TW202203922A - 用於治療與阿茲海默症相關之激躁的方法 - Google Patents

用於治療與阿茲海默症相關之激躁的方法 Download PDF

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Abstract

在一些實施例中，本文提供一種治療個體與阿茲海默症相關之激躁的方法，其包含向該個體投與治療有效量之氘化[d6]-右甲嗎喃(dextro- methorphan)氫溴酸鹽(d6-DM)及奎寧定(quinidine)硫酸鹽，其中該個體為已診斷患有阿茲海默症之患者，其中該方法包含在該投與之前，確定該患者的柯亨-曼斯菲爾德激躁量表(CMAI)總分。

Description

用於治療與阿茲海默症相關之激躁的方法
本發明係關於與阿茲海默症相關之激躁的療法。在一些實施例中，本發明提供使用氘化[d6]-右甲嗎喃(dextromethorphan)或其鹽及奎寧定(quinidine)或其鹽治療與阿茲海默症相關之激躁的方法。在一些實施例中，本發明提供使用氘化[d6]-右甲嗎喃氫溴酸鹽(d6-DM)及奎寧定硫酸鹽治療與阿茲海默症相關之激躁的方法。
阿茲海默症，最常見的癡呆症形式，係最終導致死亡的漸進性神經退化性疾病。美國(US)患有阿茲海默癡呆症的人估計有五百八十萬且此數目預計到2050年將達到一千四百萬。利用對國家代表性老年人樣本進行的基於人口之研究(包括老齡化、人口統計資料及記憶研究(ADAMS))對所有癡呆症之全國盛行率的估計表明，美國71歲及年齡更大的人中14%患有癡呆症。
激躁被臨床醫師廣泛地視為阿茲海默症及其他形式之癡呆症的共同且重要臨床特徵。估計高達約90%阿茲海默症患者受到激躁、攻擊性、抑鬱、幻覺及妄想的影響，且盛行率隨著疾病惡化而增大。在來自55項研究之資料的後設分析中，激躁總體盛行率的範圍在所有研究中為5%至88%，其中23項研究報導至少一種神經精神病學症候群的盛行率在40%至100%範圍內。癡呆症患者的激躁與以下相關：功能性失能增加、生活品質較差、較早機構化、照護者負擔增加、健康照護成本增加、發展至重度癡呆症的時間較短，及死亡加快。‎當前，美國尚無可管控阿茲海默症患者激躁的已批准療法。用於阿茲海默症激躁患者的藥理學療法包括仿單核准適應症外使用非典型抗精神病藥、選擇性血清素再吸收抑制劑、苯并二氮呯及抗驚厥劑。廣泛認識到，用於阿茲海默症激躁患者的安全且有效療法代表了相當大之未滿足的需求。此類療法可能會深遠地影響患者照護，潛在地減小照護者負擔，且改善總體疾病預後。
在一些實施例中，本發明提供治療個體之與阿茲海默症相關之激躁的方法，包含向該個體投與治療有效量的氘化[d6]-右甲嗎喃或其鹽及奎寧定或其鹽。在一些實施例中，本文提供治療個體之與阿茲海默症相關之激躁的方法，包含向該個體投與治療有效量的氘化[d6]-右甲嗎喃氫溴酸鹽(d6-DM)及奎寧定硫酸鹽。
在一些實施例中，本發明提供治療個體之與阿茲海默症相關之激躁的方法，包含向該個體投與治療有效量之包含氘化[d6]-右甲嗎喃或其鹽及奎寧定或其鹽的組合物。在一些實施例中，本文提供治療個體之與阿茲海默症相關之激躁的方法，包含向該個體投與治療有效量之包含氘化[d6]-右甲嗎喃氫溴酸鹽(d6-DM)及奎寧定硫酸鹽的組合物。
在一些實施例中，本發明提供一種治療已診斷患有阿茲海默症之患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，包含向該患者投與治療有效量的d6-DM及奎寧定硫酸鹽。
在一些實施例中，本發明提供一種治療阿茲海默症患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及奎寧定硫酸鹽。
在一些實施例中，本發明提供一種治療已診斷患有阿茲海默症之患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，包含向該患者投與治療有效量的d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中該方法包含在該投與之前，確定患者的柯亨-曼斯菲爾德激躁量表(CMAI)總分。
在一些實施例中，本文提供一種包含氘化[d6]-右甲嗎喃氫溴酸鹽(d6-DM)及奎寧定硫酸鹽的組合物，其用於治療個體的與阿茲海默症相關之激躁，此經由向該個體投與治療有效量的氘化[d6]-右甲嗎喃氫溴酸鹽(d6-DM)及奎寧定硫酸鹽來達成，其中該個體為已診斷患有阿茲海默症的患者，其中該方法包含在該投與之前，確定該患者的柯亨-曼斯菲爾德激躁量表(CMAI)總分。
在一些實施例中，本文提供一種包含氘化[d6]-右甲嗎喃氫溴酸鹽(d6-DM)及奎寧定硫酸鹽的組合物，其用於治療個體之與阿茲海默症相關之激躁，其中該個體為已診斷患有阿茲海默症之患者，其中該方法包含在該投與之前，確定該患者的柯亨-曼斯菲爾德激躁量表(CMAI)總分。另外，本發明亦提供包含氘化[d6]-右甲嗎喃氫溴酸鹽(d6-DM)及奎寧定硫酸鹽之組合物用於製造藥劑的用途，其中該組合物係為了治療個體之與阿茲海默症相關之激躁而投與，其中該個體為已診斷患有阿茲海默症的患者，其中該方法包含在該投與之前，確定該患者的柯亨-曼斯菲爾德激躁量表(CMAI)總分。
在一些實施例中，本發明提供一種治療已診斷患有阿茲海默症之患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中該患者經評估具有大於或等於32的柯亨-曼斯菲爾德激躁量表(CMAI)總分，諸如33至203，諸如45至120，諸如55至90。
在一些實施例中，本發明提供一種治療已診斷患有阿茲海默症之患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中該患者經評估具有大於或等於15的CMAI攻擊行為分數，諸如15至84，諸如15至70，諸如15至55，諸如15至40，諸如15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39或40。
在一些實施例中，本發明提供一種治療已診斷患有阿茲海默症之患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，包含向該患者投與治療有效量的d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中該患者經評估具有大於或等於10的CMAI身體非攻擊行為分數，諸如10至42，諸如10至35，諸如10至30，諸如10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30。
在一些實施例中，本發明提供一種治療已診斷患有阿茲海默症之患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中該患者經評估具有大於或等於8的CMAI語言激躁行為分數，諸如8至28，諸如12至25，諸如12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25。
在一些實施例中，本發明提供一種治療已診斷患有阿茲海默症之患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，包含向該患者投與治療有效量的d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中該方法包含在該投與之前，確定患者的柯亨-曼斯菲爾德激躁量表(CMAI)總分。
在一些實施例中，本文提供一種包含氘化[d6]-右甲嗎喃氫溴酸鹽(d6-DM)及奎寧定硫酸鹽的組合物，其用於治療個體的與阿茲海默症相關之激躁，此經由向該個體投與治療有效量的氘化[d6]-右甲嗎喃氫溴酸鹽(d6-DM)及奎寧定硫酸鹽來達成，其中該個體為已診斷患有阿茲海默症的患者，其中該方法包含在該投與之前，確定該患者的柯亨-曼斯菲爾德激躁量表(CMAI)總分。
在一些實施例中，本文提供一種包含氘化[d6]-右甲嗎喃氫溴酸鹽(d6-DM)及奎寧定硫酸鹽的組合物，其用於治療個體之與阿茲海默症相關之激躁，其中該個體為已診斷患有阿茲海默症之患者，其中該方法包含在該投與之前，確定該患者的柯亨-曼斯菲爾德激躁量表(CMAI)總分。另外，本發明亦提供包含氘化[d6]-右甲嗎喃氫溴酸鹽(d6-DM)及奎寧定硫酸鹽之組合物用於製造藥劑的用途，其中該組合物係為了治療個體之與阿茲海默症相關之激躁而投與，其中該個體為已診斷患有阿茲海默症的患者，其中該方法包含在該投與之前，確定該患者的柯亨-曼斯菲爾德激躁量表(CMAI)總分。
在一些實施例中，本發明提供一種治療阿茲海默症患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中該患者經評估具有大於或等於32的柯亨-曼斯菲爾德激躁量表(CMAI)總分，諸如33至150，諸如45至120，諸如55至90。
在一些實施例中，本發明提供一種治療阿茲海默症患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中該患者經評估具有大於或等於15的CMAI攻擊行為分數，諸如15至84，諸如15至70，諸如15至55，諸如15至40，諸如15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39或40。
在一些實施例中，本發明提供一種治療阿茲海默症患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，包含向該患者投與治療有效量的d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中該患者經評估具有大於或等於10的CMAI身體非攻擊行為分數，諸如10至42，諸如10至35，諸如10至30，諸如10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30。
在一些實施例中，本發明提供一種治療阿茲海默症患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中該患者經評估具有大於或等於8的CMAI語言激躁行為分數，諸如8至28，諸如12至25，諸如12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25。
在一些實施例中，本發明提供治療個體之與阿茲海默症相關之攻擊性激躁的方法，包含向該個體投與治療有效量的氘化[d6]-右甲嗎喃或其鹽，及奎寧定或其鹽。在一些實施例中，本文提供治療個體之與阿茲海默症相關之攻擊性激躁的方法，包含向該個體投與治療有效量的氘化[d6]-右甲嗎喃氫溴酸鹽(d6-DM)及奎寧定硫酸鹽。
在一些實施例中，本發明提供治療個體之與阿茲海默症相關之攻擊性激躁的方法，包含向該個體投與治療有效量之包含氘化[d6]-右甲嗎喃或其鹽及奎寧定或其鹽的組合物。在一些實施例中，本文提供治療個體之與阿茲海默症相關之攻擊性激躁的方法，包含向該個體投與治療有效量之包含氘化[d6]-右甲嗎喃氫溴酸鹽(d6-DM)及奎寧定硫酸鹽的組合物。
在一些實施例中，本發明提供一種治療已診斷患有阿茲海默症之患者之與阿茲海默症相關之攻擊性激躁的方法，包含向該患者投與治療有效量的d6-DM及奎寧定硫酸鹽。
在一些實施例中，本發明提供一種治療阿茲海默症患者之與阿茲海默症相關之攻擊性激躁的方法，包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及奎寧定硫酸鹽。
在一些實施例中，本發明提供治療個體之與阿茲海默症相關之身體非攻擊性激躁的方法，包含向該個體投與治療有效量的氘化[d6]-右甲嗎喃或其鹽，及奎寧定或其鹽。在一些實施例中，本文提供治療個體之與阿茲海默症相關之身體非攻擊性激躁的方法，包含向該個體投與治療有效量的氘化[d6]-右甲嗎喃氫溴酸鹽(d6-DM)及奎寧定硫酸鹽。
在一些實施例中，本發明提供治療個體之與阿茲海默症相關之身體非攻擊性激躁的方法，包含向該個體投與治療有效量之包含氘化[d6]-右甲嗎喃或其鹽及奎寧定或其鹽的組合物。在一些實施例中，本文提供治療個體之與阿茲海默症相關之身體非攻擊性激躁的方法，包含向該個體投與治療有效量之包含氘化[d6]-右甲嗎喃氫溴酸鹽(d6-DM)及奎寧定硫酸鹽的組合物。
在一些實施例中，本發明提供一種治療已診斷患有阿茲海默症之患者之與阿茲海默症相關之身體非攻擊性激躁的方法，包含向該患者投與治療有效量的d6-DM及奎寧定硫酸鹽。
在一些實施例中，本發明提供一種治療阿茲海默症患者之與阿茲海默症相關之身體非攻擊性激躁的方法，包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及奎寧定硫酸鹽。
在一些實施例中，本發明提供治療個體之與阿茲海默症相關之語言激躁的方法，包含向該個體投與治療有效量的氘化[d6]-右甲嗎喃或其鹽，及奎寧定或其鹽。在一些實施例中，本文提供治療個體之與阿茲海默症相關之語言激躁的方法，包含向該個體投與治療有效量的氘化[d6]-右甲嗎喃氫溴酸鹽(d6-DM)及奎寧定硫酸鹽。
在一些實施例中，本發明提供治療個體之與阿茲海默症相關之語言激躁的方法，包含向該個體投與治療有效量之包含氘化[d6]-右甲嗎喃或其鹽及奎寧定或其鹽的組合物。在一些實施例中，本文提供治療個體之與阿茲海默症相關之語言激躁的方法，包含向該個體投與治療有效量之包含氘化[d6]-右甲嗎喃氫溴酸鹽(d6-DM)及奎寧定硫酸鹽的組合物。
在一些實施例中，本發明提供一種治療已診斷患有阿茲海默症之患者之與阿茲海默症相關之語言激躁的方法，包含向該患者投與治療有效量的d6-DM及奎寧定硫酸鹽。
在一些實施例中，本發明提供一種治療阿茲海默症患者之與阿茲海默症相關之語言激躁的方法，包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及奎寧定硫酸鹽。
在一些實施例中，本發明提供一種治療已診斷患有阿茲海默症之患者之與阿茲海默症相關之攻擊性激躁的方法，包含向該患者投與治療有效量的d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中該方法包含在該投與之前，確定患者的CMAI攻擊行為分數。
在一些實施例中，本發明提供一種治療已診斷患有阿茲海默症之患者之與阿茲海默症相關之攻擊性激躁的方法，包含向該患者投與治療有效量的d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中該方法包含在該投與之前，確定患者的CMAI總分。
在一些實施例中，本發明提供一種治療患有阿茲海默症之患者之與阿茲海默症相關之攻擊性激躁的方法，包含向該患者投與治療有效量的d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中該方法包含在該投與之前，確定患者的CMAI總分。
在一些實施例中，本發明提供一種治療已診斷患有阿茲海默症之患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，包含向該患者投與治療有效量的d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中該方法包含在該投與之前，確定患者的CMAI攻擊行為分數。
在一些實施例中，本發明提供一種治療阿茲海默症患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，包含向該患者投與治療有效量的d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中該方法包含在該投與之前，確定患者的CMAI攻擊行為分數。
在一些實施例中，本發明提供一種治療已診斷患有阿茲海默症患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中該患者經評估具有大於或等於15的CMAI攻擊行為分數，諸如15至84，諸如15至70，諸如15至55，諸如15至40，諸如15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39或40。
在一些實施例中，本發明提供一種治療阿茲海默症患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中該患者經評估具有大於或等於15的CMAI攻擊行為分數，諸如15至84，諸如15至70，諸如15至55，諸如15至40，諸如15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39或40。
在一些更特定的實施例中，患者經評估具有大於或等於15的CMAI攻擊行為分數。
在一些更特定的實施例中，患者經評估具有大於或等於16的CMAI攻擊行為分數。
在一些更特定的實施例中，患者經評估具有大於或等於17的CMAI攻擊行為分數。
在一些更特定的實施例中，患者經評估具有大於或等於18的CMAI攻擊行為分數。
在一些更特定的實施例中，患者經評估具有大於或等於19的CMAI攻擊行為分數。
在一些更特定的實施例中，患者經評估具有大於或等於20的CMAI攻擊行為分數。
在一些更特定的實施例中，患者經評估具有大於或等於21的CMAI攻擊行為分數。
在一些更特定的實施例中，患者經評估具有大於或等於22的CMAI攻擊行為分數。
在一些更特定的實施例中，患者經評估具有大於或等於23的CMAI攻擊行為分數。
在一些更特定的實施例中，患者經評估具有大於或等於24的CMAI攻擊行為分數。
在一些更特定的實施例中，患者經評估具有大於或等於25的CMAI攻擊行為分數。
在一些更特定的實施例中，患者經評估具有大於或等於26的CMAI攻擊行為分數。
在一些更特定的實施例中，患者經評估具有大於或等於27的CMAI攻擊行為分數。
在一些更特定的實施例中，患者經評估具有大於或等於28的CMAI攻擊行為分數。
在一些更特定的實施例中，患者經評估具有大於或等於29的CMAI攻擊行為分數。
在一些更特定的實施例中，患者經評估具有大於或等於30的CMAI攻擊行為分數。
在一些更特定的實施例中，患者經評估具有大於或等於31的CMAI攻擊行為分數。
在一些更特定的實施例中，患者經評估具有大於或等於32的CMAI攻擊行為分數。
在一些更特定的實施例中，患者經評估具有大於或等於33的CMAI攻擊行為分數。
在一些更特定的實施例中，患者經評估具有大於或等於34的CMAI攻擊行為分數。
在一些更特定的實施例中，患者經評估具有大於或等於35的CMAI攻擊行為分數。
在一些更特定的實施例中，患者經評估具有大於或等於36的CMAI攻擊行為分數。
在一些更特定的實施例中，患者經評估具有大於或等於37的CMAI攻擊行為分數。
在一些更特定的實施例中，患者經評估具有大於或等於38的CMAI攻擊行為分數。
在一些更特定的實施例中，患者經評估具有大於或等於39的CMAI攻擊行為分數。
在一些更特定的實施例中，患者經評估具有大於或等於40的CMAI攻擊行為分數。
在本文所揭示之方法的一些實施例中，該方法包含在投與步驟之後，確定患者的CMAI總分。
在本文所揭示之方法的一些實施例中，本發明提供一種治療已診斷患有阿茲海默症之患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，包含 1) 在該投與步驟之前，確定該患者的CMAI總分； 2) 確定該患者在該投與步驟之前具有 a. 每週發生至少三次的至少一種攻擊行為； b. 每週發生至少一次的至少兩種攻擊行為； c. 以每週不到一次之頻率發生的至少三種攻擊行為；及/或 d. 每週發生不到一次的至少兩種攻擊行為，及每週發生至少一次的至少一種攻擊行為； 3) 向該患者投與治療有效量之d6-DM及奎寧定硫酸鹽；以及 4) 在該投與步驟之後，確定該患者的該CMAI總分。
在本文所揭示之方法的一些實施例中，本發明提供一種治療已診斷患有阿茲海默症之患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，包含 1) 在該投與步驟之前，確定該患者的CMAI總分； 2) 確定該患者在該投與步驟之前有至少一種攻擊行為每週發生至少三次； 3) 向該患者投與治療有效量之d6-DM及奎寧定硫酸鹽；以及 4) 在該投與步驟之後，確定該患者的該CMAI總分。
在本文所揭示之方法的一些實施例中，本發明提供一種治療已診斷患有阿茲海默症之患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，包含 1) 在該投與步驟之前，確定該患者的CMAI總分； 2) 確定該患者在該投與步驟之前有至少兩種攻擊行為每週發生至少一次； 3) 向該患者投與治療有效量之d6-DM及奎寧定硫酸鹽；以及 4) 在該投與步驟之後，確定該患者的該CMAI總分。
在本文所揭示之方法的一些實施例中，本發明提供一種治療已診斷患有阿茲海默症之患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，包含 1) 在該投與步驟之前，確定該患者的CMAI總分； 2) 確定該患者在該投與步驟之前有至少三種攻擊行為以每週不到一次的頻率發生； 3) 向該患者投與治療有效量之d6-DM及奎寧定硫酸鹽； 以及 4) 在該投與步驟之後，確定該患者的該CMAI總分。
在本文所揭示之方法的一些實施例中，本發明提供一種治療已診斷患有阿茲海默症之患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，包含 1) 在該投與步驟之前，確定該患者的CMAI總分； 2) 確定該患者在該投與步驟之前有至少兩種攻擊行為每週發生不到一次且有至少一種攻擊行為每週發生至少一次； 3) 向該患者投與治療有效量之d6-DM及奎寧定硫酸鹽； 以及 4) 在該投與步驟之後，確定該患者的該CMAI總分。
在一些實施例中，患者在投與步驟之前之CMAI總分與患者在投與步驟之後之CMAI總分之間的差異為1至150，諸如2至130，諸如3至110，諸如4至100，諸如5至90，諸如6至80，諸如7至70，諸如8至60，諸如9至50，諸如10至40。
在一些實施例中，患者在投與步驟之後的CMAI總分比患者在投與步驟之前的CMAI總分低至少1%，諸如低1%至70%，諸如低2%至65%，諸如低3%至60%，諸如低4%至55%，諸如低5%至50%，諸如低6%至45%，諸如低7%至40%，諸如低8%至35%，諸如低9%至30%，諸如低10%至25%，諸如低10%至20%，諸如低15%。
在本文所揭示之方法的一些實施例中，該方法包含在投與步驟之後，確定患者的CMAI攻擊行為分數。
在一些實施例中，患者在投與步驟之前之CMAI攻擊行為分數與患者在投與步驟之後之CMAI攻擊行為分數之間的差異為至少1，諸如1至20，諸如2至20，諸如3至15，諸如4至15，諸如5至15，諸如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15。
在一些實施例中，患者在投與步驟之後的CMAI攻擊行為分數比患者在投與步驟之前的CMAI攻擊行為分數低至少1%，諸如低1%至70%，諸如低2%至65%，諸如低3%至60%，諸如低4%至55%，諸如低5%至50%，諸如低6%至45%，諸如低7%至40%，諸如低8%至35%，諸如低9%至30%，諸如低10%至25%，諸如低10%至20%，諸如低15%。
在一些實施例中，本發明提供一種治療已診斷患有阿茲海默症之患者之與阿茲海默症相關之身體非攻擊性激躁的方法，包含向該患者投與治療有效量的d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中該方法包含在該投與之前，確定患者的CMAI身體非攻擊行為分數。
在一些實施例中，本發明提供一種治療已診斷患有阿茲海默症之患者之與阿茲海默症相關之身體非攻擊性激躁的方法，包含向該患者投與治療有效量的d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中該方法包含在該投與之前，確定患者的CMAI總分。
在一些實施例中，本發明提供一種治療患有阿茲海默症之患者之與阿茲海默症相關之身體非攻擊性激躁的方法，包含向該患者投與治療有效量的d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中該方法包含在該投與之前，確定患者的CMAI總分。
在一些實施例中，本發明提供一種治療已診斷患有阿茲海默症之患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，包含向該患者投與治療有效量的d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中該方法包含在該投與之前，確定患者的CMAI身體非攻擊行為分數。
在一些實施例中，本發明提供一種治療阿茲海默症患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，包含向該患者投與治療有效量的d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中該方法包含在該投與之前，確定患者的CMAI身體非攻擊行為分數。
在一些實施例中，本發明提供一種治療已診斷患有阿茲海默症之患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，包含向該患者投與治療有效量的d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中該患者經評估具有大於或等於10的CMAI身體非攻擊行為分數，諸如10至42，諸如10至35，諸如10至30，諸如10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30。
在一些實施例中，本發明提供一種治療阿茲海默症患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，包含向該患者投與治療有效量的d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中該患者經評估具有大於或等於10的CMAI身體非攻擊行為分數，諸如10至42，諸如10至35，諸如10至30，諸如10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30。
在一些更特定的實施例中，患者經評估具有大於或等於10的CMAI身體非攻擊行為分數。
在一些更特定的實施例中，患者經評估具有大於或等於11的CMAI身體非攻擊行為分數。
在一些更特定的實施例中，患者經評估具有大於或等於12的CMAI身體非攻擊行為分數。
在一些更特定的實施例中，患者經評估具有大於或等於13的CMAI身體非攻擊行為分數。
在一些更特定的實施例中，患者經評估具有大於或等於14的CMAI身體非攻擊行為分數。
在一些更特定的實施例中，患者經評估具有大於或等於15的CMAI身體非攻擊行為分數。
在一些更特定的實施例中，患者經評估具有大於或等於16的CMAI身體非攻擊行為分數。
在一些更特定的實施例中，患者經評估具有大於或等於17的CMAI身體非攻擊行為分數。
在一些更特定的實施例中，患者經評估具有大於或等於18的CMAI身體非攻擊行為分數。
在一些更特定的實施例中，患者經評估具有大於或等於19的CMAI身體非攻擊行為分數。
在一些更特定的實施例中，患者經評估具有大於或等於20的CMAI身體非攻擊行為分數。
在一些更特定的實施例中，患者經評估具有大於或等於21的CMAI身體非攻擊行為分數。
在一些更特定的實施例中，患者經評估具有大於或等於22的CMAI身體非攻擊行為分數。
在一些更特定的實施例中，患者經評估具有大於或等於23的CMAI身體非攻擊行為分數。
在一些更特定的實施例中，患者經評估具有大於或等於24的CMAI身體非攻擊行為分數。
在一些更特定的實施例中，患者經評估具有大於或等於25的CMAI身體非攻擊行為分數。
在一些更特定的實施例中，患者經評估具有大於或等於26的CMAI身體非攻擊行為分數。
在一些更特定的實施例中，患者經評估具有大於或等於27的CMAI身體非攻擊行為分數。
在一些更特定的實施例中，患者經評估具有大於或等於28的CMAI身體非攻擊行為分數。
在一些更特定的實施例中，患者經評估具有大於或等於29的CMAI身體非攻擊行為分數。
在一些更特定的實施例中，患者經評估具有大於或等於30的CMAI身體非攻擊行為分數。
在本文所揭示之方法的一些實施例中，本發明提供一種治療已診斷患有阿茲海默症之患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，包含 1) 在該投與步驟之前，確定該患者的CMAI總分； 2) 確定該患者在該投與步驟之前具有 a. 至少一種身體非攻擊行為，該至少一種身體非攻擊行為一天發生一次或兩次； b. 至少兩種身體非攻擊行為，該等至少兩種身體非攻擊行為每週發生至少三次； c. 至少三種身體非攻擊行為，該等至少三種身體非攻擊行為每週發生至少一次；及/或 d. 至少四種身體非攻擊行為，該等至少四種身體非攻擊行為每週發生不到一次； 3) 向該患者投與治療有效量之d6-DM及奎寧定硫酸鹽；以及 4) 在該投與步驟之後，確定該患者的該CMAI總分。
在本文所揭示之方法的一些實施例中，本發明提供一種治療已診斷患有阿茲海默症之患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，包含 1) 在該投與步驟之前，確定該患者的CMAI總分； 2) 確定該患者在該投與步驟之前具有至少一種身體非攻擊行為，該至少一種身體非攻擊行為一天發生一次或兩次； 3) 向該患者投與治療有效量之d6-DM及奎寧定硫酸鹽；以及 4) 在該投與步驟之後，確定該患者的CMAI總分。
在本文所揭示之方法的一些實施例中，本發明提供一種治療已診斷患有阿茲海默症之患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，包含 1) 在該投與步驟之前，確定該患者的CMAI總分； 2) 確定該患者在該投與步驟之前具有至少兩種身體非攻擊行為，該等至少兩種身體非攻擊行為每週發生至少三次； 3) 向該患者投與治療有效量之d6-DM及奎寧定硫酸鹽；以及 4) 在該投與步驟之後，確定該患者的CMAI總分。
在本文所揭示之方法的一些實施例中，本發明提供一種治療已診斷患有阿茲海默症之患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，包含 1) 在該投與步驟之前，確定該患者的CMAI總分； 2) 確定該患者在該投與步驟之前具有至少三種身體非攻擊行為，該等身體非攻擊行為每週發生至少一次； 3) 向該患者投與治療有效量之d6-DM及奎寧定硫酸鹽；以及 4) 在該投與步驟之後，確定該患者的CMAI總分。
在本文所揭示之方法的一些實施例中，本發明提供一種治療已診斷患有阿茲海默症之患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，包含 1) 在該投與步驟之前，確定該患者的CMAI總分； 2) 確定該患者在該投與步驟之前具有至少四種身體非攻擊行為，該等身體非攻擊行為每週發生不到一次； 3) 向該患者投與治療有效量之d6-DM及奎寧定硫酸鹽；以及 4) 在該投與步驟之後，確定該患者的CMAI總分。
在本文所揭示之方法的一些實施例中，該方法包含在投與步驟之後，確定患者的CMAI身體非攻擊行為分數。
在一些實施例中，患者在投與步驟之前之CMAI身體非攻擊行為分數與患者在投與步驟之後之CMAI身體非攻擊行為分數之間的差異為至少1，諸如1至20，諸如2至20，諸如3至15，諸如4至15，諸如5至15，諸如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15。
在一些實施例中，患者在投與步驟之後的CMAI身體非攻擊行為分數比患者在投與步驟之前的CMAI身體非攻擊行為分數低至少1%，諸如低1%至70%，諸如低2%至65%，諸如低3%至60%，諸如低4%至55%，諸如低5%至50%，諸如低6%至45%，諸如低7%至40%，諸如低8%至35%，諸如低9%至30%，諸如低10%至25%，諸如低10%至20%，諸如低15%。
在一些實施例中，本發明提供一種治療已診斷患有阿茲海默症之患者之與阿茲海默症相關之語言激躁的方法，包含向該患者投與治療有效量的d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中該方法包含在該投與之前，確定患者的CMAI語言激躁行為分數。
在一些實施例中，本發明提供一種治療已診斷患有阿茲海默症之患者之與阿茲海默症相關之語言激躁的方法，包含向該患者投與治療有效量的d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中該方法包含在該投與之前，確定患者的CMAI總分。
在一些實施例中，本發明提供一種治療患有阿茲海默症之患者之與阿茲海默症相關之語言激躁的方法，包含向該患者投與治療有效量的d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中該方法包含在該投與之前，確定患者的CMAI總分。
在一些實施例中，本發明提供一種治療已診斷患有阿茲海默症之患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，包含向該患者投與治療有效量的d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中該方法包含在該投與之前，確定患者的CMAI語言激躁行為分數。
在一些實施例中，本發明提供一種治療阿茲海默症患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，包含向該患者投與治療有效量的d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中該方法包含在該投與之前，確定患者的CMAI語言激躁行為分數。
在一些實施例中，本發明提供一種治療已診斷患有阿茲海默症之患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中該患者經評估具有大於或等於8的CMAI語言激躁行為分數，諸如8至28，諸如12至25，諸如12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25。
在一些實施例中，本發明提供一種治療阿茲海默症患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中該患者經評估具有大於或等於8的CMAI語言激躁行為分數，諸如8至28，諸如12至25，諸如12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25。
在一些更特定的實施例中，患者經評估具有大於或等於8的CMAI語言激躁行為分數。
在一些更特定的實施例中，患者經評估具有大於或等於9的CMAI語言激躁行為分數。
在一些更特定的實施例中，患者經評估具有大於或等於10的CMAI語言激躁行為分數。
在一些更特定的實施例中，患者經評估具有大於或等於11的CMAI語言激躁行為分數。
在一些更特定的實施例中，患者經評估具有大於或等於12的CMAI語言激躁行為分數。
在一些更特定的實施例中，患者經評估具有大於或等於13的CMAI語言激躁行為分數。
在一些更特定的實施例中，患者經評估具有大於或等於14的CMAI語言激躁行為分數。
在一些更特定的實施例中，患者經評估具有大於或等於15的CMAI語言激躁行為分數。
在一些更特定的實施例中，患者經評估具有大於或等於16的CMAI語言激躁行為分數。
在一些更特定的實施例中，患者經評估具有大於或等於17的CMAI語言激躁行為分數。
在一些更特定的實施例中，患者經評估具有大於或等於18的CMAI語言激躁行為分數。
在一些更特定的實施例中，患者經評估具有大於或等於19的CMAI語言激躁行為分數。
在一些更特定的實施例中，患者經評估具有大於或等於20的CMAI語言激躁行為分數。
在一些更特定的實施例中，患者經評估具有大於或等於21的CMAI語言激躁行為分數。
在一些更特定的實施例中，患者經評估具有大於或等於22的CMAI語言激躁行為分數。
在一些更特定的實施例中，患者經評估具有大於或等於23的CMAI語言激躁行為分數。
在一些更特定的實施例中，患者經評估具有大於或等於24的CMAI語言激躁行為分數。
在一些更特定的實施例中，患者經評估具有大於或等於25的CMAI語言激躁行為分數。
在本文所揭示之方法的一些實施例中，本發明提供一種治療已診斷患有阿茲海默症之患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，包含 1) 在該投與步驟之前，確定該患者的CMAI總分； 2) 確定該患者在該投與步驟之前具有 a. 至少一種語言激躁行為，其一天發生一次或兩次； b. 至少兩種語言激躁行為，其每週發生至少三次； c. 至少三種語言激躁行為，其每週發生至少一次； 及/或 d. 至少四種語言激躁行為，其每週發生不到一次； 3) 向該患者投與治療有效量之d6-DM及奎寧定硫酸鹽； 及 4) 在該投與步驟之後，確定該患者的CMAI總分。
在本文所揭示之方法的一些實施例中，本發明提供一種治療已診斷患有阿茲海默症之患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，包含 1) 在該投與步驟之前，確定該患者的CMAI總分； 2) 確定該患者在該投與步驟之前具有至少一種語言激躁行為，該至少一種語言激躁行為一天發生一次或兩次； 3) 向該患者投與治療有效量之d6-DM及奎寧定硫酸鹽；以及 4) 在該投與步驟之後，確定該患者的CMAI總分。
在本文所揭示之方法的一些實施例中，本發明提供一種治療已診斷患有阿茲海默症之患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，包含 1) 在該投與步驟之前，確定該患者的CMAI總分； 2) 確定該患者在該投與步驟之前具有至少兩種語言激躁行為，該等至少兩種語言激躁行為每週發生至少三次； 3) 向該患者投與治療有效量之d6-DM及奎寧定硫酸鹽；以及 4) 在該投與步驟之後，確定該患者的CMAI總分。
在本文所揭示之方法的一些實施例中，本發明提供一種治療已診斷患有阿茲海默症之患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，包含 1) 在該投與步驟之前，確定該患者的CMAI總分； 2) 確定該患者在該投與步驟之前具有至少三種語言激躁行為，該等語言激躁行為每週發生至少一次； 3) 向該患者投與治療有效量之d6-DM及奎寧定硫酸鹽；以及 4) 在該投與步驟之後，確定該患者的CMAI總分。
在本文所揭示之方法的一些實施例中，本發明提供一種治療已診斷患有阿茲海默症之患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，包含 1) 在該投與步驟之前，確定該患者的CMAI總分； 2) 確定該患者在該投與步驟之前具有至少四種語言激躁行為，該等語言激躁行為每週發生不到一次； 3) 向該患者投與治療有效量之d6-DM及奎寧定硫酸鹽；以及 4) 在該投與步驟之後，確定該患者的CMAI總分。
在本文所揭示之方法的一些實施例中，該方法包含在投與步驟之後，確定患者的CMAI語言激躁行為分數。
在一些實施例中，患者在投與步驟之前之CMAI語言激躁行為分數與患者在投與步驟之後之CMAI語言激躁行為分數之間的差異為至少1，諸如1至20，諸如2至20，諸如3至15，諸如4至15，諸如5至15，諸如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15。
在一些實施例中，患者在投與步驟之後的CMAI語言激躁行為分數比患者在投與步驟之前的CMAI語言激躁行為分數低至少1%，諸如低1%至70%，諸如低2%至65%，諸如低3%至60%，諸如低4%至55%，諸如低5%至50%，諸如低6%至45%，諸如低7%至40%，諸如低8%至35%，諸如低9%至30%，諸如低10%至25%，諸如低10%至20%，諸如低15%。
在一些實施例中，本發明提供一種治療已診斷患有阿茲海默症之患者之與阿茲海默症相關之攻擊性激躁的方法，包含向該患者投與治療有效量的d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中該方法包含在該投與之前，確定患者的NPI-AA總分。
在一些實施例中，本發明提供一種治療已診斷患有阿茲海默症之患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，包含向該患者投與治療有效量的d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中該方法包含在該投與之前，確定患者的NPI-AA總分。
在一些實施例中，本發明提供一種治療阿茲海默症患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，包含向該患者投與治療有效量的d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中該方法包含在該投與之前，確定患者的NPI-AA分數。
在一些實施例中，本發明提供一種治療已診斷患有阿茲海默症之患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，包含向該患者投與治療有效量的d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中該患者經評估具有大於或等於4的NPI-AA分數。
在一些實施例中，本發明提供一種治療阿茲海默症患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，包含向該患者投與治療有效量的d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中該患者經評估具有大於或等於4的NPI-AA分數。
在一些實施例中，本發明提供一種治療阿茲海默症患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，包含向該患者投與治療有效量的d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中該患者經評估具有大於或等於3的NPI-AA分數，諸如3至12，諸如3、4、5、6、7、8、9或10。
在本文所揭示之方法的一些實施例中，該方法包含在投與步驟之前，確定患者的NPI-AA分數。
在一些實施例中，投與步驟之前的NPI-AA分數等於或大於4。
在一些實施例中，本發明提供一種治療已診斷患有阿茲海默症之患者之與阿茲海默症相關之身體非攻擊性激躁的方法，包含向該患者投與治療有效量的d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中該方法包含在該投與之前，確定患者的NPI異常運動行為分數。
在一些實施例中，本發明提供一種治療已診斷患有阿茲海默症之患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，包含向該患者投與治療有效量的d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中該方法包含在該投與之前，確定患者的NPI異常運動行為分數。
在一些實施例中，本發明提供一種治療阿茲海默症患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，包含向該患者投與治療有效量的d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中該方法包含在該投與之前，確定患者的NPI異常運動行為分數。
在一些實施例中，本發明提供一種治療已診斷患有阿茲海默症之患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，包含向該患者投與治療有效量的d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中該患者經評估具有大於或等於4的NPI異常運動行為分數。
在一些實施例中，本發明提供一種治療阿茲海默症患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，包含向該患者投與治療有效量的d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中該患者經評估具有大於或等於4的NPI異常運動行為分數。
在一些實施例中，本發明提供一種治療阿茲海默症患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，包含向該患者投與治療有效量的d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中該患者經評估具有大於或等於2的NPI異常運動行為域分數，諸如2至12，諸如2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在本文所揭示之方法的一些實施例中，該方法包含在投與步驟之前，確定患者的NPI異常運動行為域分數。
在一些實施例中，投與步驟之前的NPI異常運動行為域分數大於或等於2，諸如2至12，諸如2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在一些實施例中，本發明提供一種治療已診斷患有阿茲海默症之患者之與阿茲海默症相關之語言激躁的方法，包含向該患者投與治療有效量的d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中該方法包含在該投與之前，確定患者的NPI應激性/不安定性域分數。
在一些實施例中，本發明提供一種治療已診斷患有阿茲海默症之患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，包含向該患者投與治療有效量的d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中該方法包含在該投與之前，確定患者的NPI應激性/不安定性域分數。
在一些實施例中，本發明提供一種治療阿茲海默症患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，包含向該患者投與治療有效量的d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中該方法包含在該投與之前，確定患者的NPI應激性/不安定性域分數。
在一些實施例中，本發明提供一種治療已診斷患有阿茲海默症之患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，包含向該患者投與治療有效量的d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中該患者經評估具有大於或等於4的NPI應激性/不安定性域分數。
在一些實施例中，本發明提供一種治療阿茲海默症患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，包含向該患者投與治療有效量的d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中該患者經評估具有大於或等於4的NPI應激性/不安定性域分數。
在一些實施例中，本發明提供一種治療阿茲海默症患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，包含向該患者投與治療有效量的d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中該患者經評估具有大於或等於2的NPI應激性/不安定性域分數，諸如2至12，諸如2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在本文所揭示之方法的一些實施例中，該方法包含在投與步驟之前，確定患者的NPI應激性/不安定性域分數。
在一些實施例中，投與步驟之前的NPI應激性/不安定性域分數等於或大於2，諸如2至12，諸如2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在本文所揭示之方法的一些實施例中，該方法包含在投與步驟之前，確定患者的NPI總分。
在一些實施例中，投與步驟之前的NPI總分等於或大於1。
在本文所揭示之方法的一些實施例中，該方法包含在投與步驟之後，確定患者的NPI-AA分數。
在一些實施例中，患者在投與步驟之前之NPI-AA分數與患者在投與步驟之後之NPI-AA分數之間的差異為至少1，諸如1至9，諸如1、2、3、4、5、6或7。
在本文所揭示之方法的一些實施例中，該方法包含在投與步驟之後，確定患者的NPI異常運動行為域分數。
在一些實施例中，患者在投與步驟之前之NPI異常運動行為域分數與患者在投與步驟之後之NPI異常運動行為域分數之間的差異為至少1，諸如1至9，諸如1、2、3、4、5、6或7。
在本文所揭示之方法的一些實施例中，該方法包含在投與步驟之後，確定患者的NPI應激性/不安定性域分數。
在一些實施例中，患者在投與步驟之前之NPI應激性/不安定性域分數與患者在投與步驟之後之NPI應激性/不安定性域分數之間的差異為至少1，諸如1至9，諸如1、2、3、4、5、6或7。
在本文所揭示之方法的一些實施例中，該方法包含在投與步驟之後，確定患者的NPI總分。
在一些實施例中，患者在投與步驟之前之NPI總分與患者在投與步驟之後之NPI總分之間的差異為至少1，諸如1至25，諸如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25。
在本文所揭示之方法的一些實施例中，該方法包含在投與步驟之前，確定患者的MMSE分數。
在一些實施例中，投與步驟之前的MMSE分數為4至30。
在一些實施例中，投與步驟之前的MMSE分數為8至24。
在一些實施例中，投與步驟之前的MMSE分數為6至26。
在一些實施例中，投與步驟之前的MMSE分數等於或大於17。
在本文所揭示之方法的一些實施例中，該方法包含在投與步驟之前，確定患者的CGIS-激躁分數。
在本文所揭示之方法的一些實施例中，患者在投與步驟之前的CGIS-激躁分數大於或等於2。
在本文所揭示之方法的一些實施例中，患者在投與步驟之前的CGIS-激躁分數大於或等於3。
在本文所揭示之方法的一些實施例中，患者在投與步驟之前的CGIS-激躁分數大於或等於4。
在本文所揭示之方法的一些實施例中，該方法包含在投與步驟之後，確定患者的mADCS-CGIC-激躁分數。
在一些更特定的實施例中，投與步驟之後的mADCS-CGIC-激躁分數≤2。
在一些更特定的實施例中，投與步驟之後的mADCS-CGIC-激躁分數≤3。
在一些更特定的實施例中，投與步驟之後的mADCS-CGIC-激躁分數≤4。
在本文所揭示之方法的一些實施例中，該方法包含在投與步驟之後，確定患者的PGIC分數。
在一些更特定的實施例中，投與步驟之後的PGIC分數≤2。
在一些更特定的實施例中，投與步驟之後的PGIC分數≤3。
在一些更特定的實施例中，投與步驟之後的PGIC分數≤4。
在本文所揭示之方法的一些實施例中，該方法包含在投與步驟之後，確定患者的CGIS-激躁分數。
在一些實施例中，患者在投與步驟之後的CGIS-激躁分數比患者在投與步驟之前的CGIS-激躁分數低至少15%，諸如低至少30%。
本發明之一例示性實施例包括一種治療已診斷患有阿茲海默症之患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，該方法包含向該患者投與治療有效量的d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中d6-DM係以14.4 mg至22.5 mg的劑量投與，每天兩次，且奎寧定硫酸鹽係以3.9 mg至6.1 mg的劑量投與，每天給與兩次。本發明之一例示性實施例包括一種治療患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，該方法包含向該患者投與治療有效量的d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中d6-DM係以34.4 mg至53.8 mg的劑量每天兩次投與，且奎寧定硫酸鹽係以3.9 mg至6.1 mg劑量每天兩次投與。
本發明之一例示性實施例包括一種治療已診斷患有阿茲海默症之患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，該方法包含向該患者投與治療有效量的d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中d6-DM係以14.4 mg至22.5 mg的劑量投與，每天兩次，且奎寧定硫酸鹽係以4.9 mg劑量投與，每天兩次。本發明之一例示性實施例包括一種治療患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，該方法包含向該患者投與治療有效量的d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中d6-DM係以34.4 mg至53.8 mg的劑量每天兩次投與，且奎寧定硫酸鹽係以4.9 mg劑量每天兩次投與。
在一些實施例中，d6-DM係以18 mg劑量投與，每天兩次，且奎寧定硫酸鹽係以4.9 mg劑量投與，每天兩次。在一些實施例中，d6-DM係以42.63 mg劑量投與，每天兩次，且奎寧定硫酸鹽係以4.9 mg劑量投與，每天兩次。
在本文所揭示之方法的一些實施例中，一種組分(例如d6-DM)的投與伴隨著另一種組分(例如奎寧定硫酸鹽)的投與。
在本文所揭示之方法的一些實施例中，患者在投與步驟之前已用或正用美金剛胺治療。
在本文所揭示之方法的一些實施例中，患者在投與步驟之前，已用或正用乙醯膽鹼酯酶抑制劑(諸如多奈哌齊(donepezil))治療。
在本文所揭示之方法的一些實施例中，患者在投與步驟之前已用或正用除氯氮平(clozapine)之外的非典型抗精神病藥物治療。
在本文所揭示之方法的一些實施例中，患者在投與步驟之前，已用或正用除奈法唑酮(nefazodone)之外的抗抑鬱劑、三環抗抑鬱劑或單胺氧化酶抑制劑(MAOI)治療。
在本文所揭示之方法的一些實施例中，在投與步驟之前，患者已用或正用美金剛胺治療，且患者尚未用及未正用抗精神病藥治療。
在本文所揭示之方法的一些實施例中，在投與步驟之前，患者已用或正用乙醯膽鹼酯酶抑制劑(諸如多奈哌齊)治療，且患者尚未用及未正用抗精神病藥治療。
在本文所揭示之方法的一些實施例中，在投與步驟之前，患者已用或正用美金剛胺治療，且患者尚未用及未正用乙醯膽鹼酯酶抑制劑(諸如多奈哌齊)治療。
在本文所揭示之方法的一些實施例中，在投與步驟之前，患者已用或正用乙醯膽鹼酯酶抑制劑(諸如多奈哌齊)治療，且患者尚未用及未正用美金剛胺治療。
在一些實施例中，d6-DM係以14.4 mg、18 mg或22.5 mg劑量投與，例如每天一次或兩次，例如每天兩次。在一些實施例中，d6-DM係以14.4 mg劑量投與，例如每天一次或兩次，例如每天兩次。在一些實施例中，d6-DM係以18 mg劑量投與，例如每天一次或兩次，例如每天兩次。在一些實施例中，d6-DM係以22.5 mg劑量投與，例如每天一次或兩次，例如每天兩次。
在一些實施例中，d6-DM係以34.4 mg、42.63 mg或53.8 mg劑量投與，例如每天一次或兩次，例如每天兩次。在一些實施例中，d6-DM係以34.4 mg劑量投與，例如每天一次或兩次，例如每天兩次。在一些實施例中，d6-DM係以42.63 mg劑量投與，例如每天一次或兩次，例如每天兩次。在一些實施例中，d6-DM係以53.8 mg劑量投與，例如每天一次或兩次，例如每天兩次。
在一些實施例中，奎寧定硫酸鹽係以4.9 mg劑量投與，例如每天一次或兩次，例如每天兩次。
氘化[d6]-右甲嗎喃之化學結構如下。
Figure 02_image001
，其中： R1 為CD3 ；且 R2 為CD3 。
以下詳細說明及實例說明本發明之某些實施例。熟習此項技術者將認識到，本發明之範疇涵蓋本發明之諸多變更及潤飾。因此，不應認為某些實施例之描述限制本發明之範疇。
為了使本發明可更容易理解，在整個實施方式中定義某些術語。除非本文另外定義，否則結合本發明使用的所有科學及技術術語具有與一般技術者通常所瞭解相同的含義。
本文所引用之所有參考文獻，包括(但不限於)已公開及未公開之申請案、專利及參考文獻，皆以全文引用之方式併入本文中且在此成為本說明書之一部分。在所引用之參考文獻與本文中之揭示內容衝突的情況下，以本說明書為準。
除非上下文另外明確規定，否則如本文所使用，一個詞的單數形式亦包括複數形式；舉例而言，術語「一(a/an)」及「該(the)」應理解為單數或複數。舉例而言，「一元件」意謂一或多個元件。除非特定上下文另外指示，否則術語「或」應意謂「及/或」。
如本文所用，術語「治療」意謂改善、減緩或阻滯與阿茲海默症相關激躁相關之一或多種行為的發作、惡化、嚴重度或頻率。
術語「氘化[d6]-右甲嗎喃(d6-DM)氫溴酸鹽與奎寧定硫酸鹽的治療有效量」係指當組合投與時足以治療與阿茲海默症相關之激躁的d6-DM之量及奎寧定硫酸鹽之量。舉例而言，d6-DM的量及奎寧定硫酸鹽的量可足以減少患者的CMAI攻擊行為分數。舉例而言，d6-DM的量與奎寧定硫酸鹽的量可足以減少患者的CMAI身體非攻擊行為分數。舉例而言，d6-DM的量及奎寧定硫酸鹽的量可足以減少患者的CMAI語言激躁行為分數。如本文所用，應用於d6-DM及奎寧定硫酸鹽之術語「組合」意謂包含d6-DM及奎寧定硫酸鹽之單一醫藥組合物(調配物)，或兩種獨立的醫藥組合物(調配物)，其各自包含待組合投與之d6-DM或奎寧定硫酸鹽。
如本文所用，「組合」投與或「共投與」係指d6-DM與奎寧定硫酸鹽在一種組合物中伴隨投與，或在不同組合物中伴隨投與，或以任一次序依序投與。對於視為「組合」投與或「共投與」的依序投與而言，d6-DM與奎寧定硫酸鹽以一定的時間間隔分開投與，該時間間隔容許患者達成治療與阿茲海默症相關之激躁的有益作用。
術語「患者」或「個體」意謂人類。在一些實施例中，患者為已診斷患有阿茲海默症的人類。
除非另外說明，否則本文所述之劑量分別指氘化[d6]-右甲嗎喃及奎寧定之氫溴酸鹽及硫酸鹽形式。基於此類資訊，熟習此項技術者可計算各種活性成分之游離鹼形式的相應劑量。熟習此項技術者可計算氘化[d6]-右甲嗎喃之鹽的分子量及氘化[d6]-右甲嗎喃之游離鹼的分子量，且利用比率來計算游離鹼以及鹽的適當劑量。
在一些實施例中，本發明提供一種治療已診斷患有阿茲海默症之患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，包含向該患者投與治療有效量的d6-DM及奎寧定硫酸鹽。
在一些實施例中，本發明提供一種治療阿茲海默症患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及奎寧定硫酸鹽。
在一些實施例中，本發明提供一種治療已診斷患有阿茲海默症之患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，包含向該患者投與治療有效量的d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中該方法包含在該投與之前，確定患者的柯亨-曼斯菲爾德激躁量表(CMAI)總分。
在一些實施例中，本文提供一種包含氘化[d6]-右甲嗎喃氫溴酸鹽(d6-DM)及奎寧定硫酸鹽的組合物，其用於治療個體的與阿茲海默症相關之激躁，此經由向該個體投與治療有效量的氘化[d6]-右甲嗎喃氫溴酸鹽(d6-DM)及奎寧定硫酸鹽來達成，其中該個體為已診斷患有阿茲海默症的患者，其中該方法包含在該投與之前，確定該患者的柯亨-曼斯菲爾德激躁量表(CMAI)總分。
在一些實施例中，本文提供一種包含氘化[d6]-右甲嗎喃氫溴酸鹽(d6-DM)及奎寧定硫酸鹽的組合物，其用於治療個體之與阿茲海默症相關之激躁，其中該個體為已診斷患有阿茲海默症之患者，其中該方法包含在該投與之前，確定該患者的柯亨-曼斯菲爾德激躁量表(CMAI)總分。另外，本發明亦提供包含氘化[d6]-右甲嗎喃氫溴酸鹽(d6-DM)及奎寧定硫酸鹽之組合物用於製造藥劑的用途，其中該組合物係為了治療個體之與阿茲海默症相關之激躁而投與，其中該個體為已診斷患有阿茲海默症的患者，其中該方法包含在該投與之前，確定該患者的柯亨-曼斯菲爾德激躁量表(CMAI)總分。
在一些實施例中，本發明提供一種治療阿茲海默症患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中該患者經評估具有大於或等於32的柯亨-曼斯菲爾德激躁量表(CMAI)總分，諸如33至150，諸如45至120，諸如55至90。
在一些實施例中，本發明提供治療個體之與阿茲海默症相關之攻擊性激躁的方法，包含向該個體投與治療有效量的氘化[d6]-右甲嗎喃或其鹽，及奎寧定或其鹽。在一些實施例中，本文提供治療個體之與阿茲海默症相關之攻擊性激躁的方法，包含向該個體投與治療有效量的氘化[d6]-右甲嗎喃氫溴酸鹽(d6-DM)及奎寧定硫酸鹽。
在一些實施例中，本發明提供治療個體之與阿茲海默症相關之攻擊性激躁的方法，包含向該個體投與治療有效量之包含氘化[d6]-右甲嗎喃或其鹽及奎寧定或其鹽的組合物。在一些實施例中，本文提供治療個體之與阿茲海默症相關之攻擊性激躁的方法，包含向該個體投與治療有效量之包含氘化[d6]-右甲嗎喃氫溴酸鹽(d6-DM)及奎寧定硫酸鹽的組合物。
在一些實施例中，本發明提供一種治療已診斷患有阿茲海默症之患者之與阿茲海默症相關之攻擊性激躁的方法，包含向該患者投與治療有效量的d6-DM及奎寧定硫酸鹽。
在一些實施例中，本發明提供一種治療阿茲海默症患者之與阿茲海默症相關之攻擊性激躁的方法，包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及奎寧定硫酸鹽。
在一些實施例中，本發明提供治療個體之與阿茲海默症相關之身體非攻擊性激躁的方法，包含向該個體投與治療有效量的氘化[d6]-右甲嗎喃或其鹽，及奎寧定或其鹽。在一些實施例中，本文提供治療個體之與阿茲海默症相關之身體非攻擊性激躁的方法，包含向該個體投與治療有效量的氘化[d6]-右甲嗎喃氫溴酸鹽(d6-DM)及奎寧定硫酸鹽。
在一些實施例中，本發明提供治療個體之與阿茲海默症相關之身體非攻擊性激躁的方法，包含向該個體投與治療有效量之包含氘化[d6]-右甲嗎喃或其鹽及奎寧定或其鹽的組合物。在一些實施例中，本文提供治療個體之與阿茲海默症相關之身體非攻擊性激躁的方法，包含向該個體投與治療有效量之包含氘化[d6]-右甲嗎喃氫溴酸鹽(d6-DM)及奎寧定硫酸鹽的組合物。
在一些實施例中，本發明提供一種治療已診斷患有阿茲海默症之患者之與阿茲海默症相關之身體非攻擊性激躁的方法，包含向該患者投與治療有效量的d6-DM及奎寧定硫酸鹽。
在一些實施例中，本發明提供一種治療阿茲海默症患者之與阿茲海默症相關之身體非攻擊性激躁的方法，包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及奎寧定硫酸鹽。
在一些實施例中，本發明提供治療個體之與阿茲海默症相關之語言激躁的方法，包含向該個體投與治療有效量的氘化[d6]-右甲嗎喃或其鹽，及奎寧定或其鹽。在一些實施例中，本文提供治療個體之與阿茲海默症相關之語言激躁的方法，包含向該個體投與治療有效量的氘化[d6]-右甲嗎喃氫溴酸鹽(d6-DM)及奎寧定硫酸鹽。
在一些實施例中，本發明提供治療個體之與阿茲海默症相關之語言激躁的方法，包含向該個體投與治療有效量之包含氘化[d6]-右甲嗎喃或其鹽及奎寧定或其鹽的組合物。在一些實施例中，本文提供治療個體之與阿茲海默症相關之語言激躁的方法，包含向該個體投與治療有效量之包含氘化[d6]-右甲嗎喃氫溴酸鹽(d6-DM)及奎寧定硫酸鹽的組合物。
在一些實施例中，本發明提供一種治療已診斷患有阿茲海默症之患者之與阿茲海默症相關之語言激躁的方法，包含向該患者投與治療有效量的d6-DM及奎寧定硫酸鹽。
在一些實施例中，本發明提供一種治療阿茲海默症患者之與阿茲海默症相關之語言激躁的方法，包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及奎寧定硫酸鹽。
在一些實施例中，本發明提供一種治療已診斷患有阿茲海默症之患者之與阿茲海默症相關之攻擊性激躁的方法，包含向該患者投與治療有效量的d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中該方法包含在該投與之前，確定患者的CMAI攻擊行為分數。
在一些實施例中，本發明提供一種治療已診斷患有阿茲海默症之患者之與阿茲海默症相關之攻擊性激躁的方法，包含向該患者投與治療有效量的d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中該方法包含在該投與之前，確定患者的CMAI總分。
在一些實施例中，本發明提供一種治療患有阿茲海默症之患者之與阿茲海默症相關之攻擊性激躁的方法，包含向該患者投與治療有效量的d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中該方法包含在該投與之前，確定患者的CMAI總分。
在一些實施例中，本發明提供一種治療已診斷患有阿茲海默症之患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，包含向該患者投與治療有效量的d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中該方法包含在該投與之前，確定患者的CMAI攻擊行為分數。
在一些實施例中，本發明提供一種治療阿茲海默症患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，包含向該患者投與治療有效量的d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中該方法包含在該投與之前，確定患者的CMAI攻擊行為分數。
在一些實施例中，本發明提供一種治療已診斷患有阿茲海默症患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中該患者經評估具有大於或等於15的CMAI攻擊行為分數，諸如15至84，諸如15至70，諸如15至55，諸如15至40，諸如15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39或40。
在一些實施例中，本發明提供一種治療阿茲海默症患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中該患者經評估具有大於或等於15的CMAI攻擊行為分數，諸如15至84，諸如15至70，諸如15至55，諸如15至40，諸如15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39或40。
在一些更特定的實施例中，患者經評估具有大於或等於15的CMAI攻擊行為分數。
在一些更特定的實施例中，患者經評估具有大於或等於16的CMAI攻擊行為分數。
在一些更特定的實施例中，患者經評估具有大於或等於17的CMAI攻擊行為分數。
在一些更特定的實施例中，患者經評估具有大於或等於18的CMAI攻擊行為分數。
在一些更特定的實施例中，患者經評估具有大於或等於19的CMAI攻擊行為分數。
在一些更特定的實施例中，患者經評估具有大於或等於20的CMAI攻擊行為分數。
在一些更特定的實施例中，患者經評估具有大於或等於21的CMAI攻擊行為分數。
在一些更特定的實施例中，患者經評估具有大於或等於22的CMAI攻擊行為分數。
在一些更特定的實施例中，患者經評估具有大於或等於23的CMAI攻擊行為分數。
在一些更特定的實施例中，患者經評估具有大於或等於24的CMAI攻擊行為分數。
在一些更特定的實施例中，患者經評估具有大於或等於25的CMAI攻擊行為分數。
在一些更特定的實施例中，患者經評估具有大於或等於26的CMAI攻擊行為分數。
在一些更特定的實施例中，患者經評估具有大於或等於27的CMAI攻擊行為分數。
在一些更特定的實施例中，患者經評估具有大於或等於28的CMAI攻擊行為分數。
在一些更特定的實施例中，患者經評估具有大於或等於29的CMAI攻擊行為分數。
在一些更特定的實施例中，患者經評估具有大於或等於30的CMAI攻擊行為分數。
在一些更特定的實施例中，患者經評估具有大於或等於31的CMAI攻擊行為分數。
在一些更特定的實施例中，患者經評估具有大於或等於32的CMAI攻擊行為分數。
在一些更特定的實施例中，患者經評估具有大於或等於33的CMAI攻擊行為分數。
在一些更特定的實施例中，患者經評估具有大於或等於34的CMAI攻擊行為分數。
在一些更特定的實施例中，患者經評估具有大於或等於35的CMAI攻擊行為分數。
在一些更特定的實施例中，患者經評估具有大於或等於36的CMAI攻擊行為分數。
在一些更特定的實施例中，患者經評估具有大於或等於37的CMAI攻擊行為分數。
在一些更特定的實施例中，患者經評估具有大於或等於38的CMAI攻擊行為分數。
在一些更特定的實施例中，患者經評估具有大於或等於39的CMAI攻擊行為分數。
在一些更特定的實施例中，患者經評估具有大於或等於40的CMAI攻擊行為分數。
在一些更特定的實施例中，該方法包含在投與步驟之前，確定患者之以下CMAI攻擊行為項(亦即，「攻擊行為」)中之至少一者的分數(根據本文中在別處所述之依據CMAI手冊評估CMAI總分的方法來評估，但其中至少一種CMAI攻擊行為項之基於發生頻率的分數僅需根據此等實施例之方法確定)： 1) 碰撞(包括自己)； 2) 蹬踢； 3) 對人強取豪奪； 4) 推擠； 5) 擲物； 6) 咬人； 7) 抓撓； 8) 隨地吐痰； 9) 傷害自己或他人； 10) 撕物或毀壞財產； 11) 尖叫；或 12) 咒駡或語言攻擊。
以下攻擊行為項： 1) 碰撞(包括自己)； 2) 蹬踢； 3) 對人強取豪奪； 4) 推擠； 5) 擲物； 6) 咬人； 7) 抓撓； 8) 隨地吐痰； 9) 傷害自己或他人； 10) 撕物或毀壞財產； 11) 尖叫；及 12) 咒駡或語言攻擊 亦稱為「F1」行為。
在一些更特定的實施例中，患者已針對上文中CMAI攻擊行為項1)至12)中的至少一者評估為2分或更大。
在一些更特定的實施例中，患者已針對上文中CMAI攻擊行為項1)至12)中的至少一者評估為2至7分，諸如2至5分。
在本文所揭示之方法的一些實施例中，該方法包含在該投與步驟之後，確定該患者的CMAI總分。
在一些實施例中，患者在投與步驟之前之CMAI總分與患者在投與步驟之後之CMAI總分之間的差異為1至150，諸如2至130，諸如3至110，諸如4至100，諸如5至90，諸如6至80，諸如7至70，諸如8至60，諸如9至50，諸如10至40。
在一些實施例中，患者在投與步驟之後的CMAI總分比患者在投與步驟之前的CMAI總分低至少1%，諸如低1%至70%，諸如低2%至65%，諸如低3%至60%，諸如低4%至55%，諸如低5%至50%，諸如低6%至45%，諸如低7%至40%，諸如低8%至35%，諸如低9%至30%，諸如低10%至25%，諸如低10%至20%，諸如低15%。
在本文所揭示之方法的一些實施例中，該方法包含在投與步驟之後，確定患者的CMAI攻擊行為分數。
在一些實施例中，患者在投與步驟之前之CMAI攻擊行為分數與患者在投與步驟之後之CMAI攻擊行為分數之間的差異為至少1，諸如1至20，諸如2至20，諸如3至15，諸如4至15，諸如5至15，諸如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15。
在一些實施例中，患者在投與步驟之後的CMAI攻擊行為分數比患者在投與步驟之前的CMAI攻擊行為分數低至少1%，諸如低1%至70%，諸如低2%至65%，諸如低3%至60%，諸如低4%至55%，諸如低5%至50%，諸如低6%至45%，諸如低7%至40%，諸如低8%至35%，諸如低9%至30%，諸如低10%至25%，諸如低10%至20%，諸如低15%。
在一些實施例中，本發明提供一種治療阿茲海默症患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，其包含向該患者投與治療有效量的d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中在投與步驟之前，該患者經評估具有大於或等於33的柯亨-曼斯菲爾德激躁量表(CMAI)總分，諸如33至203，諸如45至120，諸如55至90，且該方法包含在投與步驟之後，確定患者的CMAI總分。
在一些實施例中，本發明提供一種治療阿茲海默症患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，其包含向該患者投與治療有效量的氘化[d6]-右甲嗎喃氫溴酸鹽(d6-DM)及奎寧定硫酸鹽，其中該方法包含在該投與之前，確定該患者的CMAI總分及CMAI攻擊行為分數，其中在投與步驟之前，該患者經評估具有大於或等於33的柯亨-曼斯菲爾德激躁量表(CMAI)總分，諸如33至203，諸如45至120，諸如55至90，且該方法包含在投與步驟之後，確定該患者的CMAI總分。
在一些實施例中，患者在投與步驟之前之CMAI總分與患者在投與步驟之後之CMAI總分之間的差異為至少1，諸如1至150，諸如2至130，諸如3至110，諸如4至100，諸如5至90，諸如6至80，諸如7至70，諸如8至60，諸如9至50，諸如10至40。
在一些實施例中，本發明提供一種治療阿茲海默症患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，其包含向該患者投與治療有效量的氘化[d6]-右甲嗎喃氫溴酸鹽(d6-DM)及奎寧定硫酸鹽，其中該方法包含在該投與之前，確定該患者的CMAI總分及CMAI攻擊行為分數，其中在該投與步驟之前，該患者經評估具有大於或等於15的CMAI攻擊行為分數，諸如15至84，諸如15至70，諸如15至55，諸如15至40，諸如15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39或40，且該方法包含在該投與步驟之後，確定該患者的CMAI總分。在一些更特定的實施例中，患者在投與步驟之前之CMAI總分與患者在投與步驟之後之CMAI總分之間的差異為至少1，諸如1至150，諸如2至130，諸如3至110，諸如4至100，諸如5至90，諸如6至80，諸如7至70，諸如8至60，諸如9至50，諸如10至40。
在一些實施例中，本發明提供一種治療阿茲海默症患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，其包含向該患者投與治療有效量的d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中在投與步驟之前，該患者經評估具有大於或等於33的柯亨-曼斯菲爾德激躁量表(CMAI)總分，諸如33至203，諸如45至120，諸如55至90，且該方法包含在投與步驟之後，確定患者的CMAI攻擊行為分數。
在一些實施例中，本發明提供一種治療阿茲海默症患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，其包含向該患者投與治療有效量的氘化[d6]-右甲嗎喃氫溴酸鹽(d6-DM)及奎寧定硫酸鹽，其中該方法包含在該投與之前，確定該患者的CMAI總分及CMAI攻擊行為分數，其中在投與步驟之前，該患者經評估具有大於或等於33的柯亨-曼斯菲爾德激躁量表(CMAI)總分，諸如33至203，諸如45至120，諸如55至90，且該方法包含在投與步驟之後，確定該患者的CMAI攻擊行為分數。在一些更特定的實施例中，患者在投與步驟之前之CMAI攻擊行為分數與患者在投與步驟之後之CMAI攻擊行為分數之間的差異為至少1，諸如1至20，諸如2至20，諸如3至15，諸如4至15，諸如5至15，諸如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15。
在一些實施例中，本發明提供一種治療阿茲海默症患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，其包含向該患者投與治療有效量的氘化[d6]-右甲嗎喃氫溴酸鹽(d6-DM)及奎寧定硫酸鹽，其中該方法包含在該投與之前，確定該患者的CMAI總分及CMAI攻擊行為分數，其中在該投與步驟之前，該患者經評估具有大於或等於15的CMAI攻擊行為分數，諸如15至84，諸如15至70，諸如15至55，諸如15至40，諸如15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39或40，且該方法包含在該投與步驟之後，確定該患者的CMAI攻擊行為分數。在一些更特定的實施例中，患者在投與步驟之前之CMAI攻擊行為分數與患者在投與步驟之後之CMAI攻擊行為分數之間的差異為至少1，諸如1至20，諸如2至20，諸如3至15，諸如4至15，諸如5至15，諸如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15。
在一些實施例中，患者在投與步驟之後的CMAI攻擊行為分數比患者在投與步驟之前的CMAI攻擊行為分數低至少1%，諸如低1%至70%，諸如低2%至65%，諸如低3%至60%，諸如低4%至55%，諸如低5%至50%，諸如低6%至45%，諸如低7%至40%，諸如低8%至35%，諸如低9%至30%，諸如低10%至25%，諸如低10%至20%，諸如低15%。
在一些實施例中，本發明提供一種治療已診斷患有阿茲海默症之患者之與阿茲海默症相關之身體非攻擊性激躁的方法，包含向該患者投與治療有效量的d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中該方法包含在該投與之前，確定患者的CMAI身體非攻擊行為分數。
在一些實施例中，本發明提供一種治療已診斷患有阿茲海默症之患者之與阿茲海默症相關之身體非攻擊性激躁的方法，包含向該患者投與治療有效量的d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中該方法包含在該投與之前，確定患者的CMAI總分。
在一些實施例中，本發明提供一種治療患有阿茲海默症之患者之與阿茲海默症相關之身體非攻擊性激躁的方法，包含向該患者投與治療有效量的d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中該方法包含在該投與之前，確定患者的CMAI總分。
在一些實施例中，本發明提供一種治療已診斷患有阿茲海默症之患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，包含向該患者投與治療有效量的d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中該方法包含在該投與之前，確定患者的CMAI身體非攻擊行為分數。
在一些實施例中，本發明提供一種治療阿茲海默症患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，包含向該患者投與治療有效量的d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中該方法包含在該投與之前，確定患者的CMAI身體非攻擊行為分數。
在一些實施例中，本發明提供一種治療已診斷患有阿茲海默症之患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，包含向該患者投與治療有效量的d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中該患者經評估具有大於或等於10的CMAI身體非攻擊行為分數，諸如10至42，諸如10至35，諸如10至30，諸如10、11、12、13、14、15、16、17、18、19 20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30。
在一些實施例中，本發明提供一種治療阿茲海默症患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，包含向該患者投與治療有效量的d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中該患者經評估具有大於或等於10的CMAI身體非攻擊行為分數，諸如10至42，諸如10至35，諸如10至30，諸如10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30。
在一些更特定的實施例中，患者經評估具有大於或等於10的CMAI身體非攻擊行為分數。
在一些更特定的實施例中，患者經評估具有大於或等於11的CMAI身體非攻擊行為分數。
在一些更特定的實施例中，患者經評估具有大於或等於12的CMAI身體非攻擊行為分數。
在一些更特定的實施例中，患者經評估具有大於或等於13的CMAI身體非攻擊行為分數。
在一些更特定的實施例中，患者經評估具有大於或等於14的CMAI身體非攻擊行為分數。
在一些更特定的實施例中，患者經評估具有大於或等於15的CMAI身體非攻擊行為分數。
在一些更特定的實施例中，患者經評估具有大於或等於16的CMAI身體非攻擊行為分數。
在一些更特定的實施例中，患者經評估具有大於或等於17的CMAI身體非攻擊行為分數。
在一些更特定的實施例中，患者經評估具有大於或等於18的CMAI身體非攻擊行為分數。
在一些更特定的實施例中，患者經評估具有大於或等於19的CMAI身體非攻擊行為分數。
在一些更特定的實施例中，患者經評估具有大於或等於20的CMAI身體非攻擊行為分數。
在一些更特定的實施例中，患者經評估具有大於或等於21的CMAI身體非攻擊行為分數。
在一些更特定的實施例中，患者經評估具有大於或等於22的CMAI身體非攻擊行為分數。
在一些更特定的實施例中，患者經評估具有大於或等於23的CMAI身體非攻擊行為分數。
在一些更特定的實施例中，患者經評估具有大於或等於24的CMAI身體非攻擊行為分數。
在一些更特定的實施例中，患者經評估具有大於或等於25的CMAI身體非攻擊行為分數。
在一些更特定的實施例中，患者經評估具有大於或等於26的CMAI身體非攻擊行為分數。
在一些更特定的實施例中，患者經評估具有大於或等於27的CMAI身體非攻擊行為分數。
在一些更特定的實施例中，患者經評估具有大於或等於28的CMAI身體非攻擊行為分數。
在一些更特定的實施例中，患者經評估具有大於或等於29的CMAI身體非攻擊行為分數。
在一些更特定的實施例中，患者經評估具有大於或等於30的CMAI身體非攻擊行為分數。
在本文所揭示之方法的一些實施例中，本發明提供一種治療已診斷患有阿茲海默症之患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，包含 1) 在該投與步驟之前，確定該患者的CMAI總分； 2) 確定該患者在該投與步驟之前具有 a. 至少一種身體非攻擊行為，其一天發生一次或兩次； b. 至少兩種身體非攻擊行為，其每週發生至少三次； c. 至少三種身體非攻擊行為，其每週發生至少一次；及/或 d. 至少四種身體非攻擊行為，其每週發生不到一次； 3) 向該患者投與治療有效量之d6-DM及奎寧定硫酸鹽；以及 4) 在該投與步驟之後，確定該患者的CMAI總分。
在本文所揭示之方法的一些實施例中，本發明提供一種治療已診斷患有阿茲海默症之患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，包含 1) 在該投與步驟之前，確定該患者的CMAI攻擊行為分數； 2) 向該患者投與治療有效量之d6-DM及奎寧定硫酸鹽；以及 3) 在該投與步驟之後，確定該患者的CMAI攻擊行為分數。
在本文所揭示之方法的一些實施例中，本發明提供一種治療已診斷患有阿茲海默症之患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，包含 1) 在該投與步驟之前，確定該患者的CMAI身體非攻擊行為分數； 2) 向該患者投與治療有效量之d6-DM及奎寧定硫酸鹽；以及 3) 在該投與步驟之後，確定該患者的CMAI身體非攻擊行為分數。
在本文所揭示之方法的一些實施例中，本發明提供一種治療已診斷患有阿茲海默症之患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，包含 1) 在該投與步驟之前，確定該患者的CMAI身體非攻擊行為分數； 2) 確定該患者在該投與步驟之前具有 a. 至少一種身體非攻擊行為，其一天發生一次或兩次； b. 至少兩種身體非攻擊行為，其每週發生至少三次； c. 至少三種身體非攻擊行為，其每週發生至少一次；及/或 d. 至少四種身體非攻擊行為，其每週發生不到一次； 3) 向該患者投與治療有效量之d6-DM及奎寧定硫酸鹽；以及 4) 在該投與步驟之後，確定該患者的CMAI身體非攻擊行為分數。
在本文所揭示之方法的一些實施例中，本發明提供一種治療已診斷患有阿茲海默症之患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，包含 1) 在該投與步驟之前，確定該患者的CMAI總分； 2) 確定該患者在該投與步驟之前具有至少一種身體非攻擊行為，該至少一種身體非攻擊行為一天發生一次或兩次； 3) 向該患者投與治療有效量之d6-DM及奎寧定硫酸鹽；以及 4) 在該投與步驟之後，確定該患者的CMAI總分。
在本文所揭示之方法的一些實施例中，本發明提供一種治療已診斷患有阿茲海默症之患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，包含 1) 在該投與步驟之前，確定該患者的CMAI總分； 2) 確定該患者在該投與步驟之前具有至少兩種身體非攻擊行為，該等至少兩種身體非攻擊行為每週發生至少三次； 3) 向該患者投與治療有效量之d6-DM及奎寧定硫酸鹽；以及 4) 在該投與步驟之後，確定該患者的CMAI總分。
在本文所揭示之方法的一些實施例中，本發明提供一種治療已診斷患有阿茲海默症之患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，包含 1) 在該投與步驟之前，確定該患者的CMAI總分； 2) 確定該患者在該投與步驟之前具有至少三種身體非攻擊行為，該等身體非攻擊行為每週發生至少一次； 3) 向該患者投與治療有效量之d6-DM及奎寧定硫酸鹽；以及 4) 在該投與步驟之後，確定該患者的CMAI總分。
在本文所揭示之方法的一些實施例中，本發明提供一種治療已診斷患有阿茲海默症之患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，包含 1) 在該投與步驟之前，確定該患者的CMAI總分； 2) 確定該患者在該投與步驟之前具有至少四種身體非攻擊行為，該等身體非攻擊行為每週發生不到一次； 3) 向該患者投與治療有效量之d6-DM及奎寧定硫酸鹽；以及 4) 在該投與步驟之後，確定該患者的CMAI總分。
在本文所揭示之方法的一些實施例中，該方法包含在投與步驟之後，確定患者的CMAI身體非攻擊行為分數。
在一些實施例中，患者在投與步驟之前之CMAI身體非攻擊行為分數與患者在投與步驟之後之CMAI身體非攻擊行為分數之間的差異為至少1，諸如1至20，諸如2至20，諸如3至15，諸如4至15，諸如5至15，諸如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15。
在一些實施例中，患者在投與步驟之後的CMAI身體非攻擊行為分數比患者在投與步驟之前的CMAI身體非攻擊行為分數低至少1%，諸如低1%至70%，諸如低2%至65%，諸如低3%至60%，諸如低4%至55%，諸如低5%至50%，諸如低6%至45%，諸如低7%至40%，諸如低8%至35%，諸如低9%至30%，諸如低10%至25%，諸如低10%至20%，諸如低15%。
在一些實施例中，本發明提供一種治療已診斷患有阿茲海默症之患者之與阿茲海默症相關之語言激躁的方法，包含向該患者投與治療有效量的d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中該方法包含在該投與之前，確定患者的CMAI語言激躁行為分數。
在一些實施例中，本發明提供一種治療已診斷患有阿茲海默症之患者之與阿茲海默症相關之語言激躁的方法，包含向該患者投與治療有效量的d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中該方法包含在該投與之前，確定患者的CMAI總分。
在一些實施例中，本發明提供一種治療患有阿茲海默症之患者之與阿茲海默症相關之語言激躁的方法，包含向該患者投與治療有效量的d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中該方法包含在該投與之前，確定患者的CMAI總分。
在一些實施例中，本發明提供一種治療已診斷患有阿茲海默症之患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，包含向該患者投與治療有效量的d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中該方法包含在該投與之前，確定患者的CMAI語言激躁行為分數。
在一些實施例中，本發明提供一種治療阿茲海默症患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，包含向該患者投與治療有效量的d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中該方法包含在該投與之前，確定患者的CMAI語言激躁行為分數。
在一些實施例中，本發明提供一種治療已診斷患有阿茲海默症之患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中該患者經評估具有大於或等於8的CMAI語言激躁行為分數，諸如8至28，諸如12至25，諸如12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25。
在一些實施例中，本發明提供一種治療阿茲海默症患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中該患者經評估具有大於或等於8的CMAI語言激躁行為分數，諸如8至28，諸如12至25，諸如12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25。
在一些更特定的實施例中，患者經評估具有大於或等於8的CMAI語言激躁行為分數。
在一些更特定的實施例中，患者經評估具有大於或等於9的CMAI語言激躁行為分數。
在一些更特定的實施例中，患者經評估具有大於或等於10的CMAI語言激躁行為分數。
在一些更特定的實施例中，患者經評估具有大於或等於11的CMAI語言激躁行為分數。
在一些更特定的實施例中，患者經評估具有大於或等於12的CMAI語言激躁行為分數。
在一些更特定的實施例中，患者經評估具有大於或等於13的CMAI語言激躁行為分數。
在一些更特定的實施例中，患者經評估具有大於或等於14的CMAI語言激躁行為分數。
在一些更特定的實施例中，患者經評估具有大於或等於15的CMAI語言激躁行為分數。
在一些更特定的實施例中，患者經評估具有大於或等於16的CMAI語言激躁行為分數。
在一些更特定的實施例中，患者經評估具有大於或等於17的CMAI語言激躁行為分數。
在一些更特定的實施例中，患者經評估具有大於或等於18的CMAI語言激躁行為分數。
在一些更特定的實施例中，患者經評估具有大於或等於19的CMAI語言激躁行為分數。
在一些更特定的實施例中，患者經評估具有大於或等於20的CMAI語言激躁行為分數。
在一些更特定的實施例中，患者經評估具有大於或等於21的CMAI語言激躁行為分數。
在一些更特定的實施例中，患者經評估具有大於或等於22的CMAI語言激躁行為分數。
在一些更特定的實施例中，患者經評估具有大於或等於23的CMAI語言激躁行為分數。
在一些更特定的實施例中，患者經評估具有大於或等於24的CMAI語言激躁行為分數。
在一些更特定的實施例中，患者經評估具有大於或等於25的CMAI語言激躁行為分數。
在本文所揭示之方法的一些實施例中，本發明提供一種治療已診斷患有阿茲海默症之患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，包含 1) 在該投與步驟之前，確定該患者的CMAI總分； 2) 確定該患者在該投與步驟之前具有 a. 至少一種語言激躁行為，其一天發生一次或兩次； b. 至少兩種語言激躁行為，其每週發生至少三次； c. 至少三種語言激躁行為，其每週發生至少一次； 及/或 d. 至少四種語言激躁行為，其每週發生不到一次； 3) 向該患者投與治療有效量之d6-DM及奎寧定硫酸鹽；以及 4) 在該投與步驟之後，確定該患者的CMAI總分。
在本文所揭示之方法的一些實施例中，本發明提供一種治療已診斷患有阿茲海默症之患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，包含 1) 在該投與步驟之前，確定該患者的CMAI總分； 2) 確定該患者在該投與步驟之前具有至少一種語言激躁行為，該至少一種語言激躁行為一天發生一次或兩次； 3) 向該患者投與治療有效量之d6-DM及奎寧定硫酸鹽；以及 4) 在該投與步驟之後，確定該患者的CMAI總分。
在本文所揭示之方法的一些實施例中，本發明提供一種治療已診斷患有阿茲海默症之患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，包含 1) 在該投與步驟之前，確定該患者的CMAI總分； 2) 確定該患者在該投與步驟之前具有至少兩種語言激躁行為，該等至少兩種語言激躁行為每週發生至少三次； 3) 向該患者投與治療有效量之d6-DM及奎寧定硫酸鹽；以及 4) 在該投與步驟之後，確定該患者的CMAI總分。
在本文所揭示之方法的一些實施例中，本發明提供一種治療已診斷患有阿茲海默症之患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，包含 1) 在該投與步驟之前，確定該患者的CMAI總分； 2) 確定該患者在該投與步驟之前具有至少三種語言激躁行為，該等語言激躁行為每週發生至少一次； 3) 向該患者投與治療有效量之d6-DM及奎寧定硫酸鹽；以及 4) 在該投與步驟之後，確定該患者的CMAI總分。
在本文所揭示之方法的一些實施例中，本發明提供一種治療已診斷患有阿茲海默症之患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，包含 1) 在該投與步驟之前，確定該患者的CMAI總分； 2) 確定該患者在該投與步驟之前具有至少四種語言激躁行為，該等語言激躁行為每週發生不到一次； 3) 向該患者投與治療有效量之d6-DM及奎寧定硫酸鹽；以及 4) 在該投與步驟之後，確定該患者的CMAI總分。
在本文所揭示之方法的一些實施例中，該方法包含在投與步驟之後，確定患者的CMAI語言激躁行為分數。
在一些實施例中，患者在投與步驟之前之CMAI語言激躁行為分數與患者在投與步驟之後之CMAI語言激躁行為分數之間的差異為至少1，諸如1至20，諸如2至20，諸如3至15，諸如4至15，諸如5至15，諸如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15。
在一些實施例中，患者在投與步驟之後的CMAI語言激躁行為分數比患者在投與步驟之前的CMAI語言激躁行為分數低至少1%，諸如低1%至70%，諸如低2%至65%，諸如低3%至60%，諸如低4%至55%，諸如低5%至50%，諸如低6%至45%，諸如低7%至40%，諸如低8%至35%，諸如低9%至30%，諸如低10%至25%，諸如低10%至20%，諸如低15%。
在一些實施例中，本發明提供一種治療阿茲海默症患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，包含向該患者投與治療有效量的d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中該方法包含在該投與之前，確定患者的CMAI總分及以下CMAI攻擊行為中之至少一者的分數： 1) 碰撞(包括自己)； 2) 蹬踢； 3) 對人強取豪奪； 4) 推擠； 5) 擲物； 6) 咬人； 7) 抓撓； 8) 隨地吐痰； 9) 傷害自己或他人； 10) 撕物或毀壞財產； 11) 尖叫；或 12) 咒駡或語言攻擊， 其中該方法包含在投與步驟之後，確定該患者之CMAI攻擊行為項1)至12)中之至少一者的分數。
在一些更特定的實施例中，在投與步驟之前，患者已針對CMAI攻擊行為項1)至12)中的至少一者評估為2分或更大。
在一些更特定的實施例中，患者在投與步驟之前之CMAI攻擊行為項1)至12)中之至少一者的分數與患者在投與步驟之後之CMAI攻擊行為項1)至12)中之至少一者的分數之間的差異為至少1。
在一些更特定的實施例中，患者在投與步驟之前之上文中CMAI攻擊行為項1)至12)中之至少一者的分數與患者在投與步驟之後之CMAI攻擊行為項1)至12)中之至少一者的分數之間的差異為至少1，諸如1至6，諸如1、2、3、4、5或6。
在一些更特定的實施例中，該方法包含在投與步驟之前，確定患者之以下CMAI身體非攻擊行為項(「身體非攻擊行為」)中之至少一者的分數(根據本文中在別處所述之依據CMAI手冊評估CMAI總分的方法來評估，但其中至少一種CMAI身體非攻擊行為項之基於發生頻率的分數僅需根據此等實施例之方法確定)： 1) 踱步及/或無目的徘徊 2) 試圖去不同地方； 3) 全身不安； 4) 不適當的穿衣或脫衣； 5) 不適當地處置事物；或 6) 表現重複習性。
上述身體非攻擊行為項亦稱為「F2」行為。
在一些更特定的實施例中，患者已針對上文中CMAI身體非攻擊行為項1)至6)中的至少一者評估為2分或更大。
在一些更特定的實施例中，患者已針對上文中CMAI身體非攻擊行為項1)至6)中的至少一者評估為2至7分，諸如2至5分。
在本文所揭示之方法的一些實施例中，該方法包含在該投與步驟之後，確定該患者的CMAI總分。
在一些實施例中，患者在投與步驟之前之CMAI總分與患者在投與步驟之後之CMAI總分之間的差異為1至150，諸如2至130，諸如3至110，諸如4至100，諸如5至90，諸如6至80，諸如7至70，諸如8至60，諸如9至50，諸如10至40。
在一些實施例中，患者在投與步驟之後的CMAI總分比患者在投與步驟之前的CMAI總分低至少1%，諸如低1%至70%，諸如低2%至65%，諸如低3%至60%，諸如低4%至55%，諸如低5%至50%，諸如低6%至45%，諸如低7%至40%，諸如低8%至35%，諸如低9%至30%，諸如低10%至25%，諸如低10%至20%，諸如低15%。
在本文所揭示之方法的一些實施例中，該方法包含在投與步驟之後，確定患者的CMAI身體非攻擊行為分數。
在一些實施例中，患者在投與步驟之前之CMAI身體非攻擊行為分數與患者在投與步驟之後之CMAI身體非攻擊行為分數之間的差異為至少1，諸如1至20，諸如2至20，諸如3至15，諸如4至15，諸如5至15，諸如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15。
在一些實施例中，患者在投與步驟之後的CMAI身體非攻擊行為分數比患者在投與步驟之前的CMAI身體非攻擊行為分數低至少1%，諸如低1%至70%，諸如低2%至65%，諸如低3%至60%，諸如低4%至55%，諸如低5%至50%，諸如低6%至45%，諸如低7%至40%，諸如低8%至35%，諸如低9%至30%，諸如低10%至25%，諸如低10%至20%，諸如低15%。
在一些實施例中，本發明提供一種治療阿茲海默症患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，其包含向該患者投與治療有效量的d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中在投與步驟之前，該患者經評估具有大於或等於33的柯亨-曼斯菲爾德激躁量表(CMAI)總分，諸如33至203，諸如45至120，諸如55至90，且該方法包含在投與步驟之後，確定患者的CMAI總分。
在一些實施例中，本發明提供一種治療阿茲海默症患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，其包含向該患者投與治療有效量的氘化[d6]-右甲嗎喃氫溴酸鹽(d6-DM)及奎寧定硫酸鹽，其中該方法包含在該投與之前，確定該患者的CMAI總分及CMAI身體非攻擊行為分數，其中在投與步驟之前，該患者經評估具有大於或等於33的柯亨-曼斯菲爾德激躁量表(CMAI)總分，諸如33至150，諸如45至120，諸如55至90，且該方法包含在投與步驟之後，確定該患者的CMAI總分。
在一些實施例中，患者在投與步驟之前之CMAI總分與患者在投與步驟之後之CMAI總分之間的差異為至少1，諸如1至150，諸如2至130，諸如3至110，諸如4至100，諸如5至90，諸如6至80，諸如7至70，諸如8至60，諸如9至50，諸如10至40。
在一些實施例中，本發明提供一種治療阿茲海默症患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，其包含向該患者投與治療有效量的氘化[d6]-右甲嗎喃氫溴酸鹽(d6-DM)及奎寧定硫酸鹽，其中該方法包含在該投與之前，確定該患者的CMAI總分及CMAI身體非攻擊行為分數，其中在該投與步驟之前，該患者經評估具有大於或等於10的CMAI身體非攻擊行為分數，諸如10至42，諸如10至35，諸如10至30，諸如10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30，且該方法包含在該投與步驟之後，確定該患者的CMAI總分。在一些更特定的實施例中，患者在投與步驟之前之CMAI總分與患者在投與步驟之後之CMAI總分之間的差異為至少1，諸如1至150，諸如2至130，諸如3至110，諸如4至100，諸如5至90，諸如6至80，諸如7至70，諸如8至60，諸如9至50，諸如10至40。
在一些實施例中，本發明提供一種治療阿茲海默症患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，其包含向該患者投與治療有效量的d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中在投與步驟之前，該患者經評估具有大於或等於33的柯亨-曼斯菲爾德激躁量表(CMAI)總分，諸如33至203，諸如45至120，諸如55至90，且該方法包含在投與步驟之後，確定患者的CMAI身體非攻擊行為分數。
在一些實施例中，本發明提供一種治療阿茲海默症患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，其包含向該患者投與治療有效量的氘化[d6]-右甲嗎喃氫溴酸鹽(d6-DM)及奎寧定硫酸鹽，其中該方法包含在該投與之前，確定該患者的CMAI總分及CMAI身體非攻擊行為分數，其中在投與步驟之前，該患者經評估具有大於或等於33的柯亨-曼斯菲爾德激躁量表(CMAI)總分，諸如33至203，諸如45至120，諸如55至90，且該方法包含在投與步驟之後，確定該患者的CMAI身體非攻擊行為分數。在一些實施例中，患者在投與步驟之前之CMAI身體非攻擊行為分數與患者在投與步驟之後之CMAI身體非攻擊行為分數之間的差異為至少1，諸如1至20，諸如2至20，諸如3至15，諸如4至15，諸如5至15，諸如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15。
在一些實施例中，本發明提供一種治療阿茲海默症患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，其包含向該患者投與治療有效量的氘化[d6]-右甲嗎喃氫溴酸鹽(d6-DM)及奎寧定硫酸鹽，其中該方法包含在該投與之前，確定該患者的CMAI總分及CMAI身體非攻擊行為分數，其中在該投與步驟之前，該患者經評估具有大於或等於10的CMAI身體非攻擊行為分數，諸如10至42，諸如10至35，諸如10至30，諸如10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30，且該方法包含在該投與步驟之後，確定該患者的CMAI身體非攻擊行為分數。在一些更特定的實施例中，患者在投與步驟之前之CMAI身體非攻擊行為分數與患者在投與步驟之後之CMAI身體非攻擊行為分數之間的差異為至少1，諸如1至20，諸如2至20，諸如3至15，諸如4至15，諸如5至15，諸如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15。
在一些實施例中，本發明提供一種治療阿茲海默症患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，包含向該患者投與治療有效量的d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中該方法包含在該投與之前，確定患者的CMAI總分及以下CMAI身體非攻擊行為中之至少一者的分數： 1) 踱步及/或無目的徘徊 2) 試圖去不同地方； 3) 全身不安； 4) 不適當的穿衣或脫衣； 5) 不適當地處置事物； 或 6) 表現重複習性。 其中該方法包含在投與步驟之後，確定該患者之CMAI身體非攻擊行為1)至6)中之至少一者的分數。
在一些更特定的實施例中，在投與步驟之前，患者已針對CMAI身體非攻擊行為項1)至6)中的至少一者評估為2分或更大。
在一些更特定的實施例中，患者在投與步驟之前之CMAI身體非攻擊行為項1)至6)中之至少一者的分數與患者在投與步驟之後之CMAI身體非攻擊行為項1)至6)中之至少一者的分數之間的差異為至少1。
在一些更特定的實施例中，該方法包含在投與步驟之後，確定患者之以下CMAI身體非攻擊行為項中之至少一者的分數： 1) 踱步及/或無目的徘徊 2) 試圖去不同地方； 3) 全身不安； 4) 不適當的穿衣或脫衣； 5) 不適當地處置事物； 或 6) 表現重複習性。
在一些更特定的實施例中，患者在投與步驟之前之上文中CMAI身體非攻擊行為項1)至6)中之至少一者的分數與患者在投與步驟之後之CMAI身體非攻擊行為項1)至6)中之至少一者的分數之間的差異為至少1，諸如1至6，諸如1、2、3、4、5或6。
在一些更特定的實施例中，該方法包含在投與步驟之前，確定患者之以下CMAI語言激躁行為項(「語言激躁行為」)中之至少一者的分數(根據本文中在別處所述之依據CMAI手冊評估CMAI總分的方法來評估，但其中至少一種CMAI語言激躁行為項之基於發生頻率的分數僅需根據此等實施例之方法確定)： 1) 抱怨； 2) 持續地無端要求關注及/或幫助； 3) 重複語句或問題；或 4) 消極主義。
上述語言激躁行為項亦稱為「F3」行為。
在一些更特定的實施例中，患者已針對上文中CMAI語言激躁行為項1)至4)中的至少一者評估為2分或更大。
在一些更特定的實施例中，患者已針對上文中CMAI語言激躁行為項1)至4)中的至少一者評估為2至7分，諸如2至5分。
在本文所揭示之方法的一些實施例中，該方法包含在該投與步驟之後，確定該患者的CMAI總分。
在一些實施例中，患者在投與步驟之前之CMAI總分與患者在投與步驟之後之CMAI總分之間的差異為1至150，諸如2至130，諸如3至110，諸如4至100，諸如5至90，諸如6至80，諸如7至70，諸如8至60，諸如9至50，諸如10至40。
在一些實施例中，患者在投與步驟之後的CMAI總分比患者在投與步驟之前的CMAI總分低至少1%，諸如低1%至70%，諸如低2%至65%，諸如低3%至60%，諸如低4%至55%，諸如低5%至50%，諸如低6%至45%，諸如低7%至40%，諸如低8%至35%，諸如低9%至30%，諸如低10%至25%，諸如低10%至20%，諸如低15%。
在本文所揭示之方法的一些實施例中，該方法包含在投與步驟之後，確定患者的CMAI語言激躁行為分數。
在一些實施例中，患者在投與步驟之前之CMAI語言激躁行為分數與患者在投與步驟之後之CMAI語言激躁行為分數之間的差異為至少1，諸如1至20，諸如2至20，諸如3至15，諸如4至15，諸如5至15，諸如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15。
在一些實施例中，患者在投與步驟之後的CMAI語言激躁行為分數比患者在投與步驟之前的CMAI語言激躁行為分數低至少1%，諸如低1%至70%，諸如低2%至65%，諸如低3%至60%，諸如低4%至55%，諸如低5%至50%，諸如低6%至45%，諸如低7%至40%，諸如低8%至35%，諸如低9%至30%，諸如低10%至25%，諸如低10%至20%，諸如低15%。
在一些實施例中，本發明提供一種治療阿茲海默症患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，其包含向該患者投與治療有效量的d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中在投與步驟之前，該患者經評估具有大於或等於33的柯亨-曼斯菲爾德激躁量表(CMAI)總分，諸如33至203，諸如45至120，諸如55至90，且該方法包含在投與步驟之後，確定患者的CMAI總分。
在一些實施例中，本發明提供一種治療阿茲海默症患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，其包含向該患者投與治療有效量的氘化[d6]-右甲嗎喃氫溴酸鹽(d6-DM)及奎寧定硫酸鹽，其中該方法包含在該投與之前，確定該患者的CMAI總分及CMAI語言激躁行為分數，其中在投與步驟之前，該患者經評估具有大於或等於33的柯亨-曼斯菲爾德激躁量表(CMAI)總分，諸如33至203，諸如45至120，諸如55至90，且該方法包含在投與步驟之後，確定該患者的CMAI總分。
在一些更特定的實施例中，患者在投與步驟之前之CMAI總分與患者在投與步驟之後之CMAI總分之間的差異為至少1，諸如1至150，諸如2至130，諸如3至110，諸如4至100，諸如5至90，諸如6至80，諸如7至70，諸如8至60，諸如9至50，諸如10至40。
在一些實施例中，本發明提供一種治療阿茲海默症患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，其包含向該患者投與治療有效量的氘化[d6]-右甲嗎喃氫溴酸鹽(d6-DM)及奎寧定硫酸鹽，其中該方法包含在該投與之前，確定該患者的CMAI總分及CMAI語言激躁行為分數，其中在該投與步驟之前，該患者經評估具有大於或等於8的CMAI語言激躁行為分數，諸如8至28，諸如12至25，諸如12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25，且該方法包含在該投與步驟之後，確定該患者的CMAI總分。在一些更特定的實施例中，患者在投與步驟之前之CMAI總分與患者在投與步驟之後之CMAI總分之間的差異為至少1，諸如1至150，諸如2至130，諸如3至110，諸如4至100，諸如5至90，諸如6至80，諸如7至70，諸如8至60，諸如9至50，諸如10至40。
在一些實施例中，本發明提供一種治療阿茲海默症患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，其包含向該患者投與治療有效量的d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中在投與步驟之前，該患者經評估具有大於或等於33的柯亨-曼斯菲爾德激躁量表(CMAI)總分，諸如33至203，諸如45至120，諸如55至90，且該方法包含在投與步驟之後，確定患者的CMAI語言激躁行為分數。
在一些實施例中，本發明提供一種治療阿茲海默症患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，其包含向該患者投與治療有效量的氘化[d6]-右甲嗎喃氫溴酸鹽(d6-DM)及奎寧定硫酸鹽，其中該方法包含在該投與之前，確定該患者的CMAI總分及CMAI語言激躁行為分數，其中在投與步驟之前，該患者經評估具有大於或等於33的柯亨-曼斯菲爾德激躁量表(CMAI)總分，諸如33至203，諸如45至120，諸如55至90，且該方法包含在投與步驟之後，確定該患者的CMAI語言激躁行為分數。在一些更特定的實施例中，患者在投與步驟之前之CMAI語言激躁行為分數與患者在投與步驟之後之CMAI語言激躁行為分數之間的差異為至少1，諸如1至20，諸如2至20，諸如3至15，諸如4至15，諸如5至15，諸如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15。
在一些實施例中，本發明提供一種治療阿茲海默症患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，其包含向該患者投與治療有效量的氘化[d6]-右甲嗎喃氫溴酸鹽(d6-DM)及奎寧定硫酸鹽，其中該方法包含在該投與之前，確定該患者的CMAI總分及CMAI語言激躁行為分數，其中在該投與步驟之前，該患者經評估具有大於或等於8的CMAI語言激躁行為分數，諸如8至28，諸如12至25，諸如12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25，且該方法包含在該投與步驟之後，確定該患者的CMAI語言激躁行為分數。在一些更特定的實施例中，患者在投與步驟之前之CMAI語言激躁行為分數與患者在投與步驟之後之CMAI語言激躁行為分數之間的差異為至少1，諸如1至20，諸如2至20，諸如3至15，諸如4至15，諸如5至15，諸如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15。
在一些實施例中，本發明提供一種治療阿茲海默症患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，包含向該患者投與治療有效量的d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中該方法包含在該投與之前，確定患者的CMAI總分及以下CMAI語言激躁行為中之至少一者的分數： 1) 抱怨； 2) 持續地無端要求關注及/或幫助； 3) 重複語句或問題； 或 4) 消極主義， 其中該方法包含在投與步驟之後，確定該患者之CMAI語言激躁行為項1)至4)中之至少一者的分數。
在一些更特定的實施例中，在投與步驟之前，患者已針對CMAI語言激躁行為項1)至4)中的至少一者評估為2分或更大。
在一些更特定的實施例中，患者在投與步驟之前之CMAI語言激躁行為項1)至4)中之至少一者的分數與患者在投與步驟之後之CMAI語言激躁行為項1)至4)中之至少一者的分數之間的差異為至少1。
在一些更特定的實施例中，該方法包含在投與步驟之後，確定患者之以下CMAI語言激躁行為項中之至少一者的分數： 1) 抱怨； 2) 持續地無端要求關注及/或幫助； 3) 重複語句或問題；或 4) 消極主義。
在一些更特定的實施例中，患者在投與步驟之前之上文中CMAI語言激躁行為項1)至6)中之至少一者的分數與患者在投與步驟之後之CMAI語言激躁行為項1)至6)中之至少一者的分數之間的差異為至少1，諸如1至6，諸如1、2、3、4、5或6。
在本文所揭示之方法的一些實施例中，該方法包含在投與步驟之前，確定患者的NPI-AA分數。
在一些實施例中，投與步驟之前的NPI-AA分數等於或大於4。
在一些實施例中，投與步驟之前的NPI-AA分數等於3，諸如3至12，諸如3、4、5、6、7、8、9或10。
在本文所揭示之方法的一些實施例中，該方法包含在投與步驟之前，確定患者的NPI異常運動行為域分數。
在一些實施例中，投與步驟之前的NPI異常運動行為域分數大於或等於2，諸如2至12，諸如2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在本文所揭示之方法的一些實施例中，該方法包含在投與步驟之前，確定患者的NPI應激性/不安定性域分數。
在一些實施例中，投與步驟之前的NPI應激性/不安定性域分數等於或大於2，諸如2至12，諸如2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在本文所揭示之方法的一些實施例中，該方法包含在投與步驟之前，確定患者的NPI總分。
在一些實施例中，本發明提供一種治療已診斷患有阿茲海默症之患者之與阿茲海默症相關之攻擊性激躁的方法，包含向該患者投與治療有效量的d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中該方法包含在該投與之前，確定患者的NPI-AA總分。
在一些實施例中，本發明提供一種治療已診斷患有阿茲海默症之患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，包含向該患者投與治療有效量的d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中該方法包含在該投與之前，確定患者的NPI-AA總分。
在一些實施例中，本發明提供一種治療阿茲海默症患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，包含向該患者投與治療有效量的d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中該方法包含在該投與之前，確定患者的NPI-AA分數。
在一些實施例中，本發明提供一種治療已診斷患有阿茲海默症之患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，包含向該患者投與治療有效量的d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中該患者經評估具有大於或等於4的NPI-AA分數。
在一些實施例中，本發明提供一種治療阿茲海默症患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，包含向該患者投與治療有效量的d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中該患者經評估具有大於或等於4的NPI-AA分數。
在一些實施例中，本發明提供一種治療阿茲海默症患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，包含向該患者投與治療有效量的d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中該患者經評估具有大於或等於3的NPI-AA分數，諸如3至12，諸如3、4、5、6、7、8、9或10。在一些實施例中，本發明提供一種治療已診斷患有阿茲海默症之患者之與阿茲海默症相關之身體非攻擊性激躁的方法，包含向該患者投與治療有效量的d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中該方法包含在該投與之前，確定患者的NPI異常運動行為分數。
在一些實施例中，本發明提供一種治療已診斷患有阿茲海默症之患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，包含向該患者投與治療有效量的d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中該方法包含在該投與之前，確定患者的NPI異常運動行為分數。
在一些實施例中，本發明提供一種治療阿茲海默症患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，包含向該患者投與治療有效量的d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中該方法包含在該投與之前，確定患者的NPI異常運動行為分數。
在一些實施例中，本發明提供一種治療已診斷患有阿茲海默症之患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，包含向該患者投與治療有效量的d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中該患者經評估具有大於或等於4的NPI異常運動行為分數。
在一些實施例中，本發明提供一種治療阿茲海默症患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，包含向該患者投與治療有效量的d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中該患者經評估具有大於或等於4的NPI異常運動行為分數。
在一些實施例中，本發明提供一種治療阿茲海默症患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，包含向該患者投與治療有效量的d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中該患者經評估具有大於或等於2的NPI異常運動行為域分數，諸如2至12，諸如2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在一些實施例中，本發明提供一種治療已診斷患有阿茲海默症之患者之與阿茲海默症相關之語言激躁的方法，包含向該患者投與治療有效量的d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中該方法包含在該投與之前，確定患者的NPI應激性/不安定性域分數。
在一些實施例中，本發明提供一種治療已診斷患有阿茲海默症之患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，包含向該患者投與治療有效量的d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中該方法包含在該投與之前，確定患者的NPI應激性/不安定性域分數。
在一些實施例中，本發明提供一種治療阿茲海默症患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，包含向該患者投與治療有效量的d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中該方法包含在該投與之前，確定患者的NPI應激性/不安定性域分數。
在一些實施例中，本發明提供一種治療已診斷患有阿茲海默症之患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，包含向該患者投與治療有效量的d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中該患者經評估具有大於或等於4的NPI應激性/不安定性域分數。
在一些實施例中，本發明提供一種治療阿茲海默症患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，包含向該患者投與治療有效量的d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中該患者經評估具有大於或等於4的NPI應激性/不安定性域分數。
在一些實施例中，本發明提供一種治療阿茲海默症患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，包含向該患者投與治療有效量的d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中該患者經評估具有大於或等於2的NPI應激性/不安定性域分數，諸如2至12，諸如2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在本文所揭示之方法的一些實施例中，該方法包含在投與步驟之後，確定患者的NPI-AA分數。
在一些實施例中，患者在投與步驟之前之NPI-AA分數與患者在投與步驟之後之NPI-AA分數之間的差異為至少1，諸如1至9，諸如1、2、3、4、5、6或7。
在本文所揭示之方法的一些實施例中，該方法包含在投與步驟之後，確定患者的NPI異常運動行為域分數。
在一些實施例中，患者在投與步驟之前之NPI異常運動行為域分數與患者在投與步驟之後之NPI異常運動行為域分數之間的差異為至少1，諸如1至9，諸如1、2、3、4、5、6或7。
在本文所揭示之方法的一些實施例中，該方法包含在投與步驟之後，確定患者的NPI應激性/不安定性域分數。
在一些實施例中，患者在投與步驟之前之NPI應激性/不安定性域分數與患者在投與步驟之後之NPI應激性/不安定性域分數之間的差異為至少1，諸如1至9，諸如1、2、3、4、5、6或7。
在本文所揭示之方法的一些實施例中，該方法包含在投與步驟之後，確定患者的NPI總分。
在一些實施例中，患者在投與步驟之前之NPI總分與患者在投與步驟之後之NPI總分之間的差異為至少1，諸如1至9，諸如1、2、3、4、5、6或7。
在一些實施例中，本文提供一種治療已診斷患有阿茲海默症之患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，其包含： (1)    在步驟(2)之前確定該患者的CMAI總分； (2)    向該患者投與治療有效量之d6-DM及奎寧定硫酸鹽；以及 (3)    確定患者在投與步驟之前之CMAI總分與患者在投與步驟之後之CMAI總分之間的差異為約11至約16。
在一些實施例中，患者在投與步驟之後的CMAI總分比患者在投與步驟之前的CMAI總分低約12至約15，諸如低約13至約15，諸如低14.3。
在一些實施例中，個體在投與步驟之前具有以下中之一或多者： i)      CMAI總分等於表16中針對AVP 786-18所示的平均值±標準差(SD)； ii)     CMAI攻擊行為分數等於表16中針對AVP 786-18所示的平均值±標準差(SD)； iii)    CMAI身體非攻擊行為分數等於表16中針對AVP 786-18所示的平均值±標準差(SD)； 或 iv)    CMAI語言激躁分數等於表16中針對AVP 786-18所示的平均值±標準差(SD)。
在一些更特定的實施例中，個體在投與步驟之前亦具有以下中之一或多者： i)      NPI總分等於表16中針對AVP 786-18所示的平均值±標準差(SD)； ii)     NPI-激躁/攻擊域分數等於表16中針對AVP 786-18所示的平均值±標準差(SD)；或 iii)    CGIS-激躁分數等於表16中針對AVP 786-18所示的平均值±標準差(SD)。
在一些實施例中，個體在投與步驟之前具有以下中之一或多者： i)      CMAI總分等於表16中針對AVP 786-18所示的平均值±標準差(SD)； 或 ii)     CMAI攻擊行為分數等於表16中針對AVP 786-18所示的平均值±標準差(SD)。
在一些更特定的實施例中，個體在投與步驟之前亦具有以下中之一或多者： i)      NPI總分等於表16中針對AVP 786-18所示的平均值±標準差(SD)； ii)     NPI-激躁/攻擊域分數等於表16中針對AVP 786-18所示的平均值±標準差(SD)；或 iii)    CGIS-激躁分數等於表16中針對AVP 786-18所示的平均值±標準差(SD)。
在一些實施例中，個體在投與步驟之前具有以下中之一或多者： i)      CMAI總分等於表16中針對AVP 786-18所示的平均值±標準差(SD)； 或 ii)     CMAI身體非攻擊行為分數等於表16中針對AVP 786-18所示的平均值±標準差(SD)。
在一些更特定的實施例中，個體在投與步驟之前亦具有以下中之一或多者： i)      NPI總分等於表16中針對AVP 786-18所示的平均值±標準差(SD)； ii)     NPI-激躁/攻擊域分數等於表16中針對AVP 786-18所示的平均值±標準差(SD)；或 iii)    CGIS-激躁分數等於表16中針對AVP 786-18所示的平均值±標準差(SD)。
在一些實施例中，個體在投與步驟之前具有以下中之一或多者： i)      CMAI總分等於表16中針對AVP 786-18所示的平均值±標準差(SD)； 或 ii)     CMAI語言激躁分數等於表16中針對AVP 786-18所示的平均值±標準差(SD)。
在一些更特定的實施例中，個體在投與步驟之前亦具有以下中之一或多者： i)      NPI總分等於表16中針對AVP 786-18所示的平均值±標準差(SD)； ii)     NPI-激躁/攻擊域分數等於表16中針對AVP 786-18所示的平均值±標準差(SD)；或 iii)    CGIS-激躁分數等於表16中針對AVP 786-18所示的平均值±標準差(SD)。
在一些實施例中，個體在投與步驟之前具有以下中之一或多者： i)      CMAI攻擊行為分數等於表16中針對AVP 786-18所示的平均值±標準差(SD)； ii)     CMAI身體非攻擊行為分數等於表16中針對AVP 786-18所示的平均值±標準差(SD)；或 iii)    CMAI語言激躁分數等於表16中針對AVP 786-18所示的平均值±標準差(SD)。
在一些更特定的實施例中，個體在投與步驟之前亦具有以下中之一或多者： i)      NPI總分等於表16中針對AVP 786-18所示的平均值±標準差(SD)； ii)     NPI-激躁/攻擊域分數等於表16中針對AVP 786-18所示的平均值±標準差(SD)；或 iii)    CGIS-激躁分數等於表16中針對AVP 786-18所示的平均值±標準差(SD)。
在一些實施例中，個體在投與步驟之前具有以下中之一或多者： i)      CMAI攻擊行為分數等於表16中針對AVP 786-18所示的平均值±標準差(SD)；或 ii)     CMAI身體非攻擊行為分數等於表16中針對AVP 786-18所示的平均值±標準差(SD)；
在一些更特定的實施例中，個體在投與步驟之前亦具有以下中之一或多者： i)      NPI總分等於表16中針對AVP 786-18所示的平均值±標準差(SD)； ii)     NPI-激躁/攻擊域分數等於表16中針對AVP 786-18所示的平均值±標準差(SD)；或 iii)    CGIS-激躁分數等於表16中針對AVP 786-18所示的平均值±標準差(SD)。
在一些實施例中，個體在投與步驟之前具有以下中之一或多者： i)      CMAI攻擊行為分數等於表16中針對AVP 786-18所示的平均值±標準差(SD)； 或 ii)     CMAI語言激躁分數等於表16中針對AVP 786-18所示的平均值±標準差(SD)。
在一些更特定的實施例中，個體在投與步驟之前亦具有以下中之一或多者： i)      NPI總分等於表16中針對AVP 786-18所示的平均值±標準差(SD)； ii)     NPI-激躁/攻擊域分數等於表16中針對AVP 786-18所示的平均值±標準差(SD)；或 iii)    CGIS-激躁分數等於表16中針對AVP 786-18所示的平均值±標準差(SD)。
在一些實施例中，個體在投與步驟之前具有以下中之一或多者： i)      CMAI身體非攻擊行為分數等於表16中針對AVP 786-18所示的平均值±標準差(SD)； 或 ii)     CMAI語言激躁分數等於表16中針對AVP 786-18所示的平均值±標準差(SD)。
在一些更特定的實施例中，個體在投與步驟之前亦具有以下中之一或多者： i)      NPI總分等於表16中針對AVP 786-18所示的平均值±標準差(SD)； ii)     NPI-激躁/攻擊域分數等於表16中針對AVP 786-18所示的平均值±標準差(SD)；或 iii)    CGIS-激躁分數等於表16中針對AVP 786-18所示的平均值±標準差(SD)。
在一些實施例中，方法包含確定患者在投與步驟之前具有約49至約96的CMAI總分，諸如約72。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI總分係在投與步驟之後的1週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI總分係在投與步驟之後的2週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI總分係在投與步驟之後的3週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI總分係在投與步驟之後的6週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI總分係在投與步驟之後的9週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI總分係在投與步驟之後的12週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後1週確定的CMAI總分比投與步驟之前的CMAI總分低約5至約8，諸如低約6至約7，諸如低6.5。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後2週確定的CMAI總分比投與步驟之前的CMAI總分低約7至約11，諸如低約8至約10，諸如低約9，諸如低9.1。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後3週確定的CMAI總分比投與步驟之前的CMAI總分低約10至約14，諸如低約11至約13，諸如低約12，諸如低11.9。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後6週確定的CMAI總分比投與步驟之前的CMAI總分低約11至約15，諸如低約13至約15，諸如低約14，諸如低14.3。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後9週確定的CMAI總分比投與步驟之前的CMAI總分低約12至約16，諸如低約13至約16，諸如低約14至約15，諸如低14.8。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後12週確定的CMAI總分比投與步驟之前的CMAI總分低約13至約17，諸如低約14至約17，諸如低約15至約16，諸如低15.6。
一種治療已診斷患有阿茲海默症之患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，其包含： (1) 在步驟(2)之前確定該患者的CMAI總分； (2) 向該患者投與治療有效量之d6-DM及奎寧定硫酸鹽；以及 (3) 確定患者在投與步驟之前之CMAI總分與患者在投與步驟之後之CMAI總分之間的差異為約13至約20。
在一些實施例中，患者在投與步驟之後的CMAI總分比患者在投與步驟之前的CMAI總分低約14至約20，諸如低約16至約20，諸如低18.9。
在一些實施例中，個體在投與步驟之前具有以下中之一或多者： i)      CMAI總分等於表64中針對AVP 786-42.63所示的平均值±標準差(SD)； ii)     CMAI攻擊行為分數等於表64中針對AVP 786-42.63所示的平均值±標準差(SD)； iii)    CMAI身體非攻擊行為分數等於表64中針對AVP 786-42.63所示的平均值±標準差(SD)； 或 iv)    CMAI語言激躁分數等於表64中針對AVP 786-42.63所示的平均值±標準差(SD)。
在一些更特定的實施例中，個體在投與步驟之前亦具有以下中之一或多者： i)      NPI總分等於表64中針對AVP 786-42.63所示的平均值±標準差(SD)； ii)     NPI-激躁/攻擊域分數等於表64中針對AVP 786-42.63所示的平均值±標準差(SD)；或 iii)    CGIS-激躁分數等於表64中針對AVP 786-42.63所示的平均值±標準差(SD)。
在一些實施例中，個體在投與步驟之前具有以下中之一或多者： i)      CMAI總分等於表64中針對AVP 786-42.63所示的平均值±標準差(SD)；或 ii)     CMAI攻擊行為分數等於表64中針對AVP 786-42.63所示的平均值±標準差(SD)。
在一些更特定的實施例中，個體在投與步驟之前亦具有以下中之一或多者： i)      NPI總分等於表64中針對AVP 786-42.63所示的平均值±標準差(SD)； ii)     NPI-激躁/攻擊域分數等於表64中針對AVP 786-42.63所示的平均值±標準差(SD)；或 iii)    CGIS-激躁分數等於表64中針對AVP 786-42.63所示的平均值±標準差(SD)。
在一些實施例中，個體在投與步驟之前具有以下中之一或多者： i)      CMAI總分等於表64中針對AVP 786-42.63所示的平均值±標準差(SD)；或 ii)     CMAI身體非攻擊行為分數等於表64中針對AVP 786-42.63所示的平均值±標準差(SD)。
在一些更特定的實施例中，個體在投與步驟之前亦具有以下中之一或多者： i)      NPI總分等於表64中針對AVP 786-42.63所示的平均值±標準差(SD)； ii)     NPI-激躁/攻擊域分數等於表64中針對AVP 786-42.63所示的平均值±標準差(SD)；或 iii)    CGIS-激躁分數等於表64中針對AVP 786-42.63所示的平均值±標準差(SD)。
在一些實施例中，個體在投與步驟之前具有以下中之一或多者： i)      CMAI總分等於表64中針對AVP 786-42.63所示的平均值±標準差(SD)；或 ii)     CMAI語言激躁分數等於表64中針對AVP 786-42.63所示的平均值±標準差(SD)。
在一些更特定的實施例中，個體在投與步驟之前亦具有以下中之一或多者： i)      NPI總分等於表64中針對AVP 786-42.63所示的平均值±標準差(SD)； ii)     NPI-激躁/攻擊域分數等於表64中針對AVP 786-42.63所示的平均值±標準差(SD)；或 iii)    CGIS-激躁分數等於表64中針對AVP 786-42.63所示的平均值±標準差(SD)。
在一些實施例中，個體在投與步驟之前具有以下中之一或多者： i)      CMAI攻擊行為分數等於表64中針對AVP 786-42.63所示的平均值±標準差(SD)； ii)     CMAI身體非攻擊行為分數等於表64中針對AVP 786-42.63所示的平均值±標準差(SD)； 或 iii)    CMAI語言激躁分數等於表64中針對AVP 786-42.63所示的平均值±標準差(SD)。
在一些更特定的實施例中，個體在投與步驟之前亦具有以下中之一或多者： i)      NPI總分等於表64中針對AVP 786-42.63所示的平均值±標準差(SD)； ii)     NPI-激躁/攻擊域分數等於表64中針對AVP 786-42.63所示的平均值±標準差(SD)；或 iii)    CGIS-激躁分數等於表64中針對AVP 786-42.63所示的平均值±標準差(SD)。
在一些實施例中，個體在投與步驟之前具有以下中之一或多者： i)      CMAI攻擊行為分數等於表64中針對AVP 786-42.63所示的平均值±標準差(SD)；或 ii)     CMAI身體非攻擊行為分數等於表64中針對AVP 786-42.63所示的平均值±標準差(SD)；
在一些更特定的實施例中，個體在投與步驟之前亦具有以下中之一或多者： i)      NPI總分等於表64中針對AVP 786-42.63所示的平均值±標準差(SD)； ii)     NPI-激躁/攻擊域分數等於表64中針對AVP 786-42.63所示的平均值±標準差(SD)；或 iii)    CGIS-激躁分數等於表64中針對AVP 786-42.63所示的平均值±標準差(SD)。
在一些實施例中，個體在投與步驟之前具有以下中之一或多者： i)      CMAI攻擊行為分數等於表64中針對AVP 786-42.63所示的平均值±標準差(SD)；或 ii)     CMAI語言激躁分數等於表64中針對AVP 786-42.63所示的平均值±標準差(SD)。
在一些更特定的實施例中，個體在投與步驟之前亦具有以下中之一或多者： i)      NPI總分等於表64中針對AVP 786-42.63所示的平均值±標準差(SD)； ii)     NPI-激躁/攻擊域分數等於表64中針對AVP 786-42.63所示的平均值±標準差(SD)；或 iii)    CGIS-激躁分數等於表64中針對AVP 786-42.63所示的平均值±標準差(SD)。
在一些實施例中，個體在投與步驟之前具有以下中之一或多者： i)      CMAI身體非攻擊行為分數等於表64中針對AVP 786-42.63所示的平均值±標準差(SD)；或 ii)     CMAI語言激躁分數等於表64中針對AVP 786-42.63所示的平均值±標準差(SD)。
在一些更特定的實施例中，個體在投與步驟之前亦具有以下中之一或多者： i)      NPI總分等於表64中針對AVP 786-42.63所示的平均值±標準差(SD)； ii)     NPI-激躁/攻擊域分數等於表64中針對AVP 786-42.63所示的平均值±標準差(SD)；或 iii)    CGIS-激躁分數等於表64中針對AVP 786-42.63所示的平均值±標準差(SD)。
在一些實施例中，方法包含確定患者在投與步驟之前具有約50至約92的CMAI總分，諸如約71。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI總分係在投與步驟之後的1週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟後之CMAI總分係在投與步驟之後的2週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI總分係在投與步驟之後的3週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟後之CMAI總分係在投與步驟之後的6週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI總分係在投與步驟之後的9週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI總分係在投與步驟之後的12週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後1週確定的CMAI總分比投與步驟之前的CMAI總分低約7至約9，諸如低約8，諸如低8.1。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後2週確定的CMAI總分比投與步驟之前的CMAI總分低約9至約13，諸如低約10至約12，諸如低約11，諸如低11.0。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後3週確定的CMAI總分比投與步驟之前的CMAI總分低約10至約15，諸如低約11至約14，諸如低約12至約13，諸如低12.6。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後6週確定的CMAI總分比投與步驟之前的CMAI總分低約12至約16，諸如低約13至約15，諸如低約14，諸如低14.1。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後9週確定的CMAI總分比投與步驟之前的CMAI總分低約12至約20，諸如低約14至約19，諸如低約15至約18，諸如低約17，諸如低17.3。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後12週確定的CMAI總分比投與步驟之前的CMAI總分低約13至約22，諸如低約15至約21，諸如低約16至約20，諸如低約17至約19，諸如低18.9。
在一些實施例中，本文提供一種治療已診斷患有阿茲海默症之患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，其包含： (1) 在步驟(2)之前確定該患者的CMAI攻擊行為分數； (2) 向該患者投與治療有效量之d6-DM及奎寧定硫酸鹽；以及 (3) 確定患者在投與步驟之前的CMAI攻擊行為分數與患者在投與步驟之後的CMAI攻擊行為分數之間的差異為約3至約6，諸如約4至約5。
在一些實施例中，患者在投與步驟之後的CMAI攻擊行為分數比患者在投與步驟之前的CMAI攻擊行為分數低約3至約6，諸如低約4至約5，諸如低4.4至4.8。
在一些實施例中，個體在投與步驟之前具有以下中之一或多者： i)      CMAI總分等於表16中針對AVP 786-18所示的平均值±標準差(SD)； ii)     CMAI攻擊行為分數等於表16中針對AVP 786-18所示的平均值±標準差(SD)； iii)    CMAI身體非攻擊行為分數等於表16中針對AVP 786-18所示的平均值±標準差(SD)；或 iv)    CMAI語言激躁分數等於表16中針對AVP 786-18所示的平均值±標準差(SD)。
在一些更特定的實施例中，方法包含確定患者在投與步驟之前具有約12至約31的CMAI攻擊行為分數，諸如至少15。
在一些更特定的實施例中，方法包含確定患者在投與步驟之前具有約49至約96的CMAI總分，諸如約72。
在一些更特定的實施例中，方法包含確定患者在投與步驟之前具有約12至約31的CMAI攻擊行為分數，諸如至少15，且在投與步驟之後，CMAI總分降低約11至約16。
在一些更特定的實施例中，方法包含確定患者在投與步驟之後的CMAI攻擊行為分數與投與步驟之前的CMAI攻擊行為分數相差約3至約6且視情況，患者在投與步驟之後的CMAI身體非攻擊行為分數與投與步驟之前的CMAI身體非攻擊行為分數相差不超過約7、約6、約5、約4、約3、約2或約1。
在一些更特定的實施例中，方法包含確定患者在投與步驟之後的CMAI攻擊行為分數比投與步驟之前的CMAI攻擊行為分數低約3至約6，且視情況，患者在投與步驟之後的CMAI身體非攻擊行為分數比投與步驟之前的CMAI身體非攻擊行為分數低至少約1、低約2、低約3、低約4、低約5、低約6或低約7。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI總分係在投與步驟之後的1週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟後之CMAI總分係在投與步驟之後的2週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI總分係在投與步驟之後的3週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟後之CMAI總分係在投與步驟之後的6週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI總分係在投與步驟之後的9週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI總分係在投與步驟之後的12週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI攻擊行為分數係在投與步驟之後的1週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI攻擊行為分數係在投與步驟之後的2週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI攻擊行為分數係在投與步驟之後的3週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI攻擊行為分數係在投與步驟之後的6週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI攻擊行為分數係在投與步驟之後的9週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI攻擊行為分數係在投與步驟之後的12週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI身體非攻擊行為分數係在投與步驟之後的1週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI身體非攻擊行為分數係在投與步驟之後的2週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI身體非攻擊行為分數係在投與步驟之後的3週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI身體非攻擊行為分數係在投與步驟之後的6週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI身體非攻擊行為分數係在投與步驟之後的9週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI身體非攻擊行為分數係在投與步驟之後的12週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後1週確定的CMAI攻擊行為分數比投與步驟之前的CMAI攻擊行為分數低約1至約3，諸如低約2，諸如低1.59。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後2週確定的CMAI攻擊行為分數比投與步驟之前的CMAI攻擊行為分數低約2至約4，諸如低約3，諸如低2.8。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後3週確定的CMAI攻擊行為分數比投與步驟之前的CMAI攻擊行為分數低約3至約5，諸如低約4，諸如低3.8。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後6週確定的CMAI攻擊行為分數比投與步驟之前的CMAI攻擊行為分數低約3至約6，諸如低約4至約5，諸如低約4，諸如低4.4。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後9週確定的CMAI攻擊行為分數比投與步驟之前的CMAI攻擊行為分數低約3至約6，諸如低約4至約5，諸如低約5，諸如低4.7。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後12週確定的CMAI攻擊行為分數比投與步驟之前的CMAI攻擊行為分數低約3至約6，諸如低約4至約5，諸如低約5，諸如低4.8。
在一些實施例中，本文提供一種治療已診斷患有阿茲海默症之患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，其包含： (1) 在步驟(2)之前確定該患者的CMAI攻擊行為分數； (2) 向該患者投與治療有效量之d6-DM及奎寧定硫酸鹽；以及 (3) 確定患者在投與步驟之前的CMAI攻擊行為分數與患者在投與步驟之後的CMAI攻擊行為分數之間的差異為約4至約6。
在一些實施例中，患者在投與步驟之後的CMAI攻擊行為分數比患者在投與步驟之前的CMAI攻擊行為分數低約4至約5，或低約5至約6，諸如低5.1。
在一些更特定的實施例中，方法包含確定患者在投與步驟之前具有約11至約29的CMAI攻擊行為分數，諸如至少15。
在一些更特定的實施例中，方法包含確定患者在投與步驟之前具有約50至約92的CMAI總分，諸如約71。
在一些更特定的實施例中，方法包含確定患者在投與步驟之前具有約11至約29的CMAI攻擊行為分數，諸如至少15，且在投與步驟之後，CMAI總分降低約13至約22。
在一些更特定的實施例中，方法包含確定患者在投與步驟之後的CMAI攻擊行為分數與投與步驟之前的CMAI攻擊行為分數相差約4至約6且視情況，患者在投與步驟之後的CMAI身體非攻擊行為分數與投與步驟之前的CMAI身體非攻擊行為分數相差不超過約7、約6、約5、約4、約3、約2或約1。
在一些更特定的實施例中，方法包含確定患者在投與步驟之後的CMAI攻擊行為分數比投與步驟之前的CMAI攻擊行為分數低約4至約6，且視情況，患者在投與步驟之後的CMAI身體非攻擊行為分數比投與步驟之前的CMAI身體非攻擊行為分數低至少約1、低約2、低約3、低約4、低約5、低約6或低約7。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI總分係在投與步驟之後的3週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟後之CMAI總分係在投與步驟之後的6週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI總分係在投與步驟之後的9週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI總分係在投與步驟之後的12週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI身體非攻擊行為分數係在投與步驟之後的3週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI身體非攻擊行為分數係在投與步驟之後的6週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI身體非攻擊行為分數係在投與步驟之後的9週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI身體非攻擊行為分數係在投與步驟之後的12週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI攻擊行為分數係在投與步驟之後的3週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI攻擊行為分數係在投與步驟之後的6週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI攻擊行為分數係在投與步驟之後的9週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI攻擊行為分數係在投與步驟之後的12週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後1週確定的CMAI攻擊行為分數比投與步驟之前的CMAI攻擊行為分數低約1至約3，諸如低約2，諸如低2.3。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後2週確定的CMAI攻擊行為分數比投與步驟之前的CMAI攻擊行為分數低約2至約4，諸如低約3，諸如低3.1。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後3週確定的CMAI攻擊行為分數比投與步驟之前的CMAI攻擊行為分數低約3至約5，諸如低約4，諸如低3.9。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後6週確定的CMAI攻擊行為分數比投與步驟之前的CMAI攻擊行為分數低約3至約6，諸如低約4至約5，諸如低約4，諸如低4.0。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後9週確定的CMAI攻擊行為分數比投與步驟之前的CMAI攻擊行為分數低約3至約6，諸如低約4至約5，諸如低約5，諸如低4.5。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後12週確定的CMAI攻擊行為分數比投與步驟之前的CMAI攻擊行為分數低約3至約6，諸如低約4至約5，諸如低約5，諸如低5.1。
在一些實施例中，本文提供一種治療已診斷患有阿茲海默症之患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，其包含： (1) 在步驟(2)之前確定該患者的CMAI身體非攻擊行為分數； (2) 向該患者投與治療有效量之d6-DM及奎寧定硫酸鹽；以及 (3) 確定患者在投與步驟之前的CMAI身體非攻擊行為分數與患者在投與步驟之後的CMAI身體非攻擊行為分數之間的差異為約3至約7。
在一些實施例中，患者在投與步驟之後的CMAI身體非攻擊行為分數比患者在投與步驟之前的CMAI身體非攻擊行為分數低約3至約6，諸如低約4至約6，諸如低4.8至5.5。
在一些實施例中，個體在投與步驟之前具有以下中之一或多者： i)      CMAI總分等於表16中針對AVP 786-18所示的平均值±標準差(SD)； ii)     CMAI攻擊行為分數等於表16中針對AVP 786-18所示的平均值±標準差(SD)； iii)    CMAI身體非攻擊行為分數等於表16中針對AVP 786-18所示的平均值±標準差(SD)；或 iv)    CMAI語言激躁分數等於表16中針對AVP 786-18所示的平均值±標準差(SD)。
在一些更特定的實施例中，方法包含確定患者在投與步驟之前具有約12至約31的CMAI身體非攻擊行為分數，諸如至少17。
在一些更特定的實施例中，方法包含確定患者在投與步驟之前具有約49至約96的CMAI總分，諸如約72。
在一些更特定的實施例中，方法包含確定患者在投與步驟之前具有約12至約31的CMAI身體非攻擊行為分數，諸如至少17，且在投與步驟之後，CMAI總分降低約11至約16。
在一些更特定的實施例中，方法包含確定患者在投與步驟之後的CMAI身體非攻擊行為分數與投與步驟之前的CMAI身體非攻擊行為分數相差約3至約7且視情況，患者在投與步驟之後的CMAI攻擊行為分數與投與步驟之前的CMAI攻擊行為分數相差不超過約7、約6、約5、約4、約3、約2或約1。
在一些更特定的實施例中，方法包含確定患者在投與步驟之後的CMAI身體非攻擊行為分數比投與步驟之前的CMAI身體非攻擊行為分數低約3至約7，且視情況，患者在投與步驟之後的CMAI攻擊行為分數比投與步驟之前的CMAI攻擊行為分數低至少約1、低約2、低約3、低約4、低約5、低約6或低約7。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI總分係在投與步驟之後的3週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI總分係在投與步驟之後的6週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI總分係在投與步驟之後的9週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI總分係在投與步驟之後的12週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI身體非攻擊行為分數係在投與步驟之後的3週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI身體非攻擊行為分數係在投與步驟之後的6週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI身體非攻擊行為分數係在投與步驟之後的9週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI身體非攻擊行為分數係在投與步驟之後的12週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI攻擊行為分數係在投與步驟之後的3週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI攻擊行為分數係在投與步驟之後的6週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI攻擊行為分數係在投與步驟之後的9週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI攻擊行為分數係在投與步驟之後的12週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後1週確定的CMAI身體非攻擊行為分數比投與步驟之前的CMAI身體非攻擊行為分數低約1至約3，諸如低約2，諸如低2.3。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後2週確定的CMAI身體非攻擊行為分數比投與步驟之前的CMAI身體非攻擊行為分數低約2至約4，諸如低約3，諸如低3.0。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後3週確定的CMAI身體非攻擊行為分數比投與步驟之前的CMAI身體非攻擊行為分數低約3至約5，諸如低約4，諸如低3.8。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後6週確定的CMAI身體非攻擊行為分數比投與步驟之前的CMAI攻擊行為分數低約3至約6，諸如低約4至約5，諸如低約5，諸如低4.8。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後9週確定的CMAI身體非攻擊行為分數比投與步驟之前的CMAI身體非攻擊行為分數低約3至約7，諸如低約4至約6，諸如低約5，諸如低4.9。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後12週確定的CMAI身體非攻擊行為分數比投與步驟之前的CMAI身體非攻擊行為分數低約3至約7，諸如低約4至約6，諸如低約6，諸如低5.5。
一種治療已診斷患有阿茲海默症之患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，其包含： (1) 在步驟(2)之前確定該患者的CMAI身體非攻擊行為分數； (2) 向該患者投與治療有效量之d6-DM及奎寧定硫酸鹽；以及 (3) 確定患者在投與步驟之前的CMAI身體非攻擊行為分數與患者在投與步驟之後的CMAI身體非攻擊行為分數之間的差異為約5至約7。
在一些實施例中，患者在投與步驟之後的CMAI身體非攻擊行為分數比患者在投與步驟之前的CMAI身體非攻擊行為分數低約5至約6，諸如低5.8。
在一些更特定的實施例中，方法包含確定患者在投與步驟之前具有約12至約29的CMAI身體非攻擊行為分數，諸如至少17。
在一些更特定的實施例中，方法包含確定患者在投與步驟之前具有約50至約92的CMAI總分，諸如約71。
在一些更特定的實施例中，方法包含確定患者在投與步驟之前具有約12至約29的CMAI身體非攻擊行為分數，諸如至少17，且在投與步驟之後，CMAI總分降低約13至約22。
在一些更特定的實施例中，方法包含確定患者在投與步驟之後的CMAI身體非攻擊行為分數與投與步驟之前的CMAI身體非攻擊行為分數相差約5至約6且視情況，患者在投與步驟之後的CMAI攻擊行為分數與投與步驟之前的CMAI攻擊行為分數相差不超過約7、約6、約5、約4、約3、約2或約1。
在一些更特定的實施例中，方法包含確定患者在投與步驟之後的CMAI身體非攻擊行為分數比投與步驟之前的CMAI身體非攻擊行為分數低約5至約6，且視情況，患者在投與步驟之後的CMAI攻擊行為分數比投與步驟之前的CMAI攻擊行為分數低至少約1、低約2、低約3、低約4、低約5、低約6或低約7。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI總分係在投與步驟之後的3週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI總分係在投與步驟之後的6週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI總分係在投與步驟之後的9週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI總分係在投與步驟之後的12週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI身體非攻擊行為分數係在投與步驟之後的3週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI身體非攻擊行為分數係在投與步驟之後的6週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI身體非攻擊行為分數係在投與步驟之後的9週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI身體非攻擊行為分數係在投與步驟之後的12週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI攻擊行為分數係在投與步驟之後的3週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI攻擊行為分數係在投與步驟之後的6週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI攻擊行為分數係在投與步驟之後的9週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI攻擊行為分數係在投與步驟之後的12週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後1週確定的CMAI身體非攻擊行為分數比投與步驟之前的CMAI身體非攻擊行為分數低約1至約3，諸如低約2，諸如低2.3。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後2週確定的CMAI身體非攻擊行為分數比投與步驟之前的CMAI身體非攻擊行為分數低約2至約4，諸如低約3，諸如低3.1。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後3週確定的CMAI身體非攻擊行為分數比投與步驟之前的CMAI身體非攻擊行為分數低約3至約5，諸如低約4，諸如低3.7。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後6週確定的CMAI身體非攻擊行為分數比投與步驟之前的CMAI身體非攻擊行為分數低約3至約6，諸如低約4至約5，諸如低約4，諸如低4.4。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後9週確定的CMAI身體非攻擊行為分數比投與步驟之前的CMAI身體非攻擊行為分數低約3至約7，諸如低約4至約6，諸如低5.6。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後12週確定的CMAI身體非攻擊行為分數比投與步驟之前的CMAI身體非攻擊行為分數低約3至約7，諸如低約4至約6，諸如低約6，諸如低5.8。
一種治療已診斷患有阿茲海默症之患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，其包含： (1) 在步驟(2)之前確定該患者的CMAI語言激躁行為分數； (2) 向該患者投與治療有效量之d6-DM及奎寧定硫酸鹽；以及 (3) 確定患者在投與步驟之前的CMAI語言激躁行為分數與患者在投與步驟之後的CMAI語言激躁行為分數之間的差異為約3至約5。
在一些實施例中，患者在投與步驟之後的CMAI語言激躁行為分數比患者在投與步驟之前的CMAI語言激躁行為分數低約4至約5，或低約3至約4，諸如低3.0至3.4。
在一些實施例中，個體在投與步驟之前具有以下中之一或多者： i)      CMAI總分等於表16中針對AVP 786-18所示的平均值±標準差(SD)； ii)     CMAI攻擊行為分數等於表16中針對AVP 786-18所示的平均值±標準差(SD)； iii)    CMAI身體非攻擊行為分數等於表16中針對AVP 786-18所示的平均值±標準差(SD)；或 iv)    CMAI語言激躁分數等於表16中針對AVP 786-18所示的平均值±標準差(SD)。
在一些更特定的實施例中，方法包含確定患者在投與步驟之前具有約10至約23的CMAI語言激躁行為分數，諸如至少19。
在一些更特定的實施例中，方法包含確定患者在投與步驟之前具有約49至約96的CMAI總分，諸如約72。
在一些更特定的實施例中，方法包含確定患者在投與步驟之前具有約10至約23的CMAI語言激躁行為分數，諸如至少19，且在投與步驟之後CMAI總分降低約11至約16。
在一些更特定的實施例中，方法包含確定患者在投與步驟之後的CMAI語言激躁行為分數與投與步驟之前的CMAI語言激躁行為分數相差約3至約4且視情況，患者在投與步驟之後的CMAI攻擊行為分數與投與步驟之前的CMAI攻擊行為分數相差不超過約7、約6、約5、約4、約3、約2或約1。
在一些更特定的實施例中，方法包含確定患者在投與步驟之後的CMAI語言激躁行為分數比投與步驟之前的CMAI語言激躁行為分數低約3至約4，且視情況，患者在投與步驟之後的CMAI攻擊行為分數比投與步驟之前的CMAI攻擊行為分數低至少約1、低約2、低約3、低約4、低約5、低約6或低約7。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI總分係在投與步驟之後的3週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI總分係在投與步驟之後的6週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI總分係在投與步驟之後的9週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI總分係在投與步驟之後的12週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI語言激躁行為分數係在投與步驟之後的3週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI語言激躁行為分數係在投與步驟之後的6週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI語言激躁行為分數係在投與步驟之後的9週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI語言激躁行為分數係在投與步驟之後的12週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI攻擊行為分數係在投與步驟之後的3週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI攻擊行為分數係在投與步驟之後的6週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI攻擊行為分數係在投與步驟之後的9週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI攻擊行為分數係在投與步驟之後的12週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後1週確定的CMAI語言激躁行為分數比投與步驟之前的CMAI語言激躁行為分數低約1至約2，諸如低約1，諸如低1.2。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後2週確定的CMAI語言激躁行為分數比投與步驟之前的CMAI語言激躁行為分數低約1至約3，諸如低約2，諸如低2.0。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後3週確定的CMAI語言激躁行為分數比投與步驟之前的CMAI語言激躁行為分數低約1至約4，諸如低約2至約3，諸如低2.5。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後6週確定的CMAI語言激躁行為分數比投與步驟之前的CMAI語言激躁行為分數低約2至約4，諸如低約3，諸如低3.0。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後9週確定的CMAI語言激躁行為分數比投與步驟之前的CMAI語言激躁行為分數低約2至約4，諸如低約3，諸如低3.2。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後12週確定的CMAI語言激躁行為分數比投與步驟之前的CMAI語言激躁行為分數低約2至約4，諸如低約3，諸如低3.4。
一種治療已診斷患有阿茲海默症之患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，其包含： (1) 在步驟(2)之前確定該患者的CMAI語言激躁行為分數； (2) 向該患者投與治療有效量之d6-DM及奎寧定硫酸鹽；以及 (3) 確定患者在投與步驟之前的CMAI語言激躁行為分數與患者在投與步驟之後的CMAI語言激躁行為分數之間的差異為約4至約6。
在一些實施例中，患者在投與步驟之後的CMAI語言激躁行為分數比患者在投與步驟之前的CMAI語言激躁行為分數低約4至約5，或低約5至約6，諸如低約5至約5.5，諸如低5.2。
在一些更特定的實施例中，方法包含確定患者在投與步驟之前具有約11至約23的CMAI語言激躁行為分數，諸如至少19。
在一些更特定的實施例中，方法包含確定患者在投與步驟之前具有約50至約92的CMAI總分，諸如約71。
在一些更特定的實施例中，方法包含確定患者在投與步驟之前具有約11至約23的CMAI語言激躁行為分數，諸如至少19，且在投與步驟之後CMAI總分降低約13至約22。
在一些更特定的實施例中，方法包含確定患者在投與步驟之後的CMAI語言激躁行為分數與投與步驟之前的CMAI語言激躁行為分數相差約4至約6且視情況，患者在投與步驟之後的CMAI攻擊行為分數與投與步驟之前的CMAI攻擊行為分數相差不超過約7、約6、約5、約4、約3、約2或約1。
在一些更特定的實施例中，方法包含確定患者在投與步驟之後的CMAI語言激躁行為分數比投與步驟之前的CMAI語言激躁行為分數低約4至約6，且視情況，患者在投與步驟之後的CMAI攻擊行為分數比投與步驟之前的CMAI攻擊行為分數低至少約1、低約2、低約3、低約4、低約5、低約6或低約7。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI總分係在投與步驟之後的3週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI總分係在投與步驟之後的6週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI總分係在投與步驟之後的9週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI總分係在投與步驟之後的12週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI語言激躁行為分數係在投與步驟之後的3週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI語言激躁行為分數係在投與步驟之後的6週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI語言激躁行為分數係在投與步驟之後的9週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI語言激躁行為分數係在投與步驟之後的12週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI攻擊行為分數係在投與步驟之後的3週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI攻擊行為分數係在投與步驟之後的6週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI攻擊行為分數係在投與步驟之後的9週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後的CMAI攻擊行為分數係在投與步驟之後的12週確定。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後1週確定的CMAI語言激躁行為分數比投與步驟之前的CMAI語言激躁行為分數低約1至約3，諸如低約2，諸如低1.8。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後2週確定的CMAI語言激躁行為分數比投與步驟之前的CMAI語言激躁行為分數低約2至約4，諸如低約3，諸如低2.7。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後3週確定的CMAI語言激躁行為分數比投與步驟之前的CMAI語言激躁行為分數低約2至約4，諸如低約3，諸如低2.7。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後6週確定的CMAI語言激躁行為分數比投與步驟之前的CMAI語言激躁行為分數低約2至約4，諸如低約3，諸如低3.4。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後9週確定的CMAI語言激躁行為分數比投與步驟之前的CMAI語言激躁行為分數低約3至約6，諸如低約4至約5，諸如低4.5。
在前述實施例之一些態樣中，投與步驟之後12週確定的CMAI語言激躁行為分數比投與步驟之前的CMAI語言激躁行為分數低約3至約7，諸如低約4至約6，諸如低約5，諸如低5.2。
在一些實施例中，本發明提供一種治療阿茲海默症患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，其包含向該患者投與治療有效量的氘化[d6]-右甲嗎喃氫溴酸鹽(d6-DM)及奎寧定硫酸鹽，其中該方法包含在該投與之前，確定該患者的CMAI總分及NPI-AA分數，其中在投與步驟之前，該患者經評估具有大於或等於33的柯亨-曼斯菲爾德激躁量表(CMAI)總分，諸如33至203，諸如45至120，諸如55至90，且該方法包含在投與步驟之後，確定該患者的CMAI總分。
在一些更特定的實施例中，患者在投與步驟之前之CMAI總分與患者在投與步驟之後之CMAI總分之間的差異為至少1，諸如1至150，諸如2至130，諸如3至110，諸如4至100，諸如5至90，諸如6至80，諸如7至70，諸如8至60，諸如9至50，諸如10至40。
在一些實施例中，本發明提供一種治療阿茲海默症患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，其包含向該患者投與治療有效量的氘化[d6]-右甲嗎喃氫溴酸鹽(d6-DM)及奎寧定硫酸鹽，其中該方法包含在該投與之前，確定該患者的CMAI總分及NPI-AA分數，其中該患者在投與步驟之前經評估具有大於或等於4的NPI-AA分數，且該方法包含在投與步驟之後，確定患者的CMAI總分。
在一些更特定的實施例中，患者在投與步驟之前之CMAI總分與患者在投與步驟之後之CMAI總分之間的差異為至少1，諸如1至150，諸如2至130，諸如3至110，諸如4至100，諸如5至90，諸如6至80，諸如7至70，諸如8至60，諸如9至50，諸如10至40。
在本文所揭示之方法的一些實施例中，該方法包含在投與步驟之前，確定患者的NPI總分。
在一些實施例中，本發明提供一種治療阿茲海默症患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，其包含向該患者投與治療有效量的氘化[d6]-右甲嗎喃氫溴酸鹽(d6-DM)及奎寧定硫酸鹽，其中該方法包含在該投與之前，確定該患者的CMAI總分及NPI總分，其中在投與步驟之前，該患者經評估具有大於或等於33的柯亨-曼斯菲爾德激躁量表(CMAI)總分，諸如33至203，諸如45至120，諸如55至90，且該方法包含在投與步驟之後，確定該患者的CMAI總分。
在一些更特定的實施例中，患者在投與步驟之前之CMAI總分與患者在投與步驟之後之CMAI總分之間的差異為至少1，諸如1至150，諸如2至130，諸如3至110，諸如4至100，諸如5至90，諸如6至80，諸如7至70，諸如8至60，諸如9至50，諸如10至40。
在一些實施例中，本發明提供一種治療阿茲海默症患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，其包含向該患者投與治療有效量的氘化[d6]-右甲嗎喃氫溴酸鹽(d6-DM)及奎寧定硫酸鹽，其中該方法包含在該投與之前，確定該患者的CMAI總分及NPI總分，其中該患者在投與步驟之前經評估具有大於或等於2的NPI總分，且該方法包含在投與步驟之後，確定患者的CMAI總分。
在一些更特定的實施例中，患者在投與步驟之前之CMAI總分與患者在投與步驟之後之CMAI總分之間的差異為至少1，諸如1至150，諸如2至130，諸如3至110，諸如4至100，諸如5至90，諸如6至80，諸如7至70，諸如8至60，諸如9至50，諸如10至40。
在本文所揭示之方法的一些實施例中，該方法包含在投與步驟之前，確定患者的NPI異常運動行為域分數。
在一些實施例中，投與步驟之前的NPI異常運動行為域分數等於或大於2。
在一些實施例中，本發明提供一種治療阿茲海默症患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，其包含向該患者投與治療有效量的氘化[d6]-右甲嗎喃氫溴酸鹽(d6-DM)及奎寧定硫酸鹽，其中該方法包含在該投與之前，確定該患者的CMAI總分及NPI異常運動行為域分數，其中在投與步驟之前，該患者經評估具有大於或等於33的柯亨-曼斯菲爾德激躁量表(CMAI)總分，諸如33至203，諸如45至120，諸如55至90，且該方法包含在投與步驟之後，確定該患者的CMAI總分。
在一些更特定的實施例中，患者在投與步驟之前之CMAI總分與患者在投與步驟之後之CMAI總分之間的差異為至少1，諸如1至150，諸如2至130，諸如3至110，諸如4至100，諸如5至90，諸如6至80，諸如7至70，諸如8至60，諸如9至50，諸如10至40。
在一些實施例中，本發明提供一種治療阿茲海默症患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，其包含向該患者投與治療有效量的氘化[d6]-右甲嗎喃氫溴酸鹽(d6-DM)及奎寧定硫酸鹽，其中該方法包含在該投與之前，確定該患者的CMAI總分及NPI異常運動行為域分數，其中該患者在投與步驟之前經評估具有大於或等於2的NPI異常運動行為域分數，且該方法包含在投與步驟之後，確定患者的CMAI總分。
在一些更特定的實施例中，患者在投與步驟之前之CMAI總分與患者在投與步驟之後之CMAI總分之間的差異為至少1，諸如1至150，諸如2至130，諸如3至110，諸如4至100，諸如5至90，諸如6至80，諸如7至70，諸如8至60，諸如9至50，諸如10至40。
在本文所揭示之方法的一些實施例中，該方法包含在投與步驟之前，確定患者的NPI應激性/不安定性域分數。
在一些實施例中，投與步驟之前的NPI應激性/不安定性域分數等於或大於2。
在一些實施例中，本發明提供一種治療阿茲海默症患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，其包含向該患者投與治療有效量的氘化[d6]-右甲嗎喃氫溴酸鹽(d6-DM)及奎寧定硫酸鹽，其中該方法包含在該投與之前，確定該患者的CMAI總分及NPI應激性/不安定性域分數，其中在投與步驟之前，該患者經評估具有大於或等於33的柯亨-曼斯菲爾德激躁量表(CMAI)總分，諸如33至203，諸如45至120，諸如55至90，且該方法包含在投與步驟之後，確定該患者的CMAI總分。
在一些更特定的實施例中，患者在投與步驟之前之CMAI總分與患者在投與步驟之後之CMAI總分之間的差異為至少1，諸如1至150，諸如2至130，諸如3至110，諸如4至100，諸如5至90，諸如6至80，諸如7至70，諸如8至60，諸如9至50，諸如10至40。
在一些實施例中，本發明提供一種治療阿茲海默症患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，其包含向該患者投與治療有效量的氘化[d6]-右甲嗎喃氫溴酸鹽(d6-DM)及奎寧定硫酸鹽，其中該方法包含在該投與之前，確定該患者的CMAI總分及NPI應激性/不安定性域分數，其中該患者在投與步驟之前經評估具有大於或等於2的NPI應激性/不安定性域分數，且該方法包含在投與步驟之後，確定患者的CMAI總分。
在一些更特定的實施例中，患者在投與步驟之前之CMAI總分與患者在投與步驟之後之CMAI總分之間的差異為至少1，諸如1至150，諸如2至130，諸如3至110，諸如4至100，諸如5至90，諸如6至80，諸如7至70，諸如8至60，諸如9至50，諸如10至40。
在一些實施例中，本文提供一種治療已診斷患有阿茲海默症之患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，其包含： 確定該患者處於如本文所定義的CMAI因素1激躁狀態； 向該患者投與治療有效量之d6-DM及奎寧定硫酸鹽；以及 確定該患者在投與步驟之後處於如本文所定義的CMAI因素1非激躁狀態。
在一些實施例中，本文提供一種治療已診斷患有阿茲海默症之患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，其包含： 確定該患者處於如本文所定義的CMAI因素2激躁狀態； 向該患者投與治療有效量之d6-DM及奎寧定硫酸鹽；以及 確定該患者在投與步驟之後處於如本文所定義的CMAI因素2非激躁狀態。
在一些實施例中，本文提供一種治療已診斷患有阿茲海默症之患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，其包含： 確定該患者處於如本文所定義的CMAI因素3激躁狀態； 向該患者投與治療有效量之d6-DM及奎寧定硫酸鹽；以及 確定該患者在投與步驟之後處於如本文所定義的CMAI因素3非激躁狀態。
在本文所揭示之方法的一些實施例中，該方法包含在投與步驟之前，確定患者的MMSE分數。
在一些實施例中，投與步驟之前的MMSE分數為4至30。
在一些實施例中，投與步驟之前的MMSE分數為8至24。
在一些實施例中，投與步驟之前的MMSE分數為6至26。
在一些實施例中，本發明提供一種治療已診斷患有阿茲海默症之患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，包含向該患者投與治療有效量的d6-DM及奎寧定硫酸鹽， 其中該患者在投與步驟之前已診斷具有4至28的MMSE分數。
在一些實施例中，本文提供一種治療已診斷患有阿茲海默症之患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，其包含： (1) 在步驟(2)之前確定該患者的CMAI總分； (2) 向該患者投與治療有效量之d6-DM及奎寧定硫酸鹽；以及 (3) 確定患者在投與步驟之前之CMAI總分與患者在投與步驟之後之CMAI總分之間的差異為約11至約16， 其中該患者在投與步驟之前已診斷具有4至28的MMSE分數。
在一些實施例中，投與步驟之後的CMAI總分比投與步驟之前的CMAI總分低約12至約15，諸如低約13至約15，諸如低14.3。
在一些實施例中，該患者在投與步驟之前已診斷具有6至26的MMSE分數。
在一些實施例中，該患者在投與步驟之前已診斷具有8至24的MMSE分數。
在一些實施例中，該患者在投與步驟之前已診斷具有10至22的MMSE分數。
在一些實施例中，該患者在投與步驟之前已診斷具有10至22的MMSE分數。
在本文所揭示之方法的一些實施例中，該方法包含在投與步驟之前，確定患者的CGIS-激躁分數。
在本文所揭示之方法的一些實施例中，患者在投與步驟之前的CGIS-激躁分數大於或等於2。
在本文所揭示之方法的一些實施例中，患者在投與步驟之前的CGIS-激躁分數大於或等於3。
在本文所揭示之方法的一些實施例中，患者在投與步驟之前的CGIS-激躁分數大於或等於4。
在一些實施例中，患者在投與步驟之後的CGIS-激躁分數比患者在投與步驟之前的CGIS-激躁分數低至少15%，諸如低至少50%。
在本文所揭示之方法的一些實施例中，該方法包含在投與步驟之後，確定患者的mADCS-CGIC-激躁分數。
在一些更特定的實施例中，投與步驟之後的mADCS-CGIC-激躁分數≤2。
在一些更特定的實施例中，投與步驟之後的mADCS-CGIC-激躁分數≤3。
在一些更特定的實施例中，投與步驟之後的mADCS-CGIC-激躁分數≤4。
在本文所揭示之方法的一些實施例中，該方法包含在投與步驟之前，確定患者的PGIC分數。
在一些更特定的實施例中，投與步驟之後的PGIC分數≤2。
在一些更特定的實施例中，投與步驟之後的PGIC分數≤3。
在一些更特定的實施例中，投與步驟之後的PGIC分數≤4。
在本文所揭示之方法的一些實施例中，患者在投與步驟之前已用或正用除氯氮平(clozapine)之外的非典型抗精神病藥物治療。
在本文所揭示之方法的一些實施例中，患者在投與步驟之前，已用或正用除奈法唑酮(nefazodone)之外的抗抑鬱劑、三環抗抑鬱劑或單胺氧化酶抑制劑(MAOI)治療。
在本文所揭示之方法的一些實施例中，患者在投與步驟之前已用或正用美金剛胺治療。
在本文所揭示之方法的一些實施例中，患者在投與步驟之前，已用或正用乙醯膽鹼酯酶抑制劑(諸如多奈哌齊(donepezil))治療。
在本文所揭示之方法的一些實施例中，在投與步驟之前，患者已用或正用乙醯膽鹼酯酶抑制劑(諸如多奈哌齊)治療，且患者尚未用及未正用美金剛胺治療。
在本文所揭示之方法的一些實施例中，在投與步驟之前，患者已用或正用乙醯膽鹼酯酶抑制劑(諸如多奈哌齊)治療，且患者尚未用及未正用美金剛胺治療。
在本文所揭示之方法的一些實施例中，在投與步驟之前，患者已用或正用乙醯膽鹼酯酶抑制劑(諸如多奈哌齊)治療，且患者尚未用及未正用美金剛胺治療。
在本文所揭示之方法的一些實施例中，在投與步驟之前，患者已用或正用乙醯膽鹼酯酶抑制劑(諸如多奈哌齊)治療，且患者尚未用及未正用美金剛胺治療。
在一些實施例中，本發明提供一種治療已診斷患有阿茲海默症之患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，其包含向該患者投與治療有效量的d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中在投與步驟之前，該患者經評估具有大於或等於33的柯亨-曼斯菲爾德激躁量表(CMAI)總分，諸如33至203，諸如45至120，諸如55至90，其中該患者未正用一或多種單胺氧化酶抑制劑(MAOI)治療。
在一些實施例中，本發明提供一種治療已診斷患有阿茲海默症之患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，其包含向該患者投與治療有效量的d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中在投與步驟之前，該患者經評估具有大於或等於33的柯亨-曼斯菲爾德激躁量表(CMAI)總分，諸如33至203，諸如45至120，諸如55至90，其中該患者未正用氯氮平治療。
在一些實施例中，本發明提供一種治療已診斷患有阿茲海默症之患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，其包含向該患者投與治療有效量的d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中在投與步驟之前，該患者經評估具有大於或等於33的柯亨-曼斯菲爾德激躁量表(CMAI)總分，諸如33至203，諸如45至120，諸如55至90，其中該患者未正用如下藥劑治療： (a)     提高奎寧定硫酸鹽含量； (b)    由CYP2D6代謝； (c)     與奎寧定硫酸鹽有關； (d)    當與d6-DM共投與時產生血清素症候群； (e)     降低d6-DM及奎寧定硫酸鹽的血漿含量； (f)     為氯氮平， (g)     為典型抗精神病藥， (h)    為奈法唑酮； (i)     為三環抗抑鬱劑； (j)     為單胺氧化酶抑制劑(MAOI)； (k)    為苯并二氮呯， (l)     為典型抗精神病藥；或 (m)    選自由以下組成之群：阿托西汀(atomoxetine)、卡馬西平(carbamazepine)、磷苯妥英(fosphenytoin)、戊巴比妥(pentobarbital)、苯巴比妥(phenobarbital)、苯妥英(phenytoin)及普里米酮(primidone)。
在一些實施例中，本發明提供一種治療已診斷患有阿茲海默症之患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，包含向該患者投與治療有效量的d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中該患者不具有自殺風險。在一些實施例中，根據以下中之一或多者確定自殺風險： (a)     處方醫生之判斷； (b)    患者在哥倫比亞自殺嚴重程度評級量表(C-SSRS自殺想法項目4 (有某種行為意圖的主動自殺想法，無特定計劃))中回答是且患者的最近一次符合此C-SSRS項目4之發作在六個月內發生； (c)     患者在C-SSRS自殺行為第5項(有特定計劃及意圖的主動自殺想法)中回答是且患者最近一次符合此C-SSRS第5項之發作在六個月內發生；或 (d)    患者在5個C-SSRS自殺行為項(主動嘗試、間斷性嘗試、失敗的嘗試、準備動作或行為)中之任一者中回答是且患者最近一次符合此等C-SSRS項中之任一者之發作在治療之前的兩年內發生。
在一些實施例中，本發明提供一種治療已診斷患有阿茲海默症之患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，包含向該患者投與治療有效量的d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中該患者不具有以下中之任一者或多者的心血管病史： (a)     心臟傳導完全阻滯、心室性心動過速、如中心閱讀者所評價存在臨床上顯著的心室性早期收縮(PVC)、QTc延長或多形性心室心動過速之病史或證據； (b)    基於中心評審，使用弗里德里恰氏公式(Fridericia's formula)之QTc (QTcF)對於男性而言大於450 msec及對於女性而言大於470 msec，除非歸因於心室起搏； (c)     先天性QT間期延長症候群之家族病史；或 (d)    臨床上顯著的暈厥、立位低血壓或體位性心動過速之病史或存在臨床上顯著的暈厥、立位低血壓或體位性心動過速。
在一些實施例中，本文提供一種治療已診斷患有阿茲海默症之患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，其包含向該患者投與治療有效量的d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中該患者不為QTcF間期＞450 msec的男性患者或QTcF間期＞470 msec的女性患者。
在一些實施例中，本文提供一種治療已診斷患有阿茲海默症之患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，其包含向該患者投與治療有效量的d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中該患者不為QTcF間期＞450 msec (不歸因於心室起搏)的男性患者，或QTcF間期＞470 msec (不歸因於心室起搏)的女性患者。
在一些實施例中，本文提供一種治療已診斷患有阿茲海默症之患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，其包含： 確定該患者不為QTcF間期＞450 msec的男性患者或QTcF間期＞470 msec的女性患者；以及 向該患者投與治療有效量之d6-DM及奎寧定硫酸鹽。
在一些實施例中，本文提供一種治療已診斷患有阿茲海默症之患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，其包含： 確定該患者不為QTcF間期＞450 msec (不歸因於心室起搏)的男性患者，或QTcF間期＞470 msec (不歸因於心室起搏)的女性患者；以及 向該患者投與治療有效量之d6-DM及奎寧定硫酸鹽。
在一些實施例中，本發明提供一種治療已診斷患有阿茲海默症之患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，包含向該患者投與治療有效量的d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中該患者未患帕金森氏病。
在一些實施例中，本發明提供一種治療已診斷患有阿茲海默症之患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，其包含向該患者投與治療有效量的d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中該方法包含在該投與之前，確定該患者的柯亨-曼斯菲爾德激躁量表(CMAI)總分，其中在投與步驟之前，該患者已用或正用以下治療： a) 除氯氮平之外的非典型抗精神病藥物； b) 除奈法唑酮之外的抗抑鬱劑、三環抗抑鬱劑，或單胺氧化酶抑制劑(MAOI)； c) 美金剛胺； d) 乙醯膽鹼酯酶抑制劑，諸如多奈哌齊；或 e) 前述一或多者之組合。
在一些實施例中，本發明提供一種治療已診斷患有阿茲海默症之患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，其包含向該患者投與治療有效量的d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中在投與步驟之前，該患者經評估具有大於或等於33的柯亨-曼斯菲爾德激躁量表(CMAI)總分，諸如33至203，諸如45至120，諸如55至90，其中在投與步驟之前，該患者已用或正用以下治療： a) 除氯氮平之外的非典型抗精神病藥物； b) 除奈法唑酮之外的抗抑鬱劑、三環抗抑鬱劑，或單胺氧化酶抑制劑(MAOI)； c) 美金剛胺； d) 乙醯膽鹼酯酶抑制劑，諸如多奈哌齊；或 e) 前述一或多者之組合。
在一些實施例中，本發明提供一種治療阿茲海默症患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，其包含向該患者投與治療有效量的d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中該方法包含在該投與之前，確定該患者的柯亨-曼斯菲爾德激躁量表(CMAI)總分，其中在投與步驟之前，該患者已用或正用以下治療： a) 除氯氮平之外的非典型抗精神病藥物； b) 除奈法唑酮之外的抗抑鬱劑、三環抗抑鬱劑，或單胺氧化酶抑制劑(MAOI)； c) 美金剛胺； d) 乙醯膽鹼酯酶抑制劑，諸如多奈哌齊；或 e) 前述一或多者之組合。
在一些實施例中，本發明提供一種治療阿茲海默症患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，其包含向該患者投與治療有效量的d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中在投與步驟之前，該患者經評估具有大於或等於33的柯亨-曼斯菲爾德激躁量表(CMAI)總分，諸如33至203，諸如45至120，諸如55至90，其中在投與步驟之前，該患者已用或正用以下治療： a) 除氯氮平之外的非典型抗精神病藥物； b) 除奈法唑酮之外的抗抑鬱劑、三環抗抑鬱劑，或單胺氧化酶抑制劑(MAOI)； c) 美金剛胺； d) 乙醯膽鹼酯酶抑制劑，諸如多奈哌齊；或 e) 前述一或多者之組合。
在一些實施例中，本發明提供治療個體之與阿茲海默症相關之攻擊性激躁的方法，包含向該個體投與治療有效量的氘化[d6]-右甲嗎喃或其鹽，及奎寧定或其鹽。在一些實施例中，本文提供治療個體之與阿茲海默症相關之攻擊性激躁的方法，其包含向該個體投與治療有效量的氘化[d6]-右甲嗎喃氫溴酸鹽(d6-DM)及奎寧定硫酸鹽，其中在投與步驟之前，患者已用或正用以下治療： a) 除氯氮平之外的非典型抗精神病藥物； b) 除奈法唑酮之外的抗抑鬱劑、三環抗抑鬱劑，或單胺氧化酶抑制劑(MAOI)； c) 美金剛胺； d) 乙醯膽鹼酯酶抑制劑，諸如多奈哌齊；或 e) 前述一或多者之組合。
在一些實施例中，本發明提供治療個體之與阿茲海默症相關之攻擊性激躁的方法，包含向該個體投與治療有效量之包含氘化[d6]-右甲嗎喃或其鹽及奎寧定或其鹽的組合物。在一些實施例中，本文提供治療個體之與阿茲海默症相關之攻擊性激躁的方法，其包含向該個體投與治療有效量的包含氘化[d6]-右甲嗎喃氫溴酸鹽(d6-DM)及奎寧定硫酸鹽之組合物，其中在投與步驟之前，患者已用或正用以下治療： a) 除氯氮平之外的非典型抗精神病藥物； b) 除奈法唑酮之外的抗抑鬱劑、三環抗抑鬱劑，或單胺氧化酶抑制劑(MAOI)； c) 美金剛胺； d) 乙醯膽鹼酯酶抑制劑，諸如多奈哌齊；或 e) 前述一或多者之組合。
在一些實施例中，本發明提供一種治療已診斷患有阿茲海默症之患者之與阿茲海默症相關之攻擊性激躁的方法，包含向該患者投與治療有效量的d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中在投與步驟之前，患者已用或正用以下治療： a) 除氯氮平之外的非典型抗精神病藥物； b) 除奈法唑酮之外的抗抑鬱劑、三環抗抑鬱劑，或單胺氧化酶抑制劑(MAOI)； c) 美金剛胺； d) 乙醯膽鹼酯酶抑制劑，諸如多奈哌齊；或 e) 前述一或多者之組合。
在一些實施例中，本發明提供一種治療阿茲海默症患者之與阿茲海默症相關之攻擊性激躁的方法，包含向該患者投與治療有效量的d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中在投與步驟之前，該患者已用或正用以下治療： a) 除氯氮平之外的非典型抗精神病藥物； b) 除奈法唑酮之外的抗抑鬱劑、三環抗抑鬱劑，或單胺氧化酶抑制劑(MAOI)； c) 美金剛胺； d) 乙醯膽鹼酯酶抑制劑，諸如多奈哌齊；或 e) 前述一或多者之組合。
在一些實施例中，本發明提供一種治療已診斷患有阿茲海默症之患者之與阿茲海默症相關之攻擊性激躁的方法，其包含向該患者投與治療有效量的d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中該方法包含在該投與之前，確定該患者的CMAI攻擊行為分數，其中在投與步驟之前，該患者已用或正用以下治療： a) 除氯氮平之外的非典型抗精神病藥物； b) 除奈法唑酮之外的抗抑鬱劑、三環抗抑鬱劑，或單胺氧化酶抑制劑(MAOI)； c) 美金剛胺； d) 乙醯膽鹼酯酶抑制劑，諸如多奈哌齊；或 e) 前述一或多者之組合。
在一些實施例中，本發明提供一種治療已診斷患有阿茲海默症之患者之與阿茲海默症相關之攻擊性激躁的方法，其包含向該患者投與治療有效量的d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中該方法包含在該投與之前，確定該患者的CMAI總分，其中在投與步驟之前，該患者已用或正用以下治療： a) 除氯氮平之外的非典型抗精神病藥物； b) 除奈法唑酮之外的抗抑鬱劑、三環抗抑鬱劑，或單胺氧化酶抑制劑(MAOI)； c) 美金剛胺； d) 乙醯膽鹼酯酶抑制劑，諸如多奈哌齊；或 e) 前述一或多者之組合。
在一些實施例中，本發明提供一種治療阿茲海默症患者之與阿茲海默症相關之攻擊性激躁的方法，其包含向該患者投與治療有效量的d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中該方法包含在該投與之前，確定該患者的CMAI總分，其中在投與步驟之前，該患者已用或正用以下治療： a) 除氯氮平之外的非典型抗精神病藥物； b) 除奈法唑酮之外的抗抑鬱劑、三環抗抑鬱劑，或單胺氧化酶抑制劑(MAOI)； c) 美金剛胺； d) 乙醯膽鹼酯酶抑制劑，諸如多奈哌齊；或 e) 前述一或多者之組合。
在一些實施例中，本發明提供一種治療已診斷患有阿茲海默症之患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，其包含向該患者投與治療有效量的d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中該方法包含在該投與之前，確定該患者的CMAI攻擊行為分數，其中在投與步驟之前，該患者已用或正用以下治療： a) 除氯氮平之外的非典型抗精神病藥物； b) 除奈法唑酮之外的抗抑鬱劑、三環抗抑鬱劑，或單胺氧化酶抑制劑(MAOI)； c) 美金剛胺； d) 乙醯膽鹼酯酶抑制劑，諸如多奈哌齊；或 e) 前述一或多者之組合。
在一些實施例中，本發明提供治療個體之與阿茲海默症相關之身體非攻擊性激躁的方法，包含向該個體投與治療有效量的氘化[d6]-右甲嗎喃或其鹽，及奎寧定或其鹽。在一些實施例中，本文提供治療個體之與阿茲海默症相關之身體非攻擊性激躁的方法，其包含向該個體投與治療有效量的氘化[d6]-右甲嗎喃氫溴酸鹽(d6-DM)及奎寧定硫酸鹽，其中在投與步驟之前，患者已用或正用以下治療： a) 除氯氮平之外的非典型抗精神病藥物； b) 除奈法唑酮之外的抗抑鬱劑、三環抗抑鬱劑，或單胺氧化酶抑制劑(MAOI)； c) 美金剛胺； d) 乙醯膽鹼酯酶抑制劑，諸如多奈哌齊；或 e) 前述一或多者之組合。
在一些實施例中，本發明提供治療個體之與阿茲海默症相關之身體非攻擊性激躁的方法，包含向該個體投與治療有效量之包含氘化[d6]-右甲嗎喃或其鹽及奎寧定或其鹽的組合物。在一些實施例中，本文提供治療個體之與阿茲海默症相關之身體非攻擊性激躁的方法，其包含向該個體投與治療有效量的包含氘化[d6]-右甲嗎喃氫溴酸鹽(d6-DM)及奎寧定硫酸鹽之組合物，其中在投與步驟之前，患者已用或正用以下治療： a) 除氯氮平之外的非典型抗精神病藥物； b) 除奈法唑酮之外的抗抑鬱劑、三環抗抑鬱劑，或單胺氧化酶抑制劑(MAOI)； c) 美金剛胺； d) 乙醯膽鹼酯酶抑制劑，諸如多奈哌齊；或 e) 前述一或多者之組合。
在一些實施例中，本發明提供一種治療已診斷患有阿茲海默症之患者之與阿茲海默症相關之身體非攻擊性激躁的方法，包含向該患者投與治療有效量的d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中在投與步驟之前，患者已用或正用以下治療： a) 除氯氮平之外的非典型抗精神病藥物； b) 除奈法唑酮之外的抗抑鬱劑、三環抗抑鬱劑，或單胺氧化酶抑制劑(MAOI)； c) 美金剛胺； d) 乙醯膽鹼酯酶抑制劑，諸如多奈哌齊；或 e) 前述一或多者之組合。
在一些實施例中，本發明提供一種治療阿茲海默症患者之與阿茲海默症相關之身體非攻擊性激躁的方法，包含向該患者投與治療有效量的d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中在投與步驟之前，該患者已用或正用以下治療： a) 除氯氮平之外的非典型抗精神病藥物； b) 除奈法唑酮之外的抗抑鬱劑、三環抗抑鬱劑，或單胺氧化酶抑制劑(MAOI)； c) 美金剛胺； d) 乙醯膽鹼酯酶抑制劑，諸如多奈哌齊；或 e) 前述一或多者之組合。
在一些實施例中，本發明提供一種治療已診斷患有阿茲海默症之患者之與阿茲海默症相關之身體非攻擊性激躁的方法，其包含向該患者投與治療有效量的d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中該方法包含在該投與之前，確定該患者的CMAI身體非攻擊行為分數，其中在投與步驟之前，該患者已用或正用以下治療： a) 除氯氮平之外的非典型抗精神病藥物； b) 除奈法唑酮之外的抗抑鬱劑、三環抗抑鬱劑，或單胺氧化酶抑制劑(MAOI)； c) 美金剛胺； d) 乙醯膽鹼酯酶抑制劑，諸如多奈哌齊；或 e) 前述一或多者之組合。
在一些實施例中，本發明提供一種治療已診斷患有阿茲海默症之患者之與阿茲海默症相關之身體非攻擊性激躁的方法，其包含向該患者投與治療有效量的d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中該方法包含在該投與之前，確定該患者的CMAI總分，其中在投與步驟之前，該患者已用或正用以下治療： a) 除氯氮平之外的非典型抗精神病藥物； b) 除奈法唑酮之外的抗抑鬱劑、三環抗抑鬱劑，或單胺氧化酶抑制劑(MAOI)； c) 美金剛胺； d) 乙醯膽鹼酯酶抑制劑，諸如多奈哌齊；或 e) 前述一或多者之組合。
在一些實施例中，本發明提供一種治療阿茲海默症患者之與阿茲海默症相關之身體非攻擊性激躁的方法，其包含向該患者投與治療有效量的d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中該方法包含在該投與之前，確定該患者的CMAI總分，其中在投與步驟之前，該患者已用或正用以下治療： a) 除氯氮平之外的非典型抗精神病藥物； b) 除奈法唑酮之外的抗抑鬱劑、三環抗抑鬱劑，或單胺氧化酶抑制劑(MAOI)； c) 美金剛胺； d) 乙醯膽鹼酯酶抑制劑，諸如多奈哌齊；或 e) 前述一或多者之組合。
在一些實施例中，本發明提供一種治療已診斷患有阿茲海默症之患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，其包含向該患者投與治療有效量的d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中該方法包含在該投與之前，確定該患者的CMAI身體非攻擊行為分數，其中在投與步驟之前，該患者已用或正用以下治療： a) 除氯氮平之外的非典型抗精神病藥物； b) 除奈法唑酮之外的抗抑鬱劑、三環抗抑鬱劑，或單胺氧化酶抑制劑(MAOI)； c) 美金剛胺； d) 乙醯膽鹼酯酶抑制劑，諸如多奈哌齊；或 e) 前述一或多者之組合。
在一些實施例中，本發明提供治療個體之與阿茲海默症相關之語言激躁的方法，包含向該個體投與治療有效量的氘化[d6]-右甲嗎喃或其鹽，及奎寧定或其鹽。在一些實施例中，本文提供治療個體之與阿茲海默症相關之語言激躁的方法，其包含向該個體投與治療有效量的氘化[d6]-右甲嗎喃氫溴酸鹽(d6-DM)及奎寧定硫酸鹽，其中在投與步驟之前，患者已用或正用以下治療： a) 除氯氮平之外的非典型抗精神病藥物； b) 除奈法唑酮之外的抗抑鬱劑、三環抗抑鬱劑，或單胺氧化酶抑制劑(MAOI)； c) 美金剛胺； d) 乙醯膽鹼酯酶抑制劑，諸如多奈哌齊；或 e) 前述一或多者之組合。
在一些實施例中，本發明提供治療個體之與阿茲海默症相關之語言激躁的方法，包含向該個體投與治療有效量之包含氘化[d6]-右甲嗎喃或其鹽及奎寧定或其鹽的組合物。在一些實施例中，本文提供治療個體之與阿茲海默症相關之語言激躁的方法，其包含向該個體投與治療有效量的包含氘化[d6]-右甲嗎喃氫溴酸鹽(d6-DM)及奎寧定硫酸鹽之組合物，其中在投與步驟之前，患者已用或正用以下治療： a) 除氯氮平之外的非典型抗精神病藥物； b) 除奈法唑酮之外的抗抑鬱劑、三環抗抑鬱劑，或單胺氧化酶抑制劑(MAOI)； c) 美金剛胺； d) 乙醯膽鹼酯酶抑制劑，諸如多奈哌齊；或 e) 前述一或多者之組合。
在一些實施例中，本發明提供一種治療已診斷患有阿茲海默症之患者之與阿茲海默症相關之語言激躁的方法，包含向該患者投與治療有效量的d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中在投與步驟之前，患者已用或正用以下治療： a) 除氯氮平之外的非典型抗精神病藥物； b) 除奈法唑酮之外的抗抑鬱劑、三環抗抑鬱劑，或單胺氧化酶抑制劑(MAOI)； c) 美金剛胺； d) 乙醯膽鹼酯酶抑制劑，諸如多奈哌齊；或 e) 前述一或多者之組合。
在一些實施例中，本發明提供一種治療阿茲海默症患者之與阿茲海默症相關之語言激躁的方法，包含向該患者投與治療有效量的d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中在投與步驟之前，該患者已用或正用以下治療： a) 除氯氮平之外的非典型抗精神病藥物； b) 除奈法唑酮之外的抗抑鬱劑、三環抗抑鬱劑，或單胺氧化酶抑制劑(MAOI)； c) 美金剛胺； d) 乙醯膽鹼酯酶抑制劑，諸如多奈哌齊；或 e) 前述一或多者之組合。
在一些實施例中，本發明提供一種治療已診斷患有阿茲海默症之患者之與阿茲海默症相關之語言激躁的方法，其包含向該患者投與治療有效量的d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中該方法包含在該投與之前，確定該患者的CMAI語言激躁行為分數，其中在投與步驟之前，該患者已用或正用以下治療： a) 除氯氮平之外的非典型抗精神病藥物； b) 除奈法唑酮之外的抗抑鬱劑、三環抗抑鬱劑，或單胺氧化酶抑制劑(MAOI)； c) 美金剛胺； d) 乙醯膽鹼酯酶抑制劑，諸如多奈哌齊；或 e) 前述一或多者之組合。
在一些實施例中，本發明提供一種治療已診斷患有阿茲海默症之患者之與阿茲海默症相關之語言激躁的方法，其包含向該患者投與治療有效量的d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中該方法包含在該投與之前，確定該患者的CMAI總分，其中在投與步驟之前，該患者已用或正用以下治療： a) 除氯氮平之外的非典型抗精神病藥物； b) 除奈法唑酮之外的抗抑鬱劑、三環抗抑鬱劑，或單胺氧化酶抑制劑(MAOI)； c) 美金剛胺； d) 乙醯膽鹼酯酶抑制劑，諸如多奈哌齊；或 e) 前述一或多者之組合。
在一些實施例中，本發明提供一種治療阿茲海默症患者之與阿茲海默症相關之語言激躁的方法，其包含向該患者投與治療有效量的d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中該方法包含在該投與之前，確定該患者的CMAI總分，其中在投與步驟之前，該患者已用或正用以下治療： a) 除氯氮平之外的非典型抗精神病藥物； b) 除奈法唑酮之外的抗抑鬱劑、三環抗抑鬱劑，或單胺氧化酶抑制劑(MAOI)； c) 美金剛胺； d) 乙醯膽鹼酯酶抑制劑，諸如多奈哌齊；或 e) 前述一或多者之組合。
在一些實施例中，本發明提供一種治療已診斷患有阿茲海默症之患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，其包含向該患者投與治療有效量的d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中該方法包含在該投與之前，確定該患者的CMAI語言激躁行為分數，其中在投與步驟之前，該患者已用或正用以下治療： a) 除氯氮平之外的非典型抗精神病藥物； b) 除奈法唑酮之外的抗抑鬱劑、三環抗抑鬱劑，或單胺氧化酶抑制劑(MAOI)； c) 美金剛胺； d) 乙醯膽鹼酯酶抑制劑，諸如多奈哌齊；或 e) 前述一或多者之組合。
在一些實施例中，本發明提供一種治療已診斷阿茲海默症患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，其包含向該患者投與治療有效量的d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中該方法包含在該投與之前，確定該患者的CMAI攻擊行為分數，其中在投與步驟之前，該患者已用或正用以下治療： a) 除氯氮平之外的非典型抗精神病藥物； b) 除奈法唑酮之外的抗抑鬱劑、三環抗抑鬱劑，或單胺氧化酶抑制劑(MAOI)； c) 美金剛胺； d) 乙醯膽鹼酯酶抑制劑，諸如多奈哌齊；或 e) 前述一或多者之組合。
在一些實施例中，本發明提供一種治療已診斷患有阿茲海默症之患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，其包含向該患者投與治療有效量的d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中在投與步驟之前，該患者已經評估具有大於或等於15的CMAI攻擊行為分數，諸如15至84，諸如15至70，諸如15至55，諸如15至40，諸如15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39或40，其中在投與步驟之前，患者已用或正用以下治療： a) 除氯氮平之外的非典型抗精神病藥物； b) 除奈法唑酮之外的抗抑鬱劑、三環抗抑鬱劑，或單胺氧化酶抑制劑(MAOI)； c) 美金剛胺； d) 乙醯膽鹼酯酶抑制劑，諸如多奈哌齊；或 e) 前述一或多者之組合。
在一些實施例中，本發明提供一種治療阿茲海默症患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，其包含向該患者投與治療有效量的d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中在投與步驟之前，該患者經評估具有大於或等於15的CMAI攻擊行為分數，諸如15至84，諸如15至70，諸如15至55，諸如15至40，諸如15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39或40，其中在投與步驟之前，該患者已用或正用治療： a) 除氯氮平之外的非典型抗精神病藥物； b) 除奈法唑酮之外的抗抑鬱劑、三環抗抑鬱劑，或單胺氧化酶抑制劑(MAOI)； c) 美金剛胺； d) 乙醯膽鹼酯酶抑制劑，諸如多奈哌齊；或 e) 前述一或多者之組合。
在一些更特定的實施例中，該方法包含在投與步驟之前，確定患者之以下CMAI攻擊行為項中之至少一者的分數： 1) 碰撞(包括自己)； 2) 蹬踢； 3) 對人強取豪奪； 4) 推擠； 5) 擲物； 6) 咬人； 7) 抓撓； 8) 隨地吐痰； 9) 傷害自己或他人； 10) 撕物或毀壞財產； 11) 尖叫；或 12) 咒駡或語言攻擊。
在一些更特定的實施例中，患者已針對上文中CMAI攻擊行為項1)至12)中的至少一者評估為2分或更大。
在一些實施例中，本發明提供一種治療阿茲海默症患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，其包含向該患者投與治療有效量的d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中該方法包含在該投與之前，確定該患者的CMAI身體非攻擊行為分數，其中在投與步驟之前，該患者已用或正用以下治療： a) 除氯氮平之外的非典型抗精神病藥物； b) 除奈法唑酮之外的抗抑鬱劑、三環抗抑鬱劑，或單胺氧化酶抑制劑(MAOI)； c) 美金剛胺； d) 乙醯膽鹼酯酶抑制劑，諸如多奈哌齊；或 e) 前述一或多者之組合。
在一些實施例中，本發明提供一種治療已診斷患有阿茲海默症之患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，其包含向該患者投與治療有效量的d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中在投與步驟之前，該患者經評估具有大於或等於10的CMAI身體非攻擊行為分數，諸如10至42，諸如10至35，諸如10至30，諸如10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30，其中在投與步驟之前，患者已用或正用以下治療： a) 除氯氮平之外的非典型抗精神病藥物； b) 除奈法唑酮之外的抗抑鬱劑、三環抗抑鬱劑，或單胺氧化酶抑制劑(MAOI)； c) 美金剛胺； d) 乙醯膽鹼酯酶抑制劑，諸如多奈哌齊；或 e) 前述一或多者之組合。
在一些實施例中，本發明提供一種治療阿茲海默症患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，包含向該患者投與治療有效量的d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中該患者經評估具有大於或等於10的CMAI身體非攻擊行為分數，諸如10至42，諸如10至35，諸如10至30，諸如10、11、12、13、14、15、16、17、18、19 20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30，其中在投與步驟之前，該患者已用或正用以下治療： a) 除氯氮平之外的非典型抗精神病藥物； b) 除奈法唑酮之外的抗抑鬱劑、三環抗抑鬱劑，或單胺氧化酶抑制劑(MAOI)； c) 美金剛胺； d) 乙醯膽鹼酯酶抑制劑，諸如多奈哌齊；或 e) 前述一或多者之組合。
在一些更特定的實施例中，該方法包含在投與步驟之前，確定患者之以下CMAI身體非攻擊行為項中之至少一者的分數(根據本文中在別處所述之依據CMAI手冊評估CMAI總分的方法來評估，但其中至少一種CMAI身體非攻擊行為項之基於發生頻率的分數僅需根據此等實施例之方法確定)： 1) 踱步及/或無目的徘徊 2) 試圖去不同地方； 3) 全身不安； 4) 不適當的穿衣或脫衣； 5) 不適當地處置事物； 或 6) 表現重複習性。
在一些更特定的實施例中，患者已針對上文中CMAI身體非攻擊行為項1)至6)中的至少一者評估為2分或更大。
在一些實施例中，本發明提供一種治療阿茲海默症患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，其包含向該患者投與治療有效量的d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中該方法包含在該投與之前，確定該患者的CMAI語言激躁行為分數，其中在投與步驟之前，該患者已用或正用以下治療： a) 除氯氮平之外的非典型抗精神病藥物； b) 除奈法唑酮之外的抗抑鬱劑、三環抗抑鬱劑，或單胺氧化酶抑制劑(MAOI)； c) 美金剛胺； d) 乙醯膽鹼酯酶抑制劑，諸如多奈哌齊；或 e) 前述一或多者之組合。
在一些實施例中，本發明提供一種治療已診斷患有阿茲海默症之患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，其包含向該患者投與治療有效量的d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中在投與步驟之前，該患者經評估具有大於或等於8的CMAI語言激躁行為分數，諸如8至28，諸如12至25，諸如12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25，其中在投與步驟之前，患者已用或正用以下治療： a) 除氯氮平之外的非典型抗精神病藥物； b) 除奈法唑酮之外的抗抑鬱劑、三環抗抑鬱劑，或單胺氧化酶抑制劑(MAOI)； c) 美金剛胺； d) 乙醯膽鹼酯酶抑制劑，諸如多奈哌齊；或 e) 前述一或多者之組合。
在一些實施例中，本發明提供一種治療阿茲海默症患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中該患者經評估具有大於或等於8的CMAI語言激躁行為分數，諸如8至28，諸如12至25，諸如12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25，其中在投與步驟之前，患者已用或正用以下治療： a) 除氯氮平之外的非典型抗精神病藥物； b) 除奈法唑酮之外的抗抑鬱劑、三環抗抑鬱劑，或單胺氧化酶抑制劑(MAOI)； c) 美金剛胺； d) 乙醯膽鹼酯酶抑制劑，諸如多奈哌齊；或 e) 前述一或多者之組合。
在一些更特定的實施例中，該方法包含在投與步驟之前，確定患者之以下CMAI語言激躁行為項中之至少一者的分數(根據本文中在別處所述之依據CMAI手冊評估CMAI總分的方法來評估，但其中至少一種CMAI語言激躁行為項之基於發生頻率的分數僅需根據此等實施例之方法確定)： 1) 抱怨； 2) 持續地無端要求關注及/或幫助； 3) 重複語句或問題；或 4) 消極主義。
在一些更特定的實施例中，患者已針對上文中CMAI語言激躁行為項1)至4)中的至少一者評估為2分或更大。
在本文所揭示之方法的一些實施例中，該方法包含在該投與步驟之後，確定該患者的CMAI總分。
在一些實施例中，患者在投與步驟之前之CMAI總分與患者在投與步驟之後之CMAI總分之間的差異為至少1，諸如1至203，諸如2至130，諸如3至110，諸如4至100，諸如5至90，諸如6至80，諸如7至70，諸如8至60，諸如9至50，諸如10至40。
在一些實施例中，本發明提供一種治療已診斷患有阿茲海默症之患者之與阿茲海默症相關之攻擊性激躁的方法，其包含向該患者投與治療有效量的d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中該方法包含在該投與之前，確定該患者的NPI-AA分數，其中在投與步驟之前，該患者已用或正用以下治療： a) 除氯氮平之外的非典型抗精神病藥物； b) 除奈法唑酮之外的抗抑鬱劑、三環抗抑鬱劑，或單胺氧化酶抑制劑(MAOI)； c) 美金剛胺； d) 乙醯膽鹼酯酶抑制劑，諸如多奈哌齊；或 e) 前述一或多者之組合。
在一些實施例中，本發明提供一種治療已診斷患有阿茲海默症之患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，其包含向該患者投與治療有效量的d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中該方法包含在該投與之前，確定該患者的NPI-AA分數，其中在投與步驟之前，該患者已用或正用以下治療： a) 除氯氮平之外的非典型抗精神病藥物； b) 除奈法唑酮之外的抗抑鬱劑、三環抗抑鬱劑，或單胺氧化酶抑制劑(MAOI)； c) 美金剛胺； d) 乙醯膽鹼酯酶抑制劑，諸如多奈哌齊；或 e) 前述一或多者之組合。
在一些實施例中，本發明提供一種治療阿茲海默症患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，其包含向該患者投與治療有效量的d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中該方法包含在該投與之前，確定該患者的NPI-AA分數，其中在投與步驟之前，該患者已用或正用以下治療： a) 除氯氮平之外的非典型抗精神病藥物； b) 除奈法唑酮之外的抗抑鬱劑、三環抗抑鬱劑，或單胺氧化酶抑制劑(MAOI)； c) 美金剛胺； d) 乙醯膽鹼酯酶抑制劑，諸如多奈哌齊；或 e) 前述一或多者之組合。
在一些實施例中，本發明提供一種治療已診斷患有阿茲海默症之患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，其包含向該患者投與治療有效量的d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中該患者經評估具有大於或等於3的NPI-AA分數，諸如3至12，諸如3、4、5、6、7、8、9或10，其中在投與步驟之前，該患者已用或正用以下治療： a) 除氯氮平之外的非典型抗精神病藥物； b) 除奈法唑酮之外的抗抑鬱劑、三環抗抑鬱劑，或單胺氧化酶抑制劑(MAOI)； c) 美金剛胺； d) 乙醯膽鹼酯酶抑制劑，諸如多奈哌齊；或 e) 前述一或多者之組合。
在一些實施例中，本發明提供一種治療阿茲海默症患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，其包含向該患者投與治療有效量的d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中該患者經評估具有大於或等於3的NPI-AA分數，諸如3至12，諸如3、4、5、6、7、8、9或10，其中在投與步驟之前，該患者已用或正用以下治療： a) 除氯氮平之外的非典型抗精神病藥物； b) 除奈法唑酮之外的抗抑鬱劑、三環抗抑鬱劑，或單胺氧化酶抑制劑(MAOI)； c) 美金剛胺； d) 乙醯膽鹼酯酶抑制劑，諸如多奈哌齊；或 e) 前述一或多者之組合。
在一些實施例中，本發明提供一種治療阿茲海默症患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，其包含向該患者投與治療有效量的d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中該方法包含在該投與之前，確定該患者的NPI-AA分數及該患者的CMAI身體非攻擊行為分數，其中在投與步驟之前，該患者已用或正用以下治療： a) 除氯氮平之外的非典型抗精神病藥物； b) 除奈法唑酮之外的抗抑鬱劑、三環抗抑鬱劑，或單胺氧化酶抑制劑(MAOI)； c) 美金剛胺； d) 乙醯膽鹼酯酶抑制劑，諸如多奈哌齊；或 e) 前述一或多者之組合。
在一些實施例中，本發明提供一種治療已診斷患有阿茲海默症之患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，其包含向該患者投與治療有效量的d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中在投與步驟之前，該患者經評估具有大於或等於3的NPI-AA分數，諸如3至12，諸如3、4、5、6、7、8、9或10，及大於或等於10的CMAI身體非攻擊行為分數，諸如10至42，諸如10至35，諸如10至30，諸如10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30，其中在投與步驟之前，該患者已用或正用以下治療： a) 除氯氮平之外的非典型抗精神病藥物； b) 除奈法唑酮之外的抗抑鬱劑、三環抗抑鬱劑，或單胺氧化酶抑制劑(MAOI)； c) 美金剛胺； d) 乙醯膽鹼酯酶抑制劑，諸如多奈哌齊；或 e) 前述一或多者之組合。
在一些實施例中，本發明提供一種治療阿茲海默症患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，其包含向該患者投與治療有效量的d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中該患者經評估具有大於或等於3的NPI-AA分數，諸如3至12，諸如3、4、5、6、7、8、9或10，以及大於或等於10的CMAI身體非攻擊行為分數，諸如10至42，諸如10至35，諸如10至30，諸如10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30，其中在投與步驟之前，患者已用或正用以下治療： a) 除氯氮平之外的非典型抗精神病藥物； b) 除奈法唑酮之外的抗抑鬱劑、三環抗抑鬱劑，或單胺氧化酶抑制劑(MAOI)； c) 美金剛胺； d) 乙醯膽鹼酯酶抑制劑，諸如多奈哌齊；或 e) 前述一或多者之組合。
在一些實施例中，本發明提供一種治療阿茲海默症患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，其包含向該患者投與治療有效量的d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中該方法包含在該投與之前，確定該患者的NPI-AA分數及該患者的CMAI語言激躁行為分數，其中在投與步驟之前，該患者已用或正用以下治療： a) 除氯氮平之外的非典型抗精神病藥物； b) 除奈法唑酮之外的抗抑鬱劑、三環抗抑鬱劑，或單胺氧化酶抑制劑(MAOI)； c) 美金剛胺； d) 乙醯膽鹼酯酶抑制劑，諸如多奈哌齊；或 e) 前述一或多者之組合。
在一些實施例中，本發明提供一種治療已診斷患有阿茲海默症之患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，其包含向該患者投與治療有效量的d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中在投與步驟之前，該患者經評估具有大於或等於3的NPI-AA分數，諸如3至12，諸如3、4、5、6、7、8、9或10，及大於或等於8的CMAI語言激躁行為分數，諸如8至28，諸如12至25，諸如12、13、14、15、16、17、18、19，20、21、22、23、24或25，其中在投與步驟之前，該患者已用或正用以下治療： a) 除氯氮平之外的非典型抗精神病藥物； b) 除奈法唑酮之外的抗抑鬱劑、三環抗抑鬱劑，或單胺氧化酶抑制劑(MAOI)； c) 美金剛胺； d) 乙醯膽鹼酯酶抑制劑，諸如多奈哌齊；或 e) 前述一或多者之組合。
在一些實施例中，本發明提供一種治療阿茲海默症患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，其包含向該患者投與治療有效量的d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中該患者經評估具有大於或等於3的NPI-AA分數，諸如3至12，諸如3、4、5、6、7、8、9或10，以及大於或等於8的CMAI語言激躁行為分數，諸如8至28，諸如12至25，諸如12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25，其中在投與步驟之前，患者已用或正用以下治療： a) 除氯氮平之外的非典型抗精神病藥物； b) 除奈法唑酮之外的抗抑鬱劑、三環抗抑鬱劑，或單胺氧化酶抑制劑(MAOI)； c) 美金剛胺； d) 乙醯膽鹼酯酶抑制劑，諸如多奈哌齊；或 e) 前述一或多者之組合。
在本文所揭示之方法的一些實施例中，該方法包含在投與步驟之前，確定患者的MMSE分數。
在一些實施例中，投與步驟之前的MMSE分數為4至30。
在一些實施例中，投與步驟之前的MMSE分數為8至24。
在一些實施例中，投與步驟之前的MMSE分數為6至26。
在一些實施例中，投與步驟之前的MMSE分數等於或大於17。
在本文所揭示之方法的一些實施例中，該方法包含在投與步驟之前，確定患者的CGIS-激躁分數。
在本文所揭示之方法的一些實施例中，患者在投與步驟之前的CGIS-激躁分數大於或等於2。
在本文所揭示之方法的一些實施例中，患者在投與步驟之前的CGIS-激躁分數大於或等於3。
在本文所揭示之方法的一些實施例中，患者在投與步驟之前的CGIS-激躁分數大於或等於4。
在本文所揭示之方法的一些實施例中，該方法包含在投與步驟之後，確定患者的mADCS-CGIC-激躁分數。
在一些更特定的實施例中，投與步驟之後的mADCS-CGIC-激躁分數≤2。
在一些更特定的實施例中，投與步驟之後的mADCS-CGIC-激躁分數≤3。
在一些更特定的實施例中，投與步驟之後的mADCS-CGIC-激躁分數≤4。
在本文所揭示之方法的一些實施例中，該方法包含在投與步驟之前，確定患者的PGIC分數。
在一些更特定的實施例中，投與步驟之後的PGIC分數≤2。
在一些更特定的實施例中，投與步驟之後的PGIC分數≤3。
在一些更特定的實施例中，投與步驟之後的PGIC分數≤4。
在本文所揭示之方法的一些實施例中，患者在投與步驟之前已用或正用除氯氮平(clozapine)之外的非典型抗精神病藥物治療。
在本文所揭示之方法的一些實施例中，患者在投與步驟之前，已用或正用除奈法唑酮(nefazodone)之外的抗抑鬱劑、三環抗抑鬱劑或單胺氧化酶抑制劑(MAOI)治療。
在本文所揭示之方法的一些實施例中，患者在投與步驟之前已用或正用美金剛胺治療。
在本文所揭示之方法的一些實施例中，患者在投與步驟之前，已用或正用乙醯膽鹼酯酶抑制劑(諸如多奈哌齊(donepezil))治療。
在本文所揭示之方法的一些實施例中，在投與步驟之前，患者已用或正用美金剛胺治療，且患者尚未及未正用抗精神病藥治療。
在本文所揭示之方法的一些實施例中，在投與步驟之前，患者已用或正用乙醯膽鹼酯酶抑制劑(諸如多奈哌齊)治療，且患者尚未且未正用抗精神病藥治療。
在本文所揭示之方法的一些實施例中，在投與步驟之前，患者已用或正用乙醯膽鹼酯酶抑制劑(諸如多奈哌齊)治療，且患者尚未用及未正用美金剛胺治療。
在本文所揭示之方法的一些實施例中，在投與步驟之前，患者已用或正用乙醯膽鹼酯酶抑制劑(諸如多奈哌齊)治療，且患者尚未用及未正用美金剛胺治療。
在一些實施例中，本發明提供一種治療已診斷患有阿茲海默症之患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，其包含向該患者投與治療有效量的d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中該方法包含在該投與之前，確定該患者的CGIS-激躁分數，其中在投與步驟之前，該患者已用或正用以下治療： a) 除氯氮平之外的非典型抗精神病藥物； b) 除奈法唑酮之外的抗抑鬱劑、三環抗抑鬱劑，或單胺氧化酶抑制劑(MAOI)； c) 美金剛胺； d) 乙醯膽鹼酯酶抑制劑，諸如多奈哌齊；或 e) 前述一或多者之組合。
在一些實施例中，本發明提供一種治療阿茲海默症患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，其包含向該患者投與治療有效量的d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中該方法包含在該投與之前，確定該患者的CGIS-激躁分數，其中在投與步驟之前，該患者已用或正用以下治療： a) 除氯氮平之外的非典型抗精神病藥物； b) 除奈法唑酮之外的抗抑鬱劑、三環抗抑鬱劑，或單胺氧化酶抑制劑(MAOI)； c) 美金剛胺； d) 乙醯膽鹼酯酶抑制劑，諸如多奈哌齊；或 e) 前述一或多者之組合。
在一些實施例中，本發明提供一種治療已診斷患有阿茲海默症之患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，其包含向該患者投與治療有效量的d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中該患者經評估具有大於或等於3的CGIS-激躁分數，其中在投與步驟之前，患者已用或正用以下治療： a) 除氯氮平之外的非典型抗精神病藥物； b) 除奈法唑酮之外的抗抑鬱劑、三環抗抑鬱劑，或單胺氧化酶抑制劑(MAOI)； c) 美金剛胺； d) 乙醯膽鹼酯酶抑制劑，諸如多奈哌齊；或 e) 前述一或多者之組合。
在一些實施例中，本發明提供一種治療阿茲海默症患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，其包含向該患者投與治療有效量的d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中該患者經評估具有大於或等於3的CGIS-激躁分數，其中在投與步驟之前，該患者已用或正用以下治療： a) 除氯氮平之外的非典型抗精神病藥物； b) 除奈法唑酮之外的抗抑鬱劑、三環抗抑鬱劑，或單胺氧化酶抑制劑(MAOI)； c) 美金剛胺； d) 乙醯膽鹼酯酶抑制劑，諸如多奈哌齊；或 e) 前述一或多者之組合。
除非另外說明，否則本文所述之劑量分別指氘化[d6]-右甲嗎喃及奎寧定之氫溴酸鹽及硫酸鹽形式。基於此類資訊，熟習此項技術者可計算各種活性成分之游離鹼形式的相應劑量。熟習此項技術者可計算氘化[d6]-右甲嗎喃之鹽的分子量及氘化[d6]-右甲嗎喃之游離鹼的分子量，且利用比率來計算游離鹼以及鹽的適當劑量。
在一些實施例中，本發明提供一種治療已診斷患有阿茲海默症之患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，包含向該患者投與治療有效量的氘化[d6]-右甲嗎喃氫溴酸鹽(d6-DM)及奎寧定硫酸鹽。
在一些實施例中，本發明提供治療阿茲海默症患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，包含向該患者投與治療有效量之氘化[d6]-右甲嗎喃氫溴酸鹽(d6-DM)及奎寧定硫酸鹽。
根據本發明之一例示性實施例包括一種治療已診斷患有阿茲海默症之患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，該方法包含向該患者投與治療有效量的d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中d6-DM係以14.4 mg至22.5 mg的劑量投與，每天兩次，且奎寧定硫酸鹽係以3.9 mg至6.1 mg的劑量投與，每天給與兩次。根據本發明之一例示性實施例包括一種治療患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，該方法包含向該患者投與治療有效量的d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中d6-DM係以34.4 mg至53.8 mg的劑量投與，每天兩次，且奎寧定硫酸鹽係以3.9 mg至6.1 mg劑量投與，每天兩次。
根據本發明之一例示性實施例包括一種治療已診斷患有阿茲海默症之患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，該方法包含向該患者投與治療有效量的d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中d6-DM係以14.4 mg至22.5 mg的劑量投與，每天兩次，且奎寧定硫酸鹽係以4.9 mg劑量投與，每天兩次。根據本發明之一例示性實施例包括一種治療患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，該方法包含向該患者投與治療有效量的d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中d6-DM係以34.4 mg至53.8 mg的劑量投與，每天兩次，且奎寧定硫酸鹽係以4.9 mg劑量投與，每天兩次。
在一些實施例中，d6-DM係以18 mg劑量投與，每天兩次，且奎寧定硫酸鹽係以4.9 mg劑量投與，每天兩次。在一些實施例中，d6-DM係以42.63 mg劑量投與，每天兩次，且奎寧定硫酸鹽係以4.9 mg劑量投與，每天兩次。
在一些實施例中，本文提供一種包含18 mg d6-DM及4.9 mg奎寧定硫酸鹽的醫藥組合物。在一些實施例中，本文提供一種包含42.63 mg d6-DM及4.9 mg奎寧定硫酸鹽的醫藥組合物。
在一些實施例中，各膠囊含有42.63 mg d6-DM及4.9 mg奎寧定硫酸鹽且每天投與兩次。
在本文所揭示之方法的一些實施例中，一種組分(例如d6-DM)的投與伴隨著另一種組分(例如奎寧定硫酸鹽)的投與。
在一些實施例中，d6-DM係以14.4 mg、18 mg或22.5 mg劑量投與，例如每天一次或兩次，例如每天兩次。在一些實施例中，d6-DM係以14.4 mg劑量投與，例如每天一次或兩次，例如每天兩次。在一些實施例中，d6-DM係以18 mg劑量投與，例如每天一次或兩次，例如每天兩次。在一些實施例中，d6-DM係以22.5 mg劑量投與，例如每天一次或兩次，例如每天兩次。
在一些實施例中，d6-DM係以34.4 mg、42.63 mg或53.8 mg劑量投與，例如每天一次或兩次，例如每天兩次。在一些實施例中，d6-DM係以34.4 mg劑量投與，例如每天一次或兩次，例如每天兩次。在一些實施例中，d6-DM係以42.63 mg劑量投與，例如每天一次或兩次，例如每天兩次。在一些實施例中，d6-DM係以53.8 mg劑量投與，例如每天一次或兩次，例如每天兩次。
在一些實施例中，奎寧定硫酸鹽係以4.9 mg劑量投與，例如每天一次或兩次，例如每天兩次。
在一些實施例中，d6-DM及奎寧定硫酸鹽係以單位劑型投與或使用。在一些實施例中，單位劑型包括14.4 mg、18 mg或22.5 mg d6-DM及4.9 mg奎寧定硫酸鹽。在一些實施例中，單位劑型包括14.4 mg d6-DM及4.9 mg奎寧定硫酸鹽。在一些實施例中，單位劑型包括18 mg d6-DM及4.9 mg奎寧定硫酸鹽。在一些實施例中，單位劑型包括22.5 mg d6-DM及4.9 mg奎寧定硫酸鹽。在一些實施例中，單位劑型包括34.4 mg、42.63 mg或53.8 mg d6-DM及4.9 mg奎寧定硫酸鹽。在一些實施例中，單位劑型包括34.4 mg d6-DM及4.9 mg奎寧定硫酸鹽。在一些實施例中，單位劑型包括42.63 mg d6-DM及4.9 mg奎寧定硫酸鹽。在一些實施例中，單位劑型包括53.8 mg d6-DM及4.9 mg奎寧定硫酸鹽。在一些實施例中，d6-DM及奎寧定硫酸鹽之單位劑型呈錠劑或膠囊形式。在一些實施例中，d6-DM及奎寧定硫酸鹽之單位劑型呈膠囊形式。在一些實施例中，d6-DM及奎寧定硫酸鹽之單位劑型呈錠劑形式。
在一些實施例中，d6-DM及奎寧定硫酸鹽係以組合劑量或各別劑量投與或使用。在一些實施例中，各別劑量基本上同時投與。
在一些實施例中，本發明提供一種包含治療有效量之氘化[d6]-右甲嗎喃氫溴酸鹽(d6-DM)、用於治療阿茲海默症患者之與阿茲海默症相關之激躁的藥劑，其與治療有效量之奎寧定硫酸鹽(Q)同時、分開或依序組合使用。
在一些實施例中，本發明提供用於治療阿茲海默症患者之與阿茲海默症相關之激躁的治療有效量之氘化[d6]-右甲嗎喃氫溴酸鹽(d6-DM)，其特徵在於氘化[d6]-右甲嗎喃氫溴酸鹽(d6-DM)與治療有效量之奎寧定硫酸鹽(Q)組合投與，其中兩種藥劑同時、分開或依序投與。
在一些實施例中，本發明提供治療有效量之氘化[d6]-右甲嗎喃氫溴酸鹽(d6-DM)與治療有效量之奎寧定硫酸鹽(Q)的組合，該組合用於治療阿茲海默症患者的與阿茲海默症相關之激躁，其中兩種藥劑同時、分開或依序投與。
在一些實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含與治療有效量之奎寧定硫酸鹽(Q)同時、分開或依序組合使用的治療有效量之氘化[d6]-右甲嗎喃氫溴酸鹽(d6-DM)，用於治療阿茲海默症患者的與阿茲海默症相關之激躁。
在一些實施例中，每天分兩次劑量提供36 mg d6-DM及9.8 mg奎寧定硫酸鹽，每次劑量含有18 mg d6-DM及4.9 mg奎寧定硫酸鹽。在一些實施例中，兩次劑量間隔約6、約8、約10、約12、約14或約16小時投與。在一些實施例中，兩次劑量間隔約12小時投與(例如早晨及晚上)。
在一些實施例中，每天分兩次劑量提供85.26 mg d6-DM及9.8 mg奎寧定硫酸鹽，每次劑量含有42.63 mg d6-DM及4.9 mg奎寧定硫酸鹽。在一些實施例中，兩次劑量間隔約6、約8、約10、約12、約14或約16小時投與。在一些實施例中，兩次劑量間隔約12小時投與(例如早晨及晚上)。
在本文方法之一些實施例中，該方法包含 a)      歷時約2週，每天分兩次劑量投與36 mg d6-DM及9.8 mg奎寧定硫酸鹽，每次劑量含有18 mg d6-DM及4.9 mg奎寧定硫酸鹽；以及 b)      在a)中之2週時段之後，歷時至少1週，每天分兩次劑量投與56 mg d6-DM及9.8 mg奎寧定硫酸鹽，每次劑量含有28 mg d6-DM及4.9 mg奎寧定硫酸鹽；以及 c)      在b)中之1週時段之後，歷時至少1週，視情況每天分兩次劑量投與36 mg d6-DM及9.8 mg奎寧定硫酸鹽，每次劑量含有18 mg d6-DM及4.9 mg奎寧定硫酸鹽。
在一些更特定的實施例中，b)中的至少1週為至少兩週。
在一些更特定的實施例中，b)中的至少1週為至少四週。
在一些更特定實施例中，b)中的至少1週為至少六週。
在一些更特定的實施例中，b)中的至少1週為至少八週。
在一些更特定實施例中，b)中的至少1週為長達約九週。
在本文方法之一些實施例中，該方法包含 a)      歷時約2週，每天分兩次劑量投與56 mg d6-DM及9.8 mg奎寧定硫酸鹽，每次劑量含有28 mg d6-DM及4.9 mg奎寧定硫酸鹽；以及 b)      在a)中之2週時段之後，歷時至少1週，每天分兩次劑量投與85.26 mg d6-DM及9.8 mg奎寧定硫酸鹽，每次劑量含有42.73 mg d6-DM及4.9 mg奎寧定硫酸鹽；以及 c)      在b)中之1週時段之後，歷時至少1週，視情況每天分兩次劑量投與56 mg d6-DM及9.8 mg奎寧定硫酸鹽，每次劑量含有28 mg d6-DM及4.9 mg奎寧定硫酸鹽。
在一些更特定的實施例中，b)中的至少1週為至少兩週。
在一些更特定的實施例中，b)中的至少1週為至少四週。
在一些更特定實施例中，b)中的至少1週為至少六週。
在一些更特定的實施例中，b)中的至少1週為至少八週。
在一些更特定實施例中，b)中的至少1週為長達約九週。
如熟習此項技術者將顯而易見，在一些情況下，可投與超出此等所揭示之劑量及範圍外的劑量。另外，應注意，熟練的普通臨床醫師或治療醫師考慮個別反應將知道如何及何時中斷、調整或終止療法。
在一些實施例中，本文提供一種治療已診斷患有阿茲海默症之患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，其包含： 向該患者投與治療有效量之d6-DM及奎寧定硫酸鹽； 其中投與步驟之後的d6-右甲嗎喃血漿濃度為約20 µg/L至約25 µg/L。
在一些實施例中，投與步驟之後的d6-右甲嗎喃血漿濃度為22.03 µg/L至23.68 µg/L。
在一些實施例中，本文提供一種治療已診斷患有阿茲海默症之患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，其包含： 向該患者投與治療有效量之d6-DM及奎寧定硫酸鹽； 其中投與步驟之後的d6-右甲嗎喃血漿濃度為約40 µg/L至約50 µg/L。
在一些實施例中，投與步驟之後的d6-右甲嗎喃血漿濃度為43.80 µg/L至49.21 µg/L。
在一些實施例中，本文提供一種治療已診斷患有阿茲海默症之患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，其包含： 向該患者投與治療有效量之d6-DM及奎寧定硫酸鹽； 其中投與步驟之後的d3-3-甲氧基嗎啡喃血漿濃度為約30 µg/L至約40 µg/L。
在一些實施例中，投與步驟之後的d6-右甲嗎喃血漿濃度為約35 µg/L至約40 µg/L，諸如35.80至36.45 µg/L。
在一些實施例中，本文提供一種治療已診斷患有阿茲海默症之患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，其包含： 確定該患者的CMAI總分； 向該患者投與治療有效量之d6-DM及奎寧定硫酸鹽； 其中投與步驟之後的d6-右甲嗎喃血漿濃度為約20 µg/L至約25 µg/L。
在一些實施例中，投與步驟之後的d6-右甲嗎喃血漿濃度為22.03至23.68 µg/L。
在一些實施例中，本文提供一種治療已診斷患有阿茲海默症之患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，其包含： 確定該患者的CMAI總分；以及 向該患者投與治療有效量之d6-DM及奎寧定硫酸鹽； 其中投與步驟之後的d6-右甲嗎喃血漿濃度為約40 µg/L至約50 µg/L。
在一些實施例中，投與步驟之後的d6-右甲嗎喃血漿濃度為43.80 µg/L至49.21 µg/L。
在一些實施例中，本文提供一種治療已診斷患有阿茲海默症之患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，其包含： 確定該患者的CMAI總分； 向該患者投與治療有效量之d6-DM及奎寧定硫酸鹽； 其中投與步驟之後的d3-3-甲氧基嗎啡喃血漿濃度為約30 µg/L至約40 µg/L。
在一些實施例中，投與步驟之後的d6-右甲嗎喃血漿濃度為約35 µg/L至約40 µg/L，諸如35.80至36.45 µg/L。
在一些實施例中，本文提供一種治療已診斷患有阿茲海默症之患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，其包含： 1) 確定該患者的CMAI總分； 2) 向該患者投與治療有效量之d6-DM及奎寧定硫酸鹽； 其中投與步驟之後的d6-右甲嗎喃血漿濃度為約50 µg/L至約70 µg/L。
在一些實施例中，投與步驟之後的d6-右甲嗎喃血漿濃度為54.82至64.41 µg/L。
在一些實施例中，本文提供一種治療已診斷患有阿茲海默症之患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，其包含： 1) 向該患者投與治療有效量之d6-DM及奎寧定硫酸鹽； 其中投與步驟之後的d6-右甲嗎喃血漿濃度為約125 µg/L至約150 µg/L。
在一些實施例中，投與步驟之後的d6-右甲嗎喃血漿濃度為約130至約150 µg/L，諸如131.07至145.49 µg/L。
在一些實施例中，本文提供一種治療已診斷患有阿茲海默症之患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，其包含： 1) 向該患者投與治療有效量之d6-DM及奎寧定硫酸鹽； 其中投與步驟之後的d3-3-甲氧基嗎啡喃血漿濃度為約60 µg/L至約95 µg/L。
在一些實施例中，投與步驟之後的d6-右甲嗎喃血漿濃度為約65至約90 µg/L，諸如69.81至85.73 µg/L。
口服可用於將有效劑量的d6-DM與奎寧定硫酸鹽組合提供給患者用於已診斷患有阿茲海默症之患者與阿茲海默症相關之激躁。在一些實施例中，調配物可含有d6-DM及奎寧定硫酸鹽與熟習此項技術者已知的醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑之組合。在一些實施例中，d6-DM及奎寧定硫酸鹽係經口投與。在一些實施例中，d6-DM及奎寧定硫酸鹽係以單位劑型經口投與。在一些實施例中，d6-DM及奎寧定硫酸鹽之單位劑型呈膠囊形式。
在一些實施例中，包含d6-DM及奎寧定硫酸鹽的醫藥組合物呈錠劑形式。在一些實施例中，包含d6-DM及奎寧定硫酸鹽的醫藥組合物呈膠囊形式。
本文所揭示之方法視情況亦可包括將d6-DM及奎寧定硫酸鹽與其他治療劑，諸如一或多種適用於治療阿茲海默症的治療劑聯合投與。
本文亦提供d6-DM及奎寧定硫酸鹽之治療用途。一個例示性實施例為d6-DM及奎寧定硫酸鹽用於治療已診斷患有阿茲海默症之患者與阿茲海默症相關之激躁的用途。另一例示性實施例為d6-DM及奎寧定硫酸鹽於製造用於治療已診斷患有阿茲海默症之患者與阿茲海默症相關之激躁之藥劑之方法中的用途。亦提供適用於治療與阿茲海默症相關之激躁的組合物。
在本文所揭示之方法的一些實施例中，患者未使用某些其他治療劑伴隨d6-DM及奎寧定硫酸鹽治療。在一些實施例中，患者在開始用d6-DM及奎寧定硫酸鹽治療之前的2週或5個半衰期(以較長者為準)內未服用某些其他治療劑。
本發明之另一例示性實施例包括一種治療已診斷患有阿茲海默症之患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，其包含向該患者投與治療有效量的d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中該患者未正用一或多種單胺氧化酶抑制劑(MAOI)治療。例示性MAOI包括(但不限於)卡馬西平(carbamazepine)、環丙孕酮(cyproterone)、貫葉金絲桃素(hyperforin)、奧卡西平(oxcarbazepine)、苯巴比妥(phenobarbital)、苯妥英(phenytoin)、利福平(rifampicin)及聖約翰草(St. John's Wort)。
本發明之另一例示性實施例包括一種治療已診斷患有阿茲海默症之患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，其包含向該患者投與治療有效量的d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中該患者未正用氯氮平治療。
本發明之另一例示性實施例包括一種治療已診斷患有阿茲海默症之患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，其包含向該患者投與治療有效量的d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中該患者未正用典型抗精神病藥治療。例示性典型抗精神病藥包括(但不限於)氟哌啶醇(haloperidol)、洛沙平(loxapine)、硫利達嗪(thioridazine)、嗎茚酮(molindone)、胺碸噻噸(thiothixene)、氟非那嗪(fluphenazine)、美索噠嗪(mesoridazine)、三氟啦嗪(trifluoperazine)、佩吩嗪(perphenazine)及氯丙嗪(chlorpromazine)。
在一些實施例中，本發明提供一種治療已診斷患有阿茲海默症之患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，包含向該患者投與治療有效量的d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中該患者未正用如下藥劑治療。 (a)     提高奎寧定硫酸鹽含量； (b)    由CYP2D6代謝； (c)     與奎寧定硫酸鹽有關； (d)    當與d6-DM共投與時產生血清素症候群； (e)     降低d6-DM及奎寧定硫酸鹽的血漿含量； (f)     為氯氮平， (g)     為典型抗精神病藥， (h)    為奈法唑酮； (i)     為三環抗抑鬱劑； (j)     為單胺氧化酶抑制劑(MAOI)； (k)    為苯并二氮呯， (l)     為典型抗精神病藥；或 (m)    選自由以下組成之群：阿托西汀(atomoxetine)、卡馬西平(carbamazepine)、磷苯妥英(fosphenytoin)、戊巴比妥(pentobarbital)、苯巴比妥(phenobarbital)、苯妥英(phenytoin)及普里米酮(primidone)。
在一些實施例中，本發明提供一種治療已診斷患有阿茲海默症之患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，其包含向該患者投與治療有效量的d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中在投與步驟之前，該患者經評估具有大於或等於33的柯亨-曼斯菲爾德激躁量表(CMAI)總分，諸如33至203，諸如45至120，諸如55至90，其中該患者未正用如下藥劑治療： (a)     提高奎寧定硫酸鹽含量； (b)    由CYP2D6代謝； (c)     與奎寧定硫酸鹽有關； (d)    當與d6-DM共投與時產生血清素症候群； (e)     降低d6-DM及奎寧定硫酸鹽的血漿含量； (f)     為氯氮平， (g)     為典型抗精神病藥， (h)    為奈法唑酮； (i)     為三環抗抑鬱劑； (j)     為單胺氧化酶抑制劑(MAOI)； (k)    為苯并二氮呯， (l)     為典型抗精神病藥；或 (m)    選自由以下組成之群：阿托西汀(atomoxetine)、卡馬西平(carbamazepine)、磷苯妥英(fosphenytoin)、戊巴比妥(pentobarbital)、苯巴比妥(phenobarbital)、苯妥英(phenytoin)及普里米酮(primidone)。
在一些實施例中，本發明提供一種治療已診斷患有阿茲海默症之患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中該患者經評估具有大於或等於15的CMAI攻擊行為分數，諸如15至84，諸如15至70，諸如15至55，諸如15至40，諸如15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39或40，其中該患者未正用如下藥劑治療： (a)     提高奎寧定硫酸鹽含量； (b)    由CYP2D6代謝； (c)     與奎寧定硫酸鹽有關； (d)    當與d6-DM共投與時產生血清素症候群； (e)     降低d6-DM及奎寧定硫酸鹽的血漿含量； (f)     為氯氮平， (g)     為典型抗精神病藥， (h)    為奈法唑酮； (i)     為三環抗抑鬱劑； (j)     為單胺氧化酶抑制劑(MAOI)； (k)    為苯并二氮呯， (l)     為典型抗精神病藥；或 (m)    選自由以下組成之群：阿托西汀(atomoxetine)、卡馬西平(carbamazepine)、磷苯妥英(fosphenytoin)、戊巴比妥(pentobarbital)、苯巴比妥(phenobarbital)、苯妥英(phenytoin)及普里米酮(primidone)。
在一些實施例中，相較於在提高奎寧定硫酸鹽含量之藥劑缺乏的情況下投與奎寧定硫酸鹽而言，患者未正用該藥劑治療。可提高奎寧定硫酸鹽含量之例示性藥劑包括(但不限於)胺碘酮(amiodarone)、碳酸酐酶抑制劑、西咪替丁(cimetidine)、地爾硫卓(diltiazem)、伊曲康唑(itraconazole)、酮康唑(ketoconazole)、巨環內酯抗生素、蛋白酶抑制劑及伏立康唑(voriconazole)。巨環內酯抗生素之非限制性實例包括紅黴素(erythromycin)、阿奇黴素(azithromycin)、克拉黴素(clarithromycin)、地紅黴素(dirithromycin)及羅紅黴素(roxithromycin)。蛋白酶抑制劑之非限制性實例包括沙奎那韋(saquinavir)、利托那韋(ritonavir)、阿紮那韋(atazanavir)及茚地那韋(indinavir)。
在一些實施例中，患者未正用藉由CYP2D6代謝之藥劑進行治療。由CYP2D6代謝且在與奎寧定硫酸鹽共投與時可使血漿含量提高的例示性藥劑包括(但不限於)右甲嗎喃(非處方或處方)、三環抗抑鬱劑(TCA)及阿托西汀(atomoxetine)。TCA之非限制性實例包括丙咪嗪(imipramine)、地昔帕明(desipramine)、阿米替林(amitriptyline)及去甲替林(nortriptyline)。
在一些實施例中，患者未正用與奎寧定硫酸鹽有關之藥劑進行治療。與奎寧定硫酸鹽有關的例示性藥劑包括(但不限於)奎寧(quinine)及甲氟喹(mefloquine)。
在一些實施例中，患者未正用與d6-DM共投與時可導致血清素症候群之藥劑進行治療。當與d6-DM共投與時導致血清素症候群的例示性藥劑包括(但不限於) MAOI。MAOI之非限制性實例包括卡馬西平(carbamazepine)、環丙孕酮(cyproterone)、貫葉金絲桃素(hyperforin)、奧卡西平(oxcarbazepine)、苯巴比妥(phenobarbital)、苯妥英(phenytoin)、利福平(rifampicin)及聖約翰草(St. John's Wort)。
本發明之另一例示性實施例包括一種治療已診斷患有阿茲海默症之患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，包含向該患者投與治療有效量的d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中該患者不具有自殺風險。在一些實施例中，根據以下中之一或多者確定自殺風險： (a)     處方醫生之判斷； (b)    患者在哥倫比亞自殺嚴重度評分量表(C-SSRS自殺想法第4項(有某種行動意圖的主動自殺想法，無特定計劃))中回答是且患者最近一次符合此C-SSRS第4項之發作在六個月內發生； (c)     患者在C-SSRS自殺行為第5項(有特定計劃及意圖的主動自殺想法)中回答是且患者最近一次符合此C-SSRS第5項之發作在六個月內發生；或 (d)    患者在5個C-SSRS自殺行為項(主動嘗試、間斷性嘗試、失敗的嘗試、準備動作或行為)中之任一者中回答是且患者最近一次符合此等C-SSRS項中之任一者之發作在治療之前的兩年內發生。
本發明之另一例示性實施例包括一種治療已診斷患有阿茲海默症之患者之與阿茲海默症相關之激躁的方法，包含向該患者投與治療有效量的d6-DM及奎寧定硫酸鹽，其中該患者不具有以下中之任一者或多者的心血管病史： (a)     心臟傳導完全阻滯、心室性心動過速、如中心閱讀者所評價存在臨床上顯著的心室性早期收縮(PVC)、QTc延長或多形性心室心動過速之病史或證據； (b)    基於中心評審，使用弗里德里恰氏公式(Fridericia's formula)之QTc (QTcF)對於男性而言大於450 msec及對於女性而言大於470 msec，除非歸因於心室起搏； (c)     先天性QT間期延長症候群之家族病史；或 (d)    臨床上顯著的暈厥、立位低血壓或體位性心動過速之病史或存在臨床上顯著的暈厥、立位低血壓或體位性心動過速。
在本文中所揭示之方法的一些實施例中，患者已基於精神病症診斷與統計手冊(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，DSM)阿茲海默症準則診斷患有阿茲海默症。在一些實施例中，DSM準則為美國精神病學學會(2000)精神病症診斷與統計手冊第4版，正文修訂(DSM-IV-TR)中所闡述之準則，其以引用之方式併入本文中用於揭示此類準則。在一些實施例中，DSM準則為美國精神病學學會(2013)第5版(DSM-V)中所闡述之準則，其以引用之方式併入本文中用於揭示此類準則。
在一些實施例中，基於DSM準則對患者阿茲海默症的診斷已藉由簡明國際神經精神訪談(Mini International Neuropsychiatric Interview，M.I.N.I.)證實。M.I.N.I.為用於精神病症之簡單結構化診斷性訪談，包括DSM-IV及DSM-5中之訪談。在一些實施例中，用於證實阿茲海默症診斷之M.I.N.I.為基於DSM-IV-TR準則的M.I.N.I. 6.0版。在一些實施例中，用於證實阿茲海默症相關激躁診斷的M.I.N.I.為基於DSM-V準則的M.I.N.I. 7.0.2版。
在本文所揭示之方法的一些實施例中，患者符合本文實例1-4中之任一者中所述的一個、超過一個或所有例示性納入準則。
在本文所揭示之方法的一些實施例中，患者不符合本文實例1-4中所述的一或多個例示性排除準則。
在本文所揭示之方法的一些實施例中，將d6-DM及奎寧定硫酸鹽聯合其他治療劑(諸如一或多種已知或經鑑別用於治療阿茲海默症的治療劑)投與患者。
在本文所揭示之方法的一些實施例中，患者在投與步驟之前，已用或正用除奈法唑酮(nefazodone)之外的抗抑鬱劑、三環抗抑鬱劑或單胺氧化酶抑制劑(MAOI)治療。
在本文所揭示之方法的一些實施例中，患者在投與步驟之前已用或正用美金剛胺治療。
在本文所揭示之方法的一些實施例中，患者在投與步驟之前，已用或正用乙醯膽鹼酯酶抑制劑(諸如多奈哌齊(donepezil))治療。
在本文所揭示之方法的一些實施例中，患者在投與步驟之前已用或正用除氯氮平(clozapine)之外的非典型抗精神病藥物治療。在一些實施例中，非典型抗精神病藥物係根據其美國藥品說明書、在劑量指導範圍內投與患者用於治療阿茲海默症。在一些實施例中，非典型抗精神病藥為口服及長效肌肉內可注射劑。在一些實施例中，非典型抗精神病藥為第二代非典型抗精神病藥物(SGA)。例示性SGA包括(但不限於)奧氮平(olanzapine)、利培酮(risperidone)、帕潘立酮(paliperidone)、喹硫平(quetiapine)、阿立哌唑(aripiprazole)及魯拉西酮(lurasidone)。在一些實施例中，患者在投與步驟之前已用或正用亦為CYP2D6受質之影響精神的藥物治療。此類藥物之實例包括阿立哌唑(aripiprazole)、利培酮(risperidone)、度洛西汀(duloxetine)、氟西汀(fluoxetine)、氟伏沙明(fluvoxamine)、米氮平(mirtazapine)、帕羅西汀(paroxetine)及文拉法辛(venlafaxine)。在一些實施例中，患者在投與步驟之前已用或正用亦為CYP2D6受質的β阻斷劑藥物治療。此類藥物之實例包括卡維地洛(carvedilol)、美托洛爾(metoprolol)、普萘洛爾(propranolol)及噻嗎洛爾(timolol)。
在一些實施例中，患者未正用超過一種SGA治療。在一些實施例中，除用於失眠之低劑量喹硫平(quetiapine)(例如夜晚至多50 mg)之外，患者未正用超過一種SGA治療。
d6-DM及奎寧定硫酸鹽可調配為一或多種醫藥組合物中之活性成分。此類醫藥組合物亦可含有醫藥學上可接受之載劑及視情況存在之其他治療成分。
醫藥組合物可製備成諸如散劑、膠囊、錠劑、懸浮液、藥囊、扁囊劑、溶液及酏劑形式。諸如澱粉、糖類、微晶纖維素、稀釋劑、造粒劑、潤滑劑、黏合劑、崩解劑及其類似物之載劑可用於口服固體製劑中。在一些實施例中，組合物製備成口服固體製劑(諸如散劑、膠囊及錠劑)。在一些實施例中，組合物製備成口服液體製劑。在一些實施例中，口服固體製劑為膠囊或錠劑。必要時，膠囊或錠劑可藉由標準水性或非水性技術來包覆。
適於口服之醫藥組合物可以不連續單元提供，諸如膠囊、扁囊劑、藥囊、貼片、錠劑及氣溶膠噴霧劑，各自含有預定量之活性成分；散劑或顆粒，或於水性液體、非水性液體中之溶液或懸浮液、水包油乳液或油包水液體乳液。此類組合物可藉由任何習知製藥方法製備，但大部分方法典型地包括使活性成分與構成一或多種成分之載劑合併的步驟。一般而言，藉由將活性成分與液體載劑、細粉狀固體載劑或其兩者均勻且緊密地摻合在一起，且接著視情況使產物成形為所需呈現形式來製備組合物。
舉例而言，可藉由壓縮或成型，視情況與一或多種其他成分一起製備錠劑。壓縮錠劑可藉由將視情況與黏合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、表面活性劑或分散劑混合的呈自由流動形式之活性成分(諸如粉末或顆粒)在適合機器中壓縮而製備。成型錠劑可藉由使粉末狀化合物經惰性液體稀釋劑濕潤的混合物在適合機器中成型來製造。
在一些實施例中，d6-DM及奎寧定硫酸鹽係以膠囊形式一起投與。在一些實施例中，包含d6-DM及奎寧定硫酸鹽之膠囊為速釋型膠囊。在一些實施例中，膠囊為硬明膠膠囊。在一些實施例中，膠囊為3號膠囊。
在一些實施例中，各膠囊(或包含d6-DM及奎寧定硫酸鹽作為活性成分之其他組合物)亦含有非活性成分。在一些實施例中，非活性成分可包括交聯羧甲纖維素鈉、微晶纖維素、膠態二氧化矽及/或硬脂酸鎂。在一些實施例中，非活性成分由交聯羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素、膠態二氧化矽及硬脂酸鎂組成或包含交聯羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素、膠態二氧化矽及硬脂酸鎂。
在一些實施例中，稱具有D之d6-DM中的任何位置在d6-DM中之指定位置具有至少80%、至少85%、至少87%、至少90%、至少95%、至少97%、至少99%或至少99.5%的最小氘併入率。因此，在一些實施例中，包含d6-DM之組合物可包括化合物之同位素同源物之分佈，限制條件為至少80%的同位素同源物在指定位置處包括D。
在一些實施例中，稱具有D之d6-DM中之任何位置在d6-DM的指定位置處具有至少90%、至少95%、至少97%、至少99%或至少99.5%的最小氘併入率。
在一些實施例中，d6-DM基本上不含化合物之其他同位素同源物，例如存在的其他同位素同源物小於10%、小於5%、小於2%、小於1%或小於0.5%。
d6-DM的合成可容易由一般技能的合成化學工作人員達成。相關程序及中間物揭示於例如Kim等人(Bioorg Med Chem Lett 2001, 11:1651)及Newman等人(J Med Chem 1992, 35:4135)。
根據一些實施例之用於合成d6-DM的便利方法替代用於製備右甲嗎喃之合成方法中的適當氘化中間物及試劑。此等方法描述於例如美國專利第7,973,049號中。奎寧定
本發明設想奎寧定硫酸鹽的用途。奎寧定為強效CYP2D6抑制劑且其用途已經特別研究(參見例如美國專利第5,206,248號)。奎寧定硫酸鹽((C20 H24 N2 O2 )2 •H2 SO4 •2H2 O)的化學結構如下：
Figure 02_image003
+ H2 SO4 . 2H2 O
投與奎寧定可將個體的廣泛代謝表型轉化為弱代謝表型(Inaba等人, Br. J. Clin. Pharmacol. 1986; 22:199-200)。例示性量表
在本文所揭示之方法的一些實施例中，可使用本文所述之一或多種量表或此項技術中已知的其他量表。例示性量表包括(但不限於)柯亨-曼斯菲爾德激躁量表(CMAI)、NPI量表、MMSE量表、臨床總體印象(CGI)量表(例如關於嚴重度之臨床總體印象(CGI-S)、關於變化之臨床總體印象(CGI-C)，包括mADCS-CGIS量表及mADCS-CGIC量表)、EQ-5D-5L量表、RUD-精簡版量表及S-STS量表。柯亨 - 曼斯菲爾德激躁量表 (CMAI) CMAI 總分
CMAI總分為藉由將柯亨-曼斯菲爾德激躁量表(CMAI)中之所有激躁行為(「行為」在本文中亦稱為「條目」)的分數相加而獲得的分數。CMAI為鑑別29種激躁行為的照護者評分問卷，其各自依據7分頻率量表評分，其中評分係在CMAI發出之前的兩週進行。參見INSTRUCTION MANUAL FOR THE COHEN-MANSFIELD AGITATION INVENTORY (CMAI), J. Cohen-Mansfield 著 (1991) ，其以全文引用的方式併入本文中且在本文中亦稱為「CMAI手冊」。
以下為29種激躁行為： 1. 踱步及無目的徘徊 - 不斷地來回行走，包括坐在輪椅中徘徊。不包括有目的的正常行走。 2. 不適當的穿衣或脫衣 - 穿衣過多、穿衣方式奇異(例如將褲子穿在頭上)、當眾脫衣，或當其不適當時(若僅暴露生殖器，則評為性挑逗)。不包括如ADL中的個人穿衣/脫衣能力。 3. 隨地吐痰(包括在攝食的同時) - 向地板、他人吐痰等；不包括不可控制的分泌唾液或吐痰到紙巾、馬桶內或吐到戶外地面上。 4. 咒駡或語言攻擊 - 僅當使用言語時；詛咒、使用猥褻、褻瀆、刻薄的語言或批評、氣話、鬥恨的語言。不包括莫名其妙的聲音(評為尖叫聲或奇怪的聲音)。 5. 持續地無端要求關注或幫助 - 語言或非語言上的非埋性嘮叨、取悅、演示(隨和的人亦有所示行為)。 6. 重複語句或問題 - 同一語句或問題一遍接一遍地重複，向一個特定的人或不向該特定的人闡述(即使以抱怨為導向且可保證為抱怨，抱怨亦根據抱怨章節進行評分)。 7. 碰撞(包括撞自己) - 身體虐待、撞擊他人、夾捏他人、重擊自己/傢俱。 8. 踢 - 腳用力踢人或物件。 9. 對人或物進行不適當的強取豪奪 - 攫取、粗魯地抓取、牢固地佔有，或生拉猛拽。 10.    推擠 - 向另一者用力地推擠、猛推、移開、施加壓力。 11.    擲物 - 猛擲物件、將物件向上猛烈擲向空中、傾翻表面、猛投、傾倒食物。 12.    發出奇怪的聲音 - 包括叫喊、哭泣、呻吟、奇怪的笑聲、磨牙，不包括可理解的言語。 13.    尖叫 - 呼叫、刺耳吼叫、發出刺耳的響聲。 14.    咬人 - 撕咬、嚙咬、啃咬他人或自己。 15.    抓撓 - 用指甲揪、刮擦他人或自己。 16.    試圖去不同地方 - 不適當地進入或離開某一地方，諸如試圖從建築物中出來、離開地產、偷偷摸摸地離開房間、試圖進入封鎖的地區、侵入單位、辦公室或其他居民房間或私室。 17.    故意摔倒 - 有目的地摔倒至地板上，包括自輪椅、座椅或床上摔倒。 18.    抱怨 - 發牢騷、抱怨自己、身體不適、個人苦惱，或抱怨實體環境或他人。 19.    消極主義 - 態度惡劣，不喜歡任何事物，什麼都不對，不包括明顯的氣話，諸如可評為語言攻擊的氣話。 20.    食用或飲用不適當的物質 - 將不適當的物品放入口腔且試圖吞咽。 21.    傷害自己或他人 - 灼燒自己或他人，切割自己或他人，使自己或他人與有害物件接觸等。 22.    不適當地處置事物 - 撿拾不屬於其的事物、翻抽屜、移動傢俱、好玩糞便塗抹。 23.    藏物 - 將物件放在看不見的地方，某物下方或背後。 24.    儲物 - 將多個或不適當的物件放在小錢包、口袋或抽屜中，一種物件保留過多。(不包括常規收集，諸如收集玩偶)。 25.    撕物或毀壞財產 - 撕碎、撕扯、斷裂、踐踏某物。 26.    表現重複習性 - 刻板地移動，諸如拍擊、輕拍、搖晃自己、瞎擺弄某物、摩擦自己或物件、吮吸手指、穿鞋及脫鞋、挑剔自己、衣或物、從空中或離地選取假想物、以重複的方式操縱附近物件，不包括重複的言語或發聲。 27.    發出語言上的性挑逗 - 性提議、性暗示，或「髒」話。 28.    發生身體上的性挑逗或暴露生殖器 - 以不適當的性方式觸碰人、摩擦生殖器區域、不適當的自慰(當不獨處於自己的房間或浴室時)、非所需的愛撫或接吻。 29.    全身不安 - 煩躁、總是在座位上四處移動、站起及坐下而不能靜坐。
評分量表如下，其基於前兩週期間的發生頻率： 1 - 從不 2 - 少於一週一次，但仍然發生 3 - 一週一次或兩次 4 - 一週若干次 5 - 一天一次或兩次 6 - 一天若干次 7 - 一小時若干次
藉由將個體顯現行為的頻率評分來獲得各種CMAI行為的分數，此頻率係在前兩週期間評估。藉由將上述29種行為中之每一者的評分相加來獲得CMAI總分。29種行為可用如下表1A中所示的因素或分量表表徵，其係基於以下文獻中所定義的因素分析：Rabinowitz J, Davidson M, De DPP, Katz I, Brodaty H, Cohen-Mansfield J. Factor analysis of the Cohen-Mansfield Agitation Inventory in three large samples of nursing home patients with dementia and behavioral disturbance. American Journal of Geriatric Psychiatry. 2005;13(11):991-998，該文獻在本文中亦稱為Rabinowitz等人, 2005且全文併入本文中用於所有目的。由於表1A所示，其中22種行為的特徵可為攻擊行為、身體上的非攻擊行為，及語言上的激躁行為，其各自進一步論述於下文。其餘七種行為可單獨歸類(參見下述圖表中的「其他」)：
表1A
因素1：攻擊行為 因素2：身體上的非攻擊行為 因素3：語言上的激躁行為 其他
碰撞 踢 推擠 抓撓 撕物 咒駡或語言攻擊 強取豪奪 咬人 隨地吐痰 擲物 尖叫 傷害自己或他人 踱步 不適當的穿衣或脫衣 試圖去不同地方 不適當地處置事物 全身不安 重複習性 抱怨 持續地要求關注 消極主義 重複語句或問題 發出奇怪的聲音 故意摔倒 食用或飲用不適當的物質 藏物 儲物 語言上的性挑逗 身體上的性挑逗或暴露
CMAI 攻擊行為分數
如本文所用，CMAI攻擊行為分數為藉由將柯亨-曼斯菲爾德激躁量表(CMAI)中之攻擊行為(或「條目」)的評分相加而獲得的分數，該等評分如根據CMAI手冊、基於如本文中別處所述的行為頻率進行評定。攻擊行為係基於以下文獻中的因素分析：Rabinowitz J, Davidson M, De DPP, Katz I, Brodaty H, Cohen-Mansfield J. Factor analysis of the Cohen-Mansfield Agitation Inventory in three large samples of nursing home patients with dementia and behavioral disturbance. American Journal of Geriatric Psychiatry. 2005;13(11):991-998。攻擊行為係以下12項： 1) 碰撞(包括自己)； 2) 踢； 3) 對人強取豪奪； 4) 推擠； 5) 擲物； 6) 咬人； 7) 抓撓； 8) 隨地吐痰； 9) 傷害自己或他人； 10) 撕物或毀壞財產； 11) 尖叫；或 12) 咒駡或語言攻擊。
以下攻擊行為項： 1) 碰撞(包括自己)； 2) 踢； 3) 對人強取豪奪； 4) 推擠； 5) 擲物； 6) 咬人； 7) 抓撓； 8) 隨地吐痰； 9) 傷害自己或他人； 10) 撕物或毀壞財產； 11) 尖叫；及 12) 咒駡或語言攻擊 亦稱為「CMAI因素1」、「因素1」、「CMAI F1」、「F1」或「F1-攻擊」行為。
CMAI攻擊行為分數係藉由將上述12種CMAI因素1行為中之每一者的評分相加而獲得。CMAI攻擊行為分數亦稱為CMAI因素1分量表分數、CMAI F1-攻擊行為分數，或CMAI F1-攻擊行為分量表分數。
基於CMAI手冊，因素1激躁狀態定義為滿足以下條件之一： a. F1行為中≥1者每週發生若干次(4分或更高)，或 b. F1行為中≥2者每週發生一次或兩次(3分或更高)，或 c. F1行為中≥3者每週發生少於一次(2分或更高)，或 d. F1行為中有2者每週發生少於一次(2分或更高)且F1行為中有1者每週發生一次或兩次(3分或更高)。
缺乏因素1激躁狀態之所有前述條件表示因素1無激躁狀態。CMAI 身體非攻擊行為分數
如本文所用，CMAI身體非攻擊行為分數為藉由將柯亨-曼斯菲爾德激躁量表(CMAI)中之所有身體非攻擊行為(或「條目」)的評分相加而獲得的分數，該等評分如根據CMAI手冊、基於如本文中別處所述的行為頻率進行評定。身體非攻擊行為係基於以下文獻中的因素分析：Rabinowitz J, Davidson M, De DPP, Katz I, Brodaty H, Cohen-Mansfield J. Factor analysis of the Cohen-Mansfield Agitation Inventory in three large samples of nursing home patients with dementia and behavioral disturbance. American Journal of Geriatric Psychiatry. 2005;13(11):991-998。身體非攻擊行為係以下6項： 1) 踱步及/或無目的徘徊 2) 試圖去不同地方； 3) 全身不安； 4) 不適當的穿衣或脫衣； 5) 不適當地處置事物；或 6) 表現重複習性。
藉由將上述6種行為中之每一者的評分相加來獲得CMAI身體非攻擊行為分數。CMAI身體非攻擊行為分數亦稱為CMAI因素2分量表分數、CMAI-身體非攻擊行為分數，或CMAI F2-身體非攻擊行為分量表分數。上述6種身體非攻擊行為亦稱為「CMAI因素2」、「因素2」、「CMAI F2」、「F2」或「F2-身體非攻擊」行為。
基於CMAI手冊，因素2激躁狀態定義為滿足以下條件之一： a.  F2行為中≥1者每天發生一次或兩次(5分或更高)，或 b.  F2行為中≥2者每週發生若干次(4分或更高)，或 c.  F2行為中≥3者每週發生一次或兩次(3分或更高)，或 d.  F2行為中≥4者每週發生少於一次(2分或更高)。
缺乏因素2激躁狀態之所有前述條件表示因素2無激躁狀態。CMAI 語言激躁行為分數
如本文所用，CMAI語言激躁行為分數為藉由將柯亨-曼斯菲爾德激躁量表(CMAI)中之所有語言激躁行為(或「條目」)的評分相加而獲得的分數，該等評分如根據CMAI手冊、基於如本文中別處所述的行為頻率進行評定。語言激躁行為係基於以下文獻中的因素分析：Rabinowitz J, Davidson M, De DPP, Katz I, Brodaty H, Cohen-Mansfield J. Factor analysis of the Cohen-Mansfield Agitation Inventory in three large samples of nursing home patients with dementia and behavioral disturbance. American Journal of Geriatric Psychiatry. 2005;13(11):991-998。語言激躁行為係以下4項： 1) 抱怨； 2) 持續地無端要求關注及/或幫助； 3) 重複語句或問題；或 4) 消極主義。
藉由將上述4種行為中之每一者的評分相加來獲得CMAI語言激躁行為分數。CMAI語言激躁行為分數亦稱為CMAI因素3分量表分數、CMAI F3-語言激躁行為分數，或CMAI F3-語言激躁行為分量表分數。上述4種語言激躁行為亦稱為「CMAI因素3」、「因素3」、「CMAI F3」、「F3」或「F3-語言激躁」行為。
基於CMAI手冊，因素3激躁狀態定義為滿足以下條件之一： a.  F3行為中≥1者每天發生一次或兩次(5分或更高)，或 b.  F3行為中≥2者每週發生若干次(4分或更高)，或 c.  F3行為中≥3者每週發生一次或兩次(3分或更高)，或 d.  F3行為中≥4者每週發生少於一次(2分或更高)。
缺乏因素3激躁狀態之所有前述條件表示因素3無激躁狀態。CMAI 量表激躁狀態
CMAI激躁狀態定義為存在經評分具有激躁狀態的任一種CMAI分量表因素(F1-攻擊行為、F2-身體非攻擊行為，或F3-語言激躁行為)。NPI 量表 NPI-AA 分數
如本文所用，NPI-AA攻擊行為分數為利用神經精神病學量表(NPI)中之以下問題獲得的分數。亦參見NEUROPSYCHIATRIC INVENTORY (NPI): Instructions for Use and Administration，其以全文引用的方式併入本文中，且作為附錄B隨附於本文：
患者存在他/她拒絕合作或不願讓人幫助他或她的時段嗎？他/她難以處置嗎？ 若回答為否，則進行至下一個篩檢問題。 若回答為是，則進行至次問題。 i)      患者對試圖照護他/她的人感到心煩或有抵觸活動(諸如沐浴或更衣)嗎？ ii)     患者固執任性嗎？ iii)    患者不配合、抵觸他人幫助嗎？ iv)    患者有讓人難以處置的任何其他行為嗎？ v)     患者憤怒吼叫或咒駡嗎？ vi)    患者砰地關門、踢傢俱、擲物嗎？ vii)   患者試圖傷害或撞擊他人嗎？ viii)  患者有任何其他攻擊或激躁行為嗎？
若篩檢問題得到確認，則確定激躁之頻率及嚴重度： 頻率： 1. 偶爾 - 每週少於一次。 2. 經常 - 每週約一次。 3. 頻繁 - 每週若干次，但每日不到一次。 4. 非常頻繁 - 每天一次或更多次。 嚴重度： 1. 輕度 - 行為具有破壞性，但可經由再引導或安慰來管控。 2. 中度 - 行為具有破壞性且難以再引導或控制 3. 明顯 - 激躁極具破壞性且為主要的困難來源；可能存在危及個人的威脅。通常需要藥物治療。 總計： 總計 = 頻率×嚴重度 苦惱：你(照護者)發現此行為時在情緒上產生多大程度的苦惱？ 0. 完全無 1. 最低程度 2. 輕度 3. 中度 4. 重度 5. 非常嚴重或嚴重到極點
可藉由將該等分數(總分與苦惱分數)相加來計算NPI-AA分數。NPI 異常運動行為域分數
如本文所用，NPI異常運動行為域分數為利用神經精神病學量表(NPI)中之以下問題獲得的分數。亦參見NEUROPSYCHIATRIC INVENTORY (NPI): Instructions for Use and Administration，其以全文引用的方式併入本文中：
患者踱步、反覆做事(諸如打開壁櫥或抽屜)或反覆地拾東西或繞繩或繞線嗎？ 若回答為否，則進行至下一個篩檢問題。 若回答為是，則進行至次問題。 i)            患者圍繞房屋無明顯目的踱步嗎？ ii)         患者到處打開及拆卸抽屜或壁櫥嗎？ iii)       患者反覆穿衣及脫衣嗎？ iv)    患者存在他/她反覆執行的重複活動或「習慣」嗎？ v)     患者參與重複活動嗎？諸如操作按鈕、拾撿、繞線等。 vi)    患者過度煩躁、似乎不能靜坐或大幅度彈腳或敲指嗎？ vii)   患者反覆進行任何其他活動嗎？
若篩檢問題得到確認，則確定激躁之頻率及嚴重度： 頻率： 1. 偶爾 - 每週少於一次。 2. 經常 - 每週約一次。 3. 頻繁 - 每週若干次，但每天不到一次。 4. 非常頻繁 - 基本上連續存在。 嚴重度： 1. 輕度 - 異常運動活動顯著，但對日常生活產生的干擾極小。 2. 中度 - 異常運動活動非常明顯；照護者可克服。 3. 明顯 - 異常運動活動非常明顯，對照護者的任何介入通常無反應，且為主要的苦惱來源 總計： 總計 = 頻率×嚴重度 苦惱：你(照護者)發現此行為時在情緒上產生多大程度的苦惱？ 0. 完全無 1. 最低程度 2. 輕度 3. 中度 4. 重度 5. 非常嚴重或嚴重到極點
可藉由將總分與苦惱分數相加來計算NPI-AA異常運動行為域分數。NPI 應激性 / 不安定性域分數
如本文所用，NPI應激性/不安定性域分數為利用神經精神病學量表(NPI)中之以下問題獲得的分數。亦參見NEUROPSYCHIATRIC INVENTORY (NPI): Instructions for Use and Administration，其以全文引用的方式併入本文中：
患者受到刺激而容易不安嗎？他/她的情緒變化非常大嗎？吾等並非意謂因記憶喪失或不能執行普通任務而沮喪；吾等有興趣知道患者是否存在異常應激性、急躁，或與他/她平時的自己不同的快速情緒變化。 若回答為否，則進行至下一個篩檢問題。 若回答為是，則進行至次問題。 i)      患者脾氣壞、遇到小事容易「動怒」嗎？ ii)     患者情緒自一種快速變化至另一種嗎(細緻一分鐘且接下來發怒)？ iii)    患者突然發脾氣嗎？ iv)    患者急躁、難以應付延遲或等待計劃的活動嗎？ v)     患者暴躁且易激嗎？ vi)    患者好爭論且難以和睦相處嗎？ vii)   患者展示任何其他應激性跡象嗎？
若篩檢問題得到確認，則確定激躁之頻率及嚴重度： 頻率： 1. 偶爾 - 每週少於一次。 2. 經常 - 每週約一次。 3. 頻繁 - 每週若干次，但每天不到一次。 4. 非常頻繁 - 基本上連續存在。 嚴重度： 4. 輕度 - 應激性或不安定性顯著，但對再引導及安慰通常有反應。 5. 中度 - 應激性及不安定性非常明顯且照護者難以克服。 6. 明顯 - 應激性及不安定性非常明顯，其對照護者的任何介入通常無反應，且其為主要的苦惱來源 總計： 總計 = 頻率×嚴重度 苦惱：你(照護者)發現此行為時在情緒上產生多大程度的苦惱？ 0. 完全無 1. 最低程度 2. 輕度 3. 中度 4. 重度 5. 非常嚴重或嚴重到極點
可藉由將總分與苦惱分數相加來計算NPI-AA應激性/不安定性域分數。MMSE 量表
MMSE為30分問卷測試，其用於篩檢認知障礙。其在醫學中常用於篩檢癡呆症。MMSE量表包含11個關於方位、記憶、注意力及語言的問題或簡單任務以評估患者的認知狀態。MMSE總分在0至30範圍內，分數愈高表示認知功能愈佳。臨床總體印象 (CGI) 量表
開發CGI以在開始治療之前及之後，自臨床醫師視角對患者總體功能進行簡要的獨立式評估(Busner及Targum, Psychiatry (Edgmont). 2007;4(7):28-37)。CGI提供臨床醫師確定之全面總結性量度，其考慮所有可利用的資訊，包括瞭解患者病史、心理社會環境、症狀、行為，及症狀對患者發揮功能之能力的影響。CGI包含2種伴隨的單項量度：CGI-S (嚴重度)及CGI-C (變化)。臨床總體印象 - 嚴重度 (CGI-S)
CGI-S為7分量表，其需要臨床醫師在評估時，根據該臨床醫師對診斷相同之患者之以往經驗對患者疾病之嚴重度進行評分(Guy, ECDEU Assessment Manual for Psychopharmacology. 1976:76-338)。考慮全部臨床經驗，在評分時評估患者之精神病之嚴重度：1，正常，完全無病；2，邊緣性精神病；3，輕度疾病；4，中度疾病；5，明顯疾病；6，重度疾病；或7，疾病最嚴重的患者。臨床總體印象 - 變化 (CGI-C)
CGI-C為7分量表，其需要臨床醫師在評估時，根據該臨床醫師對患者在入院時之病狀的以往經驗對患者病狀之變化進行評分。考慮全部臨床經驗，評估患者之精神疾病之變化：1，極大改善；2，大大改善；3，改善最小；4，無變化；5，極小惡化；6，大大惡化；或7，極大惡化。
在一些實施例中，利用CGI (例如CGI-S及/或CGI-C)評估與阿茲海默症相關之激躁。在一些實施例中，僅使用CGI (例如CGI-S及/或CGI-C)。在一些實施例中，將CGI (例如CGI-S及/或CGI-C)與一或多種其他量表(例如本文所述之例示性量表中之任一或多者)組合使用。CGIS- 激躁量表
CGIS-激躁為7分(1-7)量表(1 = 正常，完全無病；7 = 疾病最嚴重的患者)且在此研究中評估激躁之嚴重度。在篩檢(第-28天至第-1天)、基線(第1天)、第2次問診(第8天)、第3次問診(第15天)、第4次問診(第29天)、第5次問診(第43天)、第6次問診(第57天)、第7次問診(第71天)、第8次問診(第85天/ET)及隨訪問診(給藥後的30天)時評估CGIS-激躁。每次問診時，必須由同一個評分者發出CGIS-激躁量表。臨床研究設計
在以下實例1的臨床研究中，評估投與d6-DM及奎寧定硫酸鹽對治療與阿茲海默症相關之激躁的益處。
以下實例提供本發明之說明性實施例。一般熟習此項技術者將認識到，可在不改變本發明之精神或範疇之情況下進行大量潤飾及變更。此類潤飾及變更涵蓋於本發明之範疇內。所提供之實例不以任何方式限制本發明。實例 1
3期多中心研究，其評估AVP-786 (氘化右甲嗎喃氫溴酸鹽[d6-DM]/奎寧定硫酸鹽[Q])治療阿茲海默症類型之癡呆症患者之激躁的功效、安全及耐受性
概要
研究產品： AVP-786 (氘化右甲嗎喃氫溴酸鹽[d6-DM]/奎寧定硫酸鹽[Q])
活性成分名稱： 氘化右甲嗎喃氫溴酸鹽[d6-DM]及奎寧定硫酸鹽[Q]
研究標題 ： 3期多中心研究，其評估AVP-786 (氘化右甲嗎喃氫溴酸鹽[d6-DM]/奎寧定硫酸鹽[Q])治療阿茲海默症類型之癡呆症患者之激躁的功效、安全及耐受性
目標 ：
主要目標為： •  評價AVP-786治療阿茲海默症類型之癡呆症患者之激躁的功效、安全及耐受性
次要目標為： •  評估AVP-786對激躁嚴重度及改善之總體評估的影響 •  評價AVP-786對神經精神病學症狀的影響 •  評價AVP-786對生活品質及資源利用量度的影響
研究 設計： 3 期多中心研究
方法：
篩檢期 ( 第 -28 天至第 -1 天 ) ： 完成各患者的方案資格表且供醫療監督員評審以便批准之後參與研究。
12 週治療期 ( 第 1 至 85 天 )
30 天 隨訪期 ： 加入的所有患者，不論其完成研究或因任何原因而自研究早期終止，均在研究藥物之最後一次劑量之後的30天接受隨訪問診以便進行選定的功效及安全評估。
評估及問診 ： 患者在篩檢、基線(第1天)、第2次問診(第8天)、第3次問診(第15天)、第4次問診(第29天)、第5次問診(第43天)、第6次問診(第57天)、第7次問診(第71天)、第8次問診/早期終止(ET)(第85天)及隨訪(最後一次劑量之後的30天)時參加臨床問診。
每次問診時執行的研究程序概述於評估時程表(表1)中。
診斷及主要納入準則 ： 阿茲海默癡呆症繼發性激躁患者；可能阿茲海默症的診斷係基於國家老齡化研究所(National Institute on Aging，NIA)阿茲海默症學會(Alzheimer's Association，AA)工作組頒佈的『2011年阿茲海默症診斷指導原則(2011 Diagnostic Guidelines for Alzheimer's Disease)』。激躁診斷係基於國際老年精神病學學會(International Psychogeriatric Association，IPA)激躁定義工作組(Agitation Definition Work Group)針對認知病症患者之激躁定義開發的臨時共識。
關鍵納入準則 ：50至90歲(包括端點)患者，根據研究者判斷，該等患者在篩檢之前出現干擾日常生活的臨床上顯著之中度至重度激躁至少2週，且在可逆因素評估及非醫藥介入過程之後，根據研究者判斷，需要藥物療法來治療激躁。篩檢及基線時，神經精神病學量表激躁/攻擊性(NPI-AA)分數≥4且細微精神狀態檢查(MMSE)分數為8至24 (包括端點)需要參與研究。
關鍵排除準則 ：以非阿茲海默症類型為主導之癡呆症患者(例如血管性癡呆症、額顳葉型癡呆症、帕金森氏病(Parkinson's disease)、物質誘發癡呆症)及不為阿茲海默癡呆症繼發(例如疼痛、其他精神病症或譫妄繼發)之激躁症狀之患者不合格。
研究產品、劑量及投藥模式 ：
以AVP-786-18 (d6-DM 18 mg/Q 4.9 mg)或AVP-786-42.63 (d6-DM 42.63 mg/Q 4.9 mg)之劑量經口投與AVP-786膠囊，每天兩次。
治療持續時間 ：患者加入研究約20週，包括： •   長達28天篩檢期 •   12週雙盲治療期 •   30天隨訪期
評估準則 ：
功效 ：
主要功效量度 ：柯亨-曼斯菲爾德激躁量表(CMAI)
關鍵次要功效量度 ：關於病痛嚴重度之臨床總體印象-激躁(CGIS-激躁)
其他功效量度： 其他功效量度包括關於變化之臨床總體印象(CGIC-激躁)、NPI-AA、NPI總分、EuroQol 5維5級(EQ-5D-5L)，及癡呆症資源利用精簡版(RUD-精簡版)。
藥物動力學 ：量測d6-DM、其代謝物d3-右羥嗎喃(d3-DX)及d3-3-甲氧基嗎啡喃(methoxymorphinan)(d3-3-MM)及Q之血漿濃度。量測d6-DM及其代謝物d3-DX之尿液濃度。
安全 ： 根據所報告的不良事件(AE)、身體及神經學檢查、生命跡象、臨床實驗室評估、靜息12導聯心電圖(ECG)、MMSE、艾普沃嗜睡量表(Epworth Sleepiness Scale，ESS)及席漢自殺傾向追蹤量表(S-STS)來評估AVP-786的安全及耐受性。
功效分析 ：主要功效終點為CMAI總分之基線相對於功效期終點的變化。
所有功效分析皆基於意向治療分析集，該分析集定義為隨機分組群體中之所有患者，其服用研究藥物(AVP-786)之至少1次劑量，具有CMAI總分之基線評估及至少1次基線後評估。通常提供所有功效變數的描述性統計資料。藉由將平均值、中值、區間及標準差(SD)列成表來概述連續變數。對於分類變數，提供頻率分佈表。利用重複量度混合型功效模型(MMRM)來分析主要終點。
藥物動力學分析： 以描述方式概述d6-DM、其代謝物d3-DX及d3-3-MM以及Q之血漿濃度。以描述方式概述d6-DM及其代謝物d3-DX之尿液濃度。
安全分析： 安全分析係基於安全群體，該安全群體定義為隨機分組且服用研究藥物之至少一次劑量之所有患者。其由生物學參數及AE之資料概述組成。通常提供所有安全變數的描述性統計資料。藉由將平均值、中值、區間及SD列成表來概述連續變數。對於分類變數，提供頻率分佈表。根據療法，將安全分析列成表。使用藥事管理醫學詞典(MedDRA)對AE進行編碼。提供血壓(收縮及舒張)、心率、呼吸率及ECG參數之絕對值及相對於基線之變化百分比的概述性統計。根據描述性統計方式及根據結果相對於基線與治療終點之間之正常範圍之偏移(如增加、減少或無變化)來概述實驗室參數。經由描述性統計方式來概述S-STS、MMSE及ESS。表 1 ：評估及問診之時程表
程序       12週雙盲治療期   
問診： 篩檢a 基線 第2次問診 第3次問診 第4次問診 第5次問診 第6次問診 第7次問診 第8次問診 (或ET) 隨訪問診b
研究日： 第-28天至第-1天 第1天 第8天 (±3天) 第15天 (±3天) 第29天 (±3天) 第43天 (±3天) 第57天 (±3天) 第71天 (±3天) 第85天 (±3天) 最後一次劑量後的第30 (+7) 天
研究終點週：       第1週 第2週 第4週 第6週 第8週 第10週 第12週   
合格條件及病史
簽署知情同意書 X                           
納入及排除準則 X X                        
醫學、精神病學及神經學病史 X                           
摔倒風險評估(工作表及TUG) X                           
哈金斯基局部缺血量表(Hachinski Ischemic Scale)(勞森(Rosen)修改) X                           
方案資格表c X                           
功效
CMAI X X X X X X X X X X
CGIS-激躁 X X X X X X X X X X
CGIC-激躁       X X X X X X X   
NPId Xd X X Xd Xd X Xd X X   
EQ-5D-5L    X                   X   
RUD-精簡版    X                   X   
安全
生命跡象 X X X X X X X X X   
體重及身高e    Xe                   Xe   
身體及神經學檢查 X                      X   
ECG Xf Xg Xg       Xh       Xh   
化學、血液學及尿樣分析 Xi             X       Xi   
尿液妊娠測試j X X                   X   
不良事件 X X X X X X X X X X
針對激躁的先前及伴隨藥物、非藥物療法、非醫藥介入 X X X X X X X X X X
MMSE X X                   X   
ESSk    X                   X   
S-STS X X                   X   
其他程序
PK血液樣品l       X       X    X      
PK尿液樣品m       X                     
CYP2D6血液樣品       X                     
澱粉樣蛋白β血液樣品       X                     
臨床投與研究藥物之早晨劑量    X X       X            
分配泡殼卡及日記卡    X X X X X X X      
評審泡殼卡及日記卡       X X X X X X X   
AE = 不良事件；CGIC-激躁 = 關於激躁變化之臨床總體印象；CGIS-激躁 = 關於病痛嚴重度之臨床總體印象-激躁；CMAI = 柯亨-曼斯菲爾德激躁量表；ECG = 心電圖；EQ-5D-5L = EuroQol 5維5級；ESS = 艾普沃嗜睡量表；ET = 早期終止；MMSE = 細微精神狀態檢查；NPI = 神經精神病學量表；PK = 藥物動力學；RUD-精簡版 = 癡呆症資源利用-精簡版；S-STS = 席漢自殺傾向追蹤量表；TUG = 起立-行走計時a 與醫療監督員討論且由醫療監督員批准之後，可延長篩檢期。b 加入的所有患者在研究藥物之最後一次劑量之後，接受30 (+7)天診所內隨訪問診以便進行所選的安全及功效評估c 各患者的方案資格表現場完成且供醫療監督員評審以便批准之後參與研究。d 篩檢時及第3次問診、第4次問診及第6次問診(亦即，第15天、第29天及第57天)時，僅執行NPI之激躁/攻擊域。e 在基線(第1天)時量測身高及體重；在第8次問診(第85天/ET)時僅量測體重。f 篩檢時，執行3次ECG (例如一次接著另一次)。g ECG係在給藥前執行及在基線(第1天)給藥後的1至1.5小時及第2次問診(第8天)執行。h 在第5次問診(第43天)及第8次問診(第85天/ET)的任何時間執行ECG。I 篩檢時執行甲狀腺功能測試(TSH，且若TSH異常，則反映T3及T4)。在篩檢及第8次問診時(第85天/ET)執行糖基化血紅素(HbA1c)測試。j 對於育齡期婦女，僅執行尿液妊娠測試。k 對於MMSE分數在基線時≥10的患者，僅評定ESS。l 第2次問診時(第8天)，給藥後1至4小時收集PK血液樣品。第5次問診時(第43天)，給藥前收集PK血液樣品。第7次問診(第71天)時，在任何時間收集PK血液樣品。收集PK血液樣品之前，最後2次給予研究藥物的時間記錄於臨床資料庫中。m 第2次問診時(第8天)，給藥後1至4小時收集PK尿液樣品。 術語縮寫清單及定義
此實例1中使用以下縮寫及專門術語.表 2 ：縮寫及專門術語
縮寫 定義
ADWG 激躁定義工作組
ANCOVA 共變數分析
AVP-786-18 含有d6-DM 18 mg/Q 4.9 mg的AVP-786
AVP-786-42.63 含有d6-DM 42.63 mg/Q 4.9 mg的AVP-786
BP 血壓
CFR 美國聯邦法規(US Code of Federal Regulations)
CGIC-激躁 關於變化之臨床總體印象
CGIS 關於嚴重度之臨床總體印象
CGIS-激躁 關於病痛嚴重度之臨床總體印象量表-激躁
CMAI 柯亨-曼斯菲爾德激躁量表
CMH 柯爾倫-曼特爾-漢塞爾(Cochran-Mantel-Haenszel)
CNS 中樞神經系統
CYP 細胞色素P450
d6-DM 氘化右甲嗎喃氫溴酸鹽(或氘化右甲嗎喃)
DEMQOL 癡呆症生活品質
DMP 資料管理計劃
DSMB 資料安全監測委員會
DSM-V-TR 精神病症診斷與統計手冊，第5版，正文修訂
eCRF 電子個案報告表
ECG 心電圖
EDC 電子資料擷取
EP 歐洲藥典
EQ-5D-5L  EuroQol 5維5級
ESS 艾普沃嗜睡量表
FDA 美國食品藥物管理局
GCP 良好臨床實務
GMP 良好製造實務
HbA1c 糖基化血紅素
HR 心率
IAP 期中分析計劃
ICF 知情同意書
ICH 國際協調委員會
IEC/EC 獨立倫理委員會
ITT 意向治療
IRB 機構審查委員會
IWRS 交互式網路回應系統
LOCF 末次觀測值結轉
mADCS-CGIC-激躁 經修改之阿茲海默症多中心研究-關於變化之臨床總體印象量表-激躁
MAOI 單胺氧化酶抑制劑
MedDRA 藥事管理醫學詞典
mITT 經修改之意向治療
MMRM 重複量度混合型功效模型
MMSE 細微精神狀態檢查
MNAR 並非隨機遺漏的遺漏資料
NIA-AA 國家老齡化研究所-阿茲海默症學會
NPI 神經精神病學量表
NPI-AA 神經精神病學量表 - 激躁/攻擊性
NPI-NH 神經精神病學量表 - 護理之家
OC 所觀測的個案
OTC 非處方
PK 藥物動力學
PVC 心室性早期收縮
Q 奎寧定硫酸鹽(或奎寧定)
QOL 生活品質
QTcF 根據弗里德里恰氏公式(Fridericia's formula)的QTc
RUD-Lite 癡呆症資源利用-精簡版
SAE 嚴重不良事件
SAP 統計分析計劃
SOC 系統器官分類
SNRI 血清素-去甲腎上腺素再吸收抑制劑
SSRI 選擇性血清素再吸收抑制劑
S-STS 席漢自殺傾向追蹤量表
TEAE 治療引發的不良事件
TSH 甲狀腺刺激激素
TUG 起立-行走計時
UN 非結構化變數共變數結構
US 美國
USP 美國藥典
1.         研究計劃 1.1.      總體研究設計
此為12週治療持續時間的3期多中心研究。研究係由4週篩檢期、12週雙盲治療期及30天隨訪期組成。
篩檢期 ( 第 -28 天至第 -1 天 )
在篩檢問診期間確定患者合格性，此發生於基線問診之4週內。完成各患者的方案資格表且供醫療監督員評審以便批准之後參與研究。
治療期 (12 週 )
自基線問診(第1天)開始直至第8次問診(第85天)，每天兩次(BID；早及晚)投與研究藥物。
隨訪期
加入的所有患者，不論其完成研究或因任何原因而自研究早期終止，均在研究藥物之最後一次劑量之後的30天接受隨訪問診以便進行選定的功效及安全評估。
評估及問診：
患者在篩檢(第-28天至第-1天)、基線(第1天)、第2次問診(第8天)、第3次問診(第15天)、第4次問診(第29天)、第5次問診(第43天)、第6次問診(第57天)、第7次問診(第71天)、第8次問診(第85天；或早期終止[ET]問診)及研究藥物之最後一次劑量之後的30天(隨訪問診)時參加臨床問診。
每次問診時執行研究評估及程序，如評估及問診時程表(表1)中所概述。主要功效量度為柯亨-曼斯菲爾德激躁量表(CMAI)。次要功效量度包括關於病痛嚴重度之臨床總體印象-激躁(CGIS-激躁)、關於變化之臨床總體印象-激躁(CGIC-激躁)、神經精神病學量表-激躁/攻擊性(NPI-AA)、NPI總分、EuroQol 5維5級(EQ-5D-5L)及癡呆症資源利用-精簡版(RUD-精簡版)。
量測血液樣品中之d6-DM、其代謝物d3-DX及d3-3-MM及Q之血漿濃度的藥物動力學(PK)量測值，該等血液樣品於第2次問診(第8天)、第5次問診(第43天)及第7次問診(第71天)時收集。量測第2次問診(第8天)時所收集之尿液樣品中之尿液d6-DM及其代謝物d3-DX濃度的PK量測值。
根據所報告的AE、身體及神經學檢查、生命跡象、臨床實驗室量度、靜息12導聯心電圖(ECG)及以下安全量表來評估AVP-786的安全及耐受性：細微精神狀態檢查(MMSE)、艾普沃嗜睡量表(ESS)，及席漢自殺傾向追蹤量表(S-STS)。 1.2.      研究評估及程序
研究評估及問診程序之時程表的表列總結提供於評估及問診時程表(概要的表1)中。每次問診時之評估的較詳細描述提供於此實例中之別處『評價及程序之時程表』下。 2.         患者之選擇及退出
加入此研究的患者必須已診斷有可能的阿茲海默症，且必須存在臨床上顯著的阿茲海默症繼發性中度至重度激躁。可能阿茲海默症的診斷係基於國家老齡化研究所(NIA)-阿茲海默症學會(AA)工作組所頒佈的『2011年阿茲海默症診斷指導原則』。阿茲海默症與激躁皆不應解釋為譫妄、物質使用及/或重度精神病症。
利用國際老年精神病學學會(IPA)之激躁定義工作組(ADWG)針對認知病症患者之激躁定義所開發之臨時共識來選擇研究患者。所提出的此定義限於有認知障礙的患者且需要：(a)情緒困擾之證據；(b)可觀測到的3種行為類型中之1種：過度的運動活動、語言攻擊或身體攻擊；(c)行為導致過度失能；及(d)行為不能單獨歸因於次最佳的照護環境或其他病症，諸如精神病痛、醫學病痛或物質作用。
根據研究者判斷，合格的患者在篩檢之前出現干擾日常生活的臨床上顯著之中度至重度激躁至少2週，且在可逆因素評估及非醫藥介入過程之後，根據研究者判斷，需要藥物療法來治療激躁。
為了參與研究，在篩檢及基線時，需要NPI-AA分數≥4且MMSE分數為8至24 (包括端點)。
合格的患者另外要具有可接受且穩定的總體健康狀況，如研究方案所需要且如病歷、身體及神經學檢查、ECG及臨床實驗室檢查所記錄。
合格患者的照護者必須能夠且願意遵循所有必要的研究程序，從而確保患者參加所有研究問診且依指示服用研究藥物，包括在研究過程中堅持不投與任何被禁止的藥物。亦指令照護者在患者日記卡中記錄每日服用膠囊數及投藥時間。另外，照護者負責報告患者狀態的任何變化，包括不良事件及標準照護配置(例如變成援助生活機構中之居住者)，且向研究現場之研究組提供其關於研究性療法的印象及評估。提供CMAI照護者日記以供照護者用於報告CMAI訪談過程中的行為。為了勝任在此研究期間能夠評估患者病狀變化的可靠資訊提供者(亦即，照護者)，個體必須每週4天、每天為患者花費最少2小時。另外，此個體在整個研究期間應保持作為患者的照護者。
用於此研究之納入及排除準則的完整清單提供於以下章節中。 2.1.      患者納入準則 1.  簽署知情同意書時50至90歲(包括端點)的男性及女性。 2.  根據2011 NIA-AA工作組準則診斷可能阿茲海默症。提供長期照護的援助生活機構、熟練護理之家、癡呆症單位或任何其他類型機構之門診病人或居住者。 3.  篩檢及基線時，MMSE分數在8與24之間(包括端點)。 4.  根據研究者判斷，患者在篩檢之前存在干擾日常生活的臨床上顯著之中度至重度激躁至少2週。 5.  根據研究者判斷，在以下發生之後需要藥物療法來治療激躁的患者： •   可逆因素(例如疼痛、感染或多重用藥)的評估，及 •   非醫藥介入過程(例如再引導行為、分組活動、音樂療法)。 6.  激躁的診斷必須符合國際老年精神病學學會(IPA)激躁臨時定義。 7.  篩檢及基線時，NPI-AA總分(頻率×嚴重度)必須≥4。 8.  根據研究者判斷，患者具有穩定的心臟、肺、肝及腎功能。 9.  篩檢ECG (基於中心評審)及給藥前基線ECG (基於機器讀數及研究者評估)的發現在臨床上不顯著。 10. 處於育齡期且性活躍的女性必須在基線之前的至少1個月、在參與研究期間及研究藥物之最後一次劑量之後的至少30天使用有效的節育方法。必須滿足以下要求： •   為了將1種節育方法失敗之風險降到最低，育齡期女性必須使用以下防護措施中之2者：輸精管結紮、輸卵管結紮、陰道隔膜、子宮內裝置、節育丸、節育儲槽式注射、節育植入物或具有殺精子劑之保險套或具有殺精子劑之海綿。週期性禁欲(例如日曆法、排卵、症狀體溫法、排卵後方法)、聲明在研究藥物暴露期間禁欲，或停藥並非可接受之避孕方法。 •   不育(亦即，卵巢切除及/或子宮切除)、停經後(定義為連續12個月無月經，無替代性醫學原因)或實施真實禁欲(當此方法符合患者之較佳及日常生活方式時)的女性免除此要求。 •   處於哺乳期、懷孕或計劃懷孕之女性無參與研究之資格。 11. 對於被限制及禁止的伴隨藥物而言，患者願意且能夠滿足加入研究之前及研究期間關於穩定性或清除之持續時間的所有方案要求(參見表3中的被限制及禁止之伴隨藥物，以及附錄1中的被禁止之伴隨藥物)。 2.2.      患者排除準則 1.  在研究者看來，照護者不願意或不能遵循研究指令。 2.  患者患有以非阿茲海默症類型為主導的癡呆症(例如血管性癡呆症、額顳葉型癡呆症、帕金森氏病、物質誘發癡呆症)。 3.  具有不為阿茲海默癡呆症繼發(例如疼痛、其他精神病症或譫妄繼發)之激躁症狀的患者。 4.  已診斷患有軸1病症(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders 第5版，正文修訂[DSM-5]準則)之患者，該病症包括(但不限於)： •    精神分裂症、分裂情感性精神障礙，或與癡呆症無關的其他精神病性病症 •    第一型或第二型雙相情緒障礙症、非特指型雙相情緒障礙症 •    當前重度抑鬱發作：有嚴重抑鬱症病史、當前無症狀的患者合格。當前服用允用抗憂鬱藥物且其劑量在篩檢問診之前穩定至少3個月的患者為合格的。 5.  重症肌無力患者(禁忌用奎寧定)。 6.  有心臟傳導完全阻滯、QTc延長或多形性心室心動過速之任何個人病史的患者。 利用弗里德里恰氏公式(QTcF)根據心率校正之篩檢及給藥前基線QT間期，對於男性為＞450 msec且對於女性為＞470 msec，除非由於心室起搏(參見章節8.1.5)。 篩檢ECG係基於中心評審。給藥前基線ECG係基於機器讀數及研究者評估；若機器讀數產生的QTcF結果被排除在外，則不投與研究藥物且請聯繫醫療監督員。 存在心室性早期收縮(PVC)，如中心閱讀者所評價且被研究者視為臨床上顯著的 7.  具有先天性QT間期延長症候群之任何家族病史的患者。 8.  已知對DM、Q、鴉片藥物(可待因(codeine)等)或研究藥物之任何其他成分過敏的患者。 9.  一直接受DM與Q共投與或d6-DM與Q共投與的患者。 10. 在研究期間可能需要被禁止之伴隨藥物的患者(參見表3中的被限制及禁止之伴隨藥物及附錄1中的被禁止之伴隨藥物)。 11. 患有臨床上顯著或不穩定之共存全身性疾病的患者，該等疾病可能混淆研究之安全結果的解譯(例如惡性疾病[除皮膚基底細胞癌之外]、控制不充分的糖尿病、控制不充分的高血壓、不穩定的肺、腎或肝疾病、不穩定的局部缺血心臟疾病、擴張型心肌症或不穩定的心臟瓣膜病)。某些其他非轉移癌症可為允許的。每種個案個別地由醫療監督員評估。 12. 當前正參與的患者或已參與其他介入型(藥物或裝置)臨床研究的患者，或在臨床試驗個體資料庫(CTS資料庫)中發現與基線30天內已參與另一種介入型藥物或裝置研究之患者「幾乎必然」匹配的患者。 13. 基線12個月內具有體位性暈厥之病史或無法解釋之暈厥之任何病史的患者(基於逐案來評價)。 14. 基線12個月內有物質及/或酒精濫用史的患者。 15. 基於研究者的臨床評估，經確定在研究期間具有迫在眉睫之高摔倒風險的患者。 16. 基於席漢自殺傾向追蹤量表(S-STS)，在篩檢及基線時有嚴重自殺風險之證據(亦即，問題2至6或11中之任一個的分數為3或4，或問題1a、7至10或12中之任一個的分數為2或更高)的患者，或在研究者看來，存在嚴重自殺風險的患者。 17. 在研究者、醫療監督員或主持者看來不應參與研究的患者。 2.3.      患者退出準則
患者及照護者被口頭及書面ICF告知其有權在任何時間退出研究，而不會使其在其他方面有權享受的權益受到侵害或損失。在間發病痛、不良事件、涉及患者健康或福祉之其他原因的情況下或在不配合、不順從、違背方案或其他管理原因的情況下，研究者或主持者可讓患者退出研究。若患者未返回參與預定的問診，則應盡一切努力聯繫患者。不論哪種情形，應盡一切努力記錄患者結果(若可能)。研究者應詢問退出原因，要求照護者返還所有未使用的研究藥物且針對任何未解決之不良事件隨訪患者。
另外，在基線問診(第1天)之後的任何時間存在持久性QTc間期(QTcF)＞500 msec (除非由於心室起搏)或相對於給藥前基線ECG出現＞60 msec之持久性QTcF間期變化(由中心ECG閱讀者確認)的患者在諮詢醫療監督員之後退出研究。評估QTcF值的臨床意義且記錄。
早期終止研究的患者接受ET問診以完成第8次問診(第85天/ET)評估且接受研究藥物之最後一次劑量之後的30天隨訪問診以完成選定的功效及安全評估。若患者早期終止研究，則研究者及現場人員應盡一切努力讓患者及照護者返回診所完成ET問診及隨訪問診。 3.         患者之治療 3.1.      研究藥物之描述
研究藥物作為不透明的硬明膠膠囊(具有紫蓋及白體)提供。各膠囊含有以下中之一者： •   AVP-786-18膠囊：18 mg d6-DM及4.9 mg Q (USP；EP) •   AVP-786-42.63膠囊：42.63 mg d6-DM及4.9 mg Q (USP；EP)
藥物供應經由雙盲、個別、預標記的泡殼卡提供給現場。 3.2.      伴隨藥物及非藥物療法
每次問診時，向照護者詢問患者是否服用任何伴隨藥物且若服用，則研究者記錄所服藥物及其使用原因。
AVP-786含有奎寧定，奎寧定為P-醣蛋白抑制劑。奎寧定與地高辛(digoxin)(P-醣蛋白受質)同時投與使得血清地高辛水準可高達雙倍。對於伴隨服用地高辛的患者，應緊密監測血漿地高辛濃度且必要時，減小劑量。
在前藥作用由CYP2D6產生之代謝物介導(例如可待因(codeine)及氫可酮(hydrocodone)，其鎮痛及止咳作用似乎分別由嗎啡鹼(morphine)及氫嗎啡酮(hydromorphone)介導)的情況下，由於奎寧定介導之CYP2D6抑制，因此在AVP-786存在下不可能達成所需的臨床益處。應考慮替代療法。
對於早期終止的患者而言，伴隨藥物與非藥物療法或被禁止之藥物允許使用的條件不適用於ET問診與隨訪問診之間。在此時段期間對藥物的任何使用均依研究者的判斷。患者應允許在中止研究藥物之後至少14天再開始服用單胺氧化酶抑制劑(MAOI)。 3.2.1.    限制及禁用的伴隨藥物
在一定限制或禁止下允用的影響精神的伴隨藥物列於表3中。可產生顯著之藥物-藥物相互作用之禁用伴隨藥物的詳細清單提供於附錄1中。表 3 ： 限制及禁用的伴隨藥物
藥物 加入研究之前 雙盲治療期期間
1. 治療阿茲海默症的藥物(例如膽鹼酯酶抑制劑、美金剛胺(memantine)，或各別國家已批准的其他認知增強劑) 允許的限制條件為，在篩檢問診之前，劑量已穩定至少3個月，並且在同一時間段內，劑量不變或未發生停藥 在整個研究期間，應保持相同劑量，但醫學上指出因潛在醫學病狀發生變化時除外
2. 非典型抗精神病藥 •       除氯氮平(clozapine)之外 允許的限制條件為，在篩檢問診之前，劑量已穩定至少1個月，並且在同一時間段內，劑量不變或未發生停藥 在整個研究期間應保持相同劑量
氯氮平 在篩檢問診之前的1個月內，不允許 禁止
典型的抗精神病藥 在篩選問診之前的1個月內，不允許 禁止
3. 抗憂鬱劑 •       下列所選抗抑鬱劑受到限制或禁止 允許的限制條件為，在篩檢問診之前，劑量已穩定至少3個月且處於該藥物之處方資訊中所指定的範圍內，並且在同一時間段內，劑量不變或未發生停藥 在整個研究期間應保持相同劑量
帕羅西汀(Paroxetine) 允許的最大劑量為10 mg/天 在整個研究期間應保持相同劑量
曲唑酮(Trazodone) 允許的最大劑量為50 mg/天 在整個研究期間應保持相同劑量
奈法唑酮(Nefazodone) 在篩選問診之前的3個月內，不允許 禁止
三環抗抑鬱劑 在篩選問診之前的3個月內，不允許 禁止
單胺氧化酶抑制劑(MAOI) 在篩選問診之前的3個月內，不允許 禁止 患者應允許在中止研究藥物之後至少14天再開始服用MAOI
4. 苯并二氮呯(Benzodiazepines) 在篩選問診之前的1個月內，不允許 禁止
5. 催眠安眠劑(例如唑吡坦、紮來普隆、佐匹克隆、右佐克隆，或各別國家已批准的其他安眠劑) 以下情況允許：篩檢問診之前，有規律地服用針對失眠之安眠劑劑量至少1個月，並且在同一時間段內，劑量或頻率不變或未發生停藥 在整個研究期間，應保持相同劑量及相同頻率
6. 可影響激躁的其他允許之影響精神的藥物(例如情緒穩定劑、抗癲癇劑) •       下列所選藥物禁用 允許的限制條件為，在篩檢問診之前，劑量已穩定至少1個月，並且在同一時間段內，劑量不變或未發生停藥 在整個研究期間應保持相同劑量
阿托西汀(Atomoxetine)、卡馬西平(carbamazepine)、磷苯妥英(fosphenytoin)、戊巴比妥(pentobarbital)、苯巴比妥(phenobarbital)、苯妥英(phenytoin)、普里米酮(primidone) 在篩選問診之前的1個月內，不允許 禁止
7. 其他禁用伴隨藥物(參見附錄1) 在基線問診之前的2週或5個半衰期(以較長者為準)內，不允許 禁止
4.         研究藥物材料及管理 4.1.      研究藥物組合物
研究藥物之各膠囊含有以下中之一者： •   AVP-786-18/4.9：18 mg d6-DM及4.9 mg Q (USP；EP) •   AVP-786-42.63/4.9：42.63 mg d6-DM及4.9 mg Q (USP；EP) 5.         功效評估
為了評分的一致性，各位患者及照護者在整個研究期間應儘可能完成由同一個評分員發出的評分量表。以下量表必須由同一個評分者在每次問診時發出：CMAI、CGIS-激躁、CGIC-激躁，及NPI。 5.1.      柯亨-曼斯菲爾德激躁量表(CMAI)
CMAI在此研究中用作主要的功效量度。CMAI (長表版本)用於評估老年人之激躁行為的表現頻率。其由29種激躁行為組成，該等激躁行為進一步分類為不同激躁症候群，亦稱為CMAI激躁因素。此等獨特激躁症候群包括：攻擊行為、身體非攻擊行為及語言激躁行為。3個維度(因素1、因素2及因素3)之分數係基於以下文獻及本文中別處詳述的因素結構推導出：Rabinowitz J, Davidson M, De DPP, Katz I, Brodaty H, Cohen-Mansfield J. Factor analysis of the Cohen-Mansfield Agitation Inventory in three large samples of nursing home patients with dementia and behavioral disturbance.American Journal of Geriatric Psychiatry. 2005;13(11):991-998。在7分頻率量表(1 = 從不；2 = 一週少於一次，但仍然發生；3 = 一週一次或兩次；4 = 一週若干次；5 = 一天一次或兩次；6 = 一天若干次；7 = 一小時若干次)上，對29項中的每一項進行評分。評分係基於2週前的CMAI評估。
在篩檢(第-28天至第-1天)、基線(第1天)、第2次問診(第8天)、第3次問診(第15天)、第4次問診(第29天)、第5次問診(第43天)、第6次問診(第57天)、第7次問診(第71天)、第8次問診(第85天/ET)及隨訪問診(給藥後的30天)時評估CMAI。每次問診時，必須由同一個評分者發出CMAI。 5.2.      關於病痛嚴重度的臨床總體印象-激躁(CGIS-激躁)
CGIS為觀測者評分的量表，其量測病痛嚴重度且為精神病學研究中使用最廣泛之簡單評估工具之一。
CGIS的早期臨床藥物評價單位版本為此驗證工具之使用最廣泛格式，且要求臨床醫師根據其以往對診斷相同之其他患者獲得的經驗、利用或不利用附帶資訊對患者評分。CGIS已在多項臨床藥物試驗中證實為穩定的功效量度且容易且快速發出，其限制條件為臨床醫師充分瞭解患者。
CGI的可靠性及有效性已在多項研究中測試，包括患有癡呆症、精神分裂症及情感病症的患者。總體上，CGI顯示與其他評估儀器高度相關(r：約90%)且其亦已顯示與其他臨床醫師評分存在顯著的正相關且並行有效。另外，該量表對於隨時間發生的變化具有良好的靈敏度。
CGIS-激躁為7分(1-7)量表(1 = 正常，完全無病；7 = 疾病最嚴重的患者)且在此研究中評估激躁之嚴重度。在篩檢(第-28天至第-1天)、基線(第1天)、第2次問診(第8天)、第3次問診(第15天)、第4次問診(第29天)、第5次問診(第43天)、第6次問診(第57天)、第7次問診(第71天)、第8次問診(第85天/ET)及隨訪問診(給藥後的30天)時評估CGIS-激躁。每次問診時，必須由同一個評分者發出CGIS-激躁量表。 5.3.      關於變化的臨床總體印象-激躁(CGIC-激躁)
CGIC-激躁為7分(1-7)量表(1 = 改善極大；7 = 惡化極大)，其在此研究中評估激躁嚴重度的變化。在第2次問診(第8天)、第3次問診(第15天)、第4次問診(第29天)、第5次問診(第43天)、第6次問診(第57天)、第7次問診(第71天)及第8次問診(第85天/ET)時進行CGIC-激躁評估。每次問診時，必須由同一個評分者發出CGIS-激躁量表。 5.4.      神經精神病學量表(NPI)
NPI為經驗證的臨床儀器，其用於在多種疾病背景(包括癡呆症)下評價精神病理學。NPI為照護者-資訊提供者回溯性訪談，其涵蓋12種神經精神病學症狀域：妄想、幻覺、激躁/攻擊性、抑鬱/煩躁不安、焦慮症、情感高漲/欣快症、神氣呆滯/淡漠、抑制解除、應激性/不安定性、異常運動行為、睡眠及夜間行為障礙，及食慾/飲食障礙。一種域內的神經精神病學表現統一由照護者根據頻率(1至4)與嚴重度(1至3)來評分，從而產生複合症狀域分數(頻率×嚴重度)。在量表上，根據各種陽性神經精神病學症狀域，對照護者苦惱進行評分，該量表錨定於分數0 (完全無苦惱)至5 (極其苦惱)。
在基線(第1天)、第2次問診(第8天)、第5次問診(第43天)、第7次問診(第71天)及第8次問診(第85天/ET)時，將NPI發給患者的照護者。在篩檢(第-28天至第-1天)、第3次問診(第15天)、第4次問診(第29天)及第6次問診(第57天)時，僅將NPI之激躁/攻擊域(NPI-AA)發給患者的照護者。所有問診的召回時段為2週。每次問診時，必須由同一個評分者發出NPI。NPI護理之家版本(NPI-NH)係用於住院或援助生活機構的患者。 5.5.      EuroQol 5維5級(EQ-5D-5L)
EQ-5D-5L為量測健康相關生活品質的通用問卷，且由描述性系統及EuroQol視覺類比量表(EQ VAS)組成。該描述性系統包含5個維度(活動能力、自我照護、常見活動、疼痛/不適，及焦慮症/抑鬱症)且各維度具有5個等級：沒有問題、微小問題、中等問題、嚴重問題及極大問題。EQ VAS將回應者的自評健康情況記錄於縱向的視覺類比量表上，在該量表中，終點標有『可想像的最佳健康狀態』及『可想像的最差健康狀態』。此資訊可用作健康結果之定量量度，如個別回應者所判斷。EQ-5D-5L存在2種版本：由患者評分的版本及由照護者評分的版本(EQ-5D-5L-代理版)。患者版本僅由基線問診時MMSE分數≥10的患者評分。 在基線(第1天)及第8次問診(第85天/ET)時，評估EQ-5D-5L-代理版(及用於MMSE≥10之患者的EQ-5D-5L)。 5.6.      癡呆症資源利用(RUD)精簡版
RUD係用於計算與癡呆症相關之健康照護成本。其評價癡呆症患者對正式及非正式健康照護資源的利用，包括住院及醫生問診、生活援助，及非專職照護者所花費的時間。在臨床試驗的環境內，通常利用RUD確定新醫藥療法的成本效益。
RUD作為半結構化訪談發給患者的主要照護者，且含有2個章節；一者聚焦於照護者影響(照護者已發生的工作及休閒時間耗費)且另一者聚焦於患者的健康照護資源使用。與患者癡呆症相關之總健康照護成本可藉由將所用單位數目(例如照護時間的小時數、醫生問診次數、住宿之夜數)乘以相應的單價向量來估計。
RUD精簡版(RUD 5.0)係為了減小照護者訪談負擔而開發的較短RUD版本。對於照護者而言通常較少的與照護者資源使用有關之問題(例如工作狀態、休息或醫院照護、社會服務、日間照護，或藥物使用)已自RUD精簡版中移除。
RUD精簡版係在基線(第1天)及第8次問診(第85天/ET)時評估。 6.         安全評估 6.1.      安全參數 6.1.1.    不良事件及嚴重不良事件 6.1.1.1. 不良事件定義
不良事件(AE)為任何不適當的醫學事件或不希望有的變化(例如身體、心理或行為)，包括間發病，不論被認為與研究藥物有關與否。因此，AE可為在時間上與研究藥物使用相關之任何不利的及不希望有的跡象(包括例如臨床上顯著的任何異常實驗室發現)、症狀或疾病，無論是否被認為與研究藥物相關。在頻率或量級方面與臨床上通常所預期無異的與正常生長及發育相關之變化不為AE (例如月經的起始，其在生理學上適當的時間發生)。
可能時，臨床AE應根據診斷來描述，而非根據症狀來描述(例如根據感冒或季節性過敏，而非根據流鼻涕)。
劑量過度為有意或無意地以高於方案中指定之劑量及高於已知治療劑量之劑量投與療法。其必須報告而不論結果，即使未觀測到毒性效應。
在3分嚴重度量表中對AE進行分級且如所指示詳細報告於eCRF中：輕度 ：容易耐受，引起的不適程度最低且不干擾正常的日常活動中度 ：不適程度足以干擾正常的日常活動重度 ：無力及/或妨礙正常的日常活動
各AE與研究藥物之關係應由研究者利用以下解釋確定：無關： 事件與其他因素明確有關，諸如患者的臨床狀態、治療性介入，或投與患者的伴隨藥物不大可能相關 ： 事件很可能由其他因素產生，諸如患者的臨床狀態、治療性介入或投與患者的伴隨藥物；且不沿循已知的研究藥物反應模式可能相關 ：  事件自研究藥物投與時間其遵循合理的時間序列；且/或沿循已知的研究藥物反應模式；但可能由其他因素產生，諸如患者的臨床狀態、治療性介入，或投與患者的伴隨藥物相關 ：    事件自研究藥物投與時間起遵循合理的時間序列；且沿循已知的研究藥物反應模式；且不能合理地藉由其他因素解釋，諸如患者的臨床狀態、治療性介入，或投與患者的伴隨藥物 6.1.1.2. 嚴重不良事件
嚴重不良事件(SAE)為在任何劑量下發生之引起以下結果中之任一者的任何AE： 1.  死亡 2.  危及生命的經歷(在初始報告者看來，自AE發生時便使患者處於立即死亡風險之經歷；亦即，其不包括在以更嚴重形式發生時才可能引起死亡之AE) 3.  持久性或顯著失能/機能不全(失能為個人履行正常生活功能之能力基本中斷) 4.  住院治療或住院延長 5.  先天性異常/出生缺陷
不會引起死亡或危及生命或需要住院之重要醫學事件可視為SAE，當基於適當的醫學判斷時，該等事件可能危及患者或需要醫學或手術介入以防止出現定義中所列舉之結果之一。
術語「癌症」及「劑量過度」不一定視為SAE，但若患者經歷癌症或劑量過度，其仍可作為AE報告。
妊娠不視為AE或SAE，但在研究期間存在的所有報告之孕婦用妊娠及哺乳暴露表(PBEF)報告。現場應每三個月隨訪患者/伴侶直至最終結果已知(亦即，正常分娩、異常分娩、自發/自願/治療性墮胎)。若出現符合AE或SAE之要求的併發症，則必須在發現後24小時內報告。妊娠或有可能妊娠之患者自此研究中排除。在患者於研究期間妊娠之情況下，必須中斷研究藥物，必須完成妊娠報告表以捕捉在妊娠期間之潛在藥物暴露，且必須在發現後24小時內報告妊娠。
在研究中之男性患者之育齡期伴侶在他的研究藥物之最後一次劑量或研究完成之後的30天內(以較長者為準)妊娠之情況下，亦必須完成妊娠報告表。
術語「重度」為強度之量度；因此，重度AE未必嚴重。舉例而言，持續若干小時之噁心可評為重度，但在臨床上可能並非嚴重的。 6.1.2.    身體及神經學檢查
在篩檢(第-28天至第-1天)及第8次問診(第85天/ET)時，執行身體及神經學檢查。體檢包括評估頭、眼、耳、鼻、喉、淋巴結、皮膚、四肢、呼吸道、胃腸道、肌肉骨胳、心血管及神經系統。神經學檢查包括評估精神狀態、顱腦神經、運動系統、反射、協調性、步態及站姿以及感官系統。身體及神經學檢查每次儘可能應由同一個人執行。
篩檢時由研究者確定為臨床上顯著之身體及神經學檢查異常應記錄在病歷上。
身體及神經學檢查結論相對於篩檢檢查的任何臨床顯著變化應記錄為AE。 6.1.3.    生命跡象
在所有臨床問診時，執行立位血壓(BP)及心率(HR)量測，但隨訪問診除外。在患者以仰臥體位休息至少5分鐘後量測仰臥BP及HR。相同體位進行各種量測兩次且記錄。在量測仰臥BP及HR之後，患者靜立至多3分鐘且在此站立的1至3分鐘內記錄站立BP及HR之單次量測值。
在所有臨床問診時，評估呼吸率(呼吸次數/分鐘)及體溫(ºF/ºC)。 6.1.4.    體重及身高
在基線(第1天)時量測身高及體重；在第8次問診(第85天/ET)時僅量測體重。 6.1.5.    心電圖(ECG)
在篩檢、基線、第2次問診(第8天)、第5次問診(第43天)及第8次問診(第85天/ET)時執行靜息12導聯ECG。篩檢時，執行3次ECG (例如一次接著另一次)。在基線(第1天)及第2次問診(第8天)時，執行2次ECG；一次在給藥前(研究藥物給藥之前)，且一次在給藥後(研究藥物給藥之後的1至1.5小時)。在第5次就診(第43天)及第8次就診(第85天/ET)的任何時間執行ECG。
ECG設備由中心閱讀者提供。ECG資料記錄於研究中心且包括一般結論、心率(跳動數/分鐘)、QRS複合波、PR及QTc間期(毫秒)。結果在24小時內由中心閱讀者提供給研究者。篩檢時存在的ECG異常記錄於病歷上。篩檢問診時被研究者視為臨床上顯著的任何ECG狀態變化應作為AE捕捉。醫療監督員應論述臨床上顯著的任何異常ECG且必要時，應在1週時段內重複。
就加入研究的資格而言，在篩檢時執行之3次ECG的QTcF評估係基於中心評審。若3次篩檢ECG中有2次就男性而言為QTcF＞450 msec且就女性而言為＞470 msec，則排除患者，除非因心室起搏引起。若僅1次篩檢ECG就男性而言為QTcF＞450 msec且就女性而言＞470 msec (在其他2次篩檢ECG中之任一者中未再現)，則患者對於研究而言可為合格的。在基線時執行的ECG評估係基於機器讀數及研究者對讀數的評估。若來自機器讀數的給藥前基線ECG QTcF結果被排除在外，則患者不應給藥且應向醫療監督員諮詢。 6.1.6.    臨床實驗室評估
除非另外說明，否則在篩檢(第-28天至第-1天)、第5次問診(第43天)及第8次就診(第85天/ET)時執行以下臨床實驗室評估： •   血液化學分析(鈣、鎂、磷、葡萄糖、鈉、鉀、氯離子、二氧化碳、血尿素氮、血清肌酐、尿酸、白蛋白、總膽紅素、鹼性磷酸酶、乳酸脫氫酶、天冬胺酸轉胺酶/血清麩胺酸草醯乙酸轉胺酶、丙胺酸胺基轉移酶/血清麩胺酸丙酮酸轉胺酶、肌酸激酶、γ-麩胺醯基轉移酶、三酸甘油酯、總蛋白質及總膽固醇) •   血液學(紅血細胞計數、血紅素、血容比、白血細胞[WBC]計數、嗜中性球、桿狀球、淋巴球、單核球、嗜伊紅血球、嗜鹼性球、血小板計數及形態) •   尿樣分析(pH、比重、蛋白質、葡萄糖、酮類、血液、白血球酯酶、硝酸鹽及微觀外觀) •   僅在篩檢問診時進行的甲狀腺功能測試(TSH，且若TSH異常，則反映T3及T4) •   僅在篩檢問診及第8次就診(第85天)進行的糖基化血紅素(HbA1c)測試 •   僅第2次問診(第8天)時進行的CYP2D6基因分型 •   僅第2次問診(第8天)時的澱粉樣蛋白β生物標記物 若醫學上有指示，則醫療監督員可能要求在臨床上有顯著異常之實驗室測試結果的任何患者在1週之後或更早時接受重複測試。臨床上顯著的實驗室異常可為排除加入研究之依據。 6.1.7.    細微精神狀態檢查(MMSE)
MMSE為簡單的30分問卷測試，其用於篩檢認知障礙。其在醫學中常用於篩檢癡呆症。其亦用於在特定時間估計認知障礙之嚴重度且遵循個體隨時間發生之認知變化過程，從而使其成為一種記錄個體對療法之反應的有效方式。MMSE量表包含11個關於方位、記憶、注意力及語言的問題或簡單任務以評估患者的認知狀態。MMSE總分在0至30範圍內，分數愈高表示認知功能愈佳。經訓練的評分者僅需5至10分鐘即可發出該問卷。
在篩檢(第-28天至第-1天)、基線(第1天)及第8次問診(第85天)時評估MMSE。 6.1.8.    艾普沃嗜睡量表(ESS)
ESS為用於量測睡眠的8項問卷，其藉由對白天期間參與的大部分人在8種不同情形下入睡的機率進行評分來完成。在4分量表(0至3)上對該等問題評分，其中0 = 從不打盹，1 = 打盹的概率微小，2 = 打盹的概率中等，且3 = 打盹的概率高。總分0至9視為正常。
在基線(第1天)及第8次問診(第85天/ET)時評估患者的ESS，在基線問診時，MMSE分數≥10。 6.1.9.    席漢自殺傾向追蹤量表(S-STS)
S-STS為評估治療引發自殺想法及行為的前瞻性量表。S-STS中之每一項係在5分李克特量表(Likert scale)上評分(0 = 完全無；1 = 很小；2 = 中等；3 = 極大；且4 = 極點)。S-STS可作為個別項分數、自殺心理分量表分數、自殺行為分量表分數或總分加以分析。量表上之各項的時間範圍對於篩檢問診而言，為『過去6個月』且對於所有其他問診而言，其為『自最近一次問診開始』。
在篩檢(第-28天至第-1天)、基線(第1天)及第8次問診(第85天/ET)時評估S-STS。指示自殺傾向存在之S-STS分數的任何變化應由研究者評價且報告給醫療監督員。 6.1.10.  評估摔倒風險以確定資格 6.1.10.1.   起立-行走計時(TUG)測試
TUG測試係量測個體自標準扶手椅起立、行走3米、轉彎、走回至座椅且坐下所花費的時間(秒)。其為量測功能活動能力及摔倒風險的常用量表。TUG測試僅在篩檢(第-28天至第-1天)時執行以評估摔倒風險，目的在於研究的資格。 6.1.11.  哈金斯基局部缺血量表(Hachinski Ischemic Scale)(勞森(Rosen)修改)
勞森修改之哈金斯基局部缺血量表係根據對8個問題的回應來評估患者的癡呆症是否有可能歸因於血管原因：突然發作、逐步惡化、身體不適、情緒失禁、高血壓病史、中風病史、病灶性神經跡象及病灶性神經症狀。總分在0至12範圍內，分數愈高表示血管性癡呆症風險愈大。勞森修改之哈金斯基局部缺血量表係在篩檢問診時由執行神經學檢查之同一個醫師完成，以評估血管性癡呆症風險及研究資格。 7.         評價及程序之時程表
評價及程序之時程表提供於表1中。 7.1.      研究程序之說明 7.1.1.    篩檢問診(第-28天至第-1天)
在篩檢時(第1天之前的28天內)，執行以下程序。與醫療監督員討論且由醫療監督員批准之後，可延長篩檢期。在再次篩檢患者以便加入的情況下，必須簽署新的知情同意書及/或同意文件，分配新的患者編號且重複所有篩檢程序。 1. 研究者向患者、授權代表及/或其照護者提供知情同意書及/或同意文件且解釋研究的基本原則，向參與者、授權代表及/或照護者提供充分的時間來提問。 2. 評審納入/排除準則(現場完成方案資格表)。 3. 評審且記錄醫學、精神病學及神經學病史，包括患者的人口統計資料、任何先前及伴隨藥物(包括非處方[OTC]、維生素及增補劑)、非藥物療法，及用於治療激躁的任何非醫藥介入。 4. 執行摔倒風險評估(工作表及TUG測試)。 5. 量測且記錄生命跡象。 6. 執行身體及神經學檢查。 7. 執行三次靜息12導聯ECG。 8. 收集血液及尿液試樣用於實驗室安全評估(包括甲狀腺功能測試及Hb A1c)。 9. 僅對育齡期女性執行尿液妊娠測試。 10.    詢問照護者關於AE。 11.    完成以下評估(CMAI及NPI-AA應在CGIS-激躁量表之前發出)： •   CMAI •   NPI-AA域；加入研究需分數≥4 •   CGIS-激躁 •   MMSE；加入研究需分數在8與24之間(包括端點) •   S-STS 12.    在IWRS中註冊篩檢問診
根據用於評估納入及排除準則之篩檢程序，現場將完成方案資格表，該資格表由醫療監督員評審以便批准後參與研究。研究者及醫療監督員認為合格的患者將轉至研究之基線問診。
ECG或實驗室測試結果在正常參考範圍外的患者(研究者認為此在臨床上顯著且參與研究可能將該患者置於較高風險)將不予以登記。 7.1.2.    基線問診(第1天)
基線問診(第1天)應在早晨進行。執行以下程序。
給藥之前： 1.  評審納入/排除準則。 2.  量測且記錄生命跡象。 3.  量測且記錄體重及身高。 4.  執行靜息12導聯ECG(給藥前)。 5.  僅對育齡期患者執行尿液妊娠測試。 6.  詢問照護者關於AE、伴隨藥物(包括OTC、維生素及增補劑)、非藥物療法，及用於治療激躁之任何非醫藥介入。 7.  完成以下評估(CMAI及NPI應在CGIS-激躁量表之前發出)： •   CMAI •   NPI •   CGIS-激躁 •   EQ-5D-5L •   RUD-精簡版 •   MMSE •   ESS (僅針對基線時MMSE分數≥10的患者) •   S-STS
在確定患者滿足所有納入準則且不滿足所有排除準則(基於上述篩檢及基線評估)且經由IWRS被分配泡殼卡套組編號後，患者將繼續接受基線問診。
給藥之後 ： 1.  執行靜息12導聯ECG (給藥後1至1.5小時)。 2.  詢問照護者關於AE。 3.  分配患者日記卡及泡殼卡(1週泡殼卡)。 7.1.3.    第2次問診(第8天±3天窗口)
第2次問診(第8天)應在早晨，在研究藥物之早晨給藥之前進行。執行以下程序。
給藥之前： 1.  量測且記錄生命跡象。 2.  詢問照護者關於AE、伴隨藥物(包括OTC、維生素及增補劑)、非藥物療法，及用於治療激躁之任何非醫藥介入。 3.  執行靜息12導聯ECG(給藥前)。 4.  完成以下評估(CMAI及NPI應在CGIS-激躁及CGIC-激躁量表之前發出)： •   CMAI •   NPI •   CGIS-激躁 •   CGIC-激躁 5.  在IWRS中註冊研究問診且向患者分配泡殼卡套組編號(1週泡殼卡)。
給藥之後 ： 1.  執行靜息12導聯ECG (給藥後1至1.5小時)。 2.  收集血液及尿液樣品用於PK評估(給藥後1至4小時)。 3.  收集血液樣品用於CYP2D6基因分型。 4.  收集血液樣品用於澱粉樣蛋白β生物標記物。 5.  為了一致，將未使用的研究藥物記帳，且分配新的泡殼卡(1週泡殼卡)。 6.  評審患者日記卡的一致性且返還給患者。 7.1.4.    第3次問診(第15天±3天窗口)
第3次問診(第15天)應在早晨進行。研究藥物之早晨劑量可在問診之前的任何時間、在家投與；給藥時間應由患者/照護者記錄。
第3次問診時執行以下程序： 1.  量測且記錄生命跡象。 2.  詢問照護者關於AE、伴隨藥物(包括OTC、維生素及增補劑)、非藥物療法，及用於治療激躁之任何非醫藥介入。 3.  完成以下評估(CMAI及NPI-AA應在CGIS-激躁及CGIC-激躁量表之前發出)： •   CMAI •   NPI-AA •   CGIS-激躁 •   CGIC-激躁 4.  在IWRS中註冊研究問診且向患者分配泡殼卡套組編號(2週泡殼卡)。 5.  為了一致，將未使用的研究藥物記帳，且分配新的泡殼卡(2週泡殼卡)。 6.  評審患者日記卡的一致性且返還給患者。 7.1.5.    第4次問診(第29天±3天窗口)
第4次問診(第29天)應在早晨進行。研究藥物之早晨劑量可在臨床問診之前的任何時間、在家投與；給藥時間應由患者/照護者記錄。
第4次問診時執行以下程序： 1.  量測且記錄生命跡象。 2.  詢問照護者關於AE、伴隨藥物(包括OTC、維生素及增補劑)、非藥物療法，及用於治療激躁之任何非醫藥介入。 3.  完成以下評估(CMAI及NPI-AA應在CGIS-激躁及CGIC-激躁量表之前發出)： •   CMAI •   NPI-AA •   CGIS-激躁 •   CGIC-激躁 4.  在IWRS中註冊研究問診且向患者分配泡殼卡套組編號(2週泡殼卡)。 5.  為了一致，將未使用的研究藥物記帳，且分配新的泡殼卡(2週泡殼卡)。 6.  評審患者日記卡的一致性且返還給患者。 7.1.6.    第5次問診(第43天±3天窗口)
第5次問診(第43天)應在早晨，在研究藥物之早晨給藥之前進行。第5次問診時執行以下程序：
給藥 之前： 1.  收集血液樣品用於實驗室安全評估及PK評估。
以下程序可在任何時間執行： 1.  量測且記錄生命跡象。 2.  詢問照護者關於AE、伴隨藥物(包括OTC、維生素及增補劑)、非藥物療法，及用於治療激躁之任何非醫藥介入。 3.  執行靜息12導聯ECG (在此問診期間的任何時間)。 4.  完成以下評估(CMAI及NPI應在CGIS-激躁及CGIC-激躁量表之前發出)： •   CMAI •   NPI •   CGIS-激躁 •   CGIC-激躁 5.  在IWRS中註冊研究問診且向患者分配泡殼卡套組編號(2週泡殼卡)。 6.  為了一致，將未使用的研究藥物記帳，且分配新的泡殼卡(2週泡殼卡)。 7.  評審患者日記卡的一致性且返還給患者。 7.1.7.    第6次問診(第57天±3天窗口)
第6次問診(第57天)應在早晨進行。研究藥物之早晨劑量可在臨床問診之前的任何時間、在家投與；給藥時間應由患者/照護者記錄。
第6次問診時執行以下程序： 1.  量測且記錄生命跡象。 2.  詢問照護者關於AE、伴隨藥物(包括OTC、維生素及增補劑)、非藥物療法，及用於治療激躁之任何非醫藥介入。 3.  完成以下評估(CMAI及NPI-AA應在CGIS-激躁及CGIC-激躁量表之前發出)： •   CMAI •   NPI-AA •   CGIS-激躁 •   CGIC-激躁 4.  在IWRS中註冊研究問診且向患者分配泡殼卡套組編號(2週泡殼卡)。 5.  為了一致，將未使用的研究藥物記帳，且分配新的泡殼卡(2週泡殼卡)。 6.  評審患者日記卡的一致性且返還給患者。 7.1.8.    第7次問診(第71天±3天窗口)
第7次問診(第71天)應在早晨進行。研究藥物之早晨劑量可在臨床問診之前的任何時間、在家投與；給藥時間應由患者/照護者記錄。
第7次問診時執行以下程序： 1.  量測且記錄生命跡象。 2.  詢問照護者關於AE、伴隨藥物(包括OTC、維生素及增補劑)、非藥物療法，及用於治療激躁之任何非醫藥介入。 3.  收集血液樣品用於PK評估(在此問診期間的任何時間)。 4.  完成以下評估(CMAI及NPI應在CGIS-激躁及CGIC-激躁量表之前發出)： •   CMAI •   NPI •   CGIS-激躁 •   CGIC-激躁 5.  在IWRS中註冊研究問診且向患者分配泡殼卡套組編號(2週泡殼卡)。 6.  為了一致，將未使用的研究藥物記帳，且分配新的泡殼卡(2週泡殼卡)。 7.  評審患者日記卡的一致性且返還給患者。 7.1.9.    第8次問診(第85天±3天窗口)/早期終止
第8次問診(第85天/ET)應在早晨進行。研究藥物之早晨劑量可在臨床問診之前的任何時間、在家投與；給藥時間應由患者/照護者記錄。
研究完成之前退出的患者需在研究藥物之最後一次劑量之48小時內完成如關於第8次問診/ET所列之研究程序。
第8次問診(或ET)時執行以下程序： 1.  量測且記錄生命跡象。 2.  量測且記錄體重。 3.  執行身體及神經學檢查。 4.  詢問照護者關於AE、伴隨藥物(包括OTC、維生素及增補劑)、非藥物療法，及用於治療激躁之任何非醫藥介入。 5.  執行靜息12導聯ECG (在此問診期間的任何時間)。 6.  收集血液及尿液試樣用於實驗室安全評估。 7.  僅對育齡期女性執行尿液妊娠測試。 8.  完成以下評估(CMAI及NPI應在CGIS-激躁及CGIC-激躁量表之前發出)： •   CMAI •   NPI •   CGIS-激躁 •   CGIC-激躁 •   EQ-5D-5L •   RUD-精簡版 •   MMSE •   ESS (僅針對基線時MMSE分數≥10的患者) •   S-STS 9.  在IWRS中註冊研究問診。 10. 返還任何未使用的研究藥物且為了一致而記帳。 11. 評審患者日記卡的一致性。 12. 先前報告且尚未消退的任何AE及在此問診時新報告的任何AE均在研究藥物之最後一次劑量之後的最長30天接受隨訪。
指示照護者及患者在研究藥物之最後一次劑量之後的30天返回至診所進行隨訪問診。 7.1.10.  隨訪問診(最後一次劑量後的30天；+7天窗口)
隨訪問診應在研究藥物之最後一次劑量之後的30天(+7天窗口)進行。
執行以下程序： 1.  詢問照護者關於AE、伴隨藥物(包括OTC、維生素及增補劑)、非藥物療法，及用於治療激躁之任何非醫藥介入。 2.  完成以下評估： •   CMAI (首先完成) •   CGIS-激躁 8.         統計 8.1.      分析群體
此研究限定以下分析群體： •   加入：加入此研究的所有患者 •   隨機分組：在此研究中隨機分組的所有患者 •   安全：在此研究中隨機分組且服用研究藥物之至少一種劑量的所有患者 •   功效：隨機分組之群體中的所有患者服用研究藥物的至少1次劑量，具有基線CMAI總分，及針對CMAI總分的至少1次基線後評價。
一般而言，功效終點的基線定義為患者隨機分組之前的終點之最後一次觀測結果。
所有功效分析的核心資料集係基於上述功效分析集中限定的ITT群體。如下所述，為了處置遺漏資料及由不同類型之分析(例如相對於基線分析的變化)所施加的限制，使用來源於ITT群體的資料集進行功效分析。 8.2.      功效分析 8.2.1.    主要功效終點分析
主要功效終點為CMAI總分之基線相對於功效期終點的變化。利用具有非結構化變異數共變數結構(UN)的MMRM分析，對CMAI總分之基線相對於功效期終點的變化進行分析。模型將包括關於療法、研究地點、基線伴隨抗精神病藥使用(是/否)、問診週數的固定類功效項，及療法與問診週數的相互作用項，且將包括CMAI總分及NPI-AA分數之基線值與問診週數的相互作用項作為共變數。模型中包括雙盲治療期期間之處於基線之後的所有預定問診。 8.2.2.    關鍵次要分析
關鍵次要功效變數為CGI-S分數之基線相對於功效期之終點的變化(如與激躁有關)。其藉由主要功效變數分析中所指定之相同統計學方法分析。 8.2.3.    其他功效終點分析
其他功效變數包括以下： •   CMAI總分之基線相對於功效期之各研究問診時的變化 •   CGIS-激躁分數之基線相對於功效期內之各研究問診時的變化 •   功效期內之每次研究問診時的CGIC-激躁分數 •   NPI-AA分數之基線相對於功效期內之各研究問診時的變化 •   NPI總分之基線相對於功效期內之各研究問診時的變化 •   功效期內之每次研究問診時的CMAI反應評級，其中反應定義為CMAI總分相對於基線降低≥30% •   功效期內之每次研究問診時的CMAI反應評級，其中反應定義為CMAI總分相對於基線降低≥50% •   EQ-5D-5L總分之基線相對於功效期內之各研究問診時的變化 •   RUD-精簡版之基線相對於功效期內之各研究問診時的變化
使用主要分析中所述的相同MMRM模型來評價相對於基線的變化。
使用以基線值、研究地點及伴隨抗精神病藥基線使用(是/否)作為共變數的共變數分析(ANCOVA)且使用療法作為主要因素，對基線後一次評估之終點相對於基線的變化進行評價。
在末次觀測值結轉(LOCF)分析中，當研究地點及基線伴隨抗精神病藥使用(是/否)占主導時，藉由柯爾倫-曼特爾-漢塞爾(Cochran-Mantel-Haenszel，CMH)一般關聯檢驗來評價反應變數。OC分析中的分層因素不占主導。
在LOCF分析中，當研究地點及基線伴隨抗精神病藥使用(是/否)占主導時，藉由柯爾倫-曼特爾-漢塞爾列均值分數相異檢驗(van Eltern)來評價CGIC-激躁分數。OC分析中的分層因素不占主導。 8.3.      安全分析 8.3.1.    心電圖資料
相對於基線的平均變化係根據治療組及根據問診來概述。根據ECG參數計算臨床相關變化的發生率且根據治療組及根據問診來概述。
為了確定平均值，對QT的分析及來自3次連續複合波(代表3次連續心跳)的經校正之QT間期(QTc)資料進行量測。使用以下QT校正： •   QTcF為根據弗里德里恰氏公式得到的針對心率校正之QT間期長度：QTcF = QT/(RR)0.33
結果根據問診來概述。 附錄1. 禁用的伴隨藥物
當前正採用或在基線問診之前的2週或5個半衰期(以較長者為準)內已採用以下類型之藥物中之任一者的患者無資格參與研究。關於影響精神的伴隨藥物(斜體)，請參考表3中之關於篩檢問診前之清除持續時間的資訊。
禁用的伴隨藥物之清單包括(但不限於)以下：A. 可提高 Q 等級的某些藥物 (排除不包括體表藥物(除非在封閉敷裹下施用)，或旨在增加全身吸收的其他技術)： •   胺碘酮(amiodarone) •   抗真菌劑(例如氟康唑(fluconazole)、伊曲康唑(itraconazole)、酮康唑(ketoconazole)、泊沙康唑(posaconazole)、伏立康唑(voriconazole)) •   碳酸酐酶抑制劑(禁用強抑制劑；允用托吡酯(topiramate )) •   西咪替丁(cimetidine) •   地拉韋啶(delavirdine) •   地爾硫卓(diltiazem) •   巨環內酯抗生素(例如克拉黴素(clarithromycin)、地紅黴素(dirithromycin)、紅黴素(erythromycin)、羅紅黴素(roxithromycin)、泰利黴素(telithromycin)) •   美西律(mexiletine) •   奈法唑酮(nefazodone ) •   蛋白酶抑制劑(例如安普那韋(amprenavir)、阿紮那韋(atazanavir)、福生那韋(fosemprenavir)、茚地那韋(indinavir)、利托那韋(ritonavir)、沙奎那韋(saquinavir)) •   雷諾嗪(ranolazine) •   維拉帕米(verapamil)B. 若與 Q 共投與可使血漿含量增加的某些藥物 ： •   阿托西汀(atomoxetine ) •   三環抗抑鬱劑(例如阿米替林(amitriptyline)、阿莫沙平(amoxapine )、氯米帕明(clomipramine )、地昔帕明(desipramine )、多慮平(doxepin )、丙咪嗪(imipramine )、去甲替林(nortriptyline )、普羅替林(protriptyline ))C. 與 Q 有關的藥物 ： •   甲氟喹(mefloquine) •   奎寧定 •   奎寧D. 單胺氧化酶抑制劑 (可增加血清素症候群之風險)E. 可降低 DM 或 Q 血漿含量的強 CYP3A4 誘導劑： •   阿帕魯胺(apalutamide) •   卡馬西平(carbamazepine ) •   地塞米松(dexamethasone) •   恩雜魯胺(enzalutamide) •   磷苯妥英(fosphenytoin ) •   魯瑪卡托(lumacaftor) •   米托坦(mitotane) •   戊巴比妥(pentobarbital ) •   苯巴比妥(phenobarbital ) •   苯妥英(phenytoin ) •   普里米酮(primidone ) •   利福平(rifampicin) •   利福黴素(rifamycin) •   利福昔明(rifaximin) •   聖約翰草(St. John's wort)F. 可用於治療激躁或其他適應症之某些處方藥物 •   啡噻嗪(phenothiazines )(例如氯丙嗪(chlorpromazine )、氟非那嗪(fluphenazine )、左米丙嗪(levomepromazine )、左美丙嗪(methotrimeprazine )、美索噠嗪(mesoridazine )、朋克鹽嗪(pencyanzine )、佩吩嗪(perphenazine )、丙氯拉嗪(prochlorperazine )、普馬嗪(promazine )、硫利達嗪(thioridazine )、胺碸噻噸(thiothixene )、三氟啦嗪(trifluoperazine)、三氟普馬嗪(triflupromazine )) •   典型的抗精神病藥(例如氟哌啶(droperidol )、氟哌啶醇(haloperidol )、洛沙平(loxapine )、嗎茚酮(molindone )、哌迷清(pimozide )、珠氯噻醇(zuclopenthixol ))G. 含有右甲嗎喃的藥物 (非處方[OTC]及處方)實例 2
3期、多中心、隨機分組、雙盲、安慰劑對照、並行設計研究，其評估AVP-786 (氘化右甲嗎喃氫溴酸鹽[d6-DM]/奎寧定硫酸鹽[Q])治療阿茲海默症類型之癡呆症患者之激躁的功效、安全及耐受性 實例2中所用縮寫的清單
縮寫 定義
AA 阿茲海默症學會
AE 不良事件
AD 阿茲海默症
ADCS 阿茲海默症合作研究
ADWG 激躁定義工作組
ALT/SGPT 丙胺酸胺基轉移酶/血清麩胺酸-丙酮酸轉胺酶
AST/SGOT 天冬胺酸轉胺酶/血清麩胺酸-草醯乙酸轉胺酶
BID 每日兩次
BP 血壓
BUN 血尿素氮
CD-ROM 唯讀記憶體光碟
CFR 美國聯邦法規
Cit AD 西他普蘭(Citalopram)用於阿茲海默症激躁之研究
CGIC 關於變化之臨床總體印象
CGIS-激躁 關於病痛嚴重度之臨床總體印象量表-激躁
CK 肌酸激酶
CMAI 柯亨-曼斯菲爾德激躁量表
CNS 中樞神經系統
CRO 合約研究組織
CSDD 關於癡呆症之抑鬱症之科內爾量表(Cornell Scale for Depression in Dementia)
CYP 細胞色素P450
d6-DM 氘化(d6)-右甲嗎喃氫溴酸鹽(或游離鹼形式)
DM 右甲嗎喃氫溴酸鹽(或游離鹼形式)
DMP 資料管理計劃
DSMB 資料及安全監測委員會
DSM-IV-TR 精神病症診斷與統計手冊
EC 倫理委員會
ECDEU 早期臨床藥物評價單位
ECG 心電圖
eCRF 電子個案報告表
EDC 電子資料擷取
EP 歐洲藥典
EQ-5D-5L  EuroQol 5維5級
EQ VAS  EuroQol視覺類比量表
ESS 艾普沃嗜睡量表
EU 歐洲聯盟
FDA 美國食品及藥物管理局
GCP 良好臨床實務
GGT γ-麩胺醯基轉移酶
GMP 良好製造實務
HbA1c 糖基化血紅素
HR 心率
ICF 知情同意書
ICH 國際協調委員會
IP 研究產品
IPA 國際老年精神病學學會
IRB 機構審查委員會
ITT 意向治療
IWRS 交互式網路反應系統
LDH 乳酸脫氫酶
LOCF 末次觀測值結轉
MAOI 單胺氧化酶抑制劑
MedDRA 藥事管理醫學詞典
mITT 經修改之意向治療
MM 醫療監督員
MMRM 混合效應模型重複量測
MMSE 細微精神狀態檢查
MS 多發性硬化症
NF 國家處方集
NIA 國家老齡化研究所
NPI 神經精神病學量表
NPI-NH 神經精神病學量表 - 護理之家版本
OTC 非處方
PBEF 妊娠及哺乳暴露表
PGIC 關於變化之患者總體印象
PK 藥物動力學
PR ECG示蹤得到的P-R間期
Q 奎寧定硫酸鹽(或游離鹼形式)
QRS ECG示蹤得到的Q-R-S複合波
QT  ECG示蹤得到的QT間期
QTc 針對心率校正的QT間期
QTcF 使用弗里德里恰氏公式針對心率校正的QT間期
RBC 紅血細胞
SAE 嚴重不良事件
SAP 統計分析計劃
SNRI 血清素-去甲腎上腺素再吸收抑制劑
SOC 系統器官分類
SSRI 選擇性血清素再吸收抑制劑
S-STS 席漢自殺傾向追蹤量表
T3 三碘甲狀腺素
T4 甲狀腺素
TEAE 治療引發的不良事件
TSH 甲狀腺刺激激素
TUG 起立-行走計時
UK 英國
US 美國
USP 美國藥典
WBC 白血細胞
標題 ：3期、多中心、隨機分組、雙盲、安慰劑對照、並行設計研究，其評估AVP-786 (氘化右甲嗎喃氫溴酸鹽[d6-DM]/奎寧定硫酸鹽[Q])治療阿茲海默症類型之癡呆症患者之激躁的功效、安全及耐受性
研究目標
主要目標為： •   與安慰劑相比，評價AVP-786治療阿茲海默症類型之癡呆症患者之激躁的功效、安全及耐受性
次要目標為： •   與安慰劑相比，評價AVP-786對神經精神病學症狀的作用 •   與安慰劑相比，評價AVP-786對激躁嚴重度及改善之總體評估的影響 •   與安慰劑相比，評價AVP-786對生活品質的影響。
研究群體
病狀 / 疾病 ：阿茲海默症類型之癡呆症繼發性激躁患者。可能阿茲海默症的診斷將基於國家老齡化研究所(NIA)-阿茲海默症學會(AA)工作組頒佈的『2011年阿茲海默症診斷指導原則』。激躁的診斷將基於國際老年精神病學學會(IPA)激躁定義工作組針對認知病症患者之激躁定義所開發的臨時共識。
關鍵納入準則 ：患者在篩檢時及在隨機分組之前的至少2週出現干擾日常生活的臨床上顯著、中度/重度激躁，且依研究者的意見，被指定處方藥物。參與研究需要在篩檢及基線時，病痛嚴重度臨床總體印象量表-激躁(CGIS-激躁)分數≥4 (中度疾病)。
關鍵排除準則 ：以非阿茲海默症類型為主導之癡呆症患者(例如血管性癡呆症、額顳葉型癡呆症、帕金森氏病、物質誘發癡呆症)及不為阿茲海默癡呆症繼發(例如疼痛、其他精神病症或譫妄繼發)之激躁症狀之患者不合格。
納入/排除準則之完整清單呈現於此實例中之別處。
研究設計
結構 ：此為3期、多中心、隨機分組、雙盲、安慰劑對照、並行設計研究。
持續時間：患者將加入研究約16週；其中長達4週篩檢期及12週治療期。
試驗終點 ：試驗終點定義為「最後一位患者的最後一次問診」，為最後一位患者接受他或她最後一次問診或評估(用於治療目的或隨訪目的，包括打隨訪電話)的日期。
研究療法 ：研究產品為AVP-786 (氘化右甲嗎喃氫溴酸鹽[d6-DM]/奎寧定硫酸鹽[Q])。AVP-786在研究中將使用三種劑量：d6-DM 18 mg/Q 4.9 mg、d6-DM 28 mg/Q 4.9 mg及d6-DM 42.63 mg/Q 4.9 mg，下文分別稱為AVP-786-18/4.9、AVP-786-28/4.9及AVP-786-42.63/4.9。
對照：外觀與研究藥物相同的安慰劑膠囊將用作對照。
隨機 分組/ 分層 ：合格的患者在研究中將隨機分為AVP-786-28/4.9、AVP-786-42.63/4.9或安慰劑組。隨機分組將根據抗精神病藥物之伴隨使用(是相對於否)及研究地點來分層。
劑量方案 ：合格的患者將在基線問診時隨機指派接受AVP-786或匹配的安慰劑膠囊。在整個研究期間，研究藥物將經口投與，每天兩次(BID，早晨1個膠囊且晚上1個膠囊，相隔約12小時)。 •   隨機分入AVP-786-28/4.9組的患者在研究的頭7天將以AVP-786-18/4.9開始，一天一次，早晨服用，而晚上服用安慰劑。第8天開始，患者將接受AVP-786-18/4.9 BID，為期14天。第22天開始，患者將在研究的剩餘9週內接受AVP-786-28/4.9 BID。若研究者認為需要，則允許在第3次問診直至(且包括)第4次問診(亦即，第23天至第43天)之後將劑量一次性向下調整至AVP-786-18/4.9，且患者在剩餘研究期間仍將服用較低劑量的研究藥物。在研究問診之間需要調整劑量的患者將要接受非預定的問診，以執行安全評估。 •   隨機分入AVP-786-42.63/4.9組的患者在研究的頭7天將以AVP-786-28/4.9開始，一天一次，早晨服用，而晚上服用安慰劑。第8天開始，患者將接受AVP-786-28/4.9 BID，為期14天。第22天開始，患者將在研究的剩餘9週內接受AVP-786-42.63/4.9 BID。若研究者認為需要，則允許在第3次問診直至(且包括)第4次問診(亦即，第23天至第43天)之後，將劑量一次性向下調整至AVP-786-28/4.9，且患者在剩餘研究期間仍將服用較低劑量的研究藥物。在研究問診之間需要調整劑量的患者將要接受非預定的問診，以執行安全評估。 •   隨機分組接受安慰劑的患者將在12週治療期給與安慰劑BID。
評估及問診
患者將在篩檢、基線(第1天)以及第2次問診(第8天)、第2.1次問診(第15天)、第3次問診(第22天)、第4次問診(第43天)、第5次問診(第64天)及第6次問診(第85天)參加臨床問診。早期終止的患者在早期終止(ET)問診之後，將連續5天每天接聽詢問其總體健康的電話且被要求在研究藥物之最後一次劑量之後的30天返回診所內接受隨訪問診以便進行所選安全及功效評估。第29天及第71天將打安全隨訪電話。每次問診時將執行研究程序，如評價及問診時程表中所概述(表4)。
反應量度
功效
主要功效量度 ：主要功效將使用柯亨-曼斯菲爾德激躁量表(CMAI)評估。
次要功效量度 ：關於病痛嚴重度之臨床總體印象-激躁(CGIS-激躁)
其他功效量度 ：NPI之激躁/攻擊域、NPI-激躁/攻擊域照護者苦惱分數、NPI-異常運動行為域、NPI-應激性/不安定性域、關於變化之患者總體印象(PGIC-由照護者評分)、總NPI，及EuroQol 5維5級(EQ-5D-5L)。
為了評分之一致性，在整個研究期間，評估應由同一評分者執行。以下量表必須由同一個評分者在每次問診時發出：CMAI、NPI及CGIS-激躁。
藥物動力學
將量測d6-DM、其代謝物及Q之血漿濃度。
安全及耐受性
AVP-786的安全及耐受性將根據所報告的不良事件(AE)、身體及神經學檢查、生命跡象、臨床實驗室評估、靜息12導聯心電圖(ECG)、席漢自殺傾向追蹤量表(S-STS)、細微精神狀態檢查(MMSE)及艾普沃嗜睡量表(ESS)來評估。
對育齡期女性將執行妊娠測試。
通用統計學方法及分析類型
分析群體
使用三種分析群體：經修改之意向治療(mITT)、意向治療(ITT)及安全。mITT群體包括研究中隨機分組的所有患者，其已接受至少一種基線後功效評估且將用於所有功效分析。不論所接受之療法而隨機分組的治療組將包括mITT群體中的患者。ITT群體包括研究中隨機分組的所有患者，且將用於探究性功效分析。安全群體包括接受研究療法的所有患者，且將用於所有安全分析。患者將基於所接受的實際療法納入治療組中。
功效分析
主要功效終點為CMAI總分自基線至第12週(第85天)的變化。初步治療比較(AVP-786-42.63/4.9相對於安慰劑及AVP-786-28/4.9相對於安慰劑)將使用具有固定效應的重複量度線性混合效應模型(MMRM)來執行，該模型用於治療、問診、治療與問診交互作用、基線與問診交互作用，以及包括基線值及適當時其他因素的基線共變數。將使用非結構化共變數模型。另外，主要終點亦使用藉由其他統計學方法(諸如多重設算)估算的遺漏資料加以分析。詳情預先說明於統計分析計劃(SAP)中。
次要及其他功效終點包括以下功效量度之基線至第12週(第85天)的變化：CGIS-激躁、NPI-激躁/攻擊域分數及照護者苦惱分數、NPI- 異常運動行為域分數 、NPI- 應激性 / 不安定性域分數 、PGIC 、總NPI及EQ-5D-5L。表 4 ：評價及問診之時程表
程序 問診： 篩檢1 基線 第2次問診1 第2.1次問診1 第3次問診1,17 打電話1,2 第4次問診1,17 第5次問診1 打電話1,2 第6次 問診1,4 /ET3 隨訪 問診3
研究日： 第-28天至第-1天 第天1 第8天 第15天 第22天 第29天 第43天 第64天 第71天 第85天 給藥後的30天
研究終點週： 第-4週至第-1週    第1週 第2週 第3週 第4週 第6週 第9週 第10週 第12週   
簽署知情同意書 X                              
病歷 X                              
資格評審 X5 X                           
隨機分組    X                           
身體及神經學檢查 X                         X   
生命跡象、身高及體重 X X6 X X X    X X    X6   
CGIS-激躁 X X             X       X   
摔倒風險評估(工作表及TUG測試) X                              
ECG8 X7 X    X X    X X    X   
AEs X X X X X X X X X X X
先前及伴隨：藥物、非藥物療法，及針對激躁的非醫藥介入 X X X X X X X X X X X
MMSE X X                      X   
CMAI X X X X X    X X    X X
NPI X9 X X9 X9 X    X X    X   
CSDD X                              
表4：評價及問診之時程表(續)
程序 問診： 篩檢1 基線 第2次問診1 第2.1次問診1 第3次 問診1,17 打電話1,2 第4次問診1,17 第5次問診1 打電話1,2 第6次 問診1,4 /ET3 隨訪 問診3
研究日： 第-28天至第-1天 第天1 第8天 第15天 第22天 第29天 第43天 第64天 第71天 第85天 給藥後的30天
研究終點週： 第-4週至第-1週    第1週 第2週 第3週 第4週 第6週 第9週 第10週 第12週   
EQ-5D-5L10    X             X       X   
PGIC11                   X       X   
ESS12    X             X       X   
S-STS X X X X X    X X    X X
臨床投與研究藥物之早晨劑量13    X                  
化學、血液學及尿樣分析 X14          X    X X    X14   
尿液妊娠測試15 X X             X       X   
PK血液樣品16    X             X X    X   
CYP2D6血液樣品    X                           
分配研究藥物及日記卡17, 18    X       X    X X         
評審且返還未使用的研究藥物及日記卡       X X X    X X    X   
AE = 不良事件；CGIS-激躁 = 關於病痛嚴重度之臨床總體印象量表-激躁；CMAI = 柯亨-曼斯菲爾德激躁量表；CSDD = 癡呆症之抑鬱症科內爾量表；ECG = 心電圖；EQ-5D-5L = EuroQol 5維5級；ESS = 艾普沃嗜睡量表；ET = 早期終止；MMSE = 細微精神狀態檢查；NPI = 神經精神病學量表；PGIC = 由照護者評分之關於變化之患者總體印象；藥物動力學；S-STS = 席漢自殺傾向追蹤量表；TUG = 起立-行走計時 注意：為了評分一致性，各患者及照護者在整個研究期間應儘可能由同一個評分員發給評分量表。以下量表必須由同一個評分者在每次問診時發出：CMAI、NPI及CGIS-激躁。 1      研究問診具有±3天窗口，除篩檢(第-28天至第-1天)、第2次問診(第8天)及打電話之外。篩檢(第-28天至第-1天)、第2次問診(第8天)及打電話(不包括給ET患者打隨訪電話)具有+3天窗口。與醫療監督員(MM)討論且由醫療監督員批准之後，可延長篩檢期。 2      應給患者/照護者打電話以收集不良事件且詢問伴隨藥物使用情況。 3      對研究完成之前退出的患者進行早期終止問診。早期終止研究的患者在ET問診之後，將連續5天每天接聽電話以詢問其總體健康且在研究藥物之最後一次劑量之後的30天接受診所內接受隨訪問診以便進行所選安全及功效評估。 4   患者將在研究藥物之最後一次劑量之後的30天接聽安全隨訪電話。在一些區域中，患者可有資格加入長期擴展研究；對於此等患者而言，在研究藥物之最後一次劑量之後的30天，不打安全隨訪電話。 5      對於研究者認為合格的患者而言，完成方案資格表且提交給MM。 6      身高應僅在基線問診(第1天)時量測。體重應僅在基線問診(第1天)及第6次問診(第85天)時量測。 7      在篩檢問診(第-28天至第-1天)時，ECG應重複執行三次。 8      基線問診(第1天)時，給藥前執行及給藥後至少1小時執行的ECG。應在其他問診期間的任何時間收集ECG。 9      篩檢問診(第-28天至第-1天)、第2次問診(第8天)及第2.1次問診(第15天)時，應僅執行NPI之激躁/攻擊域。 10    代理版由照護者評分。非代理版僅由基線時MMSE分數≥10的患者評分。 11    PGIC由照護者評分。 12    ESS僅由基線問診(第1天)時MMSE分數≥10的患者評分。 13    研究藥物之早晨劑量應在基線問診(第1天)時臨床投與。 14    甲狀腺功能測試(TSH，且若TSH異常，則反映T3及T4)應在篩檢問診(第-28天至第-1天)時執行。糖基化血紅素(HbA1c)測試應在篩檢問診(第-28天至第-1天)及第6次問診(第85天)時執行。 15    對育齡期患者，僅執行尿液妊娠測試。 16    PK血液樣品應在基線問診(第1天)時、在給藥後的1至4小時收集。PK樣品應在第4次問診(第43天)、第5次問診(第64天)及第6次問診(第85天)期間的任何時間收集；患者/照護者應記錄臨床問診之前最後2次劑量的時間。 17    患者/照護者應記錄臨床問診之前最後2次劑量的時間。在評審一致之後，應將泡殼卡及日記卡返還給患者/照護者。 18    第3次問診(第22天)直至(且包括)第4次問診(第43天)之後，允許將劑量一次性向下調整。患者需要返回至診所接受非預定的問診用於安全評估。 1.         研究設計
此為12週治療持續時間的3期、多中心、隨機分組、雙盲、安慰劑對照、並行設計研究。
此研究中安排8次臨床問診，包括篩檢問診，以及打2次安全隨訪電話。患者將在篩檢、基線(第1天)以及第2次問診(第8天)、第2.1次問診(第15天)、第3次問診(第22天)、第4次問診(第43天)、第5次問診(第64天)及第6次問診(第85天)時參加臨床問診。第29天(第4週)及第71天(第10週)打安全隨訪電話。每次問診時將執行研究程序，如評價及問診時程表中所概述(表4)。
合格的患者將在基線問診時隨機指派接受AVP-786或匹配的安慰劑。自基線(第1天)至第6次問診(第85天)，每天兩次經口投與研究藥物。患者(或照護者)將在所有研究日自己投與研究藥物，但適用的臨床問診日除外，此時將在診所、在現場人員存在下向患者投與其早晨劑量之研究藥物，不論一天中的時間。隨機分組之前的4週內將進行篩檢。
遵循用於評估納入及排除標準的篩檢程序，合格的患者將在研究中隨機分為AVP-786-28/4.9、AVP-786-42.63/4.9或安慰劑組。隨機分組將根據抗精神病藥物之伴隨使用(是相對於否)及研究地點來分層。在整個治療期期間，BID經口投與研究藥物(活性劑或安慰劑)(早晨1粒膠囊且晚上1粒膠囊，相隔約12小時)。
隨機分入AVP-786-28/4.9組的患者在研究的頭7天將以AVP-786-18/4.9開始，一天一次，早晨服用，而晚上服用安慰劑。自第2次問診(第8天)開始，患者將接受AVP-786-18/4.9 BID，為期14天。自第3次問診(第22天)開始，患者將在研究的剩餘9週內接受AVP-786-28/4.9 BID。若研究者認為需要，則允許在第3次問診直至(且包括)第4次問診(亦即，第23天至第43天)之後將劑量一次性向下調整至AVP-786-18/4.9，且患者在剩餘研究期間仍將服用較低劑量的研究藥物。在研究問診之間需要調整劑量的患者將要接受非預定的問診，以執行安全評估。
隨機分入AVP-786-42.63/4.9組的患者在研究的頭7天將以AVP-786-28/4.9開始，一天一次，早晨服用，而晚上服用安慰劑。自第2次問診(第8天)開始，患者將接受AVP-786-28/4.9 BID，為期14天。自第3次問診(第22天)開始，患者將在研究的剩餘9週內接受AVP-786-42.63/4.9 BID。若研究者認為需要，則允許在第3次問診直至且包括第4次問診(亦即，第23天至第43天)之後，將劑量一次性向下調整至AVP-786-28/4.9，且患者在剩餘研究期間仍將服用較低劑量的研究藥物。在研究問診之間需要調整劑量的患者將要接受非預定的問診，以執行安全評估。
隨機分配接受安慰劑的患者將在12週治療期給與安慰劑BID。 2.         研究群體
加入此研究中的患者必須已診斷可能AD且必須呈現臨床上有意義的AD繼發性中度/重度激躁。
可能AD的診斷係基於國家老齡化研究所(NIA)-阿茲海默症學會(AA)工作組所頒佈的『2011年阿茲海默症診斷指導原則』。此等新準則係基於NINCDS-ADRDA準則的評審來開發。AD與激躁皆不應解釋為譫妄、物質使用及/或重度精神病症。
將利用國際老年精神病學學會(IPA)之激躁定義工作組(ADWG)針對認知病症患者之激躁定義所開發之臨時共識來選擇研究患者。所提出的此定義限於有認知障礙的患者且需要：(a)情緒困擾之證據；(b)可觀測到的3種行為類型之一：過度的運動活動、語言攻擊或身體攻擊；(c)行為導致過度失能；及(d)行為不能單獨歸因於次最佳的照護環境或其他病症，諸如精神病痛、醫學病痛或物質作用。
合格的患者必須在研究篩檢時及隨機分組之前的至少2週存在激躁(持久性或頻繁復發性)且激躁症狀必須足夠嚴重，以致其干擾日常生活且給患者及照護者帶來困擾，因此在治療醫師看來，被認為要指定處方藥物。
激躁將進一步使用CGIS-激躁量表(0-7)評估。參與研究需要在篩檢及基線時分數≥4 (中度病痛)。
合格的患者另外要具有可接受且穩定的總體健康狀況，如研究方案所需要且如病歷、體檢、心電圖(ECG)及臨床實驗室檢查所記錄。
合格的患者必須擁有能夠且願意遵守所有必要研究程序的照護者，從而確保患者參加所有研究問診且根據指示服用研究藥物。亦指令照護者保留研究日記，以報告患者狀態的任何變化，包括不良事件、標準照護療法配置(例如變成援助生活機構中的居住者)，且提供其關於研究療法的印象及評估。為了勝任在此研究期間能夠評估患者病狀變化的可靠資訊提供者(亦即，照護者)，個體必須每週4天、每天為研究患者花費最少2小時。 2.1.      納入準則 1.  簽署知情同意書時50至90歲(包括端點)的男性及女性。 2.  根據2011 NIA-AA工作組準則診斷可能AD。援助生活機構或熟練護理之家的門診患者或居住者。 3.  患者在篩檢時及在基線之前的至少2週出現干擾日常生活的臨床上顯著、中度/重度激躁，且依研究者的意見，被指定處方藥物。 4.  激躁的診斷必須滿足IPA臨時的激躁定義。 5.  在篩檢及基線時，CGIS-激躁分數≥4 (中度病痛)。 6.  篩檢及基線時，MMSE分數在6與26之間(包括端點)。 7.  患者具有穩定的心臟、肺、肝及腎功能。 8.  患者具有穩定的心臟、肺、肝及腎功能。 9.  患者具有ECG (在過去的一個月內、在基線之前獲得且由中心ECG閱讀者評價)，在臨床上無顯著發現。 10. 性活躍的育齡期女性必須在基線之前的至少1個月、在參與研究期間及研究藥物之最後一次劑量之後的至少30天使用有效的節育方法。應考慮以下各項： •   為了將1種節育方法失敗之風險降到最低，育齡期患者必須使用以下防護措施中之2者：輸精管結紮、輸卵管結紮、陰道隔膜、子宮內裝置、節育丸、節育儲槽式注射、節育植入物或具有殺精子劑之保險套或具有殺精子劑之海綿。週期性禁欲(例如日曆法、排卵、症狀體溫法、排卵後方法)、聲明在研究藥物暴露期間禁欲，或停藥並非可接受之避孕方法。 •   不育(亦即，卵巢切除及/或子宮切除)、停經後(定義為連續12個月無月經，無替代性醫學原因)或實施真實禁欲(當此方法符合患者之較佳及日常生活方式時)的患者免除此要求。 •   哺乳、妊娠或計劃妊娠的患者排除在外。 11. 允許使用治療AD的藥物(例如多奈哌齊(donepezil)、雷斯替明(rivastigmine)、加蘭他敏(galantamine)、美金剛胺(memantine))，限制條件為在基線之前，劑量已穩定至少3個月。 12. 允許伴隨使用抗抑鬱劑，諸如選擇性血清素再吸收抑制劑(SSRI；例如氟西汀(fluoxetine)、舍曲林(sertraline)、西他普蘭(citalopram))、血清素去甲腎上腺素再吸收抑制劑(SNRI；例如文拉法辛(venlafaxine)、去甲文拉法辛(desvenlafaxine)、度洛西汀(duloxetine))，限制條件為在篩檢問診之前，劑量已穩定至少3個月，且處於該藥物之藥品說明書指導範圍內。允用帕羅西汀(CYP2D6受質)，限制條件為劑量不超過10 mg/天。 13. 允許在就寢時伴隨使用安眠藥(例如右佐克隆(eszopiclone)、唑吡坦(zolpidem)、紮來普隆(zaleplon)、曲唑酮(trazodone)[至多50 mg/天])用於失眠之夜間治療，限制條件為在基線之前，劑量已穩定至少1個月且在整個研究期間保持穩定。 14. 當前正服用允許用於治療AD繼發性激躁之藥物(例如非典型抗精神病藥、丁螺環酮(buspirone))的患者為合格的，限制條件為其在篩檢之前已達成穩定劑量至少2週且在基線之前已達成至少1個月穩定性。當前服用允用抗憂鬱藥物且其劑量在篩檢問診之前穩定至少3個月的患者為合格的。 15. 患者當前不得顯示抑鬱症之顯著症狀且在篩檢時的癡呆症之抑鬱症科內爾量表(CSDD)分數必須＜10。 16. 患者不得有精神分裂症、分裂情感性精神障礙或雙相情緒障礙症之病史或當前出現其臨床症狀，如Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders第4版，正文修訂(DSM-IV-TR)中所定義。 2.2.      排除準則 1.  在研究者看來，照護者不願意或不能遵循研究指令。 2.  患者患有以非阿茲海默症類型為主導的癡呆症(例如血管性癡呆症、額顳葉型癡呆症、帕金森氏病、物質誘發癡呆症)。 3.  具有不為AD繼發(例如疼痛、其他精神病症或譫妄繼發)之激躁症狀的患者。 4.  重症肌無力患者(禁忌用奎寧定)。 5.  有心臟傳導完全阻滯、QTc延長或多形性心室心動過速之任何個人病史的患者。 •   利用弗里德里恰氏公式(QTcF)根據心率校正之篩檢及基線QT間期，對於男性為＞450 msec且對於女性為＞470 msec，除非由於心室起搏(篩檢ECG將基於中心評審。給藥前基線ECG將基於機器讀數及研究者評價。若由機器讀數得到的給藥前基線ECG QTcF排除在外，則中止患者給藥且請與醫療監督員聯繫) •   存在心室性早期收縮(PVC)，如中心閱讀者所評價且被研究者視為臨床上顯著的。 6.  具有先天性QT間期延長症候群之任何家族病史的患者。 7.  已知對DM、Q、鴉片藥物(可待因(codeine)等)或研究藥物之任何其他成分過敏的患者。 8.  方案修正4中移除排除準則。 9.  一直接受DM與Q共投與的患者。 10. 在基線之前的2週或5個半衰期(以較長者為準)內已服用不允用伴隨藥物的患者。 11. 患有臨床上顯著或不穩定之共存全身性疾病的患者，該等疾病可能混淆研究之安全結果的解譯(例如惡性疾病[除皮膚基底細胞癌之外]、控制不充分的糖尿病、控制不充分的高血壓、不穩定的肺、腎或肝疾病、不穩定的局部缺血心臟疾病、擴張型心肌症或不穩定的心臟瓣膜病)。某些其他非轉移癌症可為允許的。每個個案個別地由醫療監督員(MM)評價。 12. 當前正參與的患者或已參與其他介入型(藥物或裝置)臨床研究的患者，或在臨床試驗個體資料庫(CTS資料庫)中發現與基線30天內已參與另一種介入型藥物或裝置研究之患者「幾乎必然」匹配的患者。 13. 基線12個月內具有體位性暈厥之病史或無法解釋之暈厥之任何病史的患者(基於逐案來評價)。 14. 過去1年內具有物質及/或酒精濫用史的患者。 15. 基於研究者的臨床評價，經確定在研究期間具有迫在眉睫之高摔倒風險的患者。 16. 基於席漢自殺傾向追蹤量表(S-STS)，在篩檢或基線時有嚴重自殺風險之證據(亦即，問題2至6或11中之任一個的分數為3或4，或問題1a、7至10或12中之任一個的分數為2或更高)的患者，或在研究者看來，存在嚴重自殺風險的患者。 17. 在研究者、醫療監督員或主持者看來不應參與研究的患者。 2.3.      患者退出研究
患者及照護者將被口頭及書面ICF告知有權在任何時間退出研究，而不會使其在其他方面有權享受的權益受到侵害或損失。在間發病痛、不良事件、涉及患者健康或福祉之其他原因的情況下或在不配合、不順從、違背方案或其他管理原因的情況下，研究者或主持者可讓患者退出研究。若患者未返回參與預定的問診，則應盡一切努力聯繫患者。不論哪種情形，應盡一切努力記錄患者結果(若可能)。研究者應詢問退出原因，要求照護者返還所有未使用的研究產品(IP)且針對任何未解決之不良事件隨訪患者。
另外，在隨機分組之後的任何時間存在持久性QTc間期(QTcF)＞500 msec (除非由於心室起搏)或相對於給藥前基線ECG出現＞60 msec之持久性QTcF間期變化(由中心ECG閱讀者確認)的患者在諮詢醫療監督員之後退出研究。將評估QTcF值的臨床意義且記錄。
早期終止的患者將被要求返回診所完成第6次問診(第85天)評估且在研究藥物之最後一次劑量之後的30天接受診所內隨訪問診以完成所選安全及功效評估。另外，ET問診之後連續5天每天給此等患者打電話以評估其總體健康。
若患者退出研究且被照護者及/或患者代表撤銷同意書以便揭示將來資訊，則不應執行進一步評價，且不應收集其他資料。主持者可保留且繼續使用在此同意書撤銷之前所收集的任何資料。退出研究的患者不予替代。 3.         研究療法 3.1.      所投與之療法 3.1.1.    研究藥物之描述
臨床研究藥物將以印製不透明藍色硬質明膠膠囊(3號)提供。研究藥物的每個膠囊含有以下中之1者： •   42.63 mg d6-DM及4.9 mg Q (USP、EP)：AVP-786-42.63/4.9 •   28 mg d6-DM及4.9 mg Q (USP、EP)：AVP-786-28/4.9 •   18 mg d6-DM及4.9 mg Q (USP、EP)：AVP-786-18/4.9 •   AVP-786安慰劑
藥物供應經由雙盲、個別、預標記的泡殼卡提供給現場。 3.1.2.    AVP-786的組成
IP及安慰劑之3種劑量的定性組成列舉於表5中。表 5 . 研究產品的組成
成分(mg量) AVP-786-42.63/4.9 AVP-786-28/4.9 AVP-786-18/4.9 AVP-786 安慰劑
氘化右甲嗎喃氫溴酸鹽(*) 42.63 (33) 28.00 (21.67) 18.00 (13.93) 0
奎寧定硫酸鹽USP、EP (*) 4.9 (4.26) 4.9 (4.26) 4.9 (4.26) 0
EP = 歐洲藥典；USP = 美國藥典；NF = 國家處方集(National Formulary) * 游離鹼當量指示於括弧中
3.2.      將患者分配至治療組之方法 3.2.1.    隨機分組
合格的患者在基線(第1天)分別隨機分為AVP-786-28/4.9、AVP-786-42.63/4.9或安慰劑組。隨機分組將根據抗精神病藥物之伴隨使用(是相對於否)及研究地點來分層。 3.3.      伴隨藥物療法及非藥物療法
在研究期間或在第1天開始給藥之前的2週或5個半衰期(以較長者為準)內，患者可以不服用附錄2中所列的任何不允用藥物。每次問診時，向照護者詢問患者是否服用任何伴隨藥物且若服用，則研究者將記錄所服藥物及其使用原因。
AVP-786含有奎寧定，奎寧定為P-醣蛋白抑制劑。奎寧定與地高辛(digoxin)(P-醣蛋白受質)同時投與使得血清地高辛水準可高達雙倍。對於伴隨服用地高辛的患者，應緊密監測血漿地高辛濃度且必要時，減小劑量。
在前藥作用由CYP2D6產生之代謝物介導(例如可待因(codeine)及氫可酮(hydrocodone)，其鎮痛及止咳作用似乎分別由嗎啡鹼(morphine)及氫嗎啡酮(hydromorphone)介導)的情況下，由於奎寧定介導之CYP2D6抑制，因此在AVP-786存在下不可能達成所需的臨床益處。應考慮替代療法。 3.3.1.    允用的伴隨藥物
用於治療AD的藥物(例如多奈哌齊(donepezil)、雷斯替明(rivastigmine)、加蘭他敏(galantamine)、美金剛胺(memantine))在基線之前以穩定劑量投與至少3個月時係允許的；此等藥物之劑量在整個研究期間應保持不變。若需要調整劑量，則應記錄新的劑量及變化原因。
允許使用用於治療AD繼發性激躁的藥物(例如非典型抗精神病藥、丁螺環酮)，前提條件為患者在篩檢之前的至少2週及在基線之前的至少1個月及在整個研究期間已達成穩定劑量。允用抗憂鬱藥物在篩檢問診之前達成穩定劑量至少3個月的患者為合格的。
允許伴隨使用抗抑鬱劑，諸如SSRI (例如氟西汀(fluoxetine)、舍曲林(sertraline)、西他普蘭(citalopram))、SNRI (例如文拉法辛(venlafaxine)、去甲文拉法辛(desvenlafaxine)、度洛西汀(duloxetine))，限制條件為在篩檢問診之前，劑量已穩定至少3個月，且處於該藥物之藥品說明書指導範圍內。允用帕羅西汀(CYP2D6受質)，限制條件為劑量不超過10 mg/天。在整個研究期間，SSRI、SNRI及帕羅西汀必須保持穩定，除非認為為了管控不良事件，需要降低劑量。
伴隨服用SSRI或SNRI之患者應針對血清素症候群予以監測，血清素症候群包括改變的精神狀態、高血壓、坐立不安、肌陣攣、體溫過高、反射亢進、發汗、顫抖及震顫。
允許在就寢時伴隨使用安眠藥(例如右佐克隆(eszopiclone)、唑吡坦(zolpidem)、紮來普隆(zaleplon)、曲唑酮(trazodone)[至多50 mg/天])用於失眠之夜間治療，限制條件為在基線之前，劑量已穩定至少1個月且在整個研究期間保持穩定。 3.3.2.    用於激躁症狀之急救藥物
不允許使用急救藥物。 3.3.3.    禁用的伴隨藥物
禁用藥物之實例清單提供於附錄2中。
在整個研究期間禁用單胺氧化酶抑制劑(MAOI)。患者應允許在中止研究藥物之後至少14天再開始服用MAOI。 3.3.4.    非藥物療法
將記錄關於任何先前及伴隨非藥物療法之資訊。 3.3.5.    用於治療激躁之非醫藥介入
將記錄關於用於治療激躁之任何非醫藥介入的資訊，該非醫藥介入係在登記之前使用或在研究期間伴隨使用。 4.         研究評估及程序
為了評分的一致性，各位患者及照護者在整個研究期間應儘可能完成由同一個評分員發出的評分量表。以下量表必須由同一個評分者在每次問診時發出：CMAI、NPI及CGIS-激躁。 4.1.      篩檢 4.1.1.    用於癡呆症之抑鬱症之科內爾量表(CSDD)
CSDD係為了評估癡呆症患者之嚴重抑鬱症之病徵及症狀而專門開發。由於此等患者中有一些可能提供不可靠的報告，因此CSDD使用綜合訪談方法自患者及照護者推導出資訊。經由兩次半結構化訪談來誘發資訊；一次與照護者訪談且一次與患者訪談。訪談聚焦於評估前一週期間發生的抑鬱症狀及跡象。CSDD花費約20分鐘發出。
依0-2 (0 = 不存在，1 = 輕度或間歇性，2 = 重度)之尺度對各項的嚴重度進行評分。將各項分數相加。分數高於10表示可能的嚴重抑鬱症，分數高於18表示明確的嚴重抑鬱症，且分數低於6通常與顯著抑鬱症狀的缺乏相關。
僅在篩檢(第-28天至第-1天)評估CSDD。分數＜10的患者將納入研究中。 4.1.2.    起立-行走計時(TUG)測試
TUG測試係量測個體自標準扶手椅起立、行走3米、轉彎、走回至座椅且坐下所花費的時間(秒)。其為量測功能活動能力及摔倒風險的常用量表。
TUG測試僅在篩檢(第-28天至第-1天)時執行。 4.2.      功效 4.2.1.    柯亨-曼斯菲爾德激躁量表(CMAI)
CMAI在此研究中將用作主要的功效量度。CMAI用於評估老年人之激躁行為的表現頻率。其由29種激躁行為組成，該等激躁行為進一步分類為不同激躁症候群，亦稱為CMAI激躁因素。此等獨特激躁症候群包括：攻擊行為、身體非攻擊行為及語言激躁行為。3個維度因素1、因素2及因素3之分數將基於以下文獻及本文中別處所述的因素結構推導出：Rabinowitz J, Davidson M, De DPP, Katz I, Brodaty H, Cohen-Mansfield J. Factor analysis of the Cohen-Mansfield Agitation Inventory in three large samples of nursing home patients with dementia and behavioral disturbance.American Journal of Geriatric Psychiatry . 2005;13(11):991-998。在7分頻率量表(1 = 從不；2 = 一週少於一次，但仍然發生；3 = 一週一次或兩次；4 = 一週若干次；5 = 一天一次或兩次；6 = 一天若干次；7 = 一小時若干次)上，對29項中的每一項進行評分。評分係基於2週前的CMAI評估。
在篩檢(第-28天至第-1天)、基線(第1天)、第2次問診(第8天)、第2.1次問診(第15天)、第3次問診(第22天)、第4次問診(第43天)、第5次問診(第64天)、第6次問診(第85天)及隨訪問診(對於ET患者)時，將評估CMAI (長表版本)。每次問診時，必須由同一個評分者發出CMAI。 4.2.2.    神經精神病學量表(NPI)
NPI為經驗證的臨床儀器，其用於在多種疾病背景(包括癡呆症)下評價精神病理學。NPI為照護者-資訊提供者回溯性訪談，其涵蓋12種神經精神病學症狀域：妄想、幻覺、激躁/攻擊性、抑鬱/煩躁不安、焦慮症、情感高漲/欣快症、神氣呆滯/淡漠、抑制解除、應激性/不安定性、異常運動行為、睡眠及夜間行為障礙，及食慾/飲食障礙。一種域內的神經精神病學臨床表現統一由照護者根據頻率(1至4)與嚴重度(1至3)來評分，從而產生複雜的症狀域分數(頻率×嚴重度)。在量表上，根據各種陽性神經精神病學症狀域，對照護者苦惱進行評分，該量表錨定於分數0 (完全無苦惱)至5 (極其苦惱)。
在基線(第1天)、第3次問診(第22天)、第4次問診(第43天)、第5次問診(第64天)及第6次問診(第85天)時，將NPI發給患者的照護者。在篩檢(第-28天至第-1天)、第2次問診(第8天)及第2.1次問診(第15天)時，將NPI之激躁/攻擊域發給患者的照護者。NPI中之激躁/攻擊域將作為如上文所述之總NPI的一部分評估且針對此類別獲得的綜合分數將分別在基線(第1天)、第3次問診(第22天)、第4次問診(第43天)、第5次問診(第64天)及第6次問診(第85天)時記錄。所有問診的召回時段將為2週。每次問診時，必須由同一個評分者發出NPI。NPI護理之家版本(NPI-NH)將用於住院患者或援助生活機構的患者。 4.2.3.    關於病痛嚴重度的臨床總體印象-激躁(CGIS-激躁)
CGIS為觀測者評分的量表，其量測病痛嚴重度且為精神病學研究中使用最廣泛之簡單評估工具之一。
CGIS的早期臨床藥物評價單位(ECDEU)版本為此驗證工具之使用最廣泛格式，且要求臨床醫師根據其以往對診斷相同之其他患者獲得的經驗、利用或不利用附帶資訊對患者評分。CGIS已在多項臨床藥物試驗中證實為穩定的功效量度且容易且快速發出，其限制條件為臨床醫師充分瞭解患者。
CGI的可靠性及有效性已在多項研究中測試，包括患有癡呆症、精神分裂症及情感病症的患者。總體上，CGI顯示與其他評估儀器高度相關(r：約90%)且其亦已顯示與其他臨床醫師評分存在顯著的正相關且並行有效。另外，該量表對於隨時間發生的變化具有良好的靈敏度。
CGIS為7分(1-7)量表(1 = 正常，完全無病；7 = 疾病最嚴重的患者)且在此研究中評估激躁之嚴重度。在篩檢(第-28天至第-1天)、基線(第1天)、第4次問診(第43天)及第6次問診(第85天)時，將評估CGIS-激躁。每次問診時，必須由同一個評分者發出CGIS-激躁問卷。 4.2.4.    關於變化之患者總體印象(PGIC)
PGIC為用於評估治療反應的7分(1-7)量表，且其如下評分：改善極大、改善較大、改善極小、無變化、極小惡化、較大惡化，或極大惡化。
第4次問診(第43天)及第6次問診(第85天)時，將由患者的照護者評估PGIC且評分，且PGIC將聚焦於患者的激躁。 4.2.5.    EuroQol 5維5級(EQ-5D-5L)
EQ-5D-5L為量測健康相關生活品質的通用問卷，且由描述性系統及EuroQol視覺類比量表(EQ VAS)組成。該描述性系統包含5個維度(活動能力、自我照護、常見活動、疼痛/不適，及焦慮症/抑鬱症)且各維度具有5個等級：沒有問題、微小問題、中等問題、嚴重問題及極大問題。EQ VAS將回應者的自評健康情況記錄於縱向的視覺類比量表上，在該量表中，終點標有『可想像的最佳健康狀態』及『可想像的最差健康狀態』。此資訊可用作健康結果之定量量度，如個別回應者所判斷。EQ-5D-5L存在2種版本：由患者評分的版本及由照護者評分的版本(EQ-5D-5L-代理版)。患者版本將僅由基線問診時MMSE分數≥10的患者評分。
EQ-5D-5L-代理版(及用於MMSE≥10之患者的EQ-5D-5L)將在基線(第1天)、第4次問診(第43天)及第6次問診(第85天)時評估。 4.3.      藥物動力學(PK)
患者將在基線(第1天)給藥之後的1至4小時之間及在第4次問診(第43天)、第5次問診(第64天)及第6次問診(第85天)期間的任何時間收集血液樣品，用於分析d6-DM、d6-DM代謝物及Q的血漿含量。血液收集通常應在ECG及功效評估之後進行。
患者/照護者應確保其記錄了臨床問診之前最後2次劑量的時間。接著在eCRF上記錄患者在臨床問診之前投與最後2次劑量之研究藥物的時間及抽血的時間。藉由離心來分離血漿樣品且接著在-20℃下冷凍直至在分析單位進行分析。 4.4.      安全 4.4.1.    不良事件 4.4.1.1. 定義
AE為自簽署ICF時起發生的任何不適當醫學事件或不希望有的變化(身體、心理或行為)，包括間發病，不論認為與治療有關與否。因此，AE可為在時間上與藥品使用相關之任何不利的及不希望有的跡象(包括例如臨床上顯著的任何異常實驗室發現)、症狀或疾病，不論被認為與藥品相關與否。在頻率或量級方面與臨床上通常所預期無異的與正常生長及發育相關之變化不為AE (例如月經的起始，其在生理學上適當的時間發生)。
可能時，臨床AE應根據診斷來描述，而非根據症狀來描述(例如根據感冒或季節性過敏，而非根據流鼻涕)。
劑量過度為有意或無意地以高於方案中指定之劑量及高於已知治療劑量之劑量投與療法。其必須報告而不論結果，即使未觀測到毒性效應。
在3分量表中對AE進行分級且如所指示詳細報告於eCRF中：輕度： 容易耐受，引起的不適程度最低且不干擾正常的日常活動中度： 不適程度足以干擾正常的日常活動重度： 不能進行及/或阻止正常的日常活動
各AE與研究藥物之關係應由研究者利用以下解釋確定：無關： 事件與其他因素明確有關，諸如患者的臨床狀態、治療性介入，或投與患者的伴隨藥物不大可能相關： 事件很可能由其他因素產生，諸如患者的臨床狀態、治療性介入或投與患者的伴隨藥物療法；且不沿循已知的研究藥物反應模式可能相關： 事件沿循自投藥時之合理時間序列；及/或沿循已知的研究藥物反應模式；但可能由其他因素產生，諸如患者的臨床狀態、治療性介入或投與患者的伴隨藥物相關： 事件沿循投藥時的合理時間序列；且沿循已知的研究藥物反應模式；且不能合理地藉由其他因素解釋，諸如患者的臨床狀態、治療性介入，或投與患者的伴隨藥物 4.4.1.2. 嚴重不良事件
嚴重不良事件(SAE)為在任何劑量下發生之引起以下結果中之任一者的任何AE： 1.  死亡 2.  危及生命的經歷(在初始報告者看來，自AE發生時便使患者處於立即死亡風險之經歷；亦即，其不包括在以更嚴重形式發生時才可能引起死亡之AE) 3.  持久性或顯著失能/機能不全(失能為個人履行正常生活功能之能力基本中斷) 4.  住院治療或住院延長 5.  先天性異常/出生缺陷
不會引起死亡或危及生命或需要住院之重要醫學事件可視為SAE，當基於適當的醫學判斷時，該等事件可能危及患者或需要醫學或手術介入以防止出現定義中所列舉之結果之一。
術語「癌症」及「劑量過度」不一定視為SAE，但若患者經歷癌症或劑量過度，其仍可作為AE報告。
妊娠不視為AE或SAE，但在研究期間存在的所有孕婦將用妊娠及哺乳暴露表(PBEF)報告。現場應每三個月隨訪患者/伴侶直至最終結果已知(亦即，正常分娩、異常分娩、自發/自願/治療性墮胎)。若出現符合AE或SAE之要求的併發症，則必須在發現後24小時內報告。妊娠或有可能妊娠之患者自此研究中排除。在患者於研究期間妊娠之情況下，必須中斷研究藥物，必須完成妊娠報告表以捕捉在妊娠期間之潛在藥物暴露，且必須在發現後24小時內報告妊娠。
在研究中之男性患者之育齡期伴侶在他的研究藥物之最後一次劑量或研究完成之後的30天內(以較長者為准)妊娠之情況下，亦必須完成妊娠報告表。
術語『重度』為強度之量度；因此，重度AE未必嚴重。舉例而言，持續若干小時之噁心可評為重度，但在臨床上可能並非嚴重的。 4.4.2.    身體及神經學檢查
在篩檢(第-28天至第-1天)及第6次問診(第85天)時，執行身體及神經學檢查。體檢將包括評估頭、眼、耳、鼻、喉、淋巴結、皮膚、四肢、呼吸道、胃腸道、肌肉骨胳、心血管及神經系統。神經學檢查將包括評估精神狀態、顱腦神經、運動系統、反射、協調性、步態及站姿以及感官系統。身體及神經學檢查每次儘可能應由同一個人執行。
篩檢時由研究者確定為臨床上顯著之身體及神經學檢查異常應記錄在病歷上。
身體及神經學檢查結論相對於篩檢檢查的任何臨床顯著變化應記錄為AE。 4.4.3.    心電圖
除第8天(第2次問診)之外，所有臨床問診時均執行靜息12導聯ECG。在篩檢(第-28天至第-1天)，重複執行ECG三次。在基線(第1天)時，執行兩次ECG；一次在研究藥物給與之前且一次在給藥後的至少1小時。ECG設備將由中心閱讀者提供。ECG資料將記錄於研究中心且將包括一般結論、心率(跳動數/分鐘) QRS複合波及PR及QTc間期(毫秒)。結果將在24小時內由中心閱讀者提供給研究者。篩檢時存在的ECG異常將記錄於病歷上。篩檢問診時被研究者視為臨床上顯著的任何ECG狀態變化應作為AE捕捉。臨床上顯著的任何異常ECG應與研究MM討論且必要時，在1週時段內重複。
就加入研究的資格而言，在篩檢時執行之ECG的QTcF評估係基於中心評審。在基線時執行的ECG評估係基於機器讀數及研究者對讀數的評價。若來自機器讀數的給藥前基線ECG QTcF結果被排除在外，則患者不應給藥且應向MM諮詢。 4.4.4.    席漢自殺傾向追蹤量表(S-STS)
S-STS為評估治療引發自殺想法及行為的前瞻性量表。S-STS中之每一項係在5分李克特量表(Likert scale)上評分(0 = 完全無；1 = 很小；2 = 中等；3 = 極大；且4 = 極點)。席漢-STS可作為個別項分數、自殺心理分量表分數、自殺行為分量表分數或總分加以分析。量表上之各項的時間範圍對於篩檢問診而言，為『過去6個月』且對於所有其他問診而言，其將為『自最近一次問診開始』。
在篩檢(第-28天至第-1天)、基線(第1天)、第2次問診(第8天)、第2.1次問診(第15天)、第3次問診(第22天)、第4次問診(第43天)、第5次問診(第64天)、第6次問診(第85天)及隨訪問診(對於ET患者)時，將評估S-STS。指示自殺傾向存在之S-STS分數的任何變化應由研究者評價且報告給MM。 4.4.5.    細微精神狀態檢查(MMSE)
MMSE為簡單的30分問卷測試，其用於篩檢認知障礙。其在醫學中常用於篩檢癡呆症。其亦用於在特定時間估計認知障礙之嚴重度且遵循個體隨時間發生之認知變化過程，從而使其成為一種記錄個體對療法之反應的有效方式。MMSE量表包含11個關於方位、記憶、注意力及語言的問題或簡單任務以評估患者的認知狀態。經訓練的評分者僅需5至10分鐘即可發出該問卷。
在篩檢(第-28天至第-1天)、基線(第1天)及第6次問診(第85天)時將評估MMSE。 4.4.6.    艾普沃嗜睡量表(ESS)
ESS為用於量測睡眠的8項問卷，其藉由對白天期間參與的大部分人在8種不同情形下入睡的機率進行評分來完成。在4分量表(0至3)上對該等問題評分，其中0 = 從不打盹，1 = 打盹的概率微小，2 = 打盹的概率中等，且3 = 打盹的概率高。總分0至9視為正常。
在基線(第1天)、第4次問診(第43天)及第6次問診(第85天)時，評估在基線問診時MMSE分數≥10之患者的ESS。 4.4.6.1. 篩檢問診(第-28天至第-1天，+3天窗口)
在篩檢時(第1天之前的28天內)，將執行以下程序。與MM討論且由MM批准之後，可延長篩檢期。在再次篩檢患者以便加入的情況下，必須簽署新的知情同意書及/或同意文件，分配新的患者編號且重複所有篩檢程序。 1.  研究者將向患者、授權代表及/或其照護者提供知情同意書及/或同意文件且將解釋研究的基本原則，向參與者、授權代表及/或照護者提供充分的時間來提問。 2.  病歷，包括患者人口統計資料、任何先前及伴隨藥物(包括OTC、維生素及增補劑)、非藥物療法，及用於治療激躁之任何非醫藥介入，將予以評審且記錄。 3.  評審納入/排除準則(方案資格表)。 4.  將量測及記錄生命跡象。 5.  將執行身體及神經學檢查。 6.  將執行摔倒風險評估(工作表及TUG測試)。 7.  靜息12導聯ECG將重複執行三次。 8.  將收集血液及尿液試樣用於實驗室安全評估。 9.  將僅對育齡期女性執行尿液妊娠測試。 10. 將完成以下評估： •   MMSE；加入研究需分數在6與26之間(包括端點) •   CMAI •   NPI-激躁/攻擊域 •   CGIS-激躁；加入研究需分數≥4 •   S-STS •   CSDD；加入研究需分數＜10 11. 在IWRS中註冊篩檢問診
遵循用於評估納入及排除標準的篩檢程序，現場將完成方案資格表(PEF)且提交給MM評審及批准。被PI及MM認為合格的患者若其繼續在基線(第1天)問診時合格，則將隨機分配至研究中。ECG或實驗室測試結果在正常參考範圍外的患者(研究者認為此在臨床上顯著且參與研究可能將該患者置於較高風險)將不予以登記。 4.4.6.2. 基線問診(第1天)
基線問診(第1天)應在早晨進行。將執行以下程序。給藥之前： 1.  將評審納入/排除準則。 2.  將詢問照護者關於AE、伴隨藥物使用(包括OTC、維生素及增補劑)、非藥物療法及用於治療激躁的伴隨非醫藥介入 3.  將量測及記錄生命跡象、身高及體重(可在給藥之後，在問診期間，在同一天量測身高及體重)。 4.  將執行給藥前靜息12導聯ECG。 5.  將僅對育齡期女性執行尿液妊娠測試。 6.  將完成以下評估： •   MMSE •   CMAI •   NPI •   CGIS-激躁 •   EQ-5D-5L-代理版(及EQ-5D-5L，針對基線時MMSE分數≥10的患者) •   S-STS •   ESS (僅針對基線時MMSE分數≥10的患者)
在確定患者滿足所有納入準則且不滿足所有排除準則(基於上述篩檢及基線評估)且經由IWRS被分配研究藥物套組編號後，患者將隨機分組。研究藥物給與：
在診所，自泡殼卡之AM條投與研究藥物之第一劑量，不論一天中的時間。給藥之後： 1.  服用研究藥物之早晨劑量之後的至少1小時，執行給藥後靜息12導聯ECG。 2.  在研究藥物之第一劑量之後的1至4小時內收集血液試樣用於PK分析及CYP2D6基因分型。 3.  將詢問照護者關於AE。 4.  將分配患者日記卡及足夠3週治療期用的研究藥物。 4.4.6.3. 第2次問診(第8天+3天窗口)
可在家投與研究藥物之第2次問診(第8天)劑量；患者/照護者應記錄給藥時間。
將執行以下程序： 1.  將詢問照護者關於AE、伴隨藥物使用(包括OTC、維生素及增補劑)、非藥物療法及用於治療激躁的伴隨非醫藥介入。 2.  將量測及記錄生命跡象。 3.  將完成以下評估： •   CMAI •   NPI-激躁/攻擊域 •   S-STS 4.  在IWRS中註冊研究問診 5.  為了一致，將未使用的研究藥物記帳且將泡殼卡返還給患者。 6.  將評審患者日記卡的一致性且返還給患者。 4.4.6.4. 第2.1次問診(第15天±3天窗口)
可在家投與研究藥物之第2.1次問診(第15天)劑量；患者/照護者應記錄給藥時間。
將執行以下程序： 1.  將執行靜息12導聯ECG。 2.  將詢問照護者關於AE、伴隨藥物使用(包括OTC、維生素及增補劑)、非藥物療法及用於治療激躁的伴隨非醫藥介入。 3.  將量測及記錄生命跡象。 4.  將完成以下評估： •   CMAI •   NPI-激躁/攻擊域 •   S-STS 5.  在IWRS中註冊研究問診 6.  為了一致，將未使用的研究藥物記帳且將泡殼卡返還給患者。 7.  將評審患者日記卡的一致性且返還給患者。 4.4.6.5. 第3次問診(第22天±3天窗口)
可在家投與研究藥物之第3次問診(第22天)劑量；患者/照護者應記錄研究問診之前的2次劑量之給藥時間。
將執行以下程序： 1.  將詢問照護者關於AE、伴隨藥物使用(包括OTC、維生素及增補劑)、非藥物療法及用於治療激躁的伴隨非醫藥介入。 2.  將量測及記錄生命跡象。 3.  為了一致，將返還的未使用研究藥物記帳。 4.  為了一致，將收集且評審患者的日記卡。 5.  將完成以下評估： •   CMAI •   NPI •   S-STS 6.  在IWRS中註冊研究問診 7.  將執行靜息12導聯ECG。 8.  將收集血液及尿液試樣用於實驗室安全評估。 9.  將分配日記卡及足夠3週治療期用的研究藥物。 4.4.6.6. 第4次問診(第43天±3天窗口)
第4次問診(第43天)應在早晨進行。可在家投與研究藥物之早晨劑量；患者/照護者應記錄研究問診之前的2次劑量之給藥時間。
將執行以下程序。 1.  將詢問照護者關於AE、伴隨藥物使用(包括OTC、維生素及增補劑)、非藥物療法及用於治療激躁的伴隨非醫藥介入 2.  將量測及記錄生命跡象。 3.  為了一致，將收集且評審患者的日記卡。 4.  將收集尿液樣品用於尿樣分析。 5.  將僅對育齡期女性執行尿液妊娠測試。 6.  為了一致，將返還的未使用研究藥物記帳。 7.  將完成以下評估： •   CMAI •   NPI •   CGIS-激躁 8.  在IWRS中註冊研究問診 9.  將執行靜息12導聯ECG 10. 將收集血液試樣用於PK分析及實驗室安全評估。記錄樣品收集時間。 11. 將完成以下評估： •   EQ-5D-5L-代理版(及EQ-5D-5L，針對基線時MMSE分數≥10的患者) •   S-STS •   PGIC •   ESS (僅針對基線時MMSE分數≥10的患者) 12. 將分配患者日記卡及足夠3週治療期用的研究藥物。 4.4.6.7. 第5次問診(第64天±3天窗口)
第5次問診(第64天)應在早晨進行。可在家投與研究藥物之早晨劑量；患者/照護者應記錄研究問診之前的2次劑量之給藥時間。
將執行以下程序。 1.  將詢問照護者關於AE、伴隨藥物使用(包括OTC、維生素及增補劑)、非藥物療法及用於治療激躁的伴隨非醫藥介入。 2.  將量測及記錄生命跡象。 3.  為了一致，將返還的未使用研究藥物記帳。 4.  為了一致，將收集且評審患者的日記卡。 5.  將執行靜息12導聯ECG 6.  將收集血液試樣用於PK分析及實驗室安全評估。 7.  將收集尿液樣品用於尿樣分析。 8.  將完成以下評估： •   CMAI •   NPI •   S-STS 9.  在IWRS中註冊研究問診 10. 將分配患者日記卡及足夠3週治療期用的研究藥物。 4.4.6.8. 第6次問診(第85天±3天窗口)/早期終止
第6次問診(第85天)應在早晨進行。可在家投與研究藥物之早晨劑量；患者/照護者應記錄研究問診之前的2次劑量之給藥時間。
研究完成之前退出的患者需在研究藥物之最後一次劑量之48小時內完成如關於第6次問診所列之研究程序。對於早期終止的患者而言，無需收集PK樣品。 1.  將收集尿液樣品用於尿樣分析。 2.  將對育齡期患者執行尿液妊娠測試。 3.  將詢問照護者關於AE、伴隨藥物使用(包括OTC、維生素及增補劑)、非藥物療法及用於治療激躁的伴隨非醫藥介入。 4.  為了一致，將返還的未使用研究藥物記帳。 5.  將收集且評審患者的日記卡。 6.  將量測及記錄生命跡象及體重。 7.  將執行身體及神經學檢查。 8.  將完成以下評估： •    MMSE •    CMAI •    NPI •    CGIS-激躁 •    EQ-5D-5L-代理版(及EQ-5D-5L，針對基線時MMSE分數≥10的患者) •    S-STS •    PGIC •    ESS (僅針對基線時MMSE分數≥10的患者) 9.  將執行靜息12導聯ECG。 10. 將收集血液試樣用於PK分析及實驗室安全評估。記錄樣品收集時間。 11. 在IWRS中註冊研究問診 12. 先前報告且尚未消退的任何AE及在此問診時新報告的任何AE均在研究藥物之最後一次劑量之後的最多30天隨訪。 5.         統計方法 5.1.      分析群體
使用三種分析群體：經修改之意向治療(mITT)、意向治療(ITT)及安全。 1.mITT ： mITT群體包括研究中隨機分組的已接受至少一種基線後功效評估之所有患者。mITT群體將用於所有功效分析。患者不論所接受之療法而將納入其被隨機分入的治療組。 2.ITT ： ITT群體包括研究中隨機分組的所有患者。ITT群體將用於探究功效分析。 3.安全 ：安全群體包括接受研究療法的所有患者。安全群體將用於所有安全分析。患者將基於所接受的實際療法納入治療組中。 5.2.      功效分析 5.2.1.    研究終點
主要功效終點：
主要功效終點為CMAI總分之基線至第12週(第85天)的變化。
次要功效終點：
次要功效終點為CGIS-激躁之基線至第12週(第85天)的變化。
其他功效終點為以下量度之基線至第12週(第85天)的變化： •   NPI-激躁/攻擊域分數及照護者苦惱分數 •   NPI-異常運動行為域 •   NPI-應激性/不安定性域 •   總NPI •   PGIC •   EQ-5D-5L 5.2.2.    主要功效分析
主要功效終點為CMAI總分之基線至第85天(第12週)的變化。
在主要功效分析中，虛無假設為，在研究期間，AVP-786-42.63/4.9與安慰劑之間不存在治療作用，且將針對存在治療作用的替代例加以測試。相似假設適用於AVP-786-28/4.9相對於安慰劑的比較。治療作用將藉由使用具有固定效應的重複量度線性混合效應模型(MMRM)來分析，該模型用於治療、問診、治療與問診交互作用、基線與問診交互作用，以及包括基線值及適當時其他因素的基線共變數。將使用非結構化共變數模型。
另外，主要終點亦使用藉由其他統計學方法(諸如多重設算)估算的遺漏資料加以分析。 5.2.3.    次要及其他功效分析
次要及其他功效終點包括以下功效量度之基線至第12週(第85天)的變化：CGIS-激躁、NPI-激躁/攻擊域分數及照護者苦惱分數、NPI-異常運動行為域分數、NPI-應激性/不安定性域分數、PGIC、EQ-5D-5L及總NPI。
適當時，將執行治療比較檢驗，其使用類似的MMRM方法作為主要功效分析。 5.3.      藥物動力學分析
將量測d6-DM、Q及代謝物的血漿濃度，且結果將以描述方式總體概述及根據細胞色素P450同功酶2D6 (CYP2D6)代謝組加以概述。 5.4.      CYP2D6基因型
基因型資訊將用於將患者分類為d6-DM的不良代謝者、中等代謝者、廣泛代謝者或超快速代謝者。 5.5.      安全分析
安全將根據以下量測結果來評估：AE、身體及神經學檢查、生命跡象、尿液妊娠測試、臨床實驗室評估、靜息12導聯ECG、S-STS、MMSE及ESS。
安全分析將由生物學參數及AE的資料概述組成。安全分析將根據療法來列表。附錄 2. 禁用的伴隨藥物
當前正服用或在研究藥物開始投與之前的2 週 或 5 個半衰期 ( 以較長者為準 ) 內已服用以下藥物類型中之任一者的患者予以排除。A. 可提高 Q 等級的某些藥物 (排除不包括體表藥物(除非在封閉敷裹下施用)，或旨在增加全身吸收的其他技術)： •   胺碘酮(amiodarone) •   抗真菌劑(例如氟康唑(fluconazole)、伊曲康唑(itraconazole)、酮康唑(ketoconazole)、泊沙康唑(posaconazole)、伏立康唑(voriconazole)) •   碳酸酐酶抑制劑(禁用強抑制劑；允用托吡酯(topiramate)) •   西咪替丁(cimetidine) •   地拉韋啶(delavirdine) •   地爾硫卓(diltiazem) •   伊曲康唑(itraconazole) •   酮康唑(Ketoconazole) •   巨環內酯抗生素(例如紅黴素(erythromycin)、阿奇黴素(azithromycin)、克拉黴素(clarithromycin)、泰利黴素(telithromycin)、地紅黴素(dirithromycin)、羅紅黴素(roxithromycin)) •   美西律(mexiletine) •   奈法唑酮(nefazodone) •   蛋白酶抑制劑(例如安普那韋(amprenavir)、阿紮那韋(atazanavir)、福生那韋(fosemprenavir)、茚地那韋(indinavir)、利托那韋(ritonavir)、沙奎那韋(saquinavir)) •   雷諾嗪(ranolazine) •   維拉帕米(verapamil)B. 若與 Q 共投與可使血漿含量增加的某些藥物 ： •   阿托西汀(atomoxetine) •   右甲嗎喃(非處方[OTC]及處方) •   三環抗抑鬱劑(TCA；例如阿米替林(amitriptyline)、阿莫沙平(amoxapine)、氯米帕明(clomipramine)、地昔帕明(desipramine)、多慮平(doxepin)、丙咪嗪(imipramine)、去甲替林(nortriptyline)、普羅替林(protriptyline))C. 與 Q 有關的藥物 ： •   甲氟喹(mefloquine) •   奎寧定 •   奎寧D. 單胺氧化酶抑制劑 (MAOI)( 可增加血清素症候群之風險 ) 患者應允許在中止研究藥物之後至少14天再開始服用MAOI。E. 可降低 DM 或 Q 血漿含量的 CYP3A4 誘導劑 ： •   阿帕魯胺(apalutamide) •   卡馬西平(carbamazepine) •   地塞米松(Dexamethasone) •   恩雜魯胺(enzalutamide) •   磷苯妥英(fosphenytoin) •   魯瑪卡托(lumacaftor) •   米妥坦(mitotante) •   戊巴比妥(pentobarbital) •   苯巴比妥(phenobarbital) •   苯妥英(phenytoin) •   普里米酮(primidone) •   利福平(rifampicin) •   利福黴素(rifamycin) •   利福昔明(rifaximin) •   聖約翰草(St. John's wort)F. 可用於治療激躁或其他適應症之某些處方藥物 •   苯并二氮呯(例如勞拉西泮(lorazepam)) •   啡噻嗪(phenothiazines)(例如氯丙嗪(chlorpromazine)、氟非那嗪(fluphenazine)、左米丙嗪(levomepromazine)、左美丙嗪(methotrimeprazine)、美索噠嗪(mesoridazine)、朋克鹽嗪(pencyanzine)、佩吩嗪(perphenazine)、丙氯拉嗪(prochlorperazine)、普馬嗪(promazine)、硫利達嗪(thioridazine)、胺碸噻噸(thiothixene)、三氟啦嗪(trifluoperazine)、三氟普馬嗪(triflupromazine)) •   典型的抗精神病藥(例如氟哌啶(droperidol)、氟哌啶醇(haloperidol)、洛沙平(loxapine)、嗎茚酮(molindone)、哌迷清(pimozide)、珠氯噻醇(zuclopenthixol)) •   氯氮平(clozapine)含有右甲嗎喃的藥物 (非處方[OTC]及處方)實例 3
3期、多中心、隨機分配、雙盲、安慰劑對照研究，其評估AVP-786 (氘化[d6]-右甲嗎喃氫溴酸鹽[d6-dm]/奎寧定硫酸鹽[Q])治療阿茲海默症類型之癡呆症患者之激躁的功效、安全及耐受性 1.         術語縮寫清單及定義
此實例3中使用以下縮寫及專門術語。表 6 ：縮寫及專門術語
縮寫或專門術語 解釋
ADAS-cog 阿茲海默症評估量表-認知分量表
ADCS-CGIC 阿茲海默症合作研究-關於變化的臨床總體印象
ADCS-CGIC-總體 阿茲海默症合作研究-關於總體臨床狀態變化之臨床總體印象
AE 不良事件
ALT 丙胺酸轉胺酶
ANCOVA 共變數分析
AR1 1階自回歸
AST 天冬胺酸轉胺酶
AUC 濃度-時間曲線下面積
Avanir Avanir Pharmaceuticals, Inc (主持者)
AVP-786 氘化右甲嗎喃氫溴酸鹽[d6-DM]/奎寧定硫酸鹽[Q]
AVP-786-18 含有d6-DM 18 mg/Q 4.9 mg的AVP-786
AVP-786-28 含有d6-DM 28 mg/Q 4.9 mg的AVP-786
BUN 血尿素氮
CFR 美國聯邦法規
CGIC 關於變化之臨床總體印象
CGIS 關於嚴重度之臨床總體印象
CGIS-激躁 關於病痛嚴重度之臨床總體印象量表-激躁
CK 肌酸激酶
CMAI 柯亨-曼斯菲爾德激躁量表
Cmax 最大血漿濃度
CNS 中樞神經系統
CS 化合物對稱性
CSDD 關於癡呆症之抑鬱症之科內爾量表
CYP 細胞色素P450
d3-3-MM d3-3-甲氧基嗎啡喃
d3-DX 氘化右羥嗎喃
d6-DM 氘化右甲嗎喃(氫溴酸鹽)
DEMQOL 癡呆症生活品質
DM 右甲嗎喃氫溴酸鹽
DSMB 資料安全監測委員會
ECG 心電圖
ECDEU 早期臨床藥物評價單位
eCRF 電子個案報告表
EP 歐洲藥典
EQ-5D-5L EuroQol 5維5級
ESS 艾普沃嗜睡量表
FDA 美國食品及藥物管理局
FWE 族系誤差率
GCP 良好臨床實務
GGT γ-麩胺醯基轉移酶
GMHR 總體醫學健康評分
HbA1c 糖基化血紅素
ICF 知情同意書
ICH 國際協調委員會
IP 研究產品
IRB 機構審查委員會
ITT 意向治療
IWRS 交互式網路回應系統
LAR 法定授權代表
LDH 乳酸脫氫酶
LOCF 末次觀測值結轉
mADCS-CGIC 經修改之阿茲海默症合作研究-關於變化的臨床總體印象
mADCS-CGIC-激躁 經修改之阿茲海默症多中心研究-關於激躁變化之臨床總體印象量表
MAOI 單胺氧化酶抑制劑
MedDRA 藥事管理醫學詞典
mITT 經修改之意向治療
MMRM 重複量度混合模型
MMSE 細微精神狀態檢查
MNAR 非隨機遺漏
NIA-AA 國家老齡化研究所-阿茲海默症學會
NPI 神經精神病學量表
NPI-NH 神經精神病學量表 - 護理之家版本
OLS 普通最小二乘法
PD 藥效學
PGIC 關於變化之患者總體印象
PK 藥物動力學
PMM 模式混合模型
PT 優先項
PVC 心室性早期收縮
Q 奎寧定硫酸鹽
QOL 生活品質
QTcF 根據弗里德里恰氏公式(Fridericia's formula)的QTc
RBC 紅血細胞
RUD 癡呆症資源利用
SAE 嚴重不良事件
SAP 統計分析計劃
SD 標準差
SNRI 血清素-去甲腎上腺素再吸收抑制劑
SOC 系統器官分類
SPCD 依序並行比較設計
SSRI 選擇性血清素再吸收抑制劑
S-STS 席漢自殺傾向追蹤量表
SUR 看似無關的回歸
T3 三碘甲狀腺素
T4 甲狀腺素
TEAE 治療引發的不良事件
TSH 甲狀腺刺激激素
TUG 起立-行走計時
USP 美國藥典
WBC 白血細胞
WOCF 最差觀測值結轉
ZBI 紮瑞特負擔訪談(Zarit Burden Interview)
2.         引言 2.1.      AVP-786
AVP-786為氘化右甲嗎喃氫溴酸鹽(d6-DM)、中樞神經系統(CNS)活性劑與奎寧定硫酸鹽(Q)的組合產品，其用作d6-DM代謝的抑制劑(經由細胞色素P450 (CYP)肝臟同功酶2D6 (CYP2D6)達成)。已證明的d6-DM受體藥理學對於阿茲海默症類型之癡呆症患者的激躁可構成潛在臨床效益。d6-DM結合至負責調節麩胺酸及單胺的受體，且亦結合至σ-1受體；此等相互作用可為CNS治療劑的關鍵。 3.         研究計劃 3.1.      總體研究設計及計劃：描述
此係治療持續時間為12週的3期、多中心、隨機分組、雙盲、安慰劑對照、依序並行比較設計(SPCD)研究。治療期同樣分成兩個6週階段(第1階段及第2階段)，其中第-28天至第-1天為篩檢，第1天至第42天為第1階段且第43天至第85天為第2階段。
SPCD說明於圖1中。在第1階段中，將患者1:1:2隨機分組：含有d6-DM 18 mg/Q 4.9 mg的AVP-786 (AVP-786-18)、含有d6-DM 28 mg/Q 4.9 mg的AVP-786 (AVP-786-28)，或安慰劑，為期6週，其中隨機分組係根據神經精神病學量表(NPI)激躁/攻擊域分數(≤6相對於＞6)、摔倒風險評估(正常/輕度相對於中度/重度)及抗精神病藥物的伴隨使用(是相對於否)來分層。在第2階段中，第1階段隨機分為活性劑治療組(AVP-786-18或AVP-786-28)的患者繼續接受相同療法；第1階段隨機分為安慰劑組的患者再次1:1:1隨機分組：AVP-786-18、AVP-786-28或安慰劑。第2階段中的隨機分組係根據第1階段的安慰劑反應(是相對於否)分層，且所有患者將再治療6週。在兩個階段中，在整個治療期期間，經口投與研究藥物(活性劑或安慰劑)，每天兩次(早晨1粒膠囊且晚上1粒膠囊，相隔約12小時)。兩個階段均開始活性劑治療的患者依據其隨機分配的劑量滴定。
計劃安排8次臨床問診，包括篩檢問診。患者在篩檢、基線(第1天)及第8天(第2次問診/第1週)、第15天(第2.1次問診/第2週)、第22天(第3次問診/第3週)、第43天(第4次問診/第6週)、第64天(第5次問診/第9週)及第85天(第6次問診/第12週)時參加臨床問診。第29天(第4週)及第71天(第10週)安排打兩次安全電話。對於未選入擴展研究的患者而言，打安全電話安排在研究藥物之最後一次劑量之後的30天。
SPCD對患者及研究中心的研究人員保持不知情，且對第2階段的隨機再分組及準則亦不知情。中心提供有一種遮蔽方案，其描述研究為12週治療持續時間的平行組研究(除了隨機再分組之外，如不知情方案中所述執行所有程序)。
為了解決心理藥理學研究中經常記錄之安慰劑反應量級大而開發的SPCD允許對每個階段以及組合的階段進行功效分析，對組合之階段的功效分析為加權SPCD分析。在第1階段中，主要分析欲包括經修改之意向治療(mITT)群體中的所有患者，該群體定義為接受過至少1次基線後功效評估的所有隨機分組患者，且使用保持α為0.05的層級檢驗方法將各活性劑治療組(在圖1中，為B及C組)與安慰劑(A組)進行比較。在第2階段中，主要分析僅包括已在第1階段隨機分為安慰劑組且尚未證實有安慰劑反應的彼等mITT患者(安慰劑無反應者)，且使用保持α為0.05的層級檢驗法方法將每個活性劑治療組(在圖1中，為E及F組)與此小組(D組)中的安慰劑進行比較。對於層級檢驗而言，首先檢驗較高劑量(第1階段為B組且第2階段為E組)。虛無假設為，在第1階段及第2階段中，在各種劑量的AVP-786與安慰劑之間，主要功效終點(柯亨-曼斯菲爾德激躁量表[CMAI]總分)的變化無差異，且針對如下對立假設加以檢驗：2個階段中至少1個存在治療作用。
執行第三次比較，對於兩個研究階段均接受活性劑治療的患者(12週；在圖1中，B/J及C/K組)相對於兩個階段均接受安慰劑的患者的結果進行比較(亦即，在第1及2階段期間隨機分為AVP-786-18或AVP-786-28組的患者相對於在第1及2階段期間隨機分為安慰劑組的患者；A、D及G組)。 3.2.      研究設計之論述，包括對照組之選擇
開發出隨機分組、安慰劑對照、雙盲SPCD以減少偏差來源。在行為及精神病症的研究中，在安慰劑治療之患者中觀測到之潛在高的反應會給藥物開發帶來重大挑戰。SPCD基本上包含一次接著另一次操作的2次隨機化試驗(階段)；第1階段包括隨機分組的所有患者且第2階段將在第1階段期間對安慰劑無反應的患者再次隨機分為活性藥物或安慰劑組。預期將安慰劑無反應者的資料納入主要分析將增強信號偵測，該主要分析包含第1階段與第2階段的彙集資料。SPCD係為了增強研究能力而建立，以便在可能存在較大安慰劑效應的情形下鑑別出臨床顯著效應，特別是在心理藥理學研究中。先前已描述設計、其效用及統計考慮因素。 3.3.      研究群體之選擇 3.3.1.    納入準則
為了納入試驗，患者必需滿足所有以下準則： 1.  簽署知情同意書時50至90歲(包括端點)的男性及女性。 2.  根據2011年國家老齡化研究所-阿茲海默症學會(NIA-AA)工作組準則，已診斷可能阿茲海默症。援助生活機構或熟練護理之家的門診患者或居住者。 3.  患者在篩檢時及在隨機分組之前的至少2週出現干擾日常生活的臨床上顯著、中度/重度激躁，且依研究者的意見，被指定處方藥物。 4.  激躁的診斷必須符合國際老年精神病學學會臨時激躁定義。 5.  在篩檢及基線時，嚴重度臨床總體印象(CGIS)-激躁分數≥4 (中度病痛)。 6.  在篩檢及基線時，細微精神狀態檢查(MMSE)分數在6與26之間(包括端點)。 7.  患者具有穩定的心臟、肺、肝及腎功能。 8.  患者具有ECG (在過去的一個月內、在隨機分組之前獲得且由中心ECG閱讀者評價)，在臨床上無顯著發現。 9.  若女性處於育齡期，則須在隨機分組之前的至少1個月已實施醫學上可接受之節育方法且在整個研究期期間繼續執行相同方法(口服避孕錠劑、激素植入裝置、激素貼劑、子宮內裝置、隔膜及避孕乳膏或發泡體、具有殺精子劑的保險套，或禁欲)或須已以手術方式絕育或已處於絕經後。 10. 允許使用治療阿茲海默症的藥物(例如多奈哌齊(donepezil)、雷斯替明(rivastigmine)、加蘭他敏(galantamine)、美金剛胺(memantine))，限制條件為在隨機分組之前，劑量已穩定至少3個月。 11. 允許伴隨使用抗抑鬱劑，諸如選擇性血清素再吸收抑制劑(SSRI；例如氟西汀(fluoxetine)、舍曲林(sertraline)、西他普蘭(citalopram))、血清素去甲腎上腺素再吸收抑制劑(SNRI；例如文拉法辛(venlafaxine)、去甲文拉法辛(desvenlafaxine)、度洛西汀(duloxetine))，限制條件為在隨機分組之前，劑量已穩定至少1個月，且處於該藥物之藥品說明書指導範圍內。允用帕羅西汀(CYP2D6受質)，限制條件為劑量不超過10 mg/天。 12. 允許在就寢時伴隨使用安眠藥(例如右佐克隆(eszopiclone)、唑吡坦(zolpidem)、紮來普隆(zaleplon)、曲唑酮(trazodone)[至多50 mg/天])用於失眠之夜間治療，限制條件為在隨機分組之前，劑量已穩定至少1個月且在整個研究期間保持穩定。另外，允許伴隨使用針對行為障礙的短效苯并二氮呯(例如咪達唑侖(midazolam)、奧沙西泮(oxazepam)、低劑量阿普唑侖(alprazolam)[至多0.5 mg/天])。 13. 並行服用允許用於治療阿茲海默症繼發性激躁之藥物(例如非典型抗精神病藥、抗抑鬱劑、丁螺環酮)的患者為合格的，限制條件為其在篩檢之前已達成穩定劑量至少2週且在隨機分組之前已達成穩定劑量至少1個月。 14. 患者當前不得顯示抑鬱症之顯著症狀且在篩檢時的癡呆症之抑鬱症科內爾量表(CSDD)分數＜10。 15. 患者不得有精神分裂症、分裂情感性精神障礙或雙相情緒障礙症之病史或當前出現其臨床症狀，如Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders第4版，正文修訂中所定義。 16. 照護者須願意且能夠遵循研究程序，包括在研究過程中不投與任何禁用藥物。 17. 在研究參與的性質及風險已充分解釋之後，患者/照護者須願意簽署且接收患者/照護者ICF複本。不能夠簽署ICF、但能夠提供同意書的患者或同意參與的患者授權代表(對於不能提供同意書的患者)為允許的。 3.3.2.    排除準則
以下任一者視為自試驗排除的準則： 1.  在研究者看來，照護者不願意或不能遵循研究指令。 2.  患者患有以非阿茲海默症類型為主導的癡呆症(例如血管性癡呆症、額顳葉型癡呆症、帕金森氏病、物質誘發癡呆症)。 3.  具有不為阿茲海默症繼發(例如疼痛、其他精神病症或譫妄繼發)之激躁症狀的患者。 4.  重症肌無力患者(禁忌Q)。 5.  有心臟傳導完全阻滯、QTc延長或多形性心室心動過速之任何個人病史的患者。 基於中心評審，依據弗里德里恰氏公式的篩檢及基線QTc (QTcF)就男性而言為＞450 msec且就女性而言為＞470 msec，除非歸因於心室起搏 存在心室性早期收縮(PVC)，如中心閱讀者所評價且被研究者視為臨床上顯著的 6.  具有先天性QT間期延長症候群之任何家族病史的患者。 7.  已知對DM、Q、鴉片藥物(可待因(codeine)等)或研究藥物之任何其他成分過敏的患者。 8.  對苯并二氮呯(例如勞拉西泮(lorazepam))具有過敏史的患者。 9.  一直接受DM與Q共投與的患者。 10. 在基線之前的2週或5個半衰期(以較長者為準)內已服用禁止不允用藥物的患者。 11. 患有臨床上顯著或不穩定之共存全身性疾病的患者，該等疾病可能混淆研究之安全結果的解譯(例如惡性疾病[除皮膚基底細胞癌或未治療之前列腺癌之外]、控制不充分的糖尿病、控制不充分的高血壓、不穩定的肺、腎或肝疾病、不穩定的局部缺血心臟疾病、擴張型心肌症或不穩定的心臟瓣膜病)。某些其他非轉移癌可能已允許。每個個案個別地由醫療監督員評價。 12. 當前正參與或在基線30天內已參與其他介入性(藥物或裝置)臨床研究之患者。 13. 基線12個月內具有體位性暈厥之病史或無法解釋之暈厥之任何病史的患者(基於逐案來評價)。 14. 過去1年內具有物質及/或酒精濫用史的患者。 15. 基於研究者的臨床評價，經確定在研究期間具有迫在眉睫之高摔倒風險的患者。 16. 基於席漢自殺傾向追蹤量表(S-STS)，在篩檢或基線時有嚴重自殺風險之證據(亦即，問題2至6或11中之任1個的分數為3或4，或問題1a、7至10或12中之任1個的分數為2或更高)的患者，或在研究者看來，存在嚴重自殺風險的患者。 3.3.3.    患者退出治療或評估
患者及照護者被口頭及書面ICF告知有權在任何時間退出研究，而不會使其在其他方面有權享受的權益受到侵害或損失。在間發病痛、不良事件(AE)、涉及患者健康或福祉之其他原因的情況下或在不配合、不順從、違背方案或其他管理原因的情況下，研究者或主持者可讓患者退出研究。若患者未返回參與預定的問診，則應盡一切努力聯繫患者。不論哪種情形，應盡一切努力記錄患者結果(若可能)。研究者應詢問退出原因，要求照護者返還所有未使用的研究產品(IP)且針對任何未解決之AE隨訪患者。
此外，在隨機分組之後的任何時間呈現QTcF＞500 msec (除非歸因於心室起搏)或QTcF間期相對於給藥前基線ECG之變化＞60 msec的患者退出研究。評估QTcF值的臨床意義且記錄。
研究完成之前退出的患者應要求其返回至診所完成第6次問診(研究終點)評估。
若患者退出研究且被照護者及/或患者代表撤銷同意書以便揭示將來資訊，否則不應執行進一步評價，且不應收集其他資料。主持者可保留且繼續使用在此同意書撤銷之前已收集的任何資料。退出研究之患者無替換計劃。 3.4.      療法 3.4.1.    所投與之療法
臨床研究藥物係以印製不透明藍色口服硬質明膠膠囊(3號)形式提供。研究藥物的每個膠囊含有以下中之1者： •   AVP-786-28、28 mg d6-DM及4.9 mg Q (USP、EP) •   AVP-786-18、18 mg d6-DM及4.9 mg Q (USP、EP) •   AVP-786匹配安慰劑，使用與研究藥物相同之賦形劑 3.4.2.    研究產品之身分
AVP-786及安慰劑之2次劑量的定性及定量組成列舉於表7中。表 7 ：研究產品之組成
成分(mg量) AVP-786-28 AVP-786-18 安慰劑
d6-右甲嗎喃氫溴酸鹽 28.0 18.0 0
奎寧定硫酸鹽USP、EP 4.9 4.9 0
EP = 歐洲藥典；USP = 美國藥典；NF = 國家處方集 3.4.3.    將患者分配至治療組之方法
合格的患者在第1天(基線)隨機分組，以在第1階段期間以雙盲方式接受AVP-786-18膠囊、AVP-786-28膠囊或匹配安慰劑膠囊。隨機分組係根據NPI-激躁/攻擊域分數(≤6相對於＞6)、摔倒風險評估(正常/輕度相對於中度/重度)及抗精神病藥物的伴隨使用(是相對於否)來分層。阻斷的隨機分組係用於確保各層的治療平衡。
在第1階段的終點，先前隨機分為安慰劑組的患者再次隨機分配，以便在第2階段期間以雙盲方式接受AVP-786-18膠囊、AVP-786-28膠囊或匹配安慰劑膠囊，如上文所提及。 3.4.4.    研究中之劑量選擇
用於此研究之AVP-786劑量計劃為d6-DM 18 mg/Q 4.9 mg及d6-DM 28 mg/Q 4.9 mg，分別稱為AVP-786-18及AVP-786-28。
此SPCD中之雙盲治療的12週持續時間(6週 + 6週)類似於最近完成之採用此設計的若干研究。鑒於滴定期為3週，因此使用6週期持續時間，以確保標靶AVP-786劑量在各研究組中暴露至少3週，基於先前研究的資料，咸信此足以觀測到治療反應。為了在第1階段及第2階段之12週期間向患者分配相同的療法，治療持續時間亦允許反應的持續評估。 3.4.5.    用於各患者之劑量的選擇及時序
在第1與第2兩個階段中，在整個治療期期間，經口投與研究藥物(活性劑或安慰劑)，每天兩次(早晨1粒膠囊且晚上1粒膠囊，相隔約12小時)(獨立於食物)。兩個階段中開始活性劑治療的患者應根據其隨機分配的劑量如下滴定： •   隨機分配接受AVP-786-28的患者在研究的頭7天將以AVP-786-18開始，一天一次，早晨服用，而晚上服用安慰劑。第8天開始，患者接受AVP-786-18，每天兩次，為期14天。第22天開始，患者在研究的剩餘9週內接受AVP-786-28，每天兩次。 •   隨機分配接受AVP-786-18的患者在研究的頭7天將以AVP-786-18開始，一天一次，早晨服用，而晚上服用安慰劑。第8天開始，患者在研究的剩餘11週內接受AVP-786-18，每天兩次。 3.4.6.    先前及伴隨療法
在研究期間或在第1天開始給藥之前的2週或5個半衰期(以較長者為準)內，患者不允許服用方案之附錄1中所列的任一種禁用藥物。每次問診時，應向照護者詢問患者是否服用任何伴隨藥物且若服用，則研究者應記錄所服藥物及其使用原因。指令照護者在日記中記錄急救藥物(勞拉西泮)的伴隨使用。其作用由CYP2D6產生之代謝物介導之P-醣蛋白受質或前藥的伴隨使用應加以避免或必要時予以謹慎地監測。 3.4.6.1. 允用的伴隨藥物
用於治療阿茲海默症的藥物(例如多奈哌齊(donepezil)、雷斯替明(rivastigmine)、加蘭他敏(galantamine)、美金剛胺(memantine))在隨機分組之前以穩定劑量投與至少3個月時係允許的；此等藥物之劑量在整個研究期間應保持不變。若需要調整劑量，則應記錄新的劑量及變化原因。
允許使用用於治療阿茲海默症繼發性激躁的藥物(例如非典型抗精神病藥、抗抑鬱劑、丁螺環酮)，前提條件為患者在篩檢之前的至少2週及在隨機分組之前的至少1個月及在整個研究期間已達成穩定劑量。
允許伴隨使用抗抑鬱劑，諸如SSRI (例如氟西汀、舍曲林、西他普蘭)及SNRI (例如文拉法辛、去甲文拉法辛、度洛西汀)，限制條件為劑量在隨機分組之前已穩定至少1個月且處於該藥物之藥品說明書指導範圍內。允用帕羅西汀(CYP2D6受質)，限制條件為劑量不超過10 mg/天。在整個研究期間，SSRI、SNRI及帕羅西汀必須保持穩定，除非認為為了管控AE，需要降低劑量。
伴隨服用SSRI或SNRI之患者應針對血清素症候群予以監測，血清素症候群包括改變的精神狀態、高血壓、坐立不安、肌陣攣、體溫過高、反射亢進、發汗、顫抖及震顫。
允許在就寢時伴隨使用安眠藥(例如右佐克隆(eszopiclone)、唑吡坦(zolpidem)、紮來普隆(zaleplon)、曲唑酮(trazodone)[至多50 mg/天])用於失眠之夜間治療，限制條件為在隨機分組之前，劑量已穩定至少1個月且在整個研究期間保持穩定。
另外，允許伴隨使用針對行為障礙的短效苯并二氮呯(例如咪達唑侖(midazolam)、奧沙西泮(oxazepam)、低劑量阿普唑侖(alprazolam)[至多0.5 mg/天])。
禁止所有其他苯并二氮呯，但用於短期治療激躁的勞拉西泮除外。加入研究之前服用勞拉西泮的患者採用與研究中所允許相同的治療方案(至多1.5 mg/天且在7天週期中不超過3天)。 3.4.6.2. 用於激躁症狀之急救藥物
若研究者認為需要，則患者可接受口服勞拉西泮作為用於短期治療激躁症狀的急救藥物。勞拉西泮應以每天至多1.5 mg的劑量投與且在7天週期中不應超過3天。要求照護者在日記中記錄勞拉西泮的伴隨使用且提醒其苯并二氮呯使摔倒風險潛在地增加。 3.4.6.3. 禁用的伴隨藥物
禁用藥物之實例清單提供於方案之附錄1中。此等藥物包括酮康唑(ketoconazole)、伊曲康唑(itraconazole)、伏立康唑(voriconazole)、碳酸酐酶抑制劑、胺碘酮(amiodarone)、西咪替丁(cimetidine)、地爾硫卓(diltiazem)、維拉帕米(verapamil)、蛋白酶抑制劑(例如沙奎那韋(saquinavir)、利托那韋(ritonavir)、阿紮那韋(atazanavir)、茚地那韋(indinavir))、巨環內酯抗生素(例如紅黴素(erythromycin)、阿奇黴素(azithromycin)、克拉黴素(clarithromycin)、地紅黴素(dirithromycin)、羅紅黴素(roxithromycin))、三環抗抑鬱劑(例如丙咪嗪(imipramine)、地昔帕明(desipramine)、阿米替林(amitriptyline)、去甲替林(nortriptyline))、奎寧定、右甲嗎喃(非處方及處方)、奎寧、甲氟喹(mefloquine)、聖約翰草(St. John's wort)、貫葉金絲桃素(hyperforin)、利福平(rifampicin)、苯妥英(phenytoin)、卡馬西平(carbamazepine)、奧卡西平(oxcarbazepine)、苯巴比妥(phenobarbital)、環丙孕酮(cyproterone)、硫利達嗪(thioridazine)、三氟啦嗪(trifluoperazine)、氯丙嗪(chlorpromazine)、普馬嗪(promazine)、佩吩嗪(perphenazine)、左美丙嗪(methotrimeprazine)，及氟非那嗪(fluphenazine)。
在整個研究期間禁用單胺氧化酶抑制劑(MAOI)。要求患者允許在中止研究藥物之後至少14天再開始服用MAOI。 3.5.      功效及安全變數 3.5.1.    所評估之功效及安全量測結果以及流程圖
研究事件之時程表呈現於表9中。關於其他細節，請參看方案。表 9 ： 評估時程表
程序 問診： 篩檢a 基線 第2次問診a 第2.1次問診a 第3次問診a 打電話a,b 第4次問診a 第5次問診a 打電話a,b 第6次問診a /ETc,d
研究日： 第-28天至第-1天 第1天 第8天 第15天 第22天 第29天 第43天 第64天 第71天 第85天
研究終點週： 第-4週至第-1週    第1週 第2週 第3週 第4週 第6週 第9週 第10週 第12週
簽署知情同意書 X                           
病歷 X                           
資格評審e X X                        
隨機分組    X             X         
身體及神經學檢查 X                X       X
生命跡象及體重 X Xf X X X    X X    Xf
ADCS-CGIC-總體    Xg             X       X
CGIS-激躁 X X             X       X
mADCS-CGIC-激躁    Xh             X       X
摔倒風險評估(工作表及TUG測試) X             Xi       XI   
ECG Xj Xk    X X    Xk X    X
不良事件    X X X X X X X X X
先前及伴隨：藥物、非藥物療法，及用於激躁的非醫藥介入 X X X X X X X X X X
MMSE X X             X       X
GMHR X                         X
CMAI X X X X X    X X    X
NPI Xl X Xl Xl X    X X    X
CSDD X                X       X
ZBI    X             X       X
DEMQOLm    X             X       X
ADAS-cogn    X             X       X
PGICo                   X       X
RUD    X             X       X
ESS    X             X       X
S-STS X X X X X    X X    X
臨床投與研究藥物之AM劑量    X Xp Xp X    X X    X
化學、血液學及尿樣分析 Xq          X    X X    Xq
尿液妊娠測試r X X             X       X
PK血液樣品                   X       X
CYP2D6血液樣品    X                        
分配研究藥物及日記卡    X       X    X X      
評審/返還未使用的研究藥物及日記卡       Xp Xp X    X X    X
注意：為了評分一致性，各患者及照護者在整個研究期間應儘可能由同一個評分員發給評分量表。以下量表必須由同一個評分者在每次問診時發出：CMAI、NPI、mADCS-CGIC-激躁及CGIS-激躁。 a 除篩檢、第2次問診及打電話之外，研究問診有±3天窗口。篩檢、第2次問診及打電話有+3天窗口。與醫療監督員討論且由醫療監督員批准批准之後，可以延長篩檢期。 b 給患者/照護者打電話以收集AE且詢問伴隨藥物使用情況。 c 對研究完成之前退出的患者進行ET問診。 d 早期終止研究或未選入擴展研究(研究15-AVP-786-303)的患者在研究藥物之最後一次劑量的30天接聽安全電話。 e 對於各患者而言，均完成方案資格表。 f  僅在基線問診及第6次問診時量測體重。 g 應完成ADCS-CGIC-總體基線評價工作表，以記錄基線資訊，以便第4次問診及第6次問診時評估變化。 h 應完成mADCS-CGIC-激躁基線評價工作表，以記錄基線資訊，以便在第4次問診及第6次問診評估變化。 i  對於第4次問診及第6次問診時的摔倒風險評估而言，僅執行TUG測試。 j  在篩檢問診時，重複執行ECG三次。 k 給藥前及給藥後執行ECG。 l  NPI之激躁/攻擊域僅在篩檢問診、第2次問診及第2.1次問診時執行。 m 代理版應由照護者評分。非代理版僅由基線時MMSE分數≥10的患者評分。 n ADAS-cog僅由基線時MMSE分數≥10的患者評分。 o PGIC應由照護者評分。 p 若問診在給藥之2小時內進行，則可在家投與研究藥物的早晨劑量；患者/照護者應記錄給藥時間。評審一致之後，泡殼卡及日記卡應返還給患者/照護者。 q 甲狀腺功能測試(TSH，若TSH異常，則反映T3及T4)應在篩檢問診時執行。糖基化血紅素(HbA1c)測試應在篩檢問診及第6次問診時執行。 r  對於育齡期女性，應執行尿液妊娠測試。 3.5.1.1. 功效終點
功效終點包括評估與激躁、抑鬱症、認知功能障礙、生活品質(QOL)及照護者應激相關之行為變化的驗證型量表及問卷。將統計看門程序應用於主要功效終點(CMAI總分)及關鍵次要功效終點(經修改之阿茲海默症合作研究-關於變化之臨床總體印象[mADCS-CGIC]-激躁分數)，以將總體1型誤差控制在2側α=0.05顯著水準 3.5.1.1.1.  主要功效評估
主要功效終點為複合CMAI分數(CMAI總分)之基線至第6週(第1階段)的變化、第6週至第12週(第2階段)的變化，及基線至第12週(12週平行組)的變化。CMAI用於評估老年人之激躁行為的表現頻率。其由29種激躁行為組成，該等激躁行為進一步分類為不同激躁症候群，亦稱為CMAI激躁因素。此等獨特激躁症候群包括：F1-攻擊行為，F2-身體非攻擊行為，及F3-語言激躁行為，且為次要功效終點。3個維度(因素1、因素2及因素3)之分數係基於以下文獻及本文中別處所述的因素結構推導出：Rabinowitz J, Davidson M, De DPP, Katz I, Brodaty H, Cohen-Mansfield J. Factor analysis of the Cohen-Mansfield Agitation Inventory in three large samples of nursing home patients with dementia and behavioral disturbance.American Journal of Geriatric Psychiatry . 2005;13(11):991-998。
在7分頻率量表(1 = 從不；2 = 一週少於一次，但仍然發生；3 = 一週一次或兩次；4 = 一週若干次；5 = 一天一次或兩次；6 = 一天若干次；7 = 一小時若干次)上，對29項中的每一項進行評分。評分係基於2週前的CMAI評估；CMAI分數降低表示激躁行為的頻率改善。CMAI總分係依所有29項之評分總和計算且在29至203範圍內。
在篩檢、第1天(基線)及在第1階段期間的第1、2、3及6週以及在第2階段期間的第9及12週評估CMAI (表9)；第2階段的基線為第2階段再次隨機分組之前的最後一次CMAI評估。 3.5.1.1.2.  次要功效評估
關鍵次要功效終點為在第1天(基線)、第6週及第12週評估的經修改之阿茲海默症合作研究-關於變化之臨床總體印象-激躁(mADCS-CGIC-激躁)： •mADCS-CGIC-Agitation ：mADCS-CGIC-激躁為標準阿茲海默症合作研究-關於變化之臨床總體印象(ADCS-CGIC)儀器的修改版，其更好地評估與研究阿茲海默症之激躁有關的方面。其含有與激躁有關的問題及臨床醫師對特別聚焦於激躁之變化之印象的評估。其最初為了阿茲海默症之激躁之西他普蘭研究(CitAD)而設計且使用患者與照護者之半結構化訪談來確定激躁之嚴重度的基線水準。隨後的評價係評估相對於基線的變化且利用患者與照護者的半結構化激躁訪談。
在表9中指定之時間點評估的其他次要功效終點包括以下： •NPI- 激躁 / 攻擊 域分數及照護者苦惱分數：此為用於在多種疾病背景(包括癡呆症)下評估精神病理學的驗證型臨床儀器。NPI為照護者-資訊提供者回溯性訪談，其涵蓋12種神經精神病學症狀域：妄想、幻覺、激躁/攻擊性、抑鬱/煩躁不安、焦慮症、情感高漲/欣快症、神氣呆滯/淡漠、抑制解除、應激性/不安定性、異常運動行為、睡眠及夜間行為障礙，及食慾/飲食障礙。照稿宣讀的NPI訪談包括各症狀域的複合篩檢問題，繼之為關於域特有行為的疑問句清單，該清單係在對篩檢問題誘發積極反應時發出。一種域內的神經精神病學表現統一由照護者根據頻率(1至4)與嚴重度(1至3)來評分，從而產生複合症狀域分數(頻率×嚴重度)。頻率及嚴重度評分量表具有限定的錨點以增強照護者反應的可靠性。在量表上，根據各種陽性神經精神病學症狀域，對照護者苦惱進行評分，該量表錨定於分數0 (完全無苦惱)至5 (極其苦惱)。通常在前4週內評價NPI域的行為，但可根據研究的需求加以修改；在此研究中，召回時段對於所有問診而言皆為2週。住院患者或援助生活機構的患者使用NPI護理之家版本(NPI-NH)。對於病痛發作之前可能不知道患者的專職照護者而言，改述NPI-NH中的問題；然而，總體儀器域及評分與NPI相同，但在NPI-NH版本中，照護者苦惱章節替換為職業感破裂。NPI中的激躁/攻擊域分數作為NPI總分之一部分加以評估。 •NPI - 異常運動行為 域(參見上文)。 •CGIS- 激躁分數 (CGIS-激躁)：此為觀測者評分的量表，其量度病痛嚴重度且為精神病學研究中使用最廣泛之簡單評估工具之一。CGIS的早期臨床藥物評價單位(ECDEU)版本為此驗證工具之使用最廣泛格式，且要求臨床醫師根據其以往對診斷相同之其他患者獲得的經驗、利用或不利用附帶資訊對患者評分。CGIS已在多項臨床藥物試驗中證實為穩定的功效量度且容易且快速發出，其限制條件為臨床醫師充分瞭解患者。CGI的可靠性及有效性已在多項研究中測試，包括患有癡呆症、精神分裂症及情感病症的患者。總體上，CGI顯示與其他評估儀器高度相關(r：約90%)且其亦已顯示與其他臨床醫師評分存在顯著的正相關且並行有效。另外，該量表對於隨時間發生的變化具有良好的靈敏度。CGIS為7分(1-7)量表(1 = 正常，完全無病；7 = 疾病最嚴重的患者)且在此研究中評估激躁之嚴重度。 •阿茲海默症合作研究 - 關於 總體臨床狀態之變化的臨床總體印象 (ADCS-CGIC-總體)：此量表應在臨床試驗的時間範圍內提供可靠地評估總體功能相對於基線水準的變化。不同於標靶症狀量表，ADCS-CGIC-總體量表係在中認知、行為及功能活動域內考慮患者的總體功能。依賴於經由患者與照護者之半結構化訪談而搜集的資訊，ADCS-CGIC-總體量表聚焦於試驗開始以來，臨床醫師對患者認知、功能及行為表現之變化的觀測結果。建立嚴重度之基線水準後，隨訪問診時的變化分數係基於患者與照護者訪談搜集的資訊。ADCS-CGIC-總體量表如下評級：明顯改善、中度改善、最小改善、不變、最小惡化、中度惡化或明顯惡化。 •紮瑞特負擔訪談 (Zarit Burden Interview，ZBI)：此為用於評估患者失能對照護者生命之影響的22項量表。其設計成反映癡呆症患者之照護者所經歷的負擔且可由照護者完成或作為訪談發出。其為量測患有癡呆症以及其他疾病之患者之照護者之負擔的最常用量表。ZBI已顯示具有較高的內部可靠性，其中科農巴奇α (Cronbach's alpha)估計為0.88及0.91，且檢驗-再檢驗可靠性為0.71。有效性已藉由將總分與負擔之單次總體評分相關聯(r = 0.71)來估計。對於量表中之各項而言，照護者必須指出其經常感受到該方式的頻率(從不、很少、有時、非常頻繁，或幾乎總是)。分數在0至88範圍內且藉由將個別項的編號反應相加來確定。分數愈高表示照護者苦惱愈大。 •NPI - 應激性 / 不安定性域 (參見上文)。 •NPI 總分 (參見上文)。 •關於變化之患者總體印象 (PGIC)：此為用於評估治療反應的7分(1-7)量表，且其如下評級：極大改善、較大改善、最小改善、不變、最小惡化、較大惡化，或極大惡化。 •癡呆症生活品質 (DEMQOL)：此為用於評價癡呆症患者及其照護者之健康相關QOL的量表。DEMQOL存在2種版本：28項版本(由患者評分)及31項版本(DEMQOL-代理版，由照護者評分)。28項版本與31項版本均推薦用於評價患有輕度至中度癡呆症(MMSE≥10)的患者(及其照護者)。對於重度癡呆症患者而言，僅使用DEMQOL-代理版(發給照護者)。 •阿茲海默症評估量表 - 認知分量表 (ADAS-cog)：ADAS係為了評價阿茲海默症患者之認知及非認知行為功能障礙特徵而設計。認知分量表(ADAS-cog)由11個與記憶、練習及語言有關的子集組成。ADAS-cog花費約30至45分鐘完成。評估在基線問診時MMSE分數≥10之患者的ADAS-cog。 •CSDD ：此量表係為了評估癡呆症患者之嚴重抑鬱症之病徵及症狀而專門開發。由於此等患者中有一些可能提供不可靠的報告，因此CSDD使用綜合訪談方法自患者及照護者推導出資訊。經由2次半結構化訪談來誘發資訊；一次與照護者訪談且一次與患者訪談。訪談聚焦於評估前一週期間發生的抑鬱症狀及跡象。依0-2 (0 = 不存在，1 = 輕度或間歇性，2 = 重度)之尺度對各項的嚴重度進行評分。將各項分數相加。分數高於10表示可能的嚴重抑鬱症，分數高於18表示明確的嚴重抑鬱症且分數低於6通常與顯著抑鬱症狀的缺乏相關。 •癡呆症資源利用 (RUD)：RUD用於計算與癡呆症相關之健康照護成本。其評價癡呆症患者對正式及非正式健康照護資源的利用，包括住院及醫生問診、生活援助，及非專職照護者所花費的時間。在臨床試驗的環境內，通常利用RUD確定新醫藥療法的成本效益。RUD作為半結構化訪談發給患者的主要照護者，且含有2個章節；一者聚焦於照護者影響(照護者已發生的工作及休閒時間耗費)且另一者聚焦於患者的健康照護資源使用。與患者癡呆症相關之總健康照護成本可藉由將所用單位數目(例如照護時間的小時數、醫生問診次數、住宿之夜數)乘以相應的單價向量來估計。 •通用醫學健康評分 (GMHR)：此為關於醫學健康的總體臨床評分，其為了定量癡呆症患者之一般共病之嚴重度的單一數值(1至4)而設計。評分為1 = 不良，2 = 合格，3 = 良好且4 = 優良至極佳。 3.5.1.2. 安全終點
所評價的安全終點為治療引發的不良事件(TEAE)、臨床實驗室結果、生命跡象(包括血壓)、ECG、S-STS、MMSE、起立-行走計時(TUG)測試，及艾普沃嗜睡量表(ESS)。 3.5.1.2.1.  安全評估 3.5.1.2.1.1.    不良事件
篩檢問診之後，在每次臨床問診時，詢問照護者關於TEAE (表9)且在第29天及第71天，在打安全電話時，詢問照護者關於TEAE。評估且記錄所報告的所有TEAE。接受研究藥物之最後一次劑量之後新報告的任何AE均加以隨訪直至30天。
各AE之嚴重度係在3分量表上分級(輕度、中度或重度)且如電子病例報告表(eCRF)所指示詳細報告。各AE與研究藥物的關係係由研究者按照不相關、不大可能相關、可能相關，或相關來確定。 3.5.1.2.1.2.    身體及神經學檢查
在篩檢(第-28天至第-1天)、第43天(第4次問診)及第85天(第6次問診)時執行身體及神經學檢查。體檢包括評估頭、眼、耳、鼻、喉、淋巴結、皮膚、四肢、呼吸道、胃腸道、肌肉骨胳、心血管及神經系統。神經學檢查包括評估精神狀態、顱腦神經、運動系統、反射、協調性、步態及站姿以及感官系統。身體及神經學檢查每次儘可能由同一個人執行。
篩檢時由研究者確定為臨床上顯著之身體及神經學檢查異常應記錄在病歷上。身體及神經學檢查結論相對於篩檢檢查的任何臨床顯著變化應記錄為AE。 3.5.1.2.1.3.    臨床實驗室測試
在表9中指定的時間點執行以下臨床實驗室評估： •   血液化學(鈣、鎂、磷、葡萄糖、鈉、鉀、氯離子、二氧化碳、血尿素氮[BUN]、血清肌酐、尿酸、白蛋白、總膽紅素、鹼性磷酸酶、乳酸脫氫酶[LDH]、天冬胺酸轉胺酶[AST]、丙胺酸轉胺酶[ALT]、肌酸激酶[CK]、γ-麩胺醯基轉移酶[GGT]、三酸甘油酯、總蛋白質及總膽固醇) •   血液學(紅血細胞[RBC]計數、血紅素、血容比、白血細胞[WBC]計數、嗜中性球、桿狀球、淋巴球、單核球、嗜伊紅血球、嗜鹼性球、血小板計數及形態) •   尿樣分析(pH、比重、蛋白質、葡萄糖、酮類、血液、白血球酯酶、硝酸鹽及微觀外觀) •   僅在篩檢問診時進行甲狀腺功能測試(甲狀腺刺激激素[TSH]，且若TSH異常，則反映三碘甲狀腺素[T3]及甲狀腺素[T4]) •   僅在篩檢問診及第6次就診時進行糖基化血紅素(HbA1c)測試
在表9中指定的時間點，對育齡期女性執行尿液妊娠測試。
指令所有育齡期女性患者在研究藥物之最後一次劑量之後使用適當的避孕方法長達4週。
若醫療監督員要求，則臨床上顯著的任何實驗室測試結果可能需要重複。 3.5.1.2.1.4.    心電圖
在表9中指定的時間點執行靜息12導聯ECG。篩檢時，重複執行ECG三次。在基線(第1天)及第43天(第4次問診)時，執行2次ECG：一次在研究藥物給藥之前且一次在給藥之後的2至3小時。ECG設備由中心閱讀者提供。ECG資料記錄於研究中心且包括一般結論、心率(跳動數/分鐘)、QRS複合波以及PR及QTc間期(毫秒)。結果在24小時內由中心閱讀者提供給研究者。 3.5.1.2.1.5.    席漢自殺傾向追蹤量表
S-STS為評估治療引發之自殺想法及行為且在表9中指定之時間點評估的前瞻性量表。指示自殺傾向存在之S-STS分數的任何變化係由研究者評價且報告給醫療監督員。 3.5.1.2.1.6.    細微精神狀態檢查
MMSE為簡短的30分問卷測試，其用於篩檢認知障礙且在表9中指定的時間點評估。 3.5.1.2.1.7.    起立-行走計時測試
TUG測試係量度個體自標準扶手椅起立、行走3米、轉彎、走回至座椅且坐下所花費的時間(秒)；該測試在表9中指定的時間點評估。 3.5.1.2.1.8.    艾普沃嗜睡量表
ESS為用於量測睡眠的8項問卷，其藉由對大部分人在白天期間參與之8種不同情形下入睡之機率評分來達成；該測試在表9中指定的時間點評估。 3.5.1.3. 藥物動力學評估
在第43天(第4次問診)及第85天(第6次問診)時，在研究藥物之早晨劑量之後的0與3小時之間收集患者的血液樣品，用於分析d6-DM、d6-DM代謝物及Q的血漿含量。記錄研究藥物之劑量投與患者的時間及抽血的時間。藉由離心來分離血漿樣品且在-20℃下冷凍直至在分析單位進行分析。 3.5.2.    主要功效變數
主要功效終點及評估描述於本文中別處。 3.5.3.    藥物濃度量測
此研究中執行的藥物動力學評估描述於本文中別處。 3.6.      資料品質保證 3.6.1.    實驗室資料
要求各個別現場實驗室在篩檢(第-28天至第-1天)及第3次問診至第6次問診(第22天、第43天、第64天及第85天)時收集血液學、血液化學及尿樣分析樣品用於安全分析。在研究起始時，應提供試樣評價說明書及運輸至中心檢驗室。亦需在基線(第1天)時抽取血液樣品用於CYP2D6基因分型且在第4次問診及第6次問診(第43天及第85天)時抽取血液樣品用於PK分析。 3.7.      方案中計劃的統計方法及樣本大小的確定 3.7.1.1. 分析群體
存在4個分析群體：mITT、意向治療(ITT)、安全及12週平行組，其定義於下文。 3.7.1.1.1.  mITT群體
mITT群體用於所有功效及健康結果分析。由於研究設計，因此mITT群體中所包括的患者被分別確定用於第1階段及第2階段，但是第2階段群組為第1階段群組的子集。患者不論所接受之療法而納入其被隨機分入的治療組。mITT群體針對各個階段定義如下： •   第1階段：在第1階段隨機分組且接受至少1次基線後功效評估的所有患者。 •   第2階段：在第2階段再次隨機分組且在第2階段接受至少1次功效評估(第6週之後)的所有患者。 3.7.1.1.2.  ITT群體
ITT群體用於靈敏度分析。患者不論所接受之療法而納入其被隨機分入的治療組。ITT群體定義如下： •   第1階段：在第1階段隨機分組的所有患者 •   第2階段：在第2階段再次隨機分組的所有患者 3.7.1.1.3.  安全群體
安全群體包括接受至少1次劑量之研究藥物的所有患者。安全群體用於安全資料的所有分析。患者係基於所接受的實際療法納入治療組中。 3.7.1.1.4.  12週平行組群體
12週平行組群體為在兩個階段(第1及第2階段)隨機分至相同治療組的患者群組。由於第1階段所有安慰劑患者(包括第1階段退出的彼等患者)在第2階段再次隨機分組及分配至治療組，因此此群體類似於12週隨機分配的平行組設計中的群組，該設計的總計劃樣本大小為254 (原始樣本大小380之2/3)且治療比率為3:3:2 (活性劑:活性劑:安慰劑)。
此群體意欲用於評價12週治療期間的功效及安全，在平行組設計背景下比較AVP-786-28、AVP-786-18及安慰劑。其包括安慰劑治療段A、D及G的患者(圖1)；AVP-786-28治療段B及J的患者(圖1)；以及AVP-786-18治療段C及K的患者(圖1)。 •12 週平行組群體 ：12週平行組群體中之接受至少1次基線後功效評估的患者 •安全 12 週平行組群體 ：12週平行組群體中之接受研究藥物之至少1次劑量的患者。 3.7.1.2. 功效 3.7.1.2.1.  主要功效終點分析方法 3.7.1.2.1.1.    主要分析
在主要功效分析中，使用基於似然性的重複量度混合模型(MMRM)，針對各階段的觀測資料分別估計治療作用。對第1階段使用0.6的權重且對第2階段使用0.4的權重，在加權檢驗統計中將治療作用估計值組合。第1階段模型包括以下各項：治療、問診、治療與問診交互作用、基線CMAI總分、基線與問診交互作用、基線NPI-激躁/攻擊(≤6相對於＞6)、摔倒風險評估(正常/輕度相對於中度/重度)，及抗精神病藥物的伴隨使用(是相對於否)。第2階段模型包括以下各項：治療、問診、治療與問診交互作用，及第2階段基線。兩個模型均計劃用非結構化共變數矩陣。若存在收斂問題，則除非結構化之外的以下共變數結構應以如下次序使用：1) 1階自回歸；2)複合對稱性(CS)，且向最佳擬合收斂的共變數結構用作主要分析。在隨機遺漏(MAR)假設下，MMRM對治療期之治療作用提供無偏向估計。
報告各階段的模型估計值(療效差異及其95%信賴區間[CI])。
對於第2階段中的再次隨機分組(作為分層變數)及分析而言，第1階段中的安慰劑反應者及無反應者定義如下： •安慰劑反應者 為第1階段隨機分至安慰劑組的患者，其病痛嚴重度之臨床總體印象量表-激躁(CGIS-激躁)分數在第4次問診(第43天)≤3且NPI-激躁/攻擊域分數自基線降低≥25%。 •安慰劑無反應者 為第1階段隨機分至安慰劑組、不滿足如上文所定義之有反應者準則的患者。 3.7.1.3. 安全
描述性統計及依患者列的清單呈現出來用於安全評估，包括TEAE、臨床實驗室評估、ECG、生命跡象、身體及神經學檢查、S-STS、MMSE、TUG測試及ESS。將對安全群體完成所有安全分析。
一般而言，使用以下治療組顯示分類的安全分析(例如TEAE)： 1.  安慰劑：整個研究期間接受安慰劑的患者(SPCD示意圖(圖1)的治療段D及G，包括第1階段期間之治療段A的資料。應注意，此群體中不包括隨機分配至安慰劑/AVP-786組，但在第1階段中退出之患者。實情為，其資料概述於相應的安慰劑/AVP-786治療組。 2.  AVP-786-28：整個研究期間接受AVP-786-28的患者(圖1中的B及J)。 3.  AVP-786-18：整個研究期間接受AVP-786-18的患者(圖1中之C及K)。 4.  安慰劑/AVP-786-28：在第1階段期間接受安慰劑且在第2階段期間接受AVP-786-28的患者(圖1中之E及H)，包括在第1階段接受安慰劑且退出的彼等患者。此組進一步分成接受安慰劑時(第1階段)發生的資料及接受AVP-786-28時(第2階段)發生的資料。 5.  安慰劑/AVP-786-18：在第1階段期間接受安慰劑且在第2階段期間接受AVP-786-18的患者(圖1中之F及I)，包括在第1階段接受安慰劑且退出的彼等患者。此組進一步分成接受安慰劑時(第1階段)發生的資料及接受AVP-786-18時(第2階段)發生的資料。 6.  所有安慰劑：在研究期間的任何時間接受安慰劑的患者，包括第1階段期間中之A段中的所有患者及第2階段期間之D及G段中的所有患者(圖1)。對於接受安慰劑與活性劑療法的患者而言，所有安慰劑組均包括僅來自安慰劑治療期的資料。 7.  所有AVP-786-28：在研究期間的任何時間接受AVP-786-28的患者，包括第1階段期間中之B段中的所有患者及第2階段期間之J、E及H段中的所有患者(圖1)。對於接受安慰劑與AVP-786-28療法的患者而言，所有AVP-786-28組均包括僅來自AVP-786-28治療期的資料。 8.  所有AVP-786-18：在研究期間的任何時間接受AVP-786-18的患者，包括第1階段期間中之C段中的所有患者及第2階段期間之K、F及I段中的所有患者(圖1)。對於接受安慰劑與AVP-786-18療法的患者而言，所有AVP-786-18組均包括僅來自AVP-786-18治療期的資料。
安慰劑、AVP-786-18及AVP-786-28組概述了12週平行組安全群體接受12週之治療暴露的安全資訊。若研究為12週平行組設計，則其為所概述的內容。
所有安慰劑組、所有AVP-786-18組及所有AVP-786-28組概述了其相應治療組在第1階段、第2階段或兩個階段中、在6週或12週治療暴露下的安全資訊。
對於定量概述(例如ECG、實驗室測試)而言，不包括安慰劑組及AVP-786組。 4.         研究患者 4.1.      患者安置
總體患者安置 ( 所有患者 )
在隨機分至治療組的387位患者中，大部分患者完成研究(89.9%)。總共39位患者(10.1%)早期中斷研究。總體上早期中斷的最常見原因為TEAE (3.9%)、個體撤銷(2.1%)，及父母或監護人撤銷研究個體(1.6%)。
第 1 階段的 患者安置 (mITT)
在第1階段隨機分至治療組的387位患者中，382位患者接受至少1次基線後功效評估且納入mITT群體(表11)中，安慰劑組、AVP-786-18組及AVP-786-28組分別包含191、94及97位患者。大部分患者完成第1階段(364 [95.3%])。總共18 (4.7%)位患者在完成第1階段之前中斷治療，安慰劑組、AVP-786-18組及AVP-786-28組中分別包含9 (4.7%)、7 (7.4%)及2 (2.1%)位患者。退出第1階段的最常見原因係由於TEAE (總體上2.6%)。相較於安慰劑(2.1%)及AVP-786-28 (1.0%)，經AVP-786-18治療的患者由於TEAE而具有較高的中斷率(5.3%)。
第 2 階段的患者安置 (mITT)
對於安慰劑組而言，總共182位患者(95.3%)完成第1階段且在第2階段再次隨機分組。其中，177位安慰劑患者納入第2階段mITT群體中；58、59及60位患者分別再次隨機分至安慰劑/安慰劑組、安慰劑/AVP-786-18組及安慰劑/AVP-786-28組(表11)。總共7位患者在完成第2階段之前中斷，安慰劑/安慰劑組、安慰劑/AVP-786-18組及安慰劑/AVP-786-28組中分別包含2 (3.4%)、0及5 (8.3%)位患者。
在第2階段mITT群體所包括的177位安慰劑患者中，存在125位安慰劑無反應者；40、41及44位患者分別再次隨機分至安慰劑/安慰劑組、安慰劑/AVP-786-18組及安慰劑/AVP-786-28組(表11)。總共6位患者在完成第2階段之前中斷，安慰劑/安慰劑組、安慰劑/AVP-786-18組及安慰劑/AVP-786-28組中分別包含2 (5.0%)、0及4 (9.1%)位患者。
在第2階段mITT群體所包括的177位安慰劑患者中，存在52位安慰劑反應者；18、18及16位患者分別再次隨機分至安慰劑/安慰劑組、安慰劑/AVP-786-18組及安慰劑/AVP-786-28組(表11)。一位患者在完成第2階段之前中斷(安慰劑/AVP-786-28組中為6.3%)。
12 週 平行組 (mITT) 的 患者安置
總共253位患者在整個研究期間接受相同療法(12週平行組)，安慰劑組、AVP-786-18組及AVP-786-28組分別包含62、94及97位患者。總共19 (7.5%)位患者在完成研究之前中斷，安慰劑組、AVP-786-18組及AVP-786-28組分別包含6 (9.7%)、8 (8.5%)及5 (5.2%)位患者。由於TEAE而中斷係總體上(3.6%)中斷的最常見原因；經AVP-786-18治療的患者由於TEAE而中斷的比率(6.4%)高於安慰劑(3.2%)及AVP-786-28 (1.0%)。表 10 ：總體患者安置 ( 所有患者 )
   安慰劑 (N = 63) n (%) AVP-786-18 (N = 96) n (%) AVP-786-28 (N = 97) n (%) 安慰劑/ AVP-786-18 (N = 65) n (%) 安慰劑/ AVP-786-28 (N = 66) n (%) 所有AVP-786-18 (N = 161) n (%) 所有AVP-786-28 (N = 163) n (%) 所有患者 (N = 695) n (%)
所篩檢的患者                      695
未通過篩檢                      308 (44.3)
不良事件                      3 (0.4)
符合的納入/排除準則                      237 (34.1)
失訪                      6 (0.9)
撤消同意書                      37 (5.3)
其他                      25 (3.6)
                          
隨機分組的患者 63 96 97 65 66 161 163 387
不接受研究藥物的隨機分組患者 0 1 (1.0) 0 0 0 1 (0.6) 0 1 (0.3)
                          
完成研究 56 (88.9) 86 (89.6) 92 (94.8) 59 (90.8) 55 (83.3) 145 (90.1) 147 (90.2) 348 (89.9)
退出研究的患者 7 (11.1) 10 (10.4) 5 (5.2) 6 (9.2) 11 (16.7) 16 (9.9) 16 (9.8) 39 (10.1)
不良事件 2 (3.2) 6 (6.3) 1 (1.0) 1 (1.5) 5 (7.6) 7 (4.3) 6 (3.7) 15 (3.9)
死亡 1 (1.6) 1 (1.0) 0 2 (3.1) 0 3 (1.9) 0 4 (1.0)
缺乏功效 1 (1.6) 0 0 0 0 0 0 1 (0.3)
失訪 1 (1.6) 0 0 1 (1.5) 0 1 (0.6) 0 2 (0.5)
方案偏離 1 (1.6) 0 0 0 0 0 0 1 (0.3)
父母或監護人撤銷的研究個體 1 (1.6) 0 1 (1.0) 0 4 (6.1) 0 5 (3.1) 6 (1.6)
個體撤銷 0 2 (2.1) 3 (3.1) 2 (3.1) 1 (1.5) 4 (2.5) 4 (2.5) 8 (2.1)
其他 0 1 (1.0) 0 0 1 (1.5) 1 (0.6) 1 (0.6) 2 (0.5)
注意：未通過篩檢及未通過篩檢原因的分母為所篩檢之患者數目。所有其他類別之分母為各組中隨機分組之患者數目。 由於不順應研究藥物、醫師決策、妊娠、主持者終止研究或主持者終止試驗地點而中斷的個體數目。表 11 ：依據階段的患者安置 (mITT 群體 )
患者狀態/安置 安慰劑 n (%) AVP-786-18 n (%) AVP-786-28 n (%) 所有患者 n (%)
第 1 階段 第 1 階段 mITT 群體 N = 191 N = 94 N = 97 N = 382
完成第1階段 182 (95.3) 87 (92.6) 95 (97.9) 364 (95.3)
在第1階段中斷研究 9 (4.7) 7 (7.4) 2 (2.1) 18 (4.7)
中斷原因a            
不良事件 4 (2.1) 5 (5.3) 1 (1.0) 10 (2.6)
失訪 1 (0.5) 0 0 1 (0.3)
父母或監護人撤銷研究個體 2 (1.0) 0 0 2 (0.5)
個體撤銷 1 (0.5) 2 (2.1) 1 (1.0) 4 (1.0)
其他 1 (0.5) 0 0 1 (0.3)
  
患者狀態 / 安置 安慰劑 n (%) AVP-786-18 n (%) AVP-786-28 n (%)   
第 2 階段 安慰劑無反應者 N = 40 N = 41 N = 44   
完成第2階段 38 (95.0) 41 (100) 40 (90.9)   
在第2階段中斷研究 2 (5.0) 0 4 (9.1)   
中斷原因b            
不良事件 0 0 3 (6.8)   
缺乏功效 1 (2.5) 0 0   
方案偏離 1 (2.5) 0 0   
父母或監護人撤銷研究個體 0 0 1 (2.3)   
              
安慰劑反應者 N = 18 N = 18 N = 16   
完成第2階段 18 (100) 18 (100) 15 (93.8)   
在第2階段中斷研究 0 0 1 (6.3)   
中斷原因b            
父母或監護人撤銷研究個體 0 0 1 (6.3)   
           
患者狀態 / 安置 安慰劑 n (%) AVP-786-18 n (%) AVP-786-28 n (%)   
安慰劑反應者 / 無反應者組合 N = 58 N = 59 N = 60   
完成第2階段 56 (96.6) 59 (100) 55 (91.7)   
在第2階段中斷研究 2 (3.4) 0 5 (8.3)   
中斷原因b            
不良事件 0 0 3 (5.0)   
缺乏功效 1 (1.7) 0 0   
方案偏離 1 (1.7) 0 0   
父母或監護人撤銷研究個體 0 0 2 (3.3)   
其他 0 0 0   
mITT = 經修改之意向治療 a      無患者由於死亡、缺乏功效、不順應研究藥物、醫師決策、妊娠、方案偏差、主持者終止研究或主持者終止試驗地點而中斷第1階段。 b      無患者由於死亡、失訪、不順應研究藥物、醫師決策、妊娠、主持者終止研究、主持者終止試驗地點、個體撤銷或其他而中斷第2階段。 5.         功效評價 5.1.      所分析之資料集
分析集概述於表14中。對於第1階段而言，將所有387位隨機分組的患者納入ITT群體中，且將382位隨機分組的患者納入mITT群體中。自mITT群體中排除總共5位患者，原因皆為缺乏基線後功效評估(分別為3位及2位患者隨機分至安慰劑組及AVP-786-18組)。隨機分至AVP-786-28組的患者沒有一者自mITT群體中排除。
對於12週平行組(整個研究期接受相同療法的患者)而言，將253位隨機分組的患者納入mITT群體中。將總共255位隨機分組的患者納入安全群體中。表 14 ： 分析群體及第 2 階段子集 ( 所有隨機分組患者 ) 的 概述
   第1階段 第2階段
分析群體/子集，n 安慰劑 AVP-786-18 AVP-786-28 所有患者 安慰劑 AVP-786-18 AVP-786-28 所有患者
隨機分組 194 96 97 387            
                          
研究群體 意向治療(ITT) 194 96 97 387            
經修改之意向治療(mITT) 191 94 97 382            
安全 194 95 97 386            
                          
第2階段mITT子集 安慰劑無反應者             40 41 44 125
安慰劑反應者             18 18 16 52
安慰劑無反應者 + 反應者             58 59 60 177
                          
         兩個階段      
安慰劑 AVP-786 18 mg AVP-786 28 mg 所有患者
mITT 12週平行組       62 94 97 253      
安全12週平行組       63 95 97 255      
注意：在12週平行組下，安慰劑及AVP-786分別代表作為其相應第1階段/第2階段療法的安慰劑及AVP-786/AVP-786。安全12週平行組群體係基於12週平行組群體中之接受研究藥物之至少一次劑量的患者。
在功效結果之論述中，各組如下命名： •   第1階段 -       安慰劑：第1階段中隨機分至安慰劑組且納入mITT群體中的所有患者(圖1中之A；N = 191) -       AVP-786-18：第1階段中隨機分至AVP-786-18組且納入mITT群體中的所有患者(圖1中之C；N = 94) -       AVP-786-28：第1階段中隨機分至AVP-786-28組且納入mITT群體中的所有患者(圖1中之B；N = 97) •   第2階段安慰劑無反應者 -       安慰劑/安慰劑：第2階段中隨機分至安慰劑組且納入mITT群體中的安慰劑無反應者(圖1中之D；N = 40) -       安慰劑/AVP-786-18：第2階段中隨機分至AVP-786-18組且納入mITT群體中的安慰劑無反應者(圖1中之F；N = 41) -       安慰劑/AVP-786-28：第2階段中隨機分至AVP-786-28組且納入mITT群體中的安慰劑無反應者(圖1中之E；N = 44) •   12週平行組 -       安慰劑：整個研究期中隨機分至安慰劑組且納入mITT群體中的所有患者(圖1中之A/D/G；N = 62) -       AVP-786-18：整個研究期中隨機分至AVP-786-18組且納入mITT群體中的所有患者(圖1中之C/K；N = 94) -       AVP-786-28：整個研究期中隨機分至AVP-786-28組且納入mITT群體中的所有患者(圖1中之B/J；N = 97) 5.2.      人口統計資料及其他基線特徵
第1階段mITT群體之人口統計及基線特徵概述於表15中。一般而言，各組按照性別(總體上55.8%為女性)、種族(91.9%為白人，且6.3%為黑人)、民族(34.8%為西班牙裔或拉丁裔)及年齡(總體上中值為76歲)進行平衡。AVP-786-18組中＜65歲之患者比例(16.0%)高於安慰劑組(7.3%)或AVP-786-28 (9.3%)。
mITT患者在第1階段中及安慰劑無反應者在第2階段中之基線功效評估的平均分數分別呈現於表16及表17中。
在各治療組之間，基線(第1階段)時的平均(標準差[SD]) CMAI總分數相似(表16)。所有患者的平均(SD) CMAI總分為73.0 (22.75)。所有3組之分項評分(F1-攻擊行為，F2-身體非攻擊行為，及F3-語言激躁行為)的基線平均值亦相似。各組之NPI總分、NPI-激躁/攻擊域分數及CGIS-激躁分數的基線平均值亦相似。
在各治療組之間，安慰劑無反應者在第2階段基線時的平均(SD) CMAI總分亦相似(66.7 [21.54]；表17；所有3組之分項評分(F1-攻擊行為，F2-身體非攻擊行為，及F3-語言激躁行為)的基線平均值以及基線平均NPI總分、NPI-激躁攻擊域分數及CGIS-激躁分數亦相似。
在12週平行組中，各組的基線功效量度亦相似。
在基線時，82.1%患者正服用至少1種治療阿茲海默症的藥物，且43.7%患者正服用至少1種治療激躁的藥物。在各治療組之間，在基線時用於治療阿茲海默症或激躁的藥物類型似乎無任何重大差異。表 15 ： 人口統計資料及基線特徵 ( 第 1 階段 mITT 群體 )
特徵 安慰劑 (N = 191) AVP-786-18 (N = 94) AVP-786-28 (N = 97) 所有患者 (N = 382)
性別人數n (%)            
n 191 94 97 382
女性 112 (58.6) 47 (50.0) 54 (55.7) 213 (55.8)
男性 79 (41.4) 47 (50.0) 43 (44.3) 169 (44.2)
              
種族人數n (%)            
n 191 94 97 382
白人 175 (91.6) 87 (92.6) 89 (91.8) 351 (91.9)
黑人或非裔美國人 12 (6.3) 6 (6.4) 6 (6.2) 24 (6.3)
亞洲人 3 (1.6) 1 (1.1) 1 (1.0) 5 (1.3)
美洲印第安人或阿拉斯加土著人 0 0 1 (1.0) 1 (0.3)
夏威夷原住民或其他太平洋島民 0 0 0 0
其他 1 (0.5) 0 0 1 (0.3)
              
民族人數n (%)            
n 191 94 97 382
西班牙裔或拉丁裔 69 (36.1) 33 (35.1) 31 (32.0) 133 (34.8)
非西班牙裔或拉丁裔 122 (63.9) 61 (64.9) 66 (68.0) 249 (65.2)
              
年齡(歲)            
n 191 94 97 382
平均值(SD) 76.6 (7.92) 73.8 (8.39) 74.6 (7.69) 75.4 (8.06)
中值 78.0 74.0 75.0 76.0
Min，Max 52, 90 56, 88 51, 89 51, 90
max = 最大值，min = 最小值；mITT = 經修改之意向治療；SD = 標準差 注意：分母為經歷參數評估之患者的數目。表 16 ： 第 1 階段基線功效評估 ( 第 1 階段 mITT 群體 )
評估 統計資料 安慰劑 (N = 191) AVP-786-18 (N = 94) AVP-786-28 (N = 97) 所有患者 (N = 382)
CMAI - 總分 n 188 92 97 377
平均值(SD) 73.9 (22.23) 72.3 (23.08) 71.7 (23.57) 73.0 (22.75)
中值 69.5 71.0 66.0 68.0
Min，Max 38, 179 36, 130 37, 125 36, 179
              
CMAI - F1-攻擊行為 n 188 92 97 377
平均值(SD) 21.0 (8.76) 21.2 (8.86) 20.7 (8.70) 21.0 (8.75)
中值 18.0 18.0 19.0 18.0
Min, Max 12, 71 12, 47 12, 52 12, 71
              
CMAI - F2-身體非攻擊行為 n 188 92 97 377
平均值(SD) 20.7 (8.15) 20.7 (8.13) 20.1 (8.73) 20.5 (8.28)
中值 20.0 19.5 20.0 20.0
Min, Max 6, 41 6, 40 6, 41 6, 41
              
CMAI - F3-語言激躁行為 n 188 92 97 377
平均值(SD) 17.6 (5.91) 16.7 (6.11) 17.1 (5.42) 17.2 (5.83)
中值 18.0 17.5 17.0 17.0
Min, Max 6, 28 4, 28 6, 28 4, 28
NPI - 總分 n 191 94 97 382
平均值(SD) 40.2 (17.95) 39.4 (18.93) 40.1 (19.98) 40.0 (18.68)
中值 39.0 38.0 38.0 39.0
Min, Max 5, 93 2, 111 4, 97 2, 111
              
NPI-激躁/攻擊 n 191 94 97 382
平均值(SD) 7.1 (2.39) 6.5 (1.94) 7.2 (2.42) 7.0 (2.30)
中值 6.0 6.0 6.0 6.0
Min, Max 2, 12 1, 12 2, 12 1, 12
              
CGIS-激躁分數 n 191 94 97 382
平均值(SD) 4.5 (0.64) 4.3 (0.49) 4.4 (0.70) 4.4 (0.62)
中值 4.0 4.0 4.0 4.0
Min, Max 4, 6 4, 6 4, 6 4, 6
max = 最大值，min = 最小值；mITT = 經修改之意向治療；SD = 標準差表 17 ： 安慰劑無反應者 ( 第 2 階段 mITT 群體 ) 的 第 2 階段基線功效評估
評估 統計資料 安慰劑 (N = 40) 安慰劑 / AVP-786-18 (N = 41) 安慰劑 / AVP-786-28 (N = 44) 安慰劑無反應者 (N = 125)
CMAI - 總分 n 40 40 44 124
平均值(SD) 66.0 (24.71) 68.9 (20.79) 65.3 (19.36) 66.7 (21.54)
中值 62.0 61.5 58.0 60.5
Min, Max 35, 173 41, 123 42, 129 35, 173
              
CMAI - F1-攻擊行為 n 40 40 44 124
平均值(SD) 19.5 (10.28) 18.9 (5.92) 17.9 (6.37) 18.8 (7.70)
中值 16.0 18.0 16.0 17.0
Min, Max 12, 70 12, 38 12, 45 12, 70
              
CMAI - F2-身體非攻擊行為 n 40 40 44 124
平均值(SD) 18.8 (7.79) 18.3 (8.94) 18.6 (8.23) 18.6 (8.27)
中值 18.0 17.0 16.0 17.0
Min, Max 6, 39 6, 39 7, 35 6, 39
              
CMAI - F3-語言激躁行為 n 40 40 44 124
平均值(SD) 15.2 (5.75) 17.7 (5.29) 15.7 (6.23) 16.2 (5.84)
中值 15.5 18.0 16.0 16.0
Min, Max 4, 27 8, 27 4, 27 4, 27
NPI - 總分 n 40 41 44 125
平均值(SD) 39.2 (22.47) 34.7 (14.16) 34.6 (16.93) 36.1 (18.10)
中值 35.0 32.0 32.0 33.0
Min, Max 9, 128 6, 76 1, 73 1, 128
              
NPI-激躁/攻擊域分數 n 40 41 44 125
平均值(SD) 6.9 (2.84) 6.3 (2.71) 6.3 (2.81) 6.5 (2.78)
中值 6.0 6.0 6.0 6.0
Min, Max 2, 12 1, 12 0, 12 0, 12
              
CGIS-激躁分數 n 40 41 44 125
平均值(SD) 4.4 (0.87) 4.2 (0.77) 4.1 (0.77) 4.2 (0.81)
中值 4.0 4.0 4.0 4.0
Min, Max 2, 6 2, 6 3, 6 2, 6
max = 最大值，min = 最小值；mITT = 經修改之意向治療；SD = 標準差 5.3.      個別患者資料之功效結果及列表 5.3.1.    功效分析
以下章節呈現主要(CMAI總分)及次要功效終點之分析結果。下文簡單闡述看門程序對主要及關鍵次要功效終點之分析及解譯的影響。 統計學看門程序
如本文中別處所述，統計學看門程序係用於控制主要功效終點(CMAI總分)與關鍵次要功效終點(mADCS-CGIC-激躁分數)的總體1型錯誤率(FWE)。作為此必要看門程序之一部分，存在基於功效終點及AVP-786劑量(AVP-786-18或AVP-786-28相對於安慰劑)的4次固定順序治療比較，該等比較應以如下逐步方式執行： 1.  CMAI總分 - AVP-786-28相對於安慰劑 2.  mADCS-CGIC-激躁分數 - AVP-786-28相對於安慰劑 3.  CMAI總分 - AVP-786-18相對於安慰劑 4.  mADCS-CGIC-激躁分數 - AVP-786-18相對於安慰劑
舉例而言，若順序中的第一次治療比較(CMAI總分 -AVP-786-28相對於安慰劑)未達成統計顯著性(p＜0.05)，則該層級的所有隨後比較皆視為不顯著，不論其標稱p值。看門程序之結果
基於看門程序之結果，順序中的第一次比較(CMAI總分 - AVP-786-28相對於安慰劑)未達成統計顯著性(p = 0.208；表21)；第二次比較(AVP-786-28相對於安慰劑的mADCS-CGIC-激躁分數)亦未達成統計顯著性(p = 0.097)。儘管沒有一種劑量的AVP-786的CMAI總分或mADCS-CGIC-激躁分數顯示與安慰劑存在顯著差異(基於FWE α = 0.05水準)，但AVP-786-18劑量在標稱α = 0.05水準下的此等比較係顯著的(分別為p = 0.008及p = 0.012)。
其他次要功效終點及小組分析不受看門程序影響。在預先指定的標稱2側α = 0.05顯著水準下執行且報告比較情況。 5.3.1.1. 主要功效終點
主要功效終點為使用SPCD分析之CMAI總分中由基線至第6週(第1階段)及由第6週至第12週(第2階段)的變化。關於此主要功效終點之分析包括下列，且描述於後續章節中： •   SPCD (mITT)：第1階段與第2階段的組合(主要分析)、第1階段，及第2階段(僅安慰劑無反應者) •   12週平行組(mITT)：由基線至第12週的變化(支持型分析，包括整個研究期間接受相同療法的所有患者) •   靈敏度分析：SUR、MNAR、OLS/ANCOVA，及SPCD (ITT) 5.3.1.1.1.  SPCD：第1階段及第2階段(安慰劑無反應者)
主要功效終點為AVP-786-18及AVP-786-28相對於安慰劑之CMAI總分中由基線之變化的SPCD分析(表22a、表21)。
在SPCD分析中，與安慰劑相比，經AVP-786-18治療之患者的平均CMAI總分顯示較大的改善(在標稱水準下顯著，p = 0.008)(表21)。與安慰劑相比，經AVP-786-28治療之患者的p值不顯著(p = 0.208)。
在第1階段，其模擬平行組設計，與安慰劑相比，經AVP-786-18治療之患者的平均CMAI總分顯示較大的改善(療效差異[CI]：-4.0 [-7.4至-0.6])，在標稱水準下顯著(p = 0.021)。經AVP-786-28治療之患者與安慰劑相比的療效差異(CI)為-0.6 (-3.9至2.7)，p = 0.731。
在第2階段，其模擬平行組設計設有安慰劑導入(第1階段)，經AVP-786-18及AVP-786-28治療之患者的平均CMAI總分與安慰劑相比，顯示較大的改善(療效差異[CI]：(分別為-3.5 [-8.4至1.4]及-3.6 [-8.4至1.3])，在標稱水準下未達到顯著性(分別為p = 0.157及p = 0.150)。表 21 ： CMAI 總分 ： SPCD MMRM ( 觀測資料 ) 相對於基線的變化 - mITT 群體
階段 參數/結果階段 1 安慰劑 AVP-786-18 AVP-786-28
基線：N，平均值(SD) 188, 73.9 (22.23) 92, 72.3 (23.08) 97, 71.7 (23.57)
第6週相對於基線的變化：LS平均值(SE)[1] -10.3 (1.21) -14.3 (1.61) -10.9 (1.55)
相對於安慰劑的療效差異：p值(Dif，95% CI)[1]    0.021 (-4.0, -7.4至-0.6) 0.731 (-0.6, -3.9至2.7)
第 2 階段 ( 僅第 1 階段安慰劑無反應者 )
第2階段基線：N，平均值(SD)[2] 40, 66.0 (24.71) 40, 68.9 (20.79) 44, 65.3 (19.36)
第12週相對於基線的變化：LS平均值(SE)[1] -1.7 (1.76) -5.2 (1.75) -5.2 (1.71)
相對於安慰劑的療效差異：p值(Dif，95% CI)[1]    0.157 (-3.5, -8.4至1.4) 0.150 (-3.6, -8.4至1.3)
SPCD 第 6 週及第 12 週 MMRM 加權 z 統計資料， p 值 [3]    -2.65, p = 0.008 -1.26, p = 0.208
注意：CMAI總分在29至203範圍內，較高分數表示病狀惡化。 [1]  MMRM包括治療、問診、治療對問診、基線、基線對問診的固定影響，且在第1階段模型中包括基線NPI AA (≤6相對於＞6)、摔倒風險評估(正常/輕度相對於中度/重度)、抗精神病藥物的基線伴隨使用(是相對於否)的固定影響。使用非結構化變數-共變數。第1階段及第2階段基線值在其各別模型中使用。 [2] 第2階段基線為第2階段再次隨機分組之前的最後一次非遺漏評估(再次隨機分組問診)。 [3]  SPCD第6週及第12週MMRM加權z統計資料結合權重= 0.6 (第1階段)及0.4 (第2階段)使用。 5.3.1.1.2.  12週平行組
12週平行組之平均CMAI總分相對於基線的變化呈現於表22及表22b中。經AVP-786-18治療之患者的平均CMAI總分與安慰劑相比，顯示更大的改善(療效差異[CI]：-4.9 [-9.6至-0.2])，在標稱水準下，此為顯著的(p = 0.042)。經AVP-786-28治療之患者與安慰劑相比的療效差異(CI)為-1.4 (-6.0至3.2)，p = 0.555。表 22 ： CMAI ： 平行組 MMRM 分析 - 觀測資料相對於基線的變化 (mITT 12 週平行組群體 )
參數/結果 安慰劑[1] AVP-786-18 [1] AVP-786-28 [1]
基線：N，平均值(SD) 62, 70.9 (21.98) 92, 72.3 (23.08) 97, 71.7 (23.57)
第12週相對於基線的變化：LS平均值(SE)[2] -10.7 (2.02) -15.6 (1.77) -12.1 (1.72)
相對於安慰劑的療效差異：p值(Dif，95% CI)[2]    0.042 (-4.9, -9.6至-0.2) 0.555 (-1.4, -6.0至3.2)
注意：CMAI總分在29至203範圍內，較高分數表示病狀惡化。 [1] 在兩個階段中均隨機分至同一治療組的患者。 [2]  MMRM具有治療、問診、治療對問診、基線、基線對問診、基線NPI AA (≤6相對於＞6)、摔倒風險評估(正常/輕度相對於中度/重度)、抗精神病藥物之基線伴隨使用(是相對於否)的固定影響。使用非結構化變數-共變數。
不同時間點之平均CMAI總分相對於基線的變化顯示於以下表22a及22b中：
表22a CMAI：SPCD MMRM-觀測資料相對於基線的變化(mITT群體)
CMAI : 總分
階段 參數/結果 安慰劑 AVP-786 18 mg AVP-786 28 mg
  
第1階段 基線：N，平均值(SD) 188, 73.9 (22.23) 92, 72.3 (23.08) 97, 71.7 (23.57)
   第1週相對於基線的變化：N，平均值(SD) 182, -5.8 (9.78) 88, -6.3 (12.60) 94, -6.4 (9.62)
   相對於基線的變化：LS平均值(SE)[1] -5.6 (1.03) -6.5 (1.30) -6.5 (1.27)
   相對於安慰劑的療效差異：p值(Dif，95% CI)[1]    0.499 (-0.9, -3.4至1.7) 0.458 (-0.9, -3.4至1.5)
   第2週相對於基線的變化：N，平均值(SD) 141, -7.4 (11.55) 70, -9.2 (14.69) 70, -6.8 (10.56)
   相對於基線的變化：LS平均值(SE)[1] -7.0 (1.09) -9.1 (1.40) -6.7 (1.38)
   相對於安慰劑的療效差異：p值(Dif，95% CI)[1]    0.139 (-2.1, -5.0至0.7) 0.838 (0.3, -2.5至3.1)
   第3週相對於基線的變化：N，平均值(SD) 184, -8.9 (13.84) 87, -11.8 (16.09) 95, -9.0 (12.90)
   相對於基線的變化：LS平均值(SE)[1] -8.7 (1.17) -11.9 (1.54) -9.4 (1.50)
   相對於安慰劑的療效差異：p值(Dif，95% CI)[1]    0.047 (-3.2, -6.5至-0.0) 0.633 (-0.8, -3.9至2.4)
   第6週相對於基線的變化：N，平均值(SD) 180, -10.7 (15.29) 85, -13.9 (16.70) 94, -10.3 (13.54)
   相對於基線的變化：LS平均值(SE)[1] -10.3 (1.21) -14.3 (1.61) -10.9 (1.55)
   相對於安慰劑的療效差異：p值(Dif，95% CI)[1]    0.021 (-4.0, -7.4至-0.6) 0.731 (-0.6, -3.9至2.7)
  
第2階段(僅第1階段安慰劑無反應者) 第2階段基線：N，平均值(SD)[2] 40, 66.0 (24.71) 40, 68.9 (20.79) 44, 65.3 (19.36)
   第9週相對於基線的變化：N，平均值(SD) 40, -1.0 (9.40) 40, -5.7 (9.40) 44, -2.8 (10.13)
   相對於基線的變化：LS平均值(SE)[1] -1.1 (1.42) -5.3 (1.43) -3.0 (1.36)
   相對於安慰劑的療效差異：p值(Dif，95% CI)[1]    0.039 (-4.2, -8.2至-0.2) 0.322 (-2.0, -5.8至1.9)
   第12週相對於基線的變化：N，平均值(SD) 39, -1.6 (11.08) 40, -5.6 (11.78) 41, -4.9 (12.13)
   相對於基線的變化：LS平均值(SE)[1] -1.7 (1.76) -5.2 (1.75) -5.2 (1.71)
   相對於安慰劑的療效差異：p值(Dif，95% CI)[1]    0.157 (-3.5, -8.4至1.4) 0.150 (-3.6, -8.4至1.3)
  
   SPCD第6週及第12週MMRM加權z統計資料，p值[3]    -2.65, p=0.008 -1.26, p=0.208
  
注意：CMAI總分在29至203範圍內，較高分數表示病狀惡化。 [1] MMRM包括治療、問診、治療對問診、基線、基線對問診的固定影響，且在第1階段模型中包括基線NPI AA (≤6相對於＞6)、摔倒風險評估(正常/輕度相對於中度/重度)、抗精神病藥物的基線伴隨使用(是相對於否)的固定影響。使用非結構化變數-共變數。第1階段及第2階段基線值在其各別模型中使用。 [2] 第2階段基線為在第2階段再次隨機分組之前的最後一次非遺漏評估(再次隨機分組問診)。 [3] SPCD第6週及第12週MMRM加權z統計資料結合權重= 0.6 (第1階段)及0.4 (第2階段)使用。
表22b CMAI：平行組MMRM分析-觀測資料相對於基線的變化(mITT 12週平行組群體)
CMAI : 總分
參數/結果 安慰劑[1] AVP-786 18 mg [1] AVP-786 28 mg [1]
  
基線：N，平均值(SD) 62, 70.9 (21.98) 92, 72.3 (23.08) 97, 71.7 (23.57)
  
第1週相對於基線的變化：N，平均值(SD) 60, -6.1 (9.57) 88, -6.3 (12.60) 94, -6.4 (9.62)
相對於基線的變化：LS平均值(SE)[1] -6.0 (1.56) -6.3 (1.42) -6.4 (1.39)
相對於安慰劑的療效差異：p值(Dif，95% CI)[2]    0.852 (-0.3, -3.7至3.1) 0.828 (-0.4, -3.7至3.0)
  
第2週相對於基線的變化：N，平均值(SD) 48, -6.4 (11.89) 70, -9.2 (14.69) 70, -6.8 (10.56)
相對於基線的變化：LS平均值(SE)[1] -6.5 (1.69) -8.8 (1.51) -6.5 (1.49)
相對於安慰劑的療效差異：p值(Dif，95% CI)[2]    0.222 (-2.3, -6.1至1.4) 0.988 (0.0, -3.7至3.7)
  
第3週相對於基線的變化：N，平均值(SD) 61, -7.5 (15.44) 87, -11.8 (16.09) 95, -9.0 (12.90)
相對於基線的變化：LS平均值(SE)[1] -7.6 (1.87) -11.5 (1.66) -9.0 (1.61)
相對於安慰劑的療效差異：p值(Dif，95% CI)[2]    0.072 (-3.9, -8.2至0.3) 0.503 (-1.4, -5.6至2.8)
  
第6週相對於基線的變化：N，平均值(SD) 60, -9.0 (15.95) 85, -13.9 (16.70) 94, -10.3 (13.54)
相對於基線的變化：LS平均值(SE)[1] -9.1 (1.93) -13.8 (1.71) -10.5 (1.65)
相對於安慰劑的療效差異：p值(Dif，95% CI)[2]    0.038 (-4.7, -9.2至-0.3) 0.520 (-1.4, -5.8至2.9)
  
第9週相對於基線的變化：N，平均值(SD) 57, -10.0 (15.88) 84, -14.6 (18.07) 91, -11.0 (14.96)
相對於基線的變化：LS平均值(SE)[1] -10.3 (2.04) -14.8 (1.79) -11.2 (1.73)
相對於安慰劑的療效差異：p值(Dif，95% CI)[2]    0.064 (-4.5, -9.2至0.3) 0.711 (-0.9, -5.6至3.8)
  
第12週相對於基線的變化：N，平均值(SD) 57, -10.8 (16.75) 85, -15.4 (17.72) 92, -12.0 (13.97)
相對於基線的變化：LS平均值(SE)[1] -10.7 (2.02) -15.6 (1.77) -12.1 (1.72)
相對於安慰劑的療效差異：p值(Dif，95% CI)[2]    0.042 (-4.9, -9.6至-0.2) 0.555 (-1.4, -6.0至3.2)
  
  
注意：CMAI總分在29至203範圍內，較高分數表示病狀惡化。 [1] 在兩個階段中均隨機分至同一治療組的患者。 [2]  MMRM具有治療、問診、治療對問診、基線、基線對問診、基線NPI AA (≤6相對於＞6)、摔倒風險評估(正常/輕度相對於中度/重度)、抗精神病藥物之基線伴隨使用(是相對於否)的固定影響。使用非結構化變數-共變數。
5.3.1.1.3.  靈敏度分析
使用不同統計分析方法(SUR方法及SPCD OLS ANCOVA [LOCF及WOCF + LOCF]及SPCD MMRM聯合MNAR推斷)對主要功效終點的靈敏度分析證實了主要分析的結論；經由SUR方法(p = 0.006)、SPCD OLS ANCOVA-LOCF (p = 0.007)、SPCD OLS ANCOVA - WOCF + LOCF (p = 0.007)及使用ITT群體的MMRM SPCD (p = 0.008)觀測到治療組AVP-786-18與安慰劑之間之有利於AVP-786-18的顯著差異。結果之概述提供於表23中。表 23 ： CMAI 總分之主要及靈敏度分析的概述
   第1階段       第2階段      
   安慰劑 AVP-786-18 AVP-786-28 安慰劑 AVP-786-18 AVP-786-28
主要分析
N，平均值(SD)[1] 180, -10.7 (15.29) 85, -13.9 (16.70) 94, -10.3 (13.54) 39, -1.6 (11.08) 40, -5.6 (11.78) 41, -4.9 (12.13)
Dif, 95% CI [2]    4.0 (-7.4至-0.6) -0.6 (-3.9至2.7)    -3.5 (-8.4至1.4) -3.6 (-8.4至1.3)
LS平均值相對於基線的變化(SE)[2] -10.3 (1.21) -14.3 (1.61) -10.9 (1.55) -1.7 (1.76) -5.2 (1.75) -5.2 (1.71)
p值    0.021 0.731    0.157 0.150
SPCD p值[3]             0.008 0.208
次要分析
SPCD ANCOVA - LOCF
N，平均值(SD)[1] 188, -10.2 (15.20) 92, -13.7 (16.42) 97, -10.4 (13.49) 40, -1.5 (10.97) 40, -5.6 (11.78) 44, -4.9 (11.71)
Dif, 95% CI [4]    -4.0 (-7.3至-0.7) -0.9 (-4.1至2.4)    -3.6 (-8.4至1.3) -3.5 (-8.2至1.3)
LS平均值相對於基線的變化(SE)[2] -9.5 (1.38) -13.5 (1.73) -10.4 (1.70) -1.6 (1.73) -5.2 (1.73) -5.1 (1.65)
p值    0.019 0.607    0.146 0.151
SPCD p值[3]             0.007 0.169
SPCD ANCOVA - WOCF + LOCF
N，平均值(SD)[1] 188, -10.2 (15.20) 92, -13.7 (16.42) 97, -10.4 (13.49) 40, -1.5 (10.97) 40, -5.6 (11.78) 44, -4.9 (11.71)
Dif, 95% CI [5]    -4.0 (-7.3至-0.7) -0.9 (-4.1至2.4)    -3.6 (-8.4至1.3) -3.5 (-8.2至1.3)
LS平均值相對於基線的變化(SE)[2] -9.5 (1.38) -13.5 (1.73) -10.4 (1.70) -1.6 (1.73) -5.2 (1.73) -5.1 (1.65)
p值    0.019 0.607    0.146 0.151
SPCD p值[3]             0.007 0.169
SPCD SUR - LOCF
N，平均值(SD)[1] 188, -10.2 (15.20) 92, -13.7 (16.42) 97, -10.4 (13.49) 40, -1.5 (10.97) 40, -5.6 (11.78) 44, -4.9 (11.71)
Dif, 95% CI    -4.1 (-7.5至-0.7) -0.8 (-4.0至2.4)    -3.5 (-8.2至1.2) -3.4 (-8.0至1.2)
p值    0.019 0.620    0.146 0.148
SPCD p值[3]             0.006 0.172
SPCD MMRM- 觀測資料 (ITT)
N，平均值(SD)[1] 180, -10.7 (15.29) 85, -13.9 (16.70) 94, -10.3 (13.54) 39, -1.6 (11.08) 40, -5.6 (11.78) 41, -4.9 (12.13)
Dif, 95% CI    -4.0 (-7.4至-0.6) -0.6 (-3.9至2.7)    -3.5 (-8.4至1.4) -3.6 (-8.4至1.3)
LS平均值相對於基線的變化(SE)[2] -10.3 (1.21) -14.3 (1.61) -10.9 (1.55) -1.7 (1.76) -5.2 (1.75) -5.2 (1.71)
p值    0.021 0.731    0.157 0.150
SPCD p值[6]             0.008 0.208
[1] 第2階段基線為第2階段再次隨機分組之前的最後一次非遺漏評估(再次隨機分組問診)。 [2]  MMRM包括治療、問診、治療對問診、基線、基線對問診的固定影響，且在第1階段模型中包括基線NPI AA (≤6相對於＞6)、摔倒風險評估(正常/輕度相對於中度/重度)、抗精神病藥物的基線伴隨使用(是相對於否)的固定影響。使用非結構化變數-共變數。第1階段及第2階段基線值在其各別模型中使用。 [3] 各分析的加權z統計資料結合權重 = 0.6 (第1階段)及0.4 (第2階段)使用。 [4] 在各階段時，藉由ANCOVA、根據治療、基線的固定影響且在第1階段模型中根據基線NPI AA (≤6相對於＞6)、摔倒風險評估(正常/輕度相對於中度/重度)、抗精神病藥物之基線伴隨使用(是相對於否)的固定影響來估計治療作用。第1階段及第2階段模型使用其各別基線值。在各階段內，藉由LOCF設算遺漏值。 [5] 在各階段時，藉由ANCOVA、根據治療、基線的固定影響且在第1階段模型中根據基線NPI AA (≤6相對於＞6)、摔倒風險評估(正常/輕度相對於中度/重度)、抗精神病藥物之基線伴隨使用(是相對於否)的固定影響來估計治療作用。第1階段及第2階段模型使用其各別基線值。在各階段內，藉由WOCF + LOCF設算遺漏值。 [6]  MMRM包括治療、問診、治療對問診、基線、基線對問診的固定影響，且在第1階段模型中包括基線NPI AA (≤6相對於＞6)、摔倒風險評估(正常/輕度相對於中度/重度)、抗精神病藥物的基線伴隨使用(是相對於否)的固定影響。使用非結構化變數-共變數。第1階段及第2階段基線值在其各別模型中使用。 5.3.1.2. CMAI分量表
CMAI分量表F1-攻擊行為、F2-身體非攻擊行為及F3-語言激躁行為概述於表24 (用於SPCD分析)及表25 (用於12週平行組)中，且分量表個別地論述於下文。表 24 ： CMAI 分量表分數 ： SPCD MMRM ( 觀測資料 ) 相對於基線的變化 -mITT 群體
參數/結果 安慰劑 AVP-786-18 AVP-786-28
CMAI ： F1- 攻擊行為         
第 1 階段         
基線：N，平均值(SD) 188, 21.0 (8.76) 92, 21.2 (8.86) 97, 20.7 (8.70)
第6週相對於基線的變化：LS平均值(SE)[1] -3.2 (0.45) -4.4 (0.59) -3.4 (0.57)
相對於安慰劑的療效差異：p值(Dif，95% CI)[1]    0.047 (-1.2, -2.4至-0.0) 0.731 (-0.2, -1.4至1.0)
第 2 階段 ( 僅第 1 階段無反應者 )         
第2階段基線：N，平均值(SD)[2] 40, 19.5 (10.28) 40, 18.9 (5.92) 44, 17.9 (6.37)
第12週相對於基線的變化：LS平均值(SE)[1] -0.2 (0.78) -1.8 (0.77) -1.4 (0.75)
相對於安慰劑的療效差異：p值(Dif，95% CI)[1]    0.158 (-1.5, -3.7至0.6) 0.280 (-1.2, -3.3至1.0)
SPCD 第 6 週及第 12 週 MMRM 加權 z 統計資料， p 值 [3]    -2.37, p = 0.018 -1.05, p = 0.292
CMAI ： F2- 身體非攻擊行為         
第 1 階段         
基線：N，平均值(SD) 188, 20.7 (8.15) 92, 20.7 (8.13) 97, 20.1 (8.73)
第6週相對於基線的變化：LS平均值(SE)[1] -3.1 (0.44) -4.8 (0.59) -3.5 (0.57)
相對於安慰劑的療效差異：p值(Dif，95% CI)[1]    0.011 (-1.6, -2.9至-0.4) 0.511 (-0.4, -1.6至0.8)
第 2 階段 ( 僅第 1 階段無反應者 )         
第2階段基線：N，平均值(SD)[2] 40, 18.8 (7.79) 40, 18.3 (8.94) 44, 18.6 (8.23)
第12週相對於基線的變化：LS平均值(SE)[1] -0.1 (0.61) -0.7 (0.60) -1.9 (0.59)
相對於安慰劑的療效差異：p值(Dif，95% CI)[1]    0.475 (-0.6, -2.3至1.1) 0.043 (-1.7, -3.4至-0.1)
SPCD 第 6 週及第 12 週 MMRM 加權 z 統計資料， p 值 [3]    -2.38, p = 0.017 -1.87, p = 0.062
CMAI ： F3- 語言激躁行為         
第 1 階段         
基線：N，平均值(SD) 188, 17.6 (5.91) 92, 16.7 (6.11) 97, 17.1 (5.42)
第6週相對於基線的變化：LS平均值(SE)[1] -2.2 (0.38) -3.0 (0.50) -2.5 (0.48)
相對於安慰劑的療效差異：p值(Dif，95% CI)[1]    0.145 (-0.8, -1.8至0.3) 0.571 (-0.3, -1.3至0.7)
第 2 階段 ( 僅第 1 階段安慰劑無反應者 )         
第2階段基線：N，平均值(SD)[2] 40, 15.2 (5.75) 40, 17.7 (5.29) 44, 15.7 (6.23)
第12週相對於基線的變化：LS平均值(SE)[1] -0.9 (0.59) -2.1 (0.59) -1.3 (0.58)
相對於安慰劑的療效差異：p值(Dif，95% CI)[1]    0.165 (-1.2, -2.9至0.5) 0.657 (-0.4, -2.0至1.3)
SPCD 第 6 週及第 12 週 MMRM 加權 z 統計資料， p 值 [3]    -2.02, p = 0.044 -0.71, p = 0.476
注意：因素1，攻擊行為在12至84範圍內。因素2，F2 - 身體非攻擊行為在6至42範圍內。因素3，F3 - 語言激躁行為在4至28範圍內。對於所有因素而言，較高分數表示病狀惡化。 [1] MMRM包括治療、問診、治療對問診、基線、基線對問診的固定影響，且在第1階段模型中包括基線NPI AA (≤6相對於＞6)、摔倒風險評估(正常/輕度相對於中度/重度)、抗精神病藥物的基線伴隨使用(是相對於否)的固定影響。使用非結構化變數-共變數。第1階段及第2階段基線值在其各別模型中使用。 [2] 第2階段基線為第2階段再次隨機分組之前的最後一次非遺漏評估(再次隨機分組問診)。 [3]  SPCD第6週及第12週MMRM加權z統計資料結合權重= 0.6 (第1階段)及0.4 (第2階段)使用。
不同時間點之平均CMAI攻擊行為分數、CMAI非攻擊行為分數及CMAI語言激躁分數相對於基線的變化顯示於下表24a-24f中：
表24a CMAI：SPCD MMRM-觀測資料相對於基線的變化(mITT群體)
CMAI : 攻擊行為
階段 參數/結果 安慰劑 AVP-786 18 mg AVP-786 28 mg
  
第1階段 基線：N，平均值(SD) 188, 21.0 (8.76) 92, 21.2 (8.86) 97, 20.7 (8.70)
   第1週相對於基線的變化：N，平均值(SD) 181, -1.9 (4.28) 88, -2.0 (4.86) 94, -1.7 (4.48)
   相對於基線的變化：LS平均值(SE)[1] -1.8 (0.40) -1.9 (0.51) -1.7 (0.50)
   相對於安慰劑的療效差異：p值(Dif，95% CI)[1]    0.772 (-0.1, -1.2至0.9) 0.844 (0.1, -0.9至1.1)
   第2週相對於基線的變化：N，平均值(SD) 141, -2.6 (5.16) 70, -3.0 (6.84) 70, -2.3 (4.60)
   相對於基線的變化：LS平均值(SE)[1] -2.3 (0.43) -2.8 (0.56) -2.1 (0.55)
   相對於安慰劑的療效差異：p值(Dif，95% CI)[1]    0.333 (-0.6, -1.7至0.6) 0.723 (0.2, -0.9至1.3)
   第3週相對於基線的變化：N，平均值(SD) 184, -2.8 (5.72) 87, -4.0 (6.87) 95, -2.6 (5.04)
   相對於基線的變化：LS平均值(SE)[1] -2.6 (0.43) -3.8 (0.56) -2.7 (0.55)
   相對於安慰劑的療效差異：p值(Dif，95% CI)[1]    0.036 (-1.2, -2.4至-0.1) 0.914 (-0.1, -1.2至1.1)
   第6週相對於基線的變化：N，平均值(SD) 180, -3.3 (6.56) 85, -4.3 (7.05) 94, -3.3 (5.01)
   相對於基線的變化：LS平均值(SE)[1] -3.2 (0.45) -4.4 (0.59) -3.4 (0.57)
   相對於安慰劑的療效差異：p值(Dif，95% CI)[1]    0.047 (-1.2, -2.4至-0.0) 0.731 (-0.2, -1.4至1.0)
  
第2階段(僅第1階段安慰劑無反應者) 第2階段基線：N，平均值(SD)[2] 40, 19.5 (10.28) 40, 18.9 (5.92) 44, 17.9 (6.37)
   第9週相對於基線的變化：N，平均值(SD) 40, -0.3 (4.44) 40, -2.2 (3.40) 44, -0.2 (3.83)
   相對於基線的變化：LS平均值(SE)[1] -0.1 (0.57) -2.2 (0.57) -0.4 (0.54)
   相對於安慰劑的療效差異：p值(Dif，95% CI)[1]    0.013 (-2.0, -3.6至-0.4) 0.783 (-0.2, -1.8至1.3)
   第12週相對於基線的變化：N，平均值(SD) 39, -0.5 (5.46) 40, -1.8 (5.23) 41, -1.3 (4.81)
   相對於基線的變化：LS平均值(SE)[1] -0.2 (0.78) -1.8 (0.77) -1.4 (0.75)
   相對於安慰劑的療效差異：p值(Dif，95% CI)[1]    0.158 (-1.5, -3.7至0.6) 0.280 (-1.2, -3.3至1.0)
  
   SPCD第6週及第12週MMRM加權z統計資料，p值[3]    -2.37, p=0.018 -1.05, p=0.292
  
注意：因素1，攻擊行為在12至84範圍內，較高分數表示病狀惡化。 [1] MMRM包括治療、問診、治療對問診、基線、基線對問診的固定影響，且在第1階段模型中包括基線NPI AA (≤6相對於＞6)、摔倒風險評估(正常/輕度相對於中度/重度)、抗精神病藥物的基線伴隨使用(是相對於否)的固定影響。使用非結構化變數-共變數。第1階段及第2階段基線值在其各別模型中使用。 [2] 第2階段基線為在第2階段再次隨機分組之前的最後一次非遺漏評估(再次隨機分組問診)。 [3] SPCD第6週及第12週MMRM加權z統計資料結合權重= 0.6 (第1階段)及0.4 (第2階段)使用。
表24b CMAI：平行組MMRM分析-觀測資料相對於基線的變化(mITT 12週平行組群體)
CMAI : 攻擊行為
參數/結果 安慰劑 [1] AVP-786 18 mg [1] AVP-786 28 mg [1]
  
基線：N，平均值(SD) 62, 21.0 (10.14) 92, 21.2 (8.86) 97, 20.7 (8.70)
  
第1週相對於基線的變化：N，平均值(SD) 60, -2.3 (3.88) 88, -2.0 (4.86) 94, -1.7 (4.48)
相對於基線的變化：LS平均值(SE)[1] -2.1 (0.62) -2.0 (0.57) -1.7 (0.55)
相對於安慰劑的療效差異：p值(Dif，95% CI)[2]    0.824 (0.2, -1.2至1.5) 0.549 (0.4, -0.9至1.7)
  
第2週相對於基線的變化：N，平均值(SD) 48, -2.0 (5.04) 70, -3.0 (6.84) 70, -2.3 (4.60)
相對於基線的變化：LS平均值(SE)[1] -1.9 (0.69) -2.9 (0.62) -2.1 (0.61)
相對於安慰劑的療效差異：p值(Dif，95% CI)[2]    0.190 (-1.0, -2.6至0.5) 0.752 (-0.2, -1.8至1.3)
  
第3週相對於基線的變化：N，平均值(SD) 61, -2.6 (6.14) 87, -4.0 (6.87) 95, -2.6 (5.04)
相對於基線的變化：LS平均值(SE)[1] -2.4 (0.70) -3.9 (0.63) -2.7 (0.61)
相對於安慰劑的療效差異：p值(Dif，95% CI)[2]    0.058 (-1.5, -3.1至0.0) 0.663 (-0.3, -1.9至1.2)
  
第6週相對於基線的變化：N，平均值(SD) 60, -2.9 (7.23) 85, -4.3 (7.05) 94, -3.3 (5.01)
相對於基線的變化：LS平均值(SE)[1] -2.7 (0.72) -4.4 (0.64) -3.4 (0.62)
相對於安慰劑的療效差異：p值(Dif，95% CI)[2]    0.040 (-1.7, -3.3至-0.1) 0.406 (-0.7, -2.3至0.9)
  
第9週相對於基線的變化：N，平均值(SD) 57, -3.2 (6.35) 84, -4.5 (7.63) 91, -3.2 (5.60)
相對於基線的變化：LS平均值(SE)[1] -3.3 (0.74) -4.7 (0.66) -3.5 (0.64)
相對於安慰劑的療效差異：p值(Dif，95% CI)[2]    0.098 (-1.4, -3.1至0.3) 0.787 (-0.2, -1.9至1.4)
  
第12週相對於基線的變化：N，平均值(SD) 57, -3.5 (7.58) 85, -4.6 (7.25) 92, -3.5 (6.05)
相對於基線的變化：LS平均值(SE)[1] -3.3 (0.79) -4.8 (0.70) -3.8 (0.68)
相對於安慰劑的療效差異：p值(Dif，95% CI)[2]    0.117 (-1.5, -3.3至0.4) 0.646 (-0.4, -2.2至1.4)
  
  
注意：因素1，攻擊行為在12至84範圍內，較高分數表示病狀惡化。 [1] 在兩個階段中均隨機分至同一治療組的患者。 [2]  MMRM具有治療、問診、治療對問診、基線、基線對問診、基線NPI AA (≤6相對於＞6)、摔倒風險評估(正常/輕度相對於中度/重度)、抗精神病藥物之基線伴隨使用(是相對於否)的固定影響。使用非結構化變數-共變數。
表24c CMAI：SPCD MMRM-觀測資料相對於基線的變化(mITT群體)
CMAI：身體非攻擊行為
階段 參數/結果 安慰劑 AVP-786 18 mg AVP-786 28 mg
  
第1階段 基線：N，平均值(SD) 188, 20.7 (8.15) 92, 20.7 (8.13) 97, 20.1 (8.73)
   第1週相對於基線的變化：N，平均值(SD) 182, -1.7 (3.74) 88, -2.2 (4.21) 94, -1.9 (3.30)
   相對於基線的變化：LS平均值(SE)[1] -1.8 (0.37) -2.3 (0.47) -2.0 (0.46)
   相對於安慰劑的療效差異：p值(Dif，95% CI)[1]    0.278 (-0.5, -1.4至0.4) 0.600 (-0.2, -1.1至0.7)
   第2週相對於基線的變化：N，平均值(SD) 141, -2.0 (4.18) 70, -2.8 (4.26) 70, -1.9 (3.54)
   相對於基線的變化：LS平均值(SE)[1] -2.1 (0.39) -3.0 (0.50) -2.0 (0.49)
    相對於安慰劑的療效差異：p值(Dif，95% CI)[1]    0.091 (-0.9, -1.9至0.1) 0.848 (0.1, -0.9至1.1)
   第3週相對於基線的變化：N，平均值(SD) 184, -2.2 (5.13) 87, -3.8 (5.14) 95, -2.9 (5.00)
   相對於基線的變化：LS平均值(SE)[1] -2.4 (0.43) -3.8 (0.58) -3.2 (0.56)
   相對於安慰劑的療效差異：p值(Dif，95% CI)[1]    0.022 (-1.4, -2.6至-0.2) 0.174 (-0.8, -2.0至0.4)
   第6週相對於基線的變化：N，平均值(SD) 180, -3.0 (5.41) 85, -4.7 (5.29) 94, -3.2 (5.04)
         相對於基線的變化：LS平均值(SE)[1] -3.1 (0.44) -4.8 (0.59) -3.5 (0.57)
         相對於安慰劑的療效差異：p值(Dif，95% CI)[1]    0.011 (-1.6, -2.9至-0.4) 0.511 (-0.4, -1.6至0.8)
  
第2階段(僅第1階段安慰劑無反應者) 第2階段基線：N，平均值(SD)[2] 40, 18.8 (7.79) 40, 18.3 (8.94) 44, 18.6 (8.23)
   第9週相對於基線的變化：N，平均值(SD) 40, -0.5 (3.81) 40, -1.3 (4.05) 44, -1.3 (3.95)
   相對於基線的變化：LS平均值(SE)[1] -0.5 (0.59) -1.3 (0.59) -1.2 (0.56)
   相對於安慰劑的療效差異：p值(Dif，95% CI)[1]    0.307 (-0.9, -2.5至0.8) 0.354 (-0.8, -2.4至0.9)
   第12週相對於基線的變化：N，平均值(SD) 39, -0.2 (3.52) 40, -0.7 (4.03) 41, -1.8 (4.41)
   相對於基線的變化：LS平均值(SE)[1] -0.1 (0.61) -0.7 (0.60) -1.9 (0.59)
   相對於安慰劑的療效差異：p值(Dif，95% CI)[1]    0.475 (-0.6, -2.3至1.1) 0.043 (-1.7, -3.4至-0.1)
  
   SPCD第6週及第12週MMRM加權z統計資料，p值[3]    -2.38, p=0.017 -1.87, p=0.062
  
注意：因素2，身體非攻擊行為在6至42範圍內，較高分數表示病狀惡化。 [1]  MMRM包括治療、問診、治療對問診、基線、基線對問診的固定影響，且在第1階段模型中包括基線NPI AA (≤6相對於＞6)、摔倒風險評估(正常/輕度相對於中度/重度)、抗精神病藥物的基線伴隨使用(是相對於否)的固定影響。使用非結構化變數-共變數。第1階段及第2階段基線值在其各別模型中使用。 [2] 第2階段基線為在第2階段再次隨機分組之前的最後一次非遺漏評估(再次隨機分組問診)。 [3]  SPCD第6週及第12週MMRM加權z統計資料結合權重= 0.6 (第1階段)及0.4 (第2階段)使用。
表24d CMAI：平行組MMRM分析-觀測資料相對於基線的變化(mITT 12週平行組群體)
CMAI：身體非攻擊行為
參數/結果 安慰劑 [1] AVP-786 18 mg [1] AVP-786 28 mg [1]
  
基線：N，平均值(SD) 62, 19.6 (7.02) 92, 20.7 (8.13) 97, 20.1 (8.73)
  
第1週相對於基線的變化：N，平均值(SD) 60, -1.8 (4.08) 88, -2.2 (4.21) 94, -1.9 (3.30)
      相對於基線的變化：LS平均值(SE)[1] -2.0 (0.56) -2.4 (0.51) -2.2 (0.50)
      相對於安慰劑的療效差異：p值(Dif，95% CI)[2]    0.512 (-0.4, -1.6至0.8) 0.827 (-0.1, -1.3至1.1)
  
第2週相對於基線的變化：N，平均值(SD) 48, -2.3 (4.32) 70, -2.8 (4.26) 70, -1.9 (3.54)
      相對於基線的變化：LS平均值(SE)[1] -2.6 (0.58) -3.1 (0.53) -2.2 (0.52)
      相對於安慰劑的療效差異：p值(Dif，95% CI)[2]    0.406 (-0.5, -1.8至0.7) 0.522 (0.4, -0.9至1.7)
  
第3週相對於基線的變化：N，平均值(SD) 61, -1.8 (5.80) 87, -3.8 (5.14) 95, -2.9 (5.00)
      相對於基線的變化：LS平均值(SE)[1] -2.3 (0.69) -3.9 (0.61) -3.3 (0.59)
      相對於安慰劑的療效差異：p值(Dif，95% CI)[2]    0.050 (-1.6, -3.2至0.0) 0.198 (-1.0, -2.6至0.5)
  
第6週相對於基線的變化：N，平均值(SD) 60, -2.4 (5.37) 85, -4.7 (5.29) 94, -3.2 (5.04)
      相對於基線的變化：LS平均值(SE)[1] -2.8 (0.69) -4.8 (0.61) -3.7 (0.59)
      相對於安慰劑的療效差異：p值(Dif，95% CI)[2]    0.015 (-2.0, -3.6至-0.4) 0.281 (-0.9, -2.4至0.7)
  
第9週相對於基線的變化：N，平均值(SD) 57, -2.9 (6.06) 84, -4.7 (5.19) 91, -3.5 (5.81)
      相對於基線的變化：LS平均值(SE)[1] -3.3 (0.73) -4.9 (0.64) -3.8 (0.62)
      相對於安慰劑的療效差異：p值(Dif，95% CI)[2]    0.056 (-1.7, -3.4至0.0) 0.528 (-0.5, -2.2至1.1)
  
第12週相對於基線的變化：N，平均值(SD) 57, -2.6 (5.75) 85, -5.3 (5.58) 92, -3.9 (5.49)
      相對於基線的變化：LS平均值(SE)[1] -3.0 (0.73) -5.5 (0.63) -4.2 (0.62)
      相對於安慰劑的療效差異：p值(Dif，95% CI)[2]    0.003 (-2.5, -4.2至-0.8) 0.147 (-1.2, -2.9至0.4)
  
  
注意：因素2，身體非攻擊行為在6至42範圍內，較高分數表示病狀惡化。 [1] 在兩個階段中均隨機分至同一治療組的患者。 [2]  MMRM具有治療、問診、治療對問診、基線、基線對問診、基線NPI AA (≤6相對於＞6)、摔倒風險評估(正常/輕度相對於中度/重度)、抗精神病藥物之基線伴隨使用(是相對於否)的固定影響。使用非結構化變數-共變數。
表24e CMAI：SPCD MMRM-觀測資料相對於基線的變化(mITT群體)
CMAI : 語言激躁行為
階段 參數/結果 安慰劑 AVP-786 18 mg AVP-786 28 mg
  
第1階段 基線：N，平均值(SD) 188, 17.6 (5.91) 92, 16.7 (6.11) 97, 17.1 (5.42)
   第1週相對於基線的變化：N，平均值(SD) 182, -1.0 (3.57) 88, -1.1 (3.76) 94, -1.7 (3.39)
         相對於基線的變化：LS平均值(SE)[1] -1.0 (0.34) -1.2 (0.43) -1.7 (0.42)
         相對於安慰劑的療效差異：p值(Dif，95% CI)[1]    0.684 (-0.2, -1.0至0.7) 0.112 (-0.7, -1.5至0.2)
   第2週相對於基線的變化：N，平均值(SD) 141, -1.4 (3.54) 70, -2.1 (3.99) 70, -1.6 (3.19)
         相對於基線的變化：LS平均值(SE)[1] -1.3 (0.35) -2.0 (0.44) -1.6 (0.44)
         相對於安慰劑的療效差異：p值(Dif，95% CI)[1]    0.124 (-0.7, -1.6至0.2) 0.483 (-0.3, -1.2至0.6)
   第3週相對於基線的變化：N，平均值(SD) 184, -2.2 (4.55) 87, -2.3 (4.60) 95, -2.0 (4.22)
         相對於基線的變化：LS平均值(SE)[1] -2.1 (0.38) -2.5 (0.50) -2.0 (0.48)
         相對於安慰劑的療效差異：p值(Dif，95% CI)[1]    0.476 (-0.4, -1.4至0.7) 0.772 (0.2, -0.9至1.2)
   第6週相對於基線的變化：N，平均值(SD) 180, -2.4 (4.34) 85, -2.7 (4.66) 94, -2.4 (4.60)
         相對於基線的變化：LS平均值(SE)[1] -2.2 (0.38) -3.0 (0.50) -2.5 (0.48)
         相對於安慰劑的療效差異：p值(Dif，95% CI)[1]    0.145 (-0.8, -1.8至0.3) 0.571 (-0.3, -1.3至0.7)
  
第2階段(僅第1階段安慰劑無反應者) 第2階段基線：N，平均值(SD)[2] 40, 15.2 (5.75) 40, 17.7 (5.29) 44, 15.7 (6.23)
   第9週相對於基線的變化：N，平均值(SD) 40, -0.1 (3.11) 40, -1.4 (3.73) 44, -0.4 (3.01)
         相對於基線的變化：LS平均值(SE)[1] -0.3 (0.51) -1.2 (0.51) -0.5 (0.48)
         相對於安慰劑的療效差異：p值(Dif，95% CI)[1]    0.212 (-0.9, -2.3至0.5) 0.759 (-0.2, -1.6至1.2)
   第12週相對於基線的變化：N，平均值(SD) 39, -0.8 (3.92) 40, -2.4 (3.69) 41, -1.3 (3.91)
         相對於基線的變化：LS平均值(SE)[1] -0.9 (0.59) -2.1 (0.59) -1.3 (0.58)
         相對於安慰劑的療效差異：p值(Dif，95% CI)[1]    0.165 (-1.2, -2.9至0.5) 0.657 (-0.4, -2.0至1.3)
  
   SPCD第6週及第12週MMRM加權z統計資料，p值[3]    -2.02, p=0.044 -0.71, p=0.476
  
注意：因素3，語言激躁行為在4至28範圍內，較高分數表示病狀惡化。 [1]  MMRM包括治療、問診、治療對問診、基線、基線對問診的固定影響，且在第1階段模型中包括基線NPI AA (≤6相對於＞6)、摔倒風險評估(正常/輕度相對於中度/重度)、抗精神病藥物的基線伴隨使用(是相對於否)的固定影響。使用非結構化變數-共變數。第1階段及第2階段基線值在其各別模型中使用。 [2] 第2階段基線為在第2階段再次隨機分組之前的最後一次非遺漏評估(再次隨機分組問診)。 [3]  SPCD第6週及第12週MMRM加權z統計資料結合權重= 0.6 (第1階段)及0.4 (第2階段)使用。
表24f CMAI：平行組MMRM分析-觀測資料相對於基線的變化(mITT 12週平行組群體)
CMAI : 語言激躁行為
參數/結果 安慰劑 [1] AVP-786 18 mg [1] AVP-786 28 mg [1]
  
基線：N，平均值(SD) 62, 17.0 (5.79) 92, 16.7 (6.11) 97, 17.1 (5.42)
  
第1週相對於基線的變化：N，平均值(SD) 60, -1.2 (3.24) 88, -1.1 (3.76) 94, -1.7 (3.39)
      相對於基線的變化：LS平均值(SE)[1] -1.1 (0.50) -1.1 (0.45) -1.6 (0.44)
      相對於安慰劑的療效差異：p值(Dif，95% CI)[2]    0.967 (-0.0, -1.1至1.1) 0.352 (-0.5, -1.6至0.6)
  
第2週相對於基線的變化：N，平均值(SD) 48, -0.9 (3.29) 70, -2.1 (3.99) 70, -1.6 (3.19)
      相對於基線的變化：LS平均值(SE)[1] -1.0 (0.51) -2.0 (0.45) -1.6 (0.45)
      相對於安慰劑的療效差異：p值(Dif，95% CI)[2]    0.089 (-1.0, -2.1至0.1) 0.321 (-0.6, -1.7至0.5)
  
第3週相對於基線的變化：N，平均值(SD) 61, -2.3 (5.17) 87, -2.3 (4.60) 95, -2.0 (4.22)
      相對於基線的變化：LS平均值(SE)[1] -2.3 (0.60) -2.4 (0.53) -1.9 (0.51)
      相對於安慰劑的療效差異：p值(Dif，95% CI)[2]    0.834 (-0.1, -1.5至1.2) 0.560 (0.4, -1.0至1.8)
  
第6週相對於基線的變化：N，平均值(SD) 60, -2.3 (4.78) 85, -2.7 (4.66) 94, -2.4 (4.60)
      相對於基線的變化：LS平均值(SE)[1] -2.2 (0.60) -2.9 (0.53) -2.4 (0.51)
      相對於安慰劑的療效差異：p值(Dif，95% CI)[2]    0.350 (-0.7, -2.1至0.7) 0.780 (-0.2, -1.6至1.2)
  
第9週相對於基線的變化：N，平均值(SD) 57, -2.4 (5.20) 84, -3.1 (5.16) 91, -2.7 (4.89)
      相對於基線的變化：LS平均值(SE)[1] -2.5 (0.65) -3.2 (0.57) -2.7 (0.55)
      相對於安慰劑的療效差異：p值(Dif，95% CI)[2]    0.357 (-0.7, -2.2至0.8) 0.818 (-0.2, -1.7至1.3)
  
第12週相對於基線的變化：N，平均值(SD) 57, -3.1 (5.26) 85, -3.2 (4.76) 92, -2.8 (4.64)
      相對於基線的變化：LS平均值(SE)[1] -2.9 (0.64) -3.4 (0.56) -2.8 (0.54)
      相對於安慰劑的療效差異：p值(Dif，95% CI)[2]    0.549 (-0.5, -2.0至1.0) 0.915 (0.1, -1.4至1.6)
  
  
注意：因素3，語言激躁行為在4至28範圍內，較高分數表示病狀惡化。 [1] 在兩個階段中均隨機分至同一治療組的患者。 [2]  MMRM具有治療、問診、治療對問診、基線、基線對問診、基線NPI AA (≤6相對於＞6)、摔倒風險評估(正常/輕度相對於中度/重度)、抗精神病藥物之基線伴隨使用(是相對於否)的固定影響。使用非結構化變數-共變數。
表 25 ： CMAI 分量表分數 ： 平行組 MMRM 分析 - 觀測資料相對於基線的變化 (mITT 12 週 平行組群體 )
參數/結果 安慰劑 [1] AVP-786-18 [1] AVP-786-28 [1]
CMAI: F1- 攻擊行為         
基線：N，平均值(SD) 62, 21.0 (10.14) 92, 21.2 (8.86) 97, 20.7 (8.70)
第12週相對於基線的變化：LS平均值(SE)[2] -3.3 (0.79) -4.8 (0.70) -3.8 (0.68)
相對於安慰劑的療效差異：p值(Dif，95% CI)[2]    0.117 (-1.5, -3.3至0.4) 0.646 (-0.4, -2.2至1.4)
CMAI: F2- 身體非攻擊行為         
基線：N，平均值(SD) 62, 19.6 (7.02) 92, 20.7 (8.13) 97, 20.1 (8.73)
第12週相對於基線的變化：LS平均值(SE)[2] -3.0 (0.73) -5.5 (0.63) -4.2 (0.62)
相對於安慰劑的療效差異：p值(Dif，95% CI)[2]    0.003 (-2.5, -4.2至-0.8) 0.147 (-1.2, -2.9至0.4)
CMAI: F3- 語言激躁行為         
基線：N，平均值(SD) 62, 17.0 (5.79) 92, 16.7 (6.11) 97, 17.1 (5.42)
第12週相對於基線的變化：LS平均值(SE)[2] -2.9 (0.64) -3.4 (0.56) -2.8 (0.54)
相對於安慰劑的療效差異：p值(Dif，95% CI)[2]    0.549 (-0.5, -2.0至1.0) 0.915 (0.1, -1.4至1.6)
注意：因素1，攻擊行為在12至84範圍內。因素2，F2 - 身體非攻擊行為在6至42範圍內。因素3，F3 - 語言激躁行為在4至28範圍內。對於所有因素而言，較高分數表示病狀惡化。 [1] 在兩個階段中均隨機分至同一治療組的患者。 [2]  MMRM具有治療、問診、治療對問診、基線、基線對問診、基線NPI AA (≤6相對於＞6)、摔倒風險評估(正常/輕度相對於中度/重度)、抗精神病藥物之基線伴隨使用(是相對於否)的固定影響。使用非結構化變數-共變數。CMAI F1- 攻擊行為
在SPCD分析中，經AVP-786-18治療之患者的平均CMAI F1-攻擊行為分數與安慰劑相比，顯示更大的改善(在標稱水準下為顯著的，p = 0.018；上表24，上表24a)。與安慰劑相比，經AVP-786-28治療之患者的p值在標稱水準下不顯著(p = 0.292)。
在第1階段，經AVP-786-18治療之患者的平均CMAI F1-攻擊行為分數與安慰劑相比，顯示更大變化(療效差異[CI]：-1.2 [-2.4至-0.0])，在標稱水準下為顯著的(p = 0.047)。經AVP-786-28治療之患者與安慰劑相比的療效差異(CI)為-0.2 (-1.4至1.0)，p = 0.731 (上表24)。
在第2階段，經AVP-786-18及AVP-786-28治療之患者的平均CMAI F1-攻擊行為分數與安慰劑相比顯示更大變化(療效差異[CI]分別為：(-1.5 [-3.7至0.6]及-1.2 [-3.3至1.0]；上表24)，其在標稱水準下未達到顯著性(分別為p = 0.158及p = 0.280)。
12週平行組之平均CMAI F1-攻擊行為分數相對於基線的變化呈現於上表24b中及表25中。經AVP-786-18及AVP-786-28治療之患者的療效差異(CI)相對於安慰劑分別為-1.5 (-3.3至0.4)及-0.4 (-2.2至1.4)，p = 0.117及p = 0.646。CMAI F2- 身體非攻擊行為
在SPCD分析中，經AVP-786-18治療之患者的平均CMAI F2-身體非攻擊行為分數與安慰劑相比，顯示更大的變化(在標稱水準下為顯著的，p = 0.017；上表24，上表24c)。與安慰劑相比，經AVP-786-28治療之患者的p值在標稱水準下不顯著(p = 0.062)。
在第1階段，經AVP-786-18治療之患者的平均CMAI F2-身體非攻擊行為分數與安慰劑相比，顯示更大變化(療效差異[CI]：-1.6 [-2.9至-0.4])，在標稱水準下為顯著的(p = 0.011)。經AVP-786-28治療之患者與安慰劑相比的療效差異(CI)為-0.4 (-1.6至0.8)，p = 0.511。
在第2階段，經AVP-786-18及AVP-786-28治療之患者的平均CMAI F2-身體非攻擊行為分數與安慰劑相比顯示更大的變化(療效差異[CI]分別為：(-0.6 [-2.3至1.1]及-1.7 [-3.4至-0.1])；在標稱水準下，AVP-786-18的差異未達到顯著性(p = 0.475)，但AVP-786-28的差異顯著(p=0.043)。
12週平行組之平均CMAI F2-身體非攻擊行為分數相對於基線的變化呈現於上表24d中及表25中。經AVP-786-18治療之患者的平均CMAI F2-身體非攻擊行為分數與安慰劑相比，顯示更大的改善(療效差異[CI]：-2.5 [-4.2至-0.8])，在標稱水準下為顯著的(p = 0.003)。經AVP-786-28治療之患者與安慰劑相比的療效差異為-1.2 (-2.9至0.4)，p = 0.147 (表25)。CMAI F3- 語言激躁行為
在SPCD分析中，經AVP-786-18治療之患者的平均CMAI F3-語言激躁行為分數與安慰劑相比，顯示更大的變化(在標稱水準下為顯著的，p = 0.044；上表24e，及表24)。與安慰劑相比，經AVP-786-28治療之患者的p值在標稱水準下不顯著(p = 0.476)。
在第1階段，經AVP-786-18治療之患者的平均CMAI F3-語言激躁行為分數與安慰劑相比，顯示更大的變化(療效差異[CI]：-0.8 [-1.8至0.3])，在標稱水準下未達到顯著性(p = 0.145)。經AVP-786-28治療之患者與安慰劑相比的療效差異(CI)為-0.3 (-1.3至0.7)，p = 0.571 (表24)。
在第2階段，經AVP-786-18治療之患者的平均CMAI F3-語言激躁行為分數與安慰劑相比，顯示更大的變化(療效差異[CI]：-1.2 [-2.9至0.5])，在標稱水準下未達到顯著性(p = 0.165；表24)。經AVP-786-28治療之患者與安慰劑相比的療效差異(CI)為-0.4 (-2.0至1.3)，p = 0.657。
12週平行組之平均CMAI F3-語言激躁行為分數相對於基線的變化呈現於上表24f中及表25中。經AVP-786-18及AVP-786-28治療之患者相對於安慰劑的療效差異(CI)分別為-0.5 (2.0至1.0)及0.1 (-1.4至1.6)，p = 0.549及p = 0.915。 5.3.1.3. 其他CMAI分析
亦分析CMAI總分以獲得符合反應準則之患者的百分比，該反應準則定義為CMAI總分相較於基線改善30%或50%。在總體SPCD分析中，在任一個別階段中或在12週平行組分析中，利用反應準則得知，各組間的反應評級差異不顯著。
激躁狀態定義為存在評為「激躁」的任1種CMAI因素(F1-攻擊行為、F2-身體非攻擊行為，或F3-語言激躁行為)。在第1階段的終點，經AVP-786-18治療之符合激躁狀態準則之患者的百分比顯著低於安慰劑(分別為80.4%及92.6%；p = 0.0029)。經AVP-786-28治療與經安慰劑治療之符合激躁狀態準則之患者的百分比相似(分別為90.7%及92.6%；p = 0.2416)。在第2階段之終點，經AVP-786-28治療之符合激躁狀態準則之患者的百分比低於安慰劑(分別為86.4%及95.0%)，未達到顯著性(p = 0.6158)。經AVP-786-18治療與經安慰劑治療之符合激躁狀態準則之患者的百分比相似(分別為95.1%及95.0%；p = 1.000)。由於細胞計數稀少，因此總體上SPCD 1個自由度p值無法計算。
計算12週平行組的激躁狀態。第12週時，經AVP-786-18及AVP-786-28治療之符合激躁狀態準則之患者的百分比低於安慰劑(分別為87.2%、91.3%及94.7%)。由於通用估計方程式模型不收斂，因此無法計算p值。 5.3.1.4. 次要功效終點 5.3.1.4.1.  mADCS-CGIC-激躁分數 5.3.1.4.1.1.    第1階段及第2階段(安慰劑無反應者)
關鍵次要功效終點為AVP-786-18及AVP-786-28之mADCS-CGIC-激躁分數相對於安慰劑的SPCD分析(表26)。
在SPCD分析中，與安慰劑相比，經AVP-786-18治療之患者的平均mADCS-CGIC-激躁分數顯示更大的改善(在標稱水準下具有顯著性，p = 0.012)。與安慰劑相比，經AVP-786-28治療之患者的p值在標稱水準下不顯著(p = 0.097)。
在第1階段，經AVP-786-18治療與經AVP-786-28治療之患者之平均mADCS-CGIC-激躁分數的療效差異(CI)與安慰劑相比無顯著差異(分別為p = 0.331及p = 0.400)。
在第2階段，經AVP-786-18治療之患者的平均mADCS-CGIC-激躁分數與安慰劑相比顯示更大的改善(療效差異[CI]：-0.6 [-1.1至-0.1)，在標稱水準下為顯著的(p = 0.014)。經AVP-786-28治療之患者與安慰劑相比的療效差異(CI)為-0.4 (-0.9至0.1)，p = 0.145。表 26 ： mADCS-CGIC- 激躁分數 ： SPCD ANCOVA-LOCF 資料 (mITT 群體 )
階段 參數/結果 安慰劑 AVP-786 18 mg AVP-786 28 mg
第 1 階段         
N 184 90 96
1 = 明顯改善，n (%) 6 (3.3) 9 (10.0) 5 (5.2)
2 = 中度改善，n (%) 30 (16.3) 12 (13.3) 18 (18.8)
3 = 最小改善，n (%) 71 (38.6) 36 (40.0) 34 (35.4)
4 = 不變，n (%) 57 (31.0) 25 (27.8) 28 (29.2)
5 = 最小惡化，n (%) 12 (6.5) 4 (4.4) 8 (8.3)
6 = 中度惡化，n (%) 4 (2.2) 2 (2.2) 3 (3.1)
7 = 明顯惡化，n (%) 4 (2.2) 2 (2.2) 0
第6週分數：平均值(SD) 3.4 (1.13) 3.2 (1.24) 3.3 (1.12)
第6週分數：LS平均值(SE)[1] 3.4 (0.12) 3.2 (0.15) 3.2 (0.15)
相對於安慰劑的ANCOVA LS平均值差異：p值(Dif，95% CI)[1]    0.331 (-0.1, -0.4至0.1) 0.400 (-0.1, -0.4至0.2)
第 2 階段 ( 僅安慰劑無反應者 ) 40 40 42
1 = 明顯改善，n (%) 0 1 (2.5) 2 (4.8)
2 = 中度改善，n (%) 3 (7.5) 6 (15.0) 7 (16.7)
3 = 最小改善，n (%) 12 (30.0) 17 (42.5) 13 (31.0)
4 = 不變，n (%) 14 (35.0) 13 (32.5) 12 (28.6)
5 = 最小惡化，n (%) 8 (20.0) 3 (7.5) 4 (9.5)
6 = 中度惡化，n (%) 3 (7.5) 0 3 (7.1)
7 = 明顯惡化，n (%) 0 0 1 (2.4)
第12週分數相對於第6週：平均值(SD) 3.9 (1.06) 3.3 (0.91) 3.5 (1.35)
第12週分數相對於第6週：LS平均值(SE)[1] 3.9 (0.18) 3.3 (0.18) 3.5 (0.17)
相對於安慰劑的ANCOVA LS平均值差異：p值(Dif，95% CI)[1]    0.014 (-0.6, -1.1至-0.1) 0.145 (-0.4, -0.9至0.1)
SPCD OLS加權z統計資料，p值[2]    -2.51, p = 0.012 -1.66, p = 0.097
注意：mADCS-CGIC-激躁分數在1至7範圍內，較低分數表示改善。 [1] 在各階段時，藉由ANCOVA、根據治療、基線CMAI總分的固定影響且在第1階段模型中根據基線NPI AA (≤6相對於＞6)、摔倒風險評估(正常/輕度相對於中度/重度)、抗精神病藥物之基線伴隨使用(是相對於否)的固定影響來估計治療作用。第1階段及第2階段基線值在其各別模型中使用。在各階段內，藉由LOCF設算遺漏值。 [2]  OLS加權z統計資料結合權重 = 0.6 (第1階段)及0.4 (第2階段)使用。
mADCS-CGIC-激躁分數的反應定義為明顯或中度改善且加以計算。在SPCD分析中，AVP-786之任一劑量的p值在標稱水準下不顯著(AVP-786-18相較於安慰劑及AVP-786-28相較於安慰劑分別為p = 0.3679及p = 0.0797)。在第1階段，經安慰劑、AVP-786-18及AVP-786-28治療之在mADCS-CGIC-激躁分數上出現明顯或中度改善之患者的百分比相似(分別為19.6%、23.3%及24.0%)，AVP-786-18相較於安慰劑及AVP-786-28相較於安慰劑的p值分別為0.4705及0.3922。在第2階段，經AVP-786-18及AVP-786-28治療之在mADCS-CGIC-激躁分數上出現明顯或中度改善之患者的百分比高於安慰劑(分別為17.5%、21.4%及7.5%)，未達到顯著性(分別為p = 0.3109及p = 0.1172)。 5.3.1.4.1.2.    12週平行組
12週平行組之平均mADCS-CGIC-激躁分數在第12週相對於基線的變化呈現於表27中。經AVP-786-18及AVP-786-28治療之患者與安慰劑相比的療效差異(CI)分別為-0.3 (-0.7至0.1)及-0.3 (-0.7至0.1)(分別為p = 0.172及p = 0.191)。
計算mADCS-CGIC-激躁分數的反應。經AVP-786-18及AVP-786-28治療之在mADCS-CGIC-激躁分數上出現明顯或中度改善之患者的百分比高於安慰劑(分別為41.4%、38.0%及32.8%)；然而，差異未達到顯著性(分別為p = 0.3660及p = 0.5090)。表 27 ： mADCS-CGIC- 激躁分數 ： 平行組 MMRM 分析 - 觀測資料 (mITT 12 週 平行組群體 )
參數/結果 安慰劑[1] AVP-786-18 [1] AVP-786-28 [1]
第12週分數   N 58 87 92
1 = 明顯改善，n (%) 7 (12.1) 11 (12.6) 9 (9.8)
2 = 中度改善，n (%) 12 (20.7) 25 (28.7) 26 (28.3)
3 = 最小改善，n (%) 17 (29.3) 22 (25.3) 31 (33.7)
4 = 不變，n (%) 10 (17.2) 21 (24.1) 15 (16.3)
5 = 最小惡化，n (%) 7 (12.1) 8 (9.2) 10 (10.9)
6 = 中度惡化，n (%) 5 (8.6) 0 1 (1.1)
7 = 明顯惡化，n (%) 0 0 0
           
第12週分數：平均值(SD) 3.2 (1.45) 2.9 (1.19) 2.9 (1.17)
第12週相對於基線的變化：LS平均值(SE)[2] 3.2 (0.19) 2.9 (0.17) 2.9 (0.16)
相對於安慰劑的療效差異：p值(Dif，95% CI)[2]    0.172 (-0.3, -0.7至0.1) 0.191 (-0.3, -0.7至0.1)
注意：mADCS-CGIC-激躁分數在1至7範圍內，較低分數表示改善。分數係相對於原始基線。 [1] 在兩個階段中均隨機分至同一治療組的患者。 [2]  MMRM具有治療、問診、治療對問診、基線CMAI總分、基線CMAI總分對問診、基線NPI AA (≤6相對於＞6)、摔倒風險評估(正常/輕度相對於中度/重度)、抗精神病藥物之基線伴隨使用(是相對於否)的固定影響。使用非結構化變數-共變數。 5.3.1.4.2.  NPI域及總分
依照終點、激躁/攻擊性(域分數及照護者苦惱分數)、異常運動行為(域分數)及應激性/不安定性(域分數)及NPI總分預先鑑別的NPI域概述於表28中用於SPCD分析及表29中用於12週平行組，且此等結果個別地論述下文中，其他資料顯示於表29a及表29b中。下文闡述其他NPI終點。表 28 ： NPI 域及總分 ： SPCD MMRM- 觀測資料相對於基線的變化 (mITT 群體 )
階段 參數/結果 安慰劑 AVP-786-18 AVP-786-28
激躁 / 攻擊 ( 域分數 )         
第 1 階段         
基線：N，平均值(SD) 191, 7.1 (2.39) 94, 6.5 (1.94) 97, 7.2 (2.42)
第6週相對於基線的變化：LS平均值(SE)[1] -1.6 (0.27) -2.1 (0.36) -1.9 (0.35)
相對於安慰劑的療效差異：p值(Dif，95% CI)[1]    0.182 (-0.5, -1.3至0.2) 0.390 (-0.3, -1.1至0.4)
第2階段(僅安慰劑無反應者)         
第2階段基線：N，平均值(SD)[2] 40, 6.9 (2.84) 41, 6.3 (2.71) 44, 6.3 (2.81)
第12週相對於基線的變化：LS平均值(SE)[1] -1.4 (0.45) -0.9 (0.43) -1.0 (0.43)
相對於安慰劑的療效差異：p值(Dif，95% CI)[1]    0.462 (0.5, -0.8至1.7) 0.528 (0.4, -0.8至1.6)
SPCD第6週及第12週MMRM加權z統計資料，p值[3]    -0.39, p=0.695 -0.12, p=0.904
激躁 / 攻擊 ( 照護者苦惱分數 )         
第 1 階段         
基線：N，平均值(SD) 191, 3.2 (1.04) 94, 3.3 (1.01) 97, 3.1 (1.04)
第6週相對於基線的變化：LS平均值(SE)[1] -0.5 (0.11) -0.8 (0.15) -0.7 (0.15)
相對於安慰劑的療效差異：p值(Dif，95% CI)[1]    0.070 (-0.3, -0.6至0.0) 0.224 (-0.2, -0.5至0.1)
第 2 階段 ( 僅安慰劑無反應者 )         
第2階段基線：N，平均值(SD)[2] 40, 3.2 (1.03) 41, 2.9 (1.14) 44, 3.3 (1.14)
第12週相對於基線的變化：LS平均值(SE)[1] -0.4 (0.17) -0.2 (0.17) -0.5 (0.17)
相對於安慰劑的療效差異：p值(Dif，95% CI)[1]    0.545 (0.1, -0.3至0.6) 0.686 (-0.1, -0.6至0.4)
SPCD第6週及第12週MMRM加權z統計資料，p值[3]    -0.87, p = 0.386 -1.15, p = 0.250
異常運動行為 ( 域分數 )         
第 1 階段         
基線：N，平均值(SD) 191, 5.1 (3.94) 94, 4.9 (3.77) 97, 5.1 (4.07)
第6週相對於基線的變化：LS平均值(SE)[1] -1.0 (0.31) -1.6 (0.40) -0.6 (0.39)
相對於安慰劑的療效差異：p值(Dif，95% CI)[1]    0.146 (-0.6, -1.4至0.2) 0.399 (0.3, -0.4至1.1)
第 2 階段 ( 僅安慰劑無反應者 )         
第2階段基線：N，平均值(SD)[2] 40, 5.2 (3.79) 41, 4.0 (3.87) 44, 4.3 (4.32)
第12週相對於基線的變化：LS平均值(SE)[1] -0.2 (0.47) 0.5 (0.45) 1.0 (0.45)
相對於安慰劑的療效差異：p值(Dif，95% CI)[1]    0.283 (0.7, -0.6至2.0) 0.065 (1.2, -0.1至2.5)
SPCD第6週及第12週MMRM加權z統計資料，p值[3]    -0.22, p = 0.829 1.94, p = 0.052
應激性 / 不安定性 ( 域分數 )         
第 1 階段         
基線：N，平均值(SD) 191, 5.1 (3.33) 94, 5.1 (3.62) 97, 5.2 (3.39)
第6週相對於基線的變化：LS平均值(SE)[1] -1.3 (0.30) -2.1 (0.40) -1.6 (0.39)
相對於安慰劑的療效差異：p值(Dif，95% CI)[1]    0.061 (-0.8, -1.6至0.0) 0.400 (-0.3, -1.1至0.5)
第 2 階段 ( 僅安慰劑無反應者 )         
第2階段基線：N，平均值(SD)[2] 40, 4.5 (3.99) 41, 5.3 (3.54) 44, 5.2 (3.64)
第12週相對於基線的變化：LS平均值(SE)[1] -0.0 (0.48) -1.1 (0.47) -0.8 (0.47)
相對於安慰劑的療效差異：p值(Dif，95% CI)[1]    0.115 (-1.1, -2.4至0.3) 0.264 (-0.8, -2.1至0.6)
SPCD第6週及第12週MMRM加權z統計資料，p值[3]    -2.44, p = 0.015 -1.40, p = 0.163
NPI 總分         
第 1 階段         
基線：N，平均值(SD) 191, 40.2 (17.95) 94, 39.4 (18.93) 97, 40.1 (19.98)
第6週相對於基線的變化：LS平均值(SE)[1] -9.9 (1.46) -13.8 (1.90) -11.4 (1.85)
相對於安慰劑的療效差異：p值(Dif，95% CI)[1]    0.050 (-3.9, -7.8至-0.0) 0.412 (-1.6, -5.4至2.2)
第 2 階段 ( 僅安慰劑無反應者 )         
第2階段基線：N，平均值(SD)[2] 40, 39.2 (22.47) 41, 34.7 (14.16) 44, 34.6 (16.93)
第12週相對於基線的變化：LS平均值(SE)[1] -3.6 (2.46) -4.6 (2.39) -0.3 (2.38)
相對於安慰劑的療效差異：p值(Dif，95% CI)[1]    0.775 (-1.0, -7.8至5.8) 0.333 (3.3, -3.5至10.1)
SPCD第6週及第12週MMRM加權z統計資料，p值[3]    -1.50, p = 0.133 0.22, p = 0.829
CI = 信賴區間；Diff或Dif = 差異；LS = 最小二乘法；mITT = 經修改之意向治療；MMRM = 重複量度混合模型；NPI AA = 神經精神病學量表激躁/攻擊域分數；SD = 標準差；SE = 標準誤差；SPCD = 依序平行比較設計 注意：激躁/攻擊域-照護者苦惱分數在0至5範圍內。異常運動行為域分數在0至12範圍內。應激性/不安定性域分數在0至12範圍內。NPI總分在0至144範圍內。在所有分數中，較高分數表示病狀惡化較大。 [1]  MMRM包括治療、問診、治療對問診、基線、基線對問診的固定影響，且在第1階段模型中包括基線NPI AA (≤6相對於＞6)、摔倒風險評估(正常/輕度相對於中度/重度)、抗精神病藥物的基線伴隨使用(是相對於否)。使用非結構化變數-共變數。第1階段及第2階段基線值在其各別模型中使用。 [2] 第2階段基線為第2階段再次隨機分組之前的最後一次非遺漏評估(再次隨機分組問診)。 [3]  SPCD第6週及第12週MMRM加權z統計資料結合權重= 0.6 (第1階段)及0.4 (第2階段)使用。表 29 ： NPI 域及總分 ： 12 週 平行組 MMRM 分析 - 觀測資料相對於基線的變化 (mITT 群體 )
參數/結果 安慰劑[1] AVP-786-18 [1] AVP-786-28 [1]
激躁/攻擊(域分數)         
基線：N，平均值(SD) 62, 7.2 (2.52) 94, 6.5 (1.94) 97, 7.2 (2.42)
第12週相對於基線的變化：LS平均值(SE)[2] -2.2 (0.42) -2.7 (0.36) -2.8 (0.36)
相對於安慰劑的療效差異：p值(Dif，95% CI)[2]    0.298 (-0.5, -1.5至0.5) 0.214 (-0.6, -1.6至0.4)
激躁 / 攻擊 ( 照護者苦惱分數 )         
基線：N，平均值(SD) 62, 3.2 (1.14) 94, 3.3 (1.01) 97, 3.1 (1.04)
第12週相對於基線的變化：LS平均值(SE)[2] -0.6 (0.18) -0.8 (0.16) -0.9 (0.15)
相對於安慰劑的療效差異：p值(Dif，95% CI)[2]    0.227 (-0.3, -0.7至0.2) 0.090 (-0.4, -0.8至0.1)
異常運動行為 ( 域分數 )         
基線：N，平均值(SD) 62, 4.8 (3.74) 94, 4.9 (3.77) 97, 5.1 (4.07)
第12週相對於基線的變化：LS平均值(SE)[2] -0.8 (0.46) -1.3 (0.41) -0.7 (0.40)
相對於安慰劑的療效差異：p值(Dif，95% CI)[2]    0.307 (-0.5, -1.6至0.5) 0.951 (0.0, -1.0至1.0)
應激性 / 不安定性 ( 域分數 )         
基線：N，平均值(SD) 62, 4.8 (3.66) 94, 5.1 (3.62) 97, 5.2 (3.39)
第12週相對於基線的變化：LS平均值(SE)[2] -1.4 (0.45) -2.1 (0.40) -1.8 (0.39)
相對於安慰劑的療效差異：p值(Dif，95% CI)[2]    0.151 (-0.7, -1.8至0.3) 0.405 (-0.4, -1.4至0.6)
NPI 總分         
基線：N，平均值(SD) 62, 38.7 (17.74) 94, 39.4 (18.93) 97, 40.1 (19.98)
第12週相對於基線的變化：LS平均值(SE)[2] -8.7 (2.29) -15.2 (2.03) -13.9 (1.99)
相對於安慰劑的療效差異：p值(Dif，95% CI)[2]    0.013 (-6.6, -11.7至-1.4) 0.046 (-5.2, -10.3至-0.1)
注意：激躁/攻擊域-照護者苦惱分數在0至5範圍內。異常運動行為域分數在0至12範圍內。應激性/不安定性域分數在0至12範圍內。NPI總分在0至144範圍內。在所有分數中，較高分數表示病狀惡化較大。 [1] 在兩個階段中均隨機分至同一治療組的患者。 [2]  MMRM具有治療、問診、治療對問診、基線、基線對問診、基線NPI AA (≤6相對於＞6)、摔倒風險評估(正常/輕度相對於中度/重度)、抗精神病藥物之基線伴隨使用(是相對於否)的固定影響。使用非結構化變數-共變數。NPI - 激躁 / 攻擊域分數及照護者苦惱分數
AVP-786-18之NPI-激躁/攻擊域分數相對於安慰劑的總體SPCD p值為0.695，且就AVP-786-28相對於安慰劑而言，其為0.904 (參見下表29a)。
AVP-786-18之NPI-激躁/攻擊性照護者苦惱分數相對於安慰劑的總體SPCD p值為0.386，且就AVP-786-28相對於安慰劑而言，其為0.250 (表28)。
對於12週平行組而言，經AVP-786-18及AVP-786-28治療之患者之NPI-激躁/攻擊域分數相對於安慰劑的療效差異(CI)分別為-0.5 (-1.5至0.5)及-0.6 (-1.6至0.4)，p = 0.298及p = 0.214 (參見下表29b)。第12週時，各組間的NPI-激躁/攻擊性照護者苦惱分數無顯著差異(表29)。
NPI-激躁/攻擊性反應者的評級分別概述為：反應者定義為相對於基線改善30%之患者，及反應者定義為相對於基線改善50%之患者。在總體SPCD分析中，在任一個別階段中或在12週平行組分析中，利用反應準則得知，各組間的反應評級差異不顯著。 不同時間點之NPI激躁/攻擊域分數相對於基線的變化顯示於下表29a及29b中：
表29a NPI：SPCD MMRM-觀測資料相對於基線的變化(mITT群體)
NPI：激躁/攻擊域分數
階段 參數/結果 安慰劑 AVP-786 18 mg AVP-786 28 mg
  
第1階段 基線：N，平均值(SD) 191, 7.1 (2.39) 94, 6.5 (1.94) 97, 7.2 (2.42)
   第1週相對於基線的變化：N，平均值(SD) 185, -0.9 (2.56) 90, -1.1 (2.27) 94, -1.0 (2.48)
         相對於基線的變化：LS平均值(SE)[1] -0.7 (0.23) -1.1 (0.29) -0.8 (0.29)
         相對於安慰劑的療效差異：p值(Dif，95% CI)[1]    0.182 (-0.4, -1.0至0.2) 0.830 (-0.1, -0.6至0.5)
   第2週相對於基線的變化：N，平均值(SD) 141, -1.0 (2.85) 70, -1.6 (2.63) 70, -1.5 (2.43)
         相對於基線的變化：LS平均值(SE)[1] -0.7 (0.25) -1.7 (0.32) -1.3 (0.32)
         相對於安慰劑的療效差異：p值(Dif，95% CI)[1]    0.002 (-1.0, -1.7至-0.4) 0.059 (-0.6, -1.3至0.0)
   第3週相對於基線的變化：N，平均值(SD) 187, -1.3 (2.97) 89, -1.8 (2.95) 95, -1.7 (2.88)
         相對於基線的變化：LS平均值(SE)[1] -1.1 (0.25) -2.0 (0.33) -1.5 (0.32)
         相對於安慰劑的療效差異：p值(Dif，95% CI)[1]    0.017 (-0.8, -1.5至-0.2) 0.299 (-0.4, -1.0至0.3)
   第6週相對於基線的變化：N，平均值(SD) 183, -1.8 (3.58) 87, -2.0 (3.03) 94, -2.1 (2.94)
         相對於基線的變化：LS平均值(SE)[1] -1.6 (0.27) -2.1 (0.36) -1.9 (0.35)
         相對於安慰劑的療效差異：p值(Dif，95% CI)[1]    0.182 (-0.5, -1.3至0.2) 0.390 (-0.3, -1.1至0.4)
  
第2階段(僅第1階段安慰劑無反應者) 第2階段基線：N，平均值(SD)[2] 40, 6.9 (2.84) 41, 6.3 (2.71) 44, 6.3 (2.81)
   第9週相對於基線的變化：N，平均值(SD) 40, -1.5 (2.91) 41, -1.6 (3.08) 44, -0.6 (2.90)
         相對於基線的變化：LS平均值(SE)[1] -1.3 (0.42) -1.6 (0.41) -0.7 (0.40)
         相對於安慰劑的療效差異：p值(Dif，95% CI)[1]    0.570 (-0.3, -1.5至0.8) 0.275 (0.6, -0.5至1.8)
   第12週相對於基線的變化：N，平均值(SD) 39, -1.7 (3.00) 41, -0.8 (3.15) 41, -0.9 (3.35)
         相對於基線的變化：LS平均值(SE)[1] -1.4 (0.45) -0.9 (0.43) -1.0 (0.43)
         相對於安慰劑的療效差異：p值(Dif，95% CI)[1]    0.462 (0.5, -0.8至1.7) 0.528 (0.4, -0.8至1.6)
  
   SPCD第6週及第12週MMRM加權z統計資料，p值[3]    -0.39, p=0.695 -0.12, p=0.904
  
注意：激躁/攻擊域分數在0至12範圍內，較高分數表示病狀惡化。 [1]  MMRM包括治療、問診、治療對問診、基線、基線對問診的固定影響，且在第1階段模型中包括基線NPI AA (≤6相對於＞6)、摔倒風險評估(正常/輕度相對於中度/重度)、抗精神病藥物的基線伴隨使用(是相對於否)的固定影響。使用非結構化變數-共變數。第1階段及第2階段基線值在其各別模型中使用。 [2] 第2階段基線為在第2階段再次隨機分組之前的最後一次非遺漏評估(再次隨機分組問診)。 [3]  SPCD第6週及第12週MMRM加權z統計資料結合權重= 0.6 (第1階段)及0.4 (第2階段)使用。
表29b NPI：平行組MMRM分析-觀測資料相對於基線的變化(mITT 12週平行組群體)
NPI：激躁/攻擊域分數
參數/結果 安慰劑[1]    AVP-786 18 mg [1]    AVP-786 28 mg [1]
  
基線：N，平均值(SD) 62, 7.2 (2.52) 94, 6.5 (1.94) 97, 7.2 (2.42)
  
第1週相對於基線的變化：N，平均值(SD) 60, -1.0 (2.24) 90, -1.1 (2.27) 94, -1.0 (2.48)
      相對於基線的變化：LS平均值(SE)[1] -0.7 (0.34) -1.0 (0.30) -0.8 (0.30)
      相對於安慰劑的療效差異：p值(Dif，95% CI)[2]    0.381 (-0.3, -1.1至0.4) 0.788 (-0.1, -0.8至0.6)
  
第2週相對於基線的變化：N，平均值(SD) 48, -1.0 (2.87) 70, -1.6 (2.63) 70, -1.5 (2.43)
      相對於基線的變化：LS平均值(SE)[1] -0.8 (0.38) -1.6 (0.33) -1.3 (0.33)
      相對於安慰劑的療效差異：p值(Dif，95% CI)[2]    0.070 (-0.8, -1.7至0.1) 0.314 (-0.4, -1.3至0.4)
  
第3週相對於基線的變化：N，平均值(SD) 61, -1.4 (3.01) 89, -1.8 (2.95) 95, -1.7 (2.88)
      相對於基線的變化：LS平均值(SE)[1] -1.1 (0.39) -1.9 (0.34) -1.5 (0.34)
      相對於安慰劑的療效差異：p值(Dif，95% CI)[2]    0.086 (-0.8, -1.7至0.1) 0.447 (-0.3, -1.2至0.5)
  
第6週相對於基線的變化：N，平均值(SD) 60, -1.8 (3.30) 87, -2.0 (3.03) 94, -2.1 (2.94)
      相對於基線的變化：LS平均值(SE)[1] -1.5 (0.42) -2.0 (0.37) -2.0 (0.36)
      相對於安慰劑的療效差異：p值(Dif，95% CI)[2]    0.301 (-0.5, -1.5至0.5) 0.330 (-0.5, -1.4至0.5)
  
第9週相對於基線的變化：N，平均值(SD) 57, -2.6 (2.71) 86, -2.6 (3.07) 92, -2.6 (3.05)
      相對於基線的變化：LS平均值(SE)[1] -2.3 (0.40) -2.7 (0.35) -2.4 (0.34)
      相對於安慰劑的療效差異：p值(Dif，95% CI)[2]    0.459 (-0.3, -1.3至0.6) 0.833 (-0.1, -1.0至0.8)
  
第12週相對於基線的變化：N，平均值(SD) 57, -2.5 (3.01) 87, -2.7 (3.16) 91, -3.0 (3.19)
      相對於基線的變化：LS平均值(SE)[1] -2.2 (0.42) -2.7 (0.36) -2.8 (0.36)
      相對於安慰劑的療效差異：p值(Dif，95% CI)[2]    0.298 (-0.5, -1.5至0.5) 0.214 (-0.6, -1.6至0.4)
  
  
注意：激躁/攻擊域分數在0至12範圍內，較高分數表示病狀惡化。 [1] 在兩個階段中均隨機分至同一治療組的患者。 [2]  MMRM具有治療、問診、治療對問診、基線、基線對問診、基線NPI AA (≤6相對於＞6)、摔倒風險評估(正常/輕度相對於中度/重度)、抗精神病藥物之基線伴隨使用(是相對於否)的固定影響。使用非結構化變數-共變數。
NPI - 異常運動行為域分數
AVP-786-18之NPI-異常運動行為域分數相對於安慰劑的總體SPCD p值為0.829，且就AVP-786-28相對於安慰劑而言，其為0.052 (表28)。
對於12週平行組而言，經AVP-786-18及AVP-786-28治療之患者相對於安慰劑的療效差異(CI)分別為-0.5 (-1.6至0.5)及0.0 (-1.0至1.0)，p = 0.307及p = 0.951 (表29)。NPI - 應激性 / 不安定性域分數
基於總體SPCD分析，經AVP-786-18治療之患者之NPI-應激性/不安定性域分數與安慰劑組相比，出現顯著(p = 0.015)更大的改善(表28)。AVP-786-28相對於安慰劑的總體SPCD p值不顯著(p = 0.163)。
對於12週平行組而言，經AVP-786-18及AVP-786-28治療之患者相對於安慰劑的療效差異(CI)分別為-0.7 (-1.8至0.3)及-0.4 (-1.4至0.6)，p = 0.151及p = 0.405 (表29)。NPI 總分
AVP-786-18之NPI總分相對於安慰劑的總體SPCD p值為0.133，且就AVP-786-28相對於安慰劑而言，其為0.829 (表28)。
對於12週平行組而言，經AVP-786-18及AVP-786-28治療之患者的NPI總分與安慰劑組相比，出現顯著(分別為p = 0.013及p = 0.046)更大的改善(AVP-786-18相對於安慰劑及AVP-786-28相對於安慰劑的療效差異[CI]分別為-6.6 [-11.7至-1.4]及-5.2 [-10.3至-0.1]；表29)。 5.3.1.4.3.  NPI：其他域
所有NPI域分數概述於本文別處的表中。有利於AVP-786 (相對於安慰劑)的顯著療效差異包括： 1. NPI-妄想域分數，AVP-786-18，12週平行組：p = 0.038 2. NPI-焦慮症域分數，AVP-786-18，12週平行組：p = 0.019 3. NPI-焦慮症照護者苦惱分數，AVP-786-18，SPCD及12週平行組：分別為p = 0.006及p = 0.042 4. NPI-冷漠/淡漠域分數，AVP-786-28，12週平行組：p = 0.031 5. NPI-應激性/不安定性照護者苦惱分數，AVP-786-18，SPCD：p = 0.018 6. NPI-異常運動行為照護者苦惱分數，AVP-786-28，SPCD：p = 0.015 7. NPI 4A域分數，AVP-786-18，12週平行組：p = 0.042 5.3.1.4.4.  CGIS - 激躁分數
在總體SPCD分析中，就AVP-786-18相對於安慰劑而言，CGIS-激躁分數相對於基線的平均變化(表30)顯著(p = 0.049)，而AVP-786-28相對於安慰劑則不顯著(p = 0.075)。表 30 ： CGIS- 激躁分數 ： SPCD ANCOVA-LOCF 資料相對於基線的變化 (mITT 群體 )
階段 參數/結果 安慰劑 AVP-786-18 AVP-786-28
第 1 階段         
基線：N，平均值(SD) 191, 4.5 (0.64) 94, 4.3 (0.49) 97, 4.4 (0.70)
第6週：N，平均值(SD) 191, 3.9 (0.94) 94, 3.6 (0.90) 97, 3.7 (1.04)
第6週相對於基線的變化：SES    -0.143 -0.150
相對於基線的變化%：平均值 -12.2 -14.8 -14.7
第6週相對於基線的變化：LS平均值(SE)[1] -0.6 (0.09) -0.7 (0.11) -0.7 (0.11)
相對於安慰劑的ANCOVA LS平均值差異：p值(Dif，95% CI)[1]    0.118 (-0.2, -0.4至0.0) 0.191 (-0.1, -0.4至0.1)
第 2 階段 ( 僅安慰劑無反應者 )         
基線：N，平均值(SD) [2] 40, 4.4 (0.87) 41, 4.2 (0.77) 44, 4.1 (0.77)
第12週：N，平均值(SD) 40, 4.2 (1.02) 41, 3.8 (0.78) 44, 3.8 (1.06)
第12週相對於基線的變化：SES    -0.220 -0.139
相對於基線的變化%：平均值 -5.1 -7.5 -6.9
第12週相對於基線的變化：LS平均值(SE)[1] -0.2 (0.12) -0.4 (0.12) -0.4 (0.12)
相對於安慰劑的ANCOVA LS平均值差異：p值(Dif，95% CI)[1]    0.225 (-0.2, -0.5至0.1) 0.227 (-0.2, -0.5至0.1)
SPCD OLS 加權 z 統計資料， p 值 [3]    -1.97, p = 0.049 -1.78, p = 0.075
注意：CGIS-激躁量表在1至7範圍內，較高分數表示病狀惡化。 [1] 在各階段時，藉由ANCOVA、根據治療、基線的固定影響且在第1階段模型中根據基線NPI AA (≤6相對於＞6)、摔倒風險評估(正常/輕度相對於中度/重度)、抗精神病藥物之基線伴隨使用(是相對於否)的固定影響來估計治療作用。第1階段及第2階段模型使用其各別基線值。在各階段內，藉由LOCF設算遺漏值。 [2] 第2階段基線為第2階段再次隨機分組之前的最後一次非遺漏評估(再次隨機分組問診)。 [3]  OLS加權z統計資料結合權重 = 0.6 (第1階段)及0.4 (第2階段)使用。 對於12週平行組而言，任一AVP-786治療組在第12週時的平均值差異並非顯著大於安慰劑。 5.3.1.4.5.  ADCS-CGIC-總分數
ADCS-CGIC-總分數之總體SPCD p值就AVP-786-18相對於安慰劑而言為0.063，且就AVP-786-28相對於安慰劑而言為0.115(表31)。表 31 ： ADCS-CGIC- 總分數 ： SPCD ANCOVA-LOCF 資料 (mITT 群體 )
階段 參數/結果 安慰劑 AVP-786-18 AVP-786-28
第 1 階段         
N 183 90 96
1 = 明顯改善，n (%) 1 (0.5) 1 (1.1) 4 (4.2)
2 = 中度改善，n (%) 20 (10.9) 16 (17.8) 11 (11.5)
3 = 最小改善，n (%) 64 (35.0) 31 (34.4) 30 (31.3)
4 = 不變，n (%) 69 (37.7) 29 (32.2) 34 (35.4)
5 = 最小惡化，n (%) 21 (11.5) 8 (8.9) 14 (14.6)
6 = 中度惡化，n (%) 7 (3.8) 4 (4.4) 3 (3.1)
7 = 明顯惡化，n (%) 1 (0.5) 1 (1.1) 0
第6週分數：平均值(SD) 3.6 (1.01) 3.5 (1.12) 3.5 (1.10)
第6週分數：LS平均值(SE)[1] 3.7 (0.11) 3.5 (0.14) 3.6 (0.13)
相對於安慰劑的ANCOVA LS平均值差異：p值(Dif，95% CI)[1]    0.364 (-0.1, -0.4至0.1) 0.427 (-0.1, -0.4至0.2)
第 2 階段 ( 僅安慰劑無反應者 )         
N 40 40 42
1 = 明顯改善，n (%) 0 0 1 (2.4)
2 = 中度改善，n (%) 1 (2.5) 3 (7.5) 6 (14.3)
3 = 最小改善，n (%) 9 (22.5) 18 (45.0) 12 (28.6)
4 = 不變，n (%) 18 (45.0) 13 (32.5) 14 (33.3)
5 = 最小惡化，n (%) 11 (27.5) 3 (7.5) 5 (11.9)
6 = 中度惡化，n (%) 1 (2.5) 3 (7.5) 3 (7.1)
7 = 明顯惡化，n (%) 0 0 1 (2.4)
第12週分數相對於第6週：平均值(SD) 4.1 (0.85) 3.6 (1.00) 3.7 (1.28)
第12週分數相對於第6週：LS平均值(SE) [1] 4.0 (0.17) 3.6 (0.17) 3.7 (0.16)
相對於安慰劑的ANCOVA LS平均值差異：p值(Dif，95% CI)[1]    0.098 (-0.4, -0.9至0.1) 0.168 (-0.3, -0.8至0.1)
SPCD OLS加權z統計資料，p值[2]    -1.86, p = 0.063 -1.57, p = 0.115
注意：ADCS-CGIC-總分數在1至7範圍內，較低分數表示改善。 [1] 在各階段時，藉由ANCOVA、根據治療、基線CMAI總分的固定影響且在第1階段模型中根據基線NPI AA (≤6相對於＞6)、摔倒風險評估(正常/輕度相對於中度/重度)、抗精神病藥物之基線伴隨使用(是相對於否)的固定影響來估計治療作用。第1階段及第2階段基線值在其各別模型中使用。在各階段內，藉由LOCF設算遺漏值。 [2]  OLS加權z統計資料結合權重 = 0.6 (第1階段)及0.4 (第2階段)使用。 對於12週平行組而言，任一AVP-786治療組在第12週時的組間差異與安慰劑相比不顯著。 5.3.1.4.6.  PGIC分數
PGIC分數的總體SPCD p值就AVP-786-18相對於安慰劑而言為顯著的(p = 0.003)，但就AVP-786-28相對於安慰劑而言則不顯著(p = 0.073)，如表32中所示。表 32 ： PGIC 分數 ： SPCD ANCOVA-LOCF 資料 (mITT 群體 )
階段 參數/結果 安慰劑 AVP-786-18 AVP-786-28
第 1 階段         
N 185 90 96
1 = 改善極大，n (%) 4 (2.2) 8 (8.9) 6 (6.3)
2 = 改善較大，n (%) 34 (18.4) 18 (20.0) 18 (18.8)
3 = 最小改善，n (%) 67 (36.2) 37 (41.1) 35 (36.5)
4 = 不變，n (%) 54 (29.2) 20 (22.2) 26 (27.1)
5 = 最小惡化，n (%) 17 (9.2) 4 (4.4) 10 (10.4)
6 = 較大惡化，n (%) 8 (4.3) 2 (2.2) 1 (1.0)
7 = 極大惡化，n (%) 1 (0.5) 1 (1.1) 0
第6週分數：LS平均值(SE)[1] 3.4 (0.12) 3.0 (0.15) 3.1 (0.14)
相對於安慰劑的ANCOVA LS平均值差異：p值(Dif，95% CI)[1]    0.014 (-0.4, -0.6至-0.1) 0.111 (-0.2, -0.5至0.1)
第 2 階段 ( 僅安慰劑無反應者 )         
N 40 41 44
1 = 改善極大，n (%) 1 (2.5) 3 (7.3) 2 (4.5)
2 = 改善較大，n (%) 6 (15.0) 8 (19.5) 12 (27.3)
3 = 最小改善，n (%) 14 (35.0) 17 (41.5) 14 (31.8)
4 = 不變，n (%) 9 (22.5) 9 (22.0) 8 (18.2)
5 = 最小惡化，n (%) 6 (15.0) 4 (9.8) 4 (9.1)
6 = 較大惡化，n (%) 4 (10.0) 0 3 (6.8)
7 = 極大惡化，n (%) 0 0 1 (2.3)
第12週分數相對於基線：LS平均值(SE) [1] 3.6 (0.20) 3.1 (0.20) 3.3 (0.19)
相對於安慰劑的ANCOVA LS平均值差異：p值(Dif，95% CI)[1]    0.062 (-0.5, -1.1至0.0) 0.305 (-0.3, -0.8至0.3)
SPCD OLS加權z統計資料，p值[2]    -3.01, p = 0.003 -1.79, p = 0.073
注意：PGIC分數在1至7範圍內，較低分數表示改善。 [1] 在各階段時，藉由ANCOVA、根據治療、基線CMAI總分的固定影響且在第1階段模型中根據基線NPI AA (≤6相對於＞6)、摔倒風險評估(正常/輕度相對於中度/重度)、抗精神病藥物之基線伴隨使用(是相對於否)的固定影響來估計治療作用。第1階段及第2階段基線值在其各別模型中使用。在各階段內，藉由LOCF設算遺漏值。 [2]  OLS加權z統計資料結合權重 = 0.6 (第1階段)及0.4 (第2階段)使用。 對於12週平行組而言，任一AVP-786治療組在第12週時的組間差異與安慰劑相比不顯著。呈現第12週平行組的PGIC反應概述(其中報告較大改善或極大改善的患者視為反應者)。 5.3.1.4.7.  紮瑞特負擔訪談(Zarit Burden Interview)
ZBI的總體SPCD p值就AVP-786-18相對於安慰劑而言為0.502且就AVP-786-28相對於安慰劑而言為0.564 (表33)。表 33 ： ZBI 總分 ： SPCD ANCOVA-LOCF 資料相對於基線的變化 (mITT 群體 )
階段 參數/結果 安慰劑 AVP-786-18 AVP-786-28
第 1 階段         
基線：N，平均值(SD) 190, 30.9 (16.19) 94, 30.0 (16.96) 97, 33.0 (16.68)
第6週：N，平均值(SD) 191, 29.5 (17.02) 94, 28.0 (16.74) 97, 30.2 (15.42)
第6週相對於基線的變化：SES    -0.070 -0.149
相對於基線的變化%：平均值 -3.2 -3.9 -2.4
第6週相對於基線的變化：LS平均值(SE)[1] -1.7 (0.86) -2.3 (1.08) -2.7 (1.07)
相對於安慰劑的ANCOVA LS平均值差異：p值(Dif，95% CI)[1]    0.530 (-0.7, -2.7至1.4) 0.326 (-1.0, -3.1至1.0)
第 2 階段 ( 僅安慰劑無反應者 )         
基線：N，平均值(SD) [2] 40, 31.5 (15.24) 41, 32.0 (16.57) 44, 28.6 (16.76)
第12週：N，平均值(SD) 40, 30.4 (14.17) 41, 33.3 (16.97) 44, 28.1 (16.73)
第12週相對於基線的變化：SES    0.301 0.079
相對於基線的變化%：平均值 -0.4 16.6 2.2
第12週相對於基線的變化：LS平均值(SE)[1] -1.0 (1.20) 1.5 (1.18) -0.8 (1.14)
相對於安慰劑的ANCOVA LS平均值差異：p值(Dif，95% CI)[1]    0.135 (2.5, -0.8至5.9) 0.895 (0.2, -3.1至3.5)
SPCD OLS加權z統計資料，p值[3]    0.67, p = 0.502 -0.58, p = 0.564
注意：ZBI總分在0至88範圍內，較高分數表示照護者負擔較大。 [1] 在各階段時，藉由ANCOVA、根據治療、基線的固定影響且在第1階段模型中根據基線NPI AA (≤6相對於＞6)、摔倒風險評估(正常/輕度相對於中度/重度)、抗精神病藥物之基線伴隨使用(是相對於否)的固定影響來估計治療作用。第1階段及第2階段模型使用其各別基線值。在各階段內，藉由LOCF設算遺漏值。 [2] 第2階段基線為第2階段再次隨機分組之前的最後一次非遺漏評估(再次隨機分組問診)。 [3]  OLS加權z統計資料結合權重 = 0.6 (第1階段)及0.4 (第2階段)使用。
對於12週平行組而言，任一AVP-786治療組在第12週時的平均差異相對於安慰劑不顯著。 5.3.1.4.8.  DEMQOL總分
DEMQOL總分之總體SPCD p值就AVP-786-18相對於安慰劑而言為0.456且就AVP-786-28相對於安慰劑而言為0.678 (表34)。表 34 ： DEMQOL 總分 ： SPCD ANCOVA-LOCF 資料相對於基線的變化 (mITT 群體 )
階段 參數/結果 安慰劑 AVP-786-18 AVP-786-28
第1階段         
基線：N，平均值(SD) 133, 85.7 (10.63) 69, 82.9 (10.22) 72, 84.0 (11.98)
第6週：N，平均值(SD) 133, 88.0 (10.46) 69, 86.4 (10.54) 72, 88.4 (10.22)
第6週相對於基線的變化：SES    0.150 0.235
相對於基線的變化%：平均值 3.2 4.9 6.6
第6週相對於基線的變化：LS平均值(SE)[1] 2.3 (0.98) 2.5 (1.22) 3.8 (1.21)
相對於安慰劑的ANCOVA LS平均值差異：p值(Dif，95% CI)[1]    0.909 (0.1, -2.2至2.5) 0.226 (1.4, -0.9至3.8)
第 2 階段 ( 僅第 1 階段安慰劑無反應者 )         
基線：N，平均值(SD) [2] 24, 86.8 (9.96) 30, 90.0 (9.51) 32, 87.8 (10.72)
第12週：N，平均值(SD) 25, 89.5 (9.72) 30, 93.1 (9.40) 32, 88.9 (11.96)
第12週相對於基線的變化：SES    0.080 -0.131
相對於基線的變化%：平均值 3.1 4.2 2.1
第12週相對於基線的變化：LS平均值(SE)[1] 1.8 (1.86) 3.9 (1.67) 0.9 (1.61)
相對於安慰劑的ANCOVA LS平均值差異：p值(Dif，95% CI)[1]    0.405 (2.1, -2.9至7.1) 0.714 (-0.9, -5.8至4.0)
SPCD OLS加權z統計資料，p值[3]    0.75, p = 0.456 0.42, p = 0.678
注意：DEMQOL總分在28至112範圍內，較高分數表示較大QOL。 [1] 在各階段時，藉由ANCOVA、根據治療、基線的固定影響且在第1階段模型中根據基線NPI AA (≤6相對於＞6)、摔倒風險評估(正常/輕度相對於中度/重度)、抗精神病藥物之基線伴隨使用(是相對於否)的固定影響來估計治療作用。第1階段及第2階段模型使用其各別基線值。在各階段內，藉由LOCF設算遺漏值。 [2] 第2階段基線為第2階段再次隨機分組之前的最後一次非遺漏評估(再次隨機分組問診)。 [3]  OLS加權z統計資料結合權重 = 0.6 (第1階段)及0.4 (第2階段)使用。
DEMQOL-代理版總分(由照護者完成)的總體SPCD p值就AVP-786-18相對於安慰劑(p = 0.002)與AVP-786-28相對於安慰劑(p = 0.019)而言均為顯著的(參見表35)。表 35 ： DEMQOL- 代理版： SPCD ANCOVA-LOCF 資料相對於基線的變化 (mITT 群體 )
階段參數/結果 安慰劑 AVP-786-18 AVP-786-28
第 1 階段         
基線：N，平均值(SD) 191, 95.4 (12.93) 94, 93.8 (13.99) 97, 93.9 (13.07)
第6週：N，平均值(SD) 191, 98.3 (13.17) 94, 98.4 (11.21) 97, 98.4 (13.40)
第6週相對於基線的變化：SES    0.167 0.163
相對於基線的變化%：平均值 3.6 6.2 5.5
第6週相對於基線的變化：LS平均值(SE)[1] 2.7 (0.98) 3.9 (1.22) 3.9 (1.20)
相對於安慰劑的ANCOVA LS平均值差異：p值(Dif，95% CI)[1]    0.314 (1.2, -1.1至3.5) 0.320 (1.2, -1.1至3.5)
第 2 階段 ( 僅安慰劑無反應者 ) 40, 97.2 (13.58) 41, 98.5 (13.60) 44, 99.0 (12.46)
第12週：N，平均值(SD) 40, 94.2 (17.33) 41, 102.4 (14.38) 44, 100.6 (13.35)
第12週相對於基線的變化：SES    0.635 0.470
相對於基線的變化%：平均值 -3.2 4.6 2.0
第12週相對於基線的變化：LS平均值(SE)[1] -3.1 (1.60) 4.0 (1.58) 1.7 (1.53)
相對於安慰劑的ANCOVA LS平均值差異：p值(Dif，95% CI)[1]    0.002 (7.1, 2.6至11.5) 0.030 (4.9, 0.5至9.2)
SPCD OLS加權z統計資料，p值[3]    3.10, p = 0.002 2.34, p = 0.019
注意：DEMQOL-代理版量表在31至124範圍內，較高分數表示較大QOL。 [1] 在各階段時，藉由ANCOVA、根據治療、基線的固定影響且在第1階段模型中根據基線NPI AA (≤6相對於＞6)、摔倒風險評估(正常/輕度相對於中度/重度)、抗精神病藥物之基線伴隨使用(是相對於否)的固定影響來估計治療作用。第1階段及第2階段模型使用其各別基線值。在各階段內，藉由LOCF設算遺漏值。 [2] 第2階段基線為第2階段再次隨機分組之前的最後一次非遺漏評估(再次隨機分組問診)。 [3]  OLS加權z統計資料結合權重 = 0.6 (第1階段)及0.4 (第2階段)使用。
對於12週平行組而言，任一AVP 786治療組之DEMQOL總分與DEMQOL-代理版總分在第12週時相對於安慰劑的平均差異均不顯著。 5.3.1.4.9.  CSDD分數
CSDD分數之總體SPCD p值就AVP-786-18相對於安慰劑而言為0.213且就AVP-786-28相對於安慰劑而言為0.985。表 36 ： CSDD 分數 ： SPCD ANCOVA-LOCF 資料相對於基線的變化 (mITT 群體 )
階段 參數/結果 安慰劑 AVP-786-18 AVP-786-28
第 1 階段         
基線：N，平均值(SD) 191, 6.2 (2.24) 94, 6.3 (2.11) 97, 6.4 (2.19)
第6週：N，平均值(SD) 191, 5.9 (3.07) 94, 5.5 (3.16) 97, 5.9 (3.16)
第6週相對於基線的變化：SES    -0.142 -0.057
相對於基線的變化%：平均值 4.9 -5.0 -0.0
第6週相對於基線的變化：LS平均值(SE)[1] -0.4 (0.30) -0.8 (0.37) -0.5 (0.37)
相對於安慰劑的ANCOVA LS平均值差異：p值(Dif，95% CI)[1]    0.278 (-0.4, -1.1至0.3) 0.817 (-0.1, -0.8至0.6)
第 2 階段 ( 僅第 1 階段安慰劑無反應者 )         
基線：N，平均值(SD) [2] 40, 6.6 (3.89) 41, 5.9 (2.78) 44, 6.8 (2.84)
第12週：N，平均值(SD) 40, 6.2 (2.99) 41, 5.4 (2.82) 44, 6.5 (3.57)
第12週相對於基線的變化：SES    -0.056 0.011
相對於基線的變化%：平均值 7.2 -1.5 0.4
第12週相對於基線的變化：LS平均值(SE)[1] -0.3 (0.39) -0.7 (0.38) -0.2 (0.37)
相對於安慰劑的ANCOVA LS平均值差異：p值(Dif，95% CI)[1]    0.500 (-0.4, -1.4至0.7) 0.795 (0.1, -0.9至1.2)
SPCD OLS 加權 z 統計資料， p 值 [3]    -1.25, p = 0.213 0.02, p = 0.985
注意：CSDD分數在0至38範圍內，較高分數證明有抑鬱症。 [1] 在各階段時，藉由ANCOVA、根據治療、基線的固定影響且在第1階段模型中根據基線NPI AA (≤6相對於＞6)、摔倒風險評估(正常/輕度相對於中度/重度)、抗精神病藥物之基線伴隨使用(是相對於否)的固定影響來估計治療作用。第1階段及第2階段模型使用其各別基線值。在各階段內，藉由LOCF設算遺漏值。 [2] 第2階段基線為第2階段再次隨機分組之前的最後一次非遺漏評估(再次隨機分組問診)。 [3]  OLS加權z統計資料結合權重 = 0.6 (第1階段)及0.4 (第2階段)使用。
對於12週平行組而言，任一AVP-786治療組在第12週時的平均差異相對於安慰劑不顯著。 5.3.1.4.10. GMHR
GMHR僅在基線及第12週時執行。在12週平行組中，服用安慰劑、AVP-786-18及AVP-786-28之被評為「優良至極佳」與「良好」組合之患者的比例分別為82.3%、78.7%及83.5%。 5.3.1.4.11. ADAS-cog
ADAS-cog之總體SPCD p值就AVP-786-18相對於安慰劑而言為0.471且就AVP-786-28相對於安慰劑而言為0.618 (表37)。表 37 ： ADAS-cog ： SPCD ANCOVA-LOCF 資料相對於基線的變化 (mITT 群體 )
階段 參數/結果 安慰劑 AVP-786-18 AVP-786-28
第 1 階段         
基線：N，平均值(SD) 131, 25.8 (10.10) 68, 26.2 (8.99) 71, 25.3 (8.88)
第6週：N，平均值(SD) 132, 25.6 (10.47) 68, 24.1 (8.91) 71, 24.7 (9.76)
第6週相對於基線的變化：SES    -0.358 -0.014
相對於基線的變化%：平均值 -0.6 -6.5 -1.2
第6週相對於基線的變化：LS平均值(SE)[1] -0.6 (0.54) -2.2 (0.67) -0.7 (0.67)
相對於安慰劑的ANCOVA LS平均值差異：p值(Dif，95% CI)[1]    0.018 (-1.6, -2.9至-0.3) 0.956 (-0.0, -1.3至1.3)
第 2 階段 ( 僅第 1 階段安慰劑無反應者 )         
基線：N，平均值(SD) [2] 25, 26.9 (9.56) 27, 27.0 (9.27) 32, 25.3 (10.91)
第12週：N，平均值(SD) 25, 26.1 (11.19) 29, 27.5 (10.18) 32, 25.4 (11.99)
第12週相對於基線的變化：SES    0.220 0.170
相對於基線的變化%：平均值 -2.2 0.8 2.2
第12週相對於基線的變化：LS平均值(SE)[1] -0.8 (1.04) 0.3 (1.00) 0.1 (0.92)
相對於安慰劑的ANCOVA LS平均值差異：p值(Dif，95% CI)[1]    0.451 (1.1, -1.8至4.0) 0.519 (0.9, -1.9至3.7)
SPCD OLS 加權 z 統計資料， p 值 [3]    -0.72, p = 0.471 0.50, p = 0.618
注意：ADAS-cog分數在0至70範圍內，較高分數表示認知障礙較大。 [1] 在各階段時，藉由ANCOVA、根據治療、基線的固定影響且在第1階段模型中根據基線NPI AA (≤6相對於＞6)、摔倒風險評估(正常/輕度相對於中度/重度)、抗精神病藥物之基線伴隨使用(是相對於否)的固定影響來估計治療作用。第1階段及第2階段模型使用其各別基線值。在各階段內，藉由LOCF設算遺漏值。 [2] 第2階段基線為第2階段再次隨機分組之前的最後一次非遺漏評估(再次隨機分組問診)。 [3]  OLS加權z統計資料結合權重 = 0.6 (第1階段)及0.4 (第2階段)使用。
對於12週平行組而言，任一AVP-786治療組在第12週時的平均差異相對於安慰劑不顯著。與安慰劑相比，AVP-786治療組之認知似乎未出現任何惡化。 5.3.1.4.12. RUD
一般而言，在第6週或第12週時，各治療組之間在RUD方面的差異極少。在所有治療組中，照護者所花費之幫助患者的每天時間量及天數相似。在有償工作的照護者中，在第12週時報告作為照護者之職責影響其工作的比例在AVP-786-18組中最低(24.2%)且在安慰劑組中最高(44.0%)，其中AVP-786-28組為中等(35.3%)，但各組中報告之照護者數目較低。找健康照護專業人員就診的照護者比例在AVP-786-18組中最低(26.7%)且在安慰劑組中最高(43.1%)，其中AVP-786-28組為中等(37.0%)。 5.3.2.    統計/分析問題
統計及分析問題簡述於下文。 5.3.2.1. 使用患者之「功效子集」
對mITT群體執行主要分析，該群體定義為接受至少1次基線後功效評估的所有隨機分組患者。
總體而言，按照小組觀測之CMAI總分在臨床上幾乎不存在有意義的差異。在總體SPCD分析中，對於使用及不使用作為主要CYP2D6受質之影響精神的基線伴隨藥物的患者而言，結果模式類似於主要結果(亦即，AVP-786-18組自基線至第12週出現顯著較大的改善，而AVP-786-28組類似於安慰劑組)，但在不使用作為主要CYP2D6受質之影響精神的基線伴隨藥物的患者中，組間差異較小。任一組的差異不顯著。在12週平行組中觀測到相同模式。
在總體SPCD分析中，對於使用及不使用基線β阻斷劑伴隨藥物的患者而言，此相同模式亦明顯。在12週平行組中，使用基線β阻斷劑伴隨藥物的患者出現相同模式，但不使用基線β阻斷劑伴隨藥物的患者太少而無法作出有意義的比較(對於安慰劑、AVP-786-18及AVP-786-28而言，分別為N = 4、9及6)。
在基線時具有CMAI因素1激躁狀態的患者(安慰劑組、AVP-786-18組及AVP-786-28組分別為n = 143、64及66)中，AVP-786-18相對於基線的改善顯著大於安慰劑(在總體SPCD分析中，p = 0.006)，但AVP-786-28則不然(p = 0.168)。類似地，在12週平行組(n = 46、64及66)中，AVP-786-18在第12週時的改善大於安慰劑(p = 0.042)，但AVP-786-28則不然(p = 0.555)。
亦確定在投與治療有效量的d6-DM及奎寧定硫酸鹽之前、CMAI攻擊行為分數大於15的患者中，AVP 786-18提供顯著的療效差異，如根據CMAI總分之降低所確定。
在基線時不使用抗精神病藥物的患者(安慰劑組、AVP-786-18組及AVP-786-28組分別為n = 122、60及65)中，CMAI總分相對於基線的改善在總體上類似於群體中之彼等患者。AVP-786-18組(在總體SPCD分析中，p = 0.464)或AVP-786-28組(p = 0.576)的基線與安慰劑組無顯著差異。類似地，在12週平行組(n = 37、55及62)中，AVP-786-18組(在總體SPCD分析中，p = 0.431)或AVP-786-28 (p = 0.421)組在第12週時的改善與安慰劑組無顯著差異。 5.3.3.    功效結論
主要 功效終點 (CMAI 總分 ) ： •SPCD 分析 ：在總體SPCD分析中，與安慰劑相比，經AVP-786-18治療之患者的平均CMAI總分顯示更大的改善(在標稱水準下具有顯著性，p = 0.008)。與安慰劑相比，觀測到經AVP-786-28治療之患者的平均CMAI總分未出現顯著改善(p = 0.208)。 -       在第1階段，與安慰劑相比，經AVP-786-18治療之患者的平均CMAI總分顯示更大的改善(在標稱水準下具有顯著性，p = 0.021)。與安慰劑相比，觀測到經AVP-786-28治療之患者的平均CMAI總分未出現顯著改善(p = 0.731)。 -       在第2階段，與安慰劑相比，經AVP-786-18及AVP-786-28治療之患者的平均CMAI總分顯示更大的改善；然而，療效差異在標稱水準下未達到顯著性(分別為p = 0.157及p = 0.150)。 •12 週平行組 ：與安慰劑相比，經AVP-786-18治療之患者的平均CMAI總分顯示更大的改善(在標稱水準下具有顯著性，p = 0.042)。與安慰劑相比，觀測到經AVP-786-28治療之患者的平均CMAI總分未出現顯著改善(p = 0.555)。 •靈敏度分析 ：靈敏度分析結果支持主要分析，其中根據SUR方法、SPCD ANCOVA-LOCF、SPCD ANCOVA-WOCF + LOCF及MMRM SPCD (使用ITT群體)，AVP-786-18的顯著性優於安慰劑。
關鍵次要功效終點 (mADCS-CGIC- 激躁分數 ) ： •   對於SPCD分析而言，與安慰劑相比，經AVP-786-18治療之患者的平均mADCS-CGIC-激躁分數顯示更大的改善(在標稱水準下具有顯著性，p = 0.012)。與安慰劑相比，觀測到經AVP-786-28治療之患者的平均mADCS-CGIC-激躁分數未出現顯著改善(p = 0.097)。
所有次要功效終點：
就所有次要功效終點而言，各AVP-786治療組相對於安慰劑之總體SPCD比較結果概述於表38中。為了完整性，亦包括主要功效終點。 •   在次要功效終點中，與安慰劑相比，經AVP-786-18治療之患者在CMAI之所有分量表(F1-攻擊行為、F2-身體非攻擊行為及F3-語言激躁行為)、NPI-應激性/不安定性域分數、CGIS-激躁分數、PGIC分數及DEMQOL-代理版中顯示顯著的改善(p＜0.05)。在DEMQOL-代理版中，與安慰劑相比，經AVP-786-28治療之患者顯示顯著的改善(p = 0.019)。 •   觀測到12週平行組具有類似的結論，但與安慰劑相比，經AVP-786-18與AVP-786-28治療之患者的比較通常未達到統計顯著性。在CMAI分量表F2-身體非攻擊行為(p = 0.003)及NPI總分(p = 0.013)中，與安慰劑相比，經AVP-786-18治療的患者顯示顯著的改善。在NPI總分中，與安慰劑相比，經AVP-786-28治療之患者顯示顯著的改善(p = 0.046)。表 38 ： 根據功效終點對結果的總體概述 (mITT 群體 )
   SPCD分析
終點 AVP-786-18 AVP-786-28
主要功效      
CMAI總分 p = 0.008 -
CMAI F1-攻擊行為 p = 0.018 -
CMAI F2-身體非攻擊行為 p = 0.017 -
CMAI F3-語言激躁行為 p = 0.044 -
關鍵次要功效      
mADCS-CGIC-激躁分數 p = 0.012 -
次要功效      
NPI-激躁/攻擊域分數 - -
NPI-激躁/攻擊性照護者苦惱 - -
NPI-異常運動行為域分數 - -
NPI-應激性/不安定性域分數 p = 0.015 -
NPI總分 - -
CGIS-激躁分數 p = 0.049 -
ADCS-CGIC-總分數 - -
PGIC分數 p = 0.003 -
紮瑞特負擔訪談(ZBI)分數 - -
癡呆症生活品質(DEMQOL)總分 - -
DEMQOL-代理版總分 p = 0.002 p = 0.019
CSDD分數 - -
ADAS-cog - -
ADAS-cog = 阿茲海默症評估量表-認知分量表；ADCS-CGIC-總體 = 阿茲海默症合作研究-關於總體臨床狀態變化之臨床總體印象；CGIS = 關於嚴重度之臨床總體印象；CMAI = 柯亨-曼斯菲爾德激躁量表；CSDD = 癡呆症之抑鬱症之科內爾量表；mADCS-CGIC = 關於激躁變化之經修改之臨床總體印象量表；mITT = 經修改之意向治療；NPI = 神經精神病學量表；PGIC = 關於變化之患者總體印象；SPCD = 依序平行比較設計 僅包括在標稱水準下具有統計顯著性之終點的p值，該標稱水準係經由安慰劑獨立地相對於各劑量組之總體加權SPCD比較來確定。 5.4.      藥物動力學及藥效學結果 5.4.1.    d6-DM、Q及代謝物血漿濃度
在第43天(第4次問診；第6週)及第85天(第6次問診；第12週)時，在研究藥物之早晨劑量之後的0與3小時之間收集患者的血液樣品，用於分析d6-DM、d6-DM代謝物及Q的血漿含量。記錄研究藥物之劑量投與患者的時間及抽血的時間。藉由離心來分離血漿樣品且在-20℃下冷凍直至在分析單位進行分析。
d6-DM、d3-右羥嗎喃(d3-DX)、d3-3-甲氧基嗎啡喃(d3-3-MM)及Q的血漿濃度資料按照代謝物、CYP2D6代謝者組、治療組及問診概述於表39中。對於組合的所有患者而言或在任何代謝者組中，在任何劑量水準下，任何分析物在第6週與第12週之間無顯著差異。在較高d6-DM劑量下，如藉由平均值及中值顯示之d6-DM、d3-3-MM及d3-DX血漿濃度通常較高，且在兩種d6-DM劑量下，Q值相似。表 39 ： 代謝者組、治療組之 d6- 右甲嗎喃、 d3- 右羥嗎喃、 d3-3- 甲氧基嗎啡喃及奎寧定的血漿濃度 ， 及週數
分析物(單位) 治療 訪診 統計資料 不良代謝者 (PM) (N = 19) 中度代謝者 (IM) (N = 91) 廣泛代謝者 (EM) (N = 172) 超快速代謝者 (UM) (N = 16) 所有患者 (N = 298)
d6- 右甲嗎喃 (µg/L)
AVP-786-18 (N = 87)
第週 6 n 4 23 53 3 83
   平均值(SD) 49.21 (29.769) 59.35 (41.627) 23.68 (21.842) 1.79 (1.076) 34.00 (33.138)
   中值 58.90 56.60 19.50 1.94 29.00
   Min, Max 7.5, 71.5 0.0, 147.0 0.0, 107.0 0.6, 2.8 0.0, 147.0
第週 12 n 4 21 53 3 81
   平均值(SD) 43.80 (51.925) 63.96 (39.539) 22.03 (24.565) 5.82 (5.148) 33.38 (35.350)
   中值 36.60 59.90 19.10 7.70 23.00
   Min, Max 0.0, 102.0 0.0, 144.0 0.0, 130.0 0.0, 9.8 0.0, 144.0
AVP-786-28 (N = 95)
第週 6 n 9 32 42 6 89
   平均值(SD) 133.59 (70.309) 92.15 (66.005) 48.27 (33.362) 7.69 (10.981) 69.94 (59.929)
   中值 158.00 80.80 50.05 1.83 61.80
   Min, Max 9.6, 237.0 0.0, 243.0 0.0, 124.0 0.0, 25.8 0.0, 243.0
第週 12 n 8 30 41 5 84
   平均值(SD) 128.09 (74.239) 76.00 (60.743) 51.57 (39.708) 11.37 (17.918) 65.19 (56.737)
   中值 141.50 71.20 50.00 0.57 54.05
   Min, Max 0.0, 251.0 0.0, 219.0 0.0, 149.0 0.0, 41.3 0.0, 251.0
安慰劑 /AVP-786-18 (N = 65)
第週 12 n 5 21 30 5 61
   平均值(SD) 91.98 (61.033) 53.39 (42.988) 38.33 (36.845) 11.01 (11.906) 45.67 (43.088)
   中值 78.30 43.70 30.95 8.58 31.80
   Min, Max 3.8, 151.0 0.0, 129.0 0.0, 149.0 0.0, 30.0 0.0, 151.0
安慰劑 /AVP-786-28 (N = 66)
第週 12 n 1 15 37 3 56
   平均值(SD) 257.00 (-) 63.68 (54.252) 45.79 (41.209) 0.63 (1.085) 51.93 (53.216)
   中值 257.00 64.00 49.20 0.00 46.30
   Min, Max 257.0, 257.0 0.0, 148.0 0.0, 135.0 0.0, 1.9 0.0, 257.0
d3-3- 甲氧基嗎啡喃 (µg/L)
AVP-786-18 (N = 87)
第週 6 n 4 23 53 3 83
   平均值(SD) 35.80 (41.508) 38.04 (38.185) 9.43 (10.288) 0.21 (0.357) 18.30 (26.616)
   中值 26.15 26.80 6.93 0.00 9.08
   Min, Max 1.1, 89.8 0.0, 139.0 0.0, 50.4 0.0, 0.6 0.0, 139.0
第週 12 n 4 21 53 3 81
   平均值(SD) 36.45 (46.849) 42.51 (40.120) 9.45 (11.148) 0.87 (0.821) 19.04 (28.258)
   中值 23.85 31.50 6.37 0.99 8.91
   Min, Max 0.0, 98.1 0.0, 144.0 0.0, 52.7 0.0, 1.6 0.0, 144.0
AVP-786-28 (N = 95)
第週 6 n 9 32 42 6 89
   平均值(SD) 115.61 (69.054) 57.57 (47.336) 21.74 (19.590) 3.11 (5.651) 42.86 (48.416)
   中值 106.00 44.70 19.20 0.00 29.20
   Min, Max 1.8, 241.0 0.0, 164.0 0.0, 80.1 0.0, 14.0 0.0, 241.0
第週 12 n 7 30 41 5 83
   平均值(SD) 132.19 (88.596) 47.46 (46.267) 22.55 (22.247) 3.75 (6.410) 39.67 (50.527)
   中值 106.00 37.00 17.80 0.00 23.20
   Min, Max 0.6, 232.0 0.0, 166.0 0.0, 95.6 0.0, 14.8 0.0, 232.0
安慰劑 /AVP-786-18 (N = 65)
第週 12 n 5 21 30 5 61
   平均值(SD) 82.82 (92.752) 38.17 (36.833) 17.80 (21.618) 2.21 (2.077) 28.87 (40.562)
   中值 41.80 29.80 9.68 1.90 10.20
   Min, Max 0.7, 236.0 0.0, 101.0 0.0, 100.0 0.0, 5.6 0.0, 236.0
安慰劑 /AVP-786-28 (N = 66)
第週 12 n 1 15 38 3 57
   平均值(SD) 233.00 (-) 41.02 (44.265) 21.25 (21.799) 0.22 (0.374) 29.06 (40.875)
   中值 233.00 26.90 16.30 0.00 14.50
   Min, Max 233.0, 233.0 0.0, 141.0 0.0, 70.1 0.0, 0.6 0.0, 233.0
d3- 右羥嗎喃 (µg/L)
AVP-786-18 (N = 87)
第週 6 n 4 23 53 2 82
   平均值(SD) 6.50 (3.783) 73.80 (41.821) 95.19 (58.225) 30.01 (33.651) 83.27 (56.084)
   中值 6.24 79.00 98.30 30.01 88.90
   Min, Max 2.6, 10.9 0.0, 147.0 0.0, 226.0 6.2, 53.8 0.0, 226.0
第週 12 n 4 21 52 3 80
   平均值(SD) 5.11 (6.058) 73.60 (41.221) 85.58 (60.735) 79.80 (94.058) 78.19 (57.870)
   中值 4.27 74.20 91.80 41.30 86.80
   Min, Max 0.0, 11.9 0.0, 149.0 0.0, 261.0 11.1, 187.0 0.0, 261.0
AVP-786-28 (N = 95)
第週 6 n 9 32 42 6 89
   平均值(SD) 18.96 (9.169) 137.21 (79.734) 179.89 (105.229) 100.98 (129.001) 142.95 (103.477)
   中值 17.10 133.00 172.00 49.95 136.00
   Min, Max 2.7, 34.9 0.0, 408.0 0.0, 421.0 0.0, 326.0 0.0, 421.0
第週 12 n 8 29 41 5 83
   平均值(SD) 19.69 (11.719) 128.08 (74.718) 184.34 (113.092) 131.06 (159.510) 145.60 (108.705)
   中值 18.60 136.00 209.00 55.90 147.00
   Min, Max 0.0, 37.3 0.0, 259.0 0.0, 422.0 0.0, 388.0 0.0, 422.0
安慰劑 / AVP-786-18 (N = 65)
第週 12 n 5 21 30 5 61
   平均值(SD) 12.51 (10.475) 79.55 (53.075) 116.85 (83.000) 132.22 (118.907) 96.72 (78.870)
   中值 11.80 85.90 120.50 118.00 87.20
   Min, Max 2.4, 29.7 0.0, 214.0 0.0, 331.0 0.0, 271.0 0.0, 331.0
安慰劑 /AVP-786-28 (N = 66) d3- 右羥嗎喃 ( 續 )
第週 12 n 1 15 36 2 54
   平均值(SD) 29.80 (-) 110.80 (81.077) 136.96 (112.696) 141.33 (186.217) 127.87 (105.378)
   中值 29.80 104.00 122.50 141.33 113.00
   Min, Max 29.8, 29.8 0.0, 317.0 0.0, 436.0 9.7, 273.0 0.0, 436.0
奎寧定 (µg/L)
AVP-786-18 (N = 87)
第週 6 n 4 23 53 3 83
   平均值(SD) 18.77 (12.196) 27.90 (17.239) 18.10 (13.546) 11.39 (8.397) 20.61 (15.017)
   中值 18.70 23.50 16.30 12.30 18.30
   Min, Max 4.9, 32.8 0.0, 62.1 0.0, 61.6 2.6, 19.3 0.0, 62.1
第週 12 n 4 20 53 3 80
   平均值(SD) 7.23 (9.036) 26.54 (16.182) 17.74 (13.519) 15.50 (13.579) 19.33 (14.625)
   中值 5.10 25.05 17.20 21.20 19.10
   Min, Max 0.0, 18.7 0.0, 59.2 0.0, 52.6 0.0, 25.3 0.0, 59.2
AVP-786-28 (N = 95)
第週 6 n 8 31 42 6 87
   平均值(SD) 22.30 (17.677) 25.24 (15.367) 23.34 (14.765) 7.23 (10.130) 22.81 (15.393)
   中值 17.45 24.40 19.70 3.73 19.70
   Min, Max 2.5, 61.3 0.0, 58.8 0.0, 62.7 0.0, 25.9 0.0, 62.7
第週 12 n 8 28 41 5 82
   平均值(SD) 18.98 (11.590) 24.56 (14.147) 25.25 (16.036) 8.37 (11.238) 23.37 (15.153)
   中值 20.15 27.60 22.60 4.96 23.05
   Min, Max 0.0, 36.4 0.0, 55.7 0.0, 61.3 0.0, 27.9 0.0, 61.3
安慰劑 /AVP-786-18 (N = 65)
第週 12 n 5 21 30 5 61
   平均值(SD) 24.26 (11.175) 22.11 (15.241) 22.81 (16.277) 13.49 (13.157) 21.92 (15.236)
   中值 22.10 21.90 19.40 8.60 20.20
   Min, Max 15.1, 43.4 0.0, 61.4 0.0, 61.5 0.0, 34.3 0.0, 61.5
安慰劑 /AVP-786-28 (N = 66)
第週 12 n 1 15 37 3 56
   平均值(SD) 14.60 (-) 20.90 (15.115) 22.37 (19.095) 4.07 (7.044) 20.85 (17.783)
   中值 14.60 17.90 18.60 0.00 17.70
   Min, Max 14.6, 14.6 0.0, 51.0 0.0, 66.6 0.0, 12.2 0.0, 66.6
Max = 最大值；Min = 最小值；SD = 標準差 注意：N代表分配至代謝者組之患者的數目；未分配至代謝者組的患者排除在外。 安慰劑/AVP-786-18及安慰劑/AVP-786-28代表在第1階段期間隨機分至安慰劑組且在第2階段期間再次隨機分至AVP-786組的患者。 第12週包括早期終止問診。 5.5.      藥物動力學概述及論述
第6週至第12週，d6-DM、d3-DX、d3-3-MM及Q血漿濃度似乎未出現任何顯著變化。對d6-DM及代謝物的暴露隨著AVP-786中之d6-DM劑量增加而增加。 6.         安全評價
利用TEAE、臨床實驗室測試、生命跡象、ECG及評估認知(MMSE)、嗜睡/鎮靜(ESS)、行走能力(TUG)及自殺風險(S-STS)的驗證型儀器來評估AVP-786的安全性。另外，對可能備受AVP-786程式關注之TEAE進行概述(摔倒、竇性心動過緩、皮疹、血小板減少症及血清素症候群)。
使用安全群體部分1及安全群體部分2來概述安全資料。在安全群體部分1中，基於研究各階段中所接收的治療患者來概述安全資料且包括以下安全組1至5。安慰劑、AVP-786-28及AVP-786-18治療組概述接受12週治療暴露之12週平行組的安全資訊。在安全群體部分2中，基於在研究期間之任何時間接收的治療患者來概述安全資料且包括以下安全組6至8，以及所有患者。所有安慰劑、所有AVP-786-18及所有AVP-786-28治療組概述了其相應治療組在第1階段、第2階段或兩個階段中、在6週或12週治療暴露下的安全資訊。安全資料主要基於安全群體部分2概述。 1. 安慰劑：整個研究期間接受安慰劑的患者(SPCD示意圖的治療段D及G，圖1；N = 63)，包括第1階段期間之治療段A的資料。應注意，此群體中不包括隨機分配至安慰劑/AVP-786組，但在第1階段中退出之患者。實情為，其資料概述於相應的安慰劑/AVP-786治療組。 2. AVP-786-28：整個研究期間接受AVP-786-28的患者(圖1中的B及J；N = 97)。 3. AVP-786-18：整個研究期間接受AVP-786-18的患者(圖1中之C及K；N = 95)。 4. 安慰劑/AVP-786-28：在第1階段期間接受安慰劑且在第2階段期間接受AVP-786-28的患者(圖1中之E及H)，包括在第1階段接受安慰劑且退出的彼等患者。此組進一步分成接受安慰劑的資料(第1階段；N = 66)及接受AVP-786-28的資料(第2階段；N = 62)。 5. 安慰劑/AVP-786-18：在第1階段期間接受安慰劑且在第2階段期間接受AVP-786-18的患者(圖1中之F及I)，包括在第1階段接受安慰劑且退出的彼等患者。此組進一步分成接受安慰劑的資料(第1階段；N = 65)及接受AVP-786-18的資料(第2階段；N = 61)。 6. 所有安慰劑：在研究期間的任何時間接受安慰劑的患者，包括第1階段期間中之A段中的所有患者及第2階段期間之D及G段中的所有患者(圖1；N = 194)。對於接受安慰劑與活性劑療法的患者而言，所有安慰劑組均包括僅來自安慰劑治療期的資料。 7. 所有AVP-786-28：在研究期間的任何時間接受AVP-786-28的患者，包括第1階段期間中之B段中的所有患者及第2階段期間之J、E及H段中的所有患者(圖1；N = 159)。對於接受安慰劑與AVP-786-28療法的患者而言，所有AVP-786-28組均包括僅來自AVP-786-28治療期的資料。 8. 所有AVP-786-18：在研究期間的任何時間接受AVP-786-18的患者，包括第1階段期間中之C段中的所有患者及第2階段期間之K、F及I段中的所有患者(圖1；N = 156)。對於接受安慰劑與AVP-786-18療法的患者而言，所有AVP-786-18組均包括僅來自AVP-786-18治療期的資料。
亦概述組合之所有患者(N = 386)的安全資料。 6.1.      暴露程度
安全組1至5的研究藥物暴露概述於表40中(不分析安全組6至8的暴露)。
對於12週平行組而言，分別接受安慰劑、AVP-786-18及AVP-786-28之患者的平均(SD)暴露持續時間為80.7 (16.79)、79.4 (20.27)及83.4 (7.89)天。
對於在第1階段接受安慰劑且在第2階段再次隨機分至AVP-786組的患者而言，第1階段中對安慰劑的平均暴露(SD)就安慰劑/AVP-786-18及安慰劑/AVP-786-28組而言分別為40.6 (7.75)及40.4 (9.23)。第2階段中對AVP-786的平均暴露(SD)就安慰劑/AVP-786-18及安慰劑/AVP-786-28組而言分別為43.1 (6.86)及40.7 (10.02)天。表 40 ：暴露持續時間 ( 安全群體 )
   安慰劑 (N = 63) AVP-786-18 (N = 95) AVP-786-28 (N = 97) 安慰劑/AVP-786-18 安慰劑/AVP-786-28
   安慰劑 (N = 65) AVP-786-18 (N = 61) 安慰劑 (N = 66) AVP-786-28 (N = 62)
暴露持續時間(天)                     
n 63 95 97 65 61 66 62
平均值(SD) 80.7 (16.79) 79.4 (20.27) 83.4 (7.89) 40.6 (7.75) 43.1 (6.86) 40.4 (9.23) 40.7 (10.02)
中值 85.0 85.0 85.0 42.0 43.0 42.0 43.0
Min, Max 1, 92 1, 100 36, 99 0, 52 10, 59 0, 58 1, 63
                       
患者數-天數 5604 8055 8430 2808 2803 2798 2649
患者數-年數 15.34 22.05 23.08 7.69 7.67 7.66 7.25
max = 最大值；min = 最小值；SD = 標準差 注意：分母為具有暴露資料之患者的數目。 患者數-年數 = 所有患者暴露總和(天數)除以365.25。 6.2.      不良事件
在篩檢問診之後的每次問診時收集TEAE直至研究藥物之最後一次劑量之後的30天。TEAE定義為在第一次給藥日期或第一次給藥日期之後且在最後一次給藥日期 + 30天之前開始或惡化的彼等AE。 6.2.1.    不良事件的簡單概述
在安全群體部分2的386位患者中，211位患者(54.7%)經歷總共571個TEAE (表42)。所有AVP-786-18組之患者的TEAE發生率高於所有安慰劑組(分別為51.3%及43.8%)；然而，所有AVP-786-28組與所有安慰劑組之間具有相似的發生率(分別為45.3%及43.8%)。總體而言，17.6% TEAE被研究者認為與研究藥物有關，所有AVP-786-18及所有AVP-786-28組中的發生率(分別為17.3%及14.5%)高於所有安慰劑組(10.8%)。
總體而言，SAE (7.8%)、因TEAE引起的中斷(5.2%)及死亡(1.3%)的發生率較低。與上文提及之模式一致，所有AVP-786-18組的患者由於TEAE而具有高於所有安慰劑組(分別為3.1%及3.1%)的SAE及中斷發生率(分別為10.9%及5.8%)；然而，所有AVP-786-28組中之此等事件的發生率(分別為4.4%及3.1%)類似於所有安慰劑組中之彼等事件的發生率。總共5位(1.3%)患者死亡；3位存在於所有AVP-786-18組，1位存在於所有AVP-786-28組，且1位存在於所有安慰劑組。無一例死亡被研究者認為與研究藥物有關。
對於12週平行組而言，觀測到類似模式，其中AVP-786-18組之最高百分比之患者經歷TEAE、藥物相關TEAE、SAE及因TEAE所致的中斷(表41)。表 41 ： 治療引發之不良事件的概述 ( 安全群體 ，第 1 部分 )
   安慰劑 (N = 63) AVP-786-18 (N = 95) AVP-786-28 (N = 97) 安慰劑/AVP-786-18 安慰劑/AVP-786-28
參數 安慰劑 (N = 65) AVP-786-18 (N = 61) 安慰劑 (N = 66) AVP-786-28 (N = 62)
TEAE總數 71 152 120 55 74 53 46
                       
具有以下中之至少一者的患者，n (%) TEAE 32 (50.8) 55 (57.9) 47 (48.5) 28 (43.1) 25 (41.0) 25 (37.9) 25 (40.3)
藥物相關TEAE 6 (9.5) 21 (22.1) 15 (15.5) 9 (13.8) 6 (9.8) 6 (9.1) 8 (12.9)
非嚴重TEAE 32 (50.8) 53 (55.8) 47 (48.5) 28 (43.1) 25 (41.0) 24 (36.4) 24 (38.7)
SAE 2 (3.2) 9 (9.5) 4 (4.1) 1 (1.5) 8 (13.1) 3 (4.5) 3 (4.8)
藥物相關SAE 0 0 1 (1.0) 0 0 0 1 (1.6)
                       
中斷治療的患者，n (%) 由於TEAE 3 (4.8) 7 (7.4) 1 (1.0) 1 (1.5) 2 (3.3) 2 (3.0) 4 (6.5)
由於藥物相關TEAE 1 (1.6) 5 (5.3) 1 (1.0) 0 0 1 (1.5) 3 (4.8)
由於SAE 1 (1.6) 4 (4.2) 0 1 (1.5) 2 (3.3) 1 (1.5) 1 (1.6)
由於藥物相關SAE 0 0 0 0 0 0 1 (1.6)
                       
死亡數n (%) 死亡的患者 1 (1.6) 1 (1.1) 0 0 2 (3.3) 0 1 (1.6)
因TEAE而死亡的患者 1 (1.6) 1 (1.1) 0 0 2 (3.3) 0 1 (1.6)
因藥物相關TEAE而死亡的患者 0 0 0 0 0 0 0
AE = 不良事件；SAE = 嚴重不良事件；TEAE = 治療引發的不良事件 注意：概述TEAE。TEAE定義為其中第一次給藥日期≤AE開始日期≤最後一次給藥日期 + 30的AE。 藥物相關事件定義為被研究者評估為可能相關或相關或其中關係記錄遺漏的事件。 對於隨機分至安慰劑組、接著再次隨機分至AVP-786組的患者而言，TEAE將基於AE發生時其正接受的療法計數。表 42 ： 治療引發之不良事件的概述 ( 安全群體 ，第 2 部分 )
參數 所有安慰劑 (N = 194) 所有AVP-786-18 (N = 156) 所有AVP-786-28 (N = 159) 所有患者    (N = 386)
TEAE總數 179 226 166 571
              
具有以下中之至少一者的患者，n (%) TEAE 85 (43.8) 80 (51.3) 72 (45.3) 211 (54.7)
藥物相關TEAE 21 (10.8) 27 (17.3) 23 (14.5) 68 (17.6)
非嚴重TEAE 84 (43.3) 78 (50.0) 71 (44.7) 207 (53.6)
SAE 6 (3.1) 17 (10.9) 7 (4.4) 30 (7.8)
藥物相關SAE 0 0 2 (1.3) 2 (0.5)
              
中斷治療的患者，n (%)    由於TEAE 6 (3.1) 9 (5.8) 5 (3.1) 20 (5.2)
由於藥物相關TEAE 2 (1.0) 5 (3.2) 4 (2.5) 11 (2.8)
由於SAE 3 (1.5) 6 (3.8) 1 (0.6) 10 (2.6)
由於藥物相關SAE 0 0 1 (0.6) 1 (0.3)
              
死亡數n (%)    死亡的患者 1 (0.5) 3 (1.9) 1 (0.6) 5 (1.3)
因TEAE而死亡的患者 1 (0.5) 3 (1.9) 1 (0.6) 5 (1.3)
因藥物相關TEAE而死亡的患者 0 0 0 0
AE = 不良事件；SAE = 嚴重不良事件；TEAE = 治療引發的不良事件 注意：僅概述TEAE。TEAE定義為其中第一次給藥日期≤AE開始日期≤最後一次給藥日期 + 30的AE。 藥物相關事件定義為被研究者評估為可能相關或相關或其中關係記錄遺漏的事件。 對於隨機分至安慰劑組、接著再次隨機分至AVP-786組的患者而言，TEAE將基於AE發生時其正接受的療法計數。 6.2.2.    不良事件的分析 6.2.2.1. 發生率最大的不良事件
所有AVP-786-18組中的TEAE發生率最高(所有安慰劑組、所有AVP-786-18組及所有AVP-786-28組中分別為43.8%、51.3%及45.3%)。所有安慰劑組、所有AVP-786-18組及所有AVP-786-28組中之TEAE發生率最高的SOC (在任何治療組中≥10%患者)包括神經系統病症(分別為7.7%、16.7%及7.5%)、胃腸病症(分別為8.2%、14.1%及8.8%)、感染及傳染(分別為12.9%、12.2%及11.3%)、研究(分別為1.5%、10.9%及5.0%)，以及損傷、中毒及手術併發症(分別為8.2%、10.3%及10.1%)。
根據PT，經歷最頻繁的TEAE (任何治療組中之≥5%患者)為摔倒(所有安慰劑組、所有AVP-786-18組及所有AVP-786-28組分別為6.2%、9.6%及7.5%)、泌尿道感染(分別為5.7%、7.1%及3.1%)、頭痛(分別為1.5%、6.4%及1.3%)、腹瀉(分別為2.6%、6.4%及4.4%)，及激躁(分別為5.2%、2.6%及5.0%)，除激躁之外，該等TEAE皆以最高發生率發生於所有AVP-786-18組中。與所有AVP-786-18組相比，所有安慰劑組及所有AVP-786-28組中之較高百分比的患者經歷激躁(表43)。對於12週平行組而言，觀測到類似模式，其中除激躁及泌尿道感染之外，根據PT，最頻繁經歷之TEAE以最高發生率發生於AVP-786-18組中。表 43 ： 根據系統器官分類及優先項對任何治療組之 ≥ 2% 患者中發生之治療引發不良事件 進行 的概述 ( 安全群體 ，第 2 部分 )
系統器官分類(SOC) 優先項(PT) 所有安慰劑 (N = 194) n (%) 所有AVP-786-18 (N = 156) n (%) 所有AVP-786-28 (N = 159) n (%) 所有患者 (N = 386) n (%)
具有至少一種TEAE之患者 85 (43.8) 80 (51.3) 72 (45.3) 211 (54.7)
              
心臟病症 6 (3.1) 6 (3.8) 8 (5.0) 20 (5.2)
竇性心動過緩 1 (0.5) 4 (2.6) 2 (1.3) 7 (1.8)
腸胃病症 16 (8.2) 22 (14.1) 14 (8.8) 48 (12.4)
腹瀉 5 (2.6) 10 (6.4) 7 (4.4) 22 (5.7)
噁心 4 (2.1) 4 (2.6) 0 7 (1.8)
便秘 4 (2.1) 1 (0.6) 1 (0.6) 6 (1.6)
嘔吐 0 4 (2.6) 0 4 (1.0)
感染及傳染 25 (12.9) 19 (12.2) 18 (11.3) 60 (15.5)
泌尿道感染 11 (5.7) 11 (7.1) 5 (3.1) 27 (7.0)
上呼吸道感染 3 (1.5) 2 (1.3) 4 (2.5) 9 (2.3)
損傷、中毒及手術併發症 16 (8.2) 16 (10.3) 16 (10.1) 48 (12.4)
摔倒 12 (6.2) 15 (9.6) 12 (7.5) 39 (10.1)
挫傷 4 (2.1) 5 (3.2) 2 (1.3) 11 (2.8)
代謝及營養失調 8 (4.1) 13 (8.3) 3 (1.9) 22 (5.7)
脫水 2 (1.0) 4 (2.6) 0 6 (1.6)
神經系統病症 15 (7.7) 26 (16.7) 12 (7.5) 52 (13.5)
嗜睡 7 (3.6) 6 (3.8) 4 (2.5) 16 (4.1)
眩暈 5 (2.6) 5 (3.2) 5 (3.1) 15 (3.9)
頭痛 3 (1.5) 10 (6.4) 2 (1.3) 15 (3.9)
精神病症 18 (9.3) 6 (3.8) 14 (8.8) 36 (9.3)
激躁 10 (5.2) 4 (2.6) 8 (5.0) 21 (5.4)
抑鬱症 4 (2.1) 0 0 4 (1.0)
注意：使用MedDRA 18.1版將不良事件編碼。 若患者發生超過一個事件的代碼屬於相同MedDRA類別，則患者在MedDRA類別中僅計數一次。 對於隨機分至安慰劑組、接著再次隨機分至AVP-786組的患者而言，TEAE將基於AE發生時其正接受的療法計數。 6.2.2.2. 根據發病時間、持續時間及復發概述的常見不良事件
根據發病時間、持續時間及復發來概述常見TEAE。在此等分析中，常見TEAE定義為在所有AVP-786組中發生率≥3%且為所有安慰劑組之發生率之≥2倍的TEAE。僅符合此定義的TEAE為腹瀉(在所有安慰劑組、所有AVP-786-18組及所有AVP-786-28組中分別為2.6%、6.4%及4.4%)及頭痛(分別為1.5%、6.4%及1.3%)。
在所有安慰劑組、所有AVP-786-18組及所有AVP-786-28組中，腹瀉發作的中值時間分別為18.0、25.5及20.0天，且頭痛發作的中值時間分別為3.0、14.0及25.0天。
在所有安慰劑組、所有AVP-786-18組及所有AVP-786-28組中，腹瀉之中值持續時間分別為2.0天(研究天數的2.5%)、3.0天(7.6%)及11.0天(13.3%)，且頭痛之中值持續時間分別為2.0天(研究天數的2.4%)、1.5天(1.8%)及5.5天(6.48%)。
僅1名患者經歷常見TEAE復發；所有AVP-786-18組中之患者經歷復發性頭痛。 6.2.2.3. 不良事件與研究藥物之關係
所有AVP-786-18組及所有AVP-786-28組中之患者的藥物相關TEAE發生率(分別為17.3%及14.5%)高於所有安慰劑組(10.8%)(表44)。根據SOC，所有安慰劑組、所有AVP-786-18組及所有AVP-786-28組中之最頻繁經歷的藥物相關TEAE(任何治療組中之≥3%患者)為研究(分別為0.5%、5.1%及1.3%)、神經系統病症(分別為2.6%、3.8%及5.0%)、胃腸病症(分別為3.6%、3.8%及2.5%)，及心臟病症(分別為0.5%、2.6%及3.8%)。表 44 ： 根據系統器官分類及優先項對 ≥ 2 位 患者所經歷之治療引發藥物相關不良事件進行的概述 ( 安全群體 ，第 2 部分 )
系統器官分類(SOC) 優先項(PT) 所有安慰劑 (N = 194) n (%) 所有AVP-786-18 (N = 156) n (%) 所有AVP-786-28 (N = 159) n (%) 所有患者 (N = 386) n (%)
具有至少一種藥物相關TEAE之患者 21 (10.8) 27 (17.3) 23 (14.5) 68 (17.6)
              
心臟病症 1 (0.5) 4 (2.6) 6 (3.8) 11 (2.8)
竇性心動過緩 0 2 (1.3) 1 (0.6) 3 (0.8)
室性早搏 0 0 2 (1.3) 2 (0.5)
左束支傳導阻滯 0 1 (0.6) 1 (0.6) 2 (0.5)
腸胃病症 7 (3.6) 6 (3.8) 4 (2.5) 17 (4.4)
腹瀉 3 (1.5) 4 (2.6) 3 (1.9) 10 (2.6)
噁心 1 (0.5) 2 (1.3) 0 3 (0.8)
便秘 3 (1.5) 0 0 3 (0.8)
一般病症及投藥位點病狀 3 (1.5) 2 (1.3) 2 (1.3) 6 (1.6)
疲勞 2 (1.0) 1 (0.6) 1 (0.6) 3 (0.8)
損傷、中毒及手術併發症 0 4 (2.6) 2 (1.3) 6 (1.6)
摔倒 0 3 (1.9) 2 (1.3) 5 (1.3)
研究 1 (0.5) 8 (5.1) 2 (1.3) 11 (2.8)
心電圖QT延長 0 2 (1.3) 2 (1.3) 4 (1.0)
體重增加 1 (0.5) 2 (1.3) 0 3 (0.8)
代謝及營養失調 2 (1.0) 2 (1.3) 1 (0.6) 5 (1.3)
食慾降低 1 (0.5) 1 (0.6) 1 (0.6) 3 (0.8)
神經系統病症 5 (2.6) 6 (3.8) 8 (5.0) 19 (4.9)
嗜睡 3 (1.5) 5 (3.2) 4 (2.5) 12 (3.1)
眩暈 1 (0.5) 1 (0.6) 2 (1.3) 4 (1.0)
精神病症 5 (2.6) 0 2 (1.3) 7 (1.8)
激躁 3 (1.5) 0 0 3 (0.8)
抑鬱症 2 (1.0) 0 0 2 (0.5)
注意：使用MedDRA 18.1版將不良事件編碼。 若患者發生超過一個事件的代碼屬於相同MedDRA類別，則患者在MedDRA類別中僅計數一次。 對於隨機分至安慰劑組、接著再次隨機分至AVP-786組的患者而言，TEAE將基於AE發生時其正接受的療法計數。 藥物相關定義為被研究者評估為可能相關或相關或其中關係記錄遺漏的事件。 6.2.2.4. 依據嚴重度的不良事件
總體而言，在研究期間，重度TEAE之發生率較低(5.2%)。所有AVP-786組之患者的重度TEAE發生率高於所有安慰劑組(在所有安慰劑組、所有AVP-786-18組及所有AVP-786-28組中分別為1.5%、7.7%及3.1%)。任何治療組中之≥2位患者所經歷的重度TEAE為摔倒(在所有安慰劑組、所有AVP-786-18組及所有AVP-786-28組中分別為0%、1.3%及0%)及暈厥(分別為0%、1.3%及0%)。 6.2.2.5. 根據主要CYP2D6受質β阻斷劑伴隨藥物的基線使用，對治療引發不良事件的分析
在所有安慰劑組、所有AVP-786-18組及所有AVP-786-28組中分別有38、33及24位患者在基線問診時正使用歸類為主要CYP2D6受質之β阻斷劑。一般而言，此等患者之總體TEAE分佈與針對整個安全分析群體所觀測的一致。總體而言，所有安慰劑組、所有AVP-786-18組及所有AVP-786-28組中的42.1%、51.5%及33.3%患者經歷至少一種TEAE。根據PT，摔倒、腹瀉及頭痛為在基線問診時正使用歸類為主要CYP2D6受質之β阻斷劑之患者最頻繁經歷的TEAE (分別為10.4%、6.0%及6.0%)(表45)。表 45： 根據優先項對任何治療組中之基線使用主要 CYP2D6受質 β 阻斷劑伴隨藥物之 ≥ 2位患者所經歷的治療引發不良事件進行的概述 (安全群體 ， 第 2部分 )
系統器官分類(SOC) 優先項(PT) 所有安慰劑 (N = 38) n (%) 所有AVP-786-18 (N = 33) n (%) 所有AVP-786-28 (N = 24) n (%) 所有患者 (N = 67) n (%)
具有至少一種TEAE之患者 16 (42.1) 17 (51.5) 8 (33.3) 36 (53.7)
              
摔倒 3 (7.9) 2 (6.1) 2 (8.3) 7 (10.4)
腹瀉 2 (5.3) 2 (6.1) 0 4 (6.0)
頭痛 1 (2.6) 3 (9.1) 0 4 (6.0)
上呼吸道感染 0 2 (6.1) 1 (4.2) 3 (4.5)
激躁 2 (5.3) 1 (3.0) 1 (4.2) 3 (4.5)
室性早搏 0 0 2 (8.3) 2 (3.0)
竇性心動過緩 0 2 (6.1) 0 2 (3.0)
嘔吐 0 2 (6.1) 0 2 (3.0)
噁心 2 (5.3) 0 0 2 (3.0)
疼痛 1 (2.6) 1 (3.0) 0 2 (3.0)
鼻咽炎 1 (2.6) 0 1 (4.2) 2 (3.0)
尿道感染 1 (2.6) 0 1 (4.2) 2 (3.0)
挫傷 1 (2.6) 0 1 (4.2) 2 (3.0)
高鉀血症 1 (2.6) 1 (3.0) 0 2 (3.0)
眩暈 1 (2.6) 1 (3.0) 0 2 (3.0)
嗜睡 1 (2.6) 1 (3.0) 0 2 (3.0)
AE = 不良事件；MedDRA = 藥事管理醫學詞典；TEAE = 治療引發的不良事件 注意：使用MedDRA 18.1版將不良事件編碼。 若患者發生超過一個事件的代碼屬於相同MedDRA類別，則患者在MedDRA類別中僅計數一次。 對於隨機分至安慰劑組、接著再次隨機分至AVP-786組的患者而言，TEAE將基於AE發生時其正接受的療法計數。
在基線問診時正使用不歸類為主要CYP2D6受質之患者的數目較低(在所有安慰劑組、所有AVP-786-18組及所有AVP-786-28組中分別為12、12及9)。 6.3.      死亡、其他嚴重不良事件及其他顯著不良事件 6.3.1.    其他嚴重不良事件及某些其他顯著不良事件的分析及論述 6.3.1.1. 其他嚴重不良事件
總體而言，7.8%患者在研究期間經歷至少1種SAE。所有AVP-786-18組之患者的SAE發生率高於所有安慰劑組(分別為10.9%及3.1%)；然而，所有AVP-786-28組與所有安慰劑組之間具有相似的SAE發生率(分別為4.4%及3.1%)。超過1位患者經歷的SAE極少(表47)。
總體而言，SAE發生率最高的SOC為感染及傳染(2.6%)及損傷、中毒及手術併發症(1.8%)。在SOC感染及傳染中經歷的SAE在所有治療組中以類似的發生率經歷(在所有安慰劑組、所有AVP-786-18組及所有AVP-786-28組中分別為1.5%、2.6%及1.9%)。在SOC損傷、中毒及手術併發症中經歷的SAE在所有AVP-786-18組中以最高發生率經歷，但在所有安慰劑組及所有AVP-786-28組中以類似發生率發生(在所有安慰劑組、所有AVP-786-18組及所有AVP-786-28組中分別為0%、3.8%及0.6%)。
根據PT，任何治療組中≥2位患者經歷的SAE為泌尿道感染(在所有安慰劑組、所有AVP-786-18組及所有AVP-786-28組中分別為1.0%、1.3%及0.6%)、酒精中毒(分別為0%、1.3%及0%)、腦血管意外(分別為0%、1.3%及0%)及心房纖顫(分別為1.0%、0%及0%；表47)。
兩個患者經歷被研究者認為藥物相關的SAE；均發生於AVP-786-28治療期間：心動過緩表 47 ： 根據優先項對任何治療組中之 ≥ 2 位 患者所經歷之治療引發嚴重不良事件的概述 ( 安全群體 ， 第 2 部分 )
優先項(PT) 所有安慰劑 (N = 194) n (%) 所有AVP-786-18 (N = 156) n (%) 所有AVP-786-28 (N = 159) n (%) 所有患者 (N = 386) n (%)
具有至少一種SAE之患者 6 (3.1) 17 (10.9) 7 (4.4) 30 (7.8)
              
泌尿道感染 2 (1.0) 2 (1.3) 1 (0.6) 5 (1.3)
酒精中毒 0 2 (1.3) 0 2 (0.5)
腦血管意外 0 2 (1.3) 0 2 (0.5)
心房纖顫 2 (1.0) 0 0 2 (0.5)
AE = 不良事件；MedDRA = 藥事管理醫學詞典；TEAE = 治療引發的不良事件 注意：使用MedDRA 18.1版將不良事件編碼。 僅包括TEAE。TEAE定義為其中第一次給藥日期≤AE開始日期≤最後一次給藥日期 + 30的AE。 若患者發生超過一個事件的代碼屬於相同MedDRA類別，則患者在MedDRA類別中僅計數一次。 對於隨機分至安慰劑組、接著再次隨機分至AVP-786組的患者而言，SAE將基於AE發生時其正接受的療法計數。 6.3.1.2. 其他顯著不良事件 6.3.1.2.1.  導致治療中斷之不良事件
總體而言，5.2%患者由於TEAE而中斷治療。在所有安慰劑組、所有AVP-786-18組及所有AVP-786-28組中，TEAE分別導致3.1%、5.8%及3.1%患者治療中斷(表48)。導致任何治療組中≥2位患者中斷的TEAE為摔倒(在所有安慰劑組、所有AVP-786-18組及所有AVP-786-28組中分別為0%、1.3%及1.3%)、心房纖顫(分別為1.0%、0.6%及0%)、心電圖QT延長(分別為0%、0.6%及1.3%)及激躁(分別為1.0%、0%及0.6%)。
藥物相關TEAE在所有安慰劑組、所有AVP-786-18組及所有AVP-786-28組中分別導致1.0%、3.2%及2.5%患者治療中斷。導致任何治療組中≥2位患者中斷的藥物相關TEAE為摔倒(在所有安慰劑組、所有AVP-786-18組及所有AVP-786-28組中分別為0%、0.6%及1.3%)及心電圖QT延長(分別為0%、0.6%及1.3%)。表 48 ： 根據優先項對導致中斷之治療引發不良事件的概述 ( 安全群體 ， 第 2 部分 )
優先項(PT) 所有安慰劑 (N = 194) n (%) 所有AVP-786-18 (N = 156) n (%) 所有AVP-786-28 (N = 159) n (%) 所有患者 (N = 386) n (%)
出現至少一種導致中斷之TEAE的患者 6 (3.1) 9 (5.8) 5 (3.1) 20 (5.2)
              
摔倒 0 2 (1.3) 2 (1.3) 4 (1.0)
心房纖顫 2 (1.0) 1 (0.6) 0 3 (0.8)
心電圖QT延長 0 1 (0.6) 2 (1.3) 3 (0.8)
激躁 2 (1.0) 0 1 (0.6) 3 (0.8)
食慾降低 1 (0.5) 1 (0.6) 0 2 (0.5)
腹瀉 0 1 (0.6) 0 1 (0.3)
與裝置相關之損傷 1 (0.5) 0 0 1 (0.3)
敗血症 0 1 (0.6) 0 1 (0.3)
泌尿道感染 1 (0.5) 0 0 1 (0.3)
韌帶扭傷 0 0 1 (0.6) 1 (0.3)
酒精中毒 0 1 (0.6) 0 1 (0.3)
裂傷 0 1 (0.6) 0 1 (0.3)
肋骨折 0 1 (0.6) 0 1 (0.3)
脊椎壓縮性骨折 0 1 (0.6) 0 1 (0.3)
白血細胞計數增加 0 1 (0.6) 0 1 (0.3)
肌無力 1 (0.5) 0 0 1 (0.3)
腦血管意外 0 1 (0.6) 0 1 (0.3)
昏睡 0 1 (0.6) 0 1 (0.3)
嗜睡 0 1 (0.6) 0 1 (0.3)
譫妄 0 1 (0.6) 0 1 (0.3)
抑鬱症 1 (0.5) 0 0 1 (0.3)
血胸 0 1 (0.6) 0 1 (0.3)
AE = 不良事件；MedDRA = 藥事管理醫學詞典；TEAE = 治療引發的不良事件 注意：使用MedDRA 18.1版將不良事件編碼。 若患者發生超過一個事件的代碼屬於相同MedDRA類別，則患者在MedDRA類別中僅計數一次。 對於隨機分至安慰劑組、接著再次隨機分至AVP-786組的患者而言，AE將基於AE發生時其正接受的療法計數。 6.3.1.2.2.  所關注之治療引發不良事件摔倒
摔倒為所有治療組中最頻繁經歷的TEAE，其中總體上10.1%患者報告至少1次TEAE摔倒(表49)。與所有安慰劑組(6.2%)及所有AVP-786-28 (7.5%)組的患者相比，所有AVP-786-18組之患者的摔倒發生率最高(9.6%)。
總體而言，作為SAE經歷的摔倒極少(0.5%)，被研究者認為與研究藥物有關的摔倒極少(1.3%)，導致治療中斷的摔倒極少(1.0%)，或作為嚴重強度經歷的摔倒極少(0.5%)。此等類型的摔倒事件僅在經AVP-786-18或AVP-786-28治療的患者中經歷。
經AVP-786-18治療的兩個患者(AVP-786-18組)經歷嚴重的TEAE摔倒，其中一者導致治療中斷。經AVP-786-28治療的一位患者經歷中等嚴重度的摔倒SAE，此被認為可能與研究藥物有關；研究藥物由於摔倒而被撤銷。一位經歷中等嚴重度的摔倒SAE，此被認為與研究藥物無關；研究藥物由於摔倒而中斷。表 49 ： 治療引發之不良事件 - 摔倒的概述 ( 安全群體 ， 第 2 部分 )
參數 所有安慰劑 (N = 194) 所有AVP-786-18 (N = 156) 所有AVP-786-28 (N = 159) 所有患者 (N = 386)
具有以下中之至少一者的患者，n (%) 摔倒 12 (6.2) 15 (9.6) 12 (7.5) 39 (10.1)
重度摔倒 0 2 (1.3) 0 2 (0.5)
藥物相關的摔倒 0 3 (1.9) 2 (1.3) 5 (1.3)
嚴重摔倒 0 1 (0.6) 1 (0.6) 2 (0.5)
藥物相關的嚴重摔倒 0 0 1 (0.6) 1 (0.3)
              
由於摔倒而中斷治療的患者，n (%) 由於TEAE 0 2 (1.3) 2 (1.3) 4 (1.0)
AE = 不良事件；MedDRA = 藥事管理醫學詞典；TEAE = 治療引發的不良事件 注意：僅包括TEAE。TEAE定義為其中第一次給藥日期≤AE開始日期≤最後一次給藥日期 + 30的AE。 藥物相關事件定義為被研究者評估為可能相關或相關或其中關係記錄遺漏的事件。 對於隨機分至安慰劑組、接著再次隨機分至AVP-786組的患者而言，AE將基於AE發生時其正接受的療法計數。竇性心動過緩
竇性心動過緩事件包括竇性心動過緩及心動過緩TEAE。八個患者(2.1%)經歷竇性心動過緩事件(表50)；在所有安慰劑組、所有AVP-786-18組及所有AVP-786-28組中分別為1 (0.5%)、4 (2.6%)及3 (1.9%)個患者。總體而言，作為SAE (0.3%)或被認為藥物相關(1.0%)的事件極少；此等事件中無一者導致研究藥物中斷。
所有竇性心動過緩事件就嚴重度而言為輕度(1.3%)或中度(0.8%)。
一個患者經歷心動過緩的SAE。在第12週問診時，在研究第84天，心電圖顯示心率為每分鐘跳動36次(bpm)的極端心動過緩。在研究第84天，經歷了中等強度且被認為可能與研究藥物有關的心動過緩AE。在研究第92天(研究藥物之最後一次劑量之後的第8天)，心動過緩事件變得嚴重。在同一天，患者住院且由於心臟傳導完全阻滯暫停13秒而插入持久性心房脈衝產生器。事件結果在研究第93天恢復/消退。
藥物相關的其他竇性心動過緩事件包括研究第85天開始、同一天消退的輕度事件、在研究結束時持續存在之中度事件，及研究第43天開始、同一天恢復/消退的中度事件。表 50 ： 治療引發之不良事件 - 竇性心動過緩之概述 ( 安全群體 ， 第 2 部分 )
參數 所有安慰劑 (N = 194) 所有AVP-786-18 (N = 156) 所有AVP-786-28 (N = 159) 所有患者 (N = 386)
具有以下中之至少一者的患者，n (%) 竇性心動過緩事件 1 (0.5) 4 (2.6) 3 (1.9) 8 (2.1)
藥物相關的竇性心動過緩事件 0 2 (1.3) 2 (1.3) 4 (1.0)
嚴重竇性心動過緩事件 0 0 1 (0.6) 1 (0.3)
藥物相關的嚴重竇性心動過緩事件 0 0 1 (0.6) 1 (0.3)
AE = 不良事件；MedDRA = 藥事管理醫學詞典；TEAE = 治療引發的不良事件 注意：竇性心動過緩事件包括竇性心動過緩及心動過緩。 僅包括TEAE。TEAE定義為其中第一次給藥日期≤AE開始日期≤最後一次給藥日期 + 30的AE。 藥物相關事件定義為被研究者評估為可能相關或相關或其中關係記錄遺漏的事件。 對於隨機分至安慰劑組、接著再次隨機分至AVP-786組的患者而言，AE將基於AE發生時其正接受的療法計數。
皮疹
皮疹事件包括TEAE皮疹及濕疹。經AVP-786治療之患者經歷了總共4次皮疹事件；AVP-786-18組及AVP-786-28組各出現2位患者(分別為1.3%及1.3%)。所有皮疹事件就嚴重度而言被視為輕度，無一者報告SAE，且無一者導致治療中斷。
AVP-786-28組患者發生的兩次皮疹事件似乎歸因於真菌感染。
其餘2次皮疹事件發生於AVP-786-18組的患者。在一例個案中，患者經歷的藥物相關輕度皮疹在4天後消退；不因TEAE而改變研究藥物的劑量。在其餘皮疹事件中，患者經歷的輕度皮疹在16天後消退；該皮疹不大可能與研究藥物有關，且不因TEAE而改變研究藥物的劑量。
血小板減少症
經AVP-786-18治療的一位患者(安慰劑/AVP-786-18組)經歷了TEAE血小板減少症。事件為輕度的、不嚴重的，且被認為與研究藥物無關；不因TEAE而改變研究藥物的劑量且該事件在研究結束時持續存在。在第6週(TEAE的開始日期)，患者的血小板計數自基線值163×109 /L (正常範圍150-450×109 /L)減少至143×109 /L。患者在TEAE期間的最低血小板計數在第12週(研究15-AVP-786-301的終點)為136×109 /L。然而，患者的血小板計數不符合臨床上潛在顯著(PCS)的低血小板準則(≤100×109 /L)。
就血液學實驗室測試結果而言，總共3位患者符合PCS低血小板準則；各1位患者同時經安慰劑(安慰劑組)、AVP-786-18 (安慰劑/AVP-786-18組)及AVP-786-28 (AVP-786-28組)治療。符合PCS低血小板準則的患者中無一者經歷TEAE血小板減少症。在12週平行組中，血小板數自正常或高轉變為低的患者百分比在安慰劑組、AVP-786-18組及AVP-786-28組中分別為0%、4.3%及1.1%。
血清素症候群
無患者經歷TEAE血清素症候群 6.4.      臨床實驗室評價 6.4.1.    各種實驗室參數的評價
一般而言，無證據證明化學或血液學參數之平均值或尿樣分析之定量量測值相對於基線發生臨床上有意義的變化。 6.4.1.1. 隨時間變化的實驗室數值
化學及血液學數值自基線時之低、正常或高轉變為治療結束時之低、正常或高的患者比例係藉由安全組1至3 (12週平行組)問診來呈現；由於多重基線的複雜度，因此對所有治療組之實驗室數值的轉變不於以概述。 6.4.1.1.1.  化學
總體而言，化學參數自基線至治療結束時轉變(相對於正常範圍為低的、正常的或高的)的患者百分比較小。
在12週平行組中，任何治療組中＞10%患者之在基線時正常且在治療結束時高的化學參數僅為鹼性磷酸酶(安慰劑組、AVP-786-18組及AVP-786-28組分別為8.2%、9.7%及12.5%以下)、BUN (分別為11.5%、6.5%及7.3%)，及HbA1c (分別為0%、6.3%及12.1%；應注意，大部分患者不具有超過1種HbA1c分析結果[分別為n = 22、32及33])。 6.4.1.1.2.  血液學
總體而言，血液學參數自基線至治療結束時轉變(相對於正常範圍為低的、正常的或高的)的患者百分比較小。在12週平行組中，無一種血液學參數符合自基線至治療結束時在臨床上發生相關轉變的患者任何治療組中＞10%的準則。一般而言，發生轉變之患者的比例在所有治療組中皆相似。 6.4.1.1.3.  尿樣分析
尿樣分析量測值未出現臨床上有意義的變化。 6.4.1.2. 臨床上潛在顯著的個別異常
總體而言，符合PCS化學或血液學參數準則的患者百分比較低。表51概述了任何治療組中＞5%患者符合PCS準則的參數。
化學或血液學參數出現PCS異常的患者比例在各治療組中通常相似。就升高的肌酐(分別為6.3%相對於1.9%)及低淋巴球/白血球(分別為8.2%相對於1.3%)而言，符合PCS準則的患者在所有AVP-786-28組中之比例高於所有安慰劑組。應注意，所有AVP-786-28組及所有安慰劑組中分別有8.3%及9.8%患者在基線時的肌酐大於正常值上限，且分別有13.5%及11.5%患者在基線時具有低淋巴球/白血球。表 51 ： 任一組中 ＞5% 患者出現臨床上潛在顯著的基線後化學及血液學實驗室異常 ( 安全群體 ， 第 2 部分 )
參數 PCS 準則 所有安慰劑 (N = 194) 所有AVP-786-18 (N = 156) 所有AVP-786-28 (N = 159) 所有患者 (N = 386)
N n (%) N n (%) N n (%) N n (%)
血清化學                        
BUN                        
≥ 10.71 mmol/L 159 13 (8.2) 154 14 (9.1) 158 15 (9.5) 376 40 (10.6)
肌酐                        
＞ 132.6 µmol/L 159 3 (1.9) 154 5 (3.2) 158 10 (6.3) 376 16 (4.3)
GGT                        
≥ 60 U/L 159 5 (3.1) 154 7 (4.5) 158 10 (6.3) 376 19 (5.1)
葡萄糖                        
≥ 11.1 mmol/L 159 14 (8.8) 154 8 (5.2) 158 10 (6.3) 376 25 (6.6)
三酸甘油酯                        
＞ 3.39 mmol/L 159 15 (9.4) 154 22 (14.3) 158 14 (8.9) 376 48 (12.8)
血液學                        
淋巴球/白血球(%)                        
≤ 10 % 159 2 (1.3) 153 2 (1.3) 158 13 (8.2) 375 16 (4.3)
BUN = 血尿素氮；GGT = γ-麩胺醯基轉移酶；PCS = 臨床上潛在顯著 注意：對於隨機分至安慰劑組、接著再次隨機分至AVP-786組的患者而言，患者係基於當符合PCS準則時其正接受的療法計數。 6.5.      生命跡象、體檢結論，及與安全有關之其他觀測結果 6.5.1.    心電圖
一般而言，無證據證明任何治療組的任何ECG參數在問診之間或在問診內發生臨床上有意義的平均值變化。各組在每次訪診時的QTcF平均值及中值變化在±2%內，且各組在問診內的QTcF平均值及中值變化在±6%內。安慰劑組、AVP-786-18組及AVP-786-28組在第12週時相對於基線的平均值(SD)變化分別為-2.1 (14.5)、6.6 (15.3)及4.4 (15.9)msec。在第1天，給藥前相對於給藥後的平均值變化分別為2.7 (14.1)、4.5 (13.7)及1.1 (12.6)msec。
在所有安慰劑組、所有AVP-786-18組及所有AVP-786-28組中，符合PCS準則QTcF＞500 msec (男性與女性的組合)或QTcF相較於基線增加＞60 msec的患者數目較低(分別為0、2 [1.3%]及3 [1.9%]；分別為1 [0.5%]、2 [1.3%]及2 [1.3%]；男性與女性的組合)(表52)。
處於SOC心臟病症或與心臟功能有關之SOC研究中之發生率最高的TEAE為竇性心動過緩(所有安慰劑組、所有AVP-786-18組及所有AVP-786-28組分別為0.5%、2.6%及1.3%；表53)及心電圖QT延長(分別為0%、1.9%及1.9%；表53)。表 52 ： 總體而言臨床上潛在顯著的基線後 ECG 異常 ( 安全群體 ， 第 2 部分 )
參數 PCS 準則 所有安慰劑 (N = 186) 所有AVP-786-18 (N = 156) 所有AVP-786-28 (N = 159) 所有患者 (N = 386)
N n (%) N n (%) N n (%) N n (%)
QTcF值(男性) ＞ 450至≤ 480 msec 78 5 (6.4) 72 10 (13.9) 70 4 (5.7) 168 18 (10.7)
   ＞ 480至≤ 500 msec 78 1 (1.3) 72 1 (1.4) 70 1 (1.4) 168 3 (1.8)
   ＞ 500 msec 78 0 72 2 (2.8) 70 1 (1.4) 168 3 (1.8)
                             
QTcF值(女性) ＞ 470至≤ 485 msec 109 1 (0.9) 82 1 (1.2) 85 3 (3.5) 209 5 (2.4)
   ＞ 485至≤ 500 msec 109 1 (0.9) 82 0 85 2 (2.4) 209 3 (1.4)
   ＞ 500 msec 109 0 82 0 85 2 (2.4) 209 2 (1.0)
                             
QTcF相對於基線的變化(男性及女性) ＞ 30 msec 187 11 (5.9) 154 25 (16.2) 154 19 (12.3) 376 52 (13.8)
   ＞ 60 msec 187 1 (0.5) 154 2 (1.3) 154 2 (1.3) 376 5 (1.3)
ECG = 心電圖；PCS = 臨床上潛在顯著；QTcF = 根據弗里德里恰氏公式得到的QTc 注意：對於隨機分至安慰劑組、接著再次隨機分至AVP-786組的患者而言，患者係基於當符合PCS準則時其正接受的療法計數。 對於隨機分至安慰劑組、接著再次隨機分至AVP-786組的患者而言，安慰劑部分的基線為第一次劑量之前的最後一次評估且AVP-786部分的基線為再次隨機分組之前的最後一次評估。表 53 ： 作為不良事件經歷的心電圖異常 ( 安全群體 ， 第 2 部分 )
系統器官分類(SOC) 優先項(PT) 所有安慰劑 (N = 194) n (%) 所有AVP-786-18 (N = 156) n (%) 所有AVP-786-28 (N = 159) n (%) 所有患者 (N = 386) n (%)
心臟病症            
心房纖顫 2 (1.0) 1 (0.6) 0 3 (0.8)
竇性心動過緩 1 (0.5) 4 (2.6) 2 (1.3) 7 (1.8)
室性早搏 0 0 2 (1.3) 2 (0.5)
左束支傳導阻滯 0 1 (0.6) 1 (0.6) 2 (0.5)
心動過緩 0 0 1 (0.6) 1 (0.3)
竇性心律不整 0 0 1 (0.6) 1 (0.3)
一度房室傳導阻滯 1 (0.5) 0 0 1 (0.3)
心動過速 1 (0.5) 0 0 1 (0.3)
              
研究            
心電圖QT延長 0 3 (1.9) 3 (1.9) 6 (1.6)
心電圖ST段抑鬱症 0 2 (1.3) 0 2 (0.5)
心電圖異常 0 1 (0.6) 0 1 (0.3)
MedDRA = 藥事管理醫學詞典 注意：使用MedDRA 18.1版將不良事件編碼。 若患者發生超過一個事件的代碼屬於相同MedDRA類別，則患者在MedDRA類別中僅計數一次。 對於隨機分至安慰劑組、接著再次隨機分至AVP-786組的患者而言，不良事件係基於事件發生時其正接受的療法計數。 6.5.2.    生命跡象
在12週平行組(安慰劑、AVP-786-18或AVP-786-28)中，在站立或仰臥體位下，收縮血壓、舒張血壓、心率、呼吸率或體溫自基線至任何基線後問診時未發生顯著的平均值或中值變化。
方案修正3需要立位血壓量測值。在12週平行組中，在任何基線後問診時，自仰臥至站立未發生顯著的平均值或中值變化。站立後的心率增幅高達6%，但在所有治療組中類似。
一般而言，經歷PCS生命跡象異常之患者的比例在所有AVP-786與所有安慰劑治療組中類似(表54)。
具有PCS立位低血壓之患者在所有組中皆具有高比例(在所有安慰劑組、所有AVP-786-18組及所有AVP-786-28組中分別為16.8%、19.1%及19.4%；表55)。
總體而言，15位患者(3.9%)出現TEAE眩暈；按照治療組，出現TEAE眩暈之患者的比例相似(在所有安慰劑組、所有AVP-786-18組及所有AVP-786-28組中分別為2.6%、3.2%及3.1%)。四位患者(1.0%)出現TEAE暈厥，2 (0.5%)位出現TEAE低血壓，2 (0.5%)位出現TEAE立位低血壓，且1 (0.3%)位出現TEAE暈厥前兆；出現此等TEAE之患者的比例在所有治療組中相似。表 54 ： 臨床上潛在顯著的基線後生命跡象異常 ( 安全群體 ， 第 2 部分 )
   所有安慰劑 (N = 194) 所有AVP-786-18 (N = 156) 所有AVP-786-28 (N = 159) 所有患者 (N = 386)
參數 PCS準則 N1 n (%) N1 n (%) N1 n (%) N1 n (%)
收縮血壓(SBP) ≤90及≥20，相對於基線降低 191 4 (2.1) 154 3 (1.9) 159 4 (2.5) 382 11 (2.9)
   ＞180及≥20，相對於基線增加 191 2 (1.0) 154 1 (0.6) 159 0 382 3 (0.8)
                             
舒張血壓(DBP) ≤50及≥15，相對於基線降低 191 5 (2.6) 154 2 (1.3) 159 0 382 7 (1.8)
   ≥105及≥15，相對於基線增加 191 0 154 1 (0.6) 159 0 382 1 (0.3)
                             
心率(HR) ≤50及≥15，相對於基線降低 191 2 (1.0) 154 2 (1.3) 159 3 (1.9) 382 7 (1.8)
   ≥120及≥15，相對於基線增加 191 0 154 0 159 0 382 0
                             
SBP及HR SBP≥10及HR≥5，相對於基線增加 191 72 (37.7) 154 58 (37.7) 159 73 (45.9) 382 188 (49.2)
                             
DBP及HR DBP≥5及HR≥5，相對於基線增加 191 110 (57.6) 154 86 (55.8) 159 86 (54.1) 382 248 (64.9)
注意：對於隨機分至安慰劑組、接著再次隨機分至AVP-786組的患者而言，患者將基於當符合PCS準則時其正接受的療法計數。 對於隨機分至安慰劑組、接著再次隨機分至AVP-786組的患者而言，安慰劑部分的基線為第一次劑量之前的最後一次評估且AVP-786部分的基線為再次隨機分組之前的最後一次評估。 涉及多重參數的準則僅當其在同一次問診進行時才納入。 [1] 每組執行之具有生命跡象之患者的數目。表 55 ： 臨床上潛在顯著的立位低血壓及體位心動過速 ( 安全群體 ， 第 2 部分 )
   所有安慰劑 (N = 194) 所有AVP-786-18 (N = 156) 所有AVP-786-28 (N = 159) 所有患者 (N = 386)
PCS準則 N1 n (%) N1 n (%) N1 n (%) N1 n (%)
立位低血壓 - 自仰臥至站立，SBP降低≥20 mmHg或DBP變化≥10 mmHg 155 26 (16.8) 131 25 (19.1) 134 26 (19.4) 323 72 (22.3)
                          
體位心動過速 - 自仰臥至站立，HR變化增加≥30 bpm，或站立時HR≥120 bpm 155 1 (0.6) 131 3 (2.3) 134 0 323 4 (1.2)
注意：對於隨機分至安慰劑組、接著再次隨機分至AVP-786組的患者而言，患者將基於當符合PCS準則時其正接受的療法計數。 對於隨機分至安慰劑組、接著再次隨機分至AVP-786組的患者而言，安慰劑部分的基線為第一次劑量之前的最後一次評估且AVP-786部分的基線為再次隨機分組之前的最後一次評估。 涉及多重參數的準則將僅當其在同一次問診進行時才納入。 [1] 每組執行之具有立位生命跡象之患者的數目。 6.5.3.    席漢自殺傾向追蹤量表
基於S-STS之基線後評估，無證據證明任何治療組之自殺行為或想法增加。 6.5.4.    細微精神狀態檢查
無證據證明任何治療組之認知發生臨床上顯著的平均值或中值變化，如根據MMSE總分所量度。12週平行組自基線至第12週的平均值(SD)變化就安慰劑組、AVP-786-18組及AVP-786-28組而言分別為0.1 (2.8)、0.5 (3.2)及0.1 (3.0)。不存在與認知惡化有關的TEAE。 6.5.5.    起立-行走計時測試
無證據證明任一組之TUG測試發生臨床上顯著的平均值或中值變化。在所有12週平行組中，第12週時相對於基線的平均值變化＜1秒。 6.5.6.    艾普沃嗜睡量表
無證據證明任何治療組之睡眠發生臨床上顯著的平均值或中值變化，如根據ESS總分所量度。12週平行組自基線至第12週的中值(最小值、最大值)變化百分比就安慰劑組、AVP-786-18組及AVP-786-28組而言分別為-1.0 (-8、12)、-1.0 (-11、10)及0.0 (-13、10)。
所有安慰劑組、所有AVP-786-18組及所有AVP-786-28組之與睡眠有關的TEAE為嗜睡(分別為3.6%、3.8%及2.5%)、疲勞(分別為1.5%、0.6%及1.3%)及昏睡(分別為0%、0.6%及0.6%)。 6.6.      安全結論
所有AVP-786-18組之患者的TEAE發生率高於所有安慰劑組(分別為51.3%及43.8%)；然而，所有AVP-786-28組與所有安慰劑組之間具有相似的TEAE發生率(分別為45.3%及43.8%)。所有AVP-786-18組中較高百分比之患者發生的最頻繁經歷之TEAE (任何治療組中之≥5%患者)為： -       摔倒(所有安慰劑組、所有AVP-786-18組及所有AVP-786-28組分別為6.2%、9.6%及7.5%) -       泌尿道感染(分別為5.7%、7.1%及3.1%) -       腹瀉(分別為2.6%、6.4%及4.4%) -       頭痛(分別為1.5%、6.4%及1.3%)。
所有安慰劑組及所有AVP-786-28組中之經歷激躁之患者的百分比高於所有AVP-786-18組(分別為5.2%、5.0%及2.6%)。
所有AVP-786-18組及所有AVP-786-28組中之患者的藥物相關TEAE發生率高於所有安慰劑組(分別為17.3%、14.5%及10.8%)。最頻繁經歷的藥物相關TEAE (任何治療組中之≥2%患者)為腹瀉(所有安慰劑組、所有AVP-786-18組及所有AVP-786-28組分別為1.5%、2.6%及1.9%)及嗜睡(分別為1.5%、3.2%及2.5%)。
所有AVP-786-18組中因TEAE而中斷研究治療之患者的百分比高於所有安慰劑組(分別為5.8%及3.1%)；然而，所有AVP-786-28組與所有安慰劑組之間的患者百分比相似(分別為3.1%及3.1%)。所有AVP-786組中之較高數目個患者最頻繁經歷的導致研究治療中斷之TEAE (任何治療組中之≥2位患者)為： -       摔倒(所有安慰劑組、所有AVP-786-18組及所有AVP-786-28組分別為0、2 [1.3%]及2 [1.3%]) -       心電圖QT延長(所有安慰劑組、所有AVP-786-18組及所有AVP-786-28組分別為0、1 [0.6%]及2 [1.3%])。
所有AVP-786-18組之患者的SAE發生率高於所有安慰劑組(分別為10.9%及3.1%)；然而，所有AVP-786-28組與所有安慰劑組之間具有相似的SAE發生率(分別為4.4%及3.1%)。所有AVP-786-28組中有2位患者經歷了總共2種嚴重的藥物相關SAE：心動過緩及摔倒。
五位患者(1.3%)在研究期間死亡，所有安慰劑組、所有AVP-786-18組及所有AVP-786-28組中分別包括1 (0.5%)、3 (1.9%)及1 (0.6%)位。無一例死亡被研究者認為與研究藥物有關。
對於AVP-786而言，所關注的TEAE為摔倒、竇性心動過緩、皮疹、血小板減少症及血清素症候群事件。 -       摔倒為所有治療組最頻繁經歷的TEAE；10.1%患者經歷TEAE摔倒(所有安慰劑組、所有AVP-786-18組及所有AVP-786-28組分別為6.2%、9.6%及7.5%)。TEAE摔倒就嚴重度而言通常為輕度至中度的。作為SAE (0.5%)、導致研究藥物中斷(1.0%)或被認為與研究藥物有關(1.3%)的摔倒極少。 -       對於所關注之其餘TEAE而言，經歷此等類型之事件的患者數目較低。八位患者經歷竇性心動過緩事件(所有安慰劑組、所有AVP-786-18組及所有AVP-786-28組分別為0.5%、2.6%及1.9%)。四位患者經歷皮疹事件(分別為0%、1.3%及1.3%)。一位經AVP-786-18治療的患者經歷TEAE血小板減少症。無患者經歷TEAE血清素症候群。
根據臨床實驗室測試、ECG或生命跡象，未鑑別出其他安全風險。與安慰劑治療的患者相比，在AVP-786治療的患者中未觀測到認知衰退、嗜睡/鎮靜或自殺傾向的風險增加。 7.         論述及總體結論
此研究為3期、多中心、隨機分組、雙盲、安慰劑對照研究，其評估AVP-786用於治療患者的功效、安全及耐受性，該等患者出現臨床上顯著的與阿茲海默症類型之癡呆症相關之中度/重度激躁。
利用將安慰劑反應對統計結果之影響最小化的2階段SPCD設計，對2種劑量水準之AVP-786 (AVP-786-18及AVP-786-28)的功效、安全及耐受性與安慰劑進行比較。以雙盲方式完成SPCD再次隨機分組(亦即，研究者與患者均不瞭解SPCD再次隨機分組)。隨機分組、安慰劑對照、雙盲SPCD是為了在神經行為臨床研究中減少偏差來源而設計，偏差來源預期具有高的安慰劑反應。在行為及精神病症的研究中，在安慰劑治療之患者中觀測到之潛在高的反應會給藥物開發帶來重大挑戰。SPCD基本上包含一次接著另一次操作的2次隨機化試驗(階段)；第1階段包括隨機分組的所有患者且第2階段將在第1階段期間對安慰劑無反應的患者再次隨機分為活性藥物或安慰劑組。預期將僅來自安慰劑無反應者的資料納入主要分析將增強信號偵測，該主要分析包含第1階段與第2階段的彙集資料。
在第1階段中，將387位患者以2:1:1 (安慰劑:AVP-786-18:AVP-786-28)比率隨機分至治療組，且其中382位納入mITT群體用於第1階段，且安慰劑組、AVP-786-18組及AVP-786-28組中分別納入191、94及97位mITT患者。在第2階段中，將125位安慰劑無反應者再次隨機分至治療組(1:1:1)且符合mITT群體的資格。大部分患者完成研究。
mITT群體中的各組就性別、種族、民族及年齡而言係充分均衡的。AVP-786-18組中＜65歲之患者比例(16.0%)高於安慰劑組(7.3%)或AVP-786-28 (9.3%)。
儘管沒有一種劑量的AVP-786的CMAI總分或mADCS-CGIC-激躁分數顯示與安慰劑存在統計顯著差異(基於FWE α = 0.05水準)，但AVP-786-18劑量在標稱α = 0.05水準下的此等比較係顯著的(分別為p = 0.008及p = 0.012)。基於總體SPCD分析，與安慰劑組的患者相比，經AVP-786-18治療之患者的激躁量度相對於基線顯示顯著的改善(標稱顯著性p＜0.05)： •   CMAI總分(主要功效終點) •   三種CMAI分量表分數 - F1-攻擊行為、F2-身體非攻擊行為，及F3-語言激躁行為 •   mADCS-CGIC-激躁分數(關鍵次要功效終點) •   NPI-應激性/不安定性域分數 •   CGIS-激躁分數 •   PGIC分數 •   DEMQOL-代理版總分
CMAI終點的靈敏度分析支持主要結論。12週平行組分析始終表明平均療效差異類似於SPCD分析中所觀測的彼等差異，但其始終不顯著。藥物動力學
第6週至第12週，d6-DM、d3-DX、d3-3-MM及Q血漿濃度似乎未出現任何顯著變化。對d6-DM及代謝物的暴露隨著AVP-786中之d6-DM劑量增加而增加。安全
AVP-786-18及AVP-786-28治療在研究期間通常具有良好耐受性。所有AVP-786-18組之患者的TEAE發生率高於All安慰劑組；然而，TEAE發生率在所有AVP-786-28組與所有安慰劑組之間相似。所有AVP-786-18組中之較高百分比之患者最頻繁經歷的TEAE為摔倒、泌尿道感染、腹瀉及頭痛；然而，被認為與研究藥物有關或導致治療中斷的TEAE極少
總體而言，老年人患者群體由於TEAE (5.2%)及發生SAE (7.8%)而中斷的發生率在12週研究期間較低。所有AVP-786-18組中由於TEAE或經歷SAE而中斷研究治療的患者百分比高於所有安慰劑組；然而，患者的百分比在所有AVP-786-28組與所有安慰劑組之間相似。摔倒及心電圖QT延長(各被2 [1.3%]位患者經歷)僅為AVP-786治療組中導致超過1位患者中斷的TEAE。
所有AVP-786-18組中較高數目個患者最頻繁經歷的SAE為泌尿道感染、酒精中毒及腦血管意外；然而，單個組中超過2位患者未經歷SAE。
五位患者(1.3%)在研究期間死亡：所有安慰劑組、所有AVP-786-18組及所有AVP-786-28組中分別包括1、3及1位患者。無一例死亡被研究者認為與研究藥物有關。
對於AVP-786而言，所關注的TEAE為摔倒、竇性心動過緩、皮疹、血小板減少症及血清素症候群事件。摔倒為所有治療組最頻繁經歷的TEAE。三十九(10.1%)位患者經歷TEAE摔倒(所有安慰劑組、所有AVP-786-18組及所有AVP-786-28組分別為6.2%、9.6%及7.5%)。此等TEAE就嚴重度而言通常為輕度至中度的，且作為SAE、導致研究藥物中斷或被認為與研究藥物有關而經歷的TEAE極少。所關注的其他TEAE不常見，很少為重度或嚴重的，且很少為中斷的原因。
根據臨床實驗室測試、ECG或生命跡象，未鑑別出其他安全風險。與安慰劑治療的患者相比，在AVP-786治療的患者中未觀測到認知衰退、嗜睡/鎮靜或自殺傾向的風險增加。
總體結論： •   與安慰劑相比，AVP-786-18治療使阿茲海默癡呆症患者之若干激躁量度出現顯著改善(在標稱水準下)，包括主要功效終點CMAI總分(p = 0.008)及關鍵次要功效終點mADCS-CGIC-激躁分數(p = 0.012)。AVP-786-28治療顯示若干激躁量度出現一些數值上的改善。此研究的全部資料證明AVP-786有益於減輕阿茲海默癡呆症患者的激躁。 •   AVP-786在兩種劑量水準下均為安全的且通常具有良好耐受性。TEAE、藥物相關TEAE、SAE及由於TEAE而中斷的發生率在所有安慰劑組與所有AVP-786-28組中為相似的，但在所有AVP-786-18組中較高。根據臨床實驗室測試、ECG或生命跡象，未鑑別出其他安全風險。與安慰劑治療的患者相比，在AVP-786治療的患者中未觀測到認知衰退、嗜睡/鎮靜或自殺傾向的風險增加。實例 4
3期、多中心、隨機分組、雙盲、安慰劑對照研究，其評估AVP-786 (氘化[d6]-右甲嗎喃氫溴酸鹽[d6-dm]/奎寧定硫酸鹽[Q])治療阿茲海默症類型之癡呆症患者之激躁的功效、安全及耐受性。
術語縮寫清單及定義
此實例4中使用以下縮寫及專門術語.表 56 ：縮寫及專門術語
AA 阿茲海默症學會
AD 阿茲海默症
ADAS-cog 阿茲海默症評估量表-認知分量表
ADCS-CGIC-總體 阿茲海默症合作研究-關於總體臨床狀態變化之臨床總體印象
AE 不良事件
ALT 丙胺酸轉胺酶
ANCOVA 共變數分析
AR1 一階自回歸
AST 天冬胺酸轉胺酶
AUC 濃度-時間曲線下面積
BP 血壓
BUN 血尿素氮
CFR 美國聯邦法規
CGI 臨床總體印象
CGIC-總體 阿茲海默症合作研究-關於總體臨床狀態變化之臨床總體印象
CGIS-激躁 關於病痛嚴重度之臨床總體印象量表-激躁
CI 信賴區間
CK 肌酸激酶
CMAI 柯亨-曼斯菲爾德激躁量表
Cmax 最大血漿濃度
CNS 中樞神經系統
CS 複合對稱性
CSDD 關於癡呆症之抑鬱症之科內爾量表
CYP 細胞色素P450
d3-3-MM  d3-3-甲氧基嗎啡喃
d3-DX  d3-右羥嗎喃
d6-DM 氘化右甲嗎喃氫溴酸鹽(或氘化右甲嗎喃)
DEMQOL 癡呆症生活品質
DSM-IV-TR 精神病症診斷與統計手冊，第4版，正文修訂
DSMB 資料安全監測委員會
ECDEU 早期臨床藥物評價單位
ECG 心電圖
eCRF 電子個案報告表
EQ-5D-5L  EuroQol 5維5級
ESS 艾普沃嗜睡量表
ET 早期終止
FDA 食品及藥物管理局(US)
FWE 族系誤差率
GCP 良好臨床實務
GEE 通用估計方程式
GGT γ-麩胺醯基轉移酶
GMHR 通用醫學健康評分
GMP 良好製造實務
HbA1c 糖基化血紅素
HR 心率
ICF 知情同意書
ICH 國際協調委員會
IEC 獨立倫理委員會
IPA 國際老年精神病學學會
IRB 機構審查委員會
ITT 意向治療
IWRS 交互式網路回應系統
LAR 法定授權代表
LDH 乳酸脫氫酶
LOCF 末次觀測值結轉
LS 最小二乘法
mADCS-CGIC-激躁 經修改之阿茲海默症合作研究-關於激躁變化之臨床總體印象量表
MAOI 單胺氧化酶抑制劑
MAR 隨機遺漏
MedDRA 藥事管理醫學詞典
MI 多重設算
mITT 經修改之意向治療
MMRM 重複量度混合模型
MMSE 細微精神狀態檢查
MNAR 非隨機遺漏
NIA 國家老齡化研究所
NINCDS-ADRDA 國家神經學病症及交流障礙及中風研究所，以及阿茲海默症及相關病症學會
NMDA N -甲基-D-天冬胺酸鹽
NPI 神經精神病學量表
NPI-NH  NPI護理之家版本
PCS 臨床上潛在顯著
PGIC 關於變化之患者總體印象
PI 主要研究者
PK 藥物動力學
PMM 模式混合模型
PT 優先項
PVC 過早心室收縮
Q 奎寧定硫酸鹽(或奎寧定)
QOL 生活品質
QTc 經校正之QT
QTcF 使用弗里德里恰氏方法校正的QT
RBC 紅血細胞
RUD 癡呆症資源利用
SAE 嚴重不良事件
SAP 統計分析計劃
SD 標準差
SES 標準效應大小
SOC 系統器官分類
SNRI 血清素-去甲腎上腺素再吸收抑制劑
SSRI 選擇性血清素再吸收抑制劑
S-STS 席漢自殺傾向追蹤量表
TEAE 治療引發的不良事件
T3 三碘甲狀腺素
T4 甲狀腺素
TSH 甲狀腺刺激激素
TUG 起立-行走計時
US 美國
WBC 白血細胞
WOCF 最差觀測值結轉
ZBI 紮瑞特負擔訪談
1.         引言 1.1.      AVP-786
AVP-786為氘化右甲嗎喃氫溴酸鹽(d6-DM)、中樞神經系統(CNS)活性劑與奎寧定硫酸鹽(Q)的組合產品，其用作d6-DM代謝的抑制劑(經由細胞色素P450 (CYP)肝臟同功酶2D6 (CYP2D6)達成)。 2.         研究計劃 2.1.      總體研究設計及計劃：描述
此為12週治療持續時間的3期、多中心、隨機分組、雙盲、安慰劑對照研究。在北美約75個中心招募約470位患者(190位隨機分至安慰劑組且280位隨機分至AVP-786-28或AVP-786-42.63組)。此研究中安排8次臨床問診，包括篩檢問診，以及打2次安全隨訪電話。患者在篩檢、基線(第1天)及第8天(第2次問診/第1週)、第15天(第2.1次問診/第2週)、第22天(第3次問診/第3週)、第43天(第4次問診/第6週)、第64天(第5次問診/第9週)及第85天(第6次問診/第12週)時參加臨床問診。早期終止的患者在早期終止(ET)問診之後，連續5天每天接聽詢問其總體健康的電話且被要求在研究藥物之最後一次劑量之後的30天返回診所內接受隨訪問診以便進行所選安全及功效評估。未選入擴展研究(研究15-AVP-786-303)的患者在研究藥物之最後一次劑量之後的30天接聽安全隨訪電話。第29天(第4週)及第71天(第10週)亦打安全隨訪電話。每次問診時執行研究程序，如研究時程表(表59)中所概述。
合格的患者在基線問診時隨機分配接受AVP-786或匹配安慰劑(圖2)。自基線(第1天)至第12週(第85天)，每天兩次經口投與研究藥物。患者(或照護者)在所有研究日自己投與研究藥物，但適用的臨床問診日除外，此時在診所、在現場人員存在下向患者投與其早晨劑量之研究藥物，不論一天中的時間。隨機分組之前的4週內進行篩檢。
遵循用於評估納入及排除準則的篩檢程序，合格的患者隨機分組接受AVP-786-28 (d6-DM 28 mg/Q 4.9 mg)、AVP-786-42.63 (d6-DM 42.63 mg/Q 4.9 mg)或安慰劑。(在方案修正4之前，患者以1:1比率隨機分至安慰劑或AVP-786-28組；對於修正4而言，隨機分組改變為約3:2:2比率的安慰劑、AVP-786-28或AVP-786-42.63)。隨機分組係根據神經精神病學量表(NPI)-激躁/攻擊域分數(≤6相對於＞6)、摔倒風險評估(正常/輕度相對於中度/重度)及抗精神病藥物的伴隨使用(是相對於否)來分層。在整個治療期期間，經口投與研究藥物(活性劑或安慰劑)，每天兩次(早晨1粒膠囊且晚上1粒膠囊，相隔約12小時)。
隨機分入AVP-786-28組的患者在研究的頭7天以AVP-786-18開始，一天一次，早晨服用，而晚上服用安慰劑。第8天開始，患者接受AVP-786-18，每天兩次，為期14天。第22天開始，患者在研究的剩餘9週內接受AVP-786-28，每天兩次。若研究者認為需要，則允許在第3次問診直至(且包括)第4次問診(亦即，第23天至第43天)之後將劑量一次性向下調整至AVP-786-18，且患者在剩餘研究期間仍須服用較低劑量的研究藥物。研究問診之間必需調整劑量的患者需接受非預定的問診以執行安全評估。
隨機分入AVP-786-42.63組的患者在研究的頭7天以AVP-786-28開始，一天一次，早晨服用，而晚上服用安慰劑。第8天開始，患者接受AVP-786-28，每天兩次，為期14天。第22天開始，患者在研究的剩餘9週內接受AVP-786-42.63，每天兩次。若研究者認為需要，則允許在第3次問診直至(且包括)第4次問診(亦即，第23天至第43天)之後將劑量一次性向下調整至AVP-786-28，且患者在剩餘研究期間仍須服用較低劑量的研究藥物。研究問診之間必需調整劑量的患者必需接受非預定的問診以執行安全評估。 2.2.      研究設計之論述，包括對照組之選擇
為了減少可控性不太好之設計中所固有之偏差來源，選擇隨機分組、安慰劑對照、雙盲設計。所用安全評估為臨床研究中之標準且公認為可靠、準確及恰當的。用於評估功效的評分量表為阿茲海默症臨床研究中廣泛使用的行之有效的儀器。 2.3.      研究群體之選擇 2.3.1.    納入準則
為了納入試驗，患者必需滿足所有以下準則： 1.  簽署知情同意書時50至90歲(包括端點)的男性及女性。 2.  根據2011年國家老齡化研究所-阿茲海默症學會(NIA-AA)工作組準則，已診斷可能阿茲海默症。援助生活機構或熟練護理之家的門診患者或居住者。 3.  患者在篩檢時及在隨機分組之前的至少2週須出現干擾日常生活的臨床上顯著、中度/重度激躁，且依研究者的意見，被指定處方藥物。 4.  激躁的診斷必須已符合國際老年精神病學學會(IPA)臨時激躁定義。 5.  在篩檢及基線時，關於病痛嚴重度之臨床總體印象量表-激躁(CGIS-激躁)分數≥4 (中度疾病)。 6.  在篩檢及基線時，細微精神狀態檢查(MMSE)分數在6與26之間(包括端點)。 7.  患者須具有穩定的心臟、肺、肝及腎功能。 8.  患者須具有心電圖(ECG；在過去的一個月內、在隨機分組之前獲得且由中心ECG閱讀者評價)，在臨床上無顯著發現。 9.  若女性處於育齡期，則須在隨機分組之前的至少1個月已實施醫學上可接受之節育方法且在整個研究期期間繼續執行相同方法(口服避孕錠劑、激素植入裝置、激素貼劑、子宮內裝置、隔膜及避孕乳膏或發泡體、具有殺精子劑的保險套，或禁欲)或已以手術方式絕育或已處於絕經後。 10. 允許使用治療阿茲海默症的藥物(例如多奈哌齊(donepezil)、雷斯替明(rivastigmine)、加蘭他敏(galantamine)、美金剛胺(memantine))，限制條件為在隨機分組之前，劑量已穩定至少3個月。 11. 允許伴隨使用抗抑鬱劑，諸如選擇性血清素再吸收抑制劑(SSRI；例如氟西汀(fluoxetine)、舍曲林(sertraline)、西他普蘭(citalopram))、血清素去甲腎上腺素再吸收抑制劑(SNRI；例如文拉法辛(venlafaxine)、去甲文拉法辛(desvenlafaxine)、度洛西汀(duloxetine))，限制條件為在隨機分組之前，劑量已穩定至少1個月，且處於該藥物之藥品說明書指導範圍內。允用帕羅西汀(CYP2D6受質)，限制條件為劑量不超過10 mg/天。 12. 允許在就寢時伴隨使用安眠藥(例如右佐克隆(eszopiclone)、唑吡坦(zolpidem)、紮來普隆(zaleplon)、曲唑酮(trazodone)[至多50 mg/天])用於失眠之夜間治療，限制條件為在隨機分組之前，劑量已穩定至少1個月且在整個研究期間保持穩定。另外，允許伴隨使用針對行為障礙的短效苯并二氮呯(例如咪達唑侖(midazolam)、奧沙西泮(oxazepam)、低劑量阿普唑侖(alprazolam)[至多0.5 mg/天])。 13. 並行服用允許用於治療阿茲海默症繼發性激躁之藥物(例如非典型抗精神病藥、抗抑鬱劑、丁螺環酮)的患者為合格的，限制條件為其在篩檢之前已達成穩定劑量至少2週且在隨機分組之前已達成穩定劑量至少1個月。 14. 患者當前不得顯示抑鬱症之顯著症狀且在篩檢時的癡呆症之抑鬱症科內爾量表(CSDD)分數須＜10。 15. 患者不得有精神分裂症、分裂情感性精神障礙或雙相情緒障礙症之病史或當前出現其臨床症狀，如Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders第4版，正文修訂(DSM-IV-TR)中所定義。 16. 照護者須願意且能夠遵循研究程序，包括在研究過程中不投與任何禁用藥物。 17. 在研究參與的性質及風險已充分解釋之後，患者/照護者必須已願意簽署且接收患者/照護者ICF複本。不能夠簽署ICF、但能夠提供同意書的患者或同意參與的患者授權代表(對於不能提供同意書的患者)為允許的。 2.3.2.    排除準則
以下任一者視為自試驗排除的準則： 1.  在研究者看來，照護者不願意或不能遵循研究指令。 2.  患者患有以非阿茲海默症類型為主導的癡呆症(例如血管性癡呆症、額顳葉型癡呆症、帕金森氏病、物質誘發癡呆症)。 3.  具有不為阿茲海默症繼發(例如疼痛、其他精神病症或譫妄繼發)之激躁症狀的患者。 4.  重症肌無力患者(禁忌用奎寧定)。 5.  有心臟傳導完全阻滯、QTc延長或多形性心室心動過速之任何個人病史的患者。 基於中心評審，使用弗里德里恰氏方法校正的篩檢及基線QTc (QTcF)就男性而言為＞450 msec且就女性而言為＞470 msec，除非歸因於心室起搏 存在心室性早期收縮(PVC)，如中心閱讀者所評價且被研究者視為臨床上顯著的 6.  具有先天性QT間期延長症候群之任何家族病史的患者。 7.  已知對DM、Q、鴉片藥物(可待因(codeine)等)或研究藥物之任何其他成分過敏的患者。 8.  對苯并二氮呯(例如勞拉西泮(lorazepam))具有過敏史的患者。 9.  一直接受DM與Q共投與的患者。 10. 在基線之前的2週或5個半衰期(以較長者為準)內已服用不允用伴隨藥物的患者。 11. 患有臨床上顯著或不穩定之共存全身性疾病的患者，該等疾病可能混淆研究之安全結果的解譯(例如惡性疾病[除皮膚基底細胞癌或未治療之前列腺癌之外]、控制不充分的糖尿病、控制不充分的高血壓、不穩定的肺、腎或肝疾病、不穩定的局部缺血心臟疾病、擴張型心肌症或不穩定的心臟瓣膜病)。某些其他非轉移癌症可為允許的。每個個案須個別地由醫療監督員評價。 12. 當前正參與或在基線30天內已參與其他介入性(藥物或裝置)臨床研究之患者。 13. 基線12個月內具有體位性暈厥之病史或無法解釋之暈厥之任何病史的患者(基於逐案來評價)。 14. 過去1年內具有物質及/或酒精濫用史的患者。 15. 基於研究者的臨床評價，經確定在研究期間具有迫在眉睫之高摔倒風險的患者。 16. 基於席漢自殺傾向追蹤量表(S-STS)，在篩檢或基線時有嚴重自殺風險之證據(亦即，問題2至6或11中之任一個的分數為3或4，或問題1a、7至10或12中之任一個的分數為2或更高)的患者，或在研究者看來，存在嚴重自殺風險的患者。 2.3.3.    患者退出治療或評估
患者及照護者被口頭及書面ICF告知其有權在任何時間退出研究，而不會使其在其他方面有權享受的權益受到侵害或損失。在間發病痛、不良事件、涉及患者健康或福祉之其他原因的情況下或在不配合、不順從、違背方案或其他管理原因的情況下，研究者或主持者可讓患者退出研究。若患者未返回參與預定的問診，則應盡一切努力聯繫患者。不論哪種情形，應盡一切努力記錄患者結果(若可能)。研究者要詢問退出原因，要求照護者返還所有未使用的研究藥物且針對任何未解決之不良事件隨訪患者。
此外，在隨機分組之後的任何時間呈現QTcF＞500 msec (除非歸因於心室起搏)或QTcF間期相對於給藥前基線ECG之變化＞60 msec的患者退出研究。評估QTcF值的臨床意義且記錄。
早期終止的患者將被要求返回診所完成第6次問診評估且在研究藥物之最後一次劑量之後的30天接受診所內隨訪問診以完成所選安全及功效評估。另外，ET問診之後連續5天每天應給此等患者打電話以評估其總體健康。
若患者退出研究且被照護者及/或患者代表撤銷同意書以便揭示將來資訊，則不執行進一步評價，且不收集其他資料。主持者可保留且繼續使用在此同意書撤銷之前已收集的任何資料。退出研究之患者不替換。 2.4.      療法 2.4.1.    所投與之療法
臨床研究藥物係以印製之不透明藍色硬質明膠膠囊(3號)提供。研究藥物的每個膠囊含有以下中之1者： •   AVP-786-42.63、42.63 mg d6-DM及4.9 mg Q (USP、EP)(稱為AVP-786-42.63) •   AVP-786-28、28 mg d6-DM及4.9 mg Q (USP、EP)(稱為AVP-786-28) •   AVP-786-18、18 mg d6-DM及4.9 mg Q (USP、EP)(稱為AVP-786-18) •   使用與研究藥物相同之賦形劑的AVP-786匹配安慰劑(稱為安慰劑)
藥物供應經由雙盲、個別、預標記的泡殼卡提供至現場。 2.4.2.    研究產品之身分
AVP-786作為含有42.63 mg d6-DM及4.9 mg Q (AVP-786-42.63)、28 mg d6-DM及4.9 mg Q (AVP-786-28)或含有18 mg d6-DM及4.9 mg Q (AVP-786-18)的印製不透明藍色硬質口服明膠膠囊供應。AVP-786及安慰劑之2次劑量的定性及定量組成列舉於表57中。表 57 ：研究產品之組成
成分(mg量) AVP-786-42.63 AVP-786-28 AVP-786-18 安慰劑
d6-右甲嗎喃氫溴酸鹽 42.63 28.00 18.00 0
奎寧定硫酸鹽USP、EP 4.90 4.90 4.90 0
EP = 歐洲藥典；USP = 美國藥典；NF = 國家處方集 2.4.3.    將患者分配至治療組之方法
合格的患者根據隨機分組方案、在第1天(基線)以雙盲方式隨機分組接受AVP-786-28膠囊、AVP-786-42.63膠囊或匹配安慰劑膠囊。隨機分組係根據NPI-激躁/攻擊域分數(≤6相對於＞6)、摔倒風險評估(正常/輕度相對於中度/重度)及抗精神病藥物的伴隨使用(是相對於否)來分層。阻斷的隨機分組係用於確保各層的治療平衡。患者接受AVP-786的概率至少為60%。 2.4.4.    研究中之劑量選擇
AVP-786在此研究中的計劃劑量初始為d6-DM 28 mg/Q 4.9 mg及d6-DM 18 mg/Q 4.9 mg，下文分別稱為AVP-786-28及AVP-786-18。AVP-786-28劑量係以AVP-786-18開始、根據漸進滴定時程表達成。修正研究方案以包括使用d6-DM 42.63 mg/Q 4.9 mg劑量(AVP-786-42.63)的另一治療組，該劑量係使用相同滴定方案、藉由AVP-786-28漸進滴定來達成。 2.4.5.    用於各患者之劑量的選擇及時序
所有患者根據IWRS隨機分組方案分配的泡殼卡數目來接受研究藥物。指定的人員在各現場分配研究藥物。研究藥物係由照護者、家庭成員、護理之家人員投與患者，或在監督下自投與，但在適用的臨床問診日除外，此時患者在診所、在現場人員存在下投與其研究藥物劑量，不論一天中的時間。患者及照護者被告知，患者應大致每12小時±4小時(早晨及晚上)就水口服研究藥物。患者服用各種藥物劑量的時間應記錄於日記卡上。第2次問診(第8天)及第2.1次問診(第15天)時，告訴照護者：患者應在臨床約診的2小時內服用研究藥物的早晨劑量。遺漏的劑量在eCRF中記錄。在整個研究期期間，所有研究藥物均以雙盲方式供應及投與。
開始活性劑治療的患者應根據其隨機分配的劑量如下滴定： •   隨機分配接受AVP-786-28的患者在研究的頭7天將以AVP-786-18開始，一天一次，早晨服用，而晚上服用安慰劑。第8天開始，患者接受AVP-786-18，每天兩次，為期14天。第22天開始，患者在研究的剩餘9週內接受AVP-786-28，每天兩次。 •   隨機分配接受AVP-786-42.63的患者在研究的頭7天將以AVP-786-28開始，一天一次，早晨服用，而晚上服用安慰劑。第8天開始，患者接受AVP-786-28，每天兩次，為期14天。第22天開始，患者在研究的剩餘9週內接受AVP-786-42.63，每天兩次。 2.4.6.    不知情
藉由提供外觀相同的AVP-786與安慰劑之2種劑量之膠囊來維持不知情。主持者、患者、照護者、研究者或其他研究人員不瞭解患者治療任務。 2.4.7.    先前及伴隨療法
在研究期間或在第1天開始給藥之前的2週或5個半衰期(以較長者為准)內，患者不允許服用方案之附錄1中所列的任一種禁用藥物。每次問診時，應向照護者詢問患者是否服用任何伴隨藥物且若服用，則研究者應記錄所服藥物及其使用原因。指令照護者在日記中記錄急救藥物(勞拉西泮)的伴隨使用。其作用由CYP2D6產生之代謝物介導之P-醣蛋白受質或前藥的伴隨使用應加以避免或必要時予以謹慎地監測。 2.4.7.1. 允用的伴隨藥物
用於治療阿茲海默症的藥物(例如多奈哌齊(donepezil)、雷斯替明(rivastigmine)、加蘭他敏(galantamine)、美金剛胺(memantine))在隨機分組之前以穩定劑量投與至少3個月時係允許的；此等藥物之劑量在整個研究中應保持不變。若需要調整劑量，則應記錄新的劑量及變化原因。
允許使用用於治療阿茲海默症繼發性激躁的藥物(例如非典型抗精神病藥、抗抑鬱劑、丁螺環酮)，前提條件為患者在篩檢之前的至少2週及在隨機分組之前的至少1個月及在整個研究期間已達成穩定劑量。
允許伴隨使用抗抑鬱劑，諸如SSRI (例如氟西汀、舍曲林、西他普蘭)及SNRI (例如文拉法辛、去甲文拉法辛、度洛西汀)，限制條件為劑量在隨機分組之前已穩定至少1個月且處於該藥物之藥品說明書指導範圍內。允用帕羅西汀(CYP2D6受質)，限制條件為劑量不超過10 mg/天。在整個研究期間，SSRI、SNRI及帕羅西汀必須保持穩定，除非認為為了管控不良事件，需要降低劑量。
伴隨服用SSRI或SNRI之患者應針對血清素症候群予以監測，血清素症候群包括改變的精神狀態、高血壓、坐立不安、肌陣攣、體溫過高、反射亢進、發汗、顫抖及震顫。
允許在就寢時伴隨使用安眠藥(例如右佐克隆(eszopiclone)、唑吡坦(zolpidem)、紮來普隆(zaleplon)、曲唑酮(trazodone)[至多50 mg/天])用於失眠之夜間治療，限制條件為在隨機分組之前，劑量已穩定至少1個月且在整個研究期間保持穩定。
另外，允許伴隨使用針對行為障礙的短效苯并二氮呯(例如咪達唑侖(midazolam)、奧沙西泮(oxazepam)、低劑量阿普唑侖(alprazolam)[至多0.5 mg/天])。
禁止所有其他苯并二氮呯，但用於短期治療激躁的勞拉西泮除外。加入研究之前服用勞拉西泮的患者採用與研究中所允許相同的治療方案(至多1.5 mg/天且在7天週期中不超過3天)。 2.4.7.2. 用於激躁症狀之急救藥物
若研究者認為需要，則患者可接受口服勞拉西泮作為用於短期治療激躁症狀的急救藥物。勞拉西泮應以每天至多1.5 mg的劑量投與且在7天週期中不應超過3天。要求照護者在日記中記錄勞拉西泮的伴隨使用且提醒其苯并二氮呯使摔倒風險潛在地增加。 2.4.7.3. 禁用的伴隨藥物
禁用藥物之實例清單提供於方案之附錄1中。此等藥物包括酮康唑(ketoconazole)、伊曲康唑(itraconazole)、伏立康唑(voriconazole)、碳酸酐酶抑制劑、胺碘酮(amiodarone)、西咪替丁(cimetidine)、地爾硫卓(diltiazem)、維拉帕米(verapamil)、蛋白酶抑制劑(例如沙奎那韋(saquinavir)、利托那韋(ritonavir)、阿紮那韋(atazanavir)、茚地那韋(indinavir))、巨環內酯抗生素(例如紅黴素(erythromycin)、泰利黴素(telithromycin)、克拉黴素(clarithromycin)、地紅黴素(dirithromycin)、羅紅黴素(roxithromycin))、三環抗抑鬱劑(例如丙咪嗪(imipramine)、地昔帕明(desipramine)、阿米替林(amitriptyline)、去甲替林(nortriptyline))、奎寧定、右甲嗎喃(非處方及處方)、奎寧、甲氟喹(mefloquine)、聖約翰草(St. John's wort)、貫葉金絲桃素(hyperforin)、利福平(rifampicin)、苯妥英(phenytoin)、卡馬西平(carbamazepine)、奧卡西平(oxcarbazepine)、苯巴比妥(phenobarbital)、環丙孕酮(cyproterone)、硫利達嗪(thioridazine)、三氟啦嗪(trifluoperazine)、氯丙嗪(chlorpromazine)、普馬嗪(promazine)、佩吩嗪(perphenazine)、左美丙嗪(methotrimeprazine)，及氟非那嗪(fluphenazine)。
在整個研究期間禁用單胺氧化酶抑制劑(MAOI)。要求患者允許在中止研究藥物之後至少14天再開始服用MAOI。 2.5.      功效及安全變數 2.5.1.    所評估之功效及安全量測結果以及流程圖
研究事件之時程表呈現於表59中。表 59 ：研究時程表
   問診： 篩檢a 基線 第2次問診a 第2.1次問診a 第3次問診a,s 打電話a,b,s 第4次問診a,s 第5次問診a 打電話a,b 第6次問診a,d / ETc 隨訪問診c
   研究日： 第天-28至第天-1 第1天 第8天 第15天 第22天 第29天 第43天 第64天 第71天 第85天 給藥後30天
程序 研究終止週： 第-4週至第-1週    第1週 第2週 第3週 第4週 第6週 第9週 第10週 第12週   
簽署知情同意書 X                              
病歷 X                              
資格評審e X X                           
隨機分組 X X             X            
身體及神經學檢查 X                X       X   
生命跡象及體重 X Xf X X X    X X    Xf   
ADCS-CGIC-總體    Xg             X       X   
CGIS-激躁 X X             X       X   
mADCS-CGIC-激躁    Xh             X       X X
摔倒風險評估(工作表及TUG測試) X                Xi       Xi   
ECG Xj Xk    X X    X X    X   
不良事件    X X X X X X X X X X
先前及伴隨：藥物、非藥物療法，及用於激躁的非醫藥介入 X X X X X X X X X X X
MMSE X X             X       X   
GMHR X                         X   
CMAI X X X X X    X X    X X
NPI Xl X Xl Xl X    X X    X   
CSDD X                X       X   
ZBI    X             X       X   
DEMQOLm    X             X       X   
ADAS-cogn    X             X       X   
PGICo                   X       X   
RUD    X             X       X   
ESSn    X             X       X   
S-STS X X X X X    X X    X X
臨床投與研究藥物的早晨劑量    X Xp Xp X    X X    X   
化學、血液學及尿樣分析 Xq          X    X X    Xq   
尿液妊娠測試r X X             X       X   
PK血液樣品                   X       X   
CYP2D6血液樣品    X                           
分配研究藥物及日記卡    X       X    X X         
評審且返還未使用的研究藥物及日記卡       Xp Xp X    X X    X   
ADAS-cog = 阿茲海默症評估量表-認知分量表；ADCS-CGIC-Overall = 阿茲海默症合作研究-關於總體臨床狀態變化之臨床總體印象；CGIS-激躁 = 關於病痛嚴重度之臨床總體印象量表-激躁；CMAI = 柯亨-曼斯菲爾德激躁量表；CSDD = 癡呆症之抑鬱症科內爾量表；DEMQOL = 癡呆症生活品質量表；ECG = 心電圖；ESS = 艾普沃嗜睡量表；ET = 早期終止；GMHR = 通用醫學健康評分；mADCS-CGIC-激躁 = 經修改之阿茲海默症合作研究-關於變化之臨床總體印象量表-激躁；MMSE = 細微精神狀態檢查；NPI = 神經精神病學量表；PGIC = 由照護者評分之關於變化的患者總體印象；PK = 藥物動力學；RUD = 癡呆症資源利用；S-STS = 席漢自殺傾向追蹤量表；T3 = 三碘甲狀腺素；T4 = 甲狀腺素；TSH = 甲狀腺刺激激素；TUG = 起立-行走計時；ZBI = 紮瑞特負擔訪談 注意：為了評分一致性，各患者及照護者在整個研究期間應儘可能由同一個評分員發給評分量表。以下量表必須由同一個評分者在每次問診時發出：CMAI、NPI、mADCS-CGIC-激躁及CGIS-激躁。 a      除篩檢、第2次問診及打電話之外，研究問診有+/-3天窗口。篩檢、第2次問診及打電話(不包括打給ET患者的隨訪電話)有+3天窗口。與醫療監督員討論且由醫療監督員批准之後，可以延長篩檢期。 b      給患者/照護者打電話以收集不良事件且詢問伴隨藥物使用情況。 c      ET問診研究完成之前退出的患者。早期終止研究的患者在ET問診之後，連續5天每天接聽詢問其總體健康的電話且被要求在研究藥物之最後一次劑量之後的30天接受臨床隨訪問診以完成所選安全及功效評估。 d      未選入擴展研究(研究15-AVP-786-303)的患者在研究藥物之最後一次劑量之後的30天接聽安全電話。 e      對於各患者而言，均完成方案資格表。 f       僅在基線問診及第6次問診時量測體重。 g      應完成ADCS-CGIC-總體基線評價工作表，以記錄基線資訊，以便第4次問診及第6次問診時評估變化。 h      應完成mADCS-CGIC-激躁基線評價工作表，以記錄基線資訊，以便在第4次問診及第6次問診評估變化。 i       對於第4次問診及第6次問診時的摔倒風險評估而言，僅執行TUG測試。 j       在篩檢問診時，重複執行ECG三次。 k      給藥前及給藥後執行ECG。 l       NPI之激躁/攻擊域僅在篩檢問診、第2次問診及第2.1次問診時執行。 m     代理版應由照護者評分。非代理版僅由基線時MMSE分數≥10的患者評分。 n      ADAS-cog及ESS僅由基線時MMSE分數≥10的患者評分。 o      PGIC應由照護者評分。 p      若問診在給藥2小時內進行，則可在家投與研究藥物的早晨劑量；患者/照護者應記錄給藥時間。泡殼卡及日記卡應被帶至診所且在評審一致之後，返還給患者/照護者。 q      甲狀腺功能測試(TSH，若TSH異常，則反映T3及T4)應在篩檢問診時執行。糖基化血紅素(HbA1c)測試應在篩檢問診及第6次問診時執行。 r       對於育齡期女性，應執行尿液妊娠測試。 s       在第3次問診(第3週)直至(且包括)第4次問診(第6週)(亦即，第23天至第43天)之後，允許一次性下調劑量。患者須返回至診所接受非預定的問診用於安全評估。 2.5.1.1. 功效終點
功效終點包括評估與激躁、抑鬱症、認知功能障礙、生活品質(QOL)及照護者應激相關之行為變化的驗證型量表及問卷。為了評分的一致性，各位患者及照護者在整個研究期間應儘可能完成由同一個評分員發出的評分量表。以下量表必需由同一個評分者在每次問診時發出：柯亨-曼斯菲爾德激躁量表(CMAI)、NPI、經修改之阿茲海默症合作研究-關於變化之臨床總體印象量表-激躁(mADCS-CGIC-激躁)，及CGIS-激躁分數。 2.5.1.1.1.  主要功效評估
主要功效終點為複合CMAI總分自基線至第12週(第85天)的變化。CMAI (長表版本)用於評估老年人之激躁行為的臨床表現頻率。其由29種激躁行為組成，該等激躁行為進一步分類為不同激躁症候群，亦稱為CMAI激躁因素。此等獨特激躁症候群包括：攻擊行為、身體非攻擊行為及語言激躁行為。3個維度或CMAI分量表之分數係基於以下文獻所述及本文中別處所述的因素結構推導出：Rabinowitz J, Davidson M, De DPP, Katz I, Brodaty H, Cohen-Mansfield J. Factor analysis of the Cohen-Mansfield Agitation Inventory in three large samples of nursing home patients with dementia and behavioral disturbance.American Journal of Geriatric Psychiatry . 2005;13(11):991-998，亦作為次要功效終點加以評估。
在7分頻率量表(1 = 從不；2 = 一週少於一次，但仍然發生；3 = 一週一次或兩次；4 = 一週若干次；5 = 一天一次或兩次；6 = 一天若干次；7 = 一小時若干次)上，對29項中的每一項進行評分。評分係基於2週前的CMAI評估；CMAI分數降低表示激躁行為的頻率改善。CMAI總分係依所有29項之評分總和計算且在29至203範圍內。
在篩檢(第-28天至第-1天)、基線(第1天)、第8天(第2次問診)、第15天(第2.1次問診)、第22天(第3次問診)、第43天(第4次問診)、第64天(第5次問診)及第12週(第6次問診)及隨訪問診時，評估CMAI (針對ET患者；表59)。每次問診時，須由同一個評分者發出CMAI。 2.5.1.1.2.  關鍵次要功效評估
關鍵次要功效終點為第12週時的mADCS-CGIC-激躁分數及第12週時之CGIS-激躁分數相對於基線的變化： •mADCS-CGIC- 激躁 ：mADCS-CGIC-激躁為標準阿茲海默症合作研究-關於變化之臨床總體印象(ADCS-CGIC)儀器的修改版，其更好地評估與研究阿茲海默症之激躁有關的方面。其含有與激躁有關的問題及臨床醫師對特別聚焦於激躁之變化之印象的評估。其最初為了阿茲海默症之激躁之西他普蘭研究(CitAD)而設計且使用患者與照護者之半結構化訪談來確定激躁之嚴重度的基線水準。隨後的評價係評估相對於基線的變化且亦利用患者與照護者的半結構化激躁訪談。每次問診時，須由同一個評分者發出mADCS-CGIC-激躁。 •CGIS- 激躁： 此為觀測者評分的量表，其量測病痛嚴重度且為精神病學研究中使用最廣泛之簡單評估工具之一。CGIS的早期臨床藥物評價單位(ECDEU)版本為此驗證工具之使用最廣泛格式，且要求臨床醫師根據其以往對診斷相同之其他患者獲得的經驗、利用或不利用附帶資訊對患者評分。CGIS為7分(1-7)量表(1 = 正常，完全無病；7 = 疾病最嚴重的患者)且在此研究中評估激躁之嚴重度。每次問診時，須由同一個評分者發出CGIS-激躁。 2.5.1.1.3.  其他次要功效評估
其他次要功效終點為NPI - 激躁/攻擊域分數及照護者苦惱分數、NPI - 異常運動行為域分數、紮瑞特負擔訪談(ZBI)、NPI - 應激性/不安定性域分數、關於變化之患者總體印象(PGIC)、癡呆症生活品質(DEMQOL)、CSDD、癡呆症資源利用(RUD)、NPI總分、ADCS-CGIC-總體、阿茲海默症評估量表-認知分量表(ADAS-cog)，及通用醫學健康評分(GMHR)： •NPI - 激躁 / 攻擊域 分數及照護者苦惱分數：NPI為經驗證的臨床儀器，其用於在多種疾病背景(包括癡呆症)下評價精神病理學。NPI為照護者-資訊提供者回溯性訪談，其涵蓋12種神經精神病學症狀域：妄想、幻覺、激躁/攻擊性、抑鬱/煩躁不安、焦慮症、情感高漲/欣快症、神氣呆滯/淡漠、抑制解除、應激性/不安定性、異常運動行為、睡眠及夜間行為障礙，及食慾/飲食障礙。照稿宣讀的NPI訪談包括各症狀域的複合篩檢問題，繼之為關於域特有行為的疑問句清單，該清單係在對篩檢問題誘發積極反應時發出。一種域內的神經精神病學表現統一由照護者根據頻率(1至4)與嚴重度(1至3)來評分，從而產生複合症狀域分數(頻率×嚴重度)。頻率及嚴重度評分量表具有限定的錨點以增強照護者反應的可靠性。在量表上，根據各種陽性神經精神病學症狀域，對照護者苦惱進行評分，該量表錨定於分數0 (完全無苦惱)至5 (極其苦惱)。通常在前4週內評價NPI域的行為，但可根據研究的需求加以修改；在此研究中，召回時段對於所有問診而言皆為2週。住院患者或援助生活機構的患者使用NPI護理之家版本(NPI-NH)。對於病痛發作之前可能不知道患者的專職照護者而言，改述NPI-NH中的問題；然而，總體儀器域及評分與NPI相同，但在NPI-NH版本中，照護者苦惱章節替換為職業感破裂。每次問診時，須由同一個評分者發出NPI。NPI中的激躁/攻擊域作為NPI總分之一部分加以評估。 •NPI - 異常運動行為 域分數(參見上文)。 •ZBI ：此為用於評估患者失能對照護者生活之影響的22項量表。其設計成反映癡呆症患者之照護者所經歷的負擔且可由照護者完成或作為訪談發出。其為量測患有癡呆症以及其他疾病之患者之照護者之負擔的最常用量表。ZBI已顯示具有較高的內部可靠性，其中科農巴奇α (Cronbach's alpha)估計為0.88及0.91，且檢驗-再檢驗可靠性為0.71。有效性已藉由將總分與負擔之單次總體評分相關聯(r = 0.71)來估計。對於量表中之各項而言，照護者必須指出其經常感受到該方式的頻率(從不、很少、有時、非常頻繁，或幾乎總是)。分數在0至88範圍內且藉由將個別項的編號反應相加來確定。分數愈高表示照護者苦惱愈大。 •NPI - 應激性 / 不安定性 域(參見上文)。 •PGIC ：此為用於評估治療反應的7分(1-7)量表，且其如下評分：改善極大、改善較大、改善極小、無變化、極小惡化、較大惡化，或極大惡化。 •DEMQOL ：此為用於評價癡呆症患者及其照護者之健康相關QOL的量表。DEMQOL存在2種版本：28項版本(由患者評分)及31項版本(DEMQOL-代理版，由照護者評分)。28項版本與31項版本均推薦用於評價患有輕度至中度癡呆症(MMSE≥10)的患者(及其照護者)。對於重度癡呆症患者而言，僅使用DEMQOL-代理版(發給照護者)。 •CSDD ：此量表係為了評估癡呆症患者之嚴重抑鬱症之病徵及症狀而專門開發。由於此等患者中有一些可能提供不可靠的報告，因此CSDD使用綜合訪談方法自患者及照護者推導出資訊。經由2次半結構化訪談來誘發資訊；一次與照護者訪談且一次與患者訪談。訪談聚焦於評估前一週期間發生的抑鬱症狀及跡象。依0-2 (0 = 不存在，1 = 輕度或間歇性，2 = 重度)之尺度對各項的嚴重度進行評分。將各項分數相加。分數高於10表示可能的嚴重抑鬱症，分數高於18表示明確的嚴重抑鬱症，且分數低於6通常與顯著抑鬱症狀的缺乏相關。 •RUD ：RUD係用於計算與癡呆症相關之健康照護成本。其評價癡呆症患者對正式及非正式健康照護資源的利用，包括住院及醫生問診、生活援助，及非專職照護者所花費的時間。在臨床試驗的環境內，通常利用RUD確定新醫藥療法的成本效益。RUD作為半結構化訪談發給患者的主要照護者，且含有2個章節；一者聚焦於照護者影響(照護者已發生的工作及休閒時間耗費)且另一者聚焦於患者的健康照護資源使用。與患者癡呆症相關之總健康照護成本可藉由將所用單位數目(例如照護時間的小時數、醫生問診次數、住宿之夜數)乘以相應的單價向量來估計。 •NPI 總分 (參見上文)。 •ADCS-CGIC- 總體 ：此量表係提供可靠地評估總體功能在臨床試驗之時間範圍內相對於基線水準之變化的方式。不同於標靶症狀量表，ADCS-CGIC-總體量表係在中認知、行為及功能活動域內考慮患者的總體功能。依賴於經由患者與照護者之半結構化訪談而搜集的資訊，ADCS-CGIC-總體量表聚焦於試驗開始以來，臨床醫師對患者認知、功能及行為表現之變化的觀測結果。建立嚴重度之基線水準後，隨訪問診時的變化分數係基於患者與照護者訪談搜集的資訊。ADCS-CGIC-總體量表如下評級：明顯改善、中度改善、最小改善、不變、最小惡化、中度惡化或明顯惡化。 •ADAS-cog ：ADAS係為了評價阿茲海默症患者之認知及非認知行為功能異常特徵而設計。認知分量表(ADAS-cog)由11個與記憶、練習及語言有關的子集組成。評估在基線問診時MMSE分數≥10之患者的ADAS-cog。 •GMHR ：此為醫學健康的總體臨床評分，其設計成以單一數字(1至4)對癡呆症患者之普通共病之嚴重度進行定量。評分為1 = 不良，2 = 合格，3 = 良好且4 = 優良至極佳。 2.5.1.2. 安全終點
所評價的安全終點為治療引發的不良事件(TEAE)、身體及神經學檢查、生命跡象、臨床實驗室測試、ECG、S-STS、MMSE、起立-行走計時(TUG)測試，及艾普沃嗜睡量表(ESS)。 2.5.1.2.1.  安全評估 2.5.1.2.1.1.    不良事件
篩檢問診之後，在每次臨床問診時，詢問照護者關於不良事件(表59)且在第29天及第71天，在打安全電話時，詢問照護者關於不良事件。應評估及記錄所報告的所有不良事件。接受研究藥物之最後一次劑量之後直至接受研究藥物之最後一次劑量之第30天新報告的任何不良事件應予以隨訪直至第30天。
各種不良事件之嚴重度係在3分量表(輕度、中度或重度)上分級且如所指示詳細報告於eCRF中。各種不良事件與研究藥物的關係應由研究者按照不相關、不大可能相關、可能相關，或相關來確定。 2.5.1.2.1.2.    身體及神經學檢查
身體及神經學檢查應在表59指定的時間點執行。體檢應包括評估頭、眼、耳、鼻、喉、淋巴結、皮膚、四肢、呼吸道、胃腸道、肌肉骨胳、心血管及神經系統。神經學檢查應包括評估精神狀態、顱腦神經、運動系統、反射、協調性、步態及站姿以及感官系統。身體及神經學檢查每次應儘可能由同一個人執行。身體及神經學檢查結論相對於篩檢檢查的任何臨床顯著變化應作為不良事件記錄。 2.5.1.2.1.3.    生命跡象
立位血壓(BP)及心率(HR)量測應在所有臨床問診時執行。應在患者以仰臥體位休息至少5分鐘後量測仰臥BP及HR。相同體位應進行各種量測兩次且記錄。在量測仰臥BP及HR之後，患者靜立至多3分鐘且記錄站立BP及HR在站立的此等3分鐘內之單次量測值。
在所有臨床問診時，應評估呼吸率(呼吸次數/分鐘)及體溫(ºF)。記錄基線(第1天)及第12週(第6次問診)時的體重。 2.5.1.2.1.4.    臨床實驗室測試
應表59中指定的時間點執行以下臨床實驗室評估： •   血液化學(鈣、鎂、磷、葡萄糖、鈉、鉀、氯離子、二氧化碳、血尿素氮[BUN]、血清肌酐、尿酸、白蛋白、總膽紅素、鹼性磷酸酶、乳酸脫氫酶[LDH]、天冬胺酸轉胺酶[AST；先前稱為血清麩胺酸草醯乙酸轉胺酶]、丙胺酸轉胺酶[ALT；先前稱為血清麩胺酸丙酮酸轉胺酶]、肌酸激酶[CK]、γ-麩胺醯基轉移酶[GGT]、三酸甘油酯、總蛋白質及總膽固醇) •   血液學(紅血細胞[RBC]計數、血紅素、血容比、白血細胞[WBC]計數、嗜中性球、桿狀球、淋巴球、單核球、嗜伊紅血球、嗜鹼性球、血小板計數及形態) •   尿樣分析(pH、比重、蛋白質、葡萄糖、酮類、血液、白血球酯酶、硝酸鹽及微觀外觀) •   僅在篩檢問診時進行甲狀腺功能測試(甲狀腺刺激激素[TSH]，且若TSH異常，則反映三碘甲狀腺素[T3]及甲狀腺素[T4]) •   僅在篩檢問診及第6次就診時進行糖基化血紅素(HbA1c)測試
若醫學上有指示，則醫療監督員可要求在臨床上有顯著異常之實驗室測試結果的任何患者在1週之後或更早時接受重複測試。臨床上顯著的實驗室異常可以為排除加入研究之依據。 2.5.1.2.1.5.    心電圖
應在表59中指定的時間點執行靜息12導聯ECG。篩檢時，應重複執行ECG三次。在基線(第1天)時，應執行2次ECG；一次在研究藥物給與之前且一次在給藥之後的2至3小時。ECG設備由中心閱讀者提供。ECG資料記錄於研究中心且包括一般結論、HR (跳動數/分鐘)、QRS複合波以及PR及QTc間期(毫秒)。結果在24小時內由中心閱讀者提供給研究者。 2.5.1.2.2.  席漢自殺傾向追蹤量表
S-STS為評估治療引發之自殺想法及行為且在表59中指定之時間點評估的前瞻性量表。指示自殺傾向存在之S-STS分數的任何變化應由研究者評價且報告給醫療監督員。 2.5.1.2.3.  細微精神狀態檢查
MMSE為簡短的30分問卷測試，其用於篩檢認知障礙且應在表59中指定的時間點評估。 2.5.1.2.4.  起立-行走計時測試
TUG測試係量度個體自標準扶手椅起立、行走3米、轉彎、走回至座椅且坐下所花費的時間(秒)；該測試應在表59中指定的時間點評估。 2.5.1.2.5.  艾普沃嗜睡量表
ESS為用於量測睡眠的8項問卷，其藉由對白天期間參與的大部分人在8種不同情形下入睡的機率進行評分來完成。在4分量表(0至3)上對該等問題評分，其中0 = 從不打盹，1 = 打盹的概率微小，2 = 打盹的概率中等，且3 = 打盹的概率高。總分0至9視為正常。測試應在表59指定的時間點加以評估。 2.5.1.3. 藥物動力學評估
在第43天(第4次問診)及第12週(第6次問診)時，在研究藥物之早晨劑量之後的0與3小時之間收集患者的血液樣品，用於分析d6-DM、d6-DM代謝物及Q的血漿含量。應記錄研究藥物之劑量投與患者的時間及抽血的時間。藉由離心來分離血漿樣品且在-20℃下冷凍直至在分析單位進行分析。 2.6.      方案中計劃的統計方法及樣本大小的確定 2.6.1.    統計及分析計劃
關鍵細節在下文概述。 2.6.1.1. 分析群體
由於方案修正4添加AVP-786-42.63群組、實質上改變了研究設計，因此患者被認為屬於2個單獨的群組：群組1包括修正4之前隨機分組的所有患者，且群組2包括修正4之後隨機分組的所有患者。對所有患者(組合的群組1與2)以及單獨地僅對群組2執行大部分分析。以相同方式將定義及統計分析(包括下述資料集定義)應用於2個分析集。
存在3個分析群體：安全、意向治療(ITT)，及經修改之意向治療(mITT)，其定義如下。 •安全群體 包括接受至少1次劑量之研究藥物的所有患者。安全群體用於安全資料的所有分析。患者基於所接受之實際療法納入治療組中。 •ITT 群體 包括雙盲治療期內隨機分組的所有患者。ITT群體用於靈敏度分析。患者不論所接受之療法而納入其被隨機分入的治療組。 •mITT 群體 包括雙盲治療期內隨機分組的所有患者，其接受至少1次劑量的雙盲研究藥物且經歷基線及至少一次基線後CMAI總分評估。mITT群體用於所有功效分析。 2.6.1.2. 功效 2.6.1.2.1.  主要功效終點分析方法 2.6.1.2.1.1.    主要分析
利用基於似然性之重複量度混合模型(MMRM)分析，對主要功效終點(CMAI總分自基線至第12週之變化)進行分析。利用觀測資料，針對mITT群體運作此模型。
MMRM模型包括以下各項：治療、群組、問診、治療與問診交互作用、基線CMAI總分、基線與問診交互作用、基線NPI-激躁/攻擊(≤6相對於＞6)、摔倒風險評估(正常/輕度相對於中度/重度)，及抗精神病藥物的伴隨使用(是相對於否)。
使用非結構化共變數矩陣。若存在收斂問題，則應考慮使用一階自回歸(AR1)及/或複合對稱性(CS)共變數矩陣且使用向最佳擬合收斂的第一共變數結構作為主要分析。
除p值之外，亦報告模型估計值(療效差異及其95%信賴區間[CI])。多重比較族系誤差率(FWE)控制係在本文中別處加以說明。 2.6.1.2.1.2.    多重性
藉由首先相對於安慰劑、在2側α=0.05顯著水準下測試AVP-786-28與AVP-786-42.63之平均治療作用之間的差異來控制FWE。若此總體測試為顯著的，且估計的療效差異處於有利於活性劑療法的預測方向上，則應在2側α=0.05水準下，相對於安慰劑對各治療組(AVP-786-28及AVP-786-42.63)進行比較。對於主要功效終點比較(族群1)而言，若總體測試及該組比較測試在2側α=0.05下為顯著的，則治療組比較在2側α=0.05 FWE水準下為顯著的。若總體測試及各AVP-786組相對於安慰劑的比較在2側α=0.05下皆顯著，則在2側α=0.05下重複相同程序用於第一次關鍵次要功效終點(mADCS-CGIC-激躁)比較(族群2)。若總體測試及各AVP-786組相對於安慰劑的比較在2側α=0.05下皆顯著，則在2側α=0.05下重複相同程序用於第二次關鍵次要功效終點(CGIS-激躁)比較(族群3)。 2.6.1.2.1.3.    靈敏度分析
MMRM假設資料隨機遺漏(MAR)，此為縱向臨床試驗中的合理假設。然而，「不隨機遺漏」(MNAR)資料的可能性從不排除在外。作為針對MAR假設的靈敏度分析，基於利用混合遺漏資料機制的多重設算(MI)，使用模式混合模型(PMM)執行MNAR分析，以研究以下2種情形的最後退出原因在MNAR機制下使患者退出的反應分佈： 1.  歸因於不良事件MNAR之退出原因 2.  所有退出皆因MNAR 2.6.1.2.2.  次要功效終點分析
上述MMRM用於分析mITT群體的次要功效終點(除RUD及GMHR之外)。應注意，mADCS-CGIC-激躁、ADCS-CGIC-總體及PGIC在基線後問診時的原始分數量度相對於其相應基線的變化。在針對此等終點的分析中，基線CMAI總分係用作共變數。
上文針對主要終點所述之靈敏度分析亦針對次要終點執行。使用針對mITT群體的共變數分析(ANCOVA)，對CMAI總分在第12週時相對於基線的變化執行另一種靈敏度分析。模型包括如下因素：治療、基線NPI-激躁/攻擊性(≤6相對於＞6)、摔倒風險評估(正常/輕度相對於中度/重度)、抗精神病藥物的伴隨使用(是相對於否)，及基線CMAI總分作為共變數。使用末次觀測值結轉(LOCF)方法及最差觀測值結轉(WOCF) + LOCF方法，對研究階段內的遺漏資料進行設算。在WOCF + LOCF方法中，藉由WOCF對因缺乏功效而遺漏的數值進行設算，且藉由LOCF對因任何其他原因而遺漏的數值進行設算。除p值之外，亦報告摘要統計，包括相對於基線的變化及變化百分比、模型估計值(最小二乘法[LS]平均差、95% CI及p值)，及標準效應大小(SES)。
最後，在上文針對mITT群體所述之MMRM與ANCOVA模型中，使用ITT群體對主要終點進行分析。 2.6.1.2.2.1.    反應分析
根據CMAI總分及NPI-激躁/攻擊域分數具有有利之治療反應的患者數目及百分比係利用mITT群體進行概述。使用以下類別對有反應的患者進行分類： •   反應：CMAI總分降低30%的患者。 •   反應：CMAI總分降低50%的患者。 •   反應：NPI-激躁/攻擊域分數降低30%的患者。 •   反應：NPI-激躁/攻擊域分數降低50%的患者。 •   反應：mADCS-CGIC-激躁分數為1或2 (明顯改善或中度改善)的患者。 •   反應：PGIC分數為1或2 (極大改善或較大改善)的患者。
反應數目及百分比係由治療組提供。使用與MMRM模型中所用具有相同效應的廣義估計方程式(GEE)模型，測試治療作用。 2.6.1.2.2.2.    癡呆症資源利用及總體醫學健康評分分析
在基線、第6週及第12週時，提供RUD變數之描述性分析。在基線(篩檢問診)及第12週時將提供GMHR變數的描述性分析。 2.6.1.2.3.  小組分析
由於樣本大小潛在小，因此使用ANCOVA模型分析以下小組的主要功效終點，其中遺漏資料藉由LOCF設算以評價潛在的療效差異。分析以下小組： 1.  基於CYP2D6受質狀態，對影響精神的藥物的基線使用。此分析中可以計數之主要CYP2D6受質藥物為阿立哌唑(aripiprazole)、利培酮(risperidone)、度洛西汀(duloxetine)、氟西汀(fluoxetine)、氟伏沙明(fluvoxamine)、米氮平(mirtazapine)、帕羅西汀(paroxetine)及文拉法辛(venlafaxine)。 2.  基於CYP2D6受質狀態之β阻斷劑藥物的基線使用。此分析中可以計數之主要CYP2D6受質藥物為卡維地洛(carvedilol)、美托洛爾(metoprolol)、普萘洛爾(propranolol)及噻嗎洛爾(timolol)。 3.  CMAI因素1激躁患者，定義為在篩檢及基線時，符合方案納入要求CGIS-激躁分數≥4及CMAI因素1攻擊行為激躁狀態準則(CMAI手冊)的患者。基於CMAI手冊，因素1激躁狀態定義為滿足以下條件之一： ≥1種攻擊行為每週發生若干次(4分或更高)，或 ≥2種攻擊行為每週發生一次或兩次(3分或更高)，或 ≥3種攻擊行為每週發生不到一次(2分或更高)。 4.  在基線時不使用抗精神病藥的患者。 5.  其他小組：若認為重要且樣本大小允許，則可針對主要功效終點執行其他小組分析，諸如年齡組、性別及基線分層因素。 2.6.1.3. 安全
描述性統計及依患者列的清單呈現出來用於安全評估，包括TEAE、臨床實驗室評估、ECG、生命跡象、身體及神經學檢查、S-STS、MMSE、TUG測試及ESS。將對安全群體完成所有安全分析。 2.6.2.    樣本大小的確定
假定主要功效終點呈正態分佈，執行效能計算。在此12週研究中，療效大小(AVP-786相對於安慰劑)假定為-0.42。每組樣本大小計劃為140，以在2側α=0.05下提供90%效能，從而允許在研究期間存在15%的退出及不可評估率。
方案修正4添加了具有140位其他患者的第二活性劑治療組(AVP-786-42.63)，此時研究已招募約100位患者(50位AVP-786-28/4.9患者及50位安慰劑患者)。為了維持加入患者有約60%概率接受活性藥物，將安慰劑治療組的樣本大小改變成190。總體而言，470位患者的總樣本大小應包括AVP-786-28及AVP-786-42.63組各140位患者及安慰劑組190位患者。此樣本大小將向偵測AVP-786-42.63組與並行安慰劑治療組之間之-0.42療效大小提供約90%效能。 3.         研究患者 3.1.      患者安置
在研究篩檢的925位患者中，522 (56.4%)位患者隨機分至治療組(表60)。未通過篩檢的最常見原因為不符合資格準則(314位經篩檢的患者，33.9%)、其他(47位患者，5.1%)，及撤消同意書(32位患者，3.5%)。
在隨機分至治療組的522位患者中，521位患者接受至少1次劑量的研究藥物；AVP-42.63組中的1位患者由於在接受治療之前偏離方案(在基線時未經歷CSDD評估)而中斷研究。
大部分患者(87.9%)完成研究。總共63位患者(12.1%)早期中斷研究。總體上早期中斷的最常見原因為父母或監護人使患者退出(3.3%)、TEAE (2.7%)，及患者退出(2.1%)。AVP-786-28組早期中斷研究的患者百分比高於安慰劑組及AVP-786-42.63組(安慰劑組、AVP-786-28組及AVP-786-42.63組分別為8.6%、19.9%及9.3%)。表 60 ：總體患者安置 ( 所有患者 )
   安慰劑 (N = 210) n (%) AVP-786-28 (N = 151) n (%) AVP-786-42.63 (N = 161) n (%) 所有患者 N = 925) n (%)
所篩檢的患者 - - - 925
未通過篩檢 - - - 403 (43.6)
不良事件 - - - 4 (0.4)
符合的納入/排除準則 - - - 314 (33.9)
失訪 - - - 6 (0.6)
撤消同意書 - - - 32 (3.5)
其他 - - - 47 (5.1)
              
隨機分組的患者 210 151 161 522
隨機分組之不接受研究藥物的患者 0 0 1 (0.6) 1 (0.2)
完成研究 192 (91.4) 121 (80.1) 146 (90.7) 459 (87.9)
              
中斷研究的患者 18 (8.6) 30 (19.9) 15 (9.3) 63 (12.1)
不良事件 2 (1.0) 6 (4.0) 6 (3.7) 14 (2.7)
死亡 0 2 (1.3) 0 2 (0.4)
缺乏功效 1 (0.5) 0 0 1 (0.2)
失訪 1 (0.5) 1 (0.7) 1 (0.6) 3 (0.6)
對研究藥物不順應 2 (1.0) 0 1 (0.6) 3 (0.6)
醫師決策 1 (0.5) 1 (0.7) 1 (0.6) 3 (0.6)
妊娠 0 0 0 0
偏離方案 3 (1.4) 0 1 (0.6) 4 (0.8)
父母或監護人讓患者退出研究 3 (1.4) 12 (7.9) 2 (1.2) 17 (3.3)
主持者終止研究 0 0 0 0
主持者終止試驗現場 0 0 0 0
患者退出 4 (1.9) 4 (2.6) 3 (1.9) 11 (2.1)
其他 1 (0.5) 4 (2.6) 0 5 (1.0)
注意：未通過篩檢及未通過篩檢原因的分母為所篩檢之患者數目。所有其他類別之分母為各組中隨機分組之患者數目。 3.2.      偏離方案
重要的方案偏離概述於表61 (安全群體)中。總體而言，43.0%患者出現至少1次重要的方案偏離。在兩個階段中報告最頻繁的重要方案偏離為評分者變化(安慰劑組、AVP 786 28組及AVP 786 42.63組分別為17.6%、31.8%及20.6%患者)。9.5%、4.6%及10.0%患者分別報告分層偏離。總體而言，重要的方案偏離不表示資料之解譯存在任何問題或患者存在任何額外風險。表 61 ： 重要的方案偏離 ( 安全群體 )
重要的方案偏離 安慰劑 (N = 210) n (%) AVP-786-28 (N = 151) n (%) AVP-786-42.63 (N = 160) n (%) 所有患者 (N = 521) n (%)
出現任何方案偏離的患者 80 (38.1) 79 (52.3) 65 (40.6) 224 (43.0)
評分者變化 37 (17.6) 48 (31.8) 33 (20.6) 118 (22.6)
分層 20 (9.5) 7 (4.6) 16 (10.0) 43 (8.3)
救援療法 8 (3.8) 3 (2.0) 1 (0.6) 12 (2.3)
LAR同意書 6 (2.9) 3 (2.0) 1 (0.6) 10 (1.9)
遺漏評估 3 (1.4) 4 (2.6) 3 (1.9) 10 (1.9)
同意書 2 (1.0) 6 (4.0) 1 (0.6) 9 (1.7)
QTcF＞450 msec的男性，QTcF＞470 msec的女性 3 (1.4) 2 (1.3) 1 (0.6) 6 (1.2)
對研究藥物過敏 1 (0.5) 2 (1.3) 3 (1.9) 6 (1.2)
不合格的評分者 1 (0.5) 0 5 (3.1) 6 (1.2)
錯誤療法 1 (0.5) 2 (1.3) 3 (1.9) 6 (1.2)
不穩定的安眠藥療法(在基線時) 1 (0.5) 3 (2.0) 1 (0.6) 5 (1.0)
禁用的伴隨藥物(治療時) 3 (1.4) 1 (0.7) 1 (0.6) 5 (1.0)
AD治療劑量變化繼發性激躁(治療時) 2 (1.0) 3 (2.0) 0 5 (1.0)
除勞拉西泮之外的救援療法 4 (1.9) 0 1 (0.6) 5 (1.0)
AD診斷(在基線時) 1 (0.5) 2 (1.3) 1 (0.6) 4 (0.8)
不穩定的抗抑鬱劑療法(在基線時) 1 (0.5) 1 (0.7) 2 (1.3) 4 (0.8)
AD療法繼發性不穩定激躁(在基線時) 2 (1.0) 1 (0.7) 1 (0.6) 4 (0.8)
AD新療法繼發性激躁(治療時) 3 (1.4) 0 1 (0.6) 4 (0.8)
安眠藥治療劑量變化(治療時) 2 (1.0) 1 (0.7) 1 (0.6) 4 (0.8)
不穩定的伴隨AD療法(在基線時) 1 (0.5) 2 (1.3) 0 3 (0.6)
非短效的苯并二氮呯(在基線時) 3 (1.4) 0 0 3 (0.6)
並行臨床研究 0 2 (1.3) 1 (0.6) 3 (0.6)
心臟傳導完全阻滯、QTc延長或多形性心室心動過速的病史 1 (0.5) 0 1 (0.6) 2 (0.4)
AD治療劑量新療法(治療時) 1 (0.5) 0 1 (0.6) 2 (0.4)
抗抑鬱劑療法(治療時) 0 0 2 (1.3) 2 (0.4)
照護者同意書 0 1 (0.7) 0 1 (0.2)
尖端扭轉型激躁 0 1 (0.7) 0 1 (0.2)
臨床上顯著的ECG結論(在基線時) 0 0 1 (0.6) 1 (0.2)
阿普唑侖＞= 0.5 mg/天(在基線時) 0 0 1 (0.6) 1 (0.2)
物質及/或酒精濫用史 0 0 1 (0.6) 1 (0.2)
AD治療劑量變化(治療時) 0 0 1 (0.6) 1 (0.2)
隨機分組 1 (0.5) 0 0 1 (0.2)
AD = 阿茲海默症；ECG = 心電圖；QTc = 經校正的QT；QTcF = 使用弗里德里恰氏方法校正的QT 4.         功效評價 4.1.      所分析之資料集
組合之兩個群組的分析集概述於表62中。所有522位隨機分組的患者納入ITT群體中，且519位隨機分組的患者納入mITT群體中。AVP-786-28組中的一位患者及AVP-786-42.63組中的2位患者由於其未經歷至少一次基線後功效評估而自mITT群體排除。
安全群體包括522位隨機分組患者中之總共521位。表 62 ： 分析群體 ( 所有隨機分組患者 ) 的概述
分析群體/子集，n 安慰劑 AVP-786-28 AVP-786-42.63 所有患者
隨機分組的群組1及群組2 210 151 161 522
研究群體 經修改之意向治療(mITT) 210 150 159 519
意向治療(ITT) 210 151 161 522
安全 210 151 160 521
ITT = 意向治療；mITT = 經修改之意向治療 注意：方案修正4添加有AVP-786-42.63，其以接受AVP-786-28:AVP-786-42.63:安慰劑之2:3:3比率添加。 4.2.      人口統計資料及其他基線特徵
一般而言，在性別(女性總體上為56.9%)、種族(92.0%白人、6.3%黑人)、民族(38.9%非西班牙裔或拉丁裔)及年齡(總體上中值76歲；表63)方面，治療組經充分平衡。
最頻繁報告為患者照護者的為患者的配偶(41.7%)及子女(25.5%)，且大部分患者為門診患者(91.7%)。在患者照護者或生活安排方面，似乎不存在任何重要的組間差異。表 63 ： 人口統計資料及基線特徵 ( 所有隨機分組的群體 )
特徵 安慰劑 (N = 210) AVP-786-28 (N = 151) AVP-786-42.63 (N = 161) 所有患者 (N = 522)
性別，n (%) 210 151 161 522
女性 117 (55.7) 84 (55.6) 96 (59.6) 297 (56.9)
男性 93 (44.3) 67 (44.4) 65 (40.4) 225 (43.1)
種族，n (%) 210 151 161 522
白人 196 (93.3) 129 (85.4) 155 (96.3) 480 (92.0)
黑人或非裔美國人 13 (6.2) 14 (9.3) 6 (3.7) 33 (6.3)
亞洲人 0 2 (1.3) 0 2 (0.4)
美洲印第安人或阿拉斯加土著人 1 (0.5) 0 0 1 (0.2)
夏威夷原住民或其他太平洋島民 0 1 (0.7) 0 1 (0.2)
其他 0 5 (3.3) 0 5 (1.0)
民族，n (%) 210 151 161 522
西班牙裔或拉丁裔 128 (61.0) 78 (51.7) 113 (70.2) 319 (61.1)
非西班牙裔或拉丁裔 82 (39.0) 73 (48.3) 48 (29.8) 203 (38.9)
年齡(歲) 210 151 161 522
平均值(SD) 76.7 (8.1) 74.6 (7.9) 74.8 (7.3) 75.5 (7.9)
中值 78.0 76.0 75.0 76.0
Min, Max 50, 90 52, 90 56, 90 50, 90
年齡組(歲)，n (%) 210 151 161 522
＜ 65 17 (8.1) 14 (9.3) 14 (8.7) 45 (8.6)
≥ 65 193 (91.9) 137 (90.7) 147 (91.3) 477 (91.4)
體重(kg) 210 151 160 521
平均值(SD) 73.26 (15.52) 73.76 (15.23) 72.47 (16.29) 73.16 (15.66)
中值 73.10 73.00 70.88 72.45
Min, Max 33.8, 125.1 37.8, 115.2 34.7, 171.0 33.8, 171.0
SD = 標準差 注意：分母為經歷參數評估之患者的數目。
在各治療組之間，基線時的平均(標準差[SD]) CMAI總分數相似(表64)。所有患者的平均(SD) CMAI總分為71.5 (20.62)。然而，基於CMAI攻擊行為分數，安慰劑組中之「激躁」患者的百分比較高(安慰劑、AVP-786-28及AVP-786-42.63分別為79.05%、65.56%及64.60%)。所有治療組之NPI總分、NPI-激躁/攻擊域分數及CGIS-激躁分數的基線平均值在各組間亦相似。
在基線時，87.1%患者正服用至少一種治療阿茲海默症的藥物，且28.2%患者正服用至少一種治療激躁的藥物。在基線時正服用激躁藥物的安慰劑組患者比例高於活性劑治療組(安慰劑、AVP-786-28及AVP-786-42.63分別為31.0%、26.5%及26.3%)，但差異似乎不能歸因於藥物的任何類別。表 64 ： 基線功效評估 ( 所有隨機分組的群體 )
評估統計資料 安慰劑 (N = 210) AVP-786-28 (N = 151) AVP-786-42.63 (N = 161) 所有患者 (N = 522)
CMAI - 總分 210 151 160 521
平均值(SD) 73.7 (21.13) 68.8 (19.32) 71.1 (20.94) 71.5 (20.62)
中值 69.0 65.0 67.0 67.0
Min, Max 34, 139 36, 160 33, 155 33, 160
CMAI - 攻擊行為分數 210 151 160 521
平均值(SD) 21.0 (7.59) 19.3 (7.80) 19.6 (8.59) 20.1 (7.99)
中值 19.0 17.0 17.0 18.0
Min, Max 12, 54 12, 63 12, 65 12, 65
CMAI - 攻擊行為， n (%) 210 151 160 521
激躁 166 (79.05) 99 (65.56) 104 (64.60) 369 (70.69)
無激躁 44 (20.95) 52 (34.44) 56 (34.78) 152 (29.12)
CMAI - 身體非攻擊行為分數 210 151 160 521
平均值(SD) 21.0 (7.99) 19.6 (7.60) 20.4 (7.53) 20.4 (7.74)
中值 20.0 19.0 20.0 20.0
Min, Max 6, 42 6, 39 6, 37 6, 42
CMAI - 身體非攻擊行為， n (%) 210 151 160 521
激躁 187 (89.05) 132 (87.42) 140 (86.96) 459 (87.93)
無激躁 23 (10.95) 19 (12.58) 20 (12.42) 62 (11.88)
CMAI - 語言激躁行為分數 210 151 159 520
平均值(SD) 17.4 (5.89) 16.3 (5.15) 17.4 (5.50) 17.1 (5.58)
中值 17.0 16.0 17.0 17.0
Min, Max 4, 28 5, 28 7, 28 4, 28
CMAI - 語言激躁行為， n (%) 210 151 159 520
激躁 192 (91.43) 136 (90.07) 149 (92.55) 477 (91.38)
無激躁 18 (8.57) 15 (9.93) 10 (6.21) 43 (8.24)
NPI - 總分 210 151 160 521
平均值(SD) 37.9 (19.94) 34.3 (19.04) 39.0 (19.13) 37.2 (19.49)
中值 35.0 31.0 37.0 35.0
Min, Max 6, 115 2, 99 3, 144 2, 144
NPI AA 域分數 210 151 160 521
平均值(SD) 6.8 (2.41) 6.5 (2.36) 7.0 (2.05) 6.8 (2.29)
中值 6.0 6.0 6.0 6.0
Min, Max 1, 12 0, 12 3, 12 0, 12
CGIS - 激躁分數 210 151 160 521
平均值(SD) 4.4 (0.58) 4.4 (0.57) 4.4 (0.54) 4.4 (0.56)
中值 4.0 4.0 4.0 4.0
Min, Max 4, 6 4, 7 4, 6 4, 7
CMAI = 柯亨-曼斯菲爾德激躁量表；NPI AA = 神經精神病學量表-激躁/攻擊性；CGIS-激躁 = 關於病痛嚴重度之臨床總體印象量表-激躁；mITT = 經修改之意向治療；SD = 標準差 4.3.      治療順應性之量測
所有治療組的總體順應性良好。安全群體的平均順應性為99.4%，且95.6%患者為80%至120%順應的(表65)。表 65 ：順應性 ( 安全群體 )
   安慰劑 (N = 210) AVP-786-28 (N = 151) AVP-786-42.63 (N = 160)
順應 210 150 160
平均值(SD) 97.6 (6.3) 97.7 (8.6) 99.4 (12.9)
中值 100.0 100.0 100.0
Min, Max 48, 105 31, 104 60, 200
順應，n (%) 210 150 160
＜ 80% 7 (3.3) 3 (2.0) 5 (3.1)
80-120% 203 (96.7) 147 (98.0) 153 (95.6)
＞ 120% 0 0 2 (1.3)
SD = 標準差 注意：分母為具有暴露資料之患者的數目。
個別患者資料之功效結果及列表
功效分析
以下章節呈現主要(CMAI總分)及次要功效終點之分析結果。下文簡單闡述FWE控制程序對主要及關鍵次要功效終點之分析及解譯的影響。
族系誤差率控制
為了控制FWE，首先在2側α=0.05顯著水準下，測試AVP-786-28與AVP-786-42.63平均值之平均療效(組合效果)之間相對於安慰劑的差異。此測試不顯著(p = 0.552)。由於未通過此測試，因此在FWE 2側α=0.05水準下無法評價各組在主要終點及關鍵次要終點上相對於安慰劑的個別比較。因此，使用標稱p值表示統計顯著性，以描述方式報告CMAI總分、mADCS-CGIC-激躁分數及CGIS-激躁分數的結果。
主要功效終點
主要分析
主要功效終點為AVP-786-28及AVP-786-42.63相對於安慰劑之CMAI總分在第12週時相對於基線的變化。
經AVP-786-28及AVP-786-42.63治療之患者的CMAI總分在第12週時相對於基線降低(改善)；然而，相對於基線的變化類似於安慰劑組的變化且與安慰劑無顯著差異(表66)。第12週時相對於安慰劑的療效差異(CI)就AVP-786-28而言為0.4 (-2.7至3.5；p = 0.789)且就AVP-786-42.63而言為-2.0 (-5.0至1.0；p = 0.200)。
對於組合的兩個活性劑治療組(MMRM分析)而言，相對於基線的變化相對於安慰劑亦無統計顯著差異(AVP-786-28及AVP-786-42.63：p = 0.552)。在AVP-786-42.63組中，基線至第12週的降幅最大，但其與安慰劑無顯著差異。表 66 ： CMAI 總分 ： MMRM ( 觀測資料 ) 相對於基線的變化 - mITT 群體
參數/結果 安慰劑 AVP-786-28 AVP-786-42.63
基線：N，平均值(SD) 210, 73.7 (21.13) 150, 68.8 (19.39) 159, 71.3 (20.87)
第6週相對於基線的變化：N，平均值(SD) 202, -11.2 (15.79) 137, -10.7 (15.00) 153, -11.8 (14.52)
相對於基線的變化：LS平均值(SE)1 -12.3 (1.45) -14.2 (1.62) -14.1 (1.64)
相對於安慰劑的療效差異：p值(Dif，95% CI)1    0.209 (-1.9, -4.9至1.1) 0.220 (-1.8, -4.8至1.1)
第12週相對於基線的變化：N，平均值(SD) 188, -16.2 (16.97) 120, -12.7 (16.21) 141, -17.0 (16.12)
相對於基線的變化：LS平均值(SE)1 -16.9 (1.48) -16.5 (1.67) -18.9 (1.67)
相對於安慰劑的療效差異：p值(Dif，95% CI)1    0.789 (0.4, -2.7至3.5) 0.200 (-2.0, -5.0至1.0)
MMRM：N 210 150 159
第12週相對於基線的變化：    AVP-786-28與AVP-786-42.63平均值
相對於安慰劑的療效差異：p值(Dif，95% CI)1    0.552 (-0.8, -3.3至1.8)
CI = 信賴區間；CMAI = 柯亨-曼斯菲爾德激躁量表；Dif/Diff = 差異；LS = 最小二乘法；MMRM = 重複量度混合模型；NPI AA = 神經精神病學量表激躁/攻擊域；SD = 標準差；SE = 標準誤差 注意：CMAI總分在29至203範圍內，較高分數表示病狀惡化。1 MMRM包括療法、問診、療法對問診、基線、基線對問診、基線NPI AA (≤6相對於＞6)、摔倒風險評估(正常/輕度相對於中度/重度)、抗精神病藥物之基線伴隨使用(是相對於否)及群組(群組1相對於群組2)的固定影響。 使用非結構化變數-共變數。
不同時間點之平均CMAI總分相對於基線的變化顯示於下表66a中：
表66a CMAI -總分：MMRM-觀測資料相對於基線的變化(mITT群體)
  
參數/結果 安慰劑 AVP-786 28 mg AVP-786 42.63 mg
  
基線：N，平均值(SD) 210, 73.7 (21.13) 150, 68.8 (19.39) 159, 71.3 (20.87)
  
第1週相對於基線的變化：N，平均值(SD) 206, -5.1 (11.41) 142, -6.0 (13.52) 153, -6.0 (11.92)
      相對於基線的變化：LS平均值(SE)1 -6.6 (1.33) -8.7 (1.45) -8.1 (1.50)
      相對於安慰劑的療效差異：p值(Dif，95% CI)1    0.073 (-2.1, -4.5至0.2) 0.209 (-1.5, -3.9至0.8)
  
第2週相對於基線的變化：N，平均值(SD) 185, -8.4 (13.02) 131, -9.1 (13.22) 149, -8.8 (13.96)
      相對於基線的變化：LS平均值(SE)1 -9.1 (1.39) -12.1 (1.52) -11.0 (1.55)
      相對於安慰劑的療效差異：p值(Dif，95% CI)1    0.026 (-3.0, -5.6至-0.4) 0.153 (-1.9, -4.5至0.7)
  
第3週相對於基線的變化：N，平均值(SD) 199, -9.8 (16.06) 146, -11.1 (14.60) 155, -10.3 (13.09)
      相對於基線的變化：LS平均值(SE)1 -11.0 (1.41) -14.2 (1.55) -12.6 (1.59)
      相對於安慰劑的療效差異：p值(Dif，95% CI)1    0.023 (-3.2, -5.9至-0.4) 0.253 (-1.6, -4.3至1.1)
  
第6週相對於基線的變化：N，平均值(SD) 202, -11.2 (15.79) 137, -10.7 (15.00) 153, -11.8 (14.52)
      相對於基線的變化：LS平均值(SE)1 -12.3 (1.45) -14.2 (1.62) -14.1 (1.64)
      相對於安慰劑的療效差異：p值(Dif，95% CI)1    0.209 (-1.9, -4.9至1.1) 0.220 (-1.8, -4.8至1.1)
  
第9週相對於基線的變化：N，平均值(SD) 195, -15.2 (16.78) 120, -13.2 (15.31) 151, -15.0 (15.86)
      相對於基線的變化：LS平均值(SE)1 -16.0 (1.45) -17.0 (1.63) -17.3 (1.64)
      相對於安慰劑的療效差異：p值(Dif，95% CI)1    0.484 (-1.1, -4.0至1.9) 0.375 (-1.3, -4.2至1.6)
  
第12週相對於基線的變化：N，平均值(SD) 188, -16.2 (16.97) 120, -12.7 (16.21) 141, -17.0 (16.12)
      相對於基線的變化：LS平均值(SE)1 -16.9 (1.48) -16.5 (1.67) -18.9 (1.67)
      相對於安慰劑的療效差異：p值(Dif，95% CI)1    0.789 (0.4, -2.7至3.5) 0.200 (-2.0, -5.0至1.0)
  
 MMRM：N                                                                                                                                                  210                                                     150                                                               159 第12週相對於基線的變化：                                                                                                                                平均AVP-786 28及42.63 mg 相對於安慰劑的療效差異：p值(Dif，95% CI)1                                                                                                        0.552 (-0.8, -3.3至1.8)
  
注意：CMAI總分在29至203範圍內，較高分數表示病狀惡化。1 MMRM包括療法、問診、療法對問診、基線、基線對問診、基線NPI AA (≤6相對於＞6)、摔倒風險評估(正常/輕度相對於中度/重度)、抗精神病藥物之基線伴隨使用(是相對於否)及群組(群組1相對於群組2)的固定影響。 使用非結構化變數-共變數。
不同時間點之平均CMAI攻擊行為分數、CMAI非攻擊行為分數及CMAI語言激躁分數相對於基線的變化顯示於下表中：
表66b CMAI - 因素1，攻擊行為：MMRM-觀測資料相對於基線的變化(mITT群體)
  
參數/結果 安慰劑 AVP-786 28 mg AVP-786 42.63 mg
  
基線：N，平均值(SD) 210, 21.0 (7.59) 150, 19.4 (7.81) 159, 19.7 (8.59)
  
第1週相對於基線的變化：N，平均值(SD) 206, -1.6 (4.17) 142, -2.2 (5.36) 153, -1.9 (5.11)
      相對於基線的變化：LS平均值(SE)1 -1.6 (0.46) -2.7 (0.50) -2.3 (0.51)
      相對於安慰劑的療效差異：p值(Dif，95% CI)1    0.009 (-1.1, -1.9至-0.3) 0.103 (-0.7, -1.5至0.1)
  
第2週相對於基線的變化：N，平均值(SD) 185, -2.6 (5.02) 131, -2.8 (5.73) 149, -2.7 (6.00)
      相對於基線的變化：LS平均值(SE)1 -2.5 (0.48) -3.5 (0.52) -3.1 (0.53)
      相對於安慰劑的療效差異：p值(Dif，95% CI)1    0.032 (-1.0, -1.9至-0.1) 0.173 (-0.6, -1.5至0.3)
  
第3週相對於基線的變化：N，平均值(SD) 199, -2.9 (5.87) 146, -3.4 (6.22) 155, -3.4 (5.78)
      相對於基線的變化：LS平均值(SE)1 -2.8 (0.48) -4.2 (0.52) -3.9 (0.54)
      相對於安慰劑的療效差異：p值(Dif，95% CI)1    0.003 (-1.4, -2.3至-0.5) 0.027 (-1.0, -2.0至-0.1)
  
第6週相對於基線的變化：N，平均值(SD) 202, -3.3 (6.48) 137, -2.9 (6.08) 153, -3.5 (5.83)
      相對於基線的變化：LS平均值(SE)1 -3.1 (0.51) -3.9 (0.57) -4.0 (0.57)
      相對於安慰劑的療效差異：p值(Dif，95% CI)1    0.163 (-0.8, -1.8至0.3) 0.110 (-0.9, -1.9至0.2)
  
第9週相對於基線的變化：N，平均值(SD) 195, -4.4 (6.60) 120, -3.6 (5.83) 151, -3.9 (6.77)
      相對於基線的變化：LS平均值(SE)1 -4.2 (0.49) -4.6 (0.56) -4.5 (0.56)
      相對於安慰劑的療效差異：p值(Dif，95% CI)1    0.422 (-0.4, -1.4至0.6) 0.500 (-0.3, -1.3至0.6)
  
第12週相對於基線的變化：N，平均值(SD) 188, -4.6 (6.64) 120, -3.2 (6.08) 141, -4.5 (6.95)
      相對於基線的變化：LS平均值(SE)1 -4.3 (0.50) -4.2 (0.56) -5.1 (0.56)
      相對於安慰劑的療效差異：p值(Dif，95% CI)1    0.787 (0.1, -0.9至1.2) 0.133 (-0.8, -1.8至0.2)
  
 MMRM: N                                                                                                                                               210                                                       150                                                   159 第12週相對於基線的變化：                                                                                                                                     平均AVP-786 28及42.63 mg 相對於安慰劑的療效差異：p值(Dif，95% CI)1                                                                                                          0.470 (-0.3, -1.2至0.5)
  
注意：因素1，攻擊行為在12至84範圍內，較高分數表示病狀惡化。1 MMRM包括療法、問診、療法對問診、基線、基線對問診、基線NPI AA (≤6相對於＞6)、摔倒風險評估(正常/輕度相對於中度/重度)、抗精神病藥物之基線伴隨使用(是相對於否)及群組(群組1相對於群組2)的固定影響。 使用非結構化變數-共變數。
表66c CMAI - 因素2，身體非攻擊行為：MMRM-觀測資料相對於基線的變化(mITT群體)
  
參數/結果 安慰劑 AVP-786 28 mg AVP-786 42.63 mg
  
基線：N，平均值(SD) 210, 21.0 (7.99) 150, 19.6 (7.63) 159, 20.5 (7.50)
  
第1週相對於基線的變化：N，平均值(SD) 206, -1.5 (3.96) 142, -1.3 (4.85) 153, -1.5 (3.79)
      相對於基線的變化：LS平均值(SE)1 -2.2 (0.48) -2.2 (0.52) -2.3 (0.54)
      相對於安慰劑的療效差異：p值(Dif，95% CI)1    0.995 (-0.0, -0.8至0.8) 0.761 (-0.1, -1.0至0.7)
  
第2週相對於基線的變化：N，平均值(SD) 185, -2.5 (4.87) 131, -2.6 (4.84) 149, -2.4 (4.49)
      相對於基線的變化：LS平均值(SE)1 -2.8 (0.51) -3.6 (0.56) -3.1 (0.57)
      相對於安慰劑的療效差異：p值(Dif，95% CI)1    0.101 (-0.8, -1.8至0.2) 0.547 (-0.3, -1.3至0.7)
  
第3週相對於基線的變化：N，平均值(SD) 199, -2.7 (5.71) 146, -3.2 (5.39) 155, -2.9 (4.93)
      相對於基線的變化：LS平均值(SE)1 -3.3 (0.52) -4.1 (0.57) -3.7 (0.58)
      相對於安慰劑的療效差異：p值(Dif，95% CI)1    0.115 (-0.8, -1.8至0.2) 0.502 (-0.4, -1.4至0.7)
  
第6週相對於基線的變化：N，平均值(SD) 202, -3.3 (5.86) 137, -3.4 (5.56) 153, -3.6 (5.70)
      相對於基線的變化：LS平均值(SE)1 -3.8 (0.54) -4.4 (0.61) -4.4 (0.61)
      相對於安慰劑的療效差異：p值(Dif，95% CI)1    0.305 (-0.6, -1.7至0.5) 0.275 (-0.6, -1.7至0.5)
  
第9週相對於基線的變化：N，平均值(SD) 195, -4.3 (5.88) 120, -4.2 (5.60) 151, -4.8 (5.48)
      相對於基線的變化：LS平均值(SE)1 -4.7 (0.53) -5.1 (0.59) -5.6 (0.59)
      相對於安慰劑的療效差異：p值(Dif，95% CI)1    0.481 (-0.4, -1.5至0.7) 0.112 (-0.9, -1.9至0.2)
  
第12週相對於基線的變化：N，平均值(SD) 188, -4.6 (6.29) 120, -3.8 (6.14) 141, -5.2 (5.90)
      相對於基線的變化：LS平均值(SE)1 -5.0 (0.55) -4.9 (0.63) -5.8 (0.63)
      相對於安慰劑的療效差異：p值(Dif，95% CI)1    0.834 (0.1, -1.1至1.3) 0.206 (-0.8, -1.9至0.4)
  
 MMRM: N                                                                                                                                                 210                                                    150                                                      159 第12週相對於基線的變化：                                                                                                                                  平均AVP-786 28及42.63 mg        相對於安慰劑的療效差異：p值(Dif，95% CI)1                                                                                                             0.536 (-0.3, -1.3至0.7)
  
注意：因素2，身體非攻擊行為在6至42範圍內，較高分數表示病狀惡化。  1 MMRM包括療法、問診、療法對問診、基線、基線對問診、基線NPI AA (≤6相對於＞6)、摔倒風險評估(正常/輕度相對於中度/重度)、抗精神病藥物之基線伴隨使用(是相對於否)及群組(群組1相對於群組2)的固定影響。  使用非結構化變數-共變數。
表66d CMAI - 因素3，語言激躁行為：MMRM-觀測資料相對於基線的變化(mITT群體)
  
參數/結果 安慰劑 AVP-786 28 mg AVP-786 42.63 mg
  
基線：N，平均值(SD) 210, 17.4 (5.89) 150, 16.2 (5.16) 158, 17.4 (5.47)
  
第1週相對於基線的變化：N，平均值(SD) 206, -1.1 (3.85) 142, -1.4 (3.63) 152, -1.4 (3.41)
      相對於基線的變化：LS平均值(SE)1 -1.6 (0.39) -2.3 (0.43) -1.8 (0.44)
      相對於安慰劑的療效差異：p值(Dif，95% CI)1    0.072 (-0.7, -1.4至0.1) 0.585 (-0.2, -0.9至0.5)
  
第2週相對於基線的變化：N，平均值(SD) 185, -2.1 (3.98) 131, -2.0 (4.16) 148, -2.2 (4.18)
      相對於基線的變化：LS平均值(SE)1 -2.4 (0.41) -2.8 (0.46) -2.7 (0.46)
      相對於安慰劑的療效差異：p值(Dif，95% CI)1    0.258 (-0.5, -1.3至0.3) 0.371 (-0.4, -1.2至0.4)
  
第3週相對於基線的變化：N，平均值(SD) 199, -2.6 (4.74) 146, -2.7 (4.46) 154, -2.5 (4.37)
      相對於基線的變化：LS平均值(SE)1 -3.0 (0.43) -3.6 (0.47) -2.9 (0.48)
      相對於安慰劑的療效差異：p值(Dif，95% CI)1    0.151 (-0.6, -1.5至0.2) 0.913 (0.0, -0.8至0.9)
  
第6週相對於基線的變化：N，平均值(SD) 202, -2.8 (4.33) 137, -2.6 (4.48) 152, -2.9 (4.54)
      相對於基線的變化：LS平均值(SE)1 -3.3 (0.43) -3.6 (0.48) -3.4 (0.48)
      相對於安慰劑的療效差異：p值(Dif，95% CI)1    0.472 (-0.3, -1.2至0.6) 0.792 (-0.1, -1.0至0.8)
  
第9週相對於基線的變化：N，平均值(SD) 195, -3.9 (4.72) 120, -3.0 (4.58) 150, -4.1 (4.90)
      相對於基線的變化：LS平均值(SE)1 -4.3 (0.43) -4.1 (0.49) -4.5 (0.49)
      相對於安慰劑的療效差異：p值(Dif，95% CI)1    0.660 (0.2, -0.7至1.1) 0.788 (-0.1, -1.0至0.8)
  
第12週相對於基線的變化：N，平均值(SD) 188, -4.3 (4.47) 120, -3.4 (4.88) 140, -4.9 (4.74)
      相對於基線的變化：LS平均值(SE)1 -4.7 (0.44) -4.4 (0.50) -5.2 (0.50)
      相對於安慰劑的療效差異：p值(Dif，95% CI)1    0.484 (0.3, -0.6至1.3) 0.360 (-0.4, -1.4至0.5)
  
 MMRM: N                                                                                                                                               210                                                      150                                                            158 第12週相對於基線的變化：                                                                                                                               平均AVP-786 28與42.63 mg        相對於安慰劑的療效差異：p值(Dif，95% CI)1                                                                                                        0.907 (-0.0, -0.8至0.7)
  
注意：因素3，語言激躁行為在4至28範圍內，較高分數表示病狀惡化。1 MMRM包括療法、問診、療法對問診、基線、基線對問診、基線NPI AA (≤6相對於＞6)、摔倒風險評估(正常/輕度相對於中度/重度)、抗精神病藥物之基線伴隨使用(是相對於否)及群組(群組1相對於群組2)的固定影響。 使用非結構化變數-共變數。
4.3.1.1.1.  靈敏度分析
使用不同統計分析方法對主要功效終點的靈敏度分析證實了主要分析的結論且概述於表67中。結果類似於主要分析；使用MMRM，利用ITT群體的觀測資料，活性劑治療組中無一者與安慰劑有顯著差異。表 67 ： 第 12 週時之 CMAI 總分的主要分析及靈敏度分析概述
   安慰劑 AVP-786-28 AVP-786-42.63
主要分析
第12週相對於基線的變化：N，平均值(SD) 188, -16.2 (16.97) 120, -12.7 (16.21) 141, -17.0 (16.12)
相對於基線的變化：LS平均值(SE)1 -16.9 (1.48) -16.5 (1.67) -18.9 (1.67)
相對於安慰劑的療效差異：p值(Dif，95% CI)1    0.789 (0.4, -2.7至3.5) 0.200 (-2.0, -5.0至1.0)
MMRM：N 210 150 159
第12週相對於基線的變化： 相對於安慰劑的療效差異：p值(Dif，95% CI)1 0.552 (-0.8, -3.3至1.8) (平均AVP-786-28與42.63)
靈敏度分析         
MMRM - 觀測資料 (ITT)
第12週相對於基線的變化：N，平均值(SD) 188, -16.2 (16.97) 120, -12.7 (16.21) 141, -17.0 (16.12)
相對於基線的變化：LS平均值(SE)1 -16.9 (1.48) -16.5 (1.67) -18.9 (1.67)
相對於安慰劑的療效差異：p值(Dif，95% CI)1    0.789 (0.4, -2.7至3.5) 0.200 (-2.0, -5.0至1.0)
MMRM：N 210 150 159
第12週相對於基線的變化： 相對於安慰劑的療效差異：p值(Dif，95% CI)1 0.552 (-0.8, -3.3至1.8) (平均AVP-786-28與42.63)
觀測資料不包括出現同意書錯誤的患者 2
第12週相對於基線的變化：N，平均值(SD) 185, -16.4 (17.02) 117, -12.6 (16.36) 140, -17.0 (16.17)
相對於基線的變化：LS平均值(SE)1 -16.9 (1.48) -16.5 (1.69) -18.7 (1.68)
相對於安慰劑的療效差異：p值(Dif，95% CI)1    0.808 (0.4, -2.8至3.5) 0.248 (-1.8, -4.8至1.3)
MMRM: N 207 147 158
第12週相對於基線的變化： 相對於安慰劑的療效差異：p值(Dif，95% CI)1 0.595 (-0.7, -3.3至1.9) (平均AVP-786-28與42.63)
CI = 信賴區間；CMAI = 柯亨-曼斯菲爾德激躁量表；Dif/Diff = 差異；ITT = 意向治療；LS = 最小二乘法；mITT = 經修改之意向治療；MMRM = 重複量度混合模型；SD = 標準差；SE = 標準誤差 CMAI總分在29至203範圍內，較高分數表示病狀惡化。1 MMRM包括療法、問診、療法對問診、基線、基線對問診、基線NPI-激躁/攻擊性(≤6相對於＞6)、摔倒風險評估(正常/輕度相對於中度/重度)、抗精神病藥物之基線伴隨使用(是相對於否)及群組(群組1相對於群組2)的固定影響。使用非結構化變數-共變數。 4.3.1.2. CMAI分量表
CMAI分量表F1-攻擊行為、F2-身體非攻擊行為及F3-語言激躁行為概述於表68中。對於兩個活性劑治療組而言，CMAI F1-攻擊行為、CMAI F2-身體非攻擊行為或CMAI F3-語言激躁行為自基線至第12週之變化的療效差異相對於安慰劑無統計顯著性。此等分量表分數相對於基線的平均變化提供於本文中的資料表中。
CMAI分量表之靈敏度分析結果類似於主要分析的彼等結果，總體分析(ITT MMRM)或在第12週時不存在顯著的組間差異。表 68 ： 第 12 週時的 CMAI 分量表分數 ： MMRM ( 觀測資料 ) 相對於基線的變化 -mITT 群體
參數/結果 安慰劑 AVP-786-28 AVP-786-42.63
CMAI ： F1- 攻擊行為         
基線：N，平均值(SD) 210, 21.0 (7.59) 150, 19.4 (7.81) 159, 19.7 (8.59)
第12週相對於基線的變化：N，平均值(SD) 188, -4.6 (6.64) 120, -3.2 (6.08) 141, -4.5 (6.95)
相對於基線的變化：LS平均值(SE)1 -4.3 (0.50) -4.2 (0.56) -5.1 (0.56)
相對於安慰劑的療效差異：p值(Dif，95% CI)1    0.787 (0.1, -0.9至1.2) 0.133 (-0.8, -1.8至0.2)
MMRM：N 210 150 159
相對於安慰劑的療效差異：p值(Dif，95% CI)1 0.470 (-0.3, -1.2至0.5) (平均AVP-786-28與42.63)
CMAI ： F2- 身體非攻擊行為         
基線：N，平均值(SD) 210, 21.0 (7.99) 150, 19.6 (7.63) 159, 20.5 (7.50)
第12週相對於基線的變化：N，平均值(SD) 188, -4.6 (6.29) 120, -3.8 (6.14) 141, -5.2 (5.90)
相對於基線的變化：LS平均值(SE)1 -5.0 (0.55) -4.9 (0.63) -5.8 (0.63)
相對於安慰劑的療效差異：p值(Dif，95% CI)1    0.834 (0.1, -1.1至1.3) 0.206 (-0.8, -1.9至0.4)
MMRM：N 210 150 159
相對於安慰劑的療效差異：p值(Dif，95% CI)1 0.536 (-0.3, -1.3至0.7) (平均AVP-786-28與42.63)
CMAI ：F3- 語言激躁行為         
基線：N，平均值(SD) 210, 17.4 (5.89) 150, 16.2 (5.16) 158, 17.4 (5.47)
第12週相對於基線的變化：N，平均值(SD) 188, -4.3 (4.47) 120, -3.4 (4.88) 140, -4.9 (4.74)
相對於基線的變化：LS平均值(SE)1 -4.7 (0.44) -4.4 (0.50) -5.2 (0.50)
相對於安慰劑的療效差異：p值(Dif，95% CI)1    0.484 (0.3, -0.6至1.3) 0.360 (-0.4, -1.4至0.5)
MMRM：N 210 150 158
相對於安慰劑的療效差異：p值(Dif，95% CI)1 0.907 (-0.0, -0.8至0.7) (平均AVP-786-28與42.63)
CI = 信賴區間；CMAI = 柯亨-曼斯菲爾德激躁量表；Dif/Diff = 差異；ITT = 意向治療；LS = 最小二乘法；mITT = 經修改之意向治療；MMRM = 重複量度混合模型；NPI AA = 神經精神病學量表激躁/攻擊域；SD = 標準差；SE = 標準誤差 注意：因素1，F1-攻擊行為在12至84範圍內。因素2，F2-身體非攻擊行為在6至42範圍內。因素3，F3-語言激躁行為在4至28範圍內。對於所有因素而言，較高分數表示病狀惡化。1 MMRM包括療法、問診、療法對問診、基線、基線對問診、基線NPI AA (≤6相對於＞6)、摔倒風險評估(正常/輕度相對於中度/重度)、抗精神病藥物之基線伴隨使用(是相對於否)及群組(群組1相對於群組2)的固定影響。使用非結構化變數-共變數。 4.3.1.3. 其他CMAI分析
亦根據符合反應準則之患者的百分比來分析CMAI總分，其中反應準則定義為使用GEE模型，CMAI總分相較於基線改善30%或50%；若GEE模型不收斂，則使用費雪精確檢驗(Fisher's exact test)。使用30% (AVP-786-28及AVP-786-42.63分別為p = 0.943及p = 0.845)或50%臨限值(分別為p = 0.789及p = 0.251)，第12週時不存在顯著的組間差異。
亦確定在投與治療有效量的d6-DM及奎寧定硫酸鹽之前、CMAI攻擊行為分數大於15的患者中，AVP 786-42.63提供顯著的療效差異，如根據CMAI總分之降低所確定。 4.3.1.4. 次要功效終點 4.3.1.4.1.  mADCS-CGIC-激躁分數
由於對FWE控制的主要分析不合格，因此利用標稱p值，以描述方式呈現關鍵次要終點分析的結果：mADCS-CGIC-激躁分數。利用2個活性劑治療組的平均值，AVP 786 28與AVP 786 42.63之平均療效之間的差異相對於安慰劑就組合的總體MMRM而言不顯著(p = 0.841；表69)，且AVP 786 28組(p = 0.484)或AVP 786 42.63 (p = 0.704)組在第12週時與安慰劑的對比不顯著。在第12週時相對於安慰劑的療效差異(CI)就AVP 786-28而言為0.1 (-0.2至0.4)且就AVP-786-42.63而言為-0.1 (-0.3至0.2)(表69)。表 69 ： 第 12 週時的 mADCS-CGIC- 激躁分數 ： MMRM- 觀測資料 (mITT 群體 )
參數/結果 安慰劑 AVP-786-28 AVP-786-42.63
第12週相對於基線的分數 190 118 141
1 = 明顯改善，n (%) 19 (10.0) 6 (5.1) 19 (13.5)
2 = 中度改善，n (%) 52 (27.4) 35 (29.7) 36 (25.5)
3 = 最小改善，n (%) 64 (33.7) 43 (36.4) 56 (39.7)
4 = 不變，n (%) 37 (19.5) 18 (15.3) 17 (12.1)
5 = 最小惡化，n (%) 14 (7.4) 10 (8.5) 8 (5.7)
6 = 中度惡化，n (%) 3 (1.6) 5 (4.2) 5 (3.5)
7 = 明顯惡化，n (%) 1 (0.5) 1 (0.8) 0
第12週相對於基線的分數：N，平均值(SD) 190, 2.9 (1.18) 118, 3.1 (1.23) 141, 2.8 (1.20)
相對於基線的分數：LS平均值(SE)1 3.0 (0.14) 3.1 (0.16) 2.9 (0.16)
相對於安慰劑的療效差異：p值(Dif，95% CI)1    0.484 (0.1, -0.2至 0.4) 0.704 (-0.1, -0.3至0.2)
MMRM：N 204 141 159
相對於安慰劑的療效差異：p值(Dif，95% CI)1 0.841 (0.0, -0.2至0.2) (平均 AVP-786-28與42.63)
CI = 信賴區間；Dif/Diff = 差異；LS = 最小二乘法；mADCS-CGIC-激躁 = 經修改之阿茲海默症合作研究-關於變化之臨床總體印象量表-激躁；mITT = 經修改之意向治療；MMRM = 重複量度混合模型；NPI AA = 神經精神病學量表激躁/攻擊域 注意：mADCS-CGIC-激躁總分在1至7範圍內，較低分數表示改善。1 MMRM包括療法、問診、療法對問診、基線、基線對問診、基線NPI AA (≤6相對於＞6)、摔倒風險評估(正常/輕度相對於中度/重度)、抗精神病藥物之基線伴隨使用(是相對於否)及群組(群組1相對於群組2)(若適用)的固定影響。使用非結構化變數-共變數。 4.3.1.4.2.  CGIS - 激躁分數
CGIS-激躁分數自基線至第12週的平均值變化就所有組而言為相似的(表70)。第12週時的療效差異在組合式比較時不顯著(p = 0.203)或在AVP 786 28 (p = 0.468)或AVP 786 42.63 (p = 0.158)相對於安慰劑的比較時不顯著。AVP 786-28與AVP-786-42.63在第12週時相對於安慰劑的療效差異(CI)為0.1 (0.3至0.1)。表 70 ： 第 12 週時的 CGIS- 激躁分數 ： MMRM- 觀測資料相對於基線的變化 (mITT 群體 )
參數/結果 安慰劑 AVP-786-28 AVP-786-42.63
基線，N 210 150 159
0 = 未評估，n (%) 0 0 0
1 = 正常，完全無病，n (%) 0 0 0
2 = 邊緣疾病，n (%) 0 0 0
3 = 輕度疾病，n (%) 0 0 0
4 = 中度疾病，n (%) 131 (62.4%) 94 (62.7%) 99 (62.3%)
5 = 明顯疾病，n (%) 70 (33.3%) 52 (34.7%) 56 (35.2%)
6 = 重度疾病，n (%) 9 (4.3%) 3 (2.0%) 4 (2.5%)
7 = 病痛極大的患者，n (%) 0 1 (0.7%) 0
基線：N，平均值(SD) 210, 4.4 (0.58) 150, 4.4 (0.57) 159, 4.4 (0.54)
第12週：N 190 118 141
0 = 未評估，n (%) 0 0 0
1 = 正常，完全無病，n (%) 3 (1.6%) 3 (2.5%) 3 (2.1%)
2 = 邊緣疾病，n (%) 8 (4.2%) 13 (11.0%) 15 (10.6%)
3 = 輕度疾病，n (%) 57 (30.0%) 29 (24.6%) 41 (29.1%)
4 = 中度疾病，n (%) 96 (50.5%) 47 (39.8%) 63 (44.7%)
5 = 明顯疾病，n (%) 21 (11.1%) 23 (19.5%) 18 (12.8%)
6 = 重度疾病，n (%) 5 (2.6%) 2 (1.7%) 1 (0.7%)
7 = 病痛極大的患者，n (%) 0 1 (0.8%) 0
第12週相對於基線的變化：N，平均值(SD) 190, -0.7 (0.85) 118, -0.7 (0.92) 141, -0.8 (0.93)
相對於基線的變化：LS平均值(SE)1 -0.9 (0.10) -1.0 (0.12) -1.0 (0.12)
相對於安慰劑的療效差異：p值(Dif，95% CI)1    0.468 (-0.1, -0.3至0.1) 0.158 (-0.1, -0.3至0.1)
MMRM：N 204 143 159
第12週相對於基線的分數：    平均AVP-786-28與42.63
相對於安慰劑的療效差異：p值(Dif，95% CI)1    0.203 (-0.1, -0.3至0.1)
CGIS-激躁 = 關於病痛嚴重度之臨床總體印象量表-激躁；CI = 信賴區間；Dif/Diff = 差異；LS = 最小二乘法；mITT = 經修改之意向治療；MMRM = 重複量度混合模型；NPI AA = 神經精神病學量表激躁/攻擊域 注意：CGIS-激躁分數在1至7範圍內，較高分數表示病狀惡化。1 MMRM包括療法、問診、療法對問診、基線、基線對問診、基線NPI AA (≤6相對於＞6)、摔倒風險評估(正常/輕度相對於中度/重度)、抗精神病藥物之基線伴隨使用(是相對於否)及群組(群組1相對於群組2)(若適用)的固定影響。使用非結構化變數-共變數。 4.3.1.4.3.  NPI總分及NPI域分數
作為終點預先鑑別的NPI參數激躁/攻擊性(域分數及照護者苦惱分數)、異常運動行為(域分數)及應激性/不安定性(域分數)及NPI總分概述於表71中，且此等結果個別地論述如下。下文闡述其他NPI終點。表 71 ： 第 12 週時的 NPI 域及總分 ： MMRM- 觀測資料相對於基線的變化 (mITT 群體 )
參數/結果 安慰劑 AVP-786-28 AVP-786-42.63
激躁 / 攻擊性 ( 域分數 )         
基線：N，平均值(SD) 210, 6.8 (2.41) 150, 6.5 (2.37) 159, 7.0 (2.04)
第12週相對於基線的變化：N，平均值(SD) 192, -2.5 (3.17) 123, -2.3 (3.32) 148, -3.2 (3.32)
相對於基線的變化：LS平均值(SE)1 -2.7 (0.29) -3.0 (0.34) -3.3 (0.33)
相對於安慰劑的療效差異：p值(Dif，95% CI)1    0.416 (-0.3, -0.9至0.4) 0.066 (-0.6, -1.3至0.0)
激躁 / 攻擊性 ( 照護者苦惱分數 )         
基線：N，平均值(SD) 210, 3.1 (0.97) 150, 2.9 (1.16) 159, 2.9 (1.07)
第12週相對於基線的變化：N，平均值(SD) 189, -0.8 (1.44) 121, -0.8 (1.61) 144, -0.8 (1.47)
相對於基線的變化：LS平均值(SE)1 -0.8 (0.13) -1.0 (0.15) -1.0 (0.14)
相對於安慰劑的療效差異：p值(Dif，95% CI)1    0.249 (-0.2, -0.5至0.1) 0.199 (-0.2, -0.5至0.1)
異常運動行為 ( 域分數 )         
基線：N，平均值(SD) 210, 4.9 (3.72) 150, 4.8 (3.89) 159, 5.2 (3.71)
第12週相對於基線的變化：N，平均值(SD) 192, -1.2 (3.75) 123, -1.2 (3.60) 148, -1.8 (3.57)
相對於基線的變化：LS平均值(SE)1 -1.4 (0.33) -1.4 (0.38) -1.7 (0.38)
相對於安慰劑的療效差異：p值(Dif，95% CI)1    0.975 (0.0, -0.7至0.7) 0.334 (-0.3, -1.0至0.3)
應激性 / 不安定性 ( 域分數 )         
基線：N，平均值(SD) 210, 4.9 (3.65) 150, 3.9 (3.46) 159, 4.5 (3.45)
第12週相對於基線的變化：N，平均值(SD) 192, -1.8 (3.50) 123, -1.2 (3.55) 148, -2.2 (3.29)
相對於基線的變化：LS平均值(SE)1 -1.5 (0.31) -1.6 (0.35) -2.3 (0.35)
相對於安慰劑的療效差異：p值(Dif，95% CI)1    0.888 (-0.0, -0.7至0.6) 0.019 (-0.7, -1.3至-0.1)
NPI 總分         
基線：N，平均值(SD) 210, 37.9 (19.94) 150, 34.2 (19.06) 159, 39.2 (19.08)
第12週相對於基線的變化：N，平均值(SD) 192, -12.3 (17.06) 123, -9.5 (18.41) 148, -16.9 (18.05)
相對於基線的變化：LS平均值(SE)1 -12.5 (1.73) -11.9 (1.95) -16.1 (1.95)
相對於安慰劑的療效差異：p值(Dif，95% CI)1    0.756 (0.6, -2.9至4.0) 0.038 (-3.6, -7.0至-0.2)
CI = 信賴區間；Dif/Diff = 差異；LS = 最小二乘法；mITT = 經修改之意向治療；MMRM = 重複量度混合模型；NPI = 神經精神病學量表；SD = 標準差；SE = 標準誤差 注意：激躁/攻擊域分數在0至12範圍內。激躁/攻擊域-照護者苦惱分數在0至5範圍內。異常運動行為域分數在0至12範圍內。應激性/不安定性域分數在0至12範圍內。NPI總分在0至144範圍內。就所有分數而言，較高分數表示病狀惡化程度較大。1 MMRM包括療法、問診、療法對問診、基線、基線對問診、基線NPI-激躁/攻擊性(≤6相對於＞6)、摔倒風險評估(正常/輕度相對於中度/重度)、抗精神病藥物之基線伴隨使用(是相對於否)及群組(群組1相對於群組2)(若適用)的固定影響。使用非結構化變數-共變數。
不同時間點之NPI激躁/攻擊域分數相對於基線的變化顯示於下表71a中：
表71a NPI激躁/攻擊域分數：MMRM-觀測資料相對於基線的變化(mITT群體)
  
參數/結果 安慰劑 AVP-786 28 mg AVP-786 42.63 mg
  
基線：N，平均值(SD) 210, 6.8 (2.41) 150, 6.5 (2.37) 159, 7.0 (2.04)
  
第1週相對於基線的變化：N，平均值(SD) 206, -0.8 (2.45) 142, -1.0 (2.34) 153, -1.0 (2.25)
      相對於基線的變化：LS平均值(SE)1 -1.1 (0.25) -1.4 (0.27) -1.2 (0.28)
      相對於安慰劑的療效差異：p值(Dif，95% CI)1    0.190 (-0.3, -0.8至0.2) 0.779 (-0.1, -0.5至0.4)
  
第2週相對於基線的變化：N，平均值(SD) 185, -1.4 (2.62) 131, -1.4 (2.89) 149, -1.6 (2.39)
      相對於基線的變化：LS平均值(SE)1 -1.6 (0.26) -1.9 (0.28) -1.7 (0.29)
      相對於安慰劑的療效差異：p值(Dif，95% CI)1    0.179 (-0.3, -0.8至0.2) 0.514 (-0.2, -0.7至0.3)
  
第3週相對於基線的變化：N，平均值(SD) 199, -1.3 (2.93) 145, -1.8 (2.97) 155, -1.9 (2.62)
      相對於基線的變化：LS平均值(SE)1 -1.6 (0.27) -2.4 (0.29) -2.1 (0.30)
      相對於安慰劑的療效差異：p值(Dif，95% CI)1    0.009 (-0.7, -1.3至-0.2) 0.116 (-0.4, -1.0至0.1)
  
第6週相對於基線的變化：N，平均值(SD) 202, -1.8 (3.13) 137, -2.0 (3.56) 153, -2.5 (2.91)
      相對於基線的變化：LS平均值(SE)1 -2.0 (0.28) -2.6 (0.32) -2.6 (0.32)
      相對於安慰劑的療效差異：p值(Dif，95% CI)1    0.079 (-0.6, -1.2至0.1) 0.074 (-0.6, -1.2至0.1)
  
第9週相對於基線的變化：N，平均值(SD) 195, -2.2 (3.02) 120, -2.2 (3.29) 151, -2.8 (3.06)
      相對於基線的變化：LS平均值(SE)1 -2.5 (0.28) -2.8 (0.32) -2.9 (0.31)
      相對於安慰劑的療效差異：p值(Dif，95% CI)1    0.310 (-0.3, -0.9至0.3) 0.135 (-0.4, -1.0至0.1)
  
第12週相對於基線的變化：N，平均值(SD) 192, -2.5 (3.17) 123, -2.3 (3.32) 148, -3.2 (3.32)
      相對於基線的變化：LS平均值(SE)1 -2.7 (0.29) -3.0 (0.34) -3.3 (0.33)
      相對於安慰劑的療效差異：p值(Dif，95% CI)1    0.416 (-0.3, -0.9至0.4) 0.066 (-0.6, -1.3至0.0)
  
  
注意：激躁/攻擊域分數在0至12範圍內，較高分數表示病狀惡化。1 MMRM包括療法、問診、療法對問診、基線、基線對問診、基線NPI AA (≤6相對於＞6)、摔倒風險評估(正常/輕度相對於中度/重度)、抗精神病藥物之基線伴隨使用(是相對於否)及群組(群組1相對於群組2)(若適用)的固定影響。 使用非結構化變數-共變數。
NPI - 激躁/攻擊域分數及照護者苦惱分數
在安慰劑與AVP 786 28或AVP 786 42.63之間，NPI-激躁/攻擊域在第12週時無顯著差異(安慰劑相對於AVP 786 28及AVP 786 42.63分別為p = 0.416及0.066)，或NPI-激躁/攻擊性照護者苦惱分數無顯著差異(p = 0.249及0.199)。
NPI-激躁/攻擊性反應者的評級分別概述為：反應者定義為相對於基線改善30%之患者，及反應者定義為相對於基線改善50%之患者。使用任一種反應準則，反應率不存在顯著的組間差異。NPI - 異常運動行為域分數
在安慰劑與AVP-786-28或AVP-786-42.63之間，第12週時的NPI-異常運動行為域分數不存在顯著差異(安慰劑相對於AVP-786-28及AVP-786-42.63分別為p = 0.975及0.334)。 NPI - 應激性/不安定性域分數
與安慰劑組相比，經AVP-786-42.63治療之患者的NPI-應激性/不安定性域分數出現顯著更大的改善(在標稱水準下為顯著的，p = 0.019)，療效差異(CI)為-0.7 (-1.3至-0.1)。在第12週時，在安慰劑與AVP 786 28之間，NPI總分不存在顯著差異(p = 0.756)。 NPI總分
與安慰劑組相比，經AVP-786-42.63治療之患者的NPI總分出現顯著更大的改善(在標稱水準下為顯著的，p = 0.038)，療效差異(CI)為3.6 (-7.0至-0.2)。在第12週時，在安慰劑與AVP 786 28之間，NPI總分不存在顯著差異(p = 0.756)。 4.3.1.4.4.  NPI：其他域
在第12週時，相對於安慰劑，有利於AVP-786的顯著療效差異(在標稱水準下)包括： •  NPI - NPI4A分數，AVP-786-42.63相對於安慰劑：p = 0.006 •  NPI - 應激性/不安定性域分數，AVP-786-42.63相對於安慰劑：p = 0.019 4.3.1.4.5.  ADCS-CGIC-總分數
就AVP 786 28 (p = 0.400)或AVP 786 42.63 (p = 0.566)相對於安慰劑的比較而言，ADCS-CGIC-總分數在第12週時的療效差異不顯著，如表72中所呈現。表 72 ： 第 12 週時的 ADCS-CGIC- 總分數 ： MMRM- 觀測資料 (mITT 群體 )
參數/結果 安慰劑 AVP-786-28 AVP-786-42.63
第12週相對於基線的分數：N 188 118 141
1 = 明顯改善，n (%) 9 (4.8) 7 (5.9) 9 (6.4)
2 = 中度改善，n (%) 49 (26.1) 26 (22.0) 38 (27.0)
3 = 最小改善，n (%) 60 (31.9) 33 (28.0) 56 (39.7)
4 = 不變，n (%) 40 (21.3) 26 (22.0) 20 (14.2)
5 = 最小惡化，n (%) 25 (13.3) 21 (17.8) 9 (6.4)
6 = 中度惡化，n (%) 4 (2.1) 4 (3.4) 9 (6.4)
7 = 明顯惡化，n (%) 1 (0.5) 1 (0.8) 0
第12週相對於基線的分數：N，平均值 (SD) 188, 3.2 (1.20) 118, 3.4 (1.31) 141, 3.1 (1.23)
相對於基線的分數：LS平均值(SE)1 3.4 (0.14) 3.5 (0.16) 3.3 (0.16)
相對於安慰劑的療效差異：p值(Dif，95% CI)1    0.400 (0.1, -0.2至0.4) 0.566 (-0.1, -0.3至0.2)
ADCS-CGIC-總體 = 阿茲海默症合作研究-關於總體臨床狀態變化之臨床總體印象；CI = 信賴區間；Dif/Diff = 差異；LS = 最小二乘法；mITT = 經修改之意向治療；MMRM = 重複量度混合模型；NPI AA = 神經精神病學量表激躁/攻擊域；SD = 標準差；SE = 標準誤差 注意：ADCS-CGIS-總體在1至7範圍內，較高分數表示病狀惡化。1 MMRM包括療法、問診、療法對問診、基線、基線對問診、基線NPI AA (≤6相對於＞6)、摔倒風險評估(正常/輕度相對於中度/重度)、抗精神病藥物之基線伴隨使用(是相對於否)及群組(群組1相對於群組2)(適用時)的固定影響。使用非結構化變數-共變數。 4.3.1.4.6.  PGIC分數
就AVP 786 28 (p = 0.751)或AVP 786 42.63 (p = 0.320)相對於安慰劑的比較而言，PGIC分數在第12週時的療效差異不顯著，如表73中所呈現。PGIC反應概述(報告改善較大或改善極大的患者視為反應者)。GEE模型不表示AVP 786 28 (p = 0.492)或AVP 786 42.63 (p = 0.123)相對於安慰劑的顯著差異。表 73 ： 第 12 週時的 PGIC 分數 ： MMRM- 觀測資料 (mITT 群體 )
參數/結果 安慰劑 AVP-786-28 AVP-786-42.63
第12週相對於基線的分數：N 191 118 141
1 = 改善極大，n (%) 7 (3.7) 2 (1.7) 7 (5.0)
2 = 改善較大，n (%) 52 (27.2) 37 (31.4) 49 (34.8)
3 = 最小改善，n (%) 74 (38.7) 39 (33.1) 54 (38.3)
4 = 不變，n (%) 42 (22.0) 26 (22.0) 17 (12.1)
5 = 最小惡化，n (%) 14 (7.3) 12 (10.2) 13 (9.2)
6 = 較大惡化，n (%) 2 (1.0) 2 (1.7) 1 (0.7)
7 = 極大惡化，n (%) 0 0 0
第12週相對於基線的分數：N，平均值(SD) 191, 3.1 (1.01) 118, 3.1 (1.07) 141, 2.9 (1.05)
相對於基線的分數：LS平均值(SE)1 3.0 (0.13) 3.1 (0.14) 2.9 (0.14)
相對於安慰劑的療效差異：p值(Dif，95% CI)1    0.751 (0.0, -0.2至0.3) 0.320 (-0.1, -0.3至0.1)
CI = 信賴區間；Dif/Diff = 差異；LS = 最小二乘法；mITT = 經修改之意向治療；MMRM = 重複量度混合模型；NPI AA = 神經精神病學量表激躁/攻擊域；PGIC = 關於變化的患者總體印象；SD = 標準差；SE = 標準誤差。 注意：PGIC分數在1至7範圍內，較高分數表示病狀惡化。1 MMRM包括療法、問診、療法對問診、基線、基線對問診、基線NPI AA (≤6相對於＞6)、摔倒風險評估(正常/輕度相對於中度/重度)、抗精神病藥物之基線伴隨使用(是相對於否)及群組(群組1相對於群組2)(若適用)的固定影響。使用非結構化變數-共變數。 4.3.1.4.7.  紮瑞特負擔訪談
就AVP-786-28 (p = 0.934)或AVP-786-42.63 (p = 0.342)相對於安慰劑的比較而言，第12週時的療效差異不顯著。根據ZBI總分的療效差異呈現於表74中。表 74 ： 第 12 週時的 ZBI 總分 ： MMRM- 觀測資料相對於基線的變化 (mITT 群體 )
參數/結果 安慰劑 AVP-786-28 AVP-786-42.63
基線：N，平均值(SD) 210, 28.93 (15.965) 150, 30.21 (15.983) 159, 29.33 (15.371)
第12週相對於基線的變化：N，平均值(SD) 190, -1.77 (9.275) 118, -1.03 (12.195) 141, -0.23 (11.769)
相對於基線的變化：LS平均值(SE)1 -1.4 (1.31) -1.5 (1.47) -0.3 (1.47)
相對於安慰劑的療效差異：p值(Dif，95% CI)1    0.934 (-0.1, -2.4至2.2) 0.342 (1.1, -1.2至3.4)
CI = 信賴區間；Dif/Diff = 差異；LS = 最小二乘法；mITT = 經修改之意向治療；MMRM = 重複量度混合模型；NPI AA = 神經精神病學量表激躁/攻擊域；SD = 標準差；SE = 標準誤差；ZBI = 紮瑞特負擔訪談 注意：ZBI總分在0至88範圍內，較高分數表示照護者負擔較大。1 MMRM包括療法、問診、療法對問診、基線、基線對問診、基線NPI AA (≤6相對於＞6)、摔倒風險評估(正常/輕度相對於中度/重度)、抗精神病藥物之基線伴隨使用(是相對於否)及群組(群組1相對於群組2)(適用時)的固定影響。使用非結構化變數-共變數。 4.3.1.4.8.  DEMQOL總分
就AVP 786 28 (p = 0.782)或AVP 786 42.63 (p = 0.991)相對於安慰劑的比較而言，第12週時的療效差異不顯著。根據DEMQOL總分的療效差異呈現於表75中。表 75 ： 第 12 週時的 DEMQOL 總分 ： MMRM- 觀測資料相對於基線的變化 (mITT 群體 )
參數/結果 安慰劑 AVP-786-28 AVP-786 -42.63
基線：N，平均值(SD) 170, 83.1 (11.87) 120, 83.5 (11.96) 132, 82.5 (11.96)
第12週相對於基線的變化：N，平均值(SD) 153, 2.9 (11.10) 96, 3.8 (8.10) 117, 3.2 (8.74)
相對於基線的變化：LS平均值(SE)1 4.5 (1.44) 4.8 (1.57) 4.5 (1.54)
相對於安慰劑的療效差異：p值(Dif，95% CI)1    0.782 (0.3, -1.8至2.4) 0.991 (-0.0, -2.1至2.0)
CI = 信賴區間；DEMQOL = 癡呆症生活品質；Dif/Diff = 差異；LS = 最小二乘法；mITT = 經修改之意向治療；MMRM = 重複量度混合模型；NPI AA = 神經精神病學量表激躁/攻擊域；SD = 標準差；SE = 標準誤差 注意：DEMQOL總分在28至112範圍內，較高分數表示較大生活品質。1 MMRM包括療法、問診、療法對問診、基線、基線對問診、基線NPI AA (≤6相對於＞6)、摔倒風險評估(正常/輕度相對於中度/重度)、抗精神病藥物之基線伴隨使用(是相對於否)及群組(群組1相對於群組2)(若適用)的固定影響。使用非結構化變數-共變數。
使用DEMQOL-代理版分數，QOL自基線至第12週的改善就安慰劑而言最大，且AVP 786 42.63相對於安慰劑的比較為顯著的(p = 0.006)，如表76中所呈現，此表明AVP-786-42.63組的QOL降低。表 76 ： 第 12 週時的 DEMQOL- 代理版分數 ： MMRM- 觀測資料相對於基線的變化 (mITT 群體 )
參數/結果 安慰劑 AVP-786-28 AVP-786-42.63
基線：N，平均值(SD) 209, 89.5 (13.15) 150, 89.3 (13.03) 158, 88.2 (12.68)
第12週相對於基線的變化：N，平均值(SD) 189, 5.4 (11.68) 118, 3.4 (10.74) 140, 2.4 (11.08)
相對於基線的變化：LS平均值(SE)1 7.8 (1.25) 6.3 (1.41) 4.6 (1.40)
相對於安慰劑的療效差異：p值(Dif，95% CI)1    0.193 (-1.5, -3.9至0.8) 0.006 (-3.2, -5.5至-0.9)
CI = 信賴區間；DEMQOL = 癡呆症生活品質；Dif/Diff = 差異；LS = 最小二乘法；mITT = 經修改之意向治療；MMRM = 重複量度混合模型；NPI AA = 神經精神病學量表激躁/攻擊域；SD = 標準差；SE = 標準誤差 注意：DEMQOL-代理版量表在31至124範圍內，較高分數表示較好的生活品質。1 MMRM包括療法、問診、療法對問診、基線、基線對問診、基線NPI AA (≤6相對於＞6)、摔倒風險評估(正常/輕度相對於中度/重度)、抗精神病藥物之基線伴隨使用(是相對於否)及群組(群組1相對於群組2)(若適用)的固定影響。使用非結構化變數-共變數。 4.3.1.4.9.  CSDD分數
就AVP 786 42.63 (p = 0.911)相對於安慰劑的比較而言，CSDD分數在第12週時的療效差異不顯著，如表77中所呈現。AVP-786-28與安慰劑比較的療效差異在第12週時有利於安慰劑(p = 0.038；表77)。表 77 ： 第 12 週時的 CSDD- 分數 ： MMRM- 觀測資料相對於基線的變化 (mITT 群體 )
參數/結果 安慰劑 AVP-786-28 AVP-786-42.63
基線：N，平均值(SD) 210, 6.6 (2.13) 150, 6.5 (2.14) 159, 6.8 (1.94)
第12週相對於基線的變化：N，平均值(SD) 189, -1.1 (2.84) 118, -0.5 (2.90) 141, -1.5 (2.57)
相對於基線的變化：LS平均值(SE)1 -0.9 (0.32) -0.3 (0.36) -0.9 (0.36)
相對於安慰劑的療效差異：p值(Dif，95% CI)1    0.038 (0.6, 0.0至1.2) 0.911 (-0.0, -0.6至0.5)
CI = 信賴區間；CSDD 癡呆症之抑鬱症科內爾量表；Dif/Diff = 差異；LS = 最小二乘法；mITT = 經修改之意向治療；MMRM = 重複量度混合模型；NPI AA = 神經精神病學量表激躁/攻擊域；SD = 標準差；SE = 標準誤差 注意：CSDD分數在0至38範圍內，較高分數指示有抑鬱症證據。1 MMRM包括療法、問診、療法對問診、基線、基線對問診、基線NPI AA (≤6相對於＞6)、摔倒風險評估(正常/輕度相對於中度/重度)、抗精神病藥物之基線伴隨使用(是相對於否)及群組(群組1相對於群組2)(若適用)的固定影響。使用非結構化變數-共變數。 4.3.1.4.10. GMHR
GMHR僅在基線及第12週時執行。在基線時，評級為「良好」(在基線時，任一組中無患者反應「優良至極佳」)之患者的比例就安慰劑、AVP-786-28及AVP-786-42.63而言分別為35.7%、29.3%及38.0%。在第12週時，報告「優良至極佳」與「良好」組合的比例分別為62.9%、62.0%及58.2%。 4.3.1.4.11. ADAS-cog
就AVP-786-28 (p = 0.236)或AVP-786-42.63 (p = 0.684)相對於安慰劑的比較而言，第12週時的療效差異不顯著(表78)。與安慰劑相比，AVP-786治療組的認知未出現惡化。表 78 ： 第 12 週時的 ADAS-cog ： ANCOVA-LOCF 資料相對於基線的變化 (mITT 群體 )
參數/結果 安慰劑 AVP-786-28 AVP-786-42.63
基線：N，平均值(SD) 163, 29.0 (10.58) 113, 27.1 (9.62) 113, 27.4 (9.30)
第12週相對於基線的變化：N，平均值(SD) 143, -2.0 (5.67) 91, -1.0 (7.36) 97, -1.5 (6.38)
相對於基線的變化：LS平均值(SE)1 1.0 (1.02) 2.0 (1.12) 1.3 (1.12)
相對於安慰劑的療效差異：p值(Dif，95% CI)1    0.236 (1.0, -0.6至2.6) 0.684 (0.3, -1.3至1.9)
ADAS-cog = 阿茲海默症評估量表-認知分量表；ANCOVA = 共變數分析；CI = 信賴區間；Dif/Diff = 差異；OCF = 末次觀測值結轉；LS = 最小二乘法；mITT = 經修改之意向治療；NPI AA = 神經精神病學量表激躁/攻擊域；SD = 標準差；SE = 標準誤差 注意：ADAS-cog分數在0至70範圍內，較高分數表示認知障礙較大。1 MMRM包括療法、問診、療法對問診、基線、基線對問診、基線NPI AA (≤6相對於＞6)、摔倒風險評估(正常/輕度相對於中度/重度)、抗精神病藥物之基線伴隨使用(是相對於否)及群組(群組1相對於群組2)(若適用)的固定影響。使用非結構化變數-共變數。
在基線時，照護者人口統計資料、照護者工作狀態及患者起居用具在各組間為相似的，且任一組中報告在基線時使用健康照護資源的照護者極少。照護者花費在不同照護任務上的時間量在基線時、在所有組中相似，且自基線至第12週未發生顯著變化。在基線之前的30天、第6週或第12週，任一組中報告的醫院或急救室就診極少。所有組中的大部分患者(在各時間點時，各治療組中的約90%至95%)在基線之前的30天、第6週及第12週向健康照護專業人員問診。此等問診中大部分係向「其他」健康照護專業人員問診。各組間在健康照護利用方面無顯著差異。 4.3.1.5. 使用患者之「功效子集」
對mITT群體執行主要分析，該群體定義為接受至少1次基線後功效評估的所有隨機分組患者。 4.3.1.6. 小組檢查
CMAI資料按照伴隨藥物及基線狀態小組加以概述。觀測到臨床上有意義的小組差異極少。
不接受作為主要CYP2D6受質之影響精神的基線伴隨藥物的患者似乎具有稍微高於接受此類藥物之患者的基線CMAI分數，但無證據表明任一組的反應在安慰劑與活性劑療法之間存在有意義的差異。
對於不接受作為主要CYP2D6受質之基線β阻斷劑伴隨藥物的患者而言，CMAI總分的LS平均差(AVP-786-42.63減去安慰劑)在第12週時為-18.4 (p = 0.001)；AVP-786-28組為中間值且與安慰劑無顯著差異。然而注意，此等群組中的患者數目較小(安慰劑、AVP-786-28及AVP-786-42.63分別為10、9及15位患者)，且安慰劑組具有顯著更高的基線分數(90.6、57.9及72.4)。更多患者納入接受基線β阻斷劑伴隨藥物、作為主要CYP2D6受質群組的小組中，且基線時與第12週時的平均值相似。
對基線時激躁(如CMAI手冊及本文中別處所定義)之患者小組的CMAI分量表F1-攻擊行為、F2-身體非攻擊行為及F3-語言激躁行為進行再分析。AVP-786-28與AVP-786-42.63組合組或任一個別活性劑組自基線至第12週相對於安慰劑的差異不顯著。
執行另一小組分析，比較激躁之患者相對於不激躁之患者的比例，如各CMAI分量表分別定義。自基線至治療結束時針對激躁狀態相對於無激躁狀態(如CMAI手冊及本文別處所定義)的轉換表呈現CMAI因素1-攻擊行為、CMAI因素2-身體非攻擊行為及CMAI因素3-語言激躁行為。關於因素1，自基線時之激躁轉換為治療結束時之非激躁的患者比例就安慰劑、AVP-786-28及AVP-786-42.63而言分別為65/166 (自基線時之激躁轉換為治療結束時之非激躁的患者數目/基線時激躁之患者數目)(39.2%)、40/99 (40.4%)，及48/104 (46.2%)。關於因素2，比例為33/187 (17.6%)、37/131 (28.2%)及33/140 (23.6%)。關於因素3，比例為33/192 (17.2%)、36/135 (26.7%)及29/149 (19.5%)。 4.3.2.    藥物劑量、藥物濃度及與反應的關係
參見章節4.5及章節4.6。 4.3.3.    由患者顯示
不預備由患者額外顯示的功效資料。 4.3.4.    功效結論
主要功效終點 (CMAI 總分 ) ： •   關於預定義FWE控制(封閉測試)程序的主要測試未通過，因此以描述方式呈現個別治療組的結果。經AVP-786-28及AVP-786-42.63治療之患者的CMAI總分在第12週時相對於基線降低(改善)；然而，相對於基線的變化類似於安慰劑組的變化且與安慰劑無顯著差異。第12週時相對於安慰劑的療效差異(CI)就AVP-786-28而言為0.4 (-2.7至3.5；p = 0.789)且就AVP-786-42.63而言為-2.0 (-5.0至1.0；p = 0.200)。 •   靈敏度分析：CMAI總分之靈敏度分析結果支持主要分析。
關鍵次要功效終點 (mADCS-CGIC- 激躁分數及 CGIS- 激躁分數 ) ： •   就mADCS-CGIC-激躁分數而言，在總體組合式MMRM中，AVP-786-28與AVP-786-42.63之平均療效之間的差異相對於安慰劑不顯著(p = 0.841)；AVP-786-28組(p = 0.484)或AVP-786-42.63組(p = 0.704)在第12週時與安慰劑的比較不顯著。在第12週時相對於安慰劑的療效差異(CI)就AVP 786-28而言為0.1 (-0.2至0.4)且就AVP-786-42.63而言為-0.1 (-0.3至0.2)。 •   就CGIS-激躁分數而言，第12週時的療效差異在組合式比較時不顯著(p = 0.203)或在AVP-786-28 (p = 0.468)或AVP-786-42.63 (p = 0.158)相對於安慰劑的比較時不顯著。AVP-786-28與AVP-786-42.63在第12週時相對於安慰劑的療效差異(CI)為0.1 (-0.3至0.1)。
其他次要功效終點：
就NPI-應激性/不安定性域分數而言，AVP-786-42.63自基線至第12週的降幅(改善)(療效差異[CI]為-0.7 [-1.3至-0.1])顯著較大(在標稱水準下，p = 0.019)。AVP-786-28的差異不顯著。
就NPI總分而言，AVP-786-42.63自基線至第12週的降幅(改善)(療效差異[CI]為3.6 [-7.0至-0.2])顯著較大(在標稱水準下，p = 0.038)。AVP-786-28的差異不顯著。 4.4.      藥物動力學及藥效學結果 4.4.1.    d6-DM、Q及代謝物血漿濃度
在第43天(第4次問診；第6週)及第85天(第6次問診；第12週)時，在研究藥物之早晨劑量之後的0與3小時之間收集患者的血液樣品，用於分析d6-DM、d6-DM代謝物及Q的血漿含量。記錄研究藥物之劑量投與患者的時間及抽血的時間。藉由離心來分離血漿樣品且在-20℃下冷凍直至在分析單位進行分析。
d6-DM及其代謝物d3-右羥嗎喃(d3-DX)、d3-3-甲氧基嗎啡喃(d3-3-MM)及Q的血漿濃度資料按照代謝物、CYP2D6代謝組、治療組及問診概述於表79中。對於組合的所有患者而言或在任何代謝者組中，在任何劑量水準下，任何分析物在第6週與第12週之間無顯著差異。一般而言，d6-DM及d3-3-MM濃度在不良及中度代謝組中最高且在超快代謝組中最低。暴露於d3-DX在弱代謝組中最低且在廣泛及超快代謝組中最高。在較高d6-DM劑量下，如藉由平均值及中值顯示之d6-DM及d3-DX血漿濃度通常較高，且在兩種d6-DM劑量下，Q值相似。表 79 ： 代謝組、治療組之 d6- 右甲嗎喃、 d3- 右羥嗎喃、 d3-3- 甲氧基嗎啡喃及奎寧定的血漿濃度 ， 及週數
分析物 (單位) 療法 問診 統計 不良代謝者 (PM) (N = 10) 中度代謝者 (IM) (N = 98) 廣泛代謝者 (EM) (N = 114) 超快代謝者 (UM) (N = 10) 所有患者 (N = 232)
d6-右甲嗎喃(µg/L)
AVP-786 28 mg (N = 151)
第6週 n 3 41 53 5 102
   平均值(SD) 148.60 (123.600) 80.96 (58.165) 46.95 (52.062) 43.73 (72.689) 63.45 (61.230)
   中值 149.00 83.70 28.60 15.00 47.95
   Min, Max 24.8, 272.0 0.0, 193.0 0.0, 258.0 0.0, 172.0 0.0, 272.0
第12週 n 3 41 52 5 101
   平均值(SD) 53.23 (78.187) 71.10 (58.021) 43.25 (40.828) 55.24 (76.287) 55.44 (52.247)
   中值 16.70 73.90 35.20 8.39 43.90
   Min, Max 0.0, 143.0 0.0, 191.0 0.0, 146.0 0.0, 170.0 0.0, 191.0
AVP-786 42.63 mg (N = 160)
第6週 n 5 51 57 5 118
   平均值(SD) 131.07 (167.968) 66.10 (83.983) 54.82 (53.701) 2.45 (4.564) 60.70 (75.802)
   中值 65.10 18.10 40.20 0.00 29.35
   Min, Max 0.0, 398.0 0.0, 335.0 0.0, 226.0 0.0, 10.5 0.0, 398.0
第12週 n 7 47 52 5 111
   平均值(SD) 145.49 (130.161) 67.30 (78.150) 64.41 (67.222) 2.17 (3.031) 67.94 (78.479)
   中值 138.00 28.10 43.60 0.00 34.00
   Min, Max 0.0, 314.0 0.0, 274.0 0.0, 255.0 0.0, 6.3 0.0, 314.0
d3-3-甲氧基嗎啡喃(µg/L)
AVP-786 28 mg (N = 151)
第6週 n 3 41 53 5 102
   平均值(SD) 191.10 (158.642) 49.36 (45.796) 28.46 (46.774) 20.74 (37.628) 41.26 (57.549)
   中值 246.00 43.70 11.30 1.94 22.05
   Min, Max 12.3, 315.0 0.0, 194.0 0.0, 283.0 0.0, 87.3 0.0, 315.0
第12週 n 3 41 52 5 101
   平均值(SD) 113.67 (115.544) 43.78 (46.082) 22.19 (31.677) 20.46 (34.278) 33.59 (44.568)
   中值 110.00 27.90 10.12 3.02 15.60
   Min, Max 0.0, 231.0 0.0, 162.0 0.0, 148.0 0.0, 80.1 0.0, 231.0
AVP-786 42.63 mg (N = 160)
第6週 n 6 52 57 5 120
   平均值(SD) 69.81 (89.286) 35.92 (54.233) 24.91 (29.923) 0.47 (0.769) 30.91 (46.480)
   中值 23.65 4.74 10.60 0.00 6.28
   Min, Max 0.0, 190.0 0.0, 219.0 0.0, 130.0 0.0, 1.8 0.0, 219.0
第12週 n 7 47 52 5 111
   平均值(SD) 85.73 (92.869) 33.17 (48.134) 26.90 (31.909) 0.46 (0.644) 32.08 (46.402)
   中值 40.30 2.36 11.10 0.00 8.31
   Min, Max 0.0, 248.0 0.0, 201.0 0.0, 102.0 0.0, 1.3 0.0, 248.0
d3-右羥嗎喃(µg/L)
AVP-786 28 mg (N = 151)
第6週 n 3 41 53 5 102
   平均值(SD) 28.80 (22.848) 121.13 (71.028) 163.37 (116.505) 272.20 (212.721) 147.77 (111.317)
   中值 34.00 128.00 144.00 289.00 134.50
   Min, Max 3.8, 48.6 0.0, 247.0 0.0, 423.0 0.0, 562.0 0.0, 562.0
第12週 n 3 41 49 5 98
   平均值(SD) 12.90 (19.717) 112.61 (74.364) 164.81 (112.718) 189.00 (181.805) 139.56 (105.782)
   中值 3.11 111.00 148.00 240.00 135.50
   Min, Max 0.0, 35.6 0.0, 270.0 0.0, 433.0 0.0, 401.0 0.0, 433.0
AVP-786 42.63 mg (N = 160)
第6週 n 6 51 55 5 117
   平均值(SD) 15.29 (16.804) 120.24 (116.419) 229.75 (164.534) 71.06 (148.342) 164.24 (153.696)
   中值 9.98 107.00 265.00 0.00 128.00
   Min, Max 0.0, 40.2 0.0, 579.0 0.0, 702.0 0.0, 336.0 0.0, 702.0
第12週 n 7 46 51 5 109
   平均值(SD) 13.54 (11.104) 112.86 (106.276) 194.82 (154.668) 73.78 (138.291) 143.04 (139.496)
   中值 16.20 110.00 195.00 0.00 134.00
   Min, Max 0.0, 27.4 0.0, 415.0 0.0, 623.0 0.0, 318.0 0.0, 623.0
奎寧定(µg/L)
AVP-786 28 mg (N = 151)
第6週 n 3 41 53 5 102
   平均值(SD) 14.78 (10.379) 24.48 (15.868) 21.67 (16.484) 23.20 (20.365) 22.67 (16.183)
   中值 16.00 26.80 18.90 20.30 22.25
   Min, Max 3.9, 24.5 0.0, 67.9 0.0, 72.6 0.0, 55.2 0.0, 72.6
第12週 n 3 41 52 5 101
   平均值(SD) 5.80 (10.046) 22.32 (18.250) 26.92 (22.088) 18.16 (19.222) 23.99 (20.398)
   中值 0.00 21.90 24.40 18.30 21.90
   Min, Max 0.0, 17.4 0.0, 87.6 0.0, 120.0 0.0, 45.3 0.0, 120.0
AVP-786 42.63 mg (N = 160)
第6週 n 6 52 57 5 120
   平均值(SD) 19.70 (17.887) 18.74 (16.036) 19.02 (13.043) 3.44 (7.692) 18.28 (14.677)
   中值 22.25 16.40 19.60 0.00 17.80
   Min, Max 0.0, 39.7 0.0, 55.3 0.0, 48.1 0.0, 17.2 0.0, 55.3
  
第12週 n 7 47 52 5 111
   平均值(SD) 21.80 (17.212) 16.65 (16.391) 21.85 (18.245) 2.68 (5.993) 18.78 (17.404)
   中值 14.90 15.00 21.15 0.00 18.50
   Min, Max 0.0, 47.5 0.0, 59.9 0.0, 72.3 0.0, 13.4 0.0, 72.3
Max = 最大值；Min = 最小值；SD = 標準差 注意：未分配至代謝組的患者排除在外。低於定量限值(BLQ)的數值概述為0。第12週包括早期終止問診。 4.5.      藥物動力學概述及論述
所有組合患者中的d6-DM、d3-DX、d3-3-MM及Q血漿濃度自第6週至第12週似乎未出現任何顯著變化。對d6-DM及d3-DX的暴露隨著AVP-786中之d6-DM劑量增加而增加。 5.         安全評價 5.1.      暴露程度
在所有治療組中，暴露的平均(SD)持續時間相似：接受安慰劑、AVP-786-28及AVP-786-42.63的患者分別為82.4 (15.5)、76.1 (21.6)及82.2 (15.7)天(表80)。表 80 ：暴露持續時間 ( 安全群體 )
   安慰劑 (N = 210) AVP-786-28 (N = 151) AVP-786-42.63 (N = 160)
暴露持續時間(天) 210 151 160
平均值(SD) 82.4 (15.5) 76.1 (21.6) 82.2 (15.7)
中值 85.0 85.0 85.0
Min, Max 5, 135 1, 105 1, 106
患者數-天數 17,312 11,496 13,157
患者數-年數 47.40 31.47 36.02
SD = 標準差 注意：分母為具有暴露資料之患者的數目。患者數-年數 = 所有患者暴露(天)的總和除以365.25。 5.2.      不良事件
在篩檢問診之後的每次問診時收集TEAE直至研究藥物之最後一次劑量之後的30天。TEAE定義為在第一次給藥日期或第一次給藥日期之後且在最後一次給藥日期 + 30天之前開始或惡化的彼等不良事件。 5.2.1.    不良事件的簡單概述
在安全群體的521位患者中，241位患者(46.3%)報告總共639個TEAE (表81)。AVP-786-28組及AVP-786-42.63組患者的TEAE發生率分別為48.3%及46.3%，相比之下，安慰劑組為44.8%。經AVP-786治療之患者的被研究者認為與研究藥物有關之TEAE的發生率高於安慰劑(6.2%安慰劑、12.6% AVP-786-28及15.0% AVP-786-42.63)。非嚴重TEAE的發生率在所有治療組中相似。
總體而言，SAE (6.3%)、因TEAE而中斷(3.5%)及死亡(0.6%)在此老年人群體中的發生率較低。經AVP-786-28治療之患者的SAE發生率高於安慰劑組(分別為9.9%相對於4.8%)；然而，AVP-786-42.63組與安慰劑組之間的發生率相似(分別為5.0%相對於4.8%)。經AVP-786-28治療之患者之因TEAE引起的中斷發生率高於安慰劑(分別為6.6%相對於1.0%)。發生藥物相關SAE或因TEAE引起之中斷的患者極少，且未發生被研究者認為與研究藥物有關的死亡。表 81 ： 治療引發不良事件的概述 ( 安全群體 )
參數 安慰劑 (N = 210) AVP-786-28 (N = 151) AVP-786-42.63 (N = 160) 所有患者 (N = 521)
AE總數 276 216 193 685
TEAE總數 259 198 182 639
具有以下中之至少一者的患者，n (%)   TEAE 94 (44.8) 73 (48.3) 74 (46.3) 241 (46.3)
藥物相關TEAE 13 (6.2) 19 (12.6) 24 (15.0) 56 (10.7)
非嚴重TEAE 92 (43.8) 67 (44.4) 70 (43.8) 229 (44.0)
嚴重TEAE 10 (4.8) 15 (9.9) 8 (5.0) 33 (6.3)
藥物相關的嚴重TEAE 0 1 (0.7) 0 1 (0.2)
中斷治療的患者，n (%)   由於TEAE 2 (1.0) 10 (6.6) 6 (3.8) 18 (3.5)
由於藥物相關TEAE 1 (0.5) 1 (0.7) 4 (2.5) 6 (1.2)
由於嚴重TEAE 1 (0.5) 7 (4.6) 2 (1.3) 10 (1.9)
由於藥物相關的嚴重TEAE 0 0 0 0
死亡數，n (%)   死亡的患者 0 3 (2.0) 0 3 (0.6)
因TEAE而死亡的患者 0 3 (2.0) 0 3 (0.6)
因藥物相關TEAE而死亡的患者 0 0 0 0
AE = 不良事件；TEAE = 治療引發的不良事件 注意：治療引發的不良事件(TEAE)定義為AE，其中：第一次給藥日期≤AE開始日期≤最後一次給藥日期 + 30。 藥物相關事件定義為被研究者評估為可能相關或相關或其中關係記錄遺漏的事件。 5.2.2.    不良事件的分析 5.2.2.1. 發生率最大的不良事件
TEAE發生率最高(任何治療組中≥10%患者)的SOC包括感染及傳染(安慰劑組、AVP-786-28組及AVP-786-42.63組分別為18.1%、17.2%及10.0%)、神經系統病症(分別為8.1%、13.9%及11.3%)、胃腸病症(分別為11.0%、9.9%及10.0%)、損傷、中毒及手術併發症(分別為5.7%、12.6%及7.5%)，及精神病症(分別為11.0%、4.0%及7.5%，表82)。
根據PT，在報告最頻繁的TEAE中(任何治療組中≥2%患者；表82)，與安慰劑相比，在任何活性劑治療組之較高百分比之患者中發生的TEAE為摔倒(安慰劑組、AVP-786-28組及AVP-786-42.63組分別為4.3%、10.6%及6.3%患者)、泌尿道感染(分別為5.2%、7.3%及2.5%患者)、嗜睡(分別為1.0%、2.6%及6.9%患者)、眩暈(分別為1.9%、2.0%及4.4%患者)、熱潮紅(分別為0、2.0%及0患者)，及暈厥(分別為0、2.0%及0患者)。
接受安慰劑之患者的激躁發生率最高(5.7%安慰劑、1.3% AVP-786-28及3.1% AVP-42.63)。表 82 ： 根據系統器官分類及優先項 ， 任何治療組 ≥ 2% 患者中發生之治療引發不良事件的概述 ( 安全群體 )
系統器官分類(SOC) 優先項(PT) 安慰劑 (N = 210) n (%) AVP-786-28 (N = 151) n (%) AVP-786-42.63 (N = 160) n (%) 所有患者 (N = 521) n (%)
具有至少一種TEAE之患者 94 (44.8) 73 (48.3) 74 (46.3) 241 (46.3)
腸胃病症 23 (11.0) 15 (9.9) 16 (10.0) 54 (10.4)
腹瀉 14 (6.7) 5 (3.3) 5 (3.1) 24 (4.6)
噁心 2 (1.0) 3 (2.0) 4 (2.5) 9 (1.7)
嘔吐 4 (1.9) 4 (2.6) 3 (1.9) 11 (2.1)
便秘 2 (1.0) 4 (2.6) 2 (1.3) 8 (1.5)
感染及傳染 38 (18.1) 26 (17.2) 16 (10.0) 80 (15.4)
鼻咽炎 4 (1.9) 2 (1.3) 6 (3.8) 12 (2.3)
泌尿道感染 11 (5.2) 11 (7.3) 4 (2.5) 26 (5.0)
上呼吸道感染 7 (3.3) 5 (3.3) 2 (1.3) 14 (2.7)
支氣管炎 2 (1.0) 3 (2.0) 1 (0.6) 6 (1.2)
肺炎 1 (0.5) 3 (2.0) 1 (0.6) 5 (1.0)
損傷、中毒及手術併發症 12 (5.7) 19 (12.6) 12 (7.5) 43 (8.3)
摔倒 9 (4.3) 16 (10.6) 10 (6.3) 35 (6.7)
挫傷 5 (2.4) 3 (2.0) 5 (3.1) 13 (2.5)
皮膚擦傷 1 (0.5) 4 (2.6) 2 (1.3) 7 (1.3)
肌肉骨胳及結締組織病症 11 (5.2) 4 (2.6) 9 (5.6) 24 (4.6)
關節痛 5 (2.4) 2 (1.3) 1 (0.6) 8 (1.5)
神經系統病症 17 (8.1) 21 (13.9) 18 (11.3) 56 (10.7)
嗜睡 2 (1.0) 4 (2.6) 11 (6.9) 17 (3.3)
眩暈 4 (1.9) 3 (2.0) 7 (4.4) 14 (2.7)
頭痛 3 (1.4) 5 (3.3) 2 (1.3) 10 (1.9)
暈厥 0 3 (2.0) 0 3 (0.6)
精神病症 23 (11.0) 6 (4.0) 12 (7.5) 41 (7.9)
激躁 12 (5.7) 2 (1.3) 5 (3.1) 19 (3.6)
呼吸、胸部及縱隔病症 15 (7.1) 7 (4.6) 3 (1.9) 25 (4.8)
咳嗽 6 (2.9) 1 (0.7) 2 (1.3) 9 (1.7)
血管病症 6 (2.9) 10 (6.6) 6 (3.8) 22 (4.2)
高血壓 3 (1.4) 2 (1.3) 4 (2.5) 9 (1.7)
低血壓 1 (0.5) 3 (2.0) 1 (0.6) 5 (1.0)
熱潮紅 0 3 (2.0) 0 3 (0.6)
TEAE = 治療引發的不良事件 注意：使用MedDRA 18.1版將不良事件編碼。 若患者發生超過一個TEAE的代碼屬於相同MedDRA類別，則患者在MedDRA類別中僅計數一次。 5.2.2.2. 根據發病時間、持續時間及復發概述的常見不良事件
在活性劑治療期間發生率較高的所報告常見TEAE係根據發病時間、持續時間及復發來概述。在此等分析中，常見TEAE定義為在AVP-786組中發生率≥3%且為所有安慰劑組發生率之≥2倍的TEAE。符合此定義的TEAE僅為嗜睡(安慰劑、AVP-786-28及AVP-786-42.63分別為1.0%、2.6%及6.9%)；至嗜睡發作的中值時間在安慰劑組、AVP-786-28組及AVP-786-42.63組中分別為14.5、9.5及2.0天。
嗜睡之中值持續時間在所有治療組中相似。嗜睡之中值持續時間在安慰劑組、AVP-786-28組及AVP-786-42.63組中分別為54天(研究天數的82.5%)、59天(69.4%)及56天(71.4%)。
兩位患者經歷常見TEAE之復發；AVP-786-42.63組中之2位患者經歷復發性嗜睡。 5.2.2.3. 不良事件與研究藥物之關係
AVP-786-28組及AVP-786-42.63組中之患者的藥物相關TEAE發生率(分別為12.6%及15.0%)高於安慰劑組(6.2%；表83)。根據SOC，安慰劑組、AVP-786-28組及AVP-786-42.63組中報告最頻繁的藥物相關TEAE (任何治療組中≥3%患者)為神經系統病症(分別為1.9%、5.3%及8.1%)及胃腸病症(分別為0.5%、4.0%及4.4%)。
報告最頻繁的藥物相關TEAE (任何治療組中≥2%患者)為嗜睡(安慰劑組、AVP-786-28組及AVP-786-42.63組分別為1.0%、1.3%及5.6%患者)、眩暈(分別為0、0.7%及2.5%患者)、頭痛(分別為0.5%、2.0%及0.6%患者)及摔倒(分別為0、2.0%及0患者；表83)。表 83 ： 根據系統器官分類及優先項對 ≥ 2 位 患者所經歷之治療引發藥物相關不良事件的概述 ( 安全群體 )
優先項 (PT) 安慰劑 (N = 210) n (%) AVP-786-28 (N = 151) n (%) AVP-786-42.63 (N = 160) n (%) 所有患者 (N = 521) n (%)
具有至少一種藥物相關TEAE之患者 13 (6.2) 19 (12.6) 24 (15.0) 56 (10.7)
              
心臟病症 3 (1.4) 0 0 3 (0.6)
竇性心動過緩 2 (1.0) 0 0 2 (0.4)
              
耳及迷路失調 1 (0.5) 0 1 (0.6) 2 (0.4)
頭暈 1 (0.5) 0 1 (0.6) 2 (0.4)
              
腸胃病症 1 (0.5) 6 (4.0) 7 (4.4) 14 (2.7)
腹瀉 1 (0.5) 1 (0.7) 3 (1.9) 5 (1.0)
便秘 0 1 (0.7) 2 (1.3) 3 (0.6)
噁心 1 (0.5) 2 (1.3) 1 (0.6) 4 (0.8)
              
一般病症及投藥位點病狀 1 (0.5) 3 (2.0) 1 (0.6) 5 (1.0)
乏力 0 1 (0.7) 1 (0.6) 2 (0.4)
步態紊亂 0 2 (1.3) 0 2 (0.4)
疲勞 1 (0.5) 1 (0.7) 0 2 (0.4)
損傷、中毒及手術併發症 0 3 (2.0) 0 3 (0.6)
摔倒 0 3 (2.0) 0 3 (0.6)
代謝及營養失調 2 (1.0) 1 (0.7) 0 3 (0.6)
食慾降低 2 (1.0) 0 0 2 (0.4)
神經系統病症 4 (1.9) 8 (5.3) 13 (8.1) 25 (4.8)
嗜睡 2 (1.0) 2 (1.3) 9 (5.6) 13 (2.5)
眩暈 0 1 (0.7) 4 (2.5) 5 (1.0)
頭痛 1 (0.5) 3 (2.0) 1 (0.6) 5 (1.0)
TEAE = 治療引發的不良事件 注意：藥物相關定義為被研究者評估為可能相關或相關或其中關係記錄遺漏的事件。 使用MedDRA 18.1版將不良事件編碼。 若患者發生超過一個TEAE的代碼屬於相同MedDRA類別，則患者在MedDRA類別中僅計數一次。 5.2.2.4. 依據嚴重度的不良事件
總體而言，在研究期間，重度TEAE之發生率較低(4.8%)。AVP-786-28組中之患者的重度TEAE發生率高於安慰劑組，但在AVP-786-42.63組中的發生率低於安慰劑(安慰劑組、AVP-786-28組及AVP-786-42.63組分別為4.3%、8.6%及1.9%)。超過1位患者所報告的重度TEAE為肺炎(分別為0、1.3%及0患者)、摔倒(分別為0.5%、0.7%及0患者)、嗜伊紅血球計數增加(分別為1.0%、0及0患者)、腦病變(分別為0、0.7%及0.6%患者)、暈厥(分別為0、1.3%及0患者)、呼吸衰竭(分別為0.5%、0.7%及0患者)，及低血壓(分別為0、1.3%及0患者)。 5.2.2.5. 根據主要CYP2D6受質β阻斷劑伴隨藥物的基線使用，對不良事件的分析
安慰劑、AVP-786-28及AVP-786-42.63組中分別存在41、32及37位在基線問診時使用主要CYP2D6受質β阻斷劑的患者。一般而言，此等患者的總體TEAE概況與不使用主要CYP2D6受質β阻斷劑之患者及整個安全群體之觀測結果一致(表84)。表 84 ： 根據優先項對基線使用主要 CYP2D6 受質 β 阻斷劑伴隨藥物之 ≥ 2 位 患者所經歷的治療引發不良事件的概述 ( 安全群體 )
系統器官分類(SOC) 優先項(PT) 安慰劑 (N = 41) n (%) AVP-786-28 (N = 32) n (%) AVP-786-42.63 (N = 37) n (%)
腹瀉 3 (7.3) 1 (3.1) 3 (8.1)
支氣管炎 2 (4.9) 2 (6.3) 1 (2.7)
摔倒 0 2 (6.3) 3 (8.1)
嗜睡 2 (4.9) 1 (3.1) 3 (8.1)
嘔吐 2 (4.9) 1 (3.1) 1 (2.7)
鼻咽炎 1 (2.4) 1 (3.1) 2 (5.4)
泌尿道感染 2 (4.9) 1 (3.1) 1 (2.7)
心房纖顫 1 (2.4) 2 (6.3) 0
噁心 1 (2.4) 1 (3.1) 1 (2.7)
挫傷 0 1 (3.1) 2 (5.4)
慢性阻塞性肺病 1 (2.4) 2 (6.3) 0
流感樣疾病 0 0 2 (5.4)
流感 0 2 (6.3) 0
血液尿素增加 2 (4.9) 0 0
背痛 1 (2.4) 0 1 (2.7)
眩暈 0 1 (3.1) 1 (2.7)
激躁 2 (4.9) 0 0
肺腫塊 0 1 (3.1) 1 (2.7)
呼吸困難 1 (2.4) 0 1 (2.7)
低血壓 0 2 (6.3) 0
MedDRA = 藥事管理醫學詞典；TEAE = 治療引發的不良事件 注意：作為主要CYP2D6受質的β阻斷劑包括：卡維地洛(Carvedilol)、美托洛爾(Metoprolol)、普萘洛爾(Propranolol)、噻嗎洛爾(Timolol)。所有其他β阻斷劑將不視為主要CYP2D6受質。 使用MedDRA 18.1版將不良事件編碼。 若患者發生超過一個TEAE的代碼屬於相同MedDRA類別，則患者在MedDRA類別中僅計數一次。 5.2.2.6. 死亡
在此研究期間，三位患者(總體上0.6%)死亡(表85)。所有3例死亡皆發生於隨機分至AVP-786-28組的患者中，且死亡病因為肺炎、腦病變及呼吸衰竭。無一例死亡被研究者認為與研究藥物有關。表 85 ： 死亡 ( 安全群體 )
年齡/種族/民族/性別 MedDRA SOC 優先項 起始日/ 結束日/ (至發作的天數) AE持續時間 (研究天數的%) 針對TEAE給與的療法/ 關係/ 所採取的行動/
AVP-786-28
74/白人/男性 感染及傳染 肺炎 83/85/(82) 3 (3.6) 否/ 不相關/ 停藥/
84/白人/男性 神經系統病症 腦病變 43/51/(42) 9 (25.0) 否/ 不相關/ 停藥/
86/白人/男性 呼吸、胸部及縱隔病症 呼吸衰竭 80/80/(79) 1 (1.3) 是/ 不相關/ 不適用/
MedDRA = 藥事管理醫學詞典；SOC = 系統器官分類；TEAE = 治療引發的不良事件 = 5.2.2.7. 其他嚴重不良事件
總體而言，在研究期間6.3%患者經歷SAE。AVP-786-28組之患者的SAE發生率高於安慰劑組(分別為9.9%相對於4.8%)；然而，AVP-786-42.63組與安慰劑組之間的SAE發生率相似(分別為5.0%相對於4.8%)。超過1位患者報告的SAE極少(表86)。
總體而言，SAE發生率最高的SOC為感染及傳染，13位患者(2.5%)經歷SAE (安慰劑組、AVP-786-28組及AVP-786-42.63組分別為1.9%、3.3%及2.5%)。
根據PT，任何治療組中超過1位患者經歷的SAE為肺炎(安慰劑組、AVP-786-28及AVP-786-42.63組分別為0.5%、2.0%及0.6%)、摔倒(分別為0.5%、2.0%及0%)、精神狀態變化(分別為0%、0.7%及1.3%)及暈厥(分別為0%、2.0%及0%；表86)。
一位患者報告被研究者認為可能與藥物相關的SAE。AVP-786-28組的患者(患者224-004)經歷可能與藥物相關的SAE暈厥及摔倒。暈厥的強度為重度，且摔倒為中度，且兩個事件在同一天消退。患者亦在同一天經歷常壓性水腦症SAE；此事件被認為與研究藥物無關且在強度上為中度的，且其在2天後消退。患者由於常壓性水腦症SAE而中斷治療。表 86 ： 根據優先項對 ≥ 2 位 患者所經歷之治療引發嚴重不良事件的概述 ( 安全群體 )
優先項(PT) 安慰劑 (N = 210) n (%) AVP-786-28 (N = 151) n (%) AVP-786-42.63 (N = 160) n (%) 所有患者 (N = 521) n (%)
具有至少一種嚴重TEAE之患者 10 (4.8) 15 (9.9) 8 (5.0) 33 (6.3)
肺炎 1 (0.5) 3 (2.0) 1 (0.6) 5 (1.0)
摔倒 1 (0.5) 3 (2.0) 0 4 (0.8)
精神狀態變化 0 1 (0.7) 2 (1.3) 3 (0.6)
暈厥 0 3 (2.0) 0 3 (0.6)
支氣管炎 0 1 (0.7) 1 (0.6) 2 (0.4)
腦病變 0 1 (0.7) 1 (0.6) 2 (0.4)
呼吸衰竭 1 (0.5) 1 (0.7) 0 2 (0.4)
MedDRA = 藥事管理醫學詞典；TEAE = 治療引發的不良事件。 注意：使用MedDRA 18.1版將不良事件編碼。 若患者發生超過一個TEAE的代碼屬於相同MedDRA類別，則患者在MedDRA類別中僅計數一次。 5.2.2.8. 其他顯著不良事件 5.2.2.8.1.  導致治療中斷之不良事件
總體而言，3.5%患者因至少一種TEAE而中斷治療。AVP-786-28組(6.6%)及AVP-786-42.63組(3.8%)中因TEAE而中斷治療之患者的百分比高於安慰劑組(1.0%；表87)。在任何治療組中，沒有單個TEAE引起超過1位患者中斷。
在安慰劑組、AVP-786-28組及AVP-786-42.63組中，藥物相關TEAE分別引起1 (0.5%)、1 (0.7%)及4 (2.5%)位患者的治療中斷。表 87 ： 根據優先項對治療引發的引起中斷之不良事件的概述 ( 安全群體 )
系統器官分類(SOC) 優先項(PT) 安慰劑 (N = 210) n (%) AVP-786-28 (N = 151) n (%) AVP-786-42.63 (N = 160) n (%) 所有患者 (N = 521) n (%)
出現至少一種導致中斷之TEAE的患者 2 (1.0) 10 (6.6) 6 (3.8) 18 (3.5)
              
白血球減少症 0 1 (0.7) 0 1 (0.2)
腹瀉 0 1 (0.7) 0 1 (0.2)
乏力 0 0 1 (0.6) 1 (0.2)
步態紊亂 0 1 (0.7) 0 1 (0.2)
肺炎 0 1 (0.7) 0 1 (0.2)
蜂窩組織炎 1 (0.5) 0 0 1 (0.2)
腰椎骨骨折 0 0 1 (0.6) 1 (0.2)
摔倒 0 1 (0.7) 0 1 (0.2)
肝酶增加 0 0 1 (0.6) 1 (0.2)
胰臟癌轉移 0 1 (0.7) 0 1 (0.2)
眩暈 0 0 1 (0.6) 1 (0.2)
中毒性神經病變 0 0 1 (0.6) 1 (0.2)
腦病變 0 1 (0.7) 0 1 (0.2)
常壓性水腦症 0 1 (0.7) 0 1 (0.2)
激躁 0 0 1 (0.6) 1 (0.2)
精神狀態變化 0 1 (0.7) 0 1 (0.2)
定向力障礙 1 (0.5) 0 0 1 (0.2)
呼吸衰竭 0 1 (0.7) 0 1 (0.2)
低血壓 0 1 (0.7) 0 1 (0.2)
MedDRA = 藥事管理醫學詞典；TEAE = 治療引發的不良事件。 注意：使用MedDRA 18.1版將不良事件編碼。 若患者發生超過一個TEAE的代碼屬於相同MedDRA類別，則患者在MedDRA類別中僅計數一次。 5.2.2.8.2.  所關注之治療引發不良事件 摔倒
摔倒為所有治療組中最頻繁報告的TEAE，其中總體上6.7%患者報告至少1次摔倒TEAE (表88)。與安慰劑組(4.3%)及AVP-786-42.63組(6.3%)的患者相比，AVP-786-28組之患者的摔倒發生率最高(10.6%)。總體而言，4位患者經歷了摔倒SAE (1 [0.5%]位用安慰劑且3 [2.0%]位用AVP-786-28)，且僅1位患者(AVP-786-28)經歷了被認為與研究藥物有關的嚴重摔倒。大部分摔倒在嚴重度上為輕度至中度。兩位患者(1 [0.5%]位用安慰劑且1 [0.7%]位用AVP-786-28)經歷重度摔倒。一位患者經歷導致治療中斷的摔倒。表 88 ： 治療引發不良事件 - 摔倒的概述 ( 安全群體 )
參數 安慰劑 (N = 210) n (%) AVP-786-28 (N = 151) n (%) AVP-786-42.63 (N = 160) n (%) 所有患者 (N = 521) n (%)
具有以下中之至少一者的患者，n (%) 摔倒 9 (4.3) 16 (10.6) 10 (6.3) 35 (6.7)
重度摔倒 1 (0.5) 1 (0.7) 0 2 (0.4)
藥物相關的摔倒 0 3 (2.0) 0 3 (0.6)
嚴重摔倒 1 (0.5) 3 (2.0) 0 4 (0.8)
藥物相關的嚴重摔倒 0 1 (0.7) 0 1 (0.2)
由於摔倒而中斷治療的患者，n (%) 0 1 (0.7) 0 1 (0.2)
AE = 不良事件；MedDRA = 藥事管理醫學詞典；TEAE = 治療引發的不良事件 注意：僅包括TEAE。TEAE定義為其中第一次給藥日期≤AE開始日期≤最後一次給藥日期 + 30的AE。 藥物相關事件定義為被研究者評估為可能相關或相關或其中關係記錄遺漏的事件。 竇性心動過緩
竇性心動過緩事件包括竇性心動過緩及心動過緩TEAE。四位患者(0.8%)報告竇性心動過緩事件(表89)：安慰劑組、AVP-786-28組及AVP-786-42.63組分別為3 (1.4%)、1 (0.7%)及0位患者。表 89 ： 治療引發不良事件 - 竇性心動過緩的概述 ( 安全群體 )
參數 安慰劑 (N = 210) n (%) AVP-786-28 (N = 151) n (%) AVP-786-42.63 (N = 160) n (%) 所有患者 (N = 521) n (%)
具有以下中之至少一者的患者，n (%) 竇性心動過緩事件 3 (1.4) 1 (0.7) 0 4 (0.8)
重度竇性心動過緩事件 0 0 0 0
藥物相關的竇性心動過緩事件 2 (1.0) 0 0 2 (0.4)
嚴重竇性心動過緩事件 0 1 (0.7) 0 1 (0.2)
藥物相關的嚴重竇性心動過緩事件 0 0 0 0
導致治療中斷的竇性心動過緩事件 0 0 0 0
AE = 不良事件；MedDRA = 藥事管理醫學詞典；TEAE = 治療引發的不良事件 注意：竇性心動過緩事件包括竇性心動過緩及心動過緩。 僅包括TEAE。TEAE定義為其中第一次給藥日期≤AE開始日期≤最後一次給藥日期 + 30的AE。 藥物相關事件定義為被研究者評估為可能相關或相關或其中關係記錄遺漏的事件。 皮疹
皮疹事件包括皮疹及接觸性皮炎TEAE。報告總共4個皮疹事件；安慰劑組及AVP-786-42.63組各2位患者(分別為1.0%及1.3%；表90)。所有皮疹事件就嚴重度而言被視為輕度，無一者報告SAE，且無一者導致治療中斷。表 90 ： 治療引發不良事件 - 皮疹的概述 ( 安全群體 )
參數 安慰劑 (N = 210) n (%) AVP-786-28 (N = 151) n (%) AVP-786-42.63 (N = 160) n (%) 所有患者 (N = 521) n (%)
具有以下中之至少一者的患者，n (%) 皮疹事件 2 (1.0) 0 2 (1.3) 4 (0.8)
重度皮疹事件 0 0 0 0
藥物相關皮疹事件 0 0 1 (0.6) 1 (0.2)
嚴重皮疹事件 0 0 0 0
藥物相關嚴重皮疹事件 0 0 0 0
導致治療中斷的皮疹事件 0 0 0 0
AE = 不良事件；MedDRA = 藥事管理醫學詞典；TEAE = 治療引發的不良事件 注意：皮疹事件包括皮疹及接觸性皮炎TEAE。 僅包括TEAE。TEAE定義為其中第一次給藥日期≤AE開始日期≤最後一次給藥日期 + 30的AE。 藥物相關事件定義為被研究者評估為可能相關或相關或其中關係記錄遺漏的事件。
血小板減少症
經AVP-786治療的患者無一者報告血小板減少症TEAE，且1位經安慰劑治療的患者報告血小板減少症TEAE。血小板減少症事件為輕度的、不嚴重的，且被認為與治療無關；不因TEAE而改變研究藥物的劑量且該事件在研究結束時持續存在。患者(患者255-008)的血小板計數已自基線值129×109 /L (正常範圍150-450×109 /L)降至第3週時的89×109 /L (在2天後再測試時，其為136×109 /L)。患者的血小板計數在第6週時為112×109 /L且在6天後的再測試時為80×109 /L，此時TEAE開始發生。患者完成研究，且血小板在研究的剩餘期間保持≤95×109 /L。
就血液學實驗室測試結果而言，安慰劑組中的4 (2.0%)位患者及AVP-786-28組中的1 (0.7%)位患者符合低血小板的臨床潛在顯著(PCS)準則。安慰劑組中符合低血小板PCS準則的一位患者為報告血小板減少症TEAE的同一患者。血小板自正常轉變為低的患者百分比就安慰劑組、AVP-786-28組及AVP-786-42.63組而言分別為2.4%、2.1%及1.3%。
血清素症候群
無患者報告血清素症候群TEAE。 5.3.      臨床實驗室評價 5.3.1.    各種實驗室參數的評價
一般而言，無證據證明任何治療組之化學或血液學參數之平均值或尿樣分析之定量量測值相對於基線發生臨床上有意義的變化。 5.3.1.1. 隨時間變化的實驗室數值
化學及血液學數值自基線時之低、正常或高轉變為治療結束時之低、正常或高的患者比例按照問診來呈現。 5.3.1.1.1.  化學
總體而言，化學參數自基線至治療結束時轉變(相對於正常範圍為低的、正常的或高的)的患者百分比較小。任何治療組中＞10%患者在基線時正常且在治療結束時高的化學參數僅為膽固醇(安慰劑組、AVP-786-28組及AVP-786-42.63組分別為8.2%、11.0%及11.4%)及三酸甘油酯(分別為11.6%、14.4%及11.4%)。 5.3.1.1.2.  血液學
總體而言，血液學參數自基線至治療結束時轉變(相對於正常範圍為低的、正常的或高的)的患者百分比較小。任何治療組中＞10%患者的血液學參數無一者在基線時正常且在治療結束時低。 5.3.1.1.3.  尿樣分析
尿樣分析量測值未出現臨床上有意義的變化。比重存在著超出正常範圍的多種轉變，但其似乎與治療組不相關。 5.3.2.    臨床上潛在顯著的個別異常
總體而言，在所有治療組中，符合PCS化學或血液學參數準則的患者百分比較低。表91概述了任何治療組中≥5%患者符合PCS準則的參數。
化學或血液學參數出現PCS異常的患者比例在各治療組中通常相似。就升高的鉀(分別為7.6%相對於3.9%)及升高的嗜伊紅血球/白血球(分別為8.9%相對於5.8%)而言，AVP-786-42.63組中符合PCS準則的患者比例高於安慰劑組。就升高的葡萄糖(分別為15.8%相對於11.6%)、升高的三酸甘油酯(分別為13.7%相對於11.1%)及升高的鉀(分別為5.5%相對於3.9%)而言，AVP-786-28組中符合PCS準則的患者比例高於安慰劑組。表 91 ： 臨床上潛在顯著的最常見 ( 任何治療組中 ≥ 5% 患者 ) 基線後化學及血液學實驗室異常 ( 安全群體 )
   安慰劑 (N = 210) AVP-786-28 (N = 151) AVP-786-42.63 (N = 160) 所有患者 (N = 521)
參數 PCS準則 N n (%) N n (%) N n (%) N n (%)
血尿素氮(mmol/L) ≥ 10.71 mmol/L 207 29 (14.0) 146 18 (12.3) 158 12 (7.6) 511 59 (11.5)
肌酐(µmol/L) ＞ 132.6 µmol/L 207 16 (7.7) 146 5 (3.4) 158 4 (2.5) 511 25 (4.9)
γ-麩胺醯基轉移酶(U/L) ≥ 60 U/L 207 19 (9.2) 146 13 (8.9) 158 8 (5.1) 511 40 (7.8)
葡萄糖(mmol/L) ≥ 11.1 mmol/L 207 24 (11.6) 146 23 (15.8) 158 14 (8.9) 511 61 (11.9)
鉀(mmol/L) ≥ 5.5 mmol/L 207 8 (3.9) 146 8 (5.5) 158 12 (7.6) 511 28 (5.5)
三酸甘油酯(mmol/L) ＞ 3.39 mmol/L 207 23 (11.1) 146 20 (13.7) 158 16 (10.1) 511 59 (11.5)
嗜伊紅血球/白血球(%) ≥ 10 % 206 12 (5.8) 146 10 (6.8) 158 14 (8.9) 510 36 (7.1)
血容比(%) ＞0.5/1.0比例 206 11 (5.3) 146 5 (3.4) 158 9 (5.7) 510 25 (4.9)
PCS = 臨床上潛在顯著 5.4.      生命跡象、體檢結論，及與安全有關之其他觀測結果 5.4.1.    心電圖
一般而言，無證據證明任何治療組的任何ECG參數在問診之間或在問診內發生臨床上有意義的平均變化。在各組的問診期間及問診內，QTcF的平均值及中值變化在±2%內。自基線至第12週之平均值(SD)變化就安慰劑組、AVP-786-28組及AVP-786-42.63組而言分別為2.6 (12.7)、3.4 (14.3)及2.7 (11.8) msec。第1天自給藥前至給藥後的平均值變化分別為1.7 (13.5)、1.2 (12.9)及3.4 (11.6) msec。
安慰劑組、AVP-786-28組及AVP-786-42.63組中符合PCS準則QTcF＞500 msec (男性與女性的組合)或QTcF相較於基線增加≥60 msec的患者數較少(QTcF＞500：分別為1 [0.5%]、1 [0.7%]及0；QTcF增加≥60 msec：分別為0、1 [0.7%]及0)。
在ECG或心節律異常的TEAE中，單個組中超過1位患者分別經歷心房纖顫(安慰劑組、AVP-786-28組及AVP-786-42.63組分別為1位患者[0.5%]、2 [1.3%]及0%)及竇性心動過緩(分別為2 [1.0%]、0%及0%)。表 92 ： 總體上臨床潛在顯著的基線後 ECG 異常 ( 安全群體 )
   安慰劑 (N = 210) AVP-786-28 (N = 151) AVP-786-42.63 (N = 160) 所有患者 (N = 521)
參數 PCS 準則 N n (%) N n (%) N n (%) N n (%)
PR間期值(男性及女性) ＞ 200至≤ 220 msec 202 26 (12.9) 148 17 (11.5) 158 19 (12.0) 508 62 (12.2)
   ＞ 220至≤ 250 msec 202 19 (9.4) 148 13 (8.8) 158 9 (5.7) 508 41 (8.1)
   ＞ 250 msec 202 2 (1.0) 148 2 (1.4) 158 2 (1.3) 508 6 (1.2)
                             
QTcF值(男性) ＞ 450至≤ 480 msec 87 7 (8.0) 65 8 (12.3) 63 8 (12.7) 215 23 (10.7)
   ＞ 480至≤ 500 msec 87 1 (1.1) 65 0 63 0 215 1 (0.5)
   ＞ 500 msec 87 0 65 1 (1.5) 63 0 215 1 (0.5)
                             
QTcF值(女性) ＞ 470至≤ 485 msec 115 5 (4.3) 83 3 (3.6) 95 2 (2.1) 293 10 (3.4)
   ＞ 485至≤ 500 msec 115 2 (1.7) 83 1 (1.2) 95 0 293 3 (1.0)
   ＞ 500 msec 115 1 (0.9) 83 0 95 0 293 1 (0.3)
                             
QTcF相對於基線的變化(男性及女性) ≥ 30 msec 199 13 (6.5) 146 18 (12.3) 158 12 (7.6) 503 43 (8.5)
   ≥ 60 msec 199 0 146 1 (0.7) 158 0 503 1 (0.2)
ECG = 心電圖；QTcF = 使用弗里德里恰氏方法校正的QT 注意：基線定義為研究藥物之第一次劑量之前的最後一次非遺漏評估。表 93 ： 作為治療引發不良事件報告的心電圖及心節律異常 ( 安全群體 )
系統器官分類(SOC) 優先項(PT) 安慰劑 (N = 210) n (%) AVP-786-28 (N = 151) n (%) AVP-786-42.63 (N = 160) n (%) 所有患者 (N = 521) n (%)
心臟病症            
心房纖顫 1 (0.5) 2 (1.3) 0 3 (0.6)
室上性早搏 1 (0.5) 0 1 (0.6) 2 (0.4)
心動過緩 1 (0.5) 1 (0.7) 0 2 (0.4)
竇性心動過緩 2 (1.0) 0 0 2 (0.4)
一度房室傳導阻滯 0 0 1 (0.6) 1 (0.2)
左束支傳導阻滯 0 0 1 (0.6) 1 (0.2)
研究            
心電圖QT延長 1 (0.5) 1 (0.7) 0 2 (0.4)
心電圖T波逆轉 0 0 1 (0.6) 1 (0.2)
心電圖異常 1 (0.5) 0 0 1 (0.2)
MedDRA = 藥事管理醫學詞典；TEAE = 治療引發的不良事件。 注意：使用MedDRA 18.1版將不良事件編碼 若患者發生超過一個TEAE的代碼屬於相同MedDRA類別，則患者在MedDRA類別中僅計數一次。 5.4.2.    生命跡象
在站立或仰臥體位下，收縮性BP、舒張性BP、HR、呼吸速率或體溫自基線至任何基線後問診不存在顯著的平均值或中值變化。
在任何基線後問診時，自仰臥至站立不存在顯著的平均值或中值變化。站立後的HR增幅高達10%，但在所有治療組中類似。
在安慰劑組、AVP-786-28組及AVP-786-42.63組中，經歷PCS生命跡象異常之患者的比例較低且相似。
所有組中具有PCS立位低血壓的患者比例較高(安慰劑組、AVP-786-28組及AVP-786-42.63組分別為17.8%、22.5%及21.5%)。總體而言，14位患者(2.7%)出現眩暈TEAE；出現眩暈TEAE之患者的比例按照治療組分別為1.9%、2.0%及4.4%。三位患者(0.6%)出現暈厥TEAE (皆存在於AVP-786-28組中)。五位患者(1.0%)出現低血壓TEAE(分別為0.5%、2.0%及0.6%)，且1 (0.5%)者出現立位低血壓TEAE (安慰劑組)。摔倒呈現於本文中別處。表 94 ： 臨床上潛在顯著的基線後生命跡象異常 ( 安全群體 )
   安慰劑 (N = 210) AVP-786-28 (N = 151) AVP-786-42.63 (N = 160) 所有患者 (N = 521)
參數 PCS準則 N n (%) N n (%) N n (%) N n (%)
收縮血壓(SBP) ≤90及≥20，相對於基線降低 210 6 (2.9) 150 2 (1.3) 158 3 (1.9) 518 11 (2.1)
   ＞180及≥20，相對於基線增加 210 2 (1.0) 150 1 (0.7) 158 0 518 3 (0.6)
                             
舒張血壓(DBP) ≤50及≥15，相對於基線降低 210 8 (3.8) 150 2 (1.3) 158 2 (1.3) 518 12 (2.3)
   ≥105及≥15，相對於基線增加 210 0 150 1 (0.7) 158 2 (1.3) 518 3 (0.6)
                             
心率(HR) ≤50及≥15，相對於基線降低 210 2 (1.0) 150 0 158 3 (1.9) 518 5 (1.0)
   ≥120及≥15，相對於基線增加 210 1 (0.5) 150 0 158 0 518 1 (0.2)
                             
SBP及 HR SBP≥10及HR≥5，相對於基線增加 210 62 (29.5) 150 44 (29.3) 158 39 (24.7) 518 145 (28.0)
                             
DBP及HR DBP≥5及HR≥5，相對於基線增加 210 83 (39.5) 150 54 (36.0) 158 42 (26.6) 518 179 (34.6)
PCS = 臨床上潛在顯著 注意：基線定義為研究藥物之第一次劑量之前的最後一次非遺漏評估。 涉及多重參數的準則將僅當其在同一次問診進行時才納入。表 95 ： 臨床上潛在顯著的立位低血壓及體位心動過速 ( 安全群體 )
   安慰劑 (N = 210) AVP-786-28 (N = 151) AVP-786-42.63 (N = 160) 所有患者 (N = 521)
臨床上潛在顯著準則 N n (%) N n (%) N n (%) N n (%)
立位低血壓 - 自仰臥至站立，SBP降低≥20 mmHg或DBP變化≥10 mmHg 197 35 (17.8) 142 32 (22.5) 158 34 (21.5) 497 101 (20.3)
                          
體位心動過速 - 自仰臥至站立，HR變化增加≥30 bpm，或站立時HR≥120 bpm 197 2 (1.0) 142 1 (0.7) 158 2 (1.3) 497 5 (1.0)
DBP = 舒張血壓；HR = 心率；SBP = 收縮血壓 注意：基線定義為研究藥物之第一次劑量之前的最後一次非遺漏評估。 涉及多重參數的準則將僅當其在同一次問診進行時才納入。 5.4.3.    席漢自殺傾向追蹤量表
基於S-STS之基線後評估，無證據證明任何治療組之自殺行為或想法增加。 5.4.4.    細微精神狀態檢查
無證據證明任何治療組之認知發生臨床上顯著的平均值或中值變化，如根據MMSE總分所量度。自基線至第12週的平均值(SD)變化就安慰劑組、AVP-786-28組及AVP-786-42.63組而言分別為0.4 (3.1)、0.8 (2.9)及1.1 (2.5)。 5.4.5.    起立-行走計時測試
無證據證明任一組之TUG測試發生臨床上顯著的平均值或中值變化。 5.4.6.    艾普沃嗜睡量表
自基線至第12週的平均值(SD)變化就安慰劑組、AVP-786-28組及AVP-786-42.63組分別為-0.4 (3.1)、0.0 (4.3)及-0.8 (4.1)。與睡眠有關的TEAE為嗜睡(分別為1.0%、2.6%及6.9%)、疲勞(分別為1.0%、0.7%及0.6%)、昏睡(0%、1.3%及0%)及鎮靜(分別為0.5%、0%及0%)。 5.5.      安全結論
安慰劑組、AVP-786-28組及AVP-786-42.63組的TEAE發生率相似，分別為：44.8%、48.3%及46.3%。
AVP-786組中較高百分比之患者最頻繁報告之TEAE (任何治療組中≥2%患者)為： -       摔倒(安慰劑組、AVP-786-28組及AVP-786-42.63組分別為4.3%、10.6%及6.3%) -       泌尿道感染(分別為5.2%、7.3%、2.5%) -       嗜睡(分別為1.0%、2.6%及6.9%) -       眩暈(分別為1.9%、2.0%及4.4%) -       熱潮紅(分別為0%、2.0%及0%) -       暈厥(分別為0%、2.0%及0%) 安慰劑組中報告激躁之患者的百分比高於AVP-786-28組及AVP-786-42.63組(分別為5.7%、1.3%及3.1%)。
AVP-786-28組及AVP-786-42.63組之患者的藥物相關TEAE發生率高於安慰劑組(安慰劑組、AVP-786-28組及AVP-786-42.63組分別為6.2%、12.6%及15.0%)。最頻繁報告的藥物相關TEAE (任何治療組中≥2%患者)為嗜睡(分別為1.0%、1.3%及5.6%)、眩暈(分別為0%、0.7%及2.5%)、頭痛(分別為0.5%、2.0%及0.6%)及摔倒(分別為0%、2.0%及0%)。
AVP-786-28組及AVP-786-42.63組之因TEAE而中斷治療的患者百分比高於安慰劑組(安慰劑組、AVP-786-28組及AVP-786-42.63組分別為1.0%、6.6%及3.8%患者)。在任何治療組中，沒有單個TEAE引起超過1位患者中斷。
AVP-786-28組患者之SAE發生率高於安慰劑組及AVP-786-42.63組(安慰劑組、AVP-786-28組及AVP-786-42.63組分別為4.8%、9.9%及5.0%)。AVP-786組中較高數目個患者最頻繁報告之SAE (任何治療組中≥2位患者)為： -       肺炎(安慰劑組、AVP-786-28組及AVP-786-42.63組分別為0.5%、2.0%及0.6%) -       摔倒(分別為0.5%、2.0%及0%) -       精神狀態變化(分別為0%、0.7%及1.3%) -       暈厥(分別為0%、2.0%及0%)
三位患者(0.6%)在研究期間死亡，皆存在於AVP-786-28組中。無一例死亡被研究者認為與研究藥物有關。
對於AVP-786而言，所關注的TEAE為摔倒、竇性心動過緩、皮疹、血小板減少症及血清素症候群事件。 -       摔倒為所有治療組中報告最頻繁的TEAE；6.7%患者報告摔倒TEAE (安慰劑組、AVP-786-28組及AVP-786-42.63組分別為4.3%、10.6%及6.3%)。TEAE摔倒就嚴重度而言通常為輕度至中度的。作為SAE報告的摔倒極少(0.8%)，導致研究藥物中斷的摔倒極少(0.2%)，或被認為與研究藥物有關的摔倒極少(0.6%)。 -       對於所關注之其餘TEAE而言，報告此等類型之事件的患者數目較低。四位患者報告竇性心動過緩事件(安慰劑組、AVP-786-28組及AVP-786-42.63組分別為1.4%、0.7%及0%)。四位患者報告皮疹事件(分別為1.0%、0%及1.3%)。一位經安慰劑治療的患者報告血小板減少症TEAE。無患者報告血清素症候群TEAE。
根據臨床實驗室測試、ECG或生命跡象，未鑑別出其他安全風險。與安慰劑治療的患者相比，在AVP-786治療的患者中未觀測到認知惡化或自殺傾向的風險增加。 6.         論述及總體結論
據估計影響癡呆症及阿茲海默症患者中之高達約80%患者的激躁及/或攻擊性為癡呆症之最常見形式。癡呆症激躁對功能能力、QOL、照護者負擔、機構化、健康照護費用及死亡率具有顯著負面影響。預期AVP-786可減少阿茲海默癡呆症激躁。
此為3期、多中心、隨機分組、雙盲、安慰劑對照研究，其評估AVP-786用於治療患者的功效、安全及耐受性，該等患者出現臨床上顯著的與阿茲海默症類型之癡呆症相關之中度/重度激躁。
總共522位患者隨機分至治療組，且其中519位患者納入mITT群體中，安慰劑組、AVP-786-28組及AVP-786-42.63組分別有210、150及159位mITT患者。mITT群體中的各組就性別、種族、民族及年齡而言係充分均衡的。大部分患者完成研究(章節10.1)。
儘管主要終點CMAI總分在AVP-786組與安慰劑組之間不存在顯著差異，但與安慰劑相比，存在有利於AVP-786-42.63的數值改善(療效差異：-2.0 [-5.0至1.0]；p = 0.200)。
與安慰劑相比，AVP-786-42.63顯著(標稱顯著水準，p＜0.05)的其他功效終點包括： •  NPI - 應激性域分數 •  NPI總分藥物動力學
第6週至第12週，d6-DM、d3-DX、d3-3-MM及Q血漿濃度似乎未出現任何顯著變化。對d6-DM及d3-DX的暴露隨著AVP-786的d6-DM劑量增加而增加且與CYP2D6的患者基因型一致。安全
AVP-786-28及AVP-786-42.63治療在研究期間通常具有良好耐受性。安慰劑組、AVP-786-28組及AVP-786-42.63組的TEAE發生率相似(分別為：44.8%、48.3%及46.3%)。AVP-786治療組較高百分比之患者最頻繁報告的TEAE (≥2%)為摔倒、泌尿道感染、嗜睡、眩暈、熱潮紅及暈厥；然而，被認為與研究藥物有關或引起治療中斷的極少。
總體而言，老年人患者群體由於TEAE (3.5%)及發生SAE (6.3%)而中斷的發生率在12週研究期間較低。AVP-786-28組及AVP-786-42.63組因TEAE而中斷治療之患者百分比高於安慰劑組(安慰劑組、AVP-786-28組及AVP-786-42.63組分別為1.0%、6.6%及3.8%患者)，且AVP-786-28組之SAE發生率高於任一其他治療組(分別為4.8%、9.9%及5.0%)。在任何治療組中，沒有單個TEAE引起超過1位患者中斷。
最頻繁報告的SAE為肺炎、摔倒、精神狀態變化及暈厥。任何治療組中超過3位患者未報告SAE。
三位患者(0.6%)在研究期間死亡，皆存在於AVP-786-28組中。無一例死亡被研究者認為與研究藥物有關。
對於AVP-786而言，所關注的TEAE為摔倒、竇性心動過緩、皮疹、血小板減少症及血清素症候群事件。摔倒為所有治療組最頻繁報告的TEAE。三十五位(6.7%)患者報告摔倒TEAE (安慰劑組、AVP-786-28組及AVP-786-42.63組分別為4.3%、10.6%及6.3%)。此等TEAE就嚴重度而言通常為輕度至中度的，且作為SAE報告的、導致研究藥物中斷的或被認為與研究藥物有關的TEAE卻極少。所關注的其他TEAE不常見(總體上＜1.0%)，很少為重度或嚴重的，且很少為中斷的原因。
根據臨床實驗室測試、ECG或生命跡象，未鑑別出臨床上顯著的其他安全風險。與安慰劑治療的患者相比，在AVP-786治療的患者中未觀測到認知衰退或自殺傾向的風險增加。總體結論：
在AVP-786組與安慰劑組之間，CMAI總分在第12週相對於基線的變化不存在統計顯著差異；然而，與安慰劑相比，存在有利於AVP-786-42.63的數值改善。
AVP 786治療在兩種劑量水準下為安全的且通常具有良好耐受性。TEAE、藥物相關TEAE、SAE及由於TEAE而中斷的發生率在安慰劑組與AVP 786 42.63組中相似，但在AVP 786 28組中較高。根據臨床實驗室測試、ECG或生命跡象，未鑑別出其他安全風險。與安慰劑治療的患者相比，在AVP-786治療的患者中未觀測到認知惡化或自殺傾向的風險增加。
圖1顯示實例3的依序平行比較設計示意圖。 圖2顯示實例4之研究的研究示意圖。

Claims (12)

  1. 一種治療個體與阿茲海默症(Alzheimer's disease)相關之激躁的方法，其包含向該個體投與治療有效量之氘化[d6]-右甲嗎喃(dextro- methorphan)氫溴酸鹽(d6-DM)及奎寧定硫酸鹽(quinidine sulfate)，其中該個體為已診斷患有阿茲海默症之患者，其中該方法包含在該投與之前，確定該患者的柯亨-曼斯菲爾德激躁量表(Cohen-Mansfield agitation inventory，CMAI)總分。
  2. 如請求項1之方法，其中該患者已經評估具有柯亨-曼斯菲爾德激躁量表(CMAI)總分大於或等於32，諸如33至150，諸如45至120，諸如55至90。
  3. 一種治療個體與阿茲海默症相關之語言激躁的方法，包含向該個體投與治療有效量之氘化[d6]-右甲嗎喃或其鹽及奎寧定或其鹽，其中該個體為已診斷患有阿茲海默症之患者，其中該方法包含在該投與之前，確定該患者的CMAI語言激躁行為分數。
  4. 如請求項3之方法，其中該方法包含在該投與之前，確定該患者的CMAI總分。
  5. 如請求項4之方法，其中該患者已經評估具有柯亨-曼斯菲爾德激躁量表(CMAI)總分大於或等於32，諸如33至150，諸如45至120，諸如55至90。
  6. 如請求項4或5之方法，其中該患者已經評估具有CMAI語言激躁行為分數大於或等於8，諸如8至28，諸如12至25，諸如12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25。
  7. 如請求項6之方法，其中該患者已經評估具有CMAI語言激躁行為分數大於或等於8。
  8. 如請求項6之方法，其中該患者已經評估具有CMAI語言激躁行為分數大於25。
  9. 如前述請求項中任一項之方法，其進一步包含在該投與步驟之後，確定該患者之CMAI總分。
  10. 如前述請求項中任一項之方法，其進一步包含在該投與步驟之後，確定該患者之CMAI語言激躁行為分數。
  11. 如請求項10之方法，其中該患者在該投與步驟之前之CMAI語言激躁行為分數與該患者在該投與步驟之後之CMAI語言激躁行為分數之間的差異為至少1，諸如1至20，諸如2至20，諸如3至15，諸如4至15，諸如5至15，諸如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15。
  12. 如請求項10或11之方法，其中該患者在該投與步驟之後的CMAI語言激躁行為分數比該患者在該投與步驟之前的CMAI語言激躁行為分數低至少1%，諸如低1%至70%，諸如低2%至65%，諸如低3%至60%，諸如低4%至55%，諸如低5%至50%，諸如低6%至45%，諸如低7%至40%，諸如低8%至35%，諸如低9%至30%，諸如低10%至25%，諸如低10%至20%，諸如低15%。
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