KR20230016636A - 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법 - Google Patents
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Abstract
일부 구현예에서 대상체에게 치료적 유효량의 중수소화 [d6]-덱스트로메토르판 하이드로브로마이드 (d6-DM) 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 대상체는 알츠하이머병이 있는 것으로 진단받은 환자이고, 여기서 방법은 상기 투여 전 환자의 코헨-맨스필드 불안 평가표 (CMAI) 총점을 결정하는 단계를 포함한다.
Description
본 개시내용은 알츠하이머병과 관련된 불안의 치료에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 본 개시내용은 중수소화 [d6]-덱스트로메토르판 또는 그의 염 및 퀴니딘 또는 그의 염을 사용하여 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 개시내용은 중수소화 [d6]-덱스트로메토르판 하이드로브로마이드 (d6-DM) 및 퀴니딘 설페이트를 사용하여 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공한다.
치매의 가장 흔한 형태인 알츠하이머병은 결국에는 사망에 이르게 하는 진행성 신경퇴행성 질환이다. 미국 (US)에는 알츠하이머 치매 환자가 580만 명으로 추산되며 이 수치는 2050년까지 1400만 명에 이를 것으로 예상된다. 전국적으로 대표적인 노인 표본인 노화, 인구 통계 및 기억 연구 (ADAMS)를 포함한 인구 기반 연구에서 모든 치매의 유병률에 대한 국가 추정치에 따르면 미국에서 71세 이상 인구의 14%가 치매를 앓고 있는 것으로 나타났다.
불안은 알츠하이머병 및 기타 형태의 치매의 공통적이고 중요한 임상적 특징으로 임상의들이 널리 인식하고 있다. 불안, 공격성, 우울증, 환각 및 망상은 알츠하이머병 환자의 최대 약 90%에 영향을 미치는 것으로 추정되며 질환이 진행됨에 따라 유병률이 증가한다. 55개 연구의 데이터에 대한 메타 분석에서, 모든 연구에서 불안의 전반적인 유병률은 5%에서 88% 사이였으며, 23개 연구에서는 40%에서 100% 범위의 신경정신병 증후군이 적어도 하나 있다고 보고했다. 치매 환자의 불안은 기능 장애 증가, 삶의 질 악화, 조기 시설 수용, 간병인 부담 증가, 의료 비용 증가, 중증 치매에 이르는 시간 단축, 사망률 가속화와 관련이 있다. 현재 미국에서는 알츠하이머병 환자의 불안을 관리하기 위해 승인된 치료법은 없다. 알츠하이머병의 불안이 있는 환자에 대한 약리학적 치료는 비정형 항정신병 약물, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제, 벤조디아제핀 및 항경련제의 오프라벨 사용을 포함한다. 알츠하이머병의 불안이 있는 환자에 대해 안전하고 효과적인 치료가 유의한 미충족 필요를 나타내는 것으로 널리 인식되어 있다. 이러한 치료는 환자 치료에 중대한 영향을 미치고 잠재적으로 간병인의 부담을 줄이며 전반적인 질환 예후를 개선할 수 있다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 대상체에게 치료적 유효량의 중수소화 [d6]-덱스트로메토르판 또는 그의 염, 및 퀴니딘 또는 그의 염을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 대상체에게 치료적 유효량의 중수소화 [d6]-덱스트로메토르판 하이드로브로마이드 (d6-DM) 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 대상체에게 치료적 유효량의 중수소화 [d6]-덱스트로메토르판 또는 그의 염, 및 퀴니딘 또는 그의 염을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 대상체에게 치료적 유효량의 중수소화 [d6]-덱스트로메토르판 하이드로브로마이드 (d6-DM) 및 퀴니딘 설페이트를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 투여 전 환자의 코헨-맨스필드 불안 평가표 (CMAI) 총점을 결정하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 대상체에서 알츠하이머병과 관련된 불안의 치료에 사용하기 위한 중수소화 [d6]-덱스트로메토르판 하이드로브로마이드 (d6-DM) 및 퀴니딘 설페이트를 포함하는 조성물이 본원에서 제공되고, 치료적 유효량의 중수소화 [d6]-덱스트로메토르판 하이드로브로마이드 (d6-DM) 및 퀴니딘 설페이트를 대상체에 투여함에 있어, 상기 대상체는 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 환자이고, 상기 방법은 상기 투여 전에 환자의 코헨-맨스필드 불안 평가표 (CMAI) 총점을 결정하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 대상체에서 알츠하이머병과 관련된 불안의 치료에 사용하기 위한 중수소화 [d6]-덱스트로메토르판 하이드로브로마이드 (d6-DM) 및 퀴니딘 설페이트를 포함하는 조성물이 본원에서 제공되고, 상기 대상체는 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 환자이고, 상기 방법은 상기 투여 전에 환자의 코헨-맨스필드 불안 평가표 (CMAI) 총점을 결정하는 것을 포함한다. 추가로, 본 개시내용은 또한 약제의 제조에서 중수소화 [d6]-덱스트로메토르판 하이드로브로마이드 (d6-DM) 및 퀴니딘 설페이트를 포함하는 조성물의 용도를 제공하며, 상기 조성물은 대상체에서 알츠하이머병과 관련된 불안의 치료에 투여되고, 상기 대상체는 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 환자이고, 상기 방법은 상기 투여 전에 환자의 코헨-맨스필드 불안 평가표 (CMAI) 총점을 결정하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 환자는 32 이상, 예를 들어 33 내지 203, 예를 들어 45 내지 120, 예를 들어 55 내지 90의 코헨-맨스필드 불안 평가표 (CMAI) 총점을 갖는 것으로 평가되었다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 환자는 15 이상, 예를 들어 15 내지 84, 예를 들어 15 내지 70, 예를 들어 15 내지 55, 예를 들어 15 내지 40, 예를 들어 15, 16, 17, 18, 19 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 또는 40의 CMAI 공격성 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 환자는 10 이상, 예를 들어 10 내지 42, 예를 들어 10 내지 35, 예를 들어 10 내지 30, 예를 들어 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 또는 30의 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 환자는 8 이상, 예를 들어 8 내지 28, 예를 들어 12 내지 25, 예를 들어 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 20, 21, 22, 23, 24, 또는 25의 CMAI 언어적 불안 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 투여 전에 환자에서 코헨-맨스필드 불안 평가표 (CMAI) 총점을 결정하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 대상체에서 알츠하이머병과 관련된 불안의 치료에 사용하기 위한, 중수소화 [d6]-덱스트로메토르판 하이드로브로마이드 (d6-DM) 및 퀴니딘 설페이트를 포함하는 조성물이 본원에서 제공되며, 치료적 유효량의 중수소화 [d6]-덱스트로메토르판 하이드로브로마이드 (d6-DM) 및 퀴니딘 설페이트를 대상체에게 투여함에 있어, 상기 대상체는 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단되고, 상기 방법은 상기 투여 전에 환자에서 코헨-맨스필드 불안 평가표 (CMAI) 총점을 결정하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 대상체에서 알츠하이머병과 관련된 불안의 치료에 사용하기 위한, 중수소화 [d6]-덱스트로메토르판 하이드로브로마이드 (d6-DM) 및 퀴니딘 설페이트를 포함하는 조성물이 본원에서 제공되며, 상기 대상체는 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단되고, 상기 방법은 상기 투여 전에 환자에서 코헨-맨스필드 불안 평가표 (CMAI) 총점을 결정하는 것을 포함한다. 추가로, 본 개시내용은 또한 약제의 제조에서 중수소화 [d6]-덱스트로메토르판 하이드로브로마이드(d6-DM) 및 퀴니딘 설페이트를 포함하는 조성물의 용도를 제공하고, 상기 조성물은 대상체에서 알츠하이머병과 관련된 불안의 치료에 투여되고, 상기 대상체는 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 환자이고, 상기 방법은 상기 투여 전에 환자에서 코헨-맨스필드 불안 평가표 (CMAI) 총점을 결정하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 환자는 32 이상, 예를 들어 33 내지 150, 예를 들어 45 내지 120, 예를 들어 55 내지 90의 코헨-맨스필드 불안 평가표 (CMAI) 총점을 갖는 것으로 평가되었다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 환자는 15 이상, 예를 들어 15 내지 84, 예를 들어 15 내지 70, 예를 들어 15 내지 55, 예를 들어 15 내지 40, 예를 들어 15, 16, 17, 18, 19 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 또는 40의 CMAI 공격성 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 환자는 10 이상, 예를 들어 10 내지 42, 예를 들어 10 내지 35, 예를 들어 10 내지 30, 예를 들어 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 또는 30의 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 환자는 8 이상, 예를 들어 8 내지 28, 예를 들어 12 내지 25, 예를 들어 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 20, 21, 22, 23, 24, 또는 25의 CMAI 언어적 불안 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 대상체에게 치료적 유효량의 중수소화 [d6]-덱스트로메토르판 또는 그의 염, 및 퀴니딘 또는 그의 염을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 알츠하이머병과 관련된 공격적인 불안을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 대상체에게 치료적 유효량의 중수소화 [d6]-덱스트로메토르판 하이드로브로마이드(d6-DM) 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 알츠하이머병과 관련된 공격적인 불안을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
본 개시내용은 일부 구현예에서, 대상체에게 치료적 유효량의 중수소화 [d6]-덱스트로메토르판 또는 그의 염, 및 퀴니딘 또는 그의 염을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 알츠하이머병과 관련된 공격적인 불안을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 대상체에게 치료적 유효량의 중수소화 [d6]-덱스트로메토르판 하이드로브로마이드(d6-DM) 및 퀴니딘 설페이트를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 알츠하이머병과 관련된 공격적인 불안을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 환자에서 알츠하이머병과 관련된 공격적인 불안을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 환자에서 알츠하이머병과 관련된 공격적인 불안을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 치료적 유효량의 중수소화 [d6]- 덱스트로메토르판 또는 그의 염, 및 퀴니딘 또는 그의 염을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 알츠하이머병과 관련된 신체적으로 비공격적인 불안을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 대상체에게 치료적 유효량의 중수소화 [d6]-덱스트로메토르판 하이드로브로마이드(d6-DM) 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 알츠하이머병과 관련된 신체적으로 비공격적인 불안을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 대상체에게 치료적 유효량의 중수소화 [d6]-덱스트로메토르판 또는 그의 염, 및 퀴니딘 또는 그의 염을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 알츠하이머병과 관련된 신체적으로 비공격적인 불안을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 대상체에게 치료적 유효량의 중수소화 [d6]-덱스트로메토르판 하이드로브로마이드(d6-DM) 및 퀴니딘 설페이트를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 알츠하이머병과 관련된 신체적으로 비공격적인 불안을 치료하는 방법이 제공된다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 환자에서 알츠하이머병과 관련된 신체적으로 비공격적인 불안을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 환자에서 알츠하이머병과 관련된 신체적으로 비공격적인 불안을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 대상체에게 치료적 유효량의 중수소화 [d6]-덱스트로메토르판 또는 그의 염, 및 퀴니딘 또는 그의 염을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 알츠하이머병과 관련된 언어 불안을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 대상체에게 치료적 유효량의 중수소화 [d6]-덱스트로메토르판 하이드로브로마이드(d6-DM) 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 알츠하이머병과 관련된 언어 불안을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 대상체에게 치료적 유효량의 중수소화 [d6]-덱스트로메토르판 또는 그의 염, 및 퀴니딘 또는 그의 염을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 알츠하이머병과 관련된 언어 불안을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 대상체에게 치료적 유효량의 중수소화 [d6]-덱스트로메토르판 하이드로브로마이드(d6-DM) 및 퀴니딘 설페이트를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 알츠하이머병과 관련된 언어 불안을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 환자에서 알츠하이머병과 관련된 언어 불안을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 환자에서 알츠하이머병과 관련된 언어 불안을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 환자에서 알츠하이머병과 관련된 공격적 불안을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 투여 전 환자의 CMAI 공격성 행동 점수를 결정하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 환자에서 알츠하이머병과 관련된 공격적 불안을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 투여 전 환자의 CMAI 총점을 결정하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 환자에서 알츠하이머병과 관련된 공격적 불안을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 투여 전 환자의 CMAI 총점을 결정하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 투여 전 환자의 CMAI 공격성 행동 점수를 결정하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 상기 투여 전 환자의 CMAI 공격성 행동 점수를 결정하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 환자는 15 이상, 예를 들어 15 내지 84, 예를 들어 15 내지 70, 예를 들어 15 내지 55, 예를 들어 15 내지 40, 예를 들어 15, 16, 17, 18, 19 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 또는 40의 CMAI 공격성 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 환자는 15 이상, 예를 들어 15 내지 84, 예를 들어 15 내지 70, 예를 들어 15 내지 55, 예를 들어 15 내지 40, 예를 들어 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 또는 40의 CMAI 공격성 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 환자는 15 이상의 CMAI 공격성 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 환자는 16 이상의 CMAI 공격성 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 환자는 17 이상의 CMAI 공격성 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 환자는 18 이상의 CMAI 공격성 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 환자는 19 이상의 CMAI 공격성 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 환자는 20 이상의 CMAI 공격성 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 환자는 21 이상의 CMAI 공격성 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 환자는 22 이상의 CMAI 공격성 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 환자는 23 이상의 CMAI 공격성 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 환자는 24 이상의 CMAI 공격성 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 환자는 25 이상의 CMAI 공격성 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 환자는 26 이상의 CMAI 공격성 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 환자는 27 이상의 CMAI 공격성 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 환자는 28 이상의 CMAI 공격성 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 환자는 29 이상의 CMAI 공격성 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 환자는 30 이상의 CMAI 공격성 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 환자는 31 이상의 CMAI 공격성 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 환자는 32 이상의 CMAI 공격성 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 환자는 33 이상의 CMAI 공격성 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 환자는 34 이상의 CMAI 공격성 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 환자는 35 이상의 CMAI 공격성 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 환자는 36 이상의 CMAI 공격성 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 환자는 37 이상의 CMAI 공격성 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 환자는 38 이상의 CMAI 공격성 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 환자는 39 이상의 CMAI 공격성 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 환자는 40 이상의 CMAI 공격성 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
본원에 개시된 방법의 일부 구현예에서, 방법은 투여 단계 후 환자에서 CMAI 총점을 결정하는 것을 포함한다.
본원에 개시된 방법의 일부 구현예에서, 본 개시내용은
1) 투여 단계 전 환자의 CMAI 총점을 결정하는 단계;
2) 투여 단계 전에 환자가
a. 주당 적어도 3회 발생하는 적어도 하나의 공격적인 행동;
b. 주당 적어도 1회 발생하는 적어도 두 가지 공격적인 행동;
c. 주당 1회 미만의 비율로 발생하는 적어도 세 가지 공격적인 행동; 및/또는
d. 주당 1회 미만 발생하는 적어도 두 가지 공격적 행동, 및 주당 적어도 1회 발생하는 적어도 하나의 공격적 행동이 있는지를 결정하는 단계;
3) 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 단계; 및
4) 투여 단계 후 환자의 CMAI 총점을 결정하는 단계를 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공한다.
본원에 개시된 방법의 일부 구현예에서, 본 개시내용은
1) 투여 단계 전 환자의 CMAI 총점을 결정하는 단계;
2) 투여 단계 전에 환자가 주당 적어도 3회 발생하는 적어도 하나의 공격적 행동을 하는지 결정하는 단계;
3) 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 단계; 및
4) 투여 단계 후 환자의 CMAI 총점을 결정하는 단계를 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공한다.
본원에 개시된 방법의 일부 구현예에서, 본 개시내용은
1) 투여 단계 전 환자의 CMAI 총점을 결정하는 단계;
2) 투여 단계 전에 환자가 적어도 주당 1회 발생하는 적어도 두 가지 공격적 행동을 하는지 결정하는 단계;
3) 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 단계; 및
4) 투여 단계 후 환자의 CMAI 총점을 결정하는 단계를 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공한다.
본원에 개시된 방법의 일부 구현예에서, 본 개시내용은
1) 투여 단계 전 환자의 CMAI 총점을 결정하는 단계;
2) 투여 단계 전에 환자가 주당 1회 미만의 비율로 발생하는 적어도 세 가지 공격적 행동을 하는지 결정하는 단계;
3) 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 단계;
및
4) 투여 단계 후 환자의 CMAI 총점을 결정하는 단계를 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공한다.
본원에 개시된 방법의 일부 구현예에서, 본 개시내용은
1) 투여 단계 전 환자의 CMAI 총점을 결정하는 단계;
2) 투여 단계 전에 환자가 주당 1회 미만으로 발생하는 적어도 두 가지 공격적 행동 및 주당 적어도 1회 발생하는 적어도 하나의 공격적 행동을 하는지 결정하는 단계;
3) 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 단계;
및
4) 투여 단계 후 환자의 CMAI 총점을 결정하는 단계를 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 투여 단계 전 환자의 CMAI 총점과 투여 단계 후 환자의 CMAI 총점 사이의 차이는 1 내지 150, 예를 들어 2 내지 130, 예를 들어 3 내지 110, 예를 들어 4 내지 100, 예를 들어 5 내지 90, 예를 들어 6 내지 80, 예를 들어 7 내지 70, 예를 들어 8 내지 60, 예를 들어 9 내지 50, 예를 들어 10 내지 40이다.
일부 구현예에서, 투여 단계 후 환자의 CMAI 총점은 투여 단계 전의 환자의 CMAI 총점보다 적어도 1% 더 낮고, 예를 들어 1% 내지 70% 더 낮고, 예를 들어 2% 내지 65% 더 낮고, 예를 들어 3% 내지 60% 더 낮고, 예를 들어 4% 내지 55% 더 낮고, 예를 들어 5% 내지 50% 더 낮고, 예를 들어 6% 내지 45% 더 낮고, 예를 들어 7% 내지 40% 더 낮고, 예를 들어 8% 내지 35% 더 낮고, 예를 들어 9% 내지 30% 더 낮고, 예를 들어 10% 내지 25% 더 낮고, 예를 들어 10% 내지 20% 더 낮고, 예를 들어 15% 더 낮다.
본원에 개시된 방법의 일부 구현예에서, 방법은 투여 단계 후 환자에서 CMAI 공격적 행동 점수를 결정하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 투여 단계 전 환자의 CMAI 공격적 행동 점수와 투여 단계 후 환자의 CMAI 공격적 행동 점수 간의 차이는 적어도 1, 예를 들어 1 내지 20, 예를 들어 2 내지 20이고, 예를 들어 3 내지 15, 예를 들어 4 내지 15, 예를 들어 5 내지 15, 예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 15이다.
일부 구현예에서, 투여 단계 후 환자의 CMAI 공격적 행동 점수는 투여 단계 전의 환자의 CMAI 공격적 행동 점수보다 적어도 1% 더 낮고, 예를 들어 1% 내지 70% 더 낮고, 예를 들어 2% 내지 65% 더 낮고, 예를 들어 3% 내지 60% 더 낮고, 예를 들어 4% 내지 55% 더 낮고, 예를 들어 5% 내지 50% 더 낮고, 예를 들어 6% 내지 45% 더 낮고, 예를 들어 7% 내지 40% 더 낮고, 예를 들어 8% 내지 35% 더 낮고, 예를 들어 9% 내지 30% 더 낮고, 예를 들어 10% 내지 25% 더 낮고, 예를 들어 10% 내지 20% 더 낮고, 예를 들어 15% 더 낮다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 환자에서 알츠하이머병과 관련된 신체적으로 비공격적인 불안을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 투여 전에 환자의 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수를 결정하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 환자에서 알츠하이머병과 관련된 신체적으로 비공격적인 불안을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 투여 전에 환자의 CMAI 총점을 결정하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 환자에서 알츠하이머병과 관련된 신체적으로 비공격적인 불안을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 투여 전에 환자의 CMAI 총점을 결정하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 투여 전에 환자의 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수를 결정하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 환자에서 알츠하이머병과 관련된 신체적으로 비공격적인 불안을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 투여 전에 환자의 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수를 결정하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 환자는 10 이상, 예를 들어 10 내지 42, 예를 들어 10 내지 35, 예를 들어 10 내지 30, 예를 들어 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 또는 30의 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 환자에서 알츠하이머병과 관련된 신체적으로 비공격적인 불안을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 환자는 10 이상, 예를 들어 10 내지 42, 예를 들어 10 내지 35, 예를 들어 10 내지 30, 예를 들어 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 또는 30의 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 환자는 10 이상의 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 환자는 11 이상의 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 환자는 12 이상의 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 환자는 13 이상의 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 환자는 14 이상의 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 환자는 15 이상의 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 환자는 16 이상의 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 환자는 17 이상의 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 환자는 18 이상의 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 환자는 19 이상의 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 환자는 20 이상의 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 환자는 21 이상의 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 환자는 22 이상의 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 환자는 23 이상의 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 환자는 24 이상의 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 환자는 25 이상의 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 환자는 26 이상의 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 환자는 27 이상의 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 환자는 28 이상의 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 환자는 29 이상의 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 환자는 30 이상의 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
본원에 개시된 방법의 일부 구현예에서, 본 개시내용은
1) 투여 단계 전 환자의 CMAI 총점을 결정하는 단계;
2) 투여 단계 전에 환자가
a. 하루에 1회 또는 2회 발생하는 적어도 하나의 신체적으로 비공격적인 행동;
b. 주당 적어도 3회 발생하는 적어도 두 가지 신체적으로 비공격적인 행동;
c. 주당 적어도 1회 발생하는 적어도 세 가지 신체적으로 비공격적인 행동; 및/또는
d. 주당 1회 미만 발생하는 적어도 네 가지 신체적으로 비공격적인 행동이 있는지 결정하는 단계;
3) 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 단계; 및
4) 투여 단계 후 환자의 CMAI 총점을 결정하는 단계를 포함하는 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공한다.
본원에 개시된 방법의 일부 구현예에서, 본 개시내용은
1) 투여 단계 전 환자의 CMAI 총점을 결정하는 단계;
2) 투여 단계 전 환자가 하루에 1회 또는 2회 발생하는 적어도 하나의 신체적으로 비공격적인 행동을 하는지 결정하는 단계;
3) 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 단계; 및
4) 투여 단계 후 환자의 CMAI 총점을 결정하는 단계를 포함하는 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공한다.
본원에 개시된 방법의 일부 구현예에서, 본 개시내용은
1) 투여 단계 전 환자의 CMAI 총점을 결정하는 단계;
2) 투여 단계 전 환자가 주당 적어도 3회 발생하는 적어도 두 가지 신체적으로 비공격적인 행동을 하는지 결정하는 단계;
3) 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 단계; 및
4) 투여 단계 후 환자의 CMAI 총점을 결정하는 단계를 포함하는 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공한다.
본원에 개시된 방법의 일부 구현예에서, 본 개시내용은
1) 투여 단계 전 환자의 CMAI 총점을 결정하는 단계;
2) 투여 단계 전 환자가 주당 적어도 1회 발생하는 적어도 세 가지 신체적으로 비공격적인 행동을 하는지 결정하는 단계;
3) 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 단계; 및
4) 투여 단계 후 환자의 CMAI 총점을 결정하는 단계를 포함하는 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공한다.
본원에 개시된 방법의 일부 구현예에서, 본 개시내용은
1) 투여 단계 전 환자의 CMAI 총점을 결정하는 단계;
2) 투여 단계 전 환자가 주당 1회 미만 발생하는 적어도 네 가지 신체적으로 비공격적인 행동을 하는지 결정하는 단계;
3) 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 단계; 및
4) 투여 단계 후 환자의 CMAI 총점을 결정하는 단계를 포함하는 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공한다.
본원에 개시된 방법의 일부 구현예에서, 상기 방법은 투여 단계 후 환자의 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수를 결정하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 투여 단계 전 환자의 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수와 투여 단계 후 환자의 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수 간의 차이는 적어도 1, 예를 들어 1 내지 20, 예를 들어 2 내지 20, 예를 들어 3 내지 15, 예를 들어 4 내지 15, 예를 들어 5 내지 15, 예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 15이다.
일부 구현예에서, 투여 단계 후 환자의 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수는 투여 단계 전 환자의 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수보다 적어도 1% 더 낮고, 예를 들어 1% 내지 70% 더 낮고, 예를 들어 2% 내지 65% 더 낮고, 예를 들어 3% 내지 60% 더 낮고, 예를 들어 4% 내지 55% 더 낮고, 예를 들어 5% 내지 50% 더 낮고, 예를 들어 6% 내지 45% 더 낮고, 예를 들어 7% 내지 40% 더 낮고, 예를 들어 8% 내지 35% 더 낮고, 예를 들어 9% 내지 30% 더 낮고, 예를 들어 10% 내지 25% 더 낮고, 예를 들어 10% 내지 20% 더 낮고, 예를 들어 15% 더 낮다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 환자에서 알츠하이머병과 관련된 언어 불안을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 투여 전 환자의 CMAI 언어적 불안 행동 점수를 결정하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 환자에서 알츠하이머병과 관련된 언어 불안을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 투여 전 환자의 CMAI 총점을 결정하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은, 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 환자에게 투여하는 것을 포함하는 알츠하이머병을 갖는 환자에서 알츠하이머병과 관련된 언어 불안을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 투여 전 환자의 CMAI 총점을 결정하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 투여 전 환자의 CMAI 언어적 불안 행동 점수를 결정하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 투여 전 환자의 CMAI 언어적 불안 행동 점수를 결정하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 환자는 8 이상, 예를 들어 8 내지 28, 예를 들어 12 내지 25, 예를 들어 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 20, 21, 22, 23, 24, 또는 25의 CMAI 언어적 불안 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 환자는 8 이상, 예를 들어 8 내지 28, 예를 들어 12 내지 25, 예를 들어 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 20, 21, 22, 23, 24, 또는 25의 CMAI 언어적 불안 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 환자는 8 이상의 CMAI 언어적 불안 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 환자는 9 이상의 CMAI 언어적 불안 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 환자는 10 이상의 CMAI 언어적 불안 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 환자는 11 이상의 CMAI 언어적 불안 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 환자는 12 이상의 CMAI 언어적 불안 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 환자는 13 이상의 CMAI 언어적 불안 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 환자는 14 이상의 CMAI 언어적 불안 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 환자는 15 이상의 CMAI 언어적 불안 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 환자는 16 이상의 CMAI 언어적 불안 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 환자는 17 이상의 CMAI 언어적 불안 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 환자는 18 이상의 CMAI 언어적 불안 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 환자는 19 이상의 CMAI 언어적 불안 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 환자는 20 이상의 CMAI 언어적 불안 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 환자는 21 이상의 CMAI 언어적 불안 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 환자는 22 이상의 CMAI 언어적 불안 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 환자는 23 이상의 CMAI 언어적 불안 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 환자는 24 이상의 CMAI 언어적 불안 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 환자는 25 이상의 CMAI 언어적 불안 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
본원에 개시된 방법의 일부 구현예에서, 본 개시내용은
1) 투여 단계 전 환자의 CMAI 총점을 결정하는 단계;
2) 투여 단계 전 환자가
a. 하루에 1회 또는 2회 발생하는 적어도 하나의 언어적 불안 행동;
b. 주당 적어도 3회 발생하는 적어도 두 가지 언어적 불안 행동;
c. 주당 적어도 1회 발생하는 적어도 세 가지 언어적 불안 행동;
및/또는
d. 주당 1회 미만 발생하는 적어도 네 가지 언어적 불안 행동을 하는지 결정하는 단계;
3) 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 단계;
및
4) 투여 단계 후 환자의 CMAI 총점을 결정하는 단계를 포함하는 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공한다.
본원에 개시된 방법의 일부 구현예에서, 본 개시내용은
1) 투여 단계 전 환자의 CMAI 총점을 결정하는 단계;
2) 투여 단계 전 환자가 하루에 1회 또는 2회 발생하는 적어도 하나의 언어적 불안 행동을 하는지 결정하는 단계;
3) 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 단계; 및
4) 투여 단계 후 환자의 CMAI 총점을 결정하는 단계를 포함하는 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 환자에서, 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공한다.
본원에 개시된 방법의 일부 구현예에서, 본 개시내용은
1) 투여 단계 전 환자의 CMAI 총점을 결정하는 단계;
2) 투여 단계 전 환자가 주당 적어도 3회 발생하는 적어도 두 가지 언어적 불안 행동을 하는지 결정하는 단계;
3) 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 단계; 및
4) 투여 단계 후 환자의 CMAI 총점을 결정하는 단계를 포함하는 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공한다.
본원에 개시된 방법의 일부 구현예에서, 본 개시내용은
1) 투여 단계 전 환자의 CMAI 총점을 결정하는 단계;
2) 투여 단계 전 환자가 주당 적어도 1회 발생하는 적어도 세 가지 언어적 불안 행동을 하는지 결정하는 단계;
3) 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 단계; 및
4) 투여 단계 후 환자의 CMAI 총점을 결정하는 단계를 포함하는 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공한다.
본원에 개시된 방법의 일부 구현예에서, 본 개시내용은
1) 투여 단계 전 환자의 CMAI 총점을 결정하는 단계;
2) 투여 단계 전 환자가 주당 1회 미만 발생하는 적어도 네 가지 언어적 불안 행동을 하는지 결정하는 단계;
3) 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 단계; 및
4) 투여 단계 후 환자의 CMAI 총점을 결정하는 단계를 포함하는 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공한다.
본원에 개시된 방법의 일부 구현예에서, 상기 방법은 투여 단계 후 환자의 CMAI 언어적 불안 행동 점수를 결정하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 투여 단계 전 환자의 CMAI 언어적 불안 행동 점수와 투여 단계 후 환자의 CMAI 언어적 불안 행동 점수 간의 차이는 적어도 1, 예를 들어 1 내지 20, 예를 들어 2 내지 20, 예를 들어 3 내지 15, 예를 들어 4 내지 15, 예를 들어 5 내지 15, 예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 15이다.
일부 구현예에서, 투여 단계 후 환자의 CMAI 언어적 불안 행동 점수는 투여 단계 전 환자의 CMAI 언어적 불안 행동 점수보다 적어도 1% 더 낮고, 예를 들어 1% 내지 70% 더 낮고, 예를 들어 2% 내지 65% 더 낮고, 예를 들어 3% 내지 60% 더 낮고, 예를 들어 4% 내지 55% 더 낮고, 예를 들어 5% 내지 50% 더 낮고, 예를 들어 6% 내지 45% 더 낮고, 예를 들어 7% 내지 40% 더 낮고, 예를 들어 8% 내지 35% 더 낮고, 예를 들어 9% 내지 30% 더 낮고, 예를 들어 10% 내지 25% 더 낮고, 예를 들어 10% 내지 20% 더 낮고, 예를 들어 15% 더 낮다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 환자에서 알츠하이머병과 관련된 공격적 불안을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 투여 전 환자의 NPI-AA 점수를 결정하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 투여 전 환자의 NPI-AA 점수를 결정하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 투여 전 환자의 NPI-AA 점수를 결정하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 환자에서, 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 환자는 4 이상의 NPI-AA 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 환자는 4 이상의 NPI-AA 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 환자는 3 이상, 예를 들어 3 내지 12, 예를 들어 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10의 NPI-AA 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
본원에 개시된 방법의 일부 구현예에서, 방법은 투여 단계 전 환자의 NPI-AA 점수를 결정하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서 투여 단계 전 NPI-AA 점수는 4 이상이다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 환자에서 알츠하이머병과 관련된 신체적으로 공격적인 불안을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 투여 전 환자의 NPI 이상 운동 행동 점수를 결정하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 투여 전 환자의 NPI 이상 운동 행동 점수를 결정하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 투여 전 환자의 NPI 이상 운동 행동 점수를 결정하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 환자는 4 이상의 NPI 이상 운동 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 환자는 4 이상의 NPI 이상 운동 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 환자는 2 이상, 예를 들어 2 내지 12, 예를 들어 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10의 NPI 이상 운동 행동 도메인 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
본원에 개시된 방법의 일부 구현예에서, 방법은 투여 단계 전 환자의 NPI 이상 운동 행동 도메인 점수를 결정하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서 투여 단계 전 NPI 이상 운동 행동 도메인 점수는 2 이상, 예를 들어 2 내지 12, 예를 들어 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 환자에서 알츠하이머병과 관련된 언어 불안을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 투여 전 환자의 NPI 과민성/불안정성 도메인 점수를 결정하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 투여 전 환자의 NPI 과민성/불안정성 도메인 점수를 결정하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 투여 전 환자의 NPI 과민성/불안정성 도메인 점수를 결정하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 환자는 4 이상의 NPI 과민성/불안정성 도메인 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 환자는 4 이상의 NPI 과민성/불안정성 도메인 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공한다, 상기 환자는 2 이상, 예를 들어 2 내지 12, 예를 들어 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10의 NPI 과민성/불안정성 도메인 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
본원에 개시된 방법의 일부 구현예에서, 방법은 투여 단계 전 환자의 NPI 과민성/불안정성 도메인 점수를 결정하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서 투여 단계 전 NPI 과민성/불안정성 도메인 점수는 2 이상, 예를 들어 2 내지 12, 예를 들어 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다.
본원에 개시된 방법의 일부 구현예에서, 방법은 투여 단계 전 환자의 NPI 총점을 결정하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서 투여 단계 전 NPI 총점은 1 이상이다.
본원에 개시된 방법의 일부 구현예에서, 방법은 투여 단계 후 환자의 NPI-AA 점수를 결정하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 투여 단계 전 환자의 NPI-AA 점수와 투여 단계 후 환자의 NPI-AA 점수 간의 차이는 적어도 1, 예를 들어 1 내지 9, 예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7이다.
본원에 개시된 방법의 일부 구현예에서, 방법은 투여 단계 후 환자의 NPI 이상 운동 행동 도메인 점수를 결정하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 투여 단계 전 환자의 NPI 이상 운동 행동 도메인 점수와 투여 단계 후 환자의 NPI 이상 운동 행동 도메인 점수 간의 차이는 적어도 1, 예를 들어 1 내지 9, 예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7이다.
본원에 개시된 방법의 일부 구현예에서, 방법은 투여 단계 후 환자의 NPI 과민성/불안정성 도메인 점수를 결정하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 투여 단계 전 환자의 NPI 과민성/불안정성 도메인 점수와 투여 단계 후 환자의 NPI 과민성/불안정성 도메인 점수 간의 차이는 적어도 1, 예를 들어 1 내지 9, 예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7이다.
본원에 개시된 방법의 일부 구현예에서, 방법은 투여 단계 후 환자의 NPI 총점을 결정하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 투여 단계 전 환자의 NPI 총점과 투여 단계 후 환자의 NPI 총점 간의 차이는 적어도 1, 예를 들어 1 내지 25, 예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 또는 25이다.
본원에 개시된 방법의 일부 구현예에서, 방법은 투여 단계 전 환자의 MMSE 점수를 결정하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 투여 단계 전 MMSE 점수는 4 내지 30이다.
일부 구현예에서 투여 단계 전 MMSE 점수는 8 내지 24이다.
일부 구현예에서 투여 단계 전 MMSE 점수는 6 내지 26이다.
일부 구현예에서 투여 단계 전 MMSE 점수는 17 이상이다.
본원에 개시된 방법의 일부 구현예에서, 방법은 투여 단계 전 환자의 CGIS-불안 점수를 결정하는 것을 포함한다.
본원에 개시된 방법의 일부 구현예에서, 투여 단계 전 환자의 CGIS-불안 점수는 2 이상이다.
본원에 개시된 방법의 일부 구현예에서, 투여 단계 전 환자의 CGIS-불안 점수는 3 이상이다.
본원에 개시된 방법의 일부 구현예에서, 투여 단계 전 환자의 CGIS-불안 점수는 4 이상이다.
본원에 개시된 방법의 일부 구현예에서, 방법은 투여 단계 후 환자의 mADCS-CGIC-불안 점수를 결정하는 것을 포함한다.
일부 보다 특정한 구현예에서, mADCS-CGIC-불안 점수는 투여 단계 후 2 이하이다.
일부 보다 특정한 구현예에서, mADCS-CGIC-불안 점수는 투여 단계 후 3 이하이다.
일부 보다 특정한 구현예에서, mADCS-CGIC-불안 점수는 투여 단계 후 4 이하이다.
본원에 개시된 방법의 일부 구현예에서, 방법은 투여 단계 후 환자의 PGIC 점수를 결정하는 것을 포함한다.
일부 보다 특정한 구현예에서, PGIC 점수는 투여 단계 후 2 이하이다.
일부 보다 특정한 구현예에서, PGIC 점수는 투여 단계 후 3 이하이다.
일부 보다 특정한 구현예에서, PGIC 점수는 투여 단계 후 4 이하이다.
본원에 개시된 방법의 일부 구현예에서, 방법은 투여 단계 후 환자의 CGIS-불안 점수를 결정하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 투여 단계 후 환자의 CGIS-불안 점수는 투여 단계 전 환자의 CGIS-불안 점수보다 적어도 15% 더 낮고, 예를 들어 적어도 30% 더 낮다.
본 개시내용의 예시적인 구현예는 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 포함하고, 상기 d6-DM은 14.4 mg 내지 22.5 mg의 용량으로 1일 2회 투여되고 퀴니딘 설페이트는 3.9 mg 내지 6.1 mg의 용량으로 1일 2회 투여된다. 본 개시내용의 예시적인 구현예는 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 환자의 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 포함하고 상기 d6-DM은 34.4 mg 내지 53.8 mg의 용량으로 1일 2회 1일 2회 투여되고 퀴니딘 설페이트는 3.9 mg 내지 6.1 mg의 용량으로 1일 2회 투여된다.
본 개시내용의 예시적인 구현예는 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 포함하고, 상기 d6-DM은 14.4 mg 내지 22.5 mg의 용량으로 투여되고 퀴니딘 설페이트는 4.9 mg 용량으로 1일 2회 투여된다. 본 개시내용의 예시적인 구현예는 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 환자의 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 포함하고, 상기 d6-DM은 34.4 mg 내지 53.8 mg의 용량으로 1일 2회 1일 2회 투여되고 퀴니딘 설페이트는 4.9 mg의 용량으로 1일 2회 투여된다.
일부 구현예에서, 상기 d6-DM은 18 mg 용량으로 1일 2회 투여되고 퀴니딘 설페이트는 4.9 mg 용량으로 1일 2회 투여된다. 일부 구현예에서, 상기 d6-DM은 42.63 mg 용량으로 1일 2회 투여되고 퀴니딘 설페이트는 4.9 mg 용량으로 1일 2회 투여된다.
본원에 개시된 방법의 일부 구현예에서, 한 성분 (예를 들어, d6-DM)의 투여는 다른 성분 (예를 들어, 퀴니딘 설페이트)의 투여와 동시에 이루어진다.
본원에 개시된 방법의 일부 구현예에서, 환자는 투여 단계 전에 메만틴으로 치료를 받았거나 치료를 받고 있다.
본원에 개시된 방법의 일부 구현예에서, 환자는 투여 단계 전에 아세틸콜린에스테라제 억제제, 예를 들어 도네페질로 치료를 받았거나 치료를 받고 있다.
본원에 개시된 방법의 일부 구현예에서, 환자는 투여 단계 전에 클로자핀 이외의 비정형 항정신병 약물로 치료를 받았거나 치료를 받고 있다.
본원에 개시된 방법의 일부 구현예에서, 환자는 투여 단계 전에 네파조돈, 삼환계 항우울제, 또는 모노아민 산화효소 억제제 (MAOI) 이외의 항우울제로 치료를 받았거나 치료를 받고 있다.
본원에 개시된 방법의 일부 구현예에서, 환자는 메만틴으로 치료를 받았거나 치료를 받고 있으며, 환자는 투여 단계 전에 항정신병 약물로 치료를 받지 않았으며 치료를 받고 있지 않다.
본원에 개시된 방법의 일부 구현예에서, 환자는 아세틸콜린에스테라제 억제제, 예를 들어 도네페질로 치료를 받았거나 치료를 받고 있으며, 환자는 투여 단계 전에 항정신병 약물로 치료를 받지 않았으며 치료를 받고 있지 않다.
본원에 개시된 방법의 일부 구현예에서, 환자는 메만틴으로 치료를 받았거나 치료를 받고 있으며, 환자는 투여 단계 전에 아세틸콜린에스테라제 억제제, 예를 들어 도네페질로 치료를 받지 않았거나 치료를 받고 있지 않다.
본원에 개시된 방법의 일부 구현예에서, 환자는 아세틸콜린에스테라제 억제제, 예를 들어 도네페질로 치료를 받았거나 치료를 받고 있으며, 환자는 투여 단계 전에 메만틴으로 치료를 받지 않았으며 치료를 받고 있지 않다.
일부 구현예에서, d6-DM은 14.4, mg, 18 mg, 또는 22.5 mg 용량으로, 예를 들어, 1일 1회 또는 2회, 예를 들어, 1일 2회 투여된다. 일부 구현예에서, d6-DM은 14.4 mg 용량으로, 예를 들어, 1일 1회 또는 2회, 예를 들어, 1일 2회 투여된다. 일부 구현예에서, d6-DM은 18 mg 용량으로, 예를 들어, 1일 1회 또는 2회, 예를 들어, 1일 2회 투여된다. 일부 구현예에서, d6-DM은 22.5 mg 용량으로, 예를 들어, 1일 1회 또는 2회, 예를 들어, 1일 2회 투여된다.
일부 구현예에서, d6-DM은 34.4, mg, 42.63 mg, 또는 53.8 mg 용량으로, 예를 들어, 1일 1회 또는 2회, 예를 들어, 1일 2회 투여된다. 일부 구현예에서, d6-DM은 34.4 mg 용량으로, 예를 들어, 1일 1회 또는 2회, 예를 들어, 1일 2회 투여된다. 일부 구현예에서, d6-DM은 42.63 mg 용량으로, 예를 들어, 1일 1회 또는 2회, 예를 들어, 1일 2회 투여된다. 일부 구현예에서, d6-DM은 53.8 mg 용량으로, 예를 들어, 1일 1회 또는 2회, 예를 들어, 1일 2회 투여된다.
일부 구현예에서, 퀴니딘 설페이트는 4.9 mg 용량으로, 예를 들어, 1일 1회 또는 2회, 예를 들어, 1일 2회 투여된다.
중수소화 [d6]-덱스트로메토르판의 화학 구조는 다음과 같다.
R1은 CD3이고; 그리고
R2는 CD3이다.
도 1은 실시예 3에 대한 순차 병렬 비교 설계 도식을 보여준다.
도 2는 실시예 4의 연구에 대해 연구 개략도를 보여준다.
도 2는 실시예 4의 연구에 대해 연구 개략도를 보여준다.
다음의 상세한 설명 및 실시예는 본 개시내용의 특정 구현예를 예시한다. 당업자는 본 개시내용의 범위에 포함되는 본 개시내용의 수많은 변형 및 수정이 있음을 인식할 것이다. 따라서, 특정 실시예에 대한 설명은 본 개시의 범위를 제한하는 것으로 간주되어서는 안 된다.
본 개시내용을 더욱 쉽게 이해할 수 있도록, 상세한 설명 전체에 걸쳐 특정한 용어를 정의한다. 본원에서 달리 정의되지 않는 한, 본 개시내용과 관련하여 사용되는 모든 과학 및 기술 용어는 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.
공개 및 미공개 출원, 특허 및 문헌 참조를 포함하지만 이에 국한되지 않는 여기에 인용된 모든 참조는 전체가 참조로 본원에 포함되며 이로써 본 명세서의 일부가 된다. 인용된 참고 문헌이 여기의 개시내용과 상충하는 범위 내에서 명세서가 우선한다.
본원에 사용된 바와 같이, 단어의 단수 형태는 문맥이 명백하게 달리 지시하지 않는 한, 복수 형태도 포함한다; 예로서, 용어 "일(a)" "하나(an)" 및 "그(the)"는 단수 또는 복수로 이해된다. 예로서, "요소"는 하나 이상의 요소를 의미한다. 용어 "또는"은 특정 문맥에서 달리 나타내지 않는 한 "및/또는"을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "치료하는"은 알츠하이머병과 관련된 불안과 관련된 하나 이상의 행동의 발병, 진행, 중증도 또는 빈도를 개선, 완화 또는 지연시키는 것을 의미한다.
용어 "치료적 유효량의 중수소화 [d6]-덱스트로메토르판 (d6-DM) 하이드로브로마이드 및 퀴니딘 설페이트"는 조합으로 투여될 때 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하기에 충분한 d6-DM의 양 및 퀴니딘 설페이트의 양을 지칭한다. 예로서, d6-DM의 양 및 퀴니딘 설페이트의 양은 환자의 CMAI 공격적 행동 점수를 감소시키기에 충분할 수 있다. 예로서, d6-DM의 양 및 퀴니딘 설페이트의 양은 환자의 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수를 감소시키기에 충분할 수 있다. 예로서, d6-DM의 양 및 퀴니딘 설페이트의 양은 환자의 CMAI 언어적 불안 행동 점수를 감소시키기에 충분할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, d6-DM 및 퀴니딘 설페이트에 적용된 용어 "조합"은 조합하여 투여될 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트 둘 다를 포함하는 단일 약학 조성물 (제제) 또는 각각 d6-DM 또는 퀴니딘 설페이트를 포함하는 2개의 개별 약학 조성물 (제제)을 의미한다.
본원에 사용된 "조합으로" 또는 "공동 투여"로 투여되는 것은 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 하나의 조성물로 동시에, 또는 상이한 조성물로 동시에, 또는 어느 한 순서로 순차적으로 투여하는 것을 지칭한다. "조합으로" 또는 "공동 투여" 투여로 간주되는 순차 투여의 경우, d6-DM 및 퀴니딘 설페이트는 환자의 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 결과로 유익한 효과를 허용하는 시간 간격으로 분리하여 투여한다.
용어 "환자" 또는 "대상체"는 인간을 의미한다. 일부 구현예에서, 환자는 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 인간이다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 기재된 용량은 각각, 중수소화 [d6]-덱스트로메토르판 및 퀴니딘의 브롬화수소염 및 황산염 형태를 지칭한다. 이러한 정보에 기초하여, 당업자는 각 활성 성분의 유리 염기 형태에 대해 상응하는 투여량을 계산할 수 있다. 당업자는 중수소화 [d6]-덱스트로메토르판 염의 분자량 및 중수소화 [d6]-덱스트로메토르판의 유리 염기에 대한 분자량을 계산하고 염에 대해 이 비율을 사용하여 유리 염기에 대한 적절한 투여량도 계산할 수 있다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 방법은 상기 투여 전 환자의 코헨-맨스필드 불안 평가표 (CMAI) 총점을 결정하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 대상체에서 알츠하이머병과 관련된 불안의 치료에 사용하기 위한 중수소화 [d6]-덱스트로메토르판 하이드로브로마이드 (d6-DM) 및 퀴니딘 설페이트를 포함하는 조성물이 본원에서 제공되고, 대상체에게 치료적 유효량의 중수소화 [d6]-덱스트로메토르판 하이드로브로마이드 (d6-DM) 및 퀴니딘 설페이트를 투여함에 있어, 여기서 대상체는 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 환자이고, 여기서 방법은 상기 투여 전 환자의 코헨-맨스필드 불안 평가표 (CMAI) 총점을 결정하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 대상체에서 알츠하이머병과 관련된 불안의 치료에 사용하기 위한 중수소화 [d6]-덱스트로메토르판 하이드로브로마이드 (d6-DM) 및 퀴니딘 설페이트를 포함하는 조성물이 본원에서 제공되고, 여기서 대상체는 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 환자이고, 여기서 방법은 상기 투여 전 환자의 코헨-맨스필드 불안 평가표 (CMAI) 총점을 결정하는 것을 포함한다. 추가로, 본 개시내용은 또한 약제의 제조에서 중수소화 [d6]-덱스트로메토르판 하이드로브로마이드 (d6-DM) 및 퀴니딘 설페이트를 포함하는 조성물의 용도를 제공하고, 여기서 조성물은 대상체에서 알츠하이머병과 관련된 불안의 치료에 투여되고, 여기서 대상체는 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 환자이고, 여기서 방법은 상기 투여 전 환자의 코헨-맨스필드 불안 평가표 (CMAI) 총점을 결정하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 환자는 32 이상, 예를 들어 33 내지 150, 예를 들어 45 내지 120, 예를 들어 55 내지 90의 코헨-맨스필드 불안 평가표 (CMAI) 총점을 갖는 것으로 평가되었다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 대상체에게 치료적 유효량의 중수소화 [d6]-덱스트로메토르판, 또는 그의 염, 및 퀴니딘, 또는 그의 염을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 알츠하이머병과 관련된 공격적 불안을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 치료적 유효량의 중수소화 [d6]-덱스트로메토르판 하이드로브로마이드 (d6-DM) 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 알츠하이머병과 관련된 공격적인 불안을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 대상체에게 치료적 유효량의 중수소화 [d6]-덱스트로메토르판, 또는 그의 염, 및 퀴니딘, 또는 그의 염을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 알츠하이머병과 관련된 공격적인 불안을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 대상체에게 치료적 유효량의 중수소화 [d6]-덱스트로메토르판 하이드로브로마이드 (d6-DM) 및 퀴니딘 설페이트를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 알츠하이머병과 관련된 공격적인 불안을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 환자에서 알츠하이머병과 관련된 공격적인 불안을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 환자에서 알츠하이머병과 관련된 공격적인 불안을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 대상체에게 치료적 유효량의 중수소화 [d6]-덱스트로메토르판, 또는 그의 염, 및 퀴니딘, 또는 그의 염을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 알츠하이머병과 관련된 신체적으로 비공격적인 불안을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 구현예에서, 대상체에게 치료적 유효량의 중수소화 [d6]-덱스트로메토르판 하이드로브로마이드 (d6-DM) 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 알츠하이머병과 관련된 신체적으로 비공격적인 불안을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 대상체에게 치료적 유효량의 중수소화 [d6]-덱스트로메토르판, 또는 그의 염, 및 퀴니딘, 또는 그의 염을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는 대상체에서 알츠하이머병과 관련된 신체적으로 비공격적인 불안을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 대상체에게 치료적 유효량의 중수소화 [d6]-덱스트로메토르판 하이드로브로마이드 (d6-DM) 및 퀴니딘 설페이트를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 알츠하이머병과 관련된 신체적으로 비공격적인 불안을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 환자에서 알츠하이머병과 관련된 신체적으로 비공격적인 불안을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 환자에서 알츠하이머병과 관련된 신체적으로 비공격적인 불안을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 대상체에게 치료적 유효량의 중수소화 [d6]-덱스트로메토르판, 또는 그의 염, 및 퀴니딘, 또는 그의 염을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 알츠하이머병과 관련된 언어 불안을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 대상체에게 치료적 유효량의 중수소화 [d6]-덱스트로메토르판 하이드로브로마이드 (d6-DM) 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 알츠하이머병과 관련된 언어 불안을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 대상체에게 치료적 유효량의 중수소화 [d6]-덱스트로메토르판, 또는 그의 염, 및 퀴니딘, 또는 그의 염을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 알츠하이머병과 관련된 언어 불안을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 대상체에게 치료적 유효량의 중수소화 [d6]-덱스트로메토르판 하이드로브로마이드 (d6-DM) 및 퀴니딘 설페이트를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 알츠하이머병과 관련된 언어 불안을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 환자에서 알츠하이머병과 관련된 언어 불안을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 환자에서 알츠하이머병과 관련된 언어 불안을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 환자에서 알츠하이머병과 관련된 공격적 불안을 치료하는 방법을 제공하고, 여기서 방법은 상기 투여 전 환자의 CMAI 공격적 행동 점수를 결정하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 환자에서 알츠하이머병과 관련된 공격적 불안을 치료하는 방법을 제공하고, 여기서 방법은 상기 투여 전 환자의 CMAI 총점을 결정하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 d6- DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 환자에서 알츠하이머병과 관련된 공격적 불안을 치료하는 방법을 제공하고, 여기서 방법은 상기 투여 전 환자의 CMAI 총점을 결정하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공하고, 여기서 방법은 상기 투여 전 환자의 CMAI 공격적 행동 점수를 결정하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공하고, 여기서 방법은 상기 투여 전 환자의 CMAI 공격적 행동 점수를 결정하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공하고, 여기서 환자는 15 이상, 예를 들어 15 내지 84, 15 내지 70, 예를 들어 15 내지 55, 예를 들어 15 내지 40, 예를 들어 15, 16, 17, 18, 19 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 또는 40의 CMAI 공격성 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공하고, 여기서 환자는 15 이상, 예를 들어 15 내지 84, 예를 들어 15 내지 70, 예를 들어 15 내지 55, 예를 들어 15 내지 40, 예를 들어 15, 16, 17, 18, 19 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 또는 40의 CMAI 공격성 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 환자는 15 이상의 CMAI 공격성 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 환자는 16 이상의 CMAI 공격성 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 환자는 17 이상의 CMAI 공격성 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 환자는 18 이상의 CMAI 공격성 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 환자는 19 이상의 CMAI 공격성 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 환자는 20 이상의 CMAI 공격성 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 환자는 21 이상의 CMAI 공격성 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 환자는 22 이상의 CMAI 공격성 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 환자는 23 이상의 CMAI 공격성 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 환자는 24 이상의 CMAI 공격성 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 환자는 25 이상의 CMAI 공격성 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 환자는 26 이상의 CMAI 공격성 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 환자는 27 이상의 CMAI 공격성 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 환자는 28 이상의 CMAI 공격성 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 환자는 29 이상의 CMAI 공격성 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 환자는 30 이상의 CMAI 공격성 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 환자는 31 이상의 CMAI 공격성 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 환자는 32 이상의 CMAI 공격성 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 환자는 33 이상의 CMAI 공격성 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 환자는 34 이상의 CMAI 공격성 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 환자는 35 이상의 CMAI 공격성 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 환자는 36 이상의 CMAI 공격성 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 환자는 37 이상의 CMAI 공격성 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 환자는 38 이상의 CMAI 공격성 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 환자는 39 이상의 CMAI 공격성 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 환자는 40 이상의 CMAI 공격성 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 방법은 다음 CMAI 공격적 행동 항목 (즉, "공격적 행동") 중 적어도 하나에 대해 투여 단계 전 환자의 점수를 결정하는 것을 포함한다 (CMAI 매뉴얼에 따른 CMAI 총점을 평가하기 위해 본원의 다른 곳에서 설명된 방법에 따라 평가됨, 단, 발생 빈도에 기초한 점수는 이들 구현예의 방법에 따른 CMAI 공격적 행동 항목 중 적어도 하나에 대해서만 결정될 필요가 있음):
1) 때리기 (자신 포함);
2) 발로 차기;
3) 사람들을 붙잡기;
4) 밀기;
5) 물건 던지기;
6) 물기;
7) 긁기;
8) 침 뱉기;
9) 자신이나 타인 해치기;
10) 물건을 찢거나 재산을 파괴하기;
11) 비명; 또는
12) 저주 또는 언어 공격.
다음과 같은 공격적인 행동 항목:
1) 때리기 (자신 포함);
2) 발로 차기;
3) 사람들을 붙잡기;
4) 밀기;
5) 물건 던지기;
6) 물기;
7) 긁기;
8) 침 뱉기;
9) 자신이나 타인 해치기;
10) 물건을 찢거나 재산을 파괴하기;
11) 비명; 및
12) 저주 또는 언어 공격
은 "F1" 행동으로도 지칭된다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 환자는 위에 말한 CMAI 공격적 행동 항목 1) 내지 12) 중 적어도 하나에 대해 2 이상의 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 환자는 위에 말한 CMAI 공격적 행동 항목 1) 내지 12) 중 적어도 하나에 대해 2 내지 7, 예를 들어 2 내지 5의 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
본원에 개시된 방법의 일부 구현예에서, 방법은 투여 단계 후 환자의 CMAI 총점을 결정하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 투여 단계 후 환자의 CMAI 총점과 투여 단계 전 환자의 투여 단계 후 환자의 CMAI 총점 간의 차이는 1 내지 150, 예를 들어 2 내지 130, 예를 들어 3 내지 110, 예를 들어 4 내지 100, 예를 들어 5 내지 90, 예를 들어 6 내지 80, 예를 들어 7 내지 70, 예를 들어 8 내지 60, 예를 들어 9 내지 50, 예를 들어 10 내지 40이다.
일부 구현예에서, 투여 단계 후 환자의 CMAI 총점은 투여 단계 전 환자의 CMAI 총점보다 적어도 1% 더 낮고, 예를 들어 1% 내지 70% 더 낮고, 예를 들어 2% 내지 65% 더 낮고, 예를 들어 3% 내지 60% 더 낮고, 예를 들어 4% 내지 55% 더 낮고, 예를 들어 5% 내지 50% 더 낮고, 예를 들어 6% 내지 45% 더 낮고, 예를 들어 7% 내지 40% 더 낮고, 예를 들어 8% 내지 35% 더 낮고, 예를 들어 9% 내지 30% 더 낮고, 예를 들어 10% 내지 25% 더 낮고, 예를 들어 10% 내지 20% 더 낮고, 예를 들어 15% 더 낮다.
본원에 개시된 방법의 일부 구현예에서, 방법은 투여 단계 후 환자의 CMAI 공격적 행동 점수를 결정하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 투여 단계 전 환자의 CMAI 공격적 행동 점수와 투여 단계 후 환자의 CMAI 공격적 행동 점수 간의 차이는 적어도 1, 예를 들어 1 내지 20, 예를 들어 2 내지 20, 예를 들어 3 내지 15, 예를 들어 4 내지 15, 예를 들어 5 내지 15, 예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 15이다.
일부 구현예에서, 투여 단계 후 환자의 CMAI 공격적 행동 점수는 투여 단계 전 환자의 CMAI 공격적 행동 점수보다 적어도 1% 더 낮고, 예를 들어 1% 내지 70% 더 낮고, 예를 들어 2% 내지 65% 더 낮고, 예를 들어 3% 내지 60% 더 낮고, 예를 들어 4% 내지 55% 더 낮고, 예를 들어 5% 내지 50% 더 낮고, 예를 들어 6% 내지 45% 더 낮고, 예를 들어 7% 내지 40% 더 낮고, 예를 들어 8% 내지 35% 더 낮고, 예를 들어 9% 내지 30% 더 낮고, 예를 들어 10% 내지 25% 더 낮고, 예를 들어 10% 내지 20% 더 낮고, 예를 들어 15% 더 낮다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공하고, 여기서 환자는 투여 단계 전 33 이상, 예를 들어 33 내지 203, 예를 들어 45 내지 120, 예를 들어 55 내지 90의 코헨-맨스필드 불안 평가표 (CMAI) 총점을 갖는 것으로 평가되었고, 방법은 투여 단계 후 환자의 CMAI 총점을 결정하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 중수소화 [d6]-덱스트로메토르판 하이드로브로마이드 (d6-DM) 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공하고, 여기서 방법은 상기 투여 전 환자의 CMAI 총점 및 CMAI 공격적 행동 점수를 결정하는 것을 포함하고, 여기서 환자는 투여 단계 전 33 이상, 예를 들어 33 내지 203, 예를 들어 45 내지 120, 예를 들어 55 내지 90의 코헨-맨스필드 불안 평가표 (CMAI) 총점을 갖는 것으로 평가되었고 방법은 투여 단계 후 환자의 CMAI 총점을 결정하는 것을 포함한다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 투여 단계 전 환자의 CMAI 총점과 투여 단계 후 환자의 CMAI 총점 간의 차이는 적어도 1, 예를 들어 1 내지 150, 예를 들어 2 내지 130, 예를 들어 3 내지 110, 예를 들어 4 내지 100, 예를 들어 5 내지 90, 예를 들어 6 내지 80, 예를 들어 7 내지 70, 예를 들어 8 내지 60, 예를 들어 9 내지 50, 예를 들어 10 내지 40이다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 중수소화 [d6]-덱스트로메토르판 하이드로브로마이드 (d6-DM) 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공하고, 여기서 방법은 상기 투여 전 환자의 CMAI 총점 및 CMAI 공격적 행동 점수를 결정하는 것을 포함하고, 여기서 환자는 투여 단계 전 15 이상, 예를 들어 15 내지 84, 예를 들어 15 내지 70, 예를 들어 15 내지 55, 예를 들어 15 내지 40, 예를 들어 15, 16, 17, 18, 19 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 또는 40의 CMAI 공격성 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었고, 방법은 투여 단계 후 환자의 CMAI 총점을 결정하는 것을 포함한다. 일부 보다 특정한 구현예에서, 투여 단계 전 환자의 CMAI 총점과 투여 단계 후 환자의 CMAI 총점 간의 차이는 적어도 1, 예를 들어 1 내지 150, 예를 들어 2 내지 130, 예를 들어 3 내지 110, 예를 들어 4 내지 100, 예를 들어 5 내지 90, 예를 들어 6 내지 80, 예를 들어 7 내지 70, 예를 들어 8 내지 60, 예를 들어 9 내지 50, 예를 들어 10 내지 40이다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공하고, 여기서 환자는 투여 단계 전 33 이상, 예를 들어 33 내지 203, 예를 들어 45 내지 120, 예를 들어 55 내지 90의 코헨-맨스필드 불안 평가표 (CMAI) 총점을 갖는 것으로 평가되었고 방법은 투여 단계 후 환자의 CMAI 공격적 행동 점수를 결정하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 중수소화 [d6]-덱스트로메토르판 하이드로브로마이드 (d6-DM) 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공하고, 여기서 방법은 상기 투여 전 환자의 CMAI 총점 및 CMAI 공격적 행동 점수를 결정하는 것을 포함하고, 여기서 환자는 투여 단계 전 33 이상, 예를 들어 33 내지 203, 예를 들어 45 내지 120, 예를 들어 55 내지 90의 코헨-맨스필드 불안 평가표 (CMAI) 총점을 갖는 것으로 평가되었고 방법은 투여 단계 후 환자의 CMAI 공격적 행동 점수를 결정하는 것을 포함한다. 일부 보다 특정한 구현예에서, 투여 단계 전 환자의 CMAI 공격적 행동 점수와 투여 단계 후 환자의 CMAI 공격적 행동 점수 간의 차이는 적어도 1, 예를 들어 1 내지 20, 예를 들어 2 내지 20, 예를 들어 3 내지 15, 예를 들어 4 내지 15, 예를 들어 5 내지 15, 예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 15이다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 중수소화 [d6]-덱스트로메토르판 하이드로브로마이드 (d6-DM) 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공하고, 여기서 방법은 상기 투여 전 환자의 CMAI 총점 및 CMAI 공격적 행동 점수를 결정하는 것을 포함하고, 여기서 환자는 투여 단계 전 15 이상, 예를 들어 15 내지 84, 예를 들어 15 내지 70, 예를 들어 15 내지 55, 예를 들어 15 내지 40, 예를 들어 15, 16, 17, 18, 19 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 또는 40의 CMAI 공격성 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었고 방법은 투여 단계 후 환자의 CMAI 공격적 행동 점수를 결정하는 것을 포함한다. 일부 보다 특정한 구현예에서, 투여 단계 전 환자의 CMAI 공격적 행동 점수와 투여 단계 후 환자의 CMAI 공격적 행동 점수 간의 차이는 적어도 1, 예를 들어 1 내지 20, 예를 들어 2 내지 20, 예를 들어 3 내지 15, 예를 들어 4 내지 15, 예를 들어 5 내지 15, 예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 15이다.
일부 구현예에서, 투여 단계 후 환자의 CMAI 공격적 행동 점수는 투여 단계 전 환자의 CMAI 공격적 행동 점수보다 적어도 1% 더 낮고, 예를 들어 1% 내지 70% 더 낮고, 예를 들어 2% 내지 65% 더 낮고, 예를 들어 3% 내지 60% 더 낮고, 예를 들어 4% 내지 55% 더 낮고, 예를 들어 5% 내지 50% 더 낮고, 예를 들어 6% 내지 45% 더 낮고, 예를 들어 7% 내지 40% 더 낮고, 예를 들어 8% 내지 35% 더 낮고, 예를 들어 9% 내지 30% 더 낮고, 예를 들어 10% 내지 25% 더 낮고, 예를 들어 10% 내지 20% 더 낮고, 예를 들어 15% 더 낮다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 환자에서 알츠하이머병과 관련된 신체적으로 비공격적인 불안을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 방법은 상기 투여 전 환자의 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수를 결정하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 환자에서 알츠하이머병과 관련된 신체적으로 비공격적인 불안을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 방법은 상기 투여 전 환자의 CMAI 총점을 결정하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는 알츠하이머병을 갖는 환자에서 알츠하이머병과 관련된 신체적으로 비공격적인 불안을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 방법은 상기 투여 전 환자의 CMAI 총점을 결정하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 방법은 상기 투여 전 환자의 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수를 결정하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 방법은 상기 투여 전 환자의 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수를 결정하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 환자는 10 이상, 예를 들어 10 내지 42, 예를 들어 10 내지 35, 예를 들어 10 내지 30, 예를 들어 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 또는 30의 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 환자는 10 이상, 예를 들어 10 내지 42, 예를 들어 10 내지 35, 예를 들어 10 내지 30, 예를 들어 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 또는 30의 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 환자는 10 이상의 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 환자는 11 이상의 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 환자는 12 이상의 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 환자는 13 이상의 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 환자는 14 이상의 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 환자는 15 이상의 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 환자는 16 이상의 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 환자는 17 이상의 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 환자는 18 이상의 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 환자는 19 이상의 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 환자는 20 이상의 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 환자는 21 이상의 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 환자는 22 이상의 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 환자는 23 이상의 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 환자는 24 이상의 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 환자는 25 이상의 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 환자는 26 이상의 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 환자는 27 이상의 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 환자는 28 이상의 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 환자는 29 이상의 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 환자는 30 이상의 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
본원에 개시된 방법의 일부 구현예에서, 본 개시내용은
1) 투여 단계 전 환자의 CMAI 총점을 결정하는 단계;
2) 투여 단계 전 환자가
a. 하루에 1회 또는 2회 발생하는 적어도 하나의 신체적으로 비공격적인 행동;
b. 주당 적어도 3회 발생하는 적어도 두 가지 신체적으로 비공격적인 행동;
c. 주당 적어도 1회 발생하는 적어도 세 가지 신체적으로 비공격적인 행동; 및/또는
d. 주당 1회 미만 발생하는 적어도 네 가지 신체적으로 비공격적인 행동을 하는지 결정하는 단계;
3) 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 단계; 및
4) 투여 단계 후 환자의 CMAI 총점을 결정하는 단계를 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공한다.
본원에 개시된 방법의 일부 구현예에서, 본 개시내용은
1) 투여 단계 전 환자의 CMAI 공격적 행동 점수를 결정하는 단계;
2) 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 단계; 및
3) 투여 단계 후 환자의 CMAI 공격적 행동 점수를 결정하는 단계를 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공한다.
본원에 개시된 방법의 일부 구현예에서, 본 개시내용은
1) 투여 단계 전 환자의 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수를 결정하는 단계;
2) 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 단계; 및
3) 투여 단계 후 환자의 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수를 결정하는 단계를 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공한다.
본원에 개시된 방법의 일부 구현예에서, 본 개시내용은
1) 투여 단계 전 환자의 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수를 결정하는 단계;
2) 투여 단계 전 환자가
a. 하루에 1회 또는 2회 발생하는 적어도 하나의 신체적으로 비공격적인 행동;
b. 주당 적어도 3회 발생하는 적어도 두 가지 신체적으로 비공격적인 행동;
c. 주당 적어도 1회 발생하는 적어도 세 가지 신체적으로 비공격적인 행동; 및/또는
d. 주당 1회 미만 발생하는 적어도 네 가지 신체적으로 비공격적인 행동이 있는지 결정하는 단계;
3) 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 단계; 및
4) 투여 단계 후 환자의 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수를 결정하는 단계를 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공한다.
본원에 개시된 방법의 일부 구현예에서, 본 개시내용은
1) 투여 단계 전 환자의 CMAI 총점을 결정하는 단계;
2) 투여 단계 전 환자가 하루에 1회 또는 2회 발생하는 적어도 하나의 신체적으로 비공격적인 행동을 하는지 결정하는 단계;
3) 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 단계; 및
4) 투여 단계 후 환자의 CMAI 총점을 결정하는 단계를 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공한다.
본원에 개시된 방법의 일부 구현예에서, 본 개시내용은
1) 투여 단계 전 환자의 CMAI 총점을 결정하는 단계;
2) 투여 단계 전 환자가 주당 적어도 3회 발생하는 적어도 두 가지 신체적으로 비공격적인 행동을 하는지 결정하는 단계;
3) 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 단계; 및
4) 투여 단계 후 환자의 CMAI 총점을 결정하는 단계를 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공한다.
본원에 개시된 방법의 일부 구현예에서, 본 개시내용은
1) 투여 단계 전 환자의 CMAI 총점을 결정하는 단계;
2) 투여 단계 전 환자가 주당 적어도 1회 발생하는 적어도 세 가지 신체적으로 비공격적인 행동을 하는지 결정하는 단계;
3) 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 단계; 및
4) 투여 단계 후 환자의 CMAI 총점을 결정하는 단계를 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공한다.
본원에 개시된 방법의 일부 구현예에서, 본 개시내용은
1) 투여 단계 전 환자의 CMAI 총점을 결정하는 단계;
2) 투여 단계 전 환자가 주당 1회 미만 발생하는 적어도 네 가지 신체적으로 비공격적인 행동을 하는지 결정하는 단계;
3) 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 단계; 및
4) 투여 단계 후 환자의 CMAI 총점을 결정하는 단계를 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공한다.
본원에 개시된 방법의 일부 구현예에서, 방법은 투여 단계 후 환자의 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수를 결정하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 투여 단계 전 환자의 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수와 투여 단계 후 환자의 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수 간의 차이는 적어도 1, 예를 들어 1 내지 20, 예를 들어 2 내지 20, 예를 들어 3 내지 15, 예를 들어 4 내지 15, 예를 들어 5 내지 15, 예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 15이다.
일부 구현예에서, 투여 단계 후 환자의 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수는 투여 단계 전 환자의 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수보다 적어도 1% 더 낮고, 예를 들어 1% 내지 70% 더 낮고, 예를 들어 2% 내지 65% 더 낮고, 예를 들어 3% 내지 60% 더 낮고, 예를 들어 4% 내지 55% 더 낮고, 예를 들어 5% 내지 50% 더 낮고, 예를 들어 6% 내지 45% 더 낮고, 예를 들어 7% 내지 40% 더 낮고, 예를 들어 8% 내지 35% 더 낮고, 예를 들어 9% 내지 30% 더 낮고, 예를 들어 10% 내지 25% 더 낮고, 예를 들어 10% 내지 20% 더 낮고, 예를 들어 15% 더 낮다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 환자에서 알츠하이머병과 관련된 언어 불안을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 방법은 상기 투여 전 환자의 CMAI 언어적 불안 행동 점수를 결정하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 환자에서 알츠하이머병과 관련된 언어 불안을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 방법은 상기 투여 전 환자의 CMAI 총점을 결정하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 환자에서 알츠하이머병과 관련된 언어 불안을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 방법은 상기 투여 전 환자의 CMAI 총점을 결정하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 방법은 상기 투여 전 환자의 CMAI 언어적 불안 행동 점수를 결정하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 방법은 상기 투여 전 환자의 CMAI 언어적 불안 행동 점수를 결정하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 환자는 8 이상, 예를 들어 8 내지 28, 예를 들어 12 내지 25, 예를 들어 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 20, 21, 22, 23, 24, 또는 25의 CMAI 언어적 불안 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 환자는 8 이상, 예를 들어 8 내지 28, 예를 들어 12 내지 25, 예를 들어 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 20, 21, 22, 23, 24, 또는 25의 CMAI 언어적 불안 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 환자는 8 이상의 CMAI 언어적 불안 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 환자는 9 이상의 CMAI 언어적 불안 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 환자는 10 이상의 CMAI 언어적 불안 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 환자는 11 이상의 CMAI 언어적 불안 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 환자는 12 이상의 CMAI 언어적 불안 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 환자는 13 이상의 CMAI 언어적 불안 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 환자는 14 이상의 CMAI 언어적 불안 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 환자는 15 이상의 CMAI 언어적 불안 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 환자는 16 이상의 CMAI 언어적 불안 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 환자는 17 이상의 CMAI 언어적 불안 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 환자는 18 이상의 CMAI 언어적 불안 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 환자는 19 이상의 CMAI 언어적 불안 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 환자는 20 이상의 CMAI 언어적 불안 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 환자는 21 이상의 CMAI 언어적 불안 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 환자는 22 이상의 CMAI 언어적 불안 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 환자는 23 이상의 CMAI 언어적 불안 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 환자는 24 이상의 CMAI 언어적 불안 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 환자는 25 이상의 CMAI 언어적 불안 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
본원에 개시된 방법의 일부 구현예에서, 본 개시내용은
1) 투여 단계 전 환자의 CMAI 총점을 결정하는 단계;
2) 투여 단계 전 환자가
a. 하루에 1회 또는 2회 발생하는 적어도 하나의 언어적 불안 행동;
b. 주당 적어도 3회 발생하는 적어도 두 가지 언어적 불안 행동;
c. 주당 적어도 1회 발생하는 적어도 세 가지 언어적 불안 행동;
및/또는
d. 주당 1회 미만 발생하는 적어도 네 가지 언어적 불안 행동이 있는지를 결정하는 단계;
3) 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 단계; 및
4) 투여 단계 후 환자의 CMAI 총점을 결정하는 단계를 포함하는 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공한다.
본원에 개시된 방법의 일부 구현예에서, 본 개시내용은
1) 투여 단계 전 환자의 CMAI 총점을 결정하는 단계;
2) 투여 단계 전 환자가 하루에 1회 또는 2회 발생하는 적어도 하나의 언어적 불안 행동을 하는지 결정하는 단계;
3) 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 단계; 및
4) 투여 단계 후 환자의 CMAI 총점을 결정하는 단계를 포함하는 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공한다.
본원에 개시된 방법의 일부 구현예에서, 본 개시내용은
1) 투여 단계 전 환자의 CMAI 총점을 결정하는 단계;
2) 투여 단계 전 환자가 주당 적어도 3회 발생하는 적어도 두 가지 언어적 불안 행동을 하는지 결정하는 단계;
3) 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 단계; 및
4) 투여 단계 후 환자의 CMAI 총점을 결정하는 단계를 포함하는 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공한다.
본원에 개시된 방법의 일부 구현예에서, 본 개시내용은
1) 투여 단계 전 환자의 CMAI 총점을 결정하는 단계;
2) 투여 단계 전 환자가 주당 적어도 1회 발생하는 적어도 세 가지 언어적 불안 행동을 하는지 결정하는 단계;
3) 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 단계; 및
4) 투여 단계 후 환자의 CMAI 총점을 결정하는 단계를 포함하는 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공한다.
본원에 개시된 방법의 일부 구현예에서, 본 개시내용은
1) 투여 단계 전 환자의 CMAI 총점을 결정하는 단계;
2) 투여 단계 전 환자가 주당 1회 미만 발생하는 적어도 네 가지 언어적 불안 행동을 하는지 결정하는 단계;
3) 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 단계; 및
4) 투여 단계 후 환자의 CMAI 총점을 결정하는 단계를 포함하는 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공한다.
본원에 개시된 방법의 일부 구현예에서, 방법은 투여 단계 후 환자의 CMAI 언어적 불안 행동 점수를 결정하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 투여 단계 전 환자의 CMAI 언어적 불안 행동 점수와 투여 단계 후 환자의 CMAI 언어적 불안 행동 점수 간의 차이는 적어도 1, 예를 들어 1 내지 20, 예를 들어 2 내지 20, 예를 들어 3 내지 15, 예를 들어 4 내지 15, 예를 들어 5 내지 15, 예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 15이다.
일부 구현예에서, 투여 단계 후 환자의 CMAI 언어적 불안 행동 점수는 투여 단계 전 환자의 CMAI 언어적 불안 행동 점수보다 적어도 1% 더 낮고, 예를 들어 1% 내지 70% 더 낮고, 예를 들어 2% 내지 65% 더 낮고, 예를 들어 3% 내지 60% 더 낮고, 예를 들어 4% 내지 55% 더 낮고, 예를 들어 5% 내지 50% 더 낮고, 예를 들어 6% 내지 45% 더 낮고, 예를 들어 7% 내지 40% 더 낮고, 예를 들어 8% 내지 35% 더 낮고, 예를 들어 9% 내지 30% 더 낮고, 예를 들어 10% 내지 25% 더 낮고, 예를 들어 10% 내지 20% 더 낮고, 예를 들어 15% 더 낮다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 방법은 투여 단계 전 환자의 CMAI 총점 및 다음 CMAI 공격적 행동 중 적어도 하나에 대한 점수를 결정하는 것을 포함하고:
1) 때리기 (자신 포함);
2) 발로 차기;
3) 사람들을 붙잡기;
4) 밀기;
5) 물건 던지기;
6) 물기;
7) 긁기;
8) 침 뱉기;
9) 자신이나 타인 해치기;
10) 물건을 찢거나 재산을 파괴하기;
11) 비명; 또는
12) 저주 또는 언어 공격.
여기서 방법은 CMAI 공격적 행동 항목 1) 내지 12) 중 적어도 하나에 대해 투여 단계 후 환자의 점수를 결정하는 것을 포함한다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 환자는 투여 단계 전 CMAI 공격적 행동 항목 1) 내지 12) 중 적어도 하나에 대해 2 이상의 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 투여 단계 전 환자의 CMAI 공격적 행동 항목 1) 내지 12) 중 적어도 하나에 대한 점수와 투여 단계 후 환자의 CMAI 공격적 행동 항목 1) 내지 12) 중 적어도 하나에 대한 점수 간의 차이는 적어도 1이다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 상기 투여 단계 전 환자의 CMAI 공격적 행동 항목 1) 내지 12) 중 적어도 하나에 대한 점수와 투여 단계 후 환자의 CMAI 공격적 행동 항목 1) 내지 12) 중 적어도 하나에 대한 점수 간의 차이는 적어도 1, 예를 들어 1 내지 6, 예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 방법은 다음 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 항목 ("신체적으로 비공격적인 행동") 중 적어도 하나에 대해 투여 단계 전 환자의 점수를 결정하는 단계를 포함한다 (CMAI 매뉴얼에 따른 CMAI 총점을 평가하기 위해 본원의 다른 곳에서 설명된 방법에 따라 평가됨, 단, 발생 빈도에 기초한 점수는 이들 구현예의 방법에 따른 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 항목 중 적어도 하나에 대해 결정될 필요가 있음):
1) 서성거림 및/또는 목적 없는 방황
2) 다른 장소로 가려는 시도;
3) 전반적인 안절부절;
4) 부적절한 옷을 입거나 옷을 벗는 행위;
5) 물건을 부적절하게 취급하는 행위; 또는
6) 반복적인 매너리즘 수행.
상기 신체적으로 비공격적인 행동 항목은 또한 "F2" 행동으로도 지칭된다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 환자는 상기 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 항목 1) 내지 6) 중 적어도 하나에 대해 2 이상의 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 환자는 상기 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 항목 1) 내지 6) 중 적어도 하나에 대해 2 내지 7, 예를 들어 2 내지 5의 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
본원에 개시된 방법의 일부 구현예에서, 방법은 투여 단계 후 환자의 CMAI 총점을 결정하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 투여 단계 전 환자의 CMAI 총점과 투여 단계 후 환자의 CMAI 총점 간의 차이는 1 내지 150, 예를 들어 2 내지 130, 예를 들어 3 내지 110, 예를 들어 4 내지 100, 예를 들어 5 내지 90, 예를 들어 6 내지 80, 예를 들어 7 내지 70, 예를 들어 8 내지 60, 예를 들어 9 내지 50, 예를 들어 10 내지 40이다.
일부 구현예에서, 투여 단계 후 환자의 CMAI 총점은 투여 단계 전 환자의 CMAI 총점보다 적어도 1% 더 낮고, 예를 들어 1% 내지 70% 더 낮고, 예를 들어 2% 내지 65% 더 낮고, 예를 들어 3% 내지 60% 더 낮고, 예를 들어 4% 내지 55% 더 낮고, 예를 들어 5% 내지 50% 더 낮고, 예를 들어 6% 내지 45% 더 낮고, 예를 들어 7% 내지 40% 더 낮고, 예를 들어 8% 내지 35% 더 낮고, 예를 들어 9% 내지 30% 더 낮고, 예를 들어 10% 내지 25% 더 낮고, 예를 들어 10% 내지 20% 더 낮고, 예를 들어 15% 더 낮다.
본원에 개시된 방법의 일부 구현예에서, 방법은 투여 단계 후 환자의 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수를 결정하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 투여 단계 전 환자의 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수와 투여 단계 후 환자의 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수 간의 차이는 적어도 1, 예를 들어 1 내지 20, 예를 들어 2 내지 20, 예를 들어 3 내지 15, 예를 들어 4 내지 15, 예를 들어 5 내지 15, 예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 15이다.
일부 구현예에서, 투여 단계 후 환자의 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수는 투여 단계 전 환자의 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수보다 적어도 1% 더 낮고, 예를 들어 1% 내지 70% 더 낮고, 예를 들어 2% 내지 65% 더 낮고, 예를 들어 3% 내지 60% 더 낮고, 예를 들어 4% 내지 55% 더 낮고, 예를 들어 5% 내지 50% 더 낮고, 예를 들어 6% 내지 45% 더 낮고, 예를 들어 7% 내지 40% 더 낮고, 예를 들어 8% 내지 35% 더 낮고, 예를 들어 9% 내지 30% 더 낮고, 예를 들어 10% 내지 25% 더 낮고, 예를 들어 10% 내지 20% 더 낮고, 예를 들어 15% 더 낮다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 환자는 투여 단계 전 33 이상, 예를 들어 33 내지 203, 예를 들어 45 내지 120, 예를 들어 55 내지 90의 코헨-맨스필드 불안 평가표 (CMAI) 총점을 갖는 것으로 평가되고, 방법은 투여 단계 후 환자의 CMAI 총점을 결정하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 중수소화 [d6]-덱스트로메토르판 하이드로브로마이드 (d6-DM) 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 방법은 상기 투여 전 환자의 CMAI 총점 및 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수를 결정하는 것을 포함하고, 여기서 투여 단계 전 33 이상, 예를 들어 33 내지 150, 예를 들어 45 내지 120, 예를 들어 55 내지 90의 코헨-맨스필드 불안 평가표 (CMAI) 총점을 갖는 것으로 평가되었고 방법은 투여 단계 후 환자의 CMAI 총점을 결정하는 것을 포함한다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 투여 단계 전 환자의 CMAI 총점과 투여 단계 후 환자의 CMAI 총점 간의 차이는 적어도 1, 예를 들어 1 내지 150, 예를 들어 2 내지 130, 예를 들어 3 내지 110, 예를 들어 4 내지 100, 예를 들어 5 내지 90, 예를 들어 6 내지 80, 예를 들어 7 내지 70, 예를 들어 8 내지 60, 예를 들어 9 내지 50, 예를 들어 10 내지 40이다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 중수소화 [d6]-덱스트로메토르판 하이드로브로마이드 (d6-DM) 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 방법은 상기 투여 전 환자의 CMAI 총점 및 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수를 결정하는 것을 포함하고, 여기서 환자는 투여 단계 전 10 이상, 예를 들어 10 내지 42, 예를 들어 10 내지 35, 예를 들어 10 내지 30, 예를 들어 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 또는 30의 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었고, 방법은 투여 단계 후 환자의 CMAI 총점을 결정하는 것을 포함한다. 일부 더욱 특정한 구현예에서, 투여 단계 전 환자의 CMAI 총점과 투여 단계 후 환자의 CMAI 총점 간의 차이는 적어도 1, 예를 들어 1 내지 150, 예를 들어 2 내지 130, 예를 들어 3 내지 110, 예를 들어 4 내지 100, 예를 들어 5 내지 90, 예를 들어 6 내지 80, 예를 들어 7 내지 70, 예를 들어 8 내지 60, 예를 들어 9 내지 50, 예를 들어 10 내지 40이다.
일부 구현예에서, 본 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 환자에서 개시내용은 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 환자는 투여 단계 전 33 이상, 예를 들어 33 내지 203, 예를 들어 45 내지 120, 예를 들어 55 내지 90의 코헨-맨스필드 불안 평가표 (CMAI) 총점을 갖는 것으로 평가되었고 방법은 투여 단계 후 환자의 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수를 결정하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 중수소화 [d6]-덱스트로메토르판 하이드로브로마이드 (d6-DM) 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 방법은 상기 투여 전 환자의 CMAI 총점 및 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수를 결정하는 것을 포함하고, 여기서 환자는 투여 단계 전 33 이상, 예를 들어 33 내지 203, 예를 들어 45 내지 120, 예를 들어 55 내지 90의 코헨-맨스필드 불안 평가표 (CMAI) 총점을 갖는 것으로 평가되었고 방법은 투여 단계 후 환자의 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수를 결정하는 것을 포함한다. 일부 보다 특정한 구현예에서, 투여 단계 전 환자의 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수와 투여 단계 후 환자의 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수 간의 차이는 적어도 1, 예를 들어 1 내지 20, 예를 들어 2 내지 20, 예를 들어 3 내지 15, 예를 들어 4 내지 15, 예를 들어 5 내지 15, 예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 15이다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 중수소화 [d6]-덱스트로메토르판 하이드로브로마이드 (d6-DM) 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 방법은 상기 투여 전 환자의 CMAI 총점 및 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수를 결정하는 것을 포함하고, 여기서 환자는 투여 단계 전 10 이상, 예를 들어 10 내지 42, 예를 들어 10 내지 35, 예를 들어 10 내지 30, 예를 들어 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 또는 30의 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었고 방법은 투여 단계 후 환자의 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수를 결정하는 것을 포함한다. 일부 더욱 특정한 구현예에서, 투여 단계 전 환자의 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수와 투여 단계 후 환자의 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수 간의 차이는 적어도 1, 예를 들어 1 내지 20, 예를 들어 2 내지 20, 예를 들어 3 내지 15, 예를 들어 4 내지 15, 예를 들어 5 내지 15, 예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 15이다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 방법은 투여 단계 전 환자의 CMAI 총점 및 다음 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 중 적어도 하나에 대한 점수를 결정하는 것을 포함하고:
1) 서성거림 및/또는 목적 없는 방황
2) 다른 장소로 가려는 시도;
3) 전반적인 안절부절;
4) 부적절한 옷을 입거나 옷을 벗는 행위;
5) 물건을 부적절하게 취급하는 행위;
또는
6) 반복적인 매너리즘 수행.
여기서 방법은 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 항목 1) 내지 6) 중 적어도 하나에 대해 투여 단계 후 환자의 점수를 결정하는 것을 포함한다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 환자는 투여 단계 전 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 항목 1) 내지 6) 중 적어도 하나에 대해 2 이상의 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 보다 특정한 구현예에서, CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 항목 1) 내지 6) 중 적어도 하나에 대해 투여 단계 전 환자의 점수와 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 항목 1) 내지 6) 중 적어도 하나에 대해 투여 단계 후 환자의 점수 간의 차이는 적어도 1이다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 방법은 다음 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 항목 중 적어도 하나에 대해 투여 단계 후 환자의 점수를 결정하는 것을 포함한다:
1) 서성거림 및/또는 목적 없는 방황
2) 다른 장소로 가려는 시도;
3) 전반적인 안절부절;
4) 부적절한 옷을 입거나 옷을 벗는 행위;
5) 물건을 부적절하게 취급하는 행위;
또는
6) 반복적인 매너리즘 수행.
일부 보다 특정한 구현예에서, 상기 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 항목 1) 내지 6) 중 적어도 하나에 대해 투여 단계 전 환자의 점수와 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 항목 1) 내지 6) 중 적어도 하나에 대해 투여 단계 후 환자의 점수 간의 차이는 적어도 1, 예를 들어 1 내지 6, 예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 방법은 다음 CMAI 언어적 불안 행동 항목 ("언어적 불안 행동") 중 적어도 하나에 대해 투여 단계 전 환자의 점수를 결정하는 것을 포함한다 (CMAI 매뉴얼에 따른 CMAI 총점을 평가하기 위해 본원의 다른 곳에서 설명된 방법에 따라 평가됨, 단, 발생 빈도에 기반을 둔 점수는 이러한 구현예의 방법에 따른 CMAI 언어적 불안 행동 항목 중 적어도 하나에 대해서만 결정하면 됨):
1) 불평;
2) 지속적인 관심 및/또는 도움 요청;
3) 반복적인 문장이나 질문; 또는
4) 부정주의.
상기 언어적 불안 행동 항목은 "F3" 행동으로도 지칭된다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 환자는 상기 CMAI 언어적 불안 행동 항목 1) 내지 4) 중 적어도 하나에 대해 2 이상의 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 환자는 상기 CMAI 언어적 불안 행동 항목 1) 내지 4) 중 적어도 하나에 대한 2 내지 7, 예를 들어 2 내지 5의 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
본원에 개시된 방법의 일부 구현예에서, 방법은 투여 단계 후 환자의 CMAI 총점을 결정하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 투여 단계 전 환자의 CMAI 총점과 투여 단계 후 환자의 CMAI 총점 간의 차이는 1 내지 150, 예를 들어 2 내지 130, 예를 들어 3 내지 110, 예를 들어 4 내지 100, 예를 들어 5 내지 90, 예를 들어 6 내지 80, 예를 들어 7 내지 70, 예를 들어 8 내지 60, 예를 들어 9 내지 50, 예를 들어 10 내지 40이다.
일부 구현예에서, 투여 단계 후 환자의 CMAI 총점은 단계 전 환자의 CMAI 총점 투여보다 적어도 1% 더 낮고, 예를 들어 1% 내지 70% 더 낮고, 예를 들어 2% 내지 65% 더 낮고, 예를 들어 3% 내지 60% 더 낮고, 예를 들어 4% 내지 55% 더 낮고, 예를 들어 5% 내지 50% 더 낮고, 예를 들어 6% 내지 45% 더 낮고, 예를 들어 7% 내지 40% 더 낮고, 예를 들어 8% 내지 35% 더 낮고, 예를 들어 9% 내지 30% 더 낮고, 예를 들어 10% 내지 25% 더 낮고, 예를 들어 10% 내지 20% 더 낮고, 예를 들어 15% 더 낮다.
본원에 개시된 방법의 일부 구현예에서, 방법은 투여 단계 후 환자의 CMAI 언어적 불안 행동 점수를 결정하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 투여 단계 전 환자의 CMAI 언어적 불안 행동 점수와 투여 단계 후 환자의 CMAI 언어적 불안 행동 점수 간의 차이는 적어도 1, 예를 들어 1 내지 20, 예를 들어 2 내지 20, 예를 들어 3 내지 15, 예를 들어 4 내지 15, 예를 들어 5 내지 15, 예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 15이다.
일부 구현예에서, 투여 단계 후 환자의 CMAI 언어적 불안 행동 점수는 투여 단계 전 환자의 CMAI 언어적 불안 행동 점수보다 적어도 1% 더 낮고, 예를 들어 1% 내지 70% 더 낮고, 예를 들어 2% 내지 65% 더 낮고, 예를 들어 3% 내지 60% 더 낮고, 예를 들어 4% 내지 55% 더 낮고, 예를 들어 5% 내지 50% 더 낮고, 예를 들어 6% 내지 45% 더 낮고, 예를 들어 7% 내지 40% 더 낮고, 예를 들어 8% 내지 35% 더 낮고, 예를 들어 9% 내지 30% 더 낮고, 예를 들어 10% 내지 25% 더 낮고, 예를 들어 10% 내지 20% 더 낮고, 예를 들어 15% 더 낮다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 환자는 투여 단계 전 33 이상, 예를 들어 33 내지 203, 예를 들어 45 내지 120, 예를 들어 55 내지 90의 코헨-맨스필드 불안 평가표 (CMAI) 총점을 갖는 것으로 평가되었으며, 방법은 투여 단계 후 환자의 CMAI 총점을 결정하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 중수소화 [d6]-덱스트로메토르판 하이드로브로마이드 (d6-DM) 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 방법은 상기 투여 전 환자의 CMAI 총점 및 CMAI 언어적 불안 행동 점수를 결정하는 것을 포함하고, 여기서 환자는 투여 단계 전 33 이상, 예를 들어 33 내지 203, 예를 들어 45 내지 120, 예를 들어 55 내지 90의 코헨-맨스필드 불안 평가표 (CMAI) 총점을 갖는 것으로 평가되었으며 방법은 투여 단계 후 환자의 CMAI 총점을 결정하는 것을 포함한다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 투여 단계 전 환자의 CMAI 총점과 투여 단계 후 환자의 CMAI 총점 간의 차이는 적어도 1, 예를 들어 1 내지 150, 예를 들어 2 내지 130, 예를 들어 3 내지 110, 예를 들어 4 내지 100, 예를 들어 5 내지 90, 예를 들어 6 내지 80, 예를 들어 7 내지 70, 예를 들어 8 내지 60, 예를 들어 9 내지 50, 예를 들어 10 내지 40이다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 중수소화 [d6]-덱스트로메토르판 하이드로브로마이드 (d6-DM) 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 방법은 상기 투여 전 환자의, CMAI 총점 및 CMAI 언어적 불안 행동 점수를 결정하는 것을 포함하고 여기서 환자는 투여 단계 전 8 이상, 예를 들어 8 내지 28, 예를 들어 12 내지 25, 예를 들어 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 20, 21, 22, 23, 24, 또는 25의 CMAI 언어적 불안 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었고, 방법은 투여 단계 후 환자의 CMAI 총점을 결정하는 것을 포함한다. 일부 더욱 특정한 구현예에서, 투여 단계 전 환자의 CMAI 총점과 투여 단계 후 환자의 CMAI 총점 간의 차이는 적어도 1, 예를 들어 1 내지 150, 예를 들어 2 내지 130, 예를 들어 3 내지 110, 예를 들어 4 내지 100, 예를 들어 5 내지 90, 예를 들어 6 내지 80, 예를 들어 7 내지 70, 예를 들어 8 내지 60, 예를 들어 9 내지 50, 예를 들어 10 내지 40이다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 환자는 투여 단계 전 33 이상, 예를 들어 33 내지 203, 예를 들어 45 내지 120, 예를 들어 55 내지 90의 코헨-맨스필드 불안 평가표 (CMAI) 총점을 갖는 것으로 평가되었고 방법은 투여 단계 후 환자의 CMAI 언어적 불안 행동 점수를 결정하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 중수소화 [d6]-덱스트로메토르판 하이드로브로마이드 (d6-DM) 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 환자에서, 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 방법은 상기 투여 전 환자의 CMAI 총점 및 CMAI 언어적 불안 행동 점수를 결정하는 것을 포함하고, 여기서 환자는 투여 단계 전 33 이상, 예를 들어 33 내지 203, 예를 들어 45 내지 120, 예를 들어 55 내지 90의 코헨-맨스필드 불안 평가표 (CMAI) 총점을 갖는 것으로 평가되었으며 방법은 투여 단계 후 환자의 CMAI 언어적 불안 행동 점수를 결정하는 것을 포함한다. 일부 보다 특정한 구현예에서, 투여 단계 전 환자의 CMAI 언어적 불안 행동 점수와 투여 단계 후 환자의 CMAI 언어적 불안 행동 점수 간의 차이는 적어도 1, 예를 들어 1 내지 20, 예를 들어 2 내지 20, 예를 들어 3 내지 15, 예를 들어 4 내지 15, 예를 들어 5 내지 15, 예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 15이다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 중수소화 [d6]-덱스트로메토르판 하이드로브로마이드 (d6-DM) 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 방법은 상기 투여 전 환자의 CMAI 총점 및 CMAI 언어적 불안 행동 점수를 결정하는 것을 포함하고, 여기서 환자는 투여 단계 전 8 이상, 예를 들어 8 내지 28, 예를 들어 12 내지 25, 예를 들어 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 20, 21, 22, 23, 24, 또는 25의 CMAI 언어적 불안 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었고 방법은 투여 단계 후 환자의 CMAI 언어적 불안 행동 점수를 결정하는 것을 포함한다. 일부 보다 특정한 구현예에서, 투여 단계 전 환자의 CMAI 언어적 불안 행동 점수와 투여 단계 후 환자의 CMAI 언어적 불안 행동 점수 간의 차이는 적어도 1, 예를 들어 1 내지 20, 예를 들어 2 내지 20, 예를 들어 3 내지 15, 예를 들어 4 내지 15, 예를 들어 5 내지 15, 예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 15이다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 방법은 투여 단계 전 환자의 CMAI 총점 다음 CMAI 언어적 불안 행동 중 적어도 하나에 대한 점수를 결정하는 것을 포함하고::
1) 불평;
2) 지속적인 관심 및/또는 도움 요청;
3) 반복적인 문장이나 질문;
또는
4) 부정주의.
여기서 방법은 CMAI 언어적 불안 행동 항목 1) 내지 4) 중 적어도 하나에 대해 투여 단계 후 환자의 점수를 결정하는 것을 포함한다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 환자는 투여 단계 전 CMAI 언어적 불안 행동 항목 1) 내지 4) 중 적어도 하나에 대해 2 이상의 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 보다 특정한 구현예에서, CMAI 언어적 불안 행동 항목 1) 내지 4) 중 적어도 하나에 대해 투여 단계 전 환자의 점수와 CMAI 언어적 불안 행동 항목 1) 내지 4) 중 적어도 하나에 대해 투여 단계 후 환자의 점수 간의 차이는 적어도 1이다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 방법은 다음 CMAI 언어적 불안 행동 항목 중 적어도 하나에 대한 투여 단계 후 환자의 점수를 결정하는 것을 포함한다:
1) 불평;
2) 지속적인 관심 및/또는 도움 요청;
3) 반복적인 문장이나 질문; 또는
4) 부정주의.
일부 보다 특정한 구현예에서, 상기 CMAI 언어적 불안 행동 항목 1) 내지 6) 중 적어도 하나에 대해 투여 단계 전 환자의 점수와 CMAI 언어적 불안 행동 항목 1) 내지 6) 중 적어도 하나에 대해 투여 단계 후 환자의 점수 간의 차이는 적어도 1, 예를 들어 1 내지 6, 예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이다.
본원에 개시된 방법의 일부 구현예에서, 방법은 투여 단계 전 환자의 NPI-AA 점수를 결정하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서 투여 단계 전 NPI-AA 점수는 4 이상이다.
일부 구현예에서, 투여 단계 전 NPI-AA 점수는 3, 예를 들어 3 내지 12, 예를 들어 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다.
본원에 개시된 방법의 일부 구현예에서, 방법은 투여 단계 전 환자의 NPI 이상 운동 행동 도메인 점수를 결정하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서 투여 단계 전 NPI 이상 운동 행동 도메인 점수는 2 이상, 예를 들어 2 내지 12, 예를 들어 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다.
본원에 개시된 방법의 일부 구현예에서, 방법은 투여 단계 전 환자의 NPI 과민성/불안정성 도메인 점수를 결정하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서 투여 단계 전 NPI 과민성/불안정성 도메인 점수는 2 이상, 예를 들어 2 내지 12, 예를 들어 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다.
본원에 개시된 방법의 일부 구현예에서, 방법은 투여 단계 전 환자의 NPI 총점을 결정하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 환자에서 알츠하이머병과 관련된 공격적 불안을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 방법은 상기 투여 전 환자의 NPI-AA 점수를 결정하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 방법은 상기 투여 전 환자의 NPI-AA 점수를 결정하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 방법은 상기 투여 전 환자의 NPI-AA 점수를 결정하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 환자는 4 이상의 NPI-AA 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 환자는 4 이상의 NPI-AA 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 환자는 3 이상, 예를 들어 3 내지 12, 예를 들어 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10의 NPI-AA 점수를 갖는 것으로 평가되었다. 일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 환자에서 알츠하이머병과 관련된 신체적으로 비공격적인 불안을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 방법은 상기 투여 전 환자의 NPI 이상 운동 행동 점수를 결정하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 방법은 상기 투여 전 환자의 NPI 이상 운동 행동 점수를 결정하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 방법은 상기 투여 전 환자의 NPI 이상 운동 행동 점수를 결정하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 환자는 4 이상의 NPI 이상 운동 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 환자는 4 이상의 NPI 이상 운동 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 환자는 2 이상, 예를 들어 2 내지 12, 예를 들어 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10의 NPI 이상 운동 행동 도메인 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 환자에서 알츠하이머병과 관련된 언어 불안을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 방법은 상기 투여 전 환자의 NPI 과민성/불안정성 도메인 점수를 결정하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 방법은 상기 투여 전 환자의 NPI 과민성/불안정성 도메인 점수를 결정하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 방법은 상기 투여 전 환자의 NPI 과민성/불안정성 도메인 점수를 결정하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 환자는 4 이상의 NPI 과민성/불안정성 도메인 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 환자는 4 이상의 NPI 과민성/불안정성 도메인 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 환자는 2 이상, 예를 들어 2 내지 12, 예를 들어 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10의 NPI 과민성/불안정성 도메인 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
본원에 개시된 방법의 일부 구현예에서, 방법은 투여 단계 후 환자의 NPI-AA 점수를 결정하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 투여 단계 전 환자의 NPI-AA 점수와 투여 단계 후 환자의 NPI-AA 점수 간의 차이는 적어도 1, 예를 들어 1 내지 9, 예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7이다.
본원에 개시된 방법의 일부 구현예에서, 방법은 투여 단계 후 환자의 NPI 이상 운동 행동 도메인 점수를 결정하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 투여 단계 전 환자의 NPI 이상 운동 행동 도메인 점수와 투여 단계 후 환자의 NPI 이상 운동 행동 도메인 점수 간의 차이는 적어도 1, 예를 들어 1 내지 9, 예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7이다.
본원에 개시된 방법의 일부 구현예에서, 방법은 투여 단계 후 환자의 NPI 과민성/불안정성 도메인 점수를 결정하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 투여 단계 전 환자의 NPI 과민성/불안정성 도메인 점수와 투여 단계 후 환자의 NPI 과민성/불안정성 도메인 점수 간의 차이는 적어도 1, 예를 들어 1 내지 9, 예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7이다.
본원에 개시된 방법의 일부 구현예에서, 방법은 투여 단계 후 환자의 NPI 총점을 결정하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 투여 단계 전 환자의 NPI 총점과 투여 단계 후 환자의 NPI 총점 간의 차이는 적어도 1, 예를 들어 1 내지 9, 예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7이다.
일부 구현예에서, 하기를 포함하는 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법이 본원에 제공된다:
(1) 단계 (2) 이전에 환자의 CMAI 총점을 결정하는 단계;
(2) 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 단계; 및
(3) 투여 단계 전 환자의 CMAI 총점과 투여 단계 후 환자의 CMAI 총점 간의 차이가 약 11 내지 약 16임을 결정하는 단계.
일부 구현예에서, 투여 단계 후 환자의 CMAI 총점은 투여 단계 전 환자의 CMAI 총점보다 약 12 내지 약 15 낮고, 예를 들어 약 13 내지 약 15 낮고, 예를 들어 14.3 낮다.
일부 구현예에서, 투여 단계 전 대상체는 다음 중 하나 이상을 갖는다:
i) AVP 786-18에 대해 표 16에 나타낸 평균값 ± 표준 편차 (SD)와 동일한 CMAI 총점;
ii) AVP 786-18에 대해 표 16에 나타낸 평균값 ± 표준 편차 (SD)와 동일한 CMAI 공격적 행동 점수;
iii) AVP 786-18에 대해 표 16에 나타낸 평균값 ± 표준 편차 (SD)와 동일한 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수;
또는
iv) AVP 786-18에 대해 표 16에 나타낸 평균값 ± 표준 편차 (SD)와 동일한 CMAI 언어 불안 점수.
일부 보다 특정한 구현예에서, 투여 단계 전 대상체는 또한 다음 중 하나 이상을 갖는다:
i) AVP 786-18에 대해 표 16에 나타낸 평균값 ± 표준 편차 (SD)와 동일한 NPI 총점;
ii) AVP 786-18에 대해 표 16에 나타낸 평균값 ± 표준 편차 (SD)와 동일한 NPI-불안/공격성 도메인 점수; 또는
iii) AVP 786-18에 대해 표 16에 나타낸 평균값 ± 표준 편차 (SD)와 동일한 CGIS-불안 점수.
일부 구현예에서, 투여 단계 전 대상체는 다음 중 하나 이상을 갖는다:
i) AVP 786-18에 대해 표 16에 나타낸 평균값 ± 표준 편차 (SD)와 동일한 CMAI 총점;
또는
ii) AVP 786-18에 대해 표 16에 나타낸 평균값 ± 표준 편차 (SD)와 동일한 CMAI 공격적 행동 점수.
일부 보다 특정한 구현예에서, 투여 단계 전 대상체는 또한 다음 중 하나 이상을 갖는다:
i) AVP 786-18에 대해 표 16에 나타낸 평균값 ± 표준 편차 (SD)와 동일한 NPI 총점;
ii) AVP 786-18에 대해 표 16에 나타낸 평균값 ± 표준 편차 (SD)와 동일한 NPI-불안/공격성 도메인 점수; 또는
iii) AVP 786-18에 대해 표 16에 나타낸 평균값 ± 표준 편차 (SD)와 동일한 CGIS-불안 점수.
일부 구현예에서, 투여 단계 전 대상체는 다음 중 하나 이상을 갖는다:
i) AVP 786-18에 대해 표 16에 나타낸 평균값 ± 표준 편차 (SD)와 동일한 CMAI 총점;
또는
ii) AVP 786-18에 대해 표 16에 나타낸 평균값 ± 표준 편차 (SD)와 동일한 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수.
일부 보다 특정한 구현예에서, 투여 단계 전 대상체는 또한 다음 중 하나 이상을 갖는다:
i) AVP 786-18에 대해 표 16에 나타낸 평균값 ± 표준 편차 (SD)와 동일한 NPI 총점;
ii) AVP 786-18에 대해 표 16에 나타낸 평균값 ± 표준 편차 (SD)와 동일한 NPI-불안/공격성 도메인 점수; 또는
iii) AVP 786-18에 대해 표 16에 나타낸 평균값 ± 표준 편차 (SD)와 동일한 CGIS-불안 점수.
일부 구현예에서, 투여 단계 전 대상체는 다음 중 하나 이상을 갖는다:
i) AVP 786-18에 대해 표 16에 나타낸 평균값 ± 표준 편차 (SD)와 동일한 CMAI 총점;
또는
ii) AVP 786-18에 대해 표 16에 나타낸 평균값 ± 표준 편차 (SD)와 동일한 CMAI 언어 불안 점수.
일부 보다 특정한 구현예에서, 투여 단계 전 대상체는 또한 다음 중 하나 이상을 갖는다:
i) AVP 786-18에 대해 표 16에 나타낸 평균값 ± 표준 편차 (SD)와 동일한 NPI 총점;
ii) AVP 786-18에 대해 표 16에 나타낸 평균값 ± 표준 편차 (SD)와 동일한 NPI-불안/공격성 도메인 점수; 또는
iii) AVP 786-18에 대해 표 16에 나타낸 평균값 ± 표준 편차 (SD)와 동일한 CGIS-불안 점수.
일부 구현예에서, 투여 단계 전 대상체는 다음 중 하나 이상을 갖는다:
i) AVP 786-18에 대해 표 16에 나타낸 평균값 ± 표준 편차 (SD)와 동일한 CMAI 공격적 행동 점수;
ii) AVP 786-18에 대해 표 16에 나타낸 평균값 ± 표준 편차 (SD)와 동일한 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수; 또는
iii) AVP 786-18에 대해 표 16에 나타낸 평균값 ± 표준 편차 (SD)와 동일한 CMAI 언어 불안 점수.
일부 보다 특정한 구현예에서, 투여 단계 전 대상체는 또한 다음 중 하나 이상을 갖는다:
i) AVP 786-18에 대해 표 16에 나타낸 평균값 ± 표준 편차 (SD)와 동일한 NPI 총점;
ii) AVP 786-18에 대해 표 16에 나타낸 평균값 ± 표준 편차 (SD)와 동일한 NPI-불안/공격성 도메인 점수; 또는
iii) AVP 786-18에 대해 표 16에 나타낸 평균값 ± 표준 편차 (SD)와 동일한 CGIS-불안 점수.
일부 구현예에서, 투여 단계 전 대상체는 다음 중 하나 이상을 갖는다:
i) AVP 786-18에 대해 표 16에 나타낸 평균값 ± 표준 편차 (SD)와 동일한 CMAI 공격적 행동 점수; 또는
ii) AVP 786-18에 대해 표 16에 나타낸 평균값 ± 표준 편차 (SD)와 동일한 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수;
일부 보다 특정한 구현예에서, 투여 단계 전 대상체는 또한 다음 중 하나 이상을 갖는다:
i) AVP 786-18에 대해 표 16에 나타낸 평균값 ± 표준 편차 (SD)와 동일한 NPI 총점;
ii) AVP 786-18에 대해 표 16에 나타낸 평균값 ± 표준 편차 (SD)와 동일한 NPI-불안/공격성 도메인 점수; 또는
iii) AVP 786-18에 대해 표 16에 나타낸 평균값 ± 표준 편차 (SD)와 동일한 CGIS-불안 점수.
일부 구현예에서, 투여 단계 전 대상체는 다음 중 하나 이상을 갖는다:
i) AVP 786-18에 대해 표 16에 나타낸 평균값 ± 표준 편차 (SD)와 동일한 CMAI 공격적 행동 점수;
또는
ii) AVP 786-18에 대해 표 16에 나타낸 평균값 ± 표준 편차 (SD)와 동일한 CMAI 언어 불안 점수.
일부 보다 특정한 구현예에서, 투여 단계 전 대상체는 또한 다음 중 하나 이상을 갖는다:
i) AVP 786-18에 대해 표 16에 나타낸 평균값 ± 표준 편차 (SD)와 동일한 NPI 총점;
ii) AVP 786-18에 대해 표 16에 나타낸 평균값 ± 표준 편차 (SD)와 동일한 NPI-불안/공격성 도메인 점수; 또는
iii) AVP 786-18에 대해 표 16에 나타낸 평균값 ± 표준 편차 (SD)와 동일한 CGIS-불안 점수.
일부 구현예에서, 투여 단계 전 대상체는 다음 중 하나 이상을 갖는다:
i) AVP 786-18에 대해 표 16에 나타낸 평균값 ± 표준 편차 (SD)와 동일한 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수;
또는
ii) AVP 786-18에 대해 표 16에 나타낸 평균값 ± 표준 편차 (SD)와 동일한 CMAI 언어 불안 점수.
일부 보다 특정한 구현예에서, 투여 단계 전 대상체는 또한 다음 중 하나 이상을 갖는다:
i) AVP 786-18에 대해 표 16에 나타낸 평균값 ± 표준 편차 (SD)와 동일한 NPI 총점;
ii) AVP 786-18에 대해 표 16에 나타낸 평균값 ± 표준 편차 (SD)와 동일한 NPI-불안/공격성 도메인 점수; 또는
iii) AVP 786-18에 대해 표 16에 나타낸 평균값 ± 표준 편차 (SD)와 동일한 CGIS-불안 점수.
일부 구현예에서, 방법은 투여 단계 전 약 49 내지 약 96, 예를 들어 약 72의 CMAI 총점을 갖는지 결정하는 것을 포함한다.
전술한 구현예의 일부 양태에서, 투여 단계 후 CMAI 총점은 투여 단계 후 1주에 결정된다.
전술한 구현예의 일부 양태에서, 투여 단계 후 CMAI 총점은 투여 단계 후 2주에 결정된다.
전술한 구현예의 일부 양태에서, 투여 단계 후 CMAI 총점은 투여 단계 후 3주에 결정된다.
전술한 구현예의 일부 양태에서, 투여 단계 후 CMAI 총점은 투여 단계 후 6주에 결정된다.
전술한 구현예의 일부 양태에서, 투여 단계 후 CMAI 총점은 투여 단계 후 9주에 결정된다.
전술한 구현예의 일부 양태에서, 투여 단계 후 CMAI 총점은 투여 단계 후 12주에 결정된다.
전술한 구현예의 일부 양태에서, 투여 단계 후 1주에 결정된 CMAI 총점은 투여 단계 전 CMAI 총점보다 약 5 내지 약 8 낮고, 예를 들어 약 6 내지 약 7 낮고, 예를 들어 6.5 낮다.
전술한 구현예의 일부 양태에서, 투여 단계 후 2주에 결정된 CMAI 총점은 투여 단계 전 CMAI 총점보다 약 7 내지 약 11 낮고, 예를 들어 약 8 내지 약 10 낮고, 예를 들어 약 9 낮고, 예를 들어 9.1 낮다.
전술한 구현예의 일부 양태에서, 투여 단계 후 3주에 결정된 CMAI 총점은 투여 단계 전 CMAI 총점보다 약 10 내지 약 14 낮고, 예를 들어 약 11 내지 약 13 낮고, 예를 들어 약 12 낮고, 예를 들어 11.9 낮다.
전술한 구현예의 일부 양태에서, 투여 단계 후 6주에 결정된 CMAI 총점은 투여 단계 전 CMAI 총점보다 약 11 내지 약 15 낮고, 예를 들어 약 13 내지 약 15 낮고, 예를 들어 약 14 낮고, 예를 들어 14.3 낮다.
전술한 구현예의 일부 양태에서, 투여 단계 후 9주에 결정된 CMAI 총점은 투여 단계 전 CMAI 총점보다 약 12 내지 약 16 낮고, 예를 들어 약 13 내지 약 16 낮고, 예를 들어 약 14 내지 약 15 낮고, 예를 들어 14.8 낮다.
전술한 구현예의 일부 양태에서, 투여 단계 후 12주에 결정된 CMAI 총점은 투여 단계 전 CMAI 총점보다 약 13 내지 약 17 낮고, 예를 들어 약 14 내지 약 17 낮고, 예를 들어 약 15 내지 약 16 낮고, 예를 들어 15.6 낮다.
알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법으로서, 하기 단계를 포함한다:
(1) 단계 (2) 이전에 환자의 CMAI 총점을 결정하는 단계;
(2) 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 단계; 및
(3) 투여 단계 전 환자의 CMAI 총점과 투여 단계 후 환자의 CMAI 총점 간의 차이가 약 13 내지 약 20임을 결정하는 단계.
일부 구현예에서, 투여 단계 후 환자의 CMAI 총점은 투여 단계 전 환자의 CMAI 총점보다 약 14 내지 약 20 낮고, 예를 들어 약 16 내지 약 20 낮고, 예를 들어 18.9 낮다.
일부 구현예에서, 투여 단계 전 대상체는 다음 중 하나 이상을 갖는다:
i) AVP 786-42.63에 대해 표 64에서 나타낸 평균값 ± 표준 편차 (SD)와 동일한 CMAI 총점;
ii) AVP 786-42.63에 대해 표 64에서 나타낸 평균값 ± 표준 편차 (SD)와 동일한 CMAI 공격적 행동 점수;
iii) AVP 786-42.63에 대해 표 64에서 나타낸 평균값 ± 표준 편차 (SD)와 동일한 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수;
또는
iv) AVP 786-42.63에 대해 표 64에서 나타낸 평균값 ± 표준 편차 (SD)와 동일한 CMAI 언어 불안 점수.
일부 보다 특정한 구현예에서, 투여 단계 전 대상체는 또한 다음 중 하나 이상을 갖는다:
i) AVP 786-42.63에 대해 표 64에서 나타낸 평균값 ± 표준 편차 (SD)와 동일한 NPI 총점;
ii) AVP 786-42.63에 대해 표 64에서 나타낸 평균값 ± 표준 편차 (SD)와 동일한 NPI-불안/공격성 도메인 점수; 또는
iii) AVP 786-42.63에 대해 표 64에서 나타낸 평균값 ± 표준 편차 (SD)와 동일한 CGIS-불안 점수.
일부 구현예에서, 투여 단계 전 대상체는 다음 중 하나 이상을 갖는다:
i) AVP 786-42.63에 대해 표 64에서 나타낸 평균값 ± 표준 편차 (SD)와 동일한 CMAI 총점; 또는
ii) AVP 786-42.63에 대해 표 64에서 나타낸 평균값 ± 표준 편차 (SD)와 동일한 CMAI 공격적 행동 점수.
일부 보다 특정한 구현예에서, 투여 단계 전 대상체는 또한 다음 중 하나 이상을 갖는다:
i) AVP 786-42.63에 대해 표 64에서 나타낸 평균값 ± 표준 편차 (SD)와 동일한 NPI 총점;
ii) AVP 786-42.63에 대해 표 64에서 나타낸 평균값 ± 표준 편차 (SD)와 동일한 NPI-불안/공격성 도메인 점수; 또는
iii) AVP 786-42.63에 대해 표 64에서 나타낸 평균값 ± 표준 편차 (SD)와 동일한 CGIS-불안 점수.
일부 구현예에서, 투여 단계 전 대상체는 다음 중 하나 이상을 갖는다:
i) AVP 786-42.63에 대해 표 64에서 나타낸 평균값 ± 표준 편차 (SD)와 동일한 CMAI 총점; 또는
ii) AVP 786-42.63에 대해 표 64에서 나타낸 평균값 ± 표준 편차 (SD)와 동일한 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수.
일부 보다 특정한 구현예에서, 투여 단계 전 대상체는 또한 다음 중 하나 이상을 갖는다:
i) AVP 786-42.63에 대해 표 64에서 나타낸 평균값 ± 표준 편차 (SD)와 동일한 NPI 총점;
ii) AVP 786-42.63에 대해 표 64에서 나타낸 평균값 ± 표준 편차 (SD)와 동일한 NPI-불안/공격성 도메인 점수; 또는
iii) AVP 786-42.63에 대해 표 64에서 나타낸 평균값 ± 표준 편차 (SD)와 동일한 CGIS-불안 점수.
일부 구현예에서, 투여 단계 전 대상체는 다음 중 하나 이상을 갖는다:
i) AVP 786-42.63에 대해 표 64에서 나타낸 평균값 ± 표준 편차 (SD)와 동일한 CMAI 총점; 또는
ii) AVP 786-42.63에 대해 표 64에서 나타낸 평균값 ± 표준 편차 (SD)와 동일한 CMAI 언어 불안 점수.
일부 보다 특정한 구현예에서, 투여 단계 전 대상체는 또한 다음 중 하나 이상을 갖는다:
i) AVP 786-42.63에 대해 표 64에서 나타낸 평균값 ± 표준 편차 (SD)와 동일한 NPI 총점;
ii) AVP 786-42.63에 대해 표 64에서 나타낸 평균값 ± 표준 편차 (SD)와 동일한 NPI-불안/공격성 도메인 점수; 또는
iii) AVP 786-42.63에 대해 표 64에서 나타낸 평균값 ± 표준 편차 (SD)와 동일한 CGIS-불안 점수.
일부 구현예에서, 투여 단계 전 대상체는 다음 중 하나 이상을 갖는다:
i) AVP 786-42.63에 대해 표 64에서 나타낸 평균값 ± 표준 편차 (SD)와 동일한 CMAI 공격적 행동 점수;
ii) AVP 786-42.63에 대해 표 64에서 나타낸 평균값 ± 표준 편차 (SD)와 동일한 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수;
또는
iii) AVP 786-42.63에 대해 표 64에서 나타낸 평균값 ± 표준 편차 (SD)와 동일한 CMAI 언어 불안 점수.
일부 보다 특정한 구현예에서, 투여 단계 전 대상체는 또한 다음 중 하나 이상을 갖는다:
i) AVP 786-42.63에 대해 표 64에서 나타낸 평균값 ± 표준 편차 (SD)와 동일한 NPI 총점;
ii) AVP 786-42.63에 대해 표 64에서 나타낸 평균값 ± 표준 편차 (SD)와 동일한 NPI-불안/공격성 도메인 점수; 또는
iii) AVP 786-42.63에 대해 표 64에서 나타낸 평균값 ± 표준 편차 (SD)와 동일한 CGIS-불안 점수.
일부 구현예에서, 투여 단계 전 대상체는 다음 중 하나 이상을 갖는다:
i) AVP 786-42.63에 대해 표 64에서 나타낸 평균값 ± 표준 편차 (SD)와 동일한 CMAI 공격적 행동 점수; 또는
ii) AVP 786-42.63에 대해 표 64에서 나타낸 평균값 ± 표준 편차 (SD)와 동일한 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수;
일부 보다 특정한 구현예에서, 투여 단계 전 대상체는 또한 다음 중 하나 이상을 갖는다:
i) AVP 786-42.63에 대해 표 64에서 나타낸 평균값 ± 표준 편차 (SD)와 동일한 NPI 총점;
ii) AVP 786-42.63에 대해 표 64에서 나타낸 평균값 ± 표준 편차 (SD)와 동일한 NPI-불안/공격성 도메인 점수; 또는
iii) AVP 786-42.63에 대해 표 64에서 나타낸 평균값 ± 표준 편차 (SD)와 동일한 CGIS-불안 점수.
일부 구현예에서, 투여 단계 전 대상체는 다음 중 하나 이상을 갖는다:
i) AVP 786-42.63에 대해 표 64에서 나타낸 평균값 ± 표준 편차 (SD)와 동일한 CMAI 공격적 행동 점수; 또는
ii) AVP 786-42.63에 대해 표 64에서 나타낸 평균값 ± 표준 편차 (SD)와 동일한 CMAI 언어 불안 점수.
일부 보다 특정한 구현예에서, 투여 단계 전 대상체는 또한 다음 중 하나 이상을 갖는다:
i) AVP 786-42.63에 대해 표 64에서 나타낸 평균값 ± 표준 편차 (SD)와 동일한 NPI 총점;
ii) AVP 786-42.63에 대해 표 64에서 나타낸 평균값 ± 표준 편차 (SD)와 동일한 NPI-불안/공격성 도메인 점수; 또는
iii) AVP 786-42.63에 대해 표 64에서 나타낸 평균값 ± 표준 편차 (SD)와 동일한 CGIS-불안 점수.
일부 구현예에서, 투여 단계 전 대상체는 다음 중 하나 이상을 갖는다:
i) AVP 786-42.63에 대해 표 64에서 나타낸 평균값 ± 표준 편차 (SD)와 동일한 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수; 또는
ii) AVP 786-42.63에 대해 표 64에서 나타낸 평균값 ± 표준 편차 (SD)와 동일한 CMAI 언어 불안 점수.
일부 보다 특정한 구현예에서, 투여 단계 전 대상체는 또한 다음 중 하나 이상을 갖는다:
i) AVP 786-42.63에 대해 표 64에서 나타낸 평균값 ± 표준 편차 (SD)와 동일한 NPI 총점;
ii) AVP 786-42.63에 대해 표 64에서 나타낸 평균값 ± 표준 편차 (SD)와 동일한 NPI-불안/공격성 도메인 점수; 또는
iii) AVP 786-42.63에 대해 표 64에서 나타낸 평균값 ± 표준 편차 (SD)와 동일한 CGIS-불안 점수.
일부 구현예에서, 방법은 환자가 투여 단계 전, 약 50 내지 약 92, 예를 들어 약 71의 CMAI 총점을 갖는지 결정하는 것을 포함한다.
전술한 구현예의 일부 양태에서, 투여 단계 후 CMAI 총점은 투여 단계 후 1주에 결정된다.
전술한 구현예의 일부 양태에서, 투여 단계 후 CMAI 총점은 투여 단계 후 2주에 결정된다.
전술한 구현예의 일부 양태에서, 투여 단계 후 CMAI 총점은 투여 단계 후 3주에 결정된다.
전술한 구현예의 일부 양태에서, 투여 단계 후 CMAI 총점은 투여 단계 후 6주에 결정된다.
전술한 구현예의 일부 양태에서, 투여 단계 후 CMAI 총점은 투여 단계 후 9주에 결정된다.
전술한 구현예의 일부 양태에서, 투여 단계 후 CMAI 총점은 투여 단계 후 12주에 결정된다.
전술한 구현예의 일부 양태에서, 투여 단계 후 1주에 결정된 CMAI 총점은 투여 단계 전 CMAI 총점보다 약 7 내지 약 9 낮고, 예를 들어 약 8 낮고, 예를 들어 8.1 낮다.
전술한 구현예의 일부 양태에서, 투여 단계 후 2주에 결정된 CMAI 총점은 투여 단계 전 CMAI 총점보다 약 9 내지 약 13 낮고, 예를 들어 약 10 내지 약 12 낮고, 예를 들어 약 11 낮고, 예를 들어 11.0 낮다.
전술한 구현예의 일부 양태에서, 투여 단계 후 3주에 결정된 CMAI 총점은 투여 단계 전 CMAI 총점보다 약 10 내지 약 15 낮고, 예를 들어 약 11 내지 약 14 낮고, 예를 들어 약 12 내지 약 13 낮고, 예를 들어 12.6 낮다.
전술한 구현예의 일부 양태에서, 투여 단계 후 6주에 결정된 CMAI 총점은 투여 단계 전 CMAI 총점보다 약 12 내지 약 16 낮고, 예를 들어 약 13 내지 약 15 낮고, 예를 들어 약 14 낮고, 예를 들어 14.1 낮다.
전술한 구현예의 일부 양태에서, 투여 단계 후 9주에 결정된 CMAI 총점은 투여 단계 전 CMAI 총점보다 약 12 내지 약 20 낮고, 예를 들어 약 14 내지 약 19 낮고, 예를 들어 약 15 내지 약 18 낮고, 예를 들어 약 17 낮고, 예를 들어 17.3 낮다.
전술한 구현예의 일부 양태에서, 투여 단계 후 12주에 결정된 CMAI 총점은 투여 단계 전 CMAI 총점보다 약 13 내지 약 22 낮고, 예를 들어 약 15 내지 약 21 낮고, 예를 들어 약 16 내지 약 20 낮고, 예를 들어 약 17 내지 약 19 낮고, 예를 들어 18.9 낮다.
일부 구현예에서, 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 하기 단계를 포함한다:
(1) 단계 (2) 이전에 환자의 CMAI 공격적 행동 점수를 결정하는 단계;
(2) 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 단계; 및
(3) 투여 단계 전 환자의 CMAI 공격적 행동 점수와 투여 단계 후 환자의 CMAI 공격적 행동 점수 간의 차이가 약 3 내지 약 6, 예를 들어 약 4 내지 약 5임을 결정하는 단계.
일부 구현예에서, 투여 단계 후 환자의 CMAI 공격적 행동 점수는 투여 단계 전 환자의 CMAI 공격적 행동 점수보다 약 3 내지 약 6 낮고, 예를 들어 약 4 내지 약 5 낮고, 예를 들어 4.4 내지 4.8 낮다.
일부 구현예에서, 투여 단계 전 대상체는 다음 중 하나 이상을 갖는다:
i) AVP 786-18에 대해 표 16에 나타낸 평균값 ± 표준 편차 (SD)와 동일한 CMAI 총점;
ii) AVP 786-18에 대해 표 16에 나타낸 평균값 ± 표준 편차 (SD)와 동일한 CMAI 공격적 행동 점수;
iii) AVP 786-18에 대해 표 16에 나타낸 평균값 ± 표준 편차 (SD)와 동일한 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수; 또는
iv) AVP 786-18에 대해 표 16에 나타낸 평균값 ± 표준 편차 (SD)와 동일한 CMAI 언어 불안 점수.
일부 보다 특정한 구현예에서, 방법은 투여 단계 전 환자가 약 12 내지 약 31, 예를 들어 적어도 15의 CMAI 공격적 행동 점수를 갖는지를 결정하는 것을 포함한다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 방법은 투여 단계 전 환자가 약 49 내지 약 96, 예를 들어 약 72의 CMAI 총점을 갖는지를 결정하는 것을 포함한다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 방법은 투여 단계 전 환자가 약 12 내지 약 31, 예를 들어 적어도 15의 CMAI 공격적 행동 점수 및 투여 단계 후 약 11 내지 약 16의 CMAI 총점 감소를 갖는지를 결정하는 것을 포함한다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 방법은 투여 단계 후 환자가 투여 단계 전 CMAI 공격적 행동 점수와 약 3 내지 약 6만큼 상이한 CMAI 공격적 행동 점수 및 선택적으로 투여 단계 전 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수와 약 7, 약 6, 약 5, 약 4, 약 3, 약 2, 또는 약 1 이하만큼 상이한 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수를 갖는지 결정하는 것을 포함한다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 방법은 투여 단계 후 환자가 투여 단계 전 CMAI 공격적 행동 점수보다 약 3 내지 약 6 더 낮은 CMAI 공격적 행동 점수 및 선택적으로 투여 단계 전 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수보다 적어도 약 1 낮은, 약 2 낮은, 약 3 낮은, 약 4 낮은, 약 5 낮은, 약 6 낮은 또는 약 7 낮은 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수를 갖는지 결정하는 것을 포함한다.
전술한 구현예의 일부 양태에서, 투여 단계 후 CMAI 총점은 투여 단계 후 1주에 결정된다.
전술한 구현예의 일부 양태에서, 투여 단계 후 CMAI 총점은 투여 단계 후 2주에 결정된다.
전술한 구현예의 일부 양태에서, 투여 단계 후 CMAI 총점은 투여 단계 후 3주에 결정된다.
전술한 구현예의 일부 양태에서, 투여 단계 후 CMAI 총점은 투여 단계 후 6주에 결정된다.
전술한 구현예의 일부 양태에서, 투여 단계 후 CMAI 총점은 투여 단계 후 9주에 결정된다.
전술한 구현예의 일부 양태에서, 투여 단계 후 CMAI 총점은 투여 단계 후 12주에 결정된다.
전술한 구현예의 일부 양태에서, 투여 단계 후 CMAI 공격적 행동 점수는 투여 단계 후 1주에 결정된다.
전술한 구현예의 일부 양태에서, 투여 단계 후 CMAI 공격적 행동 점수는 투여 단계 후 2주에 결정된다.
전술한 구현예의 일부 양태에서, 투여 단계 후 CMAI 공격적 행동 점수는 투여 단계 후 3주에 결정된다.
전술한 구현예의 일부 양태에서, 투여 단계 후 CMAI 공격적 행동 점수는 투여 단계 후 6주에 결정된다.
전술한 구현예의 일부 양태에서, 투여 단계 후 CMAI 공격적 행동 점수는 투여 단계 후 9주에 결정된다.
전술한 구현예의 일부 양태에서, 투여 단계 후 CMAI 공격적 행동 점수는 투여 단계 후 12주에 결정된다.
전술한 구현예의 일부 양태에서, 투여 단계 후 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수는 투여 단계 후 1주에 결정된다.
전술한 구현예의 일부 양태에서, 투여 단계 후 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수는 투여 단계 후 2주에 결정된다.
전술한 구현예의 일부 양태에서, 투여 단계 후 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수는 투여 단계 후 3주에 결정된다.
전술한 구현예의 일부 양태에서, 투여 단계 후 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수는 투여 단계 후 6주에 결정된다.
전술한 구현예의 일부 양태에서, 투여 단계 후 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수는 투여 단계 후 9주에 결정된다.
전술한 구현예의 일부 양태에서, 투여 단계 후 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수는 투여 단계 후 12주에 결정된다.
전술한 구현예의 일부 양태에서, 투여 단계 후 1주에 결정된 CMAI 공격적 행동 점수는 투여 단계 전 CMAI 공격적 행동 점수보다 약 1 내지 약 3 낮고, 예를 들어 약 2 낮고, 예를 들어 1.59 낮다.
전술한 구현예의 일부 양태에서, 투여 단계 후 2주에 결정된 CMAI 공격적 행동 점수는 투여 단계 전 CMAI 공격적 행동 점수보다 약 2 내지 약 4 낮고, 예를 들어 약 3 낮고, 예를 들어 2.8 낮다.
전술한 구현예의 일부 양태에서, 투여 단계 후 3주에 결정된 CMAI 공격적 행동 점수는 투여 단계 전 CMAI 공격적 행동 점수보다 약 3 내지 약 5 낮고, 예를 들어 약 4 낮고, 예를 들어 3.8 낮다.
전술한 구현예의 일부 양태에서, 투여 단계 후 6주에 결정된 CMAI 공격적 행동 점수는 투여 단계 전 CMAI 공격적 행동 점수보다 약 3 내지 약 6 낮고, 예를 들어 약 4 내지 약 5 낮고, 예를 들어 약 4 낮고, 예를 들어 4.4 낮다.
전술한 구현예의 일부 양태에서, 투여 단계 후 9주에 결정된 CMAI 공격적 행동 점수는 투여 단계 전 CMAI 공격적 행동 점수보다 약 3 내지 약 6 낮고, 예를 들어 약 4 내지 약 5 낮고, 예를 들어 약 5 낮고, 예를 들어 4.7 낮다.
전술한 구현예의 일부 양태에서, 투여 단계 후 12주에 결정된 CMAI 공격적 행동 점수는 투여 단계 전 CMAI 공격적 행동 점수보다 약 3 내지 약 6 낮고, 예를 들어 약 4 내지 약 5 낮고, 예를 들어 약 5 낮고, 예를 들어 4.8 낮다.
일부 구현예에서, 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 하기 단계를 포함한다:
(1) 단계 (2) 이전에 환자에서 CMAI 공격적 행동 점수를 결정하는 단계;
(2) 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 단계; 및
(3) 투여 단계 전 환자의 CMAI 공격적 행동 점수와 투여 단계 후 환자의 CMAI 공격적 행동 점수 간의 차이는 약 4 내지 약 6임을 결정하는 단계.
일부 구현예에서, 투여 단계 후 환자의 CMAI 공격적 행동 점수는 투여 단계 전 환자의 CMAI 공격적 행동 점수보다 약 4 내지 약 5 낮고, 또는 약 5 내지 약 6 낮고, 예를 들어 5.1 낮다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 방법은 환자가 투여 단계 전 약 11 내지 약 29, 예를 들어 적어도 15의 CMAI 공격적 행동 점수를 갖는지 결정하는 것을 포함한다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 방법은 환자가 투여 단계 전 약 50 내지 약 92, 예를 들어 약 71의 CMAI 총점을 갖는지 결정하는 것을 포함한다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 방법은 환자가 투여 단계 전 약 11 내지 약 29, 예를 들어 적어도 15의 CMAI 공격적 행동 점수 및 투여 단계 후 약 13 내지 약 22의 CMAI 총점의 감소를 갖는지 결정하는 것을 포함한다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 방법은 투여 단계 후의 환자가 투여 단계 전 CMAI 공격적 행동 점수와 약 4 내지 약 6만큼 상이한 CMAI 공격적 행동 점수 및 선택적으로 투여 단계 전 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수와 약 7, 약 6, 약 5, 약 4, 약 3, 약 2, 또는 약 1 이하만큼 상이한 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수를 갖는지 결정하는 것을 포함한다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 방법은 투여 단계 후의 환자가 투여 단계 전 CMAI 공격적 행동 점수보다 약 4 내지 약 6 낮은 CMAI 공격적 행동 점수 및 선택적으로 투여 단계 전 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수보다 적어도 약 1 낮은, 약 2 낮은, 약 3 낮은, 약 4 낮은, 약 5 낮은, 약 6 낮은, 또는 약 7 낮은 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수를 갖는지 결정하는 것을 포함한다.
전술한 구현예의 일부 양태에서, 투여 단계 후 CMAI 총점은 투여 단계 후 3주에 결정된다.
전술한 구현예의 일부 양태에서, 투여 단계 후 CMAI 총점은 투여 단계 후 6주에 결정된다.
전술한 구현예의 일부 양태에서, 투여 단계 후 CMAI 총점은 투여 단계 후 9주에 결정된다.
전술한 구현예의 일부 양태에서, 투여 단계 후 CMAI 총점은 투여 단계 후 12주에 결정된다.
전술한 구현예의 일부 양태에서, 투여 단계 후 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수는 투여 단계 후 3주에 결정된다.
전술한 구현예의 일부 양태에서, 투여 단계 후 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수는 투여 단계 후 6주에 결정된다.
전술한 구현예의 일부 양태에서, 투여 단계 후 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수는 투여 단계 후 9주에 결정된다.
전술한 구현예의 일부 양태에서, 투여 단계 후 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수는 투여 단계 후 12주에 결정된다.
전술한 구현예의 일부 양태에서, 투여 단계 후 CMAI 공격적 행동 점수는 투여 단계 후 3주에 결정된다.
전술한 구현예의 일부 양태에서, 투여 단계 후 CMAI 공격적 행동 점수는 투여 단계 후 6주에 결정된다.
전술한 구현예의 일부 양태에서, 투여 단계 후 CMAI 공격적 행동 점수는 투여 단계 후 9주에 결정된다.
전술한 구현예의 일부 양태에서, 투여 단계 후 CMAI 공격적 행동 점수는 투여 단계 후 12주에 결정된다.
전술한 구현예의 일부 양태에서, 투여 단계 후 1주에 결정된 CMAI 공격적 행동 점수는 투여 단계 전 CMAI 공격적 행동 점수보다 약 1 내지 약 3 낮고, 예를 들어 약 2 낮고, 예를 들어 2.3 낮다.
전술한 구현예의 일부 양태에서, 투여 단계 후 2주에 결정된 CMAI 공격적 행동 점수는 투여 단계 전 CMAI 공격적 행동 점수보다 약 2 내지 약 4 낮고, 예를 들어 약 3 낮고, 예를 들어 3.1 낮다.
전술한 구현예의 일부 양태에서, 투여 단계 후 3주에 결정된 CMAI 공격적 행동 점수는 투여 단계 전 CMAI 공격적 행동 점수보다 약 3 내지 약 5 낮고, 예를 들어 약 4 낮고, 예를 들어 3.9 낮다.
전술한 구현예의 일부 양태에서, 투여 단계 후 6주에 결정된 CMAI 공격적 행동 점수는 투여 단계 전 CMAI 공격적 행동 점수보다 약 3 내지 약 6 낮고, 예를 들어 약 4 내지 약 5 낮고, 예를 들어 약 4 낮고, 예를 들어 4.0 낮다.
전술한 구현예의 일부 양태에서, 투여 단계 후 9주에 결정된 CMAI 공격적 행동 점수는 투여 단계 전 CMAI 공격적 행동 점수보다 약 3 내지 약 6 낮고, 예를 들어 약 4 내지 약 5 낮고, 예를 들어 약 5 낮고, 예를 들어 4.5 낮다.
전술한 구현예의 일부 양태에서, 투여 단계 후 12주에 결정된 CMAI 공격적 행동 점수는 투여 단계 전 CMAI 공격적 행동 점수보다 약 3 내지 약 6 낮고, 예를 들어 약 4 내지 약 5 낮고, 예를 들어 약 5 낮고, 예를 들어 5.1 낮다.
일부 구현예에서, 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 하기 단계를 포함한다:
(1) 단계 (2) 이전에 환자의 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수를 결정하는 단계;
(2) 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 단계; 및
(3) 투여 단계 전 환자의 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수와 투여 단계 후 환자의 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수 간의 차이가 약 3 내지 약 7임을 결정하는 단계.
일부 구현예에서, 투여 단계 후 환자의 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수는 투여 단계 전 환자의 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수보다 약 3 내지 약 6 낮고, 예를 들어 약 4 내지 약 6 낮고, 예를 들어 4.8 내지 5.5 낮다.
일부 구현예에서, 투여 단계 전 대상체는 다음 중 하나 이상을 갖는다:
i) AVP 786-18에 대해 표 16에 나타낸 평균값 ± 표준 편차 (SD)와 동일한 CMAI 총점;
ii) AVP 786-18에 대해 표 16에 나타낸 평균값 ± 표준 편차 (SD)와 동일한 CMAI 공격적 행동 점수;
iii) AVP 786-18에 대해 표 16에 나타낸 평균값 ± 표준 편차 (SD)와 동일한 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수; 또는
iv) AVP 786-18에 대해 표 16에 나타낸 평균값 ± 표준 편차 (SD)와 동일한 CMAI 언어 불안 점수.
일부 보다 특정한 구현예에서, 방법은 환자가 투여 단계 전 약 12 내지 약 31, 예를 들어 적어도 17의 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수를 갖는지 결정하는 것을 포함한다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 방법은 환자가 투여 단계 전 약 49 내지 약 96, 예를 들어 약 72의 CMAI 총점을 갖는지 결정하는 것을 포함한다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 방법은 환자가 투여 단계 전 약 12 내지 약 31, 예를 들어 적어도 17의 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수 및 투여 단계 후 약 11 내지 약 16의 CMAI 총점의 감소를 갖는지 결정하는 것을 포함한다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 방법은 투여 단계 후 환자가 투여 단계 전 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수와 약 3 내지 약 7만큼 상이한 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수 및 선택적으로 투여 단계 전 CMAI 공격적 행동 점수와 약 7, 약 6, 약 5, 약 4, 약 3, 약 2, 또는 약 1 이하만큼 상이한 CMAI 공격적 행동 점수를 갖는지 결정하는 것을 포함한다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 방법은 투여 단계 후 환자가 투여 단계 전 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수보다 약 3 내지 약 7 낮은 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수 및 선택적으로 투여 단계 전 CMAI 공격적 행동 점수보다 적어도 약 1 낮은, 약 2 낮은, 약 3 낮은, 약 4 낮은, 약 5 낮은, 약 6 낮은, 또는 약 7 낮은 CMAI 공격적 행동 점수를 갖는지 결정하는 것을 포함한다.
전술한 구현예의 일부 양태에서, 투여 단계 후 CMAI 총점은 투여 단계 후 3주에 결정된다.
전술한 구현예의 일부 양태에서, 투여 단계 후 CMAI 총점은 투여 단계 후 6주에 결정된다.
전술한 구현예의 일부 양태에서, 투여 단계 후 CMAI 총점은 투여 단계 후 9주에 결정된다.
전술한 구현예의 일부 양태에서, 투여 단계 후 CMAI 총점은 투여 단계 후 12주에 결정된다.
전술한 구현예의 일부 양태에서, 투여 단계 후 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수는 투여 단계 후 3주에 결정된다.
전술한 구현예의 일부 양태에서, 투여 단계 후 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수는 투여 단계 후 6주에 결정된다.
전술한 구현예의 일부 양태에서, 투여 단계 후 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수는 투여 단계 후 9주에 결정된다.
전술한 구현예의 일부 양태에서, 투여 단계 후 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수는 투여 단계 후 12주에 결정된다.
전술한 구현예의 일부 양태에서, 투여 단계 후 CMAI 공격적 행동 점수는 투여 단계 후 3주에 결정된다.
전술한 구현예의 일부 양태에서, 투여 단계 후 CMAI 공격적 행동 점수는 투여 단계 후 6주에 결정된다.
전술한 구현예의 일부 양태에서, 투여 단계 후 CMAI 공격적 행동 점수는 투여 단계 후 9주에 결정된다.
전술한 구현예의 일부 양태에서, 투여 단계 후 CMAI 공격적 행동 점수는 투여 단계 후 12주에 결정된다.
전술한 구현예의 일부 양태에서, 투여 단계 후 1주에 결정된 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수는 투여 단계 전 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수보다 약 1 내지 약 3 낮고, 예를 들어 약 2 낮고, 예를 들어 2.3 낮다.
전술한 구현예의 일부 양태에서, 투여 단계 후 2주에 결정된 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수는 투여 단계 전 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수보다 약 2 내지 약 4 낮고, 예를 들어 약 3 낮고, 예를 들어 3.0 낮다.
전술한 구현예의 일부 양태에서, 투여 단계 후 3주에 결정된 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수는 투여 단계 전 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수보다 약 3 내지 약 5 낮고, 예를 들어 약 4 낮고, 예를 들어 3.8 낮다.
전술한 구현예의 일부 양태에서, 투여 단계 후 6주에 결정된 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수는 투여 단계 전 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수보다 약 3 내지 약 6 낮고, 예를 들어 약 4 내지 약 5 낮고, 예를 들어 약 5 낮고, 예를 들어 4.8 낮다.
전술한 구현예의 일부 양태에서, 투여 단계 후 9주에 결정된 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수는 투여 단계 전 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수보다 약 3 내지 약 7 낮고, 예를 들어 약 4 내지 약 6 낮고, 예를 들어 약 5 낮고, 예를 들어 4.9 낮다.
전술한 구현예의 일부 양태에서, 투여 단계 후 12주에 결정된 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수는 투여 단계 전 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수보다 약 3 내지 약 7 낮고, 예를 들어 약 4 내지 약 6 낮고, 예를 들어 약 6 낮고, 예를 들어 5.5 낮다.
알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법으로서, 하기 단계를 포함한다:
(1) 단계 (2) 이전에 환자의 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수를 결정하는 단계;
(2) 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 단계; 및
(3) 투여 단계 전 환자의 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수와 투여 단계 후 환자의 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수 간의 차이가 약 5 내지 약 7임을 결정하는 단계.
일부 구현예에서, 투여 단계 후 환자의 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수는 투여 단계 전 환자의 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수보다 약 5 내지 약 6 낮고, 예를 들어 5.8 낮다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 방법은 환자가 투여 단계 전 약 12 내지 약 29, 예를 들어 적어도 17의 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수를 갖는지 결정하는 것을 포함한다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 방법은 환자가 갖는지 투여 단계 전 약 50 내지 약 92, 예를 들어 약 71의 CMAI 총점을 결정하는 것을 포함한다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 방법은 환자가 투여 단계 전 약 12 내지 약 29, 예를 들어 적어도 17의 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수 및 투여 단계 후 약 13 내지 약 22의 CMAI 총점 감소를 갖는지 결정하는 것을 포함한다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 방법은 투여 단계 후 환자가 투여 단계 전 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수와 약 5 내지 약 6만큼 상이한 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수 및 투여 단계 전 CMAI 공격적 행동 점수와 약 7, 약 6, 약 5, 약 4, 약 3, 약 2, 또는 약 1 이하만큼 상이한 선택적으로 CMAI 공격적 행동 점수를 갖는지 결정하는 것을 포함한다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 방법은 투여 단계 후 환자가 투여 단계 전 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수보다 약 5 내지 약 6 더 낮은 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수 및 선택적으로 투여 단계 전 CMAI 공격적 행동 점수보다 적어도 약 1 낮은, 약 2 낮은, 약 3 낮은, 약 4 낮은, 약 5 낮은, 약 6 낮은, 또는 약 7 낮은 CMAI 공격적 행동 점수를 갖는지 결정하는 것을 포함한다.
전술한 구현예의 일부 양태에서, 투여 단계 후 CMAI 총점은 투여 단계 후 3주에 결정된다.
전술한 구현예의 일부 양태에서, 투여 단계 후 CMAI 총점은 투여 단계 후 6주에 결정된다.
전술한 구현예의 일부 양태에서, 투여 단계 후 CMAI 총점은 투여 단계 후 9주에 결정된다.
전술한 구현예의 일부 양태에서, 투여 단계 후 CMAI 총점은 투여 단계 후 12주에 결정된다.
전술한 구현예의 일부 양태에서, 투여 단계 후 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수는 투여 단계 후 3주에 결정된다.
전술한 구현예의 일부 양태에서, 투여 단계 후 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수는 투여 단계 후 6주에 결정된다.
전술한 구현예의 일부 양태에서, 투여 단계 후 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수는 투여 단계 후 9주에 결정된다.
전술한 구현예의 일부 양태에서, 투여 단계 후 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수는 투여 단계 후 12주에 결정된다.
전술한 구현예의 일부 양태에서, 투여 단계 후 CMAI 공격적 행동 점수는 투여 단계 후 3주에 결정된다.
전술한 구현예의 일부 양태에서, 투여 단계 후 CMAI 공격적 행동 점수는 투여 단계 후 6주에 결정된다.
전술한 구현예의 일부 양태에서, 투여 단계 후 CMAI 공격적 행동 점수는 투여 단계 후 9주에 결정된다.
전술한 구현예의 일부 양태에서, 투여 단계 후 CMAI 공격적 행동 점수는 투여 단계 후 12주에 결정된다.
전술한 구현예의 일부 양태에서, 투여 단계 후 1주에 결정된 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수는 투여 단계 전 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수보다 약 1 내지 약 3 낮고, 예를 들어 약 2 낮고, 예를 들어 2.3 낮다.
전술한 구현예의 일부 양태에서, 투여 단계 후 2주에 결정된 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수는 투여 단계 전 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수보다 약 2 내지 약 4 낮고, 예를 들어 약 3 낮고, 예를 들어 3.1 낮다.
전술한 구현예의 일부 양태에서, 투여 단계 후 3주에 결정된 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수는 투여 단계 전 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수보다 약 3 내지 약 5 낮고, 예를 들어 약 4 낮고, 예를 들어 3.7 낮다.
전술한 구현예의 일부 양태에서, 투여 단계 후 6주에 결정된 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수는 투여 단계 전 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수보다 약 3 내지 약 6 낮고, 예를 들어 약 4 내지 약 5 낮고, 예를 들어 약 4 낮고, 예를 들어 4.4 낮다.
전술한 구현예의 일부 양태에서, 투여 단계 후 9주에 결정된 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수는 투여 단계 전 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수보다 약 3 내지 약 7 낮고, 예를 들어 약 4 내지 약 6 낮고, 예를 들어 5.6 낮다.
전술한 구현예의 일부 양태에서, 투여 단계 후 12주에 결정된 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수는 투여 단계 전 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수보다 약 3 내지 약 7 낮고, 예를 들어 약 4 내지 약 6 낮고, 예를 들어 약 6 낮고, 예를 들어 5.8 낮다.
알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법으로서, 하기 단계를 포함한다:
(1) 단계 (2) 이전에 환자의 CMAI 언어적 불안 행동 점수를 결정하는 단계;
(2) 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 단계; 및
(3) 투여 단계 전 환자의 CMAI 언어적 불안 행동 점수와 투여 단계 후 환자의 CMAI 언어적 불안 행동 점수 간의 차이가 약 3 내지 약 5임을 결정하는 단계.
일부 구현예에서, 투여 단계 후 환자의 CMAI 언어적 불안 행동 점수는 투여 단계 전 환자의 CMAI 언어적 불안 행동 점수보다 약 4 내지 약 5 낮고, 또는 약 3 내지 약 4 낮고, 예를 들어 3.0 내지 3.4 낮다.
일부 구현예에서, 투여 단계 전 대상체는 다음 중 하나 이상을 갖는다:
i) AVP 786-18에 대해 표 16에 나타낸 평균값 ± 표준 편차 (SD)와 동일한 CMAI 총점;
ii) AVP 786-18에 대해 표 16에 나타낸 평균값 ± 표준 편차 (SD)와 동일한 CMAI 공격적 행동 점수;
iii) AVP 786-18에 대해 표 16에 나타낸 평균값 ± 표준 편차 (SD)와 동일한 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수; 또는
iv) AVP 786-18에 대해 표 16에 나타낸 평균값 ± 표준 편차 (SD)와 동일한 CMAI 언어 불안 점수.
일부 보다 특정한 구현예에서, 방법은 환자가 투여 단계 전 약 10 내지 약 23, 예를 들어 적어도 19의 CMAI 언어적 불안 행동 점수를 갖는지 결정하는 것을 포함한다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 방법은 환자가 투여 단계 전 약 49 내지 약 96, 예를 들어 약 72의 CMAI 총점을 갖는지 결정하는 것을 포함한다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 방법은 환자가 투여 단계 전 약 10 내지 약 23, 예를 들어 적어도 19의 CMAI 언어적 불안 행동 점수 및 투여 단계 후 약 11 내지 약 16의 CMAI 총점의 감소를 갖는지 결정하는 것을 포함한다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 방법은 투여 단계 후 환자가 투여 단계 전 CMAI 언어적 불안 행동 점수와 3 내지 약 4만큼 상이한 CMAI 언어적 불안 행동 점수 및 선택적으로 투여 단계 전 CMAI 공격적 행동 점수와 약 7, 약 6, 약 5, 약 4, 약 3, 약 2, 또는 약 1 이하만큼 상이한 CMAI 공격적 행동 점수를 갖는지 결정하는 것을 포함한다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 방법은 투여 단계 후 환자가 투여 단계 전 CMAI 언어적 불안 행동 점수보다 약 3 내지 약 4 낮은 CMAI 언어적 불안 행동 점수 및 선택적으로 투여 단계 전 CMAI 공격적 행동 점수보다 적어도 약 1 낮은, 약 2 낮은, 약 3 낮은, 약 4 낮은, 약 5 낮은, 약 6 낮은, 또는 약 7 낮은 CMAI 공격적 행동 점수를 갖는지 결정하는 것을 포함한다.
전술한 구현예의 일부 양태에서, 투여 단계 후 CMAI 총점은 투여 단계 후 3주에 결정된다.
전술한 구현예의 일부 양태에서, 투여 단계 후 CMAI 총점은 투여 단계 후 6주에 결정된다.
전술한 구현예의 일부 양태에서, 투여 단계 후 CMAI 총점은 투여 단계 후 9주에 결정된다.
전술한 구현예의 일부 양태에서, 투여 단계 후 CMAI 총점은 투여 단계 후 12주에 결정된다.
전술한 구현예의 일부 양태에서, 투여 단계 후 CMAI 언어적 불안 행동 점수는 투여 단계 후 3주에 결정된다.
전술한 구현예의 일부 양태에서, 투여 단계 후 CMAI 언어적 불안 행동 점수는 투여 단계 후 6주에 결정된다.
전술한 구현예의 일부 양태에서, 투여 단계 후 CMAI 언어적 불안 행동 점수는 투여 단계 후 9주에 결정된다.
전술한 구현예의 일부 양태에서, 투여 단계 후 CMAI 언어적 불안 행동 점수는 투여 단계 후 12주에 결정된다.
전술한 구현예의 일부 양태에서, 투여 단계 후 CMAI 공격적 행동 점수는 투여 단계 후 3주에 결정된다.
전술한 구현예의 일부 양태에서, 투여 단계 후 CMAI 공격적 행동 점수는 투여 단계 후 6주에 결정된다.
전술한 구현예의 일부 양태에서, 투여 단계 후 CMAI 공격적 행동 점수는 투여 단계 후 9주에 결정된다.
전술한 구현예의 일부 양태에서, 투여 단계 후 CMAI 공격적 행동 점수는 투여 단계 후 12주에 결정된다.
전술한 구현예의 일부 양태에서, 투여 단계 후 1주에 결정된 CMAI 언어적 불안 행동 점수는 투여 단계 전 CMAI 언어적 불안 행동 점수보다 약 1 내지 약 2 낮고, 예를 들어 약 1 낮고, 예를 들어 1.2 낮다.
전술한 구현예의 일부 양태에서, 투여 단계 후 2주에 결정된 CMAI 언어적 불안 행동 점수는 투여 단계 전 CMAI 언어적 불안 행동 점수보다 약 1 내지 약 3 낮고, 예를 들어 약 2 낮고, 예를 들어 2.0 낮다.
전술한 구현예의 일부 양태에서, 투여 단계 후 3주에 결정된 CMAI 언어적 불안 행동 점수는 투여 단계 전 CMAI 언어적 불안 행동 점수보다 약 1 내지 약 4 낮고, 예를 들어 약 2 내지 약 3 낮고, 예를 들어 2.5 낮다.
전술한 구현예의 일부 양태에서, 투여 단계 후 6주에 결정된 CMAI 언어적 불안 행동 점수는 투여 단계 전 CMAI 언어적 불안 행동 점수보다 약 2 내지 약 4 낮고, 예를 들어 약 3 낮고, 예를 들어 3.0 낮다.
전술한 구현예의 일부 양태에서, 투여 단계 후 9주에 결정된 CMAI 언어적 불안 행동 점수는 투여 단계 전 CMAI 언어적 불안 행동 점수보다 약 2 내지 약 4 낮고, 예를 들어 약 3 낮고, 예를 들어 3.2 낮다.
전술한 구현예의 일부 양태에서, 투여 단계 후 12주에 결정된 CMAI 언어적 불안 행동 점수는 투여 단계 전 CMAI 언어적 불안 행동 점수보다 약 2 내지 약 4 낮고, 예를 들어 약 3 낮고, 예를 들어 3.4 낮다.
알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법으로서, 하기 단계를 포함한다:
(1) 단계 (2) 이전에 환자의 CMAI 언어적 불안 행동 점수를 결정하는 단계;
(2) 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 단계; 및
(3) 투여 단계 전 환자의 CMAI 언어적 불안 행동 점수와 여 단계 후 환자의 CMAI 언어적 불안 행동 점수 간의 차이가 약 4 내지 약 6임을 결정하는 단계.
일부 구현예에서, 투여 단계 후 환자의 CMAI 언어적 불안 행동 점수는 투여 단계 전 환자의 CMAI 언어적 불안 행동 점수보다 약 4 내지 약 5 낮고, 또는 약 5 내지 약 6 낮고, 예를 들어 약 5 내지 약 5.5 예를 들어 5.2 낮다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 방법은 환자가 투여 단계 전 약 11 내지 약 23, 예를 들어 적어도 19의 CMAI 언어적 불안 행동 점수를 갖는지 결정하는 것을 포함한다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 방법은 환자가 투여 단계 전 약 50 내지 약 92, 예를 들어 약 71의 CMAI 총점 갖는지 결정하는 것을 포함한다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 방법은 환자가 투여 단계 전 약 11 내지 약 23, 예를 들어 적어도 19의 CMAI 언어적 불안 행동 점수, 및 투여 단계 후 약 13 내지 약 22의 CMAI 총점을 갖는지 결정하는 것을 포함한다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 방법은 투여 단계 후 환자가 투여 단계 전 CMAI 언어적 불안 행동 점수와 4 내지 약 6만큼 상이한 CMAI 언어적 불안 행동 점수 및 선택적으로 투여 단계 전 CMAI 공격적 행동 점수와 약 7, 약 6, 약 5, 약 4, 약 3, 약 2, 또는 약 1 이하만큼 상이한 CMAI 공격적 행동 점수를 갖는지 결정하는 것을 포함한다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 방법은 투여 단계 후 환자가 투여 단계 전 CMAI 언어적 불안 행동 점수보다 약 4 내지 약 6 낮은 CMAI 언어적 불안 행동 점수 및 선택적으로 투여 단계 전 CMAI 공격적 행동 점수보다 적어도 약 1 낮은, 약 2 낮은, 약 3 낮은, 약 4 낮은, 약 5 낮은, 약 6 낮은, 또는 약 7 낮은 CMAI 공격적 행동 점수를 갖는지 결정하는 것을 포함한다.
전술한 구현예의 일부 양태에서, 투여 단계 후 CMAI 총점은 투여 단계 후 3주에 결정된다.
전술한 구현예의 일부 양태에서, 투여 단계 후 CMAI 총점은 투여 단계 후 6주에 결정된다.
전술한 구현예의 일부 양태에서, 투여 단계 후 CMAI 총점은 투여 단계 후 9주에 결정된다.
전술한 구현예의 일부 양태에서, 투여 단계 후 CMAI 총점은 투여 단계 후 12주에 결정된다.
전술한 구현예의 일부 양태에서, 투여 단계 후 CMAI 언어적 불안 행동 점수는 투여 단계 후 3주에 결정된다.
전술한 구현예의 일부 양태에서, 투여 단계 후 CMAI 언어적 불안 행동 점수는 투여 단계 후 6주에 결정된다.
전술한 구현예의 일부 양태에서, 투여 단계 후 CMAI 언어적 불안 행동 점수는 투여 단계 후 9주에 결정된다.
전술한 구현예의 일부 양태에서, 투여 단계 후 CMAI 언어적 불안 행동 점수는 투여 단계 후 12주에 결정된다.
전술한 구현예의 일부 양태에서, 투여 단계 후 CMAI 공격적 행동 점수는 투여 단계 후 3주에 결정된다.
전술한 구현예의 일부 양태에서, 투여 단계 후 CMAI 공격적 행동 점수는 투여 단계 후 6주에 결정된다.
전술한 구현예의 일부 양태에서, 투여 단계 후 CMAI 공격적 행동 점수는 투여 단계 후 9주에 결정된다.
전술한 구현예의 일부 양태에서, 투여 단계 후 CMAI 공격적 행동 점수는 투여 단계 후 12주에 결정된다.
전술한 구현예의 일부 양태에서, 투여 단계 후 1주에 결정된 CMAI 언어적 불안 행동 점수는 투여 단계 전 CMAI 언어적 불안 행동 점수보다 약 1 내지 약 3 낮고, 예를 들어 약 2 낮고, 예를 들어 1.8 낮다.
전술한 구현예의 일부 양태에서, 투여 단계 후 2주에 결정된 CMAI 언어적 불안 행동 점수는 투여 단계 전 CMAI 언어적 불안 행동 점수보다 약 2 내지 약 4 낮고, 예를 들어 약 3 낮고, 예를 들어 2.7 낮다.
전술한 구현예의 일부 양태에서, 투여 단계 후 3주에 결정된 CMAI 언어적 불안 행동 점수는 투여 단계 전 CMAI 언어적 불안 행동 점수보다 약 2 내지 약 4 낮고, 예를 들어 약 3 낮고, 예를 들어 2.7 낮다.
전술한 구현예의 일부 양태에서, 투여 단계 후 6주에 결정된 CMAI 언어적 불안 행동 점수는 투여 단계 전 CMAI 언어적 불안 행동 점수보다 약 2 내지 약 4 낮고, 예를 들어 약 3 낮고, 예를 들어 3.4 낮다.
전술한 구현예의 일부 양태에서, 투여 단계 후 9주에 결정된 CMAI 언어적 불안 행동 점수는 투여 단계 전 CMAI 언어적 불안 행동 점수보다 약 3 내지 약 6 낮고, 예를 들어 약 4 내지 약 5 낮고, 예를 들어 4.5 낮다.
전술한 구현예의 일부 양태에서, 투여 단계 후 12주에 결정된 CMAI 언어적 불안 행동 점수는 투여 단계 전 CMAI 언어적 불안 행동 점수보다 약 3 내지 약 7 낮고, 예를 들어 약 4 내지 약 6 낮고, 예를 들어 약 5 낮고, 예를 들어 5.2 낮다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 중수소화 [d6]-덱스트로메토르판 하이드로브로마이드 (d6-DM) 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 방법은 상기 투여 전 환자의 CMAI 총점 및 NPI-AA 점수를 결정하는 것을 포함하고, 여기서 환자는 투여 단계 전 33 이상, 예를 들어 33 내지 203, 예를 들어 45 내지 120, 예를 들어 55 내지 90의 코헨-맨스필드 불안 평가표 (CMAI) 총점을 갖는 것으로 평가되었고 방법은 투여 단계 후 환자의 CMAI 총점을 결정하는 것을 포함한다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 투여 단계 전 환자의 CMAI 총점과 투여 단계 후 환자의 CMAI 총점 간의 차이는 적어도 1, 예를 들어 1 내지 150, 예를 들어 2 내지 130, 예를 들어 3 내지 110, 예를 들어 4 내지 100, 예를 들어 5 내지 90, 예를 들어 6 내지 80, 예를 들어 7 내지 70, 예를 들어 8 내지 60, 예를 들어 9 내지 50, 예를 들어 10 내지 40이다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 중수소화 [d6]-덱스트로메토르판 하이드로브로마이드 (d6-DM) 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 방법은 상기 투여 전 환자의 CMAI 총점을 및 NPI-AA 점수를 결정하는 것을 포함하고, 여기서 환자는 투여 단계 전 4 이상의 NPI-AA 점수를 갖는 것으로 평가되었으며 방법은 투여 단계 후 환자의 CMAI 총점을 결정하는 것을 포함한다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 투여 단계 전 환자의 CMAI 총점과 투여 단계 후 환자의 CMAI 총점 간의 차이는 적어도 1, 예를 들어 1 내지 150, 예를 들어 2 내지 130, 예를 들어 3 내지 110, 예를 들어 4 내지 100, 예를 들어 5 내지 90, 예를 들어 6 내지 80, 예를 들어 7 내지 70, 예를 들어 8 내지 60, 예를 들어 9 내지 50, 예를 들어 10 내지 40이다.
본원에 개시된 방법의 일부 구현예에서, 방법은 투여 단계 전 환자의 NPI 총점을 결정하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 중수소화 [d6]-덱스트로메토르판 하이드로브로마이드 (d6-DM) 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 방법은 상기 투여 전 환자의 CMAI 총점 및 NPI 총점을 결정하는 것을 포함하고, 여기서 환자는 투여 단계 전 33 이상, 예를 들어 33 내지 203, 예를 들어 45 내지 120, 예를 들어 55 내지 90의 코헨-맨스필드 불안 평가표 (CMAI) 총점을 갖는 것으로 평가되었으며 방법은 투여 단계 후 환자의 CMAI 총점을 결정하는 것을 포함한다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 투여 단계 전 환자의 CMAI 총점과 투여 단계 후 환자의 CMAI 총점 간의 차이는 적어도 1, 예를 들어 1 내지 150, 예를 들어 2 내지 130, 예를 들어 3 내지 110, 예를 들어 4 내지 100, 예를 들어 5 내지 90, 예를 들어 6 내지 80, 예를 들어 7 내지 70, 예를 들어 8 내지 60, 예를 들어 9 내지 50, 예를 들어 10 내지 40이다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 중수소화 [d6]-덱스트로메토르판 하이드로브로마이드 (d6-DM) 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 방법은 상기 투여 전 환자의 CMAI 총점 및 NPI 총점을 결정하는 것을 포함하고, 여기서 환자는 투여 단계 전 2 이상의 NPI 총점을 갖는 것으로 평가되었으며 방법은 투여 단계 후 환자의 CMAI 총점을 결정하는 것을 포함한다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 투여 단계 전 환자의 CMAI 총점과 투여 단계 후 환자의 CMAI 총점 간의 차이는 적어도 1, 예를 들어 1 내지 150, 예를 들어 2 내지 130, 예를 들어 3 내지 110, 예를 들어 4 내지 100, 예를 들어 5 내지 90, 예를 들어 6 내지 80, 예를 들어 7 내지 70, 예를 들어 8 내지 60, 예를 들어 9 내지 50, 예를 들어 10 내지 40이다.
본원에 개시된 방법의 일부 구현예에서, 방법은 투여 단계 전 환자의 NPI 이상 운동 행동 도메인 점수를 결정하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서 투여 단계 전 NPI 이상 운동 행동 도메인 점수는 2 이상이다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 중수소화 [d6]-덱스트로메토르판 하이드로브로마이드 (d6-DM) 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 방법은 상기 투여 전 환자의 CMAI 총점 및 NPI 이상 운동 행동 도메인 점수를 총점을 결정하는 것을 포함하고, 여기서 투여 단계 전 33 이상, 예를 들어 33 내지 203, 예를 들어 45 내지 120, 예를 들어 55 내지 90의 코헨-맨스필드 불안 평가표 (CMAI) 총점을 갖는 것으로 평가되었으며 방법은 투여 단계 후 환자의 CMAI 총점을 결정하는 것을 포함한다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 투여 단계 전 환자의 CMAI 총점과 투여 단계 후 환자의 CMAI 총점 간의 차이는 적어도 1, 예를 들어 1 내지 150, 예를 들어 2 내지 130, 예를 들어 3 내지 110, 예를 들어 4 내지 100, 예를 들어 5 내지 90, 예를 들어 6 내지 80, 예를 들어 7 내지 70, 예를 들어 8 내지 60, 예를 들어 9 내지 50, 예를 들어 10 내지 40이다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 중수소화 [d6]-덱스트로메토르판 하이드로브로마이드 (d6-DM) 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 방법은 상기 투여 전 환자의 CMAI 총점 및 NPI 이상 운동 행동 도메인 점수를 결정하는 것을 포함하고, 여기서 환자는 투여 단계 전 2 이상의 NPI 이상 운동 행동 도메인 점수를 갖는 것으로 평가되었으며 방법은 투여 단계 후 환자의 CMAI 총점을 결정하는 것을 포함한다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 투여 단계 전 환자의 CMAI 총점과 투여 단계 후 환자의 CMAI 총점 간의 차이는 적어도 1, 예를 들어 1 내지 150, 예를 들어 2 내지 130, 예를 들어 3 내지 110, 예를 들어 4 내지 100, 예를 들어 5 내지 90, 예를 들어 6 내지 80, 예를 들어 7 내지 70, 예를 들어 8 내지 60, 예를 들어 9 내지 50, 예를 들어 10 내지 40이다.
본원에 개시된 방법의 일부 구현예에서, 방법은 투여 단계 전 환자의 NPI 과민성/불안정성 도메인 점수를 결정하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서 투여 단계 전 NPI 과민성/불안정성 도메인 점수는 2 이상이다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 중수소화 [d6]-덱스트로메토르판 하이드로브로마이드 (d6-DM) 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 방법은 상기 투여 전 환자의 CMAI 총점 및 NPI 과민성/불안정성 도메인 점수를 결정하는 것을 포함하고, 여기서 환자는 투여 단계 전 33 이상, 예를 들어 33 내지 203, 예를 들어 45 내지 120, 예를 들어 55 내지 90의 코헨-맨스필드 불안 평가표 (CMAI) 총점을 갖는 것으로 평가되었으며 방법은 투여 단계 후 환자의 CMAI 총점을 결정하는 것을 포함한다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 투여 단계 전 환자의 CMAI 총점과 투여 단계 후 환자의 CMAI 총점 간의 차이는 적어도 1, 예를 들어 1 내지 150, 예를 들어 2 내지 130, 예를 들어 3 내지 110, 예를 들어 4 내지 100, 예를 들어 5 내지 90, 예를 들어 6 내지 80, 예를 들어 7 내지 70, 예를 들어 8 내지 60, 예를 들어 9 내지 50, 예를 들어 10 내지 40이다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 중수소화 [d6]-덱스트로메토르판 하이드로브로마이드 (d6-DM) 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 방법은 상기 투여 전 환자의 CMAI 총점 및 NPI 과민성/불안정성 도메인 점수를 결정하는 것을 포함하고, 여기서 환자는 투여 단계 전 2 이상의 NPI 과민성/불안정성 도메인 점수를 갖는 것으로 평가되었으며 방법은 투여 단계 후 환자의 CMAI 총점을 결정하는 것을 포함한다.
일부 보다 특정한 구현예에서, 투여 단계 전 환자의 CMAI 총점과 투여 단계 후 환자의 CMAI 총점 간의 차이는 적어도 1, 예를 들어 1 내지 150, 예를 들어 2 내지 130, 예를 들어 3 내지 110, 예를 들어 4 내지 100, 예를 들어 5 내지 90, 예를 들어 6 내지 80, 예를 들어 7 내지 70, 예를 들어 8 내지 60, 예를 들어 9 내지 50, 예를 들어 10 내지 40이다.
일부 구현예에서, 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 하기 단계를 포함한다:
환자가 본원에 정의된 CMAI 요인 1 불안 상태에 있는지 결정하는 단계;
환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 단계; 및
투여 단계 후, 환자가 본원에 정의된 CMAI 요인 1 동요되지 않은 상태임을 결정하는 단계.
일부 구현예에서, 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 하기 단계를 포함한다:
환자가 본원에 정의된 CMAI 요인 2 불안 상태에 있는지 결정하는 단계;
환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 단계; 및
투여 단계 후, 환자가 본원에 정의된 CMAI 요인 2 동요되지 않은 상태임을 결정하는 단계.
일부 구현예에서, 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 하기 단계를 포함한다:
환자가 본원에 정의된 CMAI 요인 3 불안 상태에 있는지 결정하는 단계;
환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 단계; 및
투여 단계 후, 환자가 본원에 정의된 CMAI 요인 3 동요되지 않은 상태임을 결정하는 단계.
본원에 개시된 방법의 일부 구현예에서, 방법은 투여 단계 전 환자의 MMSE 점수를 결정하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서 투여 단계 전 MMSE 점수는 4 내지 30이다.
일부 구현예에서 투여 단계 전 MMSE 점수는 8 내지 24이다.
일부 구현예에서 투여 단계 전 MMSE 점수는 6 내지 26이다.
일부 구현예에서, 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 환자는 투여 단계 전 4 내지 28의 MMSE 점수를 갖는 것으로 진단되었다.
일부 구현예에서, 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 하기 단계를 포함하고:
(1) 단계 (2) 이전에 환자의 CMAI 총점을 결정하는 단계;
(2) 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 단계; 및
(3) 투여 단계 전 환자의 CMAI 총점과 투여 단계 후 환자의 CMAI 총점 간의 차이가 약 11 내지 약 16임을 결정하는 단계,
여기서 환자는 투여 단계 전 4 내지 28의 MMSE 점수를 갖는 것으로 진단되었다.
일부 구현예에서, 투여 단계 후 CMAI 총점은 투여 단계 전 CMAI 총점보다 약 12 내지 약 15 낮고, 예를 들어 약 3 내지 약 15 낮고, 예를 들어 14.3 낮다.
일부 구현예에서 환자는 투여 단계 전 6 내지 26의 MMSE 점수를 갖는 것으로 진단되었다.
일부 구현예에서 환자는 투여 단계 전 8 내지 24의 MMSE 점수를 갖는 것으로 진단되었다.
일부 구현예에서 환자는 투여 단계 전 10 내지 22의 MMSE 점수를 갖는 것으로 진단되었다.
일부 구현예에서 환자는 투여 단계 전 10 내지 22의 MMSE 점수를 갖는 것으로 진단되었다.
본원에 개시된 방법의 일부 구현예에서, 방법은 투여 단계 전 환자의 CGIS-불안 점수를 결정하는 것을 포함한다.
본원에 개시된 방법의 일부 구현예에서, 투여 단계 전 환자의 CGIS-불안 점수는 2 이상이다.
본원에 개시된 방법의 일부 구현예에서, 투여 단계 전 환자의 CGIS-불안 점수는 3 이상이다.
본원에 개시된 방법의 일부 구현예에서, 투여 단계 전 환자의 CGIS-불안 점수는 4 이상이다.
일부 구현예에서, 투여 단계 후 환자의 CGIS-불안 점수는 투여 단계 전 환자의 CGIS-불안 점수보다 적어도 15% 더 낮고, 예를 들어 적어도 50% 더 낮다.
본원에 개시된 방법의 일부 구현예에서, 방법은 투여 단계 후 환자의 mADCS-CGIC-불안 점수를 결정하는 것을 포함한다.
일부 보다 특정한 구현예에서, mADCS-CGIC-불안 점수는 투여 단계 후 2 이상이다.
일부 보다 특정한 구현예에서, mADCS-CGIC-불안 점수는 투여 단계 후 3 이상이다.
일부 보다 특정한 구현예에서, mADCS-CGIC-불안 점수는 투여 단계 후 4 이상이다.
본원에 개시된 방법의 일부 구현예에서, 방법은 투여 단계 전 환자의 PGIC 점수를 결정하는 것을 포함한다.
일부 보다 특정한 구현예에서, PGIC 점수는 투여 단계 후 2 이상이다.
일부 보다 특정한 구현예에서, PGIC 점수는 투여 단계 후 3 이상이다.
일부 보다 특정한 구현예에서, PGIC 점수는 투여 단계 후 4 이상이다.
본원에 개시된 방법의 일부 구현예에서, 환자는 투여 단계 전 클로자핀 이외의 비정형 항정신병 약물로 치료를 받았거나 치료를 받고 있다.
본원에 개시된 방법의 일부 구현예에서, 환자는 투여 단계 전 네파조돈, 삼환계 항우울제, 또는 모노아민 산화효소 억제제 (MAOI) 이외의 항우울제로 치료를 받았거나 치료를 받고 있다.
본원에 개시된 방법의 일부 구현예에서, 환자는 투여 단계 전 메만틴으로 치료를 받았거나 치료를 받고 있다.
본원에 개시된 방법의 일부 구현예에서, 환자는 투여 단계 전 아세틸콜린에스테라제 억제제, 예를 들어 도네페질로 치료를 받았거나 치료를 받고 있다.
본원에 개시된 방법의 일부 구현예에서, 환자는 메만틴으로 치료를 받았거나 치료를 받고 있으며, 환자는 투여 단계 전 아세틸콜린에스테라제 억제제, 예를 들어 도네페질로 치료를 받지 않았거나 치료를 받고 있지 않다.
본원에 개시된 방법의 일부 구현예에서, 환자는 아세틸콜린에스테라제 억제제, 예를 들어 도네페질로 치료를 받았거나 치료를 받고 있으며, 환자는 투여 단계 전 메만틴으로 치료를 받지 않았거나 치료를 받고 있지 않다.
본원에 개시된 방법의 일부 구현예에서, 환자는 메만틴으로 치료를 받았거나 치료를 받고 있으며, 환자는 투여 단계 전 아세틸콜린에스테라제 억제제, 예를 들어 도네페질로 치료를 받지 않았거나 치료를 받고 있지 않다.
본원에 개시된 방법의 일부 구현예에서, 환자는 아세틸콜린에스테라제 억제제, 예를 들어 도네페질로 치료를 받았거나 치료를 받고 있으며, 환자는 투여 단계 전 메만틴으로 치료를 받지 않았거나 치료를 받고 있지 않다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 환자는 투여 단계 전 33 이상, 예를 들어 33 내지 203, 예를 들어 45 내지 120, 예를 들어 55 내지 90의 코헨-맨스필드 불안 평가표 (CMAI) 총점을 갖는 것으로 평가되었고, 여기서 환자는 하나 이상의 모노아민 산화효소 억제제 (MAOI)로 치료받지 않는다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 환자는 투여 단계 전 33 이상, 예를 들어 33 내지 203, 예를 들어 45 내지 120, 예를 들어 55 내지 90의 코헨-맨스필드 불안 평가표 (CMAI) 총점을 갖는 것으로 평가되었고, 여기서 환자는 클로자핀으로 치료받지 않는다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 환자는 투여 단계 전 33 이상, 예를 들어 33 내지 203, 예를 들어 45 내지 120, 예를 들어 55 내지 90의 코헨-맨스필드 불안 평가표 (CMAI) 총점을 갖는 것으로 평가되었고, 여기서 환자는:
(a) 퀴니딘 설페이트의 수준을 증가시킴;
(b) CYP2D6에 의해 대사됨;
(c) 퀴니딘 설페이트와 관련됨;
(d) d6-DM과 공동 투여될 때 세로토닌 증후군을 생성함;
(e) d6-DM 및 퀴니딘 설페이트의 혈장 수준을 감소시킴;
(f) 클로자핀임,
(g) 전형적 항정신병약물임,
(h) 네파조돈임;
(i) 삼환계 항우울제임;
(j) 모노아민 산화효소 억제제 (MAOI)임;
(k) 벤조디아제핀임,
(l) 전형적 항정신병약물임; 또는
(m) 아토목세틴, 카르바마제핀, 포스페니토인, 펜토바르비탈, 페노바르비탈, 페니토인 및 프리미돈으로 이루어진 군에서 선택되는 제제로 치료되지 않는다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 환자는 자살 위험이 없다. 일부 구현예에서, 자살 위험은 하기 중 하나 이상에 의해 결정된다:
(a) 처방 의사의 판단;
(b) 환자는 컬럼비아 자살 심각도 평가 척도 (C-SSRS 자살 생각 항목 4 (특정 계획 없이 행동할 의도가 있는 적극적인 자살 생각)에서 예라고 답하고 이 C-SSRS 항목 4를 충족하는 환자의 가장 최근 에피소드가 6개월 이내에 발생했음;
(c) 환자는 C-SSRS 자살 행동 항목 5 (특정 계획 및 의도가 있는 적극적인 자살 생각)에 대해 예라고 대답하고 이 C-SSRS 항목 5를 충족하는 환자의 가장 최근 에피소드가 6개월 이내에 발생했음; 또는
(d) 환자가 C-SSRS 자살 행동 항목 (적극적 시도, 방해된 시도, 중단된 시도, 준비 행위 또는 행동)의 5개 항목 중 하나에 대해 예라고 답하고 이러한 C-SSRS 항목 중 하나를 충족하는 환자의 가장 최근 에피소드가 치료 전 2년 이내에 발생했음.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 환자는 다음 중 하나 이상의 심혈관계 병력이 없다:
(a) 완전한 심장 차단, 심실 빈맥, 중앙 판독기에 의해 평가된 임상적으로 유의한 조기 심실 수축 (PVC)의 존재, QTc 연장, 또는 다형성 심실빈맥의 병력 또는 증거;
(b) 심실 박동이 원인이 아닌 한, 중앙 검토를 기반으로 남성의 경우 450 msec 초과, 여성의 경우 470 msec 초과인 프리데시리아 공식을 사용한 QTc (QTcF);
(c) 선천적 QT 간격 연장 증후군의 가족력; 또는
(d) 임상적으로 유의한 실신, 기립성 저혈압 또는 자세성 빈맥의 병력 또는 존재.
일부 구현예에서, 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 환자는 QTcF 간격이 > 450 msec인 남성 환자 또는 QTcF 간격이 > 470 msec인 여성 환자가 아니다.
일부 구현예에서, 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 환자는 심실 박동으로 인한 것이 아닌 QTcF 간격이 > 450 msec인 남성 환자, 또는 심실 박동으로 인한 것이 아닌 QTcF 간격이 > 470 msec인 여성 환자가 아니다.
일부 구현예에서, 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 하기 단계를 포함한다:
환자가 QTcF 간격이 > 450 msec인 남성 환자 또는 QTcF 간격이 > 470 msec인 여성 환자인지 결정하는 단계; 및
환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 단계.
일부 구현예에서, 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 하기 단계를 포함한다:
환자가 심실 박동으로 인한 것이 아닌 QTcF 간격이 > 450 msec인 남성 환자, 또는 심실 박동으로 인한 것이 아닌 QTcF 간격이 > 470 msec인 여성 환자인지 결정하는 단계; 및
환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 단계.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 환자는 파킨슨병이 없다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 방법은 상기 투여 전 환자의 코헨-맨스필드 불안 평가표 (CMAI) 총점을 결정하는 것을 포함하고, 여기서 투여 단계 전 환자는 다음으로 치료되었거나 치료되고 있다:
a) 클로자핀 이외의 비정형 항정신병제;
b) 네파조돈, 삼환계 항우울제, 또는 모노아민 산화효소 억제제 (MAOI) 이외의 항우울제;
c) 메만틴;
d) 아세틸콜린에스터라제 억제제, 예를 들어 도네페질; 또는
e) 전술한 것 중 하나 이상의 조합.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 환자는 투여 단계 전 33 이상, 예를 들어 33 내지 203, 예를 들어 45 내지 120, 예를 들어 55 내지 90의 코헨-맨스필드 불안 평가표 (CMAI) 총점을 갖는 것으로 평가되었고, 여기서 투여 단계 전 환자는 다음으로 치료를 받았거나 치료를 받고 있다:
a) 클로자핀 이외의 비정형 항정신병제;
b) 네파조돈, 삼환계 항우울제, 또는 모노아민 산화효소 억제제 (MAOI) 이외의 항우울제;
c) 메만틴;
d) 아세틸콜린에스터라제 억제제, 예를 들어 도네페질; 또는
e) 전술한 것 중 하나 이상의 조합.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 방법은 상기 투여 전 환자의 코헨-맨스필드 불안 평가표 (CMAI) 총점을 결정하는 것을 포함하며, 여기서 투여 단계 전 환자는 다음으로 치료를 받았거나 치료를 받고 있다:
a) 클로자핀 이외의 비정형 항정신병제;
b) 네파조돈, 삼환계 항우울제, 또는 모노아민 산화효소 억제제 (MAOI) 이외의 항우울제;
c) 메만틴;
d) 아세틸콜린에스터라제 억제제, 예를 들어 도네페질; 또는
e) 전술한 것 중 하나 이상의 조합.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 환자는 투여 단계 전 33 이상, 예를 들어 33 내지 203, 예를 들어 45 내지 120, 예를 들어 55 내지 90의 코헨-맨스필드 불안 평가표 (CMAI) 총점을 갖는 것으로 평가되었고, 여기서 투여 단계 전 환자는 다음으로 치료를 받았거나 치료를 받고 있다:
a) 클로자핀 이외의 비정형 항정신병제;
b) 네파조돈, 삼환계 항우울제, 또는 모노아민 산화효소 억제제 (MAOI) 이외의 항우울제;
c) 메만틴;
d) 아세틸콜린에스터라제 억제제, 예를 들어 도네페질; 또는
e) 전술한 것 중 하나 이상의 조합.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 대상체에게 치료적 유효량의 중수소화 [d6]-덱스트로메토르판, 또는 그의 염, 및 퀴니딘, 또는 그의 염을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 알츠하이머병과 관련된 공격적 불안을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 대상체에게 치료적 유효량의 중수소화 [d6]-덱스트로메토르판 하이드로브로마이드 (d6-DM) 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 알츠하이머병과 관련된 공격적 불안을 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 투여 단계 전 환자는 다음으로 치료를 받았거나 치료를 받고 있다:
a) 클로자핀 이외의 비정형 항정신병제;
b) 네파조돈, 삼환계 항우울제, 또는 모노아민 산화효소 억제제 (MAOI) 이외의 항우울제;
c) 메만틴;
d) 아세틸콜린에스터라제 억제제, 예를 들어 도네페질; 또는
e) 전술한 것 중 하나 이상의 조합.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 치료적 유효량의 중수소화 [d6]-덱스트로메토르판, 또는 그의 염, 및 퀴니딘, 또는 그의 염을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 알츠하이머병과 관련된 공격적인 불안을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 치료적 유효량의 중수소화 [d6]-덱스트로메토르판 하이드로브로마이드 (d6-DM) 및 퀴니딘 설페이트를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 알츠하이머병과 관련된 공격적인 불안을 치료하는 방법이 본원에 제공되고, 여기서 투여 단계 전 환자는 다음으로 치료를 받았거나 치료를 받고 있다:
a) 클로자핀 이외의 비정형 항정신병제;
b) 네파조돈, 삼환계 항우울제, 또는 모노아민 산화효소 억제제 (MAOI) 이외의 항우울제;
c) 메만틴;
d) 아세틸콜린에스터라제 억제제, 예를 들어 도네페질; 또는
e) 전술한 것 중 하나 이상의 조합.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 환자에서 알츠하이머병과 관련된 공격적 불안을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 투여 단계 전 환자는 다음으로 치료를 받았거나 치료를 받고 있다:
a) 클로자핀 이외의 비정형 항정신병제;
b) 네파조돈, 삼환계 항우울제, 또는 모노아민 산화효소 억제제 (MAOI) 이외의 항우울제;
c) 메만틴;
d) 아세틸콜린에스터라제 억제제, 예를 들어 도네페질; 또는
e) 전술한 것 중 하나 이상의 조합.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 환자에서 알츠하이머병과 관련된 공격적 불안을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 투여 단계 전 환자는 다음으로 치료를 받았거나 치료를 받고 있다:
a) 클로자핀 이외의 비정형 항정신병제;
b) 네파조돈, 삼환계 항우울제, 또는 모노아민 산화효소 억제제 (MAOI) 이외의 항우울제;
c) 메만틴;
d) 아세틸콜린에스터라제 억제제, 예를 들어 도네페질; 또는
e) 전술한 것 중 하나 이상의 조합.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 환자에서 알츠하이머병과 관련된 공격적 불안을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 방법은 상기 투여 전 환자의 CMAI 공격적 행동 점수를 결정하는 것을 포함하고, 여기서 투여 단계 전 환자는 다음으로 치료를 받았거나 치료를 받고 있다:
a) 클로자핀 이외의 비정형 항정신병제;
b) 네파조돈, 삼환계 항우울제, 또는 모노아민 산화효소 억제제 (MAOI) 이외의 항우울제;
c) 메만틴;
d) 아세틸콜린에스터라제 억제제, 예를 들어 도네페질; 또는
e) 전술한 것 중 하나 이상의 조합.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 환자에서 알츠하이머병과 관련된 공격적 불안을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 방법은 상기 투여 전 환자의 CMAI 총점을 결정하는 것을 포함하고, 여기서 투여 단계 전 환자는 다음으로 치료를 받았거나 치료를 받고 있다:
a) 클로자핀 이외의 비정형 항정신병제;
b) 네파조돈, 삼환계 항우울제, 또는 모노아민 산화효소 억제제 (MAOI) 이외의 항우울제;
c) 메만틴;
d) 아세틸콜린에스터라제 억제제, 예를 들어 도네페질; 또는
e) 전술한 것 중 하나 이상의 조합.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 환자에서 알츠하이머병과 관련된 공격적 불안을 치료하는 방법을 제공하며 여기서 방법은 상기 투여 전 환자의 CMAI 총점을 결정하는 것을 포함하고, 여기서 투여 단계 전 환자는 다음으로 치료를 받았거나 치료를 받고 있다:
a) 클로자핀 이외의 비정형 항정신병제;
b) 네파조돈, 삼환계 항우울제, 또는 모노아민 산화효소 억제제 (MAOI) 이외의 항우울제;
c) 메만틴;
d) 아세틸콜린에스터라제 억제제, 예를 들어 도네페질; 또는
e) 전술한 것 중 하나 이상의 조합.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 방법은 상기 투여 전 환자의 CMAI 공격적 행동 점수를 결정하는 것을 포함하고, 여기서 투여 단계 전 환자는 다음으로 치료를 받았거나 치료를 받고 있다:
a) 클로자핀 이외의 비정형 항정신병제;
b) 네파조돈, 삼환계 항우울제, 또는 모노아민 산화효소 억제제 (MAOI) 이외의 항우울제;
c) 메만틴;
d) 아세틸콜린에스터라제 억제제, 예를 들어 도네페질; 또는
e) 전술한 것 중 하나 이상의 조합.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 대상체에게 치료적 유효량의 중수소화 [d6]-덱스트로메토르판, 또는 그의 염, 및 퀴니딘, 또는 그의 염을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 알츠하이머병과 관련된 신체적으로 비공격적 불안을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 치료적 유효량의 중수소화 [d6]-덱스트로메토르판 하이드로브로마이드 (d6-DM) 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 알츠하이머병과 관련된 신체적으로 비공격적 불안을 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 투여 단계 전 환자는 다음으로 치료를 받았거나 치료를 받고 있다:
a) 클로자핀 이외의 비정형 항정신병제;
b) 네파조돈, 삼환계 항우울제, 또는 모노아민 산화효소 억제제 (MAOI) 이외의 항우울제;
c) 메만틴;
d) 아세틸콜린에스터라제 억제제, 예를 들어 도네페질; 또는
e) 전술한 것 중 하나 이상의 조합.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 대상체에게 치료적 유효량의 중수소화 [d6]-덱스트로메토르판, 또는 그의 염, 및 퀴니딘, 또는 그의 염을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 알츠하이머병과 관련된 신체적으로 비공격적인 불안을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 대상체에게 치료적 유효량의 중수소화 [d6]-덱스트로메토르판 하이드로브로마이드 (d6-DM) 및 퀴니딘 설페이트를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 알츠하이머병과 관련된 신체적으로 비공격적인 불안을 치료하는 방법이 본원에 제공되고, 여기서 투여 단계 전 환자는 다음으로 치료를 받았거나 치료를 받고 있다:
a) 클로자핀 이외의 비정형 항정신병제;
b) 네파조돈, 삼환계 항우울제, 또는 모노아민 산화효소 억제제 (MAOI) 이외의 항우울제;
c) 메만틴;
d) 아세틸콜린에스터라제 억제제, 예를 들어 도네페질; 또는
e) 전술한 것 중 하나 이상의 조합.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 환자에서 알츠하이머병과 관련된 신체적으로 비공격적 불안을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 투여 단계 전 환자는 다음으로 치료를 받았거나 치료를 받고 있다:
a) 클로자핀 이외의 비정형 항정신병제;
b) 네파조돈, 삼환계 항우울제, 또는 모노아민 산화효소 억제제 (MAOI) 이외의 항우울제;
c) 메만틴;
d) 아세틸콜린에스터라제 억제제, 예를 들어 도네페질; 또는
e) 전술한 것 중 하나 이상의 조합.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 환자에서 알츠하이머병과 관련된 신체적으로 비공격적인 불안을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 투여 단계 전 환자는 다음으로 치료를 받았거나 치료를 받고 있다:
a) 클로자핀 이외의 비정형 항정신병제;
b) 네파조돈, 삼환계 항우울제, 또는 모노아민 산화효소 억제제 (MAOI) 이외의 항우울제;
c) 메만틴;
d) 아세틸콜린에스터라제 억제제, 예를 들어 도네페질; 또는
e) 전술한 것 중 하나 이상의 조합.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 환자에서 알츠하이머병과 관련된 신체적으로 비공격적인 불안을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 방법은 상기 투여 전 환자의 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수를 결정하는 것을 포함하고, 여기서 투여 단계 전 환자는 다음으로 치료를 받았거나 치료를 받고 있다:
a) 클로자핀 이외의 비정형 항정신병제;
b) 네파조돈, 삼환계 항우울제, 또는 모노아민 산화효소 억제제 (MAOI) 이외의 항우울제;
c) 메만틴;
d) 아세틸콜린에스터라제 억제제, 예를 들어 도네페질; 또는
e) 전술한 것 중 하나 이상의 조합.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 환자에서 알츠하이머병과 관련된 신체적으로 비공격적인 불안을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 방법은 상기 투여 전 환자의 CMAI 총점을 결정하는 것을 포함하고, 여기서 투여 단계 전 환자는 다음으로 치료를 받았거나 치료를 받고 있다:
a) 클로자핀 이외의 비정형 항정신병제;
b) 네파조돈, 삼환계 항우울제, 또는 모노아민 산화효소 억제제 (MAOI) 이외의 항우울제;
c) 메만틴;
d) 아세틸콜린에스터라제 억제제, 예를 들어 도네페질; 또는
e) 전술한 것 중 하나 이상의 조합.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 환자에서 알츠하이머병과 관련된 신체적으로 비공격적 불안을 치료하는 방법을 제공하며 여기서 방법은 상기 투여 전 환자의 CMAI 총점을 결정하는 것을 포함하고, 여기서 투여 단계 전 환자는 다음으로 치료를 받았거나 치료를 받고 있다:
a) 클로자핀 이외의 비정형 항정신병제;
b) 네파조돈, 삼환계 항우울제, 또는 모노아민 산화효소 억제제 (MAOI) 이외의 항우울제;
c) 메만틴;
d) 아세틸콜린에스터라제 억제제, 예를 들어 도네페질; 또는
e) 전술한 것 중 하나 이상의 조합.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 방법은 상기 투여 전 환자의 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수를 결정하는 것을 포함하고, 여기서 투여 단계 전 환자는 다음으로 치료를 받았거나 치료를 받고 있다:
a) 클로자핀 이외의 비정형 항정신병제;
b) 네파조돈, 삼환계 항우울제, 또는 모노아민 산화효소 억제제 (MAOI) 이외의 항우울제;
c) 메만틴;
d) 아세틸콜린에스터라제 억제제, 예를 들어 도네페질; 또는
e) 전술한 것 중 하나 이상의 조합.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 대상체에게 치료적 유효량의 중수소화 [d6]-덱스트로메토르판, 또는 그의 염, 및 퀴니딘, 또는 그의 염을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 알츠하이머병과 관련된 언어 불안을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 대상체에게 치료적 유효량의 중수소화 [d6]-덱스트로메토르판 하이드로브로마이드 (d6-DM) 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 알츠하이머병과 관련된 언어 불안을 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 투여 단계 전 환자는 다음으로 치료를 받았거나 치료를 받고 있다:
a) 클로자핀 이외의 비정형 항정신병제;
b) 네파조돈, 삼환계 항우울제, 또는 모노아민 산화효소 억제제 (MAOI) 이외의 항우울제;
c) 메만틴;
d) 아세틸콜린에스터라제 억제제, 예를 들어 도네페질; 또는
e) 전술한 것 중 하나 이상의 조합.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 대상체에게 치료적 유효량의 중수소화 [d6]-덱스트로메토르판, 또는 그의 염, 및 퀴니딘, 또는 그의 염을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 알츠하이머병과 관련된 언어 불안을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 대상체에게 치료적 유효량의 중수소화 [d6]-덱스트로메토르판 하이드로브로마이드 (d6-DM) 및 퀴니딘 설페이트를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 알츠하이머병과 관련된 언어 불안을 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 투여 단계 전 환자는 다음으로 치료를 받았거나 치료를 받고 있다:
a) 클로자핀 이외의 비정형 항정신병제;
b) 네파조돈, 삼환계 항우울제, 또는 모노아민 산화효소 억제제 (MAOI) 이외의 항우울제;
c) 메만틴;
d) 아세틸콜린에스터라제 억제제, 예를 들어 도네페질; 또는
e) 전술한 것 중 하나 이상의 조합.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 환자에서 알츠하이머병과 관련된 언어 불안을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 투여 단계 전 환자는 다음으로 치료를 받았거나 치료를 받고 있다:
a) 클로자핀 이외의 비정형 항정신병제;
b) 네파조돈, 삼환계 항우울제, 또는 모노아민 산화효소 억제제 (MAOI) 이외의 항우울제;
c) 메만틴;
d) 아세틸콜린에스터라제 억제제, 예를 들어 도네페질; 또는
e) 전술한 것 중 하나 이상의 조합.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 환자에서 알츠하이머병과 관련된 언어 불안을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 투여 단계 전 환자는 다음으로 치료를 받았거나 치료를 받고 있다:
a) 클로자핀 이외의 비정형 항정신병제;
b) 네파조돈, 삼환계 항우울제, 또는 모노아민 산화효소 억제제 (MAOI) 이외의 항우울제;
c) 메만틴;
d) 아세틸콜린에스터라제 억제제, 예를 들어 도네페질; 또는
e) 전술한 것 중 하나 이상의 조합.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 환자에서 알츠하이머병과 관련된 언어 불안을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 방법은 상기 투여 전 환자의 CMAI 언어적 불안 행동 점수를 결정하는 것을 포함하고, 여기서 투여 단계 전 환자는 다음으로 치료를 받았거나 치료를 받고 있다:
a) 클로자핀 이외의 비정형 항정신병제;
b) 네파조돈, 삼환계 항우울제, 또는 모노아민 산화효소 억제제 (MAOI) 이외의 항우울제;
c) 메만틴;
d) 아세틸콜린에스터라제 억제제, 예를 들어 도네페질; 또는
e) 전술한 것 중 하나 이상의 조합.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 환자에서 알츠하이머병과 관련된 언어 불안을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 방법은 상기 투여 전 환자의 CMAI 총점을 결정하는 것을 포함하고, 여기서 투여 단계 전 환자는 다음으로 치료를 받았거나 치료를 받고 있다:
a) 클로자핀 이외의 비정형 항정신병제;
b) 네파조돈, 삼환계 항우울제, 또는 모노아민 산화효소 억제제 (MAOI) 이외의 항우울제;
c) 메만틴;
d) 아세틸콜린에스터라제 억제제, 예를 들어 도네페질; 또는
e) 전술한 것 중 하나 이상의 조합.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 환자에서 알츠하이머병과 관련된 언어 불안을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 방법은 상기 투여 전 환자의 CMAI 총점을 결정하는 것을 포함하고, 여기서 투여 단계 전 환자는 다음으로 치료를 받았거나 치료를 받고 있다:
a) 클로자핀 이외의 비정형 항정신병제;
b) 네파조돈, 삼환계 항우울제, 또는 모노아민 산화효소 억제제 (MAOI) 이외의 항우울제;
c) 메만틴;
d) 아세틸콜린에스터라제 억제제, 예를 들어 도네페질; 또는
e) 전술한 것 중 하나 이상의 조합.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 방법은 상기 투여 전 환자의 CMAI 언어적 불안 행동 점수를 결정하는 것을 포함하고, 여기서 투여 단계 전 환자는 다음으로 치료를 받았거나 치료를 받고 있다:
a) 클로자핀 이외의 비정형 항정신병제;
b) 네파조돈, 삼환계 항우울제, 또는 모노아민 산화효소 억제제 (MAOI) 이외의 항우울제;
c) 메만틴;
d) 아세틸콜린에스터라제 억제제, 예를 들어 도네페질; 또는
e) 전술한 것 중 하나 이상의 조합.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 방법은 상기 투여 전 환자의 CMAI 공격적 행동 점수를 결정하는 것을 포함하고, 여기서 투여 단계 전 환자는 다음으로 치료를 받았거나 치료를 받고 있다:
a) 클로자핀 이외의 비정형 항정신병제;
b) 네파조돈, 삼환계 항우울제, 또는 모노아민 산화효소 억제제 (MAOI) 이외의 항우울제;
c) 메만틴;
d) 아세틸콜린에스터라제 억제제, 예를 들어 도네페질; 또는
e) 전술한 것 중 하나 이상의 조합.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 환자는 투여 단계 전 15 이상, 예를 들어 15 내지 84, 예를 들어 15 내지 70, 예를 들어 15 내지 55, 예를 들어 15 내지 40, 예를 들어 15, 16, 17, 18, 19 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 또는 40의 CMAI 공격성 행동 점수의 CMAI 공격적 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었고, 여기서 투여 단계 전 환자는 다음으로 치료를 받았거나 치료를 받고 있다:
a) 클로자핀 이외의 비정형 항정신병제;
b) 네파조돈, 삼환계 항우울제, 또는 모노아민 산화효소 억제제 (MAOI) 이외의 항우울제;
c) 메만틴;
d) 아세틸콜린에스터라제 억제제, 예를 들어 도네페질; 또는
e) 전술한 것 중 하나 이상의 조합.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 환자는 투여 단계 전 15 이상, 예를 들어 15 내지 84, 예를 들어 15 내지 70, 예를 들어 15 내지 55, 예를 들어 15 내지 40, 예를 들어 15, 16, 17, 18, 19 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 또는 40의 CMAI 공격성 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었고, 여기서 투여 단계 전 환자는 다음으로 치료를 받았거나 치료를 받고 있다:
a) 클로자핀 이외의 비정형 항정신병제;
b) 네파조돈, 삼환계 항우울제, 또는 모노아민 산화효소 억제제 (MAOI) 이외의 항우울제;
c) 메만틴;
d) 아세틸콜린에스터라제 억제제, 예를 들어 도네페질; 또는
e) 전술한 것 중 하나 이상의 조합.
일부 보다 특정한 구현예에서, 방법은 CMAI 공격적 행동 항목 중 적어도 하나에 대해 투여 단계 전 환자의 점수를 결정하는 것을 포함한다:
1) 때리기 (자신 포함);
2) 발로 차기;
3) 사람들을 붙잡기;
4) 밀기;
5) 물건 던지기;
6) 물기;
7) 긁기;
8) 침 뱉기;
9) 자신이나 타인 해치기;
10) 물건을 찢거나 재산을 파괴하기;
11) 비명; 또는
12) 저주 또는 언어 공격.
일부 보다 특정한 구현예에서, 환자는 상기 CMAI 공격적 행동 항목 1) 내지 12) 중 적어도 하나에 대해 2 이상의 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 방법은 상기 투여 전 환자의 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수를 결정하는 것을 포함하고, 여기서 투여 단계 전 환자는 다음으로 치료를 받았거나 치료를 받고 있다:
a) 클로자핀 이외의 비정형 항정신병제;
b) 네파조돈, 삼환계 항우울제, 또는 모노아민 산화효소 억제제 (MAOI) 이외의 항우울제;
c) 메만틴;
d) 아세틸콜린에스터라제 억제제, 예를 들어 도네페질; 또는
e) 전술한 것 중 하나 이상의 조합.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 환자는 투여 단계 전 10 이상, 예를 들어 10 내지 42, 예를 들어 10 내지 35, 예를 들어 10 내지 30, 예를 들어 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 또는 30의 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었고, 여기서 투여 단계 전 환자는 다음으로 치료를 받았거나 치료를 받고 있다:
a) 클로자핀 이외의 비정형 항정신병제;
b) 네파조돈, 삼환계 항우울제, 또는 모노아민 산화효소 억제제 (MAOI) 이외의 항우울제;
c) 메만틴;
d) 아세틸콜린에스터라제 억제제, 예를 들어 도네페질; 또는
e) 전술한 것 중 하나 이상의 조합.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 환자는 10 이상, 예를 들어 10 내지 42, 예를 들어 10 내지 35, 예를 들어 10 내지 30, 예를 들어 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 또는 30의 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었고, 여기서 투여 단계 전 환자는 다음으로 치료를 받았거나 치료를 받고 있다:
a) 클로자핀 이외의 비정형 항정신병제;
b) 네파조돈, 삼환계 항우울제, 또는 모노아민 산화효소 억제제 (MAOI) 이외의 항우울제;
c) 메만틴;
d) 아세틸콜린에스터라제 억제제, 예를 들어 도네페질; 또는
e) 전술한 것 중 하나 이상의 조합.
일부 보다 특정한 구현예에서, 방법은 다음 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 항목 중 적어도 하나에 대해 투여 단계 전 환자의 점수를 결정하는 것을 포함한다 (CMAI 매뉴얼에 따라 CMAI 총점을 평가하기 위해 본원의 다른 곳에 기재된 방법에 따라 평가됨, 단, 발생 빈도에 기반을 둔 점수는 이러한 구현예의 방법에 따라 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 항목 중 적어도 하나에 대해서만 결정될 필요가 있음):
1) 서성거림 및/또는 목적 없는 방황
2) 다른 장소로 가려는 시도;
3) 전반적인 안절부절;
4) 부적절한 옷을 입거나 옷을 벗는 행위;
5) 물건을 부적절하게 취급하는 행위;
또는
6) 반복적인 매너리즘 수행
일부 보다 특정한 구현예에서, 환자는 상기 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 항목 1) 내지 6) 중 적어도 하나에 대해 2 이상의 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 방법은 상기 투여 전 환자의 CMAI 언어적 불안 행동 점수를 결정하는 것을 포함하고, 여기서 투여 단계 전 환자는 다음으로 치료를 받았거나 치료를 받고 있다:
a) 클로자핀 이외의 비정형 항정신병제;
b) 네파조돈, 삼환계 항우울제, 또는 모노아민 산화효소 억제제 (MAOI) 이외의 항우울제;
c) 메만틴;
d) 아세틸콜린에스터라제 억제제, 예를 들어 도네페질; 또는
e) 전술한 것 중 하나 이상의 조합.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 환자는 투여 단계 전 8, 예를 들어 8 내지 28, 예를 들어 12 내지 25, 예를 들어 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 20, 21, 22, 23, 24, 또는 25 이상의 CMAI 언어적 불안 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었고, 여기서 투여 단계 전 환자는 다음으로 치료를 받았거나 치료를 받고 있다:
a) 클로자핀 이외의 비정형 항정신병제;
b) 네파조돈, 삼환계 항우울제, 또는 모노아민 산화효소 억제제 (MAOI) 이외의 항우울제;
c) 메만틴;
d) 아세틸콜린에스터라제 억제제, 예를 들어 도네페질; 또는
e) 전술한 것 중 하나 이상의 조합.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 8 이상, 예를 들어 8 내지 28, 예를 들어 12 내지 25, 예를 들어 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 20, 21, 22, 23, 24, 또는 25의 CMAI 언어적 불안 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었고, 여기서 투여 단계 전 환자는 다음으로 치료를 받았거나 치료를 받고 있다:
a) 클로자핀 이외의 비정형 항정신병제;
b) 네파조돈, 삼환계 항우울제, 또는 모노아민 산화효소 억제제 (MAOI) 이외의 항우울제;
c) 메만틴;
d) 아세틸콜린에스터라제 억제제, 예를 들어 도네페질; 또는
e) 전술한 것 중 하나 이상의 조합.
일부 보다 특정한 구현예에서, 방법은 CMAI 언어적 불안 행동 항목 중 적어도 하나에 대해 투여 단계 전 환자의 점수를 결정하는 것을 포함한다 (CMAI 매뉴얼에 따라 CMAI 총점을 평가하기 위해 본원의 다른 곳에 기재된 방법에 따라 평가됨, 단, 발생 빈도에 기반을 둔 점수는 이러한 구현예의 방법에 따라 CMAI 언어적 불안 행동 항목 중 적어도 하나에 대해서만 결정될 필요가 있음):
1) 불평;
2) 지속적인 관심 및/또는 도움 요청;
3) 반복적인 문장이나 질문; 또는
4) 부정주의.
일부 보다 특정한 구현예에서, 환자는 상기 CMAI 언어적 불안 행동 항목 1) 내지 4) 중 적어도 하나에 대해 2 이상의 점수를 갖는 것으로 평가되었다.
본원에 개시된 방법의 일부 구현예에서, 방법은 투여 단계 후 환자의 CMAI 총점을 결정하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 투여 단계 전 환자의 CMAI 총점과 투여 단계 후 환자의 CMAI 총점 간의 차이는 적어도 1, 예를 들어 1 내지 203, 예를 들어 2 내지 130, 예를 들어 3 내지 110, 예를 들어 4 내지 100, 예를 들어 5 내지 90, 예를 들어 6 내지 80, 예를 들어 7 내지 70, 예를 들어 8 내지 60, 예를 들어 9 내지 50, 예를 들어 10 내지 40이다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 환자에서 알츠하이머병과 관련된 공격적 불안을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 방법은 상기 투여 전 환자의 NPI-AA 점수를 결정하는 것을 포함하고, 여기서 투여 단계 전 환자는 다음으로 치료를 받았거나 치료를 받고 있다:
a) 클로자핀 이외의 비정형 항정신병제;
b) 네파조돈, 삼환계 항우울제, 또는 모노아민 산화효소 억제제 (MAOI) 이외의 항우울제;
c) 메만틴;
d) 아세틸콜린에스터라제 억제제, 예를 들어 도네페질; 또는
e) 전술한 것 중 하나 이상의 조합.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 방법은 상기 투여 전 환자의 NPI-AA 점수를 결정하는 것을 포함하고, 여기서 투여 단계 전 환자는 다음으로 치료를 받았거나 치료를 받고 있다:
a) 클로자핀 이외의 비정형 항정신병제;
b) 네파조돈, 삼환계 항우울제, 또는 모노아민 산화효소 억제제 (MAOI) 이외의 항우울제;
c) 메만틴;
d) 아세틸콜린에스터라제 억제제, 예를 들어 도네페질; 또는
e) 전술한 것 중 하나 이상의 조합.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 방법은 상기 투여 전 환자의 NPI-AA 점수를 결정하는 것을 포함하고, 여기서 투여 단계 전 환자는 다음으로 치료를 받았거나 치료를 받고 있다:
a) 클로자핀 이외의 비정형 항정신병제;
b) 네파조돈, 삼환계 항우울제, 또는 모노아민 산화효소 억제제 (MAOI) 이외의 항우울제;
c) 메만틴;
d) 아세틸콜린에스터라제 억제제, 예를 들어 도네페질; 또는
e) 전술한 것 중 하나 이상의 조합.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 환자는 3 이상, 예를 들어 3 내지 12, 예를 들어 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10의 NPI-AA 점수를 갖는 것으로 평가되었고, 여기서 투여 단계 전 환자는 다음으로 치료를 받았거나 치료를 받고 있다:
a) 클로자핀 이외의 비정형 항정신병제;
b) 네파조돈, 삼환계 항우울제, 또는 모노아민 산화효소 억제제 (MAOI) 이외의 항우울제;
c) 메만틴;
d) 아세틸콜린에스터라제 억제제, 예를 들어 도네페질; 또는
e) 전술한 것 중 하나 이상의 조합.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 환자는 3 이상, 예를 들어 3 내지 12, 예를 들어 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10의 NPI-AA 점수를 갖는 것으로 평가되었고, 여기서 투여 단계 전 환자는 다음으로 치료를 받았거나 치료를 받고 있다:
a) 클로자핀 이외의 비정형 항정신병제;
b) 네파조돈, 삼환계 항우울제, 또는 모노아민 산화효소 억제제 (MAOI) 이외의 항우울제;
c) 메만틴;
d) 아세틸콜린에스터라제 억제제, 예를 들어 도네페질; 또는
e) 전술한 것 중 하나 이상의 조합.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 방법은 환자의 NPI-AA 점수 및 상기 투여 전 환자의 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수를 결정하는 것을 포함하고, 여기서 투여 단계 전 환자는 다음으로 치료를 받았거나 치료를 받고 있다:
a) 클로자핀 이외의 비정형 항정신병제;
b) 네파조돈, 삼환계 항우울제, 또는 모노아민 산화효소 억제제 (MAOI) 이외의 항우울제;
c) 메만틴;
d) 아세틸콜린에스터라제 억제제, 예를 들어 도네페질; 또는
e) 전술한 것 중 하나 이상의 조합.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 환자는 투여 단계 전 3 이상, 예를 들어 3 내지 12, 예를 들어 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10의 NPI-AA 점수 및 10 이상, 예를 들어 10 내지 42, 예를 들어 10 내지 35, 예를 들어 10 내지 30, 예를 들어 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 또는 30의 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었고, 여기서 투여 단계 전 환자는 다음으로 치료를 받았거나 치료를 받고 있다:
a) 클로자핀 이외의 비정형 항정신병제;
b) 네파조돈, 삼환계 항우울제, 또는 모노아민 산화효소 억제제 (MAOI) 이외의 항우울제;
c) 메만틴;
d) 아세틸콜린에스터라제 억제제, 예를 들어 도네페질; 또는
e) 전술한 것 중 하나 이상의 조합.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 환자는 3 이상, 예를 들어 3 내지 12, 예를 들어 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10의 NPI-AA 점수 및 10 이상, 예를 들어 10 내지 42, 예를 들어 10 내지 35, 예를 들어 10 내지 30, 예를 들어 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 또는 30의 CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었고, 여기서 투여 단계 전 환자는 다음으로 치료를 받았거나 치료를 받고 있다:
a) 클로자핀 이외의 비정형 항정신병제;
b) 네파조돈, 삼환계 항우울제, 또는 모노아민 산화효소 억제제 (MAOI) 이외의 항우울제;
c) 메만틴;
d) 아세틸콜린에스터라제 억제제, 예를 들어 도네페질; 또는
e) 전술한 것 중 하나 이상의 조합.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 방법은 환자의 NPI-AA 점수 및 상기 투여 전 환자의 CMAI 언어적 불안 행동 점수를 결정하는 것을 포함하고, 여기서 투여 단계 전 환자는 다음으로 치료를 받았거나 치료를 받고 있다:
a) 클로자핀 이외의 비정형 항정신병제;
b) 네파조돈, 삼환계 항우울제, 또는 모노아민 산화효소 억제제 (MAOI) 이외의 항우울제;
c) 메만틴;
d) 아세틸콜린에스터라제 억제제, 예를 들어 도네페질; 또는
e) 전술한 것 중 하나 이상의 조합.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 환자는 투여 단계 전 3 이상, 예를 들어 3 내지 12, 예를 들어 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10의 NPI-AA 점수 및 8 이상, 예를 들어 8 내지 28, 예를 들어 12 내지 25, 예를 들어 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 20, 21, 22, 23, 24, 또는 25의 CMAI 언어적 불안 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었고, 여기서 투여 단계 전 환자는 다음으로 치료를 받았거나 치료를 받고 있다:
a) 클로자핀 이외의 비정형 항정신병제;
b) 네파조돈, 삼환계 항우울제, 또는 모노아민 산화효소 억제제 (MAOI) 이외의 항우울제;
c) 메만틴;
d) 아세틸콜린에스터라제 억제제, 예를 들어 도네페질; 또는
e) 전술한 것 중 하나 이상의 조합.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 환자는 3 이상, 예를 들어 3 내지 12, 예를 들어 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10의 NPI-AA 점수 및 8 이상, 예를 들어 8 내지 28, 예를 들어 12 내지 25, 예를 들어 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 20, 21, 22, 23, 24, 또는 25의 CMAI 언어적 불안 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었고, 여기서 투여 단계 전 환자는 다음으로 치료를 받았거나 치료를 받고 있다:
a) 클로자핀 이외의 비정형 항정신병제;
b) 네파조돈, 삼환계 항우울제, 또는 모노아민 산화효소 억제제 (MAOI) 이외의 항우울제;
c) 메만틴;
d) 아세틸콜린에스터라제 억제제, 예를 들어 도네페질; 또는
e) 전술한 것 중 하나 이상의 조합.
본원에 개시된 방법의 일부 구현예에서, 방법은 투여 단계 전 환자의 MMSE 점수를 결정하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서 투여 단계 전 MMSE 점수는 4 내지 30이다.
일부 구현예에서 투여 단계 전 MMSE 점수는 8 내지 24이다.
일부 구현예에서 투여 단계 전 MMSE 점수는 6 내지 26이다.
일부 구현예에서 투여 단계 전 MMSE 점수는 17 이상이다.
본원에 개시된 방법의 일부 구현예에서, 방법은 투여 단계 전 환자의 CGIS-불안 점수를 결정하는 것을 포함한다.
본원에 개시된 방법의 일부 구현예에서, 투여 단계 전 환자의 CGIS-불안 점수는 2 이상이다.
본원에 개시된 방법의 일부 구현예에서, 투여 단계 전 환자의 CGIS-불안 점수는 3 이상이다.
본원에 개시된 방법의 일부 구현예에서, 투여 단계 전 환자의 CGIS-불안 점수는 4 이상이다.
본원에 개시된 방법의 일부 구현예에서, 방법은 투여 단계 후 환자의 mADCS-CGIC-불안 점수를 결정하는 것을 포함한다.
일부 보다 특정한 구현예에서, mADCS-CGIC-불안 점수는 투여 단계 후 2 이하이다.
일부 보다 특정한 구현예에서, mADCS-CGIC-불안 점수는 투여 단계 후 3 이하이다.
일부 보다 특정한 구현예에서, mADCS-CGIC-불안 점수는 투여 단계 후 4 이하이다.
본원에 개시된 방법의 일부 구현예에서, 방법은 투여 단계 전 환자의 PGIC 점수를 결정하는 것을 포함한다.
일부 보다 특정한 구현예에서, PGIC 점수는 투여 단계 후 2 이하이다.
일부 보다 특정한 구현예에서, PGIC 점수는 투여 단계 후 3 이하이다.
일부 보다 특정한 구현예에서, PGIC 점수는 투여 단계 후 4 이하이다.
본원에 개시된 방법의 일부 구현예에서, 환자는 투여 단계 전 클로자핀 이외의 비정형 항정신병제로 치료를 받았거나 치료를 받고 있다.
본원에 개시된 방법의 일부 구현예에서, 환자는 투여 단계 전 네파조돈, 삼환계 항우울제, 또는 모노아민 산화효소 억제제 (MAOI) 이외의 항우울제로 치료를 받았거나 치료를 받고 있다.
본원에 개시된 방법의 일부 구현예에서, 환자는 투여 단계 전 메만틴으로 치료를 받았거나 치료를 받고 있다.
본원에 개시된 방법의 일부 구현예에서, 환자는 투여 단계 전 아세틸콜린에스터라제 억제제, 예를 들어 도네페질로 치료를 받았거나 치료를 받고 있다.
본원에 개시된 방법의 일부 구현예에서, 환자는 메만틴으로 치료를 받았거나 치료를 받고 있고, 환자는 투여 단계 전 항정신병 약물로 치료를 받지 않았으며 치료를 받고 있지 않다.
본원에 개시된 방법의 일부 구현예에서, 환자는 아세틸콜린에스터라제 억제제, 예를 들어 도네페질로 치료를 받았거나 치료를 받고 있고, 환자는 투여 단계 전 항정신병 약물로 치료를 받지 않았으며 치료를 받고 있지 않다.
본원에 개시된 방법의 일부 구현예에서, 환자는 메만틴으로 치료를 받았거나 치료를 받고 있고, 환자는 투여 단계 전 아세틸콜린에스터라제 억제제, 예를 들어 도네페질로 치료를 받지 않았으며 치료를 받고 있지 않다.
본원에 개시된 방법의 일부 구현예에서, 환자는 아세틸콜린에스터라제 억제제, 예를 들어 도네페질로 치료를 받았거나 치료를 받고 있고, 환자는 투여 단계 전 메만틴으로 치료를 받지 않았으며 메만틴으로 치료를 받고 있지 않다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 방법은 상기 투여 전 환자의 CGIS-불안 점수를 결정하는 것을 포함하고, 여기서 투여 단계 전 환자는 다음으로 치료를 받았거나 치료를 받고 있다:
a) 클로자핀 이외의 비정형 항정신병제;
b) 네파조돈, 삼환계 항우울제, 또는 모노아민 산화효소 억제제 (MAOI) 이외의 항우울제;
c) 메만틴;
d) 아세틸콜린에스터라제 억제제, 예를 들어 도네페질; 또는
e) 전술한 것 중 하나 이상의 조합.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 방법은 상기 투여 전 환자의 CGIS-불안 점수를 결정하는 것을 포함하고, 여기서 투여 단계 전 환자는 다음으로 치료를 받았거나 치료를 받고 있다:
a) 클로자핀 이외의 비정형 항정신병제;
b) 네파조돈, 삼환계 항우울제, 또는 모노아민 산화효소 억제제 (MAOI) 이외의 항우울제;
c) 메만틴;
d) 아세틸콜린에스터라제 억제제, 예를 들어 도네페질; 또는
e) 전술한 것 중 하나 이상의 조합.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 환자는 3 이상의 CGIS-불안 점수를 갖는 것으로 평가되었고, 여기서 투여 단계 전 환자는 다음으로 치료를 받았거나 치료를 받고 있다:
a) 클로자핀 이외의 비정형 항정신병제;
b) 네파조돈, 삼환계 항우울제, 또는 모노아민 산화효소 억제제 (MAOI) 이외의 항우울제;
c) 메만틴;
d) 아세틸콜린에스터라제 억제제, 예를 들어 도네페질; 또는
e) 전술한 것 중 하나 이상의 조합.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 환자는 3 이상의 CGIS-불안 점수를 갖는 것으로 평가되었고, 여기서 투여 단계 전 환자는 다음으로 치료를 받았거나 치료를 받고 있다:
a) 클로자핀 이외의 비정형 항정신병제;
b) 네파조돈, 삼환계 항우울제, 또는 모노아민 산화효소 억제제 (MAOI) 이외의 항우울제;
c) 메만틴;
d) 아세틸콜린에스터라제 억제제, 예를 들어 도네페질; 또는
e) 전술한 것 중 하나 이상의 조합.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 기재된 용량은 각각 중수소화 [d6]-덱스트로메토르판 및 퀴니딘의 브롬화수소염 및 황산염 형태를 지칭한다. 이러한 정보에 기초하여, 당업자는 각 활성 성분의 유리 염기 형태에 대해 상응하는 투여량을 계산할 수 있다. 당업자는 중수소화 [d6]-덱스트로메토르판 염의 분자량 및 중수소화 [d6]-덱스트로메토르판의 유리 염기에 대한 분자량을 계산하고 이 비율을 사용하여 염뿐만 아니라 유리 염기에 대한 적절한 투여량도 계산할 수 있다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 중수소화 [d6]-덱스트로메토르판 하이드로브로마이드 (d6-DM) 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 중수소화 [d6]-덱스트로메토르판 하이드로브로마이드 (d6-DM) 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공한다.
본 개시내용의 예시적인 구현예는 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 포함하고, 여기서 d6-DM은 14.4 mg 내지 22.5 mg의 용량으로 1일 2회 투여하고 퀴니딘 설페이트는 3.9 mg 내지 6.1 mg의 용량으로 1일 2회 투여한다. 본 개시내용의 예시적인 구현예는 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 포함하고, 여기서 d6-DM은 34.4 mg 내지 53.8 mg의 용량으로 1일 2회 투여하고 퀴니딘 설페이트는 3.9 mg 내지 6.1 mg의 용량으로 1일 2회 투여한다.
본 개시내용의 예시적인 구현예는 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 포함하고, 여기서 d6-DM은 14.4 mg 내지 22.5 mg의 용량으로 1일 2회 투여하고 퀴니딘 설페이트는 4.9 mg의 용량으로 1일 2회 투여한다. 본 개시내용의 예시적인 구현예는 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 포함하고, 여기서 d6-DM은 34.4 mg 내지 53.8 mg의 용량으로 1일 2회 1일 2회 투여하고 퀴니딘 설페이트는 4.9 mg의 용량으로 1일 2회 투여한다.
일부 구현예에서, d6-DM은 18 mg의 용량으로 1일 2회 투여하고 퀴니딘 설페이트는 4.9 mg의 용량으로 1일 2회 투여한다. 일부 구현예에서, d6-DM은 42.63 mg의 용량으로 1일 2회 투여하고 퀴니딘 설페이트는 4.9 mg의 용량으로 1일 2회 투여한다.
일부 구현예에서, 18 mg의 d6-DM 및 4.9 mg의 퀴니딘 설페이트를 포함하는 약학 조성물이 본원에서 제공된다. 일부 구현예에서, 42.63 mg의 d6-DM 및 4.9 mg의 퀴니딘 설페이트를 포함하는 약학 조성물이 본원에서 제공된다.
일부 구현예에서, 각각의 캡슐은 42.63 mg의 d6-DM 및 4.9 mg의 퀴니딘 설페이트를 함유하고, 1일 2회 투여된다.
본원에 개시된 방법의 일부 구현예에서, 한 성분 (예를 들어, d6-DM)의 투여는 다른 성분 (예를 들어, 퀴니딘 설페이트)의 투여와 동시에 이루어진다.
일부 구현예에서, d6-DM은 14.4, mg, 18 mg, 또는 22.5 mg 용량으로, 예를 들어, 1일 1회 또는 2회, 예를 들어, 1일 2회 투여된다. 일부 구현예에서, d6-DM은 14.4 mg 용량으로, 예를 들어, 1일 1회 또는 2회, 예를 들어, 1일 2회 투여된다. 일부 구현예에서, d6-DM은 18 mg 용량으로, 예를 들어, 1일 1회 또는 2회, 예를 들어, 1일 2회 투여된다. 일부 구현예에서, d6-DM은 22.5 mg 용량으로, 예를 들어, 1일 1회 또는 2회, 예를 들어, 1일 2회 투여된다.
일부 구현예에서, d6-DM은 34.4, mg, 42.63 mg, 또는 53.8 mg 용량으로, 예를 들어, 1일 1회 또는 2회, 예를 들어, 1일 2회 투여된다. 일부 구현예에서, d6-DM은 34.4 mg 용량으로, 예를 들어, 1일 1회 또는 2회, 예를 들어, 1일 2회 투여된다. 일부 구현예에서, d6-DM은 42.63 mg 용량으로, 예를 들어, 1일 1회 또는 2회, 예를 들어, 1일 2회 투여된다. 일부 구현예에서, d6-DM은 53.8 mg 용량으로, 예를 들어, 1일 1회 또는 2회, 예를 들어, 1일 2회 투여된다.
일부 구현예에서, 퀴니딘 설페이트는 4.9 mg 용량으로, 예를 들어, 1일 1회 또는 2회, 예를 들어, 1일 2회 투여된다.
일부 구현예에서, d6-DM 및 퀴니딘 설페이트는 단위 투여 형태로 투여되거나 사용된다. 일부 구현예에서, 단위 투여 형태는 14.4, mg, 18 mg, 또는 22.5 mg의 d6-DM 및 4.9 mg의 퀴니딘 설페이트를 포함한다. 일부 구현예에서, 단위 투여 형태는 14.4 mg의 d6-DM 및 4.9 mg의 퀴니딘 설페이트를 포함한다. 일부 구현예에서 단위 투여 형태는 18 mg의 d6-DM 및 4.9 mg의 퀴니딘 설페이트를 포함한다. 일부 구현예에서 단위 투여 형태는 22.5 mg의 d6-DM 및 4.9 mg의 퀴니딘 설페이트를 포함한다. 일부 구현예에서, 단위 투여 형태는 34.4, mg, 42.63 mg, 또는 53.8 mg의 d6-DM 및 4.9 mg의 퀴니딘 설페이트를 포함한다. 일부 구현예에서, 단위 투여 형태는 34.4, mg의 d6-DM 및 4.9 mg의 퀴니딘 설페이트를 포함한다. 일부 구현예에서, 단위 투여 형태는 42.63 mg의 d6-DM 및 4.9 mg의 퀴니딘 설페이트를 포함한다. 일부 구현예에서, 단위 투여 형태는 53.8 mg의 d6-DM 및 4.9 mg의 퀴니딘 설페이트를 포함한다. 일부 구현예에서, d6-DM 및 퀴니딘 설페이트의 단위 투여 형태는 정제 또는 캡슐의 형태이다. 일부 구현예에서, d6-DM 및 퀴니딘 설페이트의 단위 투여 형태는 캡슐 형태이다. 일부 구현예에서, d6-DM 및 퀴니딘 설페이트의 단위 투여 형태는 정제 형태이다.
일부 구현예에서, d6-DM 및 퀴니딘 설페이트는 조합 용량으로, 또는 개별 용량으로 투여되거나 사용된다. 일부 구현예에서, 개별 용량은 실질적으로 동시에 투여된다.
본 개시내용은 일부 구현예에서, 알츠하이머병을 갖는 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안의 치료에 사용하기 위한 치료적 유효량의 중수소화 [d6]-덱스트로메토르판 하이드로브로마이드 (d6-DM)를 포함하는 약제를 제공하며, 이는 치료적 유효량의 퀴니딘 설페이트(Q)와 함께 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 사용된다.
본 개시내용은 일부 구현예에서, 중수소화 [d6]-덱스트로메토르판 하이드로브로마이드 (d6-DM)가 치료적 유효량의 퀴니딘 설페이트 (Q)와 조합하여 투여되는 것을 특징으로 하는, 알츠하이머병을 갖는 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는데 사용하기 위한 치료적 유효량의 중수소화 [d6]-덱스트로메토르판 하이드로브로마이드 (d6-DM)를 제공하며, 여기서 두 약제는 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 투여된다.
본 개시내용은 일부 구현예에서, 알츠하이머병을 갖는 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는데 사용하기 위한 치료적 유효량의 중수소화 [d6]-덱스트로메토르판 하이드로브로마이드 (d6-DM) 및 치료적 유효량의 퀴니딘 설페이트 (Q)의 조합을 제공하며, 여기서 두 약제는 동시에, 개별적으로, 또는 순차적으로 투여된다.
본 개시내용은 일부 구현예에서, 알츠하이머병을 갖는 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하기 위해, 동시에, 별도로, 또는 순차적으로 치료적 유효량의 퀴니딘 설페이트 (Q)와 조합하여 사용되는, 치료적 유효량의 중수소화 [d6]-덱스트로메토르판 하이드로브로마이드 (d6-DM)를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
일부 구현예에서, 1일당 36 mg d6-DM 및 9.8 mg 퀴니딘 설페이트가 2회 용량으로 제공되고, 각각의 용량은 18 mg d6-DM 및 4.9 mg 퀴니딘 설페이트를 함유한다. 일부 구현예에서, 2개의 용량은 약 6, 약 8, 약 10, 약 12, 약 14, 또는 약 16시간 간격으로 투여된다. 일부 구현예에서, 2개의 용량은 약 12시간 간격 (예를 들어, 아침 및 저녁)으로 투여된다.
일부 구현예에서, 1일당 85.26 mg d6-DM 및 9.8 mg 퀴니딘 설페이트가 2회 용량으로 제공되고, 각각의 용량은 42.63 mg d6-DM 및 4.9 mg 퀴니딘 설페이트를 함유한다. 일부 구현예에서, 2개의 용량은 약 6, 약 8, 약 10, 약 12, 약 14, 또는 약 16시간 간격으로 투여된다. 일부 구현예에서, 2개의 용량은 약 12시간 간격 (예를 들어, 아침 및 저녁)으로 투여된다.
본원의 방법의 일부 구현예에서, 방법은
a) 약 2주 동안, 2회 용량으로 1일당 36 mg d6-DM 및 9.8 mg 퀴니딘 설페이트를 투여하는 단계로서, 각각의 용량은 18 mg d6-DM 및 4.9 mg 퀴니딘 설페이트를 함유하는 단계; 및
b) a)의 2주 기간 후 적어도 1주 동안, 2회 용량으로 1일당 56 mg d6-DM 및 9.8 mg 퀴니딘 설페이트를 투여하는 단계로서, 각각의 용량은 28 mg d6-DM 및 4.9 mg 퀴니딘 설페이트를 함유하는 단계; 및
c) 선택적으로 b)의 1주 기간 후 적어도 1주 동안, 2회 용량으로 1일당 36 mg d6-DM 및 9.8 mg 퀴니딘 설페이트를 투여하는 단계로서, 각각의 용량은 18 mg d6-DM 및 4.9 mg 퀴니딘 설페이트를 함유하는 단계를 포함한다.
일부 보다 특정한 구현예에서, b)에서 적어도 1주는 적어도 2주이다.
일부 보다 특정한 구현예에서, b)에서 적어도 1주는 적어도 4주이다.
일부 보다 특정한 구현예에서, b)에서 적어도 1주는 적어도 6주이다.
일부 보다 특정한 구현예에서, b)에서 적어도 1주는 적어도 8주이다.
일부 보다 특정한 구현예에서, b)에서 적어도 1주는 최대 약 9주이다.
본원의 방법의 일부 구현예에서, 방법은
a) 약 2주 동안 2회 용량으로 1일당 56 mg d6-DM 및 9.8 mg 퀴니딘 설페이트를 투여하는 단계로서, 각각의 용량은 28 mg d6-DM 및 4.9 mg 퀴니딘 설페이트를 함유하는 단계; 및
b) a)의 2주 기간 후 적어도 1주 동안, 2회 용량으로 1일당 85.26 mg d6-DM 및 9.8 mg 퀴니딘 설페이트를 투여하는 단계로서, 각각의 용량은 42.73 mg d6-DM 및 4.9 mg 퀴니딘 설페이트를 함유하는 단계; 및
c) 선택적으로 b)의 1주 기간 후 적어도 1주 동안, 2회 용량으로 1일당 56 mg d6-DM 및 9.8 mg 퀴니딘 설페이트를 투여하는 단계로서, 각각의 용량은 28 mg d6-DM 및 4.9 mg 퀴니딘 설페이트를 함유하는 단계를 포함한다.
일부 보다 특정한 구현예에서, b)에서 적어도 1주는 적어도 2주이다.
일부 보다 특정한 구현예에서, b)에서 적어도 1주는 적어도 4주이다.
일부 보다 특정한 구현예에서, b)에서 적어도 1주는 적어도 6주이다.
일부 보다 특정한 구현예에서, b)에서 적어도 1주는 적어도 8주이다.
일부 보다 특정한 구현예에서, b)에서 적어도 1주는 최대 약 9주이다.
당업자에게 명백한 바와 같이, 이러한 개시된 투여량 및 범위 밖의 투여량이 일부 경우에 투여될 수 있다. 또한, 통상의 숙련된 임상의 또는 치료 의사는 개인의 반응을 고려하여 치료를 중단, 조정 또는 종료하는 방법 및 시기를 알고 있음에 유의한다.
일부 구현예에서 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 하기 단계를 포함하고:
환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 단계;
여기서 투여 단계 후 d6-덱스트로메토르판의 혈장 농도는 약 20 μg/L 내지 약 25 μg/L이다.
일부 구현예에서, 투여 단계 후 d6-덱스트로메토르판의 혈장 농도는 22.03 μg/L 내지 23.68 μg/L이다.
일부 구현예에서 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 하기 단계를 포함하고:
환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 단계;
여기서 투여 단계 후 d6-덱스트로메토르판의 혈장 농도는 약 40 μg/L 내지 약 50 μg/L이다.
일부 구현예에서, 투여 단계 후 d6-덱스트로메토르판의 혈장 농도는 43.80 μg/L 내지 49.21 μg/L이다.
일부 구현예에서 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 하기 단계를 포함하고:
환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 단계;
투여 단계 후 d3-3-메톡시모르피난의 혈장 농도는 약 30 μg/L 내지 약 40 μg/L이다.
일부 구현예에서, 투여 단계 후 d6-덱스트로메토르판의 혈장 농도는 약 35 μg/L 내지 약 40 μg/L, 예를 들어 35.80 내지 36.45 μg/L이다.
일부 구현예에서 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 하기 단계를 포함하고:
환자의 CMAI 총점을 결정하는 단계;
환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 단계;
여기서 투여 단계 후 d6-덱스트로메토르판의 혈장 농도는 약 20 μg/L 내지 약 25 μg/L이다.
일부 구현예에서, 투여 단계 후 d6-덱스트로메토르판의 혈장 농도는 22.03 내지 23.68 μg/L이다.
일부 구현예에서 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 하기 단계를 포함하고:
환자의 CMAI 총점을 결정하는 단계; 및
환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 단계;
여기서 투여 단계 후 d6-덱스트로메토르판의 혈장 농도는 약 40 μg/L 내지 약 50 μg/L이다.
일부 구현예에서, 투여 단계 후 d6-덱스트로메토르판의 혈장 농도는 43.80 μg/L 내지 49.21 μg/L이다.
일부 구현예에서 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 하기 단계를 포함하고:
환자의 CMAI 총점을 결정하는 단계;
환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 단계;
투여 단계 후 d3-3-메톡시모르피난의 혈장 농도는 약 30 μg/L 내지 약 40 μg/L이다.
일부 구현예에서, 투여 단계 후 d6-덱스트로메토르판의 혈장 농도는 약 35 μg/L 내지 약 40 μg/L, 예를 들어 35.80 내지 36.45 μg/L이다.
일부 구현예에서 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 하기 단계를 포함하고:
1) 환자의 CMAI 총점을 결정하는 단계;
2) 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 단계;
여기서 투여 단계 후 d6-덱스트로메토르판의 혈장 농도는 약 50 μg/L 내지 약 70 μg/L이다.
일부 구현예에서, 투여 단계 후 d6-덱스트로메토르판의 혈장 농도는 54.82 내지 64.41 μg/L이다.
일부 구현예에서 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 하기 단계를 포함하고:
1) 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 단계;
여기서 투여 단계 후 d6-덱스트로메토르판의 혈장 농도는 약 125 μg/L 내지 약 150 μg/L이다.
일부 구현예에서, 투여 단계 후 d6-덱스트로메토르판의 혈장 농도는 약 130 내지 약 150 μg/L, 예를 들어 131.07 내지 145.49 μg/L이다.
일부 구현예에서 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 하기 단계를 포함하고:
1) 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 단계;
투여 단계 후 d3-3-메톡시모르피난의 혈장 농도는 약 60 μg/L 내지 약 95 μg/L이다.
일부 구현예에서, 투여 단계 후 d6-덱스트로메토르판의 혈장 농도는 약 65 내지 약 90 μg/L, 예를 들어 69.81 내지 85.73 μg/L이다.
알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안에 대해 퀴니딘 설페이트와 조합된 d6-DM의 유효 투여량을 환자에게 제공하기 위해 경구 투여가 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 제제는 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트와 당업자에게 공지된 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제의 조합을 함유할 수 있다. 일부 구현예에서, d6-DM 및 퀴니딘 설페이트는 경구 투여된다. 일부 구현예에서, d6-DM 및 퀴니딘 설페이트는 단위 투여 형태로 경구 투여된다. 일부 구현예에서, d6-DM 및 퀴니딘 설페이트의 단위 투여 형태는 캡슐 형태이다.
일부 구현예에서, d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 포함하는 약학 조성물은 정제 형태이다. 일부 구현예에서, d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 포함하는 약학 조성물은 캡슐 형태이다.
본원에 개시된 방법은 또한 임의로 예를 들어, 알츠하이머병 치료에 유용한 하나 이상의 치료제와 같은 다른 치료제와 함께 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함할 수 있다.
또한, d6-DM 및 퀴니딘 설페이트의 치료 용도가 본원에 제공된다. 예시적인 구현예는 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는데 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트의 용도이다. 다른 예시적 구현예는 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하기 위한 약제의 제조 방법에서 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트의 용도이다. 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는데 유용한 조성물이 또한 제공된다.
본원에 개시된 방법의 일부 구현예에서, 환자는 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트와 동시에 특정 추가 치료제로 치료되지 않는다. 일부 구현예에서, 환자는 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트로 치료를 시작하기 전에 2주 또는 5 반감기 중 더 긴 기간 내에 특정 추가 치료제(들)를 복용하지 않았다.
본 개시내용의 또 다른 예시적인 구현예는 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 포함하고, 여기서 환자는 하나 이상의 모노아민 산화효소 억제제 (MAOI)로 치료되지 않는다. 예시적인 MAOI는 카르바마제핀, 사이프로테론, 하이퍼포린, 옥스카르바제핀, 페노바비탈, 페니토인, 리팜피신, 및 세인트 존스 워트를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본 개시내용의 또 다른 예시적 구현예는 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 포함하고, 여기서 환자는 클로자핀으로 치료받고 있지 않다.
본 개시내용의 또 다른 예시적 구현예는 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 포함하고, 여기서 환자는 전형적인 항정신병 약물로 치료받고 있지 않다. 예시적인 전형적인 항정신병제는 할로페리돌, 록사핀, 티오리다진, 몰린돈, 티오틱센, 플루페나진, 메소리다진, 트리플루오페라진, 페르페나진 및 클로르프로마진을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 환자는 다음과 같은 약제로 치료받고 있지 않다:
(a) 퀴니딘 설페이트의 수준을 증가시킴;
(b) CYP2D6에 의해 대사됨;
(c) 퀴니딘 설페이트와 관련됨;
(d) d6-DM과 공동 투여될 때 세로토닌 증후군을 생성함;
(e) d6-DM 및 퀴니딘 설페이트의 혈장 수준을 감소시킴;
(f) 클로자핀임,
(g) 전형적 항정신병약물임,
(h) 네파조돈임;
(i) 삼환계 항우울제임;
(j) 모노아민 산화효소 억제제 (MAOI)임;
(k) 벤조디아제핀임,
(l) 전형적 항정신병약물임; 또는
(m) 아토목세틴, 카르바마제핀, 포스페니토인, 펜토바비탈, 페노바비탈, 페니토인 및 프리미돈으로 이루어진 군에서 선택됨.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 환자는 투여 단계 전 33 이상, 예를 들어 33 내지 203, 예를 들어 45 내지 120, 예를 들어 55 내지 90의 코헨-맨스필드 불안 평가표 (CMAI) 총점을 갖는 것으로 평가되었고, 여기서 환자는 다음의 약제로 치료받고 있지 않다:
(a) 퀴니딘 설페이트의 수준을 증가시킴;
(b) CYP2D6에 의해 대사됨;
(c) 퀴니딘 설페이트와 관련됨;
(d) d6-DM과 공동 투여될 때 세로토닌 증후군을 생성함;
(e) d6-DM 및 퀴니딘 설페이트의 혈장 수준을 감소시킴;
(f) 클로자핀임,
(g) 전형적 항정신병약물임,
(h) 네파조돈임;
(i) 삼환계 항우울제임;
(j) 모노아민 산화효소 억제제 (MAOI)임;
(k) 벤조디아제핀임,
(l) 전형적 항정신병약물임; 또는
(m) 아토목세틴, 카르바마제핀, 포스페니토인, 펜토바비탈, 페노바비탈, 페니토인 및 프리미돈으로 이루어진 군에서 선택됨.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 환자는 15 이상, 예를 들어 15 내지 84, 예를 들어 15 내지 70, 예를 들어 15 내지 55, 예를 들어 15 내지 40, 예를 들어 15, 16, 17, 18, 19 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 또는 40의 CMAI 공격성 행동 점수를 갖는 것으로 평가되었고, 여기서 환자는 다음과 같은 약제로 치료받고 있지 않다:
(a) 퀴니딘 설페이트의 수준을 증가시킴;
(b) CYP2D6에 의해 대사됨;
(c) 퀴니딘 설페이트와 관련됨;
(d) d6-DM과 공동 투여될 때 세로토닌 증후군을 생성함;
(e) d6-DM 및 퀴니딘 설페이트의 혈장 수준을 감소시킴;
(f) 클로자핀임,
(g) 전형적 항정신병약물임,
(h) 네파조돈임;
(i) 삼환계 항우울제임;
(j) 모노아민 산화효소 억제제 (MAOI)임;
(k) 벤조디아제핀임,
(l) 전형적 항정신병약물임; 또는
(m) 아토목세틴, 카르바마제핀, 포스페니토인, 펜토바비탈, 페노바비탈, 페니토인 및 프리미돈으로 이루어진 군에서 선택됨.
일부 구현예에서, 환자는 퀴니딘 설페이트가 제제 없이 투여되는 경우와 비교하여 퀴니딘 설페이트의 수준을 증가시키는 제제로 치료되지 않는다. 퀴니딘 설페이트의 수준을 증가시킬 수 있는 예시적인 제제는 아미오다론, 탄산 탈수효소 억제제, 시메티딘, 딜티아젬, 이트라코나졸, 케토코나졸, 마크로라이드 항생제, 프로테아제 억제제, 및 보리코나졸을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 마크로라이드 항생제의 비제한적인 예는 에리트로마이신, 아지트로마이신, 클라리스로마이신, 디리스로마이신, 및 록시트로마이신을 포함한다. 프로테아제 억제제의 비제한적인 예는 사퀴나비르, 리토나비르, 아타자나비르 및 인디나비르를 포함한다.
일부 구현예에서, 환자는 CYP2D6에 의해 대사되는 제제로 치료되지 않는다. CYP2D6에 의해 대사되고 퀴니딘 설페이트와 함께 투여되는 경우 혈장 수준이 증가할 수 있는 예시적인 제제는 덱스트로메토르판 (일반 의약품 또는 처방), 삼환계 항우울제 (TCA), 및 아토목세틴을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. TCA의 비제한적인 예는 이미프라민, 데시프라민, 아미트립틸린 및 노르트립틸린을 포함한다.
일부 구현예에서, 환자는 퀴니딘 설페이트와 관련된 제제로 치료되지 않는다. 퀴니딘 설페이트와 관련된 예시적인 제제는 퀴닌 및 메플로퀸을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
일부 구현예에서, 환자는 d6-DM과 공동 투여될 때 세로토닌 증후군을 유발할 수 있는 제제로 치료되지 않는다. d6-DM과 공동 투여될 때 세로토닌 증후군을 유발할 수 있는 예시적인 제제는 MAOI를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. MAOI의 비제한적 예는 카르바마제핀, 사이프로테론, 하이퍼포린, 옥스카르바제핀, 페노바비탈, 페니토인, 리팜피신 및 세인트 존스 워트를 포함한다.
본 개시내용의 또 다른 예시적 구현예는 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 포함하고, 여기서 환자는 자살 위험이 없다. 일부 구현예에서, 자살 위험은 하기 중 하나 이상에 의해 결정된다:
(a) 처방 의사의 판단;
(b) 환자는 컬럼비아 자살 심각도 평가 척도 (C-SSRS 자살 생각 항목 4 (특정 계획 없이 행동할 의도가 있는 적극적인 자살 생각))에서 예라고 답하고 이 C-SSRS 항목 4를 충족하는 환자의 가장 최근 에피소드가 6개월 이내에 발생했음;
(c) 환자는 C-SSRS 자살 행동 항목 5 (특정 계획 및 의도가 있는 적극적인 자살 생각)에 대해 예라고 대답하고 이 C-SSRS 항목 5를 충족하는 환자의 가장 최근 에피소드가 6개월 이내에 발생했음; 또는
(d) 환자는 C-SSRS 자살 행동 항목 (적극적 시도, 방해된 시도, 중단된 시도, 준비 행위 또는 행동)의 5개 항목 중 하나에 대해 예라고 답하고 이러한 C-SSRS 항목 중 하나를 충족하는 환자의 가장 최근 에피소드가 치료 전 2년 이내에 발생했음.
본 개시내용의 또 다른 예시적 구현예는 환자에게 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 환자에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법을 포함하고, 여기서 환자는 다음 중 하나 이상의 심혈관계 병력이 없다:
(a) 완전한 심장 차단, 심실 빈맥, 중앙 판독기에 의해 평가된 임상적으로 유의한 조기 심실 수축 (PVC)의 존재, QTc 연장 다형성 심실빈맥의 병력 또는 증거;
(b) 심실 박동이 원인이 아닌 한, 중앙 검토를 기반으로 남성의 경우 450 msec 초과, 여성의 경우 470 msec 초과인 프리데시리아 공식을 사용한 QTc (QTcF);
(c) 선천적 QT 간격 연장 증후군의 가족력; 또는
(d) 임상적으로 유의한 실신, 기립성 저혈압 또는 자세성 빈맥의 병력 또는 존재.
본원에 개시된 방법의 일부 구현예에서, 환자는 알츠하이머병에 대한 정신 장애 진단 및 통계 매뉴얼 (DSM) 기준에 기초하여 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단되었다. 일부 구현예에서, DSM 기준은 미국 정신의학 협회 (2000) 정신 장애의 진단 및 통계 매뉴얼, 4판, 텍스트 개정 (DSM-IV-TR)에 명시된 기준이며, 이는 이러한 기준의 개시내용에 대해 참고로 포함된다. 일부 구현예에서, DSM 기준은 미국 정신의학 협회 (2013) 정신 장애의 진단 및 통계 매뉴얼, 5판 (DSM-V)에 명시된 기준이며, 이는 이러한 기준의 개시내용에 대해 참고로 포함된다.
일부 구현예에서, DSM 기준에 기초한 알츠하이머병의 환자 진단은 미니 국제 정신신경학 인터뷰 (M.I.N.I.)에 의해 확인되었다. M.I.N.I.는 DSM-IV 및 DSM-5를 포함한 정신 장애에 대해 간략한 구조화된 진단 인터뷰이다. 일부 구현예에서, 알츠하이머병의 진단을 확인하기 위해 사용되는 M.I.N.I.는 DSM-IV-TR 기준에 기초한, M.I.N.I. 버전 6.0이다. 일부 구현예에서, 알츠하이머병과 관련된 불안의 진단을 확인하기 위해 사용되는 M.I.N.I.는 DSM-V 기준에 기초한 M.I.N.I. 버전 7.0.2이다.
본원에 개시된 방법의 일부 구현예에서, 환자는 본원의 실시예 1 내지 4 중 어느 하나에 기재된 예시적인 포함 기준 중 하나, 하나 초과, 또는 모두를 갖는다.
본원에 개시된 방법의 일부 구현예에서, 환자는 본원의 실시예 1 내지 4에 기재된 예시적인 배제 기준 중 하나 이상을 갖지 않는다.
본원에 개시된 방법의 일부 구현예에서, 환자는 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 예를 들어, 알츠하이머병 치료에 대해 공지되거나 확인된 하나 이상의 치료제와 같은 다른 치료제와 함께 투여된다.
본원에 개시된 방법의 일부 구현예에서, 환자는 투여 단계 전 네파조돈, 삼환계 항우울제, 또는 모노아민 산화효소 억제제 (MAOI) 이외의 항우울제로 치료를 받았거나 치료를 받고 있다.
본원에 개시된 방법의 일부 구현예에서, 환자는 투여 단계 전 메만틴으로 치료를 받았거나 치료를 받고 있다.
본원에 개시된 방법의 일부 구현예에서, 환자는 투여 단계 전 아세틸콜린에스터라제 억제제, 예를 들어 도네페질로 치료를 받았거나 치료를 받고 있다.
본원에 개시된 방법의 일부 구현예에서, 환자는 투여 단계 전 클로자핀 이외의 비정형 항정신병제로 치료를 받았거나 치료를 받고 있다. 일부 구현예에서, 비정형 항정신병제는 알츠하이머병 치료를 위한 US 패키지 삽입물의 용량 지침 내에서 환자에게 투여된다. 일부 구현예에서, 비정형 항정신병제는 경구 및 지속성 근육 내 주사제이다. 일부 구현예에서, 비정형 항정신병제는 2세대 비정형 항정신병 약물 (SGA)이다. 예시적인 SGA는 올란자핀, 리스페리돈, 팔리페리돈, 퀘티아핀, 아리피프라졸 및 루라시돈을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 일부 구현예에서, 환자 환자는 또한 CYP2D6 기질인 향정신성 약물로 투여 단계 이전에 치료를 받았거나 치료를 받고 있다. 이러한 약제의 예는 아리피프라졸, 리스페리돈, 둘록세틴, 플루옥세틴, 플루복사민, 미르타자핀, 파록세틴, 및 벤라팍신을 포함한다. 일부 구현예에서, 환자 환자는 또한 CYP2D6 기질인 베타 차단제 약물로 투여 단계 전 치료를 받았거나 치료를 받고 있다. 이러한 약제의 예는 카베딜롤, 메토프롤롤, 프로프라놀롤 및 티몰롤을 포함한다.
일부 구현예에서, 환자는 하나 초과의 SGA로 치료되지 않는다. 일부 구현예에서, 환자는 불면증에 대한 저용량 퀘티아핀 (예를 들어, 밤에 최대 50 mg)을 제외하고는 1개 초과의 SGA로 치료되지 않는다.
d6-DM 및 퀴니딘 설페이트는 하나 이상의 약학 조성물에서 활성 성분으로 제형화될 수 있다. 이러한 약학 조성물은 또한 약학적으로 허용 가능한 담체, 및 임의로 다른 치료 성분을 함유할 수 있다.
약학 조성물은 분말, 캡슐, 정제, 현탁액, 향낭, 카셰, 용액 및 엘릭시르와 같은 형태로 제조될 수 있다. 전분, 당, 미정질 셀룰로오스, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등과 같은 담체를 경구 고형 제제에 사용할 수 있다. 일부 구현예에서, 조성물은 경구 고체 제제 (예를 들어 분말, 캡슐 및 정제)로서 제조된다. 일부 구현예에서, 조성물은 경구 액체 제제로서 제조된다. 일부 구현예에서, 경구 고형 제제는 캡슐 또는 정제이다. 원하는 경우, 캡슐 또는 정제를 표준 수성 또는 비수성 기술로 코팅할 수 있다.
경구 투여에 적합한 약학 조성물은 각각이 미리 결정된 양의 활성 성분을 함유하는 캡슐, 카셰, 향낭, 패치, 정제 및 에어로졸 스프레이와 같은 개별 단위로서, 분말 또는 과립으로서, 또는 용액 또는 수성 액체, 비수성 액체, 수중유 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼의 현탁액으로서 제공될 수 있다. 이러한 조성물은 임의의 통상적인 약학 방법에 의해 제조될 수 있지만, 대부분의 방법은 전형적으로 활성 성분을 하나 이상의 성분을 구성하는 담체와 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 조성물은 활성 성분을 액체 담체, 미분된 고체 담체 또는 둘 다를 균일하고 밀접하게 혼합한 다음, 선택적으로 제품을 원하는 방식으로 성형함으로써 제조된다.
예를 들어, 정제는 선택적으로 하나 이상의 추가 성분과 함께 압축 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 압축 정제는 선택적으로 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 표면 활성제 또는 분산제와 혼합된 분말 또는 과립과 같은 자유 유동성 형태의 활성 성분을 적합한 기계에서 압축하여 제조할 수 있다. 성형 정제는 적합한 기계에서 불활성 액체 희석제로 적신 분말 화합물의 혼합물을 성형하여 만들 수 있다.
일부 구현예에서, d6-DM 및 퀴니딘 설페이트는 캡슐 형태로 함께 투여된다. 일부 구현예에서, d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 포함하는 캡슐은 즉시 방출 캡슐이다. 일부 구현예에서, 캡슐은 경질 젤라틴 캡슐이다. 일부 구현예에서, 캡슐은 크기 3이다.
일부 구현예에서, 각각의 캡슐 (또는 활성 성분으로서 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 포함하는 다른 조성물)은 또한 불활성 성분을 함유한다. 일부 구현예에서, 불활성 성분은 크로스카르멜로스 나트륨, 미결정질 셀룰로오스, 콜로이드성 이산화규소, 및/또는 스테아르산 마그네슘을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 불활성 성분은 크로스카르멜로스 나트륨, 미결정질 셀룰로오스, 콜로이드성 이산화규소 및 스테아르산 마그네슘으로 이루어지거나 이를 포함한다.
일부 구현예에서, D를 갖는 것으로 지정된 d6-DM의 임의의 위치는 d6-DM에서 지정된 위치(들)에서 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 87%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 97%, 적어도 99%, 또는 적어도 99.5%)의 최소 중수소 혼입이 있다. 따라서, 일부 구현예에서, d6-DM을 포함하는 조성물은 동위원소의 적어도 80%가 지정된 위치(들)에 D를 포함한다면, 화합물의 동위원소 분포를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, D를 갖는 것으로 지정된 d6-DM의 임의의 d6-DM에서 지정된 위치(들)에서 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 97%, 적어도 99%, 또는 적어도 99.5%)의 최소 중수소 혼입을 갖는다.
일부 구현예에서, d6-DM은 화합물의 다른 동위원소가 실질적으로 없고, 예를 들어, 10% 미만, 5% 미만, 2% 미만, 1% 미만, 또는 0.5% 미만의 다른 동위원소가 존재한다.
d6-DM의 합성은 숙련된 합성 화학자에 의해 쉽게 달성될 수 있다. 관련 절차 및 중간체는 예를 들어 Kim et al. (Bioorg Med Chem Lett 2001, 11:1651) 및 Newman et al. (J Med Chem 1992, 35:4135)에 개시되어 있다.
일부 구현예에 따른 d6-DM 합성을 위한 편리한 방법은 덱스트로메토르판의 제조에 사용되는 합성 방법에서 적절한 중수소화된 중간체 및 시약을 대체한다. 이러한 방법은 예를 들어, 미국 특허 번호 7,973,049에 기술되어 있다.
퀴니딘
본 개시내용은 퀴니딘 설페이트의 용도를 구상한다. 퀴니딘은 강력한 CYP2D6 억제제이고 특히 이러한 용도로 연구되었다 (예를 들어, 미국 특허 번호 5,206,248 참조). 퀴니딘 설페이트 ((C20H24N2O2)2 
H2SO4 
2H2O)의 화학 구조는 다음과 같다:
퀴니딘 투여는 광범위한 대사자 표현형을 갖는 대상체를 불량한 대사자 표현형으로 전환시킬 수 있다 (Inaba et al. Br. J. Clin. Pharmacol. 1986; 22:199-200).
예시적인 척도
본원에 개시된 방법의 일부 구현예에서, 본원에 기재된 하나 이상의 척도 또는 당업계에 공지된 다른 척도가 사용될 수 있다. 예시적인 척도는 코헨-맨스필드 불안 평가표 (CMAI) 척도, NPI 척도, MMSE 척도, 전반적인 임상적 인상 (CGI) 척도 (예를 들어, mADCS-CGIS 척도 및 mADCS-CGIC 척도를 비롯한 전반적인 임상적 심각도 인상 (CGI-S), 전반적인 임상적 변화 인상 (CGI-C)), EQ-5D-5L 척도, RUD-Lite 척도, 및 S-STS 척도를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
코헨-맨스필드 불안 평가표 (CMAI) 척도
CMAI 총점
CMAI 총점은 코헨-맨스필드 불안 평가표 (CMAI)에서 모든 불안한 행동 ("행동"을 "항목"이라고도 함)에 대한 점수를 더하여 얻은 점수이다. CMAI는 29개의 불안한 행동을 식별하는 간병인의 평가 설문지로, 각각의 빈도는 7점 척도로 평가되며, 평가는 CMAI 투여 전 2주에 해당한다. 그 전체가 본원에 참조로 포함되고 "CMAI 매뉴얼"로도 본원에서 지칭되는 J. Cohen-Mansfield (1991)의 INSTRUCTION MANUAL FOR THE Cohen-Mansfield Agitation Inventory (CMAI) 참조한다.
다음은 29가지 불안 행동이다:
1. 서성거리기 및 목적 없는 방황 - 휠체어에서 할 때 방황하는 것을 포함하여 끊임없이 앞뒤로 걷기. 정상적인 목적의 보행은 포함되지 않는다.
2. 부적절한 옷을 입거나 옷을 벗는 행위 - 옷을 너무 많이 입는 것, 이상한 상황에 옷을 입는 것 (예를 들어, 바지를 머리에 씌우기), 공공장소에서 또는 부적절한 경우 옷을 벗기 (성기만 노출된 경우, 성적 접근으로 평가됨). ADL에서처럼 옷을 입거나 벗는 능력은 포함되지 않는다.
3. 침 뱉기 (수유 중 포함) - 바닥, 다른 사람 등에 침 뱉기; 통제할 수 없는 침을 흘리거나 티슈, 변기에 침을 뱉거나 외부 바닥에 침을 뱉는 것은 포함되지 않는다.
4. 저주 또는 언어 공격 - 말을 사용할 때만; 욕설, 외설, 모독, 불친절한 말이나 비판, 언어적 분노, 언어적 전투성 사용. 이해할 수 없는 소음 (비명 또는 이상한 소음으로 평가됨)은 포함되지 않는다.
5. 관심이나 도움에 대한 끊임없는 정당하지 않은 요청 - 언어적 또는 비언어적 비합리적인 잔소리, 비위 맞추기, 멸시(지향적인 사람들에게도 나타남).
6. 반복적인 문장 또는 질문 - 특정 사람에게 또는 아무에게도 전달되지 않는 동일한 문장이나 질문을 차례로 반복 (불평, 지향적이고 타당한 경우에도 불평 섹션에서 평가됨).
7. 때리기 (자신 포함) - 신체적 학대, 다른 사람 때리기, 다른 사람 꼬집기, 자기/가구 두드리기.
8. 발로 차기 - 사람이나 물건을 발로 세게 때리기.
9. 사람이나 물건을 부적절하게 움켜잡기 - 낚아채기, 거칠게 잡기, 세게 잡기 또는 잡아당기기.
10. 밀기 - 세게 밀고, 떠밀고, 움직이며 다른 사람에게 압력을 가하기.
11. 물건 던지기 - 물건 던지기, 물건을 공중에 격렬하게 던지기, 표면에서 떨어뜨리기, 던지기, 음식 버리기.
12. 울기, 울음, 신음, 이상한 웃음, 이를 갈기를 포함하여 이상한 소리를 내기, 알아들을 수 있는 단어를 포함하지 않는다.
13. 비명 -지저귐, 날카로운 울부짖음, 큰 소리로 외침.
14. 물기 - 다른 사람이나 자신을 찍기, 갉아먹기, 악물기.
15. 긁기 - 다른 사람이나 자신을 발톱으로 할퀴거나 긁기.
16. 다른 장소로 가려는 시도 - 건물 밖으로, 부동산 밖으로 나가려고 하거나, 방에서 몰래 빠져나가거나, 잠긴 구역에 들어가려고 하거나, 유닛, 사무실 또는 기타 거주자의 방 또는 옷장에 침입하는 것과 같이 장소에 부적절하게 들어가거나 나가는 것.
17. 의도적인 넘어짐 - 의도적으로 바닥에 떨어지는 것, 휠체어, 의자 또는 침대에서 포함.
18. 불평 - 징징거리기, 자기 자신에 대한 불평, 신체적 불평, 개인적인 불평 또는 신체적 환경이나 다른 사람에 대한 불평.
19. 부정주의 - 나쁜 태도, 아무것도 좋아하지 않음, 아무것도 옳지 않음, 언어적 공격성으로 평가될 수 있는 것과 같은 명백한 언어적 분노를 포함하지 않는다.
20. 부적절한 물질을 먹거나 마시기 - 부적절한 것을 입에 넣고 삼키려고 함.
21. 자신 또는 타인에게 해를 입히기 - 자신 또는 타인을 불태우거나, 자신 또는 타인을 베거나, 자신 또는 타인을 유해한 물건으로 만지기 등.
22. 물건을 부적절하게 취급하는 행위 - 자신의 물건이 아닌 물건 줍기, 서랍 뒤지기, 가구 옮기기, 양호한 배설물을 가지고 놀기.
23. 물건 숨기기 - 물건을 물건의 아래 또는 뒤에 보이지 않는 곳에 두는 것.
24. 물건을 쌓아 두는 것 - 지갑, 주머니 또는 서랍에 많거나 부적절한 물건을 넣고 너무 많은 물건을 보관하는 것. (인형 수집 등 일반 수집품은 포함되지 않는다).
25. 물건을 찢거나 재산을 파괴하기 - 갈기갈기 찢기, 찢기, 부수기, 발로 밟기.
26. 반복적인 매너리즘 수행 - 쓰다듬기, 두드리기, 몸 흔들기, 만지작거리기, 물건 빙빙 돌리기, 자신이나 물건 문지르기, 손가락 빨기, 신발 신고 벗기, 자신, 옷이나 물건 따기, 공중에서 또는 바닥에서 상상의 물건 따기, 반복적인 방식으로 근처의 물체를 조작과 같은 정형적 움직임, 반복적인 단어나 발성을 포함하지 않는다.
27. 언어적 성적 접근 - 성적인 제안, 성적인 풍자 또는 "더러운" 이야기.
28. 신체적인 성적 접근 또는 성기 노출 - 부적절한 성적 방식으로 사람을 만지는 것, 성기 부위를 문지르는 것, 부적절한 자위 (자신의 방이나 욕실에 혼자가 아닌 경우), 원치 않는 애무 또는 키스.
29. 전반적인 안절부절 - 안절부절못하고, 항상 자리에서 움직이고, 일어나 앉고 앉지 못함.
등급 척도는 이전 2주간의 발생 빈도를 기준으로 하여 다음과 같다:
1 - 절대 없음
2 - 일주일에 한 번 미만이지만 여전히 발생
3 - 일주일에 한두 번
4 - 일주일에 여러 번
5 - 하루에 한두 번
6 - 하루에 여러 번
7 - 한 시간에 여러 번
각 CMAI 행동에 대한 점수는 이전 2주 동안 평가 대상이 된 개인이 행동을 얼마나 자주 나타냈는지 평가하여 얻는다. CMAI 총점은 위의 29가지 행동 각각에 대한 등급을 더하여 얻는다. 29가지 행동은 본원에서 Rabinowitz et al. 2005로도 지칭되고, 모든 목적을 위해 그 전체가 본원에 포함된 Rabinowitz J, Davidson M, De DPP, Katz I, Brodaty H, Cohen-Mansfield J. Factor analysis of the Cohen-Mansfield Agitation Inventory in three large samples of nursing home patients with dementia and behavioral disturbance. American Journal of Geriatric Psychiatry. 2005;13(11):991-998에 정의된 요인 분석을 기반으로 하는 아래 표 1A와 같이 요인 또는 하위 척도로 특성화될 수 있다. 표 1A에서 볼 수 있듯이, 행동 중 22가지가 공격적 행동, 신체적으로 비공격적 행동, 및 언어적 불안 행동으로 특징지어질 수 있으며, 이들 각각은 아래에서 더 논의된다. 나머지 7가지 행동은 별도로 그룹화할 수 있다 (아래 다이어그램의 "기타" 참조):
표 1A
CMAI 공격적 행동 점수
본원에 사용된 바와 같이, CMAI 공격적 행동 점수는 본원의 다른 곳에서 설명된 바와 같이 행동 빈도를 기반으로 하는 CMAI 매뉴얼에 따라 평가된 코헨-맨스필드 불안 평가표 (CMAI)의 공격적 행동 (또는 "항목")에 대한 등급을 추가하여 얻은 점수이다. 공격적 행동은 Rabinowitz J, Davidson M, De DPP, Katz I, Brodaty H, Cohen-Mansfield J. Factor analysis of the Cohen-Mansfield Agitation Inventory in three large samples of nursing home patients with dementia and behavioral disturbance. American Journal of Geriatric Psychiatry. 2005;13(11):991-998의 요인 분석을 기반으로 한다. 공격적 행동은 다음 12개 항목이다:
1) 때리기 (자신 포함);
2) 발로 차기;
3) 사람들을 붙잡기;
4) 밀기;
5) 물건 던지기;
6) 물기;
7) 긁기;
8) 침 뱉기;
9) 자신이나 타인 해치기;
10) 물건을 찢거나 재산을 파괴하기;
11) 비명; 또는
12) 저주 또는 언어 공격.
다음 공격적인 행동 항목:
1) 때리기 (자신 포함);
2) 발로 차기;
3) 사람들을 붙잡기;
4) 밀기;
5) 물건 던지기;
6) 물기;
7) 긁기;
8) 침 뱉기;
9) 자신이나 타인 해치기;
10) 물건을 찢거나 재산을 파괴하기;
11) 비명; 및
12) 저주 또는 언어 공격
은 "CMAI 요인 1", "요인 1", "CMAI F1", "F1", 또는 "F1-공격적" 행동으로도 지칭된다.
CMAI 공격적 행동 점수는 상기 12가지 CMAI 요인 1 행동 각각에 대한 등급을 더하여 얻는다. CMAI 공격적 행동 점수는 또한 CMAI 요인 1 하위척도 점수, CMAI F1-공격적 행동 점수, 또는 CMAI F1-공격적 행동 하위척도 점수로서 지칭된다.
CMAI 매뉴얼에 기초하여, 요인 1 불안 상태는 다음 조건 중 하나를 충족하는 것으로 정의된다:
a. 주당 여러 번 발생하는 1개 이상의 F1 행동 (점수 4 이상), 또는
b. 주당 한 번 또는 두 번 발생하는 2개 이상의 F1 행동 (점수 3 이상), 또는
c. 주당 1회 미만 발생하는 3개 이상의 F1 행동 (점수 2 이상), 또는
d. 주당 1회 미만 발생하는 2개의 F1 행동 (점수 2 이상) 및 주당 한 번 또는 두 번 발생하는 1개의 F1 행동 (점수 3 이상).
요인 1 불안 상태에 대한 모든 선행 조건의 결여는 요인 1 불안 상태가 아님을 나타낸다.
CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수
본원에 사용된 바와 같이, CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수는 본원의 다른 곳에서 기술된바 같은 행동 빈도를 기반으로 하는 CMAI 매뉴얼에 따라 평가된 코헨-맨스필드 불안 평가표 (CMAI)의 모든 신체적으로 비공격적인 행동 (또는 "항목")에 대한 등급을 추가하여 얻은 점수이다. 신체적으로 비공격적인 행동은 Rabinowitz J, Davidson M, De DPP, Katz I, Brodaty H, Cohen-Mansfield J. Factor analysis of the Cohen-Mansfield Agitation Inventory in three large samples of nursing home patients with dementia and behavioral disturbance. American Journal of Geriatric Psychiatry. 2005;13(11):991-998의 요인 분석을 기반으로 한다. 신체적으로 비공격적인 행동은 다음 6개 항목이다:
1) 서성거림 및/또는 목적 없는 방황
2) 다른 장소로 가려는 시도;
3) 전반적인 안절부절;
4) 부적절한 옷을 입거나 옷을 벗는 행위;
5) 물건을 부적절하게 취급하는 행위; 또는
6) 반복적인 매너리즘 수행.
CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수는 위의 6가지 행동 각각에 대한 등급을 추가하여 얻는다. CMAI 신체적으로 비공격적인 행동 점수는 또한 CMAI 요인 2 하위척도 점수, CMAI F2-신체적으로 비-공격적 행동 점수, 또는 CMAI F2-신체적으로 비공격적 행동 하위척도 점수로 지칭된다. 상기 6가지 신체적으로 비공격적인 행동은 "CMAI 요인 2", "요인 2", "CMAI F2", "F2", 또는 "F2-신체적으로 비공격적인" 행동으로 지칭된다.
CMAI 매뉴얼에 기초하여, 요인 2 불안 상태는 다음 조건 중 하나를 충족하는 것으로 정의된다:
a.
하루에 한 번 또는 두 번 발생하는 1개 이상의 F2 행동 (점수 5 이상), 또는
b.
주당 여러 번 발생하는 2개 이상의 F2 행동 (점수 4 이상), 또는
c.
주당 한 번 또는 두 번 발생하는 3개 이상의 F2 행동 (점수 3 이상), 또는
d.
주당 1회 미만 발생하는 4개 이상의 F2 행동 (점수 2 이상).
요인 2 불안 상태에 대한 모든 선행 조건의 결여는 요인 2 불안 상태가 아님을 나타낸다.
CMAI 언어적 불안 행동 점수
본원에 사용된 바와 같이, CMAI 언어적 불안 행동 점수는 본원의 다른 곳에서 기술된바 같은 행동 빈도를 기반으로 하는 CMAI 매뉴얼에 따라 평가된 코헨-맨스필드 불안 평가표 (CMAI)의 모든 언어적 불안 행동 (또는 "항목")에 대한 등급을 추가하여 얻은 점수이다. 언어적 불안 행동은 Rabinowitz J, Davidson M, De DPP, Katz I, Brodaty H, Cohen-Mansfield J. Factor analysis of the Cohen-Mansfield Agitation Inventory in three large samples of nursing home patients with dementia and behavioral disturbance. American Journal of Geriatric Psychiatry. 2005;13(11):991-998의 요인 분석을 기반으로 한다. 언어적 불안 행동은 다음 4가지 항목이다:
1) 불평;
2) 지속적인 관심 및/또는 도움 요청;
3) 반복적인 문장이나 질문; 또는
4) 부정주의.
CMAI 언어적 불안 행동 점수는 위의 4가지 행동 각각에 대한 등급을 추가하여 얻는다. CMAI 언어적 불안 행동 점수는 또한 CMAI 요인 3 하위척도 점수, CMAI F3-언어적 불안 행동 점수, 또는 CMAI F3-언어적 불안 행동 하위척도 점수로서 지칭된다. 상기 4개의 언어적 불안 행동은 또한 "CMAI 요인 3", "요인 3", "CMAI F3", "F3", 또는 "F3-언어적 불안" 행동으로서 지칭된다.
CMAI 매뉴얼에 따르면, 요인 3의 불안 상태는 다음 조건 중 하나를 충족하는 것으로 정의된다:
a. 하루에 한 번 또는 두 번 발생하는 1개 이상의 F3 행동 (점수 5 이상), 또는
b. 주당 여러 번 발생하는 2개 이상의 F3 행동 (점수 4 이상), 또는
c.
주당 한 번 또는 두 번 발생하는 3개 이상의 F3 행동 (점수 3 이상), 또는
d. 주당 1회 미만 발생하는 4개 이상의 F3 행동 (점수 2 이상).
요인 3 불안 상태에 대한 모든 선행 조건의 결여는 요인 3 불안 상태가 아님을 나타낸다.
CMAI 척도 불안 상태
CMAI 불안 상태는 불안한 상태로 점수가 매겨진 임의의 하나의 CMAI 하위척도 요인 (F1-공격적 행동, F2-신체적으로 비공격적 행동, 또는 F3-언어적 불안 행동)의 존재로 정의된다.
NPI 척도
NPI-AA 점수
본원에 사용된 바와 같이, NPI-AA 공격적 행동 점수는 신경정신병 평가표 (NPI)의 다음 질문에서 얻은 점수이다. 또한, 그 전체 내용이 본원에 참조로 포함되고 부록 B로 첨부된 신경정신병 평가표 (NPI): 사용 및 관리 지침을 참조한다:
환자가 협조를 거부하거나 사람들이 그 또는 그녀를 돕지 못하게 하는 기간이 있습니까? 그/그녀는 다루기 힘든가요?
대답이 아니오이면, 다음 선별 질문으로 진행한다.
대답이 예이면, 하위 질문으로 진행한다.
i) 환자가 자신을 돌보는 사람에게 화를 내거나 목욕이나 옷 갈아입기 등의 활동을 거부합니까?
ii) 환자는 고집이 세고 자기 마음대로 해야 합니까?
iii) 환자가 비협조적이며 다른 사람의 도움을 거부합니까?
iv) 환자가 다루기 어렵게 만드는 다른 행동이 있습니까?
v) 환자가 소리를 지르거나 욕을 합니까?
vi) 환자가 문을 닫고, 가구를 발로 차고, 물건을 던집니까?
vii) 환자가 다른 사람을 다치게 하거나 때리려고 합니까?
viii) 환자에게 다른 공격적이거나 불안한 행동이 있습니까?
선별 질문이 확인되면 불안의 빈도와 정도를 결정한다:
빈도:
1. 가끔 - 일주일에 한 번 미만.
2. 종종 - 일주일에 약 한 번.
3. 자주 - 일주일에 여러 번 그러나 1일 1회 미만.
4. 매우 자주 - 하루에 한 번 이상.
심각도:
1. 경증 - 행동이 방해가 되지만 방향을 바꾸거나 안심시키면서 관리할 수 있다.
2. 중등도 - 행동이 방해가 되며 방향을 바꾸거나 제어하기 어렵다.
3. 현저 - 불안은 매우 방해가 되며 어려움의 주요 원인이다; 인명 피해의 위협이 있을 수 있다. 약물이 종종 필요하다.
총점:
총점 = 빈도 x 심각도
고통: 당신(간병인)이 이 행동을 얼마나 정서적으로 고통스럽게 생각합니까?
0. 전혀
1. 최소한으로
2. 가볍게
3. 적당히
4. 심하게
5. 매우 심하게 또는 극도로
NPI-AA 점수는 총점 점수와 고통 점수를 더하여 계산할 수 있다.
NPI 이상 운동 행동 도메인 점수
본원에 사용된 바와 같이, NPI 이상 운동 행동 도메인 점수는 신경정신병 평가표 (NPI)의 다음 질문에서 얻은 점수이다. 또한, 그 전체 내용이 참조로 본원에 포함된 신경정신병 평가표 (NPI): 사용 및 관리 지침을 참조한다:
환자가 서성거리고, 옷장이나 서랍을 여는 것과 같은 일을 반복적으로 합니까, 아니면 물건을 반복적으로 줍거나 줄이나 실을 감습니까?
대답이 아니오이면, 다음 선별 질문으로 진행한다.
대답이 예이면, 하위 질문으로 진행한다.
i) 환자가 뚜렷한 목적 없이 집 안을 서성입니까?
ii) 환자가 서랍이나 벽장을 열고 풀어서 샅샅이 뒤집니까?
iii) 환자가 옷을 입고 벗는 것을 반복합니까?
iv) 환자가 반복적으로 수행하는 반복적인 활동이나 "습관"이 있습니까?
v) 환자는 단추 다루기, 따기, 끈 묶기 등과 같은 반복적인 활동을 합니까?
vi) 환자가 지나치게 안절부절 못하거나, 가만히 앉아 있지 못하는 것 같거나, 발을 튕기거나 손가락을 많이 두드립니까?
vii) 환자가 계속해서 다른 활동을 합니까?
선별 질문이 확인되면 불안의 빈도와 심각도를 결정한다:
빈도:
1. 가끔 -일주일에 한 번 미만.
2. 종종 -일주일에 약 한 번.
3. 자주 -일주일에 여러 번 그러나 1일 1회 미만.
4. 매우 자주 - 본질적으로 지속적으로 존재한다.
심각도:
1. 경증 -비정상적인 운동 활동이 눈에 띄지만 일상생활에 거의 지장을 주지 않는다.
2. 중등도 -비정상적인 운동 활동이 매우 분명하다; 간병인이 극복할 수 있다.
3. 현저 - 비정상적인 운동 활동이 매우 분명하고, 일반적으로 간병인의 개입에 반응하지 않으며 고통의 주요 원인이다
총점:
총점 = 빈도 x 심각도
고통: 당신(간병인)이 이 행동을 얼마나 정서적으로 고통스럽게 생각합니까?
0. 전혀
1. 최소한으로
2. 가볍게
3. 적당히
4. 심하게
5. 매우 심하게 또는 극도로
NPI-AA 이상 운동 행동 도메인 점수는 총점과 고통 점수를 더하여 계산할 수 있다.
NPI 과민성/불안정성 도메인 점수
본원에 사용된 바와 같이, NPI 과민성/불안정성 도메인 점수는 신경정신병 평가표 (NPI)의 다음 질문에서 얻은 점수이다. 또한, 그 전체 내용이 참조로 본원에 포함된 신경정신병 평가표 (NPI): 사용 및 관리 지침을 참조한다:
환자가 짜증을 내고 쉽게 방해를 받습니까? 그/그녀의 기분이 매우 변덕스럽습니까? 우리는 기억 상실이나 일상적인 작업을 수행할 수 없는 것에 대해 좌절을 의미하지 않는다; 우리는 환자가 평소와 다른 비정상적인 과민성, 조바심 또는 급격한 감정 변화가 있는지 알고 싶다.
대답이 아니오인 경우 다음 선별 질문으로 진행한다.
대답이 예이면 하위 질문으로 진행한다.
i) 환자가 화를 잘 내는 편이어서 작은 일에도 쉽게 "손에 잡히지 않는" 상태로 됩니까?
ii) 환자는 순간적으로 기분이 좋아졌다가 다음에는 화를 내며 빠르게 기분을 바꿉니까?
iii) 환자가 갑자기 화를 냅니까?
iv) 환자가 참을성이 없고 지연에 대처하는 데 문제가 있거나 계획된 활동을 기다리는 데 어려움을 겪고 있습니까?
v) 환자가 까다롭고 짜증을 냅니까?
vi) 환자는 논쟁적이며 잘 지내기 어렵습니까?
vii) 환자가 과민성의 다른 징후를 보입니까?
선별 질문이 확인되면 불안의 빈도와 심각도를 결정한다:
빈도:
1. 가끔 -일주일에 한 번 미만.
2. 종종 -일주일에 약 한 번.
3. 자주 -일주일에 여러 번 그러나 1일 1회 미만.
4. 매우 자주 - 본질적으로 지속적으로 존재한다.
심각도:
4. 경증 - 과민성 또는 불안정성이 두드러지지만 일반적으로 방향 전환 및 안심에 반응한다.
5. 중등도 - 과민성과 불안정성이 매우 분명하고 간병인이 극복하기 어렵다.
6. 현저 -과민성과 불안정성이 매우 분명하며 일반적으로 간병인의 개입에 반응하지 않으며 고통의 주요 원인이다
총점:
총점 = 빈도 x 심각도
고통:
당신(간병인)이 이 행동을 얼마나 정서적으로 고통스럽게 생각합니까?
0. 전혀
1. 최소한으로
2. 가볍게
3. 적당히
4. 심하게
5. 매우 심하게 또는 극도로
NPI-AA 과민성/불안정성 도메인 점수는 총점과 고통 점수를 더하여 계산할 수 있다.
MMSE 척도
MMSE는 인지 장애를 선별하는 데 사용되는 30점 질문지 검사이다. 일반적으로 치매를 선별하기 위해 의학에서 사용된다. MMSE 척도는 환자의 인지 상태를 평가하기 위해 방향, 기억, 주의력 및 언어에 관한 11개의 질문 또는 간단한 작업으로 구성된다. MMSE 총점 범위는 0에서 30까지이며 점수가 높을수록 인지 기능이 우수함을 나타낸다.
전반적인 임상적 인상 (CGI) 척도
CGI는 치료 시작 전후에 환자의 전반적인 기능에 대한 임상의의 관점에 대해 간략하고 독립적인 평가를 제공하기 위해 개발되었다 (Busner and Targum, Psychiatry (Edgmont). 2007;4(7):28-37). CGI는 환자의 병력, 심리사회적 상황, 증상, 행동 및 환자의 기능 능력에 대한 증상의 영향에 대한 지식을 포함하여 이용 가능한 모든 정보를 고려하여 임상의가 결정한 종합적인 요약 척도를 제공한다. CGI는 CGI-S (심각도) 및 CGI-C (변화) 라는 2개의 동반 1-항목 측정으로 구성된다.
전반적인 임상적 인상 - 심각도 (CGI-S)
CGI-S는 임상의가 동일한 진단을 받은 환자에 대한 과거 경험과 비교하여 평가 당시 환자의 질병의 심각도를 평가하도록 요구하는 7점 척도이다 (Guy, ECDEU Assessment Manual for Psychopharmacology. 1976:76-338). 총 임상 경험을 고려하여, 환자는 1, 정상, 전혀 아프지 않다; 2, 경계성 정신병; 3, 가볍게 아프다; 4, 보통 아프다; 5, 현저하게 아프다; 6, 심하게 아프다; 또는 7, 가장 심하게 아픈 환자 중 평가 시점의 정신 질환 심각도에 대해 평가된다.
전반적인 임상적 인상 - 변화 (CGI-C)
CGI-C는 입원시 환자의 상태와 과거 경험과 비교하여 임상의가 평가 시점의 환자 상태의 변화를 평가하도록 요구하는 7점 척도이다. 전체 임상 경험을 고려하여, 환자는 정신 질환의 변화에 대해 1, 매우 개선됨; 2, 많이 개선되었다. 3, 최소한으로 개선됨; 4, 변경 없음; 5, 최소한으로 악화; 6, 훨씬 악화; 또는 7, 훨씬 더 악화로서 평가된다.
일부 구현예에서, 알츠하이머병과 관련된 불안은 CGI (예를 들어, CGI-S 및/또는 CGI-C)를 사용하여 평가된다. 일부 구현예에서, CGI (예를 들어, CGI-S 및/또는 CGI-C)는 단독으로 사용된다. 일부 구현예에서, CGI (예를 들어, CGI-S 및/또는 CGI-C)는 하나 이상의 추가 척도 (예를 들어, 본원에 기재된 예시적 척도 중 임의의 하나 이상)와 조합하여 사용된다.
CGIS-불안 척도
CGIS-불안은 7점 (1-7) 척도 (1 = 정상, 전혀 아프지 않음; 7 = 가장 심하게 아픈 환자들 중)이고 이 연구에서 불안의 심각도를 평가한다. CGIS-불안은 스크리닝 (-28일차 내지 -1일차), 기준선 (1일차), 방문 2 (8일차), 방문 3 (15일차), 방문 4 (29일차), 방문 5 (43일차), 방문 6 (57일차), 방문 7 (71일차), 방문 8 (85일차/ET), 및 추적 방문 (투약 후 30일)에 평가된다. CGIS-불안은 방문할 때마다 동일한 평가자가 관리해야 한다.
임상 연구 설계
하기 실시예 1의 임상 연구에서, d6-DM 및 퀴니딘 설페이트를 투여함으로써 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 이점을 평가하였다.
하기 실시예는 본 개시내용의 예시적인 구현예를 제공한다. 당업자는 본 개시내용의 사상 또는 범위를 변경하지 않고 수행될 수 있는 수많은 수정 및 변형을 인식할 것이다. 이러한 수정 및 변형은 본 개시의 범위 내에 포함된다. 제공된 실시예는 어떤 식으로든 개시내용을 제한하지 않는다.
실시예 1
알츠하이머형 치매 환자의 불안 치료를 위한 AVP-786 (듀덱스트로메토르판 하이드로브로마이드 [d6-DM]/퀴니딘 설페이트 [Q])의 효능, 안전성 및 내약성을 평가하기 위한 3상, 다기관 연구
개요
연구 제품:
AVP-786 (듀덱스트로메토르판 하이드로브로마이드 [d6-DM]/퀴니딘 설페이트 [Q])
활성 성분(들)의 이름:
듀덱스트로메토르판 하이드로브로마이드 [d6-DM] 및 퀴니딘 설페이트 [Q]
연구 제목:
알츠하이머형 치매 환자의 불안 치료를 위한 AVP-786 (듀덱스트로메토르판 하이드로브로마이드 [d6-DM]/퀴니딘 설페이트 [Q])의 효능, 안전성 및 내약성을 평가하기 위한 3상 다기관 연구
목적:
주요 목표는 다음과 같다:
2차 목표는 다음과 같다:
연구 설계: 3상, 다기관 연구
방법론:
스크리닝 기간 (-28일에서 -1일): 각 환자에 대해 프로토콜 적격성 양식이 작성되고 연구에 참여하기 전에 승인을 위해 의료 모니터가 검토한다.
12주 치료 기간 (1-85일)
30일 추적 기간: 등록된 모든 환자는 연구를 완료했거나 어떤 이유로든 연구를 조기에 종료했는지에 관계없이 선별된 효능 및 안전성 평가를 위해 연구 약물의 마지막 투여 후 30일에 추적 방문을 한다.
평가 및 방문: 환자는 스크리닝, 기준선 (1일), 방문 2 (8일), 방문 3 (15일), 방문 4 (29일), 방문 5 (43일), 방문 6 (57일), 방문 7 (71일), 방문 8/조기 종료 (ET) (85일), 및 추적 (마지막 투여 후 30일)에 병원 방문에 참석한다.
각 방문에서 수행된 연구 절차는 평가 일정에 요약되어 있다 (표 1).
포함을 위한 진단 및 주요 기준: 알츠하이머 치매에 이차적인 불안이 있는 환자; 알츠하이머병 가능성 진단은 국립노화연구소 (NIA)-알츠하이머 협회 (AA) 워크그룹에서 발행한 '2011 알츠하이머병 진단 가이드라인'에 기초한다. 불안의 진단은 국제심리학회 (IPA) 불안 정의 워크그룹에서 개발한 인지 장애 환자의 불안에 대한 잠정적 합의 정의를 기반으로 한다.
주요 포함 기준: 조사자의 판단에 따라 일상생활을 방해하고 스크리닝 전 적어도 2주 동안 임상적으로 유의한, 중등도 내지 중증의 불안이 있고, 가역적 요인의 평가 및 비약물학적 개입 과정 후 조사자의 판단에 따른 불안의 치료를 위해 약물 요법이 필요한 50세 내지 90세 (포함)의 환자. 연구 참여를 위해서는 스크리닝 및 기준선에서 4 이상의 신경정신과적 목록 불안/공격성 (NPI-AA) 점수 및 8 내지 24 (포함)의 미니 정신 상태 검사 (MMSE) 점수가 필요하다.
주요 배제 기준: 주로 비알츠하이머 유형의 치매 (예를 들어, 혈관성 치매, 전두측두엽 치매, 파킨슨병, 물질 유발성 치매) 환자 및 알츠하이머성 치매에 이차적이지 않은 불안 증상 (예를 들어, 통증, 기타 정신 장애 또는 섬망에 이차적)이 있는 환자는 자격이 없다.
연구 제품, 용량 및 투여 방식:
AVP-786 캡슐은 AVP-786-18 (d6-DM 18 mg/Q 4.9 mg) 또는 AVP-786-42.63 (d6-DM 42.63 mg/Q 4.9 mg)의 용량으로 BID 경구 투여된다.
치료 기간: 환자는 다음을 포함하는 약 20주 동안 연구에 등록된다:
평가 기준:
효능:
1차 효능 측정: 코헨-맨스필드 불안 평가표 (CMAI)
주요 2차 효능 측정: 불안에 대한 전반적인 임상적 질병의 심각도 인상 (CGIS-불안)
기타 효능 측정: 기타 효능 측정은 전반적인 임상적 인상 - 변화 (CGIC-불안), NPI-AA, NPI 총점, EuroQol 5-차원 5-수준 (EQ-5D-5L), 및 치매의 자원 활용-라이트 (RUD-Lite)를 포함한다.
약동학: d6-DM, 그 대사 산물인 d3-덱스트로판 (d3-DX) 및 d3-3-메톡시모르피난 (d3-3-MM), 및 Q의 혈장 농도를 측정한다. d6-DM 및 그 대사 산물 d3-DX의 소변 농도를 측정한다.
안전성: AVP-786의 안전성 및 내약성은 보고된 이상반응 (AE), 신체 및 신경학적 검사, 활력 징후, 임상 실험실 평가, 휴지 12-리드 심전도 (ECG), MMSE, 엡워스 졸음 척도 (ESS), 및 시한 자살성 추적 척도 (S-STS)에 의해 평가된다.
효능 분석: 1차 효능 종점은 CMAI 총점에서 기준선에서 효능 기간의 끝까지의 변화이다.
모든 효능 분석은 연구 약물 (AVP-786)의 적어도 1회 용량을 복용하고, 기준선이 있고, CMAI 총점에 대한 기준선 이후 평가가 적어도 1회인 무작위 집단의 모든 환자로 정의된 치료 의도 분석 세트를 기반으로 한다. 일반적으로 모든 효능 변수에 대한 기술 통계가 제공된다. 연속 변수는 평균, 중앙값, 범위 및 표준 편차(SD)의 표로 요약된다. 범주형 변수에 대한 빈도 분포표가 제공된다. 1차 종점은 혼합 효과 모델 반복 측정 (MMRM)을 사용하여 분석된다.
약동학 분석: d6-DM, 및 그 대사 산물 d3-DX 및 d3-3-MM, 및 Q의 혈장 농도를 기술적으로 요약한다. d6-DM 및 그 대사 산물 d3-DX의 소변 농도를 기술적으로 요약한다.
안전성 분석: 안전성 분석은 무작위 배정되고 연구 약물의 적어도 1회 용량을 복용하는 모든 환자로 정의된 안전성 집단을 기반으로 한다. 생물학적 매개변수 및 AE에 대한 데이터 요약으로 구성된다. 일반적으로 모든 안전 변수에 대한 기술 통계가 제공된다. 연속 변수는 평균, 중앙값, 범위 및 SD의 표로 요약된다. 범주형 변수에 대한 빈도 분포표가 제공된다. 안전성 분석은 치료별로 표로 작성된다. AE는 규제 활동에 대한 의학 사전 (MedDRA)을 사용하여 코딩된다. 혈압 (수축기 및 이완기), 심박수, 호흡수 및 ECG 매개변수에 대한 절대값 및 기준선으로부터의 백분율 변화에 대한 요약 통계가 제공된다. 실험실 매개변수는 기술 통계를 통해 그리고 증가, 감소 또는 변화없음으로써 기준선과 치료 종료 사이의 정상 범위에 대한 결과의 이동을 통해 요약된다. S-STS, MMSE, 및 ESS는 기술 통계를 통해 요약된다.
약어 목록 및 용어 정의
다음 약어 및 전문 용어가 이 실시예 1에서 사용된다.
1. 연구 계획
1.1. 전체 연구 설계
이는 치료 기간 12주인 3상, 다기관 연구이다. 연구는 4주간의 스크리닝 기간, 12주간의 이중-맹검 치료 기간 및 30일의 추적 기간으로 구성된다.
스크리닝 기간 (-28일에서 -1일)
환자 적격성은 기준선 방문 4주 이내에 발생하는 스크리닝 방문 동안 결정된다. 각 환자에 대해 프로토콜 적격성 양식이 작성되고 연구에 참여하기 전에 승인을 위해 의료 모니터가 검토한다.
치료 기간 (12주)
연구 약물은 기준선 방문 (1일차)부터 방문 8 (85일차)까지 1일 2회 (BID; 아침 및 저녁) 투여된다.
추적 기간
등록된 모든 환자는 연구를 완료했든 어떤 이유로든 연구를 조기에 종료했는지에 상관없이 선별된 효능 및 안전성 평가를 위해 연구 약물의 마지막 투여 후 30일에 추적 방문을 한다.
평가 및 방문:
환자는 스크리닝 (-28일에서 -1일), 기준선 (1일), 방문 2 (8일), 방문 3 (15일), 방문 4 (29일), 방문 5 (43일), 방문 6 (57일), 방문 7 (71일), 방문 8 (85일; 또는 조기 종료 [ET] 방문), 및 연구 약물의 마지막 투여 후 30일 (추적 방문)에 진료소 방문에 참석한다.
연구 평가 및 절차는 평가 및 방문 일정에 요약된 대로 각 방문에서 수행된다 ((표 1). 1차 효능 측정은 코헨-맨스필드 불안 평가표 (CMAI)이다. 2차 효능 측정은 불안에 대한 전반적인 임상적 질병의 심각도 인상 (CGIS-불안), 불안에 대한 전반적인 임상적 변화 인상 (CGIC-불안) 신경정신과 평가표 불안/공격성 (NPI-AA), NPI 총점, EuroQol 5-차원 5-수준 (EQ-5D-5L), 및 치매의 자원 활용-라이트 (RUD-Lite)를 포함한다.
d6-DM, 그 대사 산물 d3-DX 및 d3-3-MM, 및 Q의 혈장 농도의 약동학 (PK) 측정은 방문 2 (8일), 방문 5 (43일), 및 방문 7 (71일)에서 수집된 혈액 표본으로부터 측정된다. d6-DM 및 그 대사 산물 d3-DX의 소변 농도의 PK 측정은 방문 2 (8일)에서 수집된 소변 표본으로부터 측정된다.
AVP-786의 안전성과 내약성은 보고된 AE, 신체 및 신경학적 검사, 활력 징후, 임상 실험실 측정, 휴지 12-리드 심전도(ECG), 및 다음 안전 척도에 의해 평가된다: 미니 정신 상태 검사 (MMSE), 엡워스 졸음 척도 (ESS), 및 시한 자살성 추적 척도 (S-STS).
1.2. 연구 평가 및 절차
방문에 의한 연구 평가 및 절차 일정의 표 요약은 평가 및 방문 일정에 제공된다 (개요 표 1). 각 방문 시 평가에 대한 더욱 자세한 설명은 '평가 및 절차 일정' 아래 이 실시예의 다른 곳에서 제공된다.
2.
환자의 선택 및 철회
이 연구에 등록된 환자는 가능한 알츠하이머병 진단을 받아야 하며 알츠하이머병에 이차적으로 임상적으로 유의한 중등도에서 중증 불안을 나타내야 한다. 가능성이 있는 알츠하이머병의 진단은 미국 국립 노화연구소 (NIA)-알츠하이머 협회 (AA) 워크그룹에서 발행한 '2011 알츠하이머병 진단 가이드라인'을 기반으로 한다. 알츠하이머병이나 불안은 섬망, 약물 남용 및/또는 주요 정신 장애로 설명할 수 없다.
국제 노인정신병리 협회(IPA)의 불안 정의 워크 그룹 (ADWG)에 의해 개발된 인지 장애 환자의 불안에 대한 잠정 합의 정의는 환자를 선택하는 데 사용된다. 이 제안된 정의는 인지 장애가 있는 환자로 제한되며 다음이 필요하다: (a) 정서적 고통의 증거; (b) 관찰 가능한 행동 유형 3가지 중 1가지: 과도한 운동 활동, 언어적 공격성, 또는 신체적 공격성; (c) 그 행동이 과도한 장애를 유발한다는 것; 및 (d) 그 행동이 최적이 아닌 치료 환경 또는 정신 질환, 의학적 질병 또는 물질의 영향과 같은 기타 장애에 전적으로 기인할 수 없다는 것.
적격인 환자는 스크리닝 전 최소 2주 동안 임상적으로 유의한 중등도에서 중증의 불안이 있어 연구자의 판단에 따라 일상을 방해하고, 가역적 요인 평가 및 비약물학적 개입 과정 후 연구자의 판단에 따라 불안의 치료를 위해 약물 요법이 필요해야 한다.
스크리닝 및 기준선에서 4 이상의 NPI-AA 점수 및 8 내지 24 (포함)의 MMSE 점수가 연구 참여를 위해 필요하다.
적격인 환자는 연구 프로토콜에서 요구하고 병력, 신체 및 신경학적 검사, ECG 및 임상 실험실 검사에 의해 문서화된 달리 허용 가능하고 안정적인 일반 건강을 가져야 한다.
적격인 환자는 과정 동안 금지된 약물을 투여하지 않는 준수를 포함하여 환자가 모든 연구 방문에 참석하고 지시된 대로 연구 약물을 복용하도록 보장하는 모든 필수 연구 절차를 준수할 능력과 의지가 있는 간병인이 있어야 한다. 간병인은 또한, 일일 복용 캡슐 수와 투여 시간을 환자 일기 카드에 기록하도록 지시받는다. 또한, 간병인은 이상반응 및 치료 환경의 표준 (예를 들어, 생활 보조 시설에 입소하기)을 포함하여 환자 상태의 모든 변화를 보고하고, 또한 조사자 장소에서 연구팀에게 연구 치료에 대한 인상과 평가를 제공할 책임이 있다. CMAI 간병인 일기는 CMAI 인터뷰 과정에서 행동 보고를 지원하는 데 사용할 수 있도록 제공된다. 본 연구 동안 환자의 상태 변화를 평가할 수 있는 신뢰할 수 있는 정보 제공자 (즉, 간병인)의 자격을 갖추기 위해, 개인은 주당 4일 동안 하루에 최소 2시간을 환자와 함께 보내야 한다. 또한, 이 개인은 연구 기간 환자의 간병인으로 남아 있어야 한다.
이 연구에 대해 포함 및 배제 기준의 전체 목록은 다음 섹션에서 제공된다.
2.1. 환자 포함 기준
1. 사전 동의 시점에 50~90세 (포함)의 남성 및 여성.
2. 2011 NIA-AA 작업 그룹 기준에 따른 가능한 알츠하이머병 진단. 생활 보조 시설, 전문 요양원, 치매 병동 또는 장기 요양을 제공하는 기타 유형의 시설의 외래 환자 또는 거주자.
3. 스크리닝 및 기준선에서 8 내지 24 (포함)의 MMSE 점수.
4. 환자는 조사자의 판단에 따라 일상생활을 방해하는 스크리닝 전 적어도 2주 동안 임상적으로 유의한 중등도 내지 중증의 불안이 있다.
5. 다음 이후에 연구자의 판단에 따라 불안의 치료를 위해 약물 요법이 필요한 환자:
6. 불안의 진단은 국제 노인정신병리 협회(IPA)의 잠정적인 불안 정의를 충족해야 한다.
7. NPI-AA 총점 (빈도 x 심각도)은 스크리닝 및 기준선에서 4 이상이어야 한다.
8. 환자는 조사자의 판단에 따라 안정적인 심장, 폐, 간 및 신장 기능을 가지고 있다.
9. 중앙 검토에 기반을 둔 스크리닝 ECG 및 기계 판독 및 조사자의 평가에 기반한 기준선 투약 전 ECG에 대한 임상적으로 유의미한 발견이 없다.
10. 가임기이고 성생활이 활발한 여성은 기준선 이전 최소 1개월, 연구 참여 중, 연구 약물의 마지막 투여 후 최소 30일 동안 효과적인 피임법을 사용해야 한다. 다음 요구 사항이 충족되어야 한다:
11. 제한 및 금지된 병용 약물의 경우, 연구 시작 전 및 연구 동안 안정성 또는 휴약 기간에 대한 모든 프로토콜 요건을 기꺼이 충족하고 충족할 수 있는 환자 (표 3 제한 및 금지된 병용 약물 및 부록 1 금지된 병용 약물 참조).
2.2. 환자 배제 기준
1. 간병인이 조사자의 의견에 따라 연구 지침을 따르기를 꺼리거나 할 수 없다.
2. 환자가 주로 비알츠하이머 유형의 치매 (예를 들어, 혈관성 치매, 전두측두엽 치매, 파킨슨병, 물질 유발성 치매)를 앓고 있다.
3. 알츠하이머 치매에 이차적이지 않은 불안 증상이 있는 환자 (예를 들어, 통증, 기타 정신 장애 또는 섬망에 이차적).
4. 다음을 포함하지만 이에 국한되지 않는 축 1 장애 (정신 장애 진단 및 통계 매뉴얼, 5판, 텍스트 개정 [DSM-5] 기준)로 진단된 환자:
5. 중증 근무력증 환자 (퀴니딘 금기).
6. 완전한 심장 차단, QTc 연장, 또는 다형성 심실빈맥의 개인 병력이 있는 환자.
스크리닝 및 기준선 투약 전 심실 박동으로 인한 경우가 아닌 남성의 경우 > 450 msec 및 여성의 경우 > 470 msec의 프리데리시아의 공식을 사용하여 심박수 보정한 QT 간격 (QTcF) (섹션 8.1.5 참조).
스크리닝 ECG는 중앙 검토를 기반으로 한다. 기준선 투약 전 ECG는 기계 판독 및 조사자의 평가를 기반으로 한다; 기계 판독의 QTcF 결과가 배제인 경우, 연구 약물을 투여하지 말고 의료 모니터에 문의하시오.
중앙 판독기에 의해 평가되고 조사자가 임상적으로 유의한 것으로 간주되는 조기 심실 수축 (PVC)의 존재.
7. 선천적 QT 간격 연장 증후군의 가족력이 있는 환자.
8. DM, Q, 아편제 약물 (코데인 등) 또는 연구 약물의 기타 성분에 대해 알려진 과민증이 있는 환자.
9. Q와 병용 투여된 DM 또는 Q와 병용 투여된 d6-DM을 받은 적이 있는 환자.
10. 연구 동안 금지된 병용 약물이 필요할 가능성이 있는 환자 (표 3, 제한 및 금지된 병용 약물 및 부록 1 금지된 병용 약물 참조).
11. 연구의 안전성 결과의 해석을 혼란스럽게 할 수 있는 임상적으로 유의하거나 불안정한 전신 질환이 공존하는 환자 (예를 들어, 악성 [피부 기저 세포 암종 제외], 잘 조절되지 않는 당뇨병, 잘 조절되지 않는 고혈압, 불안정한 폐, 신장 또는 간 질환, 불안정한 허혈성 심장 질환, 확장성 심근병증, 또는 불안정한 판막 심장 질환). 특정 다른 비전이성 암이 허용될 수 있다. 각 사례는 의료 모니터로 개별적으로 평가되어야 한다.
12. 현재 다른 중재 (약물 또는 기기) 임상 연구에 참여 중이거나 참여한 적이 있는 환자, 또는 기준선 이후 30일 이내에 다른 중재 약물 또는 기기 연구에 참여한 환자로 임상 시험 대상 데이터베이스 (CTSdatabase)에서 발견된 환자.
13. 기준선 이후 12개월 이내에 기립성 실신의 병력이 있거나 설명할 수 없는 실신의 병력이 있는 환자 (사례별로 평가됨).
14. 기준선 이후 12개월 이내에 약물 및/또는 알코올 남용 이력이 있는 환자.
15. 조사자에 의한 임상 평가에 기초하여 연구 동안 높은 급박한 낙상 위험이 있는 것으로 결정된 환자.
16. 시한 자살성 추적 척도 (S-STS)에 기초한 스크리닝 및 기준선에서 심각한 자살 위험의 증거가 있는 환자, 즉, 2에서 6 또는 11까지의 하나의 질문에 대해 3 또는 4의 점수, 또는 질문 1a, 7에서 10 또는 12 중 어느 하나에 대해 2 이상의 점수, 또는 조사관이 판단하는 심각한 자살 위험이 있는 사람.
17. 조사자, 의료 모니터 또는 후원자의 의견에 따라 연구에 참여해서는 안 되는 환자.
2.3. 환자 철회 기준
환자와 간병인은 구두로 그리고 서면 ICF에서 그들이 달리 자격이 있는 혜택의 손실이나 편견 없이 언제든지 연구를 철회할 권리가 있음을 조언받는다. 연구자 또는 후원자는 병발하는 질병, 이상반응, 환자의 건강 또는 웰빙에 관한 기타 이유가 있는 경우, 또는 협력 부족, 비준수, 프로토콜 위반 또는 기타 행정적 이유가 있는 경우 환자를 연구에서 중단시킬 수 있다. 환자가 예정된 방문을 위해 돌아오지 않으면 환자에게 연락하기 위해 모든 노력을 기울여야 한다. 상황에 관계없이, 가능한 경우 환자 결과를 문서화하기 위해 모든 노력을 기울여야 한다. 연구자는 철회 이유에 대해 문의하고, 간병인에게 사용하지 않은 모든 연구 약물을 반환하도록 요청하고, 해결되지 않은 이상반응에 대해 환자와 후속 조치를 취해야 한다.
또한, 기준선 방문 (1일) 후 임의의 시점에 중앙 ECG 판독기에 의해 확인되는, 지속적인 QTc 간격 (QTcF) > 500 msec (심실 박동으로 인한 경우 제외) 또는 투약 전 기준선 ECG의 지속적인 QTcF 간격 변화 > 60 msec를 나타내는 환자는 의료 모니터와 상의한 후 연구에서 철회된다. QTcF 값은 임상적 유의성에 대해 평가되고 기록된다.
연구를 조기에 종료한 환자는 8차 방문 (85일/ET) 평가를 완료하기 위해 ET 방문 및 선별된 효능 및 안전성 평가를 위해 연구 약물의 마지막 투여 후 30일에 추적관찰 방문을 한다. 환자가 연구를 조기에 종료하는 경우, 조사자와 현장 직원은 환자와 간병인이 ET 방문 및 추적 방문을 위해 병원으로 돌아올 수 있도록 모든 노력을 기울여야 한다.
3.
환자 치료
3.1. 연구 약물에 대한 설명
연구 약물은 보라색 뚜껑과 흰색 몸체가 있는 불투명한 경질 젤라틴 캡슐로 제공된다. 각 캡슐에는 다음 중 하나가 들어 있다:
약물 공급은 이중 맹검, 개별, 사전 라벨이 붙은 블리스터 카드로 현장에 제공된다.
3.2. 병용 약물 및 비약물 요법
방문할 때마다 간병인은 환자가 병용 약물을 복용했는지에 대해 질문을 받고, 그렇다면 조사자는 복용한 약물 및 사용 이유를 기록한다.
AVP-786은 P-당단백질 억제제인 퀴니딘을 함유한다. P-당단백질 기질인 디곡신과 퀴니딘을 동시에 투여하면 혈청 디곡신 수치가 두 배까지 증가할 수 있다. 디곡신을 병용 투여하는 환자에서 혈장 디곡신 농도를 면밀히 모니터링해야 하며 필요에 따라 용량을 줄여야 한다.
작용이 CYP2D6 생성 대사 산물에 의해 매개되는 전구약물의 경우 (예를 들어, 진통 및 진해 효과가 각각 모르핀 및 히드로모르폰에 의해 매개되는 것으로 보이는 코데인 및 히드로코돈), CYP2D6의 퀴니딘 매개 억제로 인한 AVP-786의 존재하에 원하는 임상적 이점을 달성하지 못할 수 있다. 대체 치료를 고려해야 한다.
조기 종료된 환자의 경우, 허용된 병용 약물 및 비약물 요법 또는 금지된 약물에 대한 사용 조건은 ET 방문 및 추적 방문 사이에 적용되지 않는다. 이 기간의 모든 약물 사용은 조사자의 재량이다. 환자는 모노아민 산화효소 억제제 (MAOI)를 시작하기 전에 연구 약물 중단 후 최소 14일이 있어야 한다.
3.2.1. 제한 및 금지된 병용 약물
특정 제한 사항으로 허용되거나 금지되는 향정신성 병용 약물은 표 3에 나열되어 있다. 심각한 약물-약물 상호 작용을 초래할 수 있는 금지된 병용 약물의 자세한 목록은 부록 1에 제공된다.
4. 연구 약물 물질 및 관리
4.1. 연구 약물 조성
연구 약물의 각 캡슐은 다음 중 하나를 함유한다:
5.
효능의 평가
가능하면 각 환자와 간병인은 평가의 일관성을 위해 연구 전반에 걸쳐 동일한 평가자가 평가 척도를 관리해야 한다. 하기 척도는 방문할 때마다 동일한 평가자가 관리해야 한다: CMAI, CGIS-불안, CGIC-불안, 및 NPI.
5.1. 코헨-맨스필드 불안 평가표 (CMAI)
CMAI는 이 연구에서 1차 효능 척도로 사용된다. CMAI (긴 형식 버전)는 노인의 불안한 행동 징후의 빈도를 평가하는 데 사용된다. 불안의 CMAI 요인으로도 알려진, 별개의 불안 증후군으로 분류되는 29가지 불안 행동으로 구성되어 있다. 이러한 뚜렷한 불안 증후군은 다음을 포함한다: 공격적 행동, 신체적으로 비공격적 행동, 및 언어적 불안 행동. 3 차원 요인 1, 요인 2, 및 요인 3에 대한 점수는 Rabinowitz J, Davidson M, De DPP, Katz I, Brodaty H, Cohen-Mansfield J. Factor analysis of the Cohen-Mansfield Agitation Inventory in three large samples of nursing home patients with dementia and behavioral disturbance. American Journal of Geriatric Psychiatry. 2005;13(11):991-998에 기술된 요인 구조를 기반으로 파생되고 본원의 다른 곳에서 더 자세히 설명한다. 29개 항목 각각은 빈도의 7점 척도로 평가된다 (1 = 전혀, 2 = 일주일에 한 번 미만이지만 여전히 발생, 3 = 일주일에 한두 번, 4 = 일주일에 여러 번, 5 = 하루에 한 번 또는 두 번, 6 = 하루에 여러 번, 7 = 한 시간에 여러 번). 등급은 CMAI의 2주 전 평가를 기반으로 한다.
CMAI는 스크리닝 (-28일에서 -1일), 기준선 (1일), 방문 2 (8일), 방문 3 (15일), 방문 4 (29일), 방문 5 (43일), 방문 6 (57일), 방문 7 (71일), 방문 8 (85일/ET), 및 추적 방문 (투약 후 30일)에서 평가된다. CMAI는 각 방문시 동일한 평가자에게 관리되어야 한다.
5.2. 전반적인 임상적 질병의 심각도 인상-불안 (CGIS-불안)
CGIS는 질병 심각도를 측정하는 관찰자 등급 척도이며 정신의학 연구에서 가장 널리 사용되는 간단한 평가 도구 중 하나이다.
CGIS의 초기 임상 약물 평가 단위 버전은 이 검증된 도구의 가장 널리 사용되는 형식이며, 임상의는 보조 정보가 있든 없든 동일한 진단을 받은 다른 환자와의 과거 경험과 비교하여 환자를 평가하도록 요청된다. CGIS는 많은 임상 약물 시험에서 강력한 효능 측정값으로 입증되었고 임상의가 환자를 잘 알고 있다면 쉽고 빠르게 관리할 수 있다.
CGI의 신뢰성과 유효성은 치매, 정신분열증 및 정동 장애 환자를 포함한 여러 연구에서 시험되었다. 전반적으로 CGI는 다른 평가 도구와 높은 상관관계 (r: ~90%)를 보였고 다른 임상의의 평가와 긍정적인 유의한 관계 및 동시 타당도를 보였다. 또한, 척도는 시간이 지남에 따라 변화하는 감도가 좋다.
CGIS-불안은 7점 (1-7) 척도 (1 = 정상, 전혀 아프지 않음; 7 = 가장 심하게 아픈 환자 중)이며 이 연구에서 불안의 정도를 평가한다. CGIS-불안은 스크리닝 (-28일에서 -1일), 기준선 (1일), 방문 2 (8일), 방문 3 (15일), 방문 4 (29일), 방문 5 (43일), 방문 6 (57일), 방문 7 (71일), 방문 8 (85일/ET), 및 추적 방문 (투약 후 30일)에 평가된다. CGIS-불안은 방문할 때마다 동일한 평가자가 관리해야 한다.
5.3. 전반적인 임상적 변화 인상-불안 (CGIC-불안)
CGIC-불안은 이 연구에서 불안의 심각도의 변화를 평가하는 7점 (1-7) 척도 (1 = 매우 개선됨; 7 = 매우 악화됨)이다. CGIC-불안 평가는 방문 2 (8일), 방문 3 (15일), 방문 4 (29일), 방문 5 (43일), 방문 6 (57일), 방문 7 (71일), 및 방문 8 (85일/ET)에 수행된다. CGIC-불안은 방문할 때마다 동일한 평가자가 관리해야 한다.
5.4. 신경정신병 평가표 (NPI)
NPI는 치매를 포함한 다양한 질환 환경에서 정신병리를 평가하기 위한 검증된 임상 도구이다. NPI는 망상, 환각, 불안/공격성, 우울/위화감, 불안, 의기양양함/행복감, 무관심/관심, 탈억제, 과민성/불안정, 비정상적인 운동 행동, 수면 및 야간 행동 장애 및 식욕/섭식 장애의 12가지 신경정신과적 증상 도메인을 다루는 회고적 간병인-정보 제공자 인터뷰이다. 도메인 내의 신경정신과적 증상은 빈도 (1 내지 4) 및 심각도 (1 내지 3)의 측면에서 간병인에 의해 집합적으로 평가되어 복합 증상 도메인 점수 (빈도 x 심각도)를 산출한다. 간병인의 고통은 0 (전혀 고통스럽지 않음)에서 5 (매우 고통스러움)의 점수로 고정된 척도에서 각 긍정적인 신경정신과적 증상 도메인에 대해 평가된다.
NPI는 기준선 (1일), 방문 2 (8일), 방문 5 (43일), 방문 7 (71일), 및 방문 8 (85일/ET)에 환자의 간병인에게 시행된다. NPI (NPI-AA)의 불안/공격성 도메인만이 스크리닝 (-28일에서 -1일), 방문 3 (15일), 방문 4 (29일), 및 방문 6 (57일)에 환자의 간병인에게 시행된다. 리콜 기간은 모든 방문에 대해 2주이다. NPI는 방문할 때마다 동일한 평가자가 관리해야 한다. NPI 요양원 버전 (NPI-NH)은 입원 환자 또는 생활 보조 시설의 환자에게 사용된다.
5.5. EuroQol 5-차원 5-수준 (EQ-5D-5L)
EQ-5D-5L은 건강과 관련된 삶의 질을 측정하는 일반 설문지로 기술 체계와 EuroQol 시각 아날로그 척도 (EQ VAS)로 구성된다. 기술 체계는 이동성, 자기 관리, 일상 활동, 통증/불편, 불안/우울의 5가지 차원으로 구성되며 문제없음, 약간의 문제, 중간 문제, 심각한 문제 및 극단적인 문제의 5 수준이다. EQ VAS는 '상상할 수 있는 최상의 건강 상태' 및 '상상할 수 있는 최악의 건강 상태'라는 레이블이 지정된 수직, 시각적 아날로그 척도에서 응답자의 자체 평가 건강을 기록한다. 이 정보는 개별 응답자가 판단하는 건강 결과의 정량적 측정으로 사용될 수 있다. EQ-5D-5L에는 환자가 평가하는 버전과 간병인이 평가하는 버전 (EQ-5D-5L-프록시)이 있다. 환자 버전은 기준선 방문에서 MMSE 점수가 10 이상인 환자에 의해서만 평가된다.
EQ-5D-5L-프록시 (및 MMSE가 10 이상인 환자에 대한 EQ-5D-5L)는 기준선 (1일) 및 방문 8 (85일/ET)에서 평가된다.
5.6. 치매의 자원 활용 (RUD) 라이트
RUD는 치매와 관련된 의료 비용을 계산하는 데 사용된다. 이는 치매 환자의 입원 및 의사 방문, 생활 지원, 비전문 간병인이 보내는 시간을 포함한 공식 및 비공식 의료 자원의 활용도를 평가한다. 임상 시험의 맥락에서, RUD는 종종 새로운 의약품 치료의 비용 효율성을 결정하는 데 사용된다.
RUD는 환자의 주요 간병인과 반구조화된 인터뷰로 시행되며, 2개의 섹션으로 구성된다; 하나는 간병인의 영향 (간병인이 초래한 업무 및 여가 시간 손실)에 초점을 맞추고 다른 하나는 환자의 의료 자원 사용에 초점을 맞춘다. 환자의 치매와 관련된 총 의료 비용은 사용된 단위 수 (예를 들어, 간병인 시간, 의사 방문, 숙박 일박)에 해당하는 단위 가격 벡터를 곱하여 추정할 수 있다.
RUD-Lite (RUD 5.0)는 간병인의 인터뷰 부담을 줄이기 위해 개발된 RUD의 짧은 버전이다. 일반적으로 간병인에 대한 낮은 수준인, 간병인 자원 사용과 관련된 질문 (예를 들어, 업무 상태, 임시 간호 또는 병원 치료, 사회 서비스, 탁아소 또는 약물 사용)이 RUD-Lite에서 제거되었다.
RUD-Lite는 기준선 (1일) 및 방문 8 (85일/ET)에서 평가된다.
6.
안전성의 평가
6.1. 안전성 매개변수
6.1.1. 이상반응 및 심각한 이상반응
6.1.1.1. 이상반응의 정의
이상반응 (AE)는 연구 약물과 관련된 것으로 간주하는지에 관계없이 병발 질병을 포함하여 임의의 예기치 않은 의학적 발생 또는 의도하지 않은 변화 (예를 들어, 신체적, 심리적 또는 행동적)이다. 따라서 AE는 연구 약물과 관련된 것으로 간주하는지 여부에 관계없이 연구 약물의 사용과 일시적으로 관련된 모든 바람직하지 않고 의도하지 않은 징후 (예를 들어, 임의의 임상적으로 유의한 비정상적인 실험실 발견을 포함), 증상 또는 질환일 수 있다. 일반적으로 임상적으로 예상되는 빈도나 크기에서 변화하지 않는 정상적인 성장 및 발달과 관련된 변화는 AE가 아니다 (예를 들어, 생리학적으로 적절한 시기에 생리가 시작됨).
임상 AE는 가능한 경우 증상이 아닌 진단으로 설명해야 한다 (예를 들어, 콧물 대신 감기 또는 계절성 알레르기).
과량투여는 프로토콜에 명시된 것보다 더 높고 알려진 치료적 용량보다 더 많은 용량으로 치료를 의도적 또는 부주의하게 투여하는 것이다. 독성 영향이 관찰되지 않았더라도 결과와 관계없이 보고해야 한다.
AE는 3점 심각도 척도로 등급이 매겨지고 eCRF에 표시된 대로 자세히 보고된다:
경증: 쉽게 견딜 수 있어 최소한의 불편함을 유발하고 정상적인 일상 활동을 방해하지 않음
중등도: 정상적인 일상 활동을 방해할 만큼 충분히 불편함
중증: 정상적인 일상 활동을 무력화 및/또는 방지
연구 약물에 대한 각 AE의 관계는 다음 설명을 사용하여 조사자가 결정해야 한다:
관련 없음: 사례가 환자의 임상 상태, 치료 중재 또는 환자에게 투여된 병용 약물과 같은 다른 요인과 명확하게 관련된다
관련성이 낮음: 환자의 임상 상태, 치료 중재 또는 환자에게 투여된 병용 약물과 같은 다른 요인에 의해 사례가 생성될 가능성이 가장 높고; 연구 약물에 대해 알려진 반응 패턴을 따르지 않는다
관련될 수 있음: 사례는 연구 약물 투여 시점부터 합리적인 시간적 순서를 따르고/거나; 연구 약물에 대한 알려진 반응 패턴을 따르지만; 자의 임상 상태, 치료 중재 또는 환자에게 투여된 병용 약물과 같은 다른 요인에 의해 생성되었을 수 있다
관련됨: 사례는 연구 약물 투여 시점부터 합리적인 시간적 순서를 따르고; 연구 약물에 대한 알려진 반응 패턴을 따르고; 환자의 임상 상태, 치료 중재 또는 환자에게 투여된 병용 약물과 같은 다른 요인으로 합리적으로 설명할 수 없다
6.1.1.2. 심각한 이상반응
심각한 이상반응 (SAE)는 다음 결과 중 하나를 초래하는 모든 용량에서 발생하는 임의의 AE이다:
1. 사망
2. 생명을 위협하는 경험 (초기 보고자의 관점에서 환자를 AE로 인한 즉각적인 사망 위험에 처하게 하는 경험, 즉, 사망에 이를 수 있는, 더 심각한 형태로 발생한 AE는 포함하지 않는다)
3. 지속적이거나 심각한 장애/무능력 (장애는 정상적인 생활 기능을 수행하는 능력에 상당한 지장이다)
4. 입원 또는 입원의 연장
5. 선천적 기형/선천적 결함
사망에 이르지 않거나 생명을 위협하거나 입원이 필요한 중요한 의학적 사건은 적절한 의학적 판단에 따라 환자를 위험에 빠뜨리거나 정의에 나열된 결과 중 하나를 방지하기 위해 의학적 또는 외과적 개입이 필요할 때 SAE로 간주될 수 있다.
용어 "암" 및 "과량투여"는 반드시 SAE로 간주되는 것은 아니지만 환자가 암 또는 과다 복용을 경험하는 경우에도 AE로 보고할 수 있다.
임신은 AE 또는 SAE로 간주되지 않지만 연구 기간 보고된 모든 임신은 임신 및 모유 수유 노출 양식 (PBEF)에 보고된다. 해당 장소는 최종 결과 (즉, 정상 분만, 비정상 분만, 자연적/자발적/치료적 낙태)가 알려질 때까지 환자/파트너와 함께 각 삼 분기를 추적해야 한다. AE 또는 SAE의 요건을 충족하는 합병증이 발생하는 경우 인식 후 24시간 이내에 보고해야 한다. 임신 중이거나 임신 가능성이 있는 환자는 이 연구에서 제외된다. 연구 중 환자가 임신한 경우 연구 약물을 중단하고 임신 중 약물 노출 가능성을 파악하기 위해 임신 보고서 양식을 작성해야 하며 인식 후 24시간 이내에 임신을 보고해야 한다.
연구에 참여하는 남성 환자의 가임기 파트너가 연구 약물의 마지막 투여 또는 연구 완료 후 중 더 큰 날짜 30일 이내에 임신한 경우, 임신 보고서 양식도 작성해야 한다.
용어 '심각한'은 강도의 측정치이다; 따라서 심각한 AE가 반드시 심각한 것은 아니다. 예를 들어, 몇 시간 지속하는 메스꺼움은 심각한 것으로 평가될 수 있지만 임상적으로 심각하지 않을 수 있다.
6.1.2. 신체 및 신경학적 검사
신체 및 신경학적 검사는 스크리닝 (-28일에서 -1일) 및 방문 8 (85일/ET)에 수행된다. 신체 검사는 머리, 눈, 귀, 코, 목, 림프절, 피부, 사지, 호흡기, 위장, 근골격, 심혈관 및 신경계의 평가를 포함한다. 신경학적 검사는 정신 상태, 뇌신경, 운동 시스템, 반사, 협응, 보행 및 정지, 감각 시스템에 대한 평가를 포함한다. 신체 및 신경학적 검사는 가능한 한 매번 같은 사람이 수행해야 한다.
스크리닝에서 임상적으로 유의하다고 조사자가 결정한 신체 및 신경학적 검사 이상은 병력으로 기록되어야 한다.
스크리닝 검사에서 신체 및 신경학적 검사 결과에 임상적으로 유의한 변화가 있으면 AE로 기록해야 한다.
6.1.3. 활력 징후
기립 혈압 (BP) 및 심박수 (HR) 측정은 추적 방문을 제외한 모든 진료소 방문에서 수행된다. 앙와위 BP 및 HR은 앙와위에서 5분 이상 안정을 취한 후 측정한다. 각 측정은 동일한 위치에서 두 번 수행되고 기록된다. 앙와위 BP 및 HR 측정 후, 환자는 최대 3분 동안 가만히 서 있고 기립 1 내지 3분 이내에 기립 BP 및 HR을 단일 측정하여 기록한다.
모든 진료소 방문 시 호흡수 (호흡/분) 및 체온(℉/℃)을 평가한다.
6.1.4. 체중 및 신장
신장 및 체중은 기준선 (1일)에 측정되고; 체중만 방문 8 (85일/ET)에 측정된다.
6.1.5. 심전도 (ECG)
휴지 12-리드 ECG를 스크리닝, 기준선, 방문 2 (8일), 방문 5 (43일), 및 방문 8 (85일/ET)에서 수행한다. 스크리닝에서, 3회의 ECG가 수행된다 (예를 들어, 차례로). 기준선 (1일) 및 방문 2 (8일)에서, 2회의 ECG가 수행된다; 연구 약물 투여 전 1회 및 연구 약물 투여 1 내지 1.5시간 후에 1회 투여. ECG는 방문 5 (43일) 및 방문 8 (85일/ET)에서 언제든지 수행된다.
ECG 장비는 중앙 판독기가 제공한다. ECG 데이터는 연구 센터에서 기록되며 일반적인 결과, 심박수 (박동/분), QRS 컴플렉스, PR 및 QTc 간격 (밀리초)을 포함한다. 결과는 중앙 판독기에 의해 24시간 이내에 조사자에게 제공된다. ECG 스크리닝에 존재하는 ECG 이상은 병력으로 기록된다. 조사자에 의해 임상적으로 유의미하다고 간주되는 스크리닝 방문 시 ECG 상태의 모든 변경은 AE로 포착해야 한다. 임상적으로 유의한 비정상 ECG는 의료 모니터와 논의해야 하며, 필요한 경우 1주 이내에 반복해야 한다.
연구 등록 적격성을 위해, 스크리닝에서 수행된 3회의 ECG에 대한 QTcF 평가는 중앙 검토를 기반으로 한다. 3개의 선별 ECG 중 2개의 QTcF가 남성에서 > 450msec이고 여성에서 > 470msec인 경우 환자는 심실 박동으로 인한 경우를 제외하고 배제된다. 1개의 선별 ECG에서만 QTcF가 남성에서 > 450msec이고 여성에서 > 470msec이고 다른 2개의 선별 ECG에서 재현되지 않는 경우 환자는 연구에 적합할 수 있다. 기준선에서 수행된 ECG의 평가는 기계 판독 및 판독에 대한 조사관 평가를 기반으로 한다. 기계 판독에서 기준선 투약 전 ECG QTcF 결과가 제외된 경우, 환자에게 투여해서는 안 되며 의료 모니터와 상의해야 한다.
6.1.6. 임상 실험실 평가
달리 명시되지 않는 한, 하기 임상 실험실 평가는 스크리닝 (-28일에서 -1일), 방문 5 (43일), 및 방문 8 (85일/ET)에서 수행되어야 한다:
임상적으로 유의미한 비정상 실험실 검사 결과가 있는 모든 환자는 의료 모니터가 의학적으로 지시하는 경우 1주 후 또는 그 이전에 반복 검사를 요구할 수 있다. 임상적으로 유의한 실험실 이상이 연구 항목에서 제외되는 근거가 될 수 있다.
6.1.7. 미니 정신 상태 검사 (MMSE)
MMSE는 인지 장애를 선별하는 데 사용되는 간단한 30점 질문지 검사이다. 그것은 일반적으로 치매를 선별하기 위해 의학에서 사용된다. 또한, 특정 시간에 인지 장애의 심각성을 추정하고 시간이 지남에 따라 개인의 인지 변화 과정을 추적하는 데 사용되므로 치료에 대한 개인의 반응을 문서화하는 효과적인 방법이 된다. MMSE 척도는 환자의 인지 상태를 평가하기 위해 방향, 기억, 주의력 및 언어에 관한 11개의 질문 또는 간단한 작업으로 구성된다. MMSE 총점은 0에서 30까지이며 점수가 높을수록 인지 기능이 우수함을 나타낸다 숙련된 평가자가 평가하는 데 5 내지 10분이면 충분하다.
MMSE는 스크리닝 (-28일에서 -1일), 기준선 (1일), 및 방문 8 (85일)에 평가된다.
6.1.8. 엡워스 졸음 척도 (ESS)
ESS는 대부분의 사람이 낮 동안에 참여하는 8가지 상황에 대해 잠들 확률을 등급화하여 졸음 측정에 사용되는 8개 항목의 설문지이다. 질문은 4점 척도 (0 내지 3)로 평가되며 여기서 0 = 절대 졸지 않을 것이다, 1 = 졸릴 가능성이 약간, 2 = 졸릴 가능성이 보통, 및 3 = 졸릴 가능성이 높다. 0 내지 9의 총점은 정상으로 간주된다.
ESS는 기준선 방문에서 MMSE 점수가 10 이상인 환자에 대해 기준선 (1일) 및 방문 8 (85일/ET)에서 평가된다.
6.1.9. 시한 자살성 추적 척도 (S-STS)
S-STS는 치료에 따른 자살 충동과 행동을 평가하는 전향적 척도이다. S-STS의 각 항목은 5점 리커트 척도 (0 = 전혀 그렇지 않음; 1 = 약간; 2 = 보통; 3 = 매우; 및 4 = 극도로)로 매겨진다. S-STS는 개별 문항 점수, 자살 생각 하위척도 점수, 자살 행동 하위척도 점수 또는 총점으로 분석될 수 있다. 스크리닝 방문의 경우, 척도에 있는 항목의 기간은 '지난 6개월'이고 다른 모든 방문의 경우 '마지막 방문 이후'이다.
S-STS는 스크리닝 (-28일에서 -1일), 기준선 (1일), 및 방문 8 (85일/ET)에서 평가된다. 자살 가능성이 있음을 나타내는 S-STS 점수의 모든 변화는 조사자가 평가하고 의료 모니터에 보고해야 한다.
6.1.10. 적격성을 위한 낙상 위험 평가
6.1.10.1. 시간 초과 및 이동 (TUG) 검사
TUG 검사는 개인이 표준 안락의자에서 일어서고, 3미터를 걷고, 회전하고, 의자로 다시 걸어가서 앉는 데 걸리는 시간 (초)을 측정한다. 기능적 이동성과 낙상의 위험을 측정하기 위해 일반적으로 사용되는 척도이다. TUG 검사는 연구에 대한 적격성을 목적으로 낙상 위험을 평가하기 위해 스크리닝 (-28일에서 -1일)에만 수행된다.
6.1.11. 하친스키 허혈 척도 (로젠 변형)
로젠 변형 하친스키 허혈 척도는 8개 질문에 대한 반응에 의해 환자의 치매가 혈관성 원인 때문일 가능성이 있는지를 평가한다: 돌발성 발병, 단계적 악화, 신체 불만, 감정적 요실금, 고혈압 병력, 뇌졸중 병력, 국소 신경 징후, 및 국소 신경학적 증상. 총점은 0 내지 12 범위이며, 점수가 높을수록 혈관성 치매의 위험이 높다는 것을 의미한다. 로젠 변형 하친스키 허혈 척도는 신경학적 검사를 수행하는 동일한 의사가 혈관성 치매의 위험과 연구에 대한 적격성을 평가하기 위해 스크리닝 방문 시 완료된다.
7. 평가 일정 및 절차
방문에 따른 평가 및 절차 일정은 표 1에 나와 있다.
7.1. 연구 절차의 설명
7.1.1. 스크리닝 방문 (-28일에서 -1일)
스크리닝 (1일 전 28일 이내)에서 다음 절차를 수행한다. 스크리닝 기간은 의료 모니터와 논의 및 승인 후 연장될 수 있다. 환자가 등록을 위해 다시 선별되는 경우, 새로운 사전 동의 및/또는 동의 문서에 서명하고, 새로운 환자 번호를 할당하고, 모든 선별 절차를 반복해야 한다.
1. 조사자는 환자, 승인된 대리인 및/또는 그들의 간병인에게 사전 동의 및/또는 찬성 문서를 제공하고 연구의 근거를 설명하여 참가자, 승인된 대리인 및/또는 간병인이 질문할 수 있는 충분한 시간을 제공한다.
2. 포함/배제 기준을 검토한다 (현장에서 작성한 프로토콜 적격성 양식).
3. 환자 인구통계, 모든 선행 및 병용 약물 (일반의약품 [OTC], 비타민 및 보충제 포함), 비약물 요법, 및 불안 치료를 위한 비약물학적 개입을 포함하여 의료, 정신 및 신경학적 병력을 검토하고 기록한다.
4. 낙상 위험 평가가 수행된다 (워크시트 및 TUG 검사).
5. 활력 징후가 측정되고 기록된다.
6. 신체 및 신경학적 검사가 수행된다.
7. 3회의 휴지 12-리드 ECG가 수행된다.
8. 안전 연구실 평가 (갑상선 기능 검사 및 Hb A1c 포함)를 위해 혈액 및 소변 검체를 수집한다.
9. 소변 임신 검사는 가임기 여성에 대해서만 수행된다.
10. 간병인에게 AE에 대해 질문한다.
11. 다음 평가가 완료되었다 (CMAI 및 NPI-AA는 CGIS-불안 전에 수행되어야 함):
12. IWRS에 스크리닝 방문을 등록한다.
포함 및 배제 기준 평가를 위한 스크리닝 절차 후, 현장은 연구에 참여하기 전에 승인을 위해 의료 모니터가 검토할 프로토콜 적격성 양식을 작성한다. 조사자 및 의료 모니터에 의해 적격으로 간주되는 환자는 연구의 기준선 방문을 진행할 것이다.
조사자가 임상적으로 중요하다고 간주하고 환자를 연구 참여에 대한 더 큰 위험에 처하게 할 수 있는 참조 정상 범위를 벗어난 ECG 또는 실험실 검사 결과가 있는 환자는 등록되지 않는다.
7.1.2. 기준선 방문 (1일)
기준선 방문 (1일)은 아침에 이루어져야 한다. 다음 절차가 수행된다.
투여 전:
1. 포함/배제 기준을 검토한다.
2. 활력 징후를 측정하고 기록한다.
3. 체중 및 신장을 측정하고 기록한다.
4. 휴지 12-리드 ECG가 수행된다 (투여 전).
5. 소변 임신 검사는 가임기 환자에게만 시행된다.
6. 간병인은 AE, 병용 약물 (OTC, 비타민 및 보충제 포함), 비약물 요법 및 불안 치료를 위한 비약물학적 중재에 관해 질문받는다.
7. 다음 평가가 완료되었다 (CMAI 및 NPI는 CGIS-불안 전에 수행되어야 함):
환자가 모든 포함 기준을 만족하고 배제 기준을 충족하지 않는 것으로 결정되면 (상기 기술된 스크리닝 및 기준선 평가에 기초함) 기준선 방문을 한 번 진행하고 IWRS를 통해 블리스터 카드 키트 번호가 할당된다.
투여 후:
1. 휴지 12-리드 ECG가 수행된다 (투여 후 1 내지 1.5시간).
2. 간병인은 AE에 대해 질문받는다.
3. 환자 일기 카드와 블리스터 카드 (1주분 블리스터 카드)를 지급한다.
7.1.3. 방문 2 (8일 ± 3일 창)
방문 2 (8일)는 연구 약물의 아침 투여 전 아침에 이루어져야 한다. 다음 절차가 수행된다.
투여 전:
1. 활력 징후가 측정되고 기록된다.
2. 간병인은 AE, 병용 약물 (OTC, 비타민 및 보충제 포함), 약물 요법 및 불안 치료를 위한 비약물학적 중재에 관해 질문받는다.
3. 휴지 12-리드 ECG가 수행된다 (투여 전).
4. 다음 평가가 완료되었다 (CMAI 및 NPI는 CGIS-불안 및 CGIC-불안 전에 수행되어야 함):
5. IWRS에 연구 방문을 등록하고 블리스터 카드 키트 번호가 환자에게 할당된다 (1주 블리스터 카드).
투여 후:
1. 휴지 12-리드 ECG가 수행된다 (투여 후 1 내지 1.5시간).
2. PK 평가를 위해 혈액 및 소변 표본을 수집한다 (투여 후 1 내지 4시간).
3. CYP2D6 유전자형 분석을 위해 혈액 표본을 수집한다.
4. 아밀로이드 β 바이오마커를 위해 혈액 표본을 수집한다.
5. 사용하지 않은 연구 약물은 준수로 간주하며 새 블리스터 카드가 제공된다 (1주 블리스터 카드).
6. 환자의 일기 카드는 준수 여부를 검토하고 환자에게 반환된다.
7.1.4. 방문 3 (15일 ± 3일 창)
방문 3 (15일)은 아침에 이루어져야 한다. 연구 약물의 아침 용량은 방문 전 언제든지 집에서 투여할 수 있다; 투여 시간은 환자/간병인이 기록해야 한다.
다음 절차는 방문 3에서 수행된다:
1. 활력 징후가 측정되고 기록된다.
2. 간병인은 AE, 병용 약물 (OTC, 비타민 및 보충제 포함), 비약물 요법, 및 불안 치료를 위한 임의의 비약물학적 중재에 대해 질문받는다.
3. 다음 평가가 완료되었다 (CMAI 및 NPI-AA는 CGIS-불안 및 CGIC-불안 전에 수행되어야 함):
4. IWRS에 연구 방문을 등록하고 블리스터 카드 키트 번호가 환자에게 할당된다 (2주 블리스터 카드).
5. 사용하지 않은 연구 약물은 준수로 간주하며 새 블리스터 카드가 제공된다 (2주 블리스터 카드).
6. 환자의 일기 카드는 준수 여부를 검토하고 환자에게 반환된다.
7.1.5. 방문 4 (29일 ± 3일 창)
방문 4 (29일)는 아침에 이루어져야 한다. 연구 약물의 아침 용량은 진료소 방문 전에 언제든지 집에서 투여할 수 있다; 투여 시간은 환자/간병인이 기록해야 한다.
다음 절차는 방문 4에서 수행된다:
1. 활력 징후가 측정되고 기록된다.
2. 간병인은 AE, 병용 약물 (OTC, 비타민 및 보충제 포함), 비약물 요법, 및 불안 치료를 위한 임의의 비약물학적 중재에 대해 질문받는다.
3. 다음 평가가 완료되었다 (CMAI 및 NPI-AA는 CGIS-불안 및 CGIC-불안 전에 수행되어야 함):
4. IWRS에 연구 방문을 등록하고 블리스터 카드 키트 번호가 환자에게 할당된다 (2주 블리스터 카드).
5. 사용하지 않은 연구 약물은 준수로 간주하며 새 블리스터 카드가 제공된다 (2주 블리스터 카드).
6. 환자의 일기 카드는 준수 여부를 검토하고 환자에게 반환된다.
7.1.6. 방문 5 (43일 ± 3일 창)
방문 5 (43일)는 연구 약물의 아침 투여 전 아침에 이루어져야 한다. 다음 절차는 방문 5에서 수행된다.
투여 전:
1. 안전성 실험실 평가 및 PK 평가를 위해 혈액 표본을 수집한다.
다음 절차는 언제든지 수행할 수 있다:
1. 활력 징후가 측정되고 기록된다.
2. 간병인은 AE, 병용 약물 (OTC, 비타민 및 보충제 포함), 비약물 요법, 및 불안 치료를 위한 임의의 비약물학적 중재에 대해 질문받는다.
3. 휴지 12-리드 ECG가 수행된다 (이 방문 중 언제든지).
4. 다음 평가가 완료되었다 (CMAI 및 NPI는 CGIS-불안 및 CGIC-불안 전에 수행되어야 함):
5. IWRS에 연구 방문을 등록하고 블리스터 카드 키트 번호가 환자에게 할당된다 (2주 블리스터 카드).
6. 사용하지 않은 연구 약물은 준수로 간주하며 새 블리스터 카드가 제공된다 (2주 블리스터 카드).
7. 환자의 일기 카드는 준수 여부를 검토하고 환자에게 반환된다.
7.1.7. 방문 6 (57일 ± 3일 창)
방문 6 (57일)은 아침에 이루어져야 한다. 연구 약물의 아침 용량은 진료소 방문 전에 언제든지 집에서 투여할 수 있다; 투여 시간은 환자/간병인이 기록해야 한다.
다음 절차는 방문 6에서 수행된다:
1. 활력 징후가 측정되고 기록된다.
2. 간병인은 AE, 병용 약물 (OTC, 비타민 및 보충제 포함), 비약물 요법, 및 불안 치료를 위한 임의의 비약물학적 중재에 대해 질문받는다.
3. 다음 평가가 완료되었다 (CMAI 및 NPI-AA는 CGIS-불안 및 CGIC-불안 전에 수행되어야 함):
4. IWRS에 연구 방문을 등록하고 블리스터 카드 키트 번호가 환자에게 할당된다 (2주 블리스터 카드).
5. 사용하지 않은 연구 약물은 준수로 간주하며 새 블리스터 카드가 제공된다 (2주 블리스터 카드).
6. 환자의 일기 카드는 준수 여부를 검토하고 환자에게 반환된다.
7.1.8. 방문 7 (71일 ± 3일 창)
방문 7 (71일)은 아침에 이루어져야 한다. 연구 약물의 아침 복용량은 임상 방문 전에 언제든지 집에서 투여할 수 있다; 투여 시간은 환자/간병인이 기록해야 한다.
다음 절차는 방문 7에서 수행된다:
1. 활력 징후가 측정되고 기록된다.
2. 간병인은 AE, 병용 약물 (OTC, 비타민 및 보충제 포함), 비약물 요법, 및 불안 치료를 위한 임의의 비약물학적 중재에 대해 질문받는다.
3. PK 평가를 위해 혈액 표본을 수집한다 (이 방문 중 언제든지).
4. 다음 평가가 완료되었다 (CMAI 및 NPI는 CGIS-불안 및 CGIC-불안 전에 수행되어야 함):
5. IWRS에 연구 방문을 등록하고 블리스터 카드 키트 번호가 환자에게 할당된다 (2주 블리스터 카드).
6. 사용하지 않은 연구 약물은 준수로 간주하며 새 블리스터 카드가 제공된다 (2주 블리스터 카드).
7. 환자의 일기 카드는 준수 여부를 검토하고 환자에게 반환된다.
7.1.9. 방문 8 (85일 ± 3일 창) / 조기 종료
방문 8 (85일/ET)은 아침에 이루어져야 한다. 연구 약물의 아침 용량은 진료소 방문 전에 언제든지 집에서 투여할 수 있다; 투여 시간은 환자/간병인이 기록해야 한다.
연구 완료 전에 철회하는 환자는 연구 약물의 마지막 투여 후 48시간 이내에 방문 8/ET에 대해 나열된 연구 절차를 완료해야 한다.
다음 절차는 방문 8 (또는 ET)에서 수행된다:
1. 활력 징후가 측정되고 기록된다.
2. 체중이 측정되고 기록된다.
3. 신체 및 신경학적 검사가 수행된다.
4. 간병인은 AE, 병용 약물 (OTC, 비타민 및 보충제 포함), 비약물 요법, 및 불안 치료를 위한 임의의 비약물학적 중재에 대해 질문받는다.
5. 휴지 12-리드 ECG가 수행된다 (이 방문 중 언제든지).
6. 안전 실험실 평가를 위해 혈액 및 소변 표본을 수집한다.
7. 소변 임신 검사는 가임기 여성에 대해서만 수행된다.
8. 다음 평가가 완료되었다 (CMAI 및 NPI는 CGIS-불안 및 CGIC-불안 전에 수행되어야 함):
9. IWRS에 연구 방문을 등록한다.
10. 사용하지 않은 연구 약물은 반환되고 준수 여부를 설명한다.
11. 환자의 일기 카드는 준수 여부를 검토된다.
12. 이전에 보고되었지만 아직 해결되지 않은 AE 및 이번 방문 당시 새로 보고된 AE는 연구 약물의 마지막 투여 후 최대 30일 동안 추적 관찰된다.
간병인과 환자는 연구 약물의 마지막 투여 후 30일 후에 추적 방문을 위해 진료소로 돌아오도록 지시받는다.
7.1.10. 추적 방문 (마지막 투여 후 30일; + 7일 창)
추적 방문은 연구 약물의 마지막 투여 후 30일 (+ 7일 창)에 이루어져야 한다.
다음 절차가 수행된다:
1. 간병인은 AE, 병용 약물 (OTC, 비타민, 및 보충제 포함), 비약물 요법, 및 불안 치료를 위한 임의의 비약물학적 중재에 대해 질문받는다.
2. 다음 평가가 완료되었다:
8. 통계
8.1. 분석 집단
이 연구에 대해 다음과 같은 분석 집단이 정의된다:
일반적으로, 효능 종점의 기준선은 환자가 무작위 배정되기 전 마지막 종점으로 정의된다.
모든 효능 분석에 대한 핵심 데이터 세트는 ITT 집단을 기반으로 하며, 이는 위에서 설정한 효능 분석에 정의되어 있다. 아래에 설명된 바와 같이, 다른 유형의 분석 (예를 들어, 기준선 분석으로부터 변화)에 의해 부과된 누락 데이터 및 제한을 처리하기 위해, ITT 집단에서 파생된 데이터 세트가 효능 분석에 사용된다.
8.2. 효능 분석
8.2.1. 1차 효능 종점 분석
1차 효능 종점은 CMAI 총점에서 기준선에서 효능 기간 종료까지의 변화이다. CMAI 총점에서 기준선에서 효능 기간 종료까지의 변화는 구조화되지 않은 분산 공분산 구조 (UN)를 사용한 MMRM 분석을 사용하여 분석된다. 모델은 치료, 연구 부위, 기준선 수반 항정신병약 사용 (예/아니오), 방문 주에 대해 고정된 클래스 효과 항, 및 방문 주별 치료의 상호작용 항을 포함하고, 공변량으로서 방문 주별 CMAI 총점 및 NPI-AA 점수의 기준선 값의 상호작용 항을 포함한다. 이중 맹검 치료 기간 동안 기준선 이후에 예정된 모든 방문이 모델에 포함된다.
8.2.2. 주요 이차 분석
주요 2차 효능 변수는 불안과 관련하여 CGI-S 점수에서 기준선에서 효능 기간 종료까지의 변화이다. 이는 1차 효능 변수의 분석을 위해 지정된 동일한 통계적 방법론에 의해 분석된다.
8.2.3. 기타 효능 종점 분석
다른 효능 변수는 다음을 포함한다:
기준선으로부터의 변화는 1차 분석에서 설명한 것과 동일한 MMRM 모델을 사용하여 평가된다.
기준선 이후 평가 1회의 종점에 대한 기준선으로부터의 변화는 기준선 값, 연구 부위 및 기준선 수반 항정신병 약물 사용 (예/아니오)을 공변량으로, 치료를 주요 요인으로 하는 공분산 분석 (ANCOVA)을 사용하여 평가된다.
응답 변수는 연구 부위 및 기준선 병용 항정신병 약물 사용 (예/아니오)에 대해, 이월된 마지막 관찰 (LOCF) 분석에서 코크란-멘텔-헨젤 (CMH) 일반 연합 테스트 제어에 의해 평가된다. OC 분석은 계층화 요인을 제어하지 않는다.
CGIC-불안 점수는 코크란-멘텔-헨젤 행 평균 점수 차이 테스트 (van Eltern)에 의해 평가되며, LOCF 분석에서 연구 부위 및 기준선 병용 항정신병 약물 사용 (예/아니오)을 제어한다. OC 분석은 계층화 요인을 제어하지 않는다.
8.3. 안정성 분석
8.3.1. 심전도 데이터
기준선으로부터의 평균 변화는 치료 그룹 및 방문별로 요약된다. 임상적으로 관련된 변화의 발생률은 ECG 매개변수에 대해 계산되고 치료 그룹 및 방문별로 요약된다.
3개의 연속적인 복합물 (3개의 연속적인 심장 박동을 나타냄)의 QT 및 수정된 QT 간격 (QTc) 데이터의 분석을 측정하여 평균값을 결정한다. 다음 QT 수정이 사용된다:
결과는 방문별로 요약된다.
부록 1. 금지된 병용 약물
기준선 방문 전 2주 또는 5 반감기 중 더 긴 기간 이내에 다음 유형의 약물을 현재 복용 중이거나 복용한 적이 있는 환자는 연구에 참여할 자격이 없다. 향정신성 병용 약물 (이탤릭체)의 경우, 스크리닝 방문 전 휴약 기간에 대한 정보는 표 3을 참조.
금지된 병용 약물 목록에는 다음이 포함되지만 이에 국한되지는 않는다:
A. Q 수치를 증가시킬 수 있는 특정 약물 (폐쇄 드레싱 또는 전신 흡수를 증가시키기 위한 기타 기술을 적용하지 않는 한 국소 약물은 제외됨):
B.
Q와 함께 투여할 경우 혈장 농도가 증가할 수 있는 특정 약물:
C.
Q와 관련된 약물:
D. 모노아민 산화효소 억제제 (세로토닌 증후군의 위험을 증가시킬 수 있음)
E. DM 또는 Q 혈장 수준을 감소시킬 수 있는 강력한 CYP3A4 유도제:
F.
불안 또는 기타 징후의 치료를 위해 처방될 수 있는 특정 약물:
G. 덱스트로메토르판을 함유하는 약제 (일반의약품 [OTC] 및 처방약)
실시예 2
알츠하이머형 치매 환자의 불안 치료를 위한 AVP-786 (듀덱스트로메토르판 하이드로브로마이드 [d6-DM]/퀴니딘 설페이트 [Q])의 효능, 안전성 및 내약성을 평가하기 위한 3상, 다기관, 무작위 배정, 이중 맹검, 위약 대조, 병렬 설계 연구
제목: 알츠하이머형 치매 환자의 불안 치료를 위한 AVP-786 (듀덱스트로메토르판 하이드로브로마이드 [d6-DM]/퀴니딘 설페이트 [Q])의 효능, 안전성 및 내약성을 평가하기 위한 3상, 다기관, 무작위, 이중 맹검, 위약 대조, 병렬 설계 연구.
연구 목표
주요 목표는 다음과 같다:
2차 목표는 다음과 같다:
연구 집단
병태/질환: 알츠하이머형 치매에 이차적인 불안이 있는 환자. 가능성이 있는 알츠하이머병의 진단은 미국 국립 노화연구소 (NIA)-알츠하이머 협회 (AA) 워크그룹에서 발행한 '2011 알츠하이머병 진단 가이드라인'을 기반으로 한다. 불안의 진단은 국제 노인정신병리 협회(IPA) 불안 정의 작업 그룹에서 개발한 인지 장애 환자의 불안의 잠정적인 합의 정의를 기반으로 한다.
주요 포함 기준: 스크리닝 시점 및 무작위 배정 전 최소 2주 동안 임상적으로 유의한 중등도/중증 불안이 있고 일상생활을 방해하고 연구자의 의견에 따라 처방 약물이 지시된 환자. 연구 참여를 위해서는 스크리닝 및 기준선에서 4 이하(중등도)의 불안에 대한 전반적인 임상적 질병 심각도 인상 척도 점수 (CGIS-불안)가 필요하다.
주요 배제 기준: 주로 비알츠하이머 유형의 치매 (예를 들어, 혈관성 치매, 전두측두엽 치매, 파킨슨병, 물질 유발성 치매) 환자 및 알츠하이머병에 이차적이지 않은 불안 증상 (예를 들어, 통증, 기타 정신 장애 또는 섬망에 이차적)이 있는 환자는 적격이 아니다.
포함/배제 기준의 전체 목록은 이 실시예의 다른 곳에서 제공된다.
연구 설계
구조: 이는 3상, 다기관, 무작위, 이중 맹검, 위약 대조, 병렬 설계 연구이다.
기간: 환자는 약 16주 동안 연구에 등록된다; 최대 4주의 스크리닝 기간과 12주의 치료 기간이 있다.
시험 종료: 시험 종료는 "마지막 환자 마지막 방문"으로 정의된다; 이는 마지막 환자가 마지막 방문 또는 평가를 받은 날짜이다 (치료 또는 추적 전화 통화를 포함한 추적 조치 목적).
연구 치료: 연구 제품은 AVP-786 (듀덱스트로메토르판 하이드로브로마이드 [d6-DM]/퀴니딘 설페이트 [Q])이다. d6-DM 18 mg/Q 4.9 mg, d6-DM 28 mg/Q 4.9 mg, 및 d6-DM 42.63 mg/Q 4.9 mg의 3가지 용량의 AVP-786이 연구에 사용될 것이고, 본원에서 각각 AVP-786-18/4.9, AVP-786-28/4.9, 및 AVP-786-42.63/4.9로 지칭된다.
대조군: 연구 약물과 동일한 모양의 위약 캡슐을 대조군으로 사용한다.
무작위 배정/계층화: 적격인 환자는 AVP-786-28/4.9, AVP-786-42.63/4.9 또는 위약 그룹으로 연구에 무작위 배정된다. 무작위 배정은 항정신병 약물의 병용 (예 대 아니오) 및 연구 부위에 따라 계층화된다.
용량 요법: 적격인 환자는 AVP-786 또는 상응하는 위약 캡슐을 받기 위해 기준선 방문 시 무작위로 배정된다. 연구 약물은 연구 전반에 걸쳐 1일 2회 경구 투여될 것이다 (BID, 대략 12시간 간격으로 아침에 1개 캡슐 및 저녁에 1개 캡슐).
평가 및 방문
환자는 스크리닝, 기준선 (1일), 및 방문 2 (8일), 방문 2.1 (15일), 방문 3 (22일), 방문 4 (43일), 방문 5 (64일), 및 방문 6 (85일)에 진료소 방문에 참석할 것이다. 조기 종료한 환자는 조기 종료 (ET) 방문 후 연속 5일 동안 매일 전화를 받아 전반적인 건강 상태를 질문받고 선택된 안전성 및 효능 평가를 위해 연구 약물의 마지막 투여 후 30일 이내에 병원 내 추적 방문을 요청받는다. 안전성 추적 전화는 29일 및 71일에 이루어질 것이다. 연구 절차는 평가 및 방문 일정 (표 4)에 요약된 대로 각 방문에서 수행된다.
반응 측정
효능
일차 효능 측정: 일차 효능은 코헨-맨스필드 불안 평가표 (CMAI)를 사용하여 평가될 것이다.
이차 효능 측정: 불안에 대한 전반적인 임상적 질병의 심각도 인상 (CGIS-불안)
기타 효능 측정: NPI의 불안/공격성 도메인, NPI-불안/공격성 도메인 간병인 고통 점수, NPI-이상 운동 행동 도메인, NPI-과민성/불안정성 도메인, 환자 전반적 변화 인상 (간병인이 평가한 PGIC), 총 NPI, 및 EuroQol 5-차원 5-수준 (EQ-5D-5L).
평가의 일관성을 위해 평가는 연구 전반에 걸쳐 동일한 평가자가 수행해야 한다. 다음과 같은 척도는 방문할 때마다 동일한 평가자가 관리해야 한다: CMAI, NPI, 및 CGIS-불안.
약동학
d6-DM, 그 대사 산물, 및 Q의 혈장 농도가 측정된다.
안전성 및 내약성
AVP-786의 안전성 및 내약성은 보고된 이상반응 (AE), 신체 및 신경학적 검사, 활력 징후, 임상 실험실 평가, 휴지 12-리드 심전도 (ECG), 시한 자살성 추적 척도 (S-STS), 미니 정신 상태 검사 (MMSE), 및 엡워스 졸음 척도 (ESS)에 의해 평가된다.
임신 가능성이 있는 여성을 대상으로 임신 검사를 실시한다.
일반 통계 방법 및 분석 유형
분석 집단
3개의 분석 집단이 사용된다; 수정된 치료 의도 (mITT), 치료 의도 (ITT), 및 안전성. mITT 집단에는 적어도 1회의 기준선 후 효능 평가를 받은 연구에서 무작위 배정된 모든 환자가 포함되며 모든 효능 분석에 사용될 것이다. mITT 집단의 환자는 받은 치료에 관계없이 무작위 배정된 치료 그룹에 포함될 것이다. ITT 집단은 연구의 모든 무작위 환자를 포함하며, 탐색적 효능 분석에 사용된다. 안전성 집단은 연구 치료를 받은 모든 환자를 포함하며 모든 안전성 분석에 사용된다. 환자는 받은 실제 치료에 따라 치료 그룹에 포함된다.
효능 분석
1차 효능 종점은 CMAI 총점의 기준선에서 12주차 (85일차)로의 변화이다. 1차 치료 비교 (AVP-786-42.63/4.9 대 위약 및 AVP-786-28/4.9 대 위약)는 치료, 방문, 방문별 치료 상호작용, 방문별 기준선 상호작용, 및 기준선 값 및 기타 적절한 요인을 포함하는 기준선 공변량에 대해 고정 효과가 있는 선형 혼합 효과 모델 반복 측정 (MMRM)을 사용하여 수행된다. 구조화되지 않은 공분산 모델이 사용된다. 또한, 1차 종점은 다중 대체와 같은 다른 통계적 방법에 의해 전가된 누락 데이터로 분석된다. 세부사항은 통계 분석 계획 (SAP)에 미리 명시될 것이다.
2차 및 기타 효능 종점은 다음 효능 측정에 대해 기준선에서 12주차 (85일째)로의 변화를 포함한다: CGIS-불안, NPI-불안/공격성 도메인 점수 및 간병인 고통 점수, NPI-이상 운동 행동 도메인 점수, NPI-과민성/불안정성 도메인 점수, PGIC, 총 NPI, 및 EQ-5D-5L.
1. 연구 설계
이는 12주 치료 기간의 3상, 다기관, 무작위, 이중 맹검, 위약 대조, 병렬 설계 연구이다.
이 연구에서 스크리닝 방문, 2회의 안전성 추적 전화 통화를 포함하여 8회의 예정된 진료소 방문이 있을 것이다. 환자는 스크리닝, 기준선 (1일), 및 방문 2 (8일), 방문 2.1 (15일), 방문 3 (22일), 방문 4 (43일), 방문 5 (64일), 및 방문 6 (85일)에 진료소 방문에 참석한다. 안전성 추적 전화 통화는 29일 (4주) 및 71일 (10주)에 이루어진다. 연구 절차는 평가 및 방문 일정에 요약된 대로 각 방문에서 수행된다 (표 4).
적격 환자는 AVP-786 또는 매칭 위약을 받기 위해 기준선 방문 시 무작위로 배정된다. 연구 약물은 기준선 (1일)부터 방문 6 (85일)까지 매일 2회 경구 투여될 것이다. 환자 (또는 간병인)은 하루 중 시간에 관계없이 현장 직원이 있는 진료소에서 아침 용량의 연구 약물이 환자에게 투여되는 해당하는 진료소 방문일을 제외하고 모든 연구일에 연구 약물을 자가 투여할 것이다. 스크리닝은 무작위 배정 전 4주 이내에 이루어질 것이다.
포함 및 배제 기준의 평가를 위한 스크리닝 절차에 따라, 적격 환자는 AVP-786-28/4.9, AVP-786-42.63/4.9, 또는 위약 그룹에 대한 연구에 무작위로 배정될 것이다. 무작위 배정은 항정신병 약물의 병용 (예 대 아니오) 및 연구 장소에 따라 계층화된다. 연구 약물 (활성 또는 위약)은 치료 기간 내내 BID (약 12시간 간격으로 아침에 1개 캡슐, 저녁에 1개 캡슐) 경구 투여한다.
AVP-786-28/4.9 그룹으로 무작위 배정된 환자는 연구의 처음 7일 동안 아침에 1일 1회 AVP-786-18/4.9 및 저녁에 위약으로 시작한다. 방문 2 (8일)부터, 환자는 14일 동안 AVP-786-18/4.9 BID를 받게 된다. 방문 3 (22일)부터, 환자는 연구의 나머지 9주 동안 AVP-786-28/4.9 BID를 받게 된다. 조사자가 필요하다고 간주하는 경우, 방문 3 이후 방문 4까지(즉, 23일에서 43일까지) AVP-786-18/4.9에 대한 1회 하향 용량 조정이 허용될 것이며, 환자는 남은 연구 기간 동안 연구 약물의 더 낮은 용량으로 계속 투여될 것이다. 연구 방문 사이에 용량 조절이 필요한 환자는 안전성 평가를 수행하기 위해 예정에 없던 방문을 해야 한다.
AVP-786-42.63/4.9 그룹으로 무작위 배정된 환자는 연구의 처음 7일 동안 아침에 1일 1회 AVP-786-28/4.9 및 저녁에 위약으로 시작한다. 방문 2 (8일)부터, 환자는 14일 동안 AVP-786-28/4.9 BID를 받게 된다. 방문 3 (22일)부터, 환자는 연구의 나머지 9주 동안 AVP-786-42.63/4.9 BID를 받게 된다. 조사자가 필요하다고 간주하는 경우, 방문 3 이후 방문 4까지 (즉, 23일에서 43일까지) AVP-786-28/4.9에 대한 1회 하향 용량 조정이 허용될 것이며, 환자는 남은 연구 기간 동안 연구 약물의 더 낮은 용량으로 계속 투여될 것이다. 연구 방문 사이에 용량 조절이 필요한 환자는 안전성 평가를 수행하기 위해 예정에 없던 방문을 해야 한다.
위약을 투여받도록 무작위 배정된 환자는 12주 치료 기간 동안 위약 BID로 투여될 것이다.
2. 연구 집단
이 연구에 등록된 환자는 가능한 알츠하이머병 진단을 받아야 하고 알츠하이머병에 이차적으로 임상적으로 의미 있는 중등도/중증 불안을 나타내야 한다.
가능한 AD의 진단은 미국 국립 노화연구소 (NIA)-알츠하이머 협회 (AA) 작업그룹에서 발행한 '2011 알츠하이머병 진단 가이드라인'을 기반으로 한다. 이 새로운 기준은 NINCDS-ADRDA 기준의 검토를 기반으로 개발되었다. AD 또는 불안은 섬망, 약물 남용 및/또는 주요 정신 장애로 설명할 수 없다.
국제 노인정신병리 협회(IPA)의 불안 정의 워크 그룹 (ADWG)에서 개발된 인지 장애 환자의 불안에 대한 잠정적 합의 정의는 연구 환자를 선택하는 데 사용된다. 이 제안된 정의는 인지 장애가 있는 환자로 제한되며 다음이 필요하다: (a) 정서적 고통의 증거; (b) 3가지 관찰 가능한 행동 유형 중 하나-과도한 운동 활동, 언어적 공격성 또는 신체적 공격성; (c) 그 행동이 과도한 장애를 유발한다는 것; 및 (d) 그 행동이 최적이 아닌 치료 환경 또는 정신 질환, 의학적 질병 또는 물질의 영향과 같은 기타 장애에 전적으로 기인할 수 없다는 것.
적격 환자는 연구 스크리닝 시점에 그리고 무작위 배정 전 최소 2주 동안 불안 (지속적이거나 자주 재발함)이 있어야 하며 담당 의사의 소견에 따라 처방약이 지시된 것으로 간주되는 경우 불안 증상이 일상을 방해하고 환자와 간병인에게 고통을 유발할 만큼 충분히 심각해야 한다.
불안은 CGIS-불안 척도 (0-7)를 사용하여 추가로 평가된다. 연구 참여를 위해서는 스크리닝 및 기준선에서 4 이상 (중등증) 점수가 필요하다.
적격 환자는 연구 프로토콜에서 요구하는 달리 허용 가능하고 안정적인 일반 건강이 있어야 하며 병력, 신체 검사, 심전도 (ECG) 및 임상 실험실 검사에 의해 문서화된다.
적격 환자는 환자가 모든 연구 방문에 참석하고 지시된 대로 연구 약물을 복용하도록 보장하는 모든 필수 연구 절차를 준수할 수 있고 기꺼이 준수할 수 있는 간병인이 있어야 한다. 간병인은 또한 연구 일지를 작성하고, 이상반응, 돌봄 표준 설정 (예를 들어, 생활 보조 시설에 입소하기)을 포함한 환자 상태의 모든 변화를 보고하고, 연구 치료에 대한 인상과 평가를 제공하도록 지시받을 것이다. 본 연구 동안 환자의 상태 변화를 평가할 수 있는 신뢰할 수 있는 정보 제공자 (즉, 간병인)의 자격을 갖추기 위해, 개인은 연구 환자와 일주일에 4일 동안 하루에 최소 2시간을 보내야 한다.
2.1. 포함 기준
1. 사전 동의 시점에 50 내지 90세 (포함)의 남성 및 여성.
2. 2011 NIA-AA 작업 그룹 기준에 따른 가능한 알츠하이머병 진단. 생활 보조 시설, 전문 요양원의 외래 환자 또는 거주자.
3. 환자는 스크리닝 시점 및 기준선 이전 적어도 2주 동안 임상적으로 유의한 중등도/중증 불안이 있으며, 이는 일상생활을 방해하고 조사자의 의견에 따라 이에 대해 처방 약물이 지시된다.
4. 불안의 진단은 불안에 대한 IPA 잠정 정의를 충족해야 한다.
5. CGIS-불안 점수는 스크리닝 및 기준선에서 4 이상 (중등도)이다.
6. 스크리닝 및 기준선에서 6 내지 26 (포함) 사이의 MMSE 점수.
7. 환자는 안정적인 심장, 폐, 간 및 신장 기능을 가지고 있다.
8. 환자는 안정적인 심장, 폐, 간 및 신장 기능을 가지고 있다.
9. 환자는 임상적으로 유의미한 소견이 없는 ECG (기준선 이전의 지난 1개월 이내에 획득되고 중앙 ECG 판독기에 의해 평가됨)가 있다.
10. 성적으로 활발한 가임기 환자는 기준선 이전 적어도 1개월, 연구 참여 중, 연구 약물의 마지막 투여 후 적어도 30일 동안 효과적인 피임법을 사용해야 한다. 다음 사항을 고려해야 한다:
11. AD 치료를 위한 약물 (예를 들어, 도네페질, 리바스티그민, 갈란타민, 메만틴)의 사용은 기준선 이전 적어도 3개월 동안 용량이 안정적이었다면 허용된다.
12. 용량이 스크리닝 방문 전 적어도 3개월 동안 안정한 경우 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRI; 예를 들어, 플루옥세틴, 세르트랄린, 시탈로프람), 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제 (SNRI; 예를 들어, 벤라팍신, 데스벤라팍신, 둘록세틴)와 같은 항우울제의 병용 투여가 허용되고, 해당 약물에 대한 패키지 삽입 지침 내에 있다. 파록세틴, CYP2D6 기질은 용량이 10mg/일을 초과하지 않는 경우 허용된다.
13. 용량이 기준선 이전 적어도 1개월 안정성을 유지하고 연구 내내 안정적인 경우 불면증의 야간 치료를 위해 취침 시간에 최면제 (예를 들어, 에스조피클론, 졸피뎀, 잘레플론, 트라조돈 [최대 50 mg/일])의 병용 투여가 허용된다.
14. 현재 AD에 이차적인 불안의 치료를 위해 허용된 약물 (예를 들어, 비정형 항정신병제, 부스피론)을 복용하고 있는 환자는 스크리닝 전 적어도 2주 동안 안정적인 용량을 유지하고 기준선 이전 적어도 1개월 안정성을 유지했다면 적격이다. 스크리닝 방문 전 적어도 3개월 동안 현재 안정한 용량의 항우울제(들)를 복용하고 있는 환자가 적격이다.
15. 환자는 우울 장애의 현재 및 유의미한 증상을 나타내지 않아야 하며 스크리닝 시 치매 우울증에 대한 코넬 척도 (CSDD) 점수가 < 10이어야 한다.
16. 환자는 정신 장애의 진단 및 통계 매뉴얼, 4판, 텍스트 개정 (DSM-IV-TR)에 정의된 바와 같이 정신분열병, 분열정동 장애 또는 양극성 장애의 병력이나 현재 임상 증상이 없어야 한다.
2.2. 배제 기준
1. 간병인이 조사자의 의견에 따라 연구 지침을 따르기를 꺼리거나 할 수 없다.
2. 환자는 주로 비알츠하이머 유형의 치매 (예를 들어, 혈관성 치매, 전두측두엽 치매, 파킨슨병, 물질 유발성 치매)를 앓고 있다.
3. AD에 이차적이지 않은 불안 증상이 있는 환자 (예를 들어, 통증, 기타 정신 장애 또는 섬망에 이차적).
4. 중증 근무력증 환자 (퀴니딘 금기).
5. 완전한 심장 차단, QTc 연장, 또는 다형성 심실빈맥의 개인 병력이 있는 환자.
6. 선천적 QT 간격 연장 증후군의 가족력이 있는 환자.
7. DM, Q, 아편제 약물 (코데인 등), 또는 연구 약물의 기타 성분에 대해 알려진 과민증이 있는 환자.
8. 프로토콜 수정 4에서 배제 기준이 제거되었다.
9. Q와 병용투여 DM을 받은 적이 있는 환자.
10. 기준선 이전 2주 또는 5 반감기 중 더 긴 기간 내에 허용되지 않는 병용 약물을 복용한 환자.
11. 연구의 안전성 결과의 해석을 혼란스럽게 할 수 있는 임상적으로 유의하거나 불안정한 전신 질환이 공존하는 환자 (예를 들어, 악성 종양 [피부 기저 세포 암종 제외], 잘 조절되지 않는 당뇨병, 잘 조절되지 않는 고혈압, 불안정한 폐, 신장 또는 간 질환, 불안정한 허혈성 심장 질환, 확장성 심근병증, 또는 불안정한 판막 심장 질환). 특정 다른 비전이성 암이 허용될 수 있다. 각 사례는 의료 모니터 (MM)로 개별적으로 평가된다.
12. 다른 중재 (약물 또는 기기) 임상 연구에 현재 참여 중이거나 참여한 적이 있는 환자, 또는 미국 내 환자의 경우 임상 시험 대상 데이터베이스 (CTS 데이터베이스)에서 기준선 이후 30일 이내에 다른 중재 약물 또는 기기 연구에 참여한 환자와 "사실상 확실한" 일치인 것으로 밝혀진 환자.
13. 기준선 이후 12개월 이내에 기립성 실신의 병력이 있거나 설명할 수 없는 실신의 병력이 있는 환자 (사례별로 평가됨).
14. 지난 1년 이내에 약물 및/또는 알코올 남용의 이력이 있는 환자.
15. 조사자의 임상 평가에 기초하여 연구 동안 높은 급박한 낙상 위험이 있다고 결정된 환자.
16. 시한 자살성 추적 척도 (S-STS)에 기초한 스크리닝 또는 기준선에서 심각한 자살 위험의 증거가 있는 환자, 즉, 2에서 6 또는 11 중 하나의 질문에서 3 또는 4의 점수 또는 1a, 7에서 10, 또는 12 중 하나의 질문에서 2 이상의 점수, 또는 조사관의 의견에 따라 자살의 심각한 위험이 있는 사람.
17. 조사자, 의료 모니터 또는 후원자의 의견에 따라 연구에 참여해서는 안 되는 환자.
2.3. 연구에서 환자 철회
환자와 간병인은 구두 및 서면 ICF를 통해 그들이 달리 자격이 있는 혜택의 손실이나 편견 없이 언제든지 연구를 철회할 권리가 있음을 조언받을 것이다. 연구자 또는 후원자는 질병, 이상반응, 환자의 건강 또는 안녕과 관련된 기타 이유가 있는 경우 또는 협력 부족, 비준수, 프로토콜 위반, 또는 기타 관리상의 이유는 환자가 연구를 중단할 수 있다. 환자가 예정된 방문을 위해 돌아오지 않으면 환자에게 연락하기 위해 모든 노력을 기울여야 한다. 상황에 관계없이 가능한 경우 환자 결과를 문서화하기 위해 모든 노력을 기울여야 한다. 연구자는 철회 이유에 대해 문의하고, 간병인에게 사용하지 않은 모든 연구용 제품 (IP)을 반환하도록 요청하고, 해결되지 않은 이상반응에 대해 환자와 후속 조치를 취해야 한다.
또한, 지속적인 QTc 간격 (QTcF) > 500 msec (심실 박동으로 인한 경우 제외) 또는 중앙 ECG 판독기에 의해 확인된 > 60 msec의 투여 전 기준선 ECG에서 지속적인 QTcF 간격 변화를 나타내는 환자는 무작위 배정 후, 언제든지 의료 모니터와 상의한 후 연구에서 철회될 것이다. QTcF 값은 임상적 중요성에 대해 평가되고 기록된다.
조기에 종료한 환자는 선택된 안전성 및 효능 평가를 위해 연구 약물의 마지막 투여 후 30일에 방문 6 (85일) 평가 및 병원 내 추적 방문을 완료하기 위해 진료소에 돌아오도록 요청받을 것이다. 또한, ET 방문 후 연속 5일 동안 매일 전화를 걸어 이 환자들의 전반적인 건강 상태를 평가할 것이다.
환자가 연구를 철회하고 향후 정보 공개에 대해 간병인 및/또는 환자의 대리인이 동의를 철회하는 경우 추가 평가를 수행하거나 추가 데이터를 수집하지 않아야 한다. 후원자는 동의 철회 전에 수집된 모든 데이터를 보유하고 계속 사용할 수 있다. 연구에서 철회한 환자는 대체되지 않는다.
3. 연구 치료
3.1. 투여 치료
3.1.1. 연구 약물의 설명
임상 연구 약물은 경질, 인쇄된 불투명한 파란색 젤라틴 캡슐 (크기 3)로 제공된다. 연구 약물의 각 캡슐에는 다음 중 하나가 포함되어 있다:
약물 공급은 이중 맹검, 개별, 사전 라벨이 붙은 블리스터 카드로 현장에 제공된다.
3.1.2. AVP-786의 조성
IP와 위약의 3가지 용량의 정성적 조성은 표 5에 나열되어 있다.
3.2. 치료 그룹에 환자를 할당하는 방법
3.2.1. 무작위 배정
적격 환자는 기준선 (1일)에서 각각, AVP-786-28/4.9, AVP-786-42.63/4.9, 또는 위약으로 무작위 배정된다. 무작위 배정은 항정신병 약물의 병용 (예 대 아니오) 및 연구 부위에 따라 계층화된다.
3.3. 병용 약물 및 비약물 요법
환자는 1일 투약 시작 전, 연구 기간 또는 2주 또는 5 반감기 중 더 긴 기간 동안 부록 2에 나열된 허용되지 않은 약물을 복용해서는 안 된다. 각 방문에서, 간병인은 환자가 임의의 병용 약물을 복용하지 않았는지를 질문받고, 그렇다면, 조사자는 복용 약물과 사용 이유를 기록할 것이다.
AVP-786은 P-당단백질 억제제인 퀴니딘을 함유한다. 퀴니딘과 P-당단백질 기질인 디곡신을 동시에 투여하면 혈청 디곡신 수준이 두 배까지 증가할 수 있다. 디곡신을 병용 투여하는 환자에서 혈장 디곡신 농도를 면밀히 모니터링해야 하며 필요에 따라 용량을 줄여야 한다.
작용이 CYP2D6-생성 대사 산물 (예를 들어, 진통 및 진해 효과가 각각 모르핀 및 히드로모르폰에 의해 매개되는 것으로 보이는 코데인 및 히드로코돈)에 의해 매개되는 전구약물의 경우, CYP2D6의 퀴니딘-매개 억제로 인한 AVP-786의 존재하에 원하는 임상적 이점을 달성하지 못할 수 있다. 대체 치료를 고려해야 한다.
3.3.1. 허용된 병용 약물
AD 치료를 위한 약물 (예를 들어, 도네페질, 리바스티그민, 갈란타민, 메만틴)은 기준선 이전 적어도 3개월 동안 안정적인 용량으로 투여될 때 허용되고; 이러한 약물의 용량은 연구 기간 동안 변경되지 않은 상태로 유지되어야 한다. 용량 조절이 필요한 경우 새로운 용량과 변경 이유를 기록해야 한다.
AD에 이차적인 불안 치료를 위한 약물 (예를 들어, 비정형 항정신병제, 부스피론)의 사용은 환자가 스크리닝 전 적어도 2주 및 기준선 전 적어도 1개월 동안 및 연구에 걸쳐 안정적인 용량을 유지한 경우 허용된다. 스크리닝 방문 전 적어도 3개월 동안 허용된 항우울제(들)의 안정적인 복용(들)인 환자가 자격이 있다.
SSRI (예를 들어, 플루옥세틴, 세르트랄린, 시탈로프람), SNRI (예를 들어, 벤라팍신, 데스벤라팍신, 둘록세틴)와 같은 항우울제의 병용은 스크리닝 방문 전 적어도 3개월 동안 안정적인 용량으로 투여될 때 허용되고 해당 약물에 대한 패키지 삽입 지침 내이다. CYP2D6 기질인 파록세틴은 용량이 10 mg/일을 초과하지 않는 경우 허용된다. SSRI, SNRI, 및 파록세틴은 이상반응 관리를 위해 용량 감소가 필요하다고 간주되지 않는 한 연구 전반에 걸쳐 안정적으로 유지되어야 한다.
SSRI 또는 SNRI를 복용하는 환자는 부수적으로 정신 상태 변화, 고혈압, 초조, 간대성 근경련, 고열, 반사과다, 발한, 떨림 및 떨림을 포함하는 세로토닌 증후군에 대해 모니터링해야 한다.
불면증의 야간 치료를 위해 취침 시간에 최면제 (예를 들어, 에스조피클론, 졸피뎀, 잘레플론, 트라조돈 [최대 50 mg/일])의 병용 사용이 기준선 전 적어도 1개월 동안 및 연구에 걸쳐 안정적인 용량을 유지한 경우 허용된다.
3.3.2. 불안 증상에 대한 구조 약물
구조 약물은 허용되지 않는다.
3.3.3. 금지된 병용 약물
금지 약물의 예시 목록은 부록 2에 제공된다.
모노아민 산화효소 억제제 (MAOI)는 연구 전반에 걸쳐 금지된다. 환자는 MAOI를 시작하기 전에 연구 약물 중단 후 적어도 14일을 허용해야 한다.
3.3.4. 비약물 요법
선행 및 수반되는 비약물 요법에 대한 정보를 기록한다.
3.3.5. 불안 치료를 위한 비약물적 중재
등록 이전에 사용했거나 연구 중에 동시에 사용된 불안 치료를 위한 비약물적 중재에 대한 정보를 기록한다.
4. 연구 평가 및 절차
가능하면 각 환자와 간병인은 평가의 일관성을 위해 연구 전반에 걸쳐 동일한 평가자가 평가 척도를 관리해야 한다. 다음 척도는 방문할 때마다 동일한 평가자가 관리해야 한다: CMAI, NPI, 및 CGIS-불안.
4.1. 스크리닝
4.1.1. 치매의 우울증에 대한 코넬 척도 (CSDD)
CSDD는 치매 환자의 주요 우울증 징후와 증상을 평가하기 위해 특별히 개발되었다. 이러한 환자 중 일부는 신뢰할 수 없는 보고서를 제공할 수 있기 때문에, CSDD는 환자와 간병인으로부터 정보를 도출하는 포괄적인 인터뷰 접근 방식을 사용한다. 정보는 두 번의 반구조화된 인터뷰를 통해 도출된다; 간병인과의 인터뷰와 환자와의 인터뷰. 인터뷰는 평가 전 주 동안 발생한 우울 증상과 징후에 초점을 맞춘다. CSDD는 시행하는 데 약 20분이 걸린다.
각 항목은 0-2의 척도로 심각도를 평가한다 (0 = 없음, 1 = 경증 또는 간헐적, 2 = 심각). 항목 점수가 추가된다. 10점 초과는 주요 우울증 가능성이 있음, 18점 초과는 명백한 주요 우울증, 6점 미만은 일반적으로 심각한 우울 증상이 없는 것과 관련이 있다.
CSDD는 스크리닝 (-28일에서 -1일)에서만 평가된다. 점수가 10점 미만인 환자가 연구에 포함될 것이다.
4.1.2. 시간 초과 및 이동 (TUG) 검사
TUG 검사는 개인이 표준 안락의자에서 일어서고, 3미터를 걷고, 회전하고, 의자로 다시 걸어가서 앉는 데 걸리는 시간(초)을 측정한다. 기능적 이동성과 낙상의 위험을 측정하기 위해 일반적으로 사용되는 척도이다.
TUG 검사는 스크리닝 (-28일에서 -1일)에서만 수행된다.
4.2. 효능
4.2.1. 코헨-맨스필드 불안 평가표 (CMAI)
CMAI는 이 연구에서 1차 효능 척도로 사용될 것이다. CMAI는 노인의 불안한 행동의 발현 빈도를 평가하는 데 사용된다. 29가지 불안 행동으로 구성되어 있으며, 이는 CMAI 불안 요인이라고도 하는 별개의 불안 증후군으로 추가로 분류된다. 이러한 뚜렷한 불안 증후군은 다음을 포함한다: 공격적 행동, 신체적으로 비공격적 행동, 및 언어적 불안 행동. 3차원 요인 1, 요인 2, 및 요인 3에 대한 점수는 Rabinowitz J, Davidson M, De DPP, Katz I, Brodaty H, Cohen-Mansfield J. Factor analysis of the Cohen-Mansfield Agitation Inventory in three large samples of nursing home patients with dementia and behavioral disturbance. American Journal of Geriatric Psychiatry. 2005;13(11):991-998 및 본원의 다른 곳에서 기술된 요인 구조를 기반으로 도출된다. 29개 항목 각각은 빈도의 7점 척도로 평가된다 (1 = 전혀 없다, 2 = 일주일에 한 번 미만이지만 여전히 발생, 3 = 일주일에 한두 번, 4 = 일주일에 여러 번, 5 = 하루에 한 번 또는 두 번, 6 = 하루에 여러 번, 7 = 한 시간에 여러 번). 등급은 CMAI의 2주 전 평가를 기반으로 한다.
CMAI (장기형 버전)는 스크리닝 (-28일에서 -1일), 기준선 (1일), 방문 2 (8일), 방문 2.1 (15일), 방문 3 (22일), 방문 4 (43일), 방문 5 (64일), 방문 6 (85일), 및 추적 방문 (ET 환자의 경우)에 평가된다. CMAI는 방문할 때마다 동일한 평가자가 관리해야 한다.
4.2.2. 신경정신병 평가표 (NPI)
NPI는 치매를 포함한 다양한 질환 환경에서 정신병리를 평가하기 위한 검증된 임상 도구이다. NPI는 망상, 환각, 불안/공격성, 우울/위화감, 불안, 의기양양함/행복감, 무관심/관심, 탈억제, 과민성/불안정, 비정상적인 운동 행동, 수면 및 야간 행동 장애 및 식욕/섭식 장애의 12가지 신경정신과적 증상 도메인을 다루는 회고적 간병인-정보 제공자 인터뷰이다. 도메인 내의 신경정신과적 증상은 빈도 (1 내지 4) 및 심각도 (1 내지 3)의 측면에서 간병인에 의해 집합적으로 평가되어 복합 증상 도메인 점수 (빈도 x 심각도)를 산출한다. 간병인의 고통은 0 (전혀 고통스럽지 않음)에서 5 (매우 고통스러움)의 점수로 고정된 척도에서 각 긍정적인 신경정신과적 증상 도메인에 대해 평가된다.
NPI는 기준선 (1일), 방문 3 (22일), 방문 4 (43일), 방문 5 (64일), 및 방문 6 (85일)에 환자의 간병인에게 시행된다. NPI의 불안/공격성 도메인은 스크리닝 (-28일에서 -1일), 방문 2 (8일), 및 방문 2.1 (15일)에 환자의 간병인에게 시행된다. NPI의 불안/공격성 도메인은 상기 기술된 바와 같이 총 NPI의 일부로 평가되며 이 범주에 대해 얻은 종합 점수는 기준선 (1일), 방문 3 (22일), 방문 4 (43일), 방문 5 (64일), 및 방문 6 (85일)에 개별적으로 기록된다. 리콜 기간은 모든 방문에 대해 2주이다. NPI는 방문할 때마다 동일한 평가자가 관리해야 한다. NPI 요양원 버전 (NPI-NH)은 입원 환자 또는 생활 보조 시설의 환자에게 사용된다.
4.2.3. 전반적인 임상적 질병의 심각도 인상-불안 (CGIS-불안)
CGIS는 질병 심각도를 측정하는 관찰자 등급 척도이며 정신의학 연구에서 가장 널리 사용되는 간단한 평가 도구 중 하나이다.
CGIS의 초기 임상 약물 평가 단위 (ECDEU) 버전은 이 검증된 도구의 가장 널리 사용되는 형식이며, 임상의는 보조 정보가 있든 없든 동일한 진단을 받은 다른 환자와의 과거 경험과 비교하여 환자를 평가하도록 요청된다. CGIS는 많은 임상 약물 시험에서 강력한 효능 측정값으로 입증되었고 임상의가 환자를 잘 알고 있다면 쉽고 빠르게 관리할 수 있다.
CGI의 신뢰성과 유효성은 치매, 정신분열증 및 정동 장애 환자를 포함한 여러 연구에서 시험되었다. 전반적으로 CGI는 다른 평가 도구와 높은 상관관계 (r: ~90%)를 보였고 다른 임상의의 평가와 긍정적인 유의한 관계 및 동시 타당도를 보였다. 또한, 척도는 시간이 지남에 따라 변화하는 감도가 좋다.
CGIS는 7점 (1-7) 척도 (1 = 정상, 전혀 아프지 않음; 7 = 가장 심하게 아픈 환자 중) 이며 이 연구에서 불안의 심각도를 평가한다. CGIS-불안은 스크리닝 (-28일에서 -1일), 기준선 (1일), 방문 4 (43일), 및 방문 6 (85일)에 평가된다. CGIS-불안은 방문할 때마다 동일한 평가자가 관리해야 한다.
4.2.4. 환자 전반적 변화 인상 (PGIC)
PGIC는 치료 반응을 평가하는 데 사용되는 7점 (1-7) 척도이며, 매우 많이 개선됨, 많이 개선됨, 최소한으로 개선됨, 변화없음, 최소한으로 악화됨, 훨씬 더 나빠짐 또는 매우 훨씬 더 나쁨으로 평가된다.
PGIC는 방문 4 (43일) 및 방문 6 (85일)에 환자의 간병인에 의해 평가 및 등급이 매겨질 것이며, 환자의 불안에 초점을 맞춘다.
4.2.5. EuroQol 5-차원 5-수준 (EQ-5D-5L)
EQ-5D-5L은 건강과 관련된 삶의 질을 측정하는 일반 설문지로 기술 체계와 EuroQol 시각 아날로그 척도 (EQ VAS)로 구성된다. 기술 체계는 이동성, 자기 관리, 일상 활동, 통증/불편, 불안/우울의 5가지 차원으로 구성되며 문제없음, 약간의 문제, 중간 문제, 심각한 문제 및 극단적인 문제의 5수준이다. EQ VAS는 '상상할 수 있는 최상의 건강 상태' 및 '상상할 수 있는 최악의 건강 상태'라는 레이블이 지정된 수직, 시각적 아날로그 척도에서 응답자의 자체 평가 건강을 기록한다. 이 정보는 개별 응답자가 판단하는 건강 결과의 정량적 측정으로 사용될 수 있다. EQ-5D-5L에는 환자가 평가하는 버전과 간병인이 평가하는 버전 (EQ-5D-5L-프록시)이 있다. 환자 버전은 기준선 방문에서 MMSE 점수가 10 이상인 환자에 의해서만 평가된다.
EQ-5D-5L-프록시 (및 MMSE 10 이상인 환자에 대해 EQ-5D-5L)는 기준선 (1일), 방문 4 (43일), 및 방문 6 (85일)에서 평가된다.
4.3. 약동학 (PK)
환자는 d6-DM, d6-DM 대사 산물 및 Q의 혈중 농도 분석을 위해 기준선 (1일)에서 투여 후 1 내지 4시간 사이, 및 방문 4 (43일), 방문 5 (64일), 및 방문 6 (85일) 동안 언제든지 혈액 표본을 수집한다. 혈액 수집은 일반적으로 ECG 및 효능 평가 후에 이루어져야 한다.
환자/간병인은 진료소 방문 전에 마지막 2회 투여 시간을 기록해야 한다. 그 다음, 환자가 진료소 방문 전에 연구 약물의 마지막 2회 용량을 투여받은 시간 및 채혈 시간이 eCRF에 기록될 것이다. 혈장 표본은 원심분리에 의해 분리된 다음 분석 장치에서 분석될 때까지 -20℃에서 동결된다.
4.4. 안전성
4.4.1. 이상반응
4.4.1.1. 정의
AE는 치료와 관련된 것으로 간주하는지 여부에 관계없이 병발적인 질병을 포함하여 ICF에 서명한 시점부터 원치 않는 의학적 발생 또는 의도하지 않은 변화 (신체적, 심리적 또는 행동적)이다. 따라서 AE는 연구 약물과 관련된 것으로 간주하는지 여부에 관계없이 연구 약물의 사용과 일시적으로 관련된 모든 바람직하지 않고 의도하지 않은 징후 (예를 들어, 임의의 임상적으로 유의한 비정상적인 실험실 발견을 포함), 증상 또는 질환일 수 있다. 일반적으로 임상적으로 예상되는 빈도나 크기에서 변화하지 않는 정상적인 성장 및 발달과 관련된 변화는 AE가 아니다 (예를 들어, 생리학적으로 적절한 시기에 생리가 시작됨).
임상 AE는 가능한 경우 증상이 아닌 진단으로 설명해야 한다 (예를 들어, 콧물 대신 감기 또는 계절성 알레르기).
과량투여는 프로토콜에 명시된 것보다 더 높고 알려진 치료적 용량보다 더 많은 용량으로 치료를 의도적 또는 부주의하게 투여하는 것이다. 독성 영향이 관찰되지 않았더라도 결과와 관계없이 보고해야 한다.
AE는 3점 심각도 척도로 등급이 매겨지고 eCRF에 표시된 대로 자세히 보고된다:
경증: 쉽게 견딜 수 있어 최소한의 불편함을 유발하고 정상적인 일상 활동을 방해하지 않음
중등도: 정상적인 일상 활동을 방해할 만큼 충분히 불편함
중증: 정상적인 일상 활동을 무력화 및/또는 방지
연구 약물에 대한 각 AE의 관계는 다음 설명을 사용하여 조사자가 결정해야 한다:
관련 없음:
사례가 환자의 임상 상태, 치료 중재 또는 환자에게 투여된 병용 약물과 같은 다른 요인과 명확하게 관련된다
관련성이 낮음: 환자의 임상 상태, 치료 중재 또는 환자에게 투여된 병용 약물과 같은 다른 요인에 의해 사례가 생성될 가능성이 가장 높고; 연구 약물에 대해 알려진 반응 패턴을 따르지 않는다
관련될 수 있음: 사례는 연구 약물 투여 시점부터 합리적인 시간적 순서를 따르고/거나; 연구 약물에 대한 알려진 반응 패턴을 따르지만; 자의 임상 상태, 치료 중재 또는 환자에게 투여된 병용 약물과 같은 다른 요인에 의해 생성되었을 수 있다
관련됨: 사례는 연구 약물 투여 시점부터 합리적인 시간적 순서를 따르고; 연구 약물에 대한 알려진 반응 패턴을 따르고; 환자의 임상 상태, 치료 중재 또는 환자에게 투여된 병용 약물과 같은 다른 요인으로 합리적으로 설명할 수 없다
4.4.1.2. 심각한 이상반응
심각한 이상반응 (SAE)는 다음 결과 중 하나를 초래하는 모든 용량에서 발생하는 임의의 AE이다:
1. 사망
2. 생명을 위협하는 경험 (초기 보고자의 관점에서 환자를 AE로 인한 즉각적인 사망 위험에 처하게 하는 경험, 즉, 사망에 이를 수 있는, 더 심각한 형태로 발생한 AE는 포함하지 않는다)
3. 지속적이거나 심각한 장애/무능력 (장애는 정상적인 생활 기능을 수행하는 능력에 상당한 지장이다)
4. 입원 또는 입원의 연장
5. 선천적 기형/선천적 결함
사망에 이르지 않거나 생명을 위협하거나 입원이 필요한 중요한 의학적 사건은 적절한 의학적 판단에 따라 환자를 위험에 빠뜨리거나 정의에 나열된 결과 중 하나를 방지하기 위해 의학적 또는 외과적 개입이 필요할 때 SAE로 간주될 수 있다.
용어 "암" 및 "과량투여"는 반드시 SAE로 간주되는 것은 아니지만 환자가 암 또는 과다 복용을 경험하는 경우에도 AE로 보고할 수 있다.
임신은 AE 또는 SAE로 간주되지 않지만 연구 기간 동안 보고된 모든 임신은 임신 및 모유 수유 노출 양식 (PBEF)에 보고된다. 해당 장소는 최종 결과 (즉, 정상 분만, 비정상 분만, 자연적/자발적/치료적 낙태)가 알려질 때까지 환자/파트너와 함께 각 삼분기를 추적해야 한다. AE 또는 SAE의 요건을 충족하는 합병증이 발생하는 경우 인식 후 24시간 이내에 보고해야 한다. 임신 중이거나 임신 가능성이 있는 환자는 이 연구에서 제외된다. 연구 중 환자가 임신한 경우 연구 약물을 중단하고 임신 중 약물 노출 가능성을 파악하기 위해 임신 보고서 양식을 작성해야 하며 인식 후 24시간 이내에 임신을 보고해야 한다.
연구에 참여하는 남성 환자의 가임기 파트너가 연구 약물의 마지막 투여 또는 연구 완료 후 중 더 큰 날짜 30일 이내에 임신한 경우, 임신 보고서 양식도 작성해야 한다.
용어 '심각한'은 강도의 측정치이다; 따라서 심각한 AE가 반드시 심각한 것은 아니다. 예를 들어, 몇 시간 지속하는 메스꺼움은 심각한 것으로 평가될 수 있지만 임상적으로 심각하지 않을 수 있다.
4.4.2. 신체 및 신경학적 검사
신체 및 신경학적 검사는 스크리닝 (-28일에서 -1일) 및 방문 6 (85일)에 수행된다. 신체 검사는 머리, 눈, 귀, 코, 목, 림프절, 피부, 사지, 호흡기, 위장, 근골격, 심혈관 및 신경계의 평가를 포함한다. 신경학적 검사는 정신 상태, 뇌신경, 운동 시스템, 반사, 협응, 보행 및 정지, 감각 시스템에 대한 평가를 포함한다. 신체 및 신경학적 검사는 가능한 한 매번 같은 사람이 수행해야 한다.
스크리닝에서 임상적으로 유의하다고 조사자가 결정한 신체 및 신경학적 검사 이상은 병력으로 기록되어야 한다.
스크리닝 검사에서 신체 및 신경학적 검사 결과에 임상적으로 유의한 변화가 있으면 AE로 기록해야 한다.
4.4.3. 심전도
휴지 12-리드 ECG는 8일 (방문 2)을 제외한 모든 진료소 방문에서 수행된다. 스크리닝 (-28일에서 -1일)에서, ECG는 3회 수행된다. 기준선 (1일)에서, 2회의 ECG가 수행된다; 하나는 연구 약물 투여 전 및 하나는 투여 후 적어도 1시간. ECG 장비는 중앙 판독기가 제공한다. ECG 데이터는 연구 센터에서 기록되며 일반적인 결과, 심박수 (박동/분) QRS 콤플렉스 및 PR 및 QTc 간격 (밀리초)을 포함한다. 결과는 중앙 판독기에 의해 24시간 이내에 조사자에게 제공된다. ECG 스크리닝에 존재하는 ECG 이상은 병력으로 기록된다. 조사자에 의해 임상적으로 유의미하다고 간주되는 스크리닝 방문 시 ECG 상태의 모든 변경은 AE로 포착해야 한다. 임상적으로 유의한 비정상 ECG는 의료 모니터와 논의해야 하며, 필요한 경우 1주 이내에 반복해야 한다.
연구 등록 적격성을 위해, 스크리닝에서 수행된 3회의 ECG에 대한 QTcF 평가는 중앙 검토를 기반으로 한다. 기준선에서 수행된 ECG의 평가는 기계 판독 및 판독에 대한 조사관 평가를 기반으로 한다. 기계 판독에서 기준선 투약 전 ECG QTcF 결과가 제외된 경우, 환자에게 투여해서는 안 되며 의료 모니터와 상의해야 한다.
4.4.4. 시한 자살성 추적 척도 (S-STS)
S-STS는 치료에 따른 자살 충동과 행동을 평가하는 전향적 척도이다. S-STS의 각 항목은 5점 리커트 척도 (0 = 전혀 그렇지 않음; 1 = 약간; 2 = 보통; 3 = 매우; 및 4 = 극도로)로 매겨진다. 시한-STS는 개별 문항 점수, 자살 생각 하위척도 점수, 자살 행동 하위척도 점수 또는 총점으로 분석될 수 있다. 스크리닝 방문의 경우, 척도에 있는 항목의 기간은 '지난 6개월'이고 다른 모든 방문의 경우 '마지막 방문 이후'이다.
S-STS는 스크리닝 (-28일에서 -1일), 기준선 (1일), 방문 2 (8일), 방문 2.1 (15일), 방문 3 (22일), 방문 4 (43일), 방문 5 (64일), 방문 6 (85일), 및 추적 방문 (ET 환자의 경우)에서 평가된다. 자살 가능성이 있음을 나타내는 S-STS 점수의 모든 변화는 조사자가 평가하고 MM에 보고해야 한다.
4.4.5. 미니 정신 상태 검사 (MMSE)
MMSE는 인지 장애를 선별하는 데 사용되는 간단한 30점 질문지 검사이다. 그것은 일반적으로 치매를 선별하기 위해 의학에서 사용된다. 또한, 특정 시간에 인지 장애의 심각성을 추정하고 시간이 지남에 따라 개인의 인지 변화 과정을 추적하는 데 사용되므로 치료에 대한 개인의 반응을 문서화하는 효과적인 방법이 된다. MMSE 척도는 환자의 인지 상태를 평가하기 위해 방향, 기억, 주의력 및 언어에 관한 11개 질문 또는 단순한 과제로 구성된다. 숙련된 평가자가 평가하는 데 5 내지 10분이면 충분하다.
MMSE는 스크리닝 (-28일에서 -1일), 기준선 (1일), 및 방문 6 (85일)에서 평가된다.
4.4.6. 엡워스 졸음 척도 (ESS)
ESS는 대부분의 사람이 낮 동안에 참여하는 8가지 상황에 대해 잠들 확률을 등급화하여 졸음 측정에 사용되는 8개 항목의 설문지이다. 질문은 4점 척도 (0 내지 3)로 평가되며 여기서 0 = 절대 졸지 않을 것이다, 1 = 졸릴 가능성이 약간, 2 = 졸릴 가능성이 보통, 및 3 = 졸릴 가능성이 높다. 0 내지 9의 총점은 정상으로 간주된다.
ESS는 기준선 방문에서 MMSE 점수가 10 이상인 환자에 대해 기준선 (1일), 방문 4 (43일), 및 방문 6 (85일)에서 평가된다.
4.4.6.1. 스크리닝 방문 (-28일에서 -1일, + 3일 창)
스크리닝 (1일 전 28일 이내)에서 다음 절차를 수행한다. 스크리닝 기간은 MM과 논의 및 승인 후 연장될 수 있다. 환자가 등록을 위해 다시 선별되는 경우, 새로운 사전 동의 및/또는 동의 문서에 서명하고, 새로운 환자 번호를 할당하고, 모든 선별 절차를 반복해야 한다.
1. 조사자는 환자, 승인된 대리인 및/또는 그들의 간병인에게 사전 동의 및/또는 찬성 문서를 제공하고 연구의 근거를 설명하여 참가자, 승인된 대리인 및/또는 간병인이 질문할 수 있는 충분한 시간을 제공한다.
2. 환자 인구통계, 모든 선행 및 수반되는 약물 (OTC, 비타민, 및 보충제 포함), 비약물 요법, 및 불안 치료를 위한 임의의 비약물학적 중재를 포함하여 병력을 검토하고 기록한다.
3. 포함/배제 기준을 검토한다 (프로토콜 적격성 양식).
4. 활력 징후가 측정되고 기록된다.
5. 신체 및 신경학적 검사가 수행된다.
6. 낙상 위험 평가가 수행된다 (워크시트 및 TUG 검사).
7. 3회의 휴지 12-리드 ECG가 수행된다.
8. 안전 연구실 평가를 위해 혈액 및 소변 검체를 수집한다.
9. 소변 임신 검사는 가임기 여성에 대해서만 수행된다.
10. 다음 평가가 완료된다:
11. IWRS에 스크리닝 방문을 등록한다
포함 및 배제 기준 평가를 위한 스크리닝 절차 후, 현장은 검토 및 승인을 위해 프로토콜 적격성 양식 (PEF)을 작성하고 MM에게 제출한다. PI 및 MM에 의해 적격으로 간주되는 환자는 기준선 (1일) 방문에서 계속 적격인 경우 연구에 무작위로 배정된다. 조사자가 임상적으로 중요 하다고 간주하는 기준 정상 범위를 벗어난 ECG 또는 실험실 검사 결과를 갖고 환자를 연구 참여에 대한 더 큰 위험에 처하게 할 수 있는 환자는 등록되지 않는다.
4.4.6.2. 기준선 방문 (1일)
기준선 방문 (1일)은 아침에 이루어져야 한다. 다음 절차가 수행된다.
투여 전:
1. 포함/배제 기준을 검토한다.
2. 간병인은 AE, 병용 약물 사용(OTC, 비타민, 및 보충제 포함), 비약물 요법, 불안 치료를 위한 수반되는 비약물학적 중재에 관해 질문을 받을 것이다.
3. 활력 징후, 신장, 및 체중을 측정하고 기록한다 (신장 및 체중은 투여 후 같은 날 방문 중에 측정할 수 있음).
4. 휴지 투여 전 12-리드 ECG가 수행된다.
5. 소변 임신 검사는 가임기 환자에게만 시행된다.
6. 다음 평가가 완료된다:
환자가 모든 포함 기준을 만족하고 배제 기준을 충족하지 않는 것으로 결정되면 (상기 기술된 스크리닝 및 기준선 평가에 기초함) 환자를 무작위 배정하고 IWRS를 통해 연구 약물 키트 번호를 할당한다.
연구 약물 투여:
연구 약물의 첫 번째 용량은 시간에 관계없이 진료소에서 AM 스트립의 블리스터 카드에서 투여된다.
투여 후:
1. 투여 후 휴지 12-리드 ECG는 연구 약물의 아침 투여량을 복용한 후 적어도 1시간 후에 수행된다.
2. PK 분석 및 CYP2D6 유전자형 분석을 위해 연구 약물의 첫 번째 투여 후 1 내지 4시간 이내에 혈액 표본을 수집한다.
3. 간병인은 AE에 대해 질문받는다.
4. 환자 일기 카드와 3주 치료 기간 동안 충분한 연구 약물이 분배된다.
4.4.6.3. 방문 2 (8일 + 3일 창)
방문 2 (8일) 연구 약물의 용량이 집에서 투여될 수 있고; 투여 시간은 환자/간병인이 기록해야 한다.
다음 절차가 수행된다:
1. 간병인은 AE, 수반되는 약물 사용 (OTC, 비타민, 및 보충제 포함), 비약물 요법, 및 불안 치료를 위한 수반되는 비약물적 중재에 대해 질문받는다.
2. 활력 징후가 측정되고 기록된다.
3. 다음 절차가 완료된다:
4. IWRS에 연구 방문을 등록한다
5. 사용하지 않은 연구 약물은 준수에 대해 설명되고 블리스터 카드는 환자에게 반환된다.
6. 환자의 일기 카드 준수 여부를 검토하고 환자에게 반환한다.
4.4.6.4. 방문 2.1 (15일 ± 3일 창)
방문 2.1 (15일) 연구 약물의 용량이 집에서 투여될 수 있고; 투여 시간은 환자/간병인이 기록해야 한다.
다음 절차가 수행된다:
1. 휴지 12-리드 ECG가 수행된다.
2. 간병인은 AE, 수반되는 약물 사용 (OTC, 비타민, 및 보충제 포함), 비약물 요법, 및 불안 치료를 위한 수반되는 비약물적 중재에 대해 질문받을 것이다.
3. 활력 징후가 측정되고 기록된다.
4. 다음 절차가 완료된다:
5. IWRS에 연구 방문 등록
6. 사용하지 않은 연구 약물은 준수에 대해 설명되고 블리스터 카드는 환자에게 반환된다.
7. 환자의 일기 카드 준수 여부를 검토하고 환자에게 반환한다.
4.4.6.5. 방문 3 (22일 ± 3일 창)
방문 3 (22일) 연구 약물의 용량이 집에서 투여될 수 있고; 연구 방문 전 2회 용량에 대한 투여 시간은 환자/간병인이 기록해야 한다.
다음 절차가 수행된다:
1. 간병인은 AE, 수반되는 약물 사용 (OTC, 비타민, 및 보충제 포함), 비약물 요법, 및 수반되는 불안 치료를 위한 비약물적 중재에 대해 질문받을 것이다.
2. 활력 징후가 측정되고 기록된다
3. 반환된 미사용 연구 약물은 준수에 대해 설명된다.
4. 환자의 일기 카드 수집 및 준수 여부를 검토한다.
5. 다음 절차가 완료된다:
6. IWRS에 연구 방문을 등록한다
7. 휴지 12-리드 ECG가 수행된다.
8. 안전 실험실 평가를 위해 혈액 및 소변 표본을 수집한다.
9. 3주 치료 기간 동안 일기 카드와 충분한 연구 약물이 제공된다.
4.4.6.6. 방문 4 (43일 ± 3일 창)
방문 4 (43일)는 아침에 이루어져야 한다. 연구 약물의 아침 용량이 집에서 투여될 수 있고; 연구 방문 전 2회 용량에 대한 투여 시간은 환자/간병인이 기록해야 한다.
다음 절차가 수행된다.
1. 간병인은 AE, 수반되는 약물 사용 (OTC, 비타민, 및 보충제 포함), 비약물 요법, 및 수반되는 불안 치료를 위한 비약물적 중재에 대해 질문받는다.
2. 활력 징후가 측정되고 기록된다.
3. 환자의 일기 카드 수집 및 준수 여부를 검토한다.
4. 소변 검사를 위해 소변 표본을 수집한다.
5. 소변 임신 검사는 가임 여성에 대해서만 수행된다.
6. 반환된 미사용 연구 약물은 준수에 대해 설명될 것이다.
7. 다음 절차가 완료된다:
8. IWRS에 연구 방문을 등록한다
9. 휴지 12-리드 ECG가 수행된다
10. PK 분석 및 안전성 실험실 평가를 위해 혈액 표본을 수집한다. 표본 수집 시간을 기록한다.
11. 다음 절차가 완료된다:
12. 환자 일기 카드와 3주 치료 기간 동안 충분한 연구 약물이 분배된다.
4.4.6.7. 방문 5 (64일 ± 3일 창)
방문 5 (64일)는 아침에 이루어져야 한다. 연구 약물의 아침 용량이 집에서 투여될 수 있고; 연구 방문 전 2회 용량에 대한 투여 시간은 환자/간병인이 기록해야 한다.
다음 절차가 수행된다.
1. 간병인은 AE, 수반되는 약물 사용 (OTC, 비타민, 및 보충제 포함), 비약물 요법, 및 수반되는 불안 치료를 위한 비약물적 중재에 대해 질문받는다.
2. 활력 징후가 측정되고 기록된다.
3. 반환된 미사용 연구 약물은 준수에 대해 설명될 것이다.
4. 환자의 일기 카드 수집 및 준수 여부를 검토한다.
5. 휴지 12-리드 ECG가 수행된다
6. PK 분석 및 안전성 실험실 평가를 위해 혈액 표본을 수집한다.
7. 소변 검사를 위해 소변 표본을 수집한다.
8. 다음 절차가 완료된다:
9. IWRS에 연구 방문을 등록한다
10. 환자 일기 카드와 3주 치료 기간 동안 충분한 연구 약물이 분배된다.
4.4.6.8. 방문 6 (85일 ± 3일 창) / 조기 종료
방문 6 (85일)은 아침에 이루어져야 한다. 연구 약물의 아침 용량이 집에서 투여될 수 있고; 연구 방문 전 2회 용량에 대한 투여 시간은 환자/간병인이 기록해야 한다.
연구 완료 전에 철회하는 환자는 연구 약물의 마지막 투여 후 48시간 이내에 방문 6에 나열된 연구 절차를 완료해야 한다. 조기 종료된 환자의 경우 PK 표본을 수집할 필요가 없다.
1. 소변 검사를 위해 소변 표본을 수집한다.
2. 가임기 환자에서 소변 임신 검사를 시행한다.
3. 간병인은 AE, 수반되는 약물 사용 (OTC, 비타민, 및 보충제 포함), 비약물 요법, 및 병용 불안 치료를 위한 비약물적 중재에 대해 질문받는다.
4. 반환된 미사용 연구 약물은 준수에 대해 설명될 것이다.
5. 환자의 일기 카드 수집 및 검토된다.
6. 활력 징후와 체중이 측정되고 기록된다.
7. 신체 및 신경학적 검사가 수행된다.
8. 다음 절차가 완료된다:
9. 휴지 12-리드 ECG가 수행된다.
10. PK 분석 및 안전성 실험실 평가를 위해 혈액 표본을 수집한. 표본 수집 시간을 기록한다.
11. IWRS에 연구 방문을 등록한다
12. 이전에 보고되었지만 아직 해결되지 않은 AE 및 이번 방문 당시 새로 보고된 AE는 연구 약물의 마지막 투여 후 최대 30일 동안 추적 관찰된다.
5.
통계적 방법
5.1. 분석 집단
3개의 분석 집단이 사용된다; 수정된 치료 의도 (mITT), 치료 의도 (ITT), 및 안전성.
1. mITT: mITT 집단에는 연구에서 기준선 후 효능 평가가 적어도 1회인 무작위로 선정된 모든 환자가 포함된다. mITT 집단은 모든 효능 분석에 사용된다. 환자는 받은 치료에 관계없이 무작위 배정된 치료 그룹에 포함된다.
2. ITT: ITT 집단에는 연구에 포함된 모든 무작위 환자가 포함된다. ITT 집단은 탐색적 효능 분석에 사용된다.
3. 안전성: 안전성 집단에는 연구 치료를 받은 모든 환자가 포함된다. 안전 집단은 모든 안전 분석에 사용된다. 환자는 받은 실제 치료에 따라 치료 그룹에 포함된다.
5.2. 효능 분석
5.2.1. 연구 종점
1차 효능 종점:
1차 효능 종점은 CMAI 총점의 기준선에서 12주차 (85일차)로의 변화이다.
2차 효능 종점:
2차 효능 종점은 CGIS-불안의 기준선에서 12주차 (85일차)로의 변화이다.
기타 효능 종점은 다음 측정에서 기준선에서 12주차 (85일차)로의 변화이다:
5.2.2. 1차 효능 분석
1차 효능 종점은 CMAI 총점의 기준선에서 85일차 (12주차)로의 변화이다.
1차 효능 분석의 경우, 귀무 가설은 연구 동안 AVP-786-42.63/4.9와 위약 사이에 치료 효과가 없다는 것이며 치료 효과가 있다는 대안에 대해 시험될 것이다. AVP-786-28/4.9 대 위약의 비교에도 유사한 가설이 적용된다. 치료 효과는 치료, 방문, 방문별 치료 상호작용, 방문별 기준선 상호작용, 및 적절하게 기준선 값 및 기타 요인을 포함하는 기준선 공변량에 대해 고정 효과가 있는 선형 혼합 효과 모델 반복 측정 (MMRM)을 사용하여 분석한다. 구조화되지 않은 공분산 모델이 사용된다.
또한, 1차 종점은 다중 전가와 같은 다른 통계적 방법에 의해 전가된 누락 데이터로 분석된다.
5.2.3. 2차 및 기타 효능 분석
2차 및 기타 효능 종점은 다음 효능 측정에 대해 기준선에서 12주차 (85일차)로의 변화를 포함한다: CGIS-불안, NPI-불안/공격성 도메인 점수 및 간병인 고통 점수, NPI-이상 운동 행동 도메인 점수, NPI-과민성/불안정성 도메인 점수, PGIC, EQ-5D-5L, 및 총 NPI.
적절한 경우 1차 효능 분석과 유사한 MMRM 방법을 사용하는 치료 비교 테스트가 수행된다.
5.3. 약동학 분석
d6-DM, Q 및 대사 산물의 혈장 농도를 측정하고, 결과를 전체적으로 기술적으로 및 시토크롬 P450 동종효소 2D6 (CYP2D6) 대사자 그룹에 따라 요약할 것이다.
5.4. CYP2D6 유전자형
유전자형 정보는 환자를 d6-DM의 불량 대사자, 중간 대사자, 광범위한 대사자 또는 초고속 대사자로 분류하는 데 사용된다.
5.5. 안전성 분석
안전성은 다음 측정에 의해 평가될 것이다: AE, 신체 및 신경학적 검사, 활력 징후, 소변 임신 검사, 임상 실험실 평가, 휴지 12-리드 ECG, S-STS, MMSE, 및 ESS.
안전성 분석은 생물학적 매개변수 및 AE에 대한 데이터 요약으로 구성된다. 안전성 분석은 치료별로 도표화될 것이다.
부록 2. 금지된 병용 약물
연구 약물 투여 개시 전에 2주 또는 5 반감기, 중 더 긴 기간 내에, 다음 유형의 약물을 현재 복용 중이거나 복용한 적이 있는 환자는 제외된다.
A. Q 수준을 증가시킬 수 있는 특정 약물 (폐쇄 드레싱 또는 전신 흡수를 증가시키기 위한 기타 기술을 적용하지 않는 한 국소 약물은 제외됨):
B. Q와 함께 투여하면 혈장 농도가 증가할 수 있는 특정 약물:
C. Q에 관련된 약물:
D. 모노아민 산화효소 억제제 (MAOI) (세로토닌 증후군의 위험을 증가시킬 수 있음)
환자는 MAOI를 시작하기 전에 연구 약물 중단 후 최소 14일을 허용해야 한다.
E. DM 또는 Q 혈장 수준을 감소시킬 수 있는 CYP3A4 유도제:
F. 불안 또는 기타 징후의 치료를 위해 처방될 수 있는 특정 약물:
덱스트로메토르판을 함유하는 약제 (일반의약품 [OTC] 및 처방약)
실시예 3
알츠하이머형 치매 환자의 불안 치료에 대한 AVP-786 (중수소화 [d6]-덱스트로메토르판 하이드로브로마이드 [d6-dm]/퀴니딘 설페이트 [Q])의 효능, 안전성 및 내약성을 평가하기 위한 3상, 다기관, 무작위 배정, 이중 맹검, 위약 대조 연구
1. 약어 목록 및 용어의 정의
다음 약어 및 전문 용어가 이 실시예 3에서 사용된다.
2. 서론
2.1. AVP-786
AVP-786은 중추신경계 (CNS) 활성제인 듀덱스트로메토르판 하이드로브로마이드 (d6-DM)와 시토크롬 P450 (CYP) 간 동종효소 2D6 (CYP2D6)을 통한 d6-DM 대사 억제제로 사용되는 퀴니딘 설페이트 (Q)의 조합 생성물이다. d6-DM의 입증된 수용체 약리학은 알츠하이머 유형의 치매 환자에서 불안에 대한 잠재적인 임상적 이점의 기초가 될 수 있다. d6-DM은 글루타메이트 및 모노아민의 조절을 담당하는 수용체에 결합하고, 시그마-1 수용체에도 결합한다; 이러한 상호작용은 CNS 치료제의 핵심이 될 수 있다.
3. 연구 계획
3.1. 전체 연구 설계 및 계획: 설명
이는 12주 치료 기간을 가진 3상, 다기관, 무작위, 이중 맹검, 위약 대조, 순차적 병렬 비교 설계 (SPCD) 연구였다. 치료 기간은 -28일에서 -1일까지 스크리닝, 1일에서 42일까지 단계 1, 및 43일부터 85일까지 2단계로 2개의 6주 단계 (1단계 및 2단계)로 균등하게 분할되었다.
SPCD는 도 1에 예시되어 있다. 1단계에서, 환자는 1주 동안 d6-DM 18 mg/Q 4.9 mg을 함유하는 AVP-786 (AVP-786-18), d6-DM 28 mg/Q 4.9 mg을 함유하는 AVP-786 (AVP-786-28), 또는 위약으로 1:1:2로 무작위 배정되었고, 신경정신병 평가표 (NPI) 불안/공격성 도메인 점수 (≤6 대 > 6), 낙상 위험 평가 (정상/경증 대 중등도/중증), 및 항정신병 약물의 동시 사용 (예 대 아니오)에 의해 계층화된 무작위 배정이다. 2단계에서, 1단계에서 활성 치료 (AVP-786-18 또는 AVP-786-28)로 무작위 배정된 환자는 동일한 치료를 계속 받아야 했다; 1단계에서 위약으로 무작위 배정된 환자들은 AVP-786-18, AVP-786-28, 또는 위약으로 1:1:1로 무작위 배정되었다. 2단계의 무작위 배정은 1단계의 위약 반응 (예 대 아니오)으로 계층화되었으며 모든 환자는 추가로 6주 동안 치료를 받아야 했다. 두 단계에서, 연구 약물 (활성 또는 위약)은 치료 기간 내내 매일 2회 (대략 12시간 간격 아침에 1개 캡슐 및 저녁에 1개 캡슐) 경구 투여되어야 했다. 두 단계 모두에서 활성 치료를 시작한 환자는 무작위 투여량으로 적정되었다.
스크리닝 방문을 포함하여 8개의 예정된 진료소 방문이 계획되었다. 환자들은 스크리닝, 기준선 (1일), 및 8일 (방문 2/1주), 15일 (방문 2.1/2주), 22일 (방문 3/3주), 43일 (방문 4/6주), 64일 (방문 5/9주), 및 85일 (방문 6/12주)에 진료소 방문이 예정되어 있다. 29일 (4주) 및 71일 (10주)에 두 번의 안전성 전화 통화가 예정되었다. 연장 연구에 참여하지 않은 환자의 경우, 연구 약물의 마지막 투여 후 30일에 안전성 전화 통화가 예정되었다.
SPCD는 조사 센터의 환자 및 연구 직원으로부터 맹검으로 유지되어야 했으며, 2단계에 대한 재배정 및 기준도 맹검이었다. 센터는 연구를 12주 치료 기간의 병렬 그룹 연구로 설명하는 가려진 프로토콜을 제공받았다 (재무작위 배정를 제외하고 모든 절차는 맹검 프로토콜에 설명된 대로 수행되어야 함).
정신 약리학 연구에서 종종 언급되는 대규모 위약 반응을 다루기 위해 개발된 SPCD는 각 단계에 대한 효능 분석과 가중 SPCD 분석으로 결합된 단계에 대한 효능 분석을 허용한다. 1단계의 경우 1차 분석은 수정된 치료 의도 (mITT) 집단의 모든 환자를 포함하는 것이었으며, 이는 기준선 후 효능 평가가 적어도 1회인 모든 무작위 환자로 정의되며, 각 활성 치료 그룹 (도 1의 그룹 B 및 C)은 0.05의 알파를 유지하기 위해 계층적 테스트 접근법을 사용하여 위약 (그룹 A)과 비교되었다. 2단계의 경우, 1차 분석은 1단계에서 위약으로 무작위 배정되었고 위약 반응을 나타내지 않은 mITT 환자 (위약 무반응자)만을 포함하는 것이었으며, 각 활성 치료 그룹 (도 1의 그룹 E 및 F)은 0.05의 알파를 유지하기 위해 계층적 테스트 접근 방식을 사용하여 이 하위 그룹 (그룹 D)의 위약과 비교한다. 계층적 테스트는 더 높은 용량 (1단계의 그룹 B 및 2단계의 그룹 E)이 먼저 시험되었다. 귀무가설은 각 용량에 대해 1단계와 2단계에서 AVP-786과 위약 사이에 1차 효능 종점 (코헨-맨스필드 불안 평가표 [CMAI] 총점)의 변화에 차이가 없다는 것이었고, 2단계 중 적어도 1단계에서 치료 효과가 있다는 대립 가설에 대해 시험되었다.
세 번째 비교는 연구의 두 단계에 대해 활성 치료를 받은 환자의 결과를 비교하여 수행되었다 (12주; 도 1의 그룹 B/J 및 C/K). 대 두 단계 모두에서 위약을 받은 환자 (즉, 단계 1 및 2 동안 AVP-786-18 또는 AVP-786-28로 무작위 배정된 환자 대 단계 1 및 2 동안 위약으로 무작위 배정된 환자; 그룹 A, D, 및 G).
3.2. 대조군 선택을 포함한 연구 설계에 대한 논의
무작위, 위약 대조, 이중 맹검, SPCD는 편견의 원인을 줄이기 위해 개발되었다. 위약 치료를 받은 환자들 사이에서 관찰된 잠재적으로 높은 반응은 행동 및 정신 장애 연구에서 약물 개발에 중대한 도전이 될 수 있다. SPCD는 본질적으로 차례로 실행되는 2개의 무작위 시험 (단계)으로 구성된다; 1단계는 무작위 배정된 모든 환자를 포함하고 2단계는 1단계 동안 위약에 대해 무반응이었던 환자를 활성 약물 또는 위약으로 재무작위 배정한다. 1단계 및 2단계의 통합 데이터로 구성된 1차 분석에 위약 무반응자의 데이터를 포함하여 신호 검출이 향상될 것으로 기대한다. SPCD는 특히 정신약리학 연구에서 큰 위약 효과가 있을 수 있는 상황에서 임상적으로 유의미한 효과를 식별하는 연구의 힘을 증가시키기 위해 만들어졌다. 설계, 그 유용성 및 통계적 고려 사항은 이전에 설명되었다.
3.3. 연구 집단의 선택
3.3.1. 포함 기준
시험에 포함하기 위해 환자는 다음 기준을 모두 충족해야 했다:
1. 사전 동의 시점을 기준으로 50 내지 90세의 남성 및 여성.
2. 2011 국립 노화 연구소 - 알츠하이머 협회 (NIA-AA) 작업 그룹 기준에 따른 발병 가능한 알츠하이머병의 진단. 생활 보조 시설 또는 전문 요양원의 외래 환자 또는 거주자.
3. 환자는 스크리닝 당시 및 무작위 배정 전 적어도 2주 동안 임상적으로 유의한, 중등도/심각한 불안이 있었고, 이는 연구자의 의견에 따라 일상생활을 방해하고 이에 대해 처방 약물이 지시되었다.
4. 불안의 진단은 불안에 대한 국제 노인정신병리 협회의 잠정적 정의를 충족해야 했다.
5. 스크리닝 및 기준선에서 4 이상 (중등증)의 전반적인 임상적 심각도 인상 (CGIS)-불안 점수.
6. 스크리닝 및 기준선에서 6 내지 26 (포함)의 미니 정신 상태 검사 (MMSE) 점수.
7. 환자는 안정적인 심장, 폐, 간 및 신장 기능을 가졌다.
8. 환자는 임상적으로 유의미한 소견 없이 ECG (무작위 배정 전 지난달 이내에 획득하고 중앙 ECG 판독기에 의해 평가됨)를 가졌다.
9. 가임 여성인 경우 무작위 배정 전 최소 1개월 동안 의학적으로 허용되는 피임 방법을 시행하고 전체 연구 기간 동안 동일한 방법을 계속해야 했다 (경구 피임약, 호르몬 이식 장치, 호르몬 패치, 자궁 내 장치, 횡격막 및 피임 크림 또는 거품, 살정제가 포함된 콘돔 또는 금욕) 또는 외과적으로 불임이거나 폐경 후이어야 함.
10. 알츠하이머병 치료를 위한 약물 (예를 들어, 도네페질, 리바스티그민, 갈란타민, 메만틴)의 사용은 무작위 배정 전 적어도 3개월 동안 용량이 안정적이었다면 허용되었다.
11. 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRI; 예를 들어, 플루옥세틴, 세르트랄린, 시탈로프람), 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제 (SNRI; 예를 들어, 벤라팍신, 데스벤라팍신, 둘록세틴)와 같은 항우울제의 병용 투여는 무작위 배정 전 적어도 1개월 동안 안정하고 해당 약물에 대한 패키지 삽입 지침 내에 있는 경우 허용되었다. CYP2D6 기질인, 파록세틴은 10 mg/일을 초과하지 않는 경우 허용되었다.
12. 불면증의 야간 치료를 위해 취침 시 최면제 (예를 들어, 에스조피클론, 졸피뎀, 잘레플론, 트라조돈 [최대 50 mg/일])의 병용은 무작위 배정 이전에 적어도 1개월 동안 용량이 안정적이고 연구 내내 안정적으로 계속 유지된다면 허용되었다. 또한, 행동 장애에 대해 속효성 벤조디아제핀 (예를 들어, 미다졸람, 옥사제팜, 저용량 알프라졸람 [최대 0.5 mg/일])의 병용이 허용되었다.
13. 알츠하이머병에 이차적인 불안 치료를 위해 허용된 약물 (예를 들어, 비정형 항정신병제, 항우울제, 부스피론)을 동시에 복용하는 환자는 스크리닝 전 적어도 2주 및 무작위 배정 전 적어도 1개월 동안 안정적인 용량을 유지했다면 적격이었다.
14. 환자는 우울 장애의 현재 및 유의미한 증상을 나타내지 않아야 하고 스크리닝에서 치매의 우울증에 대한 코넬 척도 (CSDD)에서 10 미만 점수를 가져야 했다.
15. 환자는 정신 장애의 진단 및 통계 매뉴얼, 4판, 텍스트 개정에서 정의된 바와 같이, 정신분열병, 분열정동 장애 또는 양극성 장애의 병력 또는 현재 임상 증상이 없어야 했다.
16. 간병인은 연구 과정 동안 금지된 약물을 투여하지 않는 것을 포함하여 연구 절차를 기꺼이 따르고 준수할 수 있어야 했다.
17. 환자/간병인은 연구 참여의 성격과 위험이 완전히 설명된 후 환자/간병인 ICF에 기꺼이 서명하고 사본을 받아야 했다. ICF에 서명할 수 없지만 동의를 제공할 수 있는 환자 또는 환자의 권한 있는 대리인이 참여에 동의한 환자 (동의를 제공할 수 없는 환자의 경우)가 허용되었다.
3.3.2. 배제 기준
다음 중 어느 하나라도 시험에서 제외되는 기준으로 간주하였다:
1. 간병인은 조사자의 의견에 따라 연구 지침을 따르기를 꺼리거나 할 수 없었다.
2. 환자는 주로 비알츠하이머 유형의 치매 (예를 들어, 혈관성 치매, 전두측두엽 치매, 파킨슨병, 물질 유발성 치매)를 앓았다.
3. 알츠하이머병에 이차적이지 않은 불안 증상이 있는 환자 (예를 들어, 통증, 기타 정신 장애 또는 섬망에 이차적).
4. 중증 근무력증 환자 (Q에 대한 금기).
5. 완전한 심장 차단, QTc 연장, 또는 다형성 심실빈맥의 개인 병력이 있는 환자.
심실 박동으로 인한 경우를 제외하고 중앙 검토를 기반으로 남성의 경우 > 450msec 및 여성의 경우 > 470msec인 스크리닝 및 기준선 프리데리시아의 공식에 의한 QTc (QTcF)
중앙 판독기에 의해 평가되고 조사자가 임상적으로 중요하다고 간주하는 조기 심실 수축 (PVC)의 존재
6. 선천적 QT 간격 연장 증후군의 가족력이 있는 환자.
7. DM, Q, 아편제 약물 (코데인 등) 또는 연구 약물의 기타 성분에 대해 알려진 과민증이 있는 환자.
8. 벤조디아제핀 (예를 들어, 로라제팜)에 알레르기 병력이 있는 환자.
9. Q와 공동 투여된 DM을 받은 적이 있는 환자.
10. 기준선 이전에 2주 또는 5 반감기 중 더 긴 기간 내에 허용되지 않는 병용 약물을 복용한 환자.
11. 연구의 안전성 결과의 해석을 혼란스럽게 할 수 있는 임상적으로 유의하거나 불안정한 전신 질환이 공존하는 환자 (예를 들어, 악성 [피부 기저 세포 암종 또는 치료되지 않은 전립선암 제외], 잘 조절되지 않는 당뇨병, 잘 조절되지 않는 고혈압, 불안정한 폐, 신장 또는 간 질환, 불안정한 허혈성 심장 질환, 확장성 심근병증 또는 불안정한 판막 심장 질환). 특정 다른 비전이성 암은 허용될 수 있다. 각 사례는 의료 모니터로 개별적으로 평가되었다.
12. 기준선 이후 30일 이내에 다른 중재 (약물 또는 장치) 임상 연구에 현재 참여 중이거나 참여했던 환자.
13. 기준선 이후 12개월 이내에 기립성 실신의 병력이 있거나 설명할 수 없는 실신의 병력이 있는 환자 (사례별로 평가됨).
14. 지난 1년 이내에 약물 및/또는 알코올 남용의 이력이 있는 환자.
15. 연구자에 의한 임상 평가에 기초하여 연구 동안 높은 급박한 낙상 위험이 있는 것으로 결정된 환자.
16. 시한 자살성 추적 척도 (S-STS)에 기초한 스크리닝 및 기준선에서, 심각한 자살 위험의 증거가 있는 환자 즉, 질문 2 내지 6 또는 11 중 하나의 질문에서 3 또는 4의 점수 또는 질문 1a, 7에서 10 또는 12 중 하나의 질문에서 2 초과의 점수, 또는 조사관의 의견에 따라 심각한 자살 위험이 있는 환자.
3.3.3. 치료 또는 평가에서 환자 제거
환자와 간병인은 구두로 그리고 서면 ICF에서 그들이 달리 자격이 있는 혜택의 손실이나 편견 없이 언제든지 연구를 철회할 권리가 있음을 조언받아야 했다. 조사자 또는 후원자는 병발하는 질병, 이상반응 (AE), 환자의 건강 또는 웰빙에 관한 기타 이유의 경우, 또는 협력 부족, 비준수, 프로토콜 위반 또는 기타 관리상의 이유의 경우 연구에서 환자를 중단시킬 수 있다. 환자가 예정된 방문을 위해 돌아오지 않으면 환자에게 연락하기 위해 모든 노력을 기울여야 했다. 상황에 관계없이 가능하면 환자 결과를 문서화하기 위해 모든 노력을 기울여야 했다. 조사자는 철회 이유에 대해 문의하고, 간병인에게 사용하지 않은 모든 조사용 제품 (IP)을 반환하도록 요청하고, 해결되지 않은 AE에 대해 환자와 후속 조치를 취했다.
또한, 무작위 배정 후 어느 시점에서든 QTcF > 500 msec (심실 박동으로 인한 경우 제외) 또는 QTcF 간격 변화가 투여 전 기준 ECG에서 > 60 msec로 나타난 환자는 연구에서 제외되었다. QTcF 값은 임상적 유의성을 평가하고 기록했다.
연구 완료 전에 철회한 환자는 방문 6 (연구 종료) 평가를 완료하기 위해 진료소로 돌아오도록 요청받았다.
환자가 연구에서 철회하고 향후 정보 공개에 대해 간병인 및/또는 환자의 대리인이 동의를 철회한 경우, 더 이상의 평가를 수행하지 않고 추가 데이터를 수집하지도 않았다. 후원사는 동의 철회 전에 수집된 모든 데이터를 보유하고 계속 사용할 수 있다. 연구에서 탈퇴한 환자는 대체할 계획이 없었다.
3.4. 치료
3.4.1. 투여되는 치료
임상 연구 약물은 경구 투여를 위해 단단하고 인쇄된 불투명한 파란색 젤라틴 캡슐 (크기 3)로 제공되었다. 연구 약물의 각 캡슐은 다음 중 하나를 함유하였다:
3.4.2. 연구 제품(들)의 식별
AVP-786 및 위약의 2가지 용량의 정성적 및 정량적 조성은 표 7에 나열되어 있다.
3.4.3. 치료 그룹에 환자를 할당하는 방법
적격 환자는 무작위 배정되어 1단계 동안 이중 맹검 방식으로 1일 (기준선)에 AVP-786-18 캡슐, AVP-786-28 캡슐, 또는 매칭 위약 캡슐을 받았다. 무작위 배정은 NPI - 불안/공격성 도메인 점수 (≤6 대 > 6), 낙상 위험 평가 (정상/경증 대 중등도/중증), 및 항정신병 약물의 동시 사용 (예 대 아니오)으로 계층화되었다. 차단된 무작위 배정를 사용하여 각 계층에서 치료 균형을 보장했다.
1단계가 끝날 때, 이전에 위약으로 무작위 배정된 환자는 위에서 언급한 바와 같이 이중 맹검 방식으로 2단계 동안 AVP-786-18 캡슐, AVP-786-28 캡슐, 또는 매칭 위약 캡슐을 받도록 다시 무작위 배정되었다.
3.4.4. 연구에서 용량 선택
이 연구를 위해 계획된 AVP-786의 용량은 각각, AVP-786-18 및 AVP-786-28로 지칭되는, d6-DM 18 mg/Q 4.9 mg 및 d6-DM 28 mg/Q 4.9 mg이었다.
이 SPCD에서 이중 맹검 치료의 12주 기간 (6주 + 6주)은 이 설계를 사용하여 최근에 완료된 여러 연구와 유사하다. 3주의 적정 기간이 주어지면, 이전 연구의 데이터를 기반으로 치료 반응을 관찰하기에 충분하다고 여겨지는 각 연구 부문에서 표적 AVP-786 용량에 대한 최소 3주 동안의 노출을 보장하기 위해 6주의 기간이 사용된다. 1단계와 2단계의 12주에 걸쳐 동일한 치료에 배정된 환자의 경우 치료 기간을 통해 반응 기간도 평가할 수 있다.
3.4.5. 각 환자에 대한 투여량 선택 및 시기
1단계와 2단계 모두에서, 연구 약물 (활성 또는 위약)은 치료 기간 동안 (음식에 관계없이) 매일 2회 (약 12시간 간격으로 아침에 1개 캡슐, 저녁에 1개 캡슐씩) 경구 투여되어야 했다. 두 단계 모두에서 활성 치료를 시작한 환자는 다음과 같이 무작위 투여량으로 적정해야 했다:
3.4.6. 선행 및 병용 치료법
환자는 연구 기간 동안 또는 2주 또는 5 반감기 중 더 긴 기간 동안 1일차 투여 시작 전, 프로토콜의 부록 1에 나열된 금지 약물을 복용하는 것이 허용되지 않았다. 각 방문에서, 간병인은 환자가 병용 약물을 복용했는지에 대해 질문받고, 그렇다면, 조사자는 복용한 약물 및 사용 이유를 기록해야 했다. 간병인은 구조 약물 (로라제팜)의 동시 사용을 일기에 기록하도록 지시받았다. P-당단백질 기질 또는 CYP2D6-생성 대사 산물에 의해 작용이 매개되는 전구약물의 병용은 피하거나 필요한 경우 주의 깊게 모니터링해야 한다.
3.4.6.1. 허용된 병용 약물
알츠하이머병 치료용 약물 (예를 들어, 도네페질, 리바스티그민, 갈란타민, 메만틴)은 무작위 배정 전 적어도 3개월 동안 안정적인 용량으로 투여될 때 허용되었다; 이러한 약물의 용량은 연구 내내 변경되지 않은 상태로 유지되었다. 용량 조절이 필요한 경우 새로운 용량과 변경 이유를 기록해야 한다.
알츠하이머병에 이차적인 불안 치료를 위한 약물 (예를 들어, 비정형 항정신병제, 항우울제, 부스피론)의 사용은 환자가 스크리닝 전 적어도 2주 동안 및 무작위 배정 전 적어도 1개월 동안 및 연구 전반에 걸쳐 안정적인 용량을 유지한 경우 허용되었다.
용량이 무작위 배정 전 적어도 1개월 동안 안정적이고 해당 약물에 대한 안내가 패키지 삽입물 내에 있는 경우, SSRI (예를 들어, 플루옥세틴, 세르트랄린, 시탈로프람) 및 SNRI (예를 들어, 벤라팍신, 데스벤라팍신, 둘록세틴)와 같은 항우울제의 동시 사용은 허용되었다. CYP2D6 기질인, 파록세틴은 용량이 10 mg/일을 초과하지 않는 경우 허용되었다. SSRI, SNRI, 및 파록세틴은 AE 관리를 위해 용량 감소가 필요하다고 간주되지 않는 한 연구 전반에 걸쳐 안정적으로 유지되어야 했다.
SSRI 또는 SNRI를 동시에 복용하는 환자는 신 상태 변화, 고혈압, 안절부절, 간대성 근경련, 고열, 반사과다, 발한, 떨림 및 떨림을 포함하는 세로토닌 증후군에 대해 모니터링되었다.
불면증의 야간 치료를 위해 취침 시 최면제 (예를 들어, 에스조피클론, 졸피뎀, 잘레플론, 트라조돈 [최대 50 mg/일])의 병용은 무작위 배정 이전에 적어도 1개월 동안 용량이 안정적이고 연구 내내 안정적으로 계속 유지된다면 허용되었다.
또한, 행동 장애에 대해 속효성 벤조디아제핀 (예를 들어, 미다졸람, 옥사제팜, 저용량 알프라졸람 [최대 0.5 mg/일])의 병용이 허용되었다.
불안의 단기 치료를 위한 로라제팜의 사용을 제외하고 다른 모든 벤조디아제핀은 금지되었다. 연구에 참여하기 전에 로라제팜을 투여받은 환자는 연구에서 허용된 것과 동일한 치료 요법을 받아야 했다 (7일 기간에 최대 1.5 mg/일 및 3일을 초과하지 않아야 함).
3.4.6.2. 불안 증상에 대한 구조 약물
환자는 조사자가 필요하다고 간주하는 경우 불안 증상의 단기 치료를 위한 구조 약물로서 경구 로라제팜을 받을 수 있다. 로라제팜은 최대 1.5 mg/일 용량으로 투여되고 7일 동안 3일을 초과해서는 안 된다. 간병인은 로라제팜의 병용 사용을 일기에 기록해야 했으며 벤조디아제핀에 의한 낙상 위험의 잠재적 증가를 상기시켰다.
3.4.6.3. 금지된 병용 약물
금지 약물의 예시 목록은 프로토콜의 부록 1에 제공되었다. 이들은 케토코나졸, 이트라코나졸, 보리코나졸, 탄산 탈수효소 억제제, 아미오다론, 시메티딘, 딜티아젬, 베라파밀, 프로테아제 억제제 (예를 들어, 사퀴나비르, 리토나비르, 아타자나비르, 인디나비르), 마크로라이드 항생제 (예를 들어, 에리트로마이신, 아지트로마이신, 클라리스로마이신, 디리스로마이신, 록시트로마이신), 삼환계 항우울제 (예를 들어, 이미프라민, 데시프라민, 아미트립틸린, 노르트립틸린), 퀴니딘, 덱스트로메토르판 (일반의약품 및 처방약), 퀴닌, 메플로퀸, 세인트 존스 워트, 하이퍼포린, 리팜피신, 페니토인, 카르바마제핀, 옥스카르바제핀, 페노바비탈, 사이프로테론, 티오리다진, 트리플루오페라진, 클로르프로마진, 프로마진, 페르페나진, 메토트리메프라진 및 플루페나진을 포함하였다.
모노아민 산화효소 억제제 (MAOI)는 연구 전반에 걸쳐 금지되었다. 환자는 MAOI를 시작하기 전에 연구 약물을 중단한 후 적어도 14일을 허용해야 했다.
3.5. 효능 및 안전성 변수
3.5.1. 평가된 효능 및 안전성 측정 및 흐름도
연구 이벤트 일정은 표 9에 나와 있다. 자세한 내용은 프로토콜을 참조하시오.
3.5.1.1. 효능 종점
효능 종점은 불안, 우울증, 인지 기능 장애, 삶의 질 (QOL), 및 간병인 스트레스와 관련된 행동의 변화를 평가하기 위한 검증된 척도 및 설문지를 포함하였다. 통계적 게이트키핑 절차를 1차 (CMAI 총점) 및 주요 2차 효능 종점 (수정된 알츠하이머병 협동 연구-전반적인 임상적 변화 인상 [mADCS-CGIC]-불안 점수)에 적용하여 양측 α = 0.05 유의 수준에서 전체 제1종 오류를 제어했다.
3.5.1.1.1. 1차 효능 평가
1차 효능 종점은 복합 CMAI 점수 (CMAI 총점)에서 기준선에서 6주 (1단계), 6주에서 12주 (2단계), 및 기준선에서 12주 (12주 병렬 그룹)로의 변화였다. CMAI는 노인의 불안한 행동의 발현 빈도를 평가하는 데 사용되었다. 29가지 불안 행동으로 구성되어 있으며 불안의 CMAI 요인으로 알려진, 뚜렷한 불안 증후군으로 분류된다. 이러한 뚜렷한 불안 증후군은 다음을 포함하고: F1-공격적 행동, F2-신체적으로 비공격적 행동, 및 F3-언어적 불안 행동, 2차 효능 종점이다. 3차원 요인 1, 요인 2, 및 요인 3에 대한 점수는 Rabinowitz J, Davidson M, De DPP, Katz I, Brodaty H, Cohen-Mansfield J. Factor analysis of the Cohen-Mansfield Agitation Inventory in three large samples of nursing home patients with dementia and behavioral disturbance. American Journal of Geriatric Psychiatry. 2005;13(11):991-998 및 본원의 다른 곳에서 설명된 요인 구조를 기반하여 유래된다.
29개 항목 각각은 빈도의 7점 척도로 평가되었다 (1 = 전혀 없다, 2 = 일주일에 한 번 미만이지만 여전히 발생, 3 = 일주일에 한두 번, 4 = 일주일에 여러 번, 5 = 하루에 한 번 또는 두 번, 6 = 하루에 여러 번, 7 = 한 시간에 여러 번). 등급은 CMAI의 2주 전 평가를 기반으로 한다; CMAI 점수의 감소는 불안한 행동의 빈도가 개선되었음을 나타낸다. CMAI 총점은 29개 항목에 대한 평점의 합계로 계산되며 범위는 29 내지 203이다.
CMAI는 스크리닝, 1일 (기준선), 및 1단계 동안 1주, 2주, 3주, 6주에 평가되었고 2단계 동안 9주 및 12주에 평가되었다 (표 9); 2단계 기준선은 2단계 재배치 이전의 마지막 CMAI 평가였다.
3.5.1.1.2. 2차 효능 평가
주요 2차 효능 종점은 수정된 알츠하이머병 협력 연구-전반적인 임상적 변화 인상-불안 (mADCS-CGIC-불안), 이는 1일 (기준선), 6주, 및 12주에 평가되었다:
표 9에 표시된 시점에 평가된 추가 2차 효능 종점은 다음을 포함한다:
3.5.1.2. 안전성 종점
평가된 안전성 종점은 치료 응급 이상반응 (TEAE), 임상 실험실 결과, 활력 징후 (혈압 포함), ECG, S-STS, MMSE, 시간 초과 및 이동 (TUG) 검사, 및 엡워스 졸음 척도 (ESS)이다.
3.5.1.2.1. 안전성 평가
3.5.1.2.1.1. 이상반응
간병인은 스크리닝 방문 후 각 진료소 방문 (표 9) 29일 및 71일에 안전성 전화에서 TEAE에 관해 질문받았다. 보고된 모든 TEAE를 평가하고 기록했다. 연구 약물의 마지막 용량을 받은 후 새로 보고된 모든 AE는 30일까지 추적되었다.
각 AE의 심각도는 3점 척도 (경증, 중등도 또는 중증)로 등급이 매겨졌고 전자 사례 보고서 양식 (eCRF)에 표시된 대로 자세히 보고되었다. 연구 약물에 대한 각각의 AE의 관계는 조사자에 의해 관련 없음, 관련 가능성 없음, 관련 가능성 있음 또는 관련됨으로 결정되었다.
3.5.1.2.1.2. 신체 및 신경학적 검사
신체 및 신경학적 검사는 스크리닝 (-28일에서 -1일), 43일 (방문 4), 및 85일 (방문 6)에 수행되었다. 신체 검사는 머리, 눈, 귀, 코, 목, 림프절, 피부, 사지, 호흡기, 위장, 근골격, 심혈관 및 신경계의 평가를 포함하였다. 신경학적 검사는 정신 상태, 뇌신경, 운동 시스템, 반사, 협응, 보행 및 정지, 감각 시스템에 대한 평가를 포함하였다. 신체 및 신경학적 검사는 가능한 한 매번 같은 사람에 의해 수행되었다.
스크리닝에서 임상적으로 유의한 것으로 조사자가 결정한 신체 및 신경학적 검사 이상을 병력으로 기록하였다. 스크리닝 검사로부터의 신체 및 신경학적 검사 소견의 임상적으로 유의한 변화를 AE로 기록하였다.
3.5.1.2.1.3. 임상 실험실 검사
하기 임상 실험실 검사가 표 9에 표시된 시점에서 수행되었다:
소변 임신 검사는 표 9에 표시된 시점에서 가임기 여성에 대해 수행되었다.
가임기가 있는 모든 여성 환자는 연구 약물의 마지막 투여 후 최대 4주 동안 적절한 피임 방법을 사용하도록 지시받았다.
임상적으로 중요한 실험실 검사 결과는 의료 모니터가 요청한 경우 반복이 필요할 수 있다.
3.5.1.2.1.4. 심전도
휴지 12-리드 ECG는 표 9에 표시된 시점에서 수행되었다. 스크리닝에서, ECG는 3회 수행되었다. 기준선 (1일) 및 43일 (방문 4)에서, 2회의 ECG를 수행했다; 하나는 연구 약물 투여 전 및 하나는 투여 후 2 내지 3시간. ECG 장비는 중앙 판독기가 제공했다. ECG 데이터는 연구 센터에서 기록되었으며 일반적인 결과, 심박수 (박동/분), QRS 컴플렉스, 및 PR 및 QTc 간격 (밀리초)을 포함했다. 결과는 중앙 판독기에 의해 24시간 이내에 연구자에게 제공되었다.
3.5.1.2.1.5. 시한 자살성 추적 척도
S-STS는 치료 시 발생하는 자살 생각과 행동을 평가하는 전향적 척도이며 표 9에 표시된 시점에서 평가되었다. 자살 가능성의 존재를 나타내는 S-STS 점수의 모든 변화는 조사자가 평가하고 의료 모니터에 보고했다.
3.5.1.2.1.6. 미니 정신 상태 검사
MMSE는 인지 장애를 선별하는 데 사용되는 간단한 30점 설문지 검사이며 표 9에 표시된 시점에서 평가되었다.
3.5.1.2.1.7. 시간 초과 및 이동 검사
TUG 검사는 개인이 표준 안락의자에서 일어서고, 3미터를 걷고, 회전하고, 의자로 다시 걸어가 앉는 데 걸리는 시간 (초)을 측정한다. 검사는 표 9에 표시된 시점에서 평가되었다.
3.5.1.2.1.8. 엡워스 졸음 척도
ESS는 대부분의 사람이 낮 동안에 참여하는 8가지 상황에 대해 잠이 들 확률을 평가하여 졸음을 측정하는 데 사용되는 8개 항목의 설문지이다. 검사는 표 9에 표시된 시점에서 평가되었다.
3.5.1.3. 약동학 평가
43일 (방문 4) 및 85일 (방문 6)에, 환자는 d6-DM, d6-DM 대사 산물, 및 Q의 혈장 수준 분석을 위해 연구 약물의 아침 투여 후 0 내지 3시간 사이에 혈액 표본을 수집했다. 환자가 연구 약물의 용량을 투여받았을 때 및 채혈 시간을 기록하였다. 혈장 표본을 원심분리에 의해 분리하고 분석 유닛에서 분석될 때까지 -20℃에서 동결시켰다.
3.5.2. 1차 효능 변수(들)
1차 효능 종점 및 평가는 본원은 다른 곳에서 기술되어 있다.
3.5.3. 약물 농도 측정
이 연구에서 수행된 약동학적 평가는 본원의 다른 곳에서 설명된다.
3.6. 데이터 품질 보증
3.6.1. 실험실 데이터
각 개별 현장 검사실은 안전성 분석을 위해 스크리닝 (-28일에서 -1일), 및 방문 3 내지 6 (22일, 43일, 64일, 및 85일)에서 혈액학, 혈액 화학 및 소변 검사 표본을 수집해야 했다. 표본 평가 및 중앙 실험실로의 운송에 대한 지침은 연구가 시작될 때 제공되었다. 혈액 표본은 또한 기준선 (1일)에서의 CYP2D6 유전자형 및 방문 4 및 6 (43일 및 85일)의 PK 분석을 위해 채취해야 했다.
3.7. 프로토콜에서 계획된 통계적 방법 및 표본 크기의 결정
3.7.1.1. 분석 집단
4개의 분석 집단이 있었다: 아래에 정의된, mITT, 치료 의도 (ITT), 안전성, 및 12주 병렬 그룹.
3.7.1.1.1. mITT 집단
mITT 집단은 모든 효능 및 건강 결과 분석에 사용되었다. 연구 설계로 인해, mITT 집단에 포함된 환자는 1단계와 2단계에 대해 별도로 결정되었지만 2단계 그룹은 1단계 그룹의 하위 집합이었다. 환자들은 받은 치료에 관계없이 무작위 배정된 치료 그룹에 포함되었다. mITT 집단은 각 단계에 대해 다음과 같이 정의된다:
3.7.1.1.2. ITT 집단
ITT 집단은 민감도 분석에 사용되었다. 환자들은 받은 치료에 관계없이 무작위 배정된 치료 그룹에 포함되었다. ITT 집단은 다음과 같이 정의되었다:
3.7.1.1.3. 안전성 집단
안전성 집단은 연구 약물을 적어도 1회 투여받은 모든 환자가 포함된다. 안전성 집단은 안전성 데이터의 모든 분석에 사용되었다. 환자는 받은 실제 치료를 기반으로 치료 그룹에 포함되었다.
3.7.1.1.4. 12주 병렬 그룹 집단
12주 병렬 그룹 집단은 두 단계 (단계 1 및 2)에서 동일한 치료에 무작위 배정된 환자 코호트이다. 1단계에서 탈락한 환자를 포함하여 모든 1단계 위약 환자는 무작위 배정되어 2단계에서 치료 그룹으로 지정되었기 때문에, 이 집단은 총 계획 표본 크기 254 (원래 표본 크기 380의 2/3) 및 치료 비율 3:3:2 (활성:활성:위약)인 12주 무작위 병렬 그룹 설계의 그룹과 유사하다.
이 집단은 병렬 그룹 설계 환경에서 AVP-786-28, AVP-786-18, 및 위약을 비교하여 12주 치료에 걸쳐 효능 및 안전성을 평가하는 데 사용하도록 의도되었다. 위약의 치료 세그먼트 A, D, 및 G (도 1); AVP-786-28의 B 및 J (도 1); 및 AVP-786-18의 C 및 K (도 1)로부터의 환자를 포함한다.
3.7.1.2. 효능
3.7.1.2.1. 1차 효능 종점 분석 방법
3.7.1.2.1.1. 1차 분석
1차 효능 분석을 위해 각 단계에서 개별적으로 관찰된 데이터에 대해 가능도 기반 혼합 모델 반복 측정 (MMRM)을 사용하여 치료 효과를 추정했다. 치료 효과 추정치는 1단계에 대해 가중치 0.6 및 2단계에 대해 가중치 0.4의 가중치 테스트 통계에서 결합하였다. 1단계 모델은 치료, 방문, 방문별 치료 상호작용, 기준선 CMAI 총점, 방문별 기준선 상호작용, 기준선 NPI - 불안/공격성 (≤6 대 > 6), 낙상 위험 평가 (정상/경증 대 중등도/중증), 및 항정신병 약물의 동시 사용 (예 대 아니오)에 대한 항을 포함하였다. 2단계 모델은 치료, 방문, 방문별 치료 상호작용, 및 2단계 기준선에 대한 항을 포함하였다. 두 모델에 대해 구조화되지 않은 공분산 행렬이 계획되었다. 수렴 문제가 있는 경우, 1) 차수 1의 자기회귀, 2) 복합 대칭 (CS)의 순서로 구조화되지 않은 이외의 다음 공분산 구조를 사용하고 최적 적합으로 수렴하는 공분산 구조를 1차 분석으로 사용한다. 결측치 임의 가정에서, MMRM은 치료 기간의 치료 효과에 대한 편견 없는 추정치를 제공한다.
모델 추정치 (치료 차이 및 그 95% 신뢰 구간 [CI])은 각 단계에 대해 보고된다.
재무작위 배정 (계층화 변수로서) 및 2단계의 분석을 위해, 1단계의 위약 반응자와 무반응자를 다음과 같이 정의했다:
3.7.1.3. 안전성
기술 통계 및 환자별 목록은 TEAE, 임상 실험실 평가, ECG, 활력 징후, 신체 및 신경학적 검사, S-STS, MMSE, TUG 검사, 및 ESS를 포함하는 안전성 평가를 위해 제공된다. 모든 안전성 분석은 안전성 집단에 대해 완료된다.
일반적으로, 범주형 안전성 분석 (예를 들어, TEAE)은 다음 치료 그룹을 사용하여 표시된다:
1. 위약: 연구의 전체 기간 동안 위약을 받은 환자 (1단계 동안 치료 세그먼트 A의 데이터를 포함하는, SPCD 도식 (도 1)의 치료 세그먼트 D 및 G. 위약/AVP-786에 무작위 배정되었지만 탈락한 환자 1단계의 환자는 이 집단에 포함되지 않음을 주의한다. 대신 해당 데이터가 해당 위약/AVP-786 치료 그룹에 요약되어 있다.
2. AVP-786-28: 연구의 전체 기간 동안 AVP-786-28을 받은 환자 (도 1의 B 및 J.
3. AVP-786-18: 연구의 전체 기간 동안 AVP-786-18을 받은 환자 (도 1의 C 및 K.
4. 위약/AVP-786-28: 위약을 받고 1단계에서 탈락한 환자를 포함하여 1단계 동안 위약 및 2단계 동안 AVP-786-28을 받은 환자 (도 1의 E 및 H). 이 그룹은 위약 (1단계)에서 발생한 데이터 및 AVP-786-28 (2단계)에서 발생한 데이터로 추가로 나뉜다.
5. 위약/AVP-786-18: 위약을 받고 1단계에서 탈락한 환자를 포함하여 1단계 동안 위약 및 2단계 동안 AVP-786-18을 받은 환자 (도 1의 F 및 I). 이 그룹은 위약 (1단계)에서 발생한 데이터 및 AVP-786-18 (2단계)에서 발생한 데이터로 추가로 나뉜다.
6. 모든 위약: 1단계 동안 세그먼트 A의 모든 환자 및 2단계 동안 세그먼트 D 및 G의 모든 환자를 포함하여 연구 중 언제든지 위약을 받은 환자 (도 1). 위약 및 활성 치료를 모두 받은 환자의 경우, 위약 치료 기간의 데이터만 모든 위약 그룹에 포함된다.
7. 모든 AVP-786-28: 1단계 동안 세그먼트 B의 모든 환자 및 2단계 동안 세그먼트 J, E, 및 H의 모든 환자를 포함하여, 연구 중 언제든지 AVP-786-28을 받은 환자 (도 1). 위약 및 AVP-786-28 치료를 모두 받은 환자의 경우, AVP-786-28 치료 기간의 데이터만 모든 AVP-786-28 그룹에 포함된다.
8. 모든 AVP-786-18: 1단계 동안 세그먼트 C의 모든 환자 및 2단계 동안 세그먼트 K, F, 및 I의 모든 환자를 포함하여 연구 중 언제든지 AVP-786-18을 받은 환자 (도 1). 위약 및 AVP-786-18 치료를 모두 받은 환자의 경우, AVP-786-18 치료 기간의 데이터만 모든 AVP-786-18 그룹에 포함된다.
위약, AVP-786-18, 및 AVP-786-28 그룹은 12주 치료 노출을 받은 12주 병렬 그룹 안전성 집단에 대한 안전성 정보를 요약한다. 연구가 12주 병렬 그룹 설계였다면 요약되었을 것이다.
모든 위약, 모든 AVP-786-18, 및 모든 AVP-786-28 그룹은 1단계, 2단계 또는 둘 모두에서 6주 또는 12주 치료 노출 미만의 해당 치료 그룹에 대한 안전성 정보를 요약한다.
정량적 요약 (예를 들어, ECG, 실험실 검사), 위약 및 AVP-786 그룹은 포함되지 않았다.
4.
연구 환자
4.1. 환자의 배치
전체 환자 배치 (모든 환자)
치료에 무작위 배정된 387명의 환자 중 대부분의 환자가 연구를 완료했다 (89.9%). 총 39명의 환자 (10.1%)가 연구를 조기에 중단하였다. 전반적으로 조기 중단에 대해 가장 일반적인 이유는 TEAE (3.9%), 대상자에 의한 철회 (2.1%), 및 부모 또는 보호자에 의한 연구 대상자 철회 (1.6%)였다.
1단계의 환자 배치 (mITT)
1단계에서 치료에 무작위 배정된 387명의 환자 중, 382명의 환자는 적어도 1회의 기준선 후 효능 평가를 받았고 위약, AVP-786-18, 및 AVP-786-28 그룹에서 각각, 191명, 94명, 및 97명의 환자를 포함하여 mITT 집단에 포함되었다 (표 11). 대부분의 환자는 1단계를 완료했다 (364명 [95.3%]). 총 18명 (4.7%)의 환자가 위약, AVP-786-18, 및 AVP-786-28 그룹에서 각각, 9명 (4.7%), 7명 (7.4%), 및 2명 (2.1%)의 환자를 포함하여 1단계를 완료하기 전에 치료를 중단했다. 1단계 중단의 가장 일반적인 이유는 TEAE (전체 2.6%) 때문이었다. AVP-786-18로 치료받은 환자는 위약 (2.1%) 및 AVP-786-28 (1.0%)에 비해 TEAE (5.3%)로 인한 중단 비율이 더 높았다.
2단계의 환자 배치 (mITT)
위약 그룹의 경우, 총 182명의 환자 (95.3%)가 1단계를 완료하고 2단계로 재무작위 배정되었다. 이들 중, 177명의 위약 환자가 2단계 mITT 집단에 포함되었다; 58명, 59명, 및 60명의 환자가 각각, 위약/위약, 위약/AVP-786-18, 및 위약/AVP-786-28 그룹으로 재무작위 배정되었다 (표 11). 위약/위약, 위약/AVP-786-18, 및 위약/AVP-786-28 그룹에서 각각, 2명 (3.4%), 0명, 및 5명 (8.3%)의 환자를 포함하여 총 7명의 환자가 2단계를 완료하기 전에 중단되었다.
2단계 mITT 집단에 포함된 177명의 위약 환자 중, 125명의 위약 무반응자가 있었다; 40명, 41명 및 44명의 환자를 각각, 위약/위약, 위약/AVP-786-18, 및 위약/AVP-786-28 그룹으로 재무작위 배정하였다 (표 11). 위약/위약, 위약/AVP-786-18, 및 위약/AVP-786-28 그룹에서 각각, 2명 (5.0%), 0명, 및 4명 (9.1%)의 환자를 포함하여 총 6명의 환자가 2단계를 완료하기 전에 중단되었다.
2단계 mITT 집단에 포함된 177명의 위약 환자 중, 52명의 위약 반응자가 있었다; 18명, 18명 및 16명의 환자를 각각 위약/위약, 위약/AVP-786-18, 및 위약/AVP-786-28 그룹으로 재무작위 배정했다 (표 11). 1명의 환자가 2단계를 완료하기 전에 중단했다 (위약/AVP-786-28 그룹에서 6.3%).
12주 병렬 그룹에 대한 환자 배치 (mITT)
총 253명의 환자는 위약, AVP-786-18, 및 AVP-786-28 그룹에서 각각, 62명, 94명, 및 97명의 환자를 포함하여 연구의 전체 기간 동안 (12주 병렬 그룹) 동일한 치료를 받았다. 위약, AVP-786-18, 및 AVP-786-28 그룹에서 각각, 6 (9.7%), 8 (8.5%), 및 5명의 (5.2%) 환자를 포함하여 총 19명 (7.5%)의 환자가 연구를 완료하기 전에 중단했다. TEAE로 인한 중단은 전체 중단의 가장 일반적인 이유였다 (3.6%); AVP-786-18로 치료받은 환자는 위약 (3.2%) 및 AVP-786-28 (1.0%)에 비해 TEAE (6.4%)로 인한 중단 비율이 더 높았다.
5.
효능 평가
5.1. 분석되는 데이터 세트
분석 세트는 표 14에 요약되어 있다. 1단계의 경우, 모든 387명의 무작위 배정된 환자는 ITT 집단에 포함되고, 382명의 무작위 배정된 환자는 mITT 집단에 포함되었다. 총 5명의 환자가 mITT 집단에서 제외되었는데, 이는 모두 기준선 후 효능 평가의 부족으로 인해 발생했다 (각각, 위약 및 AVP-786-18로 무작위 배정된 3명 및 2명의 환자). AVP-786-28에 무작위 배정된 환자는 mITT 집단에서 제외되지 않았다.
12주 병렬 그룹 (전체 연구 기간 동안 동일한 치료를 받은 환자)의 경우, 253명의 무작위 배정된 환자가 mITT 집단에 포함되었다. 총 255명의 무작위 배정된 환자가 안전성 집단에 포함되었다.
효능 결과에 대한 논의를 위해 그룹은 다음과 같이 명명된다:
- 위약: 1단계에서 위약으로 무작위 배정되고 mITT 집단에 포함된 모든 환자 (도 1의 A; N = 191)
- AVP-786-18: 1단계에 대해 AVP-786-18로 무작위 배정되고 mITT 집단에 포함된 모든 환자 (도 1의 C; N = 94)
- AVP-786-28: 1단계에 대해 AVP-786-28로 무작위 배정되고 mITT 집단에 포함된 모든 환자 (도 1의 B; N = 97)
- 위약/위약: 2단계에 대해 위약으로 무작위 배정되고 mITT 집단에 포함된 위약 무반응자 (도 1 D; N = 40)
- 위약/AVP-786-18: 2단계에 대해 AVP-786-18로 무작위 배정되고 mITT 집단에 포함된 위약 무반응자 (도 1의 F; N = 41)
- 위약/AVP-786-28: 2단계에 대해 AVP-786-28로 무작위 배정되고 mITT 집단에 포함된 위약 무반응자 (도 1의 E; N = 44)
- 위약: 연구의 전체 기간 동안 위약에 무작위 배정되고 mITT 집단에 포함된 모든 환자 (도 1의 A/D/G; N = 62)
- AVP-786-18: 연구의 전체 기간 동안 AVP-786-18로 무작위 배정되고 mITT 집단에 포함된 모든 환자 (도 1의 C/K; N = 94)
- AVP-786-28: 연구의 전체 기간 동안 AVP-786-28로 무작위 배정되고 mITT 집단에 포함된 모든 환자 (도 1의 B/J; N = 97)
5.2. 인구 통계 및 다른 기준선 특징
인구통계학적 및 기준선 특성은 표 15에 1단계 mITT 집단에 대해 요약되어 있다. 일반적으로, 그룹은 성별 (전체적으로 여성 55.8%), 인종 (백인 91.9%, 및 흑인 6.3%), 민족 (34.8%는 히스패닉 또는 라틴계), 및 연령 (전체 중앙값 76세)과 관련하여 균형을 이루었다. 더 높은 비율의 AVP-786-18 그룹의 환자 (16.0%)가 위약 (7.3%) 또는 AVP-786-28 (9.3%) 그룹에서 보다 65세 미만이었다.
1단계의 mITT 환자 및 2단계의 위약 무반응자에 대한 기준선 효능 평가의 평균 점수는 각각, 표 16 및 표 17에 나타낸다.
기준선 (1단계)에서 평균 (표준 편차 [SD]) CMAI 총점은 치료 그룹 간에 유사했다 (표 16). 모든 환자의 평균 (SD) CMAI 총점은 73.0 (22.75)였다. 각각의 하위점수 (F1-공격적 행동, F2-신체적으로 비공격적 행동, 및 F3-언어적 불안 행동)에 대한 기준선 평균도 3개 그룹 모두에서 유사했다. NPI 총점, NPI-불안/공격성 도메인 점수, 및 CGIS-불안 점수에 대한 기준선 평균도 그룹 간에 유사했다.
위약 무반응자에 대한 2단계 기준선의 평균 (SD) CMAI 총점은 치료 그룹 간에 유사했다 (66.7 [21.54]; 표 17; 하위점수 (F1-공격적 행동, F2-신체적으로 비공격적 행동, 및 F3-언어적 불안 행동)에 대한 평균도 3개 그룹 모두에서 유사했고, NPI 총점, NPI-불안/공격성 도메인 점수, 및 CGIS-불안 점수 기준선 평균에서도 같았다.
12주 병렬 그룹에서, 기준선 효능 측정이 또한 그룹 간에 유사했다.
기준선에서, 82.1%의 환자는 알츠하이머병 치료를 위해 적어도 1개의 약물을 복용하고 있었고 43.7%의 환자는 불안을 치료하기 위해 적어도 1개의 약물을 복용하고 있었다. 기준선에서 알츠하이머병이나 불안을 치료하기 위해 사용하는 약물 유형에서 치료 그룹 간에 중요한 차이가 없는 것으로 나타났다.
5.3. 개별 환자 데이터의 효능 결과 및 표
5.3.1. 효능 분석
다음 섹션은 1차 (CMAI 총점) 및 2차 효능 종점의 분석 결과를 제시한다. 1차 및 주요 2차 효능 종점의 분석 및 해석에 대한 게이트키핑 절차의 영향은 아래에 간략하게 설명되어 있다.
통계적 게이트키핑 절차
본원의 다른 곳에서 설명된 바와 같이, 통계적 게이트키핑 절차를 사용하여 1차 효능 종점 (CMAI 총점) 및 주요 2차 효능 종점 (mADCS-CGIC-불안 점수) 모두에 대한 제1종 오류율 (FWE)을 제어했다. 이 필수 게이트키핑 절차의 일부로, 다음과 같은 단계적 방식으로 수행되어야 하는 효능 종점 및 AVP-786 용량 (AVP-786-18 또는 AVP-786-28 대 위약)을 기반으로 하는 4개의 고정된 순차적 치료 비교가 있었다:
1. CMAI 총점 - AVP-786-28 대 위약
2. mADCS-CGIC-불안 점수 - AVP-786-28 대 위약
3. CMAI 총점 - AVP-786-18 대 위약
4. mADCS-CGIC-불안 점수 - AVP-786-18 대 위약
예를 들어, 순서의 첫 번째 치료 비교 (CMAI 총점 - AVP-786-28 대 위약)가 통계적 유의성을 달성하지 못한 경우 (p < 0.05), 계층 구조의 모든 후속 비교는 이들의 명목 p-값에 관계없이 유의하지 않은 것으로 간주되었다.
게이트키핑 절차 결과
게이트키핑 절차의 결과에 따라, 순서의 첫 번째 비교 (CMAI 총점 - AVP-786-28 대 위약)는 통계적 유의성을 달성하지 못했다 (p = 0.208; 표 21); mADCS-CGIC-불안 점수에 대한 두 번째 비교, AVP-786-28 대 위약도 마찬가지였다 (p = 0.097). AVP-786의 두 용량 모두 FWE α = 0.05 수준에 기반한 CMAI 총점 또는 mADCS-CGIC-불안 점수의 위약과 유의한 차이를 나타내지 않았지만, 이러한 비교는 명목 α = 0.05 수준에서 AVP-786-18 용량에 대해 유의했다 (각각, p = 0.008 및 p = 0.012).
다른 2차 효능 종점 및 하위 그룹 분석은 게이트키핑 절차의 영향을 받지 않는다. 미리 지정된 명목 양측 α = 0.05 유의 수준에서 비교가 수행되고 보고된다.
5.3.1.1. 1차 효능 종점
1차 효능 종점은 SPCD 분석을 사용한 CMAI 총점의 기준선에서 6주 (1단계) 및 6주에서 12주 (2단계)로의 변화이다. 이 1차 효능 종점에 대한 분석은 다음이 포함되며 후속 섹션에 설명되어 있다:
5.3.1.1.1. SPCD: 1단계 및 2단계 (위약 무반응자)
1차 효능 종점은 AVP-786-18 및 AVP-786-28 대 위약에 대한 CMAI 총점의 기준선으로부터의 변화의 SPCD 분석이다 (표 22a, 표 21).
SPCD 분석에서, AVP-786-18로 치료받은 환자는 위약과 비교하여 평균 CMAI 총점에서 더 큰 개선을 보였다 (명목 수준에서 유의함, p = 0.008) (표 21). 위약과 비교하여 AVP-786-28로 치료받은 환자의 경우, p-값은 유의하지 않았다 (p = 0.208).
병렬 그룹 설계를 모방한 1단계에서, AVP-786-18로 치료받은 환자는 위약과 비교하여 평균 CMAI 총점에서 더 큰 개선을 보였고 (치료 차이 [CI]: -4.0 [-7.4 내지 -0.6]), 이는 명목상 유의한 수준이었다 (p = 0.021). 위약과 비교하여 AVP-786-28로 치료받은 환자에 대한 치료 차이 (CI)는 -0.6 (-3.9 내지 2.7)였고 p = 0.731이었다.
위약 도입 (1단계)이 있는 병렬 그룹 설계를 모방한 2단계에서, AVP-786-18 및 AVP-786-28로 치료받은 환자는 위약과 비교하여 평균 CMAI 총점에서 더 큰 개선을 보였고 (치료 차이 [CI]: (-3.5 [-8.4 내지 1.4] 및 -3.6 [각각, -8.4 내지 1.3]), 명목 수준에서 유의한 수준에 도달하지 않았다 (각각, p = 0.157 및 p = 0.150).
5.3.1.1.2. 12주 병렬 그룹
평균 CMAI 총점에서 기준선으로부터의 변화는 12주 병렬 그룹에 대해 표 22 및 표 22b에서 제시되어 있다. AVP-786-18로 치료받은 환자는 위약과 비교하여 평균 CMAI 총점에서 더 큰 개선을 보였다 (치료 차이 [CI]: -4.9 [-9.6 내지 -0.2]), 이는 명목상 유의한 수준이었다 (p = 0.042). 위약과 비교하여 AVP-786-28로 치료받은 환자에 대해 치료 차이 (CI)는 -1.4 (-6.0 내지 3.2)였고 p = 0.555였다.
다양한 시점에서 평균 CMAI 총점의 기준선으로부터의 변화는 아래 표 22a 및 22b에 나와 있다:
5.3.1.1.3. 민감도 분석
다양한 통계적 분석 방법 (SUR 방법 및 SPCD OLS ANCOVA [LOCF 및 WOCF + LOCF] 및 MNAR 추론이 포함된 SPCD MMRM)을 사용한 1차 효능 종점에 대한 민감도 분석은 1차 분석의 발견을 확증했다; AVP-786-18을 지지하는 치료 그룹 AVP-786-18과 위약 사이 유의한 차이는 SUR 방법 (p = 0.006), SPCD OLS ANCOVA - LOCF (p = 0.007), SPCD OLS ANCOVA - WOCF + LOCF (p = 0.007), 및 ITT 집단을 사용한 MMRM SPCD (p = 0.008)를 사용하여 관찰되었다. 결과의 요약은 표 23에 제공된다.
5.3.1.2. CMAI 하위척도
CMAI 하위척도 F1-공격적 행동, F2-신체적으로 비공격적 행동, 및 F3-언어적 불안 행동은 SPCD 분석에 대해 표 24 및 12주 병렬 그룹에 대해 표 25에 요약되어 있으며, 하위 척도는 아래에서 개별적으로 논의된다.
다양한 시점에서 평균 CMAI 공격적 행동 점수, CMAI 비공격적인 행동 점수, 및 CMAI 언어적 불안 점수의 기준선으로부터 변화를 하기 표 24a-24f에 나타낸다:
CMAI F1-공격적 행동
SPCD 분석에서, AVP-786-18로 치료받은 환자는 위약과 비교하여 평균 CMAI F1-공격적 행동 점수에서 더 큰 개선을 보였다 (명목 수준에서 유의함, p = 0.018; 상기, 표 24, 상기, 표 24a). 위약과 비교하여 AVP-786-28로 치료받은 환자의 경우, p-값은 명목 수준에서 유의하지 않았다 (p = 0.292).
1단계에서, AVP-786-18로 치료받은 환자는 위약과 비교하여 평균 CMAI F1-공격적 행동 점수에서 더 큰 변화를 보였고 (치료 차이 [CI]: -1.2 [-2.4 내지 -0.0]), 이는 명목상 유의한 수준이었다 (p = 0.047). 위약과 비교하여 AVP-786-28로 치료받은 환자의 경우 치료 차이 (CI)는 -0.2 (-1.4 내지 1.0)였으며 p = 0.731이었다 (상기, 표 24).
2단계에서, 위약과 비교하여 AVP-786-18 및 AVP-786-28로 치료받은 환자는 평균 CMAI F1-공격적 행동 점수에서 더 큰 변화를 보였고 (치료 차이 [CI]: (각각, -1.5 [-3.7 내지 0.6] 및 -1.2 [-3.3 내지 1.0]; 상기 표 24), 명목 수준에서 유의한 수준에 도달하지 않았다 (각각, p = 0.158 및 p = 0.280).
평균 CMAI F1-공격적 행동 점수에서 기준선으로부터의 변화는 12주 병렬 그룹에 대해 상기, 표 24b, 및 표 25에 제시되어 있다. 위약 대비 AVP-786-18 및 AVP-786-28로 치료받은 환자에 대해 치료 차이 (CI)는 각각, -1.5 (-3.3 내지 0.4) 및 -0.4 (-2.2 내지 1.4)였고 p = 0.117 및 p = 0.646이었다.
CMAI F2-신체적으로 비공격적 행동
SPCD 분석에서, AVP-786-18로 치료받은 환자는 위약과 비교하여 평균 CMAI F2-신체적으로 비공격적인 행동 점수에서 더 큰 변화를 보였고 (명목 수준에서 유의함, p = 0.017; 상기, 표 24, 상기, 표 24c). 위약과 비교하여 AVP-786-28로 치료받은 환자의 경우, p-값은 명목 수준에서 유의하지 않았다 (p = 0.062).
1단계에서, AVP-786-18로 치료받은 환자는 위약과 비교하여 평균 CMAI F2-신체적으로 비공격적인 행동 점수에서 더 큰 변화를 보였고 (치료 차이 [CI]: -1.6 [-2.9 내지 -0.4]), 이는 명목상 유의한 수준이었다 (p = 0.011). 위약과 비교하여 AVP-786-28로 치료받은 환자에 대해 치료 차이 (CI)는 -0.4 (-1.6 내지 0.8)였고, p = 0.511이었다.
2단계에서, AVP-786-18 및 AVP-786-28로 치료받은 환자는 위약과 비교하여 평균 CMAI F2-신체적으로 비공격적인 행동 점수에서 더 큰 변화를 보였고 (치료 차이 [CI]: 각각, (-0.6 [-2.3 내지 1.1] 및 -1.7 [-3.4 내지 -0.1]); 차이는 AVP-786-18 (p = 0.475)에 대해 유의한 명목 수준에 도달하지 않았지만 AVP-786-28 (p = 0.043)에 대해 유의하였다.
평균 CMAI F2-신체적으로 비공격적인 행동 점수에서 기준선으로부터의 변화는 12주 병렬 그룹에 대해 상기, 표 24d, 및 표 25에 제시되어 있다. AVP-786-18로 치료받은 환자는 위약과 비교하여 평균 CMAI F2-신체적으로 비공격적인 행동 점수에서 더 큰 개선을 보였고 (치료 차이 [CI]: -2.5 [-4.2 내지 -0.8]), 이는 명목상 유의한 수준이었다 (p = 0.003). 위약과 비교하여 AVP-786-28로 치료받은 환자에 대해 치료 차이 (CI)는 -1.2 (-2.9 내지 0.4)였고, p = 0.147이었다 (표 25).
CMAI F3-언어적 불안 행동
SPCD 분석에서, AVP-786-18로 치료받은 환자는 위약과 비교하여 평균 CMAI F3-언어적 불안 행동 점수에서 더 큰 변화를 보였다 (명목 수준에서 유의함, p = 0.044; 상기 표 24e, 및 표 24). 위약과 비교하여 AVP-786-28로 치료받은 환자의 경우, p-값은 명목 수준에서 유의하지 않았다 (p = 0.476).
1단계에서, AVP-786-18로 치료받은 환자는 위약과 비교하여 평균 CMAI F3-언어적 불안 행동 점수에서 더 큰 변화를 보였고 (치료 차이 [CI]: -0.8 [-1.8 내지 0.3]), 명목 수준에서 유의한 수준에 도달하지 않았다 (p = 0.145). 위약과 비교하여 AVP-786-28로 치료받은 환자에 대해 치료 차이 (CI)는 -0.3 (-1.3 내지 0.7)였고 p = 0.571이었다 (표 24).
2단계에서, AVP-786-18로 치료받은 환자는 위약과 비교하여 평균 CMAI F3-언어적 불안 행동 점수에서 더 큰 변화를 보였고 (치료 차이 [CI]: -1.2 [-2.9 내지 0.5]), 명목 수준에서 유의한 수준에 도달하지 않았다 (p = 0.165; 표 24). 위약과 비교하여 AVP-786-28로 치료받은 환자에 대해 치료 차이 (CI)는 -0.4 (-2.0 내지 1.3)였고 p = 0.657이었다.
평균 CMAI F3-언어적 불안 행동 점수에서 기준선으로부터의 변화는 12주 병렬 그룹에 대해 상기 표 24f, 및 표 25에 제시되어 있다. 위약 대비 AVP-786-18 및 AVP-786-28로 치료받은 환자에 대해 치료 차이 (CI)는 각각, -0.5 (-2.0 내지 1.0) 및 0.1 (-1.4 내지 1.6)였고, p = 0.549 및 p = 0.915였다.
5.3.1.3. 추가 CMAI 분석
CMAI 총점은 또한 반응 기준을 충족하는 환자의 비율에 대해 분석되었으며, 반응 기준은 기준선과 비교하여 CMAI 총점의 30% 또는 50% 개선으로 정의되었다. 전체 SPCD 분석, 개별 단계 또는 12주 병렬 그룹 분석에서 응답 기준을 사용하여 응답률에서 그룹 간 유의한 차이는 없었다.
불안 상태는 "불안"으로 채점된 임의의 하나의 CMAI 요인 (F1-공격적 행동, F2-신체적으로 비공격적 행동, 또는 F3-언어적 불안 행동)의 존재로 정의되었다. 1단계 말기에, 위약과 비교하여 유의하게 낮은 비율의 AVP-786-18로 치료받은 환자가 불안한 상태에 대한 기준을 충족하였다 (각각, 80.4% 및 92.6%; p = 0.0029). 유사한 비율의 AVP-786-28 및 위약으로 치료받은 환자가 불안한 상태에 대한 기준을 충족하였다 (각각, 90.7% 및 92.6%; p = 0.2416). 2단계 말기에, 위약과 비교하여 낮은 비율의 AVP-786-28로 치료받은 환자가 불안한 상태에 대한 기준을 충족하였고 (각각, 86.4% 및 95.0%), 유의한 수준에 도달하지 못했다 (p = 0.6158). 유사한 비율의 AVP-786-18 및 위약으로 치료받은 환자가 불안한 상태에 대한 기준을 충족하였다 (각각, 95.1% 및 95.0%; p = 1.000). 전체 SPCD 1 자유도 p-값은 희박한 셀 수로 인해 계산할 수 없다.
12주 병렬 그룹에 대한 불안 상태가 계산되었다. 12주에서, 위약과 비교하여 낮은 비율의 AVP-786-18 및 AVP-786-28로 치료받은 환자가 불안한 상태에 대한 기준을 충족하였다 (각각 87.2%, 91.3%, 및 94.7%). p-값은 일반 추정 방정식 모델이 수렴하지 않아 계산할 수 없다.
5.3.1.4. 2차 효능 종점
5.3.1.4.1. mADCS-CGIC-불안 점수
5.3.1.4.1.1. 1단계 및 2단계 (위약 무반응자)
주요 2차 효능 종점은 AVP-786-18 및 AVP-786-28 대 위약에 대한 mADCS-CGIC-불안 점수의 SPCD 분석이다 (표 26).
SPCD 분석에서, AVP-786-18로 치료받은 환자는 위약과 비교하여 평균 mADCS-CGIC-불안 점수에서 더 큰 개선을 보였다 (명목 수준에서 유의함, p = 0.012). 위약과 비교하여 AVP-786-28로 치료받은 환자의 경우, p-값은 명목 수준에서 유의하지 않았다 (p = 0.097).
1단계에서, 위약과 비교하여 AVP-786-18 및 AVP-786-28로 치료받은 환자의 평균 mADCS-CGIC-불안 점수의 치료 차이 (CI)는 유의하게 다르지 않았다 (각각, p = 0.331 및 p = 0.400).
2단계에서, AVP-786-18로 치료받은 환자는 위약과 비교하여 평균 mADCS-CGIC-불안 점수에서 더 큰 개선을 보였고 (치료 차이 [CI]: -0.6 [-1.1 내지 -0.1), 이는 명목상 유의한 수준이었다 (p=0.014). 위약과 비교하여 AVP-786-28로 치료받은 환자에 대해 치료 차이 (CI)는 -0.4 (-0.9 내지 0.1)였고, p=0.145였다.
mADCS-CGIC-불안 점수에 대해 반응은 현저하거나 중간 정도의 개선으로 정의되었고 계산되었다. SPCD 분석에서, p-값은 AVP-786의 두 용량에 대한 명목 수준에서 유의하지 않았다 (위약과 비교하여 AVP-786-18 및 위약과 비교하여 AVP-786-28에 대해 각각, p = 0.3679 및 p = 0.0797). 1단계에서, 유사한 비율의 위약, AVP-786-18, 및 AVP-786-28로 치료받은 환자는 mADCS-CGIC-불안 점수 (각각, 19.6%, 23.3%, 및 24.0%)에서 현저하거나 중간 정도의 개선을 보였고, p-값은 위약과 비교하여 AVP-786-18 및 위약과 비교하여 AVP-786-28에 대해 각각, 0.4705 및 0.3922였다. 2단계에서, 위약과 비교하여 높은 비율의 AVP-786-18 및 AVP-786-28로 치료받은 환자가 mADCS-CGIC-불안 점수에서 현저하거나 중등도의 개선을 보였으나 (각각, 17.5%, 21.4%, 및 7.5%), 유의한 수준에 도달하지 못했다 (각각, p = 0.3109 및 p = 0.1172).
5.3.1.4.1.2. 12주 병렬 그룹
12주차에 평균 mADCS-CGIC-불안 점수에서 기준선으로부터의 변화는 12주 병렬 그룹에 대해 표 27에 제시되어 있다. 위약과 비교하여 AVP-786-18 및 AVP-786-28로 치료받은 환자에 대해 치료 차이 (CI)는 각각, -0.3 (-0.7 내지 0.1) 및 -0.3 (-0.7 내지 0.1)였다 (각각, p = 0.172 및 p = 0.191).
mADCS-CGIC-불안 점수에 대해 응답을 계산했다. 위약과 비교하여 높은 비율의 AVP-786-18 및 AVP-786-28로 치료받은 환자가 mADCS-CGIC-불안 점수에서 현저하거나 중등도의 개선을 보였으나 (각각, 41.4%, 38.0%, 및 32.8%); 차이는 유의한 수준에 도달하지 않았다 (각각, p = 0.3660 및 p = 0.5090).
5.3.1.4.2. NPI 도메인 및 총점
종점으로 미리 식별된 NPI 도메인, 불안/공격성 (도메인 점수 및 간병인 고통 점수), 이상 운동 행동 (도메인 점수), 및 과민성/불안정성 (도메인 점수) 및 NPI 총점은 SPCD 분석에 대해 표 28에 12주 병렬 그룹에 대해 표 29에 요약되어 있고, 이러한 결과는 표 29a 및 29b에 표시된 추가 데이터와 함께 아래에서 개별적으로 논의된다. 다른 NPI 종점은 하기에 설명되어 있다.
NPI - 불안/공격성 도메인 점수 및 간병인 고통 점수
위약 대비 AVP-786-18에 대한 NPI-불안/공격성 도메인 점수에 대한 전체 SPCD p-값은 0.695였고, 위약 대비 AVP-786-28의 경우 0.904였다 (하기 표 29a 참조).
위약 대비 AVP-786-18에 대한 NPI-불안/공격성 간병인 고통 점수에 대한 전체 SPCD p-값은 0.386였고, 위약 대비 AVP-786-28의 경우 0.250였다 (표 28).
12주 병렬 그룹의 경우, 위약 대비 AVP-786-18 및 AVP-786-28로 치료받은 환자에 대한 NPI-불안/공격성 도메인 점수에 대해 치료 차이 (CI)는 각각, -0.5 (-1.5 내지 0.5) 및 -0.6 (-1.6 내지 0.4)였고, p = 0.298 및 p = 0.214였다 (하기 표 29b 참조). NPI-불안/공격성 간병인 고통 점수의 경우, 12주차에 그룹 간 유의한 차이가 없었다 (표 29).
NPI-불안/공격성 응답자 비율은 기준선에서 30% 개선된 환자로 정의된 응답자와 별도로 기준선에서 50% 개선된 환자로 정의된 응답자로 요약되었다. 전체 SPCD 분석, 개별 단계 또는 12주 병렬 그룹 분석에서 응답 기준을 사용하여 응답률에서 그룹 간 유의한 차이는 없었다.
다양한 시점에서 NPI 불안/공격성 도메인 점수의 기준선으로부터의 변화는 하기 표 29a 및 29b에 나타낸다:
NPI - 이상 운동 행동 도메인 점수
위약 대비 AVP-786-18에 대한 NPI-이상 운동 행동 도메인 점수에 대한 전체 SPCD p-값은 0.829였고, 위약 대비 AVP-786-28의 경우 0.052였다 (표 28).
12주 병렬 그룹의 경우, 위약 대비 AVP-786-18 및 AVP-786-28로 치료받은 환자에 대해 치료 차이 (CI)는 각각, -0.5 (-1.6 내지 0.5) 및 0.0 (-1.0 내지 1.0)였고, p = 0.307 및 p = 0.951였다 (표 29).
NPI - 과민성/불안정성 도메인 점수
AVP-786-18로 치료받은 환자는 전체 SPCD 분석을 기반으로 위약 그룹과 비교하여 NPI-과민성/불안정성 도메인 점수에서 유의하게 (p = 0.015) 더 큰 개선을 보였다 (표 28). 위약 대비 AVP-786-28에 대한 전체 SPCD p-값은 유의하지 않았다 (p = 0.163).
12주 병렬 그룹의 경우, 위약 대비 AVP-786-18 및 AVP-786-28로 치료받은 환자에 대해 치료 차이 (CI)는 각각, -0.7 (-1.8 내지 0.3) 및 -0.4 (-1.4 내지 0.6)였고, p = 0.151 및 p = 0.405였다 (표 29).
NPI 총점
위약 대비 AVP-786-18에 대한 NPI 총점에 대한 전체 SPCD p-값은 0.133였고, 위약 대비 AVP-786-28의 경우 0.829였다 (표 28).
12주 병렬 그룹의 경우, AVP-786-18 및 AVP-786-28로 치료받은 환자는 위약 그룹과 비교하여 NPI 총점에서 유의하게 (각각, p = 0.013 및 p = 0.046) 더 큰 개선을 보였다 (치료 차이 [CI]는 각각, 위약 대비 AVP-786-18 위약 대비 및 위약 대비 AVP-786-28에 대해 -6.6 [-11.7 내지 -1.4] 및 -5.2 [-10.3 내지 -0.1]; 표 29).
5.3.1.4.3. NPI: 기타 도메인
모든 NPI 도메인 점수는 본원 다른 곳의 표에 요약되어 있다. 위약 대비 AVP-786에 유리한 치료 차이는 다음을 포함한다:
1. NPI-망상 도메인 점수, AVP-786-18, 12주 병렬 그룹: p = 0.038
2. NPI-불안 도메인 점수, AVP-786-18, 12주 병렬 그룹: p = 0.019
3. NPI-불안 간병인 고통 점수, AVP-786-18, SPCD 및 12주 병렬 그룹: 각각, p = 0.006 및 p = 0.042
4. NPI-무감정/무관심 도메인 점수, AVP-786-28, 12주 병렬 그룹: p = 0.031
5. NPI-과민성/불안정성 간병인 고통 점수, AVP-786-18, SPCD: p = 0.018
6. NPI-이상 운동 행동 간병인 고통 점수, AVP-786-28, SPCD: p = 0.015
7. NPI 4A 도메인 점수, AVP-786-18, 12주 병렬 그룹: p = 0.042
5.3.1.4.4. CGIS - 불안 점수
기준선으로부터 CGIS-불안 점수의 평균 변화 (표 30)는 위약 대비 AVP-786-18에 대한 전체 SPCD 분석에서 유의했지만 (p = 0.049), 위약 대비 AVP-786-28에 대해서는 그렇지 않았다 (p = 0.075).
12주 병렬 그룹의 경우, 12주차의 평균 차이는 AVP-786 치료 그룹 모두에 대해 위약보다 유의하게 크지 않았다.
5.3.1.4.5. ADCS-CGIC-전체 점수
ADCS-CGIC-전체 점수에 대한 전체 SPCD p-값은 위약 대비 AVP-786-18에 대해 0.063였고 위약 대비 AVP-786-28에 대해 0.115였다 (표 31).
12주 병렬 그룹의 경우, 12주차에 그룹 간 차이는 위약과 비교하여 AVP-786 치료 그룹 모두에서 유의하지 않았다.
5.3.1.4.6. PGIC 점수
PGIC 점수에 대한 전체 SPCD p-값은 위약 대비 AVP-786-18에 대해 유의했지만 (p = 0.003), 표 32에 나타낸 바와 같이 AVP-786-28 대 위약에 대해서는 유의하지 않았다 (p = 0.073).
12주 병렬 그룹의 경우, 12주차에 그룹 간 차이는 위약과 비교하여 AVP-786 치료 모두에서 유의하지 않았다. 12주 병렬 그룹에 대한 PGIC 응답 요약 (훨씬 개선되거나 매우 개선된 것으로 보고된 환자가 응답자로 계산됨)이 제시된다.
5.3.1.4.7. 자리트 부담 인터뷰
ZBI에 대한 전체 SPCD p-값은 위약 대비 AVP-786-18에 대해 0.502였고 위약 대비 AVP-786-28에 대해 0.564였다 (표 33).
12주 병렬 그룹의 경우, 12주차에 위약과의 평균 차이는 AVP-786 치료 그룹 모두에서 유의하지 않았다.
5.3.1.4.8. DEMQOL 총점
DEMQOL 총점에 대한 전체 SPCD p-값은 AVP-786-18 대 위약의 경우 0.456이었고 AVP-786-28 대 위약의 경우 0.678이었다 (표 34).
DEMQOL-프록시 총점 (간병인에 의해 완료됨)의 경우, 전체 SPCD p-값은 AVP-786-18 대 위약 (p = 0.002) 및 AVP-786-28 대 위약 모두에서 유의했다 (p = 0.019)(표 35 참조).
12주 병렬 그룹의 경우, DEMQOL 총점 및 DEMQOL-프록시 총점 모두에 대해, 12주차에 위약과의 평균 차이는 AVP 786 치료 그룹에 대해 유의하지 않았다.
5.3.1.4.9. CSDD 점수
CSDD 점수에 대한 전체 SPCD p-값은 위약 대비 AVP-786-18의 경우 0.213이었고 위약 대비 AVP-786-28의 경우 0.985였다.
12주 병렬 그룹의 경우, 12주차에 위약과의 평균 차이는 AVP-786 치료 그룹 모두에서 유의하지 않았다.
5.3.1.4.10. GMHR
GMHR은 기준선 및 12주차에만 수행되었다. 12주 병렬 그룹의 경우, 조합된 "매우 우수함" 및 "양호함" 등급을 합친 환자의 비율은 각각, 위약, AVP-786-18 및 AVP-786-28에 대해 82.3%, 78.7%, 및 83.5%였다.
5.3.1.4.11.
ADAS-cog
ADAS-cog에 대한 전체 SPCD p-값은 위약 대비 AVP-786-18의 경우 0.471이었고 위약 대비 AVP-786-28에 대해 0.618이었다 (표 37).
12주 병렬 그룹의 경우, 12주차에 위약과의 평균 차이는 AVP-786 치료 그룹 모두에서 유의하지 않았다. 위약과 비교하여 AVP-786 치료 그룹에 대한 인지 악화는 없는 것으로 나타났다.
5.3.1.4.12.
RUD
일반적으로, 6주차 또는 12주차에 RUD에서 치료 그룹 간에 차이가 거의 없었다. 간병인이 환자를 돕는 데 보낸 일당 시간과 일수는 모든 치료 그룹에서 유사했다. 급여를 받고 일하는 간병인 중 12주차에 간병인으로서의 책임이 업무에 영향을 미쳤다고 보고한 비율은 AVP-786-18 그룹이 가장 낮고 (24.2%) 위약 그룹이 가장 높았으며 (44.0%), AVP-786-28 그룹은 중간 수준이었지만 (35.3%), 각 그룹에서 보고하는 간병인의 수는 적었다. 의료 전문가를 방문하는 간병인의 비율도 AVP-786-18 그룹이 가장 낮고 (26.7%) 그룹이 가장 높았으며 (43.1%), AVP-786-28 그룹은 중간 수준이었다 (37.0%).
5.3.2. 통계/분석 문제
통계 및 분석 문제는 아래에서 간략하게 설명된다.
5.3.2.1. 환자의 "효능 하위집합" 사용
1차 분석은 기준선 후 효능 평가가 적어도 1회인 모든 무작위 환자로 정의된, mITT 집단에 대해 수행하였다.
전반적으로, 하위 그룹별 CMAI 총점에서 임상적으로 의미 있는 차이는 거의 관찰되지 않았다. 전체 SPCD 분석에서, 결과 패턴은 주요 CYP2D6 기질인 기준선 향정신성 병용 약물 유무에 따른 환자에 대한 1차 결과는 유사했지만 (즉, AVP-786-28 그룹은 위약 그룹과 유사하며 AVP-786-18 그룹에 대해 기준선에서 12주까지 현저하게 개선됨), 그룹 차이는 주요 CYP2D6 기질인 기준선 향정신성 병용 약물이 없는 환자에서 더 작았다. 차이는 두 그룹 모두에서 유의하지 않았다. 12주 병렬 그룹에서도 동일한 패턴이 관찰되었다.
이 동일한 패턴은 전체 SPCD 분석에서 기준선 베타 차단제 병용 약물이 있거나 없는 환자에게서도 분명했다. 12주 병렬 그룹에서, 동일한 패턴이 기준선 베타 차단제 병용 약물을 투여받은 환자들 사이에서 나타났지만, 기준선 베타 차단제 병용 약물을 투여하지 않은 환자가 너무 적어 의미 있는 비교를 할 수 없었다 (위약, AVP-786-18, 및 AVP-786-28에 대해 각각, N = 4, 9, 및 6).
기준선에서 CMAI 요인 1 불안 상태가 있는 환자 중에서 (위약, AVP-786-18, 및 AVP-786-28 그룹에서 각각, n = 143, 64, 및 66), 기준선으로부터의 개선은 위약과 비교하여 AVP-786-18에서 유의하게 더 컸지만 (전체 SPCD 분석에서 p = 0.006) AVP-786-28에 대해서는 그렇지 않았다 (p = 0.168). 유사하게, 12주 병렬 그룹에서 (n = 46, 64, 및 66), 12주차에 개선은 위약과 비교하여 AVP-786-18에서 더 컸지만 (p = 0.042) AVP-786-28에서는 개선되지 않았다 (p = 0.555).
또한, AVP 786-18은 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트의 투여 전 15 이상의 CMAI 공격적 행동 점수를 갖는 환자에서, CMAI 총점의 감소로 결정된 바와 같이 상당한 치료 차이를 제공하는 것으로 결정되었다.
기준선에서 항정신병 약물을 사용하지 않는 환자 중에서 (위약, AVP-786-18, 및 AVP-786-28 그룹에서 각각, n = 122, 60, 및 65), CMAI 총점에서 기준선으로부터 개선은 전체 집단과 유사했다. 기준선은 AVP-786-18 (전체 SPCD 분석에서 p = 0.464) 또는 AVP-786-28 (p = 0.576) 그룹에서 위약과 크게 다르지 않았다. 유사하게, 12주 병렬 그룹에서 (n = 37, 55, 및 62), 12주차에 개선은 AVP-786-18 (전체 SPCD 분석에서 p = 0.431) 또는 AVP-786-28 (p = 0.421) 그룹에서 위약과 크게 다르지 않았다.
5.3.3. 효능 결론
1차 효능 종점 (CMAI 총점):
- 1단계에서, AVP-786-18로 치료받은 환자는 평균 CMAI 총점에서 더 큰 개선을 보였다. 위약과 비교하여 (명목 수준에서 유의함, p = 0.021). 위약과 비교하여 AVP-786-28로 치료받은 환자는 평균 CMAI 총점에서 유의한 개선이 관찰되지 않았다 (p = 0.731).
- 2단계에서, 위약과 비교하여 AVP-786-18 및 AVP-786-28로 치료받은 환자는 평균 CMAI 총점에서 더 큰 개선을 보였다; 그러나, 치료 차이는 명목 수준에서 유의성에 도달하지 않았다 (각각, p = 0.157 및 p = 0.150).
주요 2차 효능 종점 (mADCS-CGIC-불안 점수):
모든 2차 효능 종점:
각 AVP-786 치료 그룹 대 위약의 전체 SPCD 비교 결과는 모든 2차 효능 종점에 대해 표 38에 요약되어 있다. 완전성을 위해 1차 효능 종점도 포함된다.
5.4. 약동학 및 약력학 결과
5.4.1. d6-DM, Q, 및 대사 산물 혈장 농도
43일 (방문 4; 6주) 및 85일 (방문 6; 12주)에서, 환자는 d6-DM, d6-DM 대사 산물, 및 Q의 혈장 수준 분석을 위해 연구 약물의 아침 투여 후 0시간에서 3시간 사이에 혈액 표본을 수집했다. 환자가 연구 약물의 투여량을 투여받은 시간 및 채혈 시간을 기록하였다. 혈장 표본을 원심분리에 의해 분리하고 분석 유닛에서 분석될 때까지 -20℃에서 동결시켰다.
d6-DM, d3-덱스트로판 (d3-DX), d3-3-메톡시모르피난 (d3-3-MM), 및 Q에 대한 혈장 농도 데이터는 대사 산물, CYP2D6 대사자 그룹, 치료 그룹, 및 방문별로 표 39에 요약되어 있다. 6주차와 12주차 사이에 모든 조합된 환자 또는 대사자 그룹에 대한 모든 용량 수준에서 모든 분석물에 대해 눈에 띄는 차이가 없었다. 평균 및 중앙값으로 나타낸 혈장 농도는 일반적으로 더 높은 d6-DM 용량에서 d6-DM, d3-3-MM, 및 d3-DX에 대해 더 높았고, Q 값은 두 d6-DM 용량에서 유사했다.
5.5. 약동학 요약 및 논의
6주에서 12주까지 d6-DM, d3-DX, d3-3-MM, 및 Q 혈장 농도에는 유의한 변화가 없는 것으로 나타났다. d6-DM 및 대사 산물에 대한 노출은 AVP-786에서 d6-DM 용량이 증가함에 따라 증가했다.
6. 안전성 평가
AVP-786의 안전성은 TEAE, 임상 실험실 결과, 활력 징후, ECG, 및 인지 (MMSE), 졸음/진정 (ESS), 보행 능력 (TUG), 및 자살 위험 (S-STS)을 평가하는 검증된 도구에 의해 평가하였다. 또한, AVP-786 프로그램에서 특히 관심을 둘 수 있는 TEAE가 요약되어 있다 (낙상, 동서맥, 발진, 혈소판 감소증, 및 세로토닌 증후군).
안전성 데이터는 안전성 집단 파트 1 및 안전성 집단 파트 2를 사용하여 요약하였다. 안전성 집단 파트 1에서, 안전성 데이터는 연구의 각 단계에서 환자가 받은 치료를 기반으로 안전성 데이터를 요약하며 하기 안전성 그룹 1 내지 5를 포함한다. 위약, AVP-786-28, 및 AVP-786-18 치료 그룹은 12주간의 치료 노출을 받은, 12주 병렬 그룹에 대한 안전성 정보를 요약한다. 안전성 집단 파트 2에서, 안전성 데이터는 연구 중 언제든지 환자가 받은 치료를 기반으로 요약되며 모든 환자뿐만 아니라, 하기 안전성 그룹 6 내지 8을 포함한다. 모든 위약, 모든 AVP-786-28, 및 모든 AVP-786-18 치료 그룹은 1단계, 2단계, 또는 둘 모두에서 6주 또는 12주 치료 노출 하 해당 치료 그룹에 대한 안전성 정보를 요약한다. 안전성 데이터의 요약은 주로 안전성 집단 파트 2를 기반으로 한다.
1. 위약: 1단계 동안 치료 세그먼트 A의 데이터를 포함하는 연구의 전체 기간 동안 위약을 받은 환자 (SPCD 도식의 치료 세그먼트 D 및 G, 도 1; N = 63). 위약/AVP-786에 무작위 배정되고 1단계에서 탈락한 환자가 이 집단에 포함되지 않음을 주의한다. 대신, 이들의 데이터는 해당 위약/AVP-786 치료 그룹에 요약되어 있다.
2. AVP-786-28: 연구의 전체 기간 동안 AVP-786-28을 받은 환자 (도 1의 B 및 J; N = 97).
3. AVP-786-18: 연구의 전체 기간 동안 AVP-786-18을 받은 환자 (도 1의 C 및 K; N = 95).
4. 위약/AVP-786-28: 위약을 받고 1단계에서 탈락한 환자를 포함하여 1단계 동안 위약 및 2단계 동안 AVP-786-28을 받은 환자 (도 1의 E 및 H). 이 그룹은 위약에서 발생한 데이터 (1단계; N = 66)와 AVP-786-28에서 발생한 데이터 (2단계; N = 62)로 추가로 나뉜다.
5. 위약/AVP-786-18: 위약을 받고 1단계에서 탈락한 환자를 포함하여 1단계 동안 위약 및 2단계 동안 AVP-786-18을 받은 환자 (도 1의 F 및 I). 이 그룹은 위약에서 발생한 데이터 (1단계; N = 65)와 AVP-786-18에서 발생한 데이터 (2단계; N = 61) 로 추가로 나뉜다.
6. 모든 위약: 1단계 동안 세그먼트 A의 모든 환자 및 2단계 동안 세그먼트 D 및 G의 모든 환자를 포함하여, 연구 중 언제든지 위약을 받은 환자 (도 1; N = 194). 위약 및 활성 치료를 모두 받은 환자의 경우, 위약 치료 기간의 데이터만 모든 위약 그룹에 포함된다.
7. 모든 AVP-786-28: 1단계 동안 세그먼트 B의 모든 환자 및 2단계 동안 세그먼트 J, E, 및 H의 모든 환자를 포함하여, 연구 중 언제든지 AVP-786-28을 받은 환자 (도 1; N = 159). 위약 및 AVP-786-28 치료를 모두 받은 환자의 경우, AVP-786-28 치료 기간의 데이터만 모든 AVP-786-28 그룹에 포함된다.
8. 모든 AVP-786-18: 1단계 동안 세그먼트 C의 모든 환자 및 2단계 동안 세그먼트 K, F, 및 I의 모든 환자를 포함하여, 연구 중 언제든지 AVP-786-18을 받은 환자 (도 1; N = 156). 위약 및 AVP-786-18 치료를 모두 받은 환자의 경우, AVP-786-18 치료 기간의 데이터만 모든 AVP-786-18 그룹에 포함된다.
결합된 모든 환자에 대한 안전성 데이터도 요약되어 있다 (N = 386).
6.1. 노출 정도
연구 약물에 대한 노출은 표 40에 안전성 그룹 1 내지 5에 대해 요약되어 있다 (안전성 그룹 6 내지 8은 노출에 대해 분석되지 않음).
12주 병렬 그룹의 경우, 평균 (SD) 노출 위약, AVP-786-18, 및 AVP-786-28을 받은 환자에서 각각, 기간은 80.7일 (16.79), 79.4일 (20.27), 및 83.4일 (7.89)이었다.
1단계에서 위약을 투여받고 2단계에서 AVP-786으로 무작위 배정된 환자의 경우, 1단계에서 위약에 대한 평균 노출 (SD)은 위약/AVP-786-18 및 위약/AVP-786-28 그룹의 경우 각각, 40.6일 (7.75) 및 40.4일 (9.23)였다. 2단계에서 AVP-786에 대한 평균 노출 (SD)은 위약/AVP-786-18 및 위약/AVP-786-28 그룹의 경우 각각, 43.1일 (6.86) 및 40.7일 (10.02)이었다.
6.2. 이상반응
TEAE는 스크리닝 방문 후 및 연구 약물의 마지막 투여 후 30일까지 각 방문에서 수집되었다. TEAE는 첫 번째 투여 날짜 또는 그 이후에 그리고 마지막 투여 날짜 + 30일 이전에 시작되거나 악화된 AE로 정의되었다.
6.2.1. 이상반응의 간단한 요약
안전성 집단 파트 2의 386명의 환자 중, 211명의 환자 (54.7%)가 총 571건의 TEAE를 경험했다 (표 42). 모든 AVP-786-18 그룹의 환자는 모든 위약 그룹에 비해 TEAE 발생률이 더 높았다 (각각, 51.3% 및 43.8%); 그러나 발생률은 모든 AVP-786-28과 모든 위약 그룹 간에 유사했다 (각각, 45.3% 및 43.8%). 전반적으로, 17.6%의 TEAE는 연구자에 의해 연구 약물과 관련된 것으로 간주하였으며, 모든 위약 그룹 (10.8%)에 비해 모든 AVP-786-18 및 모든 AVP-786-28 그룹 (각각, 17.3% 및 14.5%)에서 더 높은 발생률을 보였다.
전반적으로, SAE (7.8%), TEAE로 인한 중단 (5.2%), 및 사망 (1.3%)의 발생률은 낮았다. 위에서 언급한 패턴과 일치하게, 모든 AVP-786-18 그룹의 환자는 모든 위약 그룹 (각각, 3.1% 및 3.1%)에 비해 SAE 및 TEAE로 인한 중단 (각각, 10.9% 및 5.8%)의 발생률이 더 높았다; 그러나, 모든 AVP-786-28 그룹 (각각, 4.4% 및 3.1%)에서 이러한 사건의 발생률은 모든 위약 그룹의 경우와 유사했다. 총 5명 (1.3%)의 환자가 사망했다; 모든 AVP-786-18 그룹에서 3명, 모든 AVP-786-28 그룹에서 1명, 및 모든 위약 그룹에서 1명. 조사자는 사망 중 어느 것도 연구 약물과 관련된 것으로 고려하지 않았다.
12주 병렬 그룹의 경우, AVP-786-18 그룹에서 가장 높은 비율의 환자에서, TEAE, 약물 관련 TEAE, SAE, 및 TEAE로 인한 중단이 경험된 유사한 패턴이 관찰되었다 (표 41).
6.2.2. 이상반응의 분석
6.2.2.1. 가장 많이 발생하는 이상반응
TEAE의 발생률은 모든 AVP-786-18 그룹에서 가장 높았다 (모든 위약, 모든 AVP-786-18, 및 모든 AVP-786-28 그룹에서 각각, 43.8%, 51.3%, 및 45.3%). 모든 위약, 모든 AVP-786-18, 및 모든 AVP-786-28 그룹에서 TEAE 발생률이 가장 높은 SOC (모든 치료 그룹에서 ≥10% 환자)는 신경계 장애 (각각, 7.7%, 16.7%, 및 7.5%), 위장 장애 (각각, 8.2%, 14.1%, 및 8.8%), 감염 및 침습 (각각, 12.9%, 12.2%, 및 11.3%), 조사 (각각, 1.5%, 10.9%, 및 5.0%), 및 상해, 중독 및 절차적 합병증 (각각, 8.2%, 10.3%, 및 10.1%)를 포함하였다.
PT 기준으로, 가장 빈번하게 경험한 TEAE (모든 치료 그룹에서 ≥5% 환자)는 낙상 (모든 위약, 모든 AVP-786-18, 및 모든 AVP-786-28 그룹에서 각각, 6.2%, 9.6%, 및 7.5%), 요로 감염 (각각, 5.7%, 7.1%, 및 3.1%), 두통 (각각, 1.5%, 6.4%, 및 1.3%) 설사 (각각, 2.6%, 6.4%, 및 4.4%), 및 불안 (각각, 5.2%, 2.6%, 및 5.0%)이었으며, 이는 모두 불안을 제외하고 모든 AVP-786-18 그룹에서 가장 높은 발생률로 발생했다. 모든 AVP-786-18 그룹과 비교하여 모든 위약 및 모든 AVP-786-28 그룹에서 더 높은 비율의 환자에서 불안이 경험하였다 (표 43). 12주 병렬 그룹의 경우, 불안과 요로 감염을 제외하고 PT에 의해 가장 자주 경험한 TEAE가 AVP-786-18 그룹에서 가장 높은 발생률로 발생한 유사한 패턴이 관찰되었다.
6.2.2.2. 발병 시간, 기간 및 재발에 따른 일반적인 이상 반응
일반적인 TEAE는 발병 시간, 기간 및 재발에 따라 요약되었다. 이러한 분석에서, 일반적인 TEAE는 모든 AVP-786 그룹에서 3% 이상이고 모든 위약 그룹의 발병률이 2배 이상인 TEAE로 정의되었다. 이 정의를 충족하는 유일한 TEAE는 설사 (모든 위약, 모든 AVP-786-18, 및 모든 AVP-786-28 그룹에서 각각, 2.6%, 6.4%, 및 4.4%) 및 두통 (각각, 1.5%, 6.4%, 및 1.3%)이었다.
설사 발병 시간 중앙값은 모든 위약, 모든 AVP-786-18, 및 모든 AVP-786-28 그룹에서 각각, 18.0, 25.5, 및 20.0일이었고, 두통 발병 시간 중앙값은 각각, 3.0, 14.0, 및 25.0일이었다.
설사 기간 중앙값은 모든 위약, 모든 AVP-786-18, 및 모든 AVP-786-28 그룹에서 각각, 2.0일 (연구일의 2.5%), 3.0일 (7.6%), 및 11.0일 (13.3%)이었고, 두통의 기간 중앙값은 각각 2.0일 (연구일의 2.4%), 1.5일 (1.8%). 및 5.5일 (6.48%)이었다.
1명의 환자만 이 일반적인 TEAE의 재발을 경험했다; 모든 AVP-786-18 그룹의 환자는 재발성 두통을 경험했다.
6.2.2.3. 연구 약물에 대한 이상 반응의 관계
모든 AVP-786-18 및 모든 AVP-786-28 그룹의 환자는 모든 위약 그룹 (10.8%)에 비해 약물 관련 TEAE (각각, 17.3% 및 14.5%)의 발생률이 더 높았다 (표 44). SOC 기준으로, 모든 위약, 모든 AVP-786-18, 및 모든 AVP-786-28 그룹에서 가장 빈번하게 경험한 약물 관련 TEAE (모든 치료 그룹에서 ≥3% 환자)는 조사 (각각, 0.5%, 5.1%, 및 1.3%), 신경계 장애 (각각, 2.6%, 3.8%, 및 5.0%), 위장 장애 (각각, 3.6%, 3.8%, 및 2.5%), 및 심장 장애 (각각, 0.5%, 2.6%, 및 3.8%)였다.
6.2.2.4. 심각도별 이상 반응
전반적으로, 심각한 TEAE의 발생률은 연구 기간 동안 낮았다 (5.2%). 모든 AVP-786 그룹의 환자는 모든 위약 그룹과 비교하여 심각한 TEAE 발생률이 더 높았다 (모든 위약, 모든 AVP-786-18, 및 모든 AVP-786-28 그룹에서 각각, 1.5%, 7.7%, 및 3.1%). 모든 치료 그룹에서 2명 이상의 환자가 경험한 심각한 TEAE는 낙상 (모든 위약, 모든 AVP-786-18, 및 모든 AVP-786-28 그룹에서 각각, 0%, 1.3%, 및 0%) 및 실신 (각각, 0%, 1.3%, 및 0%)이었다.
6.2.2.5. 주요 CYP2D6 기질 베타 차단제 병용 약물의 기준선 사용에 따른 치료 관련 이상 반응 분석
모든 위약, 모든 AVP-786-18, 및 모든 AVP-786-28 그룹에서 기준선 방문에서 주요 CYP2D6 기질로 분류되는 베타 차단제를 사용하고 있던 각각, 38, 33, 및 24명의 환자가 있었다. 일반적으로, 이들 환자에 대한 전체 TEAE 프로파일은 전체 안전성 분석 집단에서 관찰된 것과 일치했다. 전반적으로, 모든 위약, 모든 AVP-786-18, 및 모든 AVP-786-28 그룹에서 42.1%, 51.5%, 및 33.3%의 환자가 적어도 하나의 TEAE를 경험했다. PT 기준으로, 기준선 방문에서 주요 CYP2D6 기질로 분류되는 베타 차단제를 사용하는 환자에서 가장 자주 경험한 TEAE는 낙상, 설사 및 두통이었다 (각각, 10.4%, 6.0%, 및 6.0%) (표 45).
주요 CYP2D6 기질로 분류되지 않는 기준선 방에서 베타 차단제를 사용한 환자의 수는 낮았다 (모든 위약, 모든 AVP-786-18, 및 모든 AVP-786-28 그룹에서 각각, 12, 12, 및 9).
6.3. 사망, 기타 심각한 이상 반응, 및 기타 유의한 이상 반응
6.3.1. 기타 심각한 이상 반응, 및 기타 유의한 이상 반응의 분석 및 논의
6.3.1.1. 기타 심각한 이상 반응
전반적으로, 환자의 7.8%가 연구 기간 동안 적어도 1회의 SAE를 경험했다. 모든 AVP-786-18 그룹의 환자는 모든 위약 그룹에 비해 SAE 발생률이 더 높았다 (각각, 10.9% 및 3.1%); 그러나 SAE의 발생률은 모든 AVP-786-28과 모든 위약 그룹 간에 유사했다 (각각, 4.4% 및 3.1%). 1명 이상의 환자가 경험한 SAE는 거의 없었다 (표 47).
전반적으로, SAE의 발생률이 가장 높은 SOC는 감염 및 침습 (2.6%) 및 부상, 중독 및 시술 합병증 (1.8%)이었다. SOC 감염 및 침습에서 경험한 SAE는 치료 그룹에 전체에서 유사한 발생률을 경험했다 (모든 위약, 모든 AVP-786-18, 및 모든 AVP-786-28 그룹에서 각각, 1.5%, 2.6%, 및 1.9%). SOC 손상, 중독 및 시술 합병증에서 경험한 SAE는 모든 AVP-786-18 그룹에서 가장 높은 발생률로 경험하였지만 모든 위약 및 모든 AVP-786-28 그룹에서 유사한 발생률로 발생했다 (모든 위약, 모든 AVP-786-18, 및 모든 AVP-786-28 그룹에서 각각, 0%, 3.8%, 및 0.6%).
PT 기준으로, 모든 치료 그룹에서 2명 이상의 환자가 경험한 SAE는 요로 감염 (모든 위약, 모든 AVP-786-18, 및 모든 AVP-786-28 그룹에서 각각, 1.0%, 1.3%, 및 0.6%), 알코올 중독 (각각, 0%, 1.3%, 및 0%), 뇌혈관 사고 (각각, 0%, 1.3%, 및 0%), 및 심방세동 (각각, 1.0%, 0%, 및 0%; 표 47)이었다.
2명의 환자는 조사자가 약물과 관련된 것으로 간주한 SAE를 경험했다; 둘 다 AVP-786-28로 치료하는 동안 발생했다: 서맥
6.3.1.2. 기타 유의한 이상 반응
6.3.1.2.1. 치료 중단으로 이어지는 이상 반응
전반적으로, 환자의 5.2%가 TEAE로 인해 치료를 중단하였다. TEAE 모든 위약, 모든 AVP-786-18, 및 모든 AVP-786-28 그룹에서 각각, 3.1%, 5.8%, 및 3.1%의 환자에 대해 중단을 유도하였다 (표 48). 모든 치료 그룹에서 2명 이상의 환자의 중단으로 이어지는 TEAE는 낙상 (모든 위약, 모든 AVP-786-18, 및 모든 AVP-786-28 그룹에서 각각, 0%, 1.3%, 및 1.3%), 심방세동 (각각, 1.0%, 0.6%, 및 0%), 심전도 QT 연장 (각각, 0%, 0.6%, 및 1.3%), 및 불안 (각각, 1.0%, 0%, 및 0.6%)이었다.
약물 관련 TEAE는 모든 위약, 모든 AVP-786-18, 및 모든 AVP-786-28 그룹에서 각각, 1.0%, 3.2%, 및 2.5%의 환자에 대해 중단을 유도하였다. 모든 치료 그룹에서 2명 이상의 환자의 중단으로 이어지는 약물 관련 TEAE는 낙상 (모든 위약, 모든 AVP-786-18, 및 모든 AVP-786-28 그룹에서 각각, 0%, 0.6%, 및 1.3%) 및 심전도 QT 연장 (각각, 0%, 0.6%, 및 1.3%)이었다.
6.3.1.2.2. 치료 관련 관심 이상 반응
낙상
낙상은 모든 치료 그룹에서 가장 빈번하게 경험된 TEAE였으며, 10.1%의 환자가 전체적으로 적어도 1회의 낙상의 TEAE를 보고했다 (표 49). 모든 AVP-786-18 그룹의 환자는 모든 위약 (6.2%) 및 모든 AVP-786-28 (7.5%) 그룹의 환자와 비교하여 가장 높은 낙상 발생률 (9.6%)을 보였다.
전반적으로, 약간의 낙상이 SAE로 경험하였고 (0.5%), 조사자가 연구 약물과 관련된 것으로 간주하고 (1.3%), 치료 중단으로 이어지거나 (1.0%), 강도가 심각한 것으로 경험하였다 (0.5%). 이러한 유형의 낙상 사건은 AVP-786-18 또는 AVP-786-28로 치료받은 환자에서만 경험되었다.
AVP-786-18로 치료받은 2명의 환자는 (AVP-786-18 그룹) 심각한 낙상 TEAE를 경험했으며, 그 중 한 명은 치료를 중단했다. AVP-786-28로 치료받은 한 환자는 연구 약물과 관련이 있을 수 있는 것으로 간주되는 중등도의 SAE를 경험했다; 연구 약물은 낙상으로 인해 철회되었다. 한 대상자는 연구 약물과 관련이 없는 것으로 간주되는 중등도의 낙상 SAE를 경험했다; 낙상때문에 연구 약물이 중단되었다.
동서맥
동서맥 사건은 동서맥 및 서맥의 TEAE가 포함된다. 8명의 환자 (2.1%)가 동서맥 사건을 경험했다 (표 50); 모든 위약, 모든 AVP-786-18, 및 모든 AVP-786-28 그룹에서 각각, 1명 (0.5%), 4명 (2.6%), 및 3명 (1.9%)의 환자. 전반적으로 SAE로 경험하거나 (0.3%) 약물과 관련된 것으로 간주되는 (1.0%) 사건은 거의 없었다; 이들 사건 중 어느 것도 연구 약물의 중단을 초래하지 않았다.
모든 동서맥 사건의 중증도는 경증 (1.3%) 또는 중등도 (0.8%)였다.
한 환자는 서맥의 SAE를 경험했다. 연구 84일째, 12주차 방문에서, 심전도는 분당 36bpm의 심박수와 함께 극심한 서맥을 보여주었다. 연구 84일째에 중간 강도이고 연구 약물과 관련이 있을 수 있는 것으로 간주되는 서맥의 AE가 경험하였다. 연구 92일째 (연구 약물의 마지막 투여 후 8일째)에 서맥 사건이 심각해졌다. 같은 날 환자는 완전 심장 차단이 13초간 정지되어 영구심박동기를 삽입하여 입원하였다. 사건의 결과는 연구 93일에 복구/해결되었다.
다른 약물 관련 동서맥 사건은 연구 85일에 시작되어 같은 날 해결된 경증 사건, 연구 종료시 진행 중인 중등증 사건, 및 연구 43일에 같은 날 회복/해결된 중등증 사건을 포함하였다.
발진
발진 사건은 발진 및 습진의 TEAE를 포함한다. AVP-786으로 치료받은 환자에서 총 4건의 발진을 경험했다; AVP-786-18 및 AVP-786-28 그룹에서 각각 2명의 환자 (각각, 1.3% 및 1.3%). 발진의 모든 사건은 심각성이 경미한 것으로 간주하였고, 어떠한 SAE도 보고되지 않았으며, 어느 것도 치료 중단으로 이어지지 않았다.
AVP-786-28 그룹의 환자에게서 발생한 두 가지 발진은 진균 감염으로 인한 것으로 나타났다.
나머지 2건의 발진 사건은 AVP-786-18 그룹의 환자에게서 발생했다. 한 사례에서 환자는 경미한 약물 관련 발진을 경험했으며 4일 만에 해결되었다; 연구 약물의 용량은 TEAE로 인해 변경되지 않았다. 나머지 발진 사건에서 환자는 16일 만에 해결된 가벼운 발진을 경험했다; 발진은 연구 약물과 관련될 가능성이 작고, 연구 약물의 용량은 TEAE로 인해 변경되지 않았다.
혈소판 감소증
AVP-786-18 (위약/AVP-786-18 그룹)로 치료받은 한 환자가 혈소판 감소증의 TEAE를 경험했다. 사건은 경미하고 심각하지 않았으며 연구 약물과 관련이 없는 것으로 간주하였다; 연구 약물의 용량은 TEAE로 인해 변경되지 않았으며 연구 종료 시 사건이 진행 중이었다. 환자의 혈소판 수는 163Х109/L (정상 범위 150-450Х109/L)의 기준선 값에서 6주 (TEAE 시작 일자)의 143Х109/L로 감소하였다. TEAE 동안 환자의 가장 낮은 혈소판 수는 12주차 (연구 15-AVP-786-301 종료)에 136Х109/L였다. 그러나 환자의 혈소판 수는 낮은 혈소판에 대한 잠재적 임상적으로 유의한 (PCS) 기준 (≤100Х109/L)을 충족하지 못했다.
혈액학 검사실 검사 결과, 총 3명의 환자가 저혈소판에 대한 PCS 기준을 충족했다; 위약 (위약 그룹), AVP-786-18 (위약/AVP-786-18 그룹), 및 AVP-786-28 (AVP-786-28 그룹)로 치료받는 동안 각각 1명의 환자. 저혈소판에 대한 PCS 기준을 충족한 환자 중 누구도 혈소판 감소증의 TEAE를 경험하지 않았다. 12주 병렬 그룹의 경우, 혈소판 수치가 정상 또는 고에서 저로 이동한 환자의 비율은 위약, AVP-786-18, 및 AVP-786-28 그룹에서 각각, 0 %, 4.3%, 및 1.1%였다.
세로토닌 증후군
세로토닌 증후군의 TEAE를 경험한 환자는 없다.
6.4. 임상 실험실 평가
6.4.1. 각 실험실 매개변수의 평가
일반적으로, 화학 또는 혈액학 매개변수의 평균값 또는 소변 검사의 정량적 측정에서 기준선에서 임상적으로 의미 있는 변화의 증거가 없었다.
6.4.1.1. 시간 경과에 따른 실험실 값
치료 종료 시 화학 및 혈액학 값이 낮음, 정상 또는 높음에서 낮음, 정상 또는 높음으로 이동한 환자의 비율은 안전성 그룹 1 내지 3에 대한 방문별로 표시된다 (12주 병렬 그룹); 여러 기준선의 복잡성으로 인해 모든 치료 그룹에 대해 실험실 값의 이동이 요약되지 않았다.
6.4.1.1.1. 화학
전반적으로, 적은 비율의 환자가 화학 매개변수에서 기준선에서 치료 종료시로 이동 (정상 범위에 비해 낮음, 정상 또는 높음)했다.
12주 병렬 그룹에서, 모든 치료 그룹의 환자 중 > 10%가 기준선에서 정상이고 치료 종료 시 높음인 유일한 화학 매개변수는 알칼리성 포스파타제 (위약, AVP-786-18, 및 AVP-786-28 그룹에서 각각, 8.2%, 9.7%, 및 12.5% 미만), BUN (각각, 11.5%, 6.5%, 및 7.3%), 및 HbA1c (각각, 0%, 6.3%, 및 12.1%; 대부분의 환자는 분석에 대한 1개 이상의 HbA1c 결과를 갖지 않음을 주목한다 [각각, n = 22, 32, 및 33]).
6.4.1.1.2. 혈액학
전반적으로, 소수의 환자가 혈액학 매개변수에서 기준선에서 치료 종료까지 이동 (정상 범위에 비해 낮음, 정상 또는 높음)을 나타냈다. 12주 병렬 그룹에서, 기준선에서 치료 종료까지 임상적으로 관련된 이동이 있는 모든 치료 그룹에서 환자의 10% 미만이라는 기준을 충족하는 혈액학적 매개변수가 없었다. 일반적으로, 이동이 있는 환자의 비율은 치료 그룹 간에 유사했다.
6.4.1.1.3. 소변검사
소변검사 측정에서 임상적으로 의미 있는 변화는 없었다.
6.4.1.2. 개별 잠재적으로 임상적으로 중요한 이상
전반적으로, 낮은 비율의 환자가 화학 또는 혈액학 매개변수에 대한 PCS 기준을 충족했다. 표 51은 모든 치료 그룹에서 5% 미만 환자에 대해 PCS 기준이 충족된 매개변수를 요약한다.
화학 또는 혈액학 매개변수에서 PCS 이상이 있는 환자의 비율은 일반적으로 치료 그룹 간에 유사했다. 모든 AVP-786-28 그룹의 높은 비율의 환자가 모든 위약 그룹과 비교하여 상승된 크레아티닌 (각각, 6.3% 대 1.9%) 및 낮은 림프구/백혈구 (각각, 8.2% 대 1.3%)에 대해 PCS 기준을 충족했다. 기준선에서 모든 AVP-786-28 및 모든 위약 그룹에서 각각, 8.3% 및 9.8%의 환자가 정상 상한보다 큰 크레아티닌을 가졌고, 기준선에서 각각 13.5% 및 11.5%의 환자가 낮은 림프구/백혈구를 가졌음을 주목한다.
6.5. 활력 징후, 신체검사 소견 및 기타 안전성과 관련된 관찰
6.5.1. 심전도
일반적으로, 방문 사이 또는 방문 내에서 모든 치료 그룹에 대한 ECG 매개변수에서 임상적으로 의미 있는 평균 변화의 증거는 없었다. QTcF의 평균 및 중앙값 변화는 각 그룹에 대해 각 방문에 대해 ±2% 이내 및 방문 내에서 ±6%였다. 기준선으로부터 12주차까지 평균 (SD) 변화는 위약, AVP-786-18, 및 AVP-786-28 그룹에서 각각, -2.1 (14.5), 6.6 (15.3), 및 4.4 (15.9) msec였다. 1일째에 투여 전에서 투여 후로의 평균 변화는 각각, 2.7 (14.1), 4.5 (13.7), 및 1.1 (12.6) msec였다.
적은 수의 환자가 모든 위약, 모든 AVP-786-18, 및 모든 AVP-786-28 그룹에서 기준선과 비교하여 QTcF > 500 msec (남성 및 여성 합산) 또는 QTcF 증가 > 60 msec의 PCS 기준을 충족했다 (각각, 0, 2 [1.3%], 및 3 [1.9%]; 각각, 1 [0.5%], 2 [1.3%], 및 2 [1.3%]; 남성 및 여성 합산) (표 52).
SOC 심장 장애 또는 심장 기능과 관련된 SOC 조사에서 가장 높은 발생의 TEAE는 동서맥 (모든 위약, 모든 AVP-786-18, 및 모든 AVP-786-28 그룹에서 각각, 0.5%, 2.6%, 및 1.3%; 표 53) 및 심전도 QT 연장 (각각, 0%, 1.9%, 및 1.9%; 표 53)이었다.
6.5.2. 활력 징후
12주 병렬 그룹 (위약, AVP-786-18, 또는 AVP-786-28)에서, 수축기 혈압, 이완기 혈압, 심박수, 호흡수, 또는 온도에 대한 서있는 또는 누운 자세에서 기준선으로부터 임의의 기준선 후 방문까지의 현저한 평균 또는 중간값 변화는 없었다.
기립성 혈압 측정은 프로토콜 수정 3과 함께 필요했다. 12주 병렬 그룹에서, 기준선 이후 방문 시 누운 자세에서 서 있는 자세로의 현저한 평균 또는 중앙값 변화가 없었다. 기립 시 심박수 증가는 최대 6%였지만 모든 치료 그룹에서 유사했다.
일반적으로, PCS 활력 징후 이상을 경험한 환자의 비율은 모든 AVP-786 및 모든 위약 치료 그룹에서 유사했다 (표 54).
PCS 기립성 저혈압 환자의 비율은 모든 그룹에서 높았다 (모든 위약, 모든 AVP-786-18, 및 모든 AVP-786-28 그룹에서 각각, 16.8%, 19.1%, 및 19.4%; 표 55).
전반적으로, 15명의 환자 (3.9%)가 어지럼증의 TEAE를 가졌다; 치료 그룹별로, 어지럼증의 TEAE가 있는 환자의 비율은 유사했다 (모든 위약, 모든 AVP-786-18, 및 모든 AVP-786-28 그룹에서 각각, 2.6%, 3.2%, 및 3.1%). 4명의 환자 (1.0%)는 실신의 TEAE를, 2명 (0.5%)은 저혈압의 TEAE를, 2명 (0.5%)은 기립성 저혈압의 TEAE를, 1명 (0.3%)은 실신 전의 TEAE를 겪었다; 이러한 TEAE를 가진 환자의 비율은 치료 그룹 간에 유사했다.
6.5.3. 시한 자살성 추적 척도
S-STS의 기준선 이후 평가를 기반으로 한 치료 그룹에서 자살 행동이나 생각의 증가에 대한 증거는 없었다.
6.5.4. 미니 정신 상태 검사
MMSE 총점으로 측정했을 때 어떤 치료 그룹에서도 인지에 임상적으로 유의한 평균 또는 중앙값 변화의 증거가 없었다. 12주 병렬 그룹에서 기준선에서 12주차까지의 평균 (SD) 변화는 위약, AVP-786-18, 및 AVP-786-28 그룹에서 각각, 0.1 (2.8), 0.5 (3.2), 및 0.1 (3.0)이었다. 인지 악화와 관련된 TEAE는 없었다.
6.5.5. 시간 초과 및 이동 검사
어떤 그룹에서도 TUG 검사에서 임상적으로 유의한 평균 또는 중앙값 변화의 증거가 없었다. 모든 12주 병렬 그룹에서, 기준선으로부터의 12주까지 평균 변화는 1초 미만이었다.
6.5.6. 엡워스 졸음 척도
ESS 총점으로 측정했을 때 어떤 치료 그룹에서도 임상적으로 유의한 졸음의 평균 또는 중앙값 변화의 증거는 없었다. 12주 병렬 그룹에서 기준선에서 12주까지의 중앙값 (최소, 최대) 퍼센트 변화는 위약, AVP-786-18, 및 AVP-786-28 그룹에서 각각, -1.0 (-8,12), -1.0 (-11, 10), 및 0.0 (-13, 10)이었다.
졸음에 관련된 모든 위약, 모든 AVP-786-18, 및 모든 AVP-786-28 그룹에 대한 TEAE는 졸림 (각각, 3.6%, 3.8%, 및 2.5%), 피로 (각각, 1.5%, 0.6%, 및 1.3%), 및 기면 (각각, 0%, 0.6%, 및 0.6%)이었다.
6.6. 안전성 결론
모든 AVP-786-18 그룹의 환자는 모든 위약 그룹에 비해 TEAE 발생률이 더 높았다 (각각, 51.3% 대 43.8%); 그러나 TEAE의 발생률은 모든 AVP-786-28과 모든 위약 그룹 간에 유사했다 (각각, 45.3% 및 43.8%). 모든 AVP-786-18 그룹의 더 높은 비율의 환자에게서 발생한 가장 빈번하게 경험한 TEAE (모든 치료 그룹에서 환자의 ≥5%)는 다음과 같았다:
- 낙상 (모든 위약, 모든 AVP-786-18, 및 모든 AVP-786-28 그룹에서 각각, 6.2%, 9.6%, 및 7.5%)
- 요로 감염 (각각, 5.7%, 7.1%, 및 3.1%)
- 설사 (각각, 2.6%, 6.4%, 및 4.4%)
- 두통 (각각, 1.5%, 6.4%, 및 1.3%).
모든 AVP-786-18 그룹과 비교하여 모든 위약 및 모든 AVP-786-28 그룹에서 더 높은 비율의 환자에서 불안을 경험했다 (각각, 5.2%, 5.0%, 및 2.6%).
모든 AVP-786-18 및 모든 AVP-786-28 그룹의 환자는 모든 위약 그룹과 비교하여 약물 관련 TEAE의 발생률이 더 높았다 (각각, 17.3%, 14.5%, 및 10.8%). 가장 빈번하게 경험한 약물 관련 TEAE (모든 치료 그룹에서 환자의 ≥2%)는 설사 (모든 위약, 모든 AVP-786-18, 및 모든 AVP-786-28 그룹에서 각각, 1.5%, 2.6%, 및 1.9%) 및 졸음 (각각, 1.5%, 3.2%, 및 2.5%)이었다.
모든 AVP-786-18 그룹의 더 높은 비율의 환자가 모든 위약 그룹과 비교하여 TEAE로 인해 연구 치료를 중단했다 (각각, 5.8% 및 3.1%); 그러나 환자의 비율은 모든 AVP-786-28과 모든 위약 그룹 간에 유사했다 (각각, 3.1% 및 3.1%). 모든 AVP-786 그룹에서 더 많은 수의 환자에게서 발생한 연구 치료의 중단으로 이어지는 가장 빈번하게 경험한 TEAE (모든 치료 그룹에서 2명 이상의 환자)는 다음과 같다:
- 낙상 (모든 위약, 모든 AVP-786-18, 및 모든 AVP-786-28 그룹에서 각각, 0, 2 [1.3%], 및 2 [1.3%])
- 심전도 QT 연장 (모든 위약, 모든 AVP-786-18, 및 모든 AVP-786-28 그룹에서 각각, 0, 1 [0.6%], 및 2 [1.3%]).
모든 AVP-786-18 그룹의 환자는 모든 위약 그룹과 비교하여 SAE 발생률이 더 높았다 (각각, 10.9% 및 3.1%); 그러나 SAE의 발생률은 모든 AVP-786-28 및 모든 위약 그룹 간에 유사했다 (각각, 4.4% 및 3.1%). 총 2개의 심각한 약물 관련 SAE, 서맥 및 낙상이 모든 AVP-786-28 그룹의 2명의 환자에서 경험되었다.
모든 위약, 모든 AVP-786-18, 및 모든 AVP-786-28 그룹에서 각각, 1명 (0.5%), 3명 (1.9%), 및 1명 (0.6%)을 포함하여 5명의 환자 (1.3%)가 연구 기간 동안 사망했다. 조사자는 사망 중 어느 것도 연구 약물과 관련된 것으로 고려하지 않았다.
AVP-786에 대한 관심 TEAE는 낙상 사건, 동서맥, 발진, 혈소판 감소증 및 세로토닌 증후군이었다.
- 낙상은 모든 치료 그룹에서 가장 빈번하게 경험한 TEAE였다; 10.1%의 환자가 낙상의 TEAE를 경험했다 (모든 위약, 모든 AVP-786-18, 및 모든 AVP-786-28 그룹에서 각각, 6.2%, 9.6%, 및 7.5%). 낙상의 TEAE는 일반적으로 심각도가 경증에서 중등도였다. SAE (0.5%)로 약간의 낙상이 경험하였고, 연구 약물의 중단으로 이어지거나 (1.0%), 연구 약물과 관련된 것으로 간주되었다 (1.3%).
- 나머지 관심 TEAE의 경우, 적은 수의 환자가 이러한 유형의 사건을 경험했다. 8명의 환자가 동서맥 사건을 경험했다 (모든 위약, 모든 AVP-786-18, 및 모든 AVP-786-28 그룹에서 각각, 0.5%, 2.6%, 및 1.9%). 4명의 환자가 발진을 경험했다 (각각, 0%, 1.3%, 및 1.3%). AVP-786-18로 치료받은 한 환자는 혈소판 감소증의 TEAE를 경험했다. 세로토닌 증후군의 TEAE를 경험한 환자는 없었다.
임상 실험실 결과, ECG, 또는 활력 징후에 의해 추가적인 안전 위험이 확인되지 않았다. 위약으로 치료받은 환자와 비교하여 AVP-786으로 치료받은 환자에서 인지 저하, 졸음/진정 또는 자살의 위험 증가가 관찰되지 않았다.
7.
논의 및 전체 결론
이 연구는 알츠하이머형 치매와 관련된 임상적으로 유의한 중등도/중증 불안이 있는 환자의 치료를 위한 AVP-786의 효능, 안전성, 및 내약성을 평가하기 위한 다기관, 무작위 배정, 이중 맹검, 위약 대조 연구이다.
AVP-786의 2가지 용량 수준 (AVP-786-18 및 AVP-786-28)의 효능, 안전성, 및 내약성을 통계 결과상의 위약 반응의 효과를 최소화하기 위해 2단계 SPCD 설계를 사용하여 위약과 비교하였다. SPCD 재무작위 배정은 이중 맹검 방식으로 완료되었다 (즉, 조사자도 환자도 SPCD 재무작위 배정에 대해 알지 못함). 무작위, 위약 대조, 이중 맹검, SPCD는 예상되는 위약 반응이 높은 신경 행동 임상 연구에서 편견의 원인을 줄이도록 설계되었다. 위약-치료를 받은 환자들 사이에서 관찰된 잠재적으로 높은 반응은 행동 및 정신 장애 연구에서 약물 개발에 중대한 도전이 될 수 있다. SPCD는 본질적으로 차례로 실행되는 2개의 무작위 시험 (단계)으로 구성된다; 1단계는 무작위 배정된 모든 환자를 포함하고 2단계는 1단계 동안 위약 무응답자였던 환자를 활성 약물 또는 위약으로 다시 무작위 배정한다. 1단계 및 2단계의 통합 데이터로 구성된 1차 분석에 위약 무응답자의 데이터만 포함하여 신호 검출이 향상될 것으로 예상된다.
1단계의 경우, 387명의 환자를 2:1:1 (위약:AVP-786-18: AVP-786-28) 비율로 치료에 무작위 배정하였고, 이들 중 382명은 1단계에 대해 mITT 집단에 포함되었고, 위약, AVP-786-18, 및 AVP-786-28 그룹에서 각각, 191명, 94명, 및 97명의 mITT 환자가 있었다. 2단계에서, 125명의 위약 무반응자를 치료에 무작위 배정하였고 (1:1:1) mITT 집단에 대해 적격이었다. 대부분의 환자는 연구를 완료했다.
mITT 집단의 그룹은 성별, 인종, 민족 및 연령과 관련하여 균형이 잘 잡혀 있다. 위약 (7.3%) 또는 AVP-786-28 (9.3%) 그룹에서 보다 AVP-786-18 그룹에서 높은 비율의 환자 (16.0%)가 65세 미만이었다.
AVP-786의 용량 모두 FWE α = 0.05 수준에 기반한 CMAI 총점 또는 mADCS-CGIC-불안 점수에서 위약과 통계적으로 유의한 차이를 나타내지 않았지만, 이러한 비교는 명목 α = 0.05 수준에서 AVP-786-18 용량에 대해 유의했다 (각각, p = 0.008 및 p = 0.012). 전체 SPCD 분석을 기반으로, AVP-786-18로 치료받은 환자는 위약 그룹의 환자와 비교하여 불안 측정에서 기준선에서 유의한 개선을 보였다 (p< 0.05에서 명목상 유의성):
CMAI 종점의 민감도 분석은 주요 결과를 뒷받침했다. 12주 병렬 그룹 분석은 SPCD 분석에서 관찰된 것과 유사한 평균 치료 차이를 일관되게 보여주었지만 일관되게 유의하지는 않았다.
약동학
6주에서 12주까지 d6-DM, d3-DX, d3-3-MM, 및 Q 혈장 농도에는 유의한 변화가 없는 것으로 나타났다. d6-DM 및 대사 산물에 대한 노출은 AVP-786에서 d6-DM 용량이 증가함에 따라 증가했다.
안전성
AVP-786-18 및 AVP-786-28을 사용한 치료는 연구 기간 동안 일반적으로 내약성이 우수했다. 모든 AVP-786-18 그룹의 환자는 모든 위약 그룹과 비교하여 TEAE 발생률이 더 높았다; 그러나 TEAE의 발생률은 모든 AVP-786-28과 모든 위약 그룹 간에 유사했다. 모든 AVP-786-18 그룹에서 더 높은 비율의 환자에게서 발생한 가장 빈번하게 경험한 TEAE는 낙상, 요로 감염, 설사 및 두통이었다; 그러나 연구 약물과 관련된 것으로 간주되거나 치료 중단으로 이어지는 경우는 거의 없었다.
전반적으로, TEAE로 인한 중단의 발생률 (5.2%) 및 SAE 발생률 (7.8%)은 고령 환자 집단을 대상으로 한 12주 연구에서 낮았다. 모든 AVP-786-18 그룹의 더 높은 비율의 환자가 모든 위약 그룹과 비교하여 TEAE로 인해 연구 치료를 중단하거나 SAE를 경험했다; 그러나 환자의 비율은 모든 AVP-786-28과 모든 위약 그룹 간에 유사했다. 낙상 및 심전도 QT 연장 (각각 2명 [1.3%]의 환자가 경험함)이 AVP-786 치료 그룹에서 1명 이상의 환자의 중단을 초래한 유일한 TEAE였다.
모든 AVP-786-18 그룹에서 더 많은 수의 환자에게서 발생한 가장 빈번하게 경험한 SAE는 요로 감염, 알코올 중독 및 뇌혈관 사고였다; 그러나 단일 그룹에서 2명 이상의 환자가 SAE를 경험하지 않았다.
모든 위약, 모든 AVP-786-18, 및 모든 AVP-786-28 그룹에서 각각, 1명, 3명, 및 1명의 환자를 포함하여 5명의 환자 (1.3%)가 연구 동안 사망했다. 조사자는 사망 중 어느 것도 연구 약물과 관련된 것으로 고려하지 않았다.
AVP-786에 대한 관심 TEAE는 낙상, 동서맥, 발진, 혈소판 감소증 및 세로토닌 증후군이었다. 낙상은 모든 치료 그룹에서 가장 자주 경험한 TEAE였다. 39명 (10.1%)의 환자가 낙상 TEAE를 경험했다 (모든 위약, 모든 AVP-786-18, 및 모든 AVP-786-28 그룹에서 각각, 6.2%, 9.6%, 및 7.5%). 이러한 TEAE는 일반적으로 심각도가 경증에서 중등도였으며, SAE로 경험하거나 연구 약물의 중단으로 이어지거나 연구 약물과 관련된 것으로 간주되는 경우는 거의 없었다. 다른 관심 TEAE는 흔하지 않았고 드물게 심각하거나 심각했으며 중단의 원인이 되는 경우는 드물었다.
임상 실험실 결과, ECG, 또는 활력 징후에 의해 추가적인 안전 위험이 확인되지 않았다. 위약으로 치료받은 환자와 비교하여 AVP-786으로 치료받은 환자에서 인지 저하, 졸음/진정 또는 자살의 위험 증가가 관찰되지 않았다.
전체 결론:
실시예 4
알츠하이머형 치매 환자의 불안 치료를 위한 AVP-786 (중수소화 [d6]-덱스트로메토르판 하이드로브로마이드 [d6-dm]/퀴니딘 설페이트 [Q])의 효능, 안전성 및 내약성을 평가하기 위한 3상, 다기관, 무작위 배정, 이중 맹검, 위약 대조 연구.
약어 목록 및 용어의 정의
다음 약어 및 전문 용어가 실시예 4에서 사용된다.
1.
서론
1.1. AVP-786
AVP-786은 중추신경계 (CNS) 활성제인 듀덱스트로메토르판 하이드로브로마이드 (d6-DM)와 시토크롬 P450 (CYP) 간 동종효소 2D6 (CYP2D6)을 통한 d6-DM 대사 억제제로 사용되는 퀴니딘 설페이트 (Q)의 조합 제품이다.
2. 연구 계획
2.1. 전체 연구 설계 및 계획: 기술
이는 12주 치료 기간에 대한 3상, 다기관, 무작위, 이중 맹검, 위약 대조 연구였다. 대략 470명의 환자 (190명은 위약에 무작위 배정되고 280명은 AVP-786-28 또는 AVP-786-42.63에 무작위 배정)가 북미의 약 75개 센터에 등록되었다. 이 연구에서는 스크리닝 방문을 포함하여 8회의 예정된 진료소 방문과 2회의 안전성 추적 전화 통화가 있었다. 환자는 스크리닝, 기준선 (1일), 및 8일 (방문 2/1주), 15일 (방문 2.1/2주), 22일 (방문 3/3주), 43일 (방문 4/6주), 64일 (방문 5/9주), 및 85일 (방문 6/12주)에 진료소 방문에 참석했다. 조기 종료된 환자는 조기 종료 (ET) 방문 후 연속 5일 동안 매일 전화를 받아 전반적인 건강 상태에 대해 문의했으며 연구 약물의 마지막 투여 후 30일에 선택된 안전성 및 효능 평가를 위한 병원 내 추적 방문을 요청받았다. 연장 연구 (연구 15-AVP-786-303)로 이월되지 않은 환자는 연구 약물의 마지막 투여 후 30일에 안전성 추적 전화를 받았다. 안전성 추적 전화 통화는 또한 29일 (4주) 및 71일 (10주)에 이루어졌다. 연구 절차는 연구 일정에 요약된 대로 각 방문에서 수행되었다 (표 59).
적격 환자는 AVP-786 또는 매칭 위약을 받기 위해 기준선 방문 시 무작위로 할당되었다 (도 2). 연구 약물은 기준선 (1일)부터 12주 (85일)까지 매일 2회 경구 투여되었다. 환자 (또는 간병인)는 해당 진료소 방문일을 제외하고 모든 연구일에 자가 투여 연구 약물을 자가 투여했으며, 이때 환자는 하루 중 시간에 관계없이 현장 직원이 있는 상태에서 진료소에서 아침 용량의 연구 약물을 투여받았다. 스크리닝은 무작위 배정 전 4주 이내에 이루어졌다.
포함 및 배제 기준의 평가를 위한 스크리닝 절차에 따라, 적격 환자는 AVP-786-28 (d6-DM 28 mg/Q 4.9 mg), AVP-786-42.63 (d6-DM 42.63 mg/Q 4.9 mg), 또는 위약을 받도록 무작위 배정되었다. (프로토콜 수정 4 이전에, 환자는 1:1 비율로 위약 또는 AVP-786-28로 무작위 배정되었고; 수정 4에서는 무작위 배정이 대략 3:2:2 비율로 위약, AVP-786-28, 또는 AVP-786-42.63으로 변경되었다) 무작위 배정은 신경정신병 평가표 (NPI) - 불안/공격성 도메인 점수 (≤6 대 > 6), 낙상 위험 평가 (정상/경증 대 중등도/중증), 및 항정신병 약물의 동시 사용 (예 대 아니오)에 의해 계층화되었다. 연구 약물 (활성 또는 위약)은 치료 기간 동안 매일 2회 (약 12시간 간격으로 아침에 1개 캡슐, 저녁에 1개 캡슐) 경구 투여했다.
AVP-786-28 그룹에 무작위 배정된 환자는 연구의 처음 7일 동안 아침에 하루에 한 번 AVP-786-18 및 저녁에 위약으로 시작했다. 8일째부터, 환자는 14일 동안 매일 2회 AVP-786-18을 받았다. 22일째부터, 환자는 연구의 나머지 9주 동안 매일 2회 AVP-786-28을 받았다. 조사자가 필요하다고 간주하는 경우, 방문 3 이후 최대 방문 4 (즉, 23일에서 43일)까지 AVP-786-18에 대한 1회 하향 용량 조정이 허용되었고, 환자는 연구의 나머지 연구 기간 동안 연구 약물의 더 낮은 용량을 유지해야 했다. 연구 방문 사이에 용량 조절이 필요한 환자는 안전성 평가를 수행하기 위해 예정에 없던 방문을 해야 했다.
AVP-786-42.63 그룹에 무작위 배정된 환자는 연구의 처음 7일 동안 아침에 하루에 한 번 AVP-786-28 및 저녁에 위약으로 시작했다. 8일째부터, 환자는 14일 동안 매일 2회 AVP-786-28을 받았다. 22일째부터, 환자는 연구의 나머지 9주 동안 매일 2회 AVP-786-42.63을 받았다. 조사자가 필요하다고 간주하는 경우, 방문 3 이후 최대 방문 4 (즉, 23일에서 43일)까지 AVP-786-28에 대한 1회 하향 용량 조정이 허용되었고, 환자는 연구의 나머지 연구 기간 동안 연구 약물의 더 낮은 용량을 유지해야 했다. 연구 방문 사이에 용량 조절이 필요한 환자는 안전성 평가를 수행하기 위해 예정에 없던 방문을 해야 했다.
2.2. 대조군 선택을 포함하는 연구 설계의 논의
덜 잘 통제된 설계에 내재한 편견의 원인을 줄이기 위해 무작위, 위약 대조, 이중 맹검 설계가 선택되었다. 사용된 안전성 평가는 임상 연구의 표준이며 일반적으로 신뢰할 수 있고 정확하며 관련성이 있는 것으로 인정된다. 효능을 평가하는 데 사용되는 평가 척도는 알츠하이머병의 임상 연구에서 널리 사용되는 잘 정립된 도구이다.
2.3. 연구 집단의 선택
2.3.1. 포함 기준
시험에 포함하기 위해 환자는 다음 기준을 모두 충족해야 했다:
1. 사전 동의 시점을 기준으로 50 내지 90세의 남성 및 여성.
2. 2011 국립 노화 연구소 - 알츠하이머 협회 (NIA-AA) 작업 그룹 기준에 따른 발병 가능한 알츠하이머병의 진단. 생활 보조 시설 또는 전문 요양원의 외래 환자 또는 거주자.
3. 환자는 스크리닝 당시 및 무작위 배정 전 적어도 2주 동안 임상적으로 유의한, 중등도/심각한 불안이 있었고, 이는 연구자의 의견에 따라 일상생활을 방해하고 이에 대해 처방 약물이 지시되었다.
4. 불안의 진단은 불안에 대한 국제 노인정신병리 협회(IPA) 잠정적 정의를 충족해야 했다.
5. 스크리닝 및 기준선에서 ≥4 (중등증)의 불안에 대한 전반적인 임상적 질병의 심각도 인상 척도 (CGIS-불안) 점수.
6. 스크리닝 및 기준선에서 6 내지 26 (포함)의 미니 정신 상태 검사 (MMSE) 점수.
7. 환자는 안정적인 심장, 폐, 간 및 신장 기능을 가졌다.
8. 환자는 임상적으로 유의미한 소견 없이 ECG (무작위 배정 전 지난달 이내에 획득하고 중앙 ECG 판독기에 의해 평가됨)를 가졌다.
9. 가임 여성인 경우 무작위 배정 전 최소 1개월 동안 의학적으로 허용되는 피임 방법을 시행하고 전체 연구 기간 동안 동일한 방법을 계속해야 했다 (경구 피임약, 호르몬 이식 장치, 호르몬 패치, 자궁 내 장치, 횡격막 및 피임 크림 또는 거품, 살정제가 포함된 콘돔 또는 금욕) 또는 외과적으로 불임이거나 폐경 후이어야 함.
10. 알츠하이머병 치료를 위한 약물 (예를 들어, 도네페질, 리바스티그민, 갈란타민, 메만틴)의 사용은 무작위 배정 전 적어도 3개월 동안 용량이 안정적이었다면 허용되었다.
11. 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRI; 예를 들어, 플루옥세틴, 세르트랄린, 시탈로프람), 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제 (SNRI; 예를 들어, 벤라팍신, 데스벤라팍신, 둘록세틴)와 같은 항우울제의 병용 투여는 무작위 배정 전 적어도 1개월 동안 안정하고 해당 약물에 대한 패키지 삽입 지침 내에 있는 경우 허용되었다. CYP2D6 기질인, 파록세틴은 10 mg/일을 초과하지 않는 경우 허용되었다.
12. 불면증의 야간 치료를 위해 취침 시 최면제 (예를 들어, 에스조피클론, 졸피뎀, 잘레플론, 트라조돈 [최대 50 mg/일])의 병용은 무작위 배정 이전에 적어도 1개월 동안 용량이 안정적이고 연구 내내 안정적으로 계속 유지된다면 허용되었다. 또한, 행동 장애에 대해 속효성 벤조디아제핀 (예를 들어, 미다졸람, 옥사제팜, 저용량 알프라졸람 [최대 0.5 mg/일])의 병용이 허용되었다.
13. 알츠하이머병에 이차적인 불안 치료를 위해 허용된 약물 (예를 들어, 비정형 항정신병제, 항우울제, 부스피론)을 동시에 복용하는 환자는 스크리닝 전 적어도 2주 및 무작위 배정 전 적어도 1개월 동안 안정적인 용량을 유지했다면 적격이었다.
14. 환자는 우울 장애의 현재 및 유의미한 증상을 나타내지 않아야 하고 스크리닝에서 치매의 우울증에 대한 코넬 척도 (CSDD)에서 10 미만 점수를 가져야 했다.
15. 정신 장애의 진단 및 통계 매뉴얼, 4판, 텍스트 개정 (DSM-IV-TR)에서 정의된 바와 같이, 정신분열병, 분열정동 장애 또는 양극성 장애의 병력 또는 현재 임상 증상이 없어야 했다.
16. 간병인은 연구 과정 동안 금지된 약물을 투여하지 않는 것을 포함하여 연구 절차를 기꺼이 따르고 준수할 수 있어야 했다.
17. 환자/간병인은 연구 참여의 성격과 위험이 완전히 설명된 후 환자/간병인 ICF에 기꺼이 서명하고 사본을 받아야 했다. ICF에 서명할 수 없지만 동의를 제공할 수 있는 환자 또는 환자의 권한 있는 대리인이 참여에 동의한 환자 (동의를 제공할 수 없는 환자의 경우)가 허용되었다.
2.3.2. 배제 기준
다음 중 어느 하나라도 시험에서 제외되는 기준으로 간주하였다:
1. 간병인은 조사자의 의견에 따라 연구 지침을 따르기를 꺼리거나 할 수 없었다.
2. 환자는 주로 비알츠하이머 유형의 치매 (예를 들어, 혈관성 치매, 전두측두엽 치매, 파킨슨병, 물질 유발성 치매)를 앓았다.
3. 알츠하이머병에 이차적이지 않은 불안 증상이 있는 환자 (예를 들어, 통증, 기타 정신 장애 또는 섬망에 이차적).
4. 중증 근무력증 환자 (퀴니딘에 대한 금기).
5. 완전한 심장 차단, QTc 연장, 또는 다형성 심실빈맥의 개인 병력이 있는 환자.
심실 박동으로 인한 경우를 제외하고 중앙 검토를 기반으로 남성의 경우 > 450 msec 450msec 및 여성의 경우 > 470 msec의 스크리닝 및 기준선 프리데리시아의 방법을 사용하여 수정된 QT (QTcF)
중앙 판독기에 의해 평가되고 조사자가 임상적으로 중요하다고 간주하는 조기 심실 수축 (PVC)의 존재
6. 선천적 QT 간격 연장 증후군의 가족력이 있는 환자.
7. DM, Q, 아편제 약물 (코데인 등) 또는 연구 약물의 기타 성분에 대해 알려진 과민증이 있는 환자.
8. 벤조디아제핀 (예를 들어, 로라제팜)에 알레르기 병력이 있는 환자.
9. Q와 공동 투여된 DM을 받은 적이 있는 환자.
10. 기준선 이전에 2주 또는 5 반감기 중 더 긴 기간 내에 허용되지 않는 병용 약물을 복용한 환자.
11. 연구의 안전성 결과의 해석을 혼란스럽게 할 수 있는 임상적으로 유의하거나 불안정한 전신 질환이 공존하는 환자 (예를 들어, 악성 [피부 기저 세포 암종 또는 치료되지 않은 전립선암 제외], 잘 조절되지 않는 당뇨병, 잘 조절되지 않는 고혈압, 불안정한 폐, 신장 또는 간 질환, 불안정한 허혈성 심장 질환, 확장성 심근병증 또는 불안정한 판막 심장 질환). 특정 다른 비전이성 암은 허용될 수 있다. 각 사례는 의료 모니터로 개별적으로 평가되었다.
12. 기준선 이후 30일 이내에 다른 중재 (약물 또는 장치) 임상 연구에 현재 참여 중이거나 참여했던 환자.
13. 기준선 이후 12개월 이내에 기립성 실신의 병력이 있거나 설명할 수 없는 실신의 병력이 있는 환자 (사례별로 평가됨).
14. 지난 1년 이내에 약물 및/또는 알코올 남용의 이력이 있는 환자.
15. 연구자에 의한 임상 평가에 기초하여 연구 동안 높은 급박한 낙상 위험이 있는 것으로 결정된 환자.
16. 시한 자살성 추적 척도 (S-STS)에 기초한 스크리닝 및 기준선에서 심각한 자살 위험의 증거가 있는 환자, 즉, 질문 2 내지 6 또는 11 중 하나의 질문에서 3 또는 4의 점수 또는 질문 1a, 7에서 10 또는 12 중 하나의 질문에서 2 초과의 점수, 또는 조사관의 의견에 따라 심각한 자살 위험이 있는 환자.
2.3.3. 치료 또는 평가에서 환자 제거
환자와 간병인은 구두로 그리고 서면 ICF에서 그들이 달리 자격이 있는 혜택의 손실이나 편견 없이 언제든지 연구를 철회할 권리가 있음을 조언받아야 했다. 조사자 또는 후원자는 병발하는 질병, 이상반응 (AE), 환자의 건강 또는 웰빙에 관한 기타 이유의 경우, 또는 협력 부족, 비준수, 프로토콜 위반 또는 기타 관리상의 이유의 경우 연구에서 환자를 중단시킬 수 있다. 환자가 예정된 방문을 위해 돌아오지 않으면 환자에게 연락하기 위해 모든 노력을 기울여야 했다. 상황에 관계없이 가능하면 환자 결과를 문서화하기 위해 모든 노력을 기울여야 했다. 조사자는 철회 이유에 대해 문의하고, 간병인에게 사용하지 않은 모든 조사용 제품 (IP)을 반환하도록 요청하고, 해결되지 않은 AE에 대해 환자와 후속 조치를 취했다.
또한, 무작위 배정 후 어느 시점에서든 QTcF > 500 msec (심실 박동으로 인한 경우 제외) 또는 QTcF 간격 변화가 투여 전 기준 ECG에서 > 60 msec로 나타난 환자는 연구에서 제외되었다. QTcF 값은 임상적 유의성을 평가하고 기록했다.
조기 종료한 환자는 선택된 안전성 및 효능 평가를 위해 연구 약물의 마지막 투여 후 30일에 방문 6 평가 및 병원 내 추적 방문을 완료하기 위해 진료소로 돌아가도록 요청받았다. 또한, ET 방문 후 연속 5일 동안 매일 전화를 걸어 이 환자들의 전반적인 건강 상태를 평가해야 했다.
환자가 연구에서 철회하고 향후 정보 공개에 대해 간병인 및/또는 환자의 대리인이 동의를 철회한 경우, 더 이상의 평가를 수행하지 않고 추가 데이터를 수집하지도 않았다. 후원사는 동의 철회 전에 수집된 모든 데이터를 보유하고 계속 사용할 수 있다. 연구에서 탈퇴한 환자는 대체되지 않았다.
2.4. 치료
2.4.1. 투여된 치료
임상 연구 약물은 단단하고 인쇄된 불투명한 파란색 젤라틴 캡슐 (크기 3)로 제공되었다. 연구 약물의 각 캡슐에는 다음 중 하나가 포함되어 있다:
약물 공급은 이중 맹검, 개별, 사전 라벨이 붙은 블리스터 카드로 현장에 제공되었다.
2.4.2. 연구 제품(들)의 식별
AVP-786은 경구 투여를 위한 단단하고 인쇄된 불투명한 파란색 젤라틴 캡슐에 들은 42.63 mg의 d6-DM 및 4.9 mg의 Q (AVP-786-42.63), 28 mg의 d6-DM 및 4.9 mg의 Q (AVP-786-28), 또는 18 mg의 d6-DM 및 4.9 mg의 Q (AVP-786-18)로 공급되었다. 2가지 용량의 AVP-786 및 위약의 정성적 및 정량적 조성은 표 57에 나열되어 있다.
2.4.3. 치료 그룹에 환자를 배정하는 방법
적격 환자는 무작위 배정 계획에 따라 이중 맹검 방식으로 1일차 (기준선)에 AVP-786-28 캡슐, AVP-786-42.63 캡슐, 또는 매칭 위약 캡슐을 받도록 무작위 배정되었다. 무작위 배정은 NPI - 불안/공격성 도메인 점수 (≤6 대 > 6), 낙상 위험 평가 (정상/경증 대 중등도/중증), 및 항정신병 약물의 동시 사용 (예 대 아니오)으로 계층화되었다. 차단된 무작위 배정를 사용하여 각 계층에서 치료 균형을 보장했다. 환자는 AVP-786을 받을 확률이 적어도 60%였다.
2.4.4. 연구에서 용량 선택
이 연구에 대한 AVP-786의 계획된 용량은 초기에 d6-DM 28 mg/Q 4.9 mg 및 d6-DM 18 mg/Q 4.9 mg이었고, 이후에 각각, AVP-786-28 및 AVP-786-18로 지칭된다. AVP-786-28 용량은 AVP-786-18로 시작하는 점진적인 적정 일정에 의해 달성되었다. 연구 프로토콜은 동일한 적정 요법을 사용하여 AVP-786-28로 점진적인 적정에 의해 달성된 d6-DM 42.63 mg/Q 4.9 mg (AVP-786-42.63)의 용량의 추가 치료 부문을 포함하도록 수정되었다.
2.4.5. 환자별 투여량 선택 및 시기
모든 환자는 IWRS 무작위 배정 계획에 의해 할당된 블리스터 카드 번호에 따라 연구 약물을 받았다. 각 현장의 지정된 직원이 연구 약물을 분배했다. 연구 약물은 간병인, 가족 구성원, 요양원 직원이 환자에게 투여하거나 감독하에 자가 투여해야 했고, 단, 해당 진료소 방문일에는 시간에 관계없이 현장 직원 소재하에 환자가 연구 약물 용량을 투여받아야 했다. 환자 및 간병인은 환자가 약 12시간 ± 4시간 (아침 및 저녁)마다 물과 함께 경구로 연구 약물을 복용해야 한다는 지시를 받았다. 환자가 약물의 각 용량을 복용한 시간은 일기 카드에 기록되었다. 방문 2 (8일) 및 2.1 (15일)의 경우, 간병인은 환자가 진료 예약 후 2시간 이내에 연구 약물의 아침 용량을 복용해야 한다고 조언받았다. 누락된 용량은 eCRF에 기록되었다. 모든 연구 약물은 연구의 전체 기간 동안 이중 맹검 방식으로 공급 및 투여되었다.
활성 치료를 시작하는 환자는 다음과 같이 무작위 투여량으로 적정해야 했다:
2.4.6. 맹검
맹검은 외관이 동일한 2가지 용량의 AVP-786 및 위약 캡슐을 제공함으로써 유지되었다. 후원자, 환자, 간병인, 조사자 또는 기타 연구 직원은 환자의 치료 배정을 인식하지 않아야 한다.
2.4.7. 선행 및 병용 요법
환자는 1일차에 투여 시작 전에 연구 기간 동안 또는 2주 또는 5일 반감기 중 더 긴 기간 동안 프로토콜의 부록 1에 나열된 금지 약물을 복용하는 것이 허용되지 않았다. 각각의 방문에서, 간병인은 환자가 병용 약물을 복용했는지에 대해 질문받고, 그렇다면, 조사자는 복용한 약물 및 사용 이유를 기록해야 했다. 간병인은 구조 약물 (로라제팜)의 동시 사용을 일기에 기록하도록 지시받았다. P-당단백질 기질 또는 CYP2D6-생성 대사 산물에 의해 작용이 매개되는 전구약물의 병용은 피하거나 필요한 경우 주의 깊게 모니터링해야 한다.
2.4.7.1. 허용된 병용 약물
알츠하이머병 치료를 위한 약물 (예를 들어, 도네페질, 리바스티그민, 갈란타민, 메만틴)은 무작위 배정 전 적어도 3개월 동안 안정적인 용량으로 투여될 때 허용되었다; 이러한 약물의 용량은 연구 내내 변경되지 않은 상태로 유지되었다. 용량 조절이 필요한 경우 새로운 용량과 변경 이유를 기록해야 한다.
알츠하이머병에 이차적인 불안 치료를 위한 약물 (예를 들어, 비정형 항정신병제, 항우울제, 부스피론)의 사용은 환자가 스크리닝 전 적어도 2주 동안 및 무작위 배정 전 적어도 1개월 동안 및 연구 전반에 걸쳐 안정적인 용량을 유지한 경우 허용되었다.
용량이 무작위 배정 전 적어도 1개월 동안 안정적이고 해당 약물에 대한 안내가 패키지 삽입물 내에 있는 경우, SSRI (예를 들어, 플루옥세틴, 세르트랄린, 시탈로프람) 또는 SNRI (예를 들어, 벤라팍신, 데스벤라팍신, 둘록세틴)와 같은 항우울제의 동시 사용은 허용되었다. CYP2D6 기질인, 파록세틴은 10 mg/일을 초과하지 않는 경우 허용되었다. SSRI, SNRI, 및 파록세틴은 이상 반응 관리를 위해 용량 감소가 필요하다고 간주되지 않는 한 연구 전반에 걸쳐 안정적으로 유지되어야 했다.
SSRI 또는 SNRI를 동시에 복용하는 환자는 신 상태 변화, 고혈압, 안절부절, 간대성 근경련, 고열, 반사과다, 발한, 떨림 및 떨림을 포함하는 세로토닌 증후군에 대해 모니터링되었다.
불면증의 야간 치료를 위해 취침 시 최면제 (예를 들어, 에스조피클론, 졸피뎀, 잘레플론, 트라조돈 [최대 50 mg/일])의 병용은 무작위 배정 이전에 적어도 1개월 동안 용량이 안정적이고 연구 내내 안정적으로 계속 유지된다면 허용되었다.
또한, 행동 장애에 대해 속효성 벤조디아제핀 (예를 들어, 미다졸람, 옥사제팜, 저용량 알프라졸람 [최대 0.5 mg/일])의 병용이 허용되었다.
불안의 단기 치료를 위한 로라제팜의 사용을 제외하고 다른 모든 벤조디아제핀은 금지되었다. 연구에 참여하기 전에 로라제팜을 투여받은 환자는 연구에서 허용된 것과 동일한 치료 요법을 받아야 했다 (7일 기간에 최대 1.5 mg/일 및 3일을 초과하지 않아야 함.
2.4.7.2. 불안 증상에 대한 구조 약물
환자는 조사자가 필요하다고 간주하는 경우 불안 증상의 단기 치료를 위한 구조 약물로서 경구 로라제팜을 받을 수 있다. 로라제팜은 최대 1.5 mg/일 용량으로 투여되고 7일 동안 3일을 초과해서는 안 된다. 간병인은 로라제팜의 병용 사용을 일기에 기록해야 했으며 벤조디아제핀에 의한 낙상 위험의 잠재적 증가를 상기시켰다.
2.4.7.3. 금지된 병용 약물
금지 약물의 예시 목록은 프로토콜의 부록 1에 제공되었다. 이들은 케토코나졸, 이트라코나졸, 보리코나졸, 탄산 탈수효소 억제제, 아미오다론, 시메티딘, 딜티아젬, 베라파밀, 프로테아제 억제제 (예를 들어, 사퀴나비르, 리토나비르, 아타자나비르, 인디나비르), 마크로라이드 항생제 (예를 들어, 에리트로마이신, 아지트로마이신, 클라리스로마이신, 디리스로마이신, 록시트로마이신), 삼환계 항우울제 (예를 들어, 이미프라민, 데시프라민, 아미트립틸린, 노르트립틸린), 퀴니딘, 덱스트로메토르판 (일반의약품 및 처방약), 퀴닌, 메플로퀸, St. 세인트 존스 워트, 하이퍼포린, 리팜피신, 페니토인, 카르바마제핀, 옥스카르바제핀, 페노바비탈, 사이프로테론, 티오리다진, 트리플루오페라진, 클로르프로마진, 프로마진, 페르페나진, 메토트리메프라진 및 플루페나진을 포함하였다.
모노아민 산화효소 억제제 (MAOI)는 연구 전반에 걸쳐 금지되었다. 환자는 MAOI를 시작하기 전에 연구 약물을 중단한 후 적어도 14일을 허용해야 했다.
2.5. 효능 및 안전성 변수
2.5.1. 평가된 효능 및 안전성 측정 및 흐름도
연구 이벤트의 일정은 표 59에 나와 있다.
2.5.1.1. 효능 종점
효능 종점은 불안, 우울증, 인지 기능 장애, 삶의 질 (QOL), 및 간병인 스트레스와 관련된 행동의 변화를 평가하기 위한 검증된 척도 및 설문지를 포함하였다. 가능하면 각 환자와 간병인은 평가의 일관성을 위해 연구 전반에 걸쳐 동일한 평가자가 평가 척도를 관리해야 했다. 다음 척도는 각 방문에서 동일한 평가자에 의해 관리되었다: 코헨-맨스필드 불안 평가표 (CMAI), NPI, 변경된 알츠하이머병 협력 연구-불안에 대한 전반적인 임상적 변화 인상 척도 (mADCS-CGIC-불안), 및 CGIS-불안 점수.
2.5.1.1.1. 1차 효능 평가
1차 효능 종점은 복합 CMAI 점수 (CMAI 총점)에서 기준선에서 12주 (85일)로의 변화였다. CMAI (장기 버전)는 노인의 불안한 행동 징후의 빈도를 평가하는 데 사용되었다. 29가지 불안 행동으로 구성되어 있으며 불안의 CMAI 요인으로 알려진, 뚜렷한 불안 증후군으로 분류된다. 이러한 뚜렷한 불안 증후군은 다음을 포함하고: 공격적 행동, 신체적으로 비-공격적 행동, 및 언어적 불안 행동. 3차원에 대한 점수, 또는 CMAI 하위척도는 Rabinowitz J, Davidson M, De DPP, Katz I, Brodaty H, Cohen-Mansfield J. Factor analysis of the Cohen-Mansfield Agitation Inventory in three large samples of nursing home patients with dementia and behavioral disturbance. American Journal of Geriatric Psychiatry. 2005;13(11):991-998 및 본원의 다른 곳에서 설명된 요인 구조를 기반하여 유래되고 또한 2차 효능 종점으로서 평가된다.
29개 항목 각각은 빈도의 7점 척도로 평가되었다 (1 = 전혀 없다, 2 = 일주일에 한 번 미만이지만 여전히 발생, 3 = 일주일에 한두 번, 4 = 일주일에 여러 번, 5 = 하루에 한 번 또는 두 번, 6 = 하루에 여러 번, 7 = 한 시간에 여러 번). 등급은 CMAI의 2주 전 평가를 기반으로 한다; CMAI 점수의 감소는 불안한 행동의 빈도가 개선되었음을 나타낸다. CMAI 총점은 29개 항목에 대한 평점의 합계로 계산되며 범위는 29 내지 203이다.
CMAI는 스크리닝 (-28일에서 -1일), 기준선 (1일), 8일 (방문 2), 15일 (방문 2.1), 22일 (방문 3), 43일 (방문 4), 64일 (방문 5), 및 12주 (방문 6), 및 추적 방문 (ET 환자의 경우; 표 59)에 평가되었다. CMAI는 각 방문에서 동일한 평가자에 의해 관리되었다.
2.5.1.1.2. 주요 2차 효능 평가
주요 2차 효능 종점은 12주차의 mADCS-CGIC-불안 점수 및 12주차의 CGIS-불안 점수의 기준선으로부터 변화이다:
2.5.1.1.3. 기타 2차 효능 평가
기타 2차 효능 종점은 NPI - 불안/공격성 도메인 점수 및 간병인 고통 점수, NPI - 이상 운동 행동 도메인 점수, 자리트 부담 인터뷰 (ZBI), NPI - 과민성/불안정성 도메인 점수, 환자 전반적 변화 인상 (PGIC), 치매 삶의 질 (DEMQOL), CSDD, 치매의 자원 활용 (RUD), NPI 총점, ADCS-CGIC-전체, 알츠하이머병 평가 척도-인지 하위척도 (ADAS-cog), 및 일반 의료 건강 등급 (GMHR)이었다:
2.5.1.2. 안전성 종점
평가된 안전성 종점은 치료 관련 이상 반응 (TEAE), 신체 및 신경학적 검사, 활력 징후, 임상 실험실 결과, ECG, S-STS, MMSE, 시간 초과 및 이동 (TUG) 검사, 및 엡워스 졸음 척도 (ESS)이다.
2.5.1.2.1. 안전성 평가
2.5.1.2.1.1. 이상반응
간병인은 스크리닝 방문 후 각 진료소 방문 (표 59) 29일 및 71일에 안전성 전화에서 TEAE에 관해 질문받았다. 보고된 모든 TEAE를 평가하고 기록했다. 연구 약물의 마지막 용량을 받은 후 및 연구 약물의 마지막 용량을 받은 후 30일까지 새로 보고된 모든 이상 반응은 30일까지 추적해야 했다.
각 이상반응의 심각도는 3점 척도 (경증, 중등도 또는 중증)로 등급이 매겨졌고 전자 사례 보고서 양식 (eCRF)에 표시된 대로 자세히 보고되었다. 연구 약물에 대한 각각의 AE의 관계는 조사자에 의해 관련 없음, 관련 가능성 없음, 관련 가능성 있음 또는 관련됨으로 결정되었다.
2.5.1.2.1.2. 신체 및 신경학적 검사
신체 및 신경학적 검사는 표 59에 표시된 시점에 수행되었다. 신체 검사는 머리, 눈, 귀, 코, 목, 림프절, 피부, 사지, 호흡기, 위장, 근골격, 심혈관 및 신경계의 평가를 포함하였다. 신경학적 검사는 정신 상태, 뇌신경, 운동 시스템, 반사, 협응, 보행 및 정지, 감각 시스템에 대한 평가를 포함하였다. 신체 및 신경학적 검사는 가능한 한 매번 같은 사람에 의해 수행되었다. 스크리닝 검사와 관련하여 신체 및 신경학적 검사 소견에서 임상적으로 유의한 변화는 이상반응으로 기록되었다.
2.5.1.2.1.3. 활력 징후
기립 혈압 (BP) 및 심박수 (HR) 측정은 모든 진료소 방문에서 수행되었다. 앙와위 혈압 및 심박수는 환자가 앙와위에서 5분 이상 안정을 취한 후 측정하였다. 각 측정은 동일한 위치에서 두 번 수행하고 기록해야 했다. 앙와위 혈압 및 심박수 측정 후 환자는 최대 3분 동안 가만히 서 있어야 하며 기립 혈압 및 심박수는 이 3분 이내에 단일 측정으로 기록되어야 한다.
호흡수 (호흡/분) 및 체온 (℉)은 모든 진료소 방문 시 평가되었다. 체중은 기준선 (1일) 및 12주 (방문 6)에 기록되었다.
2.5.1.2.1.4. 임상 실험실 결과
하기 임상 실험실 검사가 표 59에 표시된 시점에서 수행되었다:
임상적으로 유의한 비정상 실험실 검사 결과가 있는 모든 환자는 의학적으로 지시된 경우 1주일 후 또는 그 이전에 반복 검사를 받도록 의료 모니터에 의해 요구될 수 있었다. 임상적으로 유의한 실험실 이상이 연구 항목에서 제외되는 근거가 될 수 있다.
2.5.1.2.1.5. 심전도
휴지 12-리드 ECG는 표 59에 표시된 시점에서 수행되었다. 스크리닝에서, ECG는 3회 수행되었다. 기준선 (1일)에서, 2회의 ECG가 수행되었다; 하나는 연구 약물 투여 전 및 하나는 투여 후 2 내지 3시간. ECG 장비는 중앙 판독기가 제공했다. ECG 데이터는 연구 센터에서 기록되었으며 일반적인 결과, HR (박동/분), QRS 컴플렉스, 및 PR 및 QTc 간격 (밀리초)을 포함했다. 결과는 중앙 판독기에 의해 24시간 이내에 연구자에게 제공되었다.
2.5.1.2.2. 시한 자살성 추적 척도
S-STS는 치료 시 발생하는 자살 생각과 행동을 평가하는 전향적 척도이며 표 59 에 표시된 시점에서 수행되었다. 자살 가능성의 존재를 나타내는 S-STS 점수의 모든 변화는 조사자가 평가하고 의료 모니터에 보고했다.
2.5.1.2.3. 미니 정신 상태 검사
MMSE는 인지 장애를 선별하는 데 사용되는 간단한 30점 설문지 검사이며 표 59 에 표시된 시점에서 수행되었다.
2.5.1.2.4. 시간 초과 및 이동 검사
TUG 검사는 개인이 표준 안락의자에서 일어서고, 3미터를 걷고, 회전하고, 의자로 다시 걸어가 앉는 데 걸리는 시간 (초)을 측정한다; 검사는 표 59에 표시된 시점에서 평가되었다.
2.5.1.2.5. 엡워스 졸음 척도
ESS는 대부분의 사람이 낮 동안에 참여하는 8가지 상황에 대해 잠이 들 확률을 평가하여 졸음을 측정하는 데 사용되는 8개 항목의 설문지이다. 질문은 4점 척도 (0~3)로 평가되며, 여기서 0은 절대 졸지 않을 것이다, 1은 졸릴 가능성이 약간, 2는 졸릴 가능성이 보통, 3은 졸릴 가능성이 큼이다. 0 내지 9의 총점은 정상으로 간주된다. 검사는 표 59에 표시된 시점에서 평가되었다.
2.5.1.3. 약동학적 평가
43일 (방문 4) 및 12주 (방문 6)에, 환자는 d6-DM, d6-DM 대사 산물, 및 Q의 혈장 수준 분석을 위해 연구 약물의 아침 투여 후 0 내지 3시간 사이에 혈액 표본을 수집했다. 환자가 연구 약물의 용량을 투여받았을 때 및 채혈 시간을 기록하였다. 혈장 표본을 원심분리에 의해 분리하고 분석 유닛에서 분석될 때까지 -20℃에서 동결시켰다.
2.6. 프로토콜에서 계획된 통계 방법 및 표본 크기의 결정
2.6.1. 통계 및 분석 계획
주요 세부사항은 하기에 요약되어 있다.
2.6.1.1. 분석 집단
AVP-786-42.63 코호트를 추가한 프로토콜 수정 4가 연구 설계를 실질적으로 변경했기 때문에 환자는 2개의 개별 코호트로 간주하였다: 코호트 1은 수정 4 전 무작위 배정된 모든 환자를 포함하고, 코호트 2는 수정 4 후 무작위 배정된 모든 환자를 포함하였다. 대부분의 분석은 모든 환자 (코호트 1 및 2 결합)에서 수행되었고 코호트 2에서만 개별적으로 수행되었다. 아래 데이터 세트 정의를 포함한 정의 및 통계 분석은 동일한 방식으로 2개의 분석 세트에 적용되었다.
3개의 분석 집단이 있었다: 안전성, 치료 의도 (ITT), 및 수정된 치료 의도 (mITT), 이는 아래에 정의되어 있다.
2.6.1.2. 효능
2.6.1.2.1. 1차 효능 종점 분석 방법
2.6.1.2.1.1. 1차 분석
1차 효능 종점 (CMAI 총점에서 기준선에서 12주차로의 변화)은 가능성 기반 혼합 모델 반복 측정 (MMRM) 분석을 사용하여 분석되었다. 이 모델은 관찰된 데이터를 사용하여 mITT 집단에서 실행되었다.
MMRM 모델은 치료, 코호트, 방문, 방문별 치료 상호작용, 기준선 CMAI 총점, 방문별 기준선 상호작용, 기준선 NPI - 불안/공격성 (≤6 대 > 6), 낙상 위험 평가 (정상/경증 대 중등도/중증), 항정신병 약물의 동시 사용 (예 대 아니오)에 대한 항목을 포함하였다.
구조화되지 않은 공분산 행렬이 사용되었다. 수렴 문제가 있는 경우, 자기회귀 (AR1) 및/또는 복합 대칭(CS) 공분산 행렬의 사용이 고려되어야 하며 최적 적합으로 수렴하는 첫 번째 공분산 구조가 1차 분석으로 사용되었을 것이다.
모델 추정치 (치료 차이 및 95% 신뢰 구간 [CI])은 p-값에 추가하여 보고된다. 다중 비교 제1종 오류율 (FWE) 제어는 본원의 다른 곳에서 지정된다.
2.6.1.2.1.2. 다중도
FWE는 유의 수준 양측 α = 0.05에서, AVP-786-28 및 AVP-786-42.63의 평균 치료 효과 대 위약 우선 간의 차이를 테스트함으로써 제어되었다. 이 전체 테스트가 유의하고 추정된 치료 차이가 활성 치료를 선호하는 예측된 방향에 있는 경우, 위약 대비 각 치료 그룹 (AVP-786-28 및 AVP-786-42.63)에 대한 비교가 양측 α = 0.05 수준에서 수행되어야 한다. 1차 효능 종점 비교 (패밀리 1)의 경우, 전체 테스트 및 해당 그룹 비교의 테스트가 양측 α = 0.05에서 유의하면, 치료 그룹 비교는 양측 α = 0.05 FWE 수준에서 유의하다. 전체 테스트 및 위약 대비 각 AVP-786 그룹에 대한 비교가 양측 α = 0.05에서 모두 유의했다면, 양측 α = 0.05에서 첫 번째 주요 2차 효능 종점 (mADCS-CGIC-불안) 비교 (패밀리 2)에 대해 동일한 절차를 반복해야 했다. 전체 테스트 및 위약 대비 각 AVP-786 그룹에 대한 비교가 양측 α = 0.05에서 모두 유의했다면, 양측 α = 0.05에서 2차 주요 2차 효능 종점 (CGIS-불안) 비교 (패밀리 3)에 대해 동일한 절차를 반복해야 했다.
2.6.1.2.1.3. 민감도 분석
MMRM은 데이터가 무작위로 누락 (MAR)된다고 가정하며, 이는 종단적 임상 시험에서 합리적인 가정이다. 그러나 "임의가 아닌 누락" (MNAR) 데이터의 가능성을 배제할 수 없다. MAR 가정에 대한 민감도 분석으로, MNAR에 대한 분석은 다음 2가지 시나리오에 대한 MNAR 메커니즘 하에 최종 탈락 사유별 탈락 환자의 반응 프로파일을 조사하기 위해 혼합 결측 데이터 메커니즘을 사용하여 다중 대체 (MI)에 기초한 패턴 혼합 모델 (PMM)을 사용하여 수행하였다:
1. 이상반응으로 인한 탈락 사유를 MNAR로 함
2. 모든 탈락자를 MNAR로 함
2.6.1.2.2. 2차 효능 종점 분석
상기 기술된 MMRM은 mITT 집단에 대한 2차 효능 종점 (RUD 및 GMHR 제외)의 분석에 사용하였다. mADCS-CGIC-불안, ADCS-CGIC-전체, 및 PGIC 측정에 대한 기준선 이후 방문의 원점수는 해당 기준선으로부터 변경됨을 주의한다. 이러한 종점에 대한 분석에서, 기준선 CMAI 총점을 공변량으로 사용했다.
1차 종점에 대해 위에서 설명한 민감도 분석을 2차 종점에 대해서도 수행했다. mITT 집단에 대한 공분산 분석 (ANCOVA)을 사용하여 12주차에 CMAI 총점의 기준선으로부터의 변화에 대해 추가 민감도 분석을 수행했다. 모델에는 치료, 기준선 NPI - 불안/공격성 (≤6 대 > 6), 낙상 위험 평가 (정상/경증 대 중등도/중증), 항정신병 약물의 동시 사용 (예 대 아니오), 및 공변량으로서 기준선 CMAI 총점 인자가 포함되었다. 결측 데이터는 이월된 마지막 관찰 (LOCF) 접근법 및 이월된 최악의 관찰 (WOCF) + LOCF 접근법을 사용하여 연구 단계 내에서 전가되었다. WOCF + LOCF 접근법에서, 효능 부족으로 인해 누락된 값은 WOCF로 전가되고, 다른 이유로 누락된 값은 LOCF로 전가된다. 기준선으로부터의 변화 및 백분율, 모델 추정치 (최소 자승 [LS] 평균 차이, 95% CI, 및 p-값), 및 표준 효과 크기 (SES)를 포함하는 요약 통계가 p-값 외에 보고된다.
마지막으로, mITT 집단에 대해 위에서 설명한 MMRM 및 ANCOVA 모델 모두에서 ITT 집단을 사용하여 1차 종점을 분석했다.
2.6.1.2.2.1. 반응 분석
CMAI 총점 및 NPI - 불안/공격성 도메인 점수에 따라 좋은 치료 반응을 보인 환자의 수와 비율을 mITT 집단을 사용하여 요약했다. 반응 환자를 분류하기 위해 다음 범주가 사용되었다:
반응의 수와 백분율은 치료 그룹별로 제공된다. 치료 효과는 MMRM 모델에서 사용된 것과 동일한 효과와 함께 일반 추정 방정식 (GEE) 모델을 사용하여 테스트되었다.
2.6.1.2.2.2. 치매의 자원 활용 및 일반 의료 건강 평가 분석
RUD 변수의 기술 분석은 기준선, 6주 및 12주에 제공된다. GMHR 변수의 기술 분석은 기준선 (스크리닝 방문) 및 12주에 제공된다.
2.6.1.2.3. 하위그룹 분석
잠재적인 작은 표본 크기로 인해, 잠재적 차등 치료 효과를 평가하기 위해 LOCF에 의해 전가된 누락 데이터가 있는 ANCOVA 모델을 사용하여 아래 하위 그룹에 대한 1차 효능 종점을 분석했다. 다음 하위 그룹이 분석되었다:
1. CYP2D6 기질 상태를 기반으로 한 향정신성 약물의 기준선 사용. 이 분석에서 계산될 수 있는 주요 CYP2D6 기질인 약물은 아리피프라졸, 리스페리돈, 둘록세틴, 플루옥세틴, 플루복사민, 미르타자핀, 파록세틴 및 벤라팍신이었다.
2. CYP2D6 기질 상태를 기반으로 한 베타 차단제 약물의 기준선 사용. 이 분석에서 계산될 수 있는 주요 CYP2D6 기질인 약물은 카베딜롤, 메토프롤롤, 프로프라놀롤 및 티몰롤이었다.
3. 스크리닝 및 기준선에서 ≥4의 CGIS-불안 점수에 대한 프로토콜 포함 요건 및 CMAI 요인 1 공격적 행동 불안 상태에 대한 기준 (CMAI 매뉴얼)을 충족하는 환자로 정의된, CMAI 요인 1 불안 환자. CMAI 매뉴얼을 기반으로, 요인 1 불안 상태는 다음 조건 중 하나를 충족하여 정의되었다:
주당 여러 번 발생하는 ≥1의 공격적 행동 (점수 4 이상), 또는
주당 한 번 또는 두 번 발생하는 ≥2의 공격적 행동 (점수 3 이상), 또는
주당 1회 미만 발생하는 ≥3의 공격적 행동 (점수 2 이상).
4. 기준선에서 항정신병제를 사용하지 않은 환자.
5. 추가 하위그룹: 중요하다고 간주하고 표본 크기가 허용되는 경우 연령 그룹, 성별 및 기준선 계층화 요소와 같은 하위 그룹에 대한 추가 분석을 1차 효능 종점에 대해 수행할 수 있었다.
2.6.1.3. 안전성
기술 통계 및 환자별 목록은 TEAE, 임상 실험실 평가, ECG, 활력 징후, 신체 및 신경학적 검사, S-STS, MMSE, TUG 검사, 및 ESS를 포함하는 안전성 평가에 대해 제시된다. 모든 안전성 분석은 안전성 집단에 대해 완료된다.
2.6.2. 표본 크기의 결정
검정력 계산은 1차 효능 종점에 대한 정규 분포를 가정하여 수행되었다. 이 12주 연구에서, 치료 효과 크기 (AVP-786 대 위약)는 -0.42로 가정되었다. 140/암의 표본 크기는 양측 α = 0.05로 90% 검정력을 제공하도록 계획되어 연구 중 탈락 및 평가할 수 없는 비율 15%를 허용한다.
프로토콜 수정 4는 연구에 대략 100명의 환자가 이미 등록되었을 때 (50명의 AVP-786-28/4.9 환자 및 50명의 위약 환자) 140명의 추가 환자와 함께 두 번째 활성 치료 그룹 (AVP-786-42.63)을 추가했다. 진입 환자가 활성 약물을 투여받을 확률을 대략 60%로 유지하기 위해 위약 치료 그룹의 표본 크기를 190으로 변경했다. 전반적으로, 470명의 환자의 전체 표본 크기는 AVP-786-28 및 AVP-786-42.63 그룹 각각에 대해 140명의 환자 및 위약 그룹 190명의 환자를 포함한다. 이 표본 크기는 AVP-786-42.63과 동시 위약 치료 그룹 간의 -0.42의 치료 효과 크기를 탐지하는 데 약 90% 검정력을 제공한다.
3.
연구 환자
3.1. 환자 배치
연구를 위해 선별된 925명의 환자 중, 522명 (56.4%)의 환자가 치료에 무작위 배정되었다 (표 60). 선별 실패의 가장 흔한 원인은 적격 기준 미달 (314명의 선별된 환자, 33.9%), 기타 (47명의 환자, 5.1%), 및 동의 철회 (32명의 환자, 3.5%) 순이었다.
치료에 무작위 배정된 522명의 환자 중, 521명의 환자가 연구 약물을 적어도 1회 투여받았다; AVP-42.63 그룹의 1명의 환자는 치료를 받기 전에 프로토콜 편차 (기준선에서 CSDD 평가가 없었음)로 인해 연구를 중단했다.
대다수의 환자가 연구를 완료했다 (87.9%). 총 63명의 환자 (12.1%)가 조기에 연구를 중단하였다. 전반적으로 조기 중단에 대해 가장 일반적인 이유는 부모 또는 보호자에 의한 환자 철회 (3.3%), TEAE (2.7%), 및 환자의 철회 (2.1%)였다. AVP-786-28 그룹의 더 높은 비율의 환자가 위약 및 AVP-786-42.63 그룹에 비해 조기에 연구를 중단했다 (위약, AVP-786-28, 및 AVP-786-42.63 그룹에서 각각, 8.6%, 19.9%, 및 9.3%).
3.2. 프로토콜 편차
중요한 프로토콜 편차는 표 61에 요약되어 있다 (안전성 집단). 전반적으로, 43.0%의 환자는 적어도 1개의 중요한 프로토콜 편차가 있었다. 두 단계에서 가장 빈번하게 보고된 중요한 프로토콜 편차는 평가자 변경이었다 (위약, AVP 786 28, 및 AVP 786 42.63 그룹에서 각각, 17.6%, 31.8%, 및 20.6%의 환자). 계층화 편차는 각각, 9.5%, 4.6%, 및 10.0%의 환자에 대해 보고되었다. 전반적으로, 중요한 프로토콜 편차는 데이터 해석상의 문제나 환자에 대한 추가 위험을 나타내지 않았다.
4.
효능 평가
4.1. 분석된 데이터 세트
분석 세트는 표 62에 결합된 두 코호트에 대해 요약되어 있다. 522명의 무작위 배정된 환자 모두가 ITT 집단에 포함되었고, 519명의 무작위 배정된 환자가 mITT 집단에 포함되었다. AVP-786-28 그룹의 환자 1명과 AVP-786-42.63 그룹의 환자 2명은 기준선 후 효능 평가가 하나 이상 없었기 때문에 mITT 집단에서 제외되었다.
안전성 집단에는 522명의 무작위 환자 중 총 521명이 포함되었다.
4.2. 인구통계 및 기타 기준선 특성
일반적으로, 치료 그룹은 성별 (전체 56.9 % 여성), 인종 (92.0% 백인, 6.3% 흑인), 민족 (38.9% 히스패닉 또는 라틴계가 아님), 및 연령 (전체 중앙값 76세; 표 63)에 대해 균형이 잘 잡혔다.
환자의 간병인은 환자의 배우자 (41.7%)와 자녀 (25.5%)가 가장 많았고, 대부분의 환자는 외래 (91.7%)였다. 환자 간병인이나 생활 방식의 측면에서 그룹 간에 중요한 차이는 없는 것으로 나타났다.
기준선에서 평균 (표준 편차 [SD]) CMAI 총점은 치료 그룹 간에 유사했다 (표 64). 모든 환자에 대해 평균 (SD) CMAI 총점은 71.5 (20.62)였다. 그러나 위약 그룹에서 더 높은 비율의 환자가 CMAI 공격적 행동 점수 (위약, AVP-786-28, 및 AVP-786-42.63에 대해 각각, 79.05%, 65.56%, 및 64.60%)를 기반으로 "불안"했다. 치료 그룹의 기준선 평균은 NPI 총점, NPI - 불안/공격성 도메인 점수, 및 CGIS-불안 점수에 대해서도 그룹 간에 유사했다.
기준선에서, 87.1%의 환자가 알츠하이머병을 치료하기 위해 적어도 하나의 약물을 복용하고 있었고, 28.2%의 환자가 불안을 치료하기 위해 하나 이상의 약물을 복용하고 있었다. 활성 치료 그룹보다 위약 그룹에서 더 높은 비율의 환자가 기준선에서 불안을 위해 약물을 복용하고 있었지만 (위약, AVP-786-28, 및 AVP-786-42.63에 대해 각각, 31.0%, 26.5%, 및 26.3%), 차이는 임의의 종류의 약물로 인한 것으로 보이지 않았다.
4.3. 치료 순응의 측정
전반적인 순응도는 모든 치료 그룹에서 양호했다. 안전성 집단의 평균 순응도는 99.4%였고, 95.6%의 환자는 순응도가 80% 내지 120%였다 (표 65).
개별 환자 데이터의 효능 결과 및 표
효능의 분석
다음 섹션은 1차 (CMAI 총점) 및 2차 효능 종점의 분석 결과를 제시한다. 1차 및 주요 2차 효능 종점의 분석 및 해석에 대한 FWE 제어 절차의 영향은 아래에 간략하게 설명되어 있다.
제1종 오류 제어
FWE를 제어하기 위해, 위약 대비 AVP-786-28 및 AVP-786-42.63의 평균의 평균 치료 효과 (결합 효과) 간의 차이를 먼저 유의 수준 양측 α = 0.05에서 테스트했다. 이 테스트는 유의하지 않았다 (p = 0.552). 이 테스트는 통과하지 못했기 때문에, 1차 종점 및 주요 2차 종점에 대한 각 그룹 대 위약의 개별 비교는 FWE 양측 α = 0.05 수준에서 평가할 수 없었다. 따라서, CMAI 총점, mADCS-CGIC-불안 점수, 및 CGIS-불안 점수에 대한 결과는 통계적 유의성을 위해 명목상 p 값을 사용하여 기술적으로 보고된다.
1차 효능 종점
1차 분석
1차 효능 종점은 12주차에 위약 대비 AVP-786-28 및 AVP-786-42.63에 대한 CMAI 총점의 기준선으로부터의 변화였다.
AVP-786-28 및 AVP-786-42.63으로 치료받은 환자는 12주차에 CMAI 총점에서 기준선보다 감소 (개선)를 나타냈다; 그러나 기준선에서의 변화는 위약 그룹의 변화와 유사했으며 위약과 크게 다르지 않았다 (표 66). 12주차에 위약 대비 치료 차이 (CI)는 AVP-786-28에 대해 0.4 (-2.7 내지 3.5; p = 0.789) 및 AVP-786-42.63에 대해 -2.0 (-5.0 내지 1.0; p = 0.200)였다.
결합된 두 활성 치료 그룹 (MMRM 분석)의 경우, 기준선 대 위약의 변화 차이도 통계적으로 유의하지 않았다 (AVP-786-28 및 AVP-786-42.63 p = 0.552). 기준선에서 12주차까지의 감소는 AVP-786-42.63 그룹에서 가장 컸지만 위약과 크게 다르지 않았다.
다양한 시점에서 평균 CMAI 총점에서 기준선으로부터의 변화는 하기 표 66a에 나타낸다:
다양한 시점에서 평균 CMAI 공격적 행동 점수, CMAI 비공격적인 행동 점수, 및 CMAI 언어 불안 점수에서 기준선으로부터의 변화는 하기 표에 나타낸다:
4.3.1.1.1. 민감도 분석
다양한 통계적 분석 방법을 사용한 1차 효능 종점에 대한 민감도 분석은 1차 분석의 결과를 확증하고 표 67에 요약되어 있다. 결과는 1차 분석과 유사했다; ITT 집단에서 관찰된 데이터를 사용하여 활성 치료 그룹 모두 MMRM을 사용한 위약과 유의하게 다르지 않았다.
4.3.1.2. CMAI 하위척도
CMAI 하위척도 F1-공격적 행동, F2-신체적으로 비공격적 행동, 및 F3-언어적 불안 행동은 표 68에 요약되어 있다. 두 활성 치료 그룹에 대해, CMAI F1-공격적 행동, CMAI F2-신체적으로 비공격적 행동, 또는 CMAI F3-언어적 불안 행동에서 기준선에서 12주차까지의 변화 치료 차이는 위약에 비해 통계적으로 유의하지 않았다. 이러한 하위척도 점수의 기준선으로부터의 평균 변화는 본 문서의 데이터 표에 제공된다.
CMAI 하위 척도의 민감도 분석 결과는 1차 분석의 결과와 유사했으며, 전체 분석 (ITT MMRM의 경우) 또는 12주차에 그룹 간 유의한 차이가 없었다.
4.3.1.3. 추가 CMAI 분석
CMAI 총점은 또한 GEE 모델을 사용하여 기준선과 비교하여 CMAI 총점에서 30% 또는 50% 개선으로 정의된 응답 기준과 함께 응답 기준을 충족하는 환자의 백분율에 대해 분석되었다; GEE 모델이 수렴하지 않는 경우 피셔의 정확 검정을 사용하였다. 30% (AVP-786-28 및 AVP-786-42.63에 대해 각각, p = 0.943 및 p = 0.845) 또는 50% 임계값 (각각, p = 0.789 및 p = 0.251)을 사용하여 12주차에 유의한 그룹 차이가 없었다.
또한, AVP 786-42.63은 치료적 유효량의 d6-DM 및 퀴니딘 설페이트의 투여 전 CMAI 공격적 행동 점수가 15보다 큰 환자에서, CMAI 총점의 감소에 의해 결정된 바와 같이 상당한 치료 차이를 제공하는 것으로 결정되었다.
4.3.1.4. 2차 효능 종점
4.3.1.4.1. mADCS-CGIC-불안 점수
FWE 대조군의 1차 분석이 실패했기 때문에, 주요 2차 종점 분석의 결과인, mADCS-CGIC-불안 점수는 명목 p-값과 함께 설명적으로 표시된다. 위약 대비 AVP 786 28 및 AVP 786 42.63의 평균 치료 효과 간의 차이는 2개의 활성 치료 그룹의 평균을 사용한 전체 조합 MMRM에서 유의하지 않았고 (p = 0.841; 표 69), 12주차에 위약과의 비교는 AVP 786 28 (p = 0.484) 또는 AVP 786 42.63 (p = 0.704) 그룹에 대해 유의하지 않았다. 12주차 위약 대비 치료 차이 (CI)는 AVP 786-28에 대해 0.1 (-0.2 내지 0.4) 및 AVP-786-42.63에 대해 -0.1 (-0.3 내지 0.2)였다 (표 69).
4.3.1.4.2. CGIS - 불안 점수
기준선에서 12주차까지 CGIS 불안 점수의 평균 변화는 모든 그룹에서 유사했다 (표 70). 12주차의 치료 차이는 결합 비교 (p = 0.203) 또는 위약 대비 AVP 786 28 (p = 0.468) 또는 AVP 786 42.63 (p = 0.158)의 비교에서 유의하지 않았다. 12주차에 위약 대비 치료 차이 (CI)는 AVP 786-28 및 AVP-786-42.63 모두에서 0.1 (0.3 내지 0.1)이었다.
4.3.1.4.3. NPI 총점 및 NPI 도메인 점수
종점으로 미리 식별된 NPI 매개변수 불안/공격성 (도메인 점수 및 간병인 고통 점수), 이상 운동 행동 (도메인 점수), 및 과민성/불안정성 (도메인 점수) 및 NPI 총점은 표 71에 요약되어 있고, 이러한 결과는 아래에서 개별적으로 논의된다. 다른 NPI 종점은 아래에 설명되어 있다.
다양한 시점에서 NPI 불안/공격성 도메인 점수에서 기준선으로부터 변화는 하기 표 71a에 나타낸다:
NPI - 불안/공격성 도메인 점수 및 간병인 고통 점수
12주차에 NPI - 불안/공격성 도메인 (위약 대 AVP 786 28 및 AVP 786 42.63에 대해 각각, p = 0.416 및 0.066) 또는 NPI - 불안/공격성 간병인 고통 점수 (p = 0.249 및 0.199)에서 위약과 AVP 786 28 또는 AVP 786 42.63 사이에는 유의한 차이가 없었다.
NPI - 불안/공격성 응답자 비율은 기준선에서 30% 개선된 환자로 정의된 응답자와 별도로 기준선에서 50% 개선된 환자로 정의된 응답자로 요약되었다. 어느 응답 기준을 사용해도 응답률에 있어 그룹 간 유의한 차이는 없었다.
NPI - 이상 운동 행동 도메인 점수
12주차에 NPI - 이상 운동 행동 도메인 점수에서 위약과 AVP-786-28 또는 AVP-786-42.63 사이에는 유의미한 차이가 없었다 (위약 대 AVP-786-28 및 AVP-786-42.63에 대해 각각, p = 0.975 및 0.334.
NPI - 과민성/불안정성 도메인 점수
AVP-786-42.63으로 치료받은 환자는 위약 그룹과 비교하여 NPI-과민성/불안정성 도메인 점수에서 유의하게 더 큰 개선을 보였고 (명목 수준에서 유의함, p = 0.019), 치료 차이 (CI)는-0.7 (-1.3 내지 -0.1)이었다. NPI 총점에서 12주차에 위약과 AVP 786 28 사이에는 유의한 차이가 없었다 (p = 0.756).
NPI 총점
AVP-786-42.63으로 치료받은 환자는 NPI 총점에서 위약 그룹과 비교하여 유의하게 더 큰 개선을 보였고 (명목 수준에서 유의함, p = 0.038), 치료 차이 (CI)는 3.6 (-7.0 내지 -0.2)이었다. NPI 총점에서 12주차에 위약과 AVP 786 28 사이에는 유의한 차이가 없었다 (p = 0.756).
4.3.1.4.4. NPI: 다른 도메인
12주차에 AVP-786 대 위약에 대한 유의한 치료 차이 (명목 수준 상)는 다음과 같다:
4.3.1.4.5. ADCS-CGIC-전체 점수
12주차에 ADCS-CGIC-전체 점수에 대해 치료 차이는 표 72에 제시된 바와 같이 AVP 786 28 (p = 0.400) 또는 AVP 786 42.63 (p = 0.566) 대 위약의 비교에서 유의하지 않았다.
4.3.1.4.6. PGIC 점수
표 73에 제시된 바와 같이, PGIC 점수에 대한 12주차에 치료 차이는 AVP 786 28 (p = 0.751) 또는 AVP 786 42.63 (p = 0.320) 대 위약의 비교에 대해 유의하지 않았다. PGIC 반응 요약 (훨씬 개선되거나 매우 개선되었다고 보고한 환자는 응답자로 계산됨). GEE 모델은 AVP 786 28 (p = 0.492) 또는 AVP 786 42.63 (p = 0.123)에 대해 위약과 유의한 차이를 나타내지 않았다.
4.3.1.4.7. 자리트 부담 인터뷰
12주차의 치료 차이는 AVP-786-28 (p = 0.934) 또는 AVP-786-42.63 (p = 0.342) 대 위약의 비교에 대해 유의하지 않았다. ZBI 총점을 기준으로 한 치료 차이는 표 74에 제시되어 있다.
4.3.1.4.8. DEMQOL 총점
12주차의 치료 차이는 AVP 786 28 (p = 0.782) 또는 AVP 786 42.63 (p = 0.991) 대 위약의 비교에 대해 유의하지 않았다. DEMQOL 총점을 기준으로 한 치료 차이는 표 75에 제시되어 있다.
DEMQOL-프록시 점수를 사용하여, 기준선에서 12주차까지의 QOL 개선은 위약에서 가장 높았고, AVP 786 42.63 대 위약의 비교는 유의했으며 (p = 0.006); 표 76에 제시된 바와 같이, AVP-786-42.63 그룹에 대해 감소된 QOL을 나타냈다.
4.3.1.4.9. CSDD 점수
표 77에 제시된 바와 같이, 12주차 CSDD 점수의 치료 차이는 AVP 786 42.63 (p = 0.911) 대 위약의 비교에서 유의하지 않았다. 12주차에 AVP-786-28 및 위약의 비교에서 치료 차이는 위약이 더 컸다 (p = 0.038; 표 77).
4.3.1.4.10. GMHR
GMHR은 기준선 및 12주차에만 수행되었다. 기준선에서, 기준선에서 "좋음" 등급을 받은 환자의 비율 (기준선에서 어떤 그룹에서도 "매우 좋음"으로 응답한 환자 없음)은 위약, AVP-786-28 및 AVP-786-42.63에서 각각, 35.7%, 29.3%, 및 38.0%였다. 12주차에, '매우 좋음'과 '좋음'을 합친 비율은 각각, 62.9%, 62.0%, 및 58.2%였다.
4.3.1.4.11.
ADAS-cog
12주차에서의 차이는 AVP-786-28 (p = 0.236) 또는 AVP-786-42.63 (p = 0.684) 대 위약의 비교에서 유의하지 않았다 (표 78). 위약과 비교하여 AVP-786 치료 그룹에 대한 인지 악화는 없었다.
간병인 인구 통계, 간병인의 근무 상태 및 환자 생활 편의 시설은 기준선에서 그룹 간에 유사했으며, 임의의 그룹에서 소수의 간병인은 기준선에서 의료 자원을 사용하는 것으로 보고했다. 다양한 간병인 작업에 간병인이 보낸 시간은 기준선의 모든 그룹에서 유사했으며 기준선에서 12주차까지 크게 변하지 않았다. 모든 그룹에서 기준선 전 30일, 6주차, 또는 12주차에 병원이나 응급실 방문이 거의 보고되지 않았다. 모든 그룹의 대부분의 환자 (각 시점에서 각 치료 그룹의 대략 90% 내지 95%)는 기준선 전 30일, 6주차, 또는 12주차에 의료 전문가를 방문했다. 이러한 방문의 대부분은 "다른" 의료 전문가를 방문했다. 의료 이용에 있어 그룹 간에 눈에 띄는 차이는 없었다.
4.3.1.5. 환자의 "효능 부분집합" 사용
1차 분석은 적어도 1회의 기준선 후 효능 평가를 받은 모든 무작위 배정 환자로 정의된 mITT 집단에 대해 수행되었다.
4.3.1.6. 하위그룹의 조사
CMAI 데이터는 병용 약물 및 기준선 상태 하위 그룹으로 요약되었다. 임상적으로 의미 있는 하위 그룹 차이는 거의 관찰되지 않았다.
주요 CYP2D6 기질인 기준선 향정신성 병용 약물을 투여받지 않은 환자는 이러한 약물을 투여받은 환자보다 기준선 CMAI 점수가 약간 더 높은 것으로 나타났지만, 두 그룹 모두에서 위약과 활성 치료 사이에 의미 있는 반응 차이의 증거는 없었다.
주요 CYP2D6 기질인 기준선 베타 차단제 병용 약물을 투여받지 않은 환자의 경우, CMAI 총점에서 LS 평균 차이 (AVP-786-42.63 마이너스 위약)는 12주차에 -18.4 (p = 0.001)였고; AVP-786-28 그룹은 중간이었고 위약과 크게 다르지 않았다. 그러나 이 그룹의 환자 수는 적었고 (위약, AVP-786-28, 및 AVP-786-42.63에 대해 각각, 10명, 9명, 및 15명의 환자), 위약 그룹은 현저히 높은 기준선 점수를 가졌음을 주목한다 (90.6, 57.9, 및 72.4). 주요 CYP2D6 기질 그룹인 기준선 베타 차단제 병용 약물을 받은 하위 그룹에 더 많은 환자가 포함되었으며, 평균은 기준선과 12주차에서 유사했다.
CMAI 하위척도 F1-공격적 행동, F2-신체적으로 비공격적 행동, 및 F3-언어적 불안 행동은 기준선에서 불안한 환자의 하위 그룹에서 재분석되었다 (CMAI 매뉴얼 및 본원의 다른 곳에서 정의됨). 기준선에서 12주차까지의 변화에서 위약과의 차이는 AVP-786-28 및 AVP-786-42.63 조합 그룹 또는 활성 그룹 중 하나에서 개별적으로 유의하지 않았다.
각 CMAI 하위척도에 대해 별도로 정의된 바와 같이 불안한 환자 대 불안하지 않은 환자의 비율을 비교하는 추가 하위 그룹 분석을 수행했다. 불안 상태 대 불안하지 않은 상태에 대한 기준선에서 치료 종료까지의 이동 표 (CMAI 매뉴얼 및 본원의 다른 곳에서 정의됨)가 CMAI 요인 1, 공격적 행동, CMAI 요인 2 - 신체적으로 비공격적 행동, 및 CMAI 요인 3 - 언어적 불안 행동에 대해 제시된다. 요인 1에서, 기준선에서 불안에서 치료 종료 시 불안으로 전환된 환자의 비율은 위약, AVP-786-28, 및 AVP-786-42.63에 대해 각각 65/166 (기준선에서 불안에서 치료 종료 시 불안으로 전환된 환자 수/기준선에서 불안한 환자 수) (39.2%), 40/99 (40.4%), 및 48/104 (46.2%)였다. 요인 2에서, 비율은 33/187 (17.6%), 37/131 (28.2%), 및 33/140 (23.6%)이었다. 요인 3에서, 비율은 33/192 (17.2%), 36/135 (26.7%), 및 29/149 (19.5%)였다.
4.3.2. 약물 용량, 약물 농도, 및 반응과의 관계
섹션 4.5 및 섹션 4.6 참조.
4.3.3. 환자별 표시
효능 데이터의 추가 환자 표시는 준비되지 않았다.
4.3.4. 효능 결론
1차 효능 종점 (CMAI 총점):
주요 2차 효능 종점 (mADCS-CGIC-불안 점수 및 CGIS-불안 점수):
기타 2차 효능 종점:
NPI - 과민성/불안정성 도메인 점수의 경우, 기준선에서 12주차까지 감소 (개선)는 AVP-786-42.63에 대해 유의하게 더 컸다 (명목 수준 상, p = 0.019) (치료 차이 [CI]는 -0.7 [-1.3 내지 -0.1])임. 차이는 AVP-786-28에 대해 유의하지 않았다.
NPI 총점의 경우, 기준선에서 12주차까지 감소 (개선)는 AVP-786-42.63에 대해 유의하게 더 컸다 (명목 수준 상, p = 0.038) (치료 차이 [CI]는 3.6 [-7.0 내지 -0.2]임). 차이는 AVP-786-28에 대해 유의하지 않았다.
4.4. 약동학 및 약력학 결과
4.4.1. d6-DM, Q, 및 대사 산물 혈장 농도
43일 (방문 4; 6주) 및 85일 (방문 6; 12주)에서, 환자는 d6-DM, d6-DM 대사 산물, 및 Q의 혈장 수준 분석을 위해 연구 약물의 아침 투여 후 0시간에서 3시간 사이에 혈액 샘플을 수집했다. 환자가 연구 약물의 투여량을 투여받은 시간 및 채혈 시간을 기록하였다. 혈장 샘플을 원심분리에 의해 분리하고 분석 유닛에서 분석될 때까지 -20℃에서 동결시켰다.
d6-DM 및 그 대사 산물 d3-덱스트로판 (d3-DX), d3-3-메톡시모르피난 (d3-3-MM), 및 Q에 대한 혈장 농도 데이터는 대사 산물, CYP2D6 대사자 그룹, 치료 그룹, 및 방문별로 표 79에 요약되어 있다. 6주차와 12주차 사이에 모든 조합된 환자 또는 임의의 대사자 그룹에 대한 임의의 용량 수준에서 임의의 분석물에 대해 눈에 띄는 차이가 없었다. 일반적으로, d6-DM 및 d3-3-MM 농도는 불량 및 중간 대사자 그룹에서 가장 높았고 초고속 대사자 그룹에서 가장 낮았다. d3-DX에 대한 노출은 불량 대사자 그룹에서 가장 낮았고 광범위 및 초고속 대사자 그룹에서 가장 높았다. 평균 및 중앙값으로 나타낸 혈장 농도는 일반적으로 더 높은 d6-DM 용량에서 d6-DM 및 d3-DX에 대해 더 높았고, 및 Q 값은 두 d6-DM 용량에서 유사했다.
4.5. 약동학 요약 및 논의
조합된 모든 환자에서 6주차부터 12주차까지 d6-DM, d3-DX, d3-3-MM, 및 Q의 혈장 농도에서 유의한 변화가 없는 것으로 나타났다. d6-DM 및 d3-DX에 대한 노출은 AVP-786에서 d6-DM 용량이 증가함에 따라 증가했다.
5.
안전성 평가
5.1. 노출 정도
평균 (SD) 노출 지속기간은 치료 그룹 전체에 걸쳐 유사했다: 위약, AVP-786-28, 및 AVP-786-42.63을 받은 환자에 대해 각각, 82.4일 (15.5), 76.1일 (21.6), 및 82.2일 (15.7) (표 80).
5.2. 이상반응
TEAE는 스크리닝 방문 후 및 연구 약물의 마지막 투여 후 30일까지 각 방문에서 수집되었다. TEAE는 첫 번째 투여 날짜 또는 그 이후에 그리고 마지막 투여 날짜 + 30일 이전에 시작되거나 악화된 이상반응으로 정의되었다.
5.2.1. 이상반응의 간단한 요약
안전성 집단의 521명의 환자 중, 241명의 환자 (46.3%)가 총 639건의 TEAE를 보고했다 (표 81). AVP-786-28 및 AVP-786-42.63 그룹의 환자의 TEAE 발생은 위약 그룹의 44.8%에 비해 각각, 48.3% 및 46.3%였다. AVP-786으로 치료받은 환자는 위약과 비교하여 연구자에 의해 연구 약물과 관련된 것으로 간주한 TEAE 발생률이 더 높았다 (6.2% 위약, 12.6% AVP-786-28, 및 15.0% AVP-786-42.63). 심각하지 않은 TEAE의 발생률은 치료 그룹 전체에서 유사했다.
전반적으로, 이 고령자 집단에서 SAE (6.3%), TEAE로 인한 중단 (3.5%), 및 사망 (0.6%)의 발생률은 낮았다. AVP-786-28로 치료받은 환자는 위약 그룹과 비교하여 SAE 발생률이 더 높았다 (각각, 9.9% 대 4.8%); 그러나, 발생률은 AVP-786-42.63과 위약 그룹 사이에 유사했다 (각각, 5.0% 대 4.8%). AVP-786-28로 치료받은 환자는 또한 위약과 비교하여 TEAE로 인한 중단 발생률이 더 높았다 (각각, 6.6% 대 1.0%). 소수의 환자가 약물 관련 SAE 또는 TEAE로 인한 중단을 겪었고, 조사자는 사망 중 어느 것도 연구 약물과 관련된 것으로 고려하지 않았다.
5.2.2. 이상 반응의 분석
5.2.2.1. 가장 많이 발생하는 이상 반응
TEAE 발생률이 가장 높은 SOC (모든 치료 그룹에서 ≥10% 환자)는 감염 및 침습 (위약, AVP-786-28, 및 AVP-786-42.63 그룹에서 각각, 18.1%, 17.2%, 및 10.0%), 신경계 장애 (각각, 8.1%, 13.9%, 및 11.3%), 위장 장애 (각각, 11.0%, 9.9%, 및 10.0%), 부상, 중독 및 절차적 합병증 (각각, 5.7%, 12.6%, 및 7.5%), 및 정신 장애 (각각, 11.0%, 4.0%, 및 7.5%, 표 82)를 포함하였다.
PT 기준으로, 가장 빈번하게 보고된 TEAE 중 (모든 치료 그룹에서 환자의 ≥2%; 표 82), 위약과 비교하여 임의의 활성 치료 그룹에서 더 높은 비율의 환자에게서 발생한 TEAE는 낙상 (위약, AVP-786-28, 및 AVP-786-42.63 그룹에서 각각, 4.3%, 10.6%, 및 6.3% 환자), 요로 감염 (각각, 5.2%, 7.3%, 및 2.5% 환자), 졸음 (각각, 1.0%, 2.6%, 및 6.9% 환자), 현기증 (각각, 1.9%, 2.0%, 및 4.4% 환자), 안면 홍조 (각각, 0, 2.0%, 및 0 환자), 및 실신 (각각, 0, 2.0%, 및 0 환자)였다.
위약을 받은 환자는 가장 높은 불안 발생률을 보였다 (5.7% 위약, 1.3% AVP-786-28, 및 3.1% AVP-42.63).
5.2.2.2. 발병 시간, 지속 기간 및 재발에 따른 일반적인 이상 반응
활성 치료 동안 더 높은 발생률로 보고된 일반적인 TEAE는 발병 시간, 지속 기간 및 재발에 따라 요약되었다. 이러한 분석에서 일반적인 TEAE는 AVP-786 그룹에서 발병률이 3% 이상이고 위약 그룹의 발생률이 2배 이상인 TEAE로 정의되었다. 이 정의를 충족하는 유일한 TEAE는 졸음이었고 (위약, AVP-786-28, 및 AVP-786-42.63에 대해 각각, 1.0%, 2.6%, 및 6.9%); 졸음 발생 시간 중앙값은 위약, AVP-786-28, 및 AVP-786-42.63 그룹에서 각각, 14.5, 9.5, 및 2.0일이었다.
졸음의 중앙값 지속 시간은 모든 치료 그룹에서 유사했다. 졸음의 중앙값 지속 시간은 위약, AVP-786-28, 및 AVP-786-42.63 그룹에서 각각, 54일 (연구일의 82.5%), 59일 (69.4%), 및 56일 (71.4%)이었다.
2명의 환자가 일반적인 TEAE의 재발을 경험했다; AVP-786-42.63 그룹의 2명의 환자가 반복적인 졸음을 경험했다.
5.2.2.3. 연구 약물에 대한 이상 반응의 관계
AVP-786-28 및 AVP-786-42.63 그룹의 환자는 위약 그룹 (6.2%; 표 83)과 비교하여 약물 관련 TEAE (각각, 12.6% 및 15.0%)의 발생률이 더 높았다. SOC 기준으로, 위약, AVP-786-28, 및 AVP-786-42.63 그룹에서 가장 빈번하게 보고된 약물 관련 TEAE (모든 치료 그룹에서 3% 이상의 환자)는 신경계 장애 (각각, 1.9%, 5.3%, 및 8.1%) 및 위장 장애 (각각, 0.5%, 4.0%, 및 4.4%)였다.
가장 빈번하게 보고된 약물 관련 TEAE (모든 치료 그룹에서 환자의 2% 이상)는 졸음 (위약, AVP-786-28, 및 AVP-786-42.63 그룹에서 각각, 1.0%, 1.3%, 및 5.6% 환자), 현기증 (각각, 0, 0.7%, 및 2.5% 환자), 두통 (각각, 0.5%, 2.0%, 및 0.6% 환자), 및 낙상 (각각, 0, 2.0%, 및 0 환자; 표 83)이었다.
5.2.2.4. 심각도별 이상 반응
전반적으로, 심각한 TEAE의 발생률은 연구 기간 동안 낮았다 (4.8%). AVP-786-28 그룹의 환자는 위약 그룹에 비해 중증 TEAE의 발생률이 더 높았지만, AVP-786-42.63 그룹의 발생률은 위약보다 낮았다 (위약, AVP-786-28, 및 AVP-786-42.63 그룹에서 각각, 4.3%, 8.6%, 및 1.9%). 1명 이상의 환자가 보고한 심각한 TEAE는 폐렴 (각각, 0, 1.3%, 및 0 환자), 낙상 (각각, 0.5%, 0.7%, 및 0 환자), 호산구 수 증가 (각각, 1.0%, 0, 및 0 환자), 뇌병증 (각각, 0, 0.7%, 및 0.6% 환자), 실신 (각각, 0, 1.3%, 및 0 환자), 호흡 부전 (각각, 0.5%, 0.7%, 및 0 환자), 및 저혈압 (각각, 0, 1.3%, 및 0 환자)이었다.
5.2.2.5. 주요 CYP2D6 기질 베타 차단제 병용 약물의 기준선 사용에 따른 치료 관련 이상 반응 분석
위약, AVP-786-28, 및 AVP-786-42.63 그룹에서 주요 CYP2D6 기질인 베타 차단제를 기준선 방문에서 사용하는 각각, 41명, 32명, 및 37명의 환자가 있었다. 일반적으로, 이들 환자에 대한 전체 TEAE 프로파일은 주요 CYP2D6 기질인 베타 차단제를 사용하지 않은 환자 (표 84) 및 전체 안전성 집단에서 관찰된 것과 일치했다.
5.2.2.6. 사망
3명의 환자 (전체 0.6%)가 이 연구 동안 사망했다 (표 85). 3명의 사망은 모두 AVP-786-28에 무작위 배정된 환자에서, 사망 원인은 폐렴, 뇌병증 및 호흡 부전이었다. 조사자는 어느 것도 연구 약물과 관련된 사망으로 고려하지 않았다.
5.2.2.7. 기타 심각한 이상반응
전반적으로, 환자의 6.3%가 연구 기간 동안 SAE를 경험했다. AVP-786-28 그룹의 환자는 위약 그룹에 비해 SAE 발생률이 더 높았다 (각각, 9.9% 및 4.8%); 그러나, SAE의 발생률은 AVP-786-42.63과 위약 그룹 간에 유사했다 (각각, 5.0% 및 4.8%). 1명 이상의 환자에서 소수의 SAE가 보고되었다 (표 86).
전반적으로, SAE의 발생률이 가장 높은 SOC는 감염 및 침습으로, SAE를 경험한 (위약, AVP-786-28, 및 AVP-786-42.63 그룹에서 각각, 1.9%, 3.3%, 및 2.5%) 13명의 환자 (2.5%)였다.
PT 기준으로, 임의의 치료 그룹에서 1명 이상의 환자가 경험한 SAE는 폐렴 (위약, AVP-786-28, 및 AVP-786-42.63 그룹에서 각각, 0.5%, 2.0%, 및 0.6%), 낙상 (각각, 0.5%, 2.0%, 및 0%), 정신 상태 변화 (각각, 0%, 0.7%, 및 1.3%), 및 실신 (각각, 0%, 2.0%, 및 0%; 표 86)이었다.
한 환자는 조사자가 약물과 관련된 가능성이 있는 것으로 간주되는 SAE를 보고했다. AVP-786-28 그룹의 한 환자 (환자 224-004)는 실신 및 낙상의 가능하게 약물 관련 SAE를 경험했다. 실신은 강도가 심했고 낙상은 중등도였으며, 두 사건은 같은 날 해결되었다. 환자는 또한 같은 날 정상 압력 수두증의 SAE를 경험했고; 이 사건은 연구 약물과 관련이 없고 강도가 보통인 것으로 간주하였으며 2일 후에 해결되었다. 환자는 정상 압력 수두증의 SAE 때문에 치료를 중단했다.
5.2.2.8. 기타 심각한 이상 반응
5.2.2.8.1. 치료 중단으로 이어지는 이상반응
전반적으로, 환자의 3.5%가 적어도 하나의 TEAE로 인해 치료를 중단했다 AVP-786-28 (6.6%) 및 AVP-786-42.63 (3.8%) 그룹 그룹에서 더 높은 비율의 환자가 위약 그룹 (1.0%; 표 87)에 비해 TEAE로 인해 치료를 중단했다. 단일 TEAE는 모든 치료 그룹에서 1명 이상의 환자를 중단으로 이어지지 않았다.
약물 관련 TEAE로 인해 위약, AVP-786-28, 및 AVP-786-42.63 그룹에서 각각, 1 (0.5%), 1 (0.7%), 및 4 (2.5%) 환자에 대한 치료가 중단되었다.
5.2.2.8.2. 치료 관련 관심 이상 반응
낙상
낙상은 모든 치료 그룹에서 가장 빈번하게 보고된 TEAE였으며, 전체적으로 6.7%의 환자가 1개 이상의 낙상의 TEAE를 보고했다 (표 88). AVP-786-28 그룹의 환자는 위약 (4.3%) 및 AVP-786-42.63 (6.3%) 그룹의 환자와 비교하여 가장 높은 낙상 발생률 (10.6%)을 보였다. 전반적으로, 전반적으로 4명의 환자가 SAE인 낙상을 경험했으며 (1명 [0.5%] 위약 및 3명 [2.0%] AVP-786-28), 단 1명의 환자 (AVP-786-28) 만이 연구 약물과 관련된 것으로 간주되는 심각한 낙상을 경험했다. 대부분의 낙상은 심각도가 경증에서 중등도였다. 2명의 환자 (1명 [0.5%] 위약 및 1명 [0.7%] AVP-786-28)가 심각한 낙상을 경험했다. 한 환자는 낙상을 경험하여 치료를 중단했다.
동서맥
동서맥 사례는 동서맥 및 서맥의 TEAE를 포함한다. 4명의 환자 (0.8%)가 동서맥 사례를 보고했다 (표 89): 위약, AVP-786-28, 및 AVP-786-42.63 그룹에서 각각, 3명 (1.4%), 1명 (0.7%), 및 0명의 환자.
발진
발진 사례는 발진 및 피부염 접촉의 TEAE를 포함한다. 총 4건의 발진이 보고되었다; 위약 및 AVP-786-42.63 그룹에서 각각 2명의 환자 (각각, 1.0% 및 1.3%; 표 90). 모든 발진의 사례는 심각도가 경미한 것으로 간주하였고, SAE로 보고된 사례는 없었으며, 치료 중단으로 이어진 사례도 없었다.
혈소판 감소증
AVP-786으로 치료받은 환자는 혈소판 감소증의 TEAE를 보고하지 않았으며, 위약으로 치료한 환자 1명은 혈소판 감소증의 TEAE를 보고했다. 혈소판 감소증 사례는 경미하고 심각하지 않았으며 치료와 관련이 없는 것으로 간주하였다; 연구 약물의 용량은 TEAE로 인해 변경되지 않았으며, 연구 종료 시 이벤트가 진행 중이었다. 환자 (환자 255-008)의 혈소판 수는 129Х109/L (정상 범위 150-450Х109/L)의 기준선 값에서 3주차에 89Х109/L로 감소했다 (재검사시 136Х109/L였음, 2일 후). 환자의 혈소판 수는 6주차에 112Х109/L 및 6일 후 재검사에서 80Х109/L였고, 그 시점에 TEAE가 시작했다. 환자는 연구를 완료했으며 혈소판은 연구의 나머지 기간 동안 ≤95Х109/L로 유지되었다.
혈액학 실험실 검사 결과, 위약 그룹의 4명 (2.0%)의 환자 및 AVP-786-28 그룹의 1명 (0.7%)의 환자가 낮은 혈소판에 대한 잠재적으로 임상적으로 유의한 (PCS) 기준을 충족했다. 위약 그룹에서 낮은 혈소판에 대한 PCS 기준을 충족한 한 환자는 혈소판 감소증의 TEAE를 보고한 동일한 환자였다. 혈소판 수치가 정상에서 낮음으로 이동한 환자의 비율은 위약, AVP-786-28, 및 AVP-786-42.63 그룹에서 각각, 2.4%, 2.1%, 및 1.3%였다.
세로토닌 증후군
세로토닌 증후군의 TEAE를 보고한 환자는 없었다.
5.3. 임상적 실험실 평가
5.3.1. 각 실험실 매개변수의 평가
일반적으로, 화학 또는 혈액학 매개변수의 평균값, 또는 모든 치료 그룹에서 소변 검사의 정량적 측정에서 기준선에서 임상적으로 의미 있는 변화의 증거가 없었다.
5.3.1.1. 시간 경과에 따른 실험실 값
화학 및 혈액학 값이 기준선에서 낮음, 정상 또는 높음에서 치료 종료 시 낮음, 정상 또는 높음으로 이동한 환자의 비율이 방문별로 표시된다.
5.3.1.1.1. 화학
전반적으로, 적은 비율의 환자가 화학 매개변수에서 기준선에서 치료 종료까지 이동 (정상 범위에 비해 낮음, 정상 또는 높음)했다. 모든 치료 그룹에서 환자의 > 10%가 기준선에서 정상이었고 치료 종료 시 높은 수치를 보인 유일한 화학 매개변수는 콜레스테롤 (위약, AVP-786-28, 및 AVP-786-42.63 그룹에서 각각, 8.2%, 11.0%, 및 11.4%) 및 트리글리세리드 (각각, 11.6%, 14.4%, 및 11.4%)였다.
5.3.1.1.2. 혈액학
전반적으로, 적은 비율의 환자가 혈액학 매개변수에서 기준선에서 치료 종료까지 이동 (정상 범위에 비해 낮음, 정상 또는 높음)을 나타냈다. 모든 치료 그룹에서 환자의 > 10%가 기준선에서 정상이고 치료 종료시 낮음인 혈액학적 매개변수가 없었다.
5.3.1.1.3. 소변검사
소변검사 측정에서 임상적으로 의미 있는 변화는 없었다. 비중은 정상 범위를 벗어난 변화가 많았으나 치료 그룹과의 연관성은 없는 것으로 나타났다.
5.3.2. 개인의 잠재적으로 임상적으로 유의한 이상
전반적으로, 낮은 비율의 환자가 모든 치료 그룹에서 화학 또는 혈액학 매개변수에 대한 PCS 기준을 충족했다. 표 91은 모든 치료 그룹에서 ≥5% 환자에 대해 PCS 기준이 충족된 매개변수를 요약한다.
화학 또는 혈액학 매개변수에서 PCS 이상이 있는 환자의 비율은 일반적으로 치료 그룹 간에 유사했다. AVP-786-42.63 그룹의 높은 비율의 환자가 위약 그룹과 비교하여 칼륨 상승 (각각, 7.6% 대 3.9%) 및 호산구/백혈구 상승 (각각, 8.9% 대 5.8%)에 대한 PCS 기준을 충족했다. AVP-786-28 그룹의 높은 비율의 환자가 위약 그룹과 비교하여 혈당 상승 (각각, 15.8% 대 11.6%), 트리글리세리드 상승 (각각, 13.7% 대 11.1%), 및 칼륨 상승 (각각, 5.5% 대 3.9%)에 대한 PCS 기준을 충족했다.
5.4. 활력 징후, 신체검사 결과 및 안전성과 관련된 기타 관찰
5.4.1. 심전도
일반적으로, 방문 사이 또는 방문 내에서 모든 치료 그룹에 대한 ECG 매개변수에서 임상적으로 의미 있는 평균 변화의 증거는 없었다. QTcF에 대한 평균 및 중앙값 변화는 방문 전반에 걸쳐 그리고 각 그룹의 방문 내에서 ± 2% 이내였다. 기준선에서 12주차까지의 평균 (SD) 변화는 위약, AVP-786-28, 및 AVP-786-42.63 그룹에서 각각, 2.6 (12.7), 3.4 (14.3), 및 2.7 (11.8) msec였다. 1일째에 투여 전에서 투여 후로의 평균 변화는 각각, 1.7 (13.5), 1.2 (12.9), 및 3.4 (11.6) msec였다.
소수의 환자가 QTcF > 500 msec (남성 및 여성 합산) 또는 위약, AVP-786-28, 및 AVP-786-42.63 그룹에서 기준선과 비교하여 QTcF ≥60 msec 증가의 PCS 기준을 충족했다 (QTcF > 500: 각각, 1 [0.5%], 1 [0.7%], 및 0; QTcF ≥60 msec의 증가: 각각, 0, 1 [0.7%], 및 0).
ECG 또는 심장 리듬 이상인 TEAE 중, 심방세동 (위약, AVP-786-28, 및 AVP-786-42.63 그룹에서 각각, 1명의 환자 [0.5%], 2 [1.3%], 및 0%) 및 동서맥 (각각, 2 [1.0%], 0%, 및 0%는 각각 단일 그룹에서 1명 이상의 환자가 경험했다.
5.4.2. 활력 징후
수축기 BP, 이완기 BP, HR, 호흡수 또는 체온에 대해 기립 또는 누운 자세에서 기준선 이후의 기준선 방문까지 눈에 띄는 평균 또는 중앙값 변화는 없었다.
기준선 이후 방문에서 앙와위에서 서 있는 상태로 눈에 띄는 평균 또는 중앙값 변화는 없었다. 기립 시 HR 증가는 최대 10%였지만 모든 치료 그룹에서 유사했다.
PCS 활력 이상을 경험한 환자의 비율은 위약, AVP-786-28, 및 AVP-786-42.63 그룹에서 낮고 유사했다.
PCS 기립성 저혈압 환자의 비율은 모든 그룹에서 높았다 (위약, AVP-786-28, 및 AVP-786-42.63 그룹에서 각각, 17.8%, 22.5%, 및 21.5%). 전반적으로, 14명의 환자 (2.7%)가 어지러움의 TEAE를 가졌다; 치료 그룹별로, 어지러움을 동반한 TEAE 환자의 비율은 각각, 1.9%, 2.0%, 및 4.4%였다. 3명의 환자 (0.6%)에서 실신의 TEAE가 있었다 (모두 AVP-786-28 그룹). 5명의 환자 (1.0%)는 저혈압의 TEAE (각각, 0.5%, 2.0%, 및 0.6%)를 갖고, 1명 (0.5%)은 기립성 저혈압의 TEAE (위약 그룹)였다. 낙상은 본원의 다른 곳에서 제공된다.
5.4.3. 시한 자살성 추적 척도
S-STS의 기준선 이후 평가를 기반으로 한 치료 그룹에서 자살 행동이나 생각의 증가에 대한 증거는 없었다.
5.4.4. 미니 정신 상태 검사
MMSE 총점으로 측정했을 때 어떤 치료 그룹에서도 인지에 임상적으로 유의한 평균 또는 중앙값 변화의 증거가 없었다. 기준선에서 12주차까지의 평균 (SD) 변화는 위약, AVP-786-28, 및 AVP-786-42.63 그룹에서 각각, 0.4 (3.1), 0.8 (2.9), 및 1.1 (2.5)이었다.
5.4.5. 시간 초과 및 이동 검사
어떤 그룹에서도 TUG 검사에서 임상적으로 유의한 평균 또는 중앙값 변화의 증거가 없었다.
5.4.6. 엡워스 졸음 척도
기준선에서 12주차까지의 평균 (SD) 변화는 위약, AVP-786-28, 및 AVP-786-42.63 그룹에서 각각, -0.4 (3.1), 0.0 (4.3), 및 -0.8 (4.1)였다. 졸음과 관련된 TEAE는 졸음 (각각, 1.0%, 2.6%, 및 6.9%), 피로 (각각, 1.0%, 0.7%, 및 0.6%) 혼수 (각각, 0%, 1.3%, 및 0%), 및 진정 (각각, 0.5%, 0%, 및 0%)이었다.
5.5. 안전성 결론
TEAE의 발생률은 위약, AVP-786-28, 및 AVP-786-42.63 그룹에서 유사했다: 각각, 44.8%, 48.3%, 및 46.3%.
AVP-786 그룹에서 더 높은 비율의 환자에게서 발생한 가장 빈번하게 보고된 TEAE (모든 치료 그룹에서 환자의 ≥2%)는 다음과 같다:
- 낙상 (위약, AVP-786-28, 및 AVP-786-42.63 그룹에서 각각, 4.3%, 10.6%, 및 6.3%)
- 요로 감염 (각각, 5.2%, 7.3%, 2.5%)
- 졸음 (각각, 1.0%, 2.6%, 및 6.9%)
- 현기증 (각각, 1.9%, 2.0%, 및 4.4%)
- 안면 홍조 (각각, 0%, 2.0%, 및 0%)
- 실신 (각각, 0%, 2.0%, 및 0%)
AVP-786-28 및 AVP-786-42.63 그룹과 비교하여 위약 그룹의 환자에서 더 높은 비율로 불안이 보고되었다 (각각, 5.7%, 1.3%, 및 3.1%).
AVP-786-28 및 AVP-786-42.63 그룹의 환자는 위약 그룹과 비교하여 약물 관련 TEAE 발생률이 높았다 (위약, AVP-786-28, 및 AVP-786-42.63 그룹에서 각각, 6.2%, 12.6%, 및 15.0%). 가장 빈번하게 보고된 약물 관련 TEAE (모든 치료 그룹에서 환자의 ≥2%)는 졸음 (각각, 1.0%, 1.3%, 및 5.6%), 현기증 (각각, 0%, 0.7%, 및 2.5%), 두통 (각각, 0.5%, 2.0%, 및 0.6%), 및 낙상 (각각, 0%, 2.0%, 및 0%)이었다.
AVP-786-28 및 AVP-786-42.63 그룹에서 높은 비율의 환자가 위약 그룹과 비교하여 비해 TEAE로 인해 치료를 중단했다 (위약, AVP-786-28, 및 AVP-786-42.63 그룹에서 각각, 1.0%, 6.6%, 및 3.8%의 환자). 단일 TEAE가 모든 치료 그룹에서 1명 이상의 환자를 중단으로 이어지지 않았다.
AVP-786-28 그룹의 환자는 위약 및 AVP-786-42.63 그룹과 비교하여 SAE 발생률이 더 높았다 (위약, AVP-786-28, 및 AVP-786-42.63 그룹에서 각각, 4.8%, 9.9%, 및 5.0%). AVP-786 그룹에서 더 많은 수의 환자에게서 발생한 가장 빈번하게 보고된 SAE (모든 치료 그룹에서 2명 이상의 환자)는 다음과 같다:
- 폐렴 (위약, AVP-786-28, 및 AVP-786-42.63 그룹에서 각각, 0.5%, 2.0%, 및 0.6%)
- 낙상 (각각, 0.5%, 2.0%, 및 0%)
- 정신 상태 변화 (각각, 0%, 0.7%, 및 1.3%)
- 실신 (각각, 0%, 2.0%, 및 0%)
3명의 환자 (0.6%)가 연구 기간 동안 사망했으며, 모두 AVP-786-28 그룹이었다. 조사자는 사망 중 어느 것도 연구 약물과 관련된 것으로 고려하지 않았다.
AVP-786에 대한 관심 TEAE는 낙상, 동서맥, 발진, 혈소판 감소증, 및 세로토닌 증후군이었다.
- 낙상은 모든 치료 그룹에서 가장 자주 보고된 TEAE였다; 6.7%의 환자가 낙상 TEAE를 보고했다 (위약, AVP-786-28, 및 AVP-786-42.63 그룹에서 각각, 4.3%, 10.6%, 및 6.3%). 낙상의 TEAE는 일반적으로 심각도가 경증에서 중등도였다. 소수의 낙상이 SAE로 보고되고 (0.8%), 연구 약물을 중단하게 하거나 (0.2%), 연구 약물과 관련된 것으로 간주되었다 (0.6%).
- 나머지 관심 TEAE에 대해, 적은 수의 환자가 이러한 유형의 사건을 보고했다. 4명의 환자가 동서맥 사건을 보고했다 (위약, AVP-786-28, 및 AVP-786-42.63 그룹에서 각각, 1.4%, 0.7%, 및 0%). 4명의 환자가 발진을 보고했다 (각각, 1.0%, 0%, 및 1.3%). 위약으로 치료받은 한 환자는 혈소판 감소증의 TEAE를 보고했다. 세로토닌 증후군의 TEAE를 보고한 환자는 없었다.
임상 실험실 결과, ECG, 또는 활력 징후에 의해 추가적인 안전성 위험이 확인되지 않았다. 위약으로 치료받은 환자와 비교하여 AVP-786으로 치료받은 환자에서 인지 악화 또는 자살 위험 증가가 관찰되지 않았다.
6. 논의 및 전체 결론
불안 및/또는 공격성은 치매 환자의 최대 약 80%에 영향을 미치는 것으로 추정되며, 알츠하이머병은 치매의 가장 흔한 형태이다. 치매에서 불안은 기능적 능력, QOL, 간병인 부담, 시설 수용, 의료 비용, 및 사망률에 상당한 부정적인 영향을 미친다. AVP-786은 알츠하이머 치매에서 불안을 감소시킬 것으로 예상된다.
이는 알츠하이머 유형의 치매와 관련된 임상적으로 유의한 중등도/중증 불안이 있는 환자의 치료를 위한 AVP-786의 효능, 안전성 및 내약성을 평가하기 위한 3상, 다기관, 무작위 배정, 이중 맹검, 위약 대조 연구였다.
총 522명의 환자가 치료에 무작위 배정되었으며, 그 중 519명이 mITT 집단에 포함되었으며, 위약, AVP-786-28, 및 AVP-786-42.63 그룹에서 각각, 210명, 150명, 및 159명의 mITT 환자가 포함되었다. mITT 집단의 그룹은 성별, 인종, 민족 및 연령과 관련하여 균형이 잘 잡혀 있다. 대부분의 환자가 연구를 완료했다 (섹션 10.1).
1차 종점인 CMAI 총점에서 AVP-786과 위약 그룹 간에 유의미한 차이는 없었지만, 위약과 비교하여 AVP-786-42.63에 유리한 수치적 개선이 있었다 (치료 차이 -2.0 [-5.0 내지 1.0]; p = 0.200).
위약과 비교하여 AVP-786-42.63에 유의한 (명목상 유의 수준, p < 0.05) 추가 효능 종점은 다음과 같다:
약동학
6주차에서 12주차까지 d6-DM, d3-DX, d3-3-MM, 및 Q 농도에는 유의한 변화가 없는 것으로 나타났다. d6-DM 및 d3-DX에 대한 노출은 AVP-786의 d6-DM 용량이 증가함에 따라 증가했고 CYP2D6에 대한 환자 유전자형과 일치한다.
안전성
AVP-786-28 및 AVP-786-42.63을 사용한 치료는 연구 동안 일반적으로 내약성이 우수했다. TEAE의 발생률은 위약, AVP-786-28, 및 AVP-786-42.63 그룹에서 유사했다 (각각, 44.8%, 48.3%, 및 46.3%). AVP-786 치료 그룹에서 더 높은 비율의 환자에게서 발생한 가장 빈번하게 보고된 TEAE (≥2%)는 낙상, 요로 감염, 졸음, 현기증, 안면 홍조 및 실신이었다; 그러나 연구 약물과 관련된 것으로 간주하거나 치료 중단으로 이어지는 경우는 거의 없었다.
전반적으로, TEAE로 인한 중단의 발생률 (3.5%)과 SAE의 발생률 (6.3%)은 고령 환자 집단을 대상으로 한 12주 연구에서 낮았다. AVP-786-28 및 AVP-786-42.63 그룹에서 더 높은 비율의 환자가 위약 그룹과 비교하여 TEAE로 인해 치료를 중단했고 (위약, AVP-786-28, 및 AVP-786-42.63 그룹에서 각각, 1.0%, 6.6%, 및 3.8% 환자), SAE의 발생률은 다른 치료 부문보다 AVP-786-28에서 더 높았다 (각각, 4.8%, 9.9%, 및 5.0%). 단일 TEAE는 임의의 치료 그룹에서 1명 이상의 환자를 중단으로 이어지지 않았다.
가장 빈번하게 보고된 SAE는 폐렴, 낙상, 정신 상태 변화 및 실신이었다. 어떤 치료 그룹에서도 3명 이상의 환자에서 SAE가 보고되지 않았다.
3명의 환자 (0.6%)가 연구 기간 동안 사망했으며, 모두 AVP-786-28 그룹이었다. 조사자는 사망 중 어느 것도 연구 약물과 관련된 것으로 고려하지 않았다.
AVP-786에 대한 관심 TEAE는 낙상, 동서맥, 발진, 혈소판 감소증, 및 세로토닌 증후군 이벤트였다. 낙상은 모든 치료 그룹에서 가장 자주 보고된 TEAE였다. 35명의 (6.7%)환자가 낙상 TEAE를 보고했다 (위약, AVP-786-28, 및 AVP-786-42.63 그룹에서 각각, 4.3%, 10.6%, 및 6.3%). 이러한 TEAE는 일반적으로 심각도가 경증에서 중등도였으며, SAE로 보고되거나 연구 약물의 중단으로 이어지거나 연구 약물과 관련된 것으로 간주되는 경우는 거의 없었다. 관심 있는 다른 TEAE는 흔하지 않았으며 (전체 < 1.0%), 드물게 중증이거나 심각했으며, 중단의 원인이 되는 경우는 드물었다.
임상 실험실 결과, ECG, 또는 활력 징후에 의해 추가로 임상적으로 유의한 안전성 위험이 확인되지 않았다. 위약으로 치료받은 환자와 비교하여 AVP-786으로 치료받은 환자에서 인지 기능 저하 또는 자살 위험 증가가 관찰되지 않았다.
전체 결론:
CMAI 총점에서 12주차 기준선으로부터의 변화에서 AVP-786과 위약 그룹 간에 통계적으로 유의한 차이는 없었다; 그러나 위약과 비교하여 AVP-786-42.63에 유리한 수치적 개선이 있었다.
AVP 786을 사용한 치료는 두 용량 수준 모두에서 안전하고 일반적으로 내약성이 우수했다. TEAE, 약물 관련 TEAE, SAE, 및 TEAE로 인한 중단의 발생률은 위약 및 AVP 786 42.63 그룹에서 유사했지만, AVP 786 28 그룹에서 더 높았다. 임상 실험실 결과, ECG, 또는 활력 징후에 의해 추가적인 안전 위험이 확인되지 않았다. 위약으로 치료받은 환자와 비교하여 AVP-786으로 치료받은 환자에서 인지 악화 또는 자살 위험 증가가 관찰되지 않았다.
Claims (12)
- 대상체에서 알츠하이머병과 관련된 불안을 치료하는 방법으로서, 대상체에게 치료적 유효량의 중수소화 [d6]-덱스트로메토르판 하이드로브로마이드 (d6-DM) 및 퀴니딘 설페이트를 투여하는 것을 포함하되, 상기 대상체는 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 환자이고, 상기 방법은 상기 투여 전 환자의 코헨-맨스필드 불안 평가표 (CMAI) 총점을 결정하는 것을 포함하는 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 환자는 32 이상, 예를 들어 33 내지 150, 예를 들어 45 내지 120, 예를 들어 55 내지 90의 코헨-맨스필드 불안 평가표 (CMAI) 총점을 갖는 것으로 평가된 것인 방법.
- 대상체에서 알츠하이머병과 관련된 언어 불안을 치료하는 방법으로서, 대상체에게 치료적 유효량의 중수소화 [d6]-덱스트로메토르판, 또는 그의 염, 및 퀴니딘, 또는 그의 염을 투여하는 것을 포함하되, 상기 대상체는 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단된 환자이고, 상기 방법은 상기 투여 전 환자의 CMAI 언어적 불안 행동 점수를 결정하는 것을 포함하는 방법.
- 제3항에 있어서, 상기 방법은 상기 투여 전 환자의 CMAI 총점을 결정하는 단계를 포함하는 방법.
- 제4항에 있어서, 상기 환자는 32 이상, 예를 들어 33 내지 150, 예를 들어 45 내지 120, 예를 들어 55 내지 90의 코헨-맨스필드 불안 평가표 (CMAI) 총점을 갖는 것으로 평가된 것인 방법.
- 제4항 또는 제5항에 있어서, 상기 환자는 8 이상, 예를 들어 8 내지 28, 예를 들어 12 내지 25, 예를 들어 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 20, 21, 22, 23, 24, 또는 25의 CMAI 언어적 불안 행동 점수를 갖는 것으로 평가된 것인 방법.
- 제6항에 있어서, 상기 환자는 8 이상의 CMAI 언어적 불안 행동 점수를 갖는 것으로 평가된 것인 방법.
- 제6항에 있어서, 상기 환자는 25 초과의 CMAI 언어적 불안 행동 점수를 갖는 것으로 평가된 것인 방법.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 단계 후 환자의 CMAI 총점을 결정하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 단계 후 환자의 CMAI 언어적 불안 행동 점수를 결정하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제10항에 있어서, 투여 단계 전 환자의 CMAI 언어적 불안 행동 점수와 투여 단계 후 환자의 CMAI 언어적 불안 행동 점수 간의 차이는 적어도 1, 예를 들어 1 내지 20, 예를 들어 2 내지 20, 예를 들어 3 내지 15, 예를 들어 4 내지 15, 예를 들어 5 내지 15, 예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 15인 방법.
- 제10항 또는 제11항에 있어서, 투여 단계 후 환자의 CMAI 언어적 불안 행동 점수는 투여 단계 전 환자의 CMAI 언어적 불안 행동 점수보다 적어도 1% 더 낮고, 예를 들어 1% 내지 70% 더 낮고, 예를 들어 2% 내지 65% 더 낮고, 예를 들어 3% 내지 60% 더 낮고, 예를 들어 4% 내지 55% 더 낮고, 예를 들어 5% 내지 50% 더 낮고, 예를 들어 6% 내지 45% 더 낮고, 예를 들어 7% 내지 40% 더 낮고, 예를 들어 8% 내지 35% 더 낮고, 예를 들어 9% 내지 30% 더 낮고, 예를 들어 10% 내지 25% 더 낮고, 예를 들어 10% 내지 20% 더 낮고, 예를 들어 15% 더 낮은 것인 방법.
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