評估為對於上文CMAI言語激越行為項目1)至4)中之至少一項具有2至7，諸如2至5的評分。
在本文所揭示之方法之一些實施例中，該方法包含確定患者在投與步驟之後的CMAI總分。
在一些實施例中，患者在投與步驟之前的CMAI總分與患者在投與步驟之後的CMAI總分之間的差值為1至150，諸如2至130、諸如3至110、諸如4至100、諸如5至90、諸如6至80、諸如7至70、諸如8至60、諸如9至50、諸如10至40。
在一些實施例中，患者在投與步驟之後的CMAI總分比患者在投與步驟之前的CMAI總分低至少1%，諸如低1%至70%、諸如低2%至65%、諸如低3%至60%、諸如低4%至55%、諸如低5%至50%、諸如低6%至45%、諸如低7%至40%、諸如低8%至35%、諸如低9%至30%、諸如低10%至25%、諸如低10%至20%、諸如低15%。
在本文所揭示之方法之一些實施例中，該方法包含確定患者在投與步驟之後的CMAI言語激越行為評分。
在一些實施例中，投與步驟之前患者之CMAI言語激越行為評分與投與步驟之後患者之CMAI言語激越行為評分之間的差值為至少1，諸如1至20、諸如2至20、諸如3至15、諸如4至15、諸如5至15、諸如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15。
在一些實施例中，患者在投與步驟之後的CMAI言語激越行為評分比患者在投與步驟之前的CMAI言語激越行為評分低至少1%，諸如低1%至70%、諸如低2%至65%、諸如低3%至60%、諸如低4%至55%、諸如低5%至50%、諸如低6%至45%、諸如低7%至40%、諸如低8%至35%、諸如低9%至30%、諸如低10%至25%、諸如低10%至20%、諸如低15%。
在一些實施例中，本揭露提供一種在患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中該患者已經評估為在投與步驟之前具有以下科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)總分：大於或等於33，諸如33至203、諸如45至120、諸如55至90，並且該方法包含確定患者在投與步驟之後的CMAI總分。
在一些實施例中，本揭露提供一種在患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含向患者投與治療有效量之氫溴酸氘化[d6]-右美沙芬(d6-DM)及硫酸奎尼丁，其中該方法包含確定患者在該投與之前的CMAI總分及CMAI言語激越行為評分，其中該患者已經評估為在投與步驟之前具有以下科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)總分：大於或等於33，諸如33至203、諸如45至120、諸如55至90，並且該方法包含確定患者在投與步驟之後的CMAI總分。
在一些更具體的實施例中，患者在投與步驟之前的CMAI總分與患者在投與步驟之後的CMAI總分之間的差值為至少1，諸如1至150、諸如2至130、諸如3至110、諸如4至100、諸如5至90、諸如6至80、諸如7至70、諸如8至60、諸如9至50、諸如10至40。
在一些實施例中，本揭露提供一種在患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含向患者投與治療有效量之氫溴酸氘化[d6]-右美沙芬(d6-DM)及硫酸奎尼丁，其中該方法包含確定患者在該投與之前的CMAI總分及CMAI言語激越行為評分，其中該患者已經評估為在投與步驟之前具有以下CMAI言語激越行為評分：大於或等於8，諸如8至28、諸如12至25、諸如12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25，並且該方法包含確定患者在投與步驟之後的CMAI總分。在一些實施例中，患者在投與步驟之前的CMAI總分與患者在投與步驟之後的CMAI總分之間的差值為至少1，諸如1至150、諸如2至130、諸如3至110、諸如4至100、諸如5至90、諸如6至80、諸如7至70、諸如8至60、諸如9至50、諸如10至40。
在一些實施例中，本揭露提供一種在患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中該患者已經評估為在投與步驟之前具有以下科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)總分：大於或等於33，諸如33至203、諸如45至120、諸如55至90，並且該方法包含確定患者在投與步驟之後的CMAI言語激越行為評分。
在一些實施例中，本揭露提供一種在患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含向患者投與治療有效量之氫溴酸氘化[d6]-右美沙芬(d6-DM)及硫酸奎尼丁，其中該方法包含確定患者在該投與之前的CMAI總分及CMAI言語激越行為評分，其中該患者已經評估為在投與步驟之前具有以下科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)總分：大於或等於33，諸如33至203、諸如45至120、諸如55至90，並且該方法包含確定患者在投與步驟之後的CMAI言語激越行為評分。在一些更具體的實施例中，患者在投與步驟之前的CMAI言語激越行為評分與患者在投與步驟之後的CMAI言語激越行為評分之間的差值為至少1，諸如1至20、諸如2至20、諸如3至15、諸如4至15、諸如5至15、諸如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15。
在一些實施例中，本揭露提供一種在患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含向患者投與治療有效量之氫溴酸氘化[d6]-右美沙芬(d6-DM)及硫酸奎尼丁，其中該方法包含確定患者在該投與之前的CMAI總分及CMAI言語激越行為評分，其中該患者已經評估為在投與步驟之前具有以下CMAI言語激越行為評分：大於或等於8，諸如8至28、諸如12至25、諸如12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25，並且該方法包含確定患者在投與步驟之後的CMAI言語激越行為評分。在一些更具體的實施例中，患者在投與步驟之前的CMAI言語激越行為評分與患者在投與步驟之後的CMAI言語激越行為評分之間的差值為至少1，諸如1至20、諸如2至20、諸如3至15、諸如4至15、諸如5至15、諸如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15。
在一些實施例中，本揭露提供一種在患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中該方法包含確定患者在投與步驟之前的CMAI總分及關於以下CMAI言語激越行為中之至少一者的評分：
1) 抱怨；
2) 不斷毫無根據地要求關注及/或幫助；
3) 重複句子或問題；
或
4) 違拗。
其中該方法包含確定該患者在該投與步驟之後關於CMAI言語激越行為項目1)至4)中之至少一項的評分。
在一些更具體的實施例中，患者已經評估為在投與步驟之前對於CMAI言語激越行為項目1)至4)中之至少一項具有2或更高的評分。
在一些更具體的實施例中，患者在投與步驟之前關於CMAI言語激越行為項目1)至4)中之至少一項的評分與患者在投與步驟之後關於CMAI言語激越行為項目1)至4)中之至少一項的評分之間的差異為至少1。
在一些更具體的實施例中，該方法包含確定患者在投與步驟之後關於以下CMAI言語激越行為項目中之至少一項的評分：
1) 抱怨；
2) 不斷毫無根據地要求關注及/或幫助；
3) 重複句子或問題；或
4) 違拗。
在一些更具體的實施例中，患者在投與步驟之前關於CMAI言語激越行為項目1)至6)中之至少一項的評分與患者在投與步驟之後關於CMAI言語激越行為項目1)至6)中之至少一項的評分之間的差異為至少1，諸如1至6、諸如1、2、3、4、5或6。
在本文所揭示之方法之一些實施例中，該方法包含確定患者在投與步驟之前的NPI-AA評分。
在一些實施例中，投與步驟之前的NPI-AA評分等於或大於4。
在一些實施例中，投與步驟之前的NPI-AA評分等於3，諸如3至12、諸如3、4、5、6、7、8、9或10。
在本文所揭示之方法之一些實施例中，該方法包含確定患者在投與步驟之前的NPI異常運動行為域評分。
在一些實施例中，投與步驟之前的NPI異常運動行為域評分大於或等於2，諸如2至12，諸如2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在本文所揭示之方法之一些實施例中，該方法包含確定患者在投與步驟之後的NPI易怒/情緒不穩定域評分。
在一些實施例中，在投與步驟之前的NPI易怒/情緒不穩定域評分等於或大於2，諸如2至12，諸如2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在本文所揭示之方法之一些實施例中，該方法包含確定患者在投與步驟之前的NPI總分。
在一些實施例中，本揭露提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之攻擊性激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中該方法包含確定患者在該投與之前的NPI-AA評分。
在一些實施例中，本揭露提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中該方法包含確定患者在該投與之前的NPI-AA評分。
在一些實施例中，本揭露提供一種在患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中該方法包含確定患者在該投與之前的NPI-AA評分。
在一些實施例中，本揭露提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中該患者已經評估為具有大於或等於4之NPI-AA評分。
在一些實施例中，本揭露提供一種在患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中該患者已經評估為具有大於或等於4之NPI-AA評分。
在一些實施例中，本揭露提供一種在患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中該患者已經評估為具有大於或等於3，諸如3至12，諸如3、4、5、6、7、8、9或10之NPI-AA評分。在一些實施例中，本揭露提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之軀體非攻擊性激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中該方法包含確定患者在該投與之前的NPI異常運動行為評分。
在一些實施例中，本揭露提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中該方法包含確定患者在該投與之前的NPI異常運動行為評分。
在一些實施例中，本揭露提供一種在患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中該方法包含確定患者在該投與之前的NPI異常運動行為評分。
在一些實施例中，本揭露提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中該患者已經評估為具有大於或等於4之NPI異常運動行為評分。
在一些實施例中，本揭露提供一種在患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中該患者已經評估為具有大於或等於4之NPI異常運動行為評分。
在一些實施例中，本揭露提供一種在患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中該患者已經評估為具有大於或等於2，諸如2至12，諸如2、3、4、5、6、7、8、9或10之NPI異常運動行為域評分。
在一些實施例中，本揭露提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之言語激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中該方法包含確定患者在該投與之前的NPI易怒/情緒不穩定域評分。
在一些實施例中，本揭露提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中該方法包含確定患者在該投與之前的NPI易怒/情緒不穩定域評分。
在一些實施例中，本揭露提供一種在患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中該方法包含確定患者在該投與之前的NPI易怒/情緒不穩定域評分。
在一些實施例中，本揭露提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中該患者已經評估為具有大於或等於4之NPI易怒/情緒不穩定域評分。
在一些實施例中，本揭露提供一種在患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中該患者已經評估為具有大於或等於4之NPI易怒/情緒不穩定域評分。
在一些實施例中，本揭露提供一種在患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中該患者已經評估為具有大於或等於2，諸如2至12，諸如2、3、4、5、6、7、8、9或10之NPI易怒/情緒不穩定域評分。
在本文所揭示之方法之一些實施例中，該方法包含確定患者在投與步驟之後的NPI-AA評分。
在一些實施例中，患者在投與步驟之前的NPI-AA評分與患者在投與步驟之後的NPI-AA評分之間的差值為至少1，諸如1至9，諸如1、2、3、4、5、6或7。
在本文所揭示之方法之一些實施例中，該方法包含確定患者在投與步驟之後的NPI異常運動行為域評分。
在一些實施例中，患者在投與步驟之前的NPI異常運動行為域評分與患者在投與步驟之後的NPI異常運動行為域評分之間的差值為至少1，諸如1至9，諸如1、2、3、4、5、6或7。
在本文所揭示之方法之一些實施例中，該方法包含確定患者在投與步驟之後的NPI易怒/情緒不穩定域評分。
在一些實施例中，患者在投與步驟之前的NPI易怒/情緒不穩定域評分與患者在投與步驟之後的NPI易怒/情緒不穩定域評分之間的差值為至少1，諸如1至9，諸如1、2、3、4、5、6或7。
在本文所揭示之方法之一些實施例中，該方法包含確定患者在投與步驟之後的NPI總分。
在一些實施例中，患者在投與步驟之前的NPI總分與患者在投與步驟之後的NPI總分之間的差值為至少1，諸如1至9，諸如1、2、3、4、5、6或7。
在一些實施例中，本文提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含：
(1) 在步驟(2)之前確定患者的CMAI總分；
(2) 向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁；以及
(3) 確定患者在投與步驟之前的CMAI總分與患者在投與步驟之後的CMAI總分之間的差值為11至16。
在一些實施例中，患者在投與步驟之後的CMAI總分比患者在投與步驟之前的CMAI總分低12至15，諸如低13至15、諸如低14.3。
在一些實施例中，受試者在投與步驟之前具有以下中之一或多項：
i) CMAI總分等於表16中關於AVP 786-18所示的平均值± 標準差(SD)；
ii) CMAI攻擊行為評分等於表16中關於AVP 786-18所示的平均值± 標準差(SD)；
iii) CMAI軀體非攻擊行為評分等於表16中關於AVP 786-18所示的平均值± 標準差(SD)；
或
iv) CMAI言語激越評分等於表16中關於AVP 786-18所示的平均值± 標準差(SD)
在一些更具體的實施例中，受試者在投與步驟之前亦具有以下中之一或多項：
i) NPI總分等於表16中關於AVP 786-18所示的平均值± 標準差(SD)；
ii) NPI-激越/攻擊域評分等於表16中關於AVP 786-18所示的平均值± 標準差(SD)；或
iii) CGIS-激越評分等於表16中關於AVP 786-18所示的平均值± 標準差(SD)。
在一些實施例中，受試者在投與步驟之前具有以下中之一或多項：
i) CMAI總分等於表16中關於AVP 786-18所示的平均值± 標準差(SD)；
或
ii) CMAI攻擊行為評分等於表16中關於AVP 786-18所示的平均值± 標準差(SD)。
在一些更具體的實施例中，受試者在投與步驟之前亦具有以下中之一或多項：
i) NPI總分等於表16中關於AVP 786-18所示的平均值± 標準差(SD)；
ii) NPI-激越/攻擊域評分等於表16中關於AVP 786-18所示的平均值± 標準差(SD)；或
iii) CGIS-激越評分等於表16中關於AVP 786-18所示的平均值± 標準差(SD)。
在一些實施例中，受試者在投與步驟之前具有以下中之一或多項：
i) CMAI總分等於表16中關於AVP 786-18所示的平均值± 標準差(SD)；
或
ii) CMAI軀體非攻擊行為評分等於表16中關於AVP 786-18所示的平均值± 標準差(SD)。
在一些更具體的實施例中，受試者在投與步驟之前亦具有以下中之一或多項：
i) NPI總分等於表16中關於AVP 786-18所示的平均值± 標準差(SD)；
ii) NPI-激越/攻擊域評分等於表16中關於AVP 786-18所示的平均值± 標準差(SD)；或
iii) CGIS-激越評分等於表16中關於AVP 786-18所示的平均值± 標準差(SD)。
在一些實施例中，受試者在投與步驟之前具有以下中之一或多項：
i) CMAI總分等於表16中關於AVP 786-18所示的平均值± 標準差(SD)；
或
ii) CMAI言語激越評分等於表16中關於AVP 786-18所示的平均值± 標準差(SD)。
在一些更具體的實施例中，受試者在投與步驟之前亦具有以下中之一或多項：
i) NPI總分等於表16中關於AVP 786-18所示的平均值± 標準差(SD)；
ii) NPI-激越/攻擊域評分等於表16中關於AVP 786-18所示的平均值± 標準差(SD)；或
iii) CGIS-激越評分等於表16中關於AVP 786-18所示的平均值± 標準差(SD)。
在一些實施例中，受試者在投與步驟之前具有以下中之一或多項：
i) CMAI攻擊行為評分等於表16中關於AVP 786-18所示的平均值± 標準差(SD)；
ii) CMAI軀體非攻擊行為評分等於表16中關於AVP 786-18所示的平均值± 標準差(SD)；或
iii) CMAI言語激越評分等於表16中關於AVP 786-18所示的平均值± 標準差(SD)
在一些更具體的實施例中，受試者在投與步驟之前亦具有以下中之一或多項：
i) NPI總分等於表16中關於AVP 786-18所示的平均值± 標準差(SD)；
ii) NPI-激越/攻擊域評分等於表16中關於AVP 786-18所示的平均值± 標準差(SD)；或
iii) CGIS-激越評分等於表16中關於AVP 786-18所示的平均值± 標準差(SD)。
在一些實施例中，受試者在投與步驟之前具有以下中之一或多項：
i) CMAI攻擊行為評分等於表16中關於AVP 786-18所示的平均值± 標準差(SD)；或
ii) CMAI軀體非攻擊行為評分等於表16中關於AVP 786-18所示的平均值± 標準差(SD)；
在一些更具體的實施例中，受試者在投與步驟之前亦具有以下中之一或多項：
i) NPI總分等於表16中關於AVP 786-18所示的平均值± 標準差(SD)；
ii) NPI-激越/攻擊域評分等於表16中關於AVP 786-18所示的平均值± 標準差(SD)；或
iii) CGIS-激越評分等於表16中關於AVP 786-18所示的平均值± 標準差(SD)。
在一些實施例中，受試者在投與步驟之前具有以下中之一或多項：
i) CMAI攻擊行為評分等於表16中關於AVP 786-18所示的平均值± 標準差(SD)；
或
ii) CMAI言語激越評分等於表16中關於AVP 786-18所示的平均值± 標準差(SD)。
在一些更具體的實施例中，受試者在投與步驟之前亦具有以下中之一或多項：
i) NPI總分等於表16中關於AVP 786-18所示的平均值± 標準差(SD)；
ii) NPI-激越/攻擊域評分等於表16中關於AVP 786-18所示的平均值± 標準差(SD)；或
iii) CGIS-激越評分等於表16中關於AVP 786-18所示的平均值± 標準差(SD)。
在一些實施例中，受試者在投與步驟之前具有以下中之一或多項：
i) CMAI軀體非攻擊行為評分等於表16中關於AVP 786-18所示的平均值± 標準差(SD)；
或
ii) CMAI言語激越評分等於表16中關於AVP 786-18所示的平均值± 標準差(SD)。
在一些更具體的實施例中，受試者在投與步驟之前亦具有以下中之一或多項：
i) NPI總分等於表16中關於AVP 786-18所示的平均值± 標準差(SD)；
ii) NPI-激越/攻擊域評分等於表16中關於AVP 786-18所示的平均值± 標準差(SD)；或
iii) CGIS-激越評分等於表16中關於AVP 786-18所示的平均值± 標準差(SD)。
在一些實施例中，該方法包含確定患者在投與步驟之前具有49至96，諸如72之CMAI總分。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI總分在投與步驟後1週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI總分在投與步驟後2週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI總分在投與步驟後3週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI總分在投與步驟後6週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI總分在投與步驟後9週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI總分在投與步驟後12週確定。
在前述實施例之一些態樣中，在投與步驟後1週確定的CMAI總分比投與步驟之前的CMAI總分低5至8，諸如低6至7、諸如低6.5。
在前述實施例之一些態樣中，在投與步驟後2週確定的CMAI總分比投與步驟之前的CMAI總分低7至11，諸如低8至10、諸如低9、諸如低9.1。
在前述實施例之一些態樣中，在投與步驟後3週確定的CMAI總分比投與步驟之前的CMAI總分低10至14，諸如低11至13、諸如低12、諸如低11.9。
在前述實施例之一些態樣中，在投與步驟後6週確定的CMAI總分比投與步驟之前的CMAI總分低11至15，諸如低13至15、諸如低14、諸如低14.3。
在前述實施例之一些態樣中，在投與步驟後9週確定的CMAI總分比投與步驟之前的CMAI總分低12至16，諸如低13至16、諸如低14至15、諸如低14.8。
在前述實施例之一些態樣中，在投與步驟後12週確定的CMAI總分比投與步驟之前的CMAI總分低13至17，諸如低14至17、諸如低15至16、諸如低15.6。
一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含：
(1) 在步驟(2)之前確定患者的CMAI總分；
(2) 向患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁；以及
(3) 確定患者在投與步驟之前的CMAI總分與患者在投與步驟之後的CMAI總分之間的差值為13至20，
在一些實施例中，患者在投與步驟之後的CMAI總分比患者在投與步驟之前的CMAI總分低14至20，諸如低16至20、諸如低18.9。
在一些實施例中，受試者在投與步驟之前具有以下中之一或多項：
i) CMAI總分等於表64中關於AVP 786-42.63所示的平均值± 標準差(SD)；
ii) CMAI攻擊行為評分等於表64中關於AVP 786-42.63所示的平均值± 標準差(SD)；
iii) CMAI軀體非攻擊行為評分等於表64中關於AVP 786-42.63所示的平均值± 標準差(SD)；
或
iv) CMAI言語激越評分等於表64中關於AVP 786-42.63所示的平均值± 標準差(SD)
在一些更具體的實施例中，受試者在投與步驟之前亦具有以下中之一或多項：
i) NPI總分等於表64中關於AVP 786-42.63所示的平均值± 標準差(SD)；
ii) NPI-激越/攻擊域評分等於表64中關於AVP 786-42.63所示的平均值± 標準差(SD)；或
iii) CGIS-激越評分等於表64中關於AVP 786-42.63所示的平均值± 標準差(SD)。
在一些實施例中，受試者在投與步驟之前具有以下中之一或多項：
i) CMAI總分等於表64中關於AVP 786-42.63所示的平均值± 標準差(SD)；或
ii) CMAI攻擊行為評分等於表64中關於AVP 786-42.63所示的平均值± 標準差(SD)。
在一些更具體的實施例中，受試者在投與步驟之前亦具有以下中之一或多項：
i) NPI總分等於表64中關於AVP 786-42.63所示的平均值± 標準差(SD)；
ii) NPI-激越/攻擊域評分等於表64中關於AVP 786-42.63所示的平均值± 標準差(SD)；或
iii) CGIS-激越評分等於表64中關於AVP 786-42.63所示的平均值± 標準差(SD)。
在一些實施例中，受試者在投與步驟之前具有以下中之一或多項：
i) CMAI總分等於表64中關於AVP 786-42.63所示的平均值± 標準差(SD)；或
ii) CMAI軀體非攻擊行為評分等於表64中關於AVP 786-42.63所示的平均值± 標準差(SD)。
在一些更具體的實施例中，受試者在投與步驟之前亦具有以下中之一或多項：
i) NPI總分等於表64中關於AVP 786-42.63所示的平均值± 標準差(SD)；
ii) NPI-激越/攻擊域評分等於表64中關於AVP 786-42.63所示的平均值± 標準差(SD)；或
iii) CGIS-激越評分等於表64中關於AVP 786-42.63所示的平均值± 標準差(SD)。
在一些實施例中，受試者在投與步驟之前具有以下中之一或多項：
i) CMAI總分等於表64中關於AVP 786-42.63所示的平均值± 標準差(SD)；或
ii) CMAI言語激越評分等於表64中關於AVP 786-42.63所示的平均值± 標準差(SD)。
在一些更具體的實施例中，受試者在投與步驟之前亦具有以下中之一或多項：
i) NPI總分等於表64中關於AVP 786-42.63所示的平均值± 標準差(SD)；
ii) NPI-激越/攻擊域評分等於表64中關於AVP 786-42.63所示的平均值± 標準差(SD)；或
iii) CGIS-激越評分等於表64中關於AVP 786-42.63所示的平均值± 標準差(SD)。
在一些實施例中，受試者在投與步驟之前具有以下中之一或多項：
i) CMAI攻擊行為評分等於表64中關於AVP 786-42.63所示的平均值± 標準差(SD)；
ii) CMAI軀體非攻擊行為評分等於表64中關於AVP 786-42.63所示的平均值± 標準差(SD)；
或
iii) CMAI言語激越評分等於表64中關於AVP 786-42.63所示的平均值± 標準差(SD)。
在一些更具體的實施例中，受試者在投與步驟之前亦具有以下中之一或多項：
i) NPI總分等於表64中關於AVP 786-42.63所示的平均值± 標準差(SD)；
ii) NPI-激越/攻擊域評分等於表64中關於AVP 786-42.63所示的平均值± 標準差(SD)；或
iii) CGIS-激越評分等於表64中關於AVP 786-42.63所示的平均值± 標準差(SD)。
在一些實施例中，受試者在投與步驟之前具有以下中之一或多項：
i) CMAI攻擊行為評分等於表64中關於AVP 786-42.63所示的平均值± 標準差(SD)；或
ii) CMAI軀體非攻擊行為評分等於表64中關於AVP 786-42.63所示的平均值± 標準差(SD)；
在一些更具體的實施例中，受試者在投與步驟之前亦具有以下中之一或多項：
i) NPI總分等於表64中關於AVP 786-42.63所示的平均值± 標準差(SD)；
ii) NPI-激越/攻擊域評分等於表64中關於AVP 786-42.63所示的平均值± 標準差(SD)；或
iii) CGIS-激越評分等於表64中關於AVP 786-42.63所示的平均值± 標準差(SD)。
在一些實施例中，受試者在投與步驟之前具有以下中之一或多項：
i) CMAI攻擊行為評分等於表64中關於AVP 786-42.63所示的平均值± 標準差(SD)；或
ii) CMAI言語激越評分等於表64中關於AVP 786-42.63所示的平均值± 標準差(SD)。
在一些更具體的實施例中，受試者在投與步驟之前亦具有以下中之一或多項：
i) NPI總分等於表64中關於AVP 786-42.63所示的平均值± 標準差(SD)；
ii) NPI-激越/攻擊域評分等於表64中關於AVP 786-42.63所示的平均值± 標準差(SD)；或
iii) CGIS-激越評分等於表64中關於AVP 786-42.63所示的平均值± 標準差(SD)。
在一些實施例中，受試者在投與步驟之前具有以下中之一或多項：
i) CMAI軀體非攻擊行為評分等於表64中關於AVP 786-42.63所示的平均值± 標準差(SD)；或
ii) CMAI言語激越評分等於表64中關於AVP 786-42.63所示的平均值± 標準差(SD)。
在一些更具體的實施例中，受試者在投與步驟之前亦具有以下中之一或多項：
i) NPI總分等於表64中關於AVP 786-42.63所示的平均值± 標準差(SD)；
ii) NPI-激越/攻擊域評分等於表64中關於AVP 786-42.63所示的平均值± 標準差(SD)；或
iii) CGIS-激越評分等於表64中關於AVP 786-42.63所示的平均值± 標準差(SD)。
在一些實施例中，該方法包含確定患者在投與步驟之前具有50至92，諸如71之CMAI總分。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI總分在投與步驟後1週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI總分在投與步驟後2週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI總分在投與步驟後3週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI總分在投與步驟後6週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI總分在投與步驟後9週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI總分在投與步驟後12週確定。
在前述實施例之一些態樣中，在投與步驟後1週確定的CMAI總分比投與步驟之前的CMAI總分低7至9，諸如低8、諸如低8.1。
在前述實施例之一些態樣中，在投與步驟後2週確定的CMAI總分比投與步驟之前的CMAI總分低9至13，諸如低10至12、諸如低11 、諸如低11.0。
在前述實施例之一些態樣中，在投與步驟後3週確定的CMAI總分比投與步驟之前的CMAI總分低10至15，諸如低11至14、諸如低12至13、諸如低12.6。
在前述實施例之一些態樣中，在投與步驟後6週確定的CMAI總分比投與步驟之前的CMAI總分低12至16，諸如低13至15、諸如低14、諸如低14.1。
在前述實施例之一些態樣中，在投與步驟後9週確定的CMAI總分比投與步驟之前的CMAI總分低12至20，諸如低14至19、諸如低15至18、諸如低17、諸如低17.3。
在前述實施例之一些態樣中，在投與步驟後12週確定的CMAI總分比投與步驟之前的CMAI總分低13至22，諸如低15至21、諸如低16至20、諸如低17至19、諸如低18.9。
在一些實施例中，本文提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含：
(1) 在步驟(2)之前確定患者的CMAI攻擊行為評分；
(2) 向患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁；以及
(3) 確定患者在投與步驟之前的CMAI攻擊行為評分與患者在投與步驟之後的CMAI攻擊行為評分之間的差值為3至6，諸如4至5。
在一些實施例中，患者在投與步驟之後的CMAI攻擊行為評分比患者在投與步驟之前的CMAI攻擊行為評分低3至6，諸如低4至5、諸如低4.4至4.8。
在一些實施例中，受試者在投與步驟之前具有以下中之一或多項：
i) CMAI總分等於表16中關於AVP 786-18所示的平均值± 標準差(SD)；
ii) CMAI攻擊行為評分等於表16中關於AVP 786-18所示的平均值± 標準差(SD)；
iii) CMAI軀體非攻擊行為評分等於表16中關於AVP 786-18所示的平均值± 標準差(SD)；或
iv) CMAI言語激越評分等於表16中關於AVP 786-18所示的平均值± 標準差(SD)。
在一些更具體的實施例中，該方法包含確定患者在投與步驟之前具有12至31，諸如至少15的CMAI攻擊行為評分。
在一些更具體的實施例中，該方法包含確定患者在投與步驟之前具有49至96，諸如72的CMAI總分。
在一些更具體的實施例中，該方法包含確定患者在投與步驟之前具有12至31，諸如至少15的CMAI攻擊行為評分，並且在投與步驟之後具有11至16的CMAI總分之降低。
在一些更具體的實施例中，該方法包含確定患者在投與步驟之後具有與投與步驟之前的CMAI攻擊行為評分相差3至6的CMAI攻擊行為評分，並且視情況具有與投與步驟之前的CMAI軀體非攻擊行為評分相差不多於7、6、5、4、3、2或1的CMAI軀體非攻擊行為評分。
在一些更具體的實施例中，該方法包含確定患者在投與步驟之後具有比投與步驟之前的CMAI攻擊行為評分低3至6的CMAI攻擊行為評分，並且視情況具有比投與步驟之前的CMAI軀體非攻擊行為評分低至少1、低2、低3、低4、低5、低6或低7的CMAI軀體非攻擊行為評分。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI總分在投與步驟後1週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI總分在投與步驟後2週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI總分在投與步驟後3週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI總分在投與步驟後6週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI總分在投與步驟後9週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI總分在投與步驟後12週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI攻擊行為評分在投與步驟後1週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI攻擊行為評分在投與步驟後2週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI攻擊行為評分在投與步驟後3週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI攻擊行為評分在投與步驟後6週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI攻擊行為評分在投與步驟後9週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI攻擊行為評分在投與步驟後12週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI軀體非攻擊行為評分在投與步驟後1週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI軀體非攻擊行為評分在投與步驟後2週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI軀體非攻擊行為評分在投與步驟後3週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI軀體非攻擊行為評分在投與步驟後6週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI軀體非攻擊行為評分在投與步驟後9週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI軀體非攻擊行為評分在投與步驟後12週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟後1週確定的CMAI攻擊行為評分比投與步驟之前的CMAI攻擊行為評分低1至3，諸如低2、諸如低1.59。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟後2週確定的CMAI攻擊行為評分比投與步驟之前的CMAI攻擊行為評分低2至4，諸如低3、諸如低2.8。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟後3週確定的CMAI攻擊行為評分比投與步驟之前的CMAI攻擊行為評分低3至5，諸如低4、諸如低3.8。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟後6週確定的CMAI攻擊行為評分比投與步驟之前的CMAI攻擊行為評分低3至6，諸如低4至5、諸如低4、諸如低4.4。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟後9週確定的CMAI攻擊行為評分比投與步驟之前的CMAI攻擊行為評分低3至6，諸如低4至5、諸如低5、諸如低4.7。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟後12週確定的CMAI攻擊行為評分比投與步驟之前的CMAI攻擊行為評分低3至6，諸如低4至5、諸如低5、諸如低4.8。
在一些實施例中，本文提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含：
(1) 在步驟(2)之前確定患者的CMAI攻擊行為評分；
(2) 向患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁；以及
(3) 確定患者在投與步驟之前的CMAI攻擊行為評分與患者在投與步驟之後的CMAI攻擊行為評分之間的差值為4至6。
在一些實施例中，患者在投與步驟之後的CMAI攻擊行為評分比患者在投與步驟之前的CMAI攻擊行為評分低4至5、或低5至6、諸如低5.1。
在一些更具體的實施例中，該方法包含確定患者在投與步驟之前具有11至29，諸如至少15的CMAI攻擊行為評分。
在一些更具體的實施例中，該方法包含確定患者在投與步驟之前具有50至92，諸如71的CMAI總分。
在一些更具體的實施例中，該方法包含確定患者在投與步驟之前具有11至29，諸如至少15的CMAI攻擊行為評分，並且在投與步驟之後具有13至22的CMAI總分之降低。
在一些更具體的實施例中，該方法包含確定患者在投與步驟之後具有與投與步驟之前的CMAI攻擊行為評分相差4至6的CMAI攻擊行為評分，並且視情況具有與投與步驟之前的CMAI軀體非攻擊行為評分相差不多於7、6、5、4、3、2或1的CMAI軀體非攻擊行為評分。
在一些更具體的實施例中，該方法包含確定患者在投與步驟之後具有比投與步驟之前的CMAI攻擊行為評分低4至6的CMAI攻擊行為評分，並且視情況具有比投與步驟之前的CMAI軀體非攻擊行為評分低至少1、低2、低3、低4、低5、低6或低7的CMAI軀體非攻擊行為評分。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI總分在投與步驟後3週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI總分在投與步驟後6週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI總分在投與步驟後9週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI總分在投與步驟後12週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI軀體非攻擊行為評分在投與步驟後3週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI軀體非攻擊行為評分在投與步驟後6週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI軀體非攻擊行為評分在投與步驟後9週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI軀體非攻擊行為評分在投與步驟後12週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI攻擊行為評分在投與步驟後3週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI攻擊行為評分在投與步驟後6週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI攻擊行為評分在投與步驟後9週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI攻擊行為評分在投與步驟後12週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟後1週確定的CMAI攻擊行為評分比投與步驟之前的CMAI攻擊行為評分低1至3，諸如低2、諸如低2.3。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟後2週確定的CMAI攻擊行為評分比投與步驟之前的CMAI攻擊行為評分低2至4，諸如低3、諸如低3.1。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟後3週確定的CMAI攻擊行為評分比投與步驟之前的CMAI攻擊行為評分低3至5，諸如低4、諸如低3.9。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟後6週確定的CMAI攻擊行為評分比投與步驟之前的CMAI攻擊行為評分低3至6，諸如低4至5、諸如低4、諸如低4.0。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟後9週確定的CMAI攻擊行為評分比投與步驟之前的CMAI攻擊行為評分低3至6，諸如低4至5、諸如低5、諸如低4.5。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟後12週確定的CMAI攻擊行為評分比投與步驟之前的CMAI攻擊行為評分低3至6，諸如低4至5、諸如低5、諸如低5.1。
在一些實施例中，本文提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含：
(1) 在步驟(2)之前確定患者的CMAI軀體非攻擊行為評分；
(2) 向患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁；以及
(3) 確定患者在投與步驟之前的CMAI軀體非攻擊行為評分與患者在投與步驟之後的CMAI軀體非攻擊行為評分之間的差值為3至7。
在一些實施例中，患者在投與步驟之後的CMAI軀體非攻擊行為評分比患者在投與步驟之前的CMAI軀體非攻擊行為評分低3至6，諸如低4至6、諸如低4.8至5.5。
在一些實施例中，受試者在投與步驟之前具有以下中之一或多項：
i) CMAI總分等於表16中關於AVP 786-18所示的平均值± 標準差(SD)；
ii) CMAI攻擊行為評分等於表16中關於AVP 786-18所示的平均值± 標準差(SD)；
iii) CMAI軀體非攻擊行為評分等於表16中關於AVP 786-18所示的平均值± 標準差(SD)；或
iv) CMAI言語激越評分等於表16中關於AVP 786-18所示的平均值± 標準差(SD)。
在一些更具體的實施例中，該方法包含確定患者在投與步驟之前具有12至31，諸如至少17的CMAI軀體非攻擊行為評分。
在一些更具體的實施例中，該方法包含確定患者在投與步驟之前具有49至96，諸如72的CMAI總分。
在一些更具體的實施例中，該方法包含確定患者在投與步驟之前具有12至31，諸如至少17的CMAI軀體非攻擊行為評分，並且在投與步驟之後具有11至16的CMAI總分之降低。
在一些更具體的實施例中，該方法包含確定患者在投與步驟之後具有與投與步驟之前的CMAI軀體非攻擊行為評分相差3至7的CMAI軀體非攻擊行為評分，並且視情況具有與投與步驟之前的CMAI攻擊行為評分相差不多於7、6、5、4、3、2或1的CMAI攻擊行為評分。
在一些更具體的實施例中，該方法包含確定患者在投與步驟之後具有比投與步驟之前的CMAI軀體非攻擊行為評分低3至7的CMAI軀體非攻擊行為評分，並且視情況具有比投與步驟之前的CMAI攻擊行為評分低至少1、低2、低3、低4、低5、低6或低7的CMAI攻擊行為評分。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI總分在投與步驟後3週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI總分在投與步驟後6週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI總分在投與步驟後9週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI總分在投與步驟後12週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI軀體非攻擊行為評分在投與步驟後3週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI軀體非攻擊行為評分在投與步驟後6週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI軀體非攻擊行為評分在投與步驟後9週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI軀體非攻擊行為評分在投與步驟後12週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI攻擊行為評分在投與步驟後3週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI攻擊行為評分在投與步驟後6週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI攻擊行為評分在投與步驟後9週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI攻擊行為評分在投與步驟後12週確定。
在前述實施例之一些態樣中，在投與步驟後1週確定的CMAI軀體非攻擊行為評分比投與步驟之前的CMAI軀體非攻擊行為評分低1至3，諸如低2、諸如低2.3。
在前述實施例之一些態樣中，在投與步驟後2週確定的CMAI軀體非攻擊行為評分比投與步驟之前的CMAI軀體非攻擊行為評分低2至4，諸如低3、諸如低3.0。
在前述實施例之一些態樣中，在投與步驟後3週確定的CMAI軀體非攻擊行為評分比投與步驟之前的CMAI軀體非攻擊行為評分低3至5，諸如低4、諸如低3.8。
在前述實施例之一些態樣中，在投與步驟後6週確定的CMAI軀體非攻擊行為評分比投與步驟之前的CMAI軀體非攻擊行為評分低3至6，諸如低4至5、諸如低5、諸如低4.8。
在前述實施例之一些態樣中，在投與步驟後9週確定的CMAI軀體非攻擊行為評分比投與步驟之前的CMAI軀體非攻擊行為評分低3至7，諸如低4至6、諸如低5、諸如低4.9。
在前述實施例之一些態樣中，在投與步驟後12週確定的CMAI軀體非攻擊行為評分比投與步驟之前的CMAI軀體非攻擊行為評分低3至7，諸如低4至6、諸如低6、諸如低5.5。
一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含：
(1) 在步驟(2)之前確定患者的CMAI軀體非攻擊行為評分；
(2) 向患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁；以及
(3) 確定患者在投與步驟之前的CMAI軀體非攻擊行為評分與患者在投與步驟之後的CMAI軀體非攻擊行為評分之間的差值為5至7。
在一些實施例中，患者在投與步驟之後的CMAI軀體非攻擊行為評分比患者在投與步驟之前的CMAI軀體非攻擊行為評分低5至6，諸如低5.8。
在一些更具體的實施例中，該方法包含確定患者在投與步驟之前具有12至29，諸如至少17的CMAI軀體非攻擊行為評分。
在一些更具體的實施例中，該方法包含確定患者在投與步驟之前具有50至92，諸如71的CMAI總分。
在一些更具體的實施例中，該方法包含確定患者在投與步驟之前具有12至29，諸如至少17的CMAI軀體非攻擊行為評分，並且在投與步驟之後具有13至22的CMAI總分之降低。
在一些更具體的實施例中，該方法包含確定患者在投與步驟之後具有與投與步驟之前的CMAI軀體非攻擊行為評分相差5至6的CMAI軀體非攻擊行為評分，並且視情況具有與投與步驟之前的CMAI攻擊行為評分相差不多於7、6、5、4、3、2或1的CMAI攻擊行為評分。
在一些更具體的實施例中，該方法包含確定患者在投與步驟之後具有比投與步驟之前的CMAI軀體非攻擊行為評分低5至6的CMAI軀體非攻擊行為評分，並且視情況具有比投與步驟之前的CMAI攻擊行為評分低至少1、低2、低3、低4、低5、低6或低7的CMAI攻擊行為評分
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI總分在投與步驟後3週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI總分在投與步驟後6週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI總分在投與步驟後9週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI總分在投與步驟後12週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI軀體非攻擊行為評分在投與步驟後3週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI軀體非攻擊行為評分在投與步驟後6週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI軀體非攻擊行為評分在投與步驟後9週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI軀體非攻擊行為評分在投與步驟後12週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI攻擊行為評分在投與步驟後3週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI攻擊行為評分在投與步驟後6週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI攻擊行為評分在投與步驟後9週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI攻擊行為評分在投與步驟後12週確定。
在前述實施例之一些態樣中，在投與步驟後1週確定的CMAI軀體非攻擊行為評分比投與步驟之前的CMAI軀體非攻擊行為評分低1至3，諸如低2、諸如低2.3。
在前述實施例之一些態樣中，在投與步驟後2週確定的CMAI軀體非攻擊行為評分比投與步驟之前的CMAI軀體非攻擊行為評分低2至4，諸如低3、諸如低3.1。
在前述實施例之一些態樣中，在投與步驟後3週確定的CMAI軀體非攻擊行為評分比投與步驟之前的CMAI軀體非攻擊行為評分低3至5，諸如低4、諸如低3.7。
在前述實施例之一些態樣中，在投與步驟後6週確定的CMAI軀體非攻擊行為評分比投與步驟之前的CMAI軀體非攻擊行為評分低3至6，諸如低4至5、諸如低4、諸如低4.4。
在前述實施例之一些態樣中，在投與步驟後9週確定的CMAI軀體非攻擊行為評分比投與步驟之前的CMAI軀體非攻擊行為評分低3至7，諸如低4至6、諸如低5.6。
在前述實施例之一些態樣中，在投與步驟後12週確定的CMAI軀體非攻擊行為評分比投與步驟之前的CMAI軀體非攻擊行為評分低3至7，諸如低4至6、諸如低6、諸如低5.8。
一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含：
(1) 在步驟(2)之前確定患者的CMAI言語激越行為評分；
(2) 向患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁；以及
(3) 確定患者在投與步驟之前的CMAI言語激越行為評分與患者在投與步驟之後的CMAI言語激越行為評分之間的差值為3至5。
在一些實施例中，患者在投與步驟之後的CMAI言語激越行為評分比患者在投與步驟之前的CMAI言語激越行為評分低4至5、或低3至4、諸如低3.0至3.4。
在一些實施例中，受試者在投與步驟之前具有以下中之一或多項：
i) CMAI總分等於表16中關於AVP 786-18所示的平均值± 標準差(SD)；
ii) CMAI攻擊行為評分等於表16中關於AVP 786-18所示的平均值± 標準差(SD)；
iii) CMAI軀體非攻擊行為評分等於表16中關於AVP 786-18所示的平均值± 標準差(SD)；或
iv) CMAI言語激越評分等於表16中關於AVP 786-18所示的平均值± 標準差(SD)。
在一些更具體的實施例中，該方法包含確定患者在投與步驟之前具有10至23，諸如至少19的CMAI言語激越行為評分。
在一些更具體的實施例中，該方法包含確定患者在投與步驟之前具有49至96，諸如72的CMAI總分。
在一些更具體的實施例中，該方法包含確定患者在投與步驟之前具有10至23，諸如至少19的CMAI言語激越行為評分，並且在投與步驟之後具有11至16的CMAI總分之降低。
在一些更具體的實施例中，該方法包含確定患者在投與步驟之後具有與投與步驟之前的CMAI言語激越行為評分相差3至4的CMAI言語激越行為評分，並且視情況具有與投與步驟之前的CMAI攻擊行為評分相差不多於7、6、5、4、3、2或1的CMAI攻擊行為評分。
在一些更具體的實施例中，該方法包含確定患者在投與步驟之後具有比投與步驟之前的CMAI言語激越行為評分低3至4的CMAI言語激越行為評分，並且視情況具有比投與步驟之前的CMAI攻擊行為評分低至少1、低2、低3、低4、低5、低6或低7的CMAI攻擊行為評分。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI總分在投與步驟後3週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI總分在投與步驟後6週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI總分在投與步驟後9週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI總分在投與步驟後12週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI言語激越行為評分在投與步驟後3週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI言語激越行為評分在投與步驟後6週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI言語激越行為評分在投與步驟後9週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI言語激越行為評分在投與步驟後12週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI攻擊行為評分在投與步驟後3週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI攻擊行為評分在投與步驟後6週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI攻擊行為評分在投與步驟後9週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI攻擊行為評分在投與步驟後12週確定。
在前述實施例之一些態樣中，在投與步驟後1週確定的CMAI言語激越行為評分比投與步驟之前的CMAI言語激越行為評分低1至2，諸如低1、諸如低1.2。
在前述實施例之一些態樣中，在投與步驟後2週確定的CMAI言語激越行為評分比投與步驟之前的CMAI言語激越行為評分低1至3，諸如低2、諸如低2.0。
在前述實施例之一些態樣中，在投與步驟後3週確定的CMAI言語激越行為評分比投與步驟之前的CMAI言語激越行為評分低1至4，諸如低2至3、諸如低2.5。
在前述實施例之一些態樣中，在投與步驟後6週確定的CMAI言語激越行為評分比投與步驟之前的CMAI言語激越行為評分低2至4，諸如低3、諸如低3.0。
在前述實施例之一些態樣中，在投與步驟後9週確定的CMAI言語激越行為評分比投與步驟之前的CMAI言語激越行為評分低2至4，諸如低3、諸如低3.2。
在前述實施例之一些態樣中，在投與步驟後12週確定的CMAI言語激越行為評分比投與步驟之前的CMAI言語激越行為評分低2至4，諸如低3、諸如低3.4。
一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含：
(1) 在步驟(2)之前確定患者的CMAI言語激越行為評分；
(2) 向患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁；以及
(3) 確定患者在投與步驟之前的CMAI言語激越行為評分與患者在投與步驟之後的CMAI言語激越行為評分之間的差值為4至6。
在一些實施例中，患者在投與步驟之後的CMAI言語激越行為評分比患者在投與步驟之前的CMAI言語激越行為評分低4至5、或低5至6、諸如低5至5.5、諸如低5.2。
在一些更具體的實施例中，該方法包含確定患者在投與步驟之前具有11至23，諸如至少19的CMAI言語激越行為評分。
在一些更具體的實施例中，該方法包含確定患者在投與步驟之前具有50至92，諸如71的CMAI總分。
在一些更具體的實施例中，該方法包含確定患者在投與步驟之前具有11至23，諸如至少19的CMAI言語激越行為評分，並且在投與步驟之後具有13至22的CMAI總分之降低。
在一些更具體的實施例中，該方法包含確定患者在投與步驟之後具有與投與步驟之前的CMAI言語激越行為評分相差4至6的CMAI言語激越行為評分，並且視情況具有與投與步驟之前的CMAI攻擊行為評分相差不多於7、6、5、4、3、2或1的CMAI攻擊行為評分。
在一些更具體的實施例中，該方法包含確定患者在投與步驟之後具有比投與步驟之前的CMAI言語激越行為評分低4至6的CMAI言語激越行為評分，並且視情況具有比投與步驟之前的CMAI攻擊行為評分低至少1、低2、低3、低4、低5、低6或低7的CMAI攻擊行為評分。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI總分在投與步驟後3週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI總分在投與步驟後6週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI總分在投與步驟後9週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI總分在投與步驟後12週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI言語激越行為評分在投與步驟後3週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI言語激越行為評分在投與步驟後6週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI言語激越行為評分在投與步驟後9週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI言語激越行為評分在投與步驟後12週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI攻擊行為評分在投與步驟後3週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI攻擊行為評分在投與步驟後6週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI攻擊行為評分在投與步驟後9週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI攻擊行為評分在投與步驟後12週確定。
在前述實施例之一些態樣中，在投與步驟後1週確定的CMAI言語激越行為評分比投與步驟之前的CMAI言語激越行為評分低1至3，諸如低2、諸如低1.8。
在前述實施例之一些態樣中，在投與步驟後2週確定的CMAI言語激越行為評分比投與步驟之前的CMAI言語激越行為評分低2至4，諸如低3、諸如低2.7。
在前述實施例之一些態樣中，在投與步驟後3週確定的CMAI言語激越行為評分比投與步驟之前的CMAI言語激越行為評分低2至4，諸如低3、諸如低2.7。
在前述實施例之一些態樣中，在投與步驟後6週確定的CMAI言語激越行為評分比投與步驟之前的CMAI言語激越行為評分低2至4，諸如低3、諸如低3.4。
在前述實施例之一些態樣中，在投與步驟後9週確定的CMAI言語激越行為評分比投與步驟之前的CMAI言語激越行為評分低3至6，諸如低4至5、諸如低4.5。
在前述實施例之一些態樣中，在投與步驟後12週確定的CMAI言語激越行為評分比投與步驟之前的CMAI言語激越行為評分低3至7，諸如低4至6、諸如低5、諸如低5.2。
在一些實施例中，本揭露提供一種在患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含向患者投與治療有效量之氫溴酸氘化[d6]-右美沙芬(d6-DM)及硫酸奎尼丁，其中該方法包含確定患者在該投與之前的CMAI總分及NPI-AA評分，其中該患者已經評估為在投與步驟之前具有以下科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)總分：大於或等於33，諸如33至203、諸如45至120、諸如55至90，並且該方法包含確定患者在投與步驟之後的CMAI總分。
在一些實施例中，患者在投與步驟之前的CMAI總分與患者在投與步驟之後的CMAI總分之間的差值為至少1，諸如1至150、諸如2至130、諸如3至110、諸如4至100、諸如5至90、諸如6至80、諸如7至70、諸如8至60、諸如9至50、諸如10至40。
在一些實施例中，本揭露提供一種在患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含向患者投與治療有效量之氫溴酸氘化[d6]-右美沙芬(d6-DM)及硫酸奎尼丁，其中該方法包含確定患者在該投與之前的CMAI總分及NPI-AA評分，其中該患者已經評估為在投與步驟之前具有大於或等於4之NPI-AA評分，並且該方法包含確定患者在投與步驟之後的CMAI總分。
在一些實施例中，患者在投與步驟之前的CMAI總分與患者在投與步驟之後的CMAI總分之間的差值為至少1，諸如1至150、諸如2至130、諸如3至110、諸如4至100、諸如5至90、諸如6至80、諸如7至70、諸如8至60、諸如9至50、諸如10至40。
在本文所揭示之方法之一些實施例中，該方法包含確定患者在投與步驟之前的NPI總分。
在一些實施例中，本揭露提供一種在患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含向患者投與治療有效量之氫溴酸氘化[d6]-右美沙芬(d6-DM)及硫酸奎尼丁，其中該方法包含確定患者在該投與之前的CMAI總分及NPI總分，其中該患者已經評估為在投與步驟之前具有以下科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)總分：大於或等於33，諸如33至203、諸如45至120、諸如55至90，並且該方法包含確定患者在投與步驟之後的CMAI總分。
在一些實施例中，患者在投與步驟之前的CMAI總分與患者在投與步驟之後的CMAI總分之間的差值為至少1，諸如1至150、諸如2至130、諸如3至110、諸如4至100、諸如5至90、諸如6至80、諸如7至70、諸如8至60、諸如9至50、諸如10至40。
在一些實施例中，本揭露提供一種在患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含向患者投與治療有效量之氫溴酸氘化[d6]-右美沙芬(d6-DM)及硫酸奎尼丁，其中該方法包含確定患者在該投與之前的CMAI總分及NPI總分，其中該患者已經評估為在投與步驟之前具有大於或等於2的NPI總分，並且該方法包含確定患者在投與步驟之後的CMAI總分。
在一些實施例中，患者在投與步驟之前的CMAI總分與患者在投與步驟之後的CMAI總分之間的差值為至少1，諸如1至150、諸如2至130、諸如3至110、諸如4至100、諸如5至90、諸如6至80、諸如7至70、諸如8至60、諸如9至50、諸如10至40。
在本文所揭示之方法之一些實施例中，該方法包含確定患者在投與步驟之前的NPI異常運動行為域評分。
在一些實施例中，在投與步驟之前的NPI異常運動行為域評分等於或大於2。
在一些實施例中，本揭露提供一種在患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含向患者投與治療有效量之氫溴酸氘化[d6]-右美沙芬(d6-DM)及硫酸奎尼丁，其中該方法包含確定患者在該投與之前的CMAI總分及NPI異常運動行為域評分，其中該患者已經評估為在投與步驟之前具有以下科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)總分：大於或等於33，諸如33至203、諸如45至120、諸如55至90，並且該方法包含確定患者在投與步驟之後的CMAI總分。
在一些實施例中，患者在投與步驟之前的CMAI總分與患者在投與步驟之後的CMAI總分之間的差值為至少1，諸如1至150、諸如2至130、諸如3至110、諸如4至100、諸如5至90、諸如6至80、諸如7至70、諸如8至60、諸如9至50、諸如10至40。
在一些實施例中，本揭露提供一種在患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含向患者投與治療有效量之氫溴酸氘化[d6]-右美沙芬(d6-DM)及硫酸奎尼丁，其中該方法包含確定患者在該投與之前的CMAI總分及NPI異常運動行為域評分，其中該患者已經評估為在投與步驟之前具有大於或等於2的NPI異常運動行為域評分，並且該方法包含確定患者在投與步驟之後的CMAI總分。
在一些實施例中，患者在投與步驟之前的CMAI總分與患者在投與步驟之後的CMAI總分之間的差值為至少1，諸如1至150、諸如2至130、諸如3至110、諸如4至100、諸如5至90、諸如6至80、諸如7至70、諸如8至60、諸如9至50、諸如10至40。
在本文所揭示之方法之一些實施例中，該方法包含確定患者在投與步驟之後的NPI易怒/情緒不穩定域評分。
在一些實施例中，投與步驟之前的NPI易怒/情緒不穩定域評分等於或大於2。
在一些實施例中，本揭露提供一種在患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含向患者投與治療有效量之氫溴酸氘化[d6]-右美沙芬(d6-DM)及硫酸奎尼丁，其中該方法包含確定患者在該投與之前的CMAI總分及NPI易怒/情緒不穩定域評分，其中該患者已經評估為在投與步驟之前具有以下科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)總分：大於或等於33，諸如33至203、諸如45至120、諸如55至90，並且該方法包含確定患者在投與步驟之後的CMAI總分。
在一些實施例中，患者在投與步驟之前的CMAI總分與患者在投與步驟之後的CMAI總分之間的差值為至少1，諸如1至150、諸如2至130、諸如3至110、諸如4至100、諸如5至90、諸如6至80、諸如7至70、諸如8至60、諸如9至50、諸如10至40。
在一些實施例中，本揭露提供一種在患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含向患者投與治療有效量之氫溴酸氘化[d6]-右美沙芬(d6-DM)及硫酸奎尼丁，其中該方法包含確定患者在該投與之前的CMAI總分及NPI易怒/情緒不穩定域評分，其中該患者已經評估為在投與步驟之前具有大於或等於2之NPI易怒/情緒不穩定域評分，並且該方法包含確定患者在投與步驟之後的CMAI總分。
在一些實施例中，患者在投與步驟之前的CMAI總分與患者在投與步驟之後的CMAI總分之間的差值為至少1，諸如1至150、諸如2至130、諸如3至110、諸如4至100、諸如5至90、諸如6至80、諸如7至70、諸如8至60、諸如9至50、諸如10至40。
在一些實施例中，本文提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含：
確定患者處於本文所定義之CMAI 因子1激越狀態下；
向患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁；以及
確定在投與步驟之後，患者處於本文所定義之CMAI因子1非激越狀態下。
在一些實施例中，本文提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含：
確定患者處於本文所定義之CMAI 因子2激越狀態下；
向患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁；以及
確定在投與步驟之後，患者處於本文所定義之CMAI因子2非激越狀態下。
在一些實施例中，本文提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含：
確定患者處於本文所定義之CMAI 因子3激越狀態下；
向患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁；以及
確定在投與步驟之後，患者處於本文所定義之CMAI因子3非激越狀態下。
在本文所揭示之方法之一些實施例中，該方法包含確定患者在投與步驟之前的MMSE評分。
在一些實施例中，投與步驟之前的MMSE評分為4至30。
在一些實施例中，投與步驟之前的MMSE評分為8至24。
在一些實施例中，投與步驟之前的MMSE評分為6至26。
在一些實施例中，本文提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，
其中患者已經診斷為在投與步驟之前具有4至28的MMSE評分。
在一些實施例中，本文提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含：
(1) 在步驟(2)之前確定患者的CMAI總分；
(2) 向患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁；以及
(3) 確定患者在投與步驟之前的CMAI總分與患者在投與步驟之後的CMAI總分之間的差值為11至16，
其中患者已經診斷為在投與步驟之前具有4至28的MMSE評分。
在一些實施例中，在投與步驟之後的CMAI總分比投與步驟之前的CMAI總分低12至15，諸如低13至15、諸如低14.3。
在一些實施例中，患者已經診斷為在投與步驟之前具有6至26的MMSE評分。
在一些實施例中，患者已經診斷為在投與步驟之前具有8至24的MMSE評分。
在一些實施例中，患者已經診斷為在投與步驟之前具有10至22的MMSE評分。
在一些實施例中，患者已經診斷為在投與步驟之前具有10至22的MMSE評分。
在本文所揭示之方法之一些實施例中，該方法包含確定患者在投與步驟之前的CGIS-激越評分。
在本文所揭示之方法之一些實施例中，患者在投與步驟之前的CGIS-激越評分大於或等於2。
在本文所揭示之方法之一些實施例中，患者在投與步驟之前的CGIS-激越評分大於或等於3。
在本文所揭示之方法之一些實施例中，患者在投與步驟之前的CGIS-激越評分大於或等於4。
在一些實施例中，患者在投與步驟之後的CGIS- 激越評分比患者在投與步驟之前的CGIS-激越評分低至少15%，諸如低至少50%。
在本文所揭示之方法之一些實施例中，該方法包含確定患者在投與步驟之後的mADCS-CGIC-激越評分。
在一些更具體的實施例中，投與步驟之後的mADCS-CGIC-激越評分≤2。
在一些更具體的實施例中，投與步驟之後的mADCS-CGIC-激越評分≤3。
在一些更具體的實施例中，投與步驟之後的mADCS-CGIC-激越評分≤4。
在本文所揭示之方法之一些實施例中，該方法包含確定患者在投與步驟之前的PGIC評分。
在一些更具體的實施例中，投與步驟之後的PGIC評分≤2。
在一些更具體的實施例中，投與步驟之後的PGIC評分≤3。
在一些更具體的實施例中，投與步驟之後的PGIC評分≤4。
在本文所揭示之方法之一些實施例中，在投與步驟之前，患者已用或正用除氯氮平之外的非典型抗精神性藥物治療。
在本文所揭示之方法之一些實施例中，在投與步驟之前，患者已用或正用除奈法唑酮、三環抗憂鬱劑或單胺氧化酶抑制劑(MAOI)之外的抗憂鬱劑治療。
在本文所揭示之方法之一些實施例中，在投與步驟之前，患者已用或正用美金剛治療。
在本文所揭示之方法之一些實施例中，在投與步驟之前，患者已用或正用乙醯膽鹼酯酶抑制劑諸如多奈哌齊治療。
在本文所揭示之方法之一些實施例中，在投與步驟之前，患者已用或正用美金剛治療，並且患者未曾且未正用乙醯膽鹼酯酶抑制劑諸如多奈哌齊治療。
在本文所揭示之方法之一些實施例中，在投與步驟之前，患者已用或正用乙醯膽鹼酯酶抑制劑諸如多奈哌齊治療，並且患者未曾且未正用美金剛治療。
在本文所揭示之方法之一些實施例中，在投與步驟之前，患者已用或正用美金剛治療，並且患者未曾且未正用乙醯膽鹼酯酶抑制劑諸如多奈哌齊治療。
在本文所揭示之方法之一些實施例中，在投與步驟之前，患者已用或正用乙醯膽鹼酯酶抑制劑諸如多奈哌齊治療，並且患者未曾且未正用美金剛治療。
在一些實施例中，本揭露提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中該患者已經評估為具有以下科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)總分：大於或等於33，諸如33至203、諸如45至120、諸如55至90，其中該患者未正用一或多種單胺氧化酶抑制劑(MAOI)治療。
在一些實施例中，本揭露提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中該患者已經評估為具有以下科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)總分：大於或等於33，諸如33至203、諸如45至120、諸如55至90，其中該患者未正用氯氮平治療。
在一些實施例中，本揭露提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中該患者已經評估為具有以下科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)總分：大於或等於33，諸如33至203、諸如45至120、諸如55至90，其中該患者未正用以下之劑治療：
(a) 提高硫酸奎尼丁之水準；
(b) 由CYP2D6代謝；
(c) 與硫酸奎尼丁有關；
(d) 與d6-DM共投與時產生血清素症候群；
(e) 降低d6-DM及硫酸奎尼丁之血漿水準；
(f) 為氯氮平，
(g) 為典型抗精神性藥物，
(h) 為奈法唑酮；
(i) 為三環抗憂鬱劑；
(j) 為單胺氧化酶抑制劑(MAOI)；
(k) 為苯并二氮呯，
(l) 為典型抗精神性藥物；或
(m) 選自由阿托莫西汀、卡巴馬平、磷苯妥英、戊巴比妥、苯巴比妥、苯妥英及乙苯嘧啶二酮組成之群。
在一些實施例中，本揭露提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中該患者沒有自殺風險。在一些實施例中，自殺風險由以下一或多項確定：
(a) 處方醫生之判斷；
(b) 患者對哥倫比亞自殺嚴重性評定量表(C-SSRS自殺意念第4項(有某種行動意圖之主動自殺意念，沒有具體計劃)之回答為肯定的，並且患者最近一次符合該C-SSRS第4項之事件發生在六個月內；
(c) 患者對C-SSRS自殺行為第5項(具有具體計劃及意圖之主動自殺意念)之回答為肯定的，並且患者最近一次滿足該C-SSRS第5項之事件發生在六個月內；或者
(d) 患者對C-SSRS自殺行為項目5項(主動嘗試、中斷嘗試、中止嘗試、準備行動或行為)中之任一項的回答為肯定的，並且患者最近一次滿足此等C-SSRS項目中之任一項的事件發生在治療之前的兩年內。
在一些實施例中，本揭露提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中該患者無下列任何一或多種心血管病史：
(a) 有以下病史或證據：完全心臟傳導阻滯、室性心搏過速、如中央閱讀器所評估存在臨床上顯著的心室性早期收縮(PVC)、QTc延長或尖端扭轉型室速；
(b) 除非由於心室起搏，否則基於中央審查，使用Fridericia公式之QTc (QTcF) 對於男性大於450 msec且對於女性大於470 msec；
(c) 先天性QT間期延長症候群家族史；或者
(d) 臨床上顯著的暈厥、體位性低血壓或體位性心搏過速之病史或存在。
在一些實施例中，本文提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中該患者並非QTcF間期＞ 450 msec之男性患者或QTcF間期＞ 470 msec之女性患者。
在一些實施例中，本文提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中該患者並非QTcF間期＞ 450 msec (並非由心室起搏引起)之男性患者或QTcF間期＞ 470 msec (並非由心室起搏引起)之女性患者。
在一些實施例中，本文提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含：
確定該患者並非QTcF間期＞ 450 msec之男性患者或QTcF間期＞ 470 msec之女性患者；以及
向患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁。
在一些實施例中，本文提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含：
確定該患者並非QTcF間期＞ 450 msec (並非由心室起搏引起)之男性患者或QTcF間期＞ 470 msec (並非由心室起搏引起)之女性患者；以及
向患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁。
在一些實施例中，本揭露提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中該患者不患有帕金森氏病。
在一些實施例中，本揭露提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中該方法包括在該投與之前確定患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)總分，其中在投與步驟之前，該患者已用或正用以下治療：
a) 除氯氮平之外的非典型抗精神性藥物；
b) 除奈法唑酮、三環抗憂鬱劑或單胺氧化酶抑制劑(MAOI)之外的抗憂鬱劑；
c) 美金剛；
d) 乙醯膽鹼酯酶抑制劑，諸如多奈哌齊；或者
e) 上述一或多項之組合。
在一些實施例中，本揭露提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中該患者已經評估為具有以下科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)總分：大於或等於33，諸如33至203、諸如45至120、諸如55至90，其中在投與步驟之前，該患者已用或正用以下治療：
a) 除氯氮平之外的非典型抗精神性藥物；
b) 除奈法唑酮、三環抗憂鬱劑或單胺氧化酶抑制劑(MAOI)之外的抗憂鬱劑；
c) 美金剛；
d) 乙醯膽鹼酯酶抑制劑，諸如多奈哌齊；或者
e) 上述一或多項之組合。
在一些實施例中，本揭露提供一種在患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中該方法包括在該投與之前確定患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)總分，其中在投與步驟之前，該患者已用或正用以下治療：
a) 除氯氮平之外的非典型抗精神性藥物；
b) 除奈法唑酮、三環抗憂鬱劑或單胺氧化酶抑制劑(MAOI)之外的抗憂鬱劑；
c) 美金剛；
d) 乙醯膽鹼酯酶抑制劑，諸如多奈哌齊；或者
e) 上述一或多項之組合。
在一些實施例中，本揭露提供一種在患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中該患者已經評估為在投與步驟之前具有以下科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)總分：大於或等於33，諸如33至203、諸如45至120、諸如55至90，其中在投與步驟之前，該患者已用或正用以下治療：
a) 除氯氮平之外的非典型抗精神性藥物；
b) 除奈法唑酮、三環抗憂鬱劑或單胺氧化酶抑制劑(MAOI)之外的抗憂鬱劑；
c) 美金剛；
d) 乙醯膽鹼酯酶抑制劑，諸如多奈哌齊；或者
e) 上述一或多項之組合。
在一些實施例中，本揭露提供治療受試者中與阿茲海默症相關之攻擊性激越的方法，其包含向該受試者投與治療有效量之氘化[d6]-右美沙芬或其鹽及奎尼丁或其鹽。在一些實施例中，本文提供治療受試者中與阿茲海默症相關之攻擊性激越的方法，其包含向該受試者投與治療有效量之氫溴酸氘化[d6]-右美沙芬(d6-DM)及硫酸奎尼丁，其中在投與步驟之前，該患者已用或正用以下治療：
a) 除氯氮平之外的非典型抗精神性藥物；
b) 除奈法唑酮、三環抗憂鬱劑或單胺氧化酶抑制劑(MAOI)之外的抗憂鬱劑；
c) 美金剛；
d) 乙醯膽鹼酯酶抑制劑，諸如多奈哌齊；或者
e) 上述一或多項之組合。
在一些實施例中，本揭露提供治療受試者中與阿茲海默症相關之攻擊性激越的方法，其包含向該受試者投與治療有效量之組合物，該組合物包含氘化[d6]-右美沙芬或其鹽及奎尼丁或其鹽。在一些實施例中，本文提供治療受試者中與阿茲海默症相關之攻擊性激越的方法，其包含向該受試者投與治療有效量之組合物，該組合物包含氫溴酸氘化[d6]-右美沙芬(d6-DM)及硫酸奎尼丁，其中在投與步驟之前，該患者已用或正用以下治療：
a) 除氯氮平之外的非典型抗精神性藥物；
b) 除奈法唑酮、三環抗憂鬱劑或單胺氧化酶抑制劑(MAOI)之外的抗憂鬱劑；
c) 美金剛；
d) 乙醯膽鹼酯酶抑制劑，諸如多奈哌齊；或者
e) 上述一或多項之組合。
在一些實施例中，本揭露提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之攻擊性激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中在投與步驟之前，該患者已用或正用以下治療：
a) 除氯氮平之外的非典型抗精神性藥物；
b) 除奈法唑酮、三環抗憂鬱劑或單胺氧化酶抑制劑(MAOI)之外的抗憂鬱劑；
c) 美金剛；
d) 乙醯膽鹼酯酶抑制劑，諸如多奈哌齊；或者
e) 上述一或多項之組合。
在一些實施例中，本揭露提供一種在患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之攻擊性激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中在投與步驟之前，該患者已用或正用以下治療：
a) 除氯氮平之外的非典型抗精神性藥物；
b) 除奈法唑酮、三環抗憂鬱劑或單胺氧化酶抑制劑(MAOI)之外的抗憂鬱劑；
c) 美金剛；
d) 乙醯膽鹼酯酶抑制劑，諸如多奈哌齊；或者
e) 上述一或多項之組合。
在一些實施例中，本揭露提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之攻擊性激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中該方法包含確定患者在該投與之前的CMAI攻擊行為評分，其中在投與步驟之前，該患者已用或正用以下治療：
a) 除氯氮平之外的非典型抗精神性藥物；
b) 除奈法唑酮、三環抗憂鬱劑或單胺氧化酶抑制劑(MAOI)之外的抗憂鬱劑；
c) 美金剛；
d) 乙醯膽鹼酯酶抑制劑，諸如多奈哌齊；或者
e) 上述一或多項之組合。
在一些實施例中，本揭露提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之攻擊性激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中該方法包含確定患者在該投與之前的CMAI總分，其中在投與步驟之前，該患者已用或正用以下治療：
a) 除氯氮平之外的非典型抗精神性藥物；
b) 除奈法唑酮、三環抗憂鬱劑或單胺氧化酶抑制劑(MAOI)之外的抗憂鬱劑；
c) 美金剛；
d) 乙醯膽鹼酯酶抑制劑，諸如多奈哌齊；或者
e) 上述一或多項之組合。
在一些實施例中，本揭露提供一種在患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之攻擊性激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中該方法包含確定患者在該投與之前的CMAI總分，其中在投與步驟之前，該患者已用或正用以下治療：
a) 除氯氮平之外的非典型抗精神性藥物；
b) 除奈法唑酮、三環抗憂鬱劑或單胺氧化酶抑制劑(MAOI)之外的抗憂鬱劑；
c) 美金剛；
d) 乙醯膽鹼酯酶抑制劑，諸如多奈哌齊；或者
e) 上述一或多項之組合。
在一些實施例中，本揭露提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中該方法包含確定患者在該投與之前的CMAI攻擊行為評分，其中在投與步驟之前，該患者已用或正用以下治療：
a) 除氯氮平之外的非典型抗精神性藥物；
b) 除奈法唑酮、三環抗憂鬱劑或單胺氧化酶抑制劑(MAOI)之外的抗憂鬱劑；
c) 美金剛；
d) 乙醯膽鹼酯酶抑制劑，諸如多奈哌齊；或者
e) 上述一或多項之組合。
在一些實施例中，本揭露提供治療受試者中與阿茲海默症相關之軀體非攻擊性激越的方法，其包含向該受試者投與治療有效量之氘化[d6]-右美沙芬或其鹽及奎尼丁或其鹽。在一些實施例中，本文提供治療受試者中與阿茲海默症相關之軀體非攻擊性激越的方法，其包含向該受試者投與治療有效量之氫溴酸氘化[d6]-右美沙芬(d6-DM)及硫酸奎尼丁，其中在投與步驟之前，該患者已用或正用以下治療：
a) 除氯氮平之外的非典型抗精神性藥物；
b) 除奈法唑酮、三環抗憂鬱劑或單胺氧化酶抑制劑(MAOI)之外的抗憂鬱劑；
c) 美金剛；
d) 乙醯膽鹼酯酶抑制劑，諸如多奈哌齊；或者
e) 上述一或多項之組合。
在一些實施例中，本揭露提供治療受試者中與阿茲海默症相關之軀體非攻擊性激越的方法，其包含向該受試者投與治療有效量之組合物，該組合物包含氘化[d6]-右美沙芬或其鹽及奎尼丁或其鹽。在一些實施例中，本文提供治療受試者中與阿茲海默症相關之軀體非攻擊性激越的方法，其包含向該受試者投與治療有效量之組合物，該組合物包含氫溴酸氘化[d6]-右美沙芬(d6-DM)及硫酸奎尼丁，其中在投與步驟之前，該患者已用或正用以下治療：
a) 除氯氮平之外的非典型抗精神性藥物；
b) 除奈法唑酮、三環抗憂鬱劑或單胺氧化酶抑制劑(MAOI)之外的抗憂鬱劑；
c) 美金剛；
d) 乙醯膽鹼酯酶抑制劑，諸如多奈哌齊；或者
e) 上述一或多項之組合。
在一些實施例中，本揭露提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之軀體非攻擊性激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中在投與步驟之前，該患者已用或正用以下治療：
a) 除氯氮平之外的非典型抗精神性藥物；
b) 除奈法唑酮、三環抗憂鬱劑或單胺氧化酶抑制劑(MAOI)之外的抗憂鬱劑；
c) 美金剛；
d) 乙醯膽鹼酯酶抑制劑，諸如多奈哌齊；或者
e) 上述一或多項之組合。
在一些實施例中，本揭露提供一種在患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之軀體非攻擊性激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中在投與步驟之前，該患者已用或正用以下治療：
a) 除氯氮平之外的非典型抗精神性藥物；
b) 除奈法唑酮、三環抗憂鬱劑或單胺氧化酶抑制劑(MAOI)之外的抗憂鬱劑；
c) 美金剛；
d) 乙醯膽鹼酯酶抑制劑，諸如多奈哌齊；或者
e) 上述一或多項之組合。
在一些實施例中，本揭露提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之軀體非攻擊性激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中該方法包含確定患者在該投與之前的CMAI軀體非攻擊行為評分，其中在投與步驟之前，該患者已用或正用以下治療：
a) 除氯氮平之外的非典型抗精神性藥物；
b) 除奈法唑酮、三環抗憂鬱劑或單胺氧化酶抑制劑(MAOI)之外的抗憂鬱劑；
c) 美金剛；
d) 乙醯膽鹼酯酶抑制劑，諸如多奈哌齊；或者
e) 上述一或多項之組合。
在一些實施例中，本揭露提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之軀體非攻擊性激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中該方法包含確定患者在該投與之前的CMAI總分，其中在投與步驟之前，該患者已用或正用以下治療：
a) 除氯氮平之外的非典型抗精神性藥物；
b) 除奈法唑酮、三環抗憂鬱劑或單胺氧化酶抑制劑(MAOI)之外的抗憂鬱劑；
c) 美金剛；
d) 乙醯膽鹼酯酶抑制劑，諸如多奈哌齊；或者
e) 上述一或多項之組合。
在一些實施例中，本揭露提供一種在患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之軀體非攻擊性激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中該方法包含確定患者在該投與之前的CMAI總分，其中在投與步驟之前，該患者已用或正用以下治療：
a) 除氯氮平之外的非典型抗精神性藥物；
b) 除奈法唑酮、三環抗憂鬱劑或單胺氧化酶抑制劑(MAOI)之外的抗憂鬱劑；
c) 美金剛；
d) 乙醯膽鹼酯酶抑制劑，諸如多奈哌齊；或者
e) 上述一或多項之組合。
在一些實施例中，本揭露提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，,其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中該方法包含確定患者在該投與之前的CMAI軀體非攻擊行為評分，其中在投與步驟之前，該患者已用或正用以下治療：
a) 除氯氮平之外的非典型抗精神性藥物；
b) 除奈法唑酮、三環抗憂鬱劑或單胺氧化酶抑制劑(MAOI)之外的抗憂鬱劑；
c) 美金剛；
d) 乙醯膽鹼酯酶抑制劑，諸如多奈哌齊；或者
e) 上述一或多項之組合。
在一些實施例中，本揭露提供治療受試者中與阿茲海默症相關之言語激越的方法，其包含向該受試者投與治療有效量之氘化[d6]-右美沙芬或其鹽及奎尼丁或其鹽。在一些實施例中，本文提供治療受試者中與阿茲海默症相關之言語激越的方法，其包含向該受試者投與治療有效量之氫溴酸氘化[d6]-右美沙芬(d6-DM)及硫酸奎尼丁，其中在投與步驟之前，該患者已用或正用以下治療：
a) 除氯氮平之外的非典型抗精神性藥物；
b) 除奈法唑酮、三環抗憂鬱劑或單胺氧化酶抑制劑(MAOI)之外的抗憂鬱劑；
c) 美金剛；
d) 乙醯膽鹼酯酶抑制劑，諸如多奈哌齊；或者
e) 上述一或多項之組合。
在一些實施例中，本揭露提供治療受試者中與阿茲海默症相關之言語激越的方法，其包含向該受試者投與治療有效量之組合物，該組合物包含氘化[d6]-右美沙芬或其鹽及奎尼丁或其鹽。在一些實施例中，本文提供治療受試者中與阿茲海默症相關之言語激越的方法，其包含向該受試者投與治療有效量之組合物，該組合物包含氫溴酸氘化[d6]-右美沙芬(d6-DM)及硫酸奎尼丁，其中在投與步驟之前，該患者已用或正用以下治療：
a) 除氯氮平之外的非典型抗精神性藥物；
b) 除奈法唑酮、三環抗憂鬱劑或單胺氧化酶抑制劑(MAOI)之外的抗憂鬱劑；
c) 美金剛；
d) 乙醯膽鹼酯酶抑制劑，諸如多奈哌齊；或者
e) 上述一或多項之組合。
在一些實施例中，本揭露提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之言語激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中在投與步驟之前，該患者已用或正用以下治療：
a) 除氯氮平之外的非典型抗精神性藥物；
b) 除奈法唑酮、三環抗憂鬱劑或單胺氧化酶抑制劑(MAOI)之外的抗憂鬱劑；
c) 美金剛；
d) 乙醯膽鹼酯酶抑制劑，諸如多奈哌齊；或者
e) 上述一或多項之組合。
在一些實施例中，本揭露提供一種在患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之言語激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中在投與步驟之前，該患者已用或正用以下治療：
a) 除氯氮平之外的非典型抗精神性藥物；
b) 除奈法唑酮、三環抗憂鬱劑或單胺氧化酶抑制劑(MAOI)之外的抗憂鬱劑；
c) 美金剛；
d) 乙醯膽鹼酯酶抑制劑，諸如多奈哌齊；或者
e) 上述一或多項之組合。
在一些實施例中，本揭露提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之言語激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中該方法包含確定患者在該投與之前的CMAI言語激越行為評分，其中在投與步驟之前，該患者已用或正用以下治療：
a) 除氯氮平之外的非典型抗精神性藥物；
b) 除奈法唑酮、三環抗憂鬱劑或單胺氧化酶抑制劑(MAOI)之外的抗憂鬱劑；
c) 美金剛；
d) 乙醯膽鹼酯酶抑制劑，諸如多奈哌齊；或者
e) 上述一或多項之組合。
在一些實施例中，本揭露提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之言語激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中該方法包含確定患者在該投與之前的CMAI總分，其中在投與步驟之前，該患者已用或正用以下治療：
a) 除氯氮平之外的非典型抗精神性藥物；
b) 除奈法唑酮、三環抗憂鬱劑或單胺氧化酶抑制劑(MAOI)之外的抗憂鬱劑；
c) 美金剛；
d) 乙醯膽鹼酯酶抑制劑，諸如多奈哌齊；或者
e) 上述一或多項之組合。
在一些實施例中，本揭露提供一種在患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之言語激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中該方法包含確定患者在該投與之前的CMAI總分，其中在投與步驟之前，該患者已用或正用以下治療：
a) 除氯氮平之外的非典型抗精神性藥物；
b) 除奈法唑酮、三環抗憂鬱劑或單胺氧化酶抑制劑(MAOI)之外的抗憂鬱劑；
c) 美金剛；
d) 乙醯膽鹼酯酶抑制劑，諸如多奈哌齊；或者
e) 上述一或多項之組合。
在一些實施例中，本揭露提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中該方法包含確定患者在該投與之前的CMAI言語激越行為評分，其中在投與步驟之前，該患者已用或正用以下治療：
a) 除氯氮平之外的非典型抗精神性藥物；
b) 除奈法唑酮、三環抗憂鬱劑或單胺氧化酶抑制劑(MAOI)之外的抗憂鬱劑；
c) 美金剛；
d) 乙醯膽鹼酯酶抑制劑，諸如多奈哌齊；或者
e) 上述一或多項之組合。
在一些實施例中，本揭露提供一種在患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中該方法包含確定患者在該投與之前的CMAI攻擊行為評分，其中在投與步驟之前，該患者已用或正用以下治療：
a) 除氯氮平之外的非典型抗精神性藥物；
b) 除奈法唑酮、三環抗憂鬱劑或單胺氧化酶抑制劑(MAOI)之外的抗憂鬱劑；
c) 美金剛；
d) 乙醯膽鹼酯酶抑制劑，諸如多奈哌齊；或者
e) 上述一或多項之組合。
在一些實施例中，本揭露提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中該患者已經評估為在投與步驟之前具有以下CMAI攻擊行為評分：大於或等於15，諸如15至84、諸如15至70、諸如15至55、諸如15至40、諸如15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39或40，其中在投與步驟之前，該患者已用或正用以下治療：
a) 除氯氮平之外的非典型抗精神性藥物；
b) 除奈法唑酮、三環抗憂鬱劑或單胺氧化酶抑制劑(MAOI)之外的抗憂鬱劑；
c) 美金剛；
d) 乙醯膽鹼酯酶抑制劑，諸如多奈哌齊；或者
e) 上述一或多項之組合。
在一些實施例中，本揭露提供一種在患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中該患者已經評估為在投與步驟之前具有以下CMAI攻擊行為評分：大於或等於15，諸如15至84、諸如15至70、諸如15至55、諸如15至40，諸如15、16、17、18，19 20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39或40，其中在投與步驟之前，該患者已用或正用以下治療：
a) 除氯氮平之外的非典型抗精神性藥物；
b) 除奈法唑酮、三環抗憂鬱劑或單胺氧化酶抑制劑(MAOI)之外的抗憂鬱劑；
c) 美金剛；
d) 乙醯膽鹼酯酶抑制劑，諸如多奈哌齊；或者
e) 上述一或多項之組合。
在一些更具體的實施例中，該方法包含確定患者在投與步驟之前關於以下CMAI攻擊行為項目中之至少一項的評分：
1) 打(包括自己)；
2) 踢；
3) 抓住人；
4) 推；
5) 扔東西；
6) 咬；
7) 抓撓；
8) 吐痰；
9) 傷害自己或他人；
10) 撕毀物品或毀壞財產；
11) 尖叫；或
12) 咒罵或言語攻擊。
在一些更具體的實施例中，患者已經評估為對於上文CMAI攻擊行為項目1)至12)中之至少一項具有2或更高的評分。
在一些實施例中，本揭露提供一種在患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中該方法包含確定患者在該投與之前的CMAI軀體非攻擊行為評分，其中在投與步驟之前，該患者已用或正用以下治療：
a) 除氯氮平之外的非典型抗精神性藥物；
b) 除奈法唑酮、三環抗憂鬱劑或單胺氧化酶抑制劑(MAOI)之外的抗憂鬱劑；
c) 美金剛；
d) 乙醯膽鹼酯酶抑制劑，諸如多奈哌齊；或者
e) 上述一或多項之組合。
在一些實施例中，本揭露提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中該患者已經評估為在投與步驟之前具有以下CMAI軀體非攻擊行為評分：大於或等於10，諸如10至42、諸如10至35、諸如10至30、諸如10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30，其中在投與步驟之前，該患者已用或正用以下治療：
a) 除氯氮平之外的非典型抗精神性藥物；
b) 除奈法唑酮、三環抗憂鬱劑或單胺氧化酶抑制劑(MAOI)之外的抗憂鬱劑；
c) 美金剛；
d) 乙醯膽鹼酯酶抑制劑，諸如多奈哌齊；或者
e) 上述一或多項之組合。
在一些實施例中，本揭露提供一種在患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中該患者已經評估為具有以下CMAI軀體非攻擊行為評分：大於或等於10，諸如10至42、諸如10至35、諸如10至30、諸如10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30，其中在投與步驟之前，該患者已用或正用以下治療：
a) 除氯氮平之外的非典型抗精神性藥物；
b) 除奈法唑酮、三環抗憂鬱劑或單胺氧化酶抑制劑(MAOI)之外的抗憂鬱劑；
c) 美金剛；
d) 乙醯膽鹼酯酶抑制劑，諸如多奈哌齊；或者
e) 上述一或多項之組合。
在一些更具體的實施例中，該方法包含確定患者在投與步驟之前關於以下CMAI軀體非攻擊行為項目中之至少一項的評分(根據本文其他地方描述的根據CMAI手冊評估CMAI總分的方法進行評估，例外在於根據此等實施例之方法，只需要確定基於發生頻率的CMAI軀體非攻擊行為項目中之至少一項的評分)：
1) 踱步及/或漫無目的之遊蕩
2) 試圖去一個不同的地方；
3) 一般不安；
4) 不適當的穿衣或脫衣；
5) 不恰當地處理事情；
或
6) 執行重複的舉止
在一些更具體的實施例中，患者已經評估為對於上文CMAI軀體非攻擊行為項目1)至6)中之至少一項具有2或更高的評分。
在一些實施例中，本揭露提供一種在患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中該方法包含確定患者在該投與之前的CMAI言語激越行為評分，其中在投與步驟之前，該患者已用或正用以下治療：
a) 除氯氮平之外的非典型抗精神性藥物；
b) 除奈法唑酮、三環抗憂鬱劑或單胺氧化酶抑制劑(MAOI)之外的抗憂鬱劑；
c) 美金剛；
d) 乙醯膽鹼酯酶抑制劑，諸如多奈哌齊；或者
e) 上述一或多項之組合。
在一些實施例中，本揭露提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中該患者已經評估為在投與步驟之前具有以下CMAI言語激越行為評分：大於或等於8，諸如8至28、諸如12至25、諸如12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25，其中在投與步驟之前，該患者已用或正用以下治療：
a) 除氯氮平之外的非典型抗精神性藥物；
b) 除奈法唑酮、三環抗憂鬱劑或單胺氧化酶抑制劑(MAOI)之外的抗憂鬱劑；
c) 美金剛；
d) 乙醯膽鹼酯酶抑制劑，諸如多奈哌齊；或者
e) 上述一或多項之組合。
在一些實施例中，本揭露提供一種在患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中該患者已經評估為具有以下CMAI言語激越行為評分：大於或等於8，諸如8至28、諸如12至25、諸如12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25，其中在投與步驟之前，該患者已用或正用以下治療：
a) 除氯氮平之外的非典型抗精神性藥物；
b) 除奈法唑酮、三環抗憂鬱劑或單胺氧化酶抑制劑(MAOI)之外的抗憂鬱劑；
c) 美金剛；
d) 乙醯膽鹼酯酶抑制劑，諸如多奈哌齊；或者
e) 上述一或多項之組合。
在一些更具體的實施例中，該方法包含確定患者在投與步驟之前關於以下CMAI言語激越行為項目中之至少一項的評分(根據本文其他地方描述的根據CMAI手冊評估CMAI總分的方法進行評估，例外在於根據此等實施例之方法，只需要確定基於發生頻率的CMAI言語激越行為項目中之至少一項的評分)：
1) 抱怨；
2) 不斷毫無根據地要求關注及/或幫助；
3) 重複句子或問題；或
4) 違拗。
在一些更具體的實施例中，患者已經評估為對於上文CMAI言語激越行為項目1)至4)中之至少一項具有2或更高的評分。
在本文所揭示之方法之一些實施例中，該方法包含確定患者在投與步驟之後的CMAI總分。
在一些實施例中，患者在投與步驟之前的CMAI總分與患者在投與步驟之後的CMAI總分之間的差值為至少1，諸如1至203、諸如2至130、諸如3至110、諸如4至100、諸如5至90、諸如6至80、諸如7至70、諸如8至60、諸如9至50、諸如10至40
在一些實施例中，本揭露提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之攻擊性激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中該方法包含確定患者在該投與之前的NPI-AA評分，其中在投與步驟之前，該患者已用或正用以下治療：
a) 除氯氮平之外的非典型抗精神性藥物；
b) 除奈法唑酮、三環抗憂鬱劑或單胺氧化酶抑制劑(MAOI)之外的抗憂鬱劑；
c) 美金剛；
d) 乙醯膽鹼酯酶抑制劑，諸如多奈哌齊；或者
e) 上述一或多項之組合。
在一些實施例中，本揭露提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中該方法包含確定患者在該投與之前的NPI-AA評分，其中在投與步驟之前，該患者已用或正用以下治療：
a) 除氯氮平之外的非典型抗精神性藥物；
b) 除奈法唑酮、三環抗憂鬱劑或單胺氧化酶抑制劑(MAOI)之外的抗憂鬱劑；
c) 美金剛；
d) 乙醯膽鹼酯酶抑制劑，諸如多奈哌齊；或者
e) 上述一或多項之組合。
在一些實施例中，本揭露提供一種在患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中該方法包含確定患者在該投與之前的NPI-AA評分，其中在投與步驟之前，該患者已用或正用以下治療：
a) 除氯氮平之外的非典型抗精神性藥物；
b) 除奈法唑酮、三環抗憂鬱劑或單胺氧化酶抑制劑(MAOI)之外的抗憂鬱劑；
c) 美金剛；
d) 乙醯膽鹼酯酶抑制劑，諸如多奈哌齊；或者
e) 上述一或多項之組合。
在一些實施例中，本揭露提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中該患者已經評估為具有大於或等於3，諸如3至12，諸如3、4、5、6、7、8、9或10之NPI-AA評分，其中在投與步驟之前，該患者已用或正用以下治療：
a) 除氯氮平之外的非典型抗精神性藥物；
b) 除奈法唑酮、三環抗憂鬱劑或單胺氧化酶抑制劑(MAOI)之外的抗憂鬱劑；
c) 美金剛；
d) 乙醯膽鹼酯酶抑制劑，諸如多奈哌齊；或者
e) 上述一或多項之組合。
在一些實施例中，本揭露提供一種在患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中該患者已經評估為具有大於或等於3，諸如3至12，諸如3、4、5、6、7、8、9或10之NPI-AA評分，其中在投與步驟之前，該患者已用或正用以下治療：
a) 除氯氮平之外的非典型抗精神性藥物；
b) 除奈法唑酮、三環抗憂鬱劑或單胺氧化酶抑制劑(MAOI)之外的抗憂鬱劑；
c) 美金剛；
d) 乙醯膽鹼酯酶抑制劑，諸如多奈哌齊；或者
e) 上述一或多項之組合。
在一些實施例中，本揭露提供一種在患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中該方法包含確定患者在該投與之前的NPI-AA評分及CMAI軀體非攻擊行為評分，其中在投與步驟之前，該患者已用或正用以下治療：
a) 除氯氮平之外的非典型抗精神性藥物；
b) 除奈法唑酮、三環抗憂鬱劑或單胺氧化酶抑制劑(MAOI)之外的抗憂鬱劑；
c) 美金剛；
d) 乙醯膽鹼酯酶抑制劑，諸如多奈哌齊；或者
e) 上述一或多項之組合。
在一些實施例中，本揭露提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中該患者已經評估為在投與步驟之前具有大於或等於3，諸如3至12，諸如3、4、5、6、7、8、9或10之NPI-AA評分及以下CMAI軀體非攻擊行為評分：大於或等於10，諸如10至42、諸如10至35、諸如10至30、諸如10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30，其中在投與步驟之前，該患者已用或正用以下治療：
a) 除氯氮平之外的非典型抗精神性藥物；
b) 除奈法唑酮、三環抗憂鬱劑或單胺氧化酶抑制劑(MAOI)之外的抗憂鬱劑；
c) 美金剛；
d) 乙醯膽鹼酯酶抑制劑，諸如多奈哌齊；或者
e) 上述一或多項之組合。
在一些實施例中，本揭露提供一種在患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中該患者已經評估為具有大於或等於3，諸如3至12，諸如3、4、5、6、7、8、9或10之NPI-AA評分及以下CMAI軀體非攻擊行為評分：大於或等於10，諸如10至42、諸如10至35、諸如10至30、諸如10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30，其中在投與步驟之前，該患者已用或正用以下治療：
a) 除氯氮平之外的非典型抗精神性藥物；
b) 除奈法唑酮、三環抗憂鬱劑或單胺氧化酶抑制劑(MAOI)之外的抗憂鬱劑；
c) 美金剛；
d) 乙醯膽鹼酯酶抑制劑，諸如多奈哌齊；或者
e) 上述一或多項之組合。
在一些實施例中，本揭露提供一種在患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中該方法包含確定患者在該投與之前的NPI-AA評分及CMAI言語激越行為評分，其中在投與步驟之前，該患者已用或正用以下治療：
a) 除氯氮平之外的非典型抗精神性藥物；
b) 除奈法唑酮、三環抗憂鬱劑或單胺氧化酶抑制劑(MAOI)之外的抗憂鬱劑；
c) 美金剛；
d) 乙醯膽鹼酯酶抑制劑，諸如多奈哌齊；或者
e) 上述一或多項之組合。
在一些實施例中，本揭露提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中該患者已經評估為在投與步驟之前具有大於或等於3，諸如3至12，諸如3、4、5、6、7、8、9或10之NPI-AA評分及以下CMAI言語激越行為評分：大於或等於8，諸如8至28、諸如12至25、諸如12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25，其中在投與步驟之前，該患者已用或正用以下治療：
a) 除氯氮平之外的非典型抗精神性藥物；
b) 除奈法唑酮、三環抗憂鬱劑或單胺氧化酶抑制劑(MAOI)之外的抗憂鬱劑；
c) 美金剛；
d) 乙醯膽鹼酯酶抑制劑，諸如多奈哌齊；或者
e) 上述一或多項之組合。
在一些實施例中，本揭露提供一種在患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中該患者已經評估為具有大於或等於3，諸如3至12，諸如3、4、5、6、7、8、9或10之NPI-AA評分及以下CMAI言語激越行為評分：大於或等於8，諸如8至28、諸如12至25、諸如12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25，其中在投與步驟之前，該患者已用或正用以下治療：
a) 除氯氮平之外的非典型抗精神性藥物；
b) 除奈法唑酮、三環抗憂鬱劑或單胺氧化酶抑制劑(MAOI)之外的抗憂鬱劑；
c) 美金剛；
d) 乙醯膽鹼酯酶抑制劑，諸如多奈哌齊；或者
e) 上述一或多項之組合。
在本文所揭示之方法之一些實施例中，該方法包含確定患者在投與步驟之前的MMSE評分。
在一些實施例中，投與步驟之前的MMSE評分為4至30。
在一些實施例中，投與步驟之前的MMSE評分為8至24。
在一些實施例中，投與步驟之前的MMSE評分為6至26。
在一些實施例中，投與步驟之前的MMSE評分等於或大於17。
在本文所揭示之方法之一些實施例中，該方法包含確定患者在投與步驟之前的CGIS-激越評分。
在本文所揭示之方法之一些實施例中，患者在投與步驟之前的CGIS-激越評分大於或等於2
在本文所揭示之方法之一些實施例中，患者在投與步驟之前的CGIS-激越評分大於或等於3。
在本文所揭示之方法之一些實施例中，患者在投與步驟之前的CGIS-激越評分大於或等於4。
在本文所揭示之方法之一些實施例中，該方法包含確定患者在投與步驟之後的mADCS-CGIC-激越評分。
在一些更具體的實施例中，投與步驟之後的mADCS-CGIC-激越評分≤2。
在一些更具體的實施例中，投與步驟之後的mADCS-CGIC-激越評分≤3。
在一些更具體的實施例中，投與步驟之後的mADCS-CGIC-激越評分≤4。
在本文所揭示之方法之一些實施例中，該方法包含確定患者在投與步驟之前的PGIC評分。
在一些更具體的實施例中，投與步驟之後的PGIC評分≤2。
在一些更具體的實施例中，投與步驟之後的PGIC評分≤3。
在一些更具體的實施例中，投與步驟之後的PGIC評分≤4。
在本文所揭示之方法之一些實施例中，在投與步驟之前，患者已用或正用除氯氮平之外的非典型抗精神性藥物治療。
在本文所揭示之方法之一些實施例中，在投與步驟之前，患者已用或正用除奈法唑酮、三環抗憂鬱劑或單胺氧化酶抑制劑(MAOI)之外的抗憂鬱劑治療。
在本文所揭示之方法之一些實施例中，在投與步驟之前，患者已用或正用美金剛治療。
在本文所揭示之方法之一些實施例中，在投與步驟之前，患者已用或正用乙醯膽鹼酯酶抑制劑諸如多奈哌齊治療。
在本文所揭示之方法之一些實施例中，在投與步驟之前，患者已用或正用美金剛治療，並且患者未曾且未正用抗精神性藥物治療。
在本文所揭示之方法之一些實施例中，在投與步驟之前，患者已用或正用乙醯膽鹼酯酶抑制劑諸如多奈哌齊治療，並且患者未曾且未正用抗精神性藥物治療。
在本文所揭示之方法之一些實施例中，在投與步驟之前，患者已用或正用美金剛治療，並且患者未曾且未正用乙醯膽鹼酯酶抑制劑諸如多奈哌齊治療。
在本文所揭示之方法之一些實施例中，在投與步驟之前，患者已用或正用乙醯膽鹼酯酶抑制劑諸如多奈哌齊治療，並且患者未曾且未正用美金剛治療。
在一些實施例中，本揭露提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中該方法包含確定患者在該投與之前的CGIS-激越評分，其中在投與步驟之前，該患者已用或正用以下治療：
a) 除氯氮平之外的非典型抗精神性藥物；
b) 除奈法唑酮、三環抗憂鬱劑或單胺氧化酶抑制劑(MAOI)之外的抗憂鬱劑；
c) 美金剛；
d) 乙醯膽鹼酯酶抑制劑，諸如多奈哌齊；或者
e) 上述一或多項之組合。
在一些實施例中，本揭露提供一種在患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中該方法包含確定患者在該投與之前的CGIS-激越評分，其中在投與步驟之前，該患者已用或正用以下治療：
a) 除氯氮平之外的非典型抗精神性藥物；
b) 除奈法唑酮、三環抗憂鬱劑或單胺氧化酶抑制劑(MAOI)之外的抗憂鬱劑；
c) 美金剛；
d) 乙醯膽鹼酯酶抑制劑，諸如多奈哌齊；或者
e) 上述一或多項之組合。
在一些實施例中，本揭露提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中該患者已經評估為具有大於或等於3之CGIS-激越評分，其中在投與步驟之前，該患者已用或正用以下治療：
a) 除氯氮平之外的非典型抗精神性藥物；
b) 除奈法唑酮、三環抗憂鬱劑或單胺氧化酶抑制劑(MAOI)之外的抗憂鬱劑；
c) 美金剛；
d) 乙醯膽鹼酯酶抑制劑，諸如多奈哌齊；或者
e) 上述一或多項之組合。
在一些實施例中，本揭露提供一種在患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中該患者已經評估為具有大於或等於3之CGIS-激越評分，其中在投與步驟之前，該患者已用或正用以下治療：
a) 除氯氮平之外的非典型抗精神性藥物；
b) 除奈法唑酮、三環抗憂鬱劑或單胺氧化酶抑制劑(MAOI)之外的抗憂鬱劑；
c) 美金剛；
d) 乙醯膽鹼酯酶抑制劑，諸如多奈哌齊；或者
e) 上述一或多項之組合。
除非另有說明，否則本文所述之劑量係分別針對氘化[d6]-右美沙芬及奎尼丁之氫溴酸鹽及硫酸鹽形式。基於此類資訊，熟習此項技術者可計算每種活性成分之遊離鹼形式的相應劑量。熟習此項技術者可計算氘化[d6]-右美沙芬鹽之分子量及氘化[d6]-右美沙芬遊離鹼之分子量並使用該比率計算遊離鹼以及鹽之適當劑量。
在一些實施例中，本揭露提供在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含向患者投與治療有效量之氫溴酸氘化[d6]-右美沙芬(d6-DM)及硫酸奎尼丁。
在一些實施例中，本揭露提供在患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含向患者投與治療有效量之氫溴酸氘化[d6]-右美沙芬(d6-DM)及硫酸奎尼丁。
本揭露之一示範性實施例包括一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中d6-DM以14.4 mg至22.5 mg之劑量每日兩次投與，且硫酸奎尼丁以3.9 mg至6.1 mg之劑量每日兩次投與。本揭露之一示範性實施例包括一種在患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中d6-DM以34.4 mg至53.8 mg之劑量每日兩次投與，且硫酸奎尼丁以3.9 mg至6.1 mg之劑量每日兩次投與。
本揭露之一示範性實施例包括一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中d6-DM以14.4 mg至22.5 mg之劑量每日兩次投與，且硫酸奎尼丁以4.9 mg之劑量每日兩次投與。本揭露之一示範性實施例包括一種在患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中d6-DM以34.4 mg至53.8 mg之劑量每日兩次投與，且硫酸奎尼丁以4.9 mg之劑量每日兩次投與。
在一些實施例中，d6-DM以18 mg之劑量每日兩次投與且硫酸奎尼丁以4.9 mg之劑量每日兩次投與。在一些實施例中，d6-DM以42.63 mg之劑量每日兩次投與且硫酸奎尼丁以4.9 mg之劑量每日兩次投與。
在一些實施例中，本文提供一種醫藥組合物，其包含18 mg d6-DM及4.9 mg硫酸奎尼丁。在一些實施例中，本文提供一種醫藥組合物，其包含42.63 mg d6-DM及4.9 mg硫酸奎尼丁。
在一些實施例中，每個膠囊含有42.63 mg d6-DM及4.9 mg硫酸奎尼丁，並且每日投與兩次。
在本文所揭示之方法之一些實施例中，一種組分(例如d6-DM)之投與與另一種組分(例如硫酸奎尼丁)之投與同時進行。
在一些實施例中，d6-DM以14.4, mg、18 mg或22.5 mg之劑量投與，例如每日一次或兩次，例如每日兩次。在一些實施例中，d6-DM以14.4 mg之劑量投與，例如每日一次或兩次，例如每日兩次。在一些實施例中，d6-DM以18 mg之劑量投與，例如每日一次或兩次，例如每日兩次。在一些實施例中，d6-DM以22.5 mg之劑量投與，例如每日一次或兩次，例如每日兩次。
在一些實施例中，d6-DM以34.4, mg、42.63 mg或53.8 mg之劑量投與，例如每日一次或兩次，例如每日兩次。在一些實施例中，d6-DM以34.4 mg之劑量投與，例如每日一次或兩次，例如每日兩次。在一些實施例中，d6-DM以42.63 mg之劑量投與，例如每日一次或兩次，例如每日兩次。在一些實施例中，d6-DM以53.8 mg之劑量投與，例如每日一次或兩次，例如每日兩次。
在一些實施例中，硫酸奎尼丁以4.9 mg之劑量投與，例如每日一次或兩次，例如每日兩次。
在一些實施例中，d6-DM與硫酸奎尼丁係以單位劑型投與或使用。在一些實施例中，單位劑型包括14.4, mg、18 mg或22.5 mg d6-DM及4.9 mg硫酸奎尼丁。在一些實施例中，單位劑型包括14.4 mg d6-DM及4.9 mg硫酸奎尼丁。在一些實施例中，單位劑型包括18 mg d6-DM及4.9 mg硫酸奎尼丁。在一些實施例中，單位劑型包括22.5 mg d6-DM及4.9 mg硫酸奎尼丁。在一些實施例中，單位劑型包括34.4, mg、42.63 mg或53.8 mg d6-DM及4.9 mg硫酸奎尼丁。在一些實施例中，單位劑型包括34.4, mg d6-DM及4.9 mg硫酸奎尼丁。在一些實施例中，單位劑型包括42.63 mg d6-DM及4.9 mg硫酸奎尼丁。在一些實施例中，單位劑型包括53.8 mg d6-DM及4.9 mg硫酸奎尼丁。在一些實施例中，d6-DM與硫酸奎尼丁之單位劑型呈錠劑或膠囊形式。在一些實施例中，d6-DM與硫酸奎尼丁之單位劑型呈膠囊形式。在一些實施例中，d6-DM與硫酸奎尼丁之單位劑型呈錠劑形式。
在一些實施例中，d6-DM與硫酸奎尼丁係以組合劑量或分開的劑量投與或使用。在一些實施例中，分開的劑量係實質上同時投與。
在一些實施例中，本揭露提供一種包含治療有效量之氫溴酸氘化[d6]-右美沙芬(d6-DM)的藥劑，其係用於在患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越，它與治療有效量之硫酸奎尼丁(Q)以組合形式同時、分開或相繼使用。
在一些實施例中，本揭露提供治療有效量之氫溴酸氘化[d6]-右美沙芬(d6-DM)，其係用於在患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越，特徵在於氫溴酸氘化[d6]-右美沙芬(d6-DM)與治療有效量之硫酸奎尼丁(Q)組合投與，其中兩種藥劑同時、分開或相繼投與。
在一些實施例中，本揭露提供治療有效量之氫溴酸氘化[d6]-右美沙芬(d6-DM)與治療有效量之硫酸奎尼丁(Q)的組合，其係用於在患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越，其中兩種藥劑同時、分開或相繼投與。
在一些實施例中，本揭露提供一種醫藥組合物，其包含治療有效量之氫溴酸氘化[d6]-右美沙芬(d6-DM)，該治療有效量之d6-DM與治療有效量之硫酸奎尼丁(Q)以組合形式同時、分開或相繼使用，以便在患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越。
在一些實施例中，36 mg d6-DM與9.8 mg硫酸奎尼丁每日以兩個劑量提供，每劑含有18 mg d6-DM及4.9 mg硫酸奎尼丁。在一些實施例中，兩個劑量相隔約6、約8、約10、約12、約14或約16小時投與。在一些實施例中，兩個劑量相隔約12小時(例如，早上及晚上)投與。
在一些實施例中，85.26 mg d6-DM與9.8 mg硫酸奎尼丁每日以兩個劑量提供，每劑含有42.63 mg d6-DM及4.9 mg硫酸奎尼丁。在一些實施例中，兩個劑量相隔約6、約8、約10、約12、約14或約16小時投與。在一些實施例中，兩個劑量相隔約12小時(例如，早上及晚上)投與。
在本文方法之一些實施例中，該方法包含
a) 每日以兩個劑量投與36 mg d6-DM及9.8 mg硫酸奎尼丁，每劑含有18 mg d6-DM及4.9 mg硫酸奎尼丁，持續約2週；以及
b) 在a)中的2週時期之後，每日以兩個劑量投與56 mg d6-DM及9.8 mg硫酸奎尼丁，每劑含有28 mg d6-DM及4.9 mg硫酸奎尼丁，持續至少1週；以及
c) 視情況在b)中的1週時期之後，每日以兩個劑量投與36 mg d6-DM及9.8 mg硫酸奎尼丁，每劑含有18 mg d6-DM及4.9 mg硫酸奎尼丁，持續至少1週。
在一些更具體的實施例中，b)中的至少1週為至少兩週。
在一些更具體的實施例中，b)中的至少1週為至少四週。
在一些更具體的實施例中，b)中的至少1週為至少六週。
在一些更具體的實施例中，b)中的至少1週為至少八週。
在一些更具體的實施例中，b)中的至少1週為多達約9週。
在本文方法之一些實施例中，該方法包含
a) 每日以兩個劑量投與56 mg d6-DM及9.8 mg硫酸奎尼丁，每劑含有28 mg d6-DM及4.9 mg硫酸奎尼丁，持續約2週；以及
b) 在a)中的2週時期之後，每日以兩個劑量投與85.26 mg d6-DM及9.8 mg硫酸奎尼丁，每劑含有42.73 mg d6-DM及4.9 mg硫酸奎尼丁，持續至少1週；以及
c) 視情況在b)中的1週時期之後，每日以兩個劑量投與56 mg d6-DM及9.8 mg硫酸奎尼丁，每劑含有28 mg d6-DM及4.9 mg硫酸奎尼丁，持續至少1週。
在一些更具體的實施例中，b)中的至少1週為至少兩週。
在一些更具體的實施例中，b)中的至少1週為至少四週。
在一些更具體的實施例中，b)中的至少1週為至少六週。
在一些更具體的實施例中，b)中的至少1週為至少八週。
在一些更具體的實施例中，b)中的至少1週為多達約9週。
如對熟習此項技術者顯而易見的，在一些情況下可投與此等揭示之劑量及範圍之外的劑量。此外，應注意，慮及個體反應，普通熟練臨床醫生或主治醫師將知曉如何以及何時中斷、調整或終止療法。
在一些實施例中，本文提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含：
向患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁；
其中投與步驟後d6-右美沙芬之血漿濃度為約20 µg/L至約25 µg/L。
在一些實施例中，投與步驟後d6-右美沙芬之血漿濃度為22.03 µg/L至23.68 µg/L。
在一些實施例中，本文提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含：
向患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁；
其中投與步驟後d6-右美沙芬之血漿濃度為約40 µg/L至約50 µg/L。
在一些實施例中，投與步驟後d6-右美沙芬之血漿濃度為43.80 µg/L至49.21 µg/L。
在一些實施例中，本文提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含：
向患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁；
其中投與步驟後d3-3-甲氧嗎啡喃之血漿濃度為約30 µg/L至約40 µg/L。
在一些實施例中，投與步驟後d6-右美沙芬之血漿濃度為約35 µg/L至約40 µg/L，諸如35.80至36.45 µg/L。
在一些實施例中，本文提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含：
確定患者之CMAI總分；
向患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁；
其中投與步驟後d6-右美沙芬之血漿濃度為約20 µg/L至約25 µg/L。
在一些實施例中，投與步驟後d6-右美沙芬之血漿濃度為22.03至23.68 µg/L。
在一些實施例中，本文提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含：
確定患者之CMAI總分；以及
向患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁；
其中投與步驟後d6-右美沙芬之血漿濃度為約40 µg/L至約50 µg/L。
在一些實施例中，投與步驟後d6-右美沙芬之血漿濃度為43.80 µg/L至49.21 µg/L。
在一些實施例中，本文提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含：
確定患者之CMAI總分；
向患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁；
其中投與步驟後d3-3-甲氧嗎啡喃之血漿濃度為約30 µg/L至約40 µg/L。
在一些實施例中，投與步驟後d6-右美沙芬之血漿濃度為約35 µg/L至約40 µg/L，諸如35.80至36.45 µg/L。
在一些實施例中，本文提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含：
1) 確定患者之CMAI總分；
2) 向患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁；
其中投與步驟後d6-右美沙芬之血漿濃度為約50 µg/L至約70 µg/L。
在一些實施例中，投與步驟後d6-右美沙芬之血漿濃度為54.82至64.41 µg/L。
在一些實施例中，本文提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含：
1) 向患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁；
其中投與步驟後d6-右美沙芬之血漿濃度為約125 µg/L至約150 µg/L。
在一些實施例中，投與步驟後d6-右美沙芬之血漿濃度為約130至約150 µg/L，諸如131.07至145.49 µg/L。
在一些實施例中，本文提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含：
1) 向患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁；
其中投與步驟後d3-3-甲氧嗎啡喃之血漿濃度為約60 µg/L至約95 µg/L。
在一些實施例中，投與步驟後d6-右美沙芬之血漿濃度為約65至約90 µg/L，諸如69.81至85.73 µg/L。
經口投與可用於為患者提供有效劑量之d6-DM與硫酸奎尼丁組合，用於在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中與阿茲海默症相關之激越。在一些實施例中，調配物可含有d6-DM及硫酸奎尼丁與熟習此項技術者已知的醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑之組合。在一些實施例中，d6-DM及硫酸奎尼丁係經口投與的。在一些實施例中，d6-DM及硫酸奎尼丁係以單位劑型經口投與的。在一些實施例中，d6-DM與硫酸奎尼丁之單位劑型呈膠囊形式。
在一些實施例中，包含d6-DM及硫酸奎尼丁之醫藥組合物呈錠劑形式。在一些實施例中，包含d6-DM及硫酸奎尼丁之醫藥組合物呈膠囊形式。
本文所揭示之方法亦可視情況包括與其他治療劑聯合投與d6-DM及硫酸奎尼丁，該等其他治療劑係諸如一或多種適用於治療阿茲海默症之治療劑。
本文亦提供d6-DM及硫酸奎尼丁之治療用途。一示範性實施例為d6-DM及硫酸奎尼丁在治療已經診斷為患有阿茲海默症之患者的與阿茲海默症相關之激越中的用途。另一示範性實施例為d6-DM及硫酸奎尼丁在製造藥劑之方法中的用途，該藥劑係用於治療已經診斷為患有阿茲海默症之患者的與阿茲海默症相關之激越。亦提供適用於治療與阿茲海默症相關之激越的組合物。
在本文所揭示之方法之一些實施例中，患者未正用某些額外的治療劑與d6-DM及硫酸奎尼丁同時進行治療。在一些實施例中，患者在開始用d6-DM及硫酸奎尼丁治療之前的2週或5個半衰期(以較長者為準)內未服用某些額外的治療劑。
本揭露之另一示範性實施例包括一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中該患者未正用一或多種單胺氧化酶抑制劑(MAOI)治療。示範性MAOI包括但不限於卡巴馬平、環丙孕酮、貫葉金絲桃素(hyperforin)、奧卡西平、苯巴比妥、苯妥英、利福平及聖約翰草(St. John’s Wort)。
本揭露之另一示範性實施例包括一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中該患者未正用氯氮平治療。
本揭露之另一示範性實施例包括一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中該患者未正用典型抗精神性藥物治療。示範性典型抗精神性藥物包括但不限於氟派醇、洛克塞平、硫利達井、嗎啉酮、硫噻蒽、氟非那靜、美索達嗪、三氟拉嗪、配非那靜及氯丙嗪。
在一些實施例中，本揭露提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中該患者未正用以下之劑治療：
(a) 提高硫酸奎尼丁之水準；
(b) 由CYP2D6代謝；
(c) 與硫酸奎尼丁有關；
(d) 與d6-DM共投與時產生血清素症候群；
(e) 降低d6-DM及硫酸奎尼丁之血漿水準；
(f) 為氯氮平，
(g) 為典型抗精神性藥物，
(h) 為奈法唑酮；
(i) 為三環抗憂鬱劑；
(j) 為單胺氧化酶抑制劑(MAOI)；
(k) 為苯并二氮呯，
(l) 為典型抗精神性藥物；或
(m) 選自由阿托莫西汀、卡巴馬平、磷苯妥英、戊巴比妥、苯巴比妥、苯妥英及乙苯嘧啶二酮組成之群。
在一些實施例中，本揭露提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中該患者已經評估為在投與步驟之前具有以下科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)總分：大於或等於33，諸如33至203、諸如45至120、諸如55至90，其中該患者未正用以下之劑治療：
(a) 提高硫酸奎尼丁之水準；
(b) 由CYP2D6代謝；
(c) 與硫酸奎尼丁有關；
(d) 與d6-DM共投與時產生血清素症候群；
(e) 降低d6-DM及硫酸奎尼丁之血漿水準；
(f) 為氯氮平，
(g) 為典型抗精神性藥物，
(h) 為奈法唑酮；
(i) 為三環抗憂鬱劑；
(j) 為單胺氧化酶抑制劑(MAOI)；
(k) 為苯并二氮呯，
(l) 為典型抗精神性藥物；或
(m) 選自由阿托莫西汀、卡巴馬平、磷苯妥英、戊巴比妥、苯巴比妥、苯妥英及乙苯嘧啶二酮組成之群。
在一些實施例中，本揭露提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中該患者已經評估為具有以下CMAI攻擊行為評分：大於或等於15，諸如15至84、諸如15至70、諸如15至55、諸如15至40，諸如15、16、17、18，19 20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39或40，其中該患者未正用以下之劑治療：
(a) 提高硫酸奎尼丁之水準；
(b) 由CYP2D6代謝；
(c) 與硫酸奎尼丁有關；
(d) 與d6-DM共投與時產生血清素症候群；
(e) 降低d6-DM及硫酸奎尼丁之血漿水準；
(f) 為氯氮平，
(g) 為典型抗精神性藥物，
(h) 為奈法唑酮；
(i) 為三環抗憂鬱劑；
(j) 為單胺氧化酶抑制劑(MAOI)；
(k) 為苯并二氮呯，
(l) 為典型抗精神性藥物；或
(m) 選自由阿托莫西汀、卡巴馬平、磷苯妥英、戊巴比妥、苯巴比妥、苯妥英及乙苯嘧啶二酮組成之群。
在一些實施例中，患者未正用提高硫酸奎尼丁水準之劑治療，與在沒有該劑之情況下投與硫酸奎尼丁時相比。可提高硫酸奎尼丁水準之示範性劑包括但不限於胺碘酮、碳酸酐酶抑制劑、希美替定、地爾硫卓(diltiazem)、艾妥可那唑、酮康唑、巨環內酯類抗生素、蛋白酶抑制劑及伏立康唑。巨環內酯類抗生素之非限制性實例包括紅黴素、亞茲索黴素、克拉黴素、地紅黴素及羅紅黴素。蛋白酶抑制劑之非限制性實例包括沙奎那韋(saquinavir)、利托那韋(ritonavir)、阿紮那韋(atazanavir)及茚地那韋(indinavir)。
在一些實施例中，患者未正用由CYP2D6代謝之劑治療。由CYP2D6代謝並且若與硫酸奎尼丁共投與可具有增加的血漿水準之示範性劑包括但不限於右美沙芬(非處方藥或處方藥)、三環抗憂鬱劑(TCA)及阿托莫西汀(atomoxetine)。TCA之非限制性實例包括伊米帕明、地昔帕明、阿米替林及去甲替林。
在一些實施例中，患者未正用與硫酸奎尼丁相關之劑治療。與硫酸奎尼丁相關之示範性劑包括但不限於奎寧及甲氟喹。
在一些實施例中，患者未正用當與d6-DM共投與時可引起血清素症候群之劑治療。當與d6-DM共投與時可引起血清素症候群之示範性劑包括但不限於MAOI。MAOI之非限制性實例包括卡巴馬平、環丙孕酮、貫葉金絲桃素、奧卡西平、苯巴比妥、苯妥英、利福平及聖約翰草。
本揭露之另一示範性實施例包括一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中該患者沒有自殺風險。在一些實施例中，自殺風險由以下一或多項確定：
(a) 處方醫生之判斷；
(b) 患者對哥倫比亞自殺嚴重性評定量表(C-SSRS自殺意念第4項(有某種行動意圖之主動自殺意念，沒有具體計劃)之回答為肯定的，並且患者最近一次符合該C-SSRS第4項之事件發生在六個月內；
(c) 患者對C-SSRS自殺行為第5項(具有具體計劃及意圖之主動自殺意念)之回答為肯定的，並且患者最近一次滿足該C-SSRS第5項之事件發生在六個月內；或者
(d) 患者對C-SSRS自殺行為項目5項(主動嘗試、中斷嘗試、中止嘗試、準備行動或行為)中之任一項的回答為肯定的，並且患者最近一次滿足此等C-SSRS項目中之任一項的事件發生在治療之前的兩年內。
本揭露之另一示範性實施例包括一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁，其中該患者無下列任何一或多種心血管病史：
(a) 有以下病史或證據：完全心臟傳導阻滯、室性心搏過速、如中央閱讀器所評估存在臨床上顯著的心室性早期收縮(PVC)、QTc延長或尖端扭轉型室速；
(b) 除非由於心室起搏，否則基於中央審查，使用Fridericia公式之QTc (QTcF) 對於男性大於450 msec且對於女性大於470 msec；
(c) 先天性QT間期延長症候群家族史；或者
(d) 臨床上顯著的暈厥、體位性低血壓或體位性心搏過速之病史或存在。
在本文所揭示之方法之一些實施例中，已基於針對阿茲海默症之精神疾病診斷與統計手冊(DSM)標準將患者診斷為患有阿茲海默症。在一些實施例中，DSM標準為the American Psychiatric Association's (2000) Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 第4版, Text Revision (DSM-IV-TR)中列出之標準，該文獻以引用方式併入本文用於披露此類標準。在一些實施例中，DSM標準為American Psychiatric Association's (2013) Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 第5版 (DSM-V)中列出之標準，該文獻以引用方式併入本文用於披露此類標準。
在一些實施例中，患者基於DSM標準對阿茲海默症之診斷已由Mini International Neuropsychiatric Interview (M.I.N.I.)得到證實。M.I.N.I.係針對精神障礙之簡短結構化診斷訪談，包括DSM-IV及DSM-5中之彼等。在一些實施例中，用於證實阿茲海默症診斷之M.I.N.I.為M.I.N.I. 6.0版，基於DSM-IV-TR標準。在一些實施例中，用於證實與阿茲海默症相關之激越的診斷之M.I.N.I.為M.I.N.I. 7.0.2版，基於DSM-V標準。
在本文所揭示之方法之一些實施例中，患者具有本文實例1-4之任一個中所述的一種、多於一種或所有示範性納入標準。
在本文所揭示之方法之一些實施例中，患者不具有本文實例1-4中所述的一或多種示範性排除標準。
在本文所揭示之方法之一些實施例中，將d6-DM及硫酸奎尼丁與其他治療劑聯合向患者投與，該等其他治療劑係諸如例如已知或經鑑定用於治療阿茲海默症之一或多種治療劑。
在本文所揭示之方法之一些實施例中，在投與步驟之前，患者已用或正用除奈法唑酮、三環抗憂鬱劑或單胺氧化酶抑制劑(MAOI)之外的抗憂鬱劑治療。
在本文所揭示之方法之一些實施例中，在投與步驟之前，患者已用或正用美金剛治療。
在本文所揭示之方法之一些實施例中，在投與步驟之前，患者已用或正用乙醯膽鹼酯酶抑制劑諸如多奈哌齊治療。
在本文所揭示之方法之一些實施例中，在投與步驟之前，患者已用或正用除氯氮平之外的非典型抗精神性藥物治療。在一些實施例中，非典型抗精神性藥物在來自其用於治療阿茲海默症之美國藥品仿單的劑量指導內向患者投與。在一些實施例中，非典型抗精神性藥物為口服及長效肌內可注射劑。在一些實施例中，非典型抗精神性藥物為第二代非典型抗精神性藥物(SGA)。示範性SGA包括但不限於奧氮平、利培酮、帕利哌酮、喹硫平、阿立哌唑及魯拉西酮。在一些實施例中，患者在投與步驟之前已用或正用影響精神藥物治療，該影響精神藥物亦為CYP2D6受質。此類藥物之實例包括阿立哌唑、利培酮、度洛西汀、氟西汀、氟伏沙明、米氮平、帕羅西汀及文拉法辛。在一些實施例中，患者在投與步驟之前已用或正用β阻斷劑藥物治療，該β阻斷劑藥物亦為CYP2D6受質。此類藥物之實例包括卡維地洛、美托洛爾、普萘洛爾及噻嗎洛爾。
在一些實施例中，患者未正用多於一種SGA治療。在一些實施例中，除了低劑量之喹硫平(例如，晚上至多50 mg)用於失眠症外，患者未正用多於一種SGA治療。
d6-DM與硫酸奎尼丁可經調配成一或多種醫藥組合物中之活性成分。此類醫藥組合物亦可含有醫藥學上可接受之載劑及視情況可用的其他治療成分。
醫藥組合物可經製備成諸如散劑、膠囊、錠劑、懸浮液、囊袋、扁囊劑、溶液及酏劑之形式。載劑諸如澱粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、造粒劑、潤滑劑、黏合劑、崩解劑及其類似物可用於口服固體製劑中。在一些實施例中，組合物經製備成口服固體製劑(諸如散劑、膠囊及錠劑)。在一些實施例中，組合物經製備成口服液體製劑。在一些實施例中，口服固體製劑為膠囊或錠劑。若需要，則可藉由標準水性或非水性技術對膠囊或錠劑進行包衣。
適用於經口投與之醫藥組合物可作為離散單位提供，諸如膠囊、扁囊劑、囊袋、貼劑、錠劑及氣溶膠噴霧劑，各者皆含有預定量之活性成分，作為散劑或顆粒劑，或作為水性液體、非水性液體、水包油乳液或油包水液體乳液中之溶液或懸浮液。此類組合物可藉由任何習知的藥學方法製備，但大多數方法通常包括使活性成分與構成一或多種成分之載劑締合在一起的步驟。通常，藉由將活性成分與液體載劑、精細分散之固體載劑或這兩者均勻且緊密地混合，接著視情況使產物成型為所需外觀來製備組合物。
例如，錠劑可藉由視情況與一或多種額外成分一起壓製或模製來製備。壓製錠劑可藉由在合適的機器中壓製自由流動形式諸如粉末或顆粒之活性成分來製備，視情況與黏合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、界面活性劑或分散劑混合。模製錠劑可藉由在合適的機器中模製用惰性液體稀釋劑潤濕的粉狀化合物之混合物來製備。
在一些實施例中，d6-DM與硫酸奎尼丁以膠囊形式一起投與。在一些實施例中，包含d6-DM與硫酸奎尼丁之膠囊為立即釋放膠囊。在一些實施例中，膠囊為硬明膠膠囊。在一些實施例中，膠囊為3號(size 3)。
在一些實施例中，各膠囊(或包含d6-DM與硫酸奎尼丁作為活性成分之其他組合物)亦含有非活性成分。在一些實施例中，非活性成分可包括交聯羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素、膠態二氧化矽及/或硬脂酸鎂。在一些實施例中，非活性成分由以下組成或包含以下：交聯羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素、膠態二氧化矽及硬脂酸鎂。
在一些實施例中，d6-DM中指定為具有D之任何位置在d6-DM之指定位置處具有至少80%、至少85%、至少87%、至少90%、至少95%、至少97%、至少99%或至少99.5%)之最小氘併入。因此，在一些實施例中，包含d6-DM之組合物可包括化合物之類同位素分子的分佈，限制條件為至少80％之類同位素分子在指定位置處包括D。
在一些實施例中，d6-DM中指定為具有D之任何位置在d6-DM之指定位置處具有至少90%、至少95%、至少97%、至少99%或至少99.5%)之最小氘併入。
在一些實施例中，d6-DM實質上不含化合物之其他類同位素分子，例如，存在小於10%、小於5%、小於2%、小於1%或小於0.5%之其他類同位素分子。
d6-DM之合成可易於由普通熟習此項技術之合成化學家達成。相關程序及中間體揭示於例如Kim等人(Bioorg Med Chem Lett 2001, 11:1651)以及Newman等人(J Med Chem 1992, 35:4135)中。
根據一些實施例，用於合成d6-DM之便利方法在用於製備右美沙芬之合成方法中替代適當的氘化中間體及試劑。此等方法描述於例如美國專利第 7,973,049號中。
奎尼丁
本揭露設想使用硫酸奎尼丁。奎尼丁為有效的CYP2D6抑制劑，並且已在此用途中具體地研究(參見，例如美國專利第5,206,248號)。硫酸奎尼丁之化學結構((C
20H
24N
2O
2)
2•H
2SO
4•2H
2O)如下：
+ H
2SO
4 .2H
2O
奎尼丁投與可將具有強代謝者表型之受試者轉變為弱代謝者表型(Inaba等人 Br. J. Clin. Pharmacol. 1986; 22:199-200)。
示範性量表
在本文所揭示之方法之一些實施例中，可使用本文所述之一或多種量表或此項技術已知的其他量表。示範性量表包括但不限於科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)量表、NPI量表、MMSE量表、臨床總體印象(CGI)量表(例如，臨床嚴重性總體印象(CGI-S)、變化之臨床總體印象(CGI-C)，包括mADCS-CGIS量表及mADCS-CGIC量表)、EQ-5D-5L量表、RUD-Lite量表及S-STS量表。
科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)量表
CMAI總分
CMAI總分為藉由將科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)中所有激越行為(「行為」在本文中亦稱為「項目」)之分數相加而獲得的分數。CMAI為照護者評級問卷，它鑑定29種激越行為，每種皆以7分的頻率量表進行評級，其中評級涉及CMAI實施前的兩週。
參見 J. Cohen-Mansfield (1991) 之 INSTRUCTION MANUAL FOR THE COHEN-MANSFIELD AGITATION INVENTORY (CMAI)，其以引用方式全部併入本文並且在本文中亦稱為「CMAI手冊」。
以下為29種激越行為：
1. 踱步及漫無目的之遊蕩 – 不斷地來回走動，包括坐在輪椅上的遊蕩。不包括正常的有目的之步行。
2. 不適當的穿衣或脫衣 – 穿太多衣服，穿奇怪的衣服(例如，把褲子套在頭上)，在公共場合或在不合適的場合脫掉衣服(若僅暴露生殖器，則按性挑逗評級)。不包括如在ADL中之個人穿衣或脫衣能力。
3. 吐痰(包括餵食時) – 吐向地板、其他人等；不包括不可控制的流涎，或吐在紙巾、廁所或外面的地上。
4. 咒罵或言語攻擊 – 僅在使用文字時；罵人、使用淫穢、褻瀆、不友善的言論或批評、言語憤怒、言語好鬥。不包括不可懂之噪音(按尖叫或奇怪的噪音評級)。
5. 不斷毫無根據地要求關注或幫助 – 言語或非言語不合理的嘮叨、取悅、貶低(亦適合定向人群)。
6. 重複句子或問題 – 一個接一個地重複相同的句子或問題，針對特定的人或不針對任何人(抱怨，即使有定向且可能有必要在抱怨部分進行評級)。
7. 打(包括自己) – 軀體虐待、打別人、捏別人、敲打自己/家具。
8. 踢 – 用腳用力踢人或物體。
9. 不恰當地抓住人或東西 – 搶奪、粗暴地抓住、牢牢抓住或猛拉。
10. 推 – 用力推、推開、移動而對另一個人施加壓力。
11. 扔東西 – 投擲物體、將物體猛烈拋向空中、從表面傾翻、拋擲、傾倒食物。
12. 發出奇怪的聲音 – 包括大哭、哭泣、呻吟、奇怪的笑聲、磨牙，不包括可懂的詞語。
13. 尖叫 - 吼叫、刺耳的嚎叫、發出響亮的尖叫聲。
14. 咬 – 砍、咬牙、啃咬他人抑或自己。
15. 抓撓 – 用指甲抓撓、刮傷他人或自己。
16. 試圖去一個不同的地方 – 不恰當地進入或離開一個地方，諸如試圖離開建築物、離開財產、偷偷溜出房間、試圖進入上鎖的區域、擅自闖入單位、辦公室或其他住戶的房間或壁櫥。
17. 故意跌倒 – 有目的地跌倒在地板上，包括從輪椅、椅子或床上。
18. 抱怨 – 發牢騷、抱怨自我、身體抱怨、個人抱怨或抱怨物理環境或其他人。
19. 違拗 – 態度惡劣、什麼都不喜歡、什麼都不對，不包括明顯的言語憤怒，諸如什麼可以被視為言語攻擊。
20. 吃或喝不適當的物質 – 放入口中並試圖吞下不適當的物品。
21. 傷害自己或他人 – 燒傷自己或他人、割傷自己或他人、用有害物體觸摸自己或他人等。
22. 不恰當地處理事情 – 撿起不屬於他們的東西、在抽屜裡翻找、移動家具、玩弄髒汙的糞便。
23. 藏東西 – 把物體放在看不見的地方、某物的下面或後面。
24. 囤積東西 – 將許多或不合適的物體放在錢包、口袋或抽屜中，存放過多的物品。(不包括定期收集，諸如收集玩偶)。
25. 撕毀物品或毀壞財產 – 撕碎、撕開、打碎、踩在某物上。
26. 執行重複的舉止 – 刻板運動，諸如拍拍、敲擊、搖擺自己、擺弄某物、玩弄某物、摩擦自己或物體、吸吮手指、穿上和脫下鞋、挑選自己、衣服或物體、從空氣中或地板上撿起想像的東西、以重複的方式操縱附近的物體，不包括重複的詞語或發聲。
27. 進行言語性挑逗 – 性提議、性暗示或說「下流」話。
28. 進行軀體性挑逗或暴露生殖器 – 以不適當的性行為方式觸摸一個人、摩擦生殖器區域、不適當的手淫(當並非獨自在自己的房間或浴室時)、不必要的撫摸或親吻。
29. 一般不安 – 坐立不安，總是在座位上四處走動，起身並坐下，無法靜坐。
根據前兩週期間之發生頻率，評級量表如下：
1 – 從不
2 – 每週少於一次，但仍有發生
3 – 每週一次或兩次
4 – 每週若干次
5 – 每日一次或兩次
6 – 每日若干次
7 – 每小時若干次
每個CMAI行為之評分係藉由評定所評估之個體在前兩週期間表現出的行為頻率而獲得。CMAI總分係藉由將上述29種行為中的每個行為之評級相加而獲得。該29種行為可表徵為因子或子量表，如下表1A中所示，其係基於 Rabinowitz J, Davidson M, De DPP, Katz I, Brodaty H, Cohen-Mansfield J. Factor analysis of the Cohen-Mansfield Agitation Inventory in three large samples of nursing home patients with dementia and behavioral disturbance. American Journal of Geriatric Psychiatry. 2005;13(11):991-998 (在本文中亦稱為Rabinowitz等人 2005並且出於所有目的將其全部併入本文)中定義之因子分析。如表1A所示，其中的22種行為可表徵為攻擊行為、軀體非攻擊行為及言語激越行為，下面將進一步討論每種行為。其餘七種行為可單獨分組(參見以下圖表中之「其他」)：
表1A
CMAI攻擊行為評分
| 因子1：攻擊行為 | 因子2：軀體 非攻擊行為 | 因子3：言語激越行為 | 其他 |
| 打 踢 推 抓撓 撕東西 咒罵或言語 攻擊 抓取 咬 吐痰 扔東西 尖叫 傷害自己或他人 | 踱步 不適當的穿衣 或脫衣 試圖去 不同的地方 不恰當地 處理事情 一般不安 重複舉止 | 抱怨 不斷要求 關注 違拗 重複句子 或問題 | 發出奇怪的噪聲 故意跌倒 吃或喝 不適當的物質 藏 囤積 言語性挑逗 軀體性 挑逗或暴露 |
如本文所用，CMAI攻擊行為評分為藉由添加科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)中的攻擊行為(或「項目」)之評級而獲得的評分，該評級係基於本文其他地方所述之行為頻率根據CMAI手冊進行的。攻擊行為係基於 Rabinowitz J, Davidson M, De DPP, Katz I, Brodaty H, Cohen-Mansfield J. Factor analysis of the Cohen-Mansfield Agitation Inventory in three large samples of nursing home patients with dementia and behavioral disturbance. American Journal of Geriatric Psychiatry. 2005;13(11):991-998中之因子分析。攻擊行為有以下12項：
1) 打(包括自己)；
2) 踢；
3) 抓住人；
4) 推；
5) 扔東西；
6) 咬；
7) 抓撓；
8) 吐痰；
9) 傷害自己或他人；
10) 撕毀物品或毀壞財產；
11) 尖叫；或
12) 咒罵或言語攻擊。
以下攻擊行為項目：
1) 打(包括自己)；
2) 踢；
3) 抓住人；
4) 推；
5) 扔東西；
6) 咬；
7) 抓撓；
8) 吐痰；
9) 傷害自己或他人；
10) 撕毀物品或毀壞財產；
11) 尖叫；及
12) 咒罵或言語攻擊
亦稱為「CMAI因子1」、「因子1」、「CMAI F1」、「F1」或「F1-攻擊」行為。
CMAI攻擊行為評分係藉由將上述12項CMAI因子1行為中之每項的評級相加而獲得。CMAI攻擊行為評分亦稱為CMAI因子1子量表評分、CMAI F1-攻擊行為評分或CMAI F1-攻擊行為子量表評分。
根據CMAI手冊，因子1激越狀態係定義為滿足以下條件之一：
a. ≥ 1項F1行為每週發生若干次(4分或4分以上)，或
b. ≥ 2項F1行為每週發生一次或兩次(3分或3分以上)，或
c. ≥ 3項F1行為每週發生少於一次(2分或2分以上)，或
d. 2項F1行為每週發生少於一次(2分或2分以上)及1項F1行為每週發生一次或兩次(3分或3分以上)。
因子1激越狀態之所有前述條件的缺乏表明因子1非激越狀態。
CMAI軀體非攻擊行為評分
如本文所用，CMAI軀體非攻擊行為評分為藉由添加科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)中的所有軀體非攻擊行為(或「項目」)之評級而獲得的評分，該評級係基於本文其他地方所述之行為頻率根據CMAI手冊進行的。軀體非攻擊行為係基於Rabinowitz J, Davidson M, De DPP, Katz I, Brodaty H, Cohen-Mansfield J. Factor analysis of the Cohen-Mansfield Agitation Inventory in three large samples of nursing home patients with dementia and behavioral disturbance. American Journal of Geriatric Psychiatry. 2005;13(11):991-998中之因子分析。軀體非攻擊行為有以下6項：
1) 踱步及/或漫無目的之遊蕩
2) 試圖去一個不同的地方；
3) 一般不安；
4) 不適當的穿衣或脫衣；
5) 不恰當地處理事情；或
6) 執行重複的舉止。
CMAI軀體非攻擊行為評分係藉由將上述6項行為中之每項的評級相加而獲得。CMAI軀體非攻擊行為評分亦稱為CMAI因子2子量表評分、CMAI F2-軀體非攻擊行為評分或CMAI F2-軀體非攻擊行為子量表評分。上述6項軀體非攻擊行為亦稱為「CMAI因子2」、「因子2」、「CMAI F2」、「F2」或「F2-軀體非攻擊」行為。
根據CMAI手冊，因子2激越狀態係定義為滿足以下條件之一：
a. ≥ 1項F2行為每日發生一次或兩次(5分或5分以上)，或
b. ≥ 2項F2行為每週發生若干次(4分或4分以上)，或
c. ≥ 3項F2行為每週發生一次或兩次(3分或3分以上)，或
d. ≥ 4項F2行為每週發生少於一次(2分或2分以上)。
因子2激越狀態之所有前述條件的缺乏表明因子2非激越狀態。
CMAI言語激越行為評分
如本文所用，CMAI言語激越行為評分為藉由添加科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)中的所有言語激越行為(或「項目」)之評級而獲得的評分，該評級係基於本文其他地方所述之行為頻率根據CMAI手冊進行的。言語激越行為係基於Rabinowitz J, Davidson M, De DPP, Katz I, Brodaty H, Cohen-Mansfield J. Factor analysis of the Cohen-Mansfield Agitation Inventory in three large samples of nursing home patients with dementia and behavioral disturbance. American Journal of Geriatric Psychiatry.2005;13(11):991-998中之因子分析。言語激越行為有以下4項：
1) 抱怨；
2) 不斷毫無根據地要求關注及/或幫助；
3) 重複句子或問題；或
4) 違拗。
CMAI言語激越行為評分係藉由將上述4項行為中之每項的評級相加而獲得。CMAI言語激越行為評分亦稱為CMAI因子3子量表評分、CMAI F3-言語激越行為評分或CMAI F3-言語激越行為子量表評分。上述4種言語激越行為亦稱為「CMAI因子3」、「因子3」、「CMAI F3」、「F3」或「F3-言語激越」行為。
根據CMAI手冊，因子3激越狀態係定義為滿足以下條件之一：
a. ≥ 1項F3行為每日發生一次或兩次(5分或5分以上)，或
b. ≥ 2項F3行為每週發生若干次(4分或4分以上)，或
c. ≥ 3項F3行為每週發生一次或兩次(3分或3分以上)，或
d. ≥ 4項F3行為每週發生少於一次(2分或2分以上)。
因子3激越狀態之所有前述條件的缺乏表明因子3非激越狀態。
CMAI量表激越狀態
CMAI激越狀態係定義為存在任何一個評定為激越狀態之CMAI子量表因子(F1-攻擊行為、F2-軀體非攻擊行為或F3-言語激越行為)。
NPI量表
NPI-AA評分
如本文所用，NPI-AA攻擊行為評分為自神經精神病學量表(全篇不帶標記替換的)(NPI)中的以下問題獲得之評分。另參見NEUROPSYCHIATRIC INVENTORY (NPI): Instructions for Use and Administration，其以引用方式全部併入本文，並作為附錄B附於此：
患者是否有拒絕合作或不讓別人幫助他或她的時期？他/她難對付嗎？
若回答為否，則繼續進行下一個篩查問題。
若回答為是，則繼續進行子問題。
i) 患者是否對那些試圖照護他/她的人感到不安或抗拒諸如洗澡或換衣服之活動？
ii) 患者是否固執，是否必須按他/她的方式做事？
iii) 患者是否不合作、抗拒他人的幫助？
iv) 患者是否有任何其他讓他難以對付之行為？
v) 患者是否憤怒地大喊或咒罵？
vi) 患者是否摔門、踢家具、扔東西？
vii) 患者是否試圖傷害或打他人？
viii) 患者是否有任何其他攻擊或激越行為？
若篩查問題得到確認，則確定激越之頻率及嚴重性：
頻率：
1. 偶爾 - 每週少於一次。
2. 經常 - 每週大約一次。
3. 頻繁 - 每週若干次，但少於每日一次。
4. 非常頻繁 - 每日一次或多次。
嚴重性：
1. 輕度 - 行為具有破壞性，但可經由重定向或安撫來管理。
2. 中度 – 行為具有破壞性且難以重定向或控制
3. 顯著 – 激越非常具有破壞性且為困難之主要來源；可能存在人身傷害的威脅。經常需要藥物。
總分：
總分= 頻率x 嚴重性
痛苦：您(照護者)覺得此行為在情感上有多痛苦？
0. 根本不
1. 極少
2. 輕度
3. 中度
4. 嚴重
5. 非常嚴重或極其嚴重
NPI-AA評分可藉由將總分與痛苦評分相加來計算。
NPI異常運動行為域評分
如本文所用，NPI異常運動行為域評分為自神經精神病學量表(NPI)中的以下問題獲得之評分。另參見NEUROPSYCHIATRIC INVENTORY (NPI): Instructions for Use and Administration，其以引用方式全部併入本文：
患者是否踱步、一遍又一遍地做諸如打開壁櫥或抽屜之類的事情或者反復挑東西或纏繞繩子或線？
若回答為否，則繼續進行下一個篩查問題。
若回答為是，則繼續進行子問題。
i) 患者是否在沒有明顯目的之情況下在房子周圍踱步？
ii) 患者是否會翻箱倒櫃地打開抽屜或壁櫥？
iii) 患者是否反復穿脫衣服？
iv) 患者是否有重複的活動或「習慣」，他/她一遍又一遍地執行？
v) 患者是否從事重複性的活動，諸如觸摸按鈕、挑選、纏繞繩子等？
vi) 患者是否過度坐立不安，似乎無法靜坐，或經常彈跳他/她的腳或敲擊他/她的手指？
vii) 患者是否一遍又一遍地進行任何其他活動？
若篩查問題得到確認，則確定激越之頻率及嚴重性：
頻率：
1. 偶爾 - 每週少於一次。
2. 經常 - 每週大約一次。
3. 頻繁 - 每週若干次，但少於每日。
4. 非常頻繁 – 基本上持續存在。
嚴重性：
1. 輕度 – 異常的運動活動明顯，但對日常生活幾乎不產生干擾。
2. 中度 – 異常的運動活動非常明顯；照護者可以克服。
3. 顯著 – 異常的運動活動非常明顯，通常對照護者的任何干預都沒有反應，並且係痛苦之主要來源
總分：
總分= 頻率x 嚴重性
痛苦：您(照護者)覺得此行為在情感上有多痛苦？
0. 根本不
1. 極少
2. 輕度
3. 中度
4. 嚴重
5. 非常嚴重或極其嚴重
NPI-AA異常運動行為域評分可藉由將總分與痛苦評分相加來計算。
NPI易怒/情緒不穩定域評分
如本文所用，NPI易怒/情緒不穩定域評分為自神經精神病學量表(NPI)中的以下問題獲得之評分。另參見NEUROPSYCHIATRIC INVENTORY (NPI): Instructions for Use and Administration，其以引用方式全部併入本文：
患者是否易怒並容易受到干擾？他/她的情緒是否非常多變？我們並非意指因失憶或無法完成日常任務而感到沮喪；我們感興趣的是知道患者是否有不正常的易怒、不耐煩或快速的情緒變化，不同於他/她的正常自我。
若回答為否，則繼續進行下一個篩查問題。
若回答為是，則繼續進行子問題。
i) 患者是否脾氣不好，容易因為一些小事而「失控」？
ii) 患者是否會迅速地從一種情緒轉變到另一種情緒，前一分鐘還好好的，下一分鐘就生氣了？
iii) 患者是否會突然發怒？
iv) 患者是否缺乏耐心、難以應對延誤或等待計劃的活動？
v) 患者是否暴躁易怒？
vi) 患者是否好爭辯且難以相處？
vii) 患者是否表現出任何其他易怒的跡象？
若篩查問題得到確認，則確定激越之頻率及嚴重性：
頻率：
1. 偶爾 - 每週少於一次。
2. 經常 - 每週大約一次。
3. 頻繁 - 每週若干次，但少於每日。
4. 非常頻繁 – 基本上持續存在。
嚴重性：
4. 輕度 – 易怒或情緒不穩定明顯，但通常會對重定向及安撫作出反應。
5. 中度 – 易怒及情緒不穩定非常明顯，且照護者難以克服。
6. 顯著—易怒及情緒不穩定非常明顯，他們通常對照護者之任何干預都沒有反應，並且他們係痛苦之主要來源
總分：
總分= 頻率x 嚴重性
痛苦：您(照護者)覺得此行為在情感上有多痛苦？
0. 根本不
1. 極少
2. 輕度
3. 中度
4. 嚴重
5. 非常嚴重或極其嚴重
NPI-AA易怒/情緒不穩定域評分可藉由將總分與痛苦評分相加來計算。
MMSE量表
MMSE為一項30分問卷測試，用於篩查認知障礙。它在醫學上常用於篩查失智症。MMSE量表包含11個問題或簡單任務，涉及定向力、記憶、注意力及語言，以評估患者之認知狀態。MMSE總分範圍為0至30，分數越高表明認知功能越好。
臨床總體印象(CGI)量表
開發CGI係為了對臨床醫生在開始治療之前及之後對患者整體功能之看法提供一個簡短的獨立評估(Busner及Targum, Psychiatry (Edgmont). 2007;4(7):28-37)。CGI提供由臨床醫生確定之總體綜合量度，該量度考慮了所有可用資訊，包括對患者病史、心理社會環境、症狀、行為以及症狀對患者功能能力之影響的瞭解。CGI包含2個配套之1項量度，即CGI-S(嚴重性)及CGI-C(變化)。
臨床總體印象- 嚴重性(CGI-S)
CGI-S為一個7分的量表，要求臨床醫生在評估時相對於臨床醫生過去對具有相同診斷之患者的經驗對患者疾病之嚴重性進行評定(Guy, ECDEU Assessment Manual for Psychopharmacology. 1976:76-338)。考慮到全部臨床經驗，患者在以下等級之時的精神疾病嚴重性係評估為：1級，正常，根本沒病；2級，邊緣性精神病；3級，輕症；4級，中症；5級，病情顯著；6級，重症；或7級，屬於病情最嚴重之患者。
臨床總體印象- 變化(CGI-C)
CGI-C為一個7分的量表，要求臨床醫生相對於入院時臨床醫生對患者病情之過去經驗對評估時患者病情之變化進行評定。考慮到全部臨床經驗，患者在以下等級之時的精神疾病變化係評估為：1級，明顯改善；2級，有所改善；3級，略有改善；4級，無變化；5級，略有惡化；6級，有所惡化；或7級，明顯惡化。
在一些實施例中，與阿茲海默症相關之激越使用CGI (例如，CGI-S及/或CGI-C)來評估。在一些實施例中，CGI(例如，CGI-S及/或CGI-C)係單獨使用。在一些實施例中，CGI (例如，CGI-S及/或CGI-C)與一或多種額外量表(例如，本文所述之任何一或多種示範性量表)組合使用。
CGIS-激越量表
CGIS-激越為一個7分(1-7)的量表(1 = 正常，根本沒病；7 = 屬於病情最嚴重之患者)並在本研究中評估激越之嚴重性。CGIS-激越在以下時候評估：篩查(第-28天至第-1天)、基線(第1天)、第2次就診(第8天)、第3次就診(第15天)、第4次就診(第29天)、第5次就診(第43天)、第6次就診(第57天)、第7次就診(第71天)、第8次就診(第85天/ET)及隨訪(給藥後30天)。CGIS-激越必須在每次就診時由同一評定者實施。
臨床研究設計
在下文實例1之臨床研究中，評估了藉由投與d6-DM及硫酸奎尼丁治療與阿茲海默症相關之激越的益處。
以下實例提供本揭露之說明性實施例。普通熟習此項技術者將認識到可在不改變本揭露之精神或範疇的情況下進行的眾多修改及變化。此類修改及變化涵蓋在本揭露之範疇內。所提供的實例不以任何方式限制本揭露。
實例 1
評估AVP-786 (氫溴酸氘化右美沙芬[d6-DM]/硫酸奎尼丁[Q])對於治療阿茲海默型失智症患者之激越的功效、安全性及耐受性的3期多中心研究
概要 研究產品：AVP-786 (氫溴酸氘化右美沙芬[d6-DM]/硫酸奎尼丁[Q])
活性成分名稱：氫溴酸氘化右美沙芬[d6-DM]及硫酸奎尼丁[Q]
研究標題：評估AVP-786 (氫溴酸氘化右美沙芬[d6-DM]/硫酸奎尼丁[Q])對於治療阿茲海默型失智症患者之激越的功效、安全性及耐受性的3期多中心研究
目標：主要目標為：
● 評估AVP-786對於治療阿茲海默型失智症患者之激越的功效、安全性及耐受性
次要目標為：
● 評估AVP-786對激越之嚴重性及改善的整體評估的影響
● 評估AVP-786對神經精神症狀之影響
● 評估AVP-786對生活品質及資源利用之量度的影響
研究設計：3期多中心研究
方法：
篩查期 ( 第 -28 天至第 -1 天 ) ：每個患者填寫一份方案資格表，並在參與研究之前由醫學監督員審查批准。
12 週治療期 ( 第 1-85 天 )
30 天隨訪期：所有招募的患者，無論他們是完成研究抑或因任何原因提前終止研究，均在最後一劑研究藥物後30天進行隨訪，以供選定的功效及安全性評估。
評估及就診：患者在以下時候至診所就診：篩查、基線(第1天)、第2次就診(第8天)、第3次就診(第15天)、第4次就診(第29天)、第5次就診(第43天)、第6次就診(第57天)、第7次就診(第71天)、
第 8 次就診 / 提前終止 (ET)( 第 85 天 ) 及隨訪 ( 末次給藥後 30 天 ) 。
每次就診時進行的研究程序在評估排程表中概述(表1)。
診斷及主要納入標準：具有繼發於阿茲海默型失智症之激越的患者；可能的阿茲海默症之診斷係基於美國國家老齡化研究所(NIA)-阿茲海默症協會(AA)工作組發布的『2011年阿茲海默症診斷指南(2011 Diagnostic Guidelines for Alzheimer’s Disease)』。激越之診斷係基於國際老年精神病學協會(IPA)激越定義工作組制定的具有認知疾患之患者的激越之臨時共識定義。
關鍵納入標準：50至90歲(含端點)之患者，在篩查前至少2週有臨床上顯著的中度至重度激越，根據研究員判斷會干擾日常生活，並且在可逆因子評估及非藥物干預過程後，根據研究員判斷需要藥物療法來治療激越。在篩查及基線時神經精神病學量表激越/攻擊(NPI-AA)評分≥ 4及簡明精神狀態檢查(MMSE)評分為8至 24(含端點)需要參與研究。
關鍵排除標準：主要為非阿茲海默型失智症(例如血管型失智症、額顳葉失智症、帕金森病、物質誘發之失智症)患者及具有非繼發於阿茲海默型失智症(例如，繼發於疼痛、其他精神障礙或譫妄)之激越症狀的患者不符合資格。
研究產品、劑量及投與模式：
AVP-786膠囊以AVP-786-18 (d6-DM 18 mg/Q 4.9 mg)或AVP-786-42.63 (d6-DM 42.63 mg/Q 4.9 mg)之劑量BID經口投與。
治療持續時間：患者經招募於研究中持續大致20週，其中包括：
● 長達28天的篩查期
● 12週雙盲治療期
● 30天隨訪期
評估標準： 功效： 主要功效量度：科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)
關鍵次要功效量度：激越疾病嚴重性之臨床總體印象(CGIS-激越)
其他功效量度：其他功效量度包括變化之臨床總體印象(CGIC-激越)、NPI-AA、NPI總分、EuroQol 5維5級(EQ-5D-5L)以及失智症資源利用-精簡版(RUD-Lite)。
藥物動力學：量測d6-DM、其代謝物d3-右啡烷(d3-DX)及d3-3-甲氧嗎啡喃(d3-3-MM)以及Q之血漿濃度。量測d6-DM及其代謝物d3-DX之尿液濃度。
安全性：AVP-786之安全性及耐受性藉由以下來評估：所報告之不良事件(AE)、身體及神經系統檢查、生命徵象、臨床實驗室評估、靜息12引線心電圖(ECG)、MMSE、Epworth嗜睡量表(ESS)及Sheehan自殺追蹤量表(S-STS)。
功效分析：主要功效終點為CMAI總分自基線至功效期結束時的變化。
所有功效分析均基於意向治療分析集，該分析集係定義為隨機群體中服用至少1劑研究藥物(AVP-786)、具有基線及至少1次基線後CMAI總分評估之所有患者。一般為所有功效變數提供描述性統計。連續變數藉由平均值、中值、範圍及標準差(SD)之列表來總結。為類別變數提供頻率分佈列表。使用混合效應模型重複量度(MMRM)分析主要終點。
藥物動力學分析：描述性總結d6-DM、其代謝物d3-DX及d3-3-MM以及Q之血漿濃度。描述性總結d6-DM及其代謝物d3-DX之尿液濃度。
安全性分析：安全性分析係基於安全性群體，該群體係定義為所有經隨機化並服用至少一劑研究藥物之患者。它由生物參數及AE之資料匯總組成。一般為所有安全性變數提供描述性統計。連續變數藉由平均值、中值、範圍及SD之列表來總結。為類別變數提供頻率分佈列表。安全性分析按治療列表。AE使用監管活動醫學詞典(MedDRA)來編碼。提供血壓(收縮壓與舒張壓)、心率、呼吸頻率及ECG參數之絕對值及相對於基線之變化百分比的概括統計量。實驗室參數經由描述性統計並經由關於基線與治療結束之間的正常範圍之結果轉變(如增加、減少或無變化)來總結。S-STS、MMSE及ESS經由敘述統計來匯總。
表 1 ：評估及就診排程表
AE = 不良事件；CGIC-激越 = 激越變化之臨床總體印象；CGIS-激越 = 激越疾病嚴重性之臨床總體印象；CMAI = 科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表；ECG = 心電圖；EQ-5D-5L= EuroQol 5維5級；ESS = Epworth嗜睡量表；ET =提前終止；MMSE = 簡明精神狀態檢查；NPI = 神經精神病學量表；PK= 藥物動力學；RUD-Lite = 失智症資源利用-精簡版；S-STS = Sheehan自殺追蹤量表；TUG= 起立行走計時測試
a篩查期可在與醫學監督員討論並獲得批准後延長。
b所有招募的患者均在最後一劑研究藥物後30 (+7)天進行門診隨訪以進行選定的安全性及功效評估。
c對於每位患者，在參與研究之前，現場填寫一份方案資格表，並由醫學監督員審查批准。
d僅NPI之激越/攻擊域在篩查、以及第3次就診、第4次就診及第6次就診(亦即第15、29及57天)時執行。
e在基線(第1天)時量測身高及體重；在第8次就診(第85天/ET)時僅量測體重
。 f在篩查時，執行3次ECG(例如，一個接一個)。
gECG在基線(第1天)及第2次就診(第8天)時在給藥前及給藥後1至1.5小時進行。
hECG在第5次就診(第43天)及第8次就診(第85天/ET)之任何時候進行。
I甲狀腺功能試驗(TSH，以及若TSH異常，則進行反射T3及T4)在篩查時進行。醣化血紅素(HbA1c)試驗在篩查及第8次就診(第85天/ET)時進行。
j僅對有生育能力之婦女進行尿液妊娠試驗。
kESS僅按基線時MMSE評分≥ 10之患者評定。
l在第2次就診(第8天)時，在給藥後1至4小時收集PK血液樣本。在第5次就診(第43天)時，在給藥前收集PK血液樣本。在第7次就診(第71天)時，隨時收集PK血液樣本。在收集PK血液樣本之前最後2劑研究藥物之時間記錄在臨床資料庫中。
m在第2次就診(第8天)時，在給藥後1至4小時收集PK尿液樣本。
術語縮寫及定義列表
| 程序 | 12週雙盲治療期 | |||||||||
| 就診： | 篩查 a | 基線 | 就診2 | 就診3 | 就診4 | 就診5 | 就診6 | 就診7 | 就診8(或ET) | 隨訪 b |
| 研究日： | 第-28日至第-1日 | 第1天 | 第8日(±3日) | 第15日(±3日) | 第29日(±3日) | 第43日(±3日) | 第57日(±3日) | 第71日(±3日) | 第85日(±3日) | 末次給藥後30 (+7)日 |
| 研究結束週： | 第1週 | 第2週 | 第4週 | 第6週 | 第8週 | 第10週 | 第12週 | |||
| 資格及病史 | ||||||||||
| 簽署知情同意書 | X | |||||||||
| 納入及排除標準 | X | X | ||||||||
| 病史、精神病史及神經病史 | X | |||||||||
| 跌倒風險評估(工作單及TUG) | X | |||||||||
| Hachinski缺血性量表(Rosen修改版) | X | |||||||||
| 方案資格表 c | X | |||||||||
| 功效 | ||||||||||
| CMAI | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X |
| CGIS-激越 | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X |
| CGIC-激越 | X | X | X | X | X | X | X | |||
| NPI d | X d | X | X | X d | X d | X | X d | X | X | |
| EQ-5D-5L | X | X | ||||||||
| RUD-Lite | X | X | ||||||||
| 安全性 | ||||||||||
| 生命徵象 | X | X | X | X | X | X | X | X | X | |
| 體重及身高 e | X e | X e | ||||||||
| 身體及神經系統檢查 | X | X | ||||||||
| ECG | X f | X g | X g | X h | X h | |||||
| 化學、血液學、尿液分析 | X i | X | X i | |||||||
| 尿液妊娠試驗 j | X | X | X | |||||||
| 不良事件 | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X |
| 激越之既往及伴隨藥物、非藥物療法、非藥物干預 | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X |
| MMSE | X | X | X | |||||||
| ESS k | X | X | ||||||||
| S-STS | X | X | X | |||||||
| 其他程序 | ||||||||||
| PK血液樣本 l | X | X | X | |||||||
| PK尿液樣本 m | X | |||||||||
| CYP2D6血液樣本 | X | |||||||||
| β澱粉樣蛋白血液樣本 | X | |||||||||
| 在門診投與研究藥物之早晨劑量 | X | X | X | |||||||
| 分發泡罩卡及日誌卡 | X | X | X | X | X | X | X | |||
| 審查泡罩卡及日誌卡 | X | X | X | X | X | X | X |
本實例1中使用以下縮寫及專業術語。
表 2 ：縮寫及專業術語
1. 研究計劃
1.1. 整體研究設計
| 縮寫 | 定義 |
| ADWG | 激越定義工作組 |
| ANCOVA | 共變異數分析 |
| AVP-786-18 | 含有d6-DM 18 mg/Q 4.9 mg之AVP-786 |
| AVP-786-42.63 | 含有d6-DM 42.63 mg/Q 4.9 mg之AVP-786 |
| BP | 血壓 |
| CFR | 美國聯邦法規 |
| CGIC-激越 | 變化之臨床總體印象 |
| CGIS | 嚴重性之臨床總體印象 |
| CGIS-激越 | 激越之疾病嚴重性臨床總體印象量表 |
| CMAI | 科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表 |
| CMH | Cochran-Mantel-Haenszel |
| CNS | 中樞神經系統 |
| CYP | 細胞色素P450 |
| d6-DM | 氫溴酸氘化右美沙芬 (或氘化右美沙芬) |
| DEMQOL | 失智症生活品質 |
| DMP | 資料管理計劃 |
| DSMB | 資料安全監察委員會 |
| DSM-V-TR | 精神疾病診斷與統計手冊，第5版，文本修訂 |
| eCRF | 電子病例報告表 |
| ECG | 心電圖 |
| EDC | 電子資料擷取 |
| EP | 歐洲藥典 |
| EQ-5D-5L | EuroQol 5維5級 |
| ESS | Epworth嗜睡量表 |
| FDA | 食品藥物管理局 |
| GCP | 優良臨床試驗規範 |
| GMP | 優良製造規範 |
| HbA1c | 醣化血紅素 |
| HR | 心率 |
| IAP | 中期分析計劃 |
| ICF | 知情同意書 |
| ICH | 國際協調委員會 |
| IEC/EC | 獨立倫理委員會 |
| ITT | 意向治療 |
| IRB | 機構審查委員會 |
| IWRS | 交互式網絡響應系統 |
| LOCF | 末次觀察結轉 |
| mADCS-CGIC-激越 | 經改良之阿茲海默症合作研究-激越之變化之臨床總體印象量表 |
| MAOI | 單胺氧化酶抑制劑 |
| MedDRA | 監管活動醫學詞典 |
| mITT | 經修改之意向治療 |
| MMRM | 混合效應模型重複量度 |
| MMSE | 簡明精神狀態檢查 |
| MNAR | 缺失的資料並非隨機缺失的 |
| NIA-AA | 國家老齡化研究所- 阿茲海默症協會 |
| NPI | 神經精神病學量表 |
| NPI-AA | 神經精神病學量表激越/攻擊 |
| NPI-NH | 神經精神病學量表–護理之家 |
| OC | 所觀察之病例 |
| OTC | 非處方藥 |
| PK | 藥物動力學 |
| PVC | 心室性早期收縮 |
| Q | 硫酸奎尼丁(或奎尼丁) |
| QOL | 生活品質 |
| QTcF | 按Fridericia公式之QTc |
| RUD-Lite | 失智症資源利用-精簡版 |
| SAE | 嚴重不良事件 |
| SAP | 統計分析計劃 |
| SOC | 系統器官類別 |
| SNRI | 血清素-去甲腎上腺素再攝取抑制劑 |
| SSRI | 選擇性血清素再攝取抑制劑 |
| S-STS | Sheehan自殺追蹤量表 |
| TEAE | 治療突發不良事件 |
| TSH | 促甲狀腺激素 |
| TUG | 起立行走計時測試 |
| UN | 非結構化變異數共變異數結構 |
| US | 美國 |
| USP | 美國藥典 |
此為一項具有12週治療持續期之3期多中心研究。該研究由4週篩查期、12週雙盲治療期及30天隨訪期組成。
篩查期 ( 第 -28 天至第 -1 天 )
患者資格在篩查就診期間確定，篩查就診發生在基線就診後4週內。每個患者填寫一份方案資格表，並在參與研究之前由醫學監督員審查批准。
治療期 (12 週 )
自基線就診(第1天)開始至第8次就診(第85天)，每日兩次(BID；早晨及晚上)投與研究藥物。
隨訪期
所有招募的患者，無論他們是完成研究抑或因任何原因提前終止研究，均在最後一劑研究藥物後30天進行隨訪，以供選定的功效及安全性評估。
評估及就診：
患者在以下時候至診所就診：篩查(第-28天至第-1天)、基線(第1天)、第2次就診(第8天)、第3次就診(第15天)、第4次就診(第29天)、第5次就診(第43天)、第6次就診(第57天)、第7次就診(第71天)、第8次就診(第85天；或提前終止[ET]就診)及最後一劑研究藥物後30天(隨訪)。
研究評估及程序在每次就診時執行，如評估及就診排程表(表1)中所概述。主要功效量度為科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)。次要功效量度包括激越疾病嚴重性之臨床總體印象(CGIS-激越)、激越變化之臨床總體印象(CGIC-激越)、神經精神病學量表激越/攻擊(NPI-AA)、NPI總分、EuroQol 5維5級(EQ-5D-5L)及失智症資源利用-精簡版(RUD-Lite)。
d6-DM、其代謝物d3-DX及d3-3-MM以及Q之血漿濃度的藥物動力學(PK)量測係自第2次就診(第8天)、第5次就診(第43天)及第7次就診(第71天)時收集之血液樣本中量測。d6-DM及其代謝物d3-DX之尿液濃度的PK量測係自第2次就診(第8天)收集之尿液樣本中量測。
AVP-786之安全性及耐受性藉由以下來評估：所報告之AE、身體及神經系統檢查、生命徵象、臨床實驗室量度、靜息12引線心電圖(ECG)以及下列安全性量表：簡明精神狀態檢查(MMSE)、Epworth嗜睡量表(ESS)及Sheehan自殺追蹤量表(S-STS)。
1.2. 研究評估及程序
研究評估及就診程序排程表之表格總結提供於評估及就診排程表(概要表1)中。在本實例之『評估及程序排程表』下的其他地方提供對每次就診評估之更詳細描述。
2. 患者之選擇及退出
招募於本研究中的患者必須診斷出可能的阿茲海默症，並且必須表現出繼發於阿茲海默症的臨床上顯著之中度至重度激越。可能的阿茲海默症之診斷係基於美國國家老齡化研究所(NIA)-阿茲海默症協會(AA)工作組發布的『2011年阿茲海默症診斷指南』。阿茲海默症與激越皆不能用譫妄、物質使用及/或重大精神障礙來解釋。
由國際老年精神病學協會(IPA)之激越定義工作組(ADWG)制定的具有認知疾患之患者的激越之臨時共識定義用於選擇研究患者。此提出的定義僅限於有認知障礙之患者，並且需要：(a) 情緒困擾之證據；(b) 3個可觀察到之行為類型中之1個：過度運動活動、言語攻擊或軀體攻擊；(c) 行為會造成過度殘疾；以及(d) 行為不能完全歸因於次最佳護理環境或其他病症，諸如精神疾病、醫學疾病或物質之影響。
合格患者必須在篩查前至少2週有臨床上顯著的中度至重度激越，根據研究員判斷會干擾日常生活，並且在可逆因子評估及非藥物干預過程後，根據研究員判斷需要藥物療法來治療激越。
參與研究需要在篩查及基線時的NPI-AA評分≥ 4且MMSE評分為8至24(含端點)。
合格患者應具有研究方案要求的另外可接受及穩定的總體健康狀況，並藉由病史、身體及神經系統檢查、ECG及臨床實驗室檢查來記錄。
合格患者必須有一名照護者能夠並願意遵守所有必需的研究程序，確保患者參加所有研究就診並按照指示服用研究藥物，包括在研究過程中堅持不投與任何禁止藥物。亦指示照護者在患者日誌卡中記錄每天服用膠囊之次數及投藥時間。此外，照護者負責報告患者狀態之任何變化，包括不良事件及護理設置標準(例如，成為輔助生活設施之居民)，並在研究員現場向研究團隊提供他們對研究治療之印象及評估。提供CMAI照護者日誌供照護者使用，以支持在CMAI訪談過程中報告行為。為了有資格成為能夠在本研究期間評估患者狀況變化之可靠資訊提供者(亦即照護者)，個體必須至少每天與患者相處2小時，每週4天。此外，在整個研究過程中，此個體應始終作為患者之照護者。
本研究之納入及排除標準的完整清單提供於以下部分中。
2.1. 患者納入標準
1. 知情同意時年齡在50至90歲(含端點)之男性及女性。
2. 根據2011 NIA-AA工作組標準得出可能的阿茲海默症之診斷。無論是門診患者抑或輔助生活設施、專業護理之家、失智症治療單位或任何其他類型之長期護理設施的居民。
3. 篩查及基線時的MMSE評分在8與24(含端點)之間。
4. 患者在篩查前至少2週有臨床上顯著的中度至重度激越，根據研究員判斷會干擾日常生活。
5. 根據研究員判斷在以下情況後需要藥物療法來治療激越之患者：
● 對可逆因子(例如疼痛、感染或多重藥物)之評估，以及
● 非藥物干預過程(例如，重定向行為、團體活動、音樂療法)。
6. 激越之診斷必須符合國際老年精神病學協會(IPA)對激越之臨時定義。
7. NPI-AA總分(頻率× 嚴重性)在篩查及基線時必須≥ 4。
8. 根據研究員判斷，患者具有穩定的心、肺、肝及腎功能。
9. 對於基於中央審查之篩查ECG以及基於機器讀取及研究員評估之基線給藥前ECG沒有臨床上顯著的發現。
10. 有生育能力且性活躍之婦女必須在基線前至少1個月、參與研究期間以及最後一劑研究藥物後至少30天使用有效的節育方法。必須滿足以下要求：
● 有生育能力之婦女必須使用以下預防措施中之2項以最大限度降低1種節育方法失敗之風險：輸精管結紮術、輸卵管結紮術、陰道隔膜、子宮內避孕裝置、節育丸、節育庫注射、節育植入物、或帶有殺精子劑之保險套或帶有殺精子劑之海綿。定期禁慾(例如，日曆、排卵、症狀性體溫、排卵後方法)、在研究藥物暴露持續期宣佈禁慾或退出為不可接受之避孕方法。
● 不育婦女(亦即進行了卵巢切除術及/或子宮切除術)、絕經後婦女(定義為連續12個月沒有月經而無替代醫療原因)或實行真正禁慾之婦女(當此方法符合患者之較佳及通常的生活方式時)可免除此要求。
● 哺乳期、懷孕或計劃懷孕之婦女沒有資格參與研究。
11. 對於限制及禁止的伴隨藥物，患者願意並能夠滿足在進入研究前及研究期間穩定性或清除持續期的所有方案要求(參見表3限制及禁止的伴隨藥物以及附錄1禁止的伴隨藥物)。
2.2. 患者排除標準
1. 研究員認為，照護者不願意或不能遵守研究說明。
2. 患者主要有非阿茲海默型失智症(例如血管型失智症、額顳葉失智症、帕金森病、物質誘發之失智症)。
3. 具有非繼發於阿茲海默型失智症(例如，繼發於疼痛、其他精神障礙或譫妄)之激越症狀的患者。
4. 已診斷患有軸1障礙之患者(精神疾病診斷與統計手冊，第5版，文本修訂[DSM-5]標準)包括但不限於：
● 精神分裂症、精神分裂情感型障礙或其他與失智症無關之精神病性疾患
● 雙極I或II型障礙、未另作說明之雙極性障礙
● 當前重度憂鬱發作：有重度憂鬱症病史但目前沒有症狀之患者係合格的。目前在篩查就診前至少3個月服用穩定劑量之允許的抗憂鬱藥物之患者係合格的。
5. 重症肌無力患者(奎尼丁禁忌)。
6. 有完全心臟傳導阻滯、QTc延長或
尖端扭轉型室速之任何個人病史的患者。
除非由於心室起搏，否則篩查及基線給藥前使用Fridericia公式針對心率所校正之QT間期(QTcF)對於男性＞ 450 msec且對於女性＞ 470 msec(參見部分6.1.5)。
篩查ECG係基於中央審查。基線給藥前ECG係基於機器讀取及研究員評估；若機器讀取之QTcF結果為排他性的，則不投與研究藥物，並請聯絡醫學監督員。
如中央閱讀器所評估存在心室性早期收縮(PVC)並且被研究員視為臨床上顯著的。
7. 有任何先天性QT間期延長症候群家族史之患者。
8. 已知對DM、Q、鴉片藥物(可待因等)或研究藥物之任何其他成分過敏的患者。
9. 曾接受DM與Q共投與或d6-DM與Q共投與之患者。
10. 在研究期間可能需要禁止的伴隨藥物之患者(參見表3，限制及禁止的伴隨藥物以及附錄1禁止的伴隨藥物)。
11. 同時存在臨床上顯著或不穩定的全身性疾病之患者，可能會混淆本研究安全性結果之解釋(例如，惡性腫瘤[皮膚基底細胞癌除外]、控制不良的糖尿病、控制不良的高血壓、不穩定的肺、腎或肝臟疾病、不穩定的缺血性心臟病、擴張型心肌病、或不穩定的心臟瓣膜病)。可允許某些其他非轉移性癌症。每個病例將由醫學監督員單獨評估。
12. 目前正在或曾經參加過其他介入性(藥物或裝置)臨床研究之患者，或在臨床試驗受試者資料庫(CTS資料庫)中發現與基線後30天內參加過另一項介入性藥物或裝置研究之患者「幾乎確定」匹配的患者。
13. 基線後12個月內有體位性暈厥史或任何不明原因暈厥史(按各個病例評估)之患者。
14. 基線12個月內有物質及/或酒精濫用史之患者。
15. 根據研究員之臨床評估，確定在研究期間具有很高的近期跌倒風險之患者。
16. 根據Sheehan自殺追蹤量表(S-STS)進行的篩查及基線測試顯示有嚴重自殺風險之患者，亦即在任何一個問題2至6或11中分數為3或4，或在任何一個問題1a、7至10或12中分數為2或更高，或研究員認為存在嚴重自殺風險。
17. 研究員、醫學監督員或申辦方認為不應參加研究之患者。
2.3. 患者退出標準
患者及照護者被口頭及書面ICF告知他們有權隨時退出研究，而不會損害或喪失他們原本有權獲得之利益。在發生間發疾病、不良事件、涉及患者健康或福祉之其他原因，或缺乏合作、不合規、規程違反或其他管理原因的情況下，研究員或申辦方可以終止患者的研究。若患者未按預定時間來就診，則應盡一切努力與患者取得聯絡。無論情況如何，若可能的話，則應盡一切努力記錄患者之結果。研究員應詢問退出原因，要求照護者退回所有未使用的研究藥物，並就任何未解決之不良事件對患者進行隨訪。
此外，在基線就診(第1天)後的任何時候出現持續性QTc間期(QTcF) ＞ 500 msec (除非由心室起搏引起)或與給藥前基線ECG相比之持續性QTcF間期變化＞ 60 msec(經中央ECG閱讀器確認)之患者在與醫學監督員諮詢後退出研究。評估QTcF值之臨床顯著性並記錄。
提前終止研究之患者接受ET就診以完成第8次就診(第85天/ET)評估及最後一劑研究藥物後30天之隨訪，以供選定的功效及安全性評估。若患者提前終止研究，則研究員及現場工作人員應盡一切努力讓患者及照護者返回診所進行ET就診及隨訪。
3. 患者之治療
3.1. 研究藥物之描述
研究藥物以不透明的硬明膠膠囊形式提供，具有紫色帽及白色主體。各膠囊含有以下之一：
● AVP-786-18膠囊：18 mg d6-DM與4.9 mg Q (USP；EP)
● AVP-786-42.63膠囊：42.63 mg d6-DM與4.9 mg Q (USP；EP)
藥物供應以雙盲、單獨、預先標記之泡罩卡形式提供給地點。
3.2. 伴隨藥物及非藥物療法
每次就診時，均會詢問照護者關於患者是否服用過任何伴隨藥物，並且如果是，則研究員會記錄所服用之藥物及其使用原因。
AVP-786含有奎尼丁，其為P-醣蛋白抑制劑。奎尼丁與地高辛(一種P-醣蛋白受質)之同時投與導致血清地高辛水準可能增加一倍。同時服用地高辛之患者應密切監測血漿地高辛濃度，且必要時減少劑量。
在其作用係由CYP2D6產生之代謝物介導的前藥之情況下(例如，可待因及氫可酮，其鎮痛及鎮咳作用似乎分別由嗎啡及氫嗎啡酮介導)，由於奎尼丁介導之CYP2D6抑制，故在存在AVP-786之情況下可能無法實現期望的臨床益處。應考慮替代治療。
對於提前終止之患者，允許的伴隨藥物及非藥物療法或禁止的藥物之使用條件在ET就診與隨訪之間不適用。在此期間藥物之任何使用均由研究員裁量。患者應在停止研究藥物後至少14天再開始使用單胺氧化酶抑制劑(MAOI)。
3.2.1. 限制及禁止的伴隨藥物
表3列出在某些限制下允許或禁止的影響精神之伴隨藥物。附錄1提供可能造成顯著的藥物-藥物相互作用之禁止的伴隨藥物之詳細列表。
表 3 ：限制及禁止的伴隨藥物
4. 研究藥物材料及管理
4.1. 研究藥物組成
| 藥物 | 進入研究前 | 雙盲治療期期間 | |
| 1. | 治療阿茲海默症之藥物(例如，膽鹼酯酶抑制劑、美金剛或在各自國家獲批准之其他認知增強劑) | 允許之前提條件為，在篩查就診前劑量已穩定至少3個月，並且在同一時間段內沒有劑量變化或停藥 | 應在整個研究過程中保持相同劑量，但因基礎醫療條件之變化而有醫學指徵的除外 |
| 2. | 非典型抗精神性藥物 ● 氯氮平除外 | 允許之前提條件為，在篩查就診前劑量已穩定至少1個月，並且在同一時間段內沒有劑量變化或停藥 | 在整個研究過程中應保持相同劑量 |
| 氯氮平 | 篩查就診前1個月內不允許 | 禁止 | |
| 典型抗精神性藥物 | 篩查就診前1個月內不允許 | 禁止 | |
| 3. | 抗憂鬱劑 ● 下面列出的選定抗憂鬱劑受到限制或禁止 | 允許之前提條件為，在篩查就診前劑量已穩定至少3個月，並且在該藥物之處方資訊中指定的範圍內，並且在同一時間段內沒有劑量變化或停藥 | 在整個研究過程中應保持相同劑量 |
| 帕羅西汀 | 允許最大劑量為10 mg/天 | 在整個研究過程中應保持相同劑量 | |
| 曲唑酮 | 允許最大劑量為50 mg/天 | 在整個研究過程中應保持相同劑量 | |
| 奈法唑酮 | 篩查就診前3個月內不允許 | 禁止 | |
| 三環抗憂鬱劑 | 篩查就診前3個月內不允許 | 禁止 | |
| 單胺氧化酶抑制劑(MAOI) | 篩查就診前3個月內不允許 | 禁止 患者應在停止研究藥物後至少14天再開始MAOI | |
| 4. | 苯并二氮呯類 藥物 | 篩查就診前1個月內不允許 | 禁止 |
| 5. | 催眠劑 (例如，唑吡坦、紮來普隆、佐匹克隆、右佐匹克隆或在各自國家獲批准之其他催眠劑) | 若在篩查就診前至少1個月定期服用治療失眠之催眠劑之劑量，並且在同一時間段內沒有劑量或頻率之變化或停藥，則允許 | 在整個研究過程中應保持相同劑量及相同頻率 |
| 6. | 其他可能影響激越的允許使用之影響精神藥物(例如，情緒穩定劑、抗癲癇劑) ● 禁止下面列出之選定藥物 | 允許之前提條件為，在篩查就診前劑量已穩定至少1個月，並且在同一時間段內沒有劑量變化或停藥 | 在整個研究過程中應保持相同劑量 |
| 阿托莫西汀、卡巴馬平、磷苯妥英、戊巴比妥、苯巴比妥、苯妥英、乙苯嘧啶二酮 | 篩查就診前1個月內不允許 | 禁止 | |
| 7. | 其他禁止的伴隨藥物(參見附錄1) | 基線就診前2週或5個半衰期(以較長者為準)內不允許 | 禁止 |
研究藥物之各膠囊含有以下之一：
● AVP-786-18/4.9：18 mg d6-DM與4.9 mg Q (USP; EP)
● AVP-786-42.63/4.9：42.63 mg d6-DM與4.9 mg Q (USP; EP)
5. 功效評估
在可能之情況下，每個患者及照護者均應在整個研究過程中由同一評定者實施評級量表，以保持評級一致性。以下量表必須在每次就診時由同一評定者實施：CMAI、CGIS-激越、CGIC-激越及NPI。
5.1. 科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)
CMAI用作本研究中的主要功效量度。CMAI (詳細版本(long-form version))用於評估老年人激越行為表現之頻率。它由29種激越行為組成，此等行為經進一步分為不同的激越症候群，亦稱為CMAI激越因子。此等不同的激越症候群包括：攻擊行為、軀體非攻擊行為及言語激越行為。因子1、因子2及因子3之三維評分係根據由Rabinowitz J, Davidson M, De DPP, Katz I, Brodaty H, Cohen-Mansfield J. Factor analysis of the Cohen-Mansfield Agitation Inventory in three large samples of nursing home patients with dementia and behavioral disturbance.
American Journal of Geriatric Psychiatry. 2005;13(11):991-998及本文其他地方更詳細描述之因子結構推導出的。29個項目各自均以7分的頻率量表來評級(1 = 從不，2 = 每週少於一次，但仍有發生，3 = 每週一次或兩次，4 = 每週若干次，5 次 = 每日一次或兩次，6 = 每日若干次，7 = 每小時若干次)。評級係基於CMAI評估前2週。
CMAI在以下時候評估：篩查(第-28天至第-1天)、基線(第1天)、第2次就診(第8天)、第3次就診(第15天)、第4次就診(第29天)、第5次就診(第43天)、第6次就診(第57天)、第7次就診(第71天)、第8次就診(第85天/ET)及隨訪(給藥後30天)。CMAI必須在每次就診時由同一評定者實施。
5.2. 疾病嚴重性之臨床總體印象-激越 (CGIS-激越)
CGIS為觀測者評定之量表，其衡量疾病嚴重性，並且為精神病學研究中使用最廣泛的簡要評估工具之一。
CGIS之早期臨床藥物評估單元版本為此經過驗證之工具中使用最廣泛的格式，並要求臨床醫生根據其與其他具有相同診斷之患者的過去經驗對(有或沒有附加資訊)患者進行評級。在許多臨床藥物試驗中，CGIS已經證明為強有力的功效量度，並且只要臨床醫生充分瞭解患者，即可輕鬆並快速地進行實施。
CGI之可靠性及效度已在多項研究中得到檢驗，包括失智症、精神分裂症及情感疾患之患者。總體而言，CGI與其他評估工具呈高度相關(r：約90%)，並且與其他臨床醫生評定呈顯著正相關及同時效度。此外，該量表對隨時間之變化具有良好的靈敏度。
CGIS-激越為一個7分(1-7)的量表(1 = 正常，根本沒病；7 = 屬於病情最嚴重之患者)並在本研究中評估激越之嚴重性。CGIS-激越在以下時候評估：篩查(第-28天至第-1天)、基線(第1天)、第2次就診(第8天)、第3次就診(第15天)、第4次就診(第29天)、第5次就診(第43天)、第6次就診(第57天)、第7次就診(第71天)、第8次就診(第85天/ET)及隨訪(給藥後30天)。CGIS-激越必須在每次就診時由同一評定者實施。
5.3. 變化之臨床總體印象-激越(CGIC-激越)
CGIC-激越為一個7分(1-7)的量表(1 = 明顯改善；7 = 明顯惡化)，其在本研究中評估激越嚴重性之變化。CGIC-激越評估在以下時候進行：第2次就診(第8天)、第3次就診(第15天)、第4次就診(第29天)、第5次就診(第43天)、第6次就診(第57天)、第7次就診(第71天)及第8次就診(第85天/ET)。CGIC-激越必須在每次就診時由同一評定者實施。
5.4. 神經精神病學量表(NPI)
NPI為經過驗證之臨床工具，用於評估包括失智症之多種疾病環境中的精神病理學。NPI為一項回溯性照護者-資訊提供者訪談，涵蓋12個神經精神症狀域：妄想、幻覺、激越/攻擊、憂鬱/煩躁不安、焦慮、情感高漲/欣快、淡漠/冷漠、去抑制、易怒/情緒不穩定、異常運動行為、睡眠及夜間行為障礙、以及食欲/飲食障礙。在域內的神經精神表現由照護者根據頻率(1至4)及嚴重性(1至3)共同評定，產生綜合症狀域評分(頻率x 嚴重性)。照護者痛苦係針對每個陽性神經精神症狀域進行評定，評分標準為0(根本不痛苦)至5(極度痛苦)。
NPI在以下時候向患者之照護者投與：基線(第1天)、第2次就診(第8天)、第5次就診(第43天)、第7次就診(第71天)及第8次就診(第85天/ET)。僅NPI之激越/攻擊域(NPI-AA)在以下時候向患者之照護者投與：篩查(第-28天至第-1天)、第3次就診(第15天)、第4次就診(第29天)及第6次就診(第57天)。所有就診之召回期為2週。NPI必須在每次就診時由同一評定者實施。NPI護理之家版本(NPI-NH)用於住院或輔助生活設施之患者。
5.5. EuroQol 5維5級(EQ-5D-5L)
EQ-5D-5L為一份衡量健康相關生活品質之通用問卷，並且由描述性系統及EuroQol視覺模擬量表(EQ VAS)組成。描述性系統包含5個維度(活動性、自我護理、日常活動、疼痛/不適以及焦慮/憂鬱)並且各維度有5個等級：沒有問題、略有問題、中等問題、嚴重問題及極端問題。EQ VAS在垂直視覺模擬量表上記錄受訪者之自評健康狀況，其中終點標記為『可想像之最佳健康狀態』與『可想像之最差健康狀態』。此資訊可用作由個體受訪者所判斷之健康結果的定量量度。EQ-5D-5L有2個版本，亦即由患者評定之版本與由照護者評定之版本(EQ-5D-5L-proxy)。患者版本僅由基線就診時MMSE評分≥10之患者評定。
在基線(第1天)及第8次就診(第85天/ET)時評估EQ-5D-5L-proxy(及EQ-5D-5L，對於MMSE ≥ 10之患者)。
5.6. 失智症資源利用(RUD)精簡版
RUD用於計算與失智症相關之健康照護費用。它評估失智症患者對正式及非正式健康照護資源之利用情況，包括住院及就診、生活援助以及非專業照護者所花費之時間。在臨床試驗之背景下，RUD通常用於確定新藥物治療之成本效益。
RUD作為與患者之主要照護者進行的半結構化訪談投與，並且含有2個部分；一個關注照護者影響(照護者失去工作與休閒時間)，且另一個關注患者對健康照護資源之使用。與患者失智症相關之健康照護總費用可藉由用相應單位價格向量乘以所用單位之數量(例如，以小時計之照護者時間、看醫生時間、住宿時間)來估算。
RUD-Lite (RUD 5.0)為RUD之較短版本，旨在減少照護者之訪談負擔。與照護者資源使用相關之問題(例如，工作狀態、暫息或住院護理、社會服務、日間照護或藥物使用)對於照護者而言通常很低，故已自RUD-Lite中除去。
RUD-Lite在基線(第1天)及第8次就診(第85天/ET)時評估。
6. 安全性評估
6.1. 安全性參數
6.1.1. 不良事件及嚴重不良事件
6.1.1.1. 不良事件之定義
不良事件(AE)為任何不利的醫學事件或意外變化(例如，身體、心理或行為)，包括間發疾病，無論是否被認為與研究藥物有關。因此，AE可為與研究藥物之使用暫時相關的任何不利及非預期體徵(包括任何臨床上顯著之異常實驗室發現，例如)、症狀或疾病，無論是否被認為與研究藥物有關。與正常生長及發育相關之變化，在頻率或幅度上與臨床通常預期的相同，並非AE(例如，在生理上適當的時間開始月經)。
臨床AE應儘可能由診斷而非由症狀來描述(例如，感冒或季節性過敏，而非流鼻涕)。
劑量過度為故意或無意地以高於方案中規定之劑量及高於已知治療劑量的劑量投與治療。無論結果如何，即使沒有觀察到毒性作用，也必須報告。
AE按3分的嚴重性量表分級，並如eCRF所示詳細報告：
輕度：易於耐受，造成輕微不適，並且不干擾正常的日常活動
中度：足以干擾正常日常活動的不適感
嚴重：喪失能力及/或妨礙正常日常活動
各AE與研究藥物之關係應由研究員使用以下解釋確定：
不相關的：事件顯然與其他因素有關，諸如患者之臨床狀態、治療干預或向患者投與之伴隨藥物
不太可能相關的：事件最有可能由其他因素引起，諸如患者之臨床狀態、治療干預或向患者投與之伴隨藥物；並且不遵循對研究藥物之已知反應模式
可能相關的：事件自研究藥物投與之時起便遵循合理的時間順序；及/或遵循對研究藥物之已知反應模式；但亦可能由其他因素引起，諸如患者之臨床狀態、治療干預或向患者投與之伴隨藥物
相關的：事件自研究藥物投與之時起便遵循合理的時間順序；及遵循對研究藥物之已知反應模式；並且不能由其他因素合理解釋，諸如患者之臨床狀態、治療干預或向患者投與之伴隨藥物
6.1.1.2. 嚴重不良事件
嚴重不良事件(SAE)係在導致以下任何結果之任何劑量下發生的任何AE：
1. 死亡
2. 危及生命之經歷(在最初報告者看來，使患者在AE發生時立即面臨死亡風險之經歷，亦即它不包括當以更嚴重之形式發生時可能會導致死亡之AE)
3. 持續或顯著的殘疾/喪失能力(殘疾係指一個人正常生活能力之嚴重中斷)
4. 住院或住院時間延長
5. 先天性異常/出生缺陷
可能不會導致死亡、或危及生命或需要住院之重要醫療事件可被視為SAE，根據適當的醫療判斷，它們可能會危及患者或需要醫療或手術干預以防止出現定義中列出之結果之一。
術語「癌症」及「劑量過度」不一定被視為SAE，但若患者經歷癌症或劑量過度，則它們仍可作為AE報告。
妊娠不被視為AE或SAE，但在研究期間發生的所有報告的妊娠均在妊娠及母乳喂養暴露表(PBEF)上報告。每三個月隨訪一次患者/伴侶，直至知道最終結果(亦即，正常分娩、異常分娩、自然/自願/治療性流產)。若出現符合AE或SAE要求之併發症，則必須在意識到後24小時內報告。懷孕或可能懷孕之患者被排除在本研究之外。若患者在研究期間懷孕，則必須停用研究藥物，必須填寫妊娠報告表以獲取妊娠期間潛在的藥物暴露情況，並且必須在意識到後24小時內報告懷孕。
若參與研究之男性患者的有生育能力之伴侶在他服用最後一劑研究藥物或研究結束後30天內懷孕(以較大者為準)，則亦必須填寫妊娠報告表。
術語『嚴重』為對強度之量度；因此，嚴重AE並不一定為重度的。舉例而言，持續數小時之噁心可被評為嚴重的，但在臨床上可能並非重度的。
6.1.2. 身體及神經系統檢查
身體及神經系統檢查在篩查(第-28天至第-1天)及第8次就診(第85天/ET)時進行。身體檢查包括對頭部、眼睛、耳朵、鼻子、咽喉、淋巴結、皮膚、四肢、呼吸系統、胃腸道、肌肉骨骼、心血管及神經系統之評估。神經系統檢查包括對精神狀態、顱神經、運動系統、反射、協調、步態及站姿、以及感覺系統之評估。身體及神經系統檢查應儘可能每次由同一人進行。
在篩查時由研究員確定的臨床上顯著之身體及神經系統檢查異常應記錄為病史。
身體及神經系統檢查結果相對於篩查檢查之任何臨床顯著變化均應記錄為AE。
6.1.3. 生命徵象
體位血壓(BP)及心率(HR)量測在所有診所就診時進行，隨訪除外。在患者仰臥位休息至少5分鐘後量測仰臥性BP及HR。每個量測以同一體位進行兩次並記錄。在量測仰臥性BP及HR後，患者靜止站立長達3分鐘，並且站立後1至3分鐘內記錄一次站立性BP及HR量測值。
呼吸頻率(呼吸次數/分鐘)及體溫(℉/℃)在所有診所就診時評估。
6.1.4. 體重及身高
基線(第1天)時量測身高及體重；在第8次就診(第85天/ET)時僅量測體重。
6.1.5. 心電圖 (ECG)
靜息12引線ECG在篩查、基線、第2次就診(第8天)、第5次就診(第43天)及第8次就診(第85天/ET)時進行。篩查時，進行3次ECG(例如，一個接一個)。在基線(第1天)及第2次就診(第8天)時進行2次ECG；一次在研究藥物給予前給藥前進行且一次在研究藥物給予後1至1.5小時給藥後進行。ECG在第5次就診(第43天)及第8次就診(第85天/ET)之任何時候進行。
ECG設備由中央閱讀器提供。ECG資料在研究中心記錄，並且包括一般結果、心率(搏動/分鐘)、QRS波群、PR及QTc間期(毫秒)。結果由中央閱讀器在24小時內提供給研究員。篩查時出現的ECG異常記錄為病史。篩查就診時ECG狀態之任何被研究員認為臨床上顯著之變化均應記錄為AE。任何臨床上顯著之異常ECG均應與醫學監督員討論，並且若有必要，則應在1週內重複。
對於參加研究之資格，篩查時對3個ECG進行之QTcF評估係基於中央審查。若3個篩查ECG中有2個具有QTcF ＞ 450 msec(對於男性) 及＞ 470 msec(對於女性)，則排除患者，除非由心室起搏引起。若僅有1個篩查ECG具有QTcF ＞ 450 msec(對於男性) 及＞ 470 msec(對於女性)，在其他2個篩查ECG之任一個中均未重現，則患者可有資格參加研究。在基線進行的ECG評估係基於機器讀取及研究員對讀取之評估。若機器讀取之基線給藥前ECG QTcF結果為排他性的，則不應向患者給藥，並應諮詢醫學監督員。
6.1.6. 臨床實驗室評估
除非另有說明，否則將在篩查(第-28天至第-1天)、第5次就診(第43天)及第8次就診(第85天/ET)時進行以下臨床實驗室評估：
● 血液化學(鈣、鎂、磷、葡萄糖、鈉、鉀、氯化物、二氧化碳、血尿素氮、血清肌酐、尿酸、白蛋白、總膽紅素、鹼性磷酸酶、乳酸脫氫酶、天冬胺酸轉胺酶/血清麩胺酸草醯乙酸轉胺酶、丙胺酸轉胺酶/血清麩胺酸丙酮酸轉胺酶、肌酸激酶、γ-麩胺醯轉移酶、甘油三酯、總蛋白及總膽固醇)
● 血液學(紅血球計數、血紅素、血球比容、白血球[WBC]計數、嗜中性白血球、條帶、淋巴細胞、單核細胞、嗜酸性白血球、嗜鹼性白血球、血小板計數及形態)
● 尿液分析(pH、比重、蛋白質、葡萄糖、酮、血液、白血球酯酶、硝酸鹽及顯微外觀)
● 僅在篩查就診時進行甲狀腺功能試驗(TSH，以及若TSH異常，則進行反射T3及T4)
● 僅在篩查就診及第8次就診(第85天)時進行醣化血紅素(HbA1c)試驗
● 僅在第2次就診(第8天)時進行CYP2D6基因分型
● 僅在第2次就診(第8天)時進行類澱粉蛋白β生物標誌物
若有醫學指徵，則醫學監督員可能會要求任何具有臨床顯著異常實驗室試驗結果之患者在1週後或更早進行重複試驗。臨床上顯著之實驗室異常可為排除進入研究之依據。
●
6.1.7. 簡明精神狀態檢查(MMSE)
MMSE為一個簡短的30分問卷測試，用於篩查認知障礙。它在醫學上常用於篩查失智症。它亦用於估計特定時間下認知障礙之嚴重性，並追蹤個體隨時間之認知變化的過程，從而使其成為記錄個體對治療之響應的有效方法。MMSE量表包括11個問題或簡單任務，涉及定向力、記憶、注意力及語言，以評估患者之認知狀態。MMSE總分範圍為0至30，分數越高表明認知功能越好。訓練有素之評定者僅需5至10分鐘即可實施。
在篩查(第-28天至第-1天)、基線(第1天)及第8次就診(第85天)評估MMSE。
6.1.8. Epworth嗜睡量表(ESS)
ESS為一份含有8個項目之問卷，用於藉由評定大多數人在日間參與的8種不同情況下入睡之概率來量測嗜睡。該等問題以4分量表(0至3)來評定，其中0 = 從不打瞌睡，1 = 略有打瞌睡之可能，2 = 中等打瞌睡之可能，及3 = 打瞌睡之可能性很高。0至9之總分被認為係正常的。
對於基線就診時MMSE評分≥ 10之患者，在基線(第1天)及第8次就診(第85天/ET)時評估ESS。
6.1.9. Sheehan自殺追蹤量表(S-STS)
S-STS為前瞻性量表，其評估治療突發自殺念頭及行為。S-STS之每個項目均以5分李克特(Likert)量表(0 = 根本不；1 = 一點；2 = 中等；3 = 非常；及4 = 極其)來評分。S-STS可經分析為單項評分、自殺意念子量表評分、自殺行為子量表評分或總分。對於篩查就診，量表上項目之時程為『過去6個月內』，且對於所有其他就診，時程為『自上次就診以來』。
在篩查(第-28天至第-1天)、基線(第1天)及第8次就診(第85天/ET)評估S-STS。表明存在自殺傾向的S-STS評分之任何變化均應由研究員評估並報告給醫學監督員。
6.1.10. 資格之跌倒風險評估
6.1.10.1. 起立行走計時(TUG)測試
TUG測試量測個體從標準扶手椅上站起來、步行3米、轉身、走回椅子並坐下所需的時間(以秒為單位)。它為衡量功能活動性及跌倒風險之常用量表。TUG測試僅在篩查(第-28天至第-1天)時進行，以評估跌倒風險，從而確定參與研究之資格。
6.1.11. Hachinski缺血量表(Rosen修改版)
經Rosen修改之Hachinski缺血量表藉由對8個問題之回答來評估患者之失智是否可能係由於血管原因引起：突然發作、逐步惡化、軀體不適、情緒失控、高血壓病史、中風病史、局灶性神經系統體徵以及局灶性神經系統症狀。總分範圍為0至12，其中分數越高表明血管型失智症之風險越大。經Rosen修改之Hachinski缺血量表在篩查就診時完成，以評估血管型失智症之風險以及由執行神經系統檢查之同一醫師進行的參與研究之資格。
7. 評估及程序排程表
就診評估及程序之排程表提供於表1中。
7.1. 研究程序描述
7.1.1. 篩查就診(第-28天至第-1天)
在篩查時(第1天前28天內)進行以下程序。篩查期可在與醫學監督員討論並獲得批准後延長。若對患者就招募進行重新篩查，則必須簽署新的知情同意及/或同意文件，分配新的患者編號，並重複所有篩查程序。
1. 研究員向患者、授權代表及/或其照護者提供知情同意及/或同意文件，並解釋研究之基本原理，為參與者、授權代表及/或照護者提供充足的時間提問。
2. 審查納入/排除標準(現場填寫方案資格表)。
3. 審查並記錄醫療、精神病及神經病史，包括患者人口統計、任何先前及伴隨藥物(包括非處方藥[OTC]、維生素及補充劑)、非藥物療法以及任何用於治療激越之非藥物干預。
4. 進行跌倒風險評估(工作單及TUG測試)。
5. 量測並記錄生命徵象。
6. 進行身體及神經系統檢查。
7. 進行三次靜息12引線ECG。
8. 收集血液及尿液標本用於安全性實驗室評估(包括甲狀腺功能試驗及Hb A1c)。
9. 僅對有生育能力之婦女進行尿液妊娠試驗。
10. 就AE詢問照護者。
11. 完成以下評估(CMAI及NPI-AA應在CGIS-激越之前投與)：
● CMAI
● NPI-AA域；進入研究評分要求≥4
● CGIS-激越
● MMSE；進入研究評分要求介於8與24(含端點)之間
● S-STS
12. 在IWRS中登記篩查就診。
在用於評估納入及排除標準之篩查程序後，在參與研究之前，將在現場填寫一份方案資格表，由醫學監督員審查以獲批准。研究員及醫學監督員認為合格之患者將進行研究之基線就診。
ECG或實驗室試驗結果超出參考正常範圍且研究員認為具有臨床顯著性並可能使患者參與研究之風險更高的患者將不會招募其中。
7.1.2. 基線就診(第1天)
基線就診(第1天)應在早上進行。執行以下程序。
給藥前：1. 審查納入/排除標準。
2. 量測並記錄生命徵象。
3. 量測並記錄體重及身高。
4. 進行靜息12引線ECG(給藥前)。
5. 僅對有生育能力之患者進行尿液妊娠試驗。
6. 詢問照護者關於AE、伴隨藥物(包括OTC、維生素及補充劑)、非藥物療法以及任何用於治療激越之非藥物干預。
7. 完成以下評估(CMAI及NPI應在CGIS-激越之前投與)：
● CMAI
● NPI
● CGIS-激越
● EQ-5D-5L
● RUD-Lite
● MMSE
● ESS (僅針對基線時MMSE評分≥ 10之患者)
● S-STS
一旦確定患者滿足所有納入標準且不滿足任何排除標準(基於上述篩查及基線評估)，患者便將進行基線就診，並且經由IWRS分配泡罩卡套件編號。
給藥後：1. 進行靜息12引線ECG(給藥後1至1.5小時)。
2. 就AE詢問照護者。
3. 分發患者日誌卡及泡罩卡(1週泡罩卡)。
7.1.3. 第2次就診(第8天± 3天窗口)
第2次就診(第8天)應在研究藥物之早晨劑量之前的晨間進行。執行以下程序。
給藥前：1. 量測並記錄生命徵象。
2. 詢問照護者關於AE、伴隨藥物(包括OTC、維生素及補充劑)、非藥物療法以及任何用於治療激越之非藥物干預。
3. 進行靜息12引線ECG(給藥前)。
4. 完成以下評估(CMAI及NPI應在CGIS-激越及CGIC-激越之前投與)：
● CMAI
● NPI
● CGIS-激越
● CGIC-激越
5. 在IWRS中登記研究就診，並為患者分配泡罩卡套件編號(1 週泡罩卡)。
給藥後：1. 進行靜息12引線ECG(給藥後1至1.5小時)。
2. 收集血液及尿液樣本以供PK評估(給藥後1至4小時)。
3. 收集血液樣本以供CYP2D6基因分型。
4. 收集血液樣本以供類澱粉蛋白β生物標誌物。
5. 未使用之研究藥物計入順從性，並分發新的泡罩卡(1週泡罩卡)。
6. 審查患者日誌卡之順從性並將其歸還給患者。
7.1.4. 第3次就診(第15天± 3天窗口)
第3次就診(第15天)應在早上進行。研究藥物之早晨劑量可在就診前的任何時候在家中投與；患者/照護者應注意給藥時間。
在第3次就診時執行以下程序：
1. 量測並記錄生命徵象。
2. 詢問照護者關於AE、伴隨藥物(包括OTC、維生素及補充劑)、非藥物療法以及任何用於治療激越之非藥物干預。
3. 完成以下評估(CMAI及NPI-AA應在CGIS-激越及CGIC-激越之前投與)：
● CMAI
● NPI-AA
● CGIS-激越
● CGIC-激越
4. 在IWRS中登記研究就診並將泡罩卡套件編號分配給患者(2週泡罩卡)。
5. 未使用之研究藥物計入順從性，並分發新的泡罩卡(2週泡罩卡)。
6. 審查患者日誌卡之順從性並將其歸還給患者。
7.1.5. 第4次就診(第29天± 3天窗口)
第4次就診(第29天)應在早上進行。研究藥物之早晨劑量可在診所就診前的任何時候在家中投與；患者/照護者應注意給藥時間。
在第4次就診時執行以下程序：
1. 量測並記錄生命徵象。
2. 詢問照護者關於AE、伴隨藥物(包括OTC、維生素及補充劑)、非藥物療法以及任何用於治療激越之非藥物干預。
3. 完成以下評估(CMAI及NPI-AA應在CGIS-激越及CGIC-激越之前投與)：
● CMAI
● NPI-AA
● CGIS-激越
● CGIC-激越
4. 在IWRS中登記研究就診並將泡罩卡套件編號分配給患者(2週泡罩卡)。
5. 未使用之研究藥物計入順從性，並分發新的泡罩卡(2週泡罩卡)。
6. 審查患者日誌卡之順從性並將其歸還給患者。
7.1.6. 第5次就診(第43天 ± 3天窗口)
第5次就診(第43天)應在研究藥物之早晨劑量之前的晨間進行。在第5次就診時執行以下程序。
給藥前：1. 收集血液樣本以供安全性實驗室評估及PK評估。
可隨時執行以下程序：1. 量測並記錄生命徵象。
2. 詢問照護者關於AE、伴隨藥物(包括OTC、維生素及補充劑)、非藥物療法以及任何用於治療激越之非藥物干預。
3. 進行靜息12引線ECG(在本次就診期間之任何時候)。
4. 完成以下評估(CMAI及NPI應在CGIS-激越及CGIC-激越之前投與)：
● CMAI
● NPI
● CGIS-激越
● CGIC-激越
5. 在IWRS中登記研究就診並將泡罩卡套件編號分配給患者(2週泡罩卡)。
6. 未使用之研究藥物計入順從性，並分發新的泡罩卡(2週泡罩卡)。
7. 審查患者日誌卡之順從性並將其歸還給患者。
7.1.7. 第6次就診(第57天 ± 3天窗口)
第6次就診(第57天)應在早上進行。研究藥物之早晨劑量可在診所就診前的任何時候在家中投與；患者/照護者應注意給藥時間。
在第6次就診時執行以下程序：
1. 量測並記錄生命徵象。
2. 詢問照護者關於AE、伴隨藥物(包括OTC、維生素及補充劑)、非藥物療法以及任何用於治療激越之非藥物干預。
3. 完成以下評估(CMAI及NPI-AA應在CGIS-激越及CGIC-激越之前投與)：
● CMAI
● NPI-AA
● CGIS-激越
● CGIC-激越
4. 在IWRS中登記研究就診並將泡罩卡套件編號分配給患者(2週泡罩卡)。
5. 未使用之研究藥物計入順從性，並分發新的泡罩卡(2週泡罩卡)。
6. 審查患者日誌卡之順從性並將其歸還給患者。
7.1.8. 第7次就診(第71天 ± 3天窗口)
第7次就診(第71天)應在早上進行。研究藥物之早晨劑量可在門診就診前的任何時候在家中投與；患者/照護者應注意給藥時間。
在第7次就診時執行以下程序：
1. 量測並記錄生命徵象。
2. 詢問照護者關於AE、伴隨藥物(包括OTC、維生素及補充劑)、非藥物療法以及任何用於治療激越之非藥物干預。
3. 收集血液樣本以供PK評估(在此就診期間的任何時候)。
4. 完成以下評估(CMAI及NPI應在CGIS-激越及CGIC-激越之前投與)：
● CMAI
● NPI
● CGIS-激越
● CGIC-激越
5. 在IWRS中登記研究就診並將泡罩卡套件編號分配給患者(2週泡罩卡)。
6. 未使用之研究藥物計入順從性，並分發新的泡罩卡(2週泡罩卡)。
7. 審查患者日誌卡之順從性並將其歸還給患者。
7.1.9. 第8次就診(第85天 ± 3天窗口)/提前終止
第8次就診(第85天/ET) 應在早上進行。研究藥物之早晨劑量可在診所就診前的任何時候在家中投與；患者/照護者應注意給藥時間。
在研究完成前退出之患者需要在最後一劑研究藥物後的48小時內完成如對於第8次就診/ET所列之研究程序。
在第8次就診(或ET)時執行以下程序：
1. 量測並記錄生命徵象。
2. 量測並記錄體重。
3. 進行身體及神經系統檢查。
4. 詢問照護者關於AE、伴隨藥物(包括OTC、維生素及補充劑)、非藥物療法以及任何用於治療激越之非藥物干預。
5. 進行靜息12引線ECG(在本次就診期間之任何時候)。
6. 收集血液及尿液標本以供安全性實驗室評估。
7. 僅對有生育能力之婦女進行尿液妊娠試驗。
8. 完成以下評估(CMAI及NPI應在CGIS-激越及CGIC-激越之前投與)：
● CMAI
● NPI
● CGIS-激越
● CGIC-激越
● EQ-5D-5L
● RUD-Lite
● MMSE
● ESS(僅針對基線時MMSE評分≥ 10之患者)
● S-STS
9. 在IWRS中登記研究就診。
10. 退回任何未使用之研究藥物並計入順從性。
11. 審查患者日誌卡之順從性。
12. 任何先前報告但尚未解決之AE以及在本次就診之時任何新報告之AE在最後一劑研究藥物後隨訪長達30天。
指示照護者及患者在最後一劑研究藥物後30天返回診所進行隨訪。
7.1.10. 隨訪(最後一次給藥後30天；+ 7天窗口)
隨訪應在最後一劑研究藥物後30天 (+ 7天窗口)進行。
執行以下程序：
1. 詢問照護者關於AE、伴隨藥物(包括OTC、維生素及補充劑)、非藥物療法以及任何用於治療激越之非藥物干預。
2. 完成以下評估：
● CMAI(首先完成)
● CGIS-激越
8. 統計學
8.1. 分析群體
本研究中定義以下分析群體：
● 招募：所有招募至本研究中的患者
● 隨機化：所有隨機進入本研究中的患者
● 安全性：在本研究中隨機化並服用至少一劑研究藥物之所有患者
● 功效：隨機化群體中服用至少1劑研究藥物、具有基線CMAI總分及至少1次CMAI總分之基線後評估的所有患者。
一般而言，功效終點之基線係定義為患者經隨機化之前對終點之末次觀察。
所有功效分析之核心資料集均基於ITT群體，該群體在上述功效分析中定義。如下所述，為了處理缺失資料及不同類型分析所施加之限制(例如，與基線分析相比之變化)，衍生自ITT群體之資料集用於功效分析。
8.2. 功效分析
8.2.1. 主要功效終點分析
主要功效終點為CMAI總分自基線至功效期結束之變化。使用具有非結構化變異數共變異數結構(UN)之MMRM分析來分析CMAI總分自基線之功效期結束之變化。該模型將包括治療、研究地點、基線伴隨抗精神性藥物使用(是/否)、就診週之固定類別效應項、以及治療/就診週交互作用項，並且將包括按就診週之CMAI總分及NPI-AA評分之基線值的交互作用項作為共變異數。在雙盲治療期過程中基線後的所有計劃就診均包括在模型中。
8.2.2. 關鍵次要分析
關鍵次要功效變數為CGI-S評分自基線至功效期結束之變化，與激越有關。它係藉由與針對主要功效變數分析所規定之相同統計方法來分析。
8.2.3.其他功效終點分析
其他功效變數包括以下：
● CMAI總分自基線至功效期內每次研究就診之變化
● CGIS-激越評分自基線至功效期內每次研究就診之變化
● 功效期內每次研究就診之CGIC-激越評分
● NPI-AA評分自基線至功效期內每次研究就診之變化
● NPI總分自基線至功效期內每次研究就診之變化
● 功效期內每次研究就診之CMAI響應率，其中響應係定義為CMAI總分較基線降低≥ 30%
● 功效期內每次研究就診之CMAI響應率，其中響應係定義為CMAI總分較基線降低≥ 50%
● EQ-5D-5L總分自基線至功效期內每次研究就診之變化
● RUD-Lite自基線至功效期內每次研究就診之變化
使用主要分析中描述之相同MMRM模型評估較基線之變化。
使用以基線值、研究地點及基線伴隨抗精神性藥物使用(是/否)作為共變異數及治療作為主要因素之共變異數分析(ANCOVA)評估採用一項基線後評估的終點較基線之變化。
藉由Cochran-Mantel-Haenszel (CMH)綜合關聯檢定評估響應變數，在末次觀察-結轉(LOCF)分析中控制研究地點及基線伴隨抗精神性藥物使用(是/否)。OC分析不會控制分層因素。
CGIC-激越評分藉由Cochran-Mantel-Haenszel列平均評分差異檢定(van Eltern)來評估，在LOCF分析中控制研究地點及基線伴隨抗精神性藥物使用(是/否)。OC分析不會控制分層因素。
8.3. 安全性分析
8.3.1. 心電圖資料
與基線相比之平均變化按治療組及就診來總結。針對ECG參數計算臨床相關變化之發生率，並按治療組及就診來總結。
量測來自3個連續複合波(代表3次連續心跳)之QT及經校正之QT間期(QTc)資料的分析以確定平均值。使用以下QT校正：
● QTcF為藉由Fridericia公式針對心率校正之QT間期的長度：QTcF = QT/(RR)0.33
結果按就診總結。
附錄1. 禁止的伴隨藥物
在基線就診前2週或5個半衰期(以較長者為準)內目前正在服用或已服用以下任何類型藥物之患者不符合參與研究之資格。對於影響精神之伴隨藥物(以斜體字顯示)，請參閱表3，以瞭解關於篩查就診前洗除持續時間之資訊。
禁止的伴隨藥物清單包括但不限於以下：
A. 某些可能增加 Q 水準之藥物(排除不包括局部藥物，除非在封閉敷料或其他旨在增加全身吸收之技術下使用)：
● 胺碘酮
● 抗真菌劑(例如氟康那唑、艾妥可那唑、酮康唑、泊沙康唑、伏立康唑)
● 碳酸酐酶抑制劑(禁止使用強抑制劑；允許使用
托吡酯)
● 希美替定
● 地拉韋定
● 地爾硫卓
● 巨環內酯類抗生素(例如克拉黴素、地紅黴素、紅黴素、羅紅黴素、泰利黴素)
● 墨西律定
●
奈法唑酮● 蛋白酶抑制劑(例如安普瑞那韋、阿紮那韋、福森普瑞那韋、茚地那韋、利托那韋、沙奎那韋)
● 雷諾嗪
● 維拉帕米
B. 若與 Q 共投與，則可能會增加血漿水準之某些藥物：●
阿托莫西汀●
三環抗憂鬱劑 ( 例如，阿米替林、阿莫沙平、氯米帕明、地昔帕明、多塞平、伊米帕明、去甲替林、普羅替林 ) C. 與 Q 相關之藥物：● 甲氟喹
● 奎尼丁
● 奎寧
D. 單胺氧化酶抑制劑(可提高血清素症候群之風險)
E. 可減少 DM 或 Q 血漿水準之強 CYP3A4 誘導劑：● 阿帕魯胺
●
卡巴馬平● 地塞米松
● 恩雜魯胺
●
磷苯妥英● 魯瑪卡托(lumacaftor)
● 米托坦
●
戊巴比妥●
苯巴比妥●
苯妥英●
乙苯嘧啶二酮● 利福平
● 利福黴素
● 利福昔明
● 聖約翰草
F. 可用於治療激越或其他適應症之某些藥物：●
酚噻嗪類 ( 例如，氯丙嗪、氟非那靜、左美丙嗪、甲氧異丁嗪、美索達嗪、噴青嗪、配非那靜、丙氯拉嗪、丙嗪、硫利達嗪、硫噻蒽、三氟拉嗪、三氟丙嗪 )●
典型抗精神性藥物 ( 例如氟哌利多、氟哌啶醇、洛沙平、莫茚酮、匹莫齊特、珠氯噻醇 ) G. 含有右美沙芬之藥物(非處方藥[OTC]及處方藥)
實例 2
一項3期、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照、平行設計研究，旨在評估AVP-786 (氫溴酸氘化右美沙芬[d6-DM]/硫酸奎尼丁[Q])用於治療阿茲海默型失智症患者之激越的功效、安全性及耐受性
實例2中使用的縮寫列表
標題：一項3期、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照、平行設計研究，旨在評估AVP-786 (氫溴酸氘化右美沙芬[d6-DM]/硫酸奎尼丁[Q])用於治療阿茲海默型失智症患者之激越的功效、安全性及耐受性。
研究目標主要目標為：
● 評估AVP-786與安慰劑相比治療阿茲海默型失智症患者之激越的功效、安全性及耐受性。
次要目標為：
● 評估AVP-786與安慰劑相比對神經精神症狀之影響
● 評估AVP-786與安慰劑相比對激越之嚴重性及改善的總體評估之影響
● 評估AVP-786與安慰劑相比對生活品質之影響。
研究群體
| 縮寫 | 定義 |
| AA | 阿茲海默症協會 |
| AE | 不良事件 |
| AD | 阿茲海默症 |
| ADCS | 阿茲海默症合作研究 |
| ADWG | 激越定義工作組 |
| ALT/SGPT | 丙胺酸轉胺酶/血清麩胺酸-丙酮酸轉胺酶 |
| AST/SGOT | 天冬胺酸轉胺酶/血清麩胺酸-草醯乙酸轉胺酶 |
| BID | 每日兩次 |
| BP | 血壓 |
| BUN | 血尿素氮 |
| CD-ROM | 光碟只讀記憶體 |
| CFR | 美國聯邦法規 |
| Cit AD | 關於阿茲海默症中之激越的西酞普蘭研究 |
| CGIC | 變化之臨床總體印象 |
| CGIS-激越 | 激越之疾病嚴重性臨床總體印象量表 |
| CK | 肌酸激酶 |
| CMAI | 科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表 |
| CNS | 中樞神經系統 |
| CRO | 合同研究組織 |
| CSDD | 康奈爾失智症憂鬱量表 |
| CYP | 細胞色素P450 |
| d6-DM | 氫溴酸氘化(d6)-右美沙芬(或遊離鹼形式) |
| DM | 氫溴酸氘化右美沙芬(或遊離鹼形式) |
| DMP | 資料管理計劃 |
| DSMB | 資料及安全性監測委員會 |
| DSM-IV-TR | 精神疾病診斷與統計手冊 |
| EC | 倫理委員會 |
| ECDEU | 早期臨床藥物評估單元 |
| ECG | 心電圖 |
| eCRF | 電子病例報告表 |
| EDC | 電子資料擷取 |
| EP | 歐洲藥典 |
| EQ-5D-5L | EuroQol 5維5級 |
| EQ VAS | EuroQol視覺模擬量表 |
| ESS | Epworth嗜睡量表 |
| EU | 歐洲聯盟 |
| FDA | 美國食品藥物管理局 |
| GCP | 優良臨床試驗規範 |
| GGT | γ-麩胺醯轉移酶 |
| GMP | 優良製造規範 |
| HbA1c | 醣化血紅素 |
| HR | 心率 |
| ICF | 知情同意書 |
| ICH | 國際協調委員會 |
| IP | 研究產品 |
| IPA | 國際老年精神病學協會 |
| IRB | 機構審查委員會 |
| ITT | 意向治療 |
| IWRS | 交互式網絡響應系統 |
| LDH | 乳酸脫氫酶 |
| LOCF | 末次觀察結轉 |
| MAOI | 單胺氧化酶抑制劑 |
| MedDRA | 監管活動醫學詞典 |
| mITT | 經修改之意向治療 |
| MM | 醫學監督員 |
| MMRM | 混合效應模型重複量度 |
| MMSE | 簡明精神狀態檢查 |
| MS | 多發性硬化症 |
| NF | 國民處方集 |
| NIA | 國家老齡化研究所 |
| NPI | 神經精神病學量表 |
| NPI-NH | 神經精神病學量表–護理之家版本 |
| OTC | 非處方藥 |
| PBEF | 妊娠及母乳喂養暴露表 |
| PGIC | 患者之總體變化印象 |
| PK | 藥物動力學 |
| PR | ECG追蹤之P-R間期 |
| Q | 硫酸奎尼丁(或遊離鹼形式) |
| QRS | ECG追蹤之Q-R-S波群 |
| QT | ECG追蹤之QT間期 |
| QTc | 針對心率校正之QT間期 |
| QTcF | 使用Fridericia公式針對心率校正之QT間期 |
| RBC | 紅血球 |
| SAE | 嚴重不良事件 |
| SAP | 統計分析計劃 |
| SNRI | 血清素-去甲腎上腺素再攝取抑制劑 |
| SOC | 系統器官類別 |
| SSRI | 選擇性血清素再攝取抑制劑 |
| S-STS | Sheehan自殺追蹤量表 |
| T3 | 三碘甲狀腺素 |
| T4 | 甲狀腺素 |
| TEAE | 治療突發不良事件 |
| TSH | 促甲狀腺激素 |
| TUG | 起立行走計時測試 |
| UK | 英國 |
| US | 美國 |
| USP | 美國藥典 |
| WBC | 白血球 |
病狀/疾病：繼發於阿茲海默型失智症之激越患者。可能的阿茲海默症之診斷將基於美國國家老齡化研究所(NIA)-阿茲海默症協會(AA)工作組發布的『2011年阿茲海默症診斷指南』。激越之診斷將基於國際老年精神病學協會(IPA)激越定義工作組制定的具有認知疾患之患者的激越之臨時共識定義。
關鍵納入標準：在篩查之時且在隨機化前至少2週，患者有臨床上顯著的中度/重度激越，研究員認為其嚴重性會干擾日常生活並且指定處方藥物。參與研究需要在篩查及基線時的激越之疾病嚴重性臨床總體印象量表(CGIS-激越)評分≥ 4(中症)。
關鍵排除標準：主要有非阿茲海默型失智症(例如血管型失智症、額顳葉失智症、帕金森病、物質誘發之失智症)之患者及具有非繼發於阿茲海默型失智症(例如，繼發於疼痛、其他精神障礙或譫妄)之激越症狀的患者不符合資格。
納入/排除標準之完整清單在本實例之其他地方提供。
研究設計
結構：此為一項3期、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照、平行設計研究。
持續期：患者將招募至研究中持續約16週；其中有長達4週之篩查期及12週之治療期。
試驗結束：試驗結束係定義為「最後一個患者之末次就診」；此為最後一個患者進行末次就診或評估(出於治療或隨訪目的，包括電話隨訪)之日期。
研究治療：研究產品為AVP-786 (氫溴酸氘化右美沙芬[d6-DM]/硫酸奎尼丁[Q])。研究中將使用三個劑量之AVP-786，亦即d6-DM 18 mg/Q 4.9 mg、d6-DM 28 mg/Q 4.9 mg及d6-DM 42.63 mg/Q 4.9 mg，以下分別簡稱為AVP-786-18/4.9、AVP-786-28/4.9及AVP-786-42.63/4.9。
對照：與研究藥物外觀相同之安慰劑膠囊將用作對照。
隨機化 / 分層：合格患者將被隨機分配到研究之AVP-786-28/4.9、AVP-786-42.63/4.9或安慰劑組中。隨機化將藉由同時使用抗精神性藥物(是與否)與研究地點來分層。
劑量方案：合格患者將在基線就診時隨機分配接受AVP-786或匹配的安慰劑膠囊。在整個研究過程中，研究藥物將每日兩次經口投與(BID，早上1個膠囊且晚上1個膠囊，相隔約12小時)。
● 隨機分配到AVP-786-28/4.9組中之患者將在研究之前7天每日一次早晨服用AVP-786-18/4.9且晚上服用安慰劑。自第8天開始，患者將接受AVP-786-18/4.9 BID，持續14天。自第22天開始，患者將在研究之剩餘9週中接受AVP-786-28/4.9 BID。若研究員認為有必要，則在第3次就診後直至並包括第4次就診(亦即第23天至第43天)將允許一次性下調劑量至AVP-786-18/4.9，並且患者將在剩餘研究期間保持較低劑量之研究藥物。需要在研究就診之間進行劑量調整之患者將需要進行未排程就診以進行安全性評估。
● 隨機分配到AVP-786-42.63/4.9組中之患者將在研究之前7天每日一次早晨服用AVP-786-28/4.9且晚上服用安慰劑。自第8天開始，患者將接受AVP-786-28/4.9 BID，持續14天。自第22天開始，患者將在研究之剩餘9週中接受AVP-786-42.63/4.9 BID。若研究員認為有必要，則在第3次就診後直至並包括第4次就診(亦即第23天至第43天)將允許一次性下調劑量至AVP-786-28/4.9，並且患者將在剩餘研究期間保持較低劑量之研究藥物。需要在研究就診之間進行劑量調整之患者將需要進行未排程就診以進行安全性評估。
● 隨機接受安慰劑之患者將在12週治療期內BID給予安慰劑。
評估及就診
患者將在以下時候至診所就診：篩查、基線(第1天)、及第2次就診(第8天)、第2.1次就診(第15天)、第3次就診(第22天)、第4次就診(第43天)、第5次就診(第64天)及第6次就診(第85天)。提前終止(ET)之患者將在提前終止就診後連續5天每日接到電話，詢問他們的整體健康狀況，並將被要求在最後一劑研究藥物後30天返回門診進行隨訪，以供選定的安全性及功效評估。安全性隨訪電話將在第29天及第71天進行。研究程序將在每次就診時執行，如評估及就診排程表(表4)中所示。
反應量度功效
主要功效量度：將使用科恩 - 曼斯菲爾德激越情緒行為量表 (CMAI) 評估主要功效。 次要功效量度：激越疾病嚴重性之臨床總體印象(CGIS-激越)
其他功效量度：NPI之激越/攻擊域、NPI-激越/攻擊域照護者痛苦評分、NPI-異常運動行為域、NPI-易怒/情緒不穩定域、患者之總體變化印象(PGIC-由照護者評定)、總NPI及EuroQol 5維5級(EQ-5D-5L)。
為了評定之一致性，在整個研究過程中應由同一評定者進行評估。以下量表必須在每次就診時由同一評定者實施：CMAI、NPI及CGIS-激越。
藥物動力學
將量測d6-DM、其代謝物及Q之血漿濃度。
安全性及耐受性
AVP-786之安全性及耐受性將藉由以下來評估：所報告之不良事件(AE)、身體及神經系統檢查、生命徵象、臨床實驗室評估、靜息12引線心電圖(ECG)、Sheehan自殺追蹤量表(S-STS)、簡明精神狀態檢查(MMSE)及Epworth嗜睡量表(ESS)。
將對有生育能力之女性進行妊娠試驗。
一般統計方法及分析類型分析群體
將使用三個分析群體；經修改之意向治療(mITT)、意向治療 (ITT)及安全性。mITT群體包括在研究中隨機化之所有患者，該等患者進行了至少一次基線後功效評估，並將用於所有功效分析。無論接受何種治療，mITT群體中之患者均將被包括在他們經隨機分配之治療組中。ITT群體包括研究中之所有隨機化患者，並將用於探索性功效分析。安全性群體包括所有接受研究治療之患者，並將用於所有安全性分析。將根據實際接受之治療將患者納入治療組中。
功效分析
主要功效終點為CMAI總分自基線至第12週(第85天)之變化。主要治療比較(AVP-786-42.63/4.9對比安慰劑及AVP-786-28/4.9對比安慰劑)將藉由使用線性混合效應模型重複量度(MMRM)進行，該模型對治療、就診、治療/就診交互作用、基線/就診交互作用及基線共變異數具有固定效應，其中包括基線值及其他適當的因素。將使用非結構化共變異數模型。此外，主要終點亦將使用由其他統計方法(諸如多重插補)推算之缺失資料來分析。詳情將在統計分析計劃(SAP)中預先指定。
次要及其他功效終點包括以下功效量度自基線至第12週(第85天)之變化：CGIS-激越、NPI-激越/攻擊域評分及照護者痛苦評分、
NPI- 異常運動行為域評分、
NPI- 易怒 / 情緒不穩定域
評分、
PGIC、總NPI及EQ-5D-5L。
表 4 ：評估及就診排程表
表4：評估及就診排程表(續)
AE =不良事件；CGIS-激越 = 激越之疾病嚴重性臨床總體印象量表；CMAI = 科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表；CSDD = 康奈爾失智症憂鬱量表；ECG = 心電圖；EQ-5D-5L = EuroQol 5維5級；ESS = Epworth嗜睡量表；ET =提前終止；MMSE = 簡明精神狀態檢查；NPI = 神經精神病學量表；PGIC = 由照護者評定的患者之總體變化印象；藥物動力學；S-STS = Sheehan自殺追蹤量表；TUG = 起立行走計時測試
注：在可能之情況下，每個患者及照護者均應在整個研究過程中由同一評定者實施評級量表，以保持評級一致性。以下量表必須在每次就診時由同一評定者實施：CMAI、NPI及CGIS-激越。
1 研究就診具有± 3天窗口，但篩查(第-28天至第-1天)、第2次就診(第8天)及電話除外。篩查(第-28天至第-1天)、第2次就診(第8天)及電話(不包括ET患者之隨訪電話)具有+3天窗口。篩查期可在與醫學監督員(MM)討論並獲得批准後延長。
2 應向患者/照護者撥打電話以收集不良事件並查詢伴隨藥物使用。
3 在研究完成前退出之患者提前終止就診。提前終止研究之患者將在ET就診後連續5天每日接到電話，詢問他們的整體健康狀況，並在最後一劑研究藥物後30天返回診所隨訪，以供選定的安全性及功效評估。
4 患者將在最後一劑研究藥物後30天接到安全性隨訪電話。在某些地區，患者可能有資格參加長期擴展研究；對於此等患者，在最後一劑研究藥物後30天不會接到安全性隨訪電話。
5 對於研究員認為合格之患者，將填寫一份方案資格表並提交給MM。
6 身高應僅在基線就診(第1天)時量測。體重應僅在基線就診(第1天)及第6次就診(第85天)時量測。
7 ECG應在篩查就診(第-28天至第-1天)時一式三份進行。
8 ECG將在基線就診(第1天)的給藥前及給藥後至少1小時進行。在其他就診期間，應隨時收集ECG。
9 NPI之激越/攻擊域應僅在篩查就診(第-28天至第-1天)、第2次就診(第8天)及第2.1次就診(第15天)時進行。
10 proxy版本由照護者評定。非proxy版本僅由基線時MMSE評分≥10之患者評定。
11 PGIC由照護者評定。
12 ESS僅由基線就診(第1天)時MMSE評分≥10之患者評定。
13 研究藥物之早晨劑量應在基線就診(第 1 天)時在診所投與。
14 甲狀腺功能試驗(TSH，以及若TSH異常，則進行反射T3及T4)應在篩查就診(第-28天至第-1天)時進行。醣化血紅素(HbA1c)試驗應在篩查就診(第-28天至第-1天)及第6 次就診(第85天)時進行。
15 僅將對有生育能力之患者進行尿液妊娠試驗。
16 PK血液樣本應在基線就診(第1天)之給藥後1至4小時收集。PK樣本應在第4次就診(第43天)、第5次就診(第64天)及第6次就診(第85天)期間的任何時候收集；患者/照護者應在診所就診前記錄最後2劑之時間。
17 患者/照護者應在診所就診前記錄最後2劑之時間。在審查順從性後，泡罩卡及日誌卡應歸還給患者/照護者。
18 在第3次就診(第22天)後直至並包括第4次就診(第43天)，允許一次性下調劑量。患者將需要返回診所進行未排程之就診，以供安全性評估。
1. 研究設計
| 程序 | 就診： | 篩查 1 | 基線 | 第2次就診 1 | 第2.1次就診 1 | 第3次就診 1,17 | 電話 1,2 | 第4次就診 1,17 | 第5次就診 1 | 電話 1,2 | 第6次就診 1,4/ET 3 | 隨訪 3 |
| 研究日： | 第-28天至第-1天 | 第1天 | 第8天 | 第15天 | 第22天 | 第29天 | 第43天 | 第64天 | 第71天 | 第85天 | 給藥後30天 | |
| 研究結束週： | 第-4週至第-1週 | 第1週 | 第2週 | 第3週 | 第4週 | 第6週 | 第9週 | 第10週 | 第12週 | |||
| 簽署知情同意書 | X | |||||||||||
| 病史 | X | |||||||||||
| 資格審查 | X 5 | X | ||||||||||
| 隨機化 | X | |||||||||||
| 身體及神經系統檢查 | X | X | ||||||||||
| 生命徵象、身高及體重 | X | X 6 | X | X | X | X | X | X 6 | ||||
| CGIS-激越 | X | X | X | X | ||||||||
| 跌倒風險評估(工作單及TUG測試) | X | |||||||||||
| ECG 8 | X 7 | X | X | X | X | X | X | |||||
| AE | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | |
| 激越之先前及伴隨藥物、非藥物療法及非藥物干預 | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | |
| MMSE | X | X | X | |||||||||
| CMAI | X | X | X | X | X | X | X | X | X | |||
| NPI | X 9 | X | X 9 | X 9 | X | X | X | X | ||||
| CSDD | X |
| 程序 | 就診： | 篩查 1 | 基線 | 第2次就診 1 | 第2.1次就診 1 | 第3次就診 1,17 | 電話 1,2 | 第4次就診 1,17 | 第5次就診 1 | 電話 1,2 | 第6次就診 1,4/ET 3 | 隨訪 3 |
| 研究日： | 第-28天至第-1天 | 第1天 | 第8天 | 第15天 | 第22天 | 第29天 | 第43天 | 第64天 | 第71天 | 第85天 | 給藥後30天 | |
| 研究結束週： | 第-4週至第-1週 | 第1週 | 第2週 | 第3週 | 第4週 | 第6週 | 第9週 | 第10週 | 第12週 | |||
| EQ-5D-5L 10 | X | X | X | |||||||||
| PGIC 11 | X | X | ||||||||||
| ESS 12 | X | X | X | |||||||||
| S-STS | X | X | X | X | X | X | X | X | X | |||
| 在診所投與研究藥物之早晨劑量 13 | X | |||||||||||
| 化學、血液學及尿液分析 | X 14 | X | X | X | X 14 | |||||||
| 尿液妊娠試驗 15 | X | X | X | X | ||||||||
| PK血液樣本 16 | X | X | X | X | ||||||||
| CYP2D6血液樣本 | X | |||||||||||
| 分發研究藥物及日誌卡 17, 18 | X | X | X | X | ||||||||
| 審查並歸還未使用之研究藥物及日誌卡 | X | X | X | X | X | X |
此為一項3期、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照、平行設計研究，治療持續期為12週。
在本研究中，將有8次經排程之診所就診，包括篩查就診及2次安全性隨訪電話。患者將在以下時候至診所就診：篩查、基線(第1天)、及第2次就診(第8天)、第2.1次就診(第15天)、第3次就診(第22天)、第4次就診(第43天)、第5次就診(第64天)及第6次就診(第85天)。安全性隨訪電話將在第29天(第4週)及第71天(第10週)進行。研究程序將在每次就診時執行，如評估及就診排程表(表4)中所示。
合格的患者將在基線就診時隨機分配接受AVP-786或匹配的安慰劑。研究藥物將自基線(第1天)至第6次就診(第85天)每日兩次經口投與。患者(或照護者)將在所有研究日自行投與研究藥物，但在適用的門診就診日除外，此時患者將在現場人員在場之情況下在診所投與其早晨劑量之研究藥物，無論日間的什麼時間。篩查將在隨機化前4週內進行。
在評估納入及排除標準之篩查程序後，合格的患者將被隨機化到研究之AVP-786-28/4.9、AVP-786-42.63/4.9或安慰劑組中。隨機化將藉由同時使用抗精神性藥物(是與否)及研究地點來分層。研究藥物(活性的或安慰劑)將在整個治療期中BID經口投與(早晨1個膠囊且晚上1個膠囊，相隔約12小時)。
隨機分配到AVP-786-28/4.9組中之患者將在研究之前7天每日一次早晨服用AVP-786-18/4.9且晚上服用安慰劑。自第2次就診(第8天)開始，患者將接受AVP-786-18/4.9 BID，持續14天。自第3次就診(第22天)開始，患者將在研究之剩餘9週中接受AVP-786-28/4.9 BID。若研究員認為有必要，則在第3次就診後直至並包括第4次就診(亦即第23天至第43天)將允許一次性下調劑量至AVP-786-18/4.9，並且患者將在剩餘研究期間保持較低劑量之研究藥物。需要在研究就診之間進行劑量調整之患者將需要進行未排程就診以進行安全性評估。
隨機分配到AVP-786-42.63/4.9組中之患者將在研究之前7天每日一次早晨服用AVP-786-28/4.9且晚上服用安慰劑。自第2次就診(第8天)開始，患者將接受AVP-786-28/4.9 BID，持續14天。自第3次就診(第22天)開始，患者將在研究之剩餘9週中接受AVP-786-42.63/4.9 BID。若研究員認為有必要，則在第3次就診後直至並包括第4次就診(亦即第23天至第43天)將允許一次性下調劑量至AVP-786-28/4.9，並且患者將在剩餘研究期間保持較低劑量之研究藥物。需要在研究就診之間進行劑量調整之患者將需要進行未排程就診以進行安全性評估。
隨機接受安慰劑之患者將在12週治療期內BID給予安慰劑。
2. 研究群體
招募至本研究中之患者必須診斷為可能的AD，並且必須表現出繼發於AD之臨床上有意義的、中度/嚴重激越。
可能的AD之診斷將基於美國國家老齡化研究所(NIA)-阿茲海默症協會(AA)工作組發布的『2011年阿茲海默症診斷指南』。此等新標準係在對NINCDS-ADRDA標準審查之基礎上制定的。AD與激越皆不能用譫妄、物質使用及/或重大精神障礙來解釋。
由國際老年精神病學協會(IPA)之激越定義工作組(ADWG)制定的具有認知疾患之患者的激越之臨時共識定義將用於選擇研究患者。此提出的定義僅限於有認知障礙之患者，並且需要：(a) 情緒困擾之證據；(b) 3個可觀察到之行為類型中之1個：過度運動活動、言語攻擊或軀體攻擊；(c) 行為會造成過度殘疾；以及(d) 行為不能完全歸因於次最佳護理環境或其他病症，諸如精神疾病、醫學疾病或物質之影響。
合格患者在研究篩查時及隨機化前至少2週內必須有激越(持續性或頻繁復發)，並且激越症狀必須嚴重到足以干擾日常生活並對患者及照護者造成痛苦，根據主治醫師之意見，處方藥物被視為指示的。
將使用CGIS-激越量表(0-7)進一步評估激越。參與研究需要在篩查及基線時評分≥ 4(中症)。
合格患者應具有如研究方案所要求之另外可接受及穩定的一般健康狀況，並有病史、身體檢查、心電圖(ECG)及臨床實驗室檢查之記錄。
合格患者必須有一位能夠並願意遵守所有必需的研究程序之照護者，以確保患者參加所有研究就診並按照指示服用研究藥物。亦將指示照護者記錄研究日誌，以報告患者狀態之任何變化，包括不良事件、護理環境標準(例如，成為輔助生活設施之居民)，並提供他們對研究治療之印象及評估。為了有資格成為能夠在本研究期間評估患者狀況變化之可靠資訊提供者(亦即照護者)，個體必須至少每天與研究患者相處2小時，每週4天。
2.1. 納入標準
1. 知情同意時年齡在50至90歲(含端點)之男性及女性。
2. 根據2011 NIA-AA工作組標準得出可能的AD診斷。門診患者或輔助生活設施或專業護理之家的居民。
3. 患者在篩查時及基線前至少2週有臨床上顯著的中度/嚴重激越，研究員認為會干擾日常生活並且指定處方藥物。
4. 激越之診斷必須符合IPA對激越之臨時定義。
5. 在篩查及基線時，CGIS-激越評分≥ 4(中症)。
6. 篩查及基線時的MMSE評分在6與26(含端點)之間。
7. 患者具有穩定的心、肺、肝及腎功能。
8. 患者具有穩定的心、肺、肝及腎功能。
9. 患者之ECG(在基線前一個月內獲得且由中央ECG閱讀器評估)沒有臨床顯著結果。
10. 有生育能力且性活躍之患者必須在基線前至少1個月、參與研究期間以及最後一劑研究藥物後至少30天使用有效的節育方法。應考慮以下情況：
● 有生育能力之患者必須使用以下預防措施中之2項以最大限度降低1種節育方法失敗之風險：輸精管結紮術、輸卵管結紮術、陰道隔膜、子宮內避孕裝置、節育丸、節育庫注射、節育植入物、或帶有殺精子劑之保險套或帶有殺精子劑之海綿。定期禁慾(例如，日曆、排卵、症狀性體溫、排卵後方法)、在研究藥物暴露持續期宣佈禁慾或退出為不可接受之避孕方法。
● 不育患者(亦即進行了卵巢切除術及/或子宮切除術)、絕經後患者(定義為連續12個月沒有月經而無替代醫療原因)或實行真正禁慾之患者(當此方法符合患者之較佳及通常的生活方式時)可免除此要求。
● 排除哺乳期、懷孕或計劃懷孕之患者。
11. 允許使用治療AD之藥物(例如多奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏、美金剛)，限制條件為劑量在基線前已穩定至少3個月。
12. 允許同時使用抗憂鬱劑，諸如選擇性血清素再攝取抑制劑(SSRI；例如氟西汀、舍曲林、西酞普蘭)、血清素-去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI；例如文拉法辛、去甲文拉法辛、度洛西汀)，限制條件為劑量在篩查就診前已穩定至少3個月，並且在該藥物之包裝說明書指導範圍內。允許使用帕羅西汀(亦即CYP2D6受質)，限制條件為劑量不超過10 mg/日。
13. 允許睡前同時使用催眠劑(例如，右佐匹克隆、唑吡坦、紮來普隆、曲唑酮[高達50 mg/日])用於失眠症之夜間治療，限制條件為劑量在基線前已穩定至少1個月並且在整個研究期間保持穩定。
14. 目前正在服用允許的藥物治療繼發於AD之激越(例如，非典型抗精神性藥物、丁螺環酮)的患者係合格的，限制條件為他們在篩查前已服用穩定的劑量至少2週，並且在基線前穩定至少1個月。在篩查就診前至少3個月服用穩定劑量之允許的抗憂鬱藥物之患者係合格的。
15. 患者不得表現出當前及顯著的憂鬱症症狀，並且必須在篩查時康奈爾失智症憂鬱量表(CSDD)評分＜ 10。
16. 患者必須沒有精神分裂症、精神分裂情感型障礙或雙極性障礙之病史或當前臨床症狀，如the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 第4版, Text Revision (DSM-IV-TR)中所定義。
2.2. 排除標準
1. 研究員認為，照護者不願意或不能遵守研究說明。
2. 患者主要有非阿茲海默型失智症(例如血管型失智症、額顳葉失智症、帕金森病、物質誘發之失智症)。
3. 具有非繼發於AD(例如，繼發於疼痛、其他精神障礙或譫妄)之激越症狀的患者。
4. 重症肌無力患者(奎尼丁禁忌)。
5. 有完全心臟傳導阻滯、QTc延長或尖端扭轉型室速之任何個人病史的患者。
● 除非由於心室起搏，否則使用Fridericia公式針對心率所校正之篩查及基線QT間期(QTcF)對於男性＞ 450 msec且對於女性＞ 470 msec(篩查ECG將基於中央審查。基線給藥前ECG將基於機器讀取及研究員之評估。若機器讀取之基線給藥前ECG QTcF結果為排他性的，則不要向患者給藥，並請聯絡醫學監督員)
● 如中央閱讀器所評估存在心室性早期收縮(PVC)並且被研究員視為臨床上顯著的。
6. 有任何先天性QT間期延長症候群家族史之患者。
7. 已知對DM、Q、鴉片藥物(可待因等)或研究藥物之任何其他成分過敏的患者。
8. 方案修正案4中刪除了排除標準。
9. 曾經接受過DM與Q之共投與的患者。
10. 基線前2週或5個半衰期(以較長者為準)內服用不允許的伴隨藥物之患者。
11. 同時存在臨床上顯著或不穩定的全身性疾病之患者，可能會混淆本研究安全性結果之解釋(例如，惡性腫瘤[皮膚基底細胞癌除外]、控制不良的糖尿病、控制不良的高血壓、不穩定的肺、腎或肝臟疾病、不穩定的缺血性心臟病、擴張型心肌病、或不穩定的心臟瓣膜病)。某些其他非轉移性癌症可為允許的。各病例均將由醫學監督員(MM)單獨評估。
12. 目前正在或曾經參加過其他介入性(藥物或裝置)臨床研究之患者，或在臨床試驗受試者資料庫(CTS資料庫)中發現與基線後30天內參加過另一項介入性藥物或裝置研究之患者「幾乎確定」匹配的患者。
13. 基線後12個月內有體位性暈厥史或任何不明原因暈厥史(按各個病例評估)之患者。
14. 過去1年內有物質及/或酒精濫用史之患者。
15. 根據研究員之臨床評估，確定在研究期間具有很高的近期跌倒風險之患者。
16. 根據Sheehan自殺追蹤量表(S-STS)進行的篩查或基線測試顯示有嚴重自殺風險之患者，亦即在任何一個問題2至6或11中分數為3或4，或在任何一個問題1a、7至10或12中分數為2或更高，或研究員認為存在嚴重自殺風險。
17. 研究員、醫學監督員或申辦方認為不應參加研究之患者。
2.3. 患者自研究中退出
患者及照護者將被口頭及書面ICF告知他們有權隨時退出研究，而不會損害或喪失他們原本有權獲得之利益。在發生間發疾病、不良事件、涉及患者健康或福祉之其他原因，或缺乏合作、不合規、規程違反或其他管理原因的情況下，研究員或申辦方可以終止患者的研究。若患者未按預定時間來就診，則應盡一切努力與患者取得聯絡。無論情況如何，若可能的話，則應盡一切努力記錄患者之結果。研究員應詢問退出原因，要求照護者退回所有未使用的研究產品(IP)，並就任何未解決之不良事件對患者進行隨訪。
此外，在隨機化後的任何時候出現持續性QTc間期(QTcF) ＞ 500 msec (除非由心室起搏引起)或與給藥前基線ECG相比之持續性QTcF間期變化＞ 60 msec(經中央ECG閱讀器確認)之患者將在與醫學監督員諮詢後退出研究。將評估QTcF值之臨床顯著性並記錄。
提前終止之患者將被要求返回診所以完成第6次就診(第85天)評估及最後一劑研究藥物後30天之門診隨訪，以供選定的安全性及功效評估。此外，將在ET就診後連續5天每日給此等患者打電話，以評估他們的整體健康狀況。
若患者退出研究，且照護者及/或患者代表撤回同意披露未來諮詢，則不應進行進一步評估，亦不應收集額外資料。申辦方可保留並繼續使用在撤回同意之前收集的任何資料。退出研究之患者將不會被替換。
3. 研究治療
3.1. 所投與之治療
3.1.1. 研究藥物之描述
臨床研究藥物將以硬質、印刷、不透明、藍色、明膠膠囊(3號)形式提供。研究藥物之各膠囊含有以下之一：
● 42.63 mg d6-DM與4.9 mg Q (USP, EP)：AVP-786-42.63/4.9
● 28 mg d6-DM與4.9 mg Q (USP, EP)：AVP-786-28/4.9
● 18 mg d6-DM與4.9 mg Q (USP, EP)：AVP-786-18/4.9
● AVP-786安慰劑
藥物供應以雙盲、單獨、預先標記之泡罩卡形式提供給場所。
3.1.2. AVP-786之組成
3劑IP及安慰劑之定性組成列於表5中。
表 5. 研究產品之組成
3.2. 患者分配到治療組之方法
3.2.1. 隨機化
| 成分(以mg計之量) | AVP-786-42.63/4.9 | AVP-786-28/4.9 | AVP-786-18/4.9 | AVP-786安慰劑 |
| 氫溴酸氘化右美沙芬(*) | 42.63 (33) | 28.00 (21.67) | 18.00 (13.93) | 0 |
| 硫酸奎尼丁USP, EP (*) | 4.9 (4.26) | 4.9 (4.26) | 4.9 (4.26) | 0 |
| EP = 歐洲藥典；USP = 美國藥典；NF = 國家處方集 * 括號中表示遊離鹼當量 |
合格患者將在基線(第1天)被分別隨機化到AVP-786-28/4.9、AVP-786-42.63/4.9或安慰劑中。隨機化將藉由同時使用抗精神性藥物(是與否)及研究地點來分層。
3.3. 伴隨藥物及非藥物療法
患者在研究期間或在第1天給藥開始前2週或5個半衰期(以較長者為準)內不得服用附錄2中列出之任何禁用藥物。每次就診時，均會詢問照護者關於患者是否服用過任何伴隨藥物，並且如果是，則研究員會記錄所服用之藥物及其使用原因。
AVP-786含有奎尼丁，其為P-醣蛋白抑制劑。奎尼丁與地高辛(一種P-醣蛋白受質)之同時投與導致血清地高辛水準可能增加一倍。同時服用地高辛之患者應密切監測血漿地高辛濃度，且必要時減少劑量。
在其作用係由CYP2D6產生之代謝物介導的前藥之情況下(例如，可待因及氫可酮，其鎮痛及鎮咳作用似乎分別由嗎啡及氫嗎啡酮介導)，由於奎尼丁介導之CYP2D6抑制，故在存在AVP-786之情況下可能無法實現期望的臨床益處。應考慮替代治療。
3.3.1. 允許的伴隨藥物
當在基線前以穩定劑量投與至少3個月時，允許使用治療AD之藥物(例如多奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏、美金剛)；此等藥物之劑量在整個研究過程中應保持不變。若需要調整劑量，則應記錄新劑量及變更原因。
允許使用藥物治療繼發於AD之激越(例如，非典型抗精神性藥物、丁螺環酮)，限制條件為患者在篩查前已服用穩定的劑量至少2週，並且在基線前至少1個月及整個研究期間保持穩定。在篩查就診前至少3個月服用穩定劑量之允許的抗憂鬱藥物之患者係合格的。
允許同時使用抗憂鬱劑，諸如SSRI(例如氟西汀、舍曲林、西酞普蘭)、SNRI(例如文拉法辛、去甲文拉法辛、度洛西汀)，限制條件為劑量在篩查就診前已穩定至少3個月，並且在該藥物之包裝說明書指導範圍內。允許使用帕羅西汀(亦即CYP2D6受質)，限制條件為劑量不超過10 mg/日。除非認為有必要減少劑量以管理不良事件，否則SSRI、SNRI及帕羅西汀必須在整個研究期間保持穩定。
同時服用SSRI或SNRI之患者應監測血清素症候群，包括精神狀態改變、高血壓、不安、肌陣攣、體溫過高、反射亢進、出汗、顫抖及震顫。
允許睡前同時使用催眠劑(例如，右佐匹克隆、唑吡坦、紮來普隆、曲唑酮[高達50 mg/日])用於失眠症之夜間治療，限制條件為劑量在基線前已穩定至少1個月並且在整個研究期間保持穩定。
3.3.2. 激越症狀之急救藥物
不允許使用急救藥物。
3.3.3. 禁止的伴隨藥物
附錄2提供禁止的藥物之實例清單。
在整個研究過程中禁止使用單胺氧化酶抑制劑(MAOI)。患者應在停止研究藥物後至少14天後再開始MAOI。
3.3.4. 非藥物療法
將記錄任何先前及伴隨非藥物療法之資訊。
3.3.5. 治療激越之非藥物干預
將記錄在招募前使用或在研究期間同時使用的用於治療激越之任何非藥物干預的資訊。
4. 研究評估及程序
在可能之情況下，每個患者及照護者均應在整個研究過程中由同一評定者實施評級量表，以保持評級一致性。以下量表必須在每次就診時由同一評定者實施：CMAI、NPI及CGIS-激越。
4.1. 篩查
4.1.1. 康奈爾失智症憂鬱量表(CSDD)
CSDD係專門為評估失智症患者重度憂鬱症之體徵及症狀而開發的。由於其中一些患者可能會提供不可靠的報告，因此CSDD使用綜合訪談方法，自患者及照護者處獲取資訊。資訊係經由兩次半結構化訪談得到的；亦即與照護者之面談及與患者之面談。訪談聚焦於評估前一週內發生的憂鬱症狀及體徵。投與CSDD大約需要20分鐘。
各項目就嚴重性以0-2(0 = 不存在，1 = 輕度或間歇性，2 = 嚴重)之量表來評定。將項目評分相加。評分高於10表示可能患有重度憂鬱症，評分高於18表示有明確的重度憂鬱症，而評分低於6則通常與無明顯憂鬱症狀相關。
CSDD將僅在篩查(第-28天至第-1天)時評估。評分＜ 10之患者將被納入研究。
4.1.2. 起立行走計時(TUG)測試
TUG測試量測個體自標準扶手椅上站起來、步行3米、轉身、走回椅子並坐下所需的時間(以秒為單位)。它為衡量功能活動性及跌倒風險之常用量表。
TUG測試將僅在篩查(第-28天至第-1天)時進行。
4.2. 功效
4.2.1. 科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)
CMAI將用作本研究中的主要功效量度。CMAI用於評估老年人激越行為表現之頻率。它由29種激越行為組成，此等行為經進一步分為不同的激越症候群，亦稱為CMAI激越因子。此等不同的激越症候群包括：攻擊行為、軀體非攻擊行為及言語激越行為。因子1、因子2及因子3之三維評分將根據由Rabinowitz J, Davidson M, De DPP, Katz I, Brodaty H, Cohen-Mansfield J. Factor analysis of the Cohen-Mansfield Agitation Inventory in three large samples of nursing home patients with dementia and behavioral disturbance.
American Journal of Geriatric Psychiatry. 2005;13(11):991-998及本文其他地方描述之因子結構推導出。29個項目各自均以7分的頻率量表來評級(1 = 從不，2 = 每週少於一次，但仍有發生，3 = 每週一次或兩次，4 = 每週若干次，5 次 = 每日一次或兩次，6 = 每日若干次，7 = 每小時若干次)。此評級係基於CMAI評估前的2週。
CMAI(詳細版本)將在以下時候評估：篩查(第-28天至第-1天)、基線(第1天)、第2次就診(第8天)、第2.1次就診(第15天)、第3次就診(第22天)、第4次就診(第43天)、第5次就診(第64天)、第6次就診(第85天)及隨訪(針對ET患者)。CMAI必須在每次就診時由同一評定者實施。
4.2.2. 神經精神病學量表(NPI)
NPI為經過驗證之臨床工具，用於評估包括失智症之多種疾病環境中的精神病理學。NPI為一項回溯性照護者-資訊提供者訪談，涵蓋12個神經精神症狀域：妄想、幻覺、激越/攻擊、憂鬱/煩躁不安、焦慮、情感高漲/欣快、淡漠/冷漠、去抑制、易怒/情緒不穩定、異常運動行為、睡眠及夜間行為障礙、以及食欲/飲食障礙。在域內的神經精神表現由照護者根據頻率(1至4)及嚴重性(1至3)共同評定，產生綜合症狀域評分(頻率x 嚴重性)。照護者痛苦係針對每個陽性神經精神症狀域進行評定，評分標準為0(根本不痛苦)至5(極度痛苦)。
NPI將在以下時候向患者之照護者投與：基線(第1天)、第3次就診(第22天)、第4次就診(第43天)、第5次就診(第64天)及第6次就診(第85天)。NPI之激越/攻擊域將在以下時候向患者之照護者投與：篩查(第-28天至第-1天)、第2次就診(第8天)及第2.1次就診(第15天)。NPI中的激越/攻擊域將作為如上所述之總NPI之一部分來評估，並且為此類別獲得之綜合評分將分別在以下時候記錄：基線(第1天)、第3次就診(第22天)、第4次就診(第43天)、第5次就診(第64天)及第6次就診(第85天)。所有就診之召回期將為2週。NPI必須在每次就診時由同一評定者實施。NPI護理之家版本(NPI-NH)將用於住院或輔助生活設施之患者。
4.2.3. 疾病嚴重性之臨床總體印象-激越 (CGIS-激越)
CGIS為觀測者評定之量表，其衡量疾病嚴重性，並且為精神病學研究中使用最廣泛的簡要評估工具之一。
CGIS之早期臨床藥物評估單元(ECDEU)版本為此經過驗證之工具中使用最廣泛的格式，並要求臨床醫生根據其與其他具有相同診斷之患者的過去經驗對(有或沒有附加資訊)患者進行評定。在許多臨床藥物試驗中，CGIS已經證明為強有力的功效量度，並且只要臨床醫生充分瞭解患者，即可輕鬆並快速地進行實施。
CGI之可靠性及效度已在多項研究中得到檢驗，包括失智症、精神分裂症及情感疾患之患者。總體而言，CGI與其他評估工具呈高度相關(r：約90%)，並且與其他臨床醫生評定呈顯著正相關及同時效度。此外，該量表對隨時間之變化具有良好的靈敏度。
CGIS為一個7分(1-7)的量表(1 = 正常，根本沒病；7 = 屬於病情最嚴重之患者)並在本研究中評估激越之嚴重性。CGIS-激越將在以下時候評估：篩查(第-28天至第-1天)、基線(第1天)、第4次就診(第43天)及第6次就診(第85天)。CGIS-激越必須在每次就診時由同一評定者實施。
4.2.4. 患者之總體變化印象(PGIC)
PGIC為用於評估治療反應之7 分(1-7)的量表，並且將其評定為：明顯改善、有所改善、略有改善、無變化、略有惡化、有所惡化或明顯惡化。
PGIC將由患者之照護者在第4次就診(第43天)及第6次就診(第85天)時評估及評定，並將重點關注患者之激越。
4.2.5. EuroQol 5維5級(EQ-5D-5L)
EQ-5D-5L為一份衡量健康相關生活品質之通用問卷，並且由描述性系統及EuroQol視覺模擬量表(EQ VAS)組成。描述性系統包含5個維度(活動性、自我護理、日常活動、疼痛/不適以及焦慮/憂鬱)並且各維度有5個等級：沒有問題、略有問題、中等問題、嚴重問題及極端問題。EQ VAS在垂直視覺模擬量表上記錄受訪者之自評健康狀況，其中終點標記為『可想像之最佳健康狀態』與『可想像之最差健康狀態』。此資訊可用作由個體受訪者所判斷之健康結果的定量量度。EQ-5D-5L有2個版本，亦即由患者評定之版本與由照護者評定之版本(EQ-5D-5L-proxy)。患者版本僅將由基線就診時MMSE評分≥10之患者評定。
將在基線(第1天)、第4次就診(第43天)及第6次就診(第85天)時評估EQ-5D-5L-proxy(及EQ-5D-5L，對於MMSE ≥ 10之患者)。
4.3. 藥物動力學(PK)
患者將在基線(第1天)給藥後1至4小時之間，以及在第4次就診(第43天)、第5次就診(第64天)及第6次就診(第85天)期間的任何時候收集血液樣本以供分析d6-DM、d6-DM代謝物及Q之血漿水準。血液收集通常應在ECG及功效評估後進行。
患者/照護者應確保記錄在診所就診前最後兩次劑量之時間。隨後，患者在診所就診前投與最後2劑研究藥物之時間及抽血時間將記錄在eCRF上。血漿樣本將藉由離心分離，接著在-20℃下冷凍，直至在分析單元中進行分析。
4.4. 安全性
4.4.1. 不良事件
4.4.1.1. 定義
AE係自ICF簽署之日起發生的任何不利的醫學事件或意外變化(身體、心理或行為)，包括間發疾病，無論是否被認為與治療有關。因此，AE可為與醫藥產品之使用暫時相關的任何不利及非預期體徵(包括任何臨床上顯著之異常實驗室發現，例如)、症狀或疾病，無論是否被認為與醫藥產品有關。與正常生長及發育相關之變化，在頻率或幅度上與臨床通常預期的相同，並非AE(例如，在生理上適當的時間開始月經)。
臨床AE應儘可能由診斷而非由症狀來描述(例如，感冒或季節性過敏，而非流鼻涕)。
劑量過度為故意或無意地以高於方案中規定之劑量及高於已知治療劑量的劑量投與治療。無論結果如何，即使沒有觀察到毒性作用，也必須報告。
AE將按3分的嚴重性量表分級，並如eCRF所示詳細報告：
輕度：易於耐受，造成輕微不適，並且不干擾正常的日常活動
中度：足以干擾正常日常活動的不適感
嚴重：喪失能力及/或妨礙正常日常活動
各AE與研究藥物之關係應由研究員使用以下解釋確定：
不相關的：事件顯然與其他因素有關，諸如患者之臨床狀態、治療干預或向患者投與之伴隨藥物
不太可能相關的：事件最有可能由其他因素引起，諸如患者之臨床狀態、治療干預或向患者投與之伴隨藥物；並且不遵循對研究藥物之已知反應模式
可能相關的：事件自藥物投與之時起便遵循合理的時間順序；及/或遵循對研究藥物之已知反應模式；但亦可能由其他因素引起，諸如患者之臨床狀態、治療干預或向患者投與之伴隨藥物
相關的：事件自藥物投與之時起便遵循合理的時間順序；及遵循對研究藥物之已知反應模式；並且不能由其他因素合理解釋，諸如患者之臨床狀態、治療干預或向患者投與之伴隨藥物
4.4.1.2. 嚴重不良事件
嚴重不良事件(SAE)係在導致以下任何結果之任何劑量下發生的任何AE：
1. 死亡
2. 危及生命之經歷(在最初報告者看來，使患者在AE發生時立即面臨死亡風險之經歷，亦即它不包括當以更嚴重之形式發生時可能會導致死亡之AE)
3. 持續或顯著的殘疾/喪失能力(殘疾係指一個人正常生活能力之嚴重中斷)
4. 住院或住院時間延長
5. 先天性異常/出生缺陷
可能不會導致死亡、或危及生命或需要住院之重要醫療事件可被視為SAE，根據適當的醫療判斷，它們可能會危及患者或需要醫療或手術干預以防止出現定義中列出之結果之一。
術語「癌症」及「劑量過度」不一定被視為SAE，但若患者經歷癌症或劑量過度，則它們仍可作為AE報告。
妊娠不被視為AE或SAE，但在研究期間發生的所有妊娠均將在妊娠及母乳喂養暴露表(PBEF)上報告。每三個月隨訪一次患者/伴侶，直至知道最終結果(亦即，正常分娩、異常分娩、自然/自願/治療性流產)。若出現符合AE或SAE要求之併發症，則必須在意識到後24小時內報告。懷孕或可能懷孕之患者被排除在本研究之外。若患者在研究期間懷孕，則必須停用研究藥物，必須填寫妊娠報告表以獲取妊娠期間潛在的藥物暴露情況，並且必須在意識到後24小時內報告懷孕。
若參與研究之男性患者的有生育能力之伴侶在他服用最後一劑研究藥物或研究結束後30天內懷孕(以較大者為準)，則亦必須填寫妊娠報告表。
術語『嚴重』為對強度之量度；因此，嚴重AE並不一定為重度的。舉例而言，持續數小時之噁心可被評為嚴重的，但在臨床上可能並非重度的。
4.4.2. 身體及神經系統檢查
身體及神經系統檢查將在篩查(第-28天至第-1天)及第6就診(第85天)時進行。身體檢查將包括對頭部、眼睛、耳朵、鼻子、咽喉、淋巴結、皮膚、四肢、呼吸系統、胃腸道、肌肉骨骼、心血管及神經系統之評估。神經系統檢查將包括對精神狀態、顱神經、運動系統、反射、協調、步態及站姿、以及感覺系統之評估。身體及神經系統檢查應儘可能每次由同一人進行。
在篩查時由研究員確定的臨床上顯著之身體及神經系統檢查異常應記錄為病史。
身體及神經系統檢查結果相對於篩查檢查之任何臨床顯著變化均應記錄為AE。
4.4.3. 心電圖
靜息12引線ECG將在所有門診就診時進行，第8天(第2次就診)除外。在篩查(第-28天至第-1天)時，ECG將進行三次。將在基線(第1天)進行2次ECG；一次在研究藥物給予前進行且一次在給藥後至少1小時進行。ECG設備將由中央閱讀器提供。ECG資料將在研究中心記錄，並且將包括一般結果、心率(搏動/分鐘)、QRS波群、以及PR及QTc間期(毫秒)。結果將由中央閱讀器在24小時內提供給研究員。篩查時出現的ECG異常將記錄為病史。篩查就診時ECG狀態之任何被研究員認為臨床上顯著之變化均應記錄為AE。任何臨床上顯著之異常ECG均應與研究MM討論，並且若有必要，則應在1週內重複。
對於參加研究之資格，篩查時對ECG進行之QTcF評估將基於中央審查。基線時進行的ECG評估將基於機器讀取及研究員對讀取之評估。若機器讀取之基線給藥前ECG QTcF結果為排他性的，則不應向患者給藥，並應諮詢MM。
4.4.4. Sheehan自殺追蹤量表(S-STS)
S-STS為前瞻性量表，其評估治療突發自殺念頭及行為。S-STS之每個項目均以5分李克特量表(0 = 根本不；1 = 一點；2 = 中等；3 = 非常；及4 = 極其)來評分。Sheehan-STS可經分析為單項評分、自殺意念子量表評分、自殺行為子量表評分或總分。對於篩查就診，量表上項目之時程將為『過去6個月內』，且對於所有其他就診，時程將為『自上次就診以來』。
S-STS將在以下時候評估：篩查(第-28天至第-1天)、基線(第1天)、第2次就診(第8天)、第2.1次就診(第15天)、第3次就診(第22天)、第4次就診(第43天)、第5次就診(第64天)、第6次就診(第85天)及隨訪(針對ET患者)。表明存在自殺傾向的S-STS評分之任何變化均應由研究員評估並報告給MM。
4.4.5. 簡明精神狀態檢查(MMSE)
MMSE為一個簡短的30分問卷測試，用於篩查認知障礙。它在醫學上常用於篩查失智症。它亦用於估計特定時間下認知障礙之嚴重性，並追蹤個體隨時間之認知變化的過程，從而使其成為記錄個體對治療之響應的有效方法。MMSE量表包含11個問題或簡單任務，涉及定向力、記憶、注意力及語言，以評估患者之認知狀態。 訓練有素之評定者僅需5至10分鐘來投與它。
MMSE將在篩查(第-28天至第-1天)、基線(第1天)及第6次就診(第85天)時評估。
4.4.6. Epworth嗜睡量表(ESS)
ESS為一份含有8個項目之問卷，用於藉由評定大多數人在日間參與的8種不同情況下入睡之概率來量測嗜睡。該等問題以4分量表(0至3)來評定，其中0 = 從不打瞌睡，1 = 略有打瞌睡之可能，2 = 中等打瞌睡之可能，及3 = 打瞌睡之可能性很高。0至9之總分被認為係正常的。
對於基線就診時MMSE評分≥ 10之患者，ESS將在基線(第1天)、第4次就診(第43天)及第6次就診(第85天)時評估。
4.4.6.1. 篩查就診(第-28天至第-1天，+ 3天窗口)
將在篩查時(第1天前28天內)進行以下程序。篩查期可在與MM討論並獲得批准後延長。若對患者就招募進行重新篩查，則必須簽署新的知情同意書及/或同意文件，分配新的患者編號，並重複所有篩查程序。
1. 研究員將向患者、授權代表及/或其照護者提供知情同意及/或同意文件，並將解釋研究之基本原理，為參與者、授權代表及/或照護者提供充足的時間提問。
2. 將審查並記錄病史，包括患者人口統計、任何先前及伴隨藥物(包括OTC、維生素及補充劑)、非藥物療法以及任何用於治療激越之非藥物干預。
3. 審查納入/排除標準(方案資格表)。
4. 將量測並記錄生命徵象。
5. 將進行身體及神經系統檢查。
6. 將進行跌倒風險評估(工作單及TUG測試)。
7. 靜息12引線ECG將一式三份進行。
8. 將收集血液及尿液標本用於安全性實驗室評估。
9. 僅將對有生育能力之女性進行尿液妊娠試驗。
10. 將完成以下評估：
● MMSE；進入研究評分要求介於6與26(含端點)之間
● CMAI
● NPI-激越/攻擊域
● CGIS-激越；進入研究要求評分≥ 4
● S-STS
● CSDD；進入研究要求評分＜ 10
11. 在IWRS登記篩查就診
在用於評估納入及排除標準之篩查程序後，將在現場填寫一份方案資格表(PEF)，並提交給MM供審查及批准。若患者在基線(第1天)就診時有資格，則PI及MM認為合格的患者將被隨機分配到研究中。ECG或實驗室試驗結果超出參考正常範圍且研究員認為具有臨床顯著性並可能使患者參與研究之風險更高的患者將不會招募其中。
4.4.6.2. 基線就診(第1天)
基線就診(第1天)應在早上進行。將進行以下程序。
給藥前：
1. 將審查納入/排除標準。
2. 將詢問照護者關於AE、伴隨藥物使用(包括OTC、維生素及補充劑)、非藥物療法以及用於治療激越之伴隨非藥物干預。
3. 將量測並記錄生命徵象、身高及體重(可在給藥後的同一天，於就診期間量測身高及體重)。
4. 將進行靜息給藥前12引線ECG。
5. 僅將對有生育能力之女性進行尿液妊娠試驗。
6. 將完成以下評估：
● MMSE
● CMAI
● NPI
● CGIS-激越
● EQ-5D-5L-proxy(及EQ-5D-5L，對於基線時MMSE評分≥ 10之患者)
● S-STS
● ESS(僅針對基線時MMSE評分≥ 10之患者)
一旦確定患者滿足所有納入標準且不滿足任何排除標準(基於上述篩查及基線評估)，患者便將經隨機化，並且將經由IWRS分配研究藥物套件編號。
研究藥物給藥：
無論一天中的什麼時候，第一劑研究藥物均將在診所自泡罩卡之AM條來投與。
給藥後：
1. 在服用早晨劑量之研究藥物後至少1小時將進行一次靜息給藥後12引線ECG。
2. 將在第一劑研究藥物後1至4小時內收集血液標本，以供PK分析及CYP2D6基因分型。
3. 將就AE詢問照護者。
4. 將分發患者日誌卡及足以供3週治療期之用的研究藥物。
4.4.6.3. 第2次就診(第8天+ 3天窗口)
第2次就診(第8天)劑量之研究藥物可在家中投與；患者/照護者應注意給藥時間。
將執行以下程序：
1. 將詢問照護者關於AE、伴隨藥物使用(包括OTC、維生素及補充劑)、非藥物療法以及用於治療激越之伴隨非藥物干預。
2. 將量測並記錄生命徵象。
3. 將完成以下評估：
● CMAI
● NPI-激越/攻擊域
● S-STS
4. 在IWRS中登記研究就診
5. 未使用的研究藥物將計入順從性並將泡罩卡歸還給患者。
6. 將審查患者日誌卡之順從性並歸還給患者。
4.4.6.4. 第2.1次就診(第15天± 3天窗口)
第2.1次就診(第15天)劑量之研究藥物可在家中投與；患者/照護者應注意給藥時間。
將執行以下程序：
1. 將進行靜息12引線ECG。
2. 將詢問照護者關於AE、伴隨藥物使用(包括OTC、維生素及補充劑)、非藥物療法以及用於治療激越之伴隨非藥物干預。
3. 將量測並記錄生命徵象。
4. 將完成以下評估：
● CMAI
● NPI-激越/攻擊域
● S-STS
5. 在IWRS中登記研究就診
6. 未使用的研究藥物將計入順從性並將泡罩卡歸還給患者。
7. 將審查患者日誌卡之順從性並歸還給患者。
4.4.6.5. 第3次就診(第22天± 3天窗口)
第3次就診(第22天)劑量之研究藥物可在家中投與；患者/照護者應注意在研究就診前2個劑量的給藥時間。
將執行以下程序：
1. 將詢問照護者關於AE、伴隨藥物使用(包括OTC、維生素及補充劑)、非藥物療法以及用於治療激越之伴隨非藥物干預。
2. 將量測並記錄生命徵象。
3. 歸還的、未使用的研究藥物將計入順從性。
4. 將收集患者日誌卡並審查其順從性。
5. 將完成以下評估：
● CMAI
● NPI
● S-STS
6. 在IWRS中登記研究就診
7. 將進行靜息12引線ECG。
8. 將收集血液及尿液標本用於安全性實驗室評估。
9. 將分發日誌卡及足以供3週治療期之用的研究藥物。
4.4.6.6. 第4次就診(第43天±3天窗口)
第4次就診(第43天)應在早上進行。研究藥物之早晨劑量可在家中投與；患者/照護者應注意在研究就診前2個劑量的給藥時間。
將進行以下程序。
1. 將詢問照護者關於AE、伴隨藥物使用(包括OTC、維生素及補充劑)、非藥物療法以及用於治療激越之伴隨非藥物干預。
2. 將量測並記錄生命徵象。
3. 將收集患者日誌卡並審查其順從性。
4. 將收集尿液樣本以供尿液分析。
5. 僅將對有生育能力之女性進行尿液妊娠試驗。
6. 歸還的、未使用的研究藥物將計入順從性。
7. 將完成以下評估：
● CMAI
● NPI
● CGIS-激越
8. 在IWRS中登記研究就診
9. 將進行靜息12引線ECG
10. 將收集血液標本以供PK分析及安全性實驗室評估。需注意樣本收集時間。
11. 將完成以下評估：
● EQ-5D-5L-proxy(及EQ-5D-5L，對於基線時MMSE評分≥ 10之患者)
● S-STS
● PGIC
● ESS(僅針對基線時MMSE評分≥ 10之患者)
12. 將分發患者日誌卡及足以供3週治療期之用的研究藥物。
4.4.6.7. 第5次就診(第64天± 3天窗口)
第5次就診(第64天)應在早上進行。研究藥物之早晨劑量可在家中投與；患者/照護者應注意在研究就診前2個劑量的給藥時間。
將進行以下程序。
1. 將詢問照護者關於AE、伴隨藥物使用(包括OTC、維生素及補充劑)、非藥物療法以及用於治療激越之伴隨非藥物干預。
2. 將量測並記錄生命徵象。
3. 歸還的、未使用的研究藥物將計入順從性。
4. 將收集患者日誌卡並審查其順從性。
5. 將進行靜息12引線ECG
6. 將收集血液標本以供PK分析及安全性實驗室評估。
7. 將收集尿液樣本以供尿液分析。
8. 將完成以下評估：
● CMAI
● NPI
● S-STS
9. 在IWRS中登記研究就診
10. 將分發患者日誌卡及足以供3週治療期之用的研究藥物。
4.4.6.8. 第6次就診(第85天 ± 3天窗口) /提前終止
第6次就診(第85天)應在早上進行。研究藥物之早晨劑量可在家中投與；患者/照護者應注意在研究就診前2個劑量的給藥時間。
在研究完成前退出之患者需要在最後一劑研究藥物後的48小時內完成如對於第6次就診所列之研究程序。提前終止之患者無需收集PK樣本。
1. 將收集尿液樣本以供尿液分析。
2. 對有生育能力之患者將進行尿液妊娠試驗。
3. 將詢問照護者關於AE、伴隨藥物使用(包括OTC、維生素及補充劑)、非藥物療法以及用於治療激越之伴隨非藥物干預。
4. 歸還的、未使用的研究藥物將計入順從性。
5. 將收集並審查患者日誌卡。
6. 將量測並記錄生命徵象及體重。
7. 將進行身體及神經系統檢查。
8. 將完成以下評估：
● MMSE
● CMAI
● NPI
● CGIS-激越
● EQ-5D-5L-proxy(及EQ-5D-5L，對於基線時MMSE評分≥ 10之患者)
● S-STS
● PGIC
● ESS(僅針對基線時MMSE評分≥ 10之患者)
9. 將進行靜息12引線ECG。
10. 將收集血液標本以供PK分析及安全性實驗室評估。需注意樣本收集時間。
11. 在IWRS中登記研究就診
12. 任何先前報告但尚未解決之AE以及在本次就診之時任何新報告之AE在最後一劑研究藥物後隨訪長達30天。
5. 統計方法
5.1. 分析群體
將使用三個分析群體；經修改之意向治療(mITT)、意向治療 (ITT)及安全性。
1.
mITT ：mITT群體包括在研究中隨機化且接受至少一次基線後功效評估的所有患者。mITT群體將用於所有功效分析。無論接受何種治療，患者將經隨機納入治療組中。
2.
ITT ：ITT群體包括研究中所有隨機化患者。ITT群體將用於探索性功效分析。
3.
安全性：安全性群體包括所有接受研究治療之患者。安全性群體將用於所有安全性分析。將根據實際接受之治療將患者納入治療組中。
5.2. 功效分析
5.2.1. 研究終點
主要功效終點：
主要功效終點為CMAI總分自基線至第12週(第85天)之變化。
次要功效終點：
次要功效終點為CGIS-激越自基線至第12週(第85天)之變化。
其他功效終點為以下量度自基線至第12週(第85天)之變化：
● NPI-激越/攻擊域評分及照護者痛苦評分
● NPI-異常運動行為域
● NPI-易怒/情緒不穩定域
● 總NPI
● PGIC
● EQ-5D-5L
5.2.2. 主要功效分析
主要功效終點為CMAI總分自基線至第85天(第12週)之變化。
對於主要功效分析，零假設係在於研究期間AVP-786-42.63/4.9與安慰劑之間沒有治療效果，並且它將針對有治療效果之替代品進行測試。類似的假設適用於比較AVP-786-28/4.9與安慰劑。治療效果將藉由使用線性混合效應模型重複量度(MMRM)來分析，該模型對治療、就診、治療/就診交互作用、基線/就診交互作用及基線共變異數具有固定效應，其中包括基線值及其他適當的因素。將使用非結構化共變異數模型。
此外，主要終點亦將使用由其他統計方法(諸如多重插補)推算之缺失資料來分析。
5.2.3. 次要及其他功效分析
次要及其他功效終點包括以下功效量度自基線至第12週(第85天)之變化：CGIS-激越、NPI-激越/攻擊域評分及照護者痛苦評分、NPI-異常運動行為域評分、NPI-易怒/情緒不穩定域評分、PGIC、EQ-5D-5L及總NPI。
將在適當時使用類似的MMRM方法作為主要功效分析進行治療比較測試。
5.3. 藥物動力學分析
將量測d6-DM、Q及代謝物之血漿濃度，並且結果將由整體及按細胞色素P450同功酶2D6 (CYP2D6)代謝者組進行描述性總結。
5.4. CYP2D6基因型
基因型資訊將用於將患者分為d6-DM之弱代謝者、中等代謝者、強代謝者或超快速代謝者。
5.5. 安全性分析
安全性將藉由以下量測來評估：AE、身體及神經系統檢查、生命徵象、尿液妊娠試驗、臨床實驗室評估、靜息12引線ECG、S-STS、MMSE及ESS。
安全性分析將由生物參數及AE之資料總結組成。安全性分析將按治療製錶。
附錄 2. 禁止的伴隨藥 物
在研究藥物投與開始前的
2 週或 5 個半衰期 ( 以較長者為準 )內，目前正在服用或已服用任何以下類型藥物之患者將被排除在外。
A. 某些可能增加 Q 水準之藥物(排除不包括局部藥物，除非在封閉敷料或其他旨在增加全身吸收之技術下使用)：
● 胺碘酮
● 抗真菌劑(例如氟康那唑、艾妥可那唑、酮康唑、泊沙康唑、伏立康唑)
● 碳酸酐酶抑制劑(禁止使用強抑制劑：允許使用托吡酯)
● 希美替定
● 地拉韋定
● 地爾硫卓
● 艾妥可那唑
● 酮康唑
● 巨環內酯類抗生素(例如紅黴素、亞茲索黴素、克拉黴素、泰利黴素、地紅黴素、羅紅黴素)
● 墨西律定
● 奈法唑酮
● 蛋白酶抑制劑(例如安普瑞那韋、阿紮那韋、福森普瑞那韋、茚地那韋、利托那韋、沙奎那韋)
● 雷諾嗪
● 維拉帕米
B. 若與 Q 共投與會增加血漿水準之某些藥物：● 阿托莫西汀
● 右美沙芬(非處方藥[OTC]及處方藥)
● 三環抗憂鬱劑(TCA；例如阿米替林、阿莫沙平、氯米帕明、地昔帕明、多塞平、伊米帕明、去甲替林、普羅替林)
C. 與 Q 相關之藥物：● 甲氟喹
● 奎尼丁
● 奎寧
D. 單胺氧化酶抑制劑 (MAOI)(可提高血清素症候群之風險)
患者應在停止研究藥物後至少14天後再開始MAOI。
E. 可減少 DM 或 Q 血漿水準之 CYP3A4 誘導劑：● 阿帕魯胺
● 卡巴馬平
● 地塞米松
● 恩雜魯胺
● 磷苯妥英
● 魯瑪卡托
● 米托坦特
● 戊巴比妥
● 苯巴比妥
● 苯妥英
● 乙苯嘧啶二酮
● 利福平
● 利福黴素
● 利福昔明
● 聖約翰草
F. 可用於治療激越或其他適應症之某些藥物：● 苯并二氮呯類 藥物(例如勞拉西泮)
● 酚噻嗪類(例如，氯丙嗪、氟非那靜、左美丙嗪、甲氧異丁嗪、美索達嗪、噴青嗪、配非那靜、丙氯拉嗪、丙嗪、硫利達嗪、硫噻蒽、三氟拉嗪、三氟丙嗪)
● 典型抗精神性藥物(例如氟哌利多、氟哌啶醇、洛沙平、莫茚酮、匹莫齊特、珠氯噻醇)
● 氯氮平
含有右美沙芬之藥物(非處方藥[OTC]及處方藥)
實例 3
一項3期、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究，旨在評估AVP-786 (氫溴酸氘化[d6]-右美沙芬[d6-dm]/硫酸奎尼丁[Q])用於治療阿茲海默型失智症患者之激越的功效、安全性及耐受性
1. 術語縮寫及定義列表
在本實例3中使用以下縮寫及專業術語。
表 6 ：縮寫及專業術語
2. 介紹
2.1. AVP-786
| 縮寫或專業術語 | 解釋 |
| ADAS-cog | 阿茲海默症評估量表-認知子量表 |
| ADCS-CGIC | 阿茲海默症合作研究-變化之臨床總體印象 |
| ADCS-CGIC-總體 | 阿茲海默症合作研究-臨床整體狀態之變化的臨床總體印象 |
| AE | 不良事件 |
| ALT | 丙胺酸轉胺酶 |
| ANCOVA | 共變異數分析 |
| AR1 | 1階自迴歸 |
| AST | 天冬胺酸轉胺酶 |
| AUC | 濃度-時間曲線下面積 |
| Avanir | Avanir Pharmaceuticals, Inc (申辦方) |
| AVP-786 | 氫溴酸氘化右美沙芬[d6-DM]/硫酸奎尼丁[Q] |
| AVP-786-18 | 含有d6-DM 18 mg/Q 4.9 mg之AVP-786 |
| AVP-786-28 | 含有d6-DM 28 mg/Q 4.9 mg之AVP-786 |
| BUN | 血尿素氮 |
| CFR | 美國聯邦法規 |
| CGIC | 變化之臨床總體印象 |
| CGIS | 嚴重性之臨床總體印象 |
| CGIS-激越 | 激越之疾病嚴重性臨床總體印象量表 |
| CK | 肌酸激酶 |
| CMAI | 科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表 |
| C max | 最大血漿濃度 |
| CNS | 中樞神經系統 |
| CS | 複合對稱性 |
| CSDD | 康奈爾失智症憂鬱量表 |
| CYP | 細胞色素P450 |
| d3-3-MM | d3-3-甲氧嗎啡喃 |
| d3-DX | 氘化右啡烷 |
| d6-DM | 氘化右美沙芬(氫溴酸) |
| DEMQOL | 失智症生活品質 |
| DM | 氫溴酸右美沙芬 |
| DSMB | 資料安全監察委員會 |
| ECG | 心電圖 |
| ECDEU | 早期臨床藥物評估單元 |
| eCRF | 電子病例報告表 |
| EP | 歐洲藥典 |
| EQ-5D-5L | EuroQol 5維5級 |
| ESS | Epworth嗜睡量表 |
| FDA | 食品藥物管理局 |
| FWE | 族系錯誤 |
| GCP | 優良臨床試驗規範 |
| GGT | γ-麩胺醯轉移酶 |
| GMHR | 一般醫療健康評級 |
| HbA1c | 醣化血紅素 |
| ICF | 知情同意書 |
| ICH | 國際協調委員會 |
| IP | 研究產品 |
| IRB | 機構審查委員會 |
| ITT | 意向治療 |
| IWRS | 交互式網絡響應系統 |
| LAR | 法定授權代表 |
| LDH | 乳酸脫氫酶 |
| LOCF | 末次觀察結轉 |
| mADCS-CGIC | 經改良之阿茲海默症合作研究-臨床變化總體印象 |
| mADCS-CGIC-激越 | 經改良之阿茲海默症合作研究-激越之臨床變化總體印象量表 |
| MAOI | 單胺氧化酶抑制劑 |
| MedDRA | 監管活動醫學詞典 |
| mITT | 經修改之意向治療 |
| MMRM | 混合模型重複量度 |
| MMSE | 簡明精神狀態檢查 |
| MNAR | 非隨機丟失 |
| NIA-AA | 國家老齡化研究所- 阿茲海默症協會 |
| NPI | 神經精神病學量表 |
| NPI-NH | 神經精神病學量表–護理之家版本 |
| OLS | 普通最小平方 |
| PD | 藥效學 |
| PGIC | 患者之總體變化印象 |
| PK | 藥物動力學 |
| PMM | 模式混合模型 |
| PT | 首選項 |
| PVC | 心室性早期收縮 |
| Q | 硫酸奎尼丁 |
| QOL | 生活品質 |
| QTcF | 按Fridericia公式之QTc |
| RBC | 紅血球 |
| RUD | 失智症資源利用 |
| SAE | 嚴重不良事件 |
| SAP | 統計分析計劃 |
| SD | 標準差 |
| SNRI | 血清素-去甲腎上腺素再攝取抑制劑 |
| SOC | 系統器官類別 |
| SPCD | 順序平行比較設計 |
| SSRI | 選擇性血清素再攝取抑制劑 |
| S-STS | Sheehan自殺追蹤量表 |
| SUR | 似乎不相關迴歸 |
| T3 | 三碘甲狀腺素 |
| T4 | 甲狀腺素 |
| TEAE | 治療突發不良事件 |
| TSH | 促甲狀腺激素 |
| TUG | 起立行走計時測試 |
| USP | 美國藥典 |
| WBC | 白血球 |
| WOCF | 最差觀察結轉 |
| ZBI | Zarit負擔訪談 |
AVP-786為氫溴酸氘化右美沙芬(d6-DM)、中樞神經系統(CNS)活性劑及硫酸奎尼丁(Q)之組合產物，用作d6-DM經由細胞色素P450 (CYP)肝臟同功酶2D6 (CYP2D6)代謝之抑制劑。已經證實之d6-DM受體藥理學可為阿茲海默型失智症患者之激越的潛在臨床益處之基礎。d6-DM與負責調節麩胺酸及單胺之受體結合，且亦與σ-1受體結合；此等相互作用可為CNS治療之關鍵。
3. 研究計劃
3.1. 總體研究設計及計劃：描述
此為一項3期、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照、順序平行比較設計(SPCD)研究，其中治療持續期為12週。治療期平均分為兩個6週階段(階段1與階段2)，其中篩查自第-28天至第-1天，階段1自第1天至第42天，且階段2自第43天至第85天。
SPCD示於圖1中。對於階段1，患者將以1:1:2隨機化至含有d6-DM 18 mg/Q 4.9 mg (AVP-786-18)之AVP-786、含有 d6-DM 28 mg/Q 4.9 mg (AVP-786-28)之AVP-786或安慰劑中持續6週，其中隨機化按以下來分層：神經精神病學量表(NPI) 激越/攻擊域評分(≤ 6對比＞ 6)、跌倒風險評估(正常/輕度對比中度/嚴重)以及同時使用抗精神性藥物(是與否)。對於階段2，在階段1隨機接受活性治療(AVP-786-18或AVP-786-28)之患者將繼續接受相同的治療；在階段1隨機接受安慰劑之彼等將以1:1:1再隨機化至AVP-786-18、AVP-786-28或安慰劑。階段2之隨機化按階段1之安慰劑反應(是與否)進行分層，並且所有患者均將再接受6週之治療。在兩個階段中，研究藥物(活性的或安慰劑)將在整個治療期中每日兩次經口投與(早晨1個膠囊且晚上1個膠囊，相隔約12小時)。在兩個階段中開始活性治療之患者經調定至其隨機劑量。
計劃進行8 次經排程之診所就診，包括一次篩查就診。患者將在以下時候至診所就診：篩查、基線(第1天)、及第8天(第2次就診/第1週)、第15天(第2.1次就診/第2週)、第22天(第3次就診/第3週)、第43天(第4次就診/第6週)、第64天(第5就診/第9)及第85天(第6就診/第12週)。在第29天(第4週)及第71天(第10週)安排兩次安全性電話。對於沒有進入擴展研究之患者，在最後一劑研究藥物後30天安排一次安全性電話。
SPCD在研究中心與患者及研究人員保持盲態，並且階段2之再隨機化及標準亦係盲態的。向中心提供經遮蔽之方案，該方案將研究描述為平行組研究，其中治療持續期為12週(除再隨機化外，所有程序均將按照盲法方案中所述的進行)。
SPCD係為瞭解決精神藥理學研究中經常注意到的大量安慰劑反應而開發的，它允許對每個階段以及作為加權SPCD分析之組合階段進行功效分析。對於階段1，主要分析係納入經修改之意向治療(mITT)群體中的所有患者，該群體係定義為具有至少1次基線後功效評估之所有隨機化患者，並且各活性治療組(圖1中之B組及C組)使用分層測試方法與安慰劑(A組)相比較，以保持0.05之α值。對於階段2，主要分析係僅納入在階段1中隨機化至安慰劑且未表現出安慰劑反應之彼等mITT患者(安慰劑無反應者)，並且各活性治療組(圖1中之E組及F組)使用分層測試方法與此亞組(D組)中之安慰劑相比較，以保持0.05之α值。對於分層測試，首先測試較高劑量(階段1之B組及階段2之E組)。零假設為：在階段1及階段2中，主要功效終點(科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表[CMAI]總分)在AVP-786與安慰劑之間對於各劑量之變化沒有差異，並且針對替代假設進行了測試，亦即在2個階段中之至少1個階段存在治療效果。
進行第三次比較，比較了研究之兩個階段(12週；圖1中之B/J組與C/K組)均接受活性治療之患者與兩個階段均接受安慰劑之彼等患者(亦即，在階段1及階段2期間隨機化至AVP-786-18或AVP-786-28之患者與在階段1及階段2期間隨機化至安慰劑之患者；A組、D組及G組)的結果。
3.2. 研究設計之討論，包括對照組之選擇
開發了隨機、安慰劑對照、雙盲SPCD以減少偏差來源。在安慰劑治療之患者中觀察到的潛在高反應可能對行為及精神障礙研究中的藥物開發構成重大挑戰。SPCD基本上由2個隨機試驗(階段)構成，一個接一個地運行；階段1包括經隨機化之所有患者，且階段2將在階段1期間為安慰劑無反應者之彼等患者再隨機化至活性藥物或安慰劑中。預期：信號偵測將藉由在主要分析中納入來自安慰劑無反應者之資料來增強，主要分析由來自階段1及階段2之匯總資料構成。創建SPCD係為了提高研究能力，以鑑定在可能有很大安慰劑效應之情況下，特別是在精神藥理學研究中的臨床顯著效果。之前已描述設計、其效用及統計考量。
3.3. 研究群體之選擇
3.3.1. 納入標準
為了納入試驗，患者必須滿足以下所有標準：
1. 知情同意時年齡在50至90歲(含端點)之男性及女性。
2. 根據2011 National Institute on Aging - Alzheimer’s Association (NIA-AA)工作組標準得出可能的阿茲海默症之診斷。門診患者或輔助生活設施或專業護理之家的居民。
3. 在篩查之時且在隨機化前至少2週，患者有臨床上顯著的中度/重度激越，研究員認為其嚴重性會干擾日常生活並且指定處方藥物。
4. 激越之診斷必須符合國際老年精神病學協會對激越之臨時定義。
5. 在篩查及基線時，嚴重性之臨床總體印象(CGIS) - 激越評分≥ 4(中症)。
6. 在篩查及基線時，簡明精神狀態檢查(MMSE)評分在6與26(含端點)之間。
7. 患者具有穩定的心、肺、肝及腎功能。
8. 患者之ECG(在隨機化前一個月內獲得且由中央ECG閱讀器評估)沒有臨床顯著結果。
9. 有生育能力之女性必須在隨機化前至少1個月採用醫學上可接受之節育方法，並在整個研究期間繼續使用該相同的方法(口服避孕藥片、激素植入裝置、激素片劑、子宮內避孕裝置、隔膜及避孕藥膏或泡沫、帶殺精劑之保險套或禁慾)或已經手術絕育或絕經後。
10. 允許使用治療阿茲海默症之藥物(例如多奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏、美金剛)，限制條件為劑量在隨機化前已穩定至少3個月。
11. 允許同時使用抗憂鬱劑，諸如選擇性血清素再攝取抑制劑(SSRI；例如氟西汀、舍曲林、西酞普蘭)、血清素-去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI；例如文拉法辛、去甲文拉法辛、度洛西汀)，限制條件為劑量在隨機化前已穩定至少1個月，並且在該藥物之包裝說明書指導範圍內。允許使用帕羅西汀(亦即CYP2D6受質)，限制條件為劑量不超過10 mg/日。
12. 允許睡前同時使用催眠劑(例如，右佐匹克隆、唑吡坦、紮來普隆、曲唑酮[高達50 mg/日])用於失眠症之夜間治療，限制條件為劑量在隨機化前已穩定至少1個月並且在整個研究期間保持穩定。此外，允許同時使用短效苯并二氮呯類藥物(例如咪達唑侖、奧沙西泮、低劑量阿普唑侖[高達0.5 mg/日])來治療行為障礙。
13. 目前正在服用允許的藥物治療繼發於阿茲海默症之激越(例如，非典型抗精神性藥物、抗憂鬱劑、丁螺環酮)的患者係合格的，限制條件為他們在篩查前已服用穩定的劑量至少2週，並且在隨機化前穩定至少1個月。
14. 患者不得表現出當前及顯著的憂鬱症症狀，並且必須在篩查時康奈爾失智症憂鬱量表(CSDD)評分＜ 10。
15. 患者必須沒有精神分裂症、精神分裂情感型障礙或雙極性障礙之病史或當前臨床症狀，如the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 第4版, Text Revision中所定義。
16. 照護者必須願意並能夠遵守研究程序，包括在研究過程中不投與任何禁止的藥物。
17. 在充分解釋了參與研究之性質及風險後，患者/照護者必須願意簽署並收到一份患者/照護者ICF之複本。允許無法簽署ICF但能夠提供同意之患者，或患者授權代表同意參與(對於無法提供同意之患者)。
3.3.2. 排除標準
以下任何一項被視為自試驗中排除之標準：
1. 研究員認為，照護者不願意或不能遵守研究說明。
2. 患者主要有非阿茲海默型失智症(例如血管型失智症、額顳葉失智症、帕金森病、物質誘發之失智症)。
3. 具有非繼發於阿茲海默症(例如，繼發於疼痛、其他精神障礙或譫妄)之激越症狀的患者。
4. 重症肌無力患者(Q禁忌)。
5. 有完全心臟傳導阻滯、QTc延長或尖端扭轉型室速之任何個人病史的患者。
除非由於心室起搏，否則基於中央審查，使用Fridericia公式之篩查及基線QTc (QTcF)對於男性＞ 450 msec且對於女性＞ 470 msec
如中央閱讀器所評估存在心室性早期收縮(PVC)並且被研究員視為臨床上顯著的。
6. 有任何先天性QT間期延長症候群家族史之患者。
7. 已知對DM、Q、鴉片藥物(可待因等)或研究藥物之任何其他成分過敏的患者。
8. 對苯并二氮呯類 藥物(例如勞拉西泮)有過敏史之患者。
9. 曾接受DM與Q共投與之患者。
10. 基線前2週或5個半衰期(以較長者為準)內服用過不允許的伴隨藥物之患者。
11. 同時存在臨床上顯著或不穩定的全身性疾病之患者，可能會混淆本研究安全性結果之解釋(例如，惡性腫瘤[皮膚基底細胞癌除外]、控制不良的糖尿病、控制不良的高血壓、不穩定的肺、腎或肝臟疾病、不穩定的缺血性心臟病、擴張型心肌病、或不穩定的心臟瓣膜病)。某些其他非轉移性癌症可為允許的。各病例均將由醫學監督員單獨評估。
12. 目前正在或曾經在基線後30天內參加過其他介入性(藥物或裝置)臨床研究之患者。
13. 基線後12個月內有體位性暈厥史或任何不明原因暈厥史(按各個病例評估)之患者。
14. 過去1年內有物質及/或酒精濫用史之患者。
15. 根據研究員之臨床評估，確定在研究期間具有很高的近期跌倒風險之患者。
16. 根據Sheehan自殺追蹤量表(S-STS)進行的篩查及基線測試顯示有嚴重自殺風險之患者，亦即在任何一個問題2至6或11中分數為3或4，或在任何一個問題1a、7至10或12中分數為2或更高，或研究員認為存在嚴重自殺風險。
3.3.3. 患者自療法或評估中移除
患者及照護者將被口頭及書面ICF告知他們有權隨時退出研究，而不會損害或喪失他們原本有權獲得之利益。在發生間發疾病、不良事件(AE)、涉及患者健康或福祉之其他原因，或缺乏合作、不合規、規程違反或其他管理原因的情況下，研究員或委託方可以終止患者的研究。若患者未按預定時間來就診，則應盡一切努力與患者取得聯繫。無論情況如何，若可能的話，則應盡一切努力記錄患者之結果。研究員應詢問退出原因，要求照護者退回所有未使用的研究產品(IP)，並就任何未解決之AE對患者進行隨訪。
此外，在隨機化後的任何時候出現QTcF ＞ 500 msec(除非由心室起搏引起)或與給藥前基線ECG相比之QTcF間期變化＞ 60 msec之患者退出研究。評估QTcF值之臨床顯著性並記錄。
在研究完成之前退出的患者將被要求返回診所以完成第6次就診(研究結束)評估。
若患者退出研究，且照護者及/或患者代表撤回同意披露未來諮詢，則不應進行進一步評估，亦不應收集額外資料。申辦方可保留並繼續使用在撤回同意之前收集的任何資料。退出研究之患者不打算被替換。
3.4. 治療
3.4.1. 所投與之治療
臨床研究藥物以硬質、印刷、不透明、藍色、明膠膠囊(3號)形式提供，用於經口投與。研究藥物之各膠囊含有以下之一：
● AVP-786-28，28 mg d6-DM及4.9 mg Q (USP, EP)
● AVP-786-18，18 mg d6-DM及4.9 mg Q (USP, EP)
● AVP-786匹配的安慰劑，使用與研究藥物相同之賦形劑
3.4.2. 研究產品之認定
2劑AVP-786及安慰劑之定性及定量組成列於表7中。
表 7 ：研究用藥之組成
EP = 歐洲藥典；USP = 美國藥典；NF = 國民處方集
3.4.3. 患者分配到治療組之方法
| 成分(以mg計之量) | AVP-786-28 | AVP-786-18 | 安慰劑 |
| 氫溴酸d6-右美沙芬 | 28.0 | 18.0 | 0 |
| 硫酸奎尼丁USP, EP | 4.9 | 4.9 | 0 |
合格患者在階段1於第1天(基線)以雙盲方式隨機接受AVP-786-18膠囊、AVP-786-28膠囊或匹配的安慰劑膠囊。隨機化按以下來分層：NPI – 激越/攻擊域評分(≤ 6對比＞ 6)、跌倒風險評估(正常/輕度對比中度/嚴重)以及同時使用抗精神性藥物(是與否)。分塊隨機化用於確保每個層中之治療平衡。
在階段1結束時，先前隨機分配至安慰劑中的患者將在階段2以如上所述之雙盲方式再隨機接受AVP-786-18膠囊、AVP-786-28膠囊或匹配的安慰劑膠囊。
3.4.4. 研究中劑量之選擇
本研究計劃使用之AVP-786劑量為d6-DM 18 mg/Q 4.9 mg與d6-DM 28 mg/Q 4.9 mg，分別稱為AVP-786-18與AVP-786-28。
此SPCD中雙盲治療之12週(6週+ 6週)持續期類似於最近完成的幾項採用此設計之研究。鑒於3週調定期，6週持續期用於確保在各研究臂中暴露於靶AVP-786劑量持續至少3週，咸信此足以根據先前研究之資料來觀測治療反應。對於在階段1及階段2之整個12週內分配到相同治療中之患者，治療持續期亦允許評估反應之持續時間。
3.4.5. 每個患者的劑量之選擇及時機
在階段1及階段2中，研究藥物(活性的或安慰劑)將在整個治療期中每日兩次經口投與(早晨1個膠囊且晚上1個膠囊，相隔約12小時)(不考慮食物)。在兩個階段中開始活性治療之患者經調定至其如下隨機劑量中：
● 隨機接受AVP-786-28之患者將在研究之前7天每日一次早晨服用AVP-786-18且晚上服用安慰劑。自第8天開始，患者將每日兩次接受AVP-786-18，持續14天。自第22天開始，患者將在研究之剩餘9週中每日兩次接受AVP-786-28。
● 隨機接受AVP-786-18之患者將在研究之前7天每日一次早晨服用AVP-786-18且晚上服用安慰劑。自第8天開始，患者將在研究之剩餘11週中每日兩次接受AVP-786-18。
3.4.6. 先前及伴隨療法
患者在研究期間或在第1天給藥開始前2週或5個半衰期(以較長者為準)內不允許服用方案附錄1中列出之任何禁止藥物。每次就診時，均應詢問照護者關於患者是否服用過任何伴隨藥物，並且如果是，則研究員會記錄所服用之藥物及其使用原因。指示照護者在日誌中記錄急救藥物(勞拉西泮)之同時使用。應避免同時使用P-醣蛋白受質或作用由CYP2D6產生之代謝物介導的前藥，或在必要時仔細監測。
3.4.6.1. 允許的伴隨藥物
當在隨機化前以穩定劑量投與至少3個月時，允許使用治療於阿茲海默症之藥物(例如多奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏、美金剛)；此等藥物之劑量在整個研究過程中應保持不變。若需要調整劑量，則應記錄新劑量及變更原因。
允許使用藥物治療繼發於阿茲海默症之激越(例如，非典型抗精神性藥物、抗憂鬱劑、丁螺環酮)，限制條件為患者在篩查前已服用穩定的劑量至少2週，並且在隨機化前至少1個月及整個研究期間保持穩定。
允許同時使用抗憂鬱劑，諸如SSRI(例如氟西汀、舍曲林、西酞普蘭)及SNRI(例如文拉法辛、去甲文拉法辛、度洛西汀)，限制條件為劑量在隨機化前已穩定至少1個月，並且在該藥物之包裝說明書指導範圍內。允許使用帕羅西汀(亦即CYP2D6受質)，限制條件為劑量不超過10 mg/日。除非認為有必要減少劑量以管理AE，否則SSRI、SNRI及帕羅西汀必須在整個研究期間保持穩定。
同時服用SSRI或SNRI之患者應監測血清素症候群，包括精神狀態改變、高血壓、不安、肌陣攣、體溫過高、反射亢進、出汗、顫抖及震顫。
允許睡前同時使用催眠劑(例如，右佐匹克隆、唑吡坦、紮來普隆、曲唑酮[高達50 mg/日])用於失眠症之夜間治療，限制條件為劑量在隨機化前已穩定至少1個月並且在整個研究期間保持穩定。
此外，允許同時使用短效苯并二氮呯類 藥物(例如咪達唑侖、奧沙西泮、低劑量阿普唑侖[高達0.5 mg/日]) 來治療行為障礙。
禁止使用所有其他苯并二氮呯類 藥物，但勞拉西泮用於短期治療激越除外。進入研究前服用勞拉西泮之患者將採用與研究中所允許的相同之治療方案(至多1.5 mg/日且在7天時期內不超過3天)。
3.4.6.2. 激越症狀之急救藥物
若研究員認為有必要，則患者可接受口服勞拉西泮作為急救藥物，用於短期治療激越症狀。勞拉西泮將以至多1.5 mg/日之劑量投與且在7天時期內不超過3天。照護者需要在日誌中記錄勞拉西泮之伴隨使用情況，並且應提醒苯并二氮呯類 藥物可能會增加跌倒風險。
3.4.6.3. 禁止的伴隨藥物
方案之附錄1中提供禁止的藥物之實例清單。它們包括酮康唑、艾妥可那唑、伏立康唑、碳酸酐酶抑制劑、胺碘酮、希美替定、地爾硫卓、維拉帕米、蛋白酶抑制劑(例如沙奎那韋、利托那韋、阿紮那韋、茚地那韋)、巨環內酯類抗生素(例如紅黴素、亞茲索黴素、克拉黴素、地紅黴素、羅紅黴素)、三環類抗憂鬱劑(例如伊米帕明、地昔帕明、阿米替林、去甲替林)、奎尼丁、右美沙芬(非處方藥及處方藥)、奎寧、甲氟喹、聖約翰草、貫葉金絲桃素、利福平、苯妥英、卡巴馬平、奧卡西平、苯巴比妥、環丙孕酮、硫利達嗪、三氟拉嗪、氯丙嗪、丙嗪、配非那靜、甲氧異丁嗪及氟非那靜。
在整個研究過程中禁止使用單胺氧化酶抑制劑(MAOI)。患者需要在停止研究藥物後至少14天再開始MAOI。
3.5. 功效及安全性變數
3.5.1. 所評估之功效及安全性量測與流程圖
研究事件之排程表提供於表9中。關於另外的詳情，請參閱方案。
表 9 ：評估排程表
注：在可能之情況下，每個患者及照護者均應在整個研究過程中由同一評定者實施評級量表，以保持評級一致性。以下量表必須在每次就診時由同一評定者實施：CMAI、NPI、mADCS-CGIC-激越及CGIS-激越。
a 研究就診有± 3天窗口，但篩查、第2次就診及電話除外。篩查、第2次就診及電話有± 3天窗口。篩查期可在與醫學監督員討論並獲得批准後延長。
b 電話應撥至患者/照護者以收集AE並詢問伴隨藥物使用情況。
c 對在研究完成前退出之患者進行ET就診。
d 提前終止研究或未轉入擴展研究(研究15-AVP-786-303)之患者在最後一劑研究藥物後30天接到安全性電話。
e 為每個患者填寫一份方案資格表。
f 體重僅在基線就診及第6次就診時量測。
g 完成ADCS-CGIC-總體基線評估工作單以記錄基線資訊，用於評估第4次就診及第6次就診時之變化。
h 完成mADCS-CGIC-激越基線評估工作單以記錄基線資訊，用於評估第4次就診及第6次就診時之變化。
i 僅在第4次就診及第6次就診時進行TUG測試以評估跌倒風險。
j ECG將在篩查就診時一式三份進行。
k ECG將在給藥前及給藥後進行。
l 僅在篩查就診、第2次就診及第2.1次就診時進行NPI之激越/攻擊域。
m proxy版本將由照護者評定。非proxy版本將僅由基線時MMSE評分≥10之患者評定。
n ADAS-cog將僅由基線時MMSE評分≥ 10之患者評定。
o PGIC將由照護者評定。
p 若在給藥後2小時內進行就診，則可在家中投與研究藥物之早晨劑量；患者/照護者應注意給藥時間。在審查順從性後，泡罩卡及日誌卡將歸還給患者/照護者。
q 甲狀腺功能試驗(TSH，以及若TSH異常，則進行反射T3及T4)將在篩查就診時進行。醣化血紅素(HbA1c) 測試將在篩查就診及第6次就診時進行。
r 僅將對有生育能力之女性進行尿液妊娠試驗。
3.5.1.1. 功效終點
| 就診： | 篩查 a | 基線 | 第2次就診 a | 第2.1次就診 a | 第3次就診 a | 電話 a,b | 第4次就診 a | 第5次就診 a | 電話 a,b | 第6次就診 a/ET c,d | |
| 研究日： | 第-28天至第-1天 | 第1天 | 第8天 | 第15天 | 第22天 | 第29天 | 第43天 | 第64天 | 第71天 | 第85天 | |
| 程序 | 研究結束週： | 第-4週至第-1週 | 第1週 | 第2週 | 第3週 | 第4週 | 第6週 | 第9週 | 第10週 | 第12週 | |
| 簽署知情同意書 | X | ||||||||||
| 病史 | X | ||||||||||
| 資格審查 e | X | X | |||||||||
| 隨機化 | X | X | |||||||||
| 身體及神經系統檢查 | X | X | X | ||||||||
| 生命徵象及體重 | X | X f | X | X | X | X | X | X f | |||
| ADCS-CGIC-總體 | X g | X | X | ||||||||
| CGIS-激越 | X | X | X | X | |||||||
| mADCS-CGIC-激越 | X h | X | X | ||||||||
| 跌倒風險評估(工作單及TUG測試) | X | X i | X I | ||||||||
| ECG | X j | X k | X | X | X k | X | X | ||||
| 不良事件 | X | X | X | X | X | X | X | X | X | ||
| 激越之先前及伴隨藥物、非藥物療法及非藥物干預 | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | |
| MMSE | X | X | X | X | |||||||
| GMHR | X | X | |||||||||
| CMAI | X | X | X | X | X | X | X | X | |||
| NPI | X l | X | X l | X l | X | X | X | X | |||
| CSDD | X | X | X | ||||||||
| ZBI | X | X | X | ||||||||
| DEMQOL m | X | X | X | ||||||||
| ADAS-cog n | X | X | X | ||||||||
| PGIC o | X | X | |||||||||
| RUD | X | X | X | ||||||||
| ESS | X | X | X | ||||||||
| S-STS | X | X | X | X | X | X | X | X | |||
| 在診所投與AM劑量之研究藥物 | X | X p | X p | X | X | X | X | ||||
| 化學、血液學及尿液分析 | X q | X | X | X | X q | ||||||
| 尿液妊娠試驗 r | X | X | X | X | |||||||
| PK血液樣本 | X | X | |||||||||
| CYP2D6血液樣本 | X | ||||||||||
| 分發研究藥物及日誌卡 | X | X | X | X | |||||||
| 審查/歸還未使用的研究藥物及日誌卡 | X p | X p | X | X | X | X |
功效終點包括經過驗證之量表及問卷，以評估與激越、憂鬱、認知功能障礙、生活品質(QOL)及照護者壓力相關之行為的變化。統計把關程序應用於主要(CMAI總分)及關鍵次要功效終點(經改良之阿茲海默症合作研究-變化之臨床總體印象[mADCS-CGIC]-激越評分) 以控制在2側α = 0.05顯著水準下的總體1型誤差。
3.5.1.1.1. 主要功效評估
主要功效終點為綜合CMAI評分(CMAI總分)自基線至第6週(階段1)、自第6週至第12週(階段2)以及自基線至第12週(12週平行組)之變化。CMAI用於評估老年人激越行為表現之頻率。它由29種激越行為組成，此等行為經進一步分為不同的激越症候群，亦稱為CMAI激越因子。此等不同的激越症候群包括：F1-攻擊行為、F2-軀體非攻擊行為及F3-言語激越行為，並且為次要功效終點。因子1、因子2及因子3之三維評分係根據由Rabinowitz J, Davidson M, De DPP, Katz I, Brodaty H, Cohen-Mansfield J. Factor analysis of the Cohen-Mansfield Agitation Inventory in three large samples of nursing home patients with dementia and behavioral disturbance.
American Journal of Geriatric Psychiatry.2005;13(11):991-998描述及本文其他地方描述之因子結構推導出的。
29個項目各自均以7分的頻率量表來評級(1 = 從不，2 = 每週少於一次，但仍有發生，3 = 每週一次或兩次，4 = 每週若干次，5 次 = 每日一次或兩次，6 = 每日若干次，7 = 每小時若干次)。此評級係基於CMAI評估前的2週；CMAI評分之下降表明激越行為頻率有所改善。CMAI總分經計算為所有29個項目評級之總和，且範圍為29至203。
CMAI在篩查、第1天(基線)以及階段1之第1、2、3及6週與階段2之第9週及第12週進行評估(表9)；階段2基線為階段2再隨機化之前的末次CMAI評估。
3.5.1.1.2. 次要功效評估
關鍵的次要功效終點為經改良之阿茲海默症合作研究-變化之臨床總體印象-激越(mADCS-CGIC-激越)，其在第1天(基線)、第6週及第12週進行評估：
●
mADCS-CGIC- 激越：mADCS-CGIC-激越為對標準阿茲海默症合作研究- 變化之臨床總體印象(ADCS-CGIC)工具之改良，以更好地評估與研究阿茲海默症中之激越相關的態樣。它含有與激越相關之問題以及臨床醫生對特別聚焦於激越之變化印象的評估。它最初係為阿茲海默症中之激越的西酞普蘭研究(CitAD)而設計的，並利用對患者及照護者之半結構化訪談來確定激越嚴重性之基線水準。後續評價評估較基線之變化，並利用患者及照護者之半結構化激越訪談。
在表9所示之時間點評估的額外次要功效終點包括以下：
●
NPI – 激越 / 攻擊域評分及照護者痛苦評分：此為經過驗證之臨床工具，用於評估包括失智症之多種疾病環境中的精神病理學。NPI為一項回溯性照護者-資訊提供者訪談，涵蓋12個神經精神症狀域：妄想、幻覺、激越/攻擊、憂鬱/煩躁不安、焦慮、情感高漲/欣快、淡漠/冷漠、去抑制、易怒/情緒不穩定、異常運動行為、睡眠及夜間行為障礙、以及食欲/飲食障礙。劇本式NPI訪談包括針對每個症狀域之複合篩查問題，繼之為關於域特異性行為之疑問清單，當對篩查問題做出正面回應時，將投與該疑問清單。在域內的神經精神表現由照護者根據頻率(1至4)及嚴重性(1至3)共同評定，產生綜合症狀域評分(頻率x 嚴重性)。頻率及嚴重性評級量表已定義錨點，以提高照護者反應之可靠性。照護者痛苦係針對每個陽性神經精神症狀域進行評定，評分標準為0(根本不痛苦)至5(極度痛苦)。NPI域通常會評估前4週內之行為，但可根據研究需要進行修改；在本研究中，所有就診之召回期均為2週。NPI護理之家版本(NPI-NH)用於住院或輔助生活設施之患者。NPI-NH中之問題為可能在發病前不瞭解患者之專業照護者重新措辭；然而，總體工具域及評分與NPI相同，除了照護者痛苦部分外，其在NPI-NH版本中經職業破壞性取代。NPI中之激越/攻擊域評分作為NPI總分之一部分來評估。
●
NPI – 異常運動行為域(參見上文)。
●
CGIS- 激越評分(CGIS-激越)：此為觀測者評定之量表，其衡量疾病嚴重性，並且為精神病學研究中使用最廣泛的簡要評估工具之一。CGIS之早期臨床藥物評估單元(ECDEU)版本為此經過驗證之工具中使用最廣泛的格式，並要求臨床醫生根據其與其他具有相同診斷之患者的過去經驗對(有或沒有附加資訊)患者進行評定。在許多臨床藥物試驗中，CGIS已經證明為強有力的功效量度，並且只要臨床醫生充分瞭解患者，即可輕鬆並快速地進行實施。CGI之可靠性及效度已在多項研究中得到檢驗，包括失智症、精神分裂症及情感疾患之患者。總體而言，CGI與其他評估工具呈高度相關(r：約90%)，並且亦與其他臨床醫生評定呈顯著正相關及同時效度。此外，該量表對隨時間之變化具有良好的靈敏度。CGIS評分為7分(1-7)的量表(1 = 正常，根本沒病；7 = 屬於病情最嚴重之患者)並在本研究中評估激越之嚴重性。
●
阿茲海默症合作研究 - 臨床整體狀態之變化的臨床總體印象(ADCS-CGIC-總體)：此量表旨在提供一種可靠評估臨床試驗之時程內較整體功能基線水準之變化的手段。與有針對性的症狀量表不同，ADCS-CGIC-總體考量患者在認知、行為及功能活動域中之整體功能。ADCS-CGIC-總體依賴於經由對患者及照護者之半結構化訪談收集的資訊，重點關注臨床醫生自試驗開始以來對患者認知、功能及行為表現變化之觀測。一旦建立嚴重性之基線水準，則隨訪時的變化評分將基於自患者及照護者訪談中收集之資訊。ADCS-CGIC-總體係評定為：顯著改善、中等改善、略有改善、無變化、略有惡化、中等惡化或顯著惡化。
●
Zarit 負擔訪談(ZBI)：此為一個22項之量表，用於評估患者殘疾對照護者生活之影響。它旨在反映失智症患者之照護者所經歷的負擔，並且可由照護者完成或作為訪談來投與。它為衡量患有失智症及其他疾病之患者的照護者之負擔的最常用量表。ZBI已顯示具有很高的內部信度，據估計Cronbach之α值為0.88及0.91，且重測信度為0.71。藉由使總分與單一的總體負擔評級相關聯來估計效度(r = 0.71)。對於量表之各項目，照護者必須說明他們有此感覺之頻率(從不、很少、有時、相當頻繁或幾乎總是)。評分範圍為0至88，並且藉由將單項之編號反應相加來確定。評分越高表明照護者之痛苦越大。
●
NPI – 易怒 / 情緒不穩定域(參見上文)。
●
NPI 總分(參見上文)。
●
患者之總體變化印象(PGIC)：此為用於評估治療反應之7 分(1-7)的量表，並且將其評定為：明顯改善、有所改善、略有改善、無變化、略有惡化、有所惡化或明顯惡化。
●
失智症生活品質(DEMQOL)：此為用於評估失智症患者及其照護者之健康相關QOL的量表。DEMQOL有2個版本，一個28項之版本(由患者評定)與一個31項之版本(DEMQOL-proxy，由照護者評定)。推薦使用28項及31項之兩個版本來評估輕度至中度失智症(MMSE ≥ 10)之患者(及其照護者)。對於患有嚴重失智症之患者，僅使用DEMQOL-proxy(向照護者投與)。
●
阿茲海默症評估量表 - 認知子量表(ADAS-cog)：ADAS旨在評估阿茲海默症患者之認知及非認知行為功能障礙特徵。認知子量表(ADAS-cog)由11個涉及記憶、實踐及語言之子集組成。ADAS-cog完成大約需要30至45分鐘。對於基線就診時MMSE評分≥ 10之患者，評估ADAS-cog。
●
CSDD：此量表係專門為評估失智症患者重度憂鬱症之體徵及症狀而開發的。由於其中一些患者可能會提供不可靠的報告，因此CSDD使用綜合訪談方法，自患者及照護者處獲取資訊。資訊係經由2次半結構化訪談得到的，亦即與照護者之面談及與患者之面談。訪談聚焦於評估前一週內發生的憂鬱症狀及體徵。各項目就嚴重性以0-2(0 = 不存在，1 = 輕度或間歇性，2 = 嚴重)之量表來評定。將項目評分相加。評分高於10表示可能患有重度憂鬱症，評分高於18表示有明確的重度憂鬱症，而評分低於6則通常與無明顯憂鬱症狀相關。
●
失智症資源利用(RUD)：RUD用於計算與失智症相關之健康照護費用。它評估失智症患者對正式及非正式健康照護資源之利用情況，包括住院及就診、生活援助以及非專業照護者所花費之時間。在臨床試驗之背景下，RUD通常用於確定新藥物治療之成本效益。RUD作為與患者之主要照護者進行的半結構化訪談投與，並且含有2個部分；一個關注照護者影響(照護者失去工作與休閒時間)，且另一個關注患者對健康照護資源之使用。與患者失智症相關之健康照護總費用可藉由用相應單位價格向量乘以所用單位之數量(例如，以小時計之照護者時間、看醫生時間、住宿時間)來估算。
●
一般醫療健康評級(GMHR)：此為一個醫療健康總體臨床評級，旨在以單一數字(1至4)量化失智症患者之一般合併症的嚴重性。評級為：1 = 不良，2 = 一般，3 = 良好，及4 = 優良至極佳。
3.5.1.2. 安全性終點
所評估之安全性終點為治療突發不良事件(TEAE)、臨床實驗室結果、生命徵象(包括血壓)、ECG、S-STS、MMSE、起立行走計時(TUG)測試及Epworth嗜睡量表(ESS)。
3.5.1.2.1. 安全性評估
3.5.1.2.1.1. 不良事件
在篩查就診後(表9)的每次診所就診時以及第29天及第71天之安全性電話中，均向照護者詢問TEAE。評估並記錄所有報告的TEAE。接受最後一劑研究藥物後新報告之任何AE均經隨訪直至30天。
各AE之嚴重性採用3分的量表(輕度、中度或重度)來分級，並如電子病例報告表(eCRF)所示詳細報告。各AE與研究藥物之關係由研究員確定為不相關的、不太可能相關的、可能相關的或相關的。
3.5.1.2.1.2. 身體及神經系統檢查
身體及神經系統檢查在篩查(第-28天至第-1天)、第43天(第4次就診)及第85天(第6次就診)時進行。身體檢查包括對頭部、眼睛、耳朵、鼻子、咽喉、淋巴結、皮膚、四肢、呼吸系統、胃腸道、肌肉骨骼、心血管及神經系統之評估。神經系統檢查包括對精神狀態、顱神經、運動系統、反射、協調、步態及站姿、以及感覺系統之評估。身體及神經系統檢查儘可能每次由同一人進行。
在篩查時由研究員確定的臨床上顯著之身體及神經系統檢查異常記錄為病史。身體及神經系統檢查結果相對於篩查檢查之任何臨床顯著變化均記錄為AE。
3.5.1.2.1.3. 臨床實驗室試驗
在表9中所示之時間點進行以下臨床實驗室評估：
● 血液化學(鈣、鎂、磷、葡萄糖、鈉、鉀、氯化物、二氧化碳、血尿素氮[BUN]、血清肌酐、尿酸、白蛋白、總膽紅素、鹼性磷酸酶、乳酸脫氫酶[LDH]、天冬胺酸轉胺酶[AST]、丙胺酸轉胺酶[ALT]、肌酸激酶[CK]、γ-麩胺醯轉移酶[GGT]、甘油三酯、總蛋白及總膽固醇)
● 血液學(紅血球[RBC]計數、血紅素、血球比容、白血球[WBC]計數、嗜中性白血球、條帶、淋巴細胞、單核細胞、嗜酸性白血球、嗜鹼性白血球、血小板計數及形態)
● 尿液分析(pH、比重、蛋白質、葡萄糖、酮、血液、白血球酯酶、硝酸鹽及顯微外觀)
● 僅在篩查就診時進行甲狀腺功能測試(促甲狀腺激素[TSH]，以及若TSH異常，則進行反射三碘甲狀腺素[T3]及甲狀腺素[T4])
● 僅在篩查就診及第6次就診時進行醣化血紅素(HbA1c) 測試
在表9所示之時間點對有生育能力之女性進行尿液妊娠試驗。
指示所有有生育能力之女性患者在最後一劑研究藥物後長達4週使用適當的節育方法。
若醫學監督員要求，則任何臨床上顯著之實驗室試驗結果均可需要重複。
3.5.1.2.1.4. 心電圖
在表9中所示之時間點進行靜息12引線ECG。在篩查時，一式三份進行ECG。在基線(第1天)及第43天(第4次就診)時，進行2次ECG；一次在研究藥物給予前進行且一次在給藥後2至3小時進行。ECG設備由中央閱讀器提供。ECG資料在研究中心記錄，並且包括一般結果、心率(搏動/分鐘)、QRS波群、以及PR及QTc間期(毫秒)。結果由中央閱讀器在24小時內提供給研究員。
3.5.1.2.1.5. Sheehan自殺追蹤量表
S-STS為前瞻性量表，其評估治療突發自殺念頭及行為，並在表9所示之時間點進行評估。表明存在自殺傾向的S-STS評分之任何變化均應由研究員評估並報告給醫學監督員。
3.5.1.2.1.6. 簡明精神狀態檢查
MMSE為一個簡短的30分問卷測試，用於篩查認知障礙，並在表9所示之時間點進行評估。
3.5.1.2.1.7. 起立行走計時測試
TUG測試量測個體自標準扶手椅上站起來、步行3米、轉身、走回椅子並坐下所需的時間(以秒為單位)；在表9所示之時間點對測試進行評估。
3.5.1.2.1.8. Epworth嗜睡量表
ESS為一份含有8個項目之問卷，用於藉由評定大多數人在日間參與的8種不同情況下入睡之概率來量測嗜睡；在表9所示之時間點對測試進行評估。
3.5.1.3. 藥物動力學評估
在第43天(第4次就診)及第85天(第6次就診)，患者在早上服用研究藥物後0與3小時之間收集血液樣本以供分析d6-DM、d6-DM代謝物及Q之血漿水準。記錄向患者投與研究藥物劑量之時間及抽血時間。血漿樣本藉由離心來分離，並在-20℃下冷凍，直至在分析單元中進行分析。
3.5.2. 主要功效變數
主要功效終點及評估在本文其他地方描述。
3.5.3. 藥物濃度量測
本研究中進行之藥物動力學評估在本文其他地方描述。
3.6. 資料品質保證
3.6.1. 實驗室資料
每個單獨的場所實驗室均需要在篩查(第-28天至第-1天)及第3至第6次就診(第22天、第43天、第64天及第85天)收集血液學、血液化學及尿液分析樣本以供安全性分析。在研究開始時，將提供標本評估及運送到中心實驗室之說明。亦需要採集血液樣本以供基線(第1天)之CYP2D6基因分型以及第4及第6次就診(第43天及第85天)之PK分析。
3.7. 方案中計劃之統計方法及樣本量之確定
3.7.1.1. 分析群體
有4個分析群體：mITT、意向治療(ITT)、安全性及12週平行組，定義如下。
3.7.1.1.1. mITT群體
將mITT群體用於所有功效及健康結果分析。由於研究設計之故，mITT群體中包括之患者分別經確定為階段1與階段2，儘管階段2組為階段1組之子集。患者被納入隨機化之治療組中，無論接受何種治療。各階段之mITT群體係定義如下：
● 階段1：所有在階段1隨機化並進行至少1次基線後功效評估之患者。
● 階段2：所有在階段2再隨機化並在階段2(第6週後)進行至少1次功效評估之患者。
3.7.1.1.2. ITT群體
ITT群體用於靈敏度分析。患者被納入隨機化之治療組中，無論接受何種治療。ITT群體定義如下：
● 階段1：在階段1隨機化之所有患者
● 階段2：在階段2再隨機化之所有患者
3.7.1.1.3. 安全性群體
安全性群體包括所有接受至少1劑研究藥物之患者。安全性群體用於安全性資料之所有分析。將根據實際接受之治療將患者納入治療組中。
3.7.1.1.4. 12週平行組群體
12週平行組群體為在兩個階段(階段1及階段2)隨機接受相同治療之患者隊列。由於所有階段1安慰劑患者(包括彼等在階段1退出之患者)均經再隨機化並在階段2分配治療組，所以此群體類似於12週、隨機、平行組設計中之一組，總計劃樣本量為254 (2/3原始樣本量為380)且治療比率為3:3:2 (活性:活性:安慰劑)。
此群體旨在用於評估12週治療上之功效及安全性，在平行組設計背景中比較AVP-786-28、AVP-786-18及安慰劑。它包括來自以下各段之患者：安慰劑中之治療段A、D及G(圖1)；AVP-786-28中之B及J(圖1)；以及AVP-786-18中之C及K(圖1)。
●
12 週平行組群體：12週平行組群體中至少有1次基線後功效評估之患者。
●
安全性 12 週平行組群體：12週平行組群體中接受至少1劑研究藥物之患者。
3.7.1.2. 功效
3.7.1.2.1. 主要功效終點分析方法
3.7.1.2.1.1. 主要分析
對於主要功效分析，使用基於可能性之混合模型重複量度(MMRM)分別對各階段之觀測資料估計治療效果。治療效果估計值在加權檢定統計量中合併，其中階段1之權重為0.6且階段2之權重為0.4。階段1模型包括以下各項：治療、就診、治療/就診交互作用、基線CMAI總分、基線/就診交互作用、基線NPI – 激越/攻擊(≤ 6對比＞ 6)、跌倒風險評估(正常/輕度對比中度/嚴重)以及同時使用抗精神性藥物(是與否)。階段2模型包括以下各項：治療、就診、治療/就診交互作用及階段2基線。兩個模型皆計劃非結構化共變異數矩陣。若存在收斂問題，則除了非結構化之外的以下共變異數結構將按以下順序使用：1) 1階自迴歸，2) 複合對稱性(CS)，並且收斂至最佳擬合之共變異數結構將用作主要分析。在隨機缺失假設下，MMRM提供治療期治療效果之不偏估計。
報告各階段之模型估計(治療差異及其95%信賴區間[CI])。
對於階段2之再隨機化(作為分層變數)及分析，階段1之安慰劑反應者與無反應者定義如下：
●
安慰劑反應者為在階段1隨機接受安慰劑之患者，其在第4次就診(第43天)時的激越之疾病嚴重性臨床總體印象量表(CGIS-激越)評分≤ 3且NPI -激越/攻擊域評分比基線下降了≥ 25%
。●
安慰劑無反應者為在階段1隨機接受安慰劑之患者，其不符合上述所定義之反應者標準。
3.7.1.3. 安全性
為安全性評估提供描述性統計及患者列表，包括TEAE、臨床實驗室評估、ECG、生命徵象、身體及神經系統檢查、S-STS、MMSE、TUG測試及ESS。所有安全性分析均將對安全性群體完成。
通常，使用以下治療組呈現分類安全性分析(例如，TEAE)：
1. 安慰劑：在整個研究期間接受安慰劑之患者(SPCD示意圖(圖1)中之治療段D及G，包括來自階段1之治療段A的資料。注意，隨機化至安慰劑/AVP-786中但在階段1退出之患者不包括在此群體中。相反，他們的資料總結在相應的安慰劑/AVP-786治療組。
2. AVP-786-28：在整個研究期間接受AVP-786-28之患者(圖1中之B及J。
3. AVP-786-18：在整個研究期間接受AVP-786-18之患者(圖1中之C及K。
4. 安慰劑/AVP-786-28：在階段1接受安慰劑且在階段2接受AVP-786-28之患者(圖1中之E及H)，包括接受安慰劑並在階段1退出之彼等患者。此組進一步分為存在於安慰劑(階段1) 中之資料與存在於AVP-786-28(階段2)中之資料。
5. 安慰劑/AVP-786-18：在階段1接受安慰劑且在階段2接受AVP-786-18之患者(圖1中之F及I)，包括接受安慰劑並在階段1退出之彼等患者。此組進一步分為存在於安慰劑(階段1) 中之資料與存在於AVP-786-18(階段2)中之資料。
6. 全安慰劑：在研究期間之任何時候接受安慰劑的患者，包括階段1之段A的所有患者與階段2之段D及G的所有患者(圖1)。對於同時接受安慰劑與活性治療之患者，僅來自安慰劑治療期之資料包括在全安慰劑組中。
7. 全AVP-786-28：在研究期間之任何時候接受AVP-786-28的患者，包括階段1之段B的所有患者與階段2之段J、E及H的所有患者(圖1)。對於同時接受安慰劑與AVP-786-28治療之患者，僅來自AVP-786-28治療期之資料包括在全AVP-786-28組中。
8. 全AVP-786-18：在研究期間之任何時候接受AVP-786-18的患者，包括階段1之段C的所有患者與階段2之段K、F及I的所有患者(圖1)。對於同時接受安慰劑與AVP-786-18治療之患者，僅來自AVP-786-18治療期之資料包括在全AVP-786-18組中。
安慰劑、AVP-786-18及AVP-786-28組總結接受12週治療暴露之12週平行組安全性群體的安全性資訊。若該研究為一個為期12週之平行組設計，則此即為總結之內容。
全安慰劑、全AVP-786-18及全AVP-786-28組總結其相應治療組在階段1、階段2或這兩者之6週或12週治療暴露下的安全性資訊。
對於定量總結(例如ECG、實驗室試驗)，不包括安慰劑及AVP-786組。
4. 研究患者
4.1. 患者處置
總體患者處置 ( 所有患者 )
在隨機接受治療之387個患者中，大多數患者完成了研究(89.9%)。總共39個患者(10.1%)提前停止研究。總體而言，提前停藥之最常見原因為TEAE (3.9%)、受試者要求之退出(2.1%)、父母或監護人要求之研究受試者退出(1.6%)。
階段 1 之患者處置 (mITT)
在階段1隨機接受治療之387個患者中，382個患者進行至少1次基線後功效評估並被納入mITT群體(表11)中，其在安慰劑、AVP-786-18及AVP-786-28組中分別包含191個、94個及97個患者。大多數患者完成了階段1(364 [95.3%])。共有18個(4.7%)患者在完成階段1之前停止治療，在安慰劑、AVP-786-18及AVP-786-28組中分別包含9個(4.7%)、7個(7.4%)及2個(2.1%)患者。階段1停藥之最常見原因係由於TEAE(總體2.6%)。與安慰劑(2.1%)及AVP-786-28 (1.0%)相比，用AVP-786-18治療之患者因TEAE而停藥率更高(5.3%)。
階段 2 之患者處置 (mITT)
對於安慰劑組，共有182個患者(95.3%)完成階段1並經再隨機化至階段2中。其中，177個安慰劑患者被納入階段2 mITT群體中；58個、59個及60個患者分別經再隨機化至安慰劑/安慰劑、安慰劑/AVP-786-18及安慰劑/AVP-786-28組中(表11)。共有7個患者在完成階段2之前停藥，在安慰劑/安慰劑、安慰劑/AVP-786-18及安慰劑/AVP-786-28組中分別包含2個(3.4%)、0個及5個(8.3%)患者。
在階段2 mITT群體中納入的177個安慰劑患者中，有125個安慰劑無反應者；40個、41個及44個患者分別經再隨機分化至安慰劑/安慰劑、安慰劑/AVP-786-18及安慰劑/AVP-786-28組中(表11)。共有6個患者在完成階段2之前停藥，在安慰劑/安慰劑、安慰劑/AVP-786-18及安慰劑/AVP-786-28組中分別包含2個(5.0%)、0個及4個(9.1%)患者。
在階段2 mITT群體中納入的177個安慰劑患者中，有52個安慰劑反應者；18個、18個及16個患者分別經再隨機分化至安慰劑/安慰劑、安慰劑/AVP-786-18及安慰劑/AVP-786-28組中(表11)。一個患者在完成階段2之前停藥(6.3%安慰劑/AVP-786-28組)。
12 週平行組 (mITT) 之患者處置
在整個研究期間(12週平行組)共有253個患者接受相同的治療，在安慰劑、AVP-786-18及AVP-786-28組中分別包含62個、94個及97個患者。共有19個(7.5%)患者在完成研究前停藥，在安慰劑、AVP-786-18及AVP-786-28組中分別包含6個(9.7%)、8個(8.5%)及5個(5.2%)患者。總體而言，因TEAE所致之停藥為停藥之最常見原因(3.6%)；與安慰劑(3.2%)及AVP-786-28 (1.0%)相比，用AVP-786-18治療之患者因TEAE而停藥率更高(6.4%)。
表 10 ：總體患者處置 ( 所有患者 )
注：篩查失敗之分母及篩查失敗之原因係所篩查之患者數量。所有其他類別之分母為各組中隨機化患者之數量。
沒有受試者因不順應研究藥物、醫師決定、懷孕、申辦方終止研究或申辦方終止試驗場所而停止。
表 11 ：按階段之患者處置 (mITT 群體 )
mITT = 經修改之意向治療
a 沒有患者因死亡、缺乏功效、不順應研究藥物、醫師決定、懷孕、方案偏差、申辦方終止研究或申辦方終止試驗場所而停止階段1。
b 沒有患者因死亡、失去隨訪、不順應研究藥物、醫師決定、懷孕、申辦方終止研究、申辦方終止試驗場所、受試者要求退出或其他原因而停止階段2。
5. 功效評估
5.1. 所分析之資料集
| 安慰劑 (N = 63) n (%) | AVP-786-18 (N = 96) n (%) | AVP-786-28 (N = 97) n (%) | 安慰劑/ AVP-786-18 (N = 65) n (%) | 安慰劑/ AVP-786-28 (N = 66) n (%) | 所有 AVP-786-18 (N = 161) n (%) | 所有 AVP-786-28 (N = 163) n (%) | 所有 患者 (N = 695) n (%) | |
| 篩查之患者 | 695 | |||||||
| 篩查失敗 | 308 (44.3) | |||||||
| 不良事件 | 3 (0.4) | |||||||
| 符合納入/排除標準 | 237 (34.1) | |||||||
| 失去隨訪 | 6 (0.9) | |||||||
| 撤回同意 | 37 (5.3) | |||||||
| 其他 | 25 (3.6) | |||||||
| 患者隨機化 | 63 | 96 | 97 | 65 | 66 | 161 | 163 | 387 |
| 未接受 研究藥物之隨機化患者 | 0 | 1 (1.0) | 0 | 0 | 0 | 1 (0.6) | 0 | 1 (0.3) |
| 完成研究 | 56 (88.9) | 86 (89.6) | 92 (94.8) | 59 (90.8) | 55 (83.3) | 145 (90.1) | 147 (90.2) | 348 (89.9) |
| 停止研究之患者 | 7 (11.1) | 10 (10.4) | 5 (5.2) | 6 (9.2) | 11 (16.7) | 16 (9.9) | 16 (9.8) | 39 (10.1) |
| 不良事件 | 2 (3.2) | 6 (6.3) | 1 (1.0) | 1 (1.5) | 5 (7.6) | 7 (4.3) | 6 (3.7) | 15 (3.9) |
| 死亡 | 1 (1.6) | 1 (1.0) | 0 | 2 (3.1) | 0 | 3 (1.9) | 0 | 4 (1.0) |
| 缺乏功效 | 1 (1.6) | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 1 (0.3) |
| 失去隨訪 | 1 (1.6) | 0 | 0 | 1 (1.5) | 0 | 1 (0.6) | 0 | 2 (0.5) |
| 方案偏差 | 1 (1.6) | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 1 (0.3) |
| 父母或監護人要求之研究受試者退出 | 1 (1.6) | 0 | 1 (1.0) | 0 | 4 (6.1) | 0 | 5 (3.1) | 6 (1.6) |
| 受試者要求之退出 | 0 | 2 (2.1) | 3 (3.1) | 2 (3.1) | 1 (1.5) | 4 (2.5) | 4 (2.5) | 8 (2.1) |
| 其他 | 0 | 1 (1.0) | 0 | 0 | 1 (1.5) | 1 (0.6) | 1 (0.6) | 2 (0.5) |
| 患者狀況/處置 | 安慰劑 n (%) | AVP-786-18 n (%) | AVP-786-28 n (%) | 所有患者 n (%) |
| 階段 1 階段 1 mITT 群體 | N = 191 | N = 94 | N = 97 | N = 382 |
| 完成階段1 | 182 (95.3) | 87 (92.6) | 95 (97.9) | 364 (95.3) |
| 在階段1停止研究 | 9 (4.7) | 7 (7.4) | 2 (2.1) | 18 (4.7) |
| 停止原因 a | ||||
| 不良事件 | 4 (2.1) | 5 (5.3) | 1 (1.0) | 10 (2.6) |
| 失去隨訪 | 1 (0.5) | 0 | 0 | 1 (0.3) |
| 父母或監護人要求研究受試者退出 | 2 (1.0) | 0 | 0 | 2 (0.5) |
| 受試者要求之退出 | 1 (0.5) | 2 (2.1) | 1 (1.0) | 4 (1.0) |
| 其他 | 1 (0.5) | 0 | 0 | 1 (0.3) |
| 患者狀況 / 處置 | 安慰劑 n (%) | AVP-786-18 n (%) | AVP-786-28 n (%) | |
| 階段 2 安慰劑無反應者 | N = 40 | N = 41 | N = 44 | |
| 完成階段2 | 38 (95.0) | 41 (100) | 40 (90.9) | |
| 在階段2停止研究 | 2 (5.0) | 0 | 4 (9.1) | |
| 停止原因 b | ||||
| 不良事件 | 0 | 0 | 3 (6.8) | |
| 缺乏功效 | 1 (2.5) | 0 | 0 | |
| 方案偏差 | 1 (2.5) | 0 | 0 | |
| 父母或監護人要求研究受試者退出 | 0 | 0 | 1 (2.3) | |
| 安慰劑有反應者 | N = 18 | N = 18 | N = 16 | |
| 完成階段2 | 18 (100) | 18 (100) | 15 (93.8) | |
| 在階段2停止研究 | 0 | 0 | 1 (6.3) | |
| 停止原因 b | ||||
| 父母或監護人要求研究受試者退出 | 0 | 0 | 1 (6.3) | |
| 患者狀況 / 處置 | 安慰劑 n (%) | AVP-786-18 n (%) | AVP-786-28 n (%) | |
| 安慰劑有反應者 / 無反應者結合 | N = 58 | N = 59 | N = 60 | |
| 完成階段2 | 56 (96.6) | 59 (100) | 55 (91.7) | |
| 在階段2停止研究 | 2 (3.4) | 0 | 5 (8.3) | |
| 停止原因 b | ||||
| 不良事件 | 0 | 0 | 3 (5.0) | |
| 缺乏功效 | 1 (1.7) | 0 | 0 | |
| 方案偏差 | 1 (1.7) | 0 | 0 | |
| 父母或監護人要求研究受試者退出 | 0 | 0 | 2 (3.3) | |
| 其他 | 0 | 0 | 0 |
分析集在表14中總結。對於階段1，所有387個隨機化患者均納入ITT群體中，且382個隨機化患者經納入mITT群體中。皆係由於缺乏基線後功效評估，共有5個患者被排除在mITT群體之外(分別有3個及2個患者隨機化至安慰劑及AVP-786-18中)。隨機化至AVP-786-28中之患者沒有被排除在mITT群體之外。
對於12週平行組(在整個研究期間接受相同治療之患者)，253個隨機化患者被納入mITT群體中。共有255個隨機化患者被納入安全性群體中。
表 14 ：分析群體及階段 2 子集之總結 ( 所有隨機化患者 )
注：在12週平行組下，安慰劑及AVP-786表示分別針對其相應的階段1/階段2治療之安慰劑及AVP-786/AVP-786。安全性12週平行組群體係基於接受至少一劑研究藥物之12週平行組群體中的患者。
| 階段1 | 階段2 | |||||||
| 分析群體/子集，n | 安慰劑 | AVP-786-18 | AVP-786-28 | 所有 患者 | 安慰劑 | AVP-786-18 | AVP-786-28 | 所有 患者 |
| 隨機的 | 194 | 96 | 97 | 387 | ||||
| 研究群體 意向治療 (ITT) | 194 | 96 | 97 | 387 | ||||
| 經修改之意向治療(mITT) | 191 | 94 | 97 | 382 | ||||
| 安全性 | 194 | 95 | 97 | 386 | ||||
| 階段2 mITT子集 安慰劑無反應者 | 40 | 41 | 44 | 125 | ||||
| 安慰劑反應者 | 18 | 18 | 16 | 52 | ||||
| 安慰劑無反應者+ 反應者 | 58 | 59 | 60 | 177 | ||||
| 兩個階段 | ||||||||
| 安慰劑 | AVP-786 18 mg | AVP-786 28 mg | 所有 患者 | |||||
| mITT 12週平行組 | 62 | 94 | 97 | 253 | ||||
| 安全性12週平行組 | 63 | 95 | 97 | 255 |
為討論功效結果，分組命名如下：
● 階段1
- 安慰劑：在階段1均隨機化至安慰劑中並納入mITT群體中的所有患者(圖1中之A；N = 191)
- AVP-786-18：在階段1均隨機化至AVP-786-18中並納入mITT群體中的所有患者(圖1中之C；N = 94)
- AVP-786-28：在階段1均隨機化至AVP-786-28中並納入mITT群體中的所有患者(圖1中之B；N = 97)
● 階段2 安慰劑無反應者
- 安慰劑/安慰劑：在階段2隨機化至安慰劑中並納入mITT群體中的安慰劑無反應者(圖1中之D ；N = 40)
- 安慰劑/AVP-786-18：在階段2隨機化至AVP-786-18中並納入mITT群體中的安慰劑無反應者(圖1中之F；N = 41)
- 安慰劑/AVP-786-28：在階段2隨機化至AVP-786-28中並納入mITT群體中的安慰劑無反應者(圖1中之E；N = 44)
● 12週平行組
- 安慰劑：在整個研究期間均隨機化至安慰劑中並納入mITT群體中的所有患者(圖1中之A/D/G ；N = 62)
- AVP-786-18：在整個研究期間均隨機化至AVP-786-18中並納入mITT群體中的所有患者(圖1中之C/K；N = 94)
- AVP-786-28：在整個研究期間均隨機化至AVP-786-28中並納入mITT群體中的所有患者(圖1中之B/J；N = 97)
-
5.2. 人口統計及其他基線特徵
表15中總結階段1 mITT群體之人口統計及基線特徵。一般而言，各組在性別(總體55.8%為女性)、人種(91.9%為白種人，6.3%為黑種人)、種族(34.8%為西班牙裔或拉丁裔)及年齡(總體中值為76歲)上保持平衡。AVP-786-18組中年齡＜ 65歲之患者的比例比安慰劑(7.3%)或AVP-786-28 (9.3%)組更高(16.0%)。
階段1中mITT患者與階段2中安慰劑無反應者之基線功效評估的平均評分分別提供在表16與表17中。
在基線(階段1)時，平均(標準差[SD]) CMAI總分在治療組之間係相似的(表16)。所有患者之平均(SD) CMAI總分為73.0 (22.75)。在所有3個組中，子評分(F1-攻擊行為、F2-軀體非攻擊行為及F3-言語激越行為)各自之基線平均值亦為相似的。對於NPI總分、NPI-激越/攻擊域評分及CGIS-激越評分，基線平均值在各組中亦相似。
安慰劑無反應者在階段2基線時之平均(SD) CMAI總分在治療組之間亦相似 (66.7 [21.54]；表17；在所有3個組中，子評分(F1-攻擊行為、F2-軀體非攻擊行為及F3-言語激越行為)之基線平均值亦相似，NPI總分、NPI-激越/攻擊域評分及CGIS-激越評分之基線平均值亦如此。
在12週平行組中，各組之基線功效量度亦相似。
在基線時，82.1%之患者正在服用至少1種藥物來治療阿茲海默症，而43.7%之患者正在服用至少1種藥物來治療激越。在基線用於治療阿茲海默症或激越之藥物類型中，治療組之間似乎沒有任何重要差異。
表 15 ：人口統計及基線特徵 ( 階段 1 mITT 群體 )
max = 最大值；min = 最小值；mITT = 經修改之意向治療；SD = 標準差
注：分母為該參數經評估之患者的數量。
表 16 ：階段 1 基線功效評估 ( 階段 1 mITT 群體 )
max = 最大值；min = 最小值；mITT = 經修改之意向治療；SD = 標準差
表 17 ：安慰劑無反應者之階段 2 基線功效評估 ( 階段 2 mITT 群體 )
max = 最大值；min = 最小值；mITT = 經修改之意向治療；SD = 標準差
5.3. 個體患者資料之功效結果及附表
5.3.1. 功效分析
| 特徵 | 安慰劑 (N = 191) | AVP-786-18 (N = 94) | AVP-786-28 (N = 97) | 所有患者 (N = 382) |
| 性別 n (%) | ||||
| n | 191 | 94 | 97 | 382 |
| 女性 | 112 (58.6) | 47 (50.0) | 54 (55.7) | 213 (55.8) |
| 男性 | 79 (41.4) | 47 (50.0) | 43 (44.3) | 169 (44.2) |
| 人種 n (%) | ||||
| n | 191 | 94 | 97 | 382 |
| 白種人 | 175 (91.6) | 87 (92.6) | 89 (91.8) | 351 (91.9) |
| 黑種人或非裔美國人 | 12 (6.3) | 6 (6.4) | 6 (6.2) | 24 (6.3) |
| 亞洲人 | 3 (1.6) | 1 (1.1) | 1 (1.0) | 5 (1.3) |
| 美洲印第安人或阿拉斯加原住民 | 0 | 0 | 1 (1.0) | 1 (0.3) |
| 夏威夷原住民或其他太平洋島民 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 其他 | 1 (0.5) | 0 | 0 | 1 (0.3) |
| 種族n (%) | ||||
| n | 191 | 94 | 97 | 382 |
| 西班牙裔或拉丁裔 | 69 (36.1) | 33 (35.1) | 31 (32.0) | 133 (34.8) |
| 非西班牙裔或拉丁裔 | 122 (63.9) | 61 (64.9) | 66 (68.0) | 249 (65.2) |
| 年齡(歲) | ||||
| n | 191 | 94 | 97 | 382 |
| 平均值(SD) | 76.6 (7.92) | 73.8 (8.39) | 74.6 (7.69) | 75.4 (8.06) |
| 中值 | 78.0 | 74.0 | 75.0 | 76.0 |
| Min, Max | 52, 90 | 56, 88 | 51, 89 | 51, 90 |
| 評估 統計 | 安慰劑 (N = 191) | AVP-786-18 (N = 94) | AVP-786-28 (N = 97) | 所有患者 (N = 382) |
| CMAI -總分 n | 188 | 92 | 97 | 377 |
| 平均值(SD) | 73.9 (22.23) | 72.3 (23.08) | 71.7 (23.57) | 73.0 (22.75) |
| 中值 | 69.5 | 71.0 | 66.0 | 68.0 |
| Min, Max | 38, 179 | 36, 130 | 37, 125 | 36, 179 |
| CMAI - F1-攻擊行為 n | 188 | 92 | 97 | 377 |
| 平均值(SD) | 21.0 (8.76) | 21.2 (8.86) | 20.7 (8.70) | 21.0 (8.75) |
| 中值 | 18.0 | 18.0 | 19.0 | 18.0 |
| Min, Max | 12, 71 | 12, 47 | 12, 52 | 12, 71 |
| CMAI - F2-軀體非攻擊行為 n | 188 | 92 | 97 | 377 |
| 平均值(SD) | 20.7 (8.15) | 20.7 (8.13) | 20.1 (8.73) | 20.5 (8.28) |
| 中值 | 20.0 | 19.5 | 20.0 | 20.0 |
| Min, Max | 6, 41 | 6, 40 | 6, 41 | 6, 41 |
| CMAI - F3-言語激越行為 n | 188 | 92 | 97 | 377 |
| 平均值(SD) | 17.6 (5.91) | 16.7 (6.11) | 17.1 (5.42) | 17.2 (5.83) |
| 中值 | 18.0 | 17.5 | 17.0 | 17.0 |
| Min, Max | 6, 28 | 4, 28 | 6, 28 | 4, 28 |
| NPI -總分 n | 191 | 94 | 97 | 382 |
| 平均值(SD) | 40.2 (17.95) | 39.4 (18.93) | 40.1 (19.98) | 40.0 (18.68) |
| 中值 | 39.0 | 38.0 | 38.0 | 39.0 |
| Min, Max | 5, 93 | 2, 111 | 4, 97 | 2, 111 |
| NPI-激越/攻擊 n | 191 | 94 | 97 | 382 |
| 平均值(SD) | 7.1 (2.39) | 6.5 (1.94) | 7.2 (2.42) | 7.0 (2.30) |
| 中值 | 6.0 | 6.0 | 6.0 | 6.0 |
| Min, Max | 2, 12 | 1, 12 | 2, 12 | 1, 12 |
| CGIS-激越評分 n | 191 | 94 | 97 | 382 |
| 平均值(SD) | 4.5 (0.64) | 4.3 (0.49) | 4.4 (0.70) | 4.4 (0.62) |
| 中值 | 4.0 | 4.0 | 4.0 | 4.0 |
| Min, Max | 4, 6 | 4, 6 | 4, 6 | 4, 6 |
| 評估 統計 | 安慰劑 (N = 40) | 安慰劑 / AVP-786-18 (N = 41) | 安慰劑 / AVP-786-28 (N = 44) | 安慰劑 無反應者 (N = 125) |
| CMAI -總分 n | 40 | 40 | 44 | 124 |
| 平均值(SD) | 66.0 (24.71) | 68.9 (20.79) | 65.3 (19.36) | 66.7 (21.54) |
| 中值 | 62.0 | 61.5 | 58.0 | 60.5 |
| Min, Max | 35, 173 | 41, 123 | 42, 129 | 35, 173 |
| CMAI - F1-攻擊行為 n | 40 | 40 | 44 | 124 |
| 平均值(SD) | 19.5 (10.28) | 18.9 (5.92) | 17.9 (6.37) | 18.8 (7.70) |
| 中值 | 16.0 | 18.0 | 16.0 | 17.0 |
| Min, Max | 12, 70 | 12, 38 | 12, 45 | 12, 70 |
| CMAI - F2-軀體非攻擊行為 n | 40 | 40 | 44 | 124 |
| 平均值(SD) | 18.8 (7.79) | 18.3 (8.94) | 18.6 (8.23) | 18.6 (8.27) |
| 中值 | 18.0 | 17.0 | 16.0 | 17.0 |
| Min, Max | 6, 39 | 6, 39 | 7, 35 | 6, 39 |
| CMAI - F3-言語激越行為 n | 40 | 40 | 44 | 124 |
| 平均值(SD) | 15.2 (5.75) | 17.7 (5.29) | 15.7 (6.23) | 16.2 (5.84) |
| 中值 | 15.5 | 18.0 | 16.0 | 16.0 |
| Min, Max | 4, 27 | 8, 27 | 4, 27 | 4, 27 |
| NPI -總分 n | 40 | 41 | 44 | 125 |
| 平均值(SD) | 39.2 (22.47) | 34.7 (14.16) | 34.6 (16.93) | 36.1 (18.10) |
| 中值 | 35.0 | 32.0 | 32.0 | 33.0 |
| Min, Max | 9, 128 | 6, 76 | 1, 73 | 1, 128 |
| NPI-激越/攻擊域評分 n | 40 | 41 | 44 | 125 |
| 平均值(SD) | 6.9 (2.84) | 6.3 (2.71) | 6.3 (2.81) | 6.5 (2.78) |
| 中值 | 6.0 | 6.0 | 6.0 | 6.0 |
| Min, Max | 2, 12 | 1, 12 | 0, 12 | 0, 12 |
| CGIS-激越評分 n | 40 | 41 | 44 | 125 |
| 平均值(SD) | 4.4 (0.87) | 4.2 (0.77) | 4.1 (0.77) | 4.2 (0.81) |
| 中值 | 4.0 | 4.0 | 4.0 | 4.0 |
| Min, Max | 2, 6 | 2, 6 | 3, 6 | 2, 6 |
以下部分提供主要(CMAI總分)及次要功效終點之分析結果。下面簡要介紹守門程序對主要及關鍵次要功效終點之分析及解釋的影響。
統計守門程序
如本文其他地方所述，使用統計守門程序來控制主要功效終點(CMAI總分)及關鍵次要功效終點(mADCS-CGIC-激越評分)之族系1型錯誤率(FWE)。作為此必需守門程序之一部分，有4個基於功效終點及AVP-786劑量(AVP-786-18或AVP-786-28對比安慰劑)之固定順序治療比較，此等比較將以下列逐步方式進行：
1. CMAI總分– AVP-786-28對比安慰劑
2. mADCS-CGIC-激越評分– AVP-786-28對比安慰劑
3. CMAI總分– AVP-786-18對比安慰劑
4. mADCS-CGIC-激越評分– AVP-786-18對比安慰劑
例如，若序列中之第一治療比較(CMAI總分- AVP-786-28對比安慰劑)沒有達到統計顯著性(p ＜ 0.05)，則層次中之所有後續比較皆被視為不顯著，不考慮其標稱p值。
守門程序結果
根據守門程序之結果，序列中之第一比較(CMAI總分- AVP-786-28對比安慰劑)沒有達到統計顯著性(p = 0.208；表21)；第二比較，亦即AVP-786-28對比安慰劑之mADCS-CGIC-激越評分亦沒有(p = 0.097)。儘管兩種劑量之AVP-786在CMAI總分或 mADCS-CGIC-激越評分中基於FWE α = 0.05水準均未顯示出與安慰劑之顯著差異，但此等比較在標稱α = 0.05水準下對AVP-786-18劑量係顯著的 (分別為p = 0.008及p = 0.012)。
其他次要功效終點及亞組分析不受守門程序之影響。在預先指定之標稱2側α = 0.05顯著性水準下進行比較並報告。
5.3.1.1. 主要功效終點
主要功效終點為使用SPCD分析的CMAI總分自基線至第6週(階段1)及自第6週至第12週(階段2)之變化。圍繞此主要功效終點之分析包括以下內容，並在後續部分中描述：
● SPCD (mITT)：經組合之階段1與階段2(主要分析)、階段1、及階段2(僅限安慰劑無反應者)
● 12週平行組(mITT)：自基線至第12週之變化(支持分析，包括在整個研究期間接受相同治療之所有患者)
● 靈敏度分析：SUR、MNAR、OLS/ANCOVA及SPCD (ITT)
5.3.1.1.1. SPCD：階段1及階段2(安慰劑無反應者)
主要功效終點為相對於安慰劑之AVP-786-18及AVP-786-28的CMAI總分較基線之變化的SPCD分析(表22a，表21)。
在SPCD分析中，與安慰劑相比，用AVP-786-18治療之患者在平均CMAI總分上顯示出更大的改善(在標稱水準下顯著，p = 0.008) (表21)。對於用AVP-786-28治療之患者與安慰劑相比，p值不顯著(p = 0.208)。
在模擬平行組設計之階段1中，與安慰劑相比，用AVP-786-18治療之患者在平均CMAI總分上顯示出更大的改善(治療差異[CI]：-4.0 [-7.4至-0.6])，其在標稱水準下係顯著的(p = 0.021)。與安慰劑相比，用AVP-786-28治療之患者的治療差異(CI)為-0.6(-3.9至2.7)，p = 0.731。
在模擬平行組設計與安慰劑導入(階段1)之階段2中，與安慰劑相比，用AVP-786-18及AVP-786-28治療之患者在平均CMAI總分上顯示出更大的改善(治療差異[CI]：分別為(-3.5 [-8.4至1.4]及-3.6 [-8.4至1.3])，其在標稱水準下沒有達到顯著性(分別為p = 0.157及p = 0.150)。
表 21 ： CMAI 總分：較基線 SPCD MMRM 之變化 ( 觀測資料 )-mITT 群體
注：CMAI總分範圍為29至203，評分越高表示病情越惡化。
[1] MMRM包括以下各項之固定效應：治療、就診、治療/就診、基線、基線/就診、以及在階段1模型中基線NPI AA(≤ 6對比＞ 6)、跌倒風險評估(正常/輕度對比中度/嚴重)、基線同時使用抗精神性藥物(是與否)。使用非結構化變異數-共變異數。階段1及階段2基線值用於其各自的模型中。
[2] 階段2基線為階段2再隨機化(再隨機化就診)之前的末次非缺失評估。
[3] SPCD 第6週及第12週MMRM加權z-統計量在階段1之權重 = 0.6及階段2之權重0.4下使用。
5.3.1.1.2. 12週平行組
| 階段 參數/結果 | 安慰劑 | AVP-786-18 | AVP-786-28 |
| 階段 1 | |||
| 基線：N，平均值(SD) | 188, 73.9 (22.23) | 92, 72.3 (23.08) | 97, 71.7 (23.57) |
| 第6週較基線之變化：LS平均值(SE) [1] | -10.3 (1.21) | -14.3 (1.61) | -10.9 (1.55) |
| 與安慰劑相比之治療Diff：p值(Dif，95% CI) [1] | 0.021 (-4.0, -7.4至-0.6) | 0.731 (-0.6, -3.9至2.7) | |
| 階段 2( 僅限階段 1 安慰劑無反應者 ) | |||
| 階段2基線：N，平均值(SD) [2] | 40, 66.0 (24.71) | 40, 68.9 (20.79) | 44, 65.3 (19.36) |
| 第12週較基線之變化：LS 平均值(SE) [1] | -1.7 (1.76) | -5.2 (1.75) | -5.2 (1.71) |
| 與安慰劑相比之治療Diff：p值(Dif，95% CI) [1] | 0.157 (-3.5, -8.4至1.4) | 0.150 (-3.6, -8.4至1.3) | |
| SPCD 第 6 週及第 12 週 MMRM 加權 z- 統計量， p 值 [3] | -2.65, p = 0.008 | -1.26, p = 0.208 |
12週平行組之平均CMAI總分較基線之變化提供於表22及表22b中。與安慰劑相比，用AVP-786-18治療之患者在平均CMAI總分上顯示出更大的改善(治療差異 [CI]：-4.9 [-9.6至-0.2])，其在標稱水準下係顯著的(p = 0.042)。與安慰劑相比，用AVP-786-28治療之患者的治療差異(CI)為-1.4(-6.0至3.2)，p = 0.555。
表 22 ： CMAI ：平行組 MMRM 分析較基線之變化 - 觀測資料 (mITT 12 週平行組群體 )
注：CMAI總分範圍為29至203，評分越高表示病情越惡化。
[1] 在兩個階段經隨機化至同一治療組中的患者。
[2] MMRM包括以下之固定效應：治療、就診、治療/就診、基線、基線/就診、基線NPI AA(≤ 6對比＞ 6)、跌倒風險評估(正常/輕度對比中度/嚴重)、基線同時使用抗精神性藥物(是與否)。使用非結構化變異數-共變異數。
| 參數/結果 | 安慰劑[1] | AVP-786-18 [1] | AVP-786-28 [1] |
| 基線：N，平均值(SD) | 62, 70.9 (21.98) | 92, 72.3 (23.08) | 97, 71.7 (23.57) |
| 第12週較基線之變化：LS 平均值(SE) [2] | -10.7 (2.02) | -15.6 (1.77) | -12.1 (1.72) |
| 與安慰劑相比之治療Diff：p值(Dif，95% CI) [2] | 0.042 (-4.9, -9.6至-0.2) | 0.555 (-1.4, -6.0至3.2) |
不同時間點下平均CMAI總分較基線之變化示於下表22a及22b中：
5.3.1.1.3. 靈敏度分析
| 表22a CMAI：較基線SPCD MMRM之變化- 觀測資料 (mITT群體) | ||||
| CMAI：總分 | ||||
| 階段 | 參數/結果 | 安慰劑 | AVP-786 18 mg | AVP-786 28 mg |
| 階段1 | 基線：N，平均值(SD) | 188, 73.9 (22.23) | 92, 72.3 (23.08) | 97, 71.7 (23.57) |
| 第1週較基線之變化：N，平均值(SD) | 182, -5.8 (9.78) | 88, -6.3 (12.60) | 94, -6.4 (9.62) | |
| 較基線之變化：LS 平均值(SE) [1] | -5.6 (1.03) | -6.5 (1.30) | -6.5 (1.27) | |
| 與安慰劑相比之治療Diff：p值(Dif，95% CI) [1] | 0.499 (-0.9, -3.4至1.7) | 0.458 (-0.9, -3.4至1.5) | ||
| 第2週較基線之變化：N，平均值(SD) | 141, -7.4 (11.55) | 70, -9.2 (14.69) | 70, -6.8 (10.56) | |
| 較基線之變化：LS 平均值(SE) [1] | -7.0 (1.09) | -9.1 (1.40) | -6.7 (1.38) | |
| 與安慰劑相比之治療Diff：p值(Dif，95% CI) [1] | 0.139 (-2.1, -5.0至0.7) | 0.838 (0.3, -2.5至3.1) | ||
| 第3週較基線之變化：N，平均值(SD) | 184, -8.9 (13.84) | 87, -11.8 (16.09) | 95, -9.0 (12.90) | |
| 較基線之變化：LS 平均值(SE) [1] | -8.7 (1.17) | -11.9 (1.54) | -9.4 (1.50) | |
| 與安慰劑相比之治療Diff：p值(Dif，95% CI) [1] | 0.047 (-3.2, -6.5至-0.0) | 0.633 (-0.8, -3.9至2.4) | ||
| 第6週較基線之變化：N，平均值(SD) | 180, -10.7 (15.29) | 85, -13.9 (16.70) | 94, -10.3 (13.54) | |
| 較基線之變化：LS 平均值(SE) [1] | -10.3 (1.21) | -14.3 (1.61) | -10.9 (1.55) | |
| 與安慰劑相比之治療Diff：p值(Dif，95% CI) [1] | 0.021 (-4.0, -7.4至-0.6) | 0.731 (-0.6, -3.9至2.7) | ||
| 階段2 (僅階段1安慰劑無反應者) | 階段2基線：N，平均值(SD) [2] | 40, 66.0 (24.71) | 40, 68.9 (20.79) | 44, 65.3 (19.36) |
| 第9週較基線之變化：N，平均值(SD) | 40, -1.0 (9.40) | 40, -5.7 (9.40) | 44, -2.8 (10.13) | |
| 較基線之變化：LS 平均值(SE) [1] | -1.1 (1.42) | -5.3 (1.43) | -3.0 (1.36) | |
| 與安慰劑相比之治療Diff：p值(Dif，95% CI) [1] | 0.039 (-4.2, -8.2至-0.2) | 0.322 (-2.0, -5.8至1.9) | ||
| 第12週較基線之變化：N，平均值(SD) | 39, -1.6 (11.08) | 40, -5.6 (11.78) | 41, -4.9 (12.13) | |
| 較基線之變化：LS 平均值(SE) [1] | -1.7 (1.76) | -5.2 (1.75) | -5.2 (1.71) | |
| 與安慰劑相比之治療Diff：p值(Dif，95% CI) [1] | 0.157 (-3.5, -8.4至1.4) | 0.150 (-3.6, -8.4至1.3) | ||
| SPCD第6週及第12週MMRM加權z-統計量，p值[3] | -2.65, p=0.008 | -1.26, p=0.208 | ||
| 注：CMAI總分範圍為29至203，評分越高表示病情越惡化。 [1] MMRM包括治療、就診、治療/就診、基線、基線/就診的固定效應，並且在階段1模型中，包括基線NPI AA(≤ 6對比＞ 6)、跌倒風險評估(正常/輕度對比中度/嚴重)、基線同時使用抗精神性藥物(是與否)。使用非結構化變異數-共變異數。階段1及階段2基線值用於其各自的模型中。 [2] 階段2基線為階段2再隨機化(再隨機化就診)之前的末次非缺失評估。 [3] SPCD 第6週及第12週MMRM加權z-統計量在階段1之權重 = 0.6及階段2之權重0.4下使用。 |
| 表22b CMAI：平行組MMRM分析較基線之變化- 觀測資料(mITT 12週平行組群體) | |||
| CMAI：總分 | |||
| 參數/結果 | 安慰劑[1] | AVP-786 18 mg [1] | AVP-786 28 mg [1] |
| 基線：N，平均值(SD) | 62, 70.9 (21.98) | 92, 72.3 (23.08) | 97, 71.7 (23.57) |
| 第1週較基線之變化：N，平均值(SD) | 60, -6.1 (9.57) | 88, -6.3 (12.60) | 94, -6.4 (9.62) |
| 較基線之變化：LS 平均值(SE) [1] | -6.0 (1.56) | -6.3 (1.42) | -6.4 (1.39) |
| 與安慰劑相比之治療Diff：p值(Dif，95% CI) [2] | 0.852 (-0.3, -3.7至3.1) | 0.828 (-0.4, -3.7至3.0) | |
| 第2週較基線之變化：N，平均值(SD) | 48, -6.4 (11.89) | 70, -9.2 (14.69) | 70, -6.8 (10.56) |
| 較基線之變化：LS 平均值(SE) [1] | -6.5 (1.69) | -8.8 (1.51) | -6.5 (1.49) |
| 與安慰劑相比之治療Diff：p值(Dif，95% CI) [2] | 0.222 (-2.3, -6.1至1.4) | 0.988 (0.0, -3.7至3.7) | |
| 第3週較基線之變化：N，平均值(SD) | 61, -7.5 (15.44) | 87, -11.8 (16.09) | 95, -9.0 (12.90) |
| 較基線之變化：LS 平均值(SE) [1] | -7.6 (1.87) | -11.5 (1.66) | -9.0 (1.61) |
| 與安慰劑相比之治療Diff：p值(Dif，95% CI) [2] | 0.072 (-3.9, -8.2至0.3) | 0.503 (-1.4, -5.6至2.8) | |
| 第6週較基線之變化：N，平均值(SD) | 60, -9.0 (15.95) | 85, -13.9 (16.70) | 94, -10.3 (13.54) |
| 較基線之變化：LS 平均值(SE) [1] | -9.1 (1.93) | -13.8 (1.71) | -10.5 (1.65) |
| 與安慰劑相比之治療Diff：p值(Dif，95% CI) [2] | 0.038 (-4.7, -9.2至-0.3) | 0.520 (-1.4, -5.8至2.9) | |
| 第9週較基線之變化：N，平均值(SD) | 57, -10.0 (15.88) | 84, -14.6 (18.07) | 91, -11.0 (14.96) |
| 較基線之變化：LS 平均值(SE) [1] | -10.3 (2.04) | -14.8 (1.79) | -11.2 (1.73) |
| 與安慰劑相比之治療Diff：p值(Dif，95% CI) [2] | 0.064 (-4.5, -9.2至0.3) | 0.711 (-0.9, -5.6至3.8) | |
| 第12週較基線之變化：N，平均值(SD) | 57, -10.8 (16.75) | 85, -15.4 (17.72) | 92, -12.0 (13.97) |
| 較基線之變化：LS 平均值(SE) [1] | -10.7 (2.02) | -15.6 (1.77) | -12.1 (1.72) |
| 與安慰劑相比之治療Diff：p值(Dif，95% CI) [2] | 0.042 (-4.9, -9.6至-0.2) | 0.555 (-1.4, -6.0至3.2) | |
| 注：CMAI總分範圍為29至203，評分越高表示病情越惡化。 [1] 在兩個階段經隨機化至同一治療組中的患者。 [2] MMRM包括以下之固定效應：治療、就診、治療/就診、基線、基線/就診、基線NPI AA(≤ 6對比＞ 6)、跌倒風險評估(正常/輕度對比中度/嚴重)、基線同時使用抗精神性藥物(是與否)。使用非結構化變異數-共變異數。 |
使用不同統計分析方法(SUR方法以及SPCD OLS ANCOVA [LOCF及WOCF + LOCF]及帶有MNAR推論之SPCD MMRM)對主要功效終點之靈敏度分析證實主要分析之結果；採用以下方法觀察到治療組AVP-786-18與安慰劑之間的顯著差異(有利於AVP-786-18)：SUR方法(p = 0.006)、SPCD OLS ANCOVA – LOCF (p = 0.007)、SPCD OLS ANCOVA – WOCF + LOCF (p = 0.007)以及使用ITT群體之MMRM SPCD (p = 0.008)。結果總結在表23中提供。
表 23 ： CMAI 總分之主要及靈敏度分析總結
[1] 階段2基線為階段2再隨機化(再隨機化就診)之前的末次非缺失評估。
[2] MMRM包括以下各項之固定效應：治療、就診、治療/就診、基線、基線/就診、以及在階段1模型中基線NPI AA(≤ 6對比＞ 6)、跌倒風險評估(正常/輕度對比中度/嚴重)、基線同時使用抗精神性藥物(是與否)。使用非結構化變異數-共變異數。階段1及階段2基線值用於其各自的模型中。
[3] 各分析之加權z-統計量在階段1之權重 = 0.6及階段2之權重0.4下使用。
[4] 藉由對以下各項具有固定效應之ANCOVA估計各階段之治療效果：治療、基線、以及在階段1模型中基線NPI AA(≤ 6對比＞ 6)、跌倒風險評估(正常/輕度對比中度/嚴重)、基線同時使用抗精神性藥物(是與否)。階段1及階段2模型使用其各自的基線值。在各階段內，藉由LOCF推算缺失值。
[5] 藉由對以下各項具有固定效應之ANCOVA估計各階段之治療效果：治療、基線、以及在階段1模型中基線NPI AA(≤ 6對比＞ 6)、跌倒風險評估(正常/輕度對比中度/嚴重)、基線同時使用抗精神性藥物(是與否)。階段1及階段2模型使用其各自的基線值。在各階段內，藉由WOCF + LOCF推算缺失值。
[6] MMRM包括以下各項之固定效應：治療、就診、治療/就診、基線、基線/就診、以及在階段1模型中基線NPI AA(≤ 6對比＞ 6)、跌倒風險評估(正常/輕度對比中度/嚴重)、基線同時使用抗精神性藥物(是與否)。使用非結構化變異數-共變異數。階段1及階段2基線值用於其各自的模型中。
5.3.1.2. CMAI子量表
| 階段1 | 階段2 | |||||
| 安慰劑 | AVP-786-18 | AVP-786-28 | 安慰劑 | AVP-786-18 | AVP-786-28 | |
| 主要分析 | ||||||
| N，平均值(SD) [1] | 180, -10.7 (15.29) | 85, -13.9 (16.70) | 94, -10.3 (13.54) | 39, -1.6 (11.08) | 40, -5.6 (11.78) | 41, -4.9 (12.13) |
| 差異，95% CI [2] | 4.0 (-7.4至-0.6) | -0.6 (-3.9至2.7) | -3.5 (-8.4至1.4) | -3.6 (-8.4至1.3) | ||
| 較基線之LS平均變化 (SE) [2] | -10.3 (1.21) | -14.3 (1.61) | -10.9 (1.55) | -1.7 (1.76) | -5.2 (1.75) | -5.2 (1.71) |
| p值 | 0.021 | 0.731 | 0.157 | 0.150 | ||
| SPCD p值[3] | 0.008 | 0.208 | ||||
| 次要分析 | ||||||
| SPCD ANCOVA – LOCF | ||||||
| N，平均值(SD) [1] | 188, -10.2 (15.20) | 92, -13.7 (16.42) | 97, -10.4 (13.49) | 40, -1.5 (10.97) | 40, -5.6 (11.78) | 44, -4.9 (11.71) |
| 差異，95% CI [4] | -4.0 (-7.3至-0.7) | -0.9 (-4.1至2.4) | -3.6 (-8.4至1.3) | -3.5 (-8.2至1.3) | ||
| 較基線之LS平均變化 (SE) [2] | -9.5 (1.38) | -13.5 (1.73) | -10.4 (1.70) | -1.6 (1.73) | -5.2 (1.73) | -5.1 (1.65) |
| p值 | 0.019 | 0.607 | 0.146 | 0.151 | ||
| SPCD p值[3] | 0.007 | 0.169 | ||||
| SPCD ANCOVA – WOCF + LOCF | ||||||
| N，平均值(SD) [1] | 188, -10.2 (15.20) | 92, -13.7 (16.42) | 97, -10.4 (13.49) | 40, -1.5 (10.97) | 40, -5.6 (11.78) | 44, -4.9 (11.71) |
| 差異，95% CI [5] | -4.0 (-7.3至-0.7) | -0.9 (-4.1至2.4) | -3.6 (-8.4至1.3) | -3.5 (-8.2至1.3) | ||
| 較基線之LS平均變化 (SE) [2] | -9.5 (1.38) | -13.5 (1.73) | -10.4 (1.70) | -1.6 (1.73) | -5.2 (1.73) | -5.1 (1.65) |
| p值 | 0.019 | 0.607 | 0.146 | 0.151 | ||
| SPCD p值[3] | 0.007 | 0.169 | ||||
| SPCD SUR - LOCF | ||||||
| N，平均值(SD) [1] | 188, -10.2 (15.20) | 92, -13.7 (16.42) | 97, -10.4 (13.49) | 40, -1.5 (10.97) | 40, -5.6 (11.78) | 44, -4.9 (11.71) |
| 差異，95% CI | -4.1 (-7.5至-0.7) | -0.8 (-4.0至2.4) | -3.5 (-8.2至1.2) | -3.4 (-8.0至1.2) | ||
| p值 | 0.019 | 0.620 | 0.146 | 0.148 | ||
| SPCD p值[3] | 0.006 | 0.172 | ||||
| SPCD MMRM - 觀測資料 (ITT) | ||||||
| N，平均值(SD) [1] | 180, -10.7 (15.29) | 85, -13.9 (16.70) | 94, -10.3 (13.54) | 39, -1.6 (11.08) | 40, -5.6 (11.78) | 41, -4.9 (12.13) |
| 差異，95% CI | -4.0 (-7.4至-0.6) | -0.6 (-3.9至2.7) | -3.5 (-8.4至1.4) | -3.6 (-8.4至1.3) | ||
| 較基線之LS平均變化 (SE) [2] | -10.3 (1.21) | -14.3 (1.61) | -10.9 (1.55) | -1.7 (1.76) | -5.2 (1.75) | -5.2 (1.71) |
| p值 | 0.021 | 0.731 | 0.157 | 0.150 | ||
| SPCD p值[6] | 0.008 | 0.208 |
CMAI子量表F1-攻擊行為、F2-軀體非攻擊行為及F3-言語激越行為總結在表24中針對SPCD分析且在表25中針對12週平行組進行總結，並且下面單獨討論子量表。
表 24 ： CMAI 子量表評分： SPCD MMRM 較基線之變化 ( 觀測資料 ) - mITT 群體
注：因子1，攻擊行為範圍為12至84。因子2，F2-軀體非攻擊行為範圍為6至42。因子3，F3-言語激越行為範圍為4至28。對於所有因子，評分越高表示病情越惡化。
[1] MMRM包括以下各項之固定效應：治療、就診、治療/就診、基線、基線/就診、以及在階段1模型中基線NPI AA(≤ 6對比＞ 6)、跌倒風險評估(正常/輕度對比中度/嚴重)、基線同時使用抗精神性藥物(是與否)。使用非結構化變異數-共變異數。階段1及階段2基線值用於其各自的模型中。
[2] 階段2基線為階段2再隨機化(再隨機化就診)之前的末次非缺失評估。
[3] SPCD 第6週及第12週MMRM加權z-統計量在階段1之權重 = 0.6及階段2之權重0.4下使用。
| 參數/結果 | 安慰劑 | AVP-786-18 | AVP-786-28 |
| CMAI ： F1- 攻擊行為 | |||
| 階段 1 | |||
| 基線：N，平均值(SD) | 188, 21.0 (8.76) | 92, 21.2 (8.86) | 97, 20.7 (8.70) |
| 第6週較基線之變化：LS 平均值(SE) [1] | -3.2 (0.45) | -4.4 (0.59) | -3.4 (0.57) |
| 與安慰劑相比之治療Diff：p值(Dif，95% CI) [1] | 0.047 (-1.2, -2.4至-0.0) | 0.731 (-0.2, -1.4至1.0) | |
| 階段 2( 僅限階段 1 安慰劑無反應者 ) | |||
| 階段2基線：N，平均值(SD) [2] | 40, 19.5 (10.28) | 40, 18.9 (5.92) | 44, 17.9 (6.37) |
| 第12週較基線之變化：LS 平均值(SE) [1] | -0.2 (0.78) | -1.8 (0.77) | -1.4 (0.75) |
| 與安慰劑相比之治療Diff：p值(Dif，95% CI) [1] | 0.158 (-1.5, -3.7至0.6) | 0.280 (-1.2, -3.3至1.0) | |
| SPCD 第 6 週及第 12 週 MMRM 加權 z- 統計量， p 值 [3] | -2.37, p = 0.018 | -1.05, p = 0.292 | |
| CMAI ： F2- 軀體非攻擊行為 | |||
| 階段 1 | |||
| 基線：N，平均值(SD) | 188, 20.7 (8.15) | 92, 20.7 (8.13) | 97, 20.1 (8.73) |
| 第6週較基線之變化：LS 平均值(SE) [1] | -3.1 (0.44) | -4.8 (0.59) | -3.5 (0.57) |
| 與安慰劑相比之治療Diff：p值(Dif，95% CI) [1] | 0.011 (-1.6, -2.9至-0.4) | 0.511 (-0.4, -1.6至0.8) | |
| 階段 2( 僅限階段 1 安慰劑無反應者 ) | |||
| 階段2基線：N，平均值(SD) [2] | 40, 18.8 (7.79) | 40, 18.3 (8.94) | 44, 18.6 (8.23) |
| 第12週較基線之變化：LS 平均值(SE) [1] | -0.1 (0.61) | -0.7 (0.60) | -1.9 (0.59) |
| 與安慰劑相比之治療Diff：p值(Dif，95% CI) [1] | 0.475 (-0.6, -2.3至1.1) | 0.043 (-1.7, -3.4至-0.1) | |
| SPCD 第 6 週及第 12 週 MMRM 加權 z- 統計量， p 值 [3] | -2.38, p = 0.017 | -1.87, p = 0.062 | |
| CMAI ： F3- 言語激越行為 | |||
| 階段 1 | |||
| 基線：N，平均值(SD) | 188, 17.6 (5.91) | 92, 16.7 (6.11) | 97, 17.1 (5.42) |
| 第6週較基線之變化：LS 平均值(SE) [1] | -2.2 (0.38) | -3.0 (0.50) | -2.5 (0.48) |
| 與安慰劑相比之治療Diff：p值(Dif，95% CI) [1] | 0.145 (-0.8, -1.8至0.3) | 0.571 (-0.3, -1.3至0.7) | |
| 階段 2( 僅限階段 1 安慰劑無反應者 ) | |||
| 階段2基線：N，平均值(SD) [2] | 40, 15.2 (5.75) | 40, 17.7 (5.29) | 44, 15.7 (6.23) |
| 第12週較基線之變化：LS 平均值(SE) [1] | -0.9 (0.59) | -2.1 (0.59) | -1.3 (0.58) |
| 與安慰劑相比之治療Diff：p值(Dif，95% CI) [1] | 0.165 (-1.2, -2.9至0.5) | 0.657 (-0.4, -2.0至1.3) | |
| SPCD 第 6 週及第 12 週 MMRM 加權 z- 統計量， p 值 [3] | -2.02, p = 0.044 | -0.71, p = 0.476 |
在不同時間點下的平均CMAI攻擊行為評分、CMAI非攻擊行為評分及CMAI言語激越評分較基線之變化示於下表24a-24f中：
表 25 ： CMAI 子量表評分：平行組 MMRM 分析較基線之變化 - 觀測資料 (mITT 12 週平行組群體 )
注：因子1，攻擊行為範圍為12至84。因子2，F2-軀體非攻擊行為範圍為6至42。因子3，F3-言語激越行為範圍為4至28。對於所有因子，評分越高表示病情越惡化。
[1] 在兩個階段經隨機化至同一治療組中的患者。
[2] MMRM包括以下之固定效應：治療、就診、治療/就診、基線、基線/就診、基線NPI AA(≤ 6對比＞ 6)、跌倒風險評估(正常/輕度對比中度/嚴重)、基線同時使用抗精神性藥物(是與否)。使用非結構化變異數-共變異數。
CMAI F1- 攻擊行為
| 表24a CMAI：SPCD MMRM較基線之變化- 觀測資料 (mITT群體) | ||||
| CMAI : 攻擊行為 | ||||
| 階段 | 參數/結果 | 安慰劑 | AVP-786 18 mg | AVP-786 28 mg |
| 階段1 | 基線：N，平均值(SD) | 188, 21.0 (8.76) | 92, 21.2 (8.86) | 97, 20.7 (8.70) |
| 第1週較基線之變化：N，平均值(SD) | 181, -1.9 (4.28) | 88, -2.0 (4.86) | 94, -1.7 (4.48) | |
| 較基線之變化：LS 平均值(SE) [1] | -1.8 (0.40) | -1.9 (0.51) | -1.7 (0.50) | |
| 與安慰劑相比之治療Diff：p值(Dif，95% CI) [1] | 0.772 (-0.1, -1.2至0.9) | 0.844 (0.1, -0.9至1.1) | ||
| 第2週較基線之變化：N，平均值(SD) | 141, -2.6 (5.16) | 70, -3.0 (6.84) | 70, -2.3 (4.60) | |
| 較基線之變化：LS 平均值(SE) [1] | -2.3 (0.43) | -2.8 (0.56) | -2.1 (0.55) | |
| 與安慰劑相比之治療Diff：p值(Dif，95% CI) [1] | 0.333 (-0.6, -1.7至0.6) | 0.723 (0.2, -0.9至1.3) | ||
| 第3週較基線之變化：N，平均值(SD) | 184, -2.8 (5.72) | 87, -4.0 (6.87) | 95, -2.6 (5.04) | |
| 較基線之變化：LS 平均值(SE) [1] | -2.6 (0.43) | -3.8 (0.56) | -2.7 (0.55) | |
| 與安慰劑相比之治療Diff：p值(Dif，95% CI) [1] | 0.036 (-1.2, -2.4至-0.1) | 0.914 (-0.1, -1.2至1.1) | ||
| 第6週較基線之變化：N，平均值(SD) | 180, -3.3 (6.56) | 85, -4.3 (7.05) | 94, -3.3 (5.01) | |
| 較基線之變化：LS 平均值(SE) [1] | -3.2 (0.45) | -4.4 (0.59) | -3.4 (0.57) | |
| 與安慰劑相比之治療Diff：p值(Dif，95% CI) [1] | 0.047 (-1.2, -2.4至-0.0) | 0.731 (-0.2, -1.4至1.0) | ||
| 階段2 (僅階段1安慰劑無反應者) | 階段2基線：N，平均值(SD) [2] | 40, 19.5 (10.28) | 40, 18.9 (5.92) | 44, 17.9 (6.37) |
| 第9週較基線之變化：N，平均值(SD) | 40, -0.3 (4.44) | 40, -2.2 (3.40) | 44, -0.2 (3.83) | |
| 較基線之變化：LS 平均值(SE) [1] | -0.1 (0.57) | -2.2 (0.57) | -0.4 (0.54) | |
| 與安慰劑相比之治療Diff：p值(Dif，95% CI) [1] | 0.013 (-2.0, -3.6至-0.4) | 0.783 (-0.2, -1.8至1.3) | ||
| 第12週較基線之變化：N，平均值(SD) | 39, -0.5 (5.46) | 40, -1.8 (5.23) | 41, -1.3 (4.81) | |
| 較基線之變化：LS 平均值(SE) [1] | -0.2 (0.78) | -1.8 (0.77) | -1.4 (0.75) | |
| 與安慰劑相比之治療Diff：p值(Dif，95% CI) [1] | 0.158 (-1.5, -3.7至0.6) | 0.280 (-1.2, -3.3至1.0) | ||
| SPCD第6週及第12週MMRM加權z-統計量，p值[3] | -2.37, p=0.018 | -1.05, p=0.292 | ||
| 注：因子1，攻擊行為範圍為12至84，評分越高表示病情越惡化。 [1] MMRM包括治療、就診、治療/就診、基線、基線/就診的固定效應，並且在階段1模型中，包括基線NPI AA(≤ 6對比＞ 6)、跌倒風險評估(正常/輕度對比中度/嚴重)、基線同時使用抗精神性藥物(是與否)。 使用非結構化變異數-共變異數。 階段1及階段2基線值用於其各自的模型中。 [2] 階段2基線為階段2再隨機化(再隨機化就診)之前的末次非缺失評估。 [3] SPCD 第6週及第12週MMRM加權z-統計量在階段1之權重 = 0.6及階段2之權重0.4下使用。 |
| 表24b CMAI：平行組MMRM分析較基線之變化- 觀測資料(mITT 12週平行組群體) | |||
| CMAI : 攻擊行為 | |||
| 參數/結果 | 安慰劑[1] | AVP-786 18 mg [1] | AVP-786 28 mg [1] |
| 基線：N，平均值(SD) | 62, 21.0 (10.14) | 92, 21.2 (8.86) | 97, 20.7 (8.70) |
| 第1週較基線之變化：N，平均值(SD) | 60, -2.3 (3.88) | 88, -2.0 (4.86) | 94, -1.7 (4.48) |
| 較基線之變化：LS 平均值(SE) [1] | -2.1 (0.62) | -2.0 (0.57) | -1.7 (0.55) |
| 與安慰劑相比之治療Diff：p值(Dif，95% CI) [2] | 0.824 (0.2, -1.2至1.5) | 0.549 (0.4, -0.9至1.7) | |
| 第2週較基線之變化：N，平均值(SD) | 48, -2.0 (5.04) | 70, -3.0 (6.84) | 70, -2.3 (4.60) |
| 較基線之變化：LS 平均值(SE) [1] | -1.9 (0.69) | -2.9 (0.62) | -2.1 (0.61) |
| 與安慰劑相比之治療Diff：p值(Dif，95% CI) [2] | 0.190 (-1.0, -2.6至0.5) | 0.752 (-0.2, -1.8至1.3) | |
| 第3週較基線之變化：N，平均值(SD) | 61, -2.6 (6.14) | 87, -4.0 (6.87) | 95, -2.6 (5.04) |
| 較基線之變化：LS 平均值(SE) [1] | -2.4 (0.70) | -3.9 (0.63) | -2.7 (0.61) |
| 與安慰劑相比之治療Diff：p值(Dif，95% CI) [2] | 0.058 (-1.5, -3.1至0.0) | 0.663 (-0.3, -1.9至1.2) | |
| 第6週較基線之變化：N，平均值(SD) | 60, -2.9 (7.23) | 85, -4.3 (7.05) | 94, -3.3 (5.01) |
| 較基線之變化：LS 平均值(SE) [1] | -2.7 (0.72) | -4.4 (0.64) | -3.4 (0.62) |
| 與安慰劑相比之治療Diff：p值(Dif，95% CI) [2] | 0.040 (-1.7, -3.3至-0.1) | 0.406 (-0.7, -2.3至0.9) | |
| 第9週較基線之變化：N，平均值(SD) | 57, -3.2 (6.35) | 84, -4.5 (7.63) | 91, -3.2 (5.60) |
| 較基線之變化：LS 平均值(SE) [1] | -3.3 (0.74) | -4.7 (0.66) | -3.5 (0.64) |
| 與安慰劑相比之治療Diff：p值(Dif，95% CI) [2] | 0.098 (-1.4, -3.1至0.3) | 0.787 (-0.2, -1.9至1.4) | |
| 第12週較基線之變化：N，平均值(SD) | 57, -3.5 (7.58) | 85, -4.6 (7.25) | 92, -3.5 (6.05) |
| 較基線之變化：LS 平均值(SE) [1] | -3.3 (0.79) | -4.8 (0.70) | -3.8 (0.68) |
| 與安慰劑相比之治療Diff：p值(Dif，95% CI) [2] | 0.117 (-1.5, -3.3至0.4) | 0.646 (-0.4, -2.2至1.4) | |
| 注：因子1，攻擊行為範圍為12至84，評分越高表示病情越惡化。 [1] 在兩個階段經隨機化至同一治療組中的患者。 [2] MMRM包括以下之固定效應：治療、就診、治療/就診、基線、基線/就診、基線NPI AA(≤ 6對比＞ 6)、跌倒風險評估(正常/輕度對比中度/嚴重)、基線同時使用抗精神性藥物(是與否)。使用非結構化變異數-共變異數。 |
| 表24c CMAI：SPCD MMRM較基線之變化- 觀測資料 (mITT群體) | ||||
| CMAI：軀體非攻擊行為 | ||||
| 階段 | 參數/結果 | 安慰劑 | AVP-786 18 mg | AVP-786 28 mg |
| 階段1 | 基線：N，平均值(SD) | 188, 20.7 (8.15) | 92, 20.7 (8.13) | 97, 20.1 (8.73) |
| 第1週較基線之變化：N，平均值(SD) | 182, -1.7 (3.74) | 88, -2.2 (4.21) | 94, -1.9 (3.30) | |
| 較基線之變化：LS 平均值(SE) [1] | -1.8 (0.37) | -2.3 (0.47) | -2.0 (0.46) | |
| 與安慰劑相比之治療Diff：p值(Dif，95% CI) [1] | 0.278 (-0.5, -1.4至0.4) | 0.600 (-0.2, -1.1至0.7) | ||
| 第2週較基線之變化：N，平均值(SD) | 141, -2.0 (4.18) | 70, -2.8 (4.26) | 70, -1.9 (3.54) | |
| 較基線之變化：LS 平均值(SE) [1] | -2.1 (0.39) | -3.0 (0.50) | -2.0 (0.49) | |
| 與安慰劑相比之治療Diff：p值(Dif，95% CI) [1] | 0.091 (-0.9, -1.9至0.1) | 0.848 (0.1, -0.9至1.1) | ||
| 第3週較基線之變化：N，平均值(SD) | 184, -2.2 (5.13) | 87, -3.8 (5.14) | 95, -2.9 (5.00) | |
| 較基線之變化：LS 平均值(SE) [1] | -2.4 (0.43) | -3.8 (0.58) | -3.2 (0.56) | |
| 與安慰劑相比之治療Diff：p值(Dif，95% CI) [1] | 0.022 (-1.4, -2.6至-0.2) | 0.174 (-0.8, -2.0至0.4) | ||
| 第6週較基線之變化：N，平均值(SD) | 180, -3.0 (5.41) | 85, -4.7 (5.29) | 94, -3.2 (5.04) | |
| 較基線之變化：LS 平均值(SE) [1] | -3.1 (0.44) | -4.8 (0.59) | -3.5 (0.57) | |
| 與安慰劑相比之治療Diff：p值(Dif，95% CI) [1] | 0.011 (-1.6, -2.9至-0.4) | 0.511 (-0.4, -1.6至0.8) | ||
| 階段2 (僅階段1安慰劑無反應者) | 階段2基線：N，平均值(SD) [2] | 40, 18.8 (7.79) | 40, 18.3 (8.94) | 44, 18.6 (8.23) |
| 第9週較基線之變化：N，平均值(SD) | 40, -0.5 (3.81) | 40, -1.3 (4.05) | 44, -1.3 (3.95) | |
| 較基線之變化：LS 平均值(SE) [1] | -0.5 (0.59) | -1.3 (0.59) | -1.2 (0.56) | |
| 與安慰劑相比之治療Diff：p值(Dif，95% CI) [1] | 0.307 (-0.9, -2.5至0.8) | 0.354 (-0.8, -2.4至0.9) | ||
| 第12週較基線之變化：N，平均值(SD) | 39, -0.2 (3.52) | 40, -0.7 (4.03) | 41, -1.8 (4.41) | |
| 較基線之變化：LS 平均值(SE) [1] | -0.1 (0.61) | -0.7 (0.60) | -1.9 (0.59) | |
| 與安慰劑相比之治療Diff：p值(Dif，95% CI) [1] | 0.475 (-0.6, -2.3至1.1) | 0.043 (-1.7, -3.4至-0.1) | ||
| SPCD第6週及第12週MMRM加權z-統計量，p值[3] | -2.38, p=0.017 | -1.87, p=0.062 | ||
| 注：因子2，軀體非攻擊行為範圍為6至42，評分越高表示病情越惡化。 [1] MMRM包括治療、就診、治療/就診、基線、基線/就診的固定效應，並且在階段1模型中，包括基線NPI AA(≤ 6對比＞ 6)、跌倒風險評估(正常/輕度對比中度/嚴重)、基線同時使用抗精神性藥物(是與否)。 使用非結構化變異數-共變異數。 階段1及階段2基線值用於其各自的模型中。 [2] 階段2基線為階段2再隨機化(再隨機化就診)之前的末次非缺失評估。 [3] SPCD 第6週及第12週MMRM加權z-統計量在階段1之權重 = 0.6及階段2之權重0.4下使用。 |
| 表24d CMAI：平行組MMRM分析較基線之變化- 觀測資料(mITT 12週平行組群體) | |||
| CMAI：軀體非攻擊行為 | |||
| 參數/結果 | 安慰劑[1] | AVP-786 18 mg [1] | AVP-786 28 mg [1] |
| 基線：N，平均值(SD) | 62, 19.6 (7.02) | 92, 20.7 (8.13) | 97, 20.1 (8.73) |
| 第1週較基線之變化：N，平均值(SD) | 60, -1.8 (4.08) | 88, -2.2 (4.21) | 94, -1.9 (3.30) |
| 較基線之變化：LS 平均值(SE) [1] | -2.0 (0.56) | -2.4 (0.51) | -2.2 (0.50) |
| 與安慰劑相比之治療Diff：p值(Dif，95% CI) [2] | 0.512 (-0.4, -1.6至0.8) | 0.827 (-0.1, -1.3至1.1) | |
| 第2週較基線之變化：N，平均值(SD) | 48, -2.3 (4.32) | 70, -2.8 (4.26) | 70, -1.9 (3.54) |
| 較基線之變化：LS 平均值(SE) [1] | -2.6 (0.58) | -3.1 (0.53) | -2.2 (0.52) |
| 與安慰劑相比之治療Diff：p值(Dif，95% CI) [2] | 0.406 (-0.5, -1.8至0.7) | 0.522 (0.4, -0.9至1.7) | |
| 第3週較基線之變化：N，平均值(SD) | 61, -1.8 (5.80) | 87, -3.8 (5.14) | 95, -2.9 (5.00) |
| 較基線之變化：LS 平均值(SE) [1] | -2.3 (0.69) | -3.9 (0.61) | -3.3 (0.59) |
| 與安慰劑相比之治療Diff：p值(Dif，95% CI) [2] | 0.050 (-1.6, -3.2至0.0) | 0.198 (-1.0, -2.6至0.5) | |
| 第6週較基線之變化：N，平均值(SD) | 60, -2.4 (5.37) | 85, -4.7 (5.29) | 94, -3.2 (5.04) |
| 較基線之變化：LS 平均值(SE) [1] | -2.8 (0.69) | -4.8 (0.61) | -3.7 (0.59) |
| 與安慰劑相比之治療Diff：p值(Dif，95% CI) [2] | 0.015 (-2.0, -3.6至-0.4) | 0.281 (-0.9, -2.4至0.7) | |
| 第9週較基線之變化：N，平均值(SD) | 57, -2.9 (6.06) | 84, -4.7 (5.19) | 91, -3.5 (5.81) |
| 較基線之變化：LS 平均值(SE) [1] | -3.3 (0.73) | -4.9 (0.64) | -3.8 (0.62) |
| 與安慰劑相比之治療Diff：p值(Dif，95% CI) [2] | 0.056 (-1.7, -3.4至0.0) | 0.528 (-0.5, -2.2至1.1) | |
| 第12週較基線之變化：N，平均值(SD) | 57, -2.6 (5.75) | 85, -5.3 (5.58) | 92, -3.9 (5.49) |
| 較基線之變化：LS 平均值(SE) [1] | -3.0 (0.73) | -5.5 (0.63) | -4.2 (0.62) |
| 與安慰劑相比之治療Diff：p值(Dif，95% CI) [2] | 0.003 (-2.5, -4.2至-0.8) | 0.147 (-1.2, -2.9至0.4) | |
| 注：因子2，軀體非攻擊行為範圍為6至42，評分越高表示病情越惡化。 [1] 在兩個階段經隨機化至同一治療組中的患者。 [2] MMRM包括以下之固定效應：治療、就診、治療/就診、基線、基線/就診、基線NPI AA(≤ 6對比＞ 6)、跌倒風險評估(正常/輕度對比中度/嚴重)、基線同時使用抗精神性藥物(是與否)。使用非結構化變異數-共變異數。 |
| 表24e CMAI：SPCD MMRM較基線之變化- 觀測資料 (mITT群體) | ||||
| CMAI：言語激越行為 | ||||
| 階段 | 參數/結果 | 安慰劑 | AVP-786 18 mg | AVP-786 28 mg |
| 階段1 | 基線：N，平均值(SD) | 188, 17.6 (5.91) | 92, 16.7 (6.11) | 97, 17.1 (5.42) |
| 第1週較基線之變化：N，平均值(SD) | 182, -1.0 (3.57) | 88, -1.1 (3.76) | 94, -1.7 (3.39) | |
| 較基線之變化：LS 平均值(SE) [1] | -1.0 (0.34) | -1.2 (0.43) | -1.7 (0.42) | |
| 與安慰劑相比之治療Diff：p值(Dif，95% CI) [1] | 0.684 (-0.2, -1.0至0.7) | 0.112 (-0.7, -1.5至0.2) | ||
| 第2週較基線之變化：N，平均值(SD) | 141, -1.4 (3.54) | 70, -2.1 (3.99) | 70, -1.6 (3.19) | |
| 較基線之變化：LS 平均值(SE) [1] | -1.3 (0.35) | -2.0 (0.44) | -1.6 (0.44) | |
| 與安慰劑相比之治療Diff：p值(Dif，95% CI) [1] | 0.124 (-0.7, -1.6至0.2) | 0.483 (-0.3, -1.2至0.6) | ||
| 第3週較基線之變化：N，平均值(SD) | 184, -2.2 (4.55) | 87, -2.3 (4.60) | 95, -2.0 (4.22) | |
| 較基線之變化：LS 平均值(SE) [1] | -2.1 (0.38) | -2.5 (0.50) | -2.0 (0.48) | |
| 與安慰劑相比之治療Diff：p值(Dif，95% CI) [1] | 0.476 (-0.4, -1.4至0.7) | 0.772 (0.2, -0.9至1.2) | ||
| 第6週較基線之變化：N，平均值(SD) | 180, -2.4 (4.34) | 85, -2.7 (4.66) | 94, -2.4 (4.60) | |
| 較基線之變化：LS 平均值(SE) [1] | -2.2 (0.38) | -3.0 (0.50) | -2.5 (0.48) | |
| 與安慰劑相比之治療Diff：p值(Dif，95% CI) [1] | 0.145 (-0.8, -1.8至0.3) | 0.571 (-0.3, -1.3至0.7) | ||
| 階段2 (僅階段1安慰劑無反應者) | 階段2基線：N，平均值(SD) [2] | 40, 15.2 (5.75) | 40, 17.7 (5.29) | 44, 15.7 (6.23) |
| 第9週較基線之變化：N，平均值(SD) | 40, -0.1 (3.11) | 40, -1.4 (3.73) | 44, -0.4 (3.01) | |
| 較基線之變化：LS 平均值(SE) [1] | -0.3 (0.51) | -1.2 (0.51) | -0.5 (0.48) | |
| 與安慰劑相比之治療Diff：p值(Dif，95% CI) [1] | 0.212 (-0.9, -2.3至0.5) | 0.759 (-0.2, -1.6至1.2) | ||
| 第12週較基線之變化：N，平均值(SD) | 39, -0.8 (3.92) | 40, -2.4 (3.69) | 41, -1.3 (3.91) | |
| 較基線之變化：LS 平均值(SE) [1] | -0.9 (0.59) | -2.1 (0.59) | -1.3 (0.58) | |
| 與安慰劑相比之治療Diff：p值(Dif，95% CI) [1] | 0.165 (-1.2, -2.9至0.5) | 0.657 (-0.4, -2.0至1.3) | ||
| SPCD第6週及第12週MMRM加權z-統計量，p值[3] | -2.02, p=0.044 | -0.71, p=0.476 | ||
| 注：因子3，言語激越行為範圍為4至28，評分越高表示病情越惡化。 [1] MMRM包括治療、就診、治療/就診、基線、基線/就診的固定效應，並且在階段1模型中，包括基線NPI AA(≤ 6對比＞ 6)、跌倒風險評估(正常/輕度對比中度/嚴重)、基線同時使用抗精神性藥物(是與否)。 使用非結構化變異數-共變異數。 階段1及階段2基線值用於其各自的模型中。 [2] 階段2基線為階段2再隨機化(再隨機化就診)之前的末次非缺失評估。 [3] SPCD 第6週及第12週MMRM加權z-統計量在階段1之權重 = 0.6及階段2之權重0.4下使用。 |
| 表24f CMAI：平行組MMRM分析較基線之變化- 觀測資料(mITT 12週平行組群體) | |||
| CMAI：言語激越行為 | |||
| 參數/結果 | 安慰劑[1] | AVP-786 18 mg [1] | AVP-786 28 mg [1] |
| 基線：N，平均值(SD) | 62, 17.0 (5.79) | 92, 16.7 (6.11) | 97, 17.1 (5.42) |
| 第1週較基線之變化：N，平均值(SD) | 60, -1.2 (3.24) | 88, -1.1 (3.76) | 94, -1.7 (3.39) |
| 較基線之變化：LS 平均值(SE) [1] | -1.1 (0.50) | -1.1 (0.45) | -1.6 (0.44) |
| 與安慰劑相比之治療Diff：p值(Dif，95% CI) [2] | 0.967 (-0.0, -1.1至1.1) | 0.352 (-0.5, -1.6至0.6) | |
| 第2週較基線之變化：N，平均值(SD) | 48, -0.9 (3.29) | 70, -2.1 (3.99) | 70, -1.6 (3.19) |
| 較基線之變化：LS 平均值(SE) [1] | -1.0 (0.51) | -2.0 (0.45) | -1.6 (0.45) |
| 與安慰劑相比之治療Diff：p值(Dif，95% CI) [2] | 0.089 (-1.0, -2.1至0.1) | 0.321 (-0.6, -1.7至0.5) | |
| 第3週較基線之變化：N，平均值(SD) | 61, -2.3 (5.17) | 87, -2.3 (4.60) | 95, -2.0 (4.22) |
| 較基線之變化：LS 平均值(SE) [1] | -2.3 (0.60) | -2.4 (0.53) | -1.9 (0.51) |
| 與安慰劑相比之治療Diff：p值(Dif，95% CI) [2] | 0.834 (-0.1, -1.5至1.2) | 0.560 (0.4, -1.0至1.8) | |
| 第6週較基線之變化：N，平均值(SD) | 60, -2.3 (4.78) | 85, -2.7 (4.66) | 94, -2.4 (4.60) |
| 較基線之變化：LS 平均值(SE) [1] | -2.2 (0.60) | -2.9 (0.53) | -2.4 (0.51) |
| 與安慰劑相比之治療Diff：p值(Dif，95% CI) [2] | 0.350 (-0.7, -2.1至0.7) | 0.780 (-0.2, -1.6至1.2) | |
| 第9週較基線之變化：N，平均值(SD) | 57, -2.4 (5.20) | 84, -3.1 (5.16) | 91, -2.7 (4.89) |
| 較基線之變化：LS 平均值(SE) [1] | -2.5 (0.65) | -3.2 (0.57) | -2.7 (0.55) |
| 與安慰劑相比之治療Diff：p值(Dif，95% CI) [2] | 0.357 (-0.7, -2.2至0.8) | 0.818 (-0.2, -1.7至1.3) | |
| 第12週較基線之變化：N，平均值(SD) | 57, -3.1 (5.26) | 85, -3.2 (4.76) | 92, -2.8 (4.64) |
| 較基線之變化：LS 平均值(SE) [1] | -2.9 (0.64) | -3.4 (0.56) | -2.8 (0.54) |
| 與安慰劑相比之治療Diff：p值(Dif，95% CI) [2] | 0.549 (-0.5, -2.0至1.0) | 0.915 (0.1, -1.4至1.6) | |
| 注：因子3，言語激越行為範圍為4至28，評分越高表示病情越惡化。 [1] 在兩個階段經隨機化至同一治療組中的患者。 [2] MMRM包括以下之固定效應：治療、就診、治療/就診、基線、基線/就診、基線NPI AA(≤ 6對比＞ 6)、跌倒風險評估(正常/輕度對比中度/嚴重)、基線同時使用抗精神性藥物(是與否)。使用非結構化變異數-共變異數。 |
| 參數/結果 | 安慰劑[1] | AVP-786-18 [1] | AVP-786-28 [1] |
| CMAI ： F1- 攻擊行為 | |||
| 基線：N，平均值(SD) | 62, 21.0 (10.14) | 92, 21.2 (8.86) | 97, 20.7 (8.70) |
| 第12週較基線之變化：LS 平均值(SE) [2] | -3.3 (0.79) | -4.8 (0.70) | -3.8 (0.68) |
| 與安慰劑相比之治療Diff：p值(Dif，95% CI) [2] | 0.117 (-1.5, -3.3至0.4) | 0.646 (-0.4, -2.2至1.4) | |
| CMAI ： F2- 軀體非攻擊行為 | |||
| 基線：N，平均值(SD) | 62, 19.6 (7.02) | 92, 20.7 (8.13) | 97, 20.1 (8.73) |
| 第12週較基線之變化：LS 平均值(SE) [2] | -3.0 (0.73) | -5.5 (0.63) | -4.2 (0.62) |
| 與安慰劑相比之治療Diff：p值(Dif，95% CI) [2] | 0.003 (-2.5, -4.2至-0.8) | 0.147 (-1.2, -2.9至0.4) | |
| CMAI ： F3- 言語激越行為 | |||
| 基線：N，平均值(SD) | 62, 17.0 (5.79) | 92, 16.7 (6.11) | 97, 17.1 (5.42) |
| 第12週較基線之變化：LS 平均值(SE) [2] | -2.9 (0.64) | -3.4 (0.56) | -2.8 (0.54) |
| 與安慰劑相比之治療Diff：p值(Dif，95% CI) [2] | 0.549 (-0.5, -2.0至1.0) | 0.915 (0.1, -1.4至1.6) |
在SPCD分析中，與安慰劑相比，用AVP-786-18治療之患者在平均CMAI F1-攻擊行為評分上顯示出更大的改善(在標稱水準下顯著，p = 0.018；上表24，上表24a)。對於用AVP-786-28治療之患者與安慰劑相比，p值在標稱水準下不顯著(p = 0.292)。
在階段1，與安慰劑相比，用AVP-786-18治療之患者在平均CMAI F1-攻擊行為評分上顯示出更大的變化(治療差異[CI]：-1.2 [-2.4至-0.0])，其在標稱水準上係顯著的(p = 0.047)。與安慰劑相比，用AVP-786-28治療之患者的治療差異(CI)為-0.2 (-1.4至1.0)，p = 0.731 (上表24)。
在階段2，與安慰劑相比，用AVP-786-18及AVP-786-28治療之患者在平均CMAI F1-攻擊行為評分上顯示出更大的變化(治療差異[CI]：(分別為-1.5 [-3.7至0.6]及-1.2 [-3.3至1.0]；上表24)，其在標稱水準下沒有達到顯著性(分別為p = 0.158及p = 0.280)。
12週平行組之平均CMAI F1-攻擊行為評分較基線之變化提供於上表24b及表25中。與安慰劑相比，用AVP-786-18及AVP-786-28治療之患者的治療差異(CI)分別為-1.5 (-3.3至0.4)及-0.4 (-2.2至1.4)，p = 0.117及p = 0.646。
CMAI F2- 軀體非攻擊行為
在SPCD分析中，與安慰劑相比，用AVP-786-18治療之患者在平均CMAI F2-軀體非攻擊行為評分上顯示出更大的變化(在標稱水準下顯著，p = 0.017；上表24，上表24c)。對於用AVP-786-28治療之患者與安慰劑相比，p值在標稱水準下不顯著(p = 0.062)。
在階段1，與安慰劑相比，用AVP-786-18治療之患者在平均CMAI F2-軀體非攻擊行為評分上顯示出更大的變化(治療差異[CI]：-1.6 [-2.9至-0.4])，其在標稱水準上係顯著的(p = 0.011)。與安慰劑相比，用AVP-786-28治療之患者的治療差異(CI)為-0.4 (-1.6至0.8)，p = 0.511。
在階段2，與安慰劑相比，用AVP-786-18及AVP-786-28治療之患者在平均CMAI F2-軀體非攻擊行為評分上顯示出更大的變化(治療差異[CI]：(分別為-0.6 [-2.3至1.1]及-1.7 [-3.4至-0.1])；差異在標稱水準下對於AVP-786-18沒有達到顯著性(p = 0.475)，但對於AVP-786-28係顯著的(p = 0.043)。
12週平行組之平均CMAI F2-軀體非攻擊行為評分較基線之變化提供於上表24d及表25中。與安慰劑相比，用AVP-786-18治療之患者在平均CMAI F2-軀體非攻擊行為評分上顯示出更大的改善(治療差異[CI]：-2.5 [-4.2至-0.8])，其在標稱水準上係顯著的(p = 0.003)。與安慰劑相比，用AVP-786-28治療之患者的治療差異(CI)為-1.2 (-2.9至0.4)，p = 0.147 (表25)。
CMAI F3- 言語激越行為
在SPCD分析中，與安慰劑相比，用AVP-786-18治療之患者在平均CMAI F3-言語激越行為評分上顯示出更大的變化(在標稱水準下顯著，p = 0.044；上表24e及表24)。對於用AVP-786-28治療之患者與安慰劑相比，p值在標稱水準下不顯著(p = 0.476)。
在階段1，與安慰劑相比，用AVP-786-18治療之患者在平均CMAI F3-言語激越行為評分上顯示出更大的變化(治療差異[CI]：-0.8 [-1.8至0.3])，其在標稱水準下沒有達到顯著性(p = 0.145)。與安慰劑相比，用AVP-786-28治療之患者的治療差異(CI)為-0.3 (-1.3至0.7)，p = 0.571 (表24)。
在階段2，與安慰劑相比，用AVP-786-18治療之患者在平均CMAI F3-言語激越行為評分上顯示出更大的變化(治療差異[CI]：-1.2 [-2.9至0.5])，其在標稱水準下沒有達到顯著性(p = 0.165；表24)。與安慰劑相比，用AVP-786-28治療之患者的治療差異(CI)為-0.4 (-2.0至1.3)，p = 0.657。
12週平行組之平均CMAI F3-言語激越行為評分較基線之變化提供於上表24f及表25中。與安慰劑相比，用AVP-786-18及AVP-786-28治療之患者的治療差異(CI)分別為-0.5 (-2.0至1.0)及0.1 (-1.4至1.6)，p = 0.549及p = 0.915。
CMAI 總分 - 患者亞組中較基線之變化
下表26A-26VV展示各表中鑑定的患者亞組中CMAI總分較基線之變化：
表26A
表26B
表26C
表26D
表26E
表26F
表26G
表26H
表26I
表26J
表26K
表26L
表26M
表26N
表26O
表26P
表26Q
表26R
表26S
表26T
表26U
表26V
表26W
表26X
表26Y
表26Z
表26AA
表26BB
表26CC
表26DD
表26EE
表26FF
表26GG
表26HH
表26II
表26JJ
表26KK
表26LL
表26MM
表26NN
表26OO
表26PP
表26QQ
表26RR
表26SS
表26TT
表26UU
表26VV
5.3.1.3. 額外的CMAI分析
亦分析CMAI總分中符合反應標準之患者的百分比，其中反應標準係定義為與基線相比CMAI總分30%或50%之提高。在整體SPCD分析中在單獨的任一階段或在12週平行組分析中，使用任一反應標準，在反應率上沒有顯著的組間差異。
激越狀態係定義為存在任何1個評定為「激越」之CMAI因子(F1-攻擊行為、F2-軀體非攻擊行為或 F3-言語激越行為)。在階段1結束時，與安慰劑相比，用AVP-786-18治療之患者符合激越狀態標準之百分比顯著較低(分別為80.4%及92.6%；p = 0.0029)。用AVP-786-28與安慰劑治療之患者符合激越狀態標準之百分比相似(分別為90.7%及92.6%；p = 0.2416)。在階段2結束時，與安慰劑相比，用AVP-786-28治療之患者符合激越狀態標準之百分比較低(分別為86.4%及95.0%)，其沒有達到顯著性(p = 0.6158)。用AVP-786-18與安慰劑治療之患者符合激越狀態標準之百分比相似(分別為95.1%及95.0%；p = 1.000)。由於細胞計數稀疏，故無法計算整體SPCD 1自由度p值。
計算12週平行組之激越狀態。在第12週，與安慰劑相比，用AVP-786-18及AVP-786-28治療之患者符合激越狀態標準之百分比較低(分別為87.2%、91.3%及94.7%)。因為一般估計方程模型沒有收斂，故無法計算p值。
5.3.1.4. 次要功效終點
5.3.1.4.1. mADCS-CGIC-激越評分
5.3.1.4.1.1. 階段1及階段2(安慰劑無反應者)
關鍵的次要功效終點為AVP-786-18及AVP-786-28與安慰劑相比的mADCS-CGIC-激越評分之SPCD分析(表26)。
在SPCD分析中，與安慰劑相比，用AVP-786-18治療之患者在平均mADCS-CGIC-激越評分上顯示出更大的改善(在標稱水準下顯著，p = 0.012)。對於用AVP-786-28治療之患者與安慰劑相比，p值在標稱水準下不顯著(p = 0.097)。
在階段1，與安慰劑相比，用AVP-786-18及AVP-786-28治療之患者的平均mADCS-CGIC-激越評分之治療差異(CI)沒有顯著差異(分別為p = 0.331及p = 0.400)。
在階段2，與安慰劑相比，用AVP-786-18治療之患者在平均mADCS-CGIC-激越評分上顯示出更大的改善(治療差異[CI]：-0.6 [-1.1至-0.1)，其在標稱水準下係顯著的(p = 0.014)。與安慰劑相比，用AVP-786-28治療之患者的治療差異(CI)為-0.4 (-0.9至0.1)，p = 0.145。
表 26 ： mADCS-CGIC- 激越評分： SPCD ANCOVA-LOCF 資料 (mITT 群體 )
注：mADCS-CGIC-激越評分範圍為1至7，其中較低評分表示改善。
[1] 藉由對以下各項具有固定效應之ANCOVA估計各階段之治療效果：治療、基線CMAI總分、以及在階段1模型中基線NPI AA(≤ 6對比＞ 6)、跌倒風險評估(正常/輕度對比中度/嚴重)、基線同時使用抗精神性藥物(是與否)。階段1及階段2基線值用於其各自的模型中。在各階段內，藉由LOCF推算缺失值。
[2] OLS加權z統計量在階段1之權重 = 0.6及階段2之權重0.4下使用。
| 階段 參數/結果 | 安慰劑 | AVP-786 18 mg | AVP-786 28 mg |
| 階段 1 | |||
| N | 184 | 90 | 96 |
| 1 = 顯著改善，n (%) | 6 (3.3) | 9 (10.0) | 5 (5.2) |
| 2 = 中等改善，n (%) | 30 (16.3) | 12 (13.3) | 18 (18.8) |
| 3 = 略有改善，n (%) | 71 (38.6) | 36 (40.0) | 34 (35.4) |
| 4 = 無變化，n (%) | 57 (31.0) | 25 (27.8) | 28 (29.2) |
| 5 = 略有惡化，n (%) | 12 (6.5) | 4 (4.4) | 8 (8.3) |
| 6 = 中等惡化，n (%) | 4 (2.2) | 2 (2.2) | 3 (3.1) |
| 7 = 顯著惡化，n (%) | 4 (2.2) | 2 (2.2) | 0 |
| 第6週評分：平均值(SD) | 3.4 (1.13) | 3.2 (1.24) | 3.3 (1.12) |
| 第6週評分：LS 平均值(SE) [1] | 3.4 (0.12) | 3.2 (0.15) | 3.2 (0.15) |
| ANCOVA LS與安慰劑相比之平均差異：p值(差異，95% CI) [1] | 0.331 (-0.1, -0.4至0.1) | 0.400 (-0.1, -0.4至0.2) | |
| 階段 2 ( 僅安慰劑無反應者 ) | 40 | 40 | 42 |
| 1 = 顯著改善，n (%) | 0 | 1 (2.5) | 2 (4.8) |
| 2 = 中等改善，n (%) | 3 (7.5) | 6 (15.0) | 7 (16.7) |
| 3 = 略有改善，n (%) | 12 (30.0) | 17 (42.5) | 13 (31.0) |
| 4 = 無變化，n (%) | 14 (35.0) | 13 (32.5) | 12 (28.6) |
| 5 = 略有惡化，n (%) | 8 (20.0) | 3 (7.5) | 4 (9.5) |
| 6 = 中等惡化，n (%) | 3 (7.5) | 0 | 3 (7.1) |
| 7 = 顯著惡化，n (%) | 0 | 0 | 1 (2.4) |
| 第12週相對於第6週之評分：平均值(SD) | 3.9 (1.06) | 3.3 (0.91) | 3.5 (1.35) |
| 第12週相對於第6週之評分：LS 平均值(SE) [1] | 3.9 (0.18) | 3.3 (0.18) | 3.5 (0.17) |
| ANCOVA LS與安慰劑相比之平均差異：p值(差異，95% CI) [1] | 0.014 (-0.6, -1.1至-0.1) | 0.145 (-0.4, -0.9至0.1) | |
| SPCD OLS加權z統計量，p值[2] | -2.51, p = 0.012 | -1.66, p = 0.097 |
對mADCS-CGIC-激越評分之反應係定義為顯著或中等改善並進行計算。在SPCD分析中，對於任一劑量之AVP-786，p值在標稱水準下均不顯著 (對於AVP-786-18與安慰劑相比及AVP-786-28與安慰劑相比，分別為p = 0.3679及p = 0.0797)。在階段1，相似百分比的用安慰劑、AVP-786-18及AVP-786-28治療之患者在mADCS-CGIC-激越評分上有顯著或中等改善 (分別為19.6%、23.3%及24.0%)，對於AVP-786-18與安慰劑相比及AVP-786-28與安慰劑相比，p值分別為0.4705及0.3922。在階段2，與安慰劑相比，相似百分比的用AVP-786-18及AVP-786-28治療之患者在mADCS-CGIC-激越評分上有顯著或中等改善 (分別為17.5%、21.4%及7.5%)，其沒有達到顯著性(分別為p = 0.3109及p = 0.1172)。
5.3.1.4.1.2. 12週平行組
12週平行組的第12週平均mADCS-CGIC-激越評分較基線之變化提供於表27中。與安慰劑相比，用AVP-786-18及AVP-786-28治療之患者的治療差異(CI)分別為-0.3 (-0.7至0.1)及-0.3 (-0.7至0.1)(分別為p = 0.172及p = 0.191)。
計算對mADCS-CGIC-激越評分之反應。與安慰劑相比，較高百分比的用AVP-786-18及AVP-786-28治療之患者在mADCS-CGIC-激越評分上有顯著或中等改善(分別為41.4%、38.0%及32.8%)；但差異沒有達到顯著性(分別為p = 0.3660及p = 0.5090)。
表 27 ： mADCS-CGIC- 激越評分：平行組 MMRM 分析 - 觀測資料 (mITT 12 週平行組群體 )
注：mADCS-CGIC-激越評分範圍為1至7，其中較低評分表示改善。評分係相對於原始基線的。
[1] 在兩個階段經隨機化至同一治療組中的患者。
[2] MMRM包括以下之固定效應：治療、就診、治療/就診、基線CMAI總分、基線/就診CMAI總分、基線NPI AA(≤ 6對比＞ 6)、跌倒風險評估(正常/輕度對比中度/嚴重)、基線同時使用抗精神性藥物(是與否)。使用非結構化變異數-共變異數。
5.3.1.4.2. NPI域及總分
| 參數/結果 | 安慰劑[1] | AVP-786-18 [1] | AVP-786-28 [1] |
| 第12週評分 N | 58 | 87 | 92 |
| 1 = 顯著改善，n (%) | 7 (12.1) | 11 (12.6) | 9 (9.8) |
| 2 = 中等改善，n (%) | 12 (20.7) | 25 (28.7) | 26 (28.3) |
| 3 = 略有改善，n (%) | 17 (29.3) | 22 (25.3) | 31 (33.7) |
| 4 =無變化，n (%) | 10 (17.2) | 21 (24.1) | 15 (16.3) |
| 5 = 略有惡化，n (%) | 7 (12.1) | 8 (9.2) | 10 (10.9) |
| 6 = 中等惡化，n (%) | 5 (8.6) | 0 | 1 (1.1) |
| 7 = 顯著惡化，n (%) | 0 | 0 | 0 |
| 第12週評分：平均值(SD) | 3.2 (1.45) | 2.9 (1.19) | 2.9 (1.17) |
| 第12週較基線之變化：LS 平均值(SE) [2] | 3.2 (0.19) | 2.9 (0.17) | 2.9 (0.16) |
| 與安慰劑相比之治療Diff：p值(Dif，95% CI) [2] | 0.172 (-0.3, -0.7至0.1) | 0.191 (-0.3, -0.7至0.1) |
預先鑑定為終點之NPI域，亦即激越/攻擊(域評分及照護者痛苦評分)、異常運動行為(域評分)及易怒/情緒不穩定(域評分)以及NPI總分在表28中針對SPCD分析總結且在表29中針對12週平行組總結，並且此等結果在下面單獨討論，進一步的資料示於表29a及29b中。其他NPI終點如下所述。
表 28 ： NPI 域及總分： SPCD MMRM 較基線之變化 – 觀測資料 (mITT 群體 )
CI = 信賴區間；Diff或Dif = 差異；LS = 最小平方；mITT = 經修改之意向治療；MMRM = 混合模型重複量度；NPI AA = 神經精神病學量表激越/攻擊域評分；SD = 標準差；SE = 標準誤差；SPCD =順序平行比較設計
注：激越/攻擊域 - 照護者痛苦評分範圍為0至5。異常運動行為域評分範圍為0至12。易怒/情緒不穩定域評分範圍為0至12。NPI總分範圍為0至144。對於所有評分，評分越高表示病情越惡化。
[1] MMRM包括以下各項之固定效應：治療、就診、治療/就診、基線、基線/就診、以及在階段1模型中基線NPI AA(≤ 6對比＞ 6)、跌倒風險評估(正常/輕度對比中度/嚴重)、基線同時使用抗精神性藥物(是與否)。使用非結構化變異數-共變異數。階段1及階段2基線值用於其各自的模型中。
[2] 階段2基線為階段2再隨機化(再隨機化就診)之前的末次非缺失評估。
[3] SPCD 第6週及第12週MMRM加權z-統計量在階段1之權重 = 0.6及階段2之權重0.4下使用。
表 29 ： NPI 域及總分： 12 週平行組 MMRM 分析較基線之變化 - 觀測資料 (mITT 群體 )
注：激越/攻擊域 - 照護者痛苦評分範圍為0至5。異常運動行為域評分範圍為0至12。易怒/情緒不穩定域評分範圍為0至12。NPI總分範圍為0至144。對於所有評分，評分越高表示病情越惡化。
[1] 在兩個階段經隨機化至同一治療組中的患者。
[2] MMRM包括以下之固定效應：治療、就診、治療/就診、基線、基線/就診、基線NPI AA(≤ 6對比＞ 6)、跌倒風險評估(正常/輕度對比中度/嚴重)、基線同時使用抗精神性藥物(是與否)。使用非結構化變異數-共變異數。
NPI – 激越 / 攻擊域評分及照護者痛苦評分
| 階段 參數/結果 | 安慰劑 | AVP-786-18 | AVP-786-28 |
| 激越 / 攻擊 ( 域評分 ) | |||
| 階段 1 | |||
| 基線：N，平均值(SD) | 191, 7.1 (2.39) | 94, 6.5 (1.94) | 97, 7.2 (2.42) |
| 第6週較基線之變化：LS 平均值(SE) [1] | -1.6 (0.27) | -2.1 (0.36) | -1.9 (0.35) |
| 與安慰劑相比之治療Diff：p值(Dif，95% CI) [1] | 0.182 (-0.5, -1.3至0.2) | 0.390 (-0.3, -1.1至0.4) | |
| 階段2 (僅安慰劑無反應者) | |||
| 階段2基線：N，平均值(SD) [2] | 40, 6.9 (2.84) | 41, 6.3 (2.71) | 44, 6.3 (2.81) |
| 第12週較基線之變化：LS 平均值(SE) [1] | -1.4 (0.45) | -0.9 (0.43) | -1.0 (0.43) |
| 與安慰劑相比之治療Diff：p值(Dif，95% CI) [1] | 0.462 (0.5, -0.8至1.7) | 0.528 (0.4, -0.8至1.6) | |
| SPCD第6週及第12週MMRM加權z-統計量，p值[3] | -0.39, p=0.695 | -0.12, p=0.904 | |
| 激越 / 攻擊 ( 照護者痛苦評分 ) | |||
| 階段 1 | |||
| 基線：N，平均值(SD) | 191, 3.2 (1.04) | 94, 3.3 (1.01) | 97, 3.1 (1.04) |
| 第6週較基線之變化：LS 平均值(SE) [1] | -0.5 (0.11) | -0.8 (0.15) | -0.7 (0.15) |
| 與安慰劑相比之治療Diff：p值(Dif，95% CI) [1] | 0.070 (-0.3, -0.6至0.0) | 0.224 (-0.2, -0.5至0.1) | |
| 階段 2 ( 僅安慰劑無反應者 ) | |||
| 階段2基線：N，平均值(SD) [2] | 40, 3.2 (1.03) | 41, 2.9 (1.14) | 44, 3.3 (1.14) |
| 第12週較基線之變化：LS 平均值(SE) [1] | -0.4 (0.17) | -0.2 (0.17) | -0.5 (0.17) |
| 與安慰劑相比之治療Diff：p值(Dif，95% CI) [1] | 0.545 (0.1, -0.3至0.6) | 0.686 (-0.1, -0.6至0.4) | |
| SPCD第6週及第12週MMRM加權z-統計量，p值[3] | -0.87, p = 0.386 | -1.15, p = 0.250 | |
| 異常運動行為 ( 域評分 ) | |||
| 階段 1 | |||
| 基線：N，平均值(SD) | 191, 5.1 (3.94) | 94, 4.9 (3.77) | 97, 5.1 (4.07) |
| 第6週較基線之變化：LS 平均值(SE) [1] | -1.0 (0.31) | -1.6 (0.40) | -0.6 (0.39) |
| 與安慰劑相比之治療Diff：p值(Dif，95% CI) [1] | 0.146 (-0.6, -1.4至0.2) | 0.399 (0.3, -0.4至1.1) | |
| 階段 2 ( 僅安慰劑無反應者 ) | |||
| 階段2基線：N，平均值(SD) [2] | 40, 5.2 (3.79) | 41, 4.0 (3.87) | 44, 4.3 (4.32) |
| 第12週較基線之變化：LS 平均值(SE) [1] | -0.2 (0.47) | 0.5 (0.45) | 1.0 (0.45) |
| 與安慰劑相比之治療Diff：p值(Dif，95% CI) [1] | 0.283 (0.7, -0.6至2.0) | 0.065 (1.2, -0.1至2.5) | |
| SPCD第6週及第12週MMRM加權z-統計量，p值[3] | -0.22, p = 0.829 | 1.94, p = 0.052 | |
| 易怒 / 情緒不穩定 ( 域評分 ) | |||
| 階段 1 | |||
| 基線：N，平均值(SD) | 191, 5.1 (3.33) | 94, 5.1 (3.62) | 97, 5.2 (3.39) |
| 第6週較基線之變化：LS 平均值(SE) [1] | -1.3 (0.30) | -2.1 (0.40) | -1.6 (0.39) |
| 與安慰劑相比之治療Diff：p值(Dif，95% CI) [1] | 0.061 (-0.8, -1.6至0.0) | 0.400 (-0.3, -1.1至0.5) | |
| 階段 2 ( 僅安慰劑無反應者 ) | |||
| 階段2基線：N，平均值(SD) [2] | 40, 4.5 (3.99) | 41, 5.3 (3.54) | 44, 5.2 (3.64) |
| 第12週較基線之變化：LS 平均值(SE) [1] | -0.0 (0.48) | -1.1 (0.47) | -0.8 (0.47) |
| 與安慰劑相比之治療Diff：p值(Dif，95% CI) [1] | 0.115 (-1.1, -2.4至0.3) | 0.264 (-0.8, -2.1至0.6) | |
| SPCD第6週及第12週MMRM加權z-統計量，p值[3] | -2.44, p = 0.015 | -1.40, p = 0.163 | |
| NPI 總分 | |||
| 階段 1 | |||
| 基線：N，平均值(SD) | 191, 40.2 (17.95) | 94, 39.4 (18.93) | 97, 40.1 (19.98) |
| 第6週較基線之變化：LS 平均值(SE) [1] | -9.9 (1.46) | -13.8 (1.90) | -11.4 (1.85) |
| 與安慰劑相比之治療Diff：p值(Dif，95% CI) [1] | 0.050 (-3.9, -7.8至-0.0) | 0.412 (-1.6, -5.4至2.2) | |
| 階段 2 ( 僅安慰劑無反應者 ) | |||
| 階段2基線：N，平均值(SD) [2] | 40, 39.2 (22.47) | 41, 34.7 (14.16) | 44, 34.6 (16.93) |
| 第12週較基線之變化：LS 平均值(SE) [1] | -3.6 (2.46) | -4.6 (2.39) | -0.3 (2.38) |
| 與安慰劑相比之治療Diff：p值(Dif，95% CI) [1] | 0.775 (-1.0, -7.8至5.8) | 0.333 (3.3, -3.5至10.1) | |
| SPCD第6週及第12週MMRM加權z-統計量，p值[3] | -1.50, p = 0.133 | 0.22, p = 0.829 |
| 參數/結果 | 安慰劑[1] | AVP-786-18 [1] | AVP-786-28 [1] |
| 激越/攻擊(域評分) | |||
| 基線：N，平均值(SD) | 62, 7.2 (2.52) | 94, 6.5 (1.94) | 97, 7.2 (2.42) |
| 第12週較基線之變化：LS 平均值(SE) [2] | -2.2 (0.42) | -2.7 (0.36) | -2.8 (0.36) |
| 與安慰劑相比之治療Diff：p值(Dif，95% CI) [2] | 0.298 (-0.5, -1.5至0.5) | 0.214 (-0.6, -1.6至0.4) | |
| 激越 / 攻擊 ( 照護者痛苦評分 ) | |||
| 基線：N，平均值(SD) | 62, 3.2 (1.14) | 94, 3.3 (1.01) | 97, 3.1 (1.04) |
| 第12週較基線之變化：LS 平均值(SE) [2] | -0.6 (0.18) | -0.8 (0.16) | -0.9 (0.15) |
| 與安慰劑相比之治療Diff：p值(Dif，95% CI) [2] | 0.227 (-0.3, -0.7至0.2) | 0.090 (-0.4, -0.8至0.1) | |
| 異常運動行為 ( 域評分 ) | |||
| 基線：N，平均值(SD) | 62, 4.8 (3.74) | 94, 4.9 (3.77) | 97, 5.1 (4.07) |
| 第12週較基線之變化：LS 平均值(SE) [2] | -0.8 (0.46) | -1.3 (0.41) | -0.7 (0.40) |
| 與安慰劑相比之治療Diff：p值(Dif，95% CI) [2] | 0.307 (-0.5, -1.6至0.5) | 0.951 (0.0, -1.0至1.0) | |
| 易怒 / 情緒不穩定 ( 域評分 ) | |||
| 基線：N，平均值(SD) | 62, 4.8 (3.66) | 94, 5.1 (3.62) | 97, 5.2 (3.39) |
| 第12週較基線之變化：LS 平均值(SE) [2] | -1.4 (0.45) | -2.1 (0.40) | -1.8 (0.39) |
| 與安慰劑相比之治療Diff：p值(Dif，95% CI) [2] | 0.151 (-0.7, -1.8至0.3) | 0.405 (-0.4, -1.4至0.6) | |
| NPI 總分 | |||
| 基線：N，平均值(SD) | 62, 38.7 (17.74) | 94, 39.4 (18.93) | 97, 40.1 (19.98) |
| 第12週較基線之變化：LS 平均值(SE) [2] | -8.7 (2.29) | -15.2 (2.03) | -13.9 (1.99) |
| 與安慰劑相比之治療Diff：p值(Dif，95% CI) [2] | 0.013 (-6.6, -11.7至-1.4) | 0.046 (-5.2, -10.3至-0.1) |
NPI-激越/攻擊域評分之整體SPCD p值關於AVP-786-18與安慰劑相比為0.695，而關於AVP-786-28與安慰劑相比為0.904(參見下表29a)。
NPI-激越/攻擊照護者痛苦評分之整體SPCD p值關於AVP-786-18與安慰劑相比為0.386，而關於AVP-786-28與安慰劑相比為0.250(表28)。
對於12週平行組，NPI-激越/攻擊域評分之治療差異(CI)對於與安慰劑相比用AVP-786-18及AVP-786-28治療之患者分別為-0.5 (-1.5至0.5)及-0.6 (-1.6至0.4)，其中p = 0.298及p = 0.214 (參見下表29b)。對於NPI-激越/攻擊照護者痛苦評分，在第12週時沒有顯著的組間差異(表29)。
NPI-激越/攻擊反應者之比率用定義為較基線改善30%之患者的反應者及單獨用定義為較基線改善50%之患者的反應者來總結。在整體SPCD分析中在單獨的任一階段或在12週平行組分析中，使用任一反應標準，在反應率上沒有顯著的組間差異。
NPI激越/攻擊域評分在不同時間點下較基線之變化示於下表29a及29b中：
NPI – 異常運動行為域評分
| 表29a NPI：SPCD MMRM較基線之變化- 觀測資料 (mITT群體) | ||||
| NPI：激越/攻擊域評分 | ||||
| 階段 | 參數/結果 | 安慰劑 | AVP-786 18 mg | AVP-786 28 mg |
| 階段1 | 基線：N，平均值(SD) | 191, 7.1 (2.39) | 94, 6.5 (1.94) | 97, 7.2 (2.42) |
| 第1週較基線之變化：N，平均值(SD) | 185, -0.9 (2.56) | 90, -1.1 (2.27) | 94, -1.0 (2.48) | |
| 較基線之變化：LS 平均值(SE) [1] | -0.7 (0.23) | -1.1 (0.29) | -0.8 (0.29) | |
| 與安慰劑相比之治療Diff：p值(Dif，95% CI) [1] | 0.182 (-0.4, -1.0至0.2) | 0.830 (-0.1, -0.6至0.5) | ||
| 第2週較基線之變化：N，平均值(SD) | 141, -1.0 (2.85) | 70, -1.6 (2.63) | 70, -1.5 (2.43) | |
| 較基線之變化：LS 平均值(SE) [1] | -0.7 (0.25) | -1.7 (0.32) | -1.3 (0.32) | |
| 與安慰劑相比之治療Diff：p值(Dif，95% CI) [1] | 0.002 (-1.0, -1.7至-0.4) | 0.059 (-0.6, -1.3至0.0) | ||
| 第3週較基線之變化：N，平均值(SD) | 187, -1.3 (2.97) | 89, -1.8 (2.95) | 95, -1.7 (2.88) | |
| 較基線之變化：LS 平均值(SE) [1] | -1.1 (0.25) | -2.0 (0.33) | -1.5 (0.32) | |
| 與安慰劑相比之治療Diff：p值(Dif，95% CI) [1] | 0.017 (-0.8, -1.5至-0.2) | 0.299 (-0.4, -1.0至0.3) | ||
| 第6週較基線之變化：N，平均值(SD) | 183, -1.8 (3.58) | 87, -2.0 (3.03) | 94, -2.1 (2.94) | |
| 較基線之變化：LS 平均值(SE) [1] | -1.6 (0.27) | -2.1 (0.36) | -1.9 (0.35) | |
| 與安慰劑相比之治療Diff：p值(Dif，95% CI) [1] | 0.182 (-0.5, -1.3至0.2) | 0.390 (-0.3, -1.1至0.4) | ||
| 階段2 (僅階段1安慰劑無反應者) | 階段2基線：N，平均值(SD) [2] | 40, 6.9 (2.84) | 41, 6.3 (2.71) | 44, 6.3 (2.81) |
| 第9週較基線之變化：N，平均值(SD) | 40, -1.5 (2.91) | 41, -1.6 (3.08) | 44, -0.6 (2.90) | |
| 較基線之變化：LS 平均值(SE) [1] | -1.3 (0.42) | -1.6 (0.41) | -0.7 (0.40) | |
| 與安慰劑相比之治療Diff：p值(Dif，95% CI) [1] | 0.570 (-0.3, -1.5至0.8) | 0.275 (0.6, -0.5至1.8) | ||
| 第12週較基線之變化：N，平均值(SD) | 39, -1.7 (3.00) | 41, -0.8 (3.15) | 41, -0.9 (3.35) | |
| 較基線之變化：LS 平均值(SE) [1] | -1.4 (0.45) | -0.9 (0.43) | -1.0 (0.43) | |
| 與安慰劑相比之治療Diff：p值(Dif，95% CI) [1] | 0.462 (0.5, -0.8至1.7) | 0.528 (0.4, -0.8至1.6) | ||
| SPCD第6週及第12週MMRM加權z-統計量，p值[3] | -0.39, p=0.695 | -0.12, p=0.904 | ||
| 注：激越/攻擊域評分範圍為0至12，評分越高表示病情越惡化。 [1] MMRM包括治療、就診、治療/就診、基線、基線/就診的固定效應，並且在階段1模型中，包括基線NPI AA(≤ 6對比＞ 6)、跌倒風險評估(正常/輕度對比中度/嚴重)、基線同時使用抗精神性藥物(是與否)。使用非結構化變異數-共變異數。階段1及階段2基線值用於其各自的模型中。 [2] 階段2基線為階段2再隨機化(再隨機化就診)之前的末次非缺失評估。 [3] SPCD 第6週及第12週MMRM加權z-統計量在階段1之權重 = 0.6及階段2之權重0.4下使用。 |
| 表29b NPI：平行組MMRM分析較基線之變化- 觀測資料(mITT 12週平行組群體) | |||
| NPI：激越/攻擊域評分 | |||
| 參數/結果 | 安慰劑[1] | AVP-786 18 mg [1] | AVP-786 28 mg [1] |
| 基線：N，平均值(SD) | 62, 7.2 (2.52) | 94, 6.5 (1.94) | 97, 7.2 (2.42) |
| 第1週較基線之變化：N，平均值(SD) | 60, -1.0 (2.24) | 90, -1.1 (2.27) | 94, -1.0 (2.48) |
| 較基線之變化：LS 平均值(SE) [1] | -0.7 (0.34) | -1.0 (0.30) | -0.8 (0.30) |
| 與安慰劑相比之治療Diff：p值(Dif，95% CI) [2] | 0.381 (-0.3, -1.1至0.4) | 0.788 (-0.1, -0.8至0.6) | |
| 第2週較基線之變化：N，平均值(SD) | 48, -1.0 (2.87) | 70, -1.6 (2.63) | 70, -1.5 (2.43) |
| 較基線之變化：LS 平均值(SE) [1] | -0.8 (0.38) | -1.6 (0.33) | -1.3 (0.33) |
| 與安慰劑相比之治療Diff：p值(Dif，95% CI) [2] | 0.070 (-0.8, -1.7至0.1) | 0.314 (-0.4, -1.3至0.4) | |
| 第3週較基線之變化：N，平均值(SD) | 61, -1.4 (3.01) | 89, -1.8 (2.95) | 95, -1.7 (2.88) |
| 較基線之變化：LS 平均值(SE) [1] | -1.1 (0.39) | -1.9 (0.34) | -1.5 (0.34) |
| 與安慰劑相比之治療Diff：p值(Dif，95% CI) [2] | 0.086 (-0.8, -1.7至0.1) | 0.447 (-0.3, -1.2至0.5) | |
| 第6週較基線之變化：N，平均值(SD) | 60, -1.8 (3.30) | 87, -2.0 (3.03) | 94, -2.1 (2.94) |
| 較基線之變化：LS 平均值(SE) [1] | -1.5 (0.42) | -2.0 (0.37) | -2.0 (0.36) |
| 與安慰劑相比之治療Diff：p值(Dif，95% CI) [2] | 0.301 (-0.5, -1.5至0.5) | 0.330 (-0.5, -1.4至0.5) | |
| 第9週較基線之變化：N，平均值(SD) | 57, -2.6 (2.71) | 86, -2.6 (3.07) | 92, -2.6 (3.05) |
| 較基線之變化：LS 平均值(SE) [1] | -2.3 (0.40) | -2.7 (0.35) | -2.4 (0.34) |
| 與安慰劑相比之治療Diff：p值(Dif，95% CI) [2] | 0.459 (-0.3, -1.3至0.6) | 0.833 (-0.1, -1.0至0.8) | |
| 第12週較基線之變化：N，平均值(SD) | 57, -2.5 (3.01) | 87, -2.7 (3.16) | 91, -3.0 (3.19) |
| 較基線之變化：LS 平均值(SE) [1] | -2.2 (0.42) | -2.7 (0.36) | -2.8 (0.36) |
| 與安慰劑相比之治療Diff：p值(Dif，95% CI) [2] | 0.298 (-0.5, -1.5至0.5) | 0.214 (-0.6, -1.6至0.4) | |
| 注：激越/攻擊域評分範圍為0至12，評分越高表示病情越惡化。 [1] 在兩個階段經隨機化至同一治療組中的患者。 [2] MMRM包括以下之固定效應：治療、就診、治療/就診、基線、基線/就診、基線NPI AA(≤ 6對比＞ 6)、跌倒風險評估(正常/輕度對比中度/嚴重)、基線同時使用抗精神性藥物(是與否)。使用非結構化變異數-共變異數。 |
NPI-異常運動行為域評分之整體SPCD p值對於AVP-786-18與安慰劑相比為0.829，而對於AVP-786-28與安慰劑相比為0.052(表28)。
對於12週平行組，與安慰劑相比，用AVP-786-18及AVP-786-28治療之患者的治療差異(CI)分別為-0.5 (-1.6至0.5)及0.0 (-1.0至1.0)，p = 0.307及p = 0.951 (表29)。
NPI – 易怒 / 情緒不穩定域評分
基於整體SPCD分析，與安慰劑組相比，用AVP-786-18治療之患者在NPI-易怒/情緒不穩定域評分上有顯著(p = 0.015)更大的改善(表28)。AVP-786-28與安慰劑相比之整體SPCD p值不顯著(p = 0.163)。
對於12週平行組，與安慰劑相比，用AVP-786-18及AVP-786-28治療之患者的治療差異(CI)分別為-0.7 (-1.8至0.3)及-0.4 (-1.4至0.6)，p = 0.151及p = 0.405 (表29)。
NPI 總分
NPI總分之整體SPCD p值對於AVP-786-18與安慰劑相比為0.133，而對於AVP-786-28與安慰劑相比為0.829(表28)。
對於12週平行組，與安慰劑組相比，用AVP-786-18及AVP-786-28治療之患者在NPI總分上有顯著(分別為p = 0.013及p = 0.046)更大的改善(治療差異[CI]對於AVP-786-18與安慰劑相比及AVP-786-28與安慰劑相比分別為-6.6 [-11.7至-1.4]及-5.2 [-10.3至-0.1]；表29)。
5.3.1.4.3. NPI：其他域
所有NPI域評分在本文其他地方之表中均有總結。有利於AVP-786與安慰劑相比之顯著治療差異包括：
1. NPI-妄想域評分，AVP-786-18，12週平行組：p = 0.038
2. NPI-焦慮域評分，AVP-786-18，12週平行組：p = 0.019
3. NPI-焦慮照護者痛苦評分，AVP-786-18，SPCD及12週平行組：分別為p = 0.006及p = 0.042
4. NPI-淡漠/冷漠域評分，AVP-786-28，12週平行組：p = 0.031
5. NPI-易怒/情緒不穩定照護者痛苦評分，AVP-786-18，SPCD：p = 0.018
6. NPI-異常運動行為照護者痛苦評分，AVP-786-28，SPCD：p = 0.015
7. NPI 4A域評分，AVP-786-18，12週平行組：p = 0.042
5.3.1.4.4. CGIS – 激越評分
在整體SPCD分析中，CGIS-激越評分(表30)較基線之平均變化對於AVP-786-18與安慰劑相比係顯著的(p = 0.049)，但對於AVP-786-28與安慰劑相比則不顯著(p = 0.075)。
表 30 ： CGIS- 激越評分： SPCD ANCOVA 較基線之變化 - LOCF 資料 (mITT 群體 )
注：CGIS-激越量表範圍為1至7，評分越高表示病情越惡化。
[1] 藉由對以下各項具有固定效應之ANCOVA估計各階段之治療效果：治療、基線、以及在階段1模型中基線NPI AA(≤ 6對比＞ 6)、跌倒風險評估(正常/輕度對比中度/嚴重)、基線同時使用抗精神性藥物(是與否)。階段1及階段2模型使用其各自的基線值。在各階段內，藉由LOCF推算缺失值。
[2] 階段2基線為階段2再隨機化(再隨機化就診)之前的末次非缺失評估。
[3] OLS加權z統計量在階段1之權重 = 0.6及階段2之權重0.4下使用。
| 階段 參數/結果 | 安慰劑 | AVP-786-18 | AVP-786-28 |
| 階段 1 | |||
| 基線：N，平均值(SD) | 191, 4.5 (0.64) | 94, 4.3 (0.49) | 97, 4.4 (0.70) |
| 第6週：N，平均值(SD) | 191, 3.9 (0.94) | 94, 3.6 (0.90) | 97, 3.7 (1.04) |
| 第6週較基線之變化：SES | -0.143 | -0.150 | |
| % 較基線之變化：平均值 | -12.2 | -14.8 | -14.7 |
| 第6週較基線之變化：LS 平均值(SE) [1] | -0.6 (0.09) | -0.7 (0.11) | -0.7 (0.11) |
| 與安慰劑相比之ANCOVA LS平均差異：p值(Dif，95% CI) [1] | 0.118 (-0.2, -0.4至0.0) | 0.191 (-0.1, -0.4至0.1) | |
| 階段 2 ( 僅安慰劑無反應者 ) | |||
| 基線：N，平均值(SD) [2] | 40, 4.4 (0.87) | 41, 4.2 (0.77) | 44, 4.1 (0.77) |
| 第12週：N，平均值(SD) | 40, 4.2 (1.02) | 41, 3.8 (0.78) | 44, 3.8 (1.06) |
| 第12週較基線之變化：SES | -0.220 | -0.139 | |
| % 較基線之變化：平均值 | -5.1 | -7.5 | -6.9 |
| 第12週較基線之變化：LS 平均值(SE) [1] | -0.2 (0.12) | -0.4 (0.12) | -0.4 (0.12) |
| 與安慰劑相比之ANCOVA LS平均差異：p值(Dif，95% CI) [1] | 0.225 (-0.2, -0.5至0.1) | 0.227 (-0.2, -0.5至0.1) | |
| SPCD OLS 加權 z 統計量， p 值 [3] | -1.97, p = 0.049 | -1.78, p = 0.075 |
對於12週平行組，任一AVP-786治療組在第12週時的平均差異均未顯著大於安慰劑。
5.3.1.4.5. ADCS-CGIC-總分
ADCS-CGIC-總分之整體SPCD p值對於AVP-786-18與安慰劑相比為0.063，而對於AVP-786-28與安慰劑相比為0.115(表31)。
表 31 ： ADCS-CGIC- 總分： SPCD ANCOVA - LOCF 資料 (mITT 群體 )
注：ADCS-CGIC-總分範圍為1至7，分數越低，表示改善。
[1] 藉由對以下各項具有固定效應之ANCOVA估計各階段之治療效果：治療、基線CMAI總分、以及在階段1模型中基線NPI AA(≤ 6對比＞ 6)、跌倒風險評估(正常/輕度對比中度/嚴重)、基線同時使用抗精神性藥物(是與否)。階段1及階段2基線值用於其各自的模型中。在各階段內，藉由LOCF推算缺失值。
[2] OLS加權z統計量在階段1之權重 = 0.6及階段2之權重0.4下使用。
| 階段 參數/結果 | 安慰劑 | AVP-786-18 | AVP-786-28 |
| 階段 1 | |||
| N | 183 | 90 | 96 |
| 1 = 顯著改善，n (%) | 1 (0.5) | 1 (1.1) | 4 (4.2) |
| 2 = 中等改善，n (%) | 20 (10.9) | 16 (17.8) | 11 (11.5) |
| 3 = 略有改善，n (%) | 64 (35.0) | 31 (34.4) | 30 (31.3) |
| 4 = 無變化，n (%) | 69 (37.7) | 29 (32.2) | 34 (35.4) |
| 5 = 略有惡化，n (%) | 21 (11.5) | 8 (8.9) | 14 (14.6) |
| 6 = 中等惡化，n (%) | 7 (3.8) | 4 (4.4) | 3 (3.1) |
| 7 = 顯著惡化，n (%) | 1 (0.5) | 1 (1.1) | 0 |
| 第6週評分：平均值(SD) | 3.6 (1.01) | 3.5 (1.12) | 3.5 (1.10) |
| 第6週評分：LS 平均值(SE) [1] | 3.7 (0.11) | 3.5 (0.14) | 3.6 (0.13) |
| 與安慰劑相比之ANCOVA LS平均差異： p值(Dif，95% CI) [1] | 0.364 (-0.1, -0.4至0.1) | 0.427 (-0.1, -0.4至0.2) | |
| 階段 2 ( 僅安慰劑無反應者 ) | |||
| N | 40 | 40 | 42 |
| 1 = 顯著改善，n (%) | 0 | 0 | 1 (2.4) |
| 2 = 中等改善，n (%) | 1 (2.5) | 3 (7.5) | 6 (14.3) |
| 3 = 略有改善，n (%) | 9 (22.5) | 18 (45.0) | 12 (28.6) |
| 4 = 無變化，n (%) | 18 (45.0) | 13 (32.5) | 14 (33.3) |
| 5 = 略有惡化，n (%) | 11 (27.5) | 3 (7.5) | 5 (11.9) |
| 6 = 中等惡化，n (%) | 1 (2.5) | 3 (7.5) | 3 (7.1) |
| 7 = 顯著惡化，n (%) | 0 | 0 | 1 (2.4) |
| 第12週相對於第6週之評分：平均值(SD) | 4.1 (0.85) | 3.6 (1.00) | 3.7 (1.28) |
| 第12週相對於第6週之評分：LS平均值(SE) [1] | 4.0 (0.17) | 3.6 (0.17) | 3.7 (0.16) |
| 與安慰劑相比之ANCOVA LS平均差異： p值(Dif，95% CI) [1] | 0.098 (-0.4, -0.9至0.1) | 0.168 (-0.3, -0.8至0.1) | |
| SPCD OLS加權z統計量，p值[2] | -1.86, p = 0.063 | -1.57, p = 0.115 |
對於12週平行組，與安慰劑相比，任一AVP-786治療組在第12週時的組間差異均不顯著。
5.3.1.4.6. PGIC評分
PGIC評分之整體SPCD p值對於AVP-786-18與安慰劑相比係顯著的(p = 0.003)，但對於AVP-786-28與安慰劑相比則不顯著(p = 0.073)，如表32所示。
表 32 ： PGIC 評分： SPCD ANCOVA - LOCF 資料 (mITT 群體 )
注：PGIC評分範圍為1至7，較低評分表示改善。
[1] 藉由對以下各項具有固定效應之ANCOVA估計各階段之治療效果：治療、基線CMAI總分、以及在階段1模型中基線NPI AA(≤ 6對比＞ 6)、跌倒風險評估(正常/輕度對比中度/嚴重)、基線同時使用抗精神性藥物(是與否)。階段1及階段2基線值用於其各自的模型中。在各階段內，藉由LOCF推算缺失值。
[2] OLS加權z統計量在階段1之權重 = 0.6及階段2之權重0.4下使用。
| 階段 參數/結果 | 安慰劑 | AVP-786-18 | AVP-786-28 |
| 階段 1 | |||
| N | 185 | 90 | 96 |
| 1 = 明顯改善，n (%) | 4 (2.2) | 8 (8.9) | 6 (6.3) |
| 2 = 有所改善，n (%) | 34 (18.4) | 18 (20.0) | 18 (18.8) |
| 3 = 略有改善，n (%) | 67 (36.2) | 37 (41.1) | 35 (36.5) |
| 4 = 無變化，n (%) | 54 (29.2) | 20 (22.2) | 26 (27.1) |
| 5 = 略有惡化，n (%) | 17 (9.2) | 4 (4.4) | 10 (10.4) |
| 6 = 有所惡化，n (%) | 8 (4.3) | 2 (2.2) | 1 (1.0) |
| 7 = 明顯惡化，n (%) | 1 (0.5) | 1 (1.1) | 0 |
| 第6週評分：LS平均值(SE) [1] | 3.4 (0.12) | 3.0 (0.15) | 3.1 (0.14) |
| 與安慰劑相比之ANCOVA LS平均差異：p值(Dif，95% CI) [1] | 0.014 (-0.4, -0.6至-0.1) | 0.111 (-0.2, -0.5至0.1) | |
| 階段 2 ( 僅安慰劑無反應者 ) | |||
| N | 40 | 41 | 44 |
| 1 = 明顯改善，n (%) | 1 (2.5) | 3 (7.3) | 2 (4.5) |
| 2 = 有所改善，n (%) | 6 (15.0) | 8 (19.5) | 12 (27.3) |
| 3 = 略有改善，n (%) | 14 (35.0) | 17 (41.5) | 14 (31.8) |
| 4 = 無變化，n (%) | 9 (22.5) | 9 (22.0) | 8 (18.2) |
| 5 = 略有惡化，n (%) | 6 (15.0) | 4 (9.8) | 4 (9.1) |
| 6 = 有所惡化，n (%) | 4 (10.0) | 0 | 3 (6.8) |
| 7 = 明顯惡化，n (%) | 0 | 0 | 1 (2.3) |
| 相對於基線之第12週評分：LS平均值(SE) [1] | 3.6 (0.20) | 3.1 (0.20) | 3.3 (0.19) |
| 與安慰劑相比之ANCOVA LS平均差異：p值(Dif，95% CI) [1] | 0.062 (-0.5, -1.1至0.0) | 0.305 (-0.3, -0.8至0.3) | |
| SPCD OLS加權z統計量，p值[2] | -3.01, p = 0.003 | -1.79, p = 0.073 |
對於12週平行組，與安慰劑相比，任一AVP-786治療組在第12週時的組間差異均不顯著。為12週平行組提供PGIC反應總結(報告有所改善或明顯改善之患者計為反應者)。
5.3.1.4.7. Zarit負擔訪談
ZBI之整體SPCD p值對於AVP-786-18與安慰劑相比為0.502，且對於AVP-786-28與安慰劑相比為0.564(表33)。
表 33 ： ZBI 總分： SPCD ANCOVA 較基線之變化 - LOCF 資料 (mITT 群體 )
注：ZBI總分範圍為0至88，評分越高表示照護者負擔越大。
[1] 藉由對以下各項具有固定效應之ANCOVA估計各階段之治療效果：治療、基線、以及在階段1模型中基線NPI AA(≤ 6對比＞ 6)、跌倒風險評估(正常/輕度對比中度/嚴重)、基線同時使用抗精神性藥物(是與否)。階段1及階段2模型使用其各自的基線值。在各階段內，藉由LOCF推算缺失值。
[2] 階段2基線為階段2再隨機化(再隨機化就診)之前的末次非缺失評估。
[3] OLS加權z統計量在階段1之權重 = 0.6及階段2之權重0.4下使用。
| 階段 參數/結果 | 安慰劑 | AVP-786-18 | AVP-786-28 |
| 階段 1 | |||
| 基線：N，平均值(SD) | 190, 30.9 (16.19) | 94, 30.0 (16.96) | 97, 33.0 (16.68) |
| 第6週：N，平均值(SD) | 191, 29.5 (17.02) | 94, 28.0 (16.74) | 97, 30.2 (15.42) |
| 第6週較基線之變化：SES | -0.070 | -0.149 | |
| % 較基線之變化：平均值 | -3.2 | -3.9 | -2.4 |
| 第6週較基線之變化：LS 平均值(SE) [1] | -1.7 (0.86) | -2.3 (1.08) | -2.7 (1.07) |
| 與安慰劑相比之ANCOVA LS平均差異：p值(Dif，95% CI) [1] | 0.530 (-0.7, -2.7至1.4) | 0.326 (-1.0, -3.1至1.0) | |
| 階段 2 ( 僅安慰劑無反應者 ) | |||
| 基線：N，平均值(SD) [2] | 40, 31.5 (15.24) | 41, 32.0 (16.57) | 44, 28.6 (16.76) |
| 第12週：N，平均值(SD) | 40, 30.4 (14.17) | 41, 33.3 (16.97) | 44, 28.1 (16.73) |
| 第12週較基線之變化：SES | 0.301 | 0.079 | |
| % 較基線之變化：平均值 | -0.4 | 16.6 | 2.2 |
| 第12週較基線之變化：LS 平均值(SE) [1] | -1.0 (1.20) | 1.5 (1.18) | -0.8 (1.14) |
| 與安慰劑相比之ANCOVA LS平均差異：p值(Dif，95% CI) [1] | 0.135 (2.5, -0.8至5.9) | 0.895 (0.2, -3.1至3.5) | |
| SPCD OLS加權z統計量，p值[3] | 0.67, p = 0.502 | -0.58, p = 0.564 |
對於12週平行組，任一AVP-786治療組在第12週時與安慰劑之平均差異均不顯著。
5.3.1.4.8. DEMQOL總分
DEMQOL總分之整體SPCD p值對於AVP-786-18與安慰劑相比為0.456，且對於AVP-786-28與安慰劑相比為0.678(表34)。
表 34 ： DEMQOL 總分： SPCD ANCOVA 較基線之變化 - LOCF 資料 (mITT 群體 )
注：DEMQOL總分範圍為28至112，評分越高表示QOL越大。
[1] 藉由對以下各項具有固定效應之ANCOVA估計各階段之治療效果：治療、基線、以及在階段1模型中基線NPI AA(≤ 6對比＞ 6)、跌倒風險評估(正常/輕度對比中度/嚴重)、基線同時使用抗精神性藥物(是與否)。階段1及階段2模型使用其各自的基線值。在各階段內，藉由LOCF推算缺失值。
[2] 階段2基線為階段2再隨機化(再隨機化就診)之前的末次非缺失評估。
[3] OLS加權z統計量在階段1之權重 = 0.6及階段2之權重0.4下使用。
| 階段 參數/結果 | 安慰劑 | AVP-786-18 | AVP-786-28 |
| 階段1 | |||
| 基線：N，平均值(SD) | 133, 85.7 (10.63) | 69, 82.9 (10.22) | 72, 84.0 (11.98) |
| 第6週：N，平均值(SD) | 133, 88.0 (10.46) | 69, 86.4 (10.54) | 72, 88.4 (10.22) |
| 第6週較基線之變化：SES | 0.150 | 0.235 | |
| % 較基線之變化：平均值 | 3.2 | 4.9 | 6.6 |
| 第6週較基線之變化：LS 平均值(SE) [1] | 2.3 (0.98) | 2.5 (1.22) | 3.8 (1.21) |
| 與安慰劑相比之ANCOVA LS平均差異：p值(Dif，95% CI) [1] | 0.909 (0.1, -2.2至2.5) | 0.226 (1.4, -0.9至3.8) | |
| 階段 2( 僅限階段 1 安慰劑無反應者 ) | |||
| 基線：N，平均值(SD) [2] | 24, 86.8 (9.96) | 30, 90.0 (9.51) | 32, 87.8 (10.72) |
| 第12週：N，平均值(SD) | 25, 89.5 (9.72) | 30, 93.1 (9.40) | 32, 88.9 (11.96) |
| 第12週較基線之變化：SES | 0.080 | -0.131 | |
| % 較基線之變化：平均值 | 3.1 | 4.2 | 2.1 |
| 第12週較基線之變化：LS 平均值(SE) [1] | 1.8 (1.86) | 3.9 (1.67) | 0.9 (1.61) |
| 與安慰劑相比之ANCOVA LS平均差異：p值(Dif，95% CI) [1] | 0.405 (2.1, -2.9至7.1) | 0.714 (-0.9, -5.8至4.0) | |
| SPCD OLS加權z統計量，p值[3] | 0.75, p = 0.456 | 0.42, p = 0.678 |
對於DEMQOL-Proxy總分(由照護者完成)，整體SPCD p值對於AVP-786-18與安慰劑相比(p = 0.002)及AVP-786-28與安慰劑相比(p = 0.019)均係顯著的(參見表35)。
表 35 ： DEMQOL-proxy ： SPCD ANCOVA 較基線之變化 - LOCF 資料 (mITT 群體 )
注：DEMQOL-proxy量表範圍為31至124，評分越高表示QOL越大。
[1] 藉由對以下各項具有固定效應之ANCOVA估計各階段之治療效果：治療、基線、以及在階段1模型中基線NPI AA(≤ 6對比＞ 6)、跌倒風險評估(正常/輕度對比中度/嚴重)、基線同時使用抗精神性藥物(是與否)。階段1及階段2模型使用其各自的基線值。在各階段內，藉由LOCF推算缺失值。
[2] 階段2基線為階段2再隨機化(再隨機化就診)之前的末次非缺失評估。
[3] OLS加權z統計量在階段1之權重 = 0.6及階段2之權重0.4下使用。
| 階段參數/結果 | 安慰劑 | AVP-786-18 | AVP-786-28 |
| 階段 1 | |||
| 基線：N，平均值(SD) | 191, 95.4 (12.93) | 94, 93.8 (13.99) | 97, 93.9 (13.07) |
| 第6週：N，平均值(SD) | 191, 98.3 (13.17) | 94, 98.4 (11.21) | 97, 98.4 (13.40) |
| 第6週較基線之變化：SES | 0.167 | 0.163 | |
| % 較基線之變化：平均值 | 3.6 | 6.2 | 5.5 |
| 第6週較基線之變化：LS 平均值(SE) [1] | 2.7 (0.98) | 3.9 (1.22) | 3.9 (1.20) |
| 與安慰劑相比之ANCOVA LS平均差異：p值(Dif，95% CI) [1] | 0.314 (1.2, -1.1至3.5) | 0.320 (1.2, -1.1至3.5) | |
| 階段 2 ( 僅安慰劑無反應者 ) | 40, 97.2 (13.58) | 41, 98.5 (13.60) | 44, 99.0 (12.46) |
| 第12週：N，平均值(SD) | 40, 94.2 (17.33) | 41, 102.4 (14.38) | 44, 100.6 (13.35) |
| 第12週較基線之變化：SES | 0.635 | 0.470 | |
| % 較基線之變化：平均值 | -3.2 | 4.6 | 2.0 |
| 第12週較基線之變化：LS 平均值(SE) [1] | -3.1 (1.60) | 4.0 (1.58) | 1.7 (1.53) |
| 與安慰劑相比之ANCOVA LS平均差異：p值(Dif，95% CI) [1] | 0.002 (7.1, 2.6至11.5) | 0.030 (4.9, 0.5至9.2) | |
| SPCD OLS加權z統計量，p值[3] | 3.10, p = 0.002 | 2.34, p = 0.019 |
對於12週平行組，關於DEMQOL總分及DEMQOL-Proxy總分兩者，任一AVP-786治療組在第12週時與安慰劑之平均差異均不顯著。
5.3.1.4.9. CSDD評分
CSDD評分之整體SPCD p值對於AVP-786-18與安慰劑相比為0.213，且對於AVP-786-28與安慰劑相比為0.985。
表 36 ： CSDD 評分： SPCD ANCOVA 較基線之變化 - LOCF 資料 (mITT 群體 )
注：CSDD評分範圍為0至38，較高評分表示憂鬱症之證據。
[1] 藉由對以下各項具有固定效應之ANCOVA估計各階段之治療效果：治療、基線、以及在階段1模型中基線NPI AA(≤ 6對比＞ 6)、跌倒風險評估(正常/輕度對比中度/嚴重)、基線同時使用抗精神性藥物(是與否)。階段1及階段2模型使用其各自的基線值。在各階段內，藉由LOCF推算缺失值。
[2] 階段2基線為階段2再隨機化(再隨機化就診)之前的末次非缺失評估。
[3] OLS加權z統計量在階段1之權重 = 0.6及階段2之權重0.4下使用。
| 階段 參數/結果 | 安慰劑 | AVP-786-18 | AVP-786-28 |
| 階段 1 | |||
| 基線：N，平均值(SD) | 191, 6.2 (2.24) | 94, 6.3 (2.11) | 97, 6.4 (2.19) |
| 第6週：N，平均值(SD) | 191, 5.9 (3.07) | 94, 5.5 (3.16) | 97, 5.9 (3.16) |
| 第6週較基線之變化：SES | -0.142 | -0.057 | |
| % 較基線之變化：平均值 | 4.9 | -5.0 | -0.0 |
| 第6週較基線之變化：LS 平均值(SE) [1] | -0.4 (0.30) | -0.8 (0.37) | -0.5 (0.37) |
| 與安慰劑相比之ANCOVA LS平均差異：p值(Dif，95% CI) [1] | 0.278 (-0.4, -1.1至0.3) | 0.817 (-0.1, -0.8至0.6) | |
| 階段 2( 僅限階段 1 安慰劑無反應者 ) | |||
| 基線：N，平均值(SD) [2] | 40, 6.6 (3.89) | 41, 5.9 (2.78) | 44, 6.8 (2.84) |
| 第12週：N，平均值(SD) | 40, 6.2 (2.99) | 41, 5.4 (2.82) | 44, 6.5 (3.57) |
| 第12週較基線之變化：SES | -0.056 | 0.011 | |
| % 較基線之變化：平均值 | 7.2 | -1.5 | 0.4 |
| 第12週較基線之變化：LS 平均值(SE) [1] | -0.3 (0.39) | -0.7 (0.38) | -0.2 (0.37) |
| 與安慰劑相比之ANCOVA LS平均差異：p值(Dif，95% CI) [1] | 0.500 (-0.4, -1.4至0.7) | 0.795 (0.1, -0.9至1.2) | |
| SPCD OLS 加權 z 統計量， p 值 [3] | -1.25, p = 0.213 | 0.02, p = 0.985 |
對於12週平行組，任一AVP-786治療組在第12週時與安慰劑之平均差異均不顯著。
5.3.1.4.10. GMHR
GMHR僅在基線及第12週進行。對於12週平行組，評級為「優良至極佳」與「良好」合併之患者的比例對於安慰劑、AVP-786-18及AVP-786-28分別為82.3%、78.7%及83.5%。
5.3.1.4.11. ADAS-cog
ADAS-cog之整體SPCD p值對於AVP-786-18與安慰劑相比為0.471，且對於AVP-786-28與安慰劑相比為0.618(表37)。
表 37 ： ADAS-cog ： SPCD ANCOVA 較基線之變化 - LOCF 資料 (mITT 群體 )
注：ADAS-cog評分範圍為0至70，評分越高表示認知障礙越嚴重。
[1] 藉由對以下各項具有固定效應之ANCOVA估計各階段之治療效果：治療、基線、以及在階段1模型中基線NPI AA(≤ 6對比＞ 6)、跌倒風險評估(正常/輕度對比中度/嚴重)、基線同時使用抗精神性藥物(是與否)。階段1及階段2模型使用其各自的基線值。在各階段內，藉由LOCF推算缺失值。
[2] 階段2基線為階段2再隨機化(再隨機化就診)之前的末次非缺失評估。
[3] OLS加權z統計量在階段1之權重 = 0.6及階段2之權重0.4下使用。
| 階段 參數/結果 | 安慰劑 | AVP-786-18 | AVP-786-28 |
| 階段 1 | |||
| 基線：N，平均值(SD) | 131, 25.8 (10.10) | 68, 26.2 (8.99) | 71, 25.3 (8.88) |
| 第6週：N，平均值(SD) | 132, 25.6 (10.47) | 68, 24.1 (8.91) | 71, 24.7 (9.76) |
| 第6週較基線之變化：SES | -0.358 | -0.014 | |
| % 較基線之變化：平均值 | -0.6 | -6.5 | -1.2 |
| 第6週較基線之變化：LS 平均值(SE) [1] | -0.6 (0.54) | -2.2 (0.67) | -0.7 (0.67) |
| 與安慰劑相比之ANCOVA LS平均差異：p值(Dif，95% CI) [1] | 0.018 (-1.6, -2.9至-0.3) | 0.956 (-0.0, -1.3至1.3) | |
| 階段 2( 僅限階段 1 安慰劑無反應者 ) | |||
| 基線：N，平均值(SD) [2] | 25, 26.9 (9.56) | 27, 27.0 (9.27) | 32, 25.3 (10.91) |
| 第12週：N，平均值(SD) | 25, 26.1 (11.19) | 29, 27.5 (10.18) | 32, 25.4 (11.99) |
| 第12週較基線之變化：SES | 0.220 | 0.170 | |
| % 較基線之變化：平均值 | -2.2 | 0.8 | 2.2 |
| 第12週較基線之變化：LS 平均值(SE) [1] | -0.8 (1.04) | 0.3 (1.00) | 0.1 (0.92) |
| 與安慰劑相比之ANCOVA LS平均差異：p值(Dif，95% CI) [1] | 0.451 (1.1, -1.8至4.0) | 0.519 (0.9, -1.9至3.7) | |
| SPCD OLS 加權 z 統計量， p 值 [3] | -0.72, p = 0.471 | 0.50, p = 0.618 |
對於12週平行組，任一AVP-786治療組在第12週時與安慰劑之平均差異均不顯著。與安慰劑相比，AVP-786治療組之認知似乎沒有任何惡化。
5.3.1.4.12. RUD
一般而言，在第6週或第12週，RUD治療組之間幾乎沒有差異。在所有治療組中，照護者照顧患者每天之時間量及天數係相似的。在有償工作之照護者中，在第12週報告作為照護者之責任影響到他們工作之比例在AVP-786-18組中最低(24.2%)且在安慰劑組中最高(44.0%)，其中AVP-786-28組處於中間(35.3%)，但各組中報告的照護者數量均很少。拜訪健康照護專業人員之照護者的比例在AVP-786-18組中亦最低(26.7%)且在安慰劑組中最高(43.1%)，其中AVP-786-28組處於中間(37.0%)。
5.3.2. 統計/分析問題
下面簡要討論統計及分析問題。
5.3.2.1. 患者「功效子集」之使用
對mITT群體進行主要分析，該分析係定義為有至少1次基線後功效評估之所有隨機化患者。
總體上，在亞組中關於CMAI總分幾乎沒有觀察到有臨床意義的差異。在整體SPCD分析中，對於有及沒有作為主要CYP2D6受質之基線影響精神伴隨藥物的患者，結果模式與主要結果相似(亦即AVP-786-18組自基線至第12週之改善明顯更大，而AVP-786-28組與安慰劑組相當)，但在沒有作為主要CYP2D6受質之基線影響精神伴隨藥物的患者中，組差異較小。在任一組中之差異均不顯著。在12週平行組中觀察到相同的模式。
在整體SPCD分析中，對於使用及未使用基線β阻斷劑伴隨藥物之患者，此相同的模式亦很明顯。在12週平行組中，在使用基線β阻斷劑伴隨藥物之患者中出現相同的模式，但未使用基線β阻斷劑伴隨藥物之患者則太少，以致於無法進行有意義的比較 (對於安慰劑、AVP-786-18及AVP-786-28，分別為N = 4、9及6)。
在基線時具有CMAI因子1激越狀態之患者中 (在安慰劑、AVP-786-18及AVP-786-28組中，分別為n = 143、64及66)，與安慰劑相比，AVP-786-18較基線之改善顯著更大(在整體SPCD分析中，p = 0.006)，但AVP-786-28則非如此(p = 0.168)。同樣，在12週平行組中 (n = 46、64及66)，在第12週，與安慰劑相比，AVP-786-18之改善更大(p = 0.042)，但AVP-786-28則非如此(p = 0.555)。
亦確定，在投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁之前CMAI攻擊行為評分大於15的患者中，AVP 786-18提供顯著的治療差異，如藉由CMAI總分之降低所確定。
在基線時未使用抗精神性藥物之患者中 (在安慰劑、AVP-786-18及AVP-786-28組中，分別為n = 122、60及65)，CMAI總分較基線之改善與整個群體中之彼等相似。與安慰劑相比，在AVP-786-18 (在整體SPCD分析中，p = 0.464)或AVP-786-28 (p = 0.576)組中，基線皆沒有顯著差異。同樣，在12週平行組中(n = 37、55及62)，與安慰劑相比，在AVP-786-18 (在整體SPCD分析中，p = 0.431)或AVP-786-28 (p = 0.421)組中，在第12週之改善皆沒有顯著差異。
5.3.3. 功效結論
主要功效終點 (CMAI 總分 ) ：●
SPCD 分析：在整體SPCD分析中，與安慰劑相比，用AVP-786-18治療之患者在平均CMAI總分上顯示出更大的改善(在標稱水準下顯著，p = 0.008)。與安慰劑相比，未觀察到用AVP-786-28治療之患者的平均CMAI總分有顯著改善(p = 0.208)。
- 在階段1，與安慰劑相比，用AVP-786-18治療之患者在平均CMAI總分上顯示出更大的改善(在標稱水準下顯著，p = 0.021)。與安慰劑相比，未觀察到用AVP-786-28治療之患者的平均CMAI總分有顯著改善(p = 0.731)。
- 在階段2，與安慰劑相比，用AVP-786-18及AVP-786-28治療之患者的平均CMAI總分顯示出更大的改善；然而，治療差異在標稱水準下沒有達到顯著性(分別為p = 0.157及p = 0.150)。
●
12 週平行組：與安慰劑相比，用AVP-786-18治療之患者在平均CMAI總分上顯示出更大的改善(在標稱水準下顯著，p = 0.042)。與安慰劑相比，未觀察到用AVP-786-28治療之患者的平均CMAI總分有顯著改善(p = 0.555)。
●
靈敏度分析：靈敏度分析之結果支持主要分析，其中藉由SUR方法、SPCD ANCOVA – LOCF、SPCD ANCOVA – WOCF + LOCF以及使用ITT群體之MMRM SPCD，顯示出AVP-786-18明顯優於安慰劑
。 關鍵次要功效終點 (mADCS-CGIC- 激越評分 ) ：● 在SPCD分析中，與安慰劑相比，用AVP-786-18治療之患者在平均mADCS-CGIC-激越評分上顯示出更大的改善(在標稱水準下顯著，p = 0.012)。與安慰劑相比，未觀察到用AVP-786-28治療之患者的平均mADCS-CGIC-激越評分有顯著改善(p = 0.097)。
所有次要功效終點：
對於所有次要功效終點，各AVP-786治療組與安慰劑之整體SPCD比較結果在表38中總結。主要功效終點亦包括在內以確保完整性。
● 在次要功效終點中，與安慰劑相比，用AVP-786-18治療之患者在CMAI之所有子量表(F1-攻擊行為、F2-軀體非攻擊行為及F3-言語激越行為)、NPI-易怒/情緒不穩定域評分、CGIS-激越評分、PGIC評分及DEMQOL-proxy上顯示出顯著改善(p ＜ 0.05)。與安慰劑相比，用AVP-786-28治療之患者在DEMQOL-proxy上顯示出顯著改善(p = 0.019)。
● 12週平行組觀察到類似的結果，但與安慰劑相比，用AVP-786-18及AVP-786-28治療之患者的比較通常沒有達到統計顯著性。與安慰劑相比，用AVP-786-18治療之患者在CMAI子量表F2-軀體非攻擊行為(p = 0.003)及NPI總分(p = 0.013)上顯示出顯著改善。與安慰劑相比，用AVP-786-28治療之患者在NPI總分上顯示出顯著改善(p = 0.046)。
表 38 ：按功效終點對結果之整體總結 (mITT 群體 )
ADAS-cog = 阿茲海默症評估量表-認知子量表；ADCS-CGIC-總體 = 阿茲海默症合作研究-臨床整體狀態之變化的臨床總體印象；CGIS = 嚴重性之臨床總體印象；CMAI = 科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表；CSDD = 康奈爾失智症憂鬱量表；mADCS-CGIC = 激越之經改良之臨床變化總體印象量表；mITT = 經修改之意向治療；NPI = 神經精神病學量表；PGIC = 患者之總體變化印象；SPCD = 順序平行比較設計
p值僅包括在標稱水準下具有統計顯著性之終點，此等終點係由安慰劑與各劑量組之整體加權SPCD比較獨立地確定。
5.4. 藥物動力學及藥效學結果
5.4.1. d6-DM、Q及代謝物血漿濃度
| SPCD分析 | ||
| 終點 | AVP-786-18 | AVP-786-28 |
| 主要功效 | ||
| CMAI總分 | p = 0.008 | - |
| CMAI F1-攻擊行為 | p = 0.018 | - |
| CMAI F2-軀體非攻擊行為 | p = 0.017 | - |
| CMAI F3-言語激越行為 | p = 0.044 | - |
| 關鍵次要功效 | ||
| mADCS-CGIC-激越評分 | p = 0.012 | - |
| 次要功效 | ||
| NPI-激越/攻擊域評分 | - | - |
| NPI-激越/攻擊照護者痛苦 | - | - |
| NPI-異常運動行為域評分 | - | - |
| NPI-易怒/情緒不穩定域評分 | p = 0.015 | - |
| NPI總分 | - | - |
| CGIS-激越評分 | p = 0.049 | - |
| ADCS-CGIC-總分 | - | - |
| PGIC評分 | p = 0.003 | - |
| Zarit負擔訪談(ZBI)評分 | - | - |
| 失智症生活品質(DEMQOL)總分 | - | - |
| DEMQOL-Proxy總分 | p = 0.002 | p = 0.019 |
| CSDD評分 | - | - |
| ADAS-cog | - | - |
在第43天(第4次就診；第6週)及第85天(第6次就診；第12週)，患者在早上服用研究藥物後0與3小時之間收集血液樣本以供分析d6-DM、d6-DM代謝物及Q之血漿水準。記錄向患者投與研究藥物劑量之時間及抽血時間。血漿樣本藉由離心來分離，並在-20℃下冷凍，直至在分析單元中進行分析。
d6-DM、d3-右啡烷(d3-DX)、d3-3-甲氧嗎啡喃(d3-3-MM)及Q按代謝物、CYP2D6代謝者組、治療組及就診之血漿濃度資料在表39中總結。對於所有合併的或任何代謝者組中之患者，在任何劑量水準下的任何分析物在第6週與第12週之間沒有顯著差異。對於在較高d6-DM劑量下的d6-DM、d3-3-MM及d3-DX，如由平均值及中值所示之血漿濃度通常較高，並且在兩種d6-DM劑量下Q值相似。
表 39 ： d6- 右美沙芬、 d3- 右啡烷、 d3-3- 甲氧嗎啡喃及奎尼丁按代謝者組、治療組及週之血漿濃度
Max =最大值；Min = 最小值；SD = 標準差
注：N表示分配代謝者組之患者的數量；未分配代謝者組之患者被排除在外。
安慰劑/AVP-786-18及安慰劑/AVP-786-28表示在階段1經隨機化至安慰劑中並在階段2經再隨機化至AVP-786中的患者。
第12週包括提前終止就診。
5.5. 藥物動力學總結與討論
| 分析物(單位) 治療 就診 | 統計 | 弱代謝者 (PM) (N = 19) | 中間 代謝者 (IM) (N = 91) | 強 代謝者 (EM) (N = 172) | 超快速 代謝者 (UM) (N = 16) | 所有 患者 (N = 298) | |||||||||
| d6- 右美沙芬 (µg/L) | |||||||||||||||
| AVP-786-18 (N = 87) | |||||||||||||||
| 第 6 週 | n | 4 | 23 | 53 | 3 | 83 | |||||||||
| 平均值(SD) | 49.21 (29.769) | 59.35 (41.627) | 23.68 (21.842) | 1.79 (1.076) | 34.00 (33.138) | ||||||||||
| 中值 | 58.90 | 56.60 | 19.50 | 1.94 | 29.00 | ||||||||||
| Min, Max | 7.5, 71.5 | 0.0, 147.0 | 0.0, 107.0 | 0.6, 2.8 | 0.0, 147.0 | ||||||||||
| 第 12 週 | n | 4 | 21 | 53 | 3 | 81 | |||||||||
| 平均值(SD) | 43.80 (51.925) | 63.96 (39.539) | 22.03 (24.565) | 5.82 (5.148) | 33.38 (35.350) | ||||||||||
| 中值 | 36.60 | 59.90 | 19.10 | 7.70 | 23.00 | ||||||||||
| Min, Max | 0.0, 102.0 | 0.0, 144.0 | 0.0, 130.0 | 0.0, 9.8 | 0.0, 144.0 | ||||||||||
| AVP-786-28 (N = 95) | |||||||||||||||
| 第 6 週 | n | 9 | 32 | 42 | 6 | 89 | |||||||||
| 平均值(SD) | 133.59 (70.309) | 92.15 (66.005) | 48.27 (33.362) | 7.69 (10.981) | 69.94 (59.929) | ||||||||||
| 中值 | 158.00 | 80.80 | 50.05 | 1.83 | 61.80 | ||||||||||
| Min, Max | 9.6, 237.0 | 0.0, 243.0 | 0.0, 124.0 | 0.0, 25.8 | 0.0, 243.0 | ||||||||||
| 第 12 週 | n | 8 | 30 | 41 | 5 | 84 | |||||||||
| 平均值(SD) | 128.09 (74.239) | 76.00 (60.743) | 51.57 (39.708) | 11.37 (17.918) | 65.19 (56.737) | ||||||||||
| 中值 | 141.50 | 71.20 | 50.00 | 0.57 | 54.05 | ||||||||||
| Min, Max | 0.0, 251.0 | 0.0, 219.0 | 0.0, 149.0 | 0.0, 41.3 | 0.0, 251.0 | ||||||||||
| 安慰劑 /AVP-786-18 (N = 65) | |||||||||||||||
| 第 12 週 | n | 5 | 21 | 30 | 5 | 61 | |||||||||
| 平均值(SD) | 91.98 (61.033) | 53.39 (42.988) | 38.33 (36.845) | 11.01 (11.906) | 45.67 (43.088) | ||||||||||
| 中值 | 78.30 | 43.70 | 30.95 | 8.58 | 31.80 | ||||||||||
| Min, Max | 3.8, 151.0 | 0.0, 129.0 | 0.0, 149.0 | 0.0, 30.0 | 0.0, 151.0 | ||||||||||
| 安慰劑 /AVP-786-28 (N = 66) | |||||||||||||||
| 第 12 週 | n | 1 | 15 | 37 | 3 | 56 | |||||||||
| 平均值(SD) | 257.00 (-) | 63.68 (54.252) | 45.79 (41.209) | 0.63 (1.085) | 51.93 (53.216) | ||||||||||
| 中值 | 257.00 | 64.00 | 49.20 | 0.00 | 46.30 | ||||||||||
| Min, Max | 257.0, 257.0 | 0.0, 148.0 | 0.0, 135.0 | 0.0, 1.9 | 0.0, 257.0 | ||||||||||
| d3-3- 甲氧嗎啡喃 (µg/L) | |||||||||||||||
| AVP-786-18 (N = 87) | |||||||||||||||
| 第 6 週 | n | 4 | 23 | 53 | 3 | 83 | |||||||||
| 平均值(SD) | 35.80 (41.508) | 38.04 (38.185) | 9.43 (10.288) | 0.21 (0.357) | 18.30 (26.616) | ||||||||||
| 中值 | 26.15 | 26.80 | 6.93 | 0.00 | 9.08 | ||||||||||
| Min, Max | 1.1, 89.8 | 0.0, 139.0 | 0.0, 50.4 | 0.0, 0.6 | 0.0, 139.0 | ||||||||||
| 第 12 週 | n | 4 | 21 | 53 | 3 | 81 | |||||||||
| 平均值(SD) | 36.45 (46.849) | 42.51 (40.120) | 9.45 (11.148) | 0.87 (0.821) | 19.04 (28.258) | ||||||||||
| 中值 | 23.85 | 31.50 | 6.37 | 0.99 | 8.91 | ||||||||||
| Min, Max | 0.0, 98.1 | 0.0, 144.0 | 0.0, 52.7 | 0.0, 1.6 | 0.0, 144.0 | ||||||||||
| AVP-786-28 (N = 95) | |||||||||||||||
| 第 6 週 | n | 9 | 32 | 42 | 6 | 89 | |||||||||
| 平均值(SD) | 115.61 (69.054) | 57.57 (47.336) | 21.74 (19.590) | 3.11 (5.651) | 42.86 (48.416) | ||||||||||
| 中值 | 106.00 | 44.70 | 19.20 | 0.00 | 29.20 | ||||||||||
| Min, Max | 1.8, 241.0 | 0.0, 164.0 | 0.0, 80.1 | 0.0, 14.0 | 0.0, 241.0 | ||||||||||
| 第 12 週 | n | 7 | 30 | 41 | 5 | 83 | |||||||||
| 平均值(SD) | 132.19 (88.596) | 47.46 (46.267) | 22.55 (22.247) | 3.75 (6.410) | 39.67 (50.527) | ||||||||||
| 中值 | 106.00 | 37.00 | 17.80 | 0.00 | 23.20 | ||||||||||
| Min, Max | 0.6, 232.0 | 0.0, 166.0 | 0.0, 95.6 | 0.0, 14.8 | 0.0, 232.0 | ||||||||||
| 安慰劑 /AVP-786-18 (N = 65) | |||||||||||||||
| 第 12 週 | n | 5 | 21 | 30 | 5 | 61 | |||||||||
| 平均值(SD) | 82.82 (92.752) | 38.17 (36.833) | 17.80 (21.618) | 2.21 (2.077) | 28.87 (40.562) | ||||||||||
| 中值 | 41.80 | 29.80 | 9.68 | 1.90 | 10.20 | ||||||||||
| Min, Max | 0.7, 236.0 | 0.0, 101.0 | 0.0, 100.0 | 0.0, 5.6 | 0.0, 236.0 | ||||||||||
| 安慰劑 /AVP-786-28 (N = 66) | |||||||||||||||
| 第 12 週 | n | 1 | 15 | 38 | 3 | 57 | |||||||||
| 平均值(SD) | 233.00 (-) | 41.02 (44.265) | 21.25 (21.799) | 0.22 (0.374) | 29.06 (40.875) | ||||||||||
| 中值 | 233.00 | 26.90 | 16.30 | 0.00 | 14.50 | ||||||||||
| Min, Max | 233.0, 233.0 | 0.0, 141.0 | 0.0, 70.1 | 0.0, 0.6 | 0.0, 233.0 | ||||||||||
| d3- 右啡烷 (µg/L) | |||||||||||||||
| AVP-786-18 (N = 87) | |||||||||||||||
| 第 6 週 | n | 4 | 23 | 53 | 2 | 82 | |||||||||
| 平均值(SD) | 6.50 (3.783) | 73.80 (41.821) | 95.19 (58.225) | 30.01 (33.651) | 83.27 (56.084) | ||||||||||
| 中值 | 6.24 | 79.00 | 98.30 | 30.01 | 88.90 | ||||||||||
| Min, Max | 2.6, 10.9 | 0.0, 147.0 | 0.0, 226.0 | 6.2, 53.8 | 0.0, 226.0 | ||||||||||
| 第 12 週 | n | 4 | 21 | 52 | 3 | 80 | |||||||||
| 平均值(SD) | 5.11 (6.058) | 73.60 (41.221) | 85.58 (60.735) | 79.80 (94.058) | 78.19 (57.870) | ||||||||||
| 中值 | 4.27 | 74.20 | 91.80 | 41.30 | 86.80 | ||||||||||
| Min, Max | 0.0, 11.9 | 0.0, 149.0 | 0.0, 261.0 | 11.1, 187.0 | 0.0, 261.0 | ||||||||||
| AVP-786-28 (N = 95) | |||||||||||||||
| 第 6 週 | n | 9 | 32 | 42 | 6 | 89 | |||||||||
| 平均值(SD) | 18.96 (9.169) | 137.21 (79.734) | 179.89 (105.229) | 100.98 (129.001) | 142.95 (103.477) | ||||||||||
| 中值 | 17.10 | 133.00 | 172.00 | 49.95 | 136.00 | ||||||||||
| Min, Max | 2.7, 34.9 | 0.0, 408.0 | 0.0, 421.0 | 0.0, 326.0 | 0.0, 421.0 | ||||||||||
| 第 12 週 | n | 8 | 29 | 41 | 5 | 83 | |||||||||
| 平均值(SD) | 19.69 (11.719) | 128.08 (74.718) | 184.34 (113.092) | 131.06 (159.510) | 145.60 (108.705) | ||||||||||
| 中值 | 18.60 | 136.00 | 209.00 | 55.90 | 147.00 | ||||||||||
| Min, Max | 0.0, 37.3 | 0.0, 259.0 | 0.0, 422.0 | 0.0, 388.0 | 0.0, 422.0 | ||||||||||
| 安慰劑 /AVP-786-18 (N = 65) | |||||||||||||||
| 第 12 週 | n | 5 | 21 | 30 | 5 | 61 | |||||||||
| 平均值(SD) | 12.51 (10.475) | 79.55 (53.075) | 116.85 (83.000) | 132.22 (118.907) | 96.72 (78.870) | ||||||||||
| 中值 | 11.80 | 85.90 | 120.50 | 118.00 | 87.20 | ||||||||||
| Min, Max | 2.4, 29.7 | 0.0, 214.0 | 0.0, 331.0 | 0.0, 271.0 | 0.0, 331.0 | ||||||||||
| 安慰劑 /AVP-786-28 (N = 66) | d3- 右啡烷 ( 續 ) | ||||||||||||||
| 第 12 週 | n | 1 | 15 | 36 | 2 | 54 | |||||||||
| 平均值(SD) | 29.80 (-) | 110.80 (81.077) | 136.96 (112.696) | 141.33 (186.217) | 127.87 (105.378) | ||||||||||
| 中值 | 29.80 | 104.00 | 122.50 | 141.33 | 113.00 | ||||||||||
| Min, Max | 29.8, 29.8 | 0.0, 317.0 | 0.0, 436.0 | 9.7, 273.0 | 0.0, 436.0 | ||||||||||
| 奎尼丁 (µg/L) | |||||||||||||||
| AVP-786-18 (N = 87) | |||||||||||||||
| 第 6 週 | n | 4 | 23 | 53 | 3 | 83 | |||||||||
| 平均值(SD) | 18.77 (12.196) | 27.90 (17.239) | 18.10 (13.546) | 11.39 (8.397) | 20.61 (15.017) | ||||||||||
| 中值 | 18.70 | 23.50 | 16.30 | 12.30 | 18.30 | ||||||||||
| Min, Max | 4.9, 32.8 | 0.0, 62.1 | 0.0, 61.6 | 2.6, 19.3 | 0.0, 62.1 | ||||||||||
| 第 12 週 | n | 4 | 20 | 53 | 3 | 80 | |||||||||
| 平均值(SD) | 7.23 (9.036) | 26.54 (16.182) | 17.74 (13.519) | 15.50 (13.579) | 19.33 (14.625) | ||||||||||
| 中值 | 5.10 | 25.05 | 17.20 | 21.20 | 19.10 | ||||||||||
| Min, Max | 0.0, 18.7 | 0.0, 59.2 | 0.0, 52.6 | 0.0, 25.3 | 0.0, 59.2 | ||||||||||
| AVP-786-28 (N = 95) | |||||||||||||||
| 第 6 週 | n | 8 | 31 | 42 | 6 | 87 | |||||||||
| 平均值(SD) | 22.30 (17.677) | 25.24 (15.367) | 23.34 (14.765) | 7.23 (10.130) | 22.81 (15.393) | ||||||||||
| 中值 | 17.45 | 24.40 | 19.70 | 3.73 | 19.70 | ||||||||||
| Min, Max | 2.5, 61.3 | 0.0, 58.8 | 0.0, 62.7 | 0.0, 25.9 | 0.0, 62.7 | ||||||||||
| 第 12 週 | n | 8 | 28 | 41 | 5 | 82 | |||||||||
| 平均值(SD) | 18.98 (11.590) | 24.56 (14.147) | 25.25 (16.036) | 8.37 (11.238) | 23.37 (15.153) | ||||||||||
| 中值 | 20.15 | 27.60 | 22.60 | 4.96 | 23.05 | ||||||||||
| Min, Max | 0.0, 36.4 | 0.0, 55.7 | 0.0, 61.3 | 0.0, 27.9 | 0.0, 61.3 | ||||||||||
| 安慰劑 /AVP-786-18 (N = 65) | |||||||||||||||
| 第 12 週 | n | 5 | 21 | 30 | 5 | 61 | |||||||||
| 平均值(SD) | 24.26 (11.175) | 22.11 (15.241) | 22.81 (16.277) | 13.49 (13.157) | 21.92 (15.236) | ||||||||||
| 中值 | 22.10 | 21.90 | 19.40 | 8.60 | 20.20 | ||||||||||
| Min, Max | 15.1, 43.4 | 0.0, 61.4 | 0.0, 61.5 | 0.0, 34.3 | 0.0, 61.5 | ||||||||||
| 安慰劑 /AVP-786-28 (N = 66) | |||||||||||||||
| 第 12 週 | n | 1 | 15 | 37 | 3 | 56 | |||||||||
| 平均值(SD) | 14.60 (-) | 20.90 (15.115) | 22.37 (19.095) | 4.07 (7.044) | 20.85 (17.783) | ||||||||||
| 中值 | 14.60 | 17.90 | 18.60 | 0.00 | 17.70 | ||||||||||
| Min, Max | 14.6, 14.6 | 0.0, 51.0 | 0.0, 66.6 | 0.0, 12.2 | 0.0, 66.6 | ||||||||||
自第6週至第12週，在d6-DM、d3-DX、d3-3-MM及Q血漿濃度上似乎沒有任何顯著變化。d6-DM及代謝物之暴露隨AVP-786中d6-DM劑量之增加而增加。
6. 安全性評估
AVP-786之安全性藉由以下手段來評估：TEAE、臨床實驗室試驗、生命徵象、ECG、以及經過驗證的評估認知(MMSE)、嗜眠/鎮靜(ESS)、步行能力(TUG)及自殺風險(S-STS)之工具。此外，總結AVP-786計劃特別感興趣之TEAE(跌倒、竇性心搏過緩、皮疹、血小板減少症及血清素症候群)。
使用安全性群體第1部分及安全性群體第2部分總結安全性資料。在安全性群體第1部分中，安全性資料基於患者在研究各階段接受之治療來總結並且包括以下安全性組1至5。安慰劑、AVP-786-28及AVP-786-18治療組總結接受12週治療暴露的12週平行組之安全性資訊。在安全性群體第2部分中，安全性資料基於患者在研究期間的任何之後接受之治療來總結，並且包括以下安全性組6至8以及所有患者。全安慰劑、全AVP-786-28及全AVP-786-18治療組總結其相應治療組在階段1、階段2或這兩者之6週或12週治療暴露下的安全性資訊。安全性資料之總結主要基於安全性群體第2部分。
1. 安慰劑：在整個研究期間接受安慰劑之患者(SPCD示意圖(圖1；N = 63)中之治療段D及G，包括來自階段1之治療段A的資料。注意，隨機化至安慰劑/AVP-786中但在階段1退出之患者不包括在此群體中。相反，他們的資料總結在相應的安慰劑/AVP-786治療組。
2. AVP-786-28：在整個研究期間接受AVP-786-28之患者(圖1中之B及J；N = 97)。
3. AVP-786-18：在整個研究期間接受AVP-786-18之患者(圖1中之C及K；N = 95)。
4. 安慰劑/AVP-786-28：在階段1接受安慰劑且在階段2接受AVP-786-28之患者(圖1中之E及H)，包括接受安慰劑並在階段1退出之彼等患者。此組進一步分為存在於安慰劑(階段1；N = 66) 中之資料與存在於AVP-786-28(階段2；N = 62)中之資料。
5. 安慰劑/AVP-786-18：在階段1接受安慰劑且在階段2接受AVP-786-18之患者(圖1中之F及I)，包括接受安慰劑並在階段1退出之彼等患者。此組進一步分為存在於安慰劑(階段1；N = 65)中之資料與存在於AVP-786-18 (階段2；N = 61)中之資料。
6. 全安慰劑：在研究期間之任何時候接受安慰劑的患者，包括階段1之段A的所有患者與階段2之段D及G的所有患者(圖1；N = 194)。對於同時接受安慰劑與活性治療之患者，僅來自安慰劑治療期之資料包括在全安慰劑組中。
7. 全AVP-786-28：在研究期間之任何時候接受AVP-786-28的患者，包括階段1之段B的所有患者與階段2之段J、E及H的所有患者(圖1；N = 159)。對於同時接受安慰劑與AVP-786-28治療之患者，僅來自AVP-786-28治療期之資料包括在全AVP-786-28組中。
8. 全AVP-786-18：在研究期間之任何時候接受AVP-786-18的患者，包括階段1之段C的所有患者與階段2之段K、F及I的所有患者(圖1；N = 156)。對於同時接受安慰劑與AVP-786-18治療之患者，僅來自AVP-786-18治療期之資料包括在全AVP-786-18組中。
亦總結所有合併患者之安全性資料 (N = 386)。
6.1. 暴露程度
表40總結安全性組1至5之研究藥物的暴露(未分析安全性組6至8之暴露)。
對於12週平行組，接受安慰劑、AVP-786-18及AVP-786-28之患者的平均(SD)暴露持續時間分別為80.7 (16.79)、79.4 (20.27)及83.4 (7.89)天。
對於在階段1接受安慰劑且在階段2再隨機化至AVP-786中的患者，階段1中安慰劑之平均暴露(SD)對於安慰劑/AVP-786-18及安慰劑/AVP-786-28組分別為40.6 (7.75)及40.4 (9.23)。階段2中AVP-786之平均暴露(SD) 對於安慰劑/AVP-786-18及安慰劑/AVP-786-28組分別為43.1 (6.86)及40.7 (10.02)天。
表 40 ：暴露持續時間 ( 安全性群體 )
Max = 最大值；Min = 最小值；SD = 標準差
注：分母為有暴露資料之患者的數量。
患者年數 = 所有患者之暴露天數總和除以365.25。
6.2. 不良事件
| 安慰劑 (N = 63) | AVP-786-18 (N = 95) | AVP-786-28 (N = 97) | 安慰劑/AVP-786-18 | 安慰劑/AVP-786-28 | |||
| 安慰劑 (N = 65) | AVP-786-18 (N = 61) | 安慰劑 (N = 66) | AVP-786-28 (N = 62) | ||||
| 暴露持續時間(天) n | 63 | 95 | 97 | 65 | 61 | 66 | 62 |
| 平均值(SD) | 80.7 (16.79) | 79.4 (20.27) | 83.4 (7.89) | 40.6 (7.75) | 43.1 (6.86) | 40.4 (9.23) | 40.7 (10.02) |
| 中值 | 85.0 | 85.0 | 85.0 | 42.0 | 43.0 | 42.0 | 43.0 |
| Min, Max | 1, 92 | 1, 100 | 36, 99 | 0, 52 | 10, 59 | 0, 58 | 1, 63 |
| 患者天數 | 5604 | 8055 | 8430 | 2808 | 2803 | 2798 | 2649 |
| 患者年數 | 15.34 | 22.05 | 23.08 | 7.69 | 7.67 | 7.66 | 7.25 |
在篩查就診後的每次就診時收集TEAE，並且直至最後一劑研究藥物後30天。TEAE係定義為在第一次給藥日期或之後及在末次給藥日期+ 30天之前開始或惡化的彼等AE。
6.2.1. 不良事件之簡要總結
在安全性群體第2部分之386個患者中，211個患者(54.7%)總共經歷了571次TEAE(表42)。與全安慰劑組相比，全AVP-786-18組之患者的TEAE發生率更高(分別為51.3%及43.8%)；然而，全AVP-786-28組與全安慰劑組之間的發生率相似(分別為45.3%及43.8%)。總體上，研究員認為17.6%之TEAE與研究藥物有關，其中與全安慰劑組相比(10.8%)，全AVP-786-18組及全AVP-786-28組之發生率更高(分別為17.3%及14.5%)。
總體而言，SAE(7.8%)、因TEAE之停藥 (5.2%)及死亡(1.3%)之發生率很低。與上述模式一致，與全安慰劑組(分別為3.1%及3.1%)相比，全AVP-786-18組之患者的SAE及因TEAE之停藥的發生率更高(分別為10.9%及5.8%)；然而，此等事件在全AVP-786-28組中之發生率(分別為4.4%及3.1%)與全安慰劑組中之彼等相似。共有5個(1.3%)患者死亡；全AVP-786-18組中3個，全AVP-786-28組中1個且全安慰劑組中1個。研究員認為死亡均與研究藥物無關。
對於12週平行組，觀察到類似的模式，其中在AVP-786-18組中最高百分比之患者經歷TEAE、藥物相關的TEAE、SAE及因TEAE之停藥(表41)。
表 41 ：治療突發不良事件之概述 ( 安全性群體，第 1 部分 )
AE = 不良事件；SAE = 嚴重不良事件；TEAE = 治療突發不良事件
注：總結TEAE。TEAE係定義為AE，其中：首次給藥日期 ≤ AE開始日期 ≤ 末次給藥日期 + 30。
藥物相關事件係定義為經研究員評估為可能相關或相關之事件，或者關係記錄缺失之事件。
對於經隨機化至安慰劑中接著再隨機化至AVP-786中之患者，TEAE將根據AE發生時他們所接受之治療來計數。
表 42 ：治療突發不良事件之概述 ( 安全性群體，第 2 部分 )
AE = 不良事件；SAE = 嚴重不良事件；TEAE = 治療突發不良事件
注：僅總結TEAE。TEAE係定義為AE，其中：首次給藥日期 ≤ AE開始日期 ≤ 末次給藥日期 + 30。
藥物相關事件係定義為經研究員評估為可能相關或相關之事件，或者關係記錄缺失之事件。
對於經隨機化至安慰劑中接著再隨機化至AVP-786中之患者，TEAE將根據TEAE發生時他們所接受之治療來計數。
6.2.2. 不良事件分析
6.2.2.1. 發生率最高之不良事件
| 安慰劑 (N = 63) | AVP-786-18 (N = 95) | AVP-786-28 (N = 97) | 安慰劑/AVP-786-18 | 安慰劑/AVP-786-28 | |||
| 參數 | 安慰劑 (N = 65) | AVP-786-18 (N = 61) | 安慰劑 (N = 66) | AVP-786-28 (N = 62) | |||
| TEAE總數 | 71 | 152 | 120 | 55 | 74 | 53 | 46 |
| 有至少一次TEAE之患者n (%) | 32 (50.8) | 55 (57.9) | 47 (48.5) | 28 (43.1) | 25 (41.0) | 25 (37.9) | 25 (40.3) |
| 藥物相關的TEAE | 6 (9.5) | 21 (22.1) | 15 (15.5) | 9 (13.8) | 6 (9.8) | 6 (9.1) | 8 (12.9) |
| 非嚴重TEAE | 32 (50.8) | 53 (55.8) | 47 (48.5) | 28 (43.1) | 25 (41.0) | 24 (36.4) | 24 (38.7) |
| SAE | 2 (3.2) | 9 (9.5) | 4 (4.1) | 1 (1.5) | 8 (13.1) | 3 (4.5) | 3 (4.8) |
| 藥物相關的SAE | 0 | 0 | 1 (1.0) | 0 | 0 | 0 | 1 (1.6) |
| 患者由於TEAE停止治療 n (%) | 3 (4.8) | 7 (7.4) | 1 (1.0) | 1 (1.5) | 2 (3.3) | 2 (3.0) | 4 (6.5) |
| 由於藥物相關的TEAE | 1 (1.6) | 5 (5.3) | 1 (1.0) | 0 | 0 | 1 (1.5) | 3 (4.8) |
| 由於SAE | 1 (1.6) | 4 (4.2) | 0 | 1 (1.5) | 2 (3.3) | 1 (1.5) | 1 (1.6) |
| 由於藥物相關的SAE | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 1 (1.6) |
| 死亡 n (%) 死亡的患者 | 1 (1.6) | 1 (1.1) | 0 | 0 | 2 (3.3) | 0 | 1 (1.6) |
| 因TEAE死亡之患者 | 1 (1.6) | 1 (1.1) | 0 | 0 | 2 (3.3) | 0 | 1 (1.6) |
| 因藥物相關的TEAE死亡之患者 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 參數 | 全安慰劑 (N = 194) | 全AVP-786-18 (N = 156) | 全AVP-786-28 (N = 159) | 所有患者 (N = 386) |
| TEAE總數 | 179 | 226 | 166 | 571 |
| 有至少一次TEAE之患者n (%) | 85 (43.8) | 80 (51.3) | 72 (45.3) | 211 (54.7) |
| 藥物相關的TEAE | 21 (10.8) | 27 (17.3) | 23 (14.5) | 68 (17.6) |
| 非嚴重TEAE | 84 (43.3) | 78 (50.0) | 71 (44.7) | 207 (53.6) |
| SAE | 6 (3.1) | 17 (10.9) | 7 (4.4) | 30 (7.8) |
| 藥物相關的SAE | 0 | 0 | 2 (1.3) | 2 (0.5) |
| 患者由於TEAE停止治療 n (%) | 6 (3.1) | 9 (5.8) | 5 (3.1) | 20 (5.2) |
| 由於藥物相關的TEAE | 2 (1.0) | 5 (3.2) | 4 (2.5) | 11 (2.8) |
| 由於SAE | 3 (1.5) | 6 (3.8) | 1 (0.6) | 10 (2.6) |
| 由於藥物相關的SAE | 0 | 0 | 1 (0.6) | 1 (0.3) |
| 死亡 n (%) 死亡的患者 | 1 (0.5) | 3 (1.9) | 1 (0.6) | 5 (1.3) |
| 因TEAE死亡之患者 | 1 (0.5) | 3 (1.9) | 1 (0.6) | 5 (1.3) |
| 因藥物相關的TEAE死亡之患者 | 0 | 0 | 0 | 0 |
全AVP-786-18組中TEAE之發生率最高(在全安慰劑、全AVP-786-18及全AVP-786-28組中分別為43.8%、51.3%及45.3%)。在全安慰劑、全AVP-786-18及全AVP-786-28組中TEAE發生率最高的SOC(任何治療組中≥10%之患者)包括神經系統疾病(分別為7.7%、16.7%及7.5%)、胃腸道疾病(分別為8.2%、14.1%及8.8%)、感染及傳染(分別為12.9%、12.2%及11.3%)、研究(分別為1.5%、10.9%及5.0%)、以及損傷、中毒及手術併發症(分別為8.2%、10.3%及10.1%)。
按PT，最常經歷之TEAE(任何治療組中≥ 5%之患者)為跌倒(在全安慰劑、全AVP-786-18及全AVP-786-28組中分別為6.2%、9.6%及7.5%)、尿路感染(分別為5.7%、7.1%及3.1%)、頭痛(分別為1.5%、6.4%及1.3%)、腹瀉(分別為2.6%、6.4%及4.4%)及激越(分別為5.2%、2.6%及5.0%)，除了激越外，在全AVP-786-18組中均以最高發生率出現。與全AVP-786-18組相比，在全安慰劑組及全AVP-786-28組中有更高百分比之患者經歷激越(表43)。對於12週平行組，觀察到類似的模式，其中按PT最常經歷之TEAE，除了激越及尿路感染外，在AVP-786-18組中以最高的發生率出現。
表 43 ：按系統器官類別及首選項，在任何治療組中 ≥ 2% 之患者中發生的治療突發不良事件之總結 ( 安全性群體，第 2 部分 )
注：不良事件使用MedDRA 18.1版來編碼。
若患者有多於一個事件編碼至相同的MedDRA類別，則該患者僅計入MedDRA類別一次。
對於經隨機化至安慰劑中接著再隨機化至AVP-786中之患者，TEAE將根據AE發生時他們所接受之治療來計數。
6.2.2.2. 按發生時間、持續時間及復發劃分之常見不良事件
| 系統器官類別 (SOC) 首選項 (PT) | 全安慰劑 (N = 194) n (%) | 全AVP-786-18 (N = 156) n (%) | 全AVP-786-28 (N = 159) n (%) | 所有患者 (N = 386) n (%) |
| 具有至少一次TEAE之患者 | 85 (43.8) | 80 (51.3) | 72 (45.3) | 211 (54.7) |
| 心臟疾病 | 6 (3.1) | 6 (3.8) | 8 (5.0) | 20 (5.2) |
| 竇性心搏過緩 | 1 (0.5) | 4 (2.6) | 2 (1.3) | 7 (1.8) |
| 胃腸道疾病 | 16 (8.2) | 22 (14.1) | 14 (8.8) | 48 (12.4) |
| 腹瀉 | 5 (2.6) | 10 (6.4) | 7 (4.4) | 22 (5.7) |
| 噁心 | 4 (2.1) | 4 (2.6) | 0 | 7 (1.8) |
| 便秘 | 4 (2.1) | 1 (0.6) | 1 (0.6) | 6 (1.6) |
| 嘔吐 | 0 | 4 (2.6) | 0 | 4 (1.0) |
| 感染及傳染 | 25 (12.9) | 19 (12.2) | 18 (11.3) | 60 (15.5) |
| 尿路感染 | 11 (5.7) | 11 (7.1) | 5 (3.1) | 27 (7.0) |
| 上呼吸道感染 | 3 (1.5) | 2 (1.3) | 4 (2.5) | 9 (2.3) |
| 損傷、中毒及手術併發症 | 16 (8.2) | 16 (10.3) | 16 (10.1) | 48 (12.4) |
| 跌倒 | 12 (6.2) | 15 (9.6) | 12 (7.5) | 39 (10.1) |
| 挫傷 | 4 (2.1) | 5 (3.2) | 2 (1.3) | 11 (2.8) |
| 代謝及營養障礙 | 8 (4.1) | 13 (8.3) | 3 (1.9) | 22 (5.7) |
| 脫水 | 2 (1.0) | 4 (2.6) | 0 | 6 (1.6) |
| 神經系統疾病 | 15 (7.7) | 26 (16.7) | 12 (7.5) | 52 (13.5) |
| 嗜眠 | 7 (3.6) | 6 (3.8) | 4 (2.5) | 16 (4.1) |
| 眩暈 | 5 (2.6) | 5 (3.2) | 5 (3.1) | 15 (3.9) |
| 頭痛 | 3 (1.5) | 10 (6.4) | 2 (1.3) | 15 (3.9) |
| 精神障礙 | 18 (9.3) | 6 (3.8) | 14 (8.8) | 36 (9.3) |
| 激越 | 10 (5.2) | 4 (2.6) | 8 (5.0) | 21 (5.4) |
| 憂鬱 | 4 (2.1) | 0 | 0 | 4 (1.0) |
常見的TEAE按發生時間、持續時間及復發來總結。對於此等分析，常見的TEAE係定義為在全AVP-786組中發生率≥ 3%且≥ 2倍全安慰劑組之發生率的TEAE。唯一符合此定義之TEAE為腹瀉(在全安慰劑、全AVP-786-18及全AVP-786-28組中分別為2.6%、6.4%及4.4%)及頭痛(分別為1.5%、6.4%及1.3%)。
在全安慰劑、全AVP-786-18及全AVP-786-28組中，腹瀉發生之中值時間分別為18.0、25.5及20.0天，且頭痛發生之中值時間分別為3.0、14.0及25.0天。
在全安慰劑、全AVP-786-18及全AVP-786-28組中，腹瀉之中值持續時間分別為2.0天(研究天數之2.5%)、3.0天(7.6%)及11.0天(13.3%)，且頭痛之中值持續時間分別為2.0天(研究天數之2.4%)、1.5天(1.8%)及5.5天(6.48%)。
僅1個患者出現常見TEAE之復發；全AVP-786-18組中的一個患者出現復發性頭痛。
6.2.2.3. 不良事件與研究藥物之關係
與全安慰劑組相比(10.8%)，全AVP-786-18及全AVP-786-28組中之患者的藥物相關TEAE之發生率更高(分別為17.3%及14.5%)(表44)。按SOC，在全安慰劑、全AVP-786-18及全AVP-786-28組中，最常經歷之藥物相關TEAE(任何治療組中≥3%之患者)為研究(分別為0.5%、5.1%及1.3%)、神經系統疾病(分別為2.6%、3.8%及5.0%)、胃腸道疾病(分別為3.6%、3.8%及2.5%)及心臟疾病(分別為0.5%、2.6%及3.8%)。
表 44 ：按系統器官類別及首選項， ≥ 2 個患者中發生的治療突發藥物相關不良事件之總結 ( 安全性群體，第 2 部分 )
注：不良事件使用MedDRA 18.1版來編碼。
若患者有多於一個事件編碼至相同的MedDRA類別，則該患者僅計入MedDRA類別一次。
對於經隨機化至安慰劑中接著再隨機化至AVP-786中之患者，TEAE將根據AE發生時他們所接受之治療來計數。
藥物相關事件係定義為由研究員評估為可能相關或相關之事件，或者關係記錄缺失之事件。
6.2.2.4. 按嚴重性劃分之不良事件
| 系統器官類別 (SOC) 首選項 (PT) | 全安慰劑 (N = 194) n (%) | 全AVP-786-18 (N = 156) n (%) | 全AVP-786-28 (N = 159) n (%) | 所有患者 (N = 386) n (%) |
| 有至少一次藥物相關的TEAE之患者 | 21 (10.8) | 27 (17.3) | 23 (14.5) | 68 (17.6) |
| 心臟疾病 | 1 (0.5) | 4 (2.6) | 6 (3.8) | 11 (2.8) |
| 竇性心搏過緩 | 0 | 2 (1.3) | 1 (0.6) | 3 (0.8) |
| 室性期外收縮 | 0 | 0 | 2 (1.3) | 2 (0.5) |
| 左束支傳導阻滯 | 0 | 1 (0.6) | 1 (0.6) | 2 (0.5) |
| 胃腸道疾病 | 7 (3.6) | 6 (3.8) | 4 (2.5) | 17 (4.4) |
| 腹瀉 | 3 (1.5) | 4 (2.6) | 3 (1.9) | 10 (2.6) |
| 噁心 | 1 (0.5) | 2 (1.3) | 0 | 3 (0.8) |
| 便秘 | 3 (1.5) | 0 | 0 | 3 (0.8) |
| 一般病症及投與部位條件 | 3 (1.5) | 2 (1.3) | 2 (1.3) | 6 (1.6) |
| 疲勞 | 2 (1.0) | 1 (0.6) | 1 (0.6) | 3 (0.8) |
| 損傷、中毒及手術併發症 | 0 | 4 (2.6) | 2 (1.3) | 6 (1.6) |
| 跌倒 | 0 | 3 (1.9) | 2 (1.3) | 5 (1.3) |
| 研究 | 1 (0.5) | 8 (5.1) | 2 (1.3) | 11 (2.8) |
| 心電圖QT延長 | 0 | 2 (1.3) | 2 (1.3) | 4 (1.0) |
| 體重增加 | 1 (0.5) | 2 (1.3) | 0 | 3 (0.8) |
| 代謝及營養障礙 | 2 (1.0) | 2 (1.3) | 1 (0.6) | 5 (1.3) |
| 食慾下降 | 1 (0.5) | 1 (0.6) | 1 (0.6) | 3 (0.8) |
| 神經系統疾病 | 5 (2.6) | 6 (3.8) | 8 (5.0) | 19 (4.9) |
| 嗜眠 | 3 (1.5) | 5 (3.2) | 4 (2.5) | 12 (3.1) |
| 眩暈 | 1 (0.5) | 1 (0.6) | 2 (1.3) | 4 (1.0) |
| 精神障礙 | 5 (2.6) | 0 | 2 (1.3) | 7 (1.8) |
| 激越 | 3 (1.5) | 0 | 0 | 3 (0.8) |
| 憂鬱 | 2 (1.0) | 0 | 0 | 2 (0.5) |
總體上，研究期間嚴重TEAE之發生率較低(5.2%)。與全安慰劑組相比，全AVP-786組中患者之嚴重TEAE的發生率更高(在全安慰劑、全AVP-786-18及全AVP-786-28組中分別為1.5%、7.7%及3.1%)。任何治療組中≥ 2個患者經歷之嚴重TEAE均為跌倒(在全安慰劑、全AVP-786-18及全AVP-786-28組中分別為0%、1.3%及0%)及暈厥(分別為0%、1.3%及0%)。
6.2.2.5. 藉由主要CYP2D6受質β阻斷劑伴隨藥物之基線使用對治療突發不良事件之分析
在全安慰劑、全AVP-786-18及全AVP-786-28組中，分別有38、33及24個患者在基線就診時使用了經歸類為主要CYP2D6受質之β阻斷劑。一般而言，此等患者之整體TEAE概況與在全安全性分析群體中觀察到的一致。總體上，在全安慰劑、全AVP-786-18及全AVP-786-28組中有42.1%、51.5%及33.3%之患者經歷了至少一次TEAE。按PT，在基線就診時使用經歸類為主要CYP2D6受質之β阻斷劑的患者中，跌倒、腹瀉及頭痛為最常經歷之TEAE (分別為10.4%、6.0%及6.0%)(表45)。
表 45 ：按首選項，在任何治療組中 ≥ 2 個基線使用 β 阻斷劑伴隨藥物 ( 主要 CYP2D6 受質 ) 之患者所經歷的治療突發不良事件之總結 ( 安全性群體，第 2 部分 )
AE = 不良事件；MedDRA = 監管活動醫學詞典；TEAE =治療突發不良事件
注：不良事件使用MedDRA 18.1版來編碼。
若患者有多於一個事件編碼至相同的MedDRA類別，則該患者僅計入MedDRA類別一次。
對於經隨機化至安慰劑中接著再隨機化至AVP-786中之患者，TEAE將根據AE發生時他們所接受之治療來計數。
| 系統器官類別 (SOC) 首選項 (PT) | 全安慰劑 (N = 38) n (%) | 全AVP-786-18 (N = 33) n (%) | 全AVP-786-28 (N = 24) n (%) | 所有患者 (N = 67) n (%) |
| 具有至少一次TEAE之患者 | 16 (42.1) | 17 (51.5) | 8 (33.3) | 36 (53.7) |
| 跌倒 | 3 (7.9) | 2 (6.1) | 2 (8.3) | 7 (10.4) |
| 腹瀉 | 2 (5.3) | 2 (6.1) | 0 | 4 (6.0) |
| 頭痛 | 1 (2.6) | 3 (9.1) | 0 | 4 (6.0) |
| 上呼吸道感染 | 0 | 2 (6.1) | 1 (4.2) | 3 (4.5) |
| 激越 | 2 (5.3) | 1 (3.0) | 1 (4.2) | 3 (4.5) |
| 室性期外收縮 | 0 | 0 | 2 (8.3) | 2 (3.0) |
| 竇性心搏過緩 | 0 | 2 (6.1) | 0 | 2 (3.0) |
| 嘔吐 | 0 | 2 (6.1) | 0 | 2 (3.0) |
| 噁心 | 2 (5.3) | 0 | 0 | 2 (3.0) |
| 疼痛 | 1 (2.6) | 1 (3.0) | 0 | 2 (3.0) |
| 鼻咽炎 | 1 (2.6) | 0 | 1 (4.2) | 2 (3.0) |
| 尿路感染 | 1 (2.6) | 0 | 1 (4.2) | 2 (3.0) |
| 挫傷 | 1 (2.6) | 0 | 1 (4.2) | 2 (3.0) |
| 高鉀血症 | 1 (2.6) | 1 (3.0) | 0 | 2 (3.0) |
| 眩暈 | 1 (2.6) | 1 (3.0) | 0 | 2 (3.0) |
| 嗜眠 | 1 (2.6) | 1 (3.0) | 0 | 2 (3.0) |
在基線就診時使用未經歸類為主要CYP2D6受質之β阻斷劑的患者之數量很少(在全安慰劑、全AVP-786-18及全AVP-786-28組中分別為12、12及9)。
6.3. 死亡、其他嚴重不良事件及其他重大不良事件
6.3.1. 其他嚴重不良事件及其他重大不良事件之分析與討論
6.3.1.1. 其他嚴重不良事件
總體上，7.8%之患者在研究期間經歷至少1次SAE。與全安慰劑組相比，全AVP-786-18組之患者具有更高的SAE發生率(分別為10.9%及3.1%)；然而，SAE之發生率在全AVP-786-28組與全安慰劑組之間相似(分別為4.4%及3.1%)。很少有多於1個患者經歷SAE(表47)。
總體上，SAE發生率最高之SOC為感染及傳染(2.6%)以及損傷、中毒及手術併發症(1.8%)。在SOC感染及傳染中經歷之SAE在治療組中的發生率相似(在全安慰劑、全AVP-786-18及全AVP-786-28組中分別為1.5%、2.6%及1.9%)。在SOC損傷、中毒及手術併發症中經歷之SAE在全AVP-786-18組中之發生率最高，但在全安慰劑組與全AVP-786-28組中之發生率相似(在全安慰劑、全AVP-786-18及全AVP-786-28組中分別為0%、3.8%及0.6%)。
按PT，任何治療組中≥ 2個患者經歷之SAE為尿路感染(在全安慰劑、全AVP-786-18及全AVP-786-28組中分別為1.0%、1.3%及0.6%)、酒精中毒(分別為0%、1.3%及0%)、腦血管意外(分別為0%、1.3%及0%)及心房震顫(分別為1.0%、0%及0%；表47)。
兩個患者經歷了由研究員視為藥物相關之SAE；兩者皆發生在用AVP-786-28治療期間：心搏過緩
表 47 ：按首選項，任何治療組中 ≥ 2 個患者經歷的治療突發嚴重不良事件之總結 ( 安全性群體，第 2 部分 )
AE = 不良事件；MedDRA = 監管活動醫學詞典；TEAE =治療突發不良事件
注：不良事件使用MedDRA 18.1版來編碼。
僅包括TEAE。TEAE係定義為AE，其中：首次給藥日期 ≤ AE開始日期 ≤ 末次給藥日期 + 30。
若患者有多於一個事件編碼至相同的MedDRA類別，則該患者僅計入MedDRA類別一次。
對於經隨機化至安慰劑中接著再隨機化至AVP-786中之患者，SAE將根據AE發生時他們所接受之治療來計數。
6.3.1.2. 其他重大不良事件
6.3.1.2.1. 導致治療停止之不良事件
| 首選項 (PT) | 全安慰劑 (N = 194) n (%) | 全AVP-786-18 (N = 156) n (%) | 全AVP-786-28 (N = 159) n (%) | 所有患者 (N = 386) n (%) |
| 有至少一個SAE之患者 | 6 (3.1) | 17 (10.9) | 7 (4.4) | 30 (7.8) |
| 尿路感染 | 2 (1.0) | 2 (1.3) | 1 (0.6) | 5 (1.3) |
| 酒精中毒 | 0 | 2 (1.3) | 0 | 2 (0.5) |
| 腦血管意外 | 0 | 2 (1.3) | 0 | 2 (0.5) |
| 心房震顫 | 2 (1.0) | 0 | 0 | 2 (0.5) |
總體上，5.2%之患者因TEAE停止治療。在全安慰劑、全AVP-786-18及全AVP-786-28組中分別有3.1%、5.8%及3.1%之患者發生導致治療停止之TEAE (表48)。在任何治療組中≥ 2個患者的導致停藥之TEAE為跌倒(在全安慰劑、全AVP-786-18及全AVP-786-28組中分別為0%、1.3%及1.3%)、心房震顫(分別為1.0%、0.6%及0%)、心電圖QT延長(分別為0%、0.6%及1.3%)及激越(分別為1.0%、0%及0.6%)。
在全安慰劑、全AVP-786-18及全AVP-786-28組中分別有1.0%、3.2%及2.5%之患者發生導致治療停止的藥物相關TEAE。在任何治療組中≥ 2個患者的導致停藥之藥物相關TEAE為跌倒(在全安慰劑、全AVP-786-18及全AVP-786-28組中分別為0%、0.6%及1.3%)及心電圖QT延長(分別為0%、0.6%及1.3%)。
表 48 ：按首選項，導致停藥的治療突發不良事件之總結 ( 安全性群體，第 2 部分 )
AE = 不良事件；MedDRA = 監管活動醫學詞典；TEAE =治療突發不良事件
注：不良事件使用MedDRA 18.1版來編碼。
若患者有多於一個事件編碼至相同的MedDRA類別，則該患者僅計入MedDRA類別一次。
對於經隨機化至安慰劑中接著再隨機化至AVP-786中之患者，AE將根據AE發生時他們所接受之治療來計數。
6.3.1.2.2. 治療突發相關不良事件
跌倒
| 首選項 (PT) | 全安慰劑 (N = 194) n (%) | 全AVP-786-18 (N = 156) n (%) | 全AVP-786-28 (N = 159) n (%) | 所有患者 (N = 386) n (%) |
| 有至少一次導致停藥之TEAE的患者 | 6 (3.1) | 9 (5.8) | 5 (3.1) | 20 (5.2) |
| 跌倒 | 0 | 2 (1.3) | 2 (1.3) | 4 (1.0) |
| 心房震顫 | 2 (1.0) | 1 (0.6) | 0 | 3 (0.8) |
| 心電圖QT延長 | 0 | 1 (0.6) | 2 (1.3) | 3 (0.8) |
| 激越 | 2 (1.0) | 0 | 1 (0.6) | 3 (0.8) |
| 食慾下降 | 1 (0.5) | 1 (0.6) | 0 | 2 (0.5) |
| 腹瀉 | 0 | 1 (0.6) | 0 | 1 (0.3) |
| 裝置相關之損傷 | 1 (0.5) | 0 | 0 | 1 (0.3) |
| 敗血症 | 0 | 1 (0.6) | 0 | 1 (0.3) |
| 尿路感染 | 1 (0.5) | 0 | 0 | 1 (0.3) |
| 韌帶扭傷 | 0 | 0 | 1 (0.6) | 1 (0.3) |
| 酒精中毒 | 0 | 1 (0.6) | 0 | 1 (0.3) |
| 撕裂 | 0 | 1 (0.6) | 0 | 1 (0.3) |
| 肋骨骨折 | 0 | 1 (0.6) | 0 | 1 (0.3) |
| 脊柱壓縮性骨折 | 0 | 1 (0.6) | 0 | 1 (0.3) |
| 白血球計數增加 | 0 | 1 (0.6) | 0 | 1 (0.3) |
| 肌無力 | 1 (0.5) | 0 | 0 | 1 (0.3) |
| 腦血管意外 | 0 | 1 (0.6) | 0 | 1 (0.3) |
| 昏睡 | 0 | 1 (0.6) | 0 | 1 (0.3) |
| 嗜眠 | 0 | 1 (0.6) | 0 | 1 (0.3) |
| 譫妄 | 0 | 1 (0.6) | 0 | 1 (0.3) |
| 憂鬱 | 1 (0.5) | 0 | 0 | 1 (0.3) |
| 血胸 | 0 | 1 (0.6) | 0 | 1 (0.3) |
跌倒為所有治療組中最常經歷之TEAE，總體有10.1%之患者報告至少1次跌倒TEAE(表49)。與全安慰劑(6.2%)及全AVP-786-28 (7.5%)組之患者相比，全AVP-786-18組之患者的跌倒發生率最高(9.6%)。
總體而言，極少有跌倒作為SAE經歷 (0.5%)，研究員認為與研究藥物有關(1.3%)，導致治療停止(1.0%)，或極少以嚴重強度經歷(0.5%)。此等類型之跌倒事件僅在用AVP-786-18或AVP-786-28治療之患者中發生。
兩個用AVP-786-18治療之患者(AVP-786-18組)經歷嚴重跌倒TEAE，其中一個導致治療停止。一個用AVP-786-28治療之患者出現中等嚴重性之跌倒SAE，被認為可能與研究藥物有關；研究藥物因跌倒而被撤回。一名受試者經歷中等嚴重性之跌倒SAE，被認為與研究藥物無關；研究藥物因跌倒而中斷。
表 49 ：治療突發不良事件 - 跌倒之總結 ( 安全性群體，第 2 部分 )
AE = 不良事件；MedDRA = 監管活動醫學詞典；TEAE =治療突發不良事件
注：僅包括TEAE。TEAE係定義為AE，其中：首次給藥日期 ≤ AE開始日期 ≤ 末次給藥日期 +30。
藥物相關事件係定義為經研究員評估為可能相關或相關之事件，或者關係記錄缺失之事件。
對於經隨機化至安慰劑中接著再隨機化至AVP-786中之患者，AE將根據AE發生時他們所接受之治療來計數。
竇性心搏過緩
| 參數 | 全安慰劑 (N = 194) | 全AVP-786-18 (N = 156) | 全AVP-786-28 (N = 159) | 所有患者 (N = 386) |
| 有至少一次跌倒之患者n (%) | 12 (6.2) | 15 (9.6) | 12 (7.5) | 39 (10.1) |
| 嚴重跌倒 | 0 | 2 (1.3) | 0 | 2 (0.5) |
| 與藥物有關之跌倒 | 0 | 3 (1.9) | 2 (1.3) | 5 (1.3) |
| 重度摔倒 | 0 | 1 (0.6) | 1 (0.6) | 2 (0.5) |
| 與藥物有關之重度跌倒 | 0 | 0 | 1 (0.6) | 1 (0.3) |
| 患者因跌倒而停止治療 n (%) 由於 TEAE | 0 | 2 (1.3) | 2 (1.3) | 4 (1.0) |
竇性心搏過緩事件包括竇性心搏過緩及心搏過緩之TEAE。八個患者(2.1%)經歷竇性心搏過緩事件(表50)；在全安慰劑、全AVP-786-18及全AVP-786-28組中分別有1 (0.5%)、4 (2.6%)及3 (1.9%)個患者。總體而言，很少有事件作為SAE 經歷(0.3%)或被認為藥物相關的(1.0%)；此等事件均未導致研究藥物停止。
所有竇性心搏過緩事件在嚴重性上均為輕度(1.3%)或中度的(0.8%)。
一個患者出現心搏過緩之SAE。在第12週就診之研究第84天，心電圖顯示極度心搏過緩，心率為每分鐘36 bpm 次搏動。在研究第84天經歷了中等強度之心搏過緩AE，並且被認為可能與研究藥物有關。在研究第92天(最後一劑研究藥物後8天)，心搏過緩事件變得嚴重。同一天，患者因完全心臟傳導阻滯停止13秒而住院並植入了永久性起搏器。事件結果在研究第93天恢復/消退。
其他藥物相關之竇性心搏過緩事件包括在研究第85天開始並在同一天消退之輕度事件、在研究結束時正在進行之中度事件以及在研究第43天並在同一天恢復/消退之中度事件。
表 50 ：治療突發不良事件 - 竇性心搏過緩之總結 ( 安全性群體，第 2 部分 )
AE = 不良事件；MedDRA = 監管活動醫學詞典；TEAE =治療突發不良事件
注：竇性心搏過緩事件包括竇性心搏過緩及心搏過緩。
僅包括TEAE。TEAE係定義為AE，其中：首次給藥日期 ≤ AE開始日期 ≤ 末次給藥日期 + 30。
藥物相關事件係定義為經研究員評估為可能相關或相關之事件，或者關係記錄缺失之事件。
對於經隨機化至安慰劑中接著再隨機化至AVP-786中之患者，AE將根據AE發生時他們所接受之治療來計數。
皮疹
| 參數 | 全安慰劑 (N = 194) | 全AVP-786-18 (N = 156) | 全AVP-786-28 (N = 159) | 所有患者 (N = 386) |
| 有至少一次竇性心搏過緩之患者n (%) | 1 (0.5) | 4 (2.6) | 3 (1.9) | 8 (2.1) |
| 藥物相關之竇性心搏過緩事件 | 0 | 2 (1.3) | 2 (1.3) | 4 (1.0) |
| 嚴重竇性心搏過緩事件 | 0 | 0 | 1 (0.6) | 1 (0.3) |
| 藥物相關之嚴重竇性心搏過緩事件 | 0 | 0 | 1 (0.6) | 1 (0.3) |
皮疹事件包括皮疹及濕疹之TEAE。用AVP-786治療之患者共發生4次皮疹事件；AVP-786-18及AVP-786-28組中各有2個患者(分別為1.3%及1.3%)。所有皮疹事件之嚴重性均被視為輕度的，沒有報告SAE，亦沒有導致治療停止。
AVP-786-28組之患者發生的兩次皮疹事件似乎係由於真菌感染。
其餘2次皮疹事件發生在AVP-786-18組之患者中。在一個病例中，患者經歷藥物相關之輕度皮疹，並在4天內消退；研究藥物之劑量沒有因TEAE而改變。在剩餘的皮疹事件中，患者經歷輕度皮疹，並在16天內消退；皮疹不太可能與研究藥物有關，且研究藥物之劑量沒有因TEAE而改變。
血小板減少症
一個用AVP-786-18治療之患者(安慰劑/AVP-786-18組)經歷血小板減少症之TEAE。該事件為輕度的、非嚴重的，並且被認為與研究藥物無關；研究藥物之劑量沒有因TEAE而改變，並且該事件在研究結束時仍在繼續。患者之血小板計數自基線值163×10
9/L (正常範圍150-450×10
9/L)下降至第6週(TEAE之開始日期)之143×10
9/L。TEAE期間患者之最低血小板計數為在第12週(15-AVP-786-301之研究結束)之136×10
9/L。然而，患者之血小板計數不符合低血小板之潛在臨床顯著(PCS)標準(≤100×10
9/L)。
血液學實驗室試驗結果，共有3個患者符合PCS低血小板標準；在用安慰劑(安慰劑組)、AVP-786-18 (安慰劑/AVP-786-18組)及AVP-786-28 (AVP-786-28組)治療時各有1個患者。符合PCS低血小板標準之患者均未出現血小板減少症之TEAE。對於12週平行組，具有血小板自正常或高向低之轉變的患者之百分比對於安慰劑、AVP-786-18及AVP-786-28組分別為0%、4.3%及1.1%。
血清素症候群
沒有患者出現血清素症候群之TEAE
6.4. 臨床實驗室評估
6.4.1. 各實驗室參數之評估
一般而言，沒有證據表明化學或血液學參數之平均值或尿液分析之定量量測值與基線相比有臨床意義之變化。
6.4.1.1. 實驗室值隨時間之變化
安全性組1至3(12週平行組)按就診顯示之化學及血液學值自基線時的低、正常或高向治療結束時的低、正常或高之轉變的患者之比例；由於多個基線之複雜性，未總結所有治療組之實驗室值的轉變。
6.4.1.1.1. 化學
總體而言，一小部分患者之化學參數自基線向治療結束有轉變(低、正常或高，相對於正常範圍)。
在12週平行組中，任何治療組中＞ 10%之患者在基線時正常且在治療結束時高的唯一化學參數為鹼性磷酸酶(下面對於安慰劑、AVP-786-18及AVP-786-28組分別為8.2%、9.7%及12.5%)、BUN (分別為11.5%、6.5%及7.3%)及HbA1c (分別為0%、6.3%及12.1%；注意，大多數患者之HbA1c分析結果不超過1個[分別為n = 22、32及33])。
6.4.1.1.2. 血液學
總體而言，一小部分患者之血液學參數自基線向治療結束有轉變(低、正常或高，相對於正常範圍)。在12週平行組中，對於任何治療組中＞ 10%的自基線至治療結束具有臨床相關轉變之患者，沒有血液學參數符合標準。一般而言，具有轉變之患者的比例在治療組中相似。
6.4.1.1.3. 尿液分析
在尿液分析量度上沒有臨床有意義之變化。
6.4.1.2. 個體潛在臨床顯著異常
總體而言，低百分比之患者符合PCS之化學或血液學參數標準。表51總結任何治療組中＞ 5%之患者符合PCS標準之參數。
治療組中PCS化學或血液學參數異常之患者比例基本相似。與全安慰劑組相比，全AVP-786-28組中有更高比例之患者符合PCS標準：升高的肌酐(分別為6.3%與1.9%)及低淋巴細胞/白血球(分別為8.2%與1.3%)。注意，在基線時，全AVP-786-28及全安慰劑組中分別有8.3%及9.8%之患者的肌酐高於正常上限，且在基線時分別有13.5%及11.5%具有低淋巴細胞/白血球。
表 51 ：在任何組 ＞ 5% 之患者中有潛在臨床顯著的基線後化學及血液學實驗室異常 ( 安全性群體，第 2 部分 )
BUN = 血尿素氮；GGT = γ-麩胺醯轉移酶；PCS = 潛在臨床顯著的
注：對於經隨機化至安慰劑中接著再隨機化至AVP-786中之患者，根據符合PCS標準時他們所接受之治療對患者進行計數。
6.5. 生命徵象、身體檢查結果及其他安全性相關觀察結果
6.5.1. 心電圖
| 參數 PCS 標準 | 全安慰劑 (N = 194) | 全AVP-786-18 (N = 156) | 全AVP-786-28 (N = 159) | 所有患者 (N = 386) | |||||
| N | n (%) | N | n (%) | N | n (%) | N | n (%) | ||
| 血清化學 | |||||||||
| BUN | |||||||||
| ≥ 10.71 mmol/L | 159 | 13 (8.2) | 154 | 14 (9.1) | 158 | 15 (9.5) | 376 | 40 (10.6) | |
| 肌酐 | |||||||||
| ＞ 132.6 µmol/L | 159 | 3 (1.9) | 154 | 5 (3.2) | 158 | 10 (6.3) | 376 | 16 (4.3) | |
| GGT | |||||||||
| ≥ 60 U/L | 159 | 5 (3.1) | 154 | 7 (4.5) | 158 | 10 (6.3) | 376 | 19 (5.1) | |
| 葡萄糖 | |||||||||
| ≥ 11.1 mmol/L | 159 | 14 (8.8) | 154 | 8 (5.2) | 158 | 10 (6.3) | 376 | 25 (6.6) | |
| 甘油三酯 | |||||||||
| ＞ 3.39 mmol/L | 159 | 15 (9.4) | 154 | 22 (14.3) | 158 | 14 (8.9) | 376 | 48 (12.8) | |
| 血液學 | |||||||||
| 淋巴細胞/白血球(%) | |||||||||
| ≤ 10 % | 159 | 2 (1.3) | 153 | 2 (1.3) | 158 | 13 (8.2) | 375 | 16 (4.3) | |
一般而言，沒有證據表明任何治療組之任何ECG參數在就診之間或就診期間存在臨床有意義之平均變化。QTcF平均及中值變化對於各組在每次就診時在±2%以內，並且在就診期間在±6%以內。對於安慰劑、AVP-786-18及AVP-786-28組，在第12週較基線之平均(SD)變化分別為-2.1 (14.5)、6.6 (15.3)及4.4 (15.9) msec。第1天自給藥前至給藥後的平均變化分別為2.7 (14.1)、4.5 (13.7)及1.1 (12.6) msec。
少數患者符合QTcF ＞ 500 msec之PCS標準(男性與女性合併)或在全安慰劑、全AVP-786-18及全AVP-786-28組中，與基線相比，QTcF增加＞ 60 msec (分別為0、2 [1.3%]及3 [1.9%]；分別為1 [0.5%]、2 [1.3%]及2 [1.3%]；男性與女性合併)(表52)。
在SOC心臟疾病或與心臟功能相關之SOC研究中，TEAE發生率最高的為竇性心搏過緩(在全安慰劑、全AVP-786-18及全AVP-786-28組中分別為0.5%、2.6%及1.3%；表53)及心電圖QT延長(分別為0%、1.9%及1.9%；表53)。
表 52 ：總體潛在的臨床顯著之基線後 ECG 異常 ( 安全性群體，第 2 部分 )
ECG = 心電圖；PCS = 潛在臨床顯著的；QTcF =通過Fridericia公式之QTc
注：對於經隨機化至安慰劑中接著再隨機化至AVP-786中之患者，根據符合PCS標準時他們所接受之治療對患者進行計數。
對於經隨機化至安慰劑中接著再隨機化至AVP-786中之患者，安慰劑部分之基線為首次給藥前的末次評估，而AVP-786部分之基線為再隨機化前的末次評估。
表 53 ：作為不良事件經歷之心電圖異常 ( 安全性群體，第 2 部分 )
MedDRA = 監管活動醫學詞典
注：不良事件使用MedDRA 18.1版來編碼。
若患者有多於一個事件編碼至相同的MedDRA類別，則該患者僅計入MedDRA類別一次。
對於經隨機化至安慰劑中接著再隨機化至AVP-786中之患者，不良事件係根據事件發生時他們所接受之治療來計數的。
6.5.2. 生命徵象
| 參數 | PCS 標準 | 全安慰劑 (N = 186) | 全AVP-786-18 (N = 156) | 全AVP-786-28 (N = 159) | 所有患者 (N = 386) | ||||
| N | n (%) | N | n (%) | N | n (%) | N | n (%) | ||
| QTcF值(男性) | ＞ 450至≤ 480 msec | 78 | 5 (6.4) | 72 | 10 (13.9) | 70 | 4 (5.7) | 168 | 18 (10.7) |
| ＞ 480至≤ 500 msec | 78 | 1 (1.3) | 72 | 1 (1.4) | 70 | 1 (1.4) | 168 | 3 (1.8) | |
| ＞ 500 msec | 78 | 0 | 72 | 2 (2.8) | 70 | 1 (1.4) | 168 | 3 (1.8) | |
| QTcF值(女性) | ＞ 470至≤ 485 msec | 109 | 1 (0.9) | 82 | 1 (1.2) | 85 | 3 (3.5) | 209 | 5 (2.4) |
| ＞ 485至≤ 500 msec | 109 | 1 (0.9) | 82 | 0 | 85 | 2 (2.4) | 209 | 3 (1.4) | |
| ＞ 500 msec | 109 | 0 | 82 | 0 | 85 | 2 (2.4) | 209 | 2 (1.0) | |
| QTcF較基線之變化(男性及女性) | ＞ 30 msec | 187 | 11 (5.9) | 154 | 25 (16.2) | 154 | 19 (12.3) | 376 | 52 (13.8) |
| ＞ 60 msec | 187 | 1 (0.5) | 154 | 2 (1.3) | 154 | 2 (1.3) | 376 | 5 (1.3) |
| 系統器官類別 (SOC) 首選項 (PT) | 全安慰劑 (N = 194) n (%) | 全AVP-786-18 (N = 156) n (%) | 全AVP-786-28 (N = 159) n (%) | 所有患者 (N = 386) n (%) |
| 心臟疾病 | ||||
| 心房震顫 | 2 (1.0) | 1 (0.6) | 0 | 3 (0.8) |
| 竇性心搏過緩 | 1 (0.5) | 4 (2.6) | 2 (1.3) | 7 (1.8) |
| 室性期外收縮 | 0 | 0 | 2 (1.3) | 2 (0.5) |
| 左束支傳導阻滯 | 0 | 1 (0.6) | 1 (0.6) | 2 (0.5) |
| 心搏過緩 | 0 | 0 | 1 (0.6) | 1 (0.3) |
| 竇性節律不齊 | 0 | 0 | 1 (0.6) | 1 (0.3) |
| 一級房室傳導阻滯 | 1 (0.5) | 0 | 0 | 1 (0.3) |
| 心搏過速 | 1 (0.5) | 0 | 0 | 1 (0.3) |
| 研究 | ||||
| 心電圖QT延長 | 0 | 3 (1.9) | 3 (1.9) | 6 (1.6) |
| 心電圖ST段壓低 | 0 | 2 (1.3) | 0 | 2 (0.5) |
| 心電圖異常 | 0 | 1 (0.6) | 0 | 1 (0.3) |
在12週平行組(安慰劑、AVP-786-18或AVP-786-28)中，自基線至任何基線後就診的站立或仰臥位收縮期血壓、舒張期血壓、心率、呼吸頻率或體溫均無顯著的平均或中值變化。
方案修正案3要求量測體位血壓。在12週平行組中，在任何基線後就診中，自仰臥位至站立位無顯著的平均或中值變化。站立時心率增加高達6%，但在所有治療組中相似。
一般而言，在全AVP-786及全安慰劑治療組中經歷PCS生命徵象異常之患者的比例相似(表54)。
在所有組中具有PCS體位性低血壓之患者的比例很高(在全安慰劑、全AVP-786-18及全AVP-786-28組中分別為16.8%、19.1%及19.4%；表55)。
共有15個患者(3.9%)有眩暈TEAE；按治療組，有眩暈TEAE之患者的比例相似(在全安慰劑、全AVP-786-18及全AVP-786-28組中分別為2.6%、3.2%及3.1%)。四個患者(1.0%)有暈厥TEAE，2個(0.5%)有低血壓TEAE，2個(0.5%)有體位性低血壓TEAE，且1個(0.3%)有暈厥前兆TEAE；具有此等TEAE之患者的比例在治療組之間相似。
表 54 ：潛在臨床顯著之基線後生命徵象異常 ( 安全性群體，第 2 部分 )
注：對於經隨機化至安慰劑中接著再隨機化至AVP-786中之患者，根據符合PCS標準時他們所接受之治療對患者進行計數。
對於經隨機化至安慰劑中接著再隨機化至AVP-786中之患者，安慰劑部分之基線為首次給藥前的末次評估，而AVP-786部分之基線為再隨機化前的末次評估。
涉及多個參數之標準僅在同一次就診時採用才包括在內。
[1] 每組有生命徵象之患者的數量。
表 55 ：潛在臨床顯著之體位性低血壓及體位性心搏過速 ( 安全性群體，第 2 部分 )
注：對於經隨機化至安慰劑中接著再隨機化至AVP-786中之患者，根據符合PCS標準時他們所接受之治療對患者進行計數。
對於經隨機化至安慰劑中接著再隨機化至AVP-786中之患者，安慰劑部分之基線為首次給藥前的末次評估，而AVP-786部分之基線為再隨機化前的末次評估。
涉及多個參數之標準僅將在同一次就診時採用才包括在內。
[1] 每組有體位生命徵象之患者的數量。
6.5.3. Sheehan自殺追蹤量表
| 全安慰劑 (N = 194) | 全AVP-786-18 (N = 156) | 全AVP-786-28 (N = 159) | 所有患者 (N = 386) | ||||||
| 參數 | PCS標準 | N1 | n (%) | N1 | n (%) | N1 | n (%) | N1 | n (%) |
| 收縮期血 壓 (SBP) | 較基線有≤ 90及≥ 20降低 | 191 | 4 (2.1) | 154 | 3 (1.9) | 159 | 4 (2.5) | 382 | 11 (2.9) |
| 較基線有＞ 180及≥ 20升高 | 191 | 2 (1.0) | 154 | 1 (0.6) | 159 | 0 | 382 | 3 (0.8) | |
| 舒張期血壓 (DBP) | 較基線有≤ 50及≥ 15降低 | 191 | 5 (2.6) | 154 | 2 (1.3) | 159 | 0 | 382 | 7 (1.8) |
| 較基線有≥ 105及≥ 15升高 | 191 | 0 | 154 | 1 (0.6) | 159 | 0 | 382 | 1 (0.3) | |
| 心率(HR) | 較基線有≤ 50及≥ 15降低 | 191 | 2 (1.0) | 154 | 2 (1.3) | 159 | 3 (1.9) | 382 | 7 (1.8) |
| 較基線有≥ 120及≥ 15升高 | 191 | 0 | 154 | 0 | 159 | 0 | 382 | 0 | |
| SBP及HR | 較基線有SBP ≥ 10及HR ≥ 5升高 | 191 | 72 (37.7) | 154 | 58 (37.7) | 159 | 73 (45.9) | 382 | 188 (49.2) |
| DBP及HR | 較基線有DBP ≥ 5及HR ≥ 5升高 | 191 | 110 (57.6) | 154 | 86 (55.8) | 159 | 86 (54.1) | 382 | 248 (64.9) |
| 全安慰劑 (N = 194) | 全AVP-786-18 (N = 156) | 全AVP-786-28 (N = 159) | 所有患者 (N = 386) | |||||
| PCS標準 | N1 | n (%) | N1 | n (%) | N1 | n (%) | N1 | n (%) |
| 體位性低血壓 – 自仰臥位至站立位，SBP下降 ≥ 20 mmHg 或DBP變化≥ 10 mmHg | 155 | 26 (16.8) | 131 | 25 (19.1) | 134 | 26 (19.4) | 323 | 72 (22.3) |
| 體位性心搏過速 – 自仰臥位至站立位，HR增加≥ 30 bpm 或站立性HR ≥ 120 bpm | 155 | 1 (0.6) | 131 | 3 (2.3) | 134 | 0 | 323 | 4 (1.2) |
根據對S-STS 的基線後評估，沒有證據表明任何治療組的自殺行為或想法有所增加。
6.5.4. 簡明精神狀態檢查
根據MMSE總分衡量，沒有證據表明任何治療組的認知有臨床意義的平均或中位變化。對於安慰劑、AVP-786-18及AVP-786-28組，在12週平行組中自基線至第12週之平均(SD)變化分別為0.1 (2.8)、0.5 (3.2)及0.1 (3.0)。沒有與認知惡化相關之TEAE。
6.5.5. 起立行走計時測試
在任何組中，沒有證據表明TUG測試有臨床意義之平均或中值變化。在所有12週平行組中，第12週較基線之平均變化為 ＜ 1秒。
6.5.6. Epworth嗜睡量表
根據ESS總分所量度，沒有證據表明任何治療組之嗜睡有臨床顯著之平均或中值變化。對於安慰劑、AVP-786-18及AVP-786-28組，在12週平行組中自基線至第12週之中值(最小值，最大值)百分比變化分別為-1.0 (-8,12)、-1.0 (-11, 10)及0.0 (-13, 10)。
全安慰劑、全AVP-786-18及全AVP-786-28組與嗜睡相關之TEAE為嗜眠(分別為3.6%、3.8%及2.5%)、疲勞(分別為1.5%、0.6%及1.3%)及昏睡(分別為0%、0.6%及0.6%)。
6.6. 安全性結論
與全安慰劑組相比，全AVP-786-18組之患者的TEAE發生率更高(分別為51.3%與43.8%)；然而，全AVP-786-28組與全安慰劑組之間的TEAE發生率相似(分別為45.3%及43.8%)。在全AVP-786-18組中更高比例之患者最常經歷之TEAE(在任何治療組中≥ 5%之患者)為：
- 跌倒(對於全安慰劑、全AVP-786-18及全AVP-786-28組分別為6.2%、9.6%及7.5%)
- 尿路感染(分別為5.7%、7.1%及3.1%)
- 腹瀉(分別為2.6%、6.4%及4.4%)
- 頭痛(分別為1.5%、6.4%及1.3%)。
與全AVP-786-18組相比，在全安慰劑及全AVP-786-28組中有更高百分比之患者經歷激越(分別為5.2%、5.0%及2.6%)。
與全安慰劑組相比，全AVP-786-18及全AVP-786-28組中之患者的藥物相關TEAE之發生率更高(分別為17.3%、14.5%及10.8%)。最常經歷之藥物相關TEAE(在任何治療組中≥ 2%之患者)為腹瀉(在全安慰劑、全AVP-786-18及全AVP-786-28組中分別為1.5%、2.6%及1.9%)及嗜眠(分別為1.5%、3.2%及2.5%)。
與全安慰劑組相比，全AVP-786-18組中有更高百分比之患者因TEAE而停止研究治療(分別為5.8%及3.1%)；然而，患者百分比在全AVP-786-28組與全安慰劑組之間相似(分別為3.1%及3.1%)。在全AVP-786組中，在更高數量患者中發生的導致研究治療停止之最常經歷之TEAE(在任何治療組中≥ 2個患者)為：
- 跌倒(對於全安慰劑、全AVP-786-18及全AVP-786-28組分別為0、2 [1.3%]及2 [1.3%])
- 心電圖QT延長(對於全安慰劑、全AVP-786-18及全AVP-786-28組分別為0、1 [0.6%]及2 [1.3%])。
與全安慰劑組相比，全AVP-786-18組之患者具有更高的SAE發生率(分別為10.9%及3.1%)；然而，SAE之發生率在全AVP-786-28組與全安慰劑組之間相似(分別為4.4%及3.1%)。在全AVP-786-28組中有2個患者共經歷2次嚴重的藥物相關SAE、心搏過緩及跌倒。
五個患者(1.3%)在研究期間死亡；在全安慰劑、全AVP-786-18及全AVP-786-28組中分別包括1 (0.5%)、3 (1.9%)及1 (0.6%)個。研究員認為死亡均與研究藥物無關。
AVP-786感興趣之TEAE為跌倒、竇性心搏過緩、皮疹、血小板減少症及血清素症候群之事件。
- 跌倒為所有治療組中最常經歷之TEAE；10.1%之患者經歷跌倒TEAE (對於全安慰劑、全AVP-786-18及全AVP-786-28組分別為6.2%、9.6%及7.5%)。跌倒TEAE之嚴重性通常為輕度至中度。很少有作為SAE經歷之跌倒(0.5%)，導致研究藥物停止(1.0%)，或被認為與研究藥物有關(1.3%)。
- 對於其餘感興趣之TEAE，少數患者經歷此等類型之事件。八個患者經歷竇性心搏過緩事件(對於全安慰劑、全AVP-786-18及全AVP-786-28組分別為0.5%、2.6%及1.9%)。四個患者經歷皮疹事件(分別為0%、1.3%及1.3%)。一個用AVP-786-18治療之患者經歷血小板減少症之TEAE。沒有患者經歷血清素症候群之TEAE。
藉由臨床實驗室試驗、ECG或生命徵象未鑑定到額外的安全性風險。與用安慰劑治療之患者相比，在用AVP-786治療之患者中沒有觀察到認知能力下降、嗜眠/鎮靜或自殺傾向之風險增加。
7. 討論與總體結論
此項研究為3期、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究，旨在評估AVP-786對於治療有臨床顯著的與阿茲海默型失智症相關之中度/嚴重激越之患者的功效、安全性及耐受性。
藉由使用2階段SPCD設計比較2個劑量水準之AVP-786(AVP-786-18與AVP-786-28)與安慰劑相比之功效、安全性及耐受性，該設計將安慰劑反應對統計結果之影響降至最低。SPCD再隨機化以雙盲方式完成(亦即研究員與患者皆不知曉SPCD再隨機化)。隨機、安慰劑對照、雙盲SPCD旨在減少神經行為臨床研究中的偏倚來源，此等研究具有很高的預期安慰劑反應。在安慰劑治療之患者中觀察到的潛在高反應可能對行為及精神障礙研究中的藥物開發構成重大挑戰。SPCD基本上由2個隨機試驗(階段)構成，一個接一個地運行；階段1包括經隨機化之所有患者，且階段2將在階段1期間為安慰劑無反應者之彼等患者再隨機化至活性藥物或安慰劑中。預期信號偵測將藉由在主要分析中僅包括來自安慰劑無反應者之資料來增強，主要分析由來自階段1及階段2之匯總資料組成。
在階段1，387個患者以2:1:1 (安慰劑:AVP-786-18: AVP-786-28)之比率隨機接受治療，且其中382個被納入階段1之mITT群體中，在安慰劑、AVP-786-18及AVP-786-28組中分別有191、94及97個mITT患者。在階段2，125個安慰劑無反應者被再隨機化接受治療(1:1:1)並符合mITT群體之資格。大多數患者完成了研究。
mITT群體中之各組在性別、人種、種族及年齡上充分平衡。AVP-786-18組中年齡＜ 65歲之患者的比例比安慰劑(7.3%)或AVP-786-28 (9.3%)組更高(16.0%)。
雖然基於FWE α = 0.05水準，兩個劑量之AVP-786的CMAI總分或mADCS-CGIC-激越評分與安慰劑均無統計顯著差異，但此等比較在標稱α = 0.05水準下對於 AVP-786-18劑量係顯著的(分別為p = 0.008及p = 0.012)。根據整體SPCD分析，與安慰劑組之患者相比，用AVP-786-18治療之患者在激越量度上較基線有顯著改善(標稱顯著性在p ＜ 0.05下)：
● CMAI總分(主要功效終點)
● 三個CMAI子量表評分- F1-攻擊行為、F2-軀體非攻擊行為及F3-言語激越行為
● mADCS-CGIC-激越評分(關鍵的次要功效終點)
● NPI-易怒/情緒不穩定域評分
● CGIS-激越評分
● PGIC評分
● DEMQOL-Proxy總分
CMAI終點之靈敏度分析支持主要研究結果。12週平行組分析一致顯示平均治療差異與SPCD分析中觀察到的相似，但它們並不始終顯著。
藥物動力學
自第6週至第12週，在d6-DM、d3-DX、d3-3-MM及Q血漿濃度上似乎沒有任何顯著變化。d6-DM及代謝物之暴露隨AVP-786中d6-DM劑量之增加而增加。
安全性
AVP-786-18及AVP-786-28之治療在研究期間一般充分耐受。與全安慰劑組相比，全AVP-786-18組之患者的TEAE發生率更高；然而，全AVP-786-28組與全安慰劑組之間的TEAE發生率相似。在全AVP-786-18組中更高百分比之患者中出現的最常經歷之TEAE為跌倒、尿路感染、腹瀉及頭痛；然而，很少有被認為與研究藥物有關或導致治療終止
總體而言，因TEAE所致之停藥發生率(5.2%)及SAE之發生率(7.8%)在老年患者群體中進行之12週研究中很低。與全安慰劑組相比，全AVP-786-18組中有更高百分比之患者因TEAE而停止研究治療；然而，患者百分比在全AVP-786-28組與全安慰劑組之間相似。跌倒及心電圖QT延長(各有2個[1.3%]患者經歷)係導致AVP-786治療組中多於1個患者停藥之唯一TEAE。
在全AVP-786-18組中發生在更多數量之患者中的最常經歷之SAE為尿路感染、酒精中毒及腦血管意外；然而，單組中沒有多於2個患者經歷SAE。
五個患者(1.3%)在研究期間死亡；在全安慰劑、全AVP-786-18及全AVP-786-28組中分別包括1、3及1個患者。研究員認為死亡均與研究藥物無關。
AVP-786感興趣之TEAE為跌倒、竇性心搏過緩、皮疹、血小板減少症及血清素症候群之事件。跌倒為所有治療組中最常經歷之TEAE。三十九個(10.1%)患者經歷跌倒之TEAE (對於全安慰劑、全AVP-786-18及全AVP-786-28組分別為6.2%、9.6%及7.5%)。此等TEAE之嚴重性通常為輕度至中度，並且很少有作為SAE經歷的，導致研究藥物停止或被認為與研究藥物有關。其他感興趣之TEAE不常見，很少嚴重或重度，並且亦很少為停藥之原因。
藉由臨床實驗室試驗、ECG或生命徵象未鑑定到額外的安全性風險。與用安慰劑治療之患者相比，在用AVP-786治療之患者中沒有觀察到認知能力下降、嗜眠/鎮靜或自殺傾向之風險增加。
總體結論：● 與安慰劑相比，AVP-786-18之治療在阿茲海默型失智症患者中的若干激越量度上顯示出顯著改善(在標稱水準下)，包括主要功效終點CMAI總分(p = 0.008) 及關鍵的次要功效終點mADCS-CGIC-激越評分(p = 0.012)。AVP-786-28之治療在若干激越量度上顯示出一些數值改善。此項研究之全部資料提供的證據表明，AVP-786有助於減少阿茲海默型失智症患者中之激越。
● AVP-786在兩種劑量水準下皆為安全的且通常耐受良好。在全安慰劑及全AVP-786-28組中TEAE、藥物相關之TEAE、SAE及因TEAE所致之停藥的發生率相似，但在全AVP-786-18組中則更高。藉由臨床實驗室試驗、ECG或生命徵象未鑑定到額外的安全性風險。與用安慰劑治療之患者相比，在用AVP-786治療之患者中沒有觀察到認知能力下降、嗜眠/鎮靜或自殺傾向之風險增加。
實例 4
一項3期、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究，旨在評估AVP-786 (氫溴酸氘化[d6]-右美沙芬[d6-dm]/硫酸奎尼丁[Q])用於治療阿茲海默型失智症患者之激越的功效、安全性及耐受性。
術語縮寫及定義列表
在本實例4中使用以下縮寫及專業術語。
表 56 ：縮寫及專業術語
1. 介紹
1.1. AVP-786
| AA | 阿茲海默症協會 |
| AD | 阿茲海默症 |
| ADAS-cog | 阿茲海默症評估量表-認知子量表 |
| ADCS-CGIC-總體 | 阿茲海默症合作研究-臨床整體狀態之變化的臨床總體印象 |
| AE | 不良事件 |
| ALT | 丙胺酸轉胺酶 |
| ANCOVA | 共變異數分析 |
| AR1 | 一階自迴歸 |
| AST | 天冬胺酸轉胺酶 |
| AUC | 濃度-時間曲線下面積 |
| BP | 血壓 |
| BUN | 血尿素氮 |
| CFR | 美國聯邦法規 |
| CGI | 臨床總體印象 |
| CGIC-總體 | 阿茲海默症合作研究-臨床整體狀態之變化的臨床總體印象 |
| CGIS-激越 | 激越之疾病嚴重性臨床總體印象量表 |
| CI | 信賴區間 |
| CK | 肌酸激酶 |
| CMAI | 科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表 |
| C max | 最大血漿濃度 |
| CNS | 中樞神經系統 |
| CS | 複合對稱性 |
| CSDD | 康奈爾失智症憂鬱量表 |
| CYP | 細胞色素P450 |
| d3-3-MM | d3-3-甲氧嗎啡喃 |
| d3-DX | d3-右啡烷 |
| d6-DM | 氫溴酸氘化右美沙芬 (或氘化右美沙芬) |
| DEMQOL | 失智症生活品質 |
| DSM-IV-TR | 精神疾病診斷與統計手冊，第4版，文本修訂 |
| DSMB | 資料安全監察委員會 |
| ECDEU | 早期臨床藥物評估單元 |
| ECG | 心電圖 |
| eCRF | 電子病例報告表 |
| EQ-5D-5L | EuroQol 5維5級 |
| ESS | Epworth嗜睡量表 |
| ET | 提前終止 |
| FDA | 食品藥物管理局(US) |
| FWE | 族系錯誤 |
| GCP | 優良臨床試驗規範 |
| GEE | 一般估計方程 |
| GGT | γ-麩胺醯轉移酶 |
| GMHR | 一般醫療健康評級 |
| GMP | 優良製造規範 |
| HbA1c | 醣化血紅素 |
| HR | 心率 |
| ICF | 知情同意書 |
| ICH | 國際協調委員會 |
| IEC | 獨立倫理委員會 |
| IPA | 國際老年精神病學協會 |
| IRB | 機構審查委員會 |
| ITT | 意向治療 |
| IWRS | 交互式網絡響應系統 |
| LAR | 法定授權代表 |
| LDH | 乳酸脫氫酶 |
| LOCF | 末次觀察結轉 |
| LS | 最小平方 |
| mADCS-CGIC-激越 | 經改良之阿茲海默症合作研究-激越之臨床變化總體印象量表 |
| MAOI | 單胺氧化酶抑制劑 |
| MAR | 隨機缺失 |
| MedDRA | 監管活動醫學詞典 |
| MI | 多重插補 |
| mITT | 經修改之意向治療 |
| MMRM | 混合模型重複量度 |
| MMSE | 簡明精神狀態檢查 |
| MNAR | 非隨機丟失 |
| NIA | 國家老齡化研究所 |
| NINCDS–ADRDA | 國家神經及交流障礙研究所與中風及阿茲海默症及相關疾病協會 |
| NMDA | N-甲基-D-天冬胺酸 |
| NPI | 神經精神病學量表 |
| NPI-NH | NPI護理之家 版本 |
| PCS | 潛在臨床顯著性 |
| PGIC | 患者之總體變化印象 |
| PI | 首席研究員 |
| PK | 藥物動力學 |
| PMM | 模式混合模型 |
| PT | 首選項 |
| PVC | 心室性早期收縮 |
| Q | 硫酸奎尼丁(或奎尼丁) |
| QOL | 生活品質 |
| QTc | 校正QT |
| QTcF | 使用Fridericia方法校正之QT |
| RBC | 紅血球 |
| RUD | 失智症資源利用 |
| SAE | 嚴重不良事件 |
| SAP | 統計分析計劃 |
| SD | 標準差 |
| SES | 標準效應量 |
| SOC | 系統器官類別 |
| SNRI | 血清素-去甲腎上腺素再攝取抑制劑 |
| SSRI | 選擇性血清素再攝取抑制劑 |
| S-STS | Sheehan自殺追蹤量表 |
| TEAE | 治療突發不良事件 |
| T3 | 三碘甲狀腺素 |
| T4 | 甲狀腺素 |
| TSH | 促甲狀腺激素 |
| TUG | 起立行走計時測試 |
| US | 美國 |
| WBC | 白血球 |
| WOCF | 最差觀察結轉 |
| ZBI | Zarit負擔訪談 |
AVP-786為氫溴酸氘化右美沙芬(d6-DM)、中樞神經系統(CNS)活性劑及硫酸奎尼丁(Q)之組合產物，用作d6-DM經由細胞色素P450 (CYP)肝臟同功酶2D6 (CYP2D6)代謝之抑制劑。
2. 研究計劃
2.1. 總體研究設計及計劃：描述
此為一項3期、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究，治療持續期為12週。大約470個患者(190個隨機化至安慰劑中且280個隨機化至AVP-786-28或AVP-786-42.63中)將招募至北美的約75個中心。在本研究中，將有8次經排程之診所就診，包括篩查就診及2次安全性隨訪電話。患者將在以下時候至診所就診：篩查、基線(第1天)、及第8天(第2次就診/第1週)、第15天(第2.1次就診/第2週)、第22天(第3次就診/第3週)、第43天(第4次就診/第6週)、第64天(第5就診/第9)及第85天(第6就診/第12週)。提前終止(ET)之患者在提前終止就診後連續5天每日接到電話，詢問他們的整體健康狀況，週被要求在最後一劑研究藥物後30天返回門診進行隨訪，以供選定的安全性及功效評估。未轉入擴展研究(研究15-AVP-786-303)之患者在最後一劑研究藥物後30天接到安全性隨訪電話。安全性隨訪電話亦在第29天(第4週)及第71天(第10週)進行。研究程序在每次就診時如研究排程表(表59)中所概述進行。
合格的患者在基線就診時隨機分配接受AVP-786或匹配的安慰劑(圖2)。自基線(第1天)至第12週(第85天)每日兩次經口投與研究藥物。患者(或照護者)在所有研究日自行投與研究藥物，但在適用的診所就診日除外，此時患者在現場人員在場之情況下在診所投與其早晨劑量之研究藥物，無論日間的什麼時間。篩查在隨機化前4週內進行。
在評估納入及排除標準之篩查程序後，合格的患者將經隨機化以接受AVP-786-28 (d6-DM 28 mg/Q 4.9 mg)、AVP-786-42.63 (d6-DM 42.63 mg/Q 4.9 mg)或安慰劑。(在方案修正案4之前，患者以1:1之比率隨機化至安慰劑或AVP-786-28中；在修正案4中，隨機化更改為以3:2:2之比率至安慰劑、AVP-786-28或AVP-786-42.63中。)隨機化按以下來分層：神經精神病學量表(NPI) – 激越/攻擊域評分(≤ 6對比＞ 6)、跌倒風險評估(正常/輕度對比中度/嚴重)以及同時使用抗精神性藥物(是與否)。研究藥物(活性的或安慰劑)在整個治療期中每日兩次經口投與(早晨1個膠囊且晚上1個膠囊，相隔約12小時)。
隨機分配到AVP-786-28組中之患者在研究之前7天每日早晨服用AVP-786-18且晚上服用安慰劑。自第8天開始，患者每日兩次接受AVP-786-18，持續14天。自第22天開始，患者在研究之剩餘9週中每日兩次接受AVP-786-28。若研究員認為有必要，則在第3次就診後直至並包括第4次就診(亦即第23天至第43天)允許一次性下調劑量至AVP-786-18，並且患者必須在剩餘研究期間保持較低劑量之研究藥物。需要在研究就診之間進行劑量調整之患者需要進行未排程就診以進行安全性評估。
隨機分配到AVP-786-42.63組中之患者在研究之前7天每日早晨服用AVP-786-28且晚上服用安慰劑。自第8天開始，患者每日兩次接受AVP-786-28，持續14天。自第22天開始，患者在研究之剩餘9週中每日兩次接受AVP-786-42.63。若研究員認為有必要，則在第3次就診後直至並包括第4次就診(亦即第23天至第43天)允許一次性下調劑量至AVP-786-28，並且患者必須在剩餘研究期間保持較低劑量之研究藥物。需要在研究就診之間進行劑量調整之患者需要進行未排程就診以進行安全性評估。
2.2. 研究設計之討論，包括對照組之選擇
選擇隨機、安慰劑對照、雙盲設計以減少對照較差之設計中固有的偏差來源。所用安全性評估為臨床研究中之標準，且通常被認為係可靠、準確及相關的。用於評估功效之評定量表為公認的工具，廣泛用於阿茲海默症之臨床研究中。
2.3. 研究群體之選擇
2.3.1. 納入標準
為了納入試驗，患者必須滿足以下所有標準：
1. 知情同意時年齡在50至90歲(含端點)之男性及女性。
2. 根據2011 National Institute on Aging - Alzheimer’s Association (NIA-AA)工作組標準得出可能的阿茲海默症之診斷。門診患者或輔助生活設施或專業護理之家的居民。
3. 在篩查之時且在隨機化前至少2週，患者有臨床上顯著的中度/重度激越，研究員認為其嚴重性會干擾日常生活並且指定處方藥物。
4. 激越之診斷必須符合國際老年精神病學協會(IPA)對激越之臨時定義。
5. 在篩查及基線時，激越之疾病嚴重性臨床總體印象量表(CGIS-激越)評分≥4(中症)。
6. 在篩查及基線時，簡明精神狀態檢查(MMSE)評分在6與26(含端點)之間。
7. 患者必須具有穩定的心、肺、肝及腎功能。
8. 患者之心電圖(ECG；在隨機化前一個月內獲得且由中央ECG閱讀器評估)沒有臨床顯著結果。
9. 有生育能力之女性必須在隨機化前至少1個月採用醫學上可接受之節育方法，並在整個研究期間繼續使用該相同的方法(口服避孕藥片、激素植入裝置、激素片劑、子宮內避孕裝置、隔膜及避孕藥膏或泡沫、帶殺精劑之保險套或禁慾)或已經手術絕育或絕經後。
10. 允許使用治療阿茲海默症之藥物(例如多奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏、美金剛)，限制條件為劑量在隨機化前已穩定至少3個月。
11. 允許同時使用抗憂鬱劑，諸如選擇性血清素再攝取抑制劑(SSRI；例如氟西汀、舍曲林、西酞普蘭)、血清素-去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI；例如文拉法辛、去甲文拉法辛、度洛西汀)，限制條件為劑量在隨機化前已穩定至少1個月，並且在該藥物之包裝說明書指導範圍內。允許使用帕羅西汀(亦即CYP2D6受質)，限制條件為劑量不超過10 mg/日。
12. 允許睡前同時使用催眠劑(例如，右佐匹克隆、唑吡坦、紮來普隆、曲唑酮[高達50 mg/日])用於失眠症之夜間治療，限制條件為劑量在隨機化前已穩定至少1個月並且在整個研究期間保持穩定。此外，允許同時使用短效苯并二氮呯類 藥物(例如咪達唑侖、奧沙西泮、低劑量阿普唑侖[高達0.5 mg/日]) 來治療行為障礙。
13. 目前正在服用允許的藥物治療繼發於阿茲海默症之激越(例如，非典型抗精神性藥物、抗憂鬱劑、丁螺環酮)的患者係合格的，限制條件為他們在篩查前已服用穩定的劑量至少2週，並且在隨機化前穩定至少1個月。
14. 患者不得表現出當前及顯著的憂鬱症症狀，並且必須在篩查時康奈爾失智症憂鬱量表(CSDD)評分＜ 10。
15. 患者必須沒有精神分裂症、精神分裂情感型障礙或雙極性障礙之病史或當前臨床症狀，如the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 第4版, Text Revision (DSM-IV-TR)中所定義。
16. 照護者必須願意並能夠遵守研究程序，包括在研究過程中不投與任何禁止的藥物。
17. 在充分解釋了參與研究之性質及風險後，患者/照護者必須願意簽署並收到一份患者/照護者ICF之複本。允許無法簽署ICF但能夠提供同意之患者，或患者授權代表同意參與(對於無法提供同意之患者)。
2.3.2. 排除標準
以下任何一項被視為自試驗中排除之標準：
1. 研究員認為，照護者不願意或不能遵守研究說明。
2. 患者主要有非阿茲海默型失智症(例如血管型失智症、額顳葉失智症、帕金森病、物質誘發之失智症)。
3. 具有非繼發於阿茲海默症(例如，繼發於疼痛、其他精神障礙或譫妄)之激越症狀的患者。
4. 重症肌無力患者(奎尼丁禁忌)。
5. 有完全心臟傳導阻滯、QTc延長或尖端扭轉型室速之任何個人病史的患者。
除非由於心室起搏，否則基於中央審查，使用Fridericia方法所校正之篩查及基線QT (QTcF)對於男性＞ 450 msec且對於女性＞ 470 msec
如中央閱讀器所評估存在心室性早期收縮(PVC)並且被研究員視為臨床上顯著的。
6. 有任何先天性QT間期延長症候群家族史之患者。
7. 已知對DM、Q、鴉片藥物(可待因等)或研究藥物之任何其他成分過敏的患者。
8. 對苯并二氮呯類 藥物(例如勞拉西泮)有過敏史之患者。
9. 曾接受DM與Q共投與之患者。
10. 基線前2週或5個半衰期(以較長者為準)內服用過不允許的伴隨藥物之患者。
11. 同時存在臨床上顯著或不穩定的全身性疾病之患者，可能會混淆本研究安全性結果之解釋(例如，惡性腫瘤[皮膚基底細胞癌除外]、控制不良的糖尿病、控制不良的高血壓、不穩定的肺、腎或肝臟疾病、不穩定的缺血性心臟病、擴張型心肌病、或不穩定的心臟瓣膜病)。某些其他非轉移性癌症可為允許的。各病例必須由醫學監督員單獨評估。
12. 目前正在或曾經在基線後30天內參加過其他介入性(藥物或裝置)臨床研究之患者。
13. 基線後12個月內有體位性暈厥史或任何不明原因暈厥史(按各個病例評估)之患者。
14. 過去1年內有物質及/或酒精濫用史之患者。
15. 根據研究員之臨床評估，確定在研究期間具有很高的近期跌倒風險之患者。
16. 根據Sheehan自殺追蹤量表(S-STS)進行的篩查及基線測試顯示有嚴重自殺風險之患者，亦即在任何一個問題2至6或11中分數為3或4，或在任何一個問題1a、7至10或12中分數為2或更高，或研究員認為存在嚴重自殺風險。
2.3.3. 患者自療法或評估中移除
患者及照護者被口頭及書面ICF告知他們有權隨時退出研究，而不會損害或喪失他們原本有權獲得之利益。在發生間發疾病、不良事件、涉及患者健康或福祉之其他原因，或缺乏合作、不合規、規程違反或其他管理原因的情況下，研究員或委託方可以終止患者的研究。若患者未按預定時間來就診，則應盡一切努力與患者取得聯繫。無論情況如何，若可能的話，則應盡一切努力記錄患者之結果。研究員應詢問退出原因，要求照護者退回所有未使用的研究藥物，並就任何未解決之不良事件對患者進行隨訪。
此外，在隨機化後的任何時候出現QTcF ＞ 500 msec(除非由心室起搏引起)或與給藥前基線ECG相比之QTcF間期變化＞ 60 msec之患者退出研究。評估QTcF值之臨床顯著性並記錄。
提前終止研究之患者將被要求返回診所以完成第6次就診評估及最後一劑研究藥物後30天之門診隨訪，以供選定的安全性及功效評估。此外，將在ET就診後連續5天每日給此等患者打電話，以評估他們的整體健康狀況。
若患者退出研究，且照護者及/或患者代表撤回同意披露未來諮詢，則不應進行進一步評估，亦不應收集額外資料。申辦方可保留並繼續使用在撤回同意之前收集的任何資料。退出研究之患者不被替換。
2.4. 治療
2.4.1. 所投與之治療
臨床研究藥物以硬質、印刷、不透明、藍色、明膠膠囊(3號)形式提供。研究藥物之各膠囊含有以下之一：
● AVP-786-42.63，42.63 mg d6-DM及4.9 mg Q (USP, EP) (稱為AVP-786-42.63)
● AVP-786-28，28 mg d6-DM及4.9 mg Q (USP, EP)(稱為AVP-786-28)
● AVP-786-18，18 mg d6-DM及4.9 mg Q (USP, EP)(稱為AVP-786-18)
● AVP-786匹配之安慰劑，使用與研究藥物相同之賦形劑(稱為安慰劑)
藥物供應以雙盲、單獨、預先標記之泡罩卡形式提供給場所。
2.4.2. 研究產品之認定
AVP-786作為42.63 mg d6-DM及4.9 mg Q (AVP-786-42.63)、28 mg d6-DM及4.9 mg Q (AVP-786-28)或18 mg d6-DM及4.9 mg Q (AVP-786-18)以硬質、印刷、不透明、藍色、明膠膠囊形式供應以供經口投與。2劑AVP-786及安慰劑之定性及定量組成列於表57中。
表 57 ：研究用藥之組成
EP = 歐洲藥典；USP = 美國藥典；NF = 國民處方集
2.4.3. 患者分配到治療組之方法
| 成分(以mg計之量) | AVP-786-42.63 | AVP-786-28 | AVP-786-18 | 安慰劑 |
| 氫溴酸d6-右美沙芬 | 42.63 | 28.00 | 18.00 | 0 |
| 硫酸奎尼丁USP, EP | 4.90 | 4.90 | 4.90 | 0 |
根據隨機方案，合格的患者在第1天(基線)以雙盲方式隨機接受AVP-786-28膠囊、AVP-786-42.63膠囊或匹配的安慰劑膠囊。隨機化按以下來分層：NPI – 激越/攻擊域評分(≤ 6對比＞ 6)、跌倒風險評估(正常/輕度對比中度/嚴重)以及同時使用抗精神性藥物(是與否)。分塊隨機化用於確保每個層中之治療平衡。患者至少有60%之機會接受AVP-786。
2.4.4. 研究中劑量之選擇
本研究計劃使用之AVP-786劑量為d6-DM 28 mg/Q 4.9 mg與d6-DM 18 mg/Q 4.9 mg，下文中分別稱為AVP-786-28與AVP-786-18。AVP-786-28劑量係藉由自AVP-786-18開始之逐步調定排程來實現的。對研究方案進行修正，以包括一個額外治療臂，劑量為d6-DM 42.63 mg/Q 4.9 mg (AVP-786-42.63)，採用相同的調定方案，用AVP-786-28逐步調定來達成。
2.4.5. 各患者之劑量選擇及時機
所有患者均根據IWRS隨機方案所分配之泡罩卡編號接受研究藥物。各場所之指定工作人員分發研究藥物。研究藥物將由照護者、家庭成員、護理之家工作人員向患者投與，或在監督下自行投與，除非在適用的診所就診日，此時患者將在現場人員在場之情況下在診所投與其劑量之研究藥物，無論日間的什麼時間。指示患者及照護者，患者應大約每12小時± 4小時(早晚)用水口服研究藥物。患者服用每劑藥物之時間將記錄在日誌卡中。對於第2次就診(第8天)及第2.1次就診(第15天)，建議照護者應在診所預約後2小時內服用研究藥物之早晨劑量。在eCRF中記錄遺漏的劑量。在整個研究期間，所有研究藥物均以雙盲方式供應及投與。
開始活性治療之患者經調定至其如下隨機劑量中：
● 隨機接受AVP-786-28之患者將在研究之前7天每日一次早晨服用AVP-786-18且晚上服用安慰劑。自第8天開始，患者將每日兩次接受AVP-786-18，持續14天。自第22天開始，患者將在研究之剩餘9週中每日兩次接受AVP-786-28。
● 隨機接受AVP-786-42.63之患者將在研究之前7天每日早晨服用AVP-786-28且晚上服用安慰劑。自第8天開始，患者每日兩次接受AVP-786-28，持續14天。自第22天開始，患者將在研究之剩餘9週中每日兩次接受AVP-786-42.63。
2.4.6. 盲法
藉由提供外觀相同之2劑AVP-786與安慰劑之膠囊來維持盲法。申辦方、患者、照護者、研究員或其他研究人員不知曉患者之治療分配。
2.4.7. 先前及伴隨療法
患者在研究期間或在第1天給藥開始前2週或5個半衰期(以較長者為準)內不允許服用方案附錄1中列出之任何禁止藥物。每次就診時，均應詢問照護者關於患者是否服用過任何伴隨藥物，並且如果是，則研究員會記錄所服用之藥物及其使用原因。指示照護者在日誌中記錄急救藥物(勞拉西泮)之同時使用。應避免同時使用P-醣蛋白受質或作用由CYP2D6產生之代謝物介導的前藥，或在必要時仔細監測。
2.4.7.1. 允許的伴隨藥物
當在隨機化前以穩定劑量投與至少3個月時，允許使用治療於阿茲海默症之藥物(例如多奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏、美金剛)；此等藥物之劑量在整個研究過程中應保持不變。若需要調整劑量，則應記錄新劑量及變更原因。
允許使用藥物治療繼發於阿茲海默症之激越(例如，非典型抗精神性藥物、抗憂鬱劑、丁螺環酮)，限制條件為患者在篩查前已服用穩定的劑量至少2週，並且在隨機化前至少1個月及整個研究期間保持穩定。
允許同時使用抗憂鬱劑，諸如SSRI(例如氟西汀、舍曲林、西酞普蘭)或SNRI(例如文拉法辛、去甲文拉法辛、度洛西汀)，限制條件為劑量在隨機化前已穩定至少1個月，並且在該藥物之包裝說明書指導範圍內。允許使用帕羅西汀(亦即CYP2D6受質)，限制條件為劑量不超過10 mg/日。除非認為有必要減少劑量以管理不良事件，否則SSRI、SNRI及帕羅西汀必須在整個研究期間保持穩定。
同時服用SSRI或SNRI之患者應監測血清素症候群，包括精神狀態改變、高血壓、不安、肌陣攣、體溫過高、反射亢進、出汗、顫抖及震顫。
允許睡前同時使用催眠劑(例如，右佐匹克隆、唑吡坦、紮來普隆、曲唑酮[高達50 mg/日])用於失眠症之夜間治療，限制條件為劑量在隨機化前已穩定至少1個月並且在整個研究期間保持穩定。
此外，允許同時使用短效苯并二氮呯類 藥物(例如咪達唑侖、奧沙西泮、低劑量阿普唑侖[高達0.5 mg/日]) 來治療行為障礙。
禁止使用所有其他苯并二氮呯類 藥物，但勞拉西泮用於短期治療激越除外。進入研究前服用勞拉西泮之患者將採用與研究中所允許的相同之治療方案(至多1.5 mg/日且在7天時期內不超過3天)。
2.4.7.2. 激越症狀之急救藥物
若研究員認為有必要，則患者可接受口服勞拉西泮作為急救藥物，用於短期治療激越症狀。勞拉西泮將以至多1.5 mg/日之劑量投與且在7天時期內不超過3天。照護者需要在日誌中記錄勞拉西泮之伴隨使用情況，並且應提醒苯并二氮呯類 藥物可能會增加跌倒風險。
2.4.7.3. 禁止的伴隨藥物
方案之附錄1中提供禁止的藥物之實例清單。它們包括酮康唑、艾妥可那唑、伏立康唑、碳酸酐酶抑制劑、胺碘酮、希美替定、地爾硫卓、維拉帕米、蛋白酶抑制劑(例如沙奎那韋、利托那韋、阿紮那韋、茚地那韋)、巨環內酯類抗生素(例如紅黴素、亞茲索黴素、克拉黴素、地紅黴素、羅紅黴素)、三環類抗憂鬱劑(例如伊米帕明、地昔帕明、阿米替林、去甲替林)、奎尼丁、右美沙芬(非處方藥及處方藥)、奎寧、甲氟喹、聖約翰草、貫葉金絲桃素、利福平、苯妥英、卡巴馬平、奧卡西平、苯巴比妥、環丙孕酮、硫利達嗪、三氟拉嗪、氯丙嗪、丙嗪、配非那靜、甲氧異丁嗪及氟非那靜。
在整個研究過程中禁止使用單胺氧化酶抑制劑(MAOI)。患者需要在停止研究藥物後至少14天再開始MAOI。
2.5. 功效及安全性變數
2.5.1. 所評估之功效及安全性量測與流程圖
研究事件之排程表提供於表59中。
表 59 ：研究排程表
ADAS-cog = 阿茲海默症評估量表-認知子量表；ADCS-CGIC-總體= 阿茲海默症合作研究-臨床整體狀態之變化的臨床總體印象；CGIS-激越 =激越之疾病嚴重性臨床總體印象量表；CMAI = 科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表；CSDD = 康奈爾失智症憂鬱量表；DEMQOL =失智症生活品質量表；ECG = 心電圖；ESS = Epworth嗜睡量表；ET =提前終止；GMHR = 一般醫療健康評級；mADCS-CGIC-激越 = 經改良之阿茲海默症合作研究-激越之變化之臨床總體印象量表；MMSE = 簡明精神狀態檢查；NPI = 神經精神病學量表；PGIC = 由照護者評定的患者之總體變化印象；PK = 藥物動力學；RUD = 失智症資源利用；S-STS = Sheehan自殺追蹤量表；T3 = 三碘甲狀腺素；T4 =甲狀腺素；TSH =促甲狀腺激素；TUG = 起立行走計時測試；ZBI = Zarit負擔訪談
注：在可能之情況下，每個患者及照護者均應在整個研究過程中由同一評定者實施評級量表，以保持評級一致性。以下量表必須在每次就診時由同一評定者實施：CMAI、NPI、mADCS-CGIC-激越及CGIS-激越。
a 研究就診有a +/- 3天窗口，但篩查、第2次就診及電話除外。篩查、第2次就診及電話(排除ET患者之隨訪電話)有a + 3天窗口。篩查期可在與醫學監督員討論並獲得批准後延長。
b 電話應撥至患者/照護者以收集不良事件並詢問伴隨藥物使用情況。
c 對在研究完成前退出之患者進行ET就診。提前終止研究之患者在ET就診後連續5天每日接到電話，詢問他們的整體健康狀況，並在最後一劑研究藥物後30天返回診所隨訪，以供選定的安全性及功效評估。
d 未轉入擴展研究(研究15-AVP-786-303)之患者在最後一劑研究藥物後30天接到安全性電話。
e 為每個患者填寫一份方案資格表。
f 體重僅在基線就診及第6次就診時量測。
g 完成ADCS-CGIC-總體基線評估工作單以記錄基線資訊，用於評估第4次就診及第6次就診時之變化。
h 完成mADCS-CGIC-激越基線評估工作單以記錄基線資訊，用於評估第4次就診及第6次就診時之變化。
i 僅在第4次就診及第6次就診時進行TUG測試以評估跌倒風險。
j ECG將在篩查就診時一式三份進行。
k ECG將在給藥前及給藥後進行。
l 僅在篩查就診、第2次就診及第2.1次就診時進行NPI之激越/攻擊域。
m proxy版本將由照護者評定。非proxy版本僅由基線時MMSE評分≥10之患者評定。
n ADAS-cog及ESS將僅由基線時MMSE評分≥ 10之患者評定。
o PGIC將由照護者評定。
p 若在給藥後2小時內進行就診，則可在家中投與研究藥物之早晨劑量；患者/照護者應注意給藥時間。在審查順從性後，泡罩卡及日誌卡將送至診所並歸還給患者/照護者。
q 甲狀腺功能試驗(TSH，以及若TSH異常，則進行反射T3及T4)將在篩查就診時進行。醣化血紅素(HbA1c) 測試將在篩查就診及第6次就診時進行。
r 僅將對有生育能力之女性進行尿液妊娠試驗。
s 在第3次就診(第3週)直至並包括第4次就診(第6週)後，亦即第23天至第43天，允許一次性下調劑量。患者應需要返回診所進行未排程之就診，以供安全性評估。
2.5.1.1. 功效終點
| 就診： | 篩查 a | 基線 | 第2次就診 a | 第 2.1次就診 a | 第 3次就診 a,s | 打電話 a,b,s | 第4次就診 a,s | 第5次就診 a | 電話 a,b | 第6次就診 a,d/ ET c | 隨訪 3 | |
| 研究日： | 第-28天 至第-1天 | 第 1天 | 第 8天 | 第 15天 | 第 22天 | 第 29天 | 第 43天 | 第 64天 | 第 71天 | 第 85天 | 給藥後30天 | |
| 程序 | 研究結束週： | 第-4週 至第-1週 | 第 1週 | 第 2週 | 第 3週 | 第 4週 | 第 6週 | 第 9週 | 第 10週 | 第 12週 | ||
| 簽署知情同意書 | X | |||||||||||
| 病史 | X | |||||||||||
| 資格審查 e | X | X | ||||||||||
| 隨機化 | X | X | X | |||||||||
| 身體及神經系統檢查 | X | X | X | |||||||||
| 生命徵象及體重 | X | X f | X | X | X | X | X | X f | ||||
| ADCS-CGIC-總體 | X g | X | X | |||||||||
| CGIS-激越 | X | X | X | X | ||||||||
| mADCS-CGIC-激越 | X h | X | X | X | ||||||||
| 跌倒風險評估(工作單及TUG測試) | X | X i | X i | |||||||||
| ECG | X j | X k | X | X | X | X | X | |||||
| 不良事件 | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | ||
| 激越之先前及伴隨藥物、非藥物療法及非藥物干預 | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | |
| MMSE | X | X | X | X | ||||||||
| GMHR | X | X | ||||||||||
| CMAI | X | X | X | X | X | X | X | X | X | |||
| NPI | X l | X | X l | X l | X | X | X | X | ||||
| CSDD | X | X | X | |||||||||
| ZBI | X | X | X | |||||||||
| DEMQOL m | X | X | X | |||||||||
| ADAS-cog | X | X | X | |||||||||
| PGIC o | X | X | ||||||||||
| RUD | X | X | X | |||||||||
| ESS n | X | X | X | |||||||||
| S-STS | X | X | X | X | X | X | X | X | X | |||
| 在門診投與研究藥物之早晨劑量 | X | X p | X p | X | X | X | X | |||||
| 化學、血液學及尿液分析 | X q | X | X | X | X q | |||||||
| 尿液妊娠試驗 r | X | X | X | X | ||||||||
| PK血液樣本 | X | X | ||||||||||
| CYP2D6血液樣本 | X | |||||||||||
| 分發研究藥物及日誌卡 | X | X | X | X | ||||||||
| 審查並退回未使用之研究藥物及日誌卡 | X p | X p | X | X | X | X |
功效終點包括經過驗證之量表及問卷，以評估與激越、憂鬱、認知功能障礙、生活品質(QOL)及照護者壓力相關之行為的變化。在可能之情況下，每個患者及照護者均應在整個研究過程中由同一評定者實施評級量表，以保持評級一致性。以下量表必須在每次就診時由同一評定者實施：科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)、NPI、經改良之阿茲海默症合作研究-激越之變化之臨床總體印象量表(mADCS-CGIC-激越)以及CGIS-激越評分。
2.5.1.1.1. 主要功效評估
主要功效終點為綜合CMAI評分(CMAI總分)自基線至第12週(第85天)之變化。CMAI(詳細版本)用於評估老年人激越行為表現之頻率。它由29種激越行為組成，此等行為經進一步分為不同的激越症候群，亦稱為CMAI激越因子。此等不同的激越症候群包括：攻擊行為、軀體非攻擊行為及言語激越行為。3維或CMAI子量表之評分係根據由Rabinowitz J, Davidson M, De DPP, Katz I, Brodaty H, Cohen-Mansfield J. Factor analysis of the Cohen-Mansfield Agitation Inventory in three large samples of nursing home patients with dementia and behavioral disturbance.
American Journal of Geriatric Psychiatry. 2005;13(11):991-998描述及本文其他地方描述之因子結構推導出的，並且亦經評估為次要功效終點。
29個項目各自均以7分的頻率量表來評級(1 = 從不，2 = 每週少於一次，但仍有發生，3 = 每週一次或兩次，4 = 每週若干次，5 次 = 每日一次或兩次，6 = 每日若干次，7 = 每小時若干次)。此評級係基於CMAI評估前的2週；CMAI評分之下降表明激越行為頻率有所改善。CMAI總分經計算為所有29個項目評級之總和，且範圍為29至203。
CMAI在以下時候評估：篩查(第-28天至第-1天)、基線(第1天)、第8天(第2次就診)、第15天(第2.1次就診)、第22天(第3次就診)、第43天(第4次就診)、第64天(第5次就診)及第12週(第6次就診)以及隨訪(對於ET患者；表59)。CMAI必須在每次就診時由同一評定者實施。
2.5.1.1.2. 關鍵的次要功效評估
關鍵的次要功效終點為第12週之mADCS-CGIC-激越評分及第12週CGIS-激越評分較基線之變化：
●
mADCS-CGIC- 激越：mADCS-CGIC-激越為對標準阿茲海默症合作研究- 變化之臨床總體印象(ADCS-CGIC)工具之改良，以更好地評估與研究阿茲海默症中之激越相關的態樣。它含有與激越相關之問題以及臨床醫生對特別聚焦於激越之變化印象的評估。它最初係為阿茲海默症中之激越的西酞普蘭研究(CitAD)而設計的，並利用對患者及照護者之半結構化訪談來確定激越嚴重性之基線水準。後續評價評估較基線之變化，並亦利用患者及照護者之半結構化激越訪談。mADCS-CGIC-激越必須在每次就診時由同一評定者實施。
●
CGIS- 激越：此為觀測者評定之量表，其衡量疾病嚴重性，並且為精神病學研究中使用最廣泛的簡要評估工具之一。CGIS之早期臨床藥物評估單元(ECDEU)版本為此經過驗證之工具中使用最廣泛的格式，並要求臨床醫生根據其與其他具有相同診斷之患者的過去經驗對(有或沒有附加資訊)患者進行評定。CGIS為一個7分(1-7)的量表(1 = 正常，根本沒病；7 = 屬於病情最嚴重之患者)並在本研究中評估激越之嚴重性。CGIS-激越必須在每次就診時由同一評定者實施。
2.5.1.1.3. 其他次要功效評估
其他次要功效終點為NPI – 激越/攻擊域評分及照護者痛苦評分，NPI – 異常運動行為域評分、Zarit負擔訪談(ZBI)、NPI – 易怒/情緒不穩定評分、患者之總體變化印象(PGIC)、失智症生活質品質(DEMQOL)、CSDD、失智症資源利用(RUD)、NPI總分、ADCS-CGIC-總體、阿茲海默症評估量表-認知子量表(ADAS- cog)及一般醫療健康評級(GMHR)：
●
NPI – 激越 / 攻擊域評分及照護者痛苦評分：NPI為經過驗證之臨床工具，用於評估包括失智症之多種疾病環境中的精神病理學。NPI為一項回溯性照護者-資訊提供者訪談，涵蓋12個神經精神症狀域：妄想、幻覺、激越/攻擊、憂鬱/煩躁不安、焦慮、情感高漲/欣快、淡漠/冷漠、去抑制、易怒/情緒不穩定、異常運動行為、睡眠及夜間行為障礙、以及食欲/飲食障礙。劇本式NPI訪談包括針對每個症狀域之複合篩查問題，繼之為關於域特異性行為之疑問清單，當對篩查問題做出正面回應時，將投與該疑問清單。在域內的神經精神表現由照護者根據頻率(1至4)及嚴重性(1至3)共同評定，產生綜合症狀域評分(頻率x 嚴重性)。頻率及嚴重性評級量表已定義錨點，以提高照護者反應之可靠性。照護者痛苦係針對每個陽性神經精神症狀域進行評定，評分標準為0(根本不痛苦)至5(極度痛苦)。NPI域通常會評估前4週內之行為，但可根據研究需要進行修改；在本研究中，所有就診之召回期均為2週。NPI護理之家版本(NPI-NH)用於住院或輔助生活設施之患者。NPI-NH中之問題為可能在發病前不瞭解患者之專業照護者重新措辭；然而，總體工具域及評分與NPI相同，除了照護者痛苦部分外，其在NPI-NH版本中經職業破壞性取代。NPI必須在每次就診時由同一評定者實施。NPI中之激越/攻擊域評分作為NPI總分之一部分來評估。
●
NPI – 異常運動行為域評分(參見上文)。
●
ZBI：此為一個22項之量表，用於評估患者殘疾對照護者生活之影響。它旨在反映失智症患者之照護者所經歷的負擔，並且可由照護者完成或作為訪談來投與。它為衡量患有失智症及其他疾病之患者的照護者之負擔的最常用量表。ZBI已顯示具有很高的內部信度，據估計Cronbach之α值為0.88及0.91，且重測信度為0.71。藉由使總分與單一的總體負擔評級相關聯來估計效度(r = 0.71)。對於量表之各項目，照護者必須說明他們有此感覺之頻率(從不、很少、有時、相當頻繁或幾乎總是)。評分範圍為0至88，並且藉由將單項之編號反應相加來確定。評分越高表明照護者痛苦越大。
●
NPI – 易怒 / 情緒不穩定域 (參見上文)
●
PGIC：此為用於評估治療反應之7 分(1-7)的量表，並且將其評定為：明顯改善、有所改善、略有改善、無變化、略有惡化、有所惡化或明顯惡化。
●
DEMQOL：此為用於評估失智症患者及其照護者之健康相關QOL的量表。DEMQOL有2個版本，一個28項之版本(由患者評定)與一個31項之版本(DEMQOL-Proxy，由照護者評定)。推薦使用28項及31項之兩個版本來評估輕度至中度失智症(MMSE ≥ 10)之患者(及其照護者)。對於患有嚴重失智症之患者，僅使用DEMQOL-Proxy(向照護者投與)。
●
CSDD：此量表係專門為評估失智症患者重度憂鬱症之體徵及症狀而開發的。由於其中一些患者可能會提供不可靠的報告，因此CSDD使用綜合訪談方法，自患者及照護者處獲取資訊。資訊係經由2次半結構化訪談得到的；亦即與照護者之面談及與患者之面談。訪談聚焦於評估前一週內發生的憂鬱症狀及體徵。各項目就嚴重性以0-2(0 = 不存在，1 = 輕度或間歇性，2 = 嚴重)之量表來評定。將項目評分相加。評分高於10表示可能患有重度憂鬱症，評分高於18表示有明確的重度憂鬱症，而評分低於6則通常與無明顯憂鬱症狀相關。
●
RUD：RUD用於計算與失智症相關之健康照護費用。它評估失智症患者對正式及非正式健康照護資源之利用情況，包括住院及就診、生活援助以及非專業照護者所花費之時間。在臨床試驗之背景下，RUD通常用於確定新藥物治療之成本效益。RUD作為與患者之主要照護者進行的半結構化訪談投與，並且含有2個部分；一個關注照護者影響(照護者失去工作與休閒時間)，且另一個關注患者對健康照護資源之使用。與患者失智症相關之健康照護總費用可藉由用相應單位價格向量乘以所用單位之數量(例如，以小時計之照護者時間、看醫生時間、住宿時間)來估算。
●
NPI 總分(參見上文)。
●
ADCS-CGIC- 總體：此量表旨在提供一種可靠評估臨床試驗之時程內較整體功能基線水準之變化的手段。與有針對性的症狀量表不同，ADCS-CGIC-總體考量患者在認知、行為及功能活動域中之整體功能。ADCS-CGIC-總體依賴於經由對患者及照護者之半結構化訪談收集的資訊，重點關注臨床醫生自試驗開始以來對患者認知、功能及行為表現變化之觀測。一旦建立嚴重性之基線水準，則隨訪時的變化評分將基於自患者及照護者訪談中收集之資訊。ADCS-CGIC-總體係評定為：顯著改善、中等改善、略有改善、無變化、略有惡化、中等惡化或顯著惡化。
●
ADAS-cog：ADAS旨在評估阿茲海默症患者之認知及非認知行為功能障礙特徵。認知子量表(ADAS-cog)由11個涉及記憶、實踐及語言之子集組成。對於基線就診時MMSE評分≥ 10之患者，評估ADAS-cog。
●
GMHR：此為一個醫療健康總體臨床評級，旨在以單一數字(1至4)量化失智症患者之一般合併症的嚴重性。評級為：1 = 不良，2 = 一般，3 = 良好，及4 = 優良至極佳。
2.5.1.2. 安全性終點
所評估之安全性終點為治療突發不良事件(TEAE)、身體及神經系統檢查、生命徵象、臨床實驗室試驗、ECG、S-STS、MMSE、起立行走計時(TUG)測試及Epworth嗜睡量表(ESS)。
2.5.1.2.1. 安全性評估
2.5.1.2.1.1. 不良事件
在篩查就診後(表59)的每次診所就診時以及第29天及第71天之安全性電話中，均將向照護者詢問不良事件。將評估並記錄所有報告的不良事件。接受最後一劑研究藥物後且直至接受最後一劑研究藥物後30天內新報告的任何不良事件將被隨訪至30天。
各不良事件之嚴重性將採用3分的量表(輕度、中度或重度)來分級，並如eCRF所示詳細報告。各不良事件與研究藥物之關將由研究員確定為不相關的、不太可能相關的、可能相關的或相關的。
2.5.1.2.1.2. 身體及神經系統檢查
身體及神經系統檢查將在表59中所示之時間點進行。身體檢查將包括對頭部、眼睛、耳朵、鼻子、咽喉、淋巴結、皮膚、四肢、呼吸系統、胃腸道、肌肉骨骼、心血管及神經系統之評估。神經系統檢查將包括對精神狀態、顱神經、運動系統、反射、協調、步態及站姿、以及感覺系統之評估。身體及神經系統檢查應儘可能每次由同一人進行。身體及神經系統檢查結果相對於篩查檢查之任何臨床顯著變化均將記錄為不良事件。
2.5.1.2.1.3. 生命徵象
在所有診所就診時進行體位血壓(BP)及心率(HR)量測。將在患者仰臥位休息至少5分鐘後量測仰臥性BP及HR。各量測將以同一體位進行兩次並記錄。在量測仰臥性BP及HR後，患者靜止站立長達3分鐘，並且站立後3分鐘內記錄一次站立性BP及HR量測值。
呼吸頻率(呼吸次數/分鐘)及體溫(℉)將在所有診所就診時評估。體重將在基線(第1天)及第12週(第6次就診)時記錄。
2.5.1.2.1.4. 臨床實驗室試驗
將在表59中所示之時間點進行以下臨床實驗室評估：
● 血液化學(鈣、鎂、磷、葡萄糖、鈉、鉀、氯化物、二氧化碳、血尿素氮[BUN]、血清肌酐、尿酸、白蛋白、總膽紅素、鹼性磷酸酶、乳酸脫氫酶[LDH]、天冬胺酸轉胺酶[AST；先前稱為血清麩胺酸草醯乙酸轉胺酶]、丙胺酸轉胺酶[ALT；先前稱為血清麩胺酸丙酮酸轉胺酶]、肌酸激酶[CK]、γ-麩胺醯轉移酶[GGT]、甘油三酯、總蛋白及總膽固醇)
● 血液學(紅血球[RBC]計數、血紅素、血球比容、白血球[WBC]計數、嗜中性白血球、條帶、淋巴細胞、單核細胞、嗜酸性白血球、嗜鹼性白血球、血小板計數及形態)
● 尿液分析(pH、比重、蛋白質、葡萄糖、酮、血液、白血球酯酶、硝酸鹽及顯微外觀)
● 僅在篩查就診時進行甲狀腺功能測試(促甲狀腺激素[TSH]，以及若TSH異常，則進行反射三碘甲狀腺素[T3]及甲狀腺素[T4])
● 僅在篩查就診及第6次就診時進行醣化血紅素(HbA1c) 測試
若有醫學指徵，則醫學監督員可能會要求任何具有臨床顯著異常實驗室測試結果之患者在1週後或更早進行重複測試。臨床上顯著之實驗室異常可能為排除進入研究之依據。
2.5.1.2.1.5. 心電圖
將在表59中所示之時間點進行靜息12引線ECG。在篩查時，將一式三份進行ECG。將在基線(第1天)進行2次ECG；一次在研究藥物給予前進行且一次在給藥後2至3小時進行。ECG設備由中央閱讀器提供。ECG資料在研究中心記錄，並且包括一般結果、HR(搏動/分鐘)、QRS波群、以及PR及QTc間期(毫秒)。結果將由中央閱讀器在24小時內提供給研究員。
2.5.1.2.2. Sheehan自殺追蹤量表
S-STS為前瞻性量表，其評估治療突發自殺念頭及行為並在表59所示之時間點進行評估。表明存在自殺傾向的S-STS評分之任何變化均應由研究員評估並報告給醫學監督員。
2.5.1.2.3. 簡明精神狀態檢查
MMSE為一個簡短的30分問卷測試，用於篩查認知障礙，並在表59所示之時間點進行評估。
2.5.1.2.4. 起立行走計時測試
TUG測試 量測個體自標準扶手椅上站起來、步行3米、轉身、走回椅子並坐下所需的時間(以秒為單位)；將在表59所示之時間點對測試進行評估。
2.5.1.2.5. Epworth嗜睡量表
ESS為一份含有8個項目之問卷，用於藉由評定大多數人在日間參與的8種不同情況下入睡之概率來量測嗜睡。該等問題以4分量表(0至3)來評定，其中0 = 從不打瞌睡，1 = 略有打瞌睡之可能，2 = 中等打瞌睡之可能，及3 = 打瞌睡之可能性很高。0至9之總分被認為係正常的。測試將在表59中所示之時間點下評估。
2.5.1.3. 藥物動力學評估
在第43天(第4次就診)及第12週(第6次就診)，患者將在早上服用研究藥物後0與3小時之間收集血液樣本以供分析d6-DM、d6-DM代謝物及Q之血漿水準。將記錄向患者投與研究藥物劑量之時間及抽血時間。血漿樣本藉由離心來分離，並在-20℃下冷凍，直至在分析單元中進行分析。
2.6. 方案中計劃之統計方法及樣本量之確定
2.6.1. 統計及分析計劃
關鍵細節總結如下。
2.6.1.1. 分析群體
由於方案修正案4增加了AVP-786-42.63隊列，顯著改變了研究設計，因此患者被認為處於2個不同隊列中：隊列1包括在修正案4之前隨機化的所有患者，隊列2包括在修正案4之後隨機化的所有患者。大多數分析在所有患者(隊列1與2合併)中進行的並僅在隊列2中單獨進行。定義及統計分析(包括下面的資料集定義)以相同方式應用於兩個分析集。
有3個分析群體：安全性、意向治療(ITT)及經修改之意向治療(mITT)，定義如下。
●
安全性群體包括所有接受至少1劑研究藥物之患者。安全性群體用於安全性資料之所有分析。將根據實際接受之治療將患者納入治療組中。
●
ITT 群體包括在雙盲治療期中隨機化的所有患者。ITT群體用於靈敏度分析。患者被納入他們已經隨機化之治療組中，無論接受何種治療。
●
mITT 群體包括在雙盲治療期中隨機接受至少1劑雙盲研究藥物並進行基線及至少一次基線後CMAI總分評估的所有患者。mITT群體用於所有功效分析。
2.6.1.2. 功效
2.6.1.2.1. 主要功效終點分析方法
2.6.1.2.1.1. 主要分析
使用基於可能性之混合模型重複量度(MMRM)分析來分析主要功效終點(CMAI總分自基線至第12週之變化)。此模型使用觀測資料在mITT群體上運行。
MMRM模型包括以下各項：治療、隊列、就診、治療/就診交互作用、基線CMAI總分、基線/就診交互作用、基線NPI – 激越/攻擊 (≤ 6對比＞ 6)、跌倒風險評估(正常/輕度對比中度/嚴重)、同時使用抗精神性藥物(是與否)。
使用非結構化共變異數矩陣。若存在收斂問題，則使用一階自迴歸(AR1)及/或將考慮複合對稱性(CS)共變異數矩陣，並且將收斂至最佳擬合之第一共變異數結構用作主要分析。
除了p值之外，亦報告模型估計(治療差異及其95%信賴區間[CI])。多重比較族系錯誤率(FWE)控制在本文其他地方指定。
2.6.1.2.1.2. 多樣性
藉由測試AVP-786-28及AVP-786-42.63與安慰劑之平均治療效果之間的差異來控制FWE，在顯著水準2側α = 0.05下。若此全域檢定為顯著的，並且所估計之治療差異在預測方向有利於活性治療，則各治療組(AVP-786-28及AVP-786-42.63)與安慰劑之比較將在2側α = 0.05水準下進行。對於主要功效終點比較(族1)，若全域檢定及該組比較之檢定在2側α = 0.05下皆顯著，則治療組比較在2側α = 0.05 FWE水準下係顯著的。若全域檢定及各AVP-786組與安慰劑之比較在2側α = 0.05下均顯著，則對第一關鍵次要功效終點(mADCS-CGIC-激越)比較(族2)在2側α = 0.05下重複相同的程序。若全域檢定及各AVP-786組與安慰劑之比較在2側α = 0.05下均顯著，則對第二關鍵次要功效終點(CGIS-激越)比較(族3)在2側α = 0.05下重複相同的程序。
2.6.1.2.1.3. 靈敏度分析
MMRM假設資料為隨機缺失(MAR)的，此為縱向臨床試驗中之合理假設。然而，永遠不能排除「非隨機缺失」(MNAR)資料之可能性。作為MAR假設之靈敏度分析，使用模式混合模型(PMM)對MNAR進行分析，該模型基於具有混合缺失資料機制之多重插補(MI)，以在MNAR機制下按末次退出原因研究以下2種情況下的退出患者之反應概況：
1. 退出原因係由於作為MNAR之不良事件
2. 所有均作為MNAR退出
2.6.1.2.2. 次要功效終點分析
上述MMRM用於分析mITT群體之次要功效終點(RUD及GMHR除外)。注意，mADCS-CGIC-激越、ADCS-CGIC-總體及PGIC在基線後就診時的原始評分衡量較其相應基線之變化。在此等終點之分析中，基線CMAI總分用作共變異數。
上述針對主要終點之靈敏度分析亦針對次要終點進行。在第12週，使用對mITT群體之共變異數分析(ANCOVA)，對CMAI總分較基線之變化進行額外的靈敏度分析。該模型包括以下因子作為共變異數：治療、基線NPI – 激越/攻擊域評分(≤ 6對比＞ 6)、跌倒風險評估(正常/輕度對比中度/嚴重)、同時使用抗精神性藥物(是與否)及基線CMAI總分。使用末次觀察結轉(LOCF)方法及最差觀察結轉(WOCF) + LOCF方法在研究階段內推算缺失資料。在WOCF + LOCF方法中，由於缺乏功效而缺失之值藉由WOCF來推算，且因任何其他原因而缺失之值藉由LOCF來推算。除p值外，亦報告概括統計量，包括較基線之變化及百分比變化、模型估計(最小平方[LS]、平均差異、95% CI及p值)及標準效應量(SES)。
最後，在上述針對mITT群體之MMRM及ANCOVA模型中，使用ITT群體分析主要終點。
2.6.1.2.2.1. 反應分析
使用mITT群體對根據CMAI總及NPI – 激越/攻擊域評分具有有利治療反應之患者的數量及百分比進行總結。以下類別用於對反應患者進行分類：
● 反應：CMAI總分降低30%之患者。
● 反應：CMAI總分降低50%之患者。
● 反應：NPI – 激越/攻擊域評分降低30%之患者。
● 反應：NPI – 激越/攻擊域評分降低50%之患者。
● 反應：mADCS-CGIC-激越評分為1或2(顯著改善或中等改善)之患者。
● 反應：PGIC評分為1或2(明顯改善或有所改善)之患者。
反應數量及百分比由治療組提供。使用與MMRM模型中使用的相同效應之一般估計方程(GEE)模型測試治療效果。
2.6.1.2.2.2. 失智症資源利用及一般醫療健康評級分析
RUD變數之描述性分析在基線、第6週及第12週提供。GMHR變數之描述性分析將在基線(篩查就診)及第12週提供。
2.6.1.2.3. 亞組分析
由於潛在的小樣本量，使用ANCOVA模型分析以下亞組之主要功效終點，其中缺失資料由LOCF推算，以評估潛在的差異治療效果。分析以下亞組：
1. 基於CYP2D6受質狀態的影響精神藥物之基線使用。可在此分析中計數的作為主要CYP2D6受質之藥物為阿立哌唑、利培酮、度洛西汀、氟西汀、氟伏沙明、米氮平、帕羅西汀及文拉法辛。
2. 基於CYP2D6受質狀態的β阻斷劑藥物之基線使用。可在此分析中計數的作為主要CYP2D6受質之藥物為卡維地洛、美托洛爾、普萘洛爾及噻嗎洛爾。
3. CMAI因子1激越患者，定義為在篩查及基線時滿足CGIS-激越評分≥ 4之方案納入要求及CMAI因子1攻擊行為激越狀態(CMAI手冊)標準之患者。根據CMAI手冊，因子1激越狀態係定義為滿足以下條件之一：
≥ 1項攻擊行為每週發生若干次(4分或4分以上)，或
≥ 2項攻擊行為每週發生一次或兩次(3分或3分以上)，或
≥ 3項攻擊行為每週發生少於一次(2分或2分以上)。
4. 基線時未使用抗精神性藥物之患者。
5. 額外亞組：若認為重要且樣本量允許，則可對主要功效終點進行額外的亞組分析，諸如年齡組、性別及基線分層因素。
2.6.1.3. 安全性
為安全性評估提供描述性統計及患者列表，包括TEAE、臨床實驗室評估、ECG、生命徵象、身體及神經系統檢查、S-STS、MMSE、TUG測試及ESS。所有安全性分析均將對安全性群體完成。
2.6.2. 樣本量之確定
假設主要功效終點呈正態分佈，進行檢定力計算。對於此項12週研究，假設治療效應量(AVP-786對比安慰劑)為-0.42。計劃140/臂之樣本量以在2側α = 0.05下提供90%檢定力，考慮到研究期間15%之退出率及不可評估率。
方案修正案4增加了第二活性治療組(AVP-786-42.63)，有140個額外患者，此時已在研究中招募大約100個患者(50個AVP-786-28/4.9患者及50個安慰劑患者)。為使入院患者有大約60%之機會接受活性藥物，安慰劑治療組之樣本量更改為190。總體而言，470個患者之總樣本量包括AVP-786-28及AVP-786-42.63組各140個患者及安慰劑組190個患者。此樣本量將提供大約90%檢定力來偵測AVP-786-42.63與同時安慰劑治療組之間-0.42的治療效應量。
3. 研究患者
3.1. 患者處置
在為該研究篩查之925個患者中，522 (56.4%)個患者隨機接受治療(表60)。篩查失敗之最常見原因為不符合資格標準(314個篩查患者，33.9%)、其他(47個患者，5.1%)及撤回同意(32個患者，3.5%)。
在隨機接受治療之522個患者中，521個患者接受至少1劑研究藥物；AVP-42.63組中的1個患者在接受治療前因方案偏差(基線時未進行CSDD評估)停止研究。
大多數患者完成了研究(87.9%)。總共63個患者(12.1%)提前停止研究。總體上提前停藥之最常見原因為父母或監護人要求患者退出(3.3%)、TEAE (2.7%)及患者要求退出(2.1%)。與安慰劑及AVP-786-42.63組相比，AVP-786-28組之患者提前停止研究的百分比更高(對於安慰劑、AVP-786-28及AVP-786-42.63組分別為8.6%、19.9%及9.3%)。
表 60 ：總體患者處置 ( 所有患者 )
注：篩查失敗的分母和篩查失敗的原因是篩查的患者人數。所有其他類別之分母為各組中隨機化患者之數量。
3.2. 方案偏差
| 安慰劑 (N = 210) n (%) | AVP-786-28 (N = 151) n (%) | AVP-786-42.63 (N = 161) n (%) | 所有患者 (N = 925) n (%) | |
| 所篩查之患者 | - | - | - | 925 |
| 篩查失敗 | - | - | - | 403 (43.6) |
| 不良事件 | - | - | - | 4 (0.4) |
| 滿足納入/排除標準 | - | - | - | 314 (33.9) |
| 失去隨訪 | - | - | - | 6 (0.6) |
| 撤回同意 | - | - | - | 32 (3.5) |
| 其他 | - | - | - | 47 (5.1) |
| 隨機化之患者 | 210 | 151 | 161 | 522 |
| 未接受研究藥物之隨機化患者 | 0 | 0 | 1 (0.6) | 1 (0.2) |
| 完成研究 | 192 (91.4) | 121 (80.1) | 146 (90.7) | 459 (87.9) |
| 停止研究之患者 | 18 (8.6) | 30 (19.9) | 15 (9.3) | 63 (12.1) |
| 不良事件 | 2 (1.0) | 6 (4.0) | 6 (3.7) | 14 (2.7) |
| 死亡 | 0 | 2 (1.3) | 0 | 2 (0.4) |
| 缺乏功效 | 1 (0.5) | 0 | 0 | 1 (0.2) |
| 失去隨訪 | 1 (0.5) | 1 (0.7) | 1 (0.6) | 3 (0.6) |
| 不遵守研究藥物 | 2 (1.0) | 0 | 1 (0.6) | 3 (0.6) |
| 醫師決定 | 1 (0.5) | 1 (0.7) | 1 (0.6) | 3 (0.6) |
| 懷孕 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 方案偏差 | 3 (1.4) | 0 | 1 (0.6) | 4 (0.8) |
| 父母或 監護人要求之研究患者退出 | 3 (1.4) | 12 (7.9) | 2 (1.2) | 17 (3.3) |
| 贊助商終止研究 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 申辦方終止之試驗場所 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 患者要求退出 | 4 (1.9) | 4 (2.6) | 3 (1.9) | 11 (2.1) |
| 其他 | 1 (0.5) | 4 (2.6) | 0 | 5 (1.0) |
重要方案偏差在表61(安全性群體)中總結。總體而言，43.0%之患者有至少1次重要方案偏差。在這兩個階段最常報告之重要方案偏差為評定者更換(在安慰劑、AVP 786 28及AVP 786 42.63組中分別有17.6%、31.8%及20.6%之患者)。報告分層偏差分別有9.5%、4.6%及10.0%之患者。總體而言，重要方案偏差並未指示資料解釋中存在任何問題或對患者造成任何額外風險。
表 61 ：重要方案偏差 ( 安全性群體 )
AD = 阿茲海默症；ECG = 心電圖；QTc = QT校正的；QTcF = 使用Fridericia方法校正之QT
4. 功效評估
4.1. 所分析之資料集
| 重要方案偏差 | 安慰劑 (N = 210) n (%) | AVP-786-28 (N = 151) n (%) | AVP-786-42.63 (N = 160) n (%) | 所有患者 (N = 521) n (%) |
| 有任何方案偏差之患者 | 80 (38.1) | 79 (52.3) | 65 (40.6) | 224 (43.0) |
| 評級者變化 | 37 (17.6) | 48 (31.8) | 33 (20.6) | 118 (22.6) |
| 分層 | 20 (9.5) | 7 (4.6) | 16 (10.0) | 43 (8.3) |
| 救援療法 | 8 (3.8) | 3 (2.0) | 1 (0.6) | 12 (2.3) |
| LAR同意 | 6 (2.9) | 3 (2.0) | 1 (0.6) | 10 (1.9) |
| 遺漏評估 | 3 (1.4) | 4 (2.6) | 3 (1.9) | 10 (1.9) |
| 同意 | 2 (1.0) | 6 (4.0) | 1 (0.6) | 9 (1.7) |
| 男性：QTcF ＞ 450 msec ；女性：QTcF ＞ 470 msec | 3 (1.4) | 2 (1.3) | 1 (0.6) | 6 (1.2) |
| 對研究藥物過敏 | 1 (0.5) | 2 (1.3) | 3 (1.9) | 6 (1.2) |
| 評定者不合格 | 1 (0.5) | 0 | 5 (3.1) | 6 (1.2) |
| 錯誤的治療 | 1 (0.5) | 2 (1.3) | 3 (1.9) | 6 (1.2) |
| 不穩定的催眠劑療法(基線) | 1 (0.5) | 3 (2.0) | 1 (0.6) | 5 (1.0) |
| 禁止的伴隨藥物(治療中) | 3 (1.4) | 1 (0.7) | 1 (0.6) | 5 (1.0) |
| 繼發於AD療法劑量變化之激越 (治療中) | 2 (1.0) | 3 (2.0) | 0 | 5 (1.0) |
| 勞拉西泮以外的搶救療法 | 4 (1.9) | 0 | 1 (0.6) | 5 (1.0) |
| AD診斷(基線) | 1 (0.5) | 2 (1.3) | 1 (0.6) | 4 (0.8) |
| 不穩定的抗憂鬱療法(基線) | 1 (0.5) | 1 (0.7) | 2 (1.3) | 4 (0.8) |
| 繼發於AD療法之不穩定激越(基線) | 2 (1.0) | 1 (0.7) | 1 (0.6) | 4 (0.8) |
| 繼發於AD新療法之激越(治療中) | 3 (1.4) | 0 | 1 (0.6) | 4 (0.8) |
| 催眠劑療法劑量變化(治療中) | 2 (1.0) | 1 (0.7) | 1 (0.6) | 4 (0.8) |
| 不穩定的伴隨AD療法(基線) | 1 (0.5) | 2 (1.3) | 0 | 3 (0.6) |
| 非短效苯并二氮呯(基線) | 3 (1.4) | 0 | 0 | 3 (0.6) |
| 同期臨床研究 | 0 | 2 (1.3) | 1 (0.6) | 3 (0.6) |
| 完全心臟傳導阻滯、QTc延長或尖端扭轉型室速之病史 | 1 (0.5) | 0 | 1 (0.6) | 2 (0.4) |
| AD療法劑量新療法(治療中) | 1 (0.5) | 0 | 1 (0.6) | 2 (0.4) |
| 抗憂鬱療法(治療中) | 0 | 0 | 2 (1.3) | 2 (0.4) |
| 照護者同意 | 0 | 1 (0.7) | 0 | 1 (0.2) |
| 激越性尖端扭轉型室性心搏過速 | 0 | 1 (0.7) | 0 | 1 (0.2) |
| 臨床顯著之ECG結果(基線) | 0 | 0 | 1 (0.6) | 1 (0.2) |
| 阿普唑侖 ＞= 0.5mg/天(基線) | 0 | 0 | 1 (0.6) | 1 (0.2) |
| 物質及/或酒精濫用史 | 0 | 0 | 1 (0.6) | 1 (0.2) |
| AD療法劑量變化(治療中) | 0 | 0 | 1 (0.6) | 1 (0.2) |
| 隨機化 | 1 (0.5) | 0 | 0 | 1 (0.2) |
表62中總結兩個合併隊列之分析集。所有522個隨機患者均納入ITT群體，且519個隨機患者納入mITT群體。AVP-786-28組中的1個患者及AVP-786-42.63組中的2個患者被排除在mITT群體之外，因為他們沒有進行至少一項基線後功效評估。
安全性群體總共包括522個隨機患者中的521個。
表 62 ：分析群體總結 ( 所有隨機患者 )
ITT =意向治療；mITT =經修改之意向治療
注：方案修正案4增加了AVP-786-42.63，該組以2:3:3之比率接受 AVP-786-28:AVP-786-42.63:安慰劑。
4.2. 人口統計及其他基線特徵
| 分析群體/子集，n | 安慰劑 | AVP-786-28 | AVP-786-42.63 | 所有患者 |
| 隊列1及隊列2 隨機的 | 210 | 151 | 161 | 522 |
| 研究群體 經修改之意向治療(mITT) | 210 | 150 | 159 | 519 |
| 意向治療 (ITT) | 210 | 151 | 161 | 522 |
| 安全性 | 210 | 151 | 160 | 521 |
一般而言，治療組在性別(總體56.9%為女性)、人種(92.0%白種人，6.3%黑種人)、種族(38.9%非西班牙裔或拉丁裔)及年齡(總體中值為76歲；表63)上保持平衡。
患者配偶(41.7%)及孩子(25.5%)最常報告為患者之照護者，並且大多數患者為門診患者(91.7%)。在患者照護者或生活安排方面似乎沒有任何重要的組間差異。
表 63 ：人口統計及基線特徵 ( 所有隨機群體 )
SD = 標準差
注：分母為該參數經評估之患者的數量。
| 特徵 | 安慰劑 (N = 210) | AVP-786-28 (N = 151) | AVP-786-42.63 (N = 161) | 所有患者 (N = 522) |
| 性別 n (%) | 210 | 151 | 161 | 522 |
| 女性 | 117 (55.7) | 84 (55.6) | 96 (59.6) | 297 (56.9) |
| 男性 | 93 (44.3) | 67 (44.4) | 65 (40.4) | 225 (43.1) |
| 人種 n (%) | 210 | 151 | 161 | 522 |
| 白種人 | 196 (93.3) | 129 (85.4) | 155 (96.3) | 480 (92.0) |
| 黑種人或非裔美國人 | 13 (6.2) | 14 (9.3) | 6 (3.7) | 33 (6.3) |
| 亞洲人 | 0 | 2 (1.3) | 0 | 2 (0.4) |
| 美洲印第安人或阿拉斯加原住民 | 1 (0.5) | 0 | 0 | 1 (0.2) |
| 夏威夷原住民或其他太平洋島民 | 0 | 1 (0.7) | 0 | 1 (0.2) |
| 其他 | 0 | 5 (3.3) | 0 | 5 (1.0) |
| 種族n (%) | 210 | 151 | 161 | 522 |
| 西班牙裔或拉丁裔 | 128 (61.0) | 78 (51.7) | 113 (70.2) | 319 (61.1) |
| 非西班牙裔或拉丁裔 | 82 (39.0) | 73 (48.3) | 48 (29.8) | 203 (38.9) |
| 年齡(歲) | 210 | 151 | 161 | 522 |
| 平均值(SD) | 76.7 (8.1) | 74.6 (7.9) | 74.8 (7.3) | 75.5 (7.9) |
| 中值 | 78.0 | 76.0 | 75.0 | 76.0 |
| Min, Max | 50, 90 | 52, 90 | 56, 90 | 50, 90 |
| 年齡組(歲) n (%) | 210 | 151 | 161 | 522 |
| ＜ 65 | 17 (8.1) | 14 (9.3) | 14 (8.7) | 45 (8.6) |
| ≥ 65 | 193 (91.9) | 137 (90.7) | 147 (91.3) | 477 (91.4) |
| 體重(kg) | 210 | 151 | 160 | 521 |
| 平均值(SD) | 73.26 (15.52) | 73.76 (15.23) | 72.47 (16.29) | 73.16 (15.66) |
| 中值 | 73.10 | 73.00 | 70.88 | 72.45 |
| Min, Max | 33.8, 125.1 | 37.8, 115.2 | 34.7, 171.0 | 33.8, 171.0 |
基線之平均(標準差[SD]) CMAI總分在治療組之間相似(表64)。所有患者之平均(SD) CMAI總分為71.5 (20.62)。然而，根據CMAI攻擊行為評分，安慰劑組中有更高百分比之患者「激越」 (對於安慰劑、AVP-786-28及AVP-786-42.63分別為79.05%、65.56%及64.60%)。對於NPI總分、NPI-激越/攻擊域評分及CGIS-激越評分，治療組之基線平均值在各組中亦相似。
在基線時，87.1%之患者正在服用至少一種藥物來治療阿茲海默症，且28.2%之患者正在服用至少一種藥物來治療激越。安慰劑組中比活性治療組更高比例之患者在基線時正在服用藥物來治療激越 (對於安慰劑、AVP-786-28及AVP-786-42.63分別為31.0%、26.5%及26.3%)，但差異似乎並非係由於任何類別之藥物。
表 64 ：基線功效評估 ( 所有隨機群體 )
CMAI = 科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表；NPI AA = 神經精神病學量表激越/攻擊；CGIS-激越 = 激越之疾病嚴重性臨床總體印象量表；mITT = 經修改之意向治療；SD = 標準差
4.3. 治療順從性之量測
| 評估統計 | 安慰劑 (N = 210) | AVP-786-28 (N = 151) | AVP-786-42.63 (N = 161) | 所有患者 (N = 522) |
| CMAI - 總分 | 210 | 151 | 160 | 521 |
| 平均值(SD) | 73.7 (21.13) | 68.8 (19.32) | 71.1 (20.94) | 71.5 (20.62) |
| 中值 | 69.0 | 65.0 | 67.0 | 67.0 |
| Min, Max | 34, 139 | 36, 160 | 33, 155 | 33, 160 |
| CMAI - 攻擊行為評分 | 210 | 151 | 160 | 521 |
| 平均值(SD) | 21.0 (7.59) | 19.3 (7.80) | 19.6 (8.59) | 20.1 (7.99) |
| 中值 | 19.0 | 17.0 | 17.0 | 18.0 |
| Min, Max | 12, 54 | 12, 63 | 12, 65 | 12, 65 |
| CMAI - 攻擊行為 n (%) | 210 | 151 | 160 | 521 |
| 激越 | 166 (79.05) | 99 (65.56) | 104 (64.60) | 369 (70.69) |
| 不激越 | 44 (20.95) | 52 (34.44) | 56 (34.78) | 152 (29.12) |
| CMAI - 軀體非攻擊行為評分 | 210 | 151 | 160 | 521 |
| 平均值(SD) | 21.0 (7.99) | 19.6 (7.60) | 20.4 (7.53) | 20.4 (7.74) |
| 中值 | 20.0 | 19.0 | 20.0 | 20.0 |
| Min, Max | 6, 42 | 6, 39 | 6, 37 | 6, 42 |
| CMAI - 軀體非攻擊行為 n (%) | 210 | 151 | 160 | 521 |
| 激越 | 187 (89.05) | 132 (87.42) | 140 (86.96) | 459 (87.93) |
| 不激越 | 23 (10.95) | 19 (12.58) | 20 (12.42) | 62 (11.88) |
| CMAI - 言語激越行為評分 | 210 | 151 | 159 | 520 |
| 平均值(SD) | 17.4 (5.89) | 16.3 (5.15) | 17.4 (5.50) | 17.1 (5.58) |
| 中值 | 17.0 | 16.0 | 17.0 | 17.0 |
| Min, Max | 4, 28 | 5, 28 | 7, 28 | 4, 28 |
| CMAI - 言語激越行為 n (%) | 210 | 151 | 159 | 520 |
| 激越 | 192 (91.43) | 136 (90.07) | 149 (92.55) | 477 (91.38) |
| 不激越 | 18 (8.57) | 15 (9.93) | 10 (6.21) | 43 (8.24) |
| NPI - 總分 | 210 | 151 | 160 | 521 |
| 平均值(SD) | 37.9 (19.94) | 34.3 (19.04) | 39.0 (19.13) | 37.2 (19.49) |
| 中值 | 35.0 | 31.0 | 37.0 | 35.0 |
| Min, Max | 6, 115 | 2, 99 | 3, 144 | 2, 144 |
| NPI AA 域評分 | 210 | 151 | 160 | 521 |
| 平均值(SD) | 6.8 (2.41) | 6.5 (2.36) | 7.0 (2.05) | 6.8 (2.29) |
| 中值 | 6.0 | 6.0 | 6.0 | 6.0 |
| Min, Max | 1, 12 | 0, 12 | 3, 12 | 0, 12 |
| CGIS – 激越評分 | 210 | 151 | 160 | 521 |
| 平均值(SD) | 4.4 (0.58) | 4.4 (0.57) | 4.4 (0.54) | 4.4 (0.56) |
| 中值 | 4.0 | 4.0 | 4.0 | 4.0 |
| Min, Max | 4, 6 | 4, 7 | 4, 6 | 4, 7 |
所有治療組之總體順從性良好。安全性群體之平均順從性為99.4%及95.6%，患者之順從性為80%至120%(表65)。
表 65 ：順從性 ( 安全性群體 )
SD = 標準差
注：分母為有暴露資料之患者的數量。
個體患者資料之功效結果及附表
功效分析
| 安慰劑 (N = 210) | AVP-786-28 (N = 151) | AVP-786-42.63 (N = 160) | |
| 順從性 | 210 | 150 | 160 |
| 平均值(SD) | 97.6 (6.3) | 97.7 (8.6) | 99.4 (12.9) |
| 中值 | 100.0 | 100.0 | 100.0 |
| Min, Max | 48, 105 | 31, 104 | 60, 200 |
| 順從性n (%) | 210 | 150 | 160 |
| ＜ 80% | 7 (3.3) | 3 (2.0) | 5 (3.1) |
| 80-120% | 203 (96.7) | 147 (98.0) | 153 (95.6) |
| ＞ 120% | 0 | 0 | 2 (1.3) |
以下部分提供主要(CMAI總分)及次要功效終點之分析結果。下面簡要介紹FWE控制程序對主要及關鍵次要功效終點之分析及解釋的影響。
族系錯誤控制
為了控制FWE，首先在顯著性水準2側α = 0.05下測試AVP-786-28 及AVP-786-42.63(組合效應)與安慰劑之平均治療效果之間的差異。此檢定不顯著 (p = 0.552)。由於此檢定未通過，因此無法在FWE 2側α = 0.05水準下針對主要終點及關鍵次要終點評估各組與安慰劑之個體比較。因此，CMAI總分、mADCS-CGIC-激越評分及CGIS-激越評分之結果使用統計顯著性之標稱p值進行描述性報告。
主要功效終點
主要分析
主要功效終點為第12週時AVP-786-28及AVP-786-42.63與安慰劑相比CMAI總分較基線之變化。
用AVP-786-28及AVP-786-42.63治療之患者在第12週時顯示出CMAI總分較基線有下降(改善)；然而，較基線之變化與安慰劑組相似，且與安慰劑沒有顯著差異(表66)。在第12週與安慰劑相比之治療差異(CI)對於AVP-786-28為0.4(-2.7至3.5；p = 0.789)且對於AVP-786-42.63為-2.0(-5.0至1.0；p = 0.200)。
對於兩個合併的活性治療組(MMRM分析)，與安慰劑相比較基線之變化差異亦沒有統計顯著性(AVP-786-28及AVP-786-42.63 p = 0.552)。在第12週較基線之下降在AVP-786-42.63組中最大，但與安慰劑沒有顯著差異。
表 66 ： CMAI 總分： MMRM 較基線之變化 ( 觀測資料 ) - mITT 群體
CI = 信賴區間；CMAI = 科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表；Dif/Diff = 差異；LS = 最小平方；MMRM = 混合模型重複量度；NPI AA = 神經精神病學量表激越/攻擊域；SD = 標準差；SE = 標準誤差
注：CMAI總分範圍為29至203，評分越高表示病情越惡化。
1MMRM包括以下各項之固定效應：治療、就診、治療/就診、基線、基線/就診、基線NPI AA(≤ 6對比＞ 6)、跌倒風險評估(正常/輕度對比中度/嚴重)、基線同時使用抗精神性藥物(是與否)及隊列(隊列1與隊列2)。
使用非結構化變異數-共變異數。
| 參數/結果 | 安慰劑 | AVP-786-28 | AVP-786-42.63 |
| 基線：N，平均值(SD) | 210, 73.7 (21.13) | 150, 68.8 (19.39) | 159, 71.3 (20.87) |
| 第6週較基線之變化：N，平均值(SD) | 202, -11.2 (15.79) | 137, -10.7 (15.00) | 153, -11.8 (14.52) |
| 較基線之變化：LS平均值(SE) 1 | -12.3 (1.45) | -14.2 (1.62) | -14.1 (1.64) |
| 與安慰劑相比之治療Diff：p值(Dif, 95% CI) 1 | 0.209 (-1.9, -4.9至1.1) | 0.220 (-1.8, -4.8至1.1) | |
| 第12週較基線之變化：N，平均值(SD) | 188, -16.2 (16.97) | 120, -12.7 (16.21) | 141, -17.0 (16.12) |
| 較基線之變化：LS平均值(SE) 1 | -16.9 (1.48) | -16.5 (1.67) | -18.9 (1.67) |
| 與安慰劑相比之治療Diff：p值(Dif, 95% CI) 1 | 0.789 (0.4, -2.7至3.5) | 0.200 (-2.0, -5.0至1.0) | |
| MMRM: N | 210 | 150 | 159 |
| 第12週較基線之變化： | 平均AVP-786-28及AVP-786-42.63 | ||
| 與安慰劑相比之治療Diff：p值(Dif, 95% CI) 1 | 0.552 (-0.8, -3.3至1.8) |
在不同時間點下平均CMAI總分較基線之變化示於下表66a中：
| 表66a CMAI -總分：MMRM較基線之變化– 觀測資料(mITT群體) | |||
| 參數/結果 | 安慰劑 | AVP-786 28 mg | AVP-786 42.63 mg |
| 基線：N，平均值(SD) | 210, 73.7 (21.13) | 150, 68.8 (19.39) | 159, 71.3 (20.87) |
| 第1週較基線之變化：N，平均值(SD) | 206, -5.1 (11.41) | 142, -6.0 (13.52) | 153, -6.0 (11.92) |
| 較基線之變化：LS平均值(SE) 1 | -6.6 (1.33) | -8.7 (1.45) | -8.1 (1.50) |
| 與安慰劑相比之治療Diff：p值(Dif, 95% CI) 1 | 0.073 (-2.1, -4.5至0.2) | 0.209 (-1.5, -3.9至0.8) | |
| 第2週較基線之變化：N，平均值(SD) | 185, -8.4 (13.02) | 131, -9.1 (13.22) | 149, -8.8 (13.96) |
| 較基線之變化：LS平均值(SE) 1 | -9.1 (1.39) | -12.1 (1.52) | -11.0 (1.55) |
| 與安慰劑相比之治療Diff：p值(Dif, 95% CI) 1 | 0.026 (-3.0, -5.6至-0.4) | 0.153 (-1.9, -4.5至0.7) | |
| 第3週較基線之變化：N，平均值(SD) | 199, -9.8 (16.06) | 146, -11.1 (14.60) | 155, -10.3 (13.09) |
| 較基線之變化：LS平均值(SE) 1 | -11.0 (1.41) | -14.2 (1.55) | -12.6 (1.59) |
| 與安慰劑相比之治療Diff：p值(Dif, 95% CI) 1 | 0.023 (-3.2, -5.9至-0.4) | 0.253 (-1.6, -4.3至1.1) | |
| 第6週較基線之變化：N，平均值(SD) | 202, -11.2 (15.79) | 137, -10.7 (15.00) | 153, -11.8 (14.52) |
| 較基線之變化：LS平均值(SE) 1 | -12.3 (1.45) | -14.2 (1.62) | -14.1 (1.64) |
| 與安慰劑相比之治療Diff：p值(Dif, 95% CI) 1 | 0.209 (-1.9, -4.9至1.1) | 0.220 (-1.8, -4.8至1.1) | |
| 第9週較基線之變化：N，平均值(SD) | 195, -15.2 (16.78) | 120, -13.2 (15.31) | 151, -15.0 (15.86) |
| 較基線之變化：LS平均值(SE) 1 | -16.0 (1.45) | -17.0 (1.63) | -17.3 (1.64) |
| 與安慰劑相比之治療Diff：p值(Dif, 95% CI) 1 | 0.484 (-1.1, -4.0至1.9) | 0.375 (-1.3, -4.2至1.6) | |
| 第12週較基線之變化：N，平均值(SD) | 188, -16.2 (16.97) | 120, -12.7 (16.21) | 141, -17.0 (16.12) |
| 較基線之變化：LS平均值(SE) 1 | -16.9 (1.48) | -16.5 (1.67) | -18.9 (1.67) |
| 與安慰劑相比之治療Diff：p值(Dif, 95% CI) 1 | 0.789 (0.4, -2.7至3.5) | 0.200 (-2.0, -5.0至1.0) | |
| MMRM：N 210 150 159 第12週較基線之變化： 平均 AVP-786 28及42.63 mg 與安慰劑相比之治療Diff：p值(Dif, 95% CI) 1 0.552(-0.8，-3.3至1.8) | |||
| 注：CMAI總分範圍為29至203，評分越高表示病情越惡化。 1MMRM包括以下之固定效應：治療、就診、治療/就診、基線、基線/就診、基線NPI AA(≤ 6對比＞ 6)、跌倒風險評估(正常/輕度對比中度/嚴重)、基線同時使用抗精神性藥物(是與否)及隊列(隊列1與 隊列2)。 使用非結構化變異數-共變異數。 |
在不同時間點下的平均CMAI攻擊行為評分、CMAI非攻擊行為評分及CMAI言語激越評分較基線之變化示於下表中：
4.3.1.1.1. 靈敏度分析
| 表66b CMAI - 因子1，攻擊行為：MMRM較基線之變化– 觀測資料(mITT群體) | |||
| 參數/結果 | 安慰劑 | AVP-786 28 mg | AVP-786 42.63 mg |
| 基線：N，平均值(SD) | 210, 21.0 (7.59) | 150, 19.4 (7.81) | 159, 19.7 (8.59) |
| 第1週較基線之變化：N，平均值(SD) | 206, -1.6 (4.17) | 142, -2.2 (5.36) | 153, -1.9 (5.11) |
| 較基線之變化：LS平均值(SE) 1 | -1.6 (0.46) | -2.7 (0.50) | -2.3 (0.51) |
| 與安慰劑相比之治療Diff：p值(Dif, 95% CI) 1 | 0.009 (-1.1, -1.9至-0.3) | 0.103 (-0.7, -1.5至0.1) | |
| 第2週較基線之變化：N，平均值(SD) | 185, -2.6 (5.02) | 131, -2.8 (5.73) | 149, -2.7 (6.00) |
| 較基線之變化：LS平均值(SE) 1 | -2.5 (0.48) | -3.5 (0.52) | -3.1 (0.53) |
| 與安慰劑相比之治療Diff：p值(Dif, 95% CI) 1 | 0.032 (-1.0, -1.9至-0.1) | 0.173 (-0.6, -1.5至0.3) | |
| 第3週較基線之變化：N，平均值(SD) | 199, -2.9 (5.87) | 146, -3.4 (6.22) | 155, -3.4 (5.78) |
| 較基線之變化：LS平均值(SE) 1 | -2.8 (0.48) | -4.2 (0.52) | -3.9 (0.54) |
| 與安慰劑相比之治療Diff：p值(Dif, 95% CI) 1 | 0.003 (-1.4, -2.3至-0.5) | 0.027 (-1.0, -2.0至-0.1) | |
| 第6週較基線之變化：N，平均值(SD) | 202, -3.3 (6.48) | 137, -2.9 (6.08) | 153, -3.5 (5.83) |
| 較基線之變化：LS平均值(SE) 1 | -3.1 (0.51) | -3.9 (0.57) | -4.0 (0.57) |
| 與安慰劑相比之治療Diff：p值(Dif, 95% CI) 1 | 0.163 (-0.8, -1.8至0.3) | 0.110 (-0.9, -1.9至0.2) | |
| 第9週較基線之變化：N，平均值(SD) | 195, -4.4 (6.60) | 120, -3.6 (5.83) | 151, -3.9 (6.77) |
| 較基線之變化：LS平均值(SE) 1 | -4.2 (0.49) | -4.6 (0.56) | -4.5 (0.56) |
| 與安慰劑相比之治療Diff：p值(Dif, 95% CI) 1 | 0.422 (-0.4, -1.4至0.6) | 0.500 (-0.3, -1.3至0.6) | |
| 第12週較基線之變化：N，平均值(SD) | 188, -4.6 (6.64) | 120, -3.2 (6.08) | 141, -4.5 (6.95) |
| 較基線之變化：LS平均值(SE) 1 | -4.3 (0.50) | -4.2 (0.56) | -5.1 (0.56) |
| 與安慰劑相比之治療Diff：p值(Dif, 95% CI) 1 | 0.787 (0.1, -0.9至1.2) | 0.133 (-0.8, -1.8至0.2) | |
| MMRM：N 210 150 159 第12週較基線之變化： 平均 AVP-786 28及42.63 mg 與安慰劑相比之治療Diff：p值(Dif, 95% CI) 1 0.470(-0.3，-1.2至0.5) | |||
| 注：因子1，攻擊行為範圍為12至84，評分越高表示病情越惡化。 1MMRM包括以下之固定效應：治療、就診、治療/就診、基線、基線/就診、基線NPI AA(≤ 6對比＞ 6)、跌倒風險評估(正常/輕度對比中度/嚴重)、基線同時使用抗精神性藥物(是與否)及隊列(隊列1與 隊列2)。 使用非結構化變異數-共變異數。 |
| 表66c CMAI - 因子2，軀體非攻擊行為：MMRM較基線之變化– 觀測資料(mITT群體) | |||
| 參數/結果 | 安慰劑 | AVP-786 28 mg | AVP-786 42.63 mg |
| 基線：N，平均值(SD) | 210, 21.0 (7.99) | 150, 19.6 (7.63) | 159, 20.5 (7.50) |
| 第1週較基線之變化：N，平均值(SD) | 206, -1.5 (3.96) | 142, -1.3 (4.85) | 153, -1.5 (3.79) |
| 較基線之變化：LS平均值(SE) 1 | -2.2 (0.48) | -2.2 (0.52) | -2.3 (0.54) |
| 與安慰劑相比之治療Diff：p值(Dif, 95% CI) 1 | 0.995 (-0.0, -0.8至0.8) | 0.761 (-0.1, -1.0至0.7) | |
| 第2週較基線之變化：N，平均值(SD) | 185, -2.5 (4.87) | 131, -2.6 (4.84) | 149, -2.4 (4.49) |
| 較基線之變化：LS平均值(SE) 1 | -2.8 (0.51) | -3.6 (0.56) | -3.1 (0.57) |
| 與安慰劑相比之治療Diff：p值(Dif, 95% CI) 1 | 0.101 (-0.8, -1.8至0.2) | 0.547 (-0.3, -1.3至0.7) | |
| 第3週較基線之變化：N，平均值(SD) | 199, -2.7 (5.71) | 146, -3.2 (5.39) | 155, -2.9 (4.93) |
| 較基線之變化：LS平均值(SE) 1 | -3.3 (0.52) | -4.1 (0.57) | -3.7 (0.58) |
| 與安慰劑相比之治療Diff：p值(Dif, 95% CI) 1 | 0.115 (-0.8, -1.8至0.2) | 0.502 (-0.4, -1.4至0.7) | |
| 第6週較基線之變化：N，平均值(SD) | 202, -3.3 (5.86) | 137, -3.4 (5.56) | 153, -3.6 (5.70) |
| 較基線之變化：LS平均值(SE) 1 | -3.8 (0.54) | -4.4 (0.61) | -4.4 (0.61) |
| 與安慰劑相比之治療Diff：p值(Dif, 95% CI) 1 | 0.305 (-0.6, -1.7至0.5) | 0.275 (-0.6, -1.7至0.5) | |
| 第9週較基線之變化：N，平均值(SD) | 195, -4.3 (5.88) | 120, -4.2 (5.60) | 151, -4.8 (5.48) |
| 較基線之變化：LS平均值(SE) 1 | -4.7 (0.53) | -5.1 (0.59) | -5.6 (0.59) |
| 與安慰劑相比之治療Diff：p值(Dif, 95% CI) 1 | 0.481 (-0.4, -1.5至0.7) | 0.112 (-0.9, -1.9至0.2) | |
| 第12週較基線之變化：N，平均值(SD) | 188, -4.6 (6.29) | 120, -3.8 (6.14) | 141, -5.2 (5.90) |
| 較基線之變化：LS平均值(SE) 1 | -5.0 (0.55) | -4.9 (0.63) | -5.8 (0.63) |
| 與安慰劑相比之治療Diff：p值(Dif, 95% CI) 1 | 0.834 (0.1, -1.1至1.3) | 0.206 (-0.8, -1.9至0.4) | |
| MMRM：N 210 150 159 第12週較基線之變化： 平均 AVP-786 28及42.63 mg 與安慰劑相比之治療Diff：p值(Dif, 95% CI) 1 0.536(-0.3，-1.3至0.7) | |||
| 注：因子2，軀體非攻擊行為範圍為6至42，評分越高表示病情越惡化。 1MMRM包括以下之固定效應：治療、就診、治療/就診、基線、基線/就診、基線NPI AA(≤ 6對比＞ 6)、跌倒風險評估(正常/輕度對比中度/嚴重)、基線同時使用抗精神性藥物(是與否)及隊列(隊列1與 隊列2)。 使用非結構化變異數-共變異數。 |
| 表66d CMAI - 因子3，言語激越行為：MMRM較基線之變化– 觀測資料(mITT群體) | |||
| 參數/結果 | 安慰劑 | AVP-786 28 mg | AVP-786 42.63 mg |
| 基線：N，平均值(SD) | 210, 17.4 (5.89) | 150, 16.2 (5.16) | 158, 17.4 (5.47) |
| 第1週較基線之變化：N，平均值(SD) | 206, -1.1 (3.85) | 142, -1.4 (3.63) | 152, -1.4 (3.41) |
| 較基線之變化：LS平均值(SE) 1 | -1.6 (0.39) | -2.3 (0.43) | -1.8 (0.44) |
| 與安慰劑相比之治療Diff：p值(Dif, 95% CI) 1 | 0.072 (-0.7, -1.4至0.1) | 0.585 (-0.2, -0.9至0.5) | |
| 第2週較基線之變化：N，平均值(SD) | 185, -2.1 (3.98) | 131, -2.0 (4.16) | 148, -2.2 (4.18) |
| 較基線之變化：LS平均值(SE) 1 | -2.4 (0.41) | -2.8 (0.46) | -2.7 (0.46) |
| 與安慰劑相比之治療Diff：p值(Dif, 95% CI) 1 | 0.258 (-0.5, -1.3至0.3) | 0.371 (-0.4, -1.2至0.4) | |
| 第3週較基線之變化：N，平均值(SD) | 199, -2.6 (4.74) | 146, -2.7 (4.46) | 154, -2.5 (4.37) |
| 較基線之變化：LS平均值(SE) 1 | -3.0 (0.43) | -3.6 (0.47) | -2.9 (0.48) |
| 與安慰劑相比之治療Diff：p值(Dif, 95% CI) 1 | 0.151 (-0.6, -1.5至0.2) | 0.913 (0.0, -0.8至0.9) | |
| 第6週較基線之變化：N，平均值(SD) | 202, -2.8 (4.33) | 137, -2.6 (4.48) | 152, -2.9 (4.54) |
| 較基線之變化：LS平均值(SE) 1 | -3.3 (0.43) | -3.6 (0.48) | -3.4 (0.48) |
| 與安慰劑相比之治療Diff：p值(Dif, 95% CI) 1 | 0.472 (-0.3, -1.2至0.6) | 0.792 (-0.1, -1.0至0.8) | |
| 第9週較基線之變化：N，平均值(SD) | 195, -3.9 (4.72) | 120, -3.0 (4.58) | 150, -4.1 (4.90) |
| 較基線之變化：LS平均值(SE) 1 | -4.3 (0.43) | -4.1 (0.49) | -4.5 (0.49) |
| 與安慰劑相比之治療Diff：p值(Dif, 95% CI) 1 | 0.660 (0.2, -0.7至1.1) | 0.788 (-0.1, -1.0至0.8) | |
| 第12週較基線之變化：N，平均值(SD) | 188, -4.3 (4.47) | 120, -3.4 (4.88) | 140, -4.9 (4.74) |
| 較基線之變化：LS平均值(SE) 1 | -4.7 (0.44) | -4.4 (0.50) | -5.2 (0.50) |
| 與安慰劑相比之治療Diff：p值(Dif, 95% CI) 1 | 0.484 (0.3, -0.6至1.3) | 0.360 (-0.4, -1.4至0.5) | |
| MMRM：N 210 150 158 第12週較基線之變化： 平均AVP-786 28及42.63 mg 與安慰劑相比之治療Diff：p值(Dif, 95% CI) 1 0.907(-0.0，-0.8至0.7) | |||
| 注：因子3，言語激越行為範圍為4至28，評分越高表示病情越惡化。 1MMRM包括以下之固定效應：治療、就診、治療/就診、基線、基線/就診、基線NPI AA(≤ 6對比＞ 6)、跌倒風險評估(正常/輕度對比中度/嚴重)、基線同時使用抗精神性藥物(是與否)及隊列(隊列1與隊列2)。 使用非結構化變異數-共變異數。 |
使用各種統計分析方法對主要功效終點之靈敏度分析證實了主要分析之結果，並總結在表67中。結果與主要分析相似；使用在ITT群體中之觀測資料，用MMRM，兩個活性治療組與安慰劑皆沒有顯著差異。
表 67 ：第 12 週 CMAI 總分之主要分析及靈敏度分析的總結
CI = 信賴區間；CMAI = 科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表；Dif/Diff = 差異；ITT = 意向治療；LS = 最小平方；mITT = 經修改之意向治療；MMRM = 混合模型重複量度；SD = 標準差；SE = 標準誤差
CMAI總分範圍為29至203，評分越高表示病情越惡化。
1MMRM包括以下各項之固定效應：治療、就診、治療/就診、基線、基線/就診、基線NPI – 激越/攻擊(≤ 6對比＞ 6)、跌倒風險評估(正常/輕度對比中度/嚴重)、基線同時使用抗精神性藥物(是與否)及隊列(隊列1與隊列2)。使用非結構化變異數-共變異數。
4.3.1.2. CMAI子量表
| 安慰劑 | AVP-786-28 | AVP-786-42.63 | |
| 主要分析 | |||
| 第12週較基線之變化： N，平均值(SD) | 188, -16.2 (16.97) | 120, -12.7 (16.21) | 141, -17.0 (16.12) |
| 較基線之變化：LS平均值(SE) 1 | -16.9 (1.48) | -16.5 (1.67) | -18.9 (1.67) |
| 與安慰劑相比之治療Diff：p值(Dif, 95% CI) 1 | 0.789 (0.4, -2.7至3.5) | 0.200 (-2.0, -5.0至1.0) | |
| MMRM: N | 210 | 150 | 159 |
| 第12週較基線之變化： 與安慰劑相比之治療Diff：p值(Dif, 95% CI) 1 | 0.552 (-0.8，-3.3至1.8) (平均AVP-786-28及42.63) | ||
| 靈敏度分析 | |||
| MMRM - 觀測資料 (ITT) | |||
| 第12週較基線之變化： N，平均值(SD) | 188, -16.2 (16.97) | 120, -12.7 (16.21) | 141, -17.0 (16.12) |
| 較基線之變化：LS平均值(SE) 1 | -16.9 (1.48) | -16.5 (1.67) | -18.9 (1.67) |
| 與安慰劑相比之治療Diff：p值(Dif, 95% CI) 1 | 0.789 (0.4, -2.7至3.5) | 0.200 (-2.0, -5.0至1.0) | |
| MMRM: N | 210 | 150 | 159 |
| 第12週較基線之變化： 與安慰劑相比之治療Diff：p值(Dif, 95% CI) 1 | 0.552 (-0.8，-3.3至1.8) (平均AVP-786-28及42.63) | ||
| 排除同意錯誤患者之觀測資料 2 | |||
| 第12週較基線之變化： N，平均值(SD) | 185, -16.4 (17.02) | 117, -12.6 (16.36) | 140, -17.0 (16.17) |
| 較基線之變化：LS平均值(SE) 1 | -16.9 (1.48) | -16.5 (1.69) | -18.7 (1.68) |
| 與安慰劑相比之治療Diff：p值(Dif, 95% CI) 1 | 0.808 (0.4, -2.8至3.5) | 0.248 (-1.8, -4.8至1.3) | |
| MMRM: N | 207 | 147 | 158 |
| 第12週較基線之變化： 與安慰劑相比之治療Diff：p值(Dif, 95% CI) 1 | 0.595 (-0.7，-3.3至1.9) (平均AVP-786-28及42.63) |
CMAI子量表F1-攻擊行為、F2-軀體非攻擊行為及F3-言語激越行為總結在表68中。對於兩個活性治療組，與安慰劑相比，CMAI F1-攻擊行為、CMAI F2-軀體非攻擊行為或CMAI F3-言語激越行為在第12週較基線之變化的治療差異沒有統計顯著性。此等子量表評分較基線之平均變化在本文之資料表中提供。
CMAI子量表之靈敏度分析結果與主要分析的相似，總體分析(對於ITT MMRM)或在第12週沒有顯著的組間差異。
表 68 ：第 12 週之 CMAI 子量表評分： MMRM 較基線之變化 ( 觀測資料 ) - mITT 群體
CI = 信賴區間；CMAI = 科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表；Dif/Diff = 差異；ITT = 意向治療；LS = 最小平方；mITT = 經修改之意向治療；MMRM = 混合模型重複量度；NPI AA =神經精神病學量表激越/攻擊域；SD = 標準差；SE = 標準誤差
注：因子1，F1-攻擊行為範圍為12至84。因子2，F2-軀體非攻擊行為範圍為6至42。因子3，F3-言語激越行為範圍為4至28。對於所有因子，評分越高表示病情越惡化。
1MMRM包括以下各項之固定效應：治療、就診、治療/就診、基線、基線/就診、基線NPI AA(≤ 6對比＞ 6)、跌倒風險評估(正常/輕度對比中度/嚴重)、基線同時使用抗精神性藥物(是與否)及隊列(隊列1與隊列2)。使用非結構化變異數-共變異數。
CMAI 總分 - 患者亞組中較基線之變化
| 參數/結果 | 安慰劑 | AVP-786-28 | AVP-786-42.63 |
| CMAI ： F1- 攻擊行為 | |||
| 基線：N，平均值(SD) | 210, 21.0 (7.59) | 150, 19.4 (7.81) | 159, 19.7 (8.59) |
| 第12週較基線之變化：N，平均值(SD) | 188, -4.6 (6.64) | 120, -3.2 (6.08) | 141, -4.5 (6.95) |
| 較基線之變化：LS平均值(SE) 1 | -4.3 (0.50) | -4.2 (0.56) | -5.1 (0.56) |
| 與安慰劑相比之治療Diff：p值(Dif, 95% CI) 1 | 0.787 (0.1, -0.9至1.2) | 0.133 (-0.8, -1.8至0.2) | |
| MMRM: N | 210 | 150 | 159 |
| 與安慰劑相比之治療Diff：p值(Dif, 95% CI) 1 | 0.470 (-0.3，-1.2至0.5) (平均AVP-786-28及42.63) | ||
| CMAI ： F2- 軀體非攻擊行為 | |||
| 基線：N，平均值(SD) | 210, 21.0 (7.99) | 150, 19.6 (7.63) | 159, 20.5 (7.50) |
| 第12週較基線之變化：N，平均值(SD) | 188, -4.6 (6.29) | 120, -3.8 (6.14) | 141, -5.2 (5.90) |
| 較基線之變化：LS平均值(SE) 1 | -5.0 (0.55) | -4.9 (0.63) | -5.8 (0.63) |
| 與安慰劑相比之治療Diff：p值(Dif, 95% CI) 1 | 0.834 (0.1, -1.1至1.3) | 0.206 (-0.8, -1.9至0.4) | |
| MMRM: N | 210 | 150 | 159 |
| 與安慰劑相比之治療Diff：p值(Dif, 95% CI) 1 | 0.536 (-0.3，-1.3至0.7) (平均AVP-786-28及42.63) | ||
| CMAI ： F3- 言語激越行為 | |||
| 基線：N，平均值(SD) | 210, 17.4 (5.89) | 150, 16.2 (5.16) | 158, 17.4 (5.47) |
| 第12週較基線之變化：N，平均值(SD) | 188, -4.3 (4.47) | 120, -3.4 (4.88) | 140, -4.9 (4.74) |
| 較基線之變化：LS平均值(SE) 1 | -4.7 (0.44) | -4.4 (0.50) | -5.2 (0.50) |
| 與安慰劑相比之治療Diff：p值(Dif, 95% CI) 1 | 0.484 (0.3, -0.6至1.3) | 0.360 (-0.4, -1.4至0.5) | |
| MMRM: N | 210 | 150 | 158 |
| 與安慰劑相比之治療Diff：p值(Dif, 95% CI) 1 | 0.907 (-0.0，-0.8至0.7) (平均AVP-786-28及42.63) |
下表68A-68Z展示各表中鑑定的患者亞組中CMAI總分較基線之變化：
4.3.1.3. 額外的CMAI分析
亦使用GEE模型分析CMAI總分中符合反應標準之患者的百分比，其中反應標準係定義為與基線相比CMAI總分30%或50%之提高；若GEE模型不收斂，則使用Fisher精確檢定。在第12週使用30%(對於AVP-786-28及AVP-786-42.63分別為p = 0.943及p = 0.845)或 50%閾值(分別為p = 0.789及p = 0.251)之組間差異不顯著。
亦確定，在投與治療有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁之前CMAI攻擊行為評分大於15的患者中，AVP 786-42.63提供顯著的治療差異，如藉由CMAI總分之降低所確定。
4.3.1.4. 次要功效終點
4.3.1.4.1. mADCS-CGIC-激越評分
由於FWE控制中之主要分析失敗，所以關鍵次要終點分析mADCS-CGIC-激越評分之結果在標稱p值下描述性地呈現。AVP 786 28及AVP 786 42.63與安慰劑之平均治療效果之間的差異在使用2個活性治療組之平均值的整體合併MMRM中不顯著(p = 0.841；表69)，並且第12週與安慰劑之比較對於AVP 786 28 (p = 0.484)或AVP 786 42.63 (p = 0.704)組不顯著。在第12週與安慰劑相比之治療差異(CI)對於AVP-786-28為0.1 (-0.2至0.4)且對於AVP-786-42.63為-0.1 (-0.3至0.2)(表69)。
表 69 ：第 12 週之 mADCS-CGIC- 激越評分： MMRM – 觀測資料 (mITT 群體 )
CI = 信賴區間；Dif/Diff = 差異；LS = 最小平方；mADCS-CGIC-激越= 經改良之阿茲海默症合作研究-激越之變化之臨床總體印象量表；mITT = 經修改之意向治療；MMRM = 混合模型重複量度；NPI AA = 神經精神病學量表激越/攻擊域；
注：mADCS-CGIC-激越評分範圍為1至7，較低評分表示改善。
1MMRM包括以下各項之固定效應：治療、就診、治療/就診、基線、基線/就診、基線NPI AA(≤ 6對比＞ 6)、跌倒風險評估(正常/輕度對比中度/嚴重)、基線同時使用抗精神性藥物(是與否)及隊列(隊列1與隊列2)(若適用)。使用非結構化變異數-共變異數。
4.3.1.4.2. CGIS – 激越評分
| 參數/結果 | 安慰劑 | AVP-786-28 | AVP-786-42.63 |
| 第12週相對於基線之評分 | 190 | 118 | 141 |
| 1 = 顯著改善，n (%) | 19 (10.0) | 6 (5.1) | 19 (13.5) |
| 2 = 中等改善，n (%) | 52 (27.4) | 35 (29.7) | 36 (25.5) |
| 3 = 略有改善，n (%) | 64 (33.7) | 43 (36.4) | 56 (39.7) |
| 4 = 無變化，n (%) | 37 (19.5) | 18 (15.3) | 17 (12.1) |
| 5 = 略有惡化，n (%) | 14 (7.4) | 10 (8.5) | 8 (5.7) |
| 6 = 中等惡化，n (%) | 3 (1.6) | 5 (4.2) | 5 (3.5) |
| 7 = 顯著惡化，n (%) | 1 (0.5) | 1 (0.8) | 0 |
| 第12週相對於基線之評分：N，平均值(SD) | 190, 2.9 (1.18) | 118, 3.1 (1.23) | 141, 2.8 (1.20) |
| 相對於基線之評分：LS 平均值(SE) 1 | 3.0 (0.14) | 3.1 (0.16) | 2.9 (0.16) |
| 與安慰劑相比之治療Diff：p值(Dif, 95% CI) 1 | 0.484 (0.1, -0.2至0.4) | 0.704 (-0.1, -0.3至0.2) | |
| MMRM: N | 204 | 141 | 159 |
| 與安慰劑相比之治療Diff：p值(Dif, 95% CI) 1 | 0.841 (0.0，-0.2至0.2) (平均AVP-786-28及42.63) |
CGIS-激越評分自基線至第12週之平均變化對於所有組係相似的(表70)。第12週之治療差異在綜合比較中(p = 0.203)或對於AVP 786 28 (p = 0.468)或AVP 786 42.63 (p = 0.158)與安慰劑之比較不顯著。對於AVP 786-28及AVP-786-42.63，在第12週與安慰劑之治療差異(CI)為0.1 (0.3至0.1)。
表 70 ：第 12 週之 CGIS- 激越評分： MMRM 較基線之變化 - 觀測資料 (mITT 群體 )
CGIS-激越= 激越之疾病嚴重性臨床總體印象量表；CI = 信賴區間；Dif/Diff = 差異；LS = 最小平方；mITT = 經修改之意向治療；MMRM = 混合模型重複量度；NPI AA = 神經精神病學量表激越/攻擊域；
注：CGIS-激越評分範圍為1至7，評分越高表示病情越惡化。
1MMRM包括以下各項之固定效應：治療、就診、治療/就診、基線、基線/就診、基線NPI AA(≤ 6對比＞ 6)、跌倒風險評估(正常/輕度對比中度/嚴重)、基線同時使用抗精神性藥物(是與否)及隊列(隊列1與隊列2)(若適用)。使用非結構化變異數-共變異數。
4.3.1.4.3. NPI總分及NPI域評分
| 參數/結果 | 安慰劑 | AVP-786-28 | AVP-786-42.63 |
| 基線：N | 210 | 150 | 159 |
| 0 = 未評估，n (%) | 0 | 0 | 0 |
| 1 = 正常，沒病，n (%) | 0 | 0 | 0 |
| 2 = 邊緣症，n (%) | 0 | 0 | 0 |
| 3 = 輕症，n (%) | 0 | 0 | 0 |
| 4 = 中症，n (%) | 131 (62.4%) | 94 (62.7%) | 99 (62.3%) |
| 5 = 顯著症，n (%) | 70 (33.3%) | 52 (34.7%) | 56 (35.2%) |
| 6 = 重症，n (%) | 9 (4.3%) | 3 (2.0%) | 4 (2.5%) |
| 7 = 病情最嚴重之患者，n (%) | 0 | 1 (0.7%) | 0 |
| 基線：N，平均值(SD) | 210, 4.4 (0.58) | 150, 4.4 (0.57) | 159, 4.4 (0.54) |
| 第12週：N | 190 | 118 | 141 |
| 0 = 未評估，n (%) | 0 | 0 | 0 |
| 1 = 正常，沒病，n (%) | 3 (1.6%) | 3 (2.5%) | 3 (2.1%) |
| 2 = 輕症，n (%) | 8 (4.2%) | 13 (11.0%) | 15 (10.6%) |
| 3 = 輕症，n (%) | 57 (30.0%) | 29 (24.6%) | 41 (29.1%) |
| 4 = 中症，n (%) | 96 (50.5%) | 47 (39.8%) | 63 (44.7%) |
| 5 = 顯著症，n (%) | 21 (11.1%) | 23 (19.5%) | 18 (12.8%) |
| 6 = 重症，n (%) | 5 (2.6%) | 2 (1.7%) | 1 (0.7%) |
| 7 = 病情最嚴重之患者，n (%) | 0 | 1 (0.8%) | 0 |
| 第12週較基線之變化：N，平均值(SD) | 190, -0.7 (0.85) | 118, -0.7 (0.92) | 141, -0.8 (0.93) |
| 較基線之變化：LS平均值(SE) 1 | -0.9 (0.10) | -1.0 (0.12) | -1.0 (0.12) |
| 與安慰劑相比之治療Diff：p值(Dif, 95% CI) 1 | 0.468 (-0.1, -0.3至0.1) | 0.158 (-0.1, -0.3至0.1) | |
| MMRM: N | 204 | 143 | 159 |
| 相對於基線之第12週評分： | 平均AVP-786-28及42.63 | ||
| 與安慰劑相比之治療Diff：p值(Dif, 95% CI) 1 | 0.203 (-0.1, -0.3至0.1) |
預先鑑定為終點之NPI參數激越/攻擊(域評分及照護者痛苦評分)、異常運動行為(域評分)及易怒/情緒不穩定(域評分)以及NPI總分在表71中總結，並且此等結果在下面單獨討論。其他NPI終點如下所述。
表 71 ：在第 12 週之 NPI 域及總分： MMRM 較基線之變化 – 觀測資料 (mITT 群體 )
CI = 信賴區間；Dif/Diff = 差異；LS =最小平方；mITT = 經修改之意向治療；MMRM = 混合模型重複量度；NPI = 神經精神病學量表；SD = 標準差；SE = 標準誤差
注：激越/攻擊域評分範圍為0至12。激越/攻擊域-照護者痛苦評分範圍為0至5。異常運動行為域評分範圍為0至12。易怒/情緒不穩定域評分範圍為0至12。NPI總分範圍為0至144。對於所有評分，評分越高表示病情越惡化。
1MMRM包括以下各項之固定效應：治療、就診、治療/就診、基線、基線/就診、基線NPI – 激越/攻擊(≤ 6對比＞ 6)、跌倒風險評估(正常/輕度對比中度/嚴重)、基線同時使用抗精神性藥物(是與否)及隊列(隊列1與隊列2)(若適用)。使用非結構化變異數-共變異數。
| 參數/結果 | 安慰劑 | AVP-786-28 | AVP-786-42.63 |
| 激越 / 攻擊 ( 域評分 ) | |||
| 基線：N，平均值(SD) | 210, 6.8 (2.41) | 150, 6.5 (2.37) | 159, 7.0 (2.04) |
| 第12週較基線之變化：N，平均值(SD) | 192, -2.5 (3.17) | 123, -2.3 (3.32) | 148, -3.2 (3.32) |
| 較基線之變化：LS 平均值(SE) 1 | -2.7 (0.29) | -3.0 (0.34) | -3.3 (0.33) |
| 與安慰劑相比之治療Diff：p值(Dif，95% CI) 1 | 0.416 (-0.3, -0.9至0.4) | 0.066 (-0.6, -1.3至0.0) | |
| 激越 / 攻擊 ( 照護者痛苦評分 ) | |||
| 基線：N，平均值(SD) | 210, 3.1 (0.97) | 150, 2.9 (1.16) | 159, 2.9 (1.07) |
| 第12週較基線之變化：N，平均值(SD) | 189, -0.8 (1.44) | 121, -0.8 (1.61) | 144, -0.8 (1.47) |
| 較基線之變化：LS 平均值(SE) 1 | -0.8 (0.13) | -1.0 (0.15) | -1.0 (0.14) |
| 與安慰劑相比之治療Diff：p值(Dif，95% CI) 1 | 0.249 (-0.2, -0.5至0.1) | 0.199 (-0.2, -0.5至0.1) | |
| 異常運動行為 ( 域評分 ) | |||
| 基線：N，平均值(SD) | 210, 4.9 (3.72) | 150, 4.8 (3.89) | 159, 5.2 (3.71) |
| 第12週較基線之變化：N，平均值(SD) | 192, -1.2 (3.75) | 123, -1.2 (3.60) | 148, -1.8 (3.57) |
| 較基線之變化：LS平均值(SE) 1 | -1.4 (0.33) | -1.4 (0.38) | -1.7 (0.38) |
| 與安慰劑相比之治療Diff：p值(Dif，95% CI) 1 | 0.975 (0.0, -0.7至0.7) | 0.334 (-0.3, -1.0至0.3) | |
| 易怒 / 情緒不穩定 ( 域評分 ) | |||
| 基線：N，平均值(SD) | 210, 4.9 (3.65) | 150, 3.9 (3.46) | 159, 4.5 (3.45) |
| 第12週較基線之變化：N，平均值(SD) | 192, -1.8 (3.50) | 123, -1.2 (3.55) | 148, -2.2 (3.29) |
| 較基線之變化：LS 平均值(SE) 1 | -1.5 (0.31) | -1.6 (0.35) | -2.3 (0.35) |
| 與安慰劑相比之治療Diff：p值(Dif，95% CI) 1 | 0.888 (-0.0, -0.7至0.6) | 0.019 (-0.7, -1.3至-0.1) | |
| NPI 總分 | |||
| 基線：N，平均值(SD) | 210, 37.9 (19.94) | 150, 34.2 (19.06) | 159, 39.2 (19.08) |
| 第12週較基線之變化：N，平均值(SD) | 192, -12.3 (17.06) | 123, -9.5 (18.41) | 148, -16.9 (18.05) |
| 較基線之變化：LS 平均值(SE) 1 | -12.5 (1.73) | -11.9 (1.95) | -16.1 (1.95) |
| 與安慰劑相比之治療Diff：p值(Dif，95% CI) 1 | 0.756 (0.6, -2.9至4.0) | 0.038 (-3.6, -7.0至-0.2) |
在不同時間點下NPI激越/攻擊域評分較基線之變化示於下表71a中：
NPI – 激越/攻擊域評分及照護者痛苦評分
| 表71a NPI激越/攻擊域評分：MMRM較基線之變化– 觀測資料(mITT群體) | |||
| 參數/結果 | 安慰劑 | AVP-786 28 mg | AVP-786 42.63 mg |
| 基線：N，平均值(SD) | 210, 6.8 (2.41) | 150, 6.5 (2.37) | 159, 7.0 (2.04) |
| 第1週較基線之變化：N，平均值(SD) | 206, -0.8 (2.45) | 142, -1.0 (2.34) | 153, -1.0 (2.25) |
| 較基線之變化：LS平均值(SE) 1 | -1.1 (0.25) | -1.4 (0.27) | -1.2 (0.28) |
| 與安慰劑相比之治療Diff：p值(Dif, 95% CI) 1 | 0.190 (-0.3, -0.8至0.2) | 0.779 (-0.1, -0.5至0.4) | |
| 第2週較基線之變化：N，平均值(SD) | 185, -1.4 (2.62) | 131, -1.4 (2.89) | 149, -1.6 (2.39) |
| 較基線之變化：LS平均值(SE) 1 | -1.6 (0.26) | -1.9 (0.28) | -1.7 (0.29) |
| 與安慰劑相比之治療Diff：p值(Dif, 95% CI) 1 | 0.179 (-0.3, -0.8至0.2) | 0.514 (-0.2, -0.7至0.3) | |
| 第3週較基線之變化：N，平均值(SD) | 199, -1.3 (2.93) | 145, -1.8 (2.97) | 155, -1.9 (2.62) |
| 較基線之變化：LS平均值(SE) 1 | -1.6 (0.27) | -2.4 (0.29) | -2.1 (0.30) |
| 與安慰劑相比之治療Diff：p值(Dif, 95% CI) 1 | 0.009 (-0.7, -1.3至-0.2) | 0.116 (-0.4, -1.0至0.1) | |
| 第6週較基線之變化：N，平均值(SD) | 202, -1.8 (3.13) | 137, -2.0 (3.56) | 153, -2.5 (2.91) |
| 較基線之變化：LS平均值(SE) 1 | -2.0 (0.28) | -2.6 (0.32) | -2.6 (0.32) |
| 與安慰劑相比之治療Diff：p值(Dif, 95% CI) 1 | 0.079 (-0.6, -1.2至0.1) | 0.074 (-0.6, -1.2至0.1) | |
| 第9週較基線之變化：N，平均值(SD) | 195, -2.2 (3.02) | 120, -2.2 (3.29) | 151, -2.8 (3.06) |
| 較基線之變化：LS平均值(SE) 1 | -2.5 (0.28) | -2.8 (0.32) | -2.9 (0.31) |
| 與安慰劑相比之治療Diff：p值(Dif, 95% CI) 1 | 0.310 (-0.3, -0.9至0.3) | 0.135 (-0.4, -1.0至0.1) | |
| 第12週較基線之變化：N，平均值(SD) | 192, -2.5 (3.17) | 123, -2.3 (3.32) | 148, -3.2 (3.32) |
| 較基線之變化：LS平均值(SE) 1 | -2.7 (0.29) | -3.0 (0.34) | -3.3 (0.33) |
| 與安慰劑相比之治療Diff：p值(Dif, 95% CI) 1 | 0.416 (-0.3, -0.9至0.4) | 0.066 (-0.6, -1.3至0.0) | |
| 注：激越/攻擊域評分範圍為0至12，評分越高表示病情越惡化。 1MMRM包括以下各項之固定效應：治療、就診、治療/就診、基線、基線/就診、基線NPI AA(≤ 6對比＞ 6)、跌倒風險評估(正常/輕度對比中度/嚴重)、基線同時使用抗精神性藥物(是與否)及隊列(隊列1與 隊列2)(若適用)。 使用非結構化變異數-共變異數。 |
在第12週之NPI – 激越/攻擊域(對於安慰劑對比AVP 786 28及AVP 786 42.63分別為p = 0.416及0.066)上或在NPI –激越/攻擊照護者痛苦評分(p = 0.249及0.199)上安慰劑與AVP 786 28或AVP 786 42.63之間沒有顯著差異。
NPI-激越/攻擊反應者之比率用定義為較基線改善30%之患者的反應者及單獨用定義為較基線改善50%之患者的反應者來總結。使用任一反應標準，在反應率上均無顯著組間差異。
NPI – 異常運動行為域評分
在第12週之NPI – 異常運動行為域評分上，安慰劑與AVP-786-28或AVP-786-42.63之間沒有顯著差異(對於安慰劑對比AVP 786 28及AVP 786 42.63分別為p = 0.975及0.334。
NPI – 易怒/情緒不穩定域評分
用AVP-786-42.63治療之患者在NPI-易怒/情緒不穩定域評分上與安慰劑組相比有顯著更大的改善(在標稱水準下顯著，p = 0.019)，治療差異(CI)為-0.7 (-1.3至-0.1)。在第12週，在NPI總分上安慰劑與AVP 786 28之間沒有顯著差異(p = 0.756。
NPI總分
用AVP-786-42.63治療之患者在NPI總分上與安慰劑組相比有顯著更大的改善(在標稱水準下顯著，p = 0.038)，治療差異(CI)為3.6 (-7.0至-0.2)。在第12週，在NPI總分上安慰劑與AVP 786 28之間沒有顯著差異(p = 0.756。
4.3.1.4.4. NPI：其他域
在第12週，與安慰劑相比有利於AVP-786之顯著治療差異(在標稱水準下)包括：
● NPI – NPI4A評分，AVP-786-42.63對比安慰劑：p = 0.006
● NPI – 易怒/情緒不穩定域評分，AVP-786-42.63對比安慰劑：p = 0.019
4.3.1.4.5. ADCS-CGIC-總分
ADCS-CGIC-總分在第12週之治療差異對於AVP 786 28 (p = 0.400)或AVP 786 42.63 (p = 0.566)與安慰劑之比較不顯著，如表72所示。
表 72 ：第 12 週之 ADCS-CGIC- 總分： MMRM – 觀測資料 (mITT 群體 )
ADCS-CGIC-總體 = 阿茲海默症合作研究-臨床整體狀態之變化的臨床總體印象；CI = 信賴區間；Dif/Diff = 差異；LS =最小平方；mITT = 經修改之意向治療；MMRM = 混合模型重複量度；NPI AA = 神經精神病學量表激越/攻擊域；SD = 標準差；SE = 標準誤差
注：ADCS-CGIC-總體範圍為1至7，評分越高表示病情越惡化。
1MMRM包括以下各項之固定效應：治療、就診、治療/就診、基線、基線/就診、基線NPI AA(≤ 6對比＞ 6)、跌倒風險評估(正常/輕度對比中度/嚴重)、基線同時使用抗精神性藥物(是與否)及隊列(隊列1與隊列2)(若適用)。使用非結構化變異數-共變異數。
4.3.1.4.6. PGIC評分
| 參數/結果 | 安慰劑 | AVP-786-28 | AVP-786-42.63 |
| 第12週相對於基線之評分：N | 188 | 118 | 141 |
| 1 = 顯著改善，n (%) | 9 (4.8) | 7 (5.9) | 9 (6.4) |
| 2 = 中等改善，n (%) | 49 (26.1) | 26 (22.0) | 38 (27.0) |
| 3 = 略有改善，n (%) | 60 (31.9) | 33 (28.0) | 56 (39.7) |
| 4 = 無變化，n (%) | 40 (21.3) | 26 (22.0) | 20 (14.2) |
| 5 = 略有惡化，n (%) | 25 (13.3) | 21 (17.8) | 9 (6.4) |
| 6 = 中等惡化，n (%) | 4 (2.1) | 4 (3.4) | 9 (6.4) |
| 7 = 顯著惡化，n (%) | 1 (0.5) | 1 (0.8) | 0 |
| 第12週相對於基線之評分：N，平均值(SD) | 188, 3.2 (1.20) | 118, 3.4 (1.31) | 141, 3.1 (1.23) |
| 相對於基線之評分：LS平均值(SE) 1 | 3.4 (0.14) | 3.5 (0.16) | 3.3 (0.16) |
| 與安慰劑相比之治療Diff：p值(Dif, 95% CI) 1 | 0.400 (0.1, -0.2至0.4) | 0.566 (-0.1, -0.3至0.2) |
PGIC評分在第12週之治療差異對於AVP 786 28 (p = 0.751)或AVP 786 42.63 (p = 0.320)與安慰劑之比較不顯著，如表73所示。PGIC反應總結(報告有所改善或明顯改善之患者計為反應者)。GEE模型沒有指示AVP 786 28 (p = 0.492)或AVP 786 42.63 (p = 0.123)與安慰劑之顯著差異。
表 73 ：第 12 週之 PGIC 評分： MMRM – 觀測資料 (mITT 群體 )
CI = 信賴區間；Dif/Diff = 差異；LS =最小平方；mITT = 經修改之意向治療；MMRM = 混合模型重複量度；NPI AA = 神經精神病學量表激越/攻擊域；PGIC = 患者之總體變化印象；SD = 標準差；SE = 標準誤差
注：PGIC總分範圍為1至7，評分越高表示病情越惡化。
1MMRM包括以下各項之固定效應：治療、就診、治療/就診、基線、基線/就診、基線NPI AA(≤ 6對比＞ 6)、跌倒風險評估(正常/輕度對比中度/嚴重)、基線同時使用抗精神性藥物(是與否)及隊列(隊列1與隊列2)(若適用)。使用非結構化變異數-共變異數。
4.3.1.4.7. Zarit負擔訪談
| 參數/結果 | 安慰劑 | AVP-786-28 | AVP-786-42.63 |
| 第12週相對於基線之評分：N | 191 | 118 | 141 |
| 1 = 明顯改善，n (%) | 7 (3.7) | 2 (1.7) | 7 (5.0) |
| 2 = 有所改善，n (%) | 52 (27.2) | 37 (31.4) | 49 (34.8) |
| 3 = 略有改善，n (%) | 74 (38.7) | 39 (33.1) | 54 (38.3) |
| 4 = 無變化，n (%) | 42 (22.0) | 26 (22.0) | 17 (12.1) |
| 5 = 略有惡化，n (%) | 14 (7.3) | 12 (10.2) | 13 (9.2) |
| 6 = 有所惡化，n (%) | 2 (1.0) | 2 (1.7) | 1 (0.7) |
| 7 = 明顯惡化，n (%) | 0 | 0 | 0 |
| 第12週相對於基線之評分：N，平均值(SD) | 191, 3.1 (1.01) | 118, 3.1 (1.07) | 141, 2.9 (1.05) |
| 相對於基線之評分：LS平均值(SE) 1 | 3.0 (0.13) | 3.1 (0.14) | 2.9 (0.14) |
| 與安慰劑相比之治療Diff：p值(Dif, 95% CI) 1 | 0.751 (0.0, -0.2至0.3) | 0.320 (-0.1, -0.3至0.1) |
第12週之治療差異對於AVP-786-28 (p = 0.934)或AVP-786-42.63 (p = 0.342)與安慰劑之比較不顯著。關於ZBI總分之治療差異示於表74中。
表 74 ：第 12 週之 ZBI 總分： MMRM 較基線之變化 – 觀測資料 (mITT 群體 )
CI = 信賴區間；Dif/Diff = 差異；LS = 最小平方；mITT = 經修改之意向治療；MMRM = 混合模型重複量度；NPI AA = 神經精神病學量表激越/攻擊域；SD = 標準差；SE = 標準誤差；ZBI = Zarit負擔訪談
注：ZBI總分範圍為0至88，評分越高表示照護者負擔越大。
1MMRM包括以下各項之固定效應：治療、就診、治療/就診、基線、基線/就診、基線NPI AA(≤ 6對比＞ 6)、跌倒風險評估(正常/輕度對比中度/嚴重)、基線同時使用抗精神性藥物(是與否)及隊列(隊列1與隊列2)(若適用)。使用非結構化變異數-共變異數。
4.3.1.4.8. DEMQOL總分
| 參數/結果 | 安慰劑 | AVP-786-28 | AVP-786-42.63 |
| 基線：N，平均值(SD) | 210, 28.93 (15.965) | 150, 30.21 (15.983) | 159, 29.33 (15.371) |
| 第12週較基線之變化：N，平均值(SD) | 190, -1.77 (9.275) | 118, -1.03 (12.195) | 141, -0.23 (11.769) |
| 較基線之變化：LS平均值(SE) 1 | -1.4 (1.31) | -1.5 (1.47) | -0.3 (1.47) |
| 與安慰劑相比之治療Diff：p值(Dif, 95% CI) 1 | 0.934 (-0.1, -2.4至2.2) | 0.342 (1.1, -1.2至3.4) |
第12週之治療差異對於AVP 786 28 (p = 0.782)或AVP 786 42.63 (p = 0.991)與安慰劑之比較不顯著。關於DEMQOL總分之治療差異示於表75中。
表 75 ：第 12 週之 DEMQOL 總分： MMRM 較基線之變化 – 觀測資料 (mITT 群體 )
CI = 信賴區間；DEMQOL = 失智症生活品質；Dif/Diff = 差異；LS = 最小平方；mITT = 經修改之意向治療；MMRM = 混合模型重複量度；NPI AA = 神經精神病學量表激越/攻擊域；SD = 標準差；SE = 標準誤差
注：DEMQOL總分範圍為 28至112，評分越高表示生活品質越高。
1MMRM包括以下各項之固定效應：治療、就診、治療/就診、基線、基線/就診、基線NPI AA(≤ 6對比＞ 6)、跌倒風險評估(正常/輕度對比中度/嚴重)、基線同時使用抗精神性藥物(是與否)及隊列(隊列1與隊列2)(若適用)。使用非結構化變異數-共變異數。
| 參數/結果 | 安慰劑 | AVP-786-28 | AVP-786 -42.63 |
| 基線：N，平均值(SD) | 170, 83.1 (11.87) | 120, 83.5 (11.96) | 132, 82.5 (11.96) |
| 第12週較基線之變化：N，平均值(SD) | 153, 2.9 (11.10) | 96, 3.8 (8.10) | 117, 3.2 (8.74) |
| 較基線之變化：LS平均值(SE) 1 | 4.5 (1.44) | 4.8 (1.57) | 4.5 (1.54) |
| 與安慰劑相比之治療Diff：p值(Dif, 95% CI) 1 | 0.782 (0.3, -1.8至2.4) | 0.991 (-0.0, -2.1至2.0) |
使用DEMQOL-Proxy評分，安慰劑自基線至第12週之QOL改善最大，並且AVP 786 42.63與安慰劑之比較係顯著的(p = 0.006)；如 表76中所示，表明AVP-786-42.63組之QOL降低。
表 76 ：在第 12 週之 DEMQOL-Proxy 評分： MMRM 較基線之變化 – 觀測資料 (mITT 群體 )
CI = 信賴區間；DEMQOL = 失智症生活品質；Dif/Diff = 差異；LS = 最小平方；mITT = 經修改之意向治療；MMRM = 混合模型重複量度；NPI AA = 神經精神病學量表激越/攻擊域；SD = 標準差；SE = 標準誤差
注：DEMQOL-Proxy量表範圍為31至124，評分越高表示生活品質越高。
1MMRM包括以下各項之固定效應：治療、就診、治療/就診、基線、基線/就診、基線NPI AA(≤ 6對比＞ 6)、跌倒風險評估(正常/輕度對比中度/嚴重)、基線同時使用抗精神性藥物(是與否)及隊列(隊列1與隊列2)(若適用)。使用非結構化變異數-共變異數。
4.3.1.4.9. CSDD評分
| 參數/結果 | 安慰劑 | AVP-786-28 | AVP-786-42.63 |
| 基線：N，平均值(SD) | 209, 89.5 (13.15) | 150, 89.3 (13.03) | 158, 88.2 (12.68) |
| 第12週較基線之變化：N，平均值(SD) | 189, 5.4 (11.68) | 118, 3.4 (10.74) | 140, 2.4 (11.08) |
| 較基線之變化：LS平均值(SE) 1 | 7.8 (1.25) | 6.3 (1.41) | 4.6 (1.40) |
| 與安慰劑相比之治療Diff：p值(Dif, 95% CI) 1 | 0.193 (-1.5, -3.9至0.8) | 0.006 (-3.2, -5.5至-0.9) |
第12週之CSDD評分的治療差異對於AVP 786 42.63 (p = 0.911)與安慰劑之比較不顯著，如表77中所示。在第12週AVP-786-28與安慰劑比較時，治療差異有利於安慰劑(p = 0.038；表77)。
表 77 ：第 12 週之 CSDD 評分： MMRM 較基線之變化 – 觀測資料 (mITT 群體 )
CI = 信賴區間；CSDD = 康奈爾失智症憂鬱量表；Dif/Diff = 差異；LS = 最小平方；mITT = 經修改之意向治療；MMRM = 混合模型重複量度；NPI AA = 神經精神病學量表激越/攻擊域；SD = 標準差；SE = 標準誤差
注：CSDD評分範圍為0至38，較高評分表示憂鬱證據。
1MMRM包括以下各項之固定效應：治療、就診、治療/就診、基線、基線/就診、基線NPI AA(≤ 6對比＞ 6)、跌倒風險評估(正常/輕度對比中度/嚴重)、基線同時使用抗精神性藥物(是與否)及隊列(隊列1與隊列2)(若適用)。使用非結構化變異數-共變異數。
4.3.1.4.10. GMHR
| 參數/結果 | 安慰劑 | AVP-786-28 | AVP-786-42.63 |
| 基線：N，平均值(SD) | 210, 6.6 (2.13) | 150, 6.5 (2.14) | 159, 6.8 (1.94) |
| 第12週較基線之變化：N，平均值(SD) | 189, -1.1 (2.84) | 118, -0.5 (2.90) | 141, -1.5 (2.57) |
| 較基線之變化：LS平均值(SE) 1 | -0.9 (0.32) | -0.3 (0.36) | -0.9 (0.36) |
| 與安慰劑相比之治療Diff：p值(Dif, 95% CI) 1 | 0.038 (0.6, 0.0至1.2) | 0.911 (-0.0, -0.6至0.5) |
GMHR僅在基線及第12週進行。在基線時，評定為「良好」之患者的比例(基線時任何組中沒有患者回應「優良至極佳」)對於安慰劑、AVP-786-28及AVP-786-42.63分別為35.7%、29.3%及38.0%。在第12週，報告「優良至極佳」及「良好」之合併比例分別為62.9%、62.0%及58.2%。
4.3.1.4.11. ADAS-cog
第12週之差異對於AVP-786-28 (p = 0.236)或AVP-786-42.63 (p = 0.684)與安慰劑之比較不顯著(表78)。與安慰劑相比，AVP-786治療組之認知沒有惡化。
表 78 ：第 12 週之 ADAS-cog ： ANCOVA 較基線之變化 - LOCF 資料 (mITT 群體 )
ADAS-cog = 阿茲海默症評估量表-認知子量表；ANCOVA = 共變異數分析；CI = 信賴區間；Dif/Diff = 差異；OCF = 末次觀察結轉；LS = 最小平方；mITT = 改良的意向治療；NPI AA = 神經精神病學量表激越/攻擊域；SD = 標準差；SE = 標準誤差
注：ADAS-cog評分範圍為0至70，評分越高表示認知障礙越嚴重。
1MMRM包括以下各項之固定效應：治療、就診、治療/就診、基線、基線/就診、基線NPI AA(≤ 6對比＞ 6)、跌倒風險評估(正常/輕度對比中度/嚴重)、基線同時使用抗精神性藥物(是與否)及隊列(隊列1與隊列2)(若適用)。使用非結構化變異數-共變異數。
| 參數/結果 | 安慰劑 | AVP-786-28 | AVP-786-42.63 |
| 基線：N，平均值(SD) | 163, 29.0 (10.58) | 113, 27.1 (9.62) | 113, 27.4 (9.30) |
| 第12週較基線之變化：N，平均值(SD) | 143, -2.0 (5.67) | 91, -1.0 (7.36) | 97, -1.5 (6.38) |
| 較基線之變化：LS平均值(SE) 1 | 1.0 (1.02) | 2.0 (1.12) | 1.3 (1.12) |
| 與安慰劑相比之治療Diff：p值(Dif, 95% CI) 1 | 0.236 (1.0, -0.6至2.6) | 0.684 (0.3, -1.3至1.9) |
基線時各組之間的照護者人口統計、照護者工作狀態及患者住宿條件相似，並且在基線時，任何組之照護者皆很少報告使用健康照護資源。在基線時，所有組之照護者在各種照護者任務上花費的時間相似，並且自基線之第12週沒有顯著變化。任何組在基線前30天、第6週或第12週報告的醫院或急診室就診次數很少。所有組中之大多數患者(在各時間點下各治療組中大約90%至95%)在基線前30天、第6週及第12週皆就診過健康照護專業。此等就診大部分涉及「其他」健康照護專業人員。在健康照護利用方面，各組之間沒有顯著差異。
4.3.1.5. 患者「功效子集」之使用
對mITT群體進行主要分析，該分析係定義為有至少1次基線後功效評估之所有隨機化患者。
4.3.1.6. 亞組檢查
CMAI資料藉由伴隨藥物及基線狀態亞組來總結。幾乎沒有觀察到有臨床意義之亞組差異。
未接受作為主要CYP2D6受質之基線影響精神伴隨藥物的患者之基線CMAI評分似乎略高於接受此類藥物之患者，但沒有證據表明安慰劑與任一組之活性治療之間的反應存在明顯差異。
對於未接受作為主要CYP2D6受質之基線β阻斷劑伴隨藥物的患者，CMAI總分(AVP-786-42.63減去安慰劑)在第12週之LS平均差異為-18.4 (p = 0.001)；AVP-786-28組處於中間狀態，且與安慰劑沒有顯著差異。然而，注意到，此等組中之患者數量很少(對於安慰劑、AVP-786-28及AVP-786-42.63分別為10、9及15個患者)，並且安慰劑組之基線評分明顯更高(90.6、57.9及72.4)。接受作為主要CYP2D6受質組之基線β阻斷劑伴隨藥物的亞組中包括更多患者，並且在基線及第12週之平均值相似。
CMAI子量表F1-攻擊行為、F2-軀體非攻擊行為及F3-言語激怒行為在基線時激越(如CMAI手冊及本文其他地方所定義)之患者亞組中進行了重新分析。對於AVP-786-28與AVP-786-42.63合併組或單獨的任一活性組，自基線至第12週之變化與安慰劑之差異不顯著。
進行額外的亞組分析，比較了激越與非激越患者之比例，如對各CMAI子量表所單獨定義。針對CMAI因子1 - 攻擊行為、CMAI因子2 - 軀體非攻擊行為及CMAI因子3 - 言語激越行為呈現自基線至治療結束的激越與非激越狀態(如CMAI手冊及本文其他地方所定義)之轉變表。在因子1上，自基線時激越轉變為治療結束時非激越之患者的比例對於安慰劑、AVP-786-28及AVP-786-42.63分別為65/166 (自基線時激越轉變為治療結束時非激越之患者的數量/基線時激越之患者的數量) (39.2%)、40/99 (40.4%)及48/104 (46.2%)。在因子2上，比例為33/187 (17.6%)、37/131 (28.2%)及33/140 (23.6%)。在因子3上，比例為33/192 (17.2%)、36/135 (26.7%)及29/149 (19.5%)。
4.3.2. 藥物劑量、藥物濃度及與反應之關係
參見部分5.4及部分5.5。
4.3.3. 由患者之呈現
沒有準備額外的由患者呈現之功效資料。
4.3.4. 功效結論
主要功效終點(CMAI總分)：
● 預定義之FWE控制(封閉檢定)程序的主要檢定未通過，因此描述性地呈現個別治療組之結果。用AVP-786-28及AVP-786-42.63治療之患者在第12週時顯示出CMAI總分較基線有下降(改善)；然而，較基線之變化與安慰劑組相似，且與安慰劑沒有顯著差異。在第12週與安慰劑相比之治療差異(CI)對於AVP-786-28為0.4(-2.7至3.5；p = 0.789)且對於AVP-786-42.63為-2.0(-5.0至1.0；p = 0.200)。
● 靈敏度分析：CMAI總分之靈敏度分析結果支持主要分析。
關鍵次要功效終點(mADCS-CGIC-激越評分及CGIS-激越評分)：
● 對於mADCS-CGIC-激越評分，AVP-786-28及AVP-786-42.63與安慰劑之平均治療效果之間的差異在整體綜合MMRM中不顯著(p = 0.841)；對於AVP-786-28 (p = 0.484)或AVP-786-42.63 (p = 0.704)組，第12週時與安慰劑之比較不顯著。第12週時與安慰劑之治療差異(CI)對於AVP-786-28為0.1 (-0.2至0.4)且對於AVP-786-42.63為-0.1 (-0.3至0.2)。
● 對於CGIS-激越評分，第12週時的治療差異在綜合比較中(p = 0.203)或對於AVP-786-28 (p = 0.468)或AVP-786-42.63 (p = 0.158)與安慰劑之比較不顯著。對於AVP 786-28及AVP-786-42.63，在第12週與安慰劑之治療差異(CI)為-0.1 (-0.3至0.1)。
其他次要功效終點：
對於NPI – 易怒/情緒不穩定域評分，自基線至第12週之下降(改善)對於AVP-786-42.63(治療差異[CI]為-0.7 [-1.3至-0.1])明顯更大(在標稱水準下，p = 0.019)。對於AVP-786-28，差異不顯著。
對於NPI總分，自基線至第12週之下降(改善)對於AVP-786-42.63(治療差異[CI]為3.6
[-7.0至-0.2])明顯更大(在標稱水準下，p = 0.038)。對於AVP-786-28，差異不顯著。
4.4. 藥物動力學及藥效學結果
4.4.1. d6-DM、Q及代謝物血漿濃度
在第43天(第4次就診；第6週)及第85天(第6次就診；第12週)，患者在早上服用研究藥物後0與3小時之間收集血液樣本以供分析d6-DM、d6-DM代謝物及Q之血漿水準。記錄向患者投與研究藥物劑量之時間及抽血時間。血漿樣本藉由離心來分離，並在-20℃下冷凍，直至在分析單元中進行分析。
d6-DM及其代謝物、d3-右啡烷(d3-DX)、d3-3-甲氧嗎啡喃(d3-3-MM)及Q按代謝物、CYP2D6代謝者組、治療組及就診之血漿濃度資料在表79中總結。所有合併患者或在任何代謝者組中，對於在任何劑量水準下的任何分析物，在第6週與第12週之間均無顯著差異。一般而言，d6-DM及d3-3-MM濃度在弱代謝者組及中等代謝者組中最高，而在超快速代謝者組中最低。d3-DX暴露在弱代謝者組中最低，而在強及超快速代謝者組中最高。對於在較高d6-DM劑量下的d6-DM及d3-DX，如由平均值及中值所示之血漿濃度通常更高，並且在兩種d6-DM劑量下Q值相似。
表 79 ： d6- 右美沙芬、 d3- 右啡烷、 d3-3- 甲氧嗎啡喃及奎尼丁按代謝者組、治療組及週之血漿濃度
Max =最大值；Min = 最小值；SD = 標準差
注：未分配代謝者組之患者被排除在外。低於定量極限 (BLQ)之值總結為0。第12週包括提前終止就診。
4.5. 藥物動力學總結與討論
| 分析物(單位) 治療 就診 | 統計 | 弱 代謝者 (PM) (N = 10) | 中間 代謝者 (IM) (N = 98) | 強 代謝者 (EM) (N = 114) | 超快速 代謝者 (UM) (N = 10) | 所有 患者 (N = 232) | ||||||
| d6-右美沙芬 (µg/L) | ||||||||||||
| AVP-786 28 mg (N = 151) | ||||||||||||
| 第6週 | n | 3 | 41 | 53 | 5 | 102 | ||||||
| 平均值(SD) | 148.60 (123.600) | 80.96 (58.165) | 46.95 (52.062) | 43.73 (72.689) | 63.45 (61.230) | |||||||
| 中值 | 149.00 | 83.70 | 28.60 | 15.00 | 47.95 | |||||||
| Min, Max | 24.8, 272.0 | 0.0, 193.0 | 0.0, 258.0 | 0.0, 172.0 | 0.0, 272.0 | |||||||
| 第12週 | n | 3 | 41 | 52 | 5 | 101 | ||||||
| 平均值(SD) | 53.23 (78.187) | 71.10 (58.021) | 43.25 (40.828) | 55.24 (76.287) | 55.44 (52.247) | |||||||
| 中值 | 16.70 | 73.90 | 35.20 | 8.39 | 43.90 | |||||||
| Min, Max | 0.0, 143.0 | 0.0, 191.0 | 0.0, 146.0 | 0.0, 170.0 | 0.0, 191.0 | |||||||
| AVP-786 42.63 mg (N = 160) | ||||||||||||
| 第6週 | n | 5 | 51 | 57 | 5 | 118 | ||||||
| 平均值(SD) | 131.07 (167.968) | 66.10 (83.983) | 54.82 (53.701) | 2.45 (4.564) | 60.70 (75.802) | |||||||
| 中值 | 65.10 | 18.10 | 40.20 | 0.00 | 29.35 | |||||||
| Min, Max | 0.0, 398.0 | 0.0, 335.0 | 0.0, 226.0 | 0.0, 10.5 | 0.0, 398.0 | |||||||
| 第12週 | n | 7 | 47 | 52 | 5 | 111 | ||||||
| 平均值(SD) | 145.49 (130.161) | 67.30 (78.150) | 64.41 (67.222) | 2.17 (3.031) | 67.94 (78.479) | |||||||
| 中值 | 138.00 | 28.10 | 43.60 | 0.00 | 34.00 | |||||||
| Min, Max | 0.0, 314.0 | 0.0, 274.0 | 0.0, 255.0 | 0.0, 6.3 | 0.0, 314.0 | |||||||
| d3-3-甲氧嗎啡喃(µg/L) | ||||||||||||
| AVP-786 28 mg (N = 151) | ||||||||||||
| 第6週 | n | 3 | 41 | 53 | 5 | 102 | ||||||
| 平均值(SD) | 191.10 (158.642) | 49.36 (45.796) | 28.46 (46.774) | 20.74 (37.628) | 41.26 (57.549) | |||||||
| 中值 | 246.00 | 43.70 | 11.30 | 1.94 | 22.05 | |||||||
| Min, Max | 12.3, 315.0 | 0.0, 194.0 | 0.0, 283.0 | 0.0, 87.3 | 0.0, 315.0 | |||||||
| 第12週 | n | 3 | 41 | 52 | 5 | 101 | ||||||
| 平均值(SD) | 113.67 (115.544) | 43.78 (46.082) | 22.19 (31.677) | 20.46 (34.278) | 33.59 (44.568) | |||||||
| 中值 | 110.00 | 27.90 | 10.12 | 3.02 | 15.60 | |||||||
| Min, Max | 0.0, 231.0 | 0.0, 162.0 | 0.0, 148.0 | 0.0, 80.1 | 0.0, 231.0 | |||||||
| AVP-786 42.63 mg (N = 160) | ||||||||||||
| 第6週 | n | 6 | 52 | 57 | 5 | 120 | ||||||
| 平均值(SD) | 69.81 (89.286) | 35.92 (54.233) | 24.91 (29.923) | 0.47 (0.769) | 30.91 (46.480) | |||||||
| 中值 | 23.65 | 4.74 | 10.60 | 0.00 | 6.28 | |||||||
| Min, Max | 0.0, 190.0 | 0.0, 219.0 | 0.0, 130.0 | 0.0, 1.8 | 0.0, 219.0 | |||||||
| 第12週 | n | 7 | 47 | 52 | 5 | 111 | ||||||
| 平均值(SD) | 85.73 (92.869) | 33.17 (48.134) | 26.90 (31.909) | 0.46 (0.644) | 32.08 (46.402) | |||||||
| 中值 | 40.30 | 2.36 | 11.10 | 0.00 | 8.31 | |||||||
| Min, Max | 0.0, 248.0 | 0.0, 201.0 | 0.0, 102.0 | 0.0, 1.3 | 0.0, 248.0 | |||||||
| d3-右啡烷 (µg/L) | ||||||||||||
| AVP-786 28 mg (N = 151) | ||||||||||||
| 第6週 | n | 3 | 41 | 53 | 5 | 102 | ||||||
| 平均值(SD) | 28.80 (22.848) | 121.13 (71.028) | 163.37 (116.505) | 272.20 (212.721) | 147.77 (111.317) | |||||||
| 中值 | 34.00 | 128.00 | 144.00 | 289.00 | 134.50 | |||||||
| Min, Max | 3.8, 48.6 | 0.0, 247.0 | 0.0, 423.0 | 0.0, 562.0 | 0.0, 562.0 | |||||||
| 第12週 | n | 3 | 41 | 49 | 5 | 98 | ||||||
| 平均值(SD) | 12.90 (19.717) | 112.61 (74.364) | 164.81 (112.718) | 189.00 (181.805) | 139.56 (105.782) | |||||||
| 中值 | 3.11 | 111.00 | 148.00 | 240.00 | 135.50 | |||||||
| Min, Max | 0.0, 35.6 | 0.0, 270.0 | 0.0, 433.0 | 0.0, 401.0 | 0.0, 433.0 | |||||||
| AVP-786 42.63 mg (N = 160) | ||||||||||||
| 第6週 | n | 6 | 51 | 55 | 5 | 117 | ||||||
| 平均值(SD) | 15.29 (16.804) | 120.24 (116.419) | 229.75 (164.534) | 71.06 (148.342) | 164.24 (153.696) | |||||||
| 中值 | 9.98 | 107.00 | 265.00 | 0.00 | 128.00 | |||||||
| Min, Max | 0.0, 40.2 | 0.0, 579.0 | 0.0, 702.0 | 0.0, 336.0 | 0.0, 702.0 | |||||||
| 第12週 | n | 7 | 46 | 51 | 5 | 109 | ||||||
| 平均值(SD) | 13.54 (11.104) | 112.86 (106.276) | 194.82 (154.668) | 73.78 (138.291) | 143.04 (139.496) | |||||||
| 中值 | 16.20 | 110.00 | 195.00 | 0.00 | 134.00 | |||||||
| Min, Max | 0.0, 27.4 | 0.0, 415.0 | 0.0, 623.0 | 0.0, 318.0 | 0.0, 623.0 | |||||||
| 奎尼丁(µg/L) | ||||||||||||
| AVP-786 28 mg (N = 151) | ||||||||||||
| 第6週 | n | 3 | 41 | 53 | 5 | 102 | ||||||
| 平均值(SD) | 14.78 (10.379) | 24.48 (15.868) | 21.67 (16.484) | 23.20 (20.365) | 22.67 (16.183) | |||||||
| 中值 | 16.00 | 26.80 | 18.90 | 20.30 | 22.25 | |||||||
| Min, Max | 3.9, 24.5 | 0.0, 67.9 | 0.0, 72.6 | 0.0, 55.2 | 0.0, 72.6 | |||||||
| 第12週 | n | 3 | 41 | 52 | 5 | 101 | ||||||
| 平均值(SD) | 5.80 (10.046) | 22.32 (18.250) | 26.92 (22.088) | 18.16 (19.222) | 23.99 (20.398) | |||||||
| 中值 | 0.00 | 21.90 | 24.40 | 18.30 | 21.90 | |||||||
| Min, Max | 0.0, 17.4 | 0.0, 87.6 | 0.0, 120.0 | 0.0, 45.3 | 0.0, 120.0 | |||||||
| AVP-786 42.63 mg (N = 160) | ||||||||||||
| 第6週 | n | 6 | 52 | 57 | 5 | 120 | ||||||
| 平均值(SD) | 19.70 (17.887) | 18.74 (16.036) | 19.02 (13.043) | 3.44 (7.692) | 18.28 (14.677) | |||||||
| 中值 | 22.25 | 16.40 | 19.60 | 0.00 | 17.80 | |||||||
| Min, Max | 0.0, 39.7 | 0.0, 55.3 | 0.0, 48.1 | 0.0, 17.2 | 0.0, 55.3 | |||||||
| 第12週 | n | 7 | 47 | 52 | 5 | 111 | ||||||
| 平均值(SD) | 21.80 (17.212) | 16.65 (16.391) | 21.85 (18.245) | 2.68 (5.993) | 18.78 (17.404) | |||||||
| 中值 | 14.90 | 15.00 | 21.15 | 0.00 | 18.50 | |||||||
| Min, Max | 0.0, 47.5 | 0.0, 59.9 | 0.0, 72.3 | 0.0, 13.4 | 0.0, 72.3 | |||||||
在所有合併的患者中，自第6週至第12週，d6-DM、d3-DX、d3-3-MM及Q血漿濃度似乎沒有任何顯著變化。d6-DM及d3-DX之暴露隨AVP-786中d6-DM劑量之增加而增加。
5. 安全性評估
5.1. 暴露程度
治療組之間的平均(SD)暴露持續時間相似：接受安慰劑、AVP-786-28及AVP-786-42.63之患者分別為82.4 (15.5)、76.1 (21.6)及82.2 (15.7)天(表80)。
表 80 ：暴露持續時間 ( 安全性群體 )
SD = 標準差
注：分母為有暴露資料之患者的數量。患者年數 = 所有患者之暴露天數總和除以365.25。
5.2. 不良事件
| 安慰劑 (N = 210) | AVP-786-28 (N = 151) | AVP-786-42.63 (N = 160) | |
| 暴露持續時間(天) | 210 | 151 | 160 |
| 平均值(SD) | 82.4 (15.5) | 76.1 (21.6) | 82.2 (15.7) |
| 中值 | 85.0 | 85.0 | 85.0 |
| Min, Max | 5, 135 | 1, 105 | 1, 106 |
| 患者天數 | 17,312 | 11,496 | 13,157 |
| 患者年數 | 47.40 | 31.47 | 36.02 |
在篩查就診後的每次就診時收集TEAE，並且直至最後一劑研究藥物後30天。TEAE係定義為在第一次給藥日期或之後及在末次給藥日期+ 30天之前開始或惡化的彼等不良事件。
5.2.1. 不良事件之簡要總結
在安全性群體中的521個患者中，241個患者(46.3%)報告總共639個TEAE(表81)。AVP-786-28及AVP-786-42.63組中之患者的TEAE發生率分別為48.3%及46.3%，相比之下安慰劑組的為44.8%。與安慰劑相比，用AVP-786治療之患者與研究藥物相關之TEAE的發生率更高(6.2%安慰劑、12.6% AVP-786-28及15.0% AVP-786-42.63)。治療組間非嚴重TEAE之發生率相似。
總體而言，SAE (6.3%)、因TEAE之停藥(3.5%)及死亡(0.6%)之發生率在此老年群體中很低。與安慰劑組相比，用AVP-786-28治療之患者的SAE發生率更高(分別為9.9%與4.8%)；然而，AVP-786-42.63與安慰劑組之間的發生率相似(分別為5.0%與4.8%)。與安慰劑相比，用AVP-786-28治療之患者亦具有更高的因TEAE而停藥之發生率(分別為6.6%與1.0%)。很少有患者出現藥物相關之SAE或因TEAE而停藥，並且研究員認為沒有死亡與研究藥物有關。
表 81 ：治療突發不良事件之概述 ( 安全性群體 )
AE = 不良事件；TEAE = 治療突發不良事件
注：治療突發不良事件(TEAE)係定義為AE，其中：首次給藥日期 ≤ AE開始日期 ≤ 末次給藥日期 + 30。
藥物相關事件係定義為經研究員評估為可能相關或相關之事件，或者關係記錄缺失之事件。
5.2.2. 不良事件分析
5.2.2.1. 發生率最高之不良事件
| 參數 | 安慰劑 (N = 210) | AVP-786-28 (N = 151) | AVP-786-42.63 (N = 160) | 所有患者 (N = 521) |
| AE之總數 | 276 | 216 | 193 | 685 |
| TEAE總數 | 259 | 198 | 182 | 639 |
| 有至少一次TEAE之患者n (%) | 94 (44.8) | 73 (48.3) | 74 (46.3) | 241 (46.3) |
| 藥物相關的TEAE | 13 (6.2) | 19 (12.6) | 24 (15.0) | 56 (10.7) |
| 非嚴重TEAE | 92 (43.8) | 67 (44.4) | 70 (43.8) | 229 (44.0) |
| 嚴重TEAE | 10 (4.8) | 15 (9.9) | 8 (5.0) | 33 (6.3) |
| 藥物相關之嚴重TEAE | 0 | 1 (0.7) | 0 | 1 (0.2) |
| 患者由於TEAE停止治療 n (%) | 2 (1.0) | 10 (6.6) | 6 (3.8) | 18 (3.5) |
| 由於藥物相關之TEAE | 1 (0.5) | 1 (0.7) | 4 (2.5) | 6 (1.2) |
| 由於嚴重TEAE | 1 (0.5) | 7 (4.6) | 2 (1.3) | 10 (1.9) |
| 由於藥物相關之嚴重TEAE | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 死亡 n (%) 死亡的患者 | 0 | 3 (2.0) | 0 | 3 (0.6) |
| 因TEAE而死亡之患者 | 0 | 3 (2.0) | 0 | 3 (0.6) |
| 因藥物相關之TEAE而死亡的患者 | 0 | 0 | 0 | 0 |
TEAE發生率最高之SOC(任何治療組中≥10%之患者)包括感染及傳染(在安慰劑、AVP-786-28及AVP-786-42.63組中分別為18.1%、17.2%及10.0%)、神經系統疾病(分別為8.1%、13.9%及11.3%)、胃腸道疾病(分別為11.0%、9.9%及10.0%)、損傷、中毒及手術併發症(分別為5.7%、12.6%及7.5%)以及精神障礙(分別為11.0%、4.0%及7.5%，表82)。
按PT，在最常報告之TEAE(任何治療組中≥ 2%之患者；表82)中，與安慰劑相比，在任何活性治療組中更高百分比之患者發生的TEAE為跌倒(在安慰劑、AVP-786-28及AVP-786-42.63組中分別有4.3%、10.6%及6.3%患者)、尿路感染(分別有5.2%、7.3%及2.5%患者)、嗜眠(分別有1.0%、2.6%及6.9%患者)、眩暈(分別有1.9%、2.0%及4.4%患者)、潮熱紅(分別有0、2.0%及0患者)及暈厥(分別有0、2.0%及0患者)。
接受安慰劑之患者的激越發生率最高(5.7%安慰劑、1.3% AVP-786-28及3.1% AVP-42.63)。
表 82 ：按系統器官類別及首選項，在任何治療組中 ≥ 2% 之患者中發生的治療突發不良事件之總結 ( 安全性群體 )
TEAE = 治療突發不良事件
注：不良事件使用MedDRA 18.1版來編碼。
若患者有多於一個TEAE編碼至相同的MedDRA類別，則該患者僅計入MedDRA類別一次。
5.2.2.2. 按發生時間、持續時間及復發劃分之常見不良事件
| 系統器官類別 (SOC) 首選項 (PT) | 安慰劑 (N = 210) n (%) | AVP-786-28 (N = 151) n (%) | AVP-786-42.63 (N = 160) n (%) | 所有患者 (N = 521) n (%) |
| 具有至少一次TEAE之患者 | 94 (44.8) | 73 (48.3) | 74 (46.3) | 241 (46.3) |
| 胃腸道疾病 | 23 (11.0) | 15 (9.9) | 16 (10.0) | 54 (10.4) |
| 腹瀉 | 14 (6.7) | 5 (3.3) | 5 (3.1) | 24 (4.6) |
| 噁心 | 2 (1.0) | 3 (2.0) | 4 (2.5) | 9 (1.7) |
| 嘔吐 | 4 (1.9) | 4 (2.6) | 3 (1.9) | 11 (2.1) |
| 便秘 | 2 (1.0) | 4 (2.6) | 2 (1.3) | 8 (1.5) |
| 感染及傳染 | 38 (18.1) | 26 (17.2) | 16 (10.0) | 80 (15.4) |
| 鼻咽炎 | 4 (1.9) | 2 (1.3) | 6 (3.8) | 12 (2.3) |
| 尿路感染 | 11 (5.2) | 11 (7.3) | 4 (2.5) | 26 (5.0) |
| 上呼吸道感染 | 7 (3.3) | 5 (3.3) | 2 (1.3) | 14 (2.7) |
| 支氣管炎 | 2 (1.0) | 3 (2.0) | 1 (0.6) | 6 (1.2) |
| 肺炎 | 1 (0.5) | 3 (2.0) | 1 (0.6) | 5 (1.0) |
| 損傷、中毒及手術併發症 | 12 (5.7) | 19 (12.6) | 12 (7.5) | 43 (8.3) |
| 跌倒 | 9 (4.3) | 16 (10.6) | 10 (6.3) | 35 (6.7) |
| 挫傷 | 5 (2.4) | 3 (2.0) | 5 (3.1) | 13 (2.5) |
| 皮膚擦傷 | 1 (0.5) | 4 (2.6) | 2 (1.3) | 7 (1.3) |
| 肌肉骨骼及結締組織疾病 | 11 (5.2) | 4 (2.6) | 9 (5.6) | 24 (4.6) |
| 關節痛 | 5 (2.4) | 2 (1.3) | 1 (0.6) | 8 (1.5) |
| 神經系統疾病 | 17 (8.1) | 21 (13.9) | 18 (11.3) | 56 (10.7) |
| 嗜眠 | 2 (1.0) | 4 (2.6) | 11 (6.9) | 17 (3.3) |
| 眩暈 | 4 (1.9) | 3 (2.0) | 7 (4.4) | 14 (2.7) |
| 頭痛 | 3 (1.4) | 5 (3.3) | 2 (1.3) | 10 (1.9) |
| 昏厥 | 0 | 3 (2.0) | 0 | 3 (0.6) |
| 精神障礙 | 23 (11.0) | 6 (4.0) | 12 (7.5) | 41 (7.9) |
| 激越 | 12 (5.7) | 2 (1.3) | 5 (3.1) | 19 (3.6) |
| 呼吸、胸及縱隔疾病 | 15 (7.1) | 7 (4.6) | 3 (1.9) | 25 (4.8) |
| 咳嗽 | 6 (2.9) | 1 (0.7) | 2 (1.3) | 9 (1.7) |
| 血管疾病 | 6 (2.9) | 10 (6.6) | 6 (3.8) | 22 (4.2) |
| 高血壓 | 3 (1.4) | 2 (1.3) | 4 (2.5) | 9 (1.7) |
| 低血壓 | 1 (0.5) | 3 (2.0) | 1 (0.6) | 5 (1.0) |
| 熱潮紅 | 0 | 3 (2.0) | 0 | 3 (0.6) |
在活性治療期間報告的發生率較高之常見TEAE按發生時間、持續時間及復發來總結。對於此等分析，常見的TEAE係定義為在AVP-786組中發生率≥ 3%且≥ 2倍安慰劑組之發生率的TEAE。唯一符合此定義之TEAE為嗜眠(對於安慰劑、AVP-786-28及AVP-786-42.63分別為1.0%、2.6%及6.9%)；在安慰劑、AVP-786-28及AVP-786-42.63組中發生嗜眠之中值時間分別為14.5、9.5及2.0天。
所有治療組之中值嗜眠持續時間相似。在安慰劑、AVP-786-28及AVP-786-42.63組中，嗜眠之中值持續時間分別為54天(82.5%之研究天數)、59天 (69.4%)及56天 (71.4%)。
兩個患者經歷常見TEAE之複發；AVP-786-42.63組中有2個患者經歷反復嗜眠。
5.2.2.3. 不良事件與研究藥物之關係
與安慰劑組相比(6.2%)，AVP-786-28及AVP-786-42.63組中之患者的藥物相關TEAE之發生率更高(分別為12.6%及15.0%)(表83)。按SOC，在安慰劑、AVP-786-28及AVP-786-42.63組中最常報告之藥物相關TEAE(任何治療組中≥3%之患者)為神經系統疾病(分別為1.9%、5.3%及8.1%)及胃腸道疾病(分別為0.5%、4.0%及4.4%)。
最常報告之藥物相關TEAE(任何治療組中≥ 2%之患者)為嗜眠(在安慰劑、AVP-786-28及AVP-786-42.63組中分別有1.0%、1.3%及5.6%患者)、眩暈(分別有0、0.7%及2.5%患者)、頭痛(分別有0.5%、2.0%及0.6%患者)及跌倒(分別有0、2.0%及0患者；表83)。
表 83 ：按系統器官類別及首選項， ≥ 2 個患者中發生的治療突發藥物相關不良事件之總結 ( 安全性群體 )
TEAE = 治療突發不良事件
注：藥物相關事件被定義為被研究員評估為可能相關或相關的事件，或者關係記錄缺失的事件。
不良事件使用MedDRA 18.1版來編碼。
若患者有多於一個TEAE編碼至相同的MedDRA類別，則該患者僅計入MedDRA類別一次。
5.2.2.4. 按嚴重性劃分之不良事件
| 首選項 (PT) | 安慰劑 (N = 210) n (%) | AVP-786-28 (N = 151) n (%) | AVP-786-42.63 (N = 160) n (%) | 所有患者 (N = 521) n (%) |
| 有至少一次藥物相關的TEAE之患者 | 13 (6.2) | 19 (12.6) | 24 (15.0) | 56 (10.7) |
| 心臟疾病 | 3 (1.4) | 0 | 0 | 3 (0.6) |
| 竇性心搏過緩 | 2 (1.0) | 0 | 0 | 2 (0.4) |
| 耳及迷路疾病 | 1 (0.5) | 0 | 1 (0.6) | 2 (0.4) |
| 暈眩 | 1 (0.5) | 0 | 1 (0.6) | 2 (0.4) |
| 胃腸道疾病 | 1 (0.5) | 6 (4.0) | 7 (4.4) | 14 (2.7) |
| 腹瀉 | 1 (0.5) | 1 (0.7) | 3 (1.9) | 5 (1.0) |
| 便秘 | 0 | 1 (0.7) | 2 (1.3) | 3 (0.6) |
| 噁心 | 1 (0.5) | 2 (1.3) | 1 (0.6) | 4 (0.8) |
| 一般病症及投與部位條件 | 1 (0.5) | 3 (2.0) | 1 (0.6) | 5 (1.0) |
| 衰弱 | 0 | 1 (0.7) | 1 (0.6) | 2 (0.4) |
| 步態障礙 | 0 | 2 (1.3) | 0 | 2 (0.4) |
| 疲勞 | 1 (0.5) | 1 (0.7) | 0 | 2 (0.4) |
| 損傷、中毒及手術併發症 | 0 | 3 (2.0) | 0 | 3 (0.6) |
| 跌倒 | 0 | 3 (2.0) | 0 | 3 (0.6) |
| 代謝及營養障礙 | 2 (1.0) | 1 (0.7) | 0 | 3 (0.6) |
| 食慾下降 | 2 (1.0) | 0 | 0 | 2 (0.4) |
| 神經系統疾病 | 4 (1.9) | 8 (5.3) | 13 (8.1) | 25 (4.8) |
| 嗜眠 | 2 (1.0) | 2 (1.3) | 9 (5.6) | 13 (2.5) |
| 眩暈 | 0 | 1 (0.7) | 4 (2.5) | 5 (1.0) |
| 頭痛 | 1 (0.5) | 3 (2.0) | 1 (0.6) | 5 (1.0) |
總體上，研究期間嚴重TEAE之發生率較低(4.8%)。與安慰劑組相比，AVP-786-28組中患者之嚴重TEAE的發生率更高，但AVP-786-42.63組中之發生率低於安慰劑(對於安慰劑、AVP-786-28及AVP-786-42.63組分別為4.3%、8.6%及1.9%)。多於1個患者報告的嚴重TEAE為肺炎(分別有0、1.3%及0患者)、跌倒(分別有0.5%、0.7%及0患者)、嗜酸性白血球計數增加(分別有1.0%、0及0患者)、腦病(分別有0、0.7%及0.6%患者)、暈厥(分別有0、1.3%及0患者)、呼吸衰竭(分別有0.5%、0.7%及0患者)及低血壓(分別有0、1.3%及0患者)。
5.2.2.5. 藉由主要CYP2D6受質β阻斷劑伴隨藥物之基線使用對不良事件之分析
在安慰劑、AVP-786-28及AVP-786-42.63組中分別有41、32及37個患者在基線就診時使用了作為主要CYP2D6受質之β阻斷劑。一般而言，此等患者之整體TEAE概況與對於未使用作為主要CYP2D6受質之β阻斷劑的患者(表84)及在完全安全性群體中觀察到的一致。
表 84 ：按首選項，總體 ≥ 2 個使用基線 β 阻斷劑伴隨藥物 ( 作為主要 CYP2D6 受質 ) 之患者所經歷的治療突發不良事件之總結 ( 安全性群體 )
MedDRA = 監管活動醫學詞典；TEAE = 治療突發不良事件
注：作為主要CYP2D6受質之β阻斷劑包括：卡維地洛、美托洛爾、普萘洛爾、噻嗎洛爾。所有其他β阻斷劑將不被視為主要CYP2D6受質。
不良事件使用MedDRA 18.1版來編碼。
若患者有多於一個TEAE編碼至相同的MedDRA類別，則該患者僅計入MedDRA類別一次。
5.2.2.6. 死亡
| 系統器官類別 (SOC) 首選項 (PT) | 安慰劑 (N = 41) n (%) | AVP-786-28 (N = 32) n (%) | AVP-786-42.63 (N = 37) n (%) |
| 腹瀉 | 3 (7.3) | 1 (3.1) | 3 (8.1) |
| 支氣管炎 | 2 (4.9) | 2 (6.3) | 1 (2.7) |
| 跌倒 | 0 | 2 (6.3) | 3 (8.1) |
| 嗜眠 | 2 (4.9) | 1 (3.1) | 3 (8.1) |
| 嘔吐 | 2 (4.9) | 1 (3.1) | 1 (2.7) |
| 鼻咽炎 | 1 (2.4) | 1 (3.1) | 2 (5.4) |
| 尿路感染 | 2 (4.9) | 1 (3.1) | 1 (2.7) |
| 心房震顫 | 1 (2.4) | 2 (6.3) | 0 |
| 噁心 | 1 (2.4) | 1 (3.1) | 1 (2.7) |
| 挫傷 | 0 | 1 (3.1) | 2 (5.4) |
| 慢性阻塞性肺病 | 1 (2.4) | 2 (6.3) | 0 |
| 流感樣疾病 | 0 | 0 | 2 (5.4) |
| 流感 | 0 | 2 (6.3) | 0 |
| 血尿素升高 | 2 (4.9) | 0 | 0 |
| 背疼 | 1 (2.4) | 0 | 1 (2.7) |
| 眩暈 | 0 | 1 (3.1) | 1 (2.7) |
| 激越 | 2 (4.9) | 0 | 0 |
| 肺腫塊 | 0 | 1 (3.1) | 1 (2.7) |
| 呼吸困難 | 1 (2.4) | 0 | 1 (2.7) |
| 低血壓 | 0 | 2 (6.3) | 0 |
三個患者(總體0.6%)在此項研究期間死亡(表85)。所有3例死亡均發生在隨機化至AVP-786-28之患者中，且死亡原因為肺炎、腦病及呼吸衰竭。研究員認為死亡均與研究藥物無關。
表 85 ：死亡 ( 安全性群體 )
MedDRA = 監管活動醫學詞典；SOC = 系統器官類別 ；TEAE = 治療突發不良事件
=
5.2.2.7. 其他嚴重不良事件
| 年齡/人種/種族/性別 | MedDRA SOC 首選項 | 開始日/ 結束日/ (距發病之天數) | AE持續時間 (%研究天數) | 針對TEAE給予之治療/ 關係/ 採取的行動/ |
| AVP-786-28 | ||||
| 74/白種人/男性 | 感染及傳染 肺炎 | 83/85/(82) | 3 (3.6) | 否/ 不相關/ 藥物撤出/ |
| 84/白種人/男性 | 神經系統疾病 腦病 | 43/51/(42) | 9 (25.0) | 否/ 不相關/ 藥物撤出/ |
| 86/白種人/男性 | 呼吸、胸及縱隔疾病 呼吸衰竭 | 80/80/(79) | 1 (1.3) | 是/ 不相關/ 不適用/ |
總體上，6.3%之患者在研究期間經歷SAE。與安慰劑組相比，AVP-786-28組中之患者具有更高的SAE發生率(分別為9.9%及4.8%)；然而，SAE之發生率在AVP-786-42.63與安慰劑組之間相似(分別為5.0%及4.8%)。極少有多於1個患者報告SAE(表86)。
總體而言，SAE發生率最高之SOC為感染及傳染，有13個患者(2.5%)經歷SAE (在安慰劑、AVP-786-28及AVP-786-42.63組中分別為1.9%、3.3%及2.5%)。
按PT，任何治療組中多於1個患者經歷之SAE為肺炎(在安慰劑、AVP-786-28及AVP-786-42.63組中分別為0.5%、2.0%及0.6%)、跌倒(分別為0.5%、2.0%及0%)、精神狀態變化(分別為0%、0.7%及1.3%)及暈厥(分別為0%、2.0%及0%；表86)。
一個患者報告了研究員認為可能藥物相關之SAE。AVP-786-28組中之一個患者(患者224-004)經歷可能藥物相關之暈厥和跌倒SAE。暈厥之強度很嚴重，且跌倒為中度的，這兩個事件在同一天消退。患者在同一天亦經歷了常壓腦積水SAE；此事件被認為與研究藥物無關且強度中等，並在2天後消退。患者因常壓腦積水之SAE而停止治療。
表 86 ：按首選項， ≥ 2 個患者經歷的治療突發嚴重不良事件之總結 ( 安全性群體 )
MedDRA =監管活動醫學詞典；TEAE = 治療突發不良事件
注：不良事件使用MedDRA 18.1版來編碼。
若患者有多於一個TEAE編碼至相同的MedDRA類別，則該患者僅計入MedDRA類別一次。
5.2.2.8. 其他重大不良事件
5.2.2.8.1. 導致治療停止之不良事件
| 首選項 (PT) | 安慰劑 (N = 210) n (%) | AVP-786-28 (N = 151) n (%) | AVP-786-42.63 (N = 160) n (%) | 所有患者 (N = 521) n (%) |
| 有至少一次TEAE之患者 | 10 (4.8) | 15 (9.9) | 8 (5.0) | 33 (6.3) |
| 肺炎 | 1 (0.5) | 3 (2.0) | 1 (0.6) | 5 (1.0) |
| 跌倒 | 1 (0.5) | 3 (2.0) | 0 | 4 (0.8) |
| 精神狀態變化 | 0 | 1 (0.7) | 2 (1.3) | 3 (0.6) |
| 昏厥 | 0 | 3 (2.0) | 0 | 3 (0.6) |
| 支氣管炎 | 0 | 1 (0.7) | 1 (0.6) | 2 (0.4) |
| 腦病 | 0 | 1 (0.7) | 1 (0.6) | 2 (0.4) |
| 呼吸衰竭 | 1 (0.5) | 1 (0.7) | 0 | 2 (0.4) |
總體上，3.5%之患者因至少一次TEAE而停止治療。與安慰劑組相比(1.0%)，在AVP-786-28 (6.6%)及AVP-786-42.63 (3.8%)組中有更高百分比之患者因TEAE而停止治療 (表87)。在任何治療組中，沒有單一的TEAE導致多於1個患者停藥。
在安慰劑、AVP-786-28及AVP-786-42.63組中分別有1 (0.5%)、1 (0.7%)及4 (2.5%)個患者發生導致治療停止之藥物相關TEAE。
表 87 ：按首選項，導致停藥的治療突發不良事件之總結 ( 安全性群體 )
MedDRA =監管活動醫學詞典；TEAE = 治療突發不良事件
注：不良事件使用MedDRA 18.1版來編碼。
若患者有多於一個TEAE編碼至相同的MedDRA類別，則該患者僅計入MedDRA類別一次。
5.2.2.8.2. 感興趣的治療突發不良事件
跌倒
| 系統器官類別 (SOC) 首選項 (PT) | 安慰劑 (N = 210) n (%) | AVP-786-28 (N = 151) n (%) | AVP-786-42.63 (N = 160) n (%) | 所有患者 (N = 521) n (%) |
| 有至少一次導致停藥之TEAE的患者 | 2 (1.0) | 10 (6.6) | 6 (3.8) | 18 (3.5) |
| 白血球減少症 | 0 | 1 (0.7) | 0 | 1 (0.2) |
| 腹瀉 | 0 | 1 (0.7) | 0 | 1 (0.2) |
| 衰弱 | 0 | 0 | 1 (0.6) | 1 (0.2) |
| 步態障礙 | 0 | 1 (0.7) | 0 | 1 (0.2) |
| 肺炎 | 0 | 1 (0.7) | 0 | 1 (0.2) |
| 蜂巢組織炎 | 1 (0.5) | 0 | 0 | 1 (0.2) |
| 腰椎骨折 | 0 | 0 | 1 (0.6) | 1 (0.2) |
| 跌倒 | 0 | 1 (0.7) | 0 | 1 (0.2) |
| 肝酶升高 | 0 | 0 | 1 (0.6) | 1 (0.2) |
| 胰腺癌轉移 | 0 | 1 (0.7) | 0 | 1 (0.2) |
| 眩暈 | 0 | 0 | 1 (0.6) | 1 (0.2) |
| 中毒性神經病變 | 0 | 0 | 1 (0.6) | 1 (0.2) |
| 腦病 | 0 | 1 (0.7) | 0 | 1 (0.2) |
| 常壓腦積水 | 0 | 1 (0.7) | 0 | 1 (0.2) |
| 激越 | 0 | 0 | 1 (0.6) | 1 (0.2) |
| 精神狀態變化 | 0 | 1 (0.7) | 0 | 1 (0.2) |
| 定向力障礙 | 1 (0.5) | 0 | 0 | 1 (0.2) |
| 呼吸衰竭 | 0 | 1 (0.7) | 0 | 1 (0.2) |
| 低血壓 | 0 | 1 (0.7) | 0 | 1 (0.2) |
跌倒為所有治療組中最常報告之TEAE，總體有6.7%之患者報告至少1次跌倒TEAE(表88)。與安慰劑(4.3%)及AVP-786-42.63 (6.3%)組中之患者相比，AVP-786-28組之患者的跌倒發生率最高(10.6%)。總體而言，4個患者經歷SAE跌倒(1 [0.5%]個安慰劑及3 [2.0%]個AVP-786-28)，且僅有1個患者(AVP-786-28)經歷被認為與研究藥物相關之嚴重跌倒。大多數跌倒之嚴重性為輕度至中度。兩個患者(1 [0.5%]個安慰劑及1 [0.7%]個AVP-786-28) 經歷嚴重跌倒。一個患者因跌倒而停止治療。
表 88 ：治療突發不良事件 – 跌倒之總結 ( 安全性群體 )
AE = 不良事件；MedDRA = 監管活動醫學詞典；TEAE =治療突發不良事件
注：僅包括TEAE。TEAE係定義為AE，其中：首次給藥日期 ≤ AE開始日期 ≤ 末次給藥日期 + 30。
藥物相關事件係定義為經研究員評估為可能相關或相關之事件，或者關係記錄缺失之事件。
竇性心搏過緩
| 參數 | 安慰劑 (N = 210) n (%) | AVP-786-28 (N = 151) n (%) | AVP-786-42.63 (N = 160) n (%) | 所有患者 (N = 521) n (%) |
| 有至少一次跌倒之患者n (%) | 9 (4.3) | 16 (10.6) | 10 (6.3) | 35 (6.7) |
| 嚴重跌倒 | 1 (0.5) | 1 (0.7) | 0 | 2 (0.4) |
| 與藥物有關之跌倒 | 0 | 3 (2.0) | 0 | 3 (0.6) |
| 重度摔倒 | 1 (0.5) | 3 (2.0) | 0 | 4 (0.8) |
| 與藥物有關之重度跌倒 | 0 | 1 (0.7) | 0 | 1 (0.2) |
| 患者因跌倒而停止治療 n (%) | 0 | 1 (0.7) | 0 | 1 (0.2) |
竇性心搏過緩事件包括竇性心搏過緩及心搏過緩之TEAE。四個患者(0.8%)報告竇性心搏過緩事件(表89)；在安慰劑、AVP-786-28及AVP-786-42.63組中分別有3 (1.4%)、1 (0.7%)及0個患者。
表 89 ：治療突發不良事件 – 竇性心搏過緩之總結 ( 安全性群體 )
AE = 不良事件；MedDRA = 監管活動醫學詞典；TEAE =治療突發不良事件
注：竇性心搏過緩事件包括竇性心搏過緩及心搏過緩。
僅包括TEAE。TEAE係定義為AE，其中：首次給藥日期 ≤ AE開始日期 ≤ 末次給藥日期 + 30。
藥物相關事件係定義為經研究員評估為可能相關或相關之事件，或者關係記錄缺失之事件。
皮疹
| 參數 | 安慰劑 (N = 210) n (%) | AVP-786-28 (N = 151) n (%) | AVP-786-42.63 (N = 160) n (%) | 所有患者 (N = 521) n (%) |
| 有至少一次竇性心搏過緩之患者n (%) | 3 (1.4) | 1 (0.7) | 0 | 4 (0.8) |
| 嚴重竇性心搏過緩事件 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 藥物相關之竇性心搏過緩事件 | 2 (1.0) | 0 | 0 | 2 (0.4) |
| 嚴重竇性心搏過緩事件 | 0 | 1 (0.7) | 0 | 1 (0.2) |
| 藥物相關之嚴重竇性心搏過緩事件 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 導致 治療停止之竇性心搏過緩事件 | 0 | 0 | 0 | 0 |
皮疹事件包括皮疹及接觸性皮炎之TEAE。總共報告4次皮疹事件；在安慰劑及AVP-786-42.63組中各有2個患者(分別為1.0%及1.3%；表90)。所有皮疹事件之嚴重性均被視為輕度的，沒有報告SAE，亦沒有導致治療停止。
表 90 ：治療突發不良事件 – 皮疹之總結 ( 安全性群體 )
AE = 不良事件；MedDRA = 監管活動醫學詞典；TEAE =治療突發不良事件
注：皮疹事件包括皮疹及接觸性皮炎之TEAE。
僅包括TEAE。TEAE係定義為AE，其中：首次給藥日期 ≤ AE開始日期 ≤ 末次給藥日期 + 30。
藥物相關事件係定義為經研究員評估為可能相關或相關之事件，或者關係記錄缺失之事件。
血小板減少症
| 參數 | 安慰劑 (N = 210) n (%) | AVP-786-28 (N = 151) n (%) | AVP-786-42.63 (N = 160) n (%) | 所有患者 (N = 521) n (%) |
| 有至少一次皮疹事件之患者n (%) | 2 (1.0) | 0 | 2 (1.3) | 4 (0.8) |
| 嚴重皮疹事件 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 藥物相關之皮疹事件 | 0 | 0 | 1 (0.6) | 1 (0.2) |
| 重度皮疹事件 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 藥物相關之重度皮疹事件 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 導致治療停止之皮疹事件 | 0 | 0 | 0 | 0 |
用AVP-786治療之患者沒有報告血小板減少症之TEAE，而用安慰劑治療之1個患者報告血小板減少症之TEAE。血小板減少症事件為輕度的、非嚴重的，並且被認為與治療無關；研究藥物之劑量沒有因TEAE而改變，並且該事件在研究結束時仍在繼續。患者(患者255-008)之血小板計數自基線值129×10
9/L (正常範圍150-450×10
9/L)下降至第3週之89×10
9/L(2天後重測時，值為136×10
9/L)。患者血小板計數為第6週之112×10
9/L及6天後重測之80×10
9/L，此時TEAE開始。患者完成研究，且血小板在剩餘研究中保持≤95×10
9/L。
關於血液學實驗室試驗結果，安慰劑組中有4 (2.0%)個患者且AVP-786-28組中有1 (0.7%)個患者符合低血小板之潛在臨床意顯著(PCS)標準。安慰劑組中符合PCS低血小板標準之一個患者與報告血小板減少症TEAE之患者係同一個。具有血小板自正常向低之轉變的患者之百分比對於安慰劑、AVP-786-28及AVP-786-42.63組分別為2.4%、2.1%及1.3%。
血清素症候群
沒有患者報告血清素症候群之TEAE。
5.3. 臨床實驗室評估
5.3.1. 各實驗室參數之評估
一般而言，沒有證據表明在任何治療組中化學或血液學參數之平均值或尿液分析之定量量測值與基線相比有臨床意義之變化。
5.3.1.1. 實驗室值隨時間之變化
按就診呈現化學及血液學值自基線時的低、正常或高向治療結束時的低、正常或高轉變的患者之比例。
5.3.1.1.1. 化學
總體而言，一小部分患者之化學參數自基線向治療結束有轉變(低、正常或高，相對於正常範圍)。任何治療組中＞ 10%之患者在基線時正常且在治療結束時高的僅有化學參數為膽固醇(在安慰劑、AVP-786-28及AVP-786-42.63組中分別為8.2%、11.0%及11.4%)及甘油三酯(分別為11.6%、14.4%及11.4%)。
5.3.1.1.2. 血液學
總體而言，一小部分患者之血液學參數自基線向治療結束有轉變(低、正常或高，相對於正常範圍)。任何治療組中＞ 10%之患者中沒有血液學參數在基線時正常且在治療結束時低。
5.3.1.1.3. 尿液分析
在尿液分析量度上沒有臨床有意義之變化。比重有許多超出正常範圍之轉變，但它們似乎與治療組無關。
5.3.2. 個體潛在的臨床顯著異常
總體而言，在所有治療組中低百分比之患者符合PCS之化學或血液學參數標準。表91總結任何治療組中≥ 5%之患者符合PCS標準之參數。
治療組中PCS化學或血液學參數異常之患者比例基本相似。與安慰劑組相比，AVP-786-42.63組中有更高比例之患者符合PCS標準：升高的肌酐(分別為7.6%與3.9%)及升高的淋巴細胞/白血球(分別為8.9%與5.8%)。與安慰劑組相比，AVP-786-28組中有更高比例之患者符合PCS標準：升高的葡萄糖(分別為15.8%與11.6%)、升高的甘油三酯(分別為13.7%與11.1%)及升高的鉀(分別為5.5%與3.9%)。
表 91 ：最常見的 ( 任何治療組中 ≥ 5% 之患者 ) 潛在臨床顯著基線後化學及血液學實驗室異常 ( 安全性群體 )
PCS = 潛在臨床顯著的
5.4. 生命徵象、身體檢查結果及其他安全性相關觀察結果
5.4.1. 心電圖
| 安慰劑 (N = 210) | AVP-786-28 (N = 151) | AVP-786-42.63 (N = 160) | 所有患者 (N = 521) | ||||||
| 參數 | PCS標準 | N | n (%) | N | n (%) | N | n (%) | N | n (%) |
| 血尿素氮(mmol/L) | ≥10.71 mmol/L | 207 | 29 (14.0) | 146 | 18 (12.3) | 158 | 12 (7.6) | 511 | 59 (11.5) |
| 肌酐(µmol/L) | ＞ 132.6 µmol/L | 207 | 16 (7.7) | 146 | 5 (3.4) | 158 | 4 (2.5) | 511 | 25 (4.9) |
| γ-麩胺醯轉移酶(U/L) | ≥ 60 U/L | 207 | 19 (9.2) | 146 | 13 (8.9) | 158 | 8 (5.1) | 511 | 40 (7.8) |
| 葡萄糖(mmol/L) | ≥11.1 mmol/L | 207 | 24 (11.6) | 146 | 23 (15.8) | 158 | 14 (8.9) | 511 | 61 (11.9) |
| 鉀(mmol/L) | ≥5.5 mmol/L | 207 | 8 (3.9) | 146 | 8 (5.5) | 158 | 12 (7.6) | 511 | 28 (5.5) |
| 甘油三酯(mmol/L) | ＞ 3.39 mmol/L | 207 | 23 (11.1) | 146 | 20 (13.7) | 158 | 16 (10.1) | 511 | 59 (11.5) |
| 淋巴細胞/白血球(%) | ≥ 10 % | 206 | 12 (5.8) | 146 | 10 (6.8) | 158 | 14 (8.9) | 510 | 36 (7.1) |
| 血容比(%) | ＞ 0.5比例為1.0 | 206 | 11 (5.3) | 146 | 5 (3.4) | 158 | 9 (5.7) | 510 | 25 (4.9) |
一般而言，在各就診之間或就診期內，任何治療組之任何ECG參數均未發現有臨床意義的平均變化。QTcF之平均值及中值變化在各就診之間及每組就診期內在± 2%以內。對於安慰劑、AVP-786-28及AVP-786-42.63組，在第12週較基線之平均(SD)變化分別為2.6 (12.7)、3.4 (14.3)及2.7 (11.8) msec。第1天自給藥前至給藥後的平均變化分別為1.7 (13.5)、1.2 (12.9)及3.4 (11.6) msec。
少數患者符合QTcF ＞ 500 msec之PCS標準(男性與女性合併)或在安慰劑、AVP-786-28及AVP-786-42.63組中，與基線相比，QTcF增加≥ 60 msec (QTcF ＞ 500：分別為1 [0.5%]、1 [0.7%]及0；QTcF增加≥ 60 msec：分別為0、1 [0.7%]及0)。
在ECG或心節律異常之TEAE中，心房震顫(在安慰劑、AVP-786-28及AVP-786-42.63組中分別有1個患者[0.5%]、2 [1.3%]及0%)及竇性心搏過緩(分別有2 [1.0%]、0%及0%由單組中多於1個患者經歷。
表 92 ：總體潛在臨床顯著之基線後 ECG 異常 ( 安全性群體 )
ECG = 心電圖；QTcF = 使用Fridericia方法校正之QT
注：基線係定義為首個劑量之研究藥物之前的末次非缺失評估。
表 93 ：報告為治療突發不良事件之心電圖及心節律異常 ( 安全性群體 )
MedDRA =監管活動醫學詞典；TEAE = 治療突發不良事件
注：不良事件使用MedDRA 18.1版來編碼。
若患者有多於一個TEAE編碼至相同的MedDRA類別，則該患者僅計入MedDRA類別一次。
5.4.2. 生命徵象
| 安慰劑 (N = 210) | AVP-786-28 (N = 151) | AVP-786-42.63 (N = 160) | 所有患者 (N = 521) | ||||||
| 參數 | PCS 標準 | N | n (%) | N | n (%) | N | n (%) | N | n (%) |
| PR間隔值(男性及女性) | ＞ 200至≤ 220 msec | 202 | 26 (12.9) | 148 | 17 (11.5) | 158 | 19 (12.0) | 508 | 62 (12.2) |
| ＞ 220至≤ 250 msec | 202 | 19 (9.4) | 148 | 13 (8.8) | 158 | 9 (5.7) | 508 | 41 (8.1) | |
| ＞ 250 msec | 202 | 2 (1.0) | 148 | 2 (1.4) | 158 | 2 (1.3) | 508 | 6 (1.2) | |
| QTcF值(男性) | ＞ 450至≤ 480 msec | 87 | 7 (8.0) | 65 | 8 (12.3) | 63 | 8 (12.7) | 215 | 23 (10.7) |
| ＞ 480至≤ 500 msec | 87 | 1 (1.1) | 65 | 0 | 63 | 0 | 215 | 1 (0.5) | |
| ＞ 500 msec | 87 | 0 | 65 | 1 (1.5) | 63 | 0 | 215 | 1 (0.5) | |
| QTcF值(女性) | ＞ 470至≤ 485 msec | 115 | 5 (4.3) | 83 | 3 (3.6) | 95 | 2 (2.1) | 293 | 10 (3.4) |
| ＞ 485至≤ 500 msec | 115 | 2 (1.7) | 83 | 1 (1.2) | 95 | 0 | 293 | 3 (1.0) | |
| ＞ 500 msec | 115 | 1 (0.9) | 83 | 0 | 95 | 0 | 293 | 1 (0.3) | |
| QTcF較基線之變化(男性及女性) | ≥ 30 msec | 199 | 13 (6.5) | 146 | 18 (12.3) | 158 | 12 (7.6) | 503 | 43 (8.5) |
| ≥ 60 msec | 199 | 0 | 146 | 1 (0.7) | 158 | 0 | 503 | 1 (0.2) |
| 系統器官類別 (SOC) 首選項 (PT) | 安慰劑 (N = 210) n (%) | AVP-786-28 (N = 151) n (%) | AVP-786-42.63 (N = 160) n (%) | 所有患者 (N = 521) n (%) |
| 心臟疾病 | ||||
| 心房震顫 | 1 (0.5) | 2 (1.3) | 0 | 3 (0.6) |
| 室上性期外收縮 | 1 (0.5) | 0 | 1 (0.6) | 2 (0.4) |
| 心搏過緩 | 1 (0.5) | 1 (0.7) | 0 | 2 (0.4) |
| 竇性心搏過緩 | 2 (1.0) | 0 | 0 | 2 (0.4) |
| 一級房室傳導阻滯 | 0 | 0 | 1 (0.6) | 1 (0.2) |
| 左束支傳導阻滯 | 0 | 0 | 1 (0.6) | 1 (0.2) |
| 研究 | ||||
| 心電圖QT延長 | 1 (0.5) | 1 (0.7) | 0 | 2 (0.4) |
| 心電圖T波倒置 | 0 | 0 | 1 (0.6) | 1 (0.2) |
| 心電圖異常 | 1 (0.5) | 0 | 0 | 1 (0.2) |
自基線至任何基線後就診的站立或仰臥位收縮期BP、舒張期BP、HR、呼吸頻率或體溫均無顯著的平均或中值變化。
在任何基線後就診中，自仰臥位至站立位皆沒有顯著的平均值或中值變化。站立時HR增加高達10%，但在所有治療組中相似。
在安慰劑、AVP-786-28及AVP-786-42.63組中，經歷PCS生命徵象異常之患者的比例較低且相似。
在所有組中具有PCS體位性低血壓之患者的比例很高(在安慰劑、AVP-786-28及AVP-786-42.63組中分別為17.8%、22.5%及21.5%)。總體上，14個患者(2.7%)有眩暈TEAE；按治療組，有眩暈TEAE之患者的比例分別為1.9%、2.0%及4.4%。三個患者(0.6%)有昏厥TEAE(均在AVP-786-28組中)。五個患者(1.0%)有低血壓TEAE (分別為0.5%、2.0%及0.6%)，且1個(0.5%)有體位性低血壓TEAE(在安慰劑組中)。跌倒在本文其他地方介紹。
表 94 ：潛在臨床顯著之基線後生命徵象異常 ( 安全性群體 )
PCS = 潛在臨床顯著的
注：基線係定義為首個劑量之研究藥物之前的末次非缺失評估。
涉及多個參數之標準僅將在同一次就診時採用才包括在內。
表 95 ：潛在臨床顯著之體位性低血壓及體位性心搏過速 ( 安全性群體 )
DBP = 舒張期血壓；HR = 心率；SBP = 收縮期血壓
注：基線係定義為首個劑量之研究藥物之前的末次非缺失評估。
涉及多個參數之標準僅將在同一次就診時採用才包括在內。
5.4.3. Sheehan自殺追蹤量表
| 安慰劑 (N = 210) | AVP-786-28 (N = 151) | AVP-786-42.63 (N = 160) | 所有患者 (N = 521) | ||||||
| 參數 | PCS標準 | N | n (%) | N | n (%) | N | n (%) | N | n (%) |
| 收縮期血壓(SBP) | ≤ 90且較基線降低≥ 20 | 210 | 6 (2.9) | 150 | 2 (1.3) | 158 | 3 (1.9) | 518 | 11 (2.1) |
| ＞ 180且較基線升高≥ 20 | 210 | 2 (1.0) | 150 | 1 (0.7) | 158 | 0 | 518 | 3 (0.6) | |
| 舒張期血壓(DBP) | ≤ 50且較基線降低≥ 15 | 210 | 8 (3.8) | 150 | 2 (1.3) | 158 | 2 (1.3) | 518 | 12 (2.3) |
| ≥ 105且較基線升高≥ 15 | 210 | 0 | 150 | 1 (0.7) | 158 | 2 (1.3) | 518 | 3 (0.6) | |
| 心率(HR) | ≤ 50且較基線降低≥ 15 | 210 | 2 (1.0) | 150 | 0 | 158 | 3 (1.9) | 518 | 5 (1.0) |
| ≥ 120且較基線升高≥ 15 | 210 | 1 (0.5) | 150 | 0 | 158 | 0 | 518 | 1 (0.2) | |
| SBP及HR | 較基線增加SBP ≥ 10且HR ≥ 5 | 210 | 62 (29.5) | 150 | 44 (29.3) | 158 | 39 (24.7) | 518 | 145 (28.0) |
| DBP及HR | 較基線增加DBP ≥ 5且HR ≥ 5 | 210 | 83 (39.5) | 150 | 54 (36.0) | 158 | 42 (26.6) | 518 | 179 (34.6) |
| 安慰劑 (N = 210) | AVP-786-28 (N = 151) | AVP-786-42.63 (N = 160) | 所有患者 (N = 521) | |||||
| 潛在臨床顯著之標準 | N | n (%) | N | n (%) | N | n (%) | N | n (%) |
| 體位性低血壓 – 自仰臥位至站立位，SBP下降≥ 20 mmHg 或DBP變化≥ 10 mmHg | 197 | 35 (17.8) | 142 | 32 (22.5) | 158 | 34 (21.5) | 497 | 101 (20.3) |
| 體位性心搏過速 – 自仰臥位至站立位，HR變化增加≥ 30 bpm 或站立性HR ≥ 120 bpm | 197 | 2 (1.0) | 142 | 1 (0.7) | 158 | 2 (1.3) | 497 | 5 (1.0) |
根據對S-STS 的基線後評估，沒有證據表明任何治療組的自殺行為或想法有所增加。
5.4.4. 簡明精神狀態檢查
根據MMSE總分衡量，沒有證據表明任何治療組的認知有臨床意義的平均或中位變化。對於安慰劑、AVP-786-28及AVP-786-42.63組，在第12週較基線之平均(SD)變化分別為0.4 (3.1)、0.8 (2.9)及1.1 (2.5)。
5.4.5. 起立行走計時測試
在任何組中，沒有證據表明TUG測試有臨床意義之平均或中值變化。
5.4.6. Epworth嗜睡量表
對於安慰劑、AVP-786-28及AVP-786-42.63組，在第12週較基線之平均(SD)變化分別為-0.4 (3.1)、0.0 (4.3)及-0.8 (4.1)。與嗜睡相關之TEAE為嗜眠(分別為1.0%、2.6%及6.9%)、疲勞(分別為1.0%、0.7%及0.6%)、昏睡(分別為0%、1.3%及0%)及鎮靜(分別為0.5%、0%及0%)。
5.5. 安全性結論
TEAE之發生率在安慰劑、AVP-786-28、及AVP-786-42.63組中相似：分別為44.8%、48.3%及46.3%。
在AVP-786組中更高比例之患者最常報告之TEAE(在任何治療組中≥ 2%之患者)為：
- 跌倒(對於安慰劑、AVP-786-28及AVP-786-42.63組分別為4.3%、10.6%及6.3%)
- 尿路感染(分別為5.2%、7.3%及2.5%)
- 嗜眠(分別為1.0%、2.6%及6.9%)
- 眩暈(分別為1.9%、2.0%及4.4%)
- 熱潮紅(分別為0%、2.0%及0%)
- 昏厥(分別為0%、2.0%及0%)
與AVP-786-28及AVP-786-42.63組相比，在安慰劑組中報告患者激越之百分比更高(分別為5.7%、1.3%及3.1%)。
與安慰劑組相比，AVP-786-28及AVP-786-42.63組中患者之藥物相關TEAE之發生率更高(在安慰劑、AVP-786-28及AVP-786-42.63組中分別為6.2%、12.6%及15.0%)。最常報告之藥物相關TEAE(任何治療組中≥ 2%之患者)為嗜眠(分別為1.0%、1.3%及5.6%)、眩暈(分別為0、0.7%及2.5%)、頭痛(分別為0.5%、2.0%及0.6%)及跌倒(分別為0、2.0%及0)。
與安慰劑組相比，AVP-786-28及AVP-786-42.63組中因TEAE而停止治療之患者的百分比更高(在安慰劑、AVP-786-28及AVP-786-42.63組中分別有1.0%、6.6%及3.8%患者)。在任何治療組中，沒有單一的TEAE導致多於1個患者停藥。
與安慰劑及AVP-786-42.63組相比，AVP-786-28組中患者之SAE的發生率更高(在安慰劑、AVP-786-28及AVP-786-42.63組中分別為4.8%、9.9%及5.0%)。在AVP-786組中更高數量之患者最常報告之SAE(在任何治療組中≥ 2個患者)為：
- 肺炎(在安慰劑、AVP-786-28及AVP-786-42.63組中分別為0.5%、2.0%及0.6%)
- 跌倒 (分別為0.5%、2.0%及0%)
- 精神狀態變化(分別為0%、0.7%及1.3%)
- 昏厥 (分別為0%、2.0%及0%)
三個患者(0.6%)在研究期間死亡，均在AVP-786-28組中。研究員認為死亡均與研究藥物無關。
AVP-786感興趣之TEAE為跌倒、竇性心搏過緩、皮疹、血小板減少症及血清素症候群之事件。
- 跌倒為所有治療組中最常報告之TEAE；6.7%之患者報告跌倒TEAE (對於安慰劑、AVP-786-28及AVP-786-42.63組分別為4.3%、10.6%及6.3%)。跌倒TEAE之嚴重性通常為輕度至中度。很少有作為SAE報告之跌倒(0.8%)，導致研究藥物停止(0.2%)，或被認為與研究藥物有關(0.6%)。
- 對於其餘感興趣之TEAE，少數患者報告此等類型之事件。四個患者報告竇性心搏過緩事件 (對於安慰劑、AVP-786-28及AVP-786-42.63組分別為1.4%、0.7%及0%)。四個患者報告皮疹事件(分別為1.0%、0%及1.3%)。一個用安慰劑治療之患者報告血小板減少症之TEAE。沒有患者報告血清素症候群之TEAE。
藉由臨床實驗室試驗、ECG或生命徵象未鑑定到額外的安全性風險。用AVP-786治療之患者與用安慰劑治療之患者相比，沒有觀察到認知變差或自殺之風險增加。
6. 討論與總體結論
據估計激越及/或攻擊行為會影響大約80%之失智症患者，且阿茲海默症係最常見之失智症形式。失智症中的激越對功能能力、QOL、照護者負擔、機構化、健康照護費用及死亡率有顯著的負面影響。AVP-786有望減少阿茲海默型失智症患者之激越。
其為3期、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究，旨在評估AVP-786對於治療有臨床顯著的與阿茲海默型失智症相關之中度/嚴重激越之患者的功效、安全性及耐受性。
共有522個患者隨機接受治療，其中519個被納入mITT群體中，在安慰劑、AVP-786-28及AVP-786-42.63組中分別有210、150個159個mITT患者。mITT群體中之各組在性別、人種、種族及年齡上充分平衡。大多數患者完成了研究(部分3.1)。
儘管AVP-786與安慰劑組在主要終點CMAI總分上沒有顯著差異，但與安慰劑相比，AVP-786-42.63有數值改善(治療差異為-2.0 [-5.0至1.0]；p = 0.200)。
AVP-786-42.63與安慰劑相比顯著的額外功效終點(標稱顯著性水準，p ＜ 0.05)包括：
● NPI – 易怒域評分
● NPI總分
藥物動力學
自第6週至第12週，在d6-DM、d3-DX、d3-3-MM及Q血漿濃度上似乎沒有任何顯著變化。d6-DM及d3-DX之暴露隨AVP-786之d6-DM劑量的增加而增加，並且與CYP2D6之患者基因型一致。
安全性
AVP-786-28及AVP-786-42.63之治療一般在研究期間充分耐受。TEAE之發生率在安慰劑、AVP-786-28及AVP-786-42.63組中相似(分別為44.8%、48.3%及46.3%)。在AVP-786組中更高百分比之患者中出現的最常報告之TEAE(≥ 2%)為跌倒、尿路感染、嗜眠、眩暈、熱潮紅及暈厥；然而，很少有被認為與研究藥物有關或導致治療終止。
總體而言，因TEAE所致之停藥發生率(3.5%)及SAE之發生率(6.3%)在老年患者群體中進行之12週研究中很低。與安慰劑組相比，AVP-786-28及AVP-786-42.63組中因TEAE而停止治療之患者的百分比更高(在安慰劑、AVP-786-28及AVP-786-42.63組中分別有1.0%、6.6%及3.8%患者)，並且SAE發生率在AVP-786-28中比其他兩個治療臂之任一個更高(分別為4.8%、9.9%及5.0%)。在任何治療組中，沒有單一的TEAE導致多於1個患者停藥。
最常報告之SAE為肺炎、跌倒、精神狀態變化及暈厥。在任何治療組中，沒有多於3個患者報告SAE。
三個患者(0.6%)在研究期間死亡，均在AVP-786-28組中。研究員認為死亡均與研究藥物無關。
AVP-786感興趣之TEAE為跌倒、竇性心搏過緩、皮疹、血小板減少症及血清素症候群之事件。跌倒為所有治療組中最常報告之TEAE。三十五個(6.7%)患者報告跌倒之TEAE (對於安慰劑、AVP-786-28及AVP-786-42.63組分別為4.3%、10.6%及6.3%)。此等TEAE之嚴重性通常為輕度至中度，並且很少有作為SAE報告的，導致研究藥物停止或被認為與研究藥物有關。其他感興趣之TEAE不常見(總體＜ 1.0%)，很少嚴重或重度，並且亦很少為停藥之原因。
臨床實驗室試驗、ECG或生命徵象未發現額外的臨床顯著安全性風險。用AVP-786治療之患者與用安慰劑治療之患者相比，沒有觀察到認知下降或自殺之風險增加。
總體結論：
AVP-786與安慰劑組之間在第12週之CMAI總分較基線之變化沒有統計顯著差異；然而，與安慰劑相比，存在有利於AVP-786-42.63之數值改善。
AVP-786在兩種劑量水準下皆為安全的且通常耐受良好。在安慰劑及AVP 786 42.63組中TEAE、藥物相關之TEAE、SAE及因TEAE所致之停藥的發生率相似，但在AVP 786 28組中則更高。藉由臨床實驗室試驗、ECG或生命徵象未鑑定到額外的安全性風險。用AVP-786治療之患者與用安慰劑治療之患者相比，沒有觀察到認知變差或自殺之風險增加。
圖1展示實例3之順序平行比較設計示意圖。
圖2展示實例4中的研究之研究示意圖。
Claims (119)
- 一種在已經診斷為患有阿茲海默症(Alzheimer’s disease)之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該患者為65歲或更大， 其中該方法包含： a) 確定該患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(Cohen-Mansfield agitation inventory，CMAI)總分； 以及 b) 向該患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁(quinidine sulfate)。
- 一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該患者為70歲或更大， 其中該方法包含： a) 確定該患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)總分； 以及 b) 向該患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁。
- 一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該患者為80歲至85歲， 其中該方法包含： a) 確定該患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)總分； 以及 b) 向該患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁。
- 一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該方法包含： a) 確定該患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)總分小於50； 以及 b) 向該患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁。
- 一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該方法包含： a) 確定該患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)總分小於65； 以及 b) 向該患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁。
- 一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該患者未曾且未正用苯并二氮呯治療， 其中該方法包含： a) 確定該患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)總分； 以及 b) 向該患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁。
- 一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該患者未曾且未正用苯并二氮呯治療， 其中該方法包含： a) 確定該患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)總分； 以及 b) 向該患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁， 其中在投與該等量之後，CMAI總分低於該投與步驟之前該患者之CMAI總分，其中在投與該等相同量的d6-DM及硫酸奎尼丁後，CMAI總分之降低比已用或正用苯并二氮呯治療之患者中CMAI總分之降低多，諸如多至少三分。
- 一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該患者未曾且未正用SSRI治療， 其中該方法包含： a) 確定該患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)總分； 以及 b) 向該患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁。
- 一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該患者未曾且未正用SSRI治療， 其中該方法包含： a) 確定該患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)總分； 以及 b) 向該患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁， 其中在投與該等量之後，CMAI總分低於該投與步驟之前該患者之CMAI總分，其中在投與該等相同量的d6-DM及硫酸奎尼丁後，CMAI總分之降低比已用或正用SSRI治療之患者中CMAI總分之降低多，諸如多至少三分。
- 一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該患者未曾且未正用SNRI治療， 其中該方法包含： a) 確定該患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)總分； 以及 b) 向該患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁。
- 一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該患者未曾且未正用SNRI治療， 其中該方法包含： a) 確定該患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)總分； 以及 b) 向該患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁， 其中在投與該等量之後，CMAI總分低於該投與步驟之前該患者之CMAI總分，其中在投與該等相同量的d6-DM及硫酸奎尼丁後，CMAI總分之降低比已用或正用SNRI治療之患者中CMAI總分之降低多，諸如多至少三分。
- 一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該患者具有17至24之MMSE評分， 其中該方法包含： a) 確定該患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)總分； 以及 b) 向該患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁。
- 一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該患者大於或等於65歲， 其中該方法包含： a) 確定該患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)總分； 以及 b) 向該患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁。
- 一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該患者為75歲或更小， 其中該方法包含： a) 確定該患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)總分； 以及 b) 向該患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁。
- 一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該患者為80歲或更大， 其中該方法包含： a) 確定該患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)總分； 以及 b) 向該患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁。
- 一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該患者已用或正用抗精神性藥物治療， 其中該方法包含： a) 確定該患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)總分； 以及 b) 向該患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁。
- 一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該患者其中該患者已用或正用抗精神性藥物治療， 其中該方法包含： a) 確定該患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)總分； 以及 b) 向該患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁， 其中在投與該等量之後，CMAI總分低於該投與步驟之前該患者之CMAI總分，其中在投與該等相同量的d6-DM及硫酸奎尼丁後，CMAI總分之降低比未曾且未正用抗精神性藥物治療之患者中CMAI總分之降低多，諸如多至少三分。
- 一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該患者已用或正用美金剛治療， 其中該方法包含： a) 確定該患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)總分； 以及 b) 向該患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁。
- 一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該患者已用或正用美金剛治療， 其中該方法包含： a) 確定該患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)總分； 以及 b) 向該患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁， 其中在投與該等量之後，CMAI總分低於該投與步驟之前該患者之CMAI總分，其中在投與該等相同量的d6-DM及硫酸奎尼丁後，CMAI總分之降低比未曾且未正用美金剛治療之患者中CMAI總分之降低多，諸如多至少三分。
- 一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該患者已用或正用苯并二氮呯治療， 其中該方法包含： a) 確定該患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)總分； 以及 b) 向該患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁。
- 一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該患者其中該患者已用或正用苯并二氮呯治療， 其中該方法包含： a) 確定該患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)總分； 以及 b) 向該患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁， 其中在投與該等量之後，CMAI總分低於該投與步驟之前該患者之CMAI總分，其中在投與該等相同量的d6-DM及硫酸奎尼丁後，CMAI總分之降低比未曾且未正用苯并二氮呯治療之患者中CMAI總分之降低多，諸如多至少三分。
- 一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該患者具有13至19之MMSE評分， 其中該方法包含： a) 確定該患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)總分； 以及 b) 向該患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁。
- 一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該患者為65歲或更大， 其中該方法包含： a) 確定該患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)攻擊行為評分； 以及 b) 向該患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁。
- 一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該患者為70歲或更大， 其中該方法包含： a) 確定該患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)攻擊行為評分； 以及 b) 向該患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁。
- 在一些實施例中，本文提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該患者為80歲至85歲， 其中該方法包含： a) 確定該患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)攻擊行為評分； 以及 b) 向該患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁。
- 一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該方法包含： a) 確定該患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)攻擊行為評分小於50； 以及 b) 向該患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁。
- 一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該方法包含： a) 確定該患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)攻擊行為評分小於65； 以及 b) 向該患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁。
- 一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該患者未曾且未正用苯并二氮呯治療， 其中該方法包含： a) 確定該患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)攻擊行為評分； 以及 b) 向該患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁。
- 一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該患者未曾且未正用苯并二氮呯治療， 其中該方法包含： a) 確定該患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)攻擊行為評分； 以及 b) 向該患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁， 其中在投與該等量之後，CMAI攻擊行為評分比該投與步驟之前該患者之CMAI攻擊行為評分低第一量。
- 如請求項29之方法，其中該第一量等於CMAI攻擊行為評分中的至少三分。
- 如請求項29之方法，其中在投與該等相同量之d6-DM及硫酸奎尼丁後，第一量比已用或正用苯并二氮呯治療之患者中CMAI攻擊行為評分之降低大，諸如大至少三分。
- 一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該患者未曾且未正用SSRI治療， 其中該方法包含： a) 確定該患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)攻擊行為評分； 以及 b) 向該患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁。
- 一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該患者未曾且未正用SSRI治療， 其中該方法包含： a) 確定該患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)攻擊行為評分； 以及 b) 向該患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁， 其中在投與該等量之後，CMAI攻擊行為評分比該投與步驟之前該患者之CMAI攻擊行為評分低第一量。
- 如請求項33之方法，其中該第一量等於CMAI攻擊行為評分中的至少三分。
- 如請求項33之方法，其中在投與該等相同量之d6-DM及硫酸奎尼丁後，第一量比已用或正用SSRI治療之患者中CMAI攻擊行為評分之降低大，諸如大至少三分。
- 一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該患者未曾且未正用SNRI治療， 其中該方法包含： a) 確定該患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)攻擊行為評分； 以及 b) 向該患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁。
- 一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該患者未曾且未正用SNRI治療， 其中該方法包含： a) 確定該患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)攻擊行為評分； 以及 b) 向該患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁， 其中在投與該等量之後，CMAI攻擊行為評分比該投與步驟之前該患者之CMAI攻擊行為評分低第一量。
- 如請求項37之方法，其中該第一量等於CMAI攻擊行為評分中的至少三分。
- 如請求項37之方法，其中在投與該等相同量之d6-DM及硫酸奎尼丁後，該第一量比已用或正用SNRI治療之患者中CMAI攻擊行為評分之降低大，諸如大至少三分。
- 在一些實施例中，本文提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該患者具有17至24之MMSE評分， 其中該方法包含： a) 確定該患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)攻擊行為評分； 以及 b) 向該患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁。
- 一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該患者大於或等於65歲， 其中該方法包含： a) 確定該患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)攻擊行為評分； 以及 b) 向該患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁。
- 一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該患者為75歲或更小， 其中該方法包含： a) 確定該患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)攻擊行為評分； 以及 b) 向該患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁。
- 一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該患者為80歲或更大， 其中該方法包含： a) 確定該患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)攻擊行為評分； 以及 b) 向該患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁。
- 一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該患者已用或正用抗精神性藥物治療， 其中該方法包含： a) 確定該患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)攻擊行為評分； 以及 b) 向該患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁。
- 一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該患者其中該患者已用或正用抗精神性藥物治療， 其中該方法包含： a) 確定該患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)攻擊行為評分； 以及 b) 向該患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁， 其中在投與該等量之後，CMAI攻擊行為評分比該投與步驟之前該患者之CMAI攻擊行為評分低第一量。
- 如請求項45之方法，其中該第一量等於CMAI攻擊行為評分中的至少三分。
- 如請求項45之方法，其中在投與該等相同量之d6-DM及硫酸奎尼丁後，該第一量比未曾且未正用抗精神性藥物治療之患者中CMAI攻擊行為評分之降低大，諸如大至少三分。
- 一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該患者已用或正用美金剛治療， 其中該方法包含： a) 確定該患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)攻擊行為評分； 以及 b) 向該患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁。
- 在一些實施例中，本文提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該患者已用或正用美金剛治療， 其中該方法包含： a) 確定該患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)攻擊行為評分； 以及 b) 向該患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁， 其中在投與該等量之後，CMAI攻擊行為評分比該投與步驟之前該患者之CMAI攻擊行為評分低第一量。
- 如請求項49之方法，其中該第一量等於CMAI攻擊行為評分中的至少三分。
- 如請求項49之方法，其中在投與該等相同量之d6-DM及硫酸奎尼丁後，該第一量比未曾且未正用美金剛治療之患者中CMAI攻擊行為評分之降低大，諸如大至少三分。
- 一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該患者已用或正用苯并二氮呯治療， 其中該方法包含： a) 確定該患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)攻擊行為評分； 以及 b) 向該患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁。
- 一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該患者其中該患者已用或正用苯并二氮呯治療， 其中該方法包含： a) 確定該患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)攻擊行為評分； 以及 b) 向該患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁， 其中在投與該等量之後，CMAI攻擊行為評分比該投與步驟之前該患者之CMAI攻擊行為評分低第一量。
- 如請求項53之方法，其中該第一量等於CMAI攻擊行為評分中的至少三分。
- 如請求項53之方法，其中在投與該等相同量之d6-DM及硫酸奎尼丁後，該第一量比未曾且未正用苯并二氮呯治療之患者中CMAI攻擊行為評分之降低大，諸如大至少三分。
- 在一些實施例中，本文提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該患者具有13至19之MMSE評分， 其中該方法包含： a) 確定該患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)攻擊行為評分； 以及 b) 向該患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁。
- 一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該患者未曾且未正用苯并二氮呯治療， 其中該方法包含： a) 確定該患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)攻擊行為評分； 以及 b) 向該患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁， 其中在投與該等量之後，CMAI軀體非攻擊行為評分比該投與步驟之前該患者之CMAI軀體非攻擊行為評分低第二量。
- 如請求項57之方法，其中該第二量等於CMAI軀體非攻擊行為評分中的至少三分。
- 如請求項57之方法，其中在投與該等相同量的d6-DM及硫酸奎尼丁後，該第二量比已用或正用苯并二氮呯治療之患者中CMAI軀體非攻擊行為評分之降低大，諸如大至少三分。
- 一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該患者未曾且未正用SSRI治療， 其中該方法包含： a) 確定該患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)攻擊行為評分； 以及 b) 向該患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁， 其中在投與該等量之後，CMAI軀體非攻擊行為評分比該投與步驟之前該患者之CMAI軀體非攻擊行為評分低第二量。
- 如請求項60之方法，其中該第二量等於CMAI軀體非攻擊行為評分中的至少三分。
- 如請求項60之方法，其中在投與該等相同量的d6-DM及硫酸奎尼丁後，該第二量比已用或正用SSRI治療之患者中CMAI軀體非攻擊行為評分之降低大，諸如大至少三分。
- 在一些實施例中，本文提供一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該患者未曾且未正用SNRI治療， 其中該方法包含： a) 確定該患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)攻擊行為評分； 以及 b) 向該患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁， 其中在投與該等量之後，CMAI軀體非攻擊行為評分比該投與步驟之前該患者之CMAI軀體非攻擊行為評分低第二量。
- 如請求項63之方法，其中該第二量等於CMAI軀體非攻擊行為評分中的至少三分。
- 如請求項63之方法，其中在投與該等相同量的d6-DM及硫酸奎尼丁後，該第二量比已用或正用苯并二氮呯治療之患者中CMAI軀體非攻擊行為評分之降低大，諸如大至少三分。
- 一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該患者其中該患者已用或正用抗精神性藥物治療， 其中該方法包含： a) 確定該患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)攻擊行為評分； 以及 b) 向該患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁， 其中在投與該等量之後，CMAI軀體非攻擊行為評分比該投與步驟之前該患者之CMAI軀體非攻擊行為評分低第二量。
- 如請求項66之方法，其中該第二量等於CMAI軀體非攻擊行為評分中的至少三分。
- 如請求項66之方法，其中在投與該等相同量的d6-DM及硫酸奎尼丁後，該第二量比已用或正用抗精神性藥物治療之患者中CMAI軀體非攻擊行為評分之降低大，諸如大至少三分。
- 一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該患者已用或正用美金剛治療， 其中該方法包含： a) 確定該患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)攻擊行為評分； 以及 b) 向該患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁， 其中在投與該等量之後，CMAI軀體非攻擊行為評分比該投與步驟之前該患者之CMAI軀體非攻擊行為評分低第二量。
- 如請求項69之方法，其中該第二量等於CMAI軀體非攻擊行為評分中的至少三分。
- 如請求項69之方法，其中在投與該等相同量的d6-DM及硫酸奎尼丁後，該第二量比未曾且未正用美金剛治療之患者中CMAI軀體非攻擊行為評分之降低大，諸如大至少三分。
- 一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該患者其中該患者已用或正用苯并二氮呯治療， 其中該方法包含： a) 確定該患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)攻擊行為評分； 以及 b) 向該患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁， 其中在投與該等量之後，CMAI軀體非攻擊行為評分比該投與步驟之前該患者之CMAI軀體非攻擊行為評分低第二量。
- 如請求項72之方法，其中該第二量等於CMAI軀體非攻擊行為評分中的至少三分。
- 如請求項72之方法，其中在投與該等相同量的d6-DM及硫酸奎尼丁後，該第二量比未曾且未正用苯并二氮呯治療之患者中CMAI軀體非攻擊行為評分之降低大，諸如大至少三分。
- 一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該患者未曾且未正用苯并二氮呯治療， 其中該方法包含： a) 確定該患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)攻擊行為評分； 以及 b) 向該患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁， 其中在投與該等量之後，CMAI言語激越行為評分比該投與步驟之前該患者之CMAI言語激越行為評分低第三量。
- 如請求項75之方法，其中該第三量等於CMAI言語激越行為評分中的至少三分。
- 如請求項75之方法，其中在投與該等相同量之d6-DM及硫酸奎尼丁後，該第三量比已用或正用苯并二氮呯治療之患者中CMAI言語激越行為評分之降低大，諸如大至少三分。
- 一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該患者未曾且未正用SSRI治療， 其中該方法包含： c) 確定該患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)攻擊行為評分； 以及 d) 向該患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁， 其中在投與該等量之後，CMAI言語激越行為評分比該投與步驟之前該患者之CMAI言語激越行為評分低第三量。
- 如請求項78之方法，其中該第三量等於CMAI言語激越行為評分中的至少三分。
- 如請求項78之方法，其中在投與該等相同量之d6-DM及硫酸奎尼丁後，該第三量比已用或正用SSRI治療之患者中CMAI言語激越行為評分之降低大，諸如大至少三分。
- 一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該患者未曾且未正用SNRI治療， 其中該方法包含： a) 確定該患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)攻擊行為評分； 以及 b) 向該患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁， 其中在投與該等量之後，CMAI言語激越行為評分比該投與步驟之前該患者之CMAI言語激越行為評分低第三量。
- 如請求項81之方法，其中該第三量等於CMAI言語激越行為評分中的至少三分。
- 如請求項81之方法，其中在投與該等相同量之d6-DM及硫酸奎尼丁後，該第三量比已用或正用苯并二氮呯治療之患者中CMAI言語激越行為評分之降低大，諸如大至少三分。
- 一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該患者其中該患者已用或正用抗精神性藥物治療， 其中該方法包含： a) 確定該患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)攻擊行為評分； 以及 b) 向該患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁， 其中在投與該等量之後，CMAI言語激越行為評分比該投與步驟之前該患者之CMAI言語激越行為評分低第三量。
- 如請求項84之方法，其中該第三量等於CMAI言語激越行為評分中的至少三分。
- 如請求項84之方法，其中在投與該等相同量之d6-DM及硫酸奎尼丁後，該第三量比已用或正用抗精神性藥物治療之患者中CMAI言語激越行為評分之降低大，諸如大至少三分。
- 一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該患者已用或正用美金剛治療， 其中該方法包含： a) 確定該患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)攻擊行為評分； 以及 b) 向該患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁， 其中在投與該等量之後，CMAI言語激越行為評分比該投與步驟之前該患者之CMAI言語激越行為評分低第三量。
- 如請求項87之方法，其中該第三量等於CMAI言語激越行為評分中的至少三分。
- 如請求項87之方法，其中在投與該等相同量之d6-DM及硫酸奎尼丁後，該第三量比未曾且未正用美金剛治療之患者中CMAI言語激越行為評分之降低大，諸如大至少三分。
- 一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該患者其中該患者已用或正用苯并二氮呯治療， 其中該方法包含： a) 確定該患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)攻擊行為評分； 以及 b) 向該患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁， 其中在投與該等量之後，CMAI言語激越行為評分比該投與步驟之前該患者之CMAI言語激越行為評分低第三量。
- 如請求項90之方法，其中該第三量等於CMAI言語激越行為評分中的至少三分。
- 如請求項87之方法，其中在投與該等相同量之d6-DM及硫酸奎尼丁後，該第三量比未曾且未正用苯并二氮呯治療之患者中CMAI言語激越行為評分之降低大，諸如大至少三分。
- 如前述請求項中任一項之方法，其中該患者已經評估為在投與之前具有大於或等於15之CMAI攻擊行為評分。
- 如前述請求項中任一項之方法，其中該患者已經評估為在投與之前具有大於15之CMAI攻擊行為評分。
- 如前述請求項中任一項之方法，其中該患者已經評估為在投與之前具有大於16之CMAI攻擊行為評分。
- 如前述請求項中任一項之方法，其中該患者已經評估為在投與之前具有大於17之CMAI攻擊行為評分。
- 如前述請求項中任一項之方法，其中在該投與步驟之後，CMAI總分比該投與步驟之前該患者的CMAI總分低，諸如低至少3分。
- 如前述請求項中任一項之方法，其中在該投與步驟之後，CMAI總分比該投與步驟之前該患者的CMAI總分低，諸如低至少4分。
- 如前述請求項中任一項之方法，其中在該投與步驟之後，CMAI總分比該投與步驟之前該患者的CMAI總分低，諸如低至少5分。
- 如前述請求項中任一項之方法，其中d6-DM之量為42.63 mg。
- 如請求項1-99中任一項之方法，其中d6-DM之量為28 mg。
- 如請求項1-99中任一項之方法，其中d6-DM之量為18 mg。
- 如前述請求項中任一項之方法，其中該方法包含確定該患者在該投與步驟之後具有比該投與步驟之前的CMAI攻擊行為評分低至少3分，諸如低3至6分的CMAI攻擊行為評分，且視情況具有與投與步驟之前的CMAI軀體非攻擊行為評分相同或與該投與步驟之前的CMAI軀體非攻擊行為評分相差不多於7、6、5、4、3、2或1分的CMAI軀體非攻擊行為評分。
- 如請求項1-102中任一項之方法，其中該方法包含確定該患者在該投與步驟之後具有比該投與步驟之前的CMAI攻擊行為評分低至少3分，諸如低3至6分的CMAI攻擊行為評分，且視情況，具有與該投與步驟之前的CMAI軀體非攻擊行為評分相同或至少低1、低2、低3、低4、低5、低6或低7分的CMAI軀體非攻擊行為評分。
- 如請求項1-102中任一項之方法，其中該方法包含確定該患者在該投與步驟之後具有比該投與步驟之前的CMAI攻擊行為評分低至少3分，諸如低3至6分的CMAI攻擊行為評分，且視情況具有與該投與步驟之前的CMAI言語激越行為評分相同或與該投與步驟之前的CMAI言語激越行為評分相差不多於7、6、5、4、3、2或1分的CMAI言語激越行為評分。
- 如請求項1-102中任一項之方法，其中該方法包含確定該患者在該投與步驟之後具有比該投與步驟之前的CMAI攻擊行為評分低至少3分，諸如低3至6分的CMAI攻擊行為評分，且視情況，具有與該投與步驟之前的CMAI言語激越行為評分相同或至少低1、低2、低3、低4、低5、低6或低7分的CMAI言語激越行為評分。
- 一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該方法包含： a) 確定該患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)攻擊行為評分大於或等於15； 以及 b) 向該患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁。
- 一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該方法包含： a) 確定該患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)攻擊行為評分大於或等於15； 以及 b) 向該患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁， 其中在投與該等量之後，CMAI攻擊行為評分比該投與步驟之前該患者之CMAI攻擊行為評分低第一量。
- 如請求項108之方法，其中該第一量等於CMAI攻擊行為評分中的至少三分。
- 如請求項108之方法，其中在向第二患者投與該等相同量的d6-DM及硫酸奎尼丁後，該第一量比該第二患者中CMAI攻擊行為評分之降低大，諸如大至少三分，其中該方法包含確定該第二患者在投與該等相同量之前的科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)攻擊行為評分小於15。
- 一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該方法包含： a) 確定該患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)攻擊行為評分大於或等於15； 以及 b) 向該患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁， 其中在投與該等量之後，CMAI軀體非攻擊行為評分比該投與步驟之前該患者之CMAI軀體非攻擊行為評分低第二量。
- 如請求項111之方法，其中該第二量等於CMAI軀體非攻擊行為評分中的至少三分。
- 如請求項111之方法，其中在向第二患者投與該等相同量的d6-DM及硫酸奎尼丁後，該第二量比該第二患者中CMAI軀體非攻擊行為評分之降低大，諸如大至少三分，其中該方法包含確定該第二患者在投與該等相同量之前的科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)攻擊行為評分小於15。
- 一種在已經診斷為患有阿茲海默症之患者中治療與阿茲海默症相關之激越的方法，其中該方法包含： a) 確定該患者之科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)攻擊行為評分大於或等於15； 以及 b) 向該患者投與有效量之d6-DM及硫酸奎尼丁， 其中在投與該等量之後，CMAI言語激越行為評分比該投與步驟之前該患者之CMAI言語激越行為評分低第三量。
- 如請求項114之方法，其中該第三量等於CMAI言語激越行為評分中的至少三分。
- 如請求項114之方法，其中在向第二患者投與該等相同量的d6-DM及硫酸奎尼丁後，該第三量比該第二患者中CMAI言語激越行為評分之降低大，諸如大至少三分，其中該方法包含確定該第二患者在投與該等相同量之前的科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(CMAI)攻擊行為評分小於15。
- 如請求項107至116中任一項之方法，其中d6-DM之量為42.63 mg。
- 如請求項107至116中任一項之方法，其中d6-DM之量為28 mg。
- 如請求項107至116中任一項之方法，其中d6-DM之量為18 mg。
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