JP2022524576A - 過活動膀胱を処置するためのビベグロンの使用 - Google Patents

過活動膀胱を処置するためのビベグロンの使用 Download PDF

Info

Publication number
JP2022524576A
JP2022524576A JP2021545837A JP2021545837A JP2022524576A JP 2022524576 A JP2022524576 A JP 2022524576A JP 2021545837 A JP2021545837 A JP 2021545837A JP 2021545837 A JP2021545837 A JP 2021545837A JP 2022524576 A JP2022524576 A JP 2022524576A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
subject
vibeglon
placebo
subjects
treatment
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2021545837A
Other languages
English (en)
Other versions
JPWO2020188505A5 (ja
Inventor
エヌ ムッド ジュニア ポール
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Urovant Sciences GmbH
Original Assignee
Urovant Sciences GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Urovant Sciences GmbH filed Critical Urovant Sciences GmbH
Publication of JP2022524576A publication Critical patent/JP2022524576A/ja
Publication of JPWO2020188505A5 publication Critical patent/JPWO2020188505A5/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本開示は、過活動膀胱を治療する方法であって、それを必要とする対象にビベグロン75mg/日を経口投与することを含む方法を対象とする。

Description

過活動膀胱(OAB)は、下部尿路の慢性で、時に消耗性の条件である。下部尿路の機能は、尿を貯蔵し、定期的に放出することである。これには、様々な求心性および遠心性神経経路を含む貯蔵反射および排尿反射の調整が必要であり、中枢および末梢神経効果器機構の調節、およびその結果としての自律神経系の交感神経および副交感神経成分ならびに体性運動経路の協調的調節につながる。これらは、ブラダー(排尿筋)と尿道平滑筋肉、および尿道括約筋の横紋筋肉の収縮状態を近位的に調節する。
過活動膀胱は、病態生理学的観点から、排尿筋過活動と関連付けられている。OABは尿意切迫感の症状を特徴とし、切迫性尿失禁を伴う場合と伴わない場合があり、通常は頻尿および夜間頻尿を伴う。米国およびヨーロッパにおけるOABの有病率は、18歳以上の女性および男性の両方で16～17%と推定されている。過活動膀胱は特発性に分類されることが最も多いが、神経学的状態、膀胱頸部閉塞、およびその他の原因に続発することもある。
現在、OABの治療に用いられる薬物の主なクラスは抗ムスカリン薬である。抗ムスカリン薬の臨床使用は、口渇、便秘などの機序に基づく副作用および中枢神経系の有害作用(認知障害など)の可能性があるため、わずかな有効性と忍容性不良により制限される。臨床試験および現実の状況のいずれにおいても、一般的に処方される2種類の抗ムスカリン薬であるトルテロジンおよびオキシブチニンのいずれについても高い中止率が観察されている。さらに、観察研究から得られた最近のエビデンスでは、抗コリン薬の累積使用量が多いと認知症リスクが高くなることが示唆されている。Gray SL, et al., JAMA Intern Med 2015;175(3): 401-407を参照。
ベータ‐3アドレネルギックレセプター(ベータ3‐AR)活性化は、通常および病原性状態におけるデトルソールを緩和する効果的な方法である。尿貯留におけるベータ3‐ARの重要な役割の保持体における機能的な証拠は、生体内での研究から出ている。3-ARアゴニストは、OABの症状を緩和する有効性を実証した。現在までに、地球の3-ARアゴニスト、ミラベグロン(アステラスファルマグローバルディベロップメント、Inc.)の1名のみが、OABの治療のために米国と日本でマーケティング承認を受けている。ミラベグロンは、ブラダー内のデトルソール筋肉のベータ3‐ARを活性化し、これは筋肉のリラクゼーションとブラダーの能力の増加に導く。ミラベグロンでは、排尿回数の減少、尿失禁および尿意切迫感のエピソード、および1回の排尿あたりの平均排尿量の増加が認められた。
ビベグロン、(6S)‐N‐[4‐[(2S、5R)‐5‐[(R)‐ヒドロキシ(フェニル)メチル]ピロリジン‐2‐イル]メチル]フェニル]‐4‐オキソ‐7、8‐ジヒドロ‐6H‐ピロロ[1、2‐a]ピリミジン‐6‐カルボキサミドは、強力で選択的の高いβ‐3アドレナリン受容体(β3‐AR)アゴニストであり、β‐ARの活性化に対してβ‐2‐ARおよびβ‐1‐ARより9000倍以上の選択的を示した。Edmondsonら、J. Med. Chem. 59:609-623 (2016) 参照。
[化１]
ビベグロンは、米国特許番号8,399,480、米国特許番号8,247,415 およびWO2018/224989において、ベータ3‐ARアゴニストとして開示される。ビベグロンを調製するための合成方法は、米国出版物番号米国2017/0145014、米国2015/0087832、米国2016/0176884、および米国2014/0242645に開示される。引用されている出版物のすべては、ここに引用文献に含まれている。
特殊集団で推定される、ビベグロン100mmと75mmの露光密度プロットのオーバーレイを示している。 トルテロジンの血漿中濃度の平均値(+SD)対時間プロファイルのみ、およびビベグロンの存在下を示している。 メトプロロールの血漿中濃度の平均値(+SD)vs.時間プロファイルのみ、およびビベグロンの存在下を示している。 切迫性尿失禁(UUI)の経時的な減少を示す。ビベグロン処理では、2週目に統計的に有意作用発現が得られた。 時が経つにつれて雲形物の低下を示している。ビベグロン処理では、2週目に統計的に有意作用発現が得られた。 緊急事態の経時的な減少を示している。ビベグロン処理では、2週目に統計的に有意作用発現が得られた。 時間の経過に伴い、切迫失禁反応速度が変化したことを示している。ビベグロン処理では、2週目に統計的に有意作用発現が得られた。 12週目にUUIエピソードが75%および100%減少し、尿意切迫感エピソードが50%減少した奏効例のパーセントを示している。 長期にわたる全失禁のエピソードの低下を示している。ビベグロン処理では、2週目に統計的に有意作用発現が得られた。 経時的な排尿量の向上を示している。ビベグロン処理では、2週目に統計的に有意作用発現が得られた。 ABPM調査の時間とイベントを示している。 また、投与28日目におけるABPM収縮期血圧のベースラインからの変化量の群間差の90%信頼区間は図12のとおりであった。 また、投与28日目におけるABPM拡張期血圧のベースラインからの変化量の群間差の90%信頼区間は図13のとおりであった。 ABPMの心拍数について、投与28日目におけるベースラインからの変化量の投与群間差の90%信頼区間は図14のとおりであった。 52週間にわたる排尿の低下を示している。 52週間にわたる尿失禁(UUI)エピソードの低下を示している。 52週間にわたる緊急事態の低下を示している。 52週間にわたる全失禁エピソードの低下を示している。 Urinary Urge Incontinence (UUUI)の時間のKaplan Meierプロットを75%に低下させたものである。 Kaplan Meierの時間プロットを、切迫性が50%減少するまで示したものである。 乾燥したOAB集団におけるベースライン緊急性からの時系列変化のLS平均を示している。
本公報は、過剰活発なブラダーを治療する方法を提供する。この方法は、一日に75gのビベグロンを必要とする被検者を口頭で管理することからなる。
本開示は、処理活発なブラダーを治療する方法を更に提供する。この方法は、一日に75gのビベグロンを必要とする被検者を口頭で管理する方法であり、処置期間中にベースラインから(1)から(5)の少なくとも1つの変化を達成する。
(1) 約-1.3から約-2.3への24時間あたりの平均量の変化
(2) 被検者がOABウェット患者の場合、約-1.5から約-2.5への24時間あたりのUUIエピソードの平均数の変化
(3) 24時間あたりの平均尿意切迫感回数の約-2.2～-3.2の変化
(4) 約-1.7から約-2.7への24時間あたりの全失禁の平均回数の変化
(5) 平均排尿量の約18mLから約30mLへの変化。
いくつかの実施形態において、治療は、以下の少なくとも1つにおいて、プラセボと比較して24時間当たりの平均排尿回数、24時間当たりの平均UUIエピソード回数、24時間当たりの平均尿意切迫感エピソード回数、総尿失禁エピソード回数の平均、および排尿当たりの平均排尿量の統計的に有意な変化を達成する。
また、本開示は、治療経験のある被検者において、過剰に活動性のブラダーを治療する方法を提供する。この方法は、治療有効量が約75グラムであり、かつ、処置期間中の被検者へのヴィベグロンの次の施術である、被検者への治療有効量のヴィベグロンを、被検者に口頭で施術する方法を提供する。
a.被検者における24時間の平均排尿回数の減少は、偽薬を投与された被検者における平均排尿回数の減少よりも約1.5～約10回多い。
b.または、被検者による24時間当たりの平均尿失禁回数(UUI)は、プラセボを投与した被検者の約1.7～約6倍減少する。
本開示は、過剰な活気のあるブラダー・シプトに苦しむ被検者における健康関連生活の質(HRQL)を改善する方法を更に提供する。この方法は、治療期間中に、治療効果のある1日あたりのビベロン量を、被検者を受け入れるプラシーボのHRQLと比較して、約75mmであることを含む、治療効果のある量を必要とする被検者に口頭で施術することを含む。
また、本開示は、治療効果が約75mmであり、被検者を受けているプラセボのHRQLと比較して改善するという、治療効果のある1日当たりのビベロン量を治療期間中に被検者に口頭で施術することにより構成される、健康関連生活の質(HRQL)を改善しつつ、それを必要とする被検者において過剰に活動するブラダーを治療する方法を提供する。
いくつかの実施形態において、HRQLは、対処、懸念、睡眠、社会的相互作用およびそれらの組み合わせから選択される1つ以上の下位尺度を含む。
本開示は、過剰に活発な胃症状に苦しむ被検者における対処行動を減少させる方法を更に提供する。この方法は、治療期間中に1日当たり治療有効量のヴィベグロンを必要としている被検者に口頭で施術することで構成され、治療有効量は約75グラムであり、被検者における対処行動は、被検者を受けているプラセボに比べて減少する。
本開示は、対処行動を減少させつつ、対処行動を必要とする被検者において過剰に活動した袋を処理する方法を更に提供する。この方法は、処理有効量が約75mgであり、被検者における対処行動が被検者を受けているプラセボに比べて減少する、処理効果のある1日当たりのビベロン量を必要とする被検者に口頭で管理するものである。
本公報は、それを必要とする被検者における過剰活動性のブラダーを治療しつつ、歩行血圧及び/又は歩行心拍数を維持する方法を更に提供する。この方法は、治療効果のある1日あたりのヴィベグロン量を、被検者に口頭で摂取することにより構成され、ここでは、治療効果のある量は約75mgである。
また、本開示は、歩行血圧及び/又は歩行心拍数を維持しつつ、それを必要とする被検者における過剰に活動的なブラダーを治療する方法、すなわち、治療効果のある1日あたりのヴィベグロン量を被検者に口頭で摂取する方法を提供し、ここで治療効果のある量は約75mgである。
本開示をより容易に理解するために、ある用語が最初に定義される。本出願で使用されるように、ここに明記されている別の用語を除いて、次の用語の各々は、以下に示す意味を持つ。追加の定義は、本申請全般にわたって示される。
この明細書及び付属するクレームにおいて、単数形の「a」、「a」、「an」及び「the」は、文脈が明確に他のことを指示しない限り、複数の紹介を含む。用語「a」(又は「an」)、並びに「1つ以上」及び「少なくとも1つ」は、ここで同義に使用することができる。ある側面においては、「a」又は「an」は「単一」を意味する。他の側面においては、「a」又は「an」は、「2つ以上」又は「複数」を含む。
さらに、本明細書中で使用される「および/または」は、2つの特定された特徴または構成要素の各々の特定の開示として、他のものを伴うか伴わないかを問わない。したがって、本明細書中の「Aおよび/またはB」のような語句において使用される「および/または」という用語は、「AおよびB」、「AまたはB」、「AまたはB」、「A」、「B」、または「B」(単独)、および/または「C」のような語句において使用される「および/または」という用語は、A、B、および/またはC、A、B、またはC、AまたはC、B、B、またはC、AまたはB、AおよびC、B、AおよびC、B、AおよびB、BおよびC、A（単独）、B（単独）、C（単独）を包含することを意味する。
別に定義されない限り、ここで使用されるすべての技術的及び科学的用語は、この開示が関連する当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を持つ。
明細書中の数値に関連して使用される「about」という用語及びクレームは、精度間隔を意味し、当業者になじみがあり、受け入れられる。いくつかの実施形態では、このような精度の間隔は±10%である。他の実施態様では、このような精度の間隔は±5%である。
「過活動膀胱」という用語は、尿路感染症または他の明白な病理学の非存在下で、頻尿および夜間尿を伴う、または尿失禁を伴わない、通常頻尿および夜間尿を伴う尿意切迫を意味する。「過活動膀胱」という用語は、以下のように、国際尿閉学会(ICS)によって定義される、過活動膀胱(OAB)は、局所病理学的因子またはホルモン因子の非存在下で、頻尿および夜間尿を伴うまたは伴わない切迫性尿失禁から成る症状複合体である(Abrams P et al., Urology 2003, 61(1): 37-49; Abrams P et al., Urology 2003, 62(サプリメント5B): 28-37および40-42)。過活動膀胱(OAB)の同義語には、「切迫症候群」および「切迫頻度症候群」が含まれる。
「強迫失禁」という用語は、自発的ではない尿喪失の訴えを意味する。
「切迫性排尿」(UUI)とは、切迫感に伴う自発的でない排尿の訴えを指し、「切迫性排尿」や「切迫性排尿」と同義に用いることができる。UUIとは、努力や運動(スポーツ活動など)、くしゃみやせきなどで自発的に排尿ができなくなる応力排尿とは区別される。
ここで使用する「障害」という用語は、機能が急性または慢性的に低下することを意味する。例えば、腎障害とは、腎臓が正常な機能を維持できないために、血液中に老廃物や代謝産物が蓄積するような医学的状態を指す。
ここで使用する「トイレ緊急性」という用語は、先送りすることが困難な、突然の、強制的な、無効への所望の訴えを意味する。
ここで使用する「排尿頻度」という用語は、患者が日々、あまりにも頻繁に声を失うと考えている苦情を指す。
ここで用いられる「健康に関連する生活の質」または健康に関連するQoL(HRQL)とは、病気および治療が生活の身体的、心理的および社会的側面に及ぼす影響についての患者の一般的な認識を表すマルチドメイン概念を指す。OABは客観的指標とは対照的に主に症状によって定義され、HRQLに有意に影響することが示されているため、治療有効性の評価には通常、患者の知覚の評価が含まれる。過活動膀胱質問票(OAB‐q)は、HRQLに対する症状の悩みとインパクトに対する患者の認識を評価するために開発された。OAB-qは、対処、心配、睡眠、社会的相互作用の4つの下位尺度を形成し、HRQL合計スコアを提供する8項目の症状悩み尺度と25項目のHRQL項目から構成される。患者は、各項目を「全くない」から「非常に多い」までの6段階評価でシンプトムの問題項目を評価した。小尺度は合計され、0 から100 までのスコアに変換される。症状の悩みのスコアが高いほど、症状の悩みが増大していることを示している一方、HRQLスコアが高いほど健康関連QOLが良好であることを示している。治療期間中のHRQLの向上またはHRQLの向上は、例えば、対象病気とその治療の結果、被検者がどのように感じ、あるいは機能するか、全般的な向上の実証であり、どの領域においても減衰率が示されなかったことを示している。
ここで使用する「対処」という用語は、OAB被検者がOABの要求を管理するために使用する行動に向けたOAB-qサブコアを意味する。例えば、対処行動や仕事には、トイレへの避難経路を計画すること、慎重に通勤を計画すること、活動をより慎重に計画すること、身体活動を減らすこと、新しい場所に到着するときに最も近いトイレを見つけること、旅行計画を調整すること、トイレからの活動を避けること、他人との不快な旅行などが含まれるが、これに限らない。したがって、例えば、対処行動の低下とは、被検者がトイレへの避難経路を計画するなど、これらの対処行動のいずれかまたはそれ以上のいずれかを経験する治療期間を通して、対処行動全体の低下または件数の低下を指す。同様に、対処領域得点の改善は、治療期間中に対処行動の観察された例における減少または他の変化を意味する。
ここで使用する「懸念」および「心配」という用語は、被検者が自身のOABによっていかに困難であるかを特徴づけることを目的としたOAB-qサブコアを指す。例えば、OAB被検者は、苦しみ、あり得べき匂いや衛生状態に不安を感じ、および/または/彼/彼女のOABの徴候に困惑することがある。心配/心配のサブコアが減少することは、例えば、被検者が自分のOAB症状を悪化させている心配/心配の量が減少することを示す。
ここで使用する「睡眠」という用語は、OAB-qサブコアを、OAB被検者の睡眠の質の認識に向けたものを指す。例えば、OAB被検者は、昼間は疲労/眠気があり、夜中に起きて排尿をしなければならないことで、十分な休息を感じていないことがある。睡眠スコアの向上は、例えば、被検者の睡眠の質に対する認識が、彼/彼女のOABに関連して増加していることを示している。
ここで使用する「社会的相互作用」という用語は、OAB被検者の症状が彼/彼女の社会化習慣に及ぼす効果に向けたOAB-qサブコアを意味する。例えば、OAB被検者は、自分の症状が家族や友人との関係に影響を及ぼしていると感じたり、パートナーとの問題を引き起こしたり、希望よりも頻繁に家にいることを引き起こしたり、社会的集まりへの参加を減少させたりしている。例えば、社会的対話のスコアの向上は、被検者の社会的習慣に対するOABの影響に対する認識の低下を示している。
本明細書中で用いられる「症状の悩み」という用語は、尿意切迫感、夜間頻尿、および尿失禁症状の頻度に関する8項目を含むOAB-qの下位尺度を指す。実施例6で以下に説明するように、症状両者スケールの項目は1(全くない)から6(非常に大きい)までスコア化され、症状の悩みのスコアが高いほど症状の重症度が高いことを示している。このように、例えば、被検者における症状の悩みの減少または治療期間にわたる被検者における症状の悩みスコアの減少は、OABの症状に関連する悩みの向上に関する被検者の全般的な認識を意味する。
用語「遊離塩基」は、本明細書中で使用される場合、塩の形成ではなく、塩基性化合物自体を指す。例えば、ビベグロン遊離塩基は、(6S)-N-[4-[[(2S,5R)-5-[(R)-水酸基(フェニル)メチル]ピロリジン-2-イル]メチル]フェニル]-4-オキソ-7,8-ジヒドロ-6H-ピロロ[1,2-a]ピリミジン-6-カルボキサミドを指す。
ここで使用する「OAB wet」という用語は、排尿頻度と排尿障害により定義される活発過ぎるブラダーを意味する。
ここで使用する「OAB dry」という用語は、排尿頻度と便意切迫感によって定義されるように、失禁を伴わない過剰活動性のブラダーを意味する。
「薬学的に許容可能な塩」という用語は、被検者で安全かつ効果的に使用され、望ましい生物学的活性を有する化合物の塩を意味する。
塩基性化合物の薬学的に許容可能な塩は、有機または無機酸の塩であることができる。いくつかの実施形態において、有機・無機酸は、塩酸、ブロム酸、硫酸、リン酸、クエン酸、マレイン酸、マンデル酸、スクシン酸及びメタンスルフォン酸を含むが、これらに限らない。一般的には、Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977)を参照されたい。
ここで使用される「Cmax」という用語は、薬を使用した後の最大プラズマ濃度を意味する。
ここでいう「Tmax」とは、医薬品を使用した後、最大血中濃度に達した時間をいう。
ここでいう「AUC」とは、薬物使用後の血中濃度対時間のグラフの下の領域を指す。
「定常状態」とは、システムに到達する薬の量が、システムから離れる薬の量とほぼ同じであることを意味し、「定常状態」では、血流に吸収されることで、システムに到達する薬とほぼ同じ速度で、患者の身体から薬を除去する。
本明細書で使用される用語「処理される」、「処理する」、または「処理する」または「処理」は、疾患の1つもしくは複数の症状もしくは特徴、またはそれらの任意の組合せの発生率を、部分的にまたは完全に緩和、改善、緩和、発症の遅延、進行の抑制、重症度の低下、発生率の低下、またはそれらの組合せを意味する。
一般的には、「治療」という用語は、(i)その病気または病理学的条件の進展、すなわち、その現像または進行の遅れまたは停止、あるいはそのような障害または条件の1つ以上の兆候の進行または停止、(ii)当該病気または病理学的条件、すなわち、言い換えれば、その病気または病理学的条件、あるいはその徴候を後退させることによって引き起こされる病気または病理学的条件の緩和、(iii)そのような障害または条件の病気または病理学的条件または1つ以上の徴候の安定化、(iv)そのような障害または条件の病気または病理学的条件または1つ以上の徴候を正常条件に戻すこと、(v)そのような障害または条件の病気または病理学的条件または1つ以上の徴候の予防またはそれらの組み合わせを含む、被検者に関心を持つ病気または病理学的条件の結果として引き起こされる効果に対処することを意味する。
「治療期間」とは、薬物が被検者に投与される期間をいう。例えば、治療期間は約2週間から約2年である。ある態様において、治療期間は、約2、約4、約6、約8、約10、約12、約14、約16、約18、約20、約24、約52、約76または約104週間であり得る。薬剤の有効性は、ある種のパラメータを測定し、治療期間中のベースラインからの変化を計算することによって評価することができる。有効性パラメータには、排尿、切迫性尿失禁エピソード、全尿失禁エピソード、および尿意切迫感エピソードが含まれるが、これらに限定されない。同様に、ある種のパラメータを測定し、治療期間中のベースラインからの変化を計算することにより、薬剤の安全性を評価することができる。安全パラメータには、収縮期血圧、拡張期血圧、および心拍数が含まれるが、これらに限定されない。
「治療経験あり」という言葉は、OABの治療歴があるか、または現在ビベグロン以外の治療法でOABの治療を受けているOAB被検者を意味する。特定の局面において、電流または以前の治療は抗コリン作動薬の投与である。抗コリン薬の実施例としては、アトロピン、ベラドンナアルカロイド、メシル酸ベンズトロピン、クリジニウム、シクロペントラート、ダリフェナシン、ジシロ平均差、フェソテロジン、フラボキサート、グリコピロレート、臭化水素酸ホマトロピン、ヒヨスチア平均差、イプラトロピウム、オルフェナドリン、オキシブチニン、プロパンテリン、スコポラ平均差、メトスコポラ平均差、ソリフェナシン、チオトロピウム、トルテロジン、トリヘキシフェニジル、トロスピウム、およびこれらの塩が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの態様において、被検者は、トルテロジンである抗コリン薬物質で前もって処理された。いくつかの局面において、電流または以前の治療は、β-3アゴニストの投与である。ベータ3アゴニストの実施例には、ミラベグロンおよびソラベグロンが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、本被検者は、ミラベグロンであるベータ3アゴニストで先に処理された。
その他にも、Chapple et al. (2018) "Terminology report from the International Continence Society (ICS) Working Group on Underactive Bladder (UAB)" Neurology and Urodynamics 37:2928-2931 のように、尿学的条件に関する追加定義が見つかる。
HRQLとOAB-qに関する追加の議論は、例えば、Coyneら(2005)「症状アクティブBladder Questionnaire (OAB-q)」、Quality of Life Research 14:849-855;Coyneら(2002) 「症状アクティブなブラダーシンプトムと健康に関連する生活の品質に関する品質問票の心理計学的検証: The OAB-q」、Quality of Life Research 11: 563-574であり、これらはそれぞれ、その全体で参考にされている。
処遇方法
本開示は、望ましくない副作用が最小限に抑えられるように、ビベグロンの量を必要とする被検者を口頭で管理することで構成される上記過剰なブラダーを治療する方法に関する。
本公報は、過剰活発なブラダーを治療する方法を提供する。この方法は、一日に75mgのビベグロンを必要とする被検者を口頭で管理することからなる。
本公報は、処理活発なブラダーを治療する方法を提供する。この方法は、一日に75mgのビベグロンを必要とする被検者を口頭で管理することにより構成され、処置期間中にベースラインから(1)から(5)の少なくとも1つの変化を達成する。
(1) 約-1.3から約-2.3への24時間あたりの平均量の変化。
(2) 被検者がOABウェット患者の場合、約-1.5から約-2.5への24時間あたりのUUIエピソードの平均数の変化。
(3) 24時間あたりの平均尿意切迫感回数の約-2.2から-3.2への変化。
(4) 約-1.7から約-2.7への24時間あたりの全失禁の平均回数の変化。
(5) 平均排尿量の約18mLから約30mLへの変化。
いくつかの実施形態において、治療は、治療期間にわたってベースラインから(1)～(5)の変化のうちの少なくとも2つ、少なくとも3つ、少なくとも4つ、または5つすべてを達成する。
いくつかの実施形態では、(1)及び(2)治療期間中のベースラインからの変化を達成する。すなわち、(1)約-1.3から約-2.3の24時間あたりの平均マイクチュエーション数の変化、(2)被検者がOABウェット患者である場合の24時間あたりのUUIエピソードの平均数の約-1.5から約-2.5への変化である。
いくつかの実施形態において、ベースラインからの変更は、プラセボを調整する。プラセボを調整する場合には、治療期間中の変化は少なくとも1つで差し支えない。
(1) 約-0.1から約-1.0への24時間あたりの平均授乳回数の変化。
(2) 被検者がOABウェット患者の場合、約-0.1から約-1.1への24時間あたりのUUIエピソードの平均数の変化。
(3) 24時間あたりの平均尿意切迫感回数の約-0.2から-1.2の変化。
(4) 約-0.2から約-1.2への24時間あたりの全失禁の平均回数の変化。
(5) 平均排尿量の約15mLから約26mLへの変化。
いくつかの実施形態において、(1)及び(2)プラシーボが治療期間中に調整されたとき、すなわち、(1)約-0.1から約-1.0までの24時間あたりの平均マイクチュエーション数の変化、(2)被検者がOABウェット患者であるときの約-0.1から約-1.1までの24時間あたりのUUIエピソードの平均数の変化を達成する。
幾つかの実施例において、本公報は、その必要のある被検者において過剰に活動性のブラダーを治療しつつ、日中の歩行血圧を維持する方法を被検者に口頭で施術治療有効量のビベロンを施術する方法を提供する。ここで、治療有効量は約75mgであるが、いくつかの実施例において、本公報は、昼間の歩行血圧を維持しつつ、必要な被検者において過剰に活動性のブラダーを治療する方法を提供する。この方法は、被検者に一日に効果のあるバイベロンの治療有効量を口頭で施術する方法であり、ここで治療有効量は約75mgである。いくつかの実施形態において、被検者は、約2.0mmHg未満の処理期間にわたって、ベースラインからの昼間の歩行血圧の平均変化を経験する。例えば、表101及び表102は、4週間の治療期間におけるベースラインからの外来収縮期血圧の平均増加量が0.89mmHg及び0.19mmHg (それぞれ最大の分析対象集団及び治験実施計画書に適合した対象集団)である一方、表103は、4週間の治療期間におけるベースラインからの外来拡張期血圧の平均増加量が0.5mmHg (最大の分析対象集団)であることを示している。いくつかの実施形態において、被検者は、プラセボを服用する被検者の平均変化が、約3.5mm Hg未満の90%信頼区間の上限を持つ、治療期間にわたるベースラインからの昼間の歩行性ストリック血圧の平均変化を経験する。いくつかの実施形態において、90%信頼区間の上限は、約2.5mm Hg未満である。いくつかの実施形態において、90%信頼区間の上限は、約2.0mm Hgである。例えば、表101および102は、90%信頼区間の日中外来収縮期上限が2.49および2.00(それぞれ、最大の分析セットおよびプロトコルごとのセット)であることを示し、一方、表103は、90%信頼区間の日中外来収縮期上限が1.11(最大の分析セット)であることを示す。
いくつかの実施形態において、被検者は、処理期間中のベースラインからの昼間の歩行性ストリック血圧の平均変化を経験する。この平均変化は、プラセボを飲んでいる被検者からの約1.0mm Hgより小さい、例えば、約0.1mm Hg、0.2mm Hg、0.3mm Hg、0.4mm Hg、0.5mm Hg、0.6mm Hg、0.7mm Hg、0.8mm Hg、0.9mm Hg、又は、先行する値のいずれかの範囲である。いくつかの実施形態において、被検者は、治療期間中のベースラインからの昼間の歩行性ストリック血圧の平均変化を経験し、その平均変化が、プラセボを服用している被検者のそれから約0.5mm Hg未満である、例えば、約0.1mm Hg、0.2mm Hg、0.3mm Hg、0.4mm Hg、または前述の値のいずれかの範囲である。例えば、表101及び表102に示すように、4週間の治療期間における日中の外来収縮期血圧のベースラインからの平均変化量は、プラセボを服用した被検者(最大の解析対象集団及び治験実施計画書に適合した対象集団)よりもそれぞれ0.81mmHg及び0.41mmHg高い。
いくつかの実施形態において、被検者は、基礎線から約1.0mm Hg未満の処理期間にわたる日中の歩行性ストリック血圧の平均変化を経験する。例えば、約0.1mm Hg、0.2mm Hg、0.3mm Hg、0.4mm Hg、0.5mm Hg、0.6mm Hg、0.7mm Hg、0.8mm Hg、0.9mm Hg、又は、これらの2つの値のいずれかの範囲である。いくつかの実施形態において、被検者は、約0.25mm Hg未満、例えば、約0.1mm Hg、0.11mm Hg、0.12mm Hg、0.13mm Hg、0.14mm Hg、0.15mm Hg、0.16mm Hg、0.17mm Hg、0.18mm Hg、0.19mm Hg、0.20mm Hg、0.21mm Hg、0.22mm Hg、0.23mm Hg、0.24mm Hg、または上記のいずれか2つの値の間の治療期間にわたって、日中の自由行動下収縮期血圧の平均変化を経験する。例えば、表102に示すように、被検者は、4週間の治療期間中に、ベースラインから約0.19mmHgの日中外来収縮期血圧の平均変化を経験した。
いくつかの実施形態において、被検者は、プラセボを服用している被検者のそれよりも大きい治療期間にわたって、日中自由行動下拡張期血圧のベースラインからの平均変化を体験しない。例えば、表103は、4週間の治療期間にわたる日中自由行動下拡張期血圧のベースラインからの平均変化が、プラセボを服用した被検者のそれよりもわずか0.04mmHg低いことを示す。
いくつかの実施形態において、被検者は、約0.75mm Hg未満、例えば、約0.1mm Hg、1.5mm Hg、0.20mm Hg、0.25mm Hg、0.30mm Hg、0.35mm Hg、0.40mm Hg、0.45mm Hg、0.50mm Hg、0.55mm Hg、0.6mm Hg、0.65mm Hg、0.7mm Hg、または上記のいずれか2つの値の間の治療期間にわたって、日中歩行拡張期血圧のベースラインからの平均変化を経験する。例えば、表103に示すように、被検者は4週間の治療期間中に、日中外来拡張期血圧のベースラインからの平均変化量が約0.5mmHgとなった。
いくつかの実施形態では、本開示は、日中の歩行可能な心拍数を維持する一方で、過活動膀胱を必要とする被検者において治療する方法を提供し、この方法は、治療有効量が約75mgである、治療有効量のビベグロン/日を被検者に経口投与することを含む。いくつかの実施形態において、本開示は、日中の自由行動下心拍数を維持しながら、過活動膀胱がそれを必要とする被検者に治療する方法を提供し、この方法は、治療的有効量のビベグロン/日を被検者に経口投与することを含み、この場合、治療的有効量は約75mgである。いくつかの実施形態において、被検者は、例えば、ベースラインからの治療期間が約1.25 bpm、1.01 bpm、1.01 bpm、1.02 bpm、1.03 bpm、1.05 bpm、1.06 bpm、1.07 bpm、1.08 bpm、1.09 bpm、1.10 bpm、1.11 bpm、1.12 bpm、1.14 bpm、1.15 bpm、1.16 bpm、1.17 bpm、1.18 bpm、1.19 bpm、1.20 bpm、1.21 bpm、1.22 bpm、1.24 bpmの時、昼間の歩行心拍数の平均変化を経験する。例えば、表103に示すように、被検者は、4週間の治療期間中に、日中自由行動下心拍数のベースラインからの平均変化が約1.08 bpmであった。
いくつかの実施形態において、被検者は、治療期間中にベースライン時からの昼間歩行心拍数の平均変化を経験し、プラセボを服用している被検者の平均変化が約1.0 bpm、0.1 bpm、0.2 bpm、0.3 bpm、0.4 bpm、0.5 bpm、0.6 bpm、0.7 bpm、0.8 bpm、0.9 bpm、又はこれらのいずれかの前の値の間の温度範囲である。例えば、表103は、4週間の治療期間における日中自由行動下心拍数のベースラインからの平均変化量が、偽薬を服用した被検者より0.88 bpm高いことを示している。
いくつかの実施例において、本開示は、それを必要とする被検者で過剰に活動性のブラダーを治療しながら24時間の歩行血圧を維持する方法を提供する。この方法は、被検者に治療効果のある1日あたりのバイベグロンを口頭で管理するものである。いくつかの実施例において、本開示は、24時間歩行血圧を維持しつつ、それを必要とする被検者内で過剰に活動的なブラダーを治療する方法を被検者に提供する。この方法は、1日当たりの治癒治療有効量のビベグロンを口頭で管理するものである。いくつかの実施形態において、被検者は、約2.0mm Hg未満の治療期間にわたって、ベースラインから24時間歩行血圧の平均変化を経験する。例えば、4週間の治療期間における24時間自由行動下収縮期血圧のベースラインからの平均増加量は0.61mmHgであり、4週間の治療期間における24時間自由行動下拡張期血圧のベースラインからの平均増加量は0.51mmHgであることが表103に示されている。
いくつかの実施形態において、被検者は、治療期間にわたってベースラインからの24時間歩行収縮期血圧の平均変化を経験し、プラセボを服用している被検者のそれからの平均変化は、約0.75mm Hg未満、例えば、約0.10mm Hg、0.15mm Hg、0.20mm Hg、0.25mm Hg、0.30mm Hg、0.35mm Hg、0.40mm Hg、0.45mm Hg、0.50mm Hg、0.55mm Hg、0.60mm Hg、0.65mm Hg、0.70mm Hg、または上記のいずれか2つの値の間の温度範囲である。例えば、表103は、4週間の治療期間における24時間自由行動下収縮期血圧のベースラインからの平均変化量が、プラセボを服用した被検者より0.57mmHg高いことを示している。
いくつかの実施形態において、被検者は、約0.75mm Hg未満、例えば、約0.10mm Hg、0.15mm Hg、0.20mm Hg、0.25mm Hg、0.30mm Hg、0.35mm Hg、0.40mm Hg、0.45mm Hg、0.50mm Hg、0.55mm Hg、0.60mm Hg、0.65mm Hg、0.70mm Hg、または上記のいずれか2つの値の間の温度範囲にわたって、ベースラインからの24時間歩行収縮期血圧の平均変化を経験する。例えば、4週間の治療期における24時間自由行動下収縮期血圧のベースラインからの平均上昇量は、表103に示すように0.60mmHgである。
いくつかの実施形態において、被検者は、プラセボを服用した被検者のそれよりも大きい治療期間にわたって、ベースラインから24時間自由行動下拡張期血圧の平均変化を体験しない。例えば、表103は、4週間の治療期間にわたるベースラインから24時間自由行動下拡張期血圧の平均変化が、プラセボを服用した被検者のそれよりもわずか0.19mmHg低いことを示す。
いくつかの実施形態において、被検者は、0.75mm Hg未満、例えば、0.10mm Hg、0.15mm Hg、0.20mm Hg、0.25mm Hg、0.30mm Hg、0.35mm Hg、0.40mm Hg、0.45mm Hg、0.50mm Hg、0.55mm Hg、0.60mm Hg、0.65mm Hg、0.70mm Hg、または前述の値のいずれか2つの間の範囲にわたる治療期間にわたって、ベースラインから24時間の歩行拡張期血圧の平均変化を経験する。例えば、4週間の治療期における24時間自由行動下拡張期血圧のベースラインからの平均上昇量は、表103のとおりであり、0.51mmHgであった。
幾つかの実施例において、本開示は、必要とする被検者における過剰活動性ブラダーを治療しつつ、24時間歩行心拍数を維持する方法を提供する。この方法は、被検者に対し、治療効果のある1日当たりのヴィベグロン量を口頭で管理するものであり、治癒効果のある量は約75mgである。幾つかの実施例において、本開示は、24時間歩行心拍数を維持しつつ、それを必要とする被検者で過剰に活動的なブラダーを治療する方法を提供する。この方法は、治療効果のある1日当たりのビベグロン量を被検者に口頭で管理するものであり、ここで治療効果のある量は約75mgである。いくつかの実施形態において、被検者は、ベースライン時から約1.0 bpm、約0.1 bpm、0.2 bpm、0.3 bpm、0.4 bpm、0.5 bpm、0.6 bpm、0.7 bpm、0.8 bpm、0.9 bpm、又はこれらのいずれかの先行する値の範囲において、ベースライン時から24時間歩行心拍数の平均変化を経験する。例えば、表103に示すように、被検者は4週間の治療期間中に、基準値である約0.80から24時間の歩行心拍数の平均変化を経験した。
いくつかの実施形態において、被検者は、プラセボを服用している被検者のそれからの平均変化が、約1.0 bpm未満、例えば、約0.1 bpm、0.2 bpm、0.3 bpm、0.4 bpm、0.5 bpm、0.6 bpm、0.7 bpm、0.8 bpm、0.9 bpm、または前述の値のいずれか2つの間の温度範囲である、治療期間にわたって、24時間自由行動下心拍数のベースラインからの平均変化を経験する。例えば、表103は、4週間の治療期間における24時間自由行動下心拍数のベースラインからの平均変化量が、プラセボを服用した被検者よりも0.96 bpm高いことを示している。
いくつかの実施形態において、本開示は、日中歩行血圧、日中歩行収縮期血圧、日中歩行拡張期血圧、日中歩行心拍数、24時間歩行血圧、24時間歩行収縮期血圧、24時間拡張期歩行血圧、および/または24時間歩行心拍数のうちの1つまたは複数を、それを必要とする被検者において過活動膀胱を治療しながら維持する方法であって、治療有効量が約75mgである、方法を被検者に経口投与することを含む方法を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、日中歩行血圧、日中歩行収縮期血圧、日中歩行拡張期血圧、日中歩行心拍数、24時間歩行血圧、24時間歩行収縮期血圧、24時間拡張期歩行血圧、および/または24時間歩行心拍数のうちの1つまたは複数を維持しながら過活動膀胱を治療する方法を提供し、この方法は、治療有効量が約75mgである、治療有効量のビベグロン/日を被検者に経口投与することを含む。
いくつかの実施形態において、被検者は、約0.50mm Hg未満のC max のシストリック血圧の平均変化を経験する。例えば、約0.05 bpm、0.1 bpm、0.15 bpm、0.2 bpm、0.25 bpm、0.3 bpm、0.35 bpm、0.4 bpm、0.45 bpm、又はこれらのいずれかの先行する値の間の温度範囲である。いくつかの実施形態において、被検者は、約0.50mm Hg未満の24時間シストリック血圧の平均変化を経験する。例えば、約0.05 bpm、0.1 bpm、0.15 bpm、0.2 bpm、0.25 bpm、0.3 bpm、0.35 bpm、0.4 bpm、0.45 bpm、又はこれらのいずれかの先行する値の間の温度範囲である。
いくつかの実施形態において、被検者は、約2.0mm Hg未満のベースラインから0.5時間後から6.5時間後までの最大平均血圧変化を経験する。いくつかの実施形態において、被検者は、投与後0.5時間から6.5時間にわたってベースラインからの収縮期血圧の最大平均変化を経験し、最大平均変化は、例えば、約1.0mm Hg、1.05mm Hg、1.10mm Hg、1.15mm Hg、1.20mm Hg、1.25mm Hg、1.30mm Hg、1.35mm Hg、1.40mm Hg、1.45mm Hg、1.50mm Hg、1.55mm Hg、1.60mm Hg、1.65mm Hg、1.70mm Hg、または上記のいずれか2つの値の間の温度範囲から約1.75mm Hg未満である。いくつかの実施形態において、被検者は、投与後0.5時間から6.5時間までの収縮期血圧の最大平均変化を、投与後約2.0mm Hg未満、例えば、約1.0mm Hg、1.05mm Hg、1.10mm Hg、1.15mm Hg、1.20mm Hg、1.25mm Hg、1.30mm Hg、1.35mm Hg、1.40mm Hg、1.45mm Hg、1.50mm Hg、1.55mm Hg、1.60mm Hg、1.65mm Hg、1.70mm Hg、1.75mm Hg、1.80mm Hg、1.85mm Hg、1.90mm Hg、1.95mm Hg、または上記のいずれか2つの値の範囲にわたって経験する。いくつかの実施形態において、被検者は、施術後0.5時間以上から6.5時間以上にわたり、基本線から離散血圧の最大平均変化を経験し、最大平均変化がプラセボを服用している被検者のそれから約1.25mm Hg未満であり、例えば、約1.0mm Hg、1.05mm Hg、1.10mm Hg、1.15mm Hg、1.20mm Hg、または、前述の値のいずれかの範囲である。いくつかの実施形態において、被検者は、投与後0.5時間から6.5時間にわたって拡張期血圧のベースラインからの最大平均変化を0.75mm Hg未満、例えば、約0.10mm Hg、0.15mm Hg、0.20mm Hg、0.25mm Hg、0.30mm Hg、0.35mm Hg、0.40mm Hg、0.45mm Hg、0.50mm Hg、0.55mm Hg、0.60mm Hg、0.65mm Hg、0.70mm Hg、または先行する値のいずれか2つの間の温度範囲を経験する。
いくつかの実施形態において、被検者は、ベースラインから0.5時間以上の心拍数の最大平均変化を、施術後6.5時間後に約2.0 bpm未満の心拍数に経験する。いくつかの実施形態において、被検者は、投与後0.5時間から6.5時間にわたって、心拍数のベースラインからの最大平均変化を経験し、この最大平均変化は、プラセボを服用している被検者のそれより約1.50 bpm未満であり、例えば、約1.0 bpm、1.05 bpm、1.10 bpm、1.15 bpm、1.20 bpm、1.25 bpm、1.30 bpm、1.35 bpm、1.40 bpm、1.45 bpm、または上記のいずれか2つの値の間の温度範囲である。
幾つかの実施例において、本開示は、過剰活発なブラダーを治療する方法を提供する。この方法は、約75mgから約400mgのビベグロン/日量を必要とする被検者を口頭で管理する方法であり、ここでは、被検者は治療効果のあるミラベグロンを受けている被検者よりも、シストリック・血圧の最大平均変化を小さく経験する。いくつかの実施例において、ビベグロンを受け取る被検者は、治療効果のあるミラベグロンを受け取る被検者より小さい約1.5mm Hgから約4.0mm Hgのシストリック血圧の最大変化を経験する。
幾つかの実施例において、本開示は、過剰活発なブラダーを治療する方法を提供する。この方法は、約75mgから約400mgのビベグロンを1日に必要とする被検者を口頭で管理する方法であり、この被検者は、治療有効量のミラベグロンを受けている被検者よりも短い平均24時間のシストリック血圧変化を経験する。いくつかの実施例において、ビベグロンを受け取る被検者は、ミラベグロンの治療有効量を受け取る被検者より小さい約1.0mm Hgから約10.0mm Hgのシストリック血圧の平均24時間変化を経験する。
幾つかの実施例において、本開示は、過剰活動ブラダーを治療する方法を提供する。この方法は、約75～約400mgのビベグロンを1日に必要とする被検者を口頭で管理する方法であり、ここでは、被検者は、治療効果のあるミラベグロンを受けている被検者よりも心拍数の平均値が小さい。いくつかの実施例において、ビベグロンを受け取る被検者は、治療効果のあるミラベグロンを受け取る被検者よりも小さく、平均心拍数が午後2時から約14時まで増加することを経験する。
いくつかの実施形態では、1日当たりのビベグロンの量は約75mgから約200mgである。幾つかの実施例では、1日当たりのビベグロンの量は約400mg以下であるか、約200mg未満である。いくつかの実施形態において、1日当たりのビベグロンの量は約75mg以上である。
幾つかの実施例において、ミラベグロンの治療有効量は約50mgから約200mgである。幾つかの実施例において、ミラベグロンの治療有効量は、50、100、又は200mgである。
幾つかの実施例において、本開示は、過剰活発なブラダーを治療する方法を提供する。この方法は、被検者が約65kg以上の体重を持ち、プラセボを服用する被検者と比較して、治療期間中にベースラインからのシストリック・血圧の平均変化を経験する、1日75mgのビベグロンを必要とする被検者を口頭で管理する方法である。
いくつかの実施形態において、本開示は、被検者が約67歳以上であり、かつ、プラセボを服用している被検者と比較して、治療期間中にベースラインからのシステリック血圧の平均変化を経験する、1日当たり75mgのビベグロンを必要とする被検者を口頭で管理することで構成される、過剰活動ブラダーの治療法を提供する。
幾つかの実施例において、本開示は、ブラダー出口障害(BOO)のある被検者における過剰活発なブラダーを治療する方法を提供する。これは、一日に75mgのヴィベグロンを必要とする被検者に口頭で管理する方法である。ある局面では、被検者は尿閉を体験しない。いくつかの側面で、被検者は排尿を経験する。いくつかの実施形態において、本手法は、排尿の徴候及び/又は徴候のための被検者を監視することを含む。
歩行血圧及び心拍数に関連する様々な実施形態において、被検者は人間である。いくつかの実施形態において、ヒトは男性である。いくつかの実施形態において、ヒトは女性である。いくつかの実施形態において、ヒトは約65kg以上の体重を有する。いくつかの実施形態において、人間の体重は約65kg未満である。いくつかの実施形態において、ヒトは、約67歳以上である。いくつかの実施形態において、ヒトは約67歳から約75歳までである。いくつかの実施形態において、ヒトは約67歳未満である。
歩行血圧及び心拍数に関連する様々な実施形態において、ヒトは高血圧であるか、高血圧になるおそれがある。歩行血圧及び心拍数に関連する他の様々な実施形態において、ヒトは高血圧を有しているか、高血圧の危険にさらされている。ここで使用する「高血圧」とは、高血圧の被検者、または高血圧治療薬を飲んでいる被検者を指す。高血圧とは一般に、収縮期血圧(SBP)が約139mmHg以上、拡張期血圧(DBP)が約89mmHg以上、またはその両方を意味する。
いくつかの実施形態において、ヒトは慢性的な肺臓病を有する。いくつかの実施形態において、慢性腎臓病は、ステージ1、ステージ2、ステージ3a、またはステージ3bである。幾つかの実施例において、ヒトは約30m/min/1.73m2以上の推定したグロマルろ過速度(eGFR)を有する。いくつかの実施形態において、eGFRは、約30～約44mL/min/1.73m2、約45～約59mL/min/1.73m2、約60～約89mL/min/1.73m2、または約90またはそれ以上のmL/min/1.73mから選択される。いくつかの実施形態では、eGFRは約72m/min/1.73m2より大きく、eGFRは約72m/min/1.73m2よりも小さい。
また、本開示は、過剰活発なブラダーに苦しむ被検者における24時間あたりの平均排泄回数を減少させる方法、すなわち、治療期間中に1日あたり75mgのビベグロンを必要とする被検者を口頭で管理する方法を提供する。
本開示は、また、必要とする被検者における24時間あたりの毒気の平均回数を減少させつつ、過剰活発なブラダーを治療する方法、すなわち、被検者に治療期間中に1日あたり75mgのビベグロンを口頭で管理する方法を提供する。
また、本開示は、過活動性のブラダーに苦しむ被検者における24時間あたりのUUIエピソードの平均回数を減少させる方法、すなわち、治療期間中に1日あたり75mgのビベグロンを必要とする被検者を口頭で管理する方法を提供する。
また、本開示は、被検者で必要とされる24時間あたりのUUIエピソードの平均回数を減少させつつ、過剰活発なブラダーを治療する方法、すなわち、治療期間中に被検者に1日あたり75mgのビベグロンを口頭で管理する方法を提供する。
また、本開示は、過活動性のブラダーに苦しむ被検者における24時間あたりの切迫性エピソードの平均回数を減少させる方法、すなわち、治療期間中に1日あたり75mgのビベグロンを必要としている被検者を口頭で管理する方法を提供する。
また、本開示は、被検者で必要とされる24時間あたりの切迫性エピソードの平均回数を減少させつつ、過剰活動性のブラダーを治療する方法を提供する。この方法は、治療期間中、被検者に1日あたり75グラムのビベグロンを口頭で摂取することで構成される。
また、本開示は、過剰活発なブラダーに苦しむ被検者における24時間あたりの全失禁エピソードの平均回数を減少させる方法、すなわち、治療期間中に1日あたり75mgのビベグロンを必要としている被検者を口頭で管理する方法を提供する。
また、本開示は、被検者で必要とされる24時間あたりの合計失禁エピソードの平均回数を減少させつつ、過活動性のブラダーを治療する方法を提供する。この方法は、被検者に治療期間中に1日あたり75mgのビベグロンを口頭で施術することである。
また、本開示は、過剰活発なブラダーに苦しむ被検者において、1回の排泄あたりの平均体積を増加させる方法、すなわち、治療期間中に、1日あたり75mgのビベグロンを必要とする被検者を口頭で管理する方法を提供する。
また、本開示は、それを必要とする被検者において、1回の排泄あたりの平均体積を増加させつつ、過剰活動性のブラダーを治療する方法、すなわち、治療期間中に1日当たり75グラムのビベグロンを被検者に口頭で管理する方法を提供する。
本公報は、処理活発なブラダーを治療する方法を提供する。この方法は、1日当たり75mgのビベグロンを必要とする被検者に口頭で管理することにより構成され、この方法は、12週間の治療期間において、(1)から(5)の少なくとも1つの変化を達成する。
(1) トルテロジン徐放性製剤(ER)4mgで得られる排尿回数よりも多いか同等の24時間あたりの平均排尿回数の低下。
(2) 被検者が過活動膀胱のウェット患者である場合、トルテロジンER 4mgで達成されたものよりも多いか同等の、24時間あたりの平均UUI発現回数の低下。
(3) 24時間あたりの平均尿意切迫感回数の低下で、トルテロジンER 4mgで達成されたものより大きいか同等であること。
(4) 24時間あたりの総尿失禁回数の平均減少がトルテロジンER 4mgで達成されたものよりも大きく、または同等であること。
(5) 1回の排尿あたりの平均排尿量がトルテロジンER 4mgで達成された排尿量よりも多いか同等の増加。
いくつかの実施形態では、トルテロジンER4gで達成された変化よりも大きい、(1)から(5)の少なくとも1つの変化を達成する。いくつかの実施形態では、トルテロジンER4mmで達成された変化と同等の少なくとも1つの変化(1)から(5)を達成する。
いくつかの実施形態では、(2)及び(4)の変化は、トルテロジンER4mmで達成された変化より大きく、また、ビベグロン50mm又は100mmで達成された変化より大きい変化を達成する。いくつかの実施形態において、変化(1)を、トルテロジンER4mmで達成された変化より大きいが、ビベグロン50mm又は100mmで達成された変化よりも小さい変化を達成する。いくつかの実施形態において、(5)トルテロジンER4mmで達成された変化より大きいが、ビベグロン50mm又は100mmで達成された変化よりも小さい変化を達成する。
いくつかの実施形態において、処理は、12週間の処理期間にわたって、(1)から(5)の少なくとも1つの変化を達成する。
(1) 等価用量のミラベグロンを投与した場合よりも多い24時間あたりの平均排尿回数の低下。
(2) 過活動膀胱(被検者)患者が過活動膀胱(OAB)患者である場合、ミラベグロンの等価用量で達成されるよりも多い24時間あたりの平均UUIエピソード回数の低下。
(3) 同等量のミラベグロンを投与した場合よりも多い24時間あたりの平均尿意切迫感回数の低下。
(4) ミラベグロンの等価用量で達成されるよりも多い24時間あたりの総尿失禁エピソード回数の平均減少。
(5) 1回の排尿あたりの平均排尿量が、等価用量のミラベグロンを投与した場合よりも大きい増加。
いくつかの実施形態において、処理は、12週間の処理期間にわたって、(1)から(5)の少なくとも1つの変化を達成する。
(1) すなわち、ビベグロンを50、100mgで達成したのと同等または同等の、24時間ごとの平均ミクチュレーション数の低下。
(2) 被検者がOABウェット患者である場合、ビベグロン50、100mgと同等またはそれ以上の24時間あたりのUUIエピソード数の低下。
(3) ビベグロン50mgまたは100mgで達成されたものよりも大きいか、または同等である、24時間あたりの平均緊急エピソード数の低下。
(4) ビベグロン50mgまたは100mgを投与した場合と同等以上の24時間あたりの総尿失禁回数の低下。
(5) 1回の排尿あたりの平均排尿量がビベグロン50mgまたは100mgで達成された排尿量よりも多いか同等の増加。
いくつかの実施形態では、ビベグロン50mg又は100mgで達成した変化よりも大きい変化(2)及び(4)を達成する。
いくつかの実施形態において、処理は、12週間の処理期間にわたって、(1)又は(5)の少なくとも1つの変化を達成する。
(1) ビベグロン50mgまたは100mgで達成された排尿回数よりも少ない24時間あたりの平均排尿回数の低下、または、
(5) 1回の排尿あたりの平均排尿量がビベグロン50mgまたは100mgよりも大きい増加。
また、本開示は、被検者に必要とされる1被検者24時間あたりの平均排泄回数を低下させつつ、12週間の治療期間において、1日あたり75mgのビベグロンを被検者に口頭で与え、トルテロジン長期放出(ER)4mmで達成された回数以上またはそれに相当する回数を低下させる方法を提供する。
また、本開示は、過剰活発なブラダーに苦しむ被検者における24時間あたりの平均排泄回数を低下させる方法を提供する。この方法は、12週間の治療期間中に、その必要性がある被検者に1日あたり75gのビベグロンを口頭で管理するものであり、トルテロジン長期放出(ER)4mmで達成された回数よりも大きな又はそれに同等の低下である。
いくつかの実施形態において、被検者は65歳以上の人である。いくつかの実施形態において、前記被検者の24時間における平均排尿回数の低減または減少は、プラセボで達成されたものよりも約1.0～約2.5倍大きい、例えば、約1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、または上記のいずれか2つの値の間の温度範囲である。いくつかの実施形態において、24時間期間における平均排尿回数の低減または減少は、プラセボで達成されたものより約1.5～約2.0倍大きい。いくつかの実施形態では、24時間における平均ミクチュレーション数の低減または減少は、トルテロジン長期放出(ER)4mmで達成されるものより約0.5～約2.0倍であり、例えば、約0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2,1.3, 1.4, 1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、または前の値のいずれかの範囲である。いくつかの実施形態において、24時間の平均ミクチュレーション数の低減または減少は、トルテロジン長期放出(ER)4mmで達成されたものより約1.0から約1.5倍大きい。
いくつかの実施例において、本開示は、その必要がある65歳以上の被検者において、24時間あたりの切迫性エピソードの平均回数を-2.2から-3.5に減少させる方法を提供する。この方法は、治療有効量のビベロンまたはその薬事的に受け入れられる塩を被検者に口頭で摂取し、治癒有効量は1日あたり約75mgである。いくつかの実施形態において、本開示は、過活動膀胱を治療する一方で、それを必要とする65歳以上の被検者において、24時間当たりの平均緊急エピソード数を約-2.2～約-3.5減少させる方法を提供し、この方法は、治療有効量のビベグロンまたはその薬学的に許容される塩を被検者に経口投与することを含み、治療有効量は約75mg/日である。いくつかの実施形態において、被検者は、約-1.3から約-2.5の24時間ごとの平均マイクチュエーション数の変化を達成し、および/または、被検者がOABウェット患者である場合、-1.5から約-2.5への24時間ごとの平均ウイエピソード数の変化を達成する。いくつかの実施形態において、ヒトは75歳を超える。
いくつかの実施形態において、被検者は、ビベグロンの投与の最大12ヶ月前に反ホリネジックを受けた。いくつかの実施形態において、24時間期間における平均排尿回数の低減または減少は、プラセボで達成されるものより約1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、または上記のいずれか2つの値の間の温度範囲より約1.0～約2.5倍大きい。いくつかの実施形態では、24時間における平均ミクチュレーション数の低減または減少は、プラシーボで達成されたものより約1.5倍から約2.0倍である。いくつかの実施形態では、24時間における平均ミクチュレーション数の低減または減少は、トルテロジン長期放出(ER)4mmで達成されるものより約0.5～約2.0倍であり、例えば、約0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2,1.3, 1.4, 1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、または前の値のいずれかの範囲である。いくつかの実施形態において、24時間の平均ミクチュレーション数の低減または減少は、トルテロジン長期放出(ER)4mmで達成されたものより約1.0から約1.5倍大きい。
いくつかの実施形態において、被検者は、ビベグロン投与の最長12か月前に、ビベグロン以外のベータ3アゴニストを受け取った。いくつかの態様において、24時間における平均排尿回数の低減または減少は、プラセボを投与された被検者における平均排尿回数よりも約1から約10少ない間、例えば、約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、または上記のいずれか2つの値の間の温度範囲である。いくつかの実施形態では、24時間内の平均マイクチュレーション数の低減または減少は、プラセボを受け取る被検者の平均マイクチュレーション数よりも約1から約4少ない。いくつかの実施形態では、24時間周期における雲母の平均数の低減または減少は、例えば、トルテロジン延長放出(ER)4mgで達成されたものよりも約1.0倍から約3.0倍の間であり、例えば、約1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、または先行値のいずれか2つの間の温度範囲である。いくつかの実施形態においては、24時間における平均発酵数の低減または減少は、トルテルオジン延長放出(ER)4mgで達成されるよりも2.0から2.5倍の間である。
また、本開示は、24時間ごとの過剰活発なブラダーに苦しむ被検者におけるUUIエピソードの平均回数を減少させる方法を提供する。この方法は、12週間の治療期間において、その必要に迫られている被検者に1日75mgのビベグロンを口頭で与え、トルテロジン延長放出(ER)4mmで達成された回数よりも大きい、又はそれに同等である。
いくつかの実施形態において、被検者は65歳以上の人である。いくつかの実施形態において、前記被検者の24時間におけるUUI発症の平均回数の低減または減少は、プラセボで達成されたものよりも約0.5～約2.0倍大きい、例えば、約0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、または前述の値のいずれか2つの間の温度範囲である。いくつかの実施形態において、当該被検者の24時間におけるUUIエピソードの平均数の低減または減少は、プラシーボで達成されたものより約1.25から約1.75倍である。
いくつかの実施形態において、被検者は、ビベグロンの投与の最大12ヶ月前に反ホリネジックを受けた。いくつかの態様において、24時間期間におけるUUIエピソードの平均数の低減または減少は、プラセボで達成されたものより約1.0～約2.5倍大きい、例えば、約1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、または前述の値のいずれか2つの間の温度範囲である。いくつかの実施形態において、24時間のUUIエピソードの平均数の低減または減少は、プラシーボで達成されたものより約1.5から約2.0倍である。いくつかの実施形態において、24時間期間におけるUUIエピソードの平均数の低減または減少は、トルテロジン徐放(ER)4mgで達成されるものよりも約0.5～約2.0倍大きい、例えば、約0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、または上記のいずれか2つの間の温度範囲である。いくつかの実施形態において、24時間のUUIエピソードの平均数の低減または減少は、トルテロジン長期放出(ER)4mmで達成されたものより約1.25から約1.75倍大きい。
いくつかの実施形態において、被検者は、ビベグロン投与の最長12か月前に、ビベグロン以外のベータ3アゴニストを受け取った。いくつかの実施形態では、24時間のUUIエピソードの平均数の低減または減少は、プラシーボで達成されたものより約2から約10倍の間であり、例えば、約2、3、4、5、6、7、8、9、10の間の温度範囲である。いくつかの実施形態において、24時間におけるUUIエピソードの平均数の低減又は減少は、プラセボで達成されるものよりも約4～6倍である。いくつかの実施形態では、トルテロジン延長放出(ER)の平均値は、0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5,2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3.0, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5,または前述の値のいずれか2つの間の温度範囲である。いくつかの実施形態において、24時間における平均UUIエピソード数の低減または減少は、トルテルオジン延長放出(ER)4mgで達成されるより約1.5から約3.0倍の間である。
また、本開示は、24時間に1回の被検者で、過剰に活動性のブラダーを患っている被検者の切迫性エピソードの平均回数を減少させる方法、又はそれを必要としている被検者の過剰に活動性のブラダーを治療する方法を提供するとともに、24時間に1回の切迫性エピソードの平均回数を減少させる方法を提供する。この方法は、12週間の治療期間において、被検者に1日75gのビベグロンを口頭で管理することで構成され、トルテロジン延長放出(ER)4mmで達成された回数よりも大きい又はそれに相当する。
また、本開示は、24時間に1回の被検者で、過剰に活動性のブラダーに苦しんでいる被検者の全失禁エピソードの平均回数を減少させる方法、又はそれを必要とする被検者の過剰に活動性のブラダーを治療する方法を提供するとともに、24時間に1回の全失禁エピソードの平均回数を減少させる方法を提供する。この方法は、12週間の治療期間中に、被検者に1日75グラムのビベグロンを口頭で管理することで構成され、トルテロジン長期放出(ER)4グラムで達成されたものよりも大きい又はそれに同等である。また、本開示は、過剰活発なブラダーに苦しむ被検者の排泄あたりの平均量を増加させる方法、または、必要な被検者の過剰活発なブラダーを治療する方法を提供すると共に、1回の排泄あたりの平均量を増加させる方法を提供する。この方法は、12週間の治療期間にわたって、被検者に1日当たり75グラムのビベグロンを口頭で与え、トルテロジン延長放出(ER)4グラムで達成された量よりも大きいまたはそれに同等である。
いくつかの実施形態では、24時間あたりの平均打診回数の減少、24時間あたりのUUIエピソードの平均数、24時間あたりの切迫エピソードの平均数、又は24時間あたりの合計打診回数の平均数は、トルテロジンER4mmで達成されたものよりも大きな減少である。いくつかの実施形態では、24時間あたりの平均犯罪回数の減少、24時間あたりのUUIエピソードの平均数、24時間あたりの切迫エピソードの平均数、又は24時間あたりの合計の失禁エピソードの平均数は、トルテロジンER4グラムで達成された減少である。
いくつかの実施形態において、本開示は、被検者が女である被検者におけるUUIエピソードの平均回数を減少させつつ、過剰活動性のブラダーを治療する方法を提供する。いくつかの実施形態において、女性被検者におけるUUIエピソードの低下は、男性被検者で達成されたものよりも大きい。
いくつかの実施形態において、1回の施術あたりの平均ボイド量の増加は、トルテロジンER4mmで達成された増加よりも大きい。いくつかの実施形態において、施術1回当たりの平均ボイド量の増加は、トルテロジンER4グラムで達成された増加と同等の増加である。
また、本開示は、24時間ごとに、用量活動性のブラダーに苦しむ被検者の平均排泄回数を低下させる方法、又はそれを必要とする被検者の用量活動性のブラダーを治療する方法を提供するとともに、24時間ごとの平均排泄回数を低下させる方法を提供する。この方法は、12週間の治療期間にわたり、被検者に必要とされる1日当たり75mgのビベグロンを口頭で管理することで構成され、ミラベグロンの同等量で達成される量よりも低下が大きい。
また、本開示は、24時間あたりの過剰な活気のある被検者におけるUUIエピソードの平均数を低下させる方法、又はそれを必要とする被検者における過剰活発なブラダーを治療する方法を提供する一方で、24時間あたりのUUIエピソードの平均数を低下させる方法、すなわち、ミラベグロンの同量で達成されるよりも低下が大きい、12週間の治療期間にわたって、その量を必要とする被検者に口頭で与えているビベグロンを1日あたり75mg摂取する方法を提供する。
また、本開示は、24時間に1回の被検者で、過剰に活動性のブラダーに苦しんでいる被検者における切迫性エピソードの平均回数を低下させる方法、又は、必要な被検者における過剰に活動性のブラダーを治療する方法を提供する一方で、24時間に1回の切迫性エピソードの平均回数を低下させる方法、すなわち、ミラベグロンの同等の量で達成されたものよりも低下が大きい、1日75グラムのビベグロンを12週間の治療期間にわたって被検者に口頭で摂取する方法を提供する。
また、本開示は、24時間に1回の被検者で、過活動性のブラダーに苦しんでいる被検者の合計失禁エピソードの平均回数を低下させる方法、又はそれを必要としている被検者の過活動性のブラダーを治療する方法を提供するとともに、24時間に1回の合計失禁エピソードの平均回数を低下させる方法、すなわち、ミラベグロンの同量で達成されるよりも低下が大きいビベグロンを12週間の治療期間にわたって1日に75グラムのビベグロンを必要としている被検者を口頭で管理する方法を提供する。
また、本開示は、過剰活発なブラダーに苦しむ被検者における排尿あたりの平均量を増加させる方法、又はそれを必要とする被検者における過剰活発なブラダーを治療する方法を提供し、また、1回の排泄あたりの平均量を増加させる方法、すなわち、ミラベグロンの同等量で達成された量よりも増加が大きい、1日あたり75グラムのビベグロンを12週間の治療期間にわたって被検者に口頭で管理する方法を提供する。
本開示はまた、過活動膀胱を患う被検者において24時間当たりの平均排尿回数を低下させる方法、またはそれを必要とする被検者において過活動膀胱を治療する方法であって、24時間当たりの平均排尿回数を低下させる一方で、それを必要とする被検者に、ビベグロン75mg/日の量を12週間の治療期間にわたって経口投与することを含み、その低下は、ビベグロン50mgまたは100mgで達成される低下よりも大きいか、またはそれと同等である、方法も提供する。
また、本開示は、24時間あたりの過剰な活気のある被検者におけるUUIエピソードの平均数を減少させる方法、又はそれを必要とする被検者における過剰活発なブラダーを治療する方法を提供する一方で、24時間あたりのUUIエピソードの平均数を減少させる方法を提供する。これは、被検者にその量を必要とする被検者に12週間の治療期間中に1日あたり75mgのビベグロンを口頭で管理する方法であり、ビベグロン50mg又は100mgで達成されたものに相当する。
また、本開示は、24時間に1回の被検者で、過剰に活動性のブラダーに苦しんでいる被検者での切迫性エピソードの平均回数を減少させる方法、又はそれを必要とする被検者での過活動性のブラダーを治療する方法を提供するとともに、24時間に1回の切迫性エピソードの平均回数を減少させる方法を提供する。この方法は、被検者に必要とされている被検者に、12週間の治療期間中に、1日に75mgのビベグロンを口頭で摂取する方法であり、ビベグロンを50mg又は100mgで達成したものに相当する。
また、本開示は、24時間に1回の被検者で、過活動性のブラダーに苦しんでいる被検者の合計失禁エピソードの平均回数を減少させる方法、又はそれを必要とする被検者の過活動性のブラダーを治療する方法を提供するとともに、24時間に1回の合計失禁エピソードの平均回数を減少させる方法を提供する。この方法は、被検者に1日75グラムのビベグロンを12週間の治療期間にわたって口頭で摂取する方法であり、ビベグロン50グラム又は100グラムで達成されたものに相当する。
また、本開示は、過剰活発なブラダーに苦しむ被検者の排泄あたりの平均量を増加させる方法、またはそれを必要とする被検者の過剰活発なブラダーを治療する方法を提供し、また、1回の排泄あたりの平均量を増加させる方法、すなわち、ビベグロンを12週間の治療期間中に、1日当たり75グラムのビベグロンを必要とする被検者を口頭で管理する方法であり、この増加が50グラムまたは100グラムのビベグロンで達成された量以上である。
いくつかの実施形態において、被検者は、治療期間の間ビベグロンで治療されるか、または被検者は、治療期間にわたってビベグロンで治療され、ここで、治療期間は、約2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36、38、40、42、44、46、48、50、および52週間からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、処理期間は、これらの週のいずれかの間の温度範囲である。実施形態によっては、処理期間を約2週間、約4週間、約8週間、約12週間、約52週間から選択する。いくつかの実施形態では、処理期間は約12週間である。いくつかの実施形態では、処理期間は約52週間である。
本開示は、過活動ブラダー症状に悩む被検者の対処行動を減少させる方法、またはOAB‐q LF (OAB‐q長型)に基づく被検者の対処領域得点を改善する方法を提供する。また、本開示は、対処行動を減少させつつ、OAB-q-LF (OAB-qロングフォーム)に基づく被検者の対処領域得点を改善しつつ、それを必要とする被検者において過剰に活動するブラダーを治療する方法を提供する。この方法は、治療効果が約75mmであり、被検者内での対処行動が被検者を受け取るプラセボと比較して減少する、治療効果のある1日当たりのビベロン量を、治療効果のある量を必要とする被検者に口頭で管理することを含む。OAB-q LFの対処ドメインスコアは、測定可能なタスクであり、患者にとって重要であるOABのある局面を評価する。ある実施形態では、対処行動またはタスクは、トイレへの避難経路を計画すること、慎重に通勤を計画すること、活動をより慎重に計画すること、身体活動を減少させること、新しい場所に到着するときに最も近いトイレを見つけること、旅行計画を調整すること、トイレからの活動を避けること、他者との不快な旅行をすることを含むが、それに限らない。いくつかの実施形態において、被検者の対処行動は、ビベグロン(すなわち、ベースライン)による被検者開始処理以前と比較して、または、プラシーボ、トルテロジン長期放出(ER)4グラム、またはOABの処理のための他の複合物を受けている被検者の対処行動と比較して減少する。いくつかの実施形態において、被検者の対処領域得点は、ビベグロンによる治療を開始する以前と比較して改善される。いくつかの実施形態において、被検者の対処領域得点は、OABの治療のためにプラシーボ、トルテロジン長期放出(ER)4グラム、または他の複合体を受け取る被検者に比べて改善される。特定の実施例において、本開示は、過剰活動性のブラダーに苦しむ被検者における対処領域得点を改善する方法を提供する。この方法は、治療期間中、一日当たり75グラムのビベグロンを必要とする被検者を口頭で管理するものである。いくつかの実施形態において、対処領域得点の改善は、トルテロジン長期放出(ER)4gで達成されたものよりも大きい。いくつかの実施形態において、対処領域得点の向上は、プラシーボで達成されたものよりも大きい。いくつかの実施形態において、向上はベースラインから測定される。いくつかの実施形態において、ビベグロンを受け取る被検者の対処領域得点は、被検者を受け取るプラセボと比較して、少なくとも約3.2の得点によって改善される。例えば、表59に示すように、12週間の治療期間にわたってビベグロンで治療された被検者のコーピングドーマンスコアは、プラセボを投与された被検者よりも3.6大きく改善した。
また、本開示は、過剰に活動的なブラダーに苦しむ被検者の睡眠を改善する方法、またはそれを必要とする被検者の過剰に活動的なブラダーを治療しながら睡眠を改善する方法を提供する。この方法は、治療期間中、1日75mgのビベグロンを必要とする被検者に口頭で施術することで構成される。いくつかの実施形態において、睡眠の改善は、トルテロジン長期放出(ER)4mmで達成されたものよりも大きい。いくつかの実施形態において、睡眠の改善は、プラシーボで達成されるよりも大きい。いくつかの実施形態において、向上はベースラインから測定される。いくつかの実施形態において、ビベグロンを受け取る被検者の睡眠は、少なくとも約2.6のスコアによるプラシーボを受け取る被検者に比べて改善される。例えば、表60に示すように、12週間の治療期間にわたってビベグロンで治療された被検者の睡眠スコアは、プラセボを投与された被検者よりも4.5大きい改善を体験する。
また、本公表は、過剰な活動性のブラダーに苦しむ被検者における健康関連の生活の質(HRQL)を改善する方法、又はそれを必要とする被検者における過剰活動性のブラダーを治療する方法を提供する一方で、治療期間中に1日75mgのビベグロンを必要とする被検者に口頭で管理する方法、健康関連の生活の質(HRQL)を改善する方法を提供する。いくつかの実施形態において、HRQLの向上は、トルテロジン長期放出(ER)4mmで達成されるよりも大きい。いくつかの実施形態において、HRQLの向上は、プラシーボで達成された向上よりも大きい。いくつかの実施形態において、HRQLは、対処、懸念、睡眠または社会的相互作用から選択された1つ以上の下位尺度を含む。いくつかの実施形態において、HRQLの向上はベースラインから測定される。いくつかの実施形態において、ビベグロンを受け取る被検者は、被検者を受け取るプラセボと比較して、総スコアが少なくとも約3.8と改善される。例えば、表60に示すように、12週間の治療期間にわたってビベグロンで治療された被検者のHRQL総スコアは、プラセボを投与された被検者よりも3.8大きいスコア向上を体験する。
また、本開示は、過剰に活発なブラダーに苦しむ被検者のシンプトムボトルを減少させ、又はそれを必要とする被検者の過剰に活発なブラダーを治療しつつ、そのシンプトムボトルを減少させる方法を提供する。この方法は、治療期間中、1日75mgのビベグロンを必要とする被検者に口頭で管理することを含む。いくつかの実施形態において、シンプトムボトルの減少は、トルテロジン長期放出(ER)4mmで達成されたものより大きい。いくつかの実施形態において、シンプトムボルボターの減少は、プラシーボで達成されたものよりも大きい。いくつかの実施形態では、減少はベースラインから測定される。いくつかの実施形態において、ビベグロンを受信する被検者のシンプルな面倒は、少なくとも約-5.0のスコアでプラセボを受信する被検者に比べて減少する。例えば、表60に示すように、12週間の治療期間にわたってビベグロンで治療された被検者の症状の悩みスコアは、プラセボを投与された被検者よりも6.9低下する。
いくつかの実施形態において、被検者は、切迫性排尿失調、排尿の切迫、および排尿の周波数の徴候を有する。
いくつかの実施形態において、被検者は、尿意切迫性尿失禁(または切迫性尿失禁)、尿意切迫感、頻尿および夜間頻尿の1つ以上の症状を有する。
いくつかの実施形態において、被検者は哺乳動物である。いくつかの実施形態において、被検者は、人間又は動物である。いくつかの実施形態において、被検者は人間である。
いくつかの実施形態において、被検者は18歳を超える。いくつかの実施形態において、被検者は18歳未満である。いくつかの実施形態において、被検者は、約6年から約18年、約6年から約12年、又は約12年から約18年の間である。いくつかの実施形態において、被検者は、約20歳を超える。いくつかの実施形態において、被検者は、約25歳を超える。いくつかの実施形態において、被検者は、約30歳を超える。いくつかの実施形態において、被検者は約35歳を超える。いくつかの実施形態において、被検者は40歳を超える。いくつかの実施形態において、被検者は45歳を超える。いくつかの実施形態において、被検者は50歳を超える。いくつかの実施形態において、被検者は55歳を超える。いくつかの実施形態において、被検者は60歳を超える。いくつかの実施形態において、被検者は65歳以上である。いくつかの実施形態において、被検者は70歳を超える。いくつかの実施形態において、被検者は75歳を超える。
いくつかの実施形態において、本法は、被検者に投与する前に、ビベグロンからなる医薬品単位量組成を砕くことを含む。いくつかの実施形態において、本被検者は、ビベグロンを含む砕いた医薬品単位を口頭で管理される。
いくつかの実施形態において、被検者は、核障害に苦しむか、または、核障害に苦しむ危険にさらされる。いくつかの実施形態において、被検者は、温和なレンタル障害、中程度のレンタル障害、又は重度のレンタル障害に苦しむ。
いくつかの実施形態において、本被検者は、既にOAB療法を受けている。いくつかの実施形態において、本被検者は、既にOAB療法を受けていない。
いくつかの実施例において、ビベグロンは、本出願で暗唱されたものを含む、第2の医薬品剤と共に施される。いくつかの実施形態において、ビベグロンは、第2の医薬品剤と併用される。いくつかの実施形態において、ビベグロンは、第2の医薬品剤と順に管理される。いくつかの実施形態において、ビベグロンは、第2の医薬品剤の前後に施用される。以下に説明する実施態様には、このような連続的な投与が含まれる。
いくつかの実施形態において、本被検者は、ミラベグロンやソラベグロンのような、ベータ3-ARアゴニストを受けているか、摂取しているか、あるいは以前に曝露された。
いくつかの態様において、被検者は、抗コリン薬物質を受けているか、摂取しているか、または他の方法で以前に曝露されていた。
幾つかの実施例において、本開示は、治療経験のある被検者において過剰に活動性のブラダーを治療する方法を提供する。この方法は、治療有効量が約75mmであり、かつ、処置期間中のヴィベグロンの以下の被検者への施術である、被検者に治療有効量のヴィベグロンを口頭で施術する方法を提供する。
a.被検者における24時間の平均排尿回数の減少は、偽薬を投与された被検者における平均排尿回数の減少よりも約1.5～約10回多い。
b.または、被検者による24時間当たりの平均尿失禁回数(UUI)は、プラセボを投与した被検者の約1.7～約6倍減少する。
また、いくつかの実施形態では、24時間における平均的な尿量の減少は、被検者の約1.5～約9分、約1.5～約8分、約1.5～約7分、約1.5～約6分、約1.5～約5分、約1.5～約4分、又は、プラセボを受け取る被検者の24時間における平均マイクチュレーション数の約1.5～約3倍となっている。いくつかの実施形態において、被検者の24時間内の平均マイクチュレーション数の減少は、プラセボを受け取る被検者の平均マイクチュレーション数の減少よりも約2～4倍である。いくつかの実施形態において、被検者の24時間内の平均マイクチュレーション数の減少は、プラセボを受け取る被検者の平均マイクチュレーション数の減少よりも約2から約3多い。
いくつかの実施形態では、被検者による24時間当たりの平均尿失禁回数(UUI)は、プラセボを投与された被検者の減少に比して、約1～約2回、約1.1～約1.9回、約1.3～約1.8回、約1.4～約1.8回、または約1.5～約1.8回減少する。いくつかの実施形態では、被検者による24時間あたりの切迫性排尿症(UUI)のエピソードの平均回数は、プラシーボで扱われた被検者のそれよりも約1.7倍減少する。
いくつかの実施形態では、被検者による24時間当たりの緊急尿道消失(UUI)エピソードの平均回数は、プラセボで処理された被検者の場合の約5～約6.5、約5.1～約6.4、約5.2～約6.3、約5.3～約6.4、約5.4～約6.1、または約5.5～約6.2倍に減少する。一部の実施形態では、被検者による24時間当たりの緊急尿道消失(UUI)エピソードの平均回数は、プラセボで処理された被検者の場合の約6倍減少する。
いくつかの実施形態では、被検者による24時間当たりの平均雲母数は、約-2.0から約-4.0、約-1.9から-3.9、約-1.8から約-3.8、約-1.7から約-3.7、約-1.6から約-3.6、-1.5から約-3.5、約-1.4から約-3.4、約-1.3から約-3.3、約-1.2から約-3.2、約-1.1から約-3.1、または約-1.0から約-3.0減少する。いくつかの実施形態では、24時間あたりの学習の平均数は約-1.3から約-2.5に減少する。
いくつかの実施形態では、被検者による24時間当たりの緊急尿道消失(UUI)エピソードの平均数は、約-2.0から約-4.0、約-1.9から-3.9、約-1.8から約-3.8、約-1.7から約-3.7、約-1.6から約-3.6、-1.5から約-3.5、約-1.4から約-3.4、約-1.3から約-3.3、約-1.2から約-3.2、約-1.1から約-3.1、または約-1.0から約-3.0減少する。
また、いくつかの実施形態では、処置期間を経て、対象となる24時間のビベグロンの投与により、平均的なマイクチュレーション数は-1.0, -1.1, -1.2, -1.3, -1.4, -1.5, -1.6, -1.7, -1.8, -1.9, -2.0, -2.1, -2.2, -2.3, -2.4, -2.5, -2.6, -2.7, -2.8, -2.9, 又は -3.0減少し、UUIエピソードの平均数は、-1.0, -1.1, -1.2, -1.3, -1.4, -1.5, -1.6, -1.7, -1.8, -1.9, -2.0, -2.1, -2.2, -2.3, -2.4, -2.5, -2.6, -2.7, -2.8, -2.9, 又は -3.0減少する。いくつかの実施形態では、平均的なマイクチュレーション数は約-1.3から約-2.5に減少し、UUIエピソードの平均数は約-1.5から約-2.5に減少する。
いくつかの実施形態では、治療期間にわたって被検者にビベグロンを投与した後、被検者による24時間の平均排尿回数は、プラセボを投与した被検者の平均排尿回数と比較して約1.5～約10回減少し、被検者による24時間当たりのUUI発現回数の平均は約-1.5～-2.5回減少する。
いくつかの実施形態では、ある処置期間における被検者へのビベグロンの平均的な管理に従い、24時間当たりの緊急事態の回数は、約-1.5から約-4.2、約-1.6から約-4.1、約-1.7から約-4.0、約-1.8から約-3.9、約-1.9から約-3.8、約-2.0から約-3.7、約-2.1から約-3.6、約-2.2から約-3.5まで減少する。
いくつかの実施形態では、ある治療期間にわたって被検者にビベグロンを投与した後、全消失エピソードの平均数は、約-1.0から約-3.0、約-1.1から約-2.9、約-1.2から約-2.8、約-1.3から約-2.7、約-1.4から約-2.6、約-1.5から約-2.7、約-1.7から約-2.7、約-1.6から約-2.6、または約-1.5から約-2.5に減少する。いくつかの実施形態では、全失禁のエピソードの平均数は約-1.7から約-2.7に減少する。
いくつかの実施形態において、処置期間にわたる被検者へのビベグロンの投与後、排尿当たりの平均排尿量は、約10mL～約40mL、約11mL～約39mL、約12mL～約38mL、約13mL～約37mL、約14mL～約36mL、約15mL～約35mL、約16mL～約34mL、約17mL～約33mL、約18mL～約30mL、約19mL～約29mL、約20mL～約28mL、または約21mL～約27mL増大する。いくつかの実施形態では、施術1回あたりの空白体積の平均量は約18～約30ml増加する。
いくつかの実施形態において、処理経験のある被検者は、反ホリネジックで既に処理されている。いくつかの実施形態において、処理経験のある被検者は、ビベグロンでの処理の12ヶ月前に反ホリネジックで処理されている。いくつかの実施例において、処理経験のある被検者は、ビベグロンでの処理の12ヶ月以上前に反ホリネジックで処理されている。いくつかの実施形態において、処理経験のある被検者は、ビベグロンで処理されている間、反ホリネジックで同時に処理される。
いくつかの実施形態において、治療経験のある被検者は、ビベグロン以外のベータ3アゴニストで既に処理されている。いくつかの実施形態において、治療経験のある被検者は、ビベグロンの治療の12か月前に、ビベグロン以外のベータ3アゴニストで治療された。いくつかの実施例において、治療経験のある被検者は、ビベグロンの治療の12ヶ月以上前に、ビベグロン以外のベータ3アゴニストで治療されてきた。いくつかの実施形態において、処理経験のある被検者は、ビベグロンで処理しながら、ビベグロン以外のベータ3アゴニストと同時に処理される。いくつかの実施形態において、ベータ3アゴニストはミラベグロンである。いくつかの実施形態において、ベータ3アゴニストはソラベグロンである。
いくつかの実施形態において、被検者は、CYP3AインヒビターのようなチトクロームP450インヒビター、および次のCYPの基質である薬物、CYP1A2、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、および3A4を同時に受けている、摂取している、またはそうでない場合にさらされている。
いくつかの実施形態において、被検者は、CYP2D6基材を受け取るか、そうでないかのどちらかにさらされている。
CYP 2D6の基質には、イミプラ平均差、アミトリプチリン、フルオキセチン、ビロキセチン、ミルタザピン、オピオイド、N-デスメチルトラマドール、オキシコドン、ヒドロコドン、タペンタドール、リスペリドン、ペルフェナジン、チオリダゾール、アリピプラゾール、クロルプロマジン、レボメプロマジン、ミナプリン、タモキシフェン、ヒドロキシタモキシフェン、β遮断薬、メトプロロール、アルプレノロール、カルベジロール、ブフラノール、ネビボロール、プロプラノロール、デブリソキン、フレカイニド、エンカイニド、メキシレチン、リドカイン、オンダンセトロン、フェン平均差、トロピセトロン、メトキシアンフェタ平均差、デキストロメトロメタ平均差、アトモキセチン、クロルフェナ平均差、デキストロメトルファン、デキストロプラミド、ペルヘキシリン、フェナセチン、m-チラ平均差、ワルファリン、トルテロジン、p-チラ平均差が含まれるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、被検者は、P-糖プロテインヒビターを受け取るか、摂取しているか、さもなければ、さらされている。
CYP3A/P糖タンパク質阻害剤には、アミオダロン、カルベジロール、クラリスロマイシン、ドロネダロン、イトラコナゾール、ラパチニビルおよびリトナビル、プロパフェノン、ラノラジン、リトナビル、サキナビルおよびリトナビル、テラプレビルおよびリトナビル、ベラパ平均差、クルク平均差、エルトロンボパグ、アタザナビルおよびリトナビル、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、ゲムフィブロジル、ロピナビルおよびリトナビル、リファンピン(例えば、単回投与)、シメプレビル、p-アミノ馬尿酸(PAH)(b)、プロベネシド、テリフルノミド、シメチジン、ドルテグラビル、ラノラジン、トリメトプリム、バンデタニブが含まれるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、被検者は、ムスカリン受容体アンタゴニストを受け取るか、摂取しているか、さもなければさらされている。
ムスカリン性受容体アンタゴニストには、スコポラ平均差、アトロピン、ヒドロキシジン、イプラトロピウム、トロピカミド、ピレンゼピン、ジフェンヒドラ平均差、ドキシルア平均差、ジメンヒドリナート、ジシクロ平均差、フラボキサート、オキシブチニン、チオトロピウム、シクロペントラート、アトロピンメトニトラート、トリヘキシフェニジル/ベンズヘキソール、トルテロジン、ソリフェナシン、ダリフェナシン、ベンズトロピン、メベベリン、プロシクリジン、およびアクリジニウムブロミドが含まれるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、被検者は、1日当たり約75mgのビベグロンを与えられ、同時に、ムスカリンレセプター対抗剤を受け取る、摂取しているか、またはさらされる。
いくつかの実施形態において、被検者は、1日当たり約75mgのビベグロンを与えられ、同時にCYP3A阻害剤を受け取るか、摂取しているか、さもなければ、さらされる。
いくつかの実施形態において、被検者は、1日当たり約75mgのビベグロンを与えられ、同時にP-糖プロテインヒビターを受け取るか、摂取しているか、さもなければ、さらされる。
いくつかの実施形態において、被検者は、ベータブロッカーを受け取ること、受け取ること、またはそうでなければ、さらされていない。
いくつかの実施形態において、本被検者は、アムロジピンを受け取ること、受け取ること、またはそうでないことに同時ではない。
いくつかの実施形態において、ビベグロンは、食事と一緒に、食後60分以内、または食後2時間以内に施される。
いくつかの実施形態において、ビベグロンは、食事なしまたは食事前に施される。いくつかの実施例において、ビベグロンは、食事の2時間以上前に施される。いくつかの実施形態において、ビベグロンは、被検者が食事内容をしたか否かにかかわらず投与される。
いくつかの実施形態において、ビベグロンは、1日に1回、1日に2回、または1日に3回施用される。いくつかの実施形態では、ビベグロンを1日に1回行う。
ビベグロンを服用している被検者の血圧(BP)と心拍数(HR)の基準値からの変化は、偽薬を服用している被検者では大きな差はない。いくつかの実施形態では、被検者は、治療期間(例えば、8週間または12週間)にわたるベースラインからの収縮期血圧(SBP)の平均最大変化を経験し、平均最大変化は、偽薬を服用している被検者のものから、2.0mm Hg未満、1.9mm Hg未満、1.8mm Hg未満、1.7mm Hg未満、1.6mm Hg未満、1.5mm Hg未満、1.4mm Hg未満、1.3mm Hg未満、1.2mm Hg未満、1.1mm Hg未満、1.0mm Hg未満、0.9mm Hg未満、0.8mm Hg未満、0.7mm Hg未満、0.6mm Hg未満、または0.5mm Hg未満である。
いくつかの実施例において、被検者は、1日当たり約75mgのビベグロンを与えられ、プラセボを服用している被検者のそれから2mm Hg未満の治療期間(例えば、8週間又は12週間)にわたって、ベースラインからのSBPの平均最大変化を経験する。いくつかの実施形態では、被検者は1日に約75mmのビベグロンを服用し、プラセボを服用する被検者からの1mm Hg未満の治療期間(例えば、8週間又は12週間)のベースラインからの平均最大SBPの変化を経験する。
いくつかの実施形態では、被検者は65歳以上であり、1日当たり約75mgのビベグロンを服用し、処理期間(例えば、8週間又は12週間)において、プラセボを服用する被検者から2mm Hg未満のベースラインからのSBPの平均最大変化を経験する。いくつかの実施形態では、被検者は65歳以上であり、1日当たり約75mmのビベグロンを摂取し、治療期間(例えば、8週間又は12週間)におけるベースラインからの平均最大SBPの変化を、プラセボを摂取する被検者から1mm Hg未満で経験する。
いくつかの実施形態では、被検者は45歳以上であり、1日当たり約75mgのビベグロンを摂取し、処理期間(例えば、8週間又は12週間)におけるベースラインからのSBPの平均最大変化を、プラセボを摂取している被検者から2mm Hg未満で経験する。いくつかの実施形態において、被検者は45歳以上であり、1日当たり約75mgのビベグロンを摂取し、プラセボを摂取する被検者から、治療期間(例えば、8週間又は12週間)においてベースラインから1mm Hg未満の平均最大SBP変化を経験する。
いくつかの実施形態において、被検者は、治療期間(例えば、8週間または12週間)にわたって、ベースラインからの平均最大拡張期血圧(DBP)の平均最大変化が2.0mm Hg未満、1.9mm Hg未満、1.8mm Hg未満、1.7mm Hg未満、1.6mm Hg未満、1.5mm Hg未満、1.4mm Hg未満、1.3mm Hg未満、1.2mm Hg未満、1.1mm Hg未満、1.1mm Hg未満、1.0mm Hg未満、0.9mm Hg未満、0.8mm Hg未満、0.7mm Hg未満、0.6mm Hg未満、または0.5mm Hg未満である。
いくつかの実施例において、被検者は、1日当たり約75mgのビベグロンを与えられ、プラセボを服用している被検者のそれから2mm Hg未満の治療期間(例えば、8週間又は12週間)にわたってベースラインからのDBPの平均最大変化を経験する。いくつかの実施形態では、被検者は、1日に約75mmのビベグロンを服用し、処理期間(例えば、8週間又は12週間)にわたってベースラインから1mm Hg未満のDBPの平均最大変化のプラセボを服用する被検者から経験する。
いくつかの実施形態では、被検者は65歳を超えており、1日当たり約75mgのビベグロンを服用しており、施術期間(例えば、8週間又は12週間)におけるベースラインからのDBPの平均最大変化を、プラシーボを服用している被検者から2mm Hg未満で経験している。いくつかの実施形態では、被検者は65歳を超えており、1日当たり約75mmのビベグロンを服用しており、処理期間(例えば、8週間又は12週間)におけるベースラインからのDBPの平均最大変化量は、プラセボを服用している被検者から1mm Hg未満である。
いくつかの実施形態では、被検者は45歳を超えており、1日当たり約75mgのビベグロンを摂取しており、処理期間(例えば、8週間又は12週間)におけるベースラインからのDBPの平均最大変化を、プラセボを摂取している被検者から2mm Hg未満で経験する。いくつかの実施形態では、被検者は45歳を超えており、1日当たり約75mmのビベグロンを服用しており、処理期間(例えば、8週間又は12週間)におけるベースラインからのDBPの平均最大変化量は、プラセボを服用している被検者から1mm Hg未満である。
いくつかの実施形態において、被検者は45歳以上であり、1日に1回約75mmのビベグロンを施用し、処理期間(例えば、8週間又は12週間)におけるベースラインから1mm Hg未満のDBPの平均最大変化をプラセボを服用している被検者から経験し、処理期間(例えば、8週間又は12週間)におけるベースラインからのSBPの平均最大変化を、プラセボを服用している被検者から1mm Hg未満の平均変化を経験する。
いくつかの実施形態において、被検者は、65歳以上であり、1日に1回、ビベグロン約75mgを施用し、プラセボを服用している被検者のそれから1mm Hg未満(例えば、8週間又は12週間)の処理期間中のベースラインからのDBPの平均最大変化を経験し、プラセボを服用している被検者のそれから1mm Hg未満(例えば、8週間又は12週間)のベースラインからのSBPの平均最大変化を経験する。
いくつかの実施形態では、被検者は、10mm Hg未満、9.5mm Hg未満、9mm Hg未満、8.5mm Hg未満、8mm Hg未満、7.5mm Hg未満、7mm Hg未満、6.5mm Hg未満、6mm Hg未満、5.5mm Hg未満、または5mm Hg未満の治療期間(例えば、8週間または12週間)にわたるベースラインからの収縮期血圧(SBP)の平均最大変化を経験する。
いくつかの実施例において、被検者は、1日当たり約75mgのビベグロンを与えられ、処理期間中(例えば、8週間又は12週間)、10mm Hg未満のベースラインからのSBPの平均最大変化を経験する。
いくつかの実施形態では、被検者は65歳以上であり、1日当たり約75mgのビベグロンを摂取し、処理期間中(例えば、8週間又は12週間)、10mm Hg未満のベースラインからのSBPの平均最大変化を経験する。
いくつかの実施形態では、被検者は45歳以上であり、1日当たり約75mgのビベグロンを摂取し、処理期間中(例えば、8週間又は12週間)、10mm Hg未満のベースラインからのSBPの平均最大変化を経験する。
いくつかの実施形態では、被検者は、7mm Hg未満、6.5mm Hg未満、6mm Hg未満、5.5mm Hg未満、5mm Hg未満、4.5mm Hg未満、4mm Hg未満、3.5mm Hg未満、3mm Hg未満、2.5mm Hg未満、または2mm Hg未満の治療期間(例えば、8週間または12週間)にわたるベースラインからの拡張期血圧(DBP)の平均最大変化を経験する。
いくつかの実施形態では、被検者を1日当たり約75mgのビベグロンを与え、処理期間中(例えば、8週間又は12週間)にベースラインから7mm Hg未満のDBPの平均最大変化を経験する。
いくつかの実施形態では、被検者に1日当たり約75mgのビベグロンを施術し、施術期間(例えば、8週間又は12週間)においてベースラインから平均24時間ごとに変化を経験し、プラセボを服用している被検者よりも変化が大きい。プラセボとの差(すなわち、プラセボ調整変化)は、-0.1から約-1.5、例えば-0.1、-0.2、-0.3、-0.4、-0.5、-0.6、-0.7、-0.8、-0.9、-1.0、-1.1、-1.2、-1.3、-1.4、-1.5、または前の値のいずれかの範囲である。いくつかの実施形態では、プラシーボアジャストメント変化は、-1.0から-0.1または-0.8から約-0.2までである。いくつかの実施形態では、プラセボ調整変化は-0.5である。
いくつかの実施形態において、被検者物は、1日あたり約75mgのビベグロンを投与され、24時間あたりの平均排尿回数が、約-1.3～約-2.5、例えば、約-1.3、-1.4、-1.5、-1.6、-1.7、-1.8、-1.9、-2.0、-2.1、-2.2、-2.3、-2.4、または-2.5、または前述の値のいずれか2つの間の温度範囲において、治療期間(例えば、8週間または12週間)にわたってベースラインから変化する。いくつかの実施形態では、24時間あたりの平均学習回数のベースラインからの変化は、約-1.3から約-2.3へ、約-1.5から約-2.1へ、または約-1.6から約-2.0へと変化する。いくつかの実施形態では、24時間あたりの平均ミクチュレーション数のベースラインからの変化は、-1.8である。
いくつかの実施例では、被検者は、治療前の1日あたりの衝撃性排尿(UUI)の平均エピソード(1日あたり)を有し、1日あたり約75mmのビベグロンを施術し、治療期間中のベースラインからの変化(例えば、8週間または12週間)を経験し、プラセボを服用している被検者よりも変化が大きい。プラセボとの差(すなわち、プラセボ調整変化)は、-0.1から約-1.5、例えば-0.2、-0.3、-0.4、-0.5、-0.6、-0.7、-0.8、-0.9、-1.0、-1.1、-1.2、-1.3、-1.4、-1.5、または前の値のいずれかの範囲である。いくつかの実施形態では、プラシーボアジャストメント変化は、-約-1.1から-約-0.1、又は-約-0.9から約-0.3までである。幾つかの実施例において、プラシーボアジャストメント変化は-0.6である。
いくつかの実施形態において、被検者物は、約75mgのビベグロン/日を投与され、約-1.3から約-2.5、例えば、約-1.3、-1.4、-1.5、-1.6、-1.7、-1.8、-1.9、-2.0、-2.1、-2.2、-2.3、-2.4、または-2.5のUUIエピソードの平均回数、または前述の値のいずれか2つの間の温度範囲において、治療期間(例えば、8週間または12週間)にわたってベースラインからの変化を経験する。いくつかの実施形態において、UUIエピソードの平均数のベースラインからの変化は、約-1.5から約-2.5、約-1.7から約-2.3、または約-1.8から約-2.2である。いくつかの実施形態において、UUIエピソードの平均数のベースラインからの変化は-2.0である。
いくつかの実施形態では、被検者を1日当たり約75mmのビベグロンを与え、治療期間中(例えば、8週間又は12週間)にベースラインからの変化を24時間当たり平均切迫エピソードで経験し、プラセボを服用している被検者よりも変化が大きい。プラセボとの差(すなわち、プラセボを調整した変化)は、約-0.4～約-1.5、例えば約-0.4、-0.5、-0.6、-0.7、-0.8、-0.9、-1.0、-1.1、-1.2、-1.3、-1.4、または-1.5、または上記のいずれか2つの値の間の温度範囲である。いくつかの実施形態では、プラシーボアジャストメント変化は、-1.2から-0.2へ、または-0.9から-0.4へと変化する。幾つかの実施例において、プラシーボアジャストメント変化は-0.7である。
いくつかの実施形態において、被検者物は、約75mgのビベグロン/日を投与され、24時間当たりの平均尿意切迫症状発現回数が、治療期間(例えば、8週間または12週間)にわたって、約-2.2～約-3.2、例えば、約-2.2、-2.3、-2.4、-2.5、-2.6、-2.7、-2.8、-2.9、-3.0、-3.1、または-3.2、または上記のいずれか2つの値の間の温度範囲で、ベースラインから変化する。いくつかの実施形態において、24時間あたりの切迫エピソードの平均数のベースラインからの変化は、約-2.2から約-3.2、約-2.4から約-3.0、または好ましくは-2.5から約-2.9である。いくつかの実施形態において、24時間あたりの切迫エピソードの平均数のベースラインからの変化は、-2.7である。
いくつかの実施形態では、被検者を1日当たり約75グラムのビベグロンを与え、治療期間(例えば、8週間又は12週間)におけるベースラインからの変化を、24時間当たりの平均的な合計切迫感のエピソード数で経験し、プラセボを服用している被検者よりも変化が大きい。プラセボとの差(すなわち、プラセボを調整した変化)は、約-0.4～約-1.5、例えば約-0.4、-0.5、-0.6、-0.7、-0.8、-0.9、-1.0、-1.1、-1.2、-1.3、-1.4、または-1.5、または上記のいずれか2つの値の間の温度範囲である。いくつかの実施形態では、プラシーボアジャストメント変化は、-1.2から-0.2、または-1.0から-0.4である。幾つかの実施例において、プラシーボアジャストメント変化は-0.7である。
いくつかの実施形態において、被検者物は、約75mgのビベグロン/日を投与され、24時間あたりの合計失禁エピソードの平均回数が、約-1.8～約-2.8、例えば、約-1.8、-1.9、-2.0、-2.1、-2.2、-2.3、-2.4、-2.5、-2.6、-2.7、または-2.8、または前述の値のいずれか2つの間の温度範囲において、治療期間(例えば、8週間または12週間)にわたってベースラインから変化する。いくつかの実施形態では、24時間あたりの全失禁エピソードの平均数のベースラインからの変化は、約-1.8から約-2.8、約-2.0から約-2.6、または約-2.1から約-2.5である。いくつかの実施形態では、24時間あたりの全失禁エピソードの平均数のベースラインからの変化は、-2.3である。
いくつかの実施形態では、被検者を1日当たり約75mgのビベグロンを与え、1回当たり体積ボイド(ml)の変化を経験し、プラセボを服用している被検者よりも変化が大きい。プラセボとの差(すなわち、プラセボを調整した変化)は、約20mLから約35mL、例えば、約20mL、21mL、22mL、23mL、24mL、25mL、26mL、27mL、28mL、29mL、30mL、31mL、32mL、33mL、34mL、または30mL、または上記のいずれか2つの値の間の温度範囲である。いくつかの実施形態において、プラシーボアジャストメント変化は、約15.0から約26で、約18.0から約23.0になる。いくつかの実施形態では、プラシーボアジャストメント変化は約21.2である。
いくつかの実施例では、被検者を1日に約75mmのビベグロンを施し、処理期間(例えば、8週間又は12週間)にわたり、1回の処理量でベースラインから変化を経験し、18mlから約30mlへ、約20mlから約28mへ、又は約22mlから約26mlへと変化を経験する。いくつかの実施形態では、組成当たりの体積ボイド(ミリリットル)のベースラインからの変化は、約23又は約24ミリリットルである。
いくつかの実施形態において、被検者は、治療前に1日当たり平均1回以上の切迫性尿失禁(UUI)エピソードを有し、1日当たり約75mgのビベグロンを投与され、治療期間(例えば、8週間または12週間)にわたって1日当たりのUUIエピソードの平均回数の少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、または少なくとも85%の低下を経験する。
いくつかの実施形態において、被検者は、治療前に1日当たり平均1回以上の緊急エピソードを有し、約75mgのビベグロンを投与され、治療期間(例えば、8週間または12週間)にわたって1日当たりの平均緊急エピソード数の少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、または少なくとも75%の低下を経験する。
いくつかの実施形態では、被検者は65歳以上であり、1日当たり約75mmのビベグロンを摂取し、処理期間中(例えば、8週間又は12週間)にベースラインから7mm Hg未満のDBPの平均最大変化を経験する。
いくつかの実施形態では、被検者は45歳以上であり、1日当たり約75mgのビベグロンを摂取し、処理期間中(例えば、8週間又は12週間)にベースラインから7mm Hg未満のDBPの平均最大変化を経験する。
いくつかの実施例において、45歳以上の被検者を、1日に1回約75mgのビベグロンを摂取し、処理期間(例えば、8週間又は12週間)中にベースラインから7mm Hg未満のDBPの平均最大変化を経験し、処理期間(例えば、8週間又は12週間)中にベースラインから10mm Hg未満のSBPの平均最大変化を経験する。
いくつかの実施形態では、65歳以上の被検者を、1日に1回約75mgのビベグロンを服用し、治療期間中(例えば、8週間又は12週間)にベースラインから7mm Hg未満のDBPの平均最大変化を経験し、治療期間中(例えば、8週間又は12週間)にベースラインから10mm Hg未満の平均最大変化を経験する。
いくつかの実施形態において、ビベグロンは、約4週間の動作を開始する。いくつかの実施形態において、ビベグロンは、約3週間の動作を開始する。いくつかの実施形態において、ビベグロンは、約2週間の動作を開始する。ここでいう「行動の開始」とは、薬物が行政に与える効果が顕在化するまでの時間をいう。
ここに開示されているように、OAB患者に対するビベグロンの処理方法は忍容性が良好であり、2%を超える有害事象は極めて少なく、プラセボを上回っており、これらの有害事象には、頭痛、鼻咽頭炎、下痢、および悪心が含まれる。
ビベグロンは、高血圧、血圧増加、頻脈、低血圧、浮動性めまい、尿路感染、尿閉、口渇、便秘、倦怠感など、他の有害事象の発現率がプラセボと比較して同程度である。いくつかの実施形態において、ビベグロン処理は、プラセボと比較して高血圧の危険を増加させない。いくつかの実施形態において、ビベグロン処理は、血圧増加の危険性を増加させない。いくつかの実施形態において、ビベグロン処理は、暗脈におけるリスクを増加させない。いくつかの実施形態において、ビベグロン処理は、低気圧の危険を増加させない。いくつかの実施形態において、ビベグロン処理は、高血圧、血圧、暗脈、または低血圧の1つ以上において、いかなる危険も引き起こさない。
収縮期血圧(SBP)および拡張期血圧(DBP)については、基準値からの変化をモニタリングする。SBPとDBPのカテゴリー変化を測定する。例えば、変化は、5mm Hg以上、10mm Hg以上、15mm Hg以上、または20mm Hg以上である。
製剤単位投与組成物
本開示は、単位用量組成物が経口投与に適している、本明細書中に開示されるビベグロンの用量を含む医薬単位用量組成物を提供する。口内投薬形態は、例えば、液体調合物、タブレット端末、カプセル、およびジェルカプスのような形態を含むことが、当業者に認識されている。いくつかの実施形態では、単位量組成は、タブレット端末及びカプセルのような固形の剤形である。いくつかの実施形態において、単位量組成はタブレット端末である。
薬学的に許容される賦形剤は、ラクトース、微結晶セルロース、澱粉、炭酸カルシウム、ステアリン酸MG、ステアリン酸、タルク、コロイド状二酸化ケイ素、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロースなどの一般に安全と認められる賦形剤である。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される医薬単位用量組成物は、希釈剤、崩壊剤、結合剤、および潤滑剤を含む。一般的には、Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th ed., Mack Publishing, Easton PA (2000)を参照のこと。
いくつかの実施形態において、本開示の医薬品単位の組成は砕くことができる。いくつかの実施形態において、本開示の医薬品単位の組成は、経口投与の前に砕かれる。
（実施例１）
ビベグロンタブレット端末配合
ビベグロンタブレット端末(50、75、100)の組成物は表1のとおりである。
ビベグロン組成物
[表１]
1- 処理中に削除された
（実施例2）
臨床有効性データ
OAB(OAB wet and OAB dryに層別化)の男女を対象としたビベグロンの無作為化二重盲検プラセボおよび実薬対照並行群間2パート第2b相試験が完了した。パート1は、ビベグロンの安全性、忍容性および有効性を評価する用量設定試験であり、ビベグロンとトルテロジンER 4mgとの併用投与に関する概念実証試験であった。パート1の約980例が二重盲検法により、ビベグロン3mg、15mg、50mg、または100mgを1日1回8週間投与、トルテロジンER 4mgを1日1回8週間投与、プラセボを1日1回8週間投与、またはビベグロン50mgとトルテロジンER 4mgを併用して4週間投与後、ビベグロン50mgを4週間投与の7つの治療群のいずれかに同等にランダム化された。パート2は、併用投与時の安全性及び有効性を引き続き評価するようデザインされた。パート2では、408例が二重盲検法により、ビベグロン100mg、トルテロジンER 4mg、ビベグロン100mgとトルテロジンER 4mg、またはプラセボの4つの治療群のいずれかに2:2:2:1の比率で1日1回4週間無作為に割り付けられた。パート1とパート2の両方の被検者では、1年間延長されるという選択肢があった。参加者には、排尿日誌を保管し、各強い切迫性尿失禁、全尿失禁、および切迫性尿失禁エピソードの発生を記録することが求められた。ここでは、パート1及びパート2の有効性データをまとめた。
治療開始時点で、被検者の排尿日誌の1日平均排尿回数が8回以上でなければならない。さらに、OABウェット層の被検者は、1日1回以上の平均切迫性尿失禁があったに違いない。OABの乾燥層の被検者は、便意切迫の平均回数が1日3回以上で、便意切迫性尿失禁の平均回数が1日1回未満でなければならない。切迫性尿失禁エピソードの総数は、すべての被検者の腹圧性尿失禁エピソードの総数を超えていなければならない。
本試験の主要目的は、選択したビベグロン用量(単独投与またはトルテロジンとの併用投与)による治療の安全性および忍容性を評価し、第8週間における1日平均排尿回数のプラセボと比較して用量に関連した低下を検討することであった。
パート1では、ビベグロン100mg投与群および50mg投与群において、第8週にプラセボ群と比較して統計学的に有意な1日平均排尿回数の減少が認められた。また、副次評価項目である切迫性尿失禁、全尿失禁(OAB wet被検者)、尿意切迫感等についても、ビベグロン100mg処理及び50mg処理でプラセボ処理と比較してベースラインからの統計学的に有意な低下が認められた。また、ビベグロン15、50および100mg投与群では、副次評価項目である排尿1回あたりの排尿量についても、プラセボと比較してベースラインからの統計学的に有意な増加が認められた。(表2、3)
8週時の1排尿あたりの排尿量(ML)のベースラインからの変化量の分析
[表２]
第8週の平均日数イベントのベースラインからの変化の分析-制約された縦断データ解析(cLDA)モデル(完全分析セット集団-第1部ベーススタディ)
[表３]
OABの男女を対象にビベグロンの安全性と有効性を評価するためにデザインされた二重盲検、無作為化、プラセボ対照、多施設共同、第3相試験が完了した。プラセボ導入期終了後、1232例を無作為に割り付け、ビベグロン50mg (N=370)、ビベグロン100mg (N=369)、プラセボ(N=369)、イミダフェナシン0.2mg (対照薬; N=117)を含む盲検治験薬を12週間投与した。その結果、1日1回のビベグロン投与により、排尿、UUIエピソード、全尿失禁エピソード、尿意切迫感エピソードなどの有効性パラメータが統計学的に有意に低下した(表4)。
[表４]
第12週の平均日数事象のベースラインからの変化の分析-制約された縦断データ解析(cLDA)モデル
（実施例3）
安全データ
3.1 フェーズI安全データ
完了した15件の第1相試験および早期終了した1件の試験(この試験は有効性または安全性とは無関係の理由で終了した)を含む16件の第1相試験の安全性データを収集した。第1相試験では、計466人の被検者にビベグロンを少なくとも1回投与し、被検者の238人に2～600mgの範囲で単回投与し、238人に25～400mgの範囲で28日間まで反復投与した。フェーズ1プログラムを通して、ビベグロンは一般的に十分に許容されてきた。試験治療下で発現した重篤な有害事象(SAE)または死亡の報告はなく、有害事象(AE)の大半は一過性で軽度または中等度であった。
第1相試験では、起立性低血圧(20mmHgを超える収縮期血圧の低下および/または10mmHgを超える拡張期血圧の低下)が単独で発生し、症状(ふらつき、めまい、失神前状態など)の有無は問わなかった。ビベグロン100mgまたは150mgとトルテロジンER 4mgを併用投与したときの起立性の有害事象の発現率は、ビベグロンまたはトルテロジン単独投与時のこれらの有害事象の発現率と同程度であった。第1相反復投与試験における100mgまでの用量では、体位性めまい、浮動性めまい、失神前症、失神などの有害事象は明らかな用量反応関係を示さなかった。しかしながら、体位性めまいは100mg以上の用量で増加するようであり、有害事象「症状を伴う起立性低血圧」の発現率は200mgを超えるビベグロン用量で高い傾向が認められている。本態性高血圧症被検者にメトプロロール(代表的なβ遮断薬)又はアムロジピン(代表的な血管拡張薬)のいずれかの安定した用法・用量でビベグロン100mgを併用投与したとき、起立性の有害事象の発現はなかった。
予備的な第1相安全性データの検討では、研究所の安全性パラメータ(化学的検査、血液学的検査および尿検査)またはPR、QRSおよびQTc間隔を含む心電図パラメータに臨床的に意味のある変化は示唆されていない。綿密なQT 試験が完了しており、QTc 又は血圧に臨床的に意味のある効果は認められなかった。
3.2フェーズII安全データ
933人の被検者が少なくとも1回ビベグロンの投与を受けた、単一の第2B相試験から得られた第2相安全性データを収集した。主試験期間中、被検者にビベグロン3～100mgの用量を最大8週間投与した(単独投与またはトルテロジンとの併用投与)。親試験を完了した被験者のうち、605例にビベグロン50mg (単独投与)又はビベグロン100mg (単独投与又はトルテロジン4mgとの併用投与)が継続投与試験中に最長52週間投与された。プラセボ群を本試験の検討とし、トルテロジン単剤投与群を本試験及び延長試験の検討とした。試験期間中、死亡の報告はなかった。ビベグロンは概して容認された。有害事象または薬物と関連性がある有害事象の全体的な入射または重症度に、プラセボ群と比較して治療群間で意味のある差は認められなかった。
本試験では割付けられた被検者数1393例中607例(43.6%)に有害事象が報告された。ビベグロン50mg処理およびビベグロン100mg処理で1件以上の有害事象が認められた被検者の割合は、プラセボ処理と同程度であった(表14参照)。ビベグロン15mg処理およびビベグロン50mg +トルテロジン4mg処理では、プラセボ処理と比較して1件以上の有害事象を報告した被検者の割合が高かった。最も高頻度に報告された有害事象は、口渇、頭痛、尿路感染症(UTI)、鼻咽頭炎であった。口内乾燥の発生率は、トルテロジン(単独またはビベグロンとの併用)を投与された群の方がプラセボまたはビベグロン単独療法群よりも高かった。
因果関係の否定できない有害事象が発現した被検者は221例であり、因果関係の否定できない有害事象の発現率はビベグロン100mg投与群が最も低かった。治験薬と関連性がある有害事象を発現した被検者の割合は、ビベグロン単独療法群ではプラセボ単独療法群と比較して同程度であり、併用療法群ではプラセボ単独療法群またはいずれかの単独療法群と比較してわずかに高かっただけであった。治験薬と関連性がある有害事象により投与を中止した被検者の割合は低く、全治療群を通じて同程度であった。
8例の被検者で計9件の重篤な有害事象が報告され、治療群間で発現した(プラセボ2例、ビベグロン3mg1例、ビベグロン50mg1例、トルテロジン4mg3例、ビベグロン50mg +トルテロジン4mg1例)。報告された重篤な有害事象は、心房細動、アナフィラキシー反応、肺腺癌第4段階、慢性閉塞性肺疾患、高血圧、過量投与、足骨折、被検者1例で、入院段階間を延長する汎内視鏡処置後に胃食道逆流症および浮動性めまいのいずれも発現した。1例を超える被検者では、特定の有害事象用語は報告されなかった。すべての重篤な有害事象は、治験責任医師により治験薬との因果関係なしと判定された。
52週間の延長期間中、全体有害事象および重篤な有害事象の発現率に投与群間で意味のある差は認められなかった。
有害事象は、被検者で845例中531例(62.8%)に報告された。1つ以上の有害事象を発現した被検者の割合は、全治療群を通じて同程度であった。発現頻度の高かった有害事象は、UTI、鼻咽頭炎、上気道感染、口内乾燥であった。口内乾燥の発現率は、トルテロジンER 4mg投与群の方が他の投与群と比較して高かった。便秘の発現率は、単独療法群と比較して併用療法群で高かった。
治験薬と関連性がある有害事象を発現した被検者の割合は、ビベグロン50mg投与群および100mg投与群と比較してトルテロジンER 4mg投与群および併用投与群でわずかに高かった。有害事象または治験薬との因果関係が否定できない有害事象のために投与を中止した被検者の割合は、トルテロジンER 4mg群の方が他の治療群と比較して高かった。継続投与期間中に41例の被検者で計46件の重篤な有害事象が報告された。ビベグロン100mg治療群と比較してトルテロジンER 4mgおよびビベグロン50mg治療群では、全体的に高い発生率が報告された。トルテロジンER 4mg投与群では、治験薬との因果関係が否定できない重篤な有害事象として麻痺性イレウスが1件報告されたが、この有害事象により被検者は投与を中止した。
以下の表5に、過活動膀胱患者を対象としたビベグロンの第2相プログラムで一般的にみられる有害事象を要約する。
第II相試験(投与開始12週間)において被検者の2%以上に発現した有害事象
[表5]
ビベグロン単剤療法による治療の最初の12週間に観察された重篤な有害事象は、肺腺癌ステージIV (n=1)および慢性閉塞性肺疾患(n=1)であり、ビベグロン‐トルテロジン併用群で過量投与のSAEが報告された。第II相延長試験中、単独療法を受けている2例以上の被検者から報告のあった重篤な有害事象は、脳血管発作(n=2)および変形性関節症(n=2)であった。ビベグロン-トルテロジン併用群で報告された唯一の重篤な有害事象はボレリア感染であった。心拍数または血圧の変化(治療期間中のいずれかの時点)に関連する可能性のある重篤な有害事象には、再処理時に再発しなかった8週間のビベグロン処理後の意識消失(n=1)、トルテロジン単独療法群の心房細動(n=1)および浮動性めまい(n=1)があった。損傷の周波数はビベグロンよりトルテロジン群で数値的に高かった(2.1%, n=5, vs.0.9%, n=4)。重篤な有害事象の発現率が低く、発現パターンがないことを考慮すると、ビベグロンに予測される重篤な事象はないと考えられる。
非臨床データおよび類似化合物について入手可能なデータに基づくと、ビベグロン処理に関連する可能性のあるリスクとしては、起立性低血圧および強力なP-gp誘導剤を併用している患者における曝露量の増加(約2倍)が挙げられる。
3.3 心血管系安全性
ビベグロンの心血管安全性は、OAB患者と健常ボランティアで評価されている。52週間の延長を伴う無作為化プラセボおよび実薬対照(トルテロジン)2パート有効性および安全性試験において、起立性関連の有害事象7件(有害事象用語「体位性めまい」、「失神前症候」および「起立性低血圧」を含む)が被検者6例(0.4%)に発現した。その内訳は、プラセボ群(0.5%)、ビベグロン15mg群(0.3%)、ビベグロン50mg +トルテロジンER/ビベグロン50mg投与群(0.8%)で各被検者1例、ビベグロン100mg群の被検者3例(1.1%)であった。これらの事象は試験期間を通じてランダムな時期に発現し、治験責任医師により軽度であると判断された。いずれも中止には至らなかった。起立性症状の全体入射は低かった。
治療群間のBPおよびHRのベースラインからの変化を表6に示す。収縮期血圧(以下、「SBP」)及び拡張期血圧(以下、「DBP」)について、50mg及び100mgの投与1週後の平均変化量及び8週間の平均最大変化量はプラセボとビベグロンで同程度であり、差は1mm Hg未満であった。SBP及びDBPのカテゴリー別変化量もプラセボとビベグロンで同程度であり、ビベグロン被検者の%は100mgでDBPのベースラインからの変化量が15mmHgを超えるとわずかに増加した(プラセボに対して1.3%:100mg、0.5%)。8週間にわたる平均最大変化量はプラセボと同等(< 2 bpm)であったことから、HRについて用量依存的なパターンは検出できなかった。ビベグロンのカテゴリー心拍数および血圧閾値を超える被検者の割合のわずかな差はトルテロジン群と同様であった。
投与量別のビベグロンおよびトルテロジンのバイタルサインの基準値からの変化
[表6]
数件の第1相試験において、健康志願者を対象に心拍数および血圧のより集中的な評価が実施された。6部、二重盲検、無作為化、プラセボ対照試験で、心拍数の比分析を含む健康な被検者を対象に、ビベグロンの安全性、忍容性および反復投与の薬物動態を評価した。投与量は、コホートにより25～400mgを1日1回、7～28日間投与した。投与後4時間の心拍数の移動平均(MA4 HR)のベースラインからの最大変化量の最小二乗平均値と90%信頼区間を表7に示す。心拍数に対する効果は用量依存的であり、100mgの用量ではプラセボとの差が1 bpm未満であることが示された。
投与14日目における最大MA4心拍数及びビベグロンとプラセボとの差異
[表7]
a.パネルAとGの各1被検者が中止され、14日目に入手できたデータはなかった
b.最小二乗法小平方平均および対応する90%信頼区間
c.線状固定効果モデルから算出された最小二乗小平方(活-プラセボ)と対応する90%の信頼区間の違い
また、QT/QTc評価試験では、健康被験者に定常状態における曝露量がそれぞれ100mg、200mg となるビベグロンを200mg と400mg単回投与し、心血管系に対する安全性を評価した。血圧およびRR間隔に対する最大効果の平均値は、表8に示すように低用量で低下した。多量用量ビベグロンの被ばく(フェーズ1の3つの研究からの)からのログ-ログ回帰分析を用いて、算出された75%の被ばくからの平均@標準偏差C maxとAUCは、それぞれ、120～74.7ng/mlと1140～476 ng/mLであった。これらの推定値は、単回投与量200mgの約3.3倍および2倍、単回投与量400mgの約9.2倍および6倍と低いCmaxおよびAUCを示している。
単回投与時の薬物動態パラメータ及びプラセボで補正した投与前RR間隔及び血圧からの平均変化量
[表8]
（実施例4）
用量の選択
4.1 用量比較有効性
実施例2で議論した第2相試験は、表9に見られるように排尿に対する用量依存的な効果を実証した。逆に、切迫性尿失禁または完全尿失禁に対する用量依存的な効果は認められなかった。これらのデータから、50～100mg、1日1回の比較的浅い用量反応関係が明らかになる。ビベグロンの有効性は50～100mgからプラトーになり始めるため、75mgは100mgで達成された有効性の大部分を捉えている。
第2相試験におけるビベグロン50mgおよび100mgの有効性
[表9]
LSの差として報告されたデータの意味
a.8週目の平均排尿回数のベースラインからの変化
b.8週目の平均エピソード数のベースラインからの変化
c.第8週の1日の間にボイドあたりの平均容積のベースラインからの変化
意外なことに、UUIエピソードおよび排尿の低下は、8週目に測定した場合、用量に比例しなかった。第2相試験のベースラインからの50mgの8週時の変化量(表3)と、UUIエピソードに関する第3相試験のベースラインからの75mgの8週時の変化量(表15)を比較すると、第3相試験で使用した75mgの用量が、第2相で使用した50mgの用量よりも低い減少をもたらすことは予想外である。同様に、75mgの用量(表16)でも、50mgの用量(表3)で見られた低下よりも、チュオンの低下は小さかった。
4.2サイドエフェクトの軽減
ビベグロンでは、曝露量が用量に比例して大きく上昇することが示されている。予想外に、50～100mmの増量では、心臓血液効果と密接に関連していると考えられているPK パラメータであるCmaxが約3倍に増加する。Phase 1検討のデータを用いて、75ag dosemのPKパラメータを文脈化するために、dose-Cmaxおよびdose-AUCモデルを作成した。シミュレーションに基づいて、75mgのビベグロン用量は100mg用量で観察された曝露量の約29%を回避し、続いて100mg用量で達成される曝露量の上限範囲を減少させることが分かった。このように、Cmax値の外れ値が減少することは、社会的に関連性のある心臓脈動効果の可能性を減少させる。
第1相反復投与試験では、100mgまでの用量で、体位性めまい、浮動性めまい、失神前症、失神、失神などの有害事象は、明確な用量反応関係を示さなかった。しかし、体位性めまいは100mg以上の用量で増加するようであり、有害事象「症状を伴う起立性低血圧」の発現率は150mgを超えるビベグロン用量で高かった。これらの用量依存性の有害事象の危険性は、用量を100mgから75mgに減らすことにより不均衡に減らすことができる。用量を25%減らすと、Cmaxが約40%減少するからである(75mgで120ng/mL近似100mgで206ng/mL)。理論に束縛されることを望まないが、用量の増加に伴うバイオアベイラビリティの用量比例以上の増大は、消化管における飽和性P-糖蛋白質(P-gp)を介した排出によるものと考えられる。
100mgの用量と比較して75mgの用量では曝露量が低くなると、特別な集団においても有害事象のリスクが不釣り合いに低下する。中等度腎機能障害被検者では、腎機能が正常な被検者と比較してAUCが平均1.6倍上昇したが、強力なCYP3A/P-gpインヒビターを投与された被検者では曝露量が約2倍高かった。Cmax量を75%の2倍とした場合、100%よりも大きなビベグロンCmaxを達成する確率は15%である(図1参照)。極端な場所に落ちる被検者の被ばくを最小限に抑えることは、健康な若年男性よりも約50～70%高いC maxを示した高齢者や女性にとって大切である。
（実施例5）
75mg用量および100mg用量の薬物動態データ
ビベグロンとリファンピンの薬物相互作用を評価する薬物動態試験が終了した。被検者はいずれも健常成人であった。一次結果の概要は表10に示されている。被検者には、リファンピン投与量と同時に、1日目にビベグロン75mg、10～23日目にリファンピン600mg QD、17日目にビベグロン75mgを単回投与した。ビベグロンとリファンピンの投与は、健康な男女被検者において良好な忍容性を示した。検討中に報告された重度のTEAE、重篤な有害事象または死亡はなかった。被検者20例中3例(15%)で治験薬との因果関係が否定できない有害事象が認められ、頭痛2例、便秘1例であったが、いずれも軽度であった。バイタルサイン、心電図及び臨床検査値の評価において、臨床的に問題となる変化及び所見は認められなかった。
[表10]
幾何平均値(%変動係数):ビベグロンの薬物動態パラメータ
ビベグロンと感受性CYP2D6基質であるトルテロジンの薬物相互作用を検討する二重盲検ダブルダミー無作為化プラセボ対照試験が完了した。被検者はいずれも健常成人であった。予備試験結果の概要を表11および図2に示す。被検者に1日目～7日目に、ビベグロン100mg QDとトルテロジン4mg QDの併用投与、またはビベグロン100mg QDとトルテロジンプラセボの併用投与のいずれかを行った。トルテロジンプラセボを投与された被検者には、29～35日目にビベグロン100mg QDおよびトルテロジン4mg QDが投与された。最初にトルテロジン4mg QDを投与された患者には、29～35日目にビベグロン100mg QDとトルテロジンのプラセボを投与した。試験治療の忍容性は良好であり、ビベグロンとの併用投与中に有害事象の増加を示すエビデンスは認められなかった。表11に示すように、ビベグロンの併用投与はトルテロジンの幾何平均最大血漿中濃度(Cmax)及び曲線下面積(AUC)を変化させなかった。トルテロジンの消失半減期は単独でも、定常状態のビベグロンの存在下でも同様であった。加えて、トルテロジンだけの時間をかけたプラズマ濃度は、トロテロジンとビベグロンで見られたプロフィールに類似していた(図2)。これらの結果は、ビベグロンがCYP2D6を阻害せず、OAB患者に使用するための好ましい薬物‐薬物相互作用プロファイルを有することを実証する。
[表11]
トルテロジンER併用時のビベグロンの薬物動態パラメータ



Toletrodine ER 4mg; Vibegron 100mg
AUC =集中時間曲線下の0～24時間、Cmax =最高濃度、t1/2 =半減期、GM =幾何平均、CV =変動係数、CI =信頼区間、GMR =幾何平均比
また、中等度の感受性を有するCYP2D6基質であるビベグロンとコハク酸メトプロロールの薬物相互作用を評価した薬物動態試験も終了した。被検者はいずれも健常成人であった。予備試験結果の概要は表12及び図3のとおりであり、被検者は1日目にワルファリン10mgとともにメトプロロールコハク酸塩100mgを単回投与、8～16日目にビベグロン75mg QD、17日目にビベグロン75mgとメトプロロールコハク酸塩100mg及びワルファリン10mgを同時投与、18～23日目にビベグロン75mg QDを投与された。試験治療の忍容性は良好であり、ビベグロンとの併用投与中に有害事象の増加を示すエビデンスは認められなかった。メトプロロールの幾何平均Cmax及びAUC値はビベグロン存在下でわずかに増加した。しかし、メトプロロールの消失半減期は単独でもビベグロンと同様であり、CYP2D6が阻害される可能性は低いことが示唆された。メトプロロール単独投与時の血漿中濃度推移は、メトプロロール及びビベグロンで認められたプロファイルと同様であった(図3)。
[表12]
メトプロロール併用時のビベグロンの薬物動態パラメータ
Metoprolol 100mg; Vibegron 75mg
AUC = 0 から無限大までの濃度時間曲線下の面積、Cmax = 最高濃度、t 1/2 = 半減期;GM =幾何平均、CV=変動係数、GLS =形状最小二乗、CI =信頼間隔
（実施例6）
第3相無作為化二重盲検プラセボ及び実薬(トルテロジン)対照臨床試験
過活動膀胱の男女を対象とした国際共同第3相無作為化二重盲検プラセボ対照実薬対照(トルテロジン)並行群間多施設共同試験が実施された。患者の登録には、OAB Wetの個人(UUIの個人、尿意切迫を伴う尿の不随意的損)およびOAB Dryの個人(UUIのない個人)が含まれた。計1518例の患者を215の治験実施施設に無作為に割り付け、3群のいずれかに割り付け、12週間の治療期間を設けた。
本試験は、スクリーニング期(1～5週間)、単盲検導入期(2週間)、無作為化二重盲検治療期(12週間)及び追跡調査期(4週間)から構成された。
本試験では、ビベグロン75mgの安全性、忍容性、有効性をプラセボと比較検討した。実薬対照はトルテロジンER 4mgとされた。患者を5:5:4で二重盲検法により、ビベグロン75mg群、プラセボ群、トルテロジンER 4mg群の3治療群のいずれかに無作為に割り付け、いずれも治療期間中に1日1回12週間投与した。ベースラインから12週目の来院時までの間に、4週目と8週目に試験の評価が行われた。
6.1. 適格基準
本研究への参加資格を得るためには、以下のすべてのインク介在物基準を満たしていなければならず、入学前には次の排除基準を満たしていなかった必要がある。
6.1.1 介在物基準
1. 意志があり、文書によるインフォームド・コンセントを提供することができる。
2. 18歳以上の男女。注:患者の最大15%が男性である可能性がある。
3. スクリーニング来院前3ヵ月以上OAB (医師の診断による)の既往がある。注: OABは尿意切迫感と定義され、切迫性尿失禁(UUI)の有無にかかわらず、通常は頻尿と夜間頻尿を伴う。尿流動態検査は不要である。
4. 導入来院時とベースライン来院時の両方で返却された患者排尿日誌に基づき、以下に記載するOAB WetまたはOAB Dryのいずれかの基準を満たすこと(適格性を判定するには、すべての完成日誌を使用しなければならない)。導入来院時に返送された日記には、最低5日間の「完成日記」(必ずしも連続ではない)が必要であり、ベースライン訪問時に返送された日記には4日間の「完成日記」が必要である。全体の数字に切り上げてはならない。
a.OABウェット基準
i.1日あたりの排尿回数が平均8.0回以上、
ii.日誌1日当たり平均1.0 UUIエピソード以上、
iii.腹圧性尿失禁がある場合、UUIエピソードの総数は、前回の訪問日誌からの腹圧性尿失禁エピソードの総数よりも多くなければならない。
b.OAB Dry基準
iv.1日平均8.0回以上の排尿、および、
v.日誌1日当たり平均3.0回以上の尿意切迫感のエピソード、および、
vi.日誌1日あたりの平均UUIエピソードが1.0未満、および、
vii.腹圧性尿失禁がある場合、UUIエピソードの総数は、前回の訪問日誌からの腹圧性尿失禁エピソードの総数よりも多くなければならない。
5. 生殖能力のある女性については:スクリーニング訪問からフォローアップ訪問の終了までの間、患者が性交を行うたびに、許容可能な避妊法(第5.2.1項で定義される)を禁煙し続けるか、使用する(または男性パートナーに使用させる)ことに同意する。
6. 生殖能のある雌については、治験薬の最終投与から1ヵ月以上経過するまで卵子(卵子)を提供しないことを合意する。
7. 観察期間中、治験薬の自己投与の遵守率が80%以上である。
8. 外来通院中であり、治験責任医師が判断した全般的な身体的および精神的健康状態が良好である。
9. 捜査官の意見によれば、電子版の質問票、患者ボイディング日記、および排尿量日記(必要であれば、スポンサーによって提供される)を含むプロトコルの要件を満たすことができ、またそれに喜んで従うことができる。また、それには、漸進的な排尿量回収および測定容器を用いて、自分自身で排尿量を回収、測定し、記録する能力が必要となる。
6.1.2. 除外基準
医療履歴
1. 過去6ヵ月間の24時間尿量が3000mLを超えるか、または導入期間中の尿量日誌測定値が3000mLを超える患者。
2. 治験責任医師の判断により、尿路結石症、間質性膀胱炎、前立腺癌、胃腸管(GI)癌、結核、結石疾患、尿路上皮腫瘍、前立腺炎、および臨床的に重要な前立腺肥大症(BPH)または膀胱排出口閉塞を含むが、これらに限定されない。注:治験責任医師が判断した膀胱閉塞のエビデンスのない軽度から中等度のBPHの男性患者は、スクリーニング前の少なくとも1年間BPH治療薬を服用しており、スクリーニング前の3ヵ月以内に生薬、アルファアンタゴニスト又はその他の対症療法もしくは投薬の用量に変化がなく、スクリーニング後6ヵ月以内に5アルファ還元酵素阻害薬の用量に変化がない限り組み入れることができる。
3. 腹圧性尿失禁、骨盤臓器脱、又は前立腺肥大症に対する処理のための手術歴が検診から6ヵ月以内にある。
4. 2期以上の骨盤臓器脱(脱出が処女膜輪を越えて進展している)の現病歴または所見がある。
5. 現在、骨盤臓器脱の治療にペッサリーを使用している。
6. ポストボイド残留体積が150ml以上であることを既知の歴史がある。
7. スクリーニング前28日以内に膀胱訓練または電気刺激を受けているか、試験期間中のいずれかの開始を計画している。
8. 臨床症状または臨床検査基準(白色血球[WBC]が5以上、または尿培養陽性(1検体中105コロニー形成単位[CFU]/mL以上と定義)により、活動性または再発性(年間3回以上)の尿路感染症を有する。スクリーニング来院時に尿路感染症(UTI)と診断された患者は、感染症が解消した時点で治療し、再スクリーニングを実施してもよい。
9. 留置カテーテルまたは間歇的カテーテル法が必要である。
10. スクリーニング前9ヵ月以内にボツリヌス毒素の排尿筋内注射を受けている。
その他の医療履歴
11. コントロール不良の高血糖(空腹時血糖値>150mg/dLまたは8.33mmol/Lおよび/または非空腹時血糖値>200mg/dLまたは11.1mmol/Lと定義)を有するか、または治験責任医師の判断でコントロール不良の場合。
12. 尿崩症の所見がある。
13. 妊娠しているか、授乳中であるか、または試験の予定時間内に妊娠を計画している。
14. 十分な治療を受けた基底細胞癌または扁平上皮癌、または上皮内子宮頸癌を除き、同意取得前5年以内に悪性腫瘍の併発または悪性腫瘍の既往がある。
15. コントロール不良の高血圧(収縮期血圧が180mmHg以上かつ/または拡張期血圧が100mmHg以上)または安静時心拍数(脈拍別)が1分間に100回を超える。
16. 収縮期血圧が160mmHg以上180mmHg未満の患者は、治験責任医師および/または医療モニターが本治験を安全に進め、治験実施計画書に従って治験を完了できると判断した場合を除き、除外する。これらの患者は90日間以上安定した高血圧治療を受けていること。
17. なお、血圧の計測値にかかわらず、コントロール不良の高血圧の徴候・症状が認められた全例を対象から除外する。これらには、神経学的症状または所見、血尿、タンパク尿、網膜症、不安定狭心症、急性心不全などがあるが、これらに限定されるものではない。
18. 狭隅角緑内障がある(原発開放隅角緑内障は除外されない)。
19. スクリーニング来院前6ヵ月以内に、脳血管障害、一過性脳虚血発作、不安定狭心症、心筋梗塞、冠動脈インターベンション(冠動脈バイパス術または経皮的冠動脈インターベンション[血管形成術、ステント挿入など]など)、または神経血管インターベンション(頸動脈ステント留置など)の既往がある。これらの条件を有する患者は、スクリーニング来院前3ヵ月以上、安定した薬物療法を受けていること。
20. 既知の肝疾患の既往がある。
21. 下部尿路またはその神経供給に影響を及ぼす可能性のある損傷、手術、または神経変性疾患(多発性硬化症、パーキンソン病など)の既往がある。
6.2 調査検討・手続き
治験責任医師または指名された被指名人が、治験実施計画書に規定された休薬要件を含めて、過去の薬剤の使用状況を検討し、スクリーニング日誌の記入開始前28日以内に患者が服用した過去の薬剤を記録した。
スクリーニング来院から1年以内に服用したOABの治療薬はすべて記録した。軽度から中等度のBPHの既往がある男性患者については、適格基準を満たす安定した治療レジメンを確保するため、服薬歴を評価した。
スクリーニング時から12週時および予定外の来院時まで、各来院時に併用薬を検討し、記録した。
治験責任医師が判断した膀胱閉塞のエビデンスのない軽度から中等度のBPHの男性患者は、ベースライン前の1年以上前からBPHの治療薬を服用しており、ベースライン前の3ヵ月以内に生薬、アルファ拮抗薬、その他の対症療法または薬剤の用量に変化がない限り、組み入れることができた。治験に適格であるためには、これらのBPH治療薬/薬剤はスクリーニング時からベースライン来院時まで安定していなければならない。
高血圧の既往歴のある患者は、ベースライン来院前90日間、安定した血圧治療法を受けていなければならず、本治験を進める上で治験責任医師および/または医療モニターが安全であると判断し、プロトコルに従い治験を完了できなければならない。
6.2.1 患者排尿日誌
患者排尿日誌は、参加者が(eDiaryまたは論文Diaryを介して)使用し、所定の昼夜の経過中に発生する各症状について、それぞれのボックスを選択することにより、全ての排尿、尿意切迫感、尿失禁、および尿失禁の主な理由を含む毎日のOAB症状の周波数を記録した。
「日誌日」とは、患者が毎朝午前するまでの時間(すなわち、患者が昨日午前した日から本日午前した日までの時間;約24時間)と定義される。
「完成日誌日」は、患者が全ての排尿およびその日中に発生した全ての漏れを記録したことを示す日誌日と定義される。具体的には、eDiary上で、患者は「開始日質問票」の該当項目に「Yes」と回答し、それまでの日誌日のデータが完全であることを示す。
6.2.2 尿量日誌
尿量データは、eDiaryのUrine Volume成分、または紙のUrine Volume Chartを用いて患者が別々に収集した。Urine Volume Chartは、24時間にわたって排尿機能を評価するための臨床診療及び臨床検討で使用されるツールであり、排尿症状を有する患者の検討において有用な手段とされている。尿量は、来院前の7日間の日誌のいずれか1日間に採取してもよい。尿量は、患者が日中起床した時点から開始して～24時間記録し、患者が翌日起床した時点まで続ける。
6.2.3 患者報告転帰
患者は、検討訪問時に患者が知覚した症状緩和、症状の悩み、健康関連QOLを評価するために、各必要な検討訪問の開始時に部位で紙面アンケートに記入した。患者から報告された成果測定値の使用に関する推奨ガイドラインは、米国保健福祉省、食品医薬品局、2009年12月の「産業のための案内、患者から報告された成果測定値、保持体表示請求項への医療製品開発における使用」に見られる。このガイドラインは、その全体を参考として組み込まれている。これらには、以下のアンケートが含まれていた。
1. 全体の印象項目には、患者全体の印象重症度(PGI-重症度)、患者全体の印象コントロール(PGI-Control)、患者全体の印象周波数(PGI-Frequency)、患者地全体の印象漏れ(PGI-Leakage)、患者全体の印象変化尺度(PGI-Change)がある。
2. 過活動膀胱質問票(OAB-q長型[OAB-q LF]、1週間想起)は、33項目の患者記入、疾患特異的質問票であり、健康関連QoL (HRQL)尺度(25項目)および症状ボザー尺度(8項目)を含む。HRQLは、生活の身体的、心理的、および社会的側面に対する疾患および治療の効果に関する患者の一般的な認識を表す複数領域の概念である。HRQLの統計的かつ有意義な改善を主張することは、(1)臨床試験の対象となる疾患およびその治療の結果としての臨床試験集団の感覚または機能の変化を解釈するのに重要なすべてのHRQLドメインが測定されたこと、(2)全般的改善が実証されたこと、および(3)いずれの領域においても減衰率が実証されなかったことを意味する。本研究では、HRQLスケールを対処、懸念/不安、眠り、および社会的相互作用の4つの下位スケールに分類した。コーピング・サブスケール(コーピング・ドメイン・スコアとも呼ばれる)は、2次エンドポイントであり、1点(いずれもない)から6点までの項目があり、より高いスコアはより良いQoLを示す。HRQLの合計スコアは、個々のHRQLのサブスケールのスコアを合計して算出される。Symptom Bother Scaleの項目は、1(全くない)から6(非常に大きい)までスコア化され、Symptom Botherスコアが高いほど、症状の重症度が高いことを示している。この方法は、男性と女性の両方を含む、大陸と尿失禁OAB患者の両方で開発され、検証された。
3. 作業生産性および活動障害質問票-ウリナリーシンプトム(WPAI-US)バージョン2.0は、1週間のリコール期間を持つ排尿症状による健康関連の労働生産性喪失を評価する6項目の質問票である。
4. EQ-5D健康質問票は、健康の成果を測定するための標準的な手段である。これは、幅広い健康状態や治療に適用可能であり、シンプルな説明プロフィールと健康状態の単一の指標値を提供する。
6.2.4 声帯後残留体積
Post-Void Residual (以下、「PVR」)の上昇に関連する急性尿閉又は病的状態の発現リスクは、アセチルコリン誘発平滑筋肉収縮を抑制することにより、平滑筋弛緩を促進する抗ムスカリン薬投与時の懸念事項である。収縮時に、排尿筋収縮力の低下または重度の閉塞(最も一般的にはBPHによる)のために、ブラダーが尿道の排出口耐を克服するのに十分な圧力を発生できない場合、急性尿閉またはブラダーの排出不全が生じることがある。
排尿後に膀胱に残存する尿量(PVR)は、排尿能力障害の代用となる可能性のある客観的な測定値である。
PVRは活動スケジュールに示された訪問時に超音波を用いて実施した。
6.3 薬物動態用試料収集
母集団PK解析による人口統計学的共変量の影響を評価するため、選択した施設において患者の部分集団(全試験母集団の約30%)を対象にPKサンプリングを実施した。
6.4 安全性への配慮
安全性の試験評価には、有害事象、理学的検査、バイタルサイン(および重量)、臨床検査が含まれた。
有害事象とは、治験薬との因果関係の有無にかかわらず、医薬品の使用と時間的に関連のある、患者または治験患者に生じたあらゆる好ましくない医療上のできごとをいう。
すなわち、有害事象とは、医薬品またはプロトコルに規定された手順の使用に伴って、一時的に起こるあらゆる好ましくない、意図しない徴候(臨床検査値の異常を含む)、症状または疾患(新規のものまたは増悪したもの)のことであり、当該医薬品またはプロトコルに規定された手順との因果関係の有無は問わない。
事故の定義に合致した事象、
1. 前提条件の性質、厳しさ、頻度、時間における、小さな変動を除く悪化、
2. 治験開始前から存在していた可能性があるにもかかわらず、治験薬投与後に検出または診断された新たな条件、
3.もし、ある医療状態が傷や事故を引き起こしたことが知られている場合、医療状態と事故は2つの別個の医療事象として報告されるべきである(例えば、目まいが二次的に起こる転倒の場合、「めまい」と「転倒」の両方を別々に記録するべきである) 傷や事故、
4. 臨床検査値、バイタルサイン、心電図等の異常が、治験責任(分担)医師により臨床的に重要と判断された場合に限り、以下の基準のうち少なくとも1項目に該当すると判断された場合、
a. 臨床徴候または症状を誘発する、
b. 積極的な介入が必要である、
c. 治験薬の投与の中断又は中止を要し、
5. 相互作用が疑われる徴候、症状、または臨床的後遺症、
6. 治験薬または併用薬の過量投与が疑われる徴候、症状、または臨床的後遺症、
を含む。
治験責任医師または実施医療機関のスタッフは、有害事象または重篤な有害事象の定義に合致する事象を検出、記録、報告する責任を負った。
本治験に関連する有害事象は、
1. 独立した外部専門家臨床判定委員会(CAC)により、CAC規約の定義に従い、以下のカテゴリーに判定された、電位Major Adverse Cardiac and Cerebrovascular Events (MACCE)、
死または致命的な結果を伴う出来事、
心筋梗塞/心臓発作、
脳血管障害/脳卒中、
不安定狭心症・胸痛による入院、
心不全による入院率の場合、
冠血行再建術/血管形成術/ステント、
2. 高血圧
高血圧の有害事象が報告され、AECIとして以下のように考えられ、
ベースライン時、連続2回の訪問時に高血圧(平均SBP <140mmHg、DBP <90mmHg)が認められなかった患者については、3回の収縮期血圧(SBP)≧140mmHgまたは拡張期血圧(DBP)≧90mmHg (またはその両方)の平均値、ベースライン時に高血圧でなかった患者については、ベースライン時に高血圧であった患者については、3回のSBPの平均値が連続2回の訪問時に比較して、20mmHg以上またはDBPが10mmHg以上上昇した場合、
いずれかの患者の高血圧治療薬の投与開始又は増量、
3. 起立性バイタルサインで確認された起立性低血圧と一致する有害事象、
4. 膀胱炎または尿路感染症を示唆する有害事象、
5. ASTまたはALTの臨床検査値の上昇で、治験薬の一時的な中止または永久的な中止を要するもの、を含む。
6.5 統計分析
有効性、安全性及び探索的評価項目のうち、処理間又は処理間の差について評価したものを以下に示す。
以下に注目する有効性の評価項目を記述する際には、当該試験の12週時の一次評価時点に限定して記載した。しかし、多くの変数は追加の時点で測定され、他の時点で分析された。
Co-Primary Efficacy評価項目は、
1. OAB患者全例における24時間あたりの平均排尿回数の投与12週時のベースライン(CFB)からの変化量、
2. OAB Wet患者における24時間あたりの平均UUIエピソード回数における12週時のCFB、である。
本研究の目的のために、排尿回数は「患者排尿日誌」に示されたように患者がトイレで排尿した回数と定義した。1日あたりの平均排尿回数は、各来院前7日間で終了した。平均1日排尿回数は、完成日誌日に生じた総排尿回数を患者排尿日誌の完成日数で除した値として算出した。患者排尿日誌に、全ての排尿と漏れが日誌に記録されていたことを患者が確認する必要があった日誌を完成した。ベースラインは、ベースライン来院前の最終評価可能日誌に生じた平均排尿回数と定義した。
UUIエピソード数は、偶発的な尿漏れの理由として患者が「切迫性尿意」をチェックした回数と定義した。各調査訪問時の1日あたりの平均UUIエピソードは、殺処分エンドポイントについて上述したのと同じ方法で計算した。UUIエンドポイントは、OABウェット患者のみを用いて分析した。
有効性の副次的評価項目は、
1. OAB患者全例における24時間にわたる平均尿意切迫感エピソード回数(直ちに排尿する必要がある)の12週時のCFB、
2. 12週時に24時間あたりの尿意切迫感エピソード(直ちに排尿する必要がある)がベースラインから50%低下した全OAB患者の割合、
3. 12週時に24時間あたりのUUIエピソードがベースラインから75%減少したOAB Wet患者の割合、
4. OAB患者全例における1日平均排尿回数の投与4週目のCFB、
5. OAB Wet患者における1日の平均UUIエピソード回数の第4週のCFB、
6. OAB患者全員の過活動膀胱質問票ロングフォーム(OAB-q LF、1週間想起)からのCoping Scoreにおける投与12週後のCFB、
7. 全OAB患者における24時間あたりの平均排尿回数の第2週までのCFB、
8. OAB Wet患者における24時間あたりの平均UUIエピソード回数の第2週目までのCFB、
9. OAB Wet患者における24時間の全尿失禁エピソードの平均回数の12週時のCFB、
10. OAB患者全例における12週時の1回排尿あたりの平均排尿量のCFB、である。
追加の副次的有効性評価項目は、
1. OAB患者全例におけるOAB-q LF (1週間リコール)からのHRQL総スコアの投与12週時のCFB、
2. OAB患者全例におけるOAB-q-LF (1週間のリコール)からの症状両スコアの12週目のCFB、
3. 12週時にUUIエピソードがゼロであったOAB Wet患者の割合、
4. 12週時の平均排尿回数が24時間あたり8回未満の全OAB患者の割合、
5. 12週時の24時間あたりの総尿失禁回数がベースラインから50%減少したOAB Wet患者の割合、
6. 全体OAB患者におけるPGI-重症度に基づく全体膀胱症状の12週時のCFB、
7. OAB患者全例を対象としたPGI-Controlに基づく膀胱症状の全体的な制御における12週目のCFB、である。
探検エンドポイントは、
1. OAB Wet患者における12週時および4週時の乾乳日数(UUIエピソードゼロ)の割合(%)におけるCFB、
2. OAB Wet患者における12週目の乾乳日数(全失禁エピソードゼロ)の割合(%)におけるCFB、
3. 第12週および第4週におけるCFBで、すべてのOAB患者における労働生産性および活動障害質問票-排尿症状(WPAI‐US)の合計スコア、
4. OAB患者全例におけるEQ-5Dのスコアの12週時のCFB、
5. ベースライン時に1 NVU以上のOAB患者全例について、12週時のCFB 24時間あたりの平均NVU回数、
6. 全体OAB患者におけるPGI-Frequencyに基づく全体症状発現頻度の投与12週時のCFB、
7. 全OABウェット患者におけるPGI-Leakageに基づく膀胱症状を上回る全体的な便意切迫関連の漏れにおける12週目のCFB、
8. 12週時の全OAB患者におけるPGI-Changeに基づく膀胱症状の全体的な変化、
9. OAB患者全例のOAB-q LF (1週間想起)からのConcern Scoreにおける投与12週後のCFB、
10. OAB全例のOAB-q LF (1週間リコール)からみた睡眠スコアの12週目のCFB、
11. OAB全患者のOAB-q LF (1週間想起)からの社会的交流スコアにおける12週目のCFB、
12. 52週目のCFBによる全患者の平均夜間ボイド数、
13. ベースライン時のボイド患者の平均夜間排尿回数における52週目のCFB、である。
6.6 分析人口
本試験における有効性データの分析は、Full Analysis Set (以下、「FAS」)集団が一次集団とされた。失禁に関連する評価項目は、試験登録時に失禁の定義に該当する患者にのみ適用されることになるため、失禁の評価項目の主要な解析対象集団を定義するために、追加の基準を設けた別のFAS定義を設ける必要があった。
本試験では、以下のFAS集団が定義され、
1. Full Analysis Set(FAS):ランダム化されたOAB患者のうち、二重盲検治験薬を1回以上服用し、ベースラインの排尿測定値から評価可能な変化が1回以上認められた全例、
2. 尿失禁のFull Analysis Set(FAS-I):ランダム化されたOAB Wet用量のうち、二重盲検試験治療を1回以上受け、ベースラインのUUI測定値からの評価可能な変化が1回以上認められた全用量、であった。
Per-Protocol集団(PP)及びPer-Protocol集団for Incontinence (PP-I)は、有効性の主要評価項目の結果に大きく影響する可能性のある治験実施計画書からの重要な逸脱による患者を除外する。有効性の一次評価項目及び副次評価項目については、治験実施計画書に適合した集団を用いた支持性分析を実施する。
FAS分析対象集団及びPer-Protocol分析対象集団を用いた有効性データの分析には、無作為に割り付けた治療群に患者を組み入れる。
本研究では、安全性データの分析にセーフティセット(SAF)を用いた。SAFは、治験薬を少なくとも1回投与された全患者から構成された。
PK解析対象集団には、血漿中PK採取を実施し、評価可能なPKアッセイ結果Safety Setの全被検者を組み入れた。
6.7 統計手法
共主要評価項目(投与12週時の1日平均排尿回数のベースラインからの変化量及び投与12週時の1日平均切迫性尿失禁回数のベースラインからの変化量、及び各プラセボ調整)の分析には、最終推定を制限した反復測定用混合モデル(以下、「MMRM」)が用いられた。このモデルは、脱落を補正し、同じ患者について経時的に測定した測定値が、脱落のない集団に対する治療効果の推定値を導くために、同じ共変量セット内の患者に関する利用可能なすべての情報を用いることにより相関する傾向があるという事実を説明するものである。各有効性評価項目の解析モデルには、処理、訪問、OAB型(Wet vs Dry)、性別(女性 vs Male)、領域(US vs Rest of World)、ベースラインスコア、及び処理による訪問の交互相互作用に関する用語が含まれる。
12週時のMMRMモデルに由来するベースラインからの変化量について、治療群間差から一次推論を導いた。副次目的の一部として、ベースライン後の各訪問時の治療差についても、同じMMRMモデルを用いて導出した。各訪問時の推定治療差を、95%信頼区間および関連するP値とともに統計解析の要約に表示した。
非構造共分散行列を用いて、反復測定間の相関をモデル化した。Kenward‐Roger調整は、統計的推論を行うために制限された(または残留)最大可能性(REML)を用いた。構造化されていない共分散モデルがデフォルトのNewton-Raphsonアルゴリズムと収束しない場合、共分散パラメータの初期値を提供するために、サーモフィッシャーサイエンティフィックスコアリングアルゴリズムまたは他の適切な方法を使用することができる。上記のいずれの方法も収束をもたらさない稀な事象では、構造化された共分散が、反復測定間の相関をモデル化するために使用されるであろう。
ベースライン有効性エンドポイントからの変化は、共同プライマリーエンドポイントについて記述されているのと同じMMRMモデルを用いて分析した。
12週時のUUIの1日平均発現件数が75%以上減少した患者の割合と12週時の1日尿意切迫の平均発現件数が50%減少した患者の割合の有効性評価項目を、Cochran-Mantel-Haenszelリスク差推定値を用いて分析した。欠けている第12週のデータは、複数の帰属計算を用いて分析した。差分に対する回答者の割合の推定差と95%の信頼区間は、OAB型(Wet vs Dry)とセックス(Female vs Male)によって階層化されたCochran-Mantel-Haenszelリスク差推定値を用いて計算した。この差は、GreenlandとRobinsによって提案されたウェイトを用いている。
探索的解析には、有効性の共一次評価項目および副次的評価項目の解析に用いたのと同じ統計的手法を用いた。探索救助者の分析は、二次エンドポイントについて上述したのと同じCochran-Mantel-Haenszelモデルを用いて分析された。
安全性解析はSAFを用いて実施し、治療群ごとに集計した。「治療中」とは、二重盲検治験薬の初回投与日から治験薬の最終投与から28日後までの期間、または他の治験薬もしくは外科的介入もしくはローオーバーの開始日のいずれか早い方の期間と定義する。安全性は、有害事象の要約、有害事象による治療中止の頻度、臨床検査値の評価を通して評価した。
6.8 サブグループ解析とベースライン因子の効果
治療効果が各種サブグループ間で一貫していたかどうかを判定するため、主要評価項目の群間治療効果(名目上の95%信頼区間[CI]を伴う)の推定値を推定し、以下の分類変数の各カテゴリー内でプロットした。
1. 領域 (米国vs. その他の世界)、
2. 年齢区分(< 40、≧ 40～< 55、≧ 55～< 65、≧ 65～75、≧ 75歳)、
3. 年齢区分(65歳未満、65歳以上)、
4. レース(白色 vs.その他)、
5. 性別(女性対男性)、
6. 過去のOAB療法(未治療vs未治療)、
7. OAB型(OABウェット対OAB乾燥)。
各サブグループについて、一次MMRMモデルに、処理交互相互作用項別のサブグループを含めて適合させ、モデル結果を提示した。治療効果の一貫性は、上に列挙された分類変数のカテゴリー別の要約統計によって記述的に評価された。
6.9 臨床試験データと結果
本試験における患者の人口構成を表13に示し、被検者の推移を表14に示した。
[表13]
患者背景





[表14]
対象処分
ビベグロンは、プラセボと比較して、1日の排尿と1日の切迫性尿失禁(UUI)の統計学的に有意な減少を示す共主要エンドポイントを達成した(それぞれ、p<0.001とP<0.0001)。主要な有効性の結果は表15と16に示されている。図4および図5は、それぞれ、UUIおよび排尿の低下について、ビベグロンが2週間で統計的に有意な作用発現を達成し、その利益は12週まで持続したことを示す。
[表15]
UUIエピソードの平均日数(第12週のCFB最小二乗平均)のベースラインからの変化
[表16]
平均1日平均誤作動数のベースラインからの変化(12週目のCFB最小二乗平均)
いくつかのサブグループ内の1日切迫性尿失禁(UUI)の変化を表17-21に示す。
[表17]
UUI:全体および群別(ベースラインからの12 週時LS 平均変化量(プラセボ調整後))
1事後分析
予想外に、女性は男性よりもUUIエピソードの減少が大きかった。
[表18]UUI:全体およびサブグループ別(12週時のCFB LS Mean (95% CI))
サブグループ解析では、モデルの共変量として、地域、訪問日、性別、UUIエピソードのベースライン数、性別による処理、検討訪問ごとの処理、性別による検討訪問ごとの処理が挙げられる。
1事後分析
[表19]
UUI:全体およびサブグループ別(記述統計:第12週間CFB平均(第1四半期、第3四半期)
[表20]
UUI: 白色vs.非白(記述的統計学)
[表21]
UUI:人種のさらなる内訳(記述的統計)
[表22]UUI: 女性vs.雄型(記述統計)
BPH合併/非合併被検者、前治療(ACH)併用/非併用被検者、β-3(B3)刺激アゴニスト使用歴の有無別による1日切迫性尿失禁(UUI)の変化量を表23に示す。過去12カ月間にACHまたはB3アゴニストのいずれかを使用した被検者は、ビベグロンを服用した後のUUIがプラセボを服用した患者よりも大幅に低下した。
[表２３］
表23に示すように、ACH治療歴のある被検者の24時間における平均UUIエピソード回数は、プラセボ治療被検者の減少量の約1.75倍に減少し、一方、B3治療歴のある被検者の24時間における平均UUIエピソード回数は、プラセボ治療被検者の減少量の約5～約6倍である。
表24と図19は、UUI流行の75%減少が初めて発生した全体の時間を示している。UUIエピソードが75%減少した初回発生までの時間の2、4、8、12週目の推定値を表25に、ベースラインのUUI重症度別に分類した12週目までの75% UUIレスポンダー分析を表26に示す。
[表24]UUIエピソード75%削減開始時間(全体)
注: NE=推定不能;被検者は最終追跡調査訪問時に打ち切りとする。
[1] Coxモデルには共変量として性別が含まれる。ハザード比の推定値>1は、治療を受けた被検者の方がプラセボよりも75%減少することを示している。
[2] 階層化されたログランクには、男女の共変量が含まれる。
[表25]UUIエピソード75%削減の初回発生時期(第2、4、8、12週の推定)
[表26]ベースラインUUI 重症度による75% UUI レスポンダ分析(第12 週まで)
[1] 割合と対応するCIとP値の差は、GreenlandとRobinsによって提案された重みを用いて、性別(女性対男性)で階層化されたCochran-Mantel-Haenszelリスク差を用いて計算した。MIは分析した数週間の間、何らかの理由で欠けている値を帰属させるために用いられてきた。提示した頻度および割合に用いた分母は、FAS-I、ベースラインのUUIカテゴリー、および無作為化治療の患者に基づいている。
表27は、UUIが初めて100%低下された全体の時間を示している。表28は、UUIエピソードの100%削減の2週目、4週目、8週目、12週目の推定時間を示しており、表29は、ベースラインUUIの重症度によって分類された第12週100% UUIレスポンダー分析を示している。
[表27]UUIエピソード100%削減開始時間(全体)
注: NE=推定不能;被検者は最終追跡調査訪問時に打ち切りとする。
[1] Coxモデルには共変量として性別が含まれる。ハザード比の推定値が1を超えると、治療を受けた被検者の方がプラセボよりも100%減少したことになる。
[2] 階層化されたログランクには、男女の共変量が含まれる。
[表28]UUIエピソード100%削減の初めての発生時期(第2週間、第4週間、第8週間、第12週間の推定)
[表29]ベースラインUUUI重症度による100%UUUI応答者分析(第12週まで)
[1] 割合と対応するCIとP値の差は、GreenlandとRobinsによって提案された重みを用いて、性別(女性対男性)で階層化されたCochran-Mantel-Haenszelリスク差を用いて計算した。MIは分析した数週間の間、何らかの理由で欠けている値を帰属させるために用いられてきました。提示した頻度および割合に用いた分母は、FAS-I、ベースラインのUUIカテゴリー、および無作為化治療の患者に基づいている。
表30と図20は、緊急時のエピソードが初めて50%減少した全体の時間を示している。表31は、第2週間、第4週間、第8週間、第12週間の緊急事態の初回発生までの時間を50%低下したものである。
[表30]緊急時間初回発生時50%削減(全体)
注: NE=推定不能;被検者は最終追跡調査訪問時に打ち切りとする。
[1] Coxモデルには共変量として性別が含まれる。ハザード比の推定値が1を超えると、治療を受けた被検者の方がプラセボよりも50%減少することが多い。
[2] 階層化されたログランクには、男女の共変量が含まれる。
[表31]緊急事態の初回発生時50%削減(第2時間、第4時間、第8時間、第12時間の推定)




注: NE=推定不能;被検者は最終追跡調査訪問時に打ち切りとする。
表32-38には、いくつかのサブグループ内の日常的な降水量の変化を示している。ビベグロンを投与された65歳以上の被検者では、トルテロジンを投与された同年齢集団において被検者と比較して統計学的に有意な排尿量の低下が認められた。
[表32]排尿:全体および部分集団別
処理対話期間別の1年齢区分は統計的に有意である。他の共変量は、試験治療の交互相互作用による主効果又は群として統計的に有意ではない。注:nは各投与群の12週目の被検者回数を示す。
2事後分析
予想外なことに、65歳以上の被検者は65歳未満よりも排尿の低下が大きかった。
[表33]
排尿:全体およびサブグループ別(12週時CFB LS平均値(95% CI))
1事後分析
[表34]
誤差:全体およびサブグループ別(記述統計:第12週間CFB平均(第1四半期、第3四半期)
[表35]排尿:<65歳vs>65歳(記述統計)
[表36]排尿:女性対男性(記述統計)
[表37]
誤差:全体およびサブグループ別(記述統計:第12週間CFB平均(第1四半期、第3四半期)
[表38]
一定のサブグループの影響を表39に示す。ビベグロンを投与された部分集団では、トルテロジンまたはプラセボを投与された群と比較して、排尿およびUUIエピソードのより大きな減少が認められた。
過去12カ月間のa
b完全な日記日数でこのような上記の総数を完全な日数で割ったものとして計算される。
c事後分析
表39に示すように、ACH治療歴のある被検者における24時間の平均排尿回数の減少は、プラセボ投与被検者における排尿回数の減少よりも約0.7回多いのに対し、B3治療歴のある被検者における24時間の平均排尿回数の減少は、プラセボ投与被検者における排尿回数の減少よりも約2.9回多い。
予想外なことに、治療経験のある被検者(ACHまたはB3アゴニストによる治療歴のある被検者)は、治療歴のない被検者と比較して、排尿および/またはUUIエピソードの低下の改善を示した。これは、他の治療を求めた患者に予想外の利点をもたらし、治療が成功しておらず、したがって、アンメットニーズを有している。
また、予期せぬことに、ビベグロンで治療した65歳を超える被検者は、プラセボで治療した被検者と比較して排尿、尿意切迫感、尿路感染症の発現が低下した。この人口統計学的特性では、OAB症状を経験した患者数が多いため、これは重要である。
ビベグロンは、7つの副次的評価項目すべてについて、プラセボと比較して統計的有意性を達成し、(1)1日の尿意切迫感発現の低下、(2)UUIの75%および100%の低下、(3)1日の尿意切迫感の50%の低下、(4)1日の全尿失禁の低下、(5) OAB-q対処スコア、および(6)1回の排尿あたりの平均排尿量である。たとえば、切迫したエピソードの減少に関するデータは表40、図6、図7に示されている。
[表40]
乾燥した集団における緊急時のエピソードの減少に関するデータは表41と42と図21に示されている。
[表41]
反復測定の混合モデルに含まれる共変量は、検討訪問、ベースラインの尿意切迫感エピソード数および検討訪問時の交互相互作用による治療である。
ビベグロン-プラセボについて仮説検定を実施した。
トルテロジンERとプラセボとの比較は記述的と考えられる。
年齢階級別の乾燥集団における緊急性の低下を表42に示す。
[表42]
注:反復測定の混合モデルに含まれる共変量は、年齢カテゴリー、治験来院、ベースラインの尿意切迫感エピソード回数及び交互相互作用項である。
OAB乾燥患者の緊急性50%の回答者データを表43に示す。
[表43]
[1] 割合と対応するCIとp値の差は、GreenlandとRobinsによって提案されたウェイトを用いて、性別(女性対男性)で階層化されたCochran-Mantel-Haenszelリスク差を用いて計算した。MIは分析した数週間の間、何らかの理由で欠けている値を帰属させるために用いられてきた。提示した頻度および割合に用いた分母は、FASおよび無作為化治療の患者に基づいている。
75%のUUIレスポンダーにおける緊急エピソードの削減に関するデータは表44に示されている。
[表44]
これらの分析には、未調整の補完値に基づいて第12週に75% UUI奏効例とみなされる被験者のみを含めている。
反復測定の混合モデルに含まれる共変量は、検討訪問、ベースラインの尿意切迫感エピソード数および検討訪問時の交互相互作用による治療である。
ベースラインから12週目までの75% UUI奏効例における平均排尿量の変化を表45に示す。
[表45]
これらの分析には、未調整の補完値に基づいて第12週に75% UUI奏効例とみなされる被験者のみを含めている。
反復測定の混合モデルに含まれる共変量は、検討訪問、地域、ベースライン平均排尿量および検討訪問の交互相互作用による治療である。
75%のUUUIレスポンダーにおけるPGI-Controlの変化は表46に示されているが、12週目の75%のUUUIレスポンダーにおけるOAB-qコーピングの変化は表47に示されている。12週目の75% UUI奏効例におけるOAB-q症状の悩みの変化を表48に示す。
[表46]
これらの分析には、未調整の補完値に基づいて第12週に75% UUI奏効例とみなされる被験者のみを含めている。
反復測定の混合モデルに含まれる共変量は、検討訪問、ベースラインのPGI-Controlスコアおよび検討訪問相互作用ごとの治療である。
[表47]
これらの分析には、未調整の補完値に基づいて第12週に75% UUI奏効例とみなされる被験者のみを含めている。
ANCOVAモデルに含まれる共変量は、領域スコアおよびベースラインスコアである。
[表48]
これらの分析には、未調整の補完値に基づいて第12週に75% UUI奏効例とみなされる被験者のみを含めている。
ANCOVAモデルに含まれる共変量は、領域スコアおよびベースラインスコアである。
便意切迫のエピソードの減少に関するデータは、特定の部分集団について表49および50に示した。
[表49]
[表50]
また、全尿失禁データは表51及び図9のとおりであり、ビベグロン75mg群では、12週間の投与後に1日総尿失禁量のベースラインからの平均変化量が2.3エピソード減少した。プラセボで調整した1日あたりの総尿失禁エピソード数の平均値は、ビベグロン75mgアームで12週目に-0.7エピソード有意に減少し(SE、0.16;プラセボに対してP<0.0001)、これはトルテロジンアームの減少量-0.5(SE、0.17;プラセボに対してP=0.0074)より数値的に大きかった(表35)。ビベグロン群では、2週目(-0.7、プラセボ調整後)に1日総尿失禁の迅速かつ統計的に有意な改善が観察され、12週目を含むすべての時点を通じて統計的有意性が維持された。
排尿量(mL)の平均値について、ビベグロン75mg群では12週目のプラセボ調整済み平均変化量が21.2mL有意に改善(増加)し(SD、3.52;プラセボに対してP<0.0001)、これもトルテロジン群の13.3mL (SD、3.76;プラセボに対してP<0.001)より数値的に大きかった(表36)。
[表51]
表52は全失禁者75%の分析、表54-57は回答者50%のデータを示している。
[表52]
[1] 割合と対応するCIとp値の差は、GreenlandとRobinsによって提案されたウェイトを用いて、性別(女性対男性)で階層化されたCochran-Mantel-Haenszelリスク差を用いて計算した。
MIは分析した数週間の間、何らかの理由で欠けている値を帰属させるために用いられてきた。
提示した頻度および割合に用いた分母は、FAS-Iおよび無作為化治療の患者に基づいている。
[表53]
注:-未調整の補完値に基づいて12週時に50%全失禁反応者とみなされる被検者のみをこれらの分析に含める。-反復測定の混合モデルに含まれる共変量は、検討訪問、ベースラインの尿意切迫感エピソード数および検討訪問時の交互相互作用による治療である。
[表54]
注:これらの分析には、未調整の補完値に基づいて12週時に50%全失禁反応者とみなされる被験者のみを含めている。
ANCOVAモデルに含まれる共変量は、領域スコアおよびベースラインスコアである。
[表55]
注:これらの分析には、未調整の補完値に基づいて12週時に50%全失禁反応者とみなされる被験者のみを含めている。
ANCOVAモデルに含まれる共変量は、領域スコアおよびベースラインスコアである。
[表56]
注:これらの分析には、未調整の補完値に基づいて12週時に50%全失禁反応者とみなされる被験者のみを含めている。
反復測定の混合モデルに含まれる共変量は、検討訪問、地域、ベースライン平均排尿量および検討訪問の交互相互作用による治療である。
全失禁回答者の50%における日記乾燥日数の変化を表57に示す。
注:これらの分析には、未調整の補完値に基づいて12週時に50%全失禁反応者とみなされる被験者のみを含めている。
反復測定の混合モデルに含まれる共変量は、検討訪問、乾燥日数のベースラインパーセントおよび検討訪問の交互相互作用による治療である。
表58と図10は、施術あたりの平均体積の変化を示している。
[表５８]
ビベグロンで治療された患者はまた、OAB-qコーピングスコアの向上を示した(表59参照)。ビベグロンでは、12週目の両尺度(p<0.0001)、懸念尺度(p<0.0001)、睡眠尺度(p<0.001)、コーピング尺度(p=0.0038)およびHRQL合計スコア(p<0.001)が、プラセボと比較して統計的に有意な改善を示した(表60参照)。ビベグロンとプラセボのLS平均差は、HRQL社会的相互作用サブスケールで数値的に改善したが、統計的有意には達しなかった(P=0.1116)。測定したすべてのOAB-q尺度について、ビベグロンの結果はトルテロジンの結果よりも数値的に良好であった。これらの患者は、ビベグロンによる治療後に観察されたQoLの向上を報告しており、これは有効性の主要評価項目である平均排尿回数およびUUIエピソードのベースラインからの変化においてプラセボと比較して認められた有意な向上と平行していた。
[表59]
より高いスコアは、OAB-qコーピングスコアのより高い生活の質に対応する。
反復測定の混合モデルに含まれる共変量は、検討訪問、OABの種類、性別、地域、ベースラインのOAB-qコーピングスコアおよび検討訪問時の交互相互作用による治療である。
[表60]
反復測定の混合モデルに含まれる共変量は、検討訪問、OABの種類、性別、地域、ベースラインのOAB-qコーピングスコアおよび検討訪問時の交互相互作用による治療である。
Symptom Bother では、スコアが高いほど、より面倒なシンプトムに一致する。他のスコアについては、より高い値はより高いQOLに対応し、より低いスコアは症状による悩みの量がより少ないことを表している。
表61は、第12週間における回答者のOAB-q割合を示している。症状の悩みスコアを除き、ベースラインからの変化が10を超える場合をレスポンダーと定義した。症状の悩みのスコアについては、ベースラインからの変化が10未満である場合をレスポンダーと定義した。より高い割合の患者が良好な反応を示した。
表に示すように、ビベグロンとプラセボとの比較では、症状の悩みとコーピングの下位尺度についてオッズ比が統計的に有意であった。
[表61]
[1] 回答者の割合の差についての95% 2-Side CIは、通常の概算に基づいている。
[2] オッズ比、対応する95% CI、およびP値は、処理、性別、OAB Type、およびベースライン値を含むプロックロジスティック回帰モデルから導いた。
注:最大の解析対象集団を用いた事後解析。割合は、ベースライン値および12週目の値が欠測していない被検者の人数に基づく。
UUIエピソードが75%及び100%減少し、Urgencyエピソードが50%減少したレスポンダーの割合の比較は図8のとおりであり、1日のUUIエピソードが臨床的に意味のある(75%以上減少)UUIエピソードを達成した患者(UUIレスポンダー)の割合は、プラセボ(32.8%) (p<0.001)と比較してビベグロン75mg群(49.3%)で最も高く、12週目ではトルテロジン(42.2%)であった。ビベグロンは効果の迅速な発現を示し、プラセボに対して2週目までに統計的に有意多くのUUI応答者が認められた(p<0.01)。
ビベグロンの忍容性は良好で、2%を超える有害事象は非常に少なく、プラセボよりも多かった。試験治療下で発現した有害事象の要約を表62に示す。2%を超え、プラセボを上回った主な有害事象は、頭痛、鼻咽頭炎、下痢、悪心であった(表63参照)。その他の有害事象に関するデータは表64にリストアップされている。75被検者超の有害事象は表65 のとおりであった。
[表62]
[表63]
b関心のある有害事象
[表65]
高血圧、血圧の上昇、尿路感染症の有害事象について、プラセボとの差は認められなかった。有害事象による脱落率はプラセボ1.1%、ビベグロン1.5%、トルテロジン3.0%であった。重篤な有害事象が1件以上認められた症例は、プラセボ(1.1%)、ビベグロン(1.5%)、トルテロジン(2.3%)であった。0.2%の頻拍速度はトルテロジン治療群でのみ報告された。
心拍数及び血圧を含む被検者のバイタルサインは表66-74のとおりであった。
[表66]
[表67]
aは、2回の連続訪問で平均シストリックBPが140mmHg以上、および/またはジアストリックBPが90mmHg以上であると定義された。
[表68]
bpm= beats/minute
カテゴリーの変化は、ベースライン後の3回の連続した訪問に基づいており、該当するすべてのカテゴリーで患者をカウントする(例えば、患者に12単位の増加があった場合、その後、≧5と≧10単位の両方の列で患者をカウントする)。
[表69]
血圧評価は3回実施し、来院ごとに平均化する。
[表70]
血圧評価は3回実施し、来院ごとに平均化する。
aは、平均的シストリックBP>140mmHgおよび/またはジアストリックBPとして定義され、2回連続訪問で90mmHg以上
[表71]
血圧評価は、各訪問ごとに三重で、平均値をとった。
カテゴリーの変化は、ベースライン後の3回の連続した訪問に基づいており、該当するすべてのカテゴリーで患者を数える(例えば、患者に12単位の増加が認められた場合、その後≧5と≧10の両方の単位列で患者を数える)。
[表72]
血圧評価は、各訪問ごとに三重で、平均値をとった。
[表73]
血圧評価は3回実施し、来院ごとに平均化する。
aは、平均的シストリックBP>140mmHgおよび/またはジアストリックBPとして定義され、2回連続訪問で90mmHg以上
[表74]
血圧評価は、各訪問ごとに三重で、平均値をとった。
カテゴリーの変化は、ベースライン後の3回の連続した訪問に基づいており、該当するすべてのカテゴリーで患者を数える(例えば、患者に12単位の増加が認められた場合、その後≧5と≧10の両方の単位列で患者を数える)。
全被検者及び部分集団における排尿後残尿量(PVR)を表75～77 に示した。
[表75]
プロトコルでは、ベースラインのPVRが150mL未満であることが要求されていたことに留意すること
* ベースライン時の各治療群のn'sは、プラセボ、ビベトロンおよびトルテロジンでそれぞれ539、544および430例であった
[表76]
プロトコルでは、ベースラインのPVRが150mL未満であることが要求されていたことに留意すること
* ベースライン時の各治療群のn'sは、プラセボ、ビベトロンおよびトルテロジンでそれぞれ459、462および364例であった
[表77]
ること
* ベースライン時の各治療群のn'sは、プラセボ、ビベトロンおよびトルテロジンでそれぞれ80、82および66例である
[表78]
プロトコルでは、ベースラインのPVRが150mL未満であることが要求されていたことに留意すること
全体として、ビベグロンはすべてのOAB評価項目にわたって強い有効性を示した。(表79参照)
[表79]
1. 共同主要エンドポイント; 2。セカンダリ・エンドポイント。LS=最小二乗。
1日1回のビベグロン75mgは、3つの副次エンドポイント(2つの共主要エンドポイントも同様)においてプラセボと比較して有意に優れた有効性を示し、UUI患者に対するビベグロンのさらなる有益性を示した。ビベグロン75mgは、2週目までに全尿失禁エピソードの統計的に有意な減少を示し、12週間の治療期間を通してこの有意性を維持した。ビベグロン75mgは、膀胱容量を増加させる比較的客観的な指標である排尿あたりの排尿量の明らかな増加を示した。全尿失禁エピソードは、ビベグロン群ではベースラインに対して半分に減少し、ベースライン時にUUIであったビベグロン治療患者のほぼ半数は、12週間のビベグロン療法後にUUIエピソードが少なくとも75%減少した。ビベグロンの忍容性は良好であり、2%を超える有害事象はきわめて少なく、プラセボを上回った。
さらに、ビベグロン75mgの1日1回投与により、OAB-q Coping、Concern、Sleep and Symptom Bother ScaleおよびHRQLの合計スコアにおいて、12週目にプラセボと比較して統計的に有意な改善が示された。上記の結果は、ビベグロン75mgがOABの症状(頻度、尿意切迫、UUI)を客観的に改善し、OABを患う患者のQoLを増加できることを実証する。
（実施例7）
過活動膀胱(OAB)の男女を対象としたビベグロン75mgの安全性、忍容性および有効性を評価するための12週間の親試験からの40週間の二重盲検実薬対照多施設共同延長試験
実施例6に記載した試験の延長試験(「親試験」)として、過活動膀胱の男女を対象とした第3相二重盲検実薬対照多施設共同試験が実施された。米国の約110の治験実施施設において、親試験で12週間を終了した約500例の過活動膀胱の男女が登録可能とされた。
親試験でビベトロンまたはトルテロジンER 4mgのいずれかに無作為に割り付けられた被検者は全員、同じ処理を継続した。親試験でプラセボに無作為に割り付けられた被検者は、性別およびベースラインのOABの種類により層別化して、ビベトロンまたはトルテロジンに1:1の割合で無作為に割り付けられた。
主要評価項目は、OABの症状を有する患者を対象に、ビベグロンを最長52週間投与したときの安全性及び忍容性を評価することとされた。副次評価項目は、平均排尿回数、切迫性尿失禁(UUI)エピソード、尿意切迫感エピソード、総尿失禁エピソードにおける52週時のCFBの評価とした。CFBの計算はすべて、親研究のベースライン値を用いた。
表80は、全体的なグループの人口統計を示している。表81は、vibegron及びtolterodineのアームの人口統計を示している。
[表80]
安全セットの拡張
[表81]
Safety Set Extension;ベースラインの高血圧はベースラインのバイタルに基づく。既存の高血圧は、ベースライン時のバイタルおよび過去の病歴に基づいている。
全アーム被検者の内訳を表82に、ビベグロンアームとトルテロジンアームの被検者内訳を表83に示す。
[表82]
ランダム化対象集団の延長;一部の中止理由(例:PI又は治験依頼者による中止例、治験実施計画書からの逸脱、有効性の欠如)は示されていない。
[表83]
ランダム化対象集団の延長、一部の中止理由(例:PI又は治験依頼者による中止例、治験実施計画書からの逸脱、有効性の欠如)は示されていない。
治験期間中に発現した有害事象を表84～87に示した。これらの表に示すように、高血圧に関してビベグロンとトルテロジンとの間に関連性のある差は認められなかった。
[表84]
安全分析セットの普及
SAE=重篤な有害事象
TEAE=試験治療下で発現した有害事象
[表85]
安全性解析対象集団の拡張;患者数を表す。
[表86]
Analysis Set Extension: 患者数を表す。
[表87]
安全性解析対象集団の拡張;患者数を表す。
図15～18および表88～95に示すように、有効性に関する4つの評価項目(排尿、UUI、尿意切迫感および全尿失禁)すべてにおいて、ベースライン時に調整した変化が52週間にわたって維持された。さらに、4つのカテゴリーすべてにおいて、トルテロジンと比較してビベグロンの効果が数値的に優れていた。
[表88]
フル分析セットExtensionSD=標準偏差
[表89]
完全分析セット拡張、CFB最小平方形の平均は第52週である。反復測定の混合モデルに含まれる共変量は、検討訪問、処理、検討訪問ごとの処理、ベースライン、OABの型および性別である。
[表90]
完全な分析セットの拡張
SD=標準偏差
[表91]
第52週のCFB最小平方形平均の不整合に対する完全分析セット拡張。反復測定の混合モデルに含まれる共変量は、検討訪問、処理、検討訪問時の交互相互作用による処理、ベースライン、および性別である。
[表92]

完全な分析セットの拡張。
SD=標準偏差
[表93]
完全分析セット拡張、CFB最小平方形の平均は第52週である。反復測定の混合モデルに含まれる共変量は、検討訪問、処理、検討訪問時の交互相互作用による処理、ベースライン、OABの型および性別である。
[表94]
完全な分析セットの拡張。SD=標準偏差
[表95]
第52週のCFB最小平方形平均の不整合に対する完全分析セット拡張。反復測定の混合モデルに含まれる共変量は、検討訪問、処理、検討訪問時の交互相互作用による処理、ベースラインおよび性別である。
表96は、第52週の緊急度とUUIレスポンダーエンドポイントを示している。
[表99]

完全分析セット拡張、不適正のための完全分析セット拡張、失われた値の複数のインプット。
表97に示すように、ビベグロンは52週時にすべてのOAB評価項目に対して強い有効性を示した。
[表97]
表98は、Quality-of-Life Long Form (OABq-LF)からの第52週間対処サブコアを示している。
[表98]
完全分析セット拡張;ベースライン値は親研究からのものである。
SD=標準偏差
（実施例8）
過活動膀胱(OAB)被検者の血圧および心拍数に対するビベグロンの影響を評価するための第1相二重盲検プラセボ対照試験
過活動膀胱の男女を対象とした第1相二重盲検プラセボ対照多施設共同試験が実施された。合計214例の患者が約10の治験実施施設を通じ、2つの試験群(プラセボ投与群108例、ビベグロン75mg投与群106例)のいずれかに無作為に割り付けられ、28日間の治療期間が設けられた。
血圧と心拍数に対するビベグロンの影響を検討した。なお、対物レンズおよびエンドポイントは、以下のとおりである。「平均昼間」ABPMエンドポイントは、24後のモニタリングセッション中に被検者が目を覚ました間、全ての有効なABPMリーディングの平均として計算される。「平均24後」ABPMエンドポイントは、24後モニタリングセッション中のすべての有効なABPMリーディングの平均として計算される。「最大平均」ABPMエンドポイントは、Tmax windowの間の後平均として計算される(ベースラインでカフフィッティング後0.5～6.5後、28日後0.5～6.5後)。
[表99]
8.1 適格基準
本研究への参加資格を得るためには、以下のすべてのインク介在物基準を満たしていなければならず、入学前には次の排除基準を満たしていなかった必要がある。
8.1.1 介在物基準
1. 同意書に記載されている要件と制限の遵守を含む、文書によるインフォームド・コンセントを与えることができること。
2. スクリーニング時を含めた40歳から75歳までの男女(1回目訪問)。注意:被検者の最大30%が雄である可能性がある。
3. 過活動膀胱の既往歴のある被検者注: OABは尿意切迫感と定義され、切迫性尿失禁(UUI)の有無にかかわらず、通常は頻尿と夜間頻尿を伴う。
4. 排尿後残尿(PVR)は、膀胱スキャンまたは超音波に基づき、スクリーニング(第1回来院)時に100mL以下である必要がある。
5. 女性被検者は、以下の場合、参加資格がある。
閉経前の女性で、両側卵管結紮術、両側卵巣摘出術(卵巣摘出術)または子宮摘出術、子宮鏡による不妊手術、または12ヵ月間の自然無月経と定義される閉経後と定義される非妊娠の可能性がある。被検者からの口頭履歴の文書化は受け入れられる。
子どものベアリングの可能性については、5.6.1項に記載されている避妊法のいずれかを、その時点で妊娠の危険を十分に最小限に抑えるために、投薬開始前の適切な期間(製品ラベル調査官によって決定された)使用することに同意する。女性被検者は、追跡調査による訪問まで避妊を行うことに同意しなければならない。
6. 子ベアリングの可能性のある雌については、治験薬の最終投与から1ヵ月以上経過するまで卵子(虫卵)を提供しないことで合意する。
7. 体重 > 男性50kg、女性45kg 以上、ボディー・マス・インデックス > スクリーニング (訪問1) で18.5～35.0kg/m2 (含)。
8. アーム周囲は、ABPMカフの最大サイズを収容するために45cm未満でなければならない。
8.1.2 除外基準
1. 被検者は、スクリーニング(第1回来院)時に薬物スクリーニング陽性である。ただし、その薬物が被検者に処方されており、禁止薬物ではない場合は除く。
2. スクリーニング(第1回来院)時にALT (アラニンアミノトランスフェラーゼ)またはAST (アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ)が基準値上限(ULN)の2.0倍を超える、またはビリルビン(総ビリルビン)が基準値上限の1.5倍を超える(またはジルベール症候群またはジルベール症候群と一致するパターンに続発する場合は基準値上限の2.0倍を超える)。
3. 検査時(訪問1)に、血球ろ過速度(eGFR)が<30m/min/1.73 m2であることを、検査時に、Renal Disease Study (MDRD)の修正方程式を用いて推定した。
4. スクリーニング(第1回来院)から6ヵ月以内の定期的なアルコール摂取歴(定義)である。
平均週間摂取量が男性では14飲み物/週間以上、女性では7飲み物/週間以上。1ドリンクは、(12gアルコール)=5オンス(150ml)のワインまたは12オンス(360ml)のビールまたは1.5オンス(45ml)の80プルーフ蒸留酒に相当する。
5. 被検者は、今回の研究または治験機器(プラセボを含む)を、当該治験の初回投与日前の次の期間内に投与されている。今回の研究の生物学的作用の30日間、5半減期、または2倍の期間(いずれか長い方)である。
6. 現在、vibegronとの研究に参加または参加している。
7. 禁止されている処理剤の使用(これらの処理剤からの適切なウォッシュアウト期間も提供されている)は、抗コリン処理、スムーズな筋肉弛緩処理、腹圧性尿失禁の治療のためのβ-2アドレナリン作動処理、β-2アドレナリン作動処理、合成抗利尿ホルモン、β-3アドレナリン作動処理、排尿筋ボツリヌス毒素、中枢神経刺激処理、大麻製品、α-1作動処理(経口)、NSAID、ハーブサプリメントである。
8. スクリーニング(第1回来院)の4週間前までに、特定の薬剤(例えば、三環系抗うつ薬または併用薬は、セロトニンおよび/またはノルエピネフリン再取り込み阻害薬、吸入抗コリン薬、禁止薬として記載されていない降圧薬、アルファ-1-拮抗薬、5-アルファ還元酵素阻害薬、ホスホジエステラーゼ5型阻害薬)の用量を変更したか、またはこれらの薬剤のいずれかの投与を試験期間中に開始または変更する予定であった。
9. 治験責任医師の意見で、治験治療または賦形剤のいずれか、またはその成分もしくは薬剤またはその他のアレルギーの既往歴に対する感受性の既往があり、その参加が禁忌であると判断された場合である。
10. 薬物動態用検体採取時にヘパリンを使用する場合(薬物動態用検体採取に同意する被検者の場合)、ヘパリンに対する感受性またはヘパリン誘発性血小板減少症の既往がある被検者は登録すべきではない。
11. スクリーニング時または投与前に、血清(スクリーニング来院1)または尿(Day -1)ヒト絨毛性ゴナドトロピン試験で陽性と判定された妊婦である。
12. 積極的に授乳している授乳中の女性である。
13. コントロール不良の高血圧(収縮期血圧が160mmHgを超え、かつ/又は拡張期血圧が95mmHgを超えている)又はスクリーニング(第1回来院)時の安静時心拍数(脈拍別)が100回/分を超えている被検者である。
14. 正常な消化管の解剖学的構造、機能または運動性(胃バイパスを含む)、肝機能および/または腎機能に支障を来し、被験薬の吸収、新陳代謝および/または排泄に支障を来す可能性のある既存の条件を有する被検者である。
15. Day -1(Visit 2)に活動性尿路感染症を発症した被検者である。
16. 重大な精神疾患または神経疾患の既往である。
17. 吸入β2刺激薬の使用を必要とする喘息または慢性閉塞性肺疾患の既往歴である。
18. スクリーニング(第1回来院)時にコントロール不良の糖尿病(HbA1c>9%)の既往である。
19. スクリーニング来院前6ヵ月以内の脳血管障害、一過性脳虚血発作、不安定狭心症、心筋梗塞、冠動脈インターベンション(冠動脈バイパス術または経皮的冠動脈インターベンション[血管形成術、ステント挿入など]など)、または神経血管インターベンション(頸動脈ステント留置など)の既往である。これらの条件を有する被検者は、スクリーニング来院前3ヵ月以上、安定した薬物療法を受けていること。
20. ABPM測定値を収集する調査日にこれらの活動に参加することを拒否する職業またはレクリエーション活動に重量を要する被検者である。
21. 職業(すなわち、夜間勤務者)またはレクリエーション活動が、0700～2300の間に少なくとも8時間連続して一貫したベースで眠ることを含む被検者である。
22. ECGスクリーニングの排除基準(適格性判定には1回の繰り返しが認められる)は、以下である。
[表100]
ウルフ・パーキンソン・ホワイト症候群[根治的アブレーション治療を行わない場合])、心房細動
Sinus ポーズ> 3 秒。
23. スクリーニング(第1回来院)時に排尿後残尿(PVR) >100 mLである。
24. 検討リファレンスマニュアルに記載されている合格/不合格基準に基づいてABPM装置のテストに失敗した被検者である。
25. 疼痛の治療のために非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDs)の慢性的な疼痛または慢性的な使用歴があり、低用量アスピリン療法を除き、許可されている。慢性疼痛とは、日常生活に支障をきたす日常の疼痛であり、その疼痛に対して特定の日常的な治療(日常の疼痛治療薬、あるいは定期的な鍼治療、電気刺激治療等)を必要とするものと定義される。
26. 治験責任医師の判断により、被検者の治験手順の遵守に支障をきたし、被検者の利益のためにまたは治験に参加しないようにする可能性のある他の状態、治療法、臨床検査値異常または他の状況には干渉しないようにする。
8.2 調査検討・手続き
8.2.1.治験薬及びその他の治験薬投与
「試験治療」という用語は、ビベグロンまたはプラセボの単回投与を記述するために、プロトコル全体を通して使用される。
[表101]
a. 診療所での目撃者限定
8.2.2.ランダム化/治療割り当て
被検者を1:1の比率で2つの治療のいずれかを受けるように無作為に割り付けた。
ビベグロン75 mg、
ビベグロン75mgに合わせるプラセボ。
無作為化は、年齢(≦55歳または>55歳)、性別(男性または女性)、および既存の高血圧(はいまたはいいえ)に基づいて層別化した。
登録には以下の制限を設けて上限を設けた。
組み入れられた被検者の最大30%が雄である可能性がある。
ベースライン時に高血圧および/または高血圧の既往歴がある被検者の55%でキャップが装着されている可能性がある。
8.2.3.タイム&イベントテーブル
図11は、研究のための時間とイベント表を示している。
8.4 安全性への配慮
安全性は、臨床検査、理学的検査、バイタルサイン測定の評価により、治験期間中の様々な時点における来院時から評価し、有害事象の記録により評価した。
8.5 統計分析
主要仮説は、ビベグロン群の日中自由行動下収縮期血圧の平均値のベースライン(CFB)から29日目までの変化がプラセボ群の29日目まで3.5mmHg CFB未満であるかどうかを検証することであった。帰無仮説と対立仮説は以下の通りであり、
0: v ： p ≦ 3.5、
: v ： p ≦ 3.5である。
ここで、v=ビベグロンアームの昼間CFB～29日の平均、プラセボアームのp=昼間CFB～29日の平均である。
8.6 分析人口
安全性セット(SAF):二重盲検治験薬を1回以上投与された被検者全例がSAFとされた。被検者は、実際に受けた治験薬に対応する治療群に組み入れた。これは、訪問時に収集した安全性解析および施設担当者との対応を要約するために用いた集団であり、ベースライン/人口統計学的特性の要約もSAFに提示した。
最大の解析対象集団(FAS)は、無作為化され、二重盲検試験治療を1回以上受け、ベースラインの自由行動下血圧測定(ABPM)の測定値が有効で29日目のABPMの測定値が有効であった全被検者をFASに含める。intent-to-treatの原理に従い、実際にどの処理を受けたかにかかわらず、被検者をランダム化した処理群に含めた。この集団は、ABPM測定のすべての分析に用いられた。FASが重篤な有害事象と異なる場合は、FASのベースライン/人口統計学的特性も提示した。
薬物動態分析対象集団:薬物動態分析対象集団には、血漿中薬物動態試料採取を実施し、分析のための濃度-時間データが評価可能であった全ての被検者を含めた。
8.7 最終分析
最終分析は、調査終了後、最終データセット承認後に行われた。
データを列挙し、整理した。投与スケジュールに基づいて処理を割り付け、データ一覧表に含めた。リストは、被検者、日、時間ごとに分類され、発明の概要は、処理、日、時間ごとに提示された。
SASシステムのバージョン9.2以上を用いて、データを分析し、表、図、一覧表を作成した。
8.71 ABPM分析
ABPMの評価項目(収縮期・拡張期血圧、心拍数のDay 29までのCFB)の分析には、一般化線形モデル(以下、「GLM」)が用いられた。FASはこれらのエンドポイントを分析するために用いられたものであり、当然ながら、FASには欠測データがないため、欠測データの補填は不要であった。有効性評価項目ごとの解析モデルには、処理に関する用語、年齢群(≦55歳対>55歳)、性別(男性対女性)、既存の高血圧(Yes対No)、およびベースラインのスコアが含まれた。
GLMから29日目のCFBの治療差から一次推論を引き出した。統計解析の要約には、両側90%信頼区間および関連するp値とともに、推定治療差を表示した。85節の主要仮説を検定するために、両側90%信頼区間の上限を3.5と比較し、上限を厳密に3.5未満とした場合に帰無仮説を棄却した。
収縮期及び拡張期血圧、心拍数の歩行可能な24平均基準値は、-1日目のカフ装着時から1日目のカフ抜去時までの有効な全測定値の算術平均とした。29日目の24時間平均は、28日目のカフ適合時から29日目のカフ除去時までのすべての有効な測定の算術平均であった。
Tmaxウインドウにおけるベースラインの最大SBP、DBPおよびHRは、-1日目のカフ適合時間後の0.5時間から6.5時間の有効な測定の時間平均の最高値であった。28日目には、tmax窓内の最大SBP、DBPおよびHRは、使用後0.5時間から6.5時間の有効な測定の時間平均の最高値であった。
収縮期および拡張期の血圧、心拍数の日中の歩行可能なベースラインの平均値は、被検者が覚醒している時間帯に採取した全測定値の算術平均であった。同じ定義を29日目の測定に適用した。
8.8 臨床試験データと結果
本試験における患者の人口構成を表99に示し、被検者の推移を表100に示した。
[表102]
SBP:収縮期血圧、DBP:拡張期血圧心拍数:心拍数
[表103]
ビベグロンは主要評価項目を達成した:プラセボを服用した被検者の治療期間における日中の外来収縮期血圧のベースラインからの平均変化は約1mm Hg未満であり、上限90%信頼区間は3.5mm Hg未満であった。結果は表101(フル分析セット)と表102(プロトコルセット)に示されている。
[表104]
ABPM = Ambulatory血圧Monitoring via Spacelabs 90207, SBP = Systolic血圧, LSMean = Least Squares Mean, CI = Confidence Interval, FAS = Full Analysis Set
[表105]
ABPM = Ambulatory血圧Monitoring via Spacelabs 90207, SBP = Systolic血圧, LSMean = Least Squares Mean, CI = Confidence Interval, PPS = Per-Protocol Set
血圧および心拍数の変化を記述した最大の解析対象集団および治験実施計画書に適合した対象集団の副次評価項目を表103および表104に示す。また、投与28日目におけるABPM収縮期血圧のベースラインからの変化量の群間差の90%信頼区間は図12のとおりであった。また、投与28日目におけるABPM拡張期血圧のベースラインからの変化量の群間差の90%信頼区間は図13のとおりであった。ABPMの心拍数について、投与28日目におけるベースラインからの変化量の投与群間差の90%信頼区間は図14のとおりであった。
[表106]
ABPM = 自由行動下血圧モニタリング、DBP = 拡張期血圧、HR = 心拍数、SBP = 収縮期血圧、LS 平均値 = 最小二乗平均値、CI = 信頼区間、FAS = 最大解析対象集団
[表107]
ABPM = 自由行動下血圧モニタリング、SBP = 収縮期血圧、DBP = 拡張期血圧、HR = 心拍数、FAS = 最大解析対象集団
試験のエンドポイントに関するベースラインからの28日目の変化のカテゴリー発明の概要を表105に示す。
[表１０８］
ABPM = 自由行動下血圧モニタリング、SBP = 収縮期血圧、DBP = 拡張期血圧、HR = 心拍数、FAS = 最大解析対象集団
治療期における収縮期血圧、拡張期血圧及び心拍数の院内測定値の推移を表106、107及び108に示した。
[表109]
* n=ベースライン及び28日目のバイタルSBP =収縮期血圧DBP=拡張期血圧、HR =心拍数、CFB =ベースラインからの変化、sd=標準偏差、SAF =安全集合被検者数
[表110]
* n=ベースライン時と治療終了時の評価を行った被検者数、SBP =収縮期血圧DBP=拡張期血圧、HR =心拍数、CFB =ベースラインからの変化量、sd=標準偏差、SAF =安全集合
[表111]
* n=ベースライン時と治療終了時の評価を行った被検者数、SBP =収縮期血圧DBP=拡張期血圧、HR =心拍数、CFB =ベースラインからの変化量、sd=標準偏差、SAF =安全集合
群の来院時バイタルサインの変化を表109～114に示す。体重が約65.4kg以上の被検者では、収縮期血圧が5mm Hgを超える、10mm Hgを超える、15mm Hgを超える上昇を示した被検者数に投与群とプラセボ群との差は認められなかった。66歳以上の被検者についても同様であった。
[表112]
n=基準日28日生命体数の被検者、SBP = Systolic血圧、SAF =セーフティセット、eGFR 25thパーセンタイル= 72m/min/1.73m 2、25thパーセンタイルBW= 65.4 kg
[表113]
n=ベースライン及び28 日目のバイタルサインを有する被検者数、SBP =収縮期血圧、SAF =安全性解析対象集団、75 パーセンタイル値66 歳
[表114]
n=基本線と3回のベースライン後訪問の被検者数、SAF =安全セット、eGFR 25thパーセンタイル= 72m/min/1.73m 2、25thパーセンタイルBW= 65.4 kg
[表115]
n=ベースライン及びベースライン以降の訪問が3回あった被検者数、重篤な有害事象=安全性解析対象集団、75パーセンタイル値66歳
[表116]
*ベースラインとベースライン後訪問の被検者数n=SAF=セーフティセットSBP= Systolic血圧eGFR、25thパーセンタイル=72m/min/1.73m 2、25thパーセンタイルBW=65.4 kg
[表117]
*n=ベースラインと3回のベースライン後訪問の被検者数、SAF =セーフティセットSBP= Systolic血圧、75thパーセンタイル、66歳
悪い事象の概要を表115、116、117に示す。
[表118]
[1] プラセボ:血圧上昇、ビベグロン:1)悪心、嘔吐 めまい2)背部痛3)熱感・不安感
[表119]
[表120]
表118にミラベグロンとビベグロンのQTc検討比較を示す。
[表121]
安全性プロファイルは、実施例6に記載した第3相試験と一致しており、ビベグロン群でプラセボ群を上回る有害事象が1件多かった。本試験は、ビベグロンの安全性プロファイルを全体的に確認し、血圧に対する臨床的に重要な影響は認められなかった。
以下は、本発明の特定の実施例である。
実施形態1は、過剰活発なブラダーを治療する方法である。これは、治療期間中にベースラインから少なくとも(1)から(5)への変化を少なくとも1回達成することを目的として、その必要がある被検者に口頭で、1日当たり75グラムのビベグロンを摂取する方法であり、
(1) 約-1.3から約-2.5への24時間あたりの平均量の変化、
(2) 被検者がOABウェット患者の場合、約-1.5から約-2.5への24時間あたりのUUIエピソードの平均数の変化、
(3) 24時間あたりの平均尿意切迫感回数の約-2.2～-3.5程度の変化、
(4) 約-1.7から約-2.7への24時間あたりの全失禁の平均回数の変化、
(5) 平均排尿量の約18mLから約30mLへの変化である。
実施形態2は、実施例1の方法で、治療期間中にベースラインから少なくとも2回(1)から(5)の変化を達成する。
実施形態3は、実施例2の方法で、治療期間中にベースラインから(1)及び(2)を変更する。
実施形態4は、実施例1から3のいずれかの方法で、24時間あたりの平均打診回数が約-1.5から約-2.1に変化するか、好ましくは-1.6から約-2.0に変化するもの。
実施形態5は、実施例1から4のいずれかの方法で、24時間あたりのUUIエピソードの平均数の変化が約-1.7から約-2.3、または好ましくは-1.8から約-2.2までである。
実施形態6は、実施例1から5のいずれかの方法で、24時間あたりの平均緊急時のエピソード数が約-2.4から約-3.0に変化するか、好ましくは-2.5から-2.9に変化する。
実施形態7は、実施例1から実施例6のいずれかの方法で、24時間あたりの全失禁の平均回数が約-1.9回から約-2.5回に変化し、好ましくは-2.0回から-2.4回に変化したものである。
実施形態8は、実施例1から実施例7のいずれかの方法で、施術1回当たりの平均体積の変化が約20mlから約28ml、又は望ましくは約22mlから約26mlとなるようにしたものである。
実施形態9は、実施例1から8のいずれかの方法で、当該被検者には、切迫性排尿、排尿頻度、又はそれらの組合せからなる群れから選択された症状があるものである。
実施形態10は、被検者が、尿意切迫性尿失禁、尿意切迫感、および頻尿の症状を有する、実施形態9の方法である。
実施形態11は、過活動膀胱に罹患している被検者において、24時間当たりの平均排尿回数を減少させる方法であって、該方法は、治療期間にわたってビベグロン75mg/日の量を、それを必要とする被検者に経口投与することを含む、方法である。
実施形態12は、過剰な活気のある被検者における24時間あたりのUUIエピソードの平均回数を減少させる方法である。これは、治療期間中、1日あたり75グラムのヴィベグロンを必要としている被検者を口頭で管理する方法である。
実施形態13は、過活動性のブラダーに苦しむ被検者で、24時間あたりの切迫感を平均的に減らす方法である。これは、治療期間中、1日あたり75量のビベグロンを必要としている被検者を口頭で管理する方法である。
実施形態14は、過活動性のブラダーに苦しむ被検者で、24時間あたりの総失便回数を平均で減らす方法である。これは、治療期間中に1日あたり75グラムのビベグロンを必要とする被検者に口頭で施術する方法である。
実施形態15は、過剰な活気のある被検者において、1回の排泄あたりの平均体積を増やす方法である。これは、治療期間中、被検者に1日当たり75グラムのビベグロンを摂取する必要がある場合に、口頭で行う方法である。
実施形態16は、被検者が人間である実施例1から15のいずれかの方法である。
実施形態17は、人を女性とする実施例16の方法である。
実施形態18は、人を雄型とする実施例16の方法である。
実施形態19は、ヒトが65歳以上であることを示す実施例16～18のいずれかの方法である。
実施形態20は、ヒトが75歳以上の場合の実施例16～18のいずれかの方法である。
実施形態21は、実施例1～20のうち、被検者が重度の肝臓障害に苦しむもののいずれかの方法である。
実施形態22は、実施例1から20のいずれかの方法で、当該被検者が中程度の肝臓障害を有するものである。
実施形態23は、実施例1～22のうち、被検者が同時にCYP3A/P-糖プロテインヒビターを受け取るもののいずれかの方法である。
実施形態24は、被検者がCYP2D6基材を同時に受け取る実施例1～23のいずれかの方法である。
実施形態25は、実施例1から24のいずれかの方法で、被検者がビベグロンの投与の最大12か月前に反ホリネジクスを受けたものである。
実施形態26は、ヴィベグロン投与の最大12か月前までにヴィベグロン以外のベータ3作動子を被検者に与えた実施例1～25のいずれかの方法である。
実施形態27は、ビベグロンを1日1回行う、実施例1～26のいずれかの方法である。
実施形態28は、ヴィベグロンをフリーベースとして管理する実施例1～27のいずれかの方法である。
実施形態29は、ビベグロンを薬事的に許容される塩として用いた実施例1～28のいずれかの方法である。
実施形態30は、実施例1～29のいずれかの方法で、被検者が治療期間中にベースラインからのシストリック血圧の平均最大変化を経験し、プラセボを取っている被検者の平均最大変化が1mm Hg未満であることを示す。
実施形態31は、実施例1から29のいずれかの方法で、被検者がベースラインから8ミリヘクタール未満の処理期間にわたってシステリック血圧の平均最大変化を経験するものである。
実施形態32は、被検者が、治療期間にわたってベースラインから拡張期血圧の平均最大変化を経験し、その平均最大変化が、プラセボを服用している被検者のものから1mm Hg未満である、実施形態1～29のいずれか1項に記載の方法である。
実施形態33は、被検者が、5mm Hg未満の治療期間にわたって、ベースラインからの拡張期血圧の平均最高変化を経験する、実施形態1～29のいずれか1つに記載の方法である。
実施形態34は、治療期間が、2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36、38、40、42、44、46、48、50、および52週間からなる群から選択される、実施形態1～33のいずれか1つに記載の方法。
実施形態35は、ビベグロンが約4週間、約3週間、約2週間で活動の開始を達成する実施例1～33のいずれかの方法である。
実施形態36は、処理活発なブラダーを治療する方法である。これは、1日に75gのビベグロンを必要とする被検者に口頭で行う方法であり、12週間の治療期間において、(1)～(5)の少なくとも1つの変化を達成するものであり、
(1) トルテロジン徐放性製剤(ER)4mgで得られる排尿回数よりも多いか同等の24時間あたりの平均排尿回数の低下、
(2) 被検者が過活動膀胱のウェット患者である場合、トルテロジンER 4mgで達成されたものよりも多いか同等の、24時間あたりの平均UUI発現回数の低下、
(3) 24時間あたりの平均尿意切迫感回数の低下で、トルテロジンER 4mgで達成されたものより大きいか同等であること、
(4) 24時間あたりの総尿失禁回数の平均減少がトルテロジンER 4mgで達成されたものよりも大きく、または同等であること、
(5) 1回の排尿あたりの平均排尿量がトルテロジンER 4mgで達成された排尿量よりも多いか同等の増加である。
実施形態37は、実施例36の方法で、トルテロジンER4grよりも大きな変化を達成したものである。
実施形態38は、実施例36の方法で、治療期間中にベースラインから少なくとも2回(1)から(5)の変化を達成する。
実施形態39は、実施例37の方法で、治療期間中にベースラインから(2)及び(4)を変化させる。
実施形態40は、実施例36から39のいずれかの方法で、当該被検者には、切迫性排尿、便周波数、又はそれらの組合せからなる群れの中から選択された症状があるものである。
実施形態41は、被検者が、尿意切迫性尿失禁、尿意切迫感、および頻尿の症状を有する、実施形態40の方法である。
実施形態42は、活気のある被検者で、24時間ごとに平均排泄回数を減らす方法で、被検者に必要に応じて1日75gのビベグロンを12週間の治療期間中に口頭で摂取する方法で、トルテロジン長期放出(ER)4gと同等またはそれ以上の削減を行う方法である。
実施形態43は、被検者が人間であることを特徴とする実施例42の方法である。
実施形態44は、ヒトが65歳以上である実施例43の方法である。
実施形態45は、24時間における平均的な実施例数の低下が、プラシーボで達成されたものの約1.5倍から約2.0倍であることをいう、実施例44の方法である。
実施形態46は、24時間の期間における平均排尿回数の低下が、トルテロジン徐放性(ER)4mgで達成されるものより約1.0～約1.5倍大きい実施形態44記載の方法である。
実施形態47は、当該被検者が、ビベグロンの投与の最大12か月前に反ホリネジックを受けた、実施例43の方法である。
実施形態48は、24時間の平均的なミクチュレーション数の減少が、プラシーボで達成されたものの約1.5倍から約2.0倍の間であることを示す実施例47の方法である。
実施形態49は、24時間の期間における平均排尿回数の減少が、トルテロジン徐放性(ER)4mgで達成されるものより約1.0～約1.5倍大きい実施形態47記載の方法である。
実施形態50は、ヴィベグロン政権の最長12か月前までに、ヴィベグロン以外のベータ3アゴニストを被検者に与えた実施例43の方法である。
実施形態51は、24時間における平均排尿回数が、偽薬を投与された被検者における平均排尿回数よりも約1回から約4回少ない、実施形態50の方法である。
実施形態52は、24時間の期間における平均排尿回数の減少が、トルテロジン徐放性(ER)4mgで達成されるものより約2.0～約2.5倍大きい実施形態50記載の方法である。
実施形態53は、過活動膀胱を患う被検者において、24時間当たりの平均UUIエピソード数を低下させる方法であって、該方法は、12週間の治療期間にわたって、それを必要とする被検者に、ビベグロン75mg/日の量を経口投与することを含み、該低下は、トルテロジン徐放(ER)4mgで達成されるものより大きいか、またはそれと同等である、方法である。
実施形態54は、被検者を人間とする実施例53の方法である。
実施形態55は、ヒトが65歳以上であることをいう実施例54の方法である。
実施形態56は、24時間のUUIエピソードの平均数の低下が、プラシーボで達成されたものの約1.25から約1.75倍の間である、実施例55の方法である。
実施形態57は、被検者がビベグロンの投与の最大12か月前に反ホリネジックを受けた、実施例55の方法である。
実施形態58は、24時間のUUIエピソードの平均回数の低下が、プラシーボの平均回数の約1.50～約2.0倍である、実施例57の方法である。
実施形態59は、24時間のUUIエピソードの平均数の低下が、トルテロジン長期放出(ER)4mmより約1.25～約1.75倍の間である実施例57の方法である。
実施形態60は、実施例55の方法で、ビベグロンの投与の最長12か月前までに、ビベグロン以外のベータ3作動子を被検者に与えた。
実施形態61は、24時間の平均的なUUIエピソード数の減少が、プラシーボで達成されたものの約4倍から約6倍の間である実施例60の方法である。
実施形態62は、24時間のUUIエピソードの平均数の減少が、トルテロジン長期放出(ER)4mmより約1.5～約3倍である実施例60の方法である。
実施形態63は、過活動膀胱に罹患している被検者において、24時間当たりの平均緊急エピソード数を低下させる方法であって、該方法は、12週間の治療期間にわたって、それを必要とする被検者に、ビベグロン75mg/日の量を経口投与することを含み、該低下は、トルテロジン徐放(ER)4mgで達成されるものより大きいか、またはそれと同等である、方法である。
実施形態64は、過活動膀胱に罹患している被検者において、24時間当たりの合計失禁エピソードの平均回数を低下させる方法であって、該方法は、12週間の治療期間にわたって、それを必要とする被検者に、ビベグロン75mg/日の量を経口投与することを含み、該低下は、トルテロジン徐放(ER)4mgで達成されるものより大きいか、またはそれと同等である、方法である。
実施形態65は、超活発なブラダーに苦しむ被検者において、1回の排泄当たりの平均体積を増やす方法であり、これは、12週間の治療期間中に、その量を必要とする被検者に、1日当たり75gのビベグロンを口頭で摂取する方法であり、トルテロジン長期放出(ER)4gで達成された量以上またはそれと同等の量を増やす方法である。
実施形態66は、被検者が人間である実施例63から65のいずれかの方法である。
実施形態67は、ヒトを女性とする実施例66の方法である。
実施形態68は、ヒトが男性であることを特徴とする実施例66の方法である。
実施形態69は、ヒトが65歳以上である実施例63～68のいずれかの方法である。
実施形態70は、ヒトが75歳以上である実施例63～68のいずれかの方法である。
実施形態71は、実施例36～70のうち、被検者が重度の肝臓障害を有するもののいずれかの方法である。
実施形態72は、実施例36から70のうち、被検者が中程度の肝臓障害を有するもののいずれかの方法である。
実施形態73は、実施例36から72のいずれかの方法で、被検者が同時にCYP3A/P-糖プロテインヒビターを受け取るものである。
実施形態74は、被検者がCYP2D6基材を同時に受け取る実施例36～73のいずれかの方法である。
実施形態75は、ビベグロンを1日1回行う、実施例36～74のいずれかの方法である。
実施形態76は、ヴィベグロンをフリーベースとして管理する実施例36～75のいずれかの方法である。
実施形態77は、ビベグロンが、その薬学的に許容される塩として投与される、実施形態36～76のいずれか1つに記載の方法である。
実施形態78は、被検者が治療期間中にベースラインからのシストリック血圧の平均最大変化を経験し、プラセボを取っている被検者の平均最大変化が1mm Hg未満であることを示す、実施例36から77のいずれかの方法である。
実施形態79は、被検者がベースラインから8mm Hg未満の処理期間にわたってシストーリック血圧の平均最大変化を経験する、実施例36から77のいずれかの方法である。
実施形態80は、被検者が、治療期間にわたってベースラインから拡張期血圧の平均最大変化を経験し、その平均最大変化が、プラセボを服用している被検者のそれから1mm Hg未満である、実施形態36～77のいずれか1つに記載の方法である。
実施形態81は、被検者が、5mm Hg未満の治療期間にわたって、ベースラインからの拡張期血圧の平均最大変化を経験する、実施例36～77のいずれか1つに記載の方法である。
実施形態82は、ビベグロンが約4週間、約3週間、約2週間で活動の開始を達成する実施例1～81のいずれかの方法である。
実施形態83は、過剰な活気のある被検者におけるベースラインコーピングから改善する方法。これは、治療期間中、1日に75gのビベグロンを必要とする被検者を口頭で管理する方法である。
実施形態84は、トルテロジン延長放出(ER)4gよりも対処の向上が大きい実施例83の方法である。
実施形態85は、過剰な活気のある被検者におけるベースラインスリープから改善する方法である。これは、治療期間中、被検者に1日75グラムのビベグロンを摂取する必要がある場合に、口頭で管理する方法である。
実施形態86は、トルテロジン延長放出(ER)4gよりも睡眠の改善が大きい実施例85の方法である。
実施形態87は、治療期間中、一日に75gのビベグロンを必要とする被検者に口頭で施術することで構成される、活気量ブラダーに苦しむ被検者におけるベースライン健康関連生活の質(HRQL)から改善する方法である。
実施形態88は、HRQLの向上がトルテロジン徐放(ER)4mgで達成される向上よりも大きい実施形態87記載の方法である。
実施形態89は、HRQLが対処、懸念、睡眠または社会的相互作用から選択された1つ以上の下位尺度を含む実施例87または88の方法である。
実施形態90は、過活動膀胱に罹患している被検者において、ベースライン症状から気になる症状を減少させる方法であって、該方法は、治療期間にわたってビベグロン75mg/日の量を、それを必要とする被検者に経口投与することを含む、方法である。
実施形態91は、トルテロジン延長放出(ER)4mmよりも、症状の減少が大きい実施例90の方法である。
実施形態92は、被検者が約2.0mm Hg未満の治療期間中、ベースラインからの昼間の歩行血圧の平均変化を経験する、1日75mmのビベグロンを必要とする被検者に口頭で管理することにより構成される、量方法ブラダーの治療法である。
実施形態93は、被検者が、治療期間にわたって日中外来収縮期血圧のベースラインからの平均変化を経験し、プラセボを服用した被検者のそれからの平均変化が、90%信頼区間の上限が約3.5mm Hg未満である実施形態92の方法である。
実施例94は、90%の信頼区間の上限が約2.5mm Hg未満である実施例93の方法である。
実施形態95は、90%の信頼区間の上限が約2.0mm Hgである実施例94記載の方法である。
実施形態96は、実施形態92の方法で、被検者が治療期間中にベースラインから昼間の外来性ストリック血圧の平均変化を経験し、プラセボを服用している被検者の平均変化が約1.0mm Hg未満であることを示す。
実施形態97は、実施例96は、プラセボを撮る被検者の平均変化が約0.5mm Hg未満であることを示す。
実施形態98は、実施例92の方法で、被検者が約1.0mm Hg未満の治療期間にわたり、ベースラインからの昼間の外来性ストリック血圧の平均変化を経験するものである。
実施形態99は、平均変化が約0.25mm Hg未満である実施例98の方法である。
実施形態100は、被検者が、プラセボを服用している被検者のそれを超える治療期間にわたって、日中外来拡張期血圧のベースラインからの平均変化を体験しない、実施形態92の方法である。
実施形態101は、実施例100の手法で、被検者がベースラインから約0.75mm Hg未満の治療期間にわたって昼間の外来血圧の平均変化を経験するものである。
実施形態102は、一日当たり75gのヴィベグロンを必要とする被検者に口頭で施術することにより構成される、被検者が基本線から約1.25 bpm未満の治療期間にわたって昼間の歩行心拍数の平均変化を経験する過剰活動ブラダーの治療法である。
実施形態103は、被検者が治療期間中にベースライン時から昼間の歩行心拍数の平均変化を経験し、プラセボを服用している被検者の平均変化が約1.0 bpm未満である実施例102の方法である。
実施形態104は、被検者が1日75mmのビベグロンを必要とする被検者に口頭で管理することにより構成される、ベースラインから約2.0mm Hg未満の治療期間で24時間の歩行血圧の平均変化を経験する過剰量ブラダーの治療法である。
実施形態105は、実施形態104の方法で、被検者が治療期間中にベースラインから24時間歩行可能性血圧の平均変化を経験し、プラセボを服用している被検者の平均変化が約0.75mm Hg未満であることを特徴とする。
実施形態106は、実施例104の方法で、被検者が基礎線から約0.75mm Hg未満の治療期間にわたって24時間の歩行可能性の血圧の平均変化を経験するものである。
実施形態107は、被検者が、プラセボを服用している被検者のそれを超える治療期間にわたって、ベースラインから24時間自由行動下拡張期血圧の平均変化を体験しない、実施形態104の方法である。
実施形態108は、被検者が基礎線から0.75mm Hg未満の治療期間にわたって24時間外来血圧の平均変化を経験する、実施例104の方法である。
実施形態109は、過活動膀胱を治療する方法であって、該方法は、それを必要とする被検者に、ビベグロン75mg/日の量を経口投与することを含み、ここで、被検者は、約1.0 bpm未満の治療期間にわたって、ベースラインから24時間自由行動下心拍数の平均変化を経験する、方法である。
実施形態110は、プラセボを取る被検者の平均変化が約1.0 bpm未満の実施例109の方法である。
実施形態111は、活発過剰ブラダーの治療法である。これは、1日当たり75グラムのビベグロンを必要とする被検者に口頭で管理する方法であり、被検者は約0.50mm Hg未満のC max で、シストリック血圧の平均変化を経験する。
実施形態112は、活発過剰ブラダーを治療する方法、すなわち、被検者が1日当たり75mmのビベグロンを必要とする被検者に口頭で管理する方法であり、この方法では、約0.50mm Hg未満の24時間ストリック血圧の平均変化を経験する。
実施形態113は、過活動膀胱を治療する方法であって、該方法は、それを必要とする被検者に、ビベグロン75mg/日の量を経口投与することを含み、ここで、被検者は、約2.0mm Hg未満の投与後、0.5時間にわたって、ベースラインから6.5時間にわたって、血圧の最高平均変化を経験する、方法である。
実施形態114は、実施形態113の方法で、被検者が施術後0.5時間以上のベースラインから6.5時間後の最大平均変化を経験し、プラセボを服用している被検者の平均変化が約1.75mm Hg未満であることを特徴とする。
実施形態115は、実施例113の方法で、被検者が0.5時間以上のベースラインから約2.0mm Hg未満の6.5時間後までのシストーリック血圧の最高平均変化を経験するものである。
実施形態116は、被検者が、投与後0.5時間にわたってベースラインから6.5時間までの拡張期血圧の最大平均変化を経験し、最大平均変化が、プラセボを服用している被検者のものから約1.25mm Hg未満である実施形態113記載の方法である。
実施形態117は、被検者が、投与後0.5時間にわたってベースラインから6.5時間にわたって0.75mm Hg未満の拡張期血圧の最大平均変化を経験する実施形態113記載の方法である。
実施形態118は、一日に75gのヴィベグロンを必要とする被検者に口頭で施術することにより構成される、量過剰ブラダーの治療法であり、被検者は、基本線から0.5時間以上、約2.0 bpm未満の事後6.5時間の心拍数の最大平均変化を経験する。
実施形態119は、最大平均変化がプラセボをとる被検者の平均変化が約1.50 bpm未満である実施形態118の方法である。
実施形態120は、過剰活発なブラダーを治療する方法。これは、被検者が治療効果のあるミラベグロンを受けている被検者よりも、シストリック血圧の最大平均変化が小さいことを経験する、1日当たり約75～約400グラムのビベグロンを必要とする被検者に口頭で管理する方法である。
実施形態121は、ヴィベグロンを受け取る被検者が約1.5mm Hgから治療有効量のミラベグロンを受け取る被検者より小さい約4.0mm Hgまでのシストリック血圧の平均変化を経験する実施例120の方法である。
実施形態122は、過剰活発なブラダーを治療する方法である。これは、約75～約400mmのビベグロンを1日に必要な被検者に口頭で摂取する方法であり、被検者は、治療有効量のミラベグロンを受けている被検者よりも短い平均24時間のシストリック血圧変化を経験する。
実施形態123は、ヴィベグロンを受け取る被検者が、治療効果のあるミラベグロンを受け取る被検者より小さい約1.0mm Hgから約10.0mm Hgのスギ血圧の平均24時間変化を経験する実施例122の方法である。
実施形態124は、過剰活発なブラダーを治療する方法、すなわち、被検者が治療有効量のミラベグロンを受けている被検者よりも心拍数の平均値が小さくなる、1日約75～約400mmのビベグロンを必要とする被検者に口頭で管理する方法である。
実施形態125は、ヴィベグロンを受領した被検者が、治療有効量のミラベグロンを受領した被検者よりも平均約2ポンドから約14ポンド小さくなる心拍数の最大値増加を経験する実施例124の方法である。
実施形態126は、ミラベグロンの治療有効量が約50～約200mmである実施例120～125のいずれかの方法である。
実施形態127は、被検者が人間である実施例92から126のいずれかの方法である。
実施形態128は、ヒトが男性であることを示す実施例127の方法である。
実施形態29は、ヒトを女性とする実施例127の方法である。
実施形態130は、人体が約65kg以上の体重を有する実施例127から129のいずれかの方法である。
実施形態131は、人間の体重が約65kg未満である実施例127から129のいずれかの方法である。
実施形態132は、ヒトが約67歳以上である実施例127から129のいずれかの方法である。
実施形態133は、約67歳から約75歳までの人を対象とした実施例132の方法である。
実施形態134は、ヒトが約67歳未満である実施例127から129のいずれかの方法である。
実施形態135は、ヒトが高血圧であるか、高血圧の危険にさらされている実施例127から129のいずれかの方法である。
実施形態136は、人体が慢性的な肝臓病を有する実施例127から129のいずれかの方法である。
実施形態137は、慢性腎臓病がステージ1、ステージ2、ステージ3a、またはステージ3bである実施形態136の方法である。
実施形態138は、ヒトが、約30mL/min/1.73m2を超える推定糸球体濾過速度(eGFR)を有する実施形態127～129のいずれか1つに記載の方法である。
実施形態139は、eGFRが、約30～約44mL/min/1.73m2、約45～約59mL/min/1.73m2、約60～約89mL/min/1.73m2、または約90またはそれ以上のmL/min/1.73mから選択される実施形態138記載の方法である。
実施形態140は、eGFRが約72m/min/1.73m2より大きい実施例138の方法である。
実施形態141は、eGFRが約72m/min/1.73m2未満の実施例138の方法である。
実施形態142は、被検者が約65kg以上の体重を持ち、かつ、プラセボを服用する被検者と比較して、治療期間中にベースラインからのシステリック血圧の平均変化を経験する、それを必要とする被検者に口頭で75gのビベグロンを服用することで構成される、過剰活発なブラダーの治療法である。
実施形態143は、被検者が約67歳以上であり、かつ、プラセボを服用している被検者と比較して、治療期間中にベースラインからのシステリック血圧の平均変化を経験する、それを必要とする被検者に口頭で75グラムのビベグロンを服用することで構成される、過剰活発なブラダーの治療法である。
実施形態144は、実施例36から91のいずれかの方法で、24時間あたりの平均打診回数の減少、24時間あたりのUUIエピソードの平均数の減少、24時間あたりの切迫エピソードの平均数の減少、24時間あたりの平均打診回数の減少、および/または第52週間における1回あたりの平均打診回数の増加/または増加が、第12週間において約100%から約140%になる。
実施形態145は、処理経験のある被検者での過剰活発なブラダーの治療法、すなわち、被検者に1日約75mmのビベグロンを口頭で摂取する方法に使用するビベグロンである。
実施形態146は、ビベグロンの以下の処理期間を経て被検者に使用する実施例145による使用であり、
a.被検者における24時間の平均排尿回数の減少は、偽薬を投与された被検者における平均排尿回数の減少よりも約1.5～約10回多く、
b.または、被検者による24時間当たりの平均尿失禁回数(UUI)は、プラセボを投与した被検者の約1.7～約6倍減少する。
実施形態147は、被検者における24時間の平均排尿回数の減少が、偽薬を投与された被検者における平均排尿回数の減少よりも約2～約4多い実施形態146に記載の使用のビベグロンである。
実施形態148は、処理期間中の被検者へのビベグロンの処理により、24時間あたりの被検者の平均処理回数が約-1.3から約-2.5に減少し、被検者による24時間あたりのUUIエピソードの平均回数が約-1.5から約-2.5に減少する実施形態146又は147による使用のビベグロンである。
実施形態149は、治療期間にわたるビベグロンの被検者への投与後、24時間当たりの平均排尿回数が、プラセボを投与される被検者における平均排尿回数と比較して約1.5から約10の間に減少し、かつ被検者による24時間当たりの平均UUIエピソード回数が約-1.5から約-2.5に減少する、実施形態146～148のいずれか1つに記載の使用のためのビベグロンである。
実施形態150は、実施例145～149のいずれかによれば、治療経験のある被検者を、既にアセチルコリン酸で処理したものである。
実施形態151は、実施例150によれば、治療経験のある被検者を、ビベグロンによる治療の12ヶ月前までにアセチルコリン剤で処理した使用のためのビベグロンである。
実施形態152は、実施例150によれば、治療経験のある被検者を、ビベグロンによる治療の12ヶ月以上前にアセチルコリンを用いて処理した使用のためのビベグロンである。
実施形態153は、処理経験のある被検者が同時にアセチルコリンを処理されている実施例150による使用のためのビベグロンである。
実施形態154は、処理経験のある被検者が、ビベグロン以外のベータ3アゴニストで既に処理されている実施例145～149のいずれかによる使用のためのビベグロンである。
実施形態155は、ベータ3アゴニストがミラベグロンである実施例154による使用のためのビベグロンである。
実施形態156は、実施例154又は155によれば、処理経験のある被検者をビベグロン以外のベータ3アゴニストで処理し、ビベグロンでの処理の12か月前までに使用するためのビベグロンである。
実施形態157は、実施例154又は155によれば、処理経験のある被検者は、ビベグロンによる処理の12ヶ月以上前に、ビベグロン以外のベータ3アゴニストで処理されている。
実施形態158は、処理経験のある被検者を、ビベグロン以外のベータ3アゴニストと同時に処理する実施例154又は155による使用のためのビベグロンである。
実施形態159は、過剰活発なブラダーシプムに苦しむ被検者の健康関連生活の質(HRQL)を改善する手法で使用するためのビベグロンで、治療期間中に1日当たり約75mmのビベグロンを被検者に口頭で施術し、被検者を受けているプラシーボのHRQLと比較する方法である。
実施形態160は、HRQLに対処、関心、睡眠または社会的相互作用から選択された1つ以上の下位尺度を含む実施形態159による使用のためのビベグロンである。
実施形態161は、実施例159又は160による使用ビベグロンで、HRQLの向上がトルテロジン長期放出(ER)4mmよりも大きいものである。
実施形態162は、実施例159-161のいずれかによれば、ビベグロンを受け取る被検者のHRQLが、被検者を受け取るプラセボと比較して、合計得点が少なくとも約3.8と改善される使用のためのビベグロンである。
実施形態163は、過剰な活発性のブラダーに苦しむ被検者の対処行動を減少させる方法で使用するためのビベグロンであり、治療期間中に1日約75mmのビベロンを被検者に口頭で施術し、被検者の対処行動を被検者受け入れプラセボと比較して減少させる方法である。
実施形態164は、過活動膀胱症状に罹患している被検者のコーピング領域スコアを改善する方法に使用するためのビベグロン、治療期間にわたって1日当たり約75mgのビベグロンを被検者に経口投与することを含む方法であって、改善がプラセボを投与されている被検者のコーピング領域スコアと比較される方法である。
実施形態165は、対処領域得点の向上がトルテロジン長期放出(ER)4gよりも大きい実施例164による使用のためのビベグロンである。
実施形態166は、実施形態164又は165による使用ビベグロンであって、ビベグロンを受信した被検者の対処領域得点が被検者受信プラセボよりも少なくとも約3.2点改善されるものである。
実施形態167は、過剰な活発性のブラダーに苦しむ被検者の睡眠を改善する手法として使用するビベグロンで、治療期間中に被検者に1日約75gのビベグロンを口頭で施術し、その改善をプラセボを受けている被検者の睡眠と比較する方法である。
実施形態168は、トルテロジン長期放出(ER)4mmよりも睡眠の改善が大きい実施例167による使用のためのビベグロンである。
実施形態169は、実施形態167又は168によれば、ビベグロンを受け取る被検者の睡眠が、少なくとも約2.6のスコアによるプラシーボを受け取る被検者に比べて改善される用途のビベグロンである。
実施形態170は、過剰に活発な胃の症状に悩まされている被検者で、症状を減らす方法として使用するビベグロンで、治療期間中に1日約75mmのビベグロンを被検者に口頭で服用し、その減少がプラセボを受けている被検者の症状に比べて悩まされる方法である。
実施形態171は、実施例170によれば、トルテロジン延長放出(ER)4mmよりも症状の減少が大きい使用のためのビベグロンである。
実施形態172は、実施例170又は171のいずれかの使用のためのビベグロンであって、ビベグロンを受け取る被検者の症状を、少なくとも-5.0のスコアで受け取るプラセボに比べて減少させるものである。
実施形態173は、必要な被検者で過剰に活動性のブラダーを処理しながら日中の歩行血圧を維持する方法のビベグロンであり、処理期間中に1日約75mmのビベグロンを被検者に口頭で管理する方法、及び被検者が約2.0mm Hg未満の処理期間で日中の歩行血圧の平均変化を経験する方法である。
実施形態174は、被検者が治療期間中に日中外来収縮期血圧の平均変化を経験し、プラセボを服用した被検者のそれからの平均変化が約3.5mm Hg未満の90%信頼区間の上限を有する実施形態173に記載の使用のためのビベグロンである。
実施形態175は、90%の信頼区間の上限が約2.5mm Hg未満である実施例174による使用のためのビベグロンである。
実施例176は、90%の信頼区間の上限が約2.0mm Hgである実施例175による使用のためのビベグロンである。
実施形態177は、被検者が、治療期間にわたって日中の歩行収縮期血圧の平均変化を経験し、その平均変化が、プラセボを服用している被検者のそれから約1.0mm Hg未満である、実施形態173～176のいずれか1つに記載の使用のためのビベグロンである。
実施形態178は、平均変化がプラセボを撮る被検者の平均変化より約0.5mm Hg未満である、実施形態177に記載の使用のためのビベグロンである。
実施形態179は、実施例173-178のいずれかによれば、被検者が約1.0mm Hg未満の治療期間にわたって昼間の歩行性ストリック血圧の平均変化を経験する使用のためのビベグロンである。
実施形態180は、平均変化が約0.25mm Hg未満である実施例179による使用のためのビベグロンである。
実施形態181は、実施形態173-180のいずれか一項に従うと、被検者は、プラセボを服用している被検者よりも大きい治療期間にわたって、日中の歩行可能な拡張期血圧の平均変化を体験しないビベグロンである。
実施形態182は、実施例173-181のいずれかによれば、被検者が約0.75mm Hg未満の治療期間にわたって昼間の外来血圧の平均変化を経験する使用のためのビベグロンである。
実施形態183は、必要な被検者で活動性の高いブラダーを治療しながら日中の歩行心拍数を維持する方法のビベグロンであり、被検者に1日約75mmのビベグロンを口頭で管理する方法、及び被検者が約1.25 bpm未満の治療期間で日中の歩行心拍数の平均変化を経験する方法である。
実施形態184は、被検者が、治療期間にわたって日中の自由行動下心拍数の平均変化を経験し、プラセボを服用している被検者のそれからの平均変化が、約1.0 bpm未満である、実施形態183に記載の使用のためのビベグロンである。
実施形態185は、必要な被検者で活発過剰なブラダーを治療しながら24時間の歩行血圧を維持する方法で使用するビベグロンであり、被検者に1日約75mmのビベグロンを口頭で管理する方法、および約2.0mm Hg未満の治療期間で被検者が24時間の歩行血圧の平均変化を経験する方法である。
実施形態186は、実施形態185によると、被検者は、治療期間中に24時間歩行性ストリック血圧の平均変化を経験し、プラセボを服用している被検者の平均変化が約0.75mm Hg未満である。
実施形態187は、実施例186によると、被検者は約0.75mm Hg未満の治療期間にわたって24時間の歩行性ストリック血圧の平均変化を経験する。
実施形態188は、前記被検者が、プラセボを服用している被検者の治療期間よりも長い治療期間にわたって24時間歩行拡張期血圧の平均変化を経験しない実施形態185～187のいずれか1つに記載の使用のためのビベグロンである。
実施例189は、実施例185-188のいずれかによれば、被検者の治療期間が0.75mm Hg未満の場合に、24時間の外来血圧の平均変化を経験する使用のためのビベグロンである。
実施形態190は、それを必要とする被検者において過活動膀胱を処置する間、24時間自由行動下心拍数を維持する方法に使用するためのビベグロンであって、ビベグロン約75mg/日を被検者に経口投与することを含み、被検者が約1.0 bpm未満の処置期間にわたって24時間自由行動下心拍数の平均変化を経験する、方法である。
実施形態191は、プラセボを服用している被検者のそれからの平均変化が約1.0 bpm未満である、実施形態190に記載の使用のためのビベグロンである。
実施形態192は、被検者に高血圧がある実施例173-191のいずれかによる使用のためのビベグロンである。
実施例193は、実施例145-192のうち、ビベグロンを1日1回使用するもののいずれかによる使用のためのビベグロンである。
実施形態194は、実施例145-193のうち、ビベグロンを自由塩基として管理するもののいずれかによる使用のためのビベグロンである。
実施形態195は、ビベグロンを薬事的に許容可能な塩として使用する実施例145-193のいずれかによれば使用のためのビベグロンである。
実施形態196は、治療期間が、約2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36、38、40、42、44、46、48、50、および52週間からなる群から選択される、実施形態145～195のいずれか1つに記載の使用のためのビベグロンである。
実施形態197は、実施例145-195のうち、約2週間、4週間、8週間、12週間、52週間の処理期間を選択するもののいずれかによる使用のためのビベグロンである。
実施形態198は、実施例145-195のいずれかによれば、治療期間が約12週間であるか、又は治療期間が約52週間である場合に使用するビベグロンである。
本発明を完全に記載したところで、本発明は、本発明の範囲またはその実施形態に影響を与えることなく、広範で同等の範囲の条件、調合および他のパラメータの中で同じことができることを、当業者に理解されるであろう。
本発明の他の形態は、当業者であれば、本明細書及びここに開示した本発明のプラクティスから導き出させるであろう。明細および実例は、単に例示的なものとして考えられ、発明の真の範囲および精神は以下の請求項によって示されることが意図される。
ここに引用される全ての特許、特許出願及びその他の出版物は、ここにその全体として参考文献に完全に含まれている。
過活動膀胱（OAB）は慢性的な、および時には衰弱させる下部尿路の状態である。下部
尿路の機能は尿を貯蔵し、および定期的に放出することである。これには、様々な求心性および遠心性の神経経路が関与する貯蔵および排尿反射の調和のとれた統合が必要であり、中枢および末梢の神経効果器の機構のモジュレーション、および結果として生じる自律神経系の交感神経および副交感神経の成分ならびに体性運動経路の協調的調節が導かれる。これらは近位では、膀胱（排尿筋）および尿道平滑筋、および尿道括約横紋筋（urethral sphincter striated muscle）の収縮状態を調節する。
過活動膀胱は病態生理学的な観点から、排尿筋の過活動と関連付けられた。OABは通常
、頻発および夜間多尿と関係する、切迫尿失禁を伴うか、または伴わない、尿意切迫感の症状によって特徴付けられる。欧米におけるOABの有病率は18歳を超える女性および男性
の双方において16より17％までと見積もられた。過活動膀胱は多くの場合に特発性に分類されるが、神経学的条件、膀胱出口閉塞（bladder outlet obstruction、膀胱下尿道閉塞）、および他の原因による二次的なものであることができる。
目下、OABの治療に使用される薬物の主なクラスは抗ムスカリン薬である。抗ムスカリ
ン薬の臨床使用は、口渇、便秘、およびCNS有害作用（例は、認知障害）のための可能性
を含め機序に基づく副作用のために、適度な有効性および低い許容性によって制限される。臨床試験および現実の状況のいずれにおいても、普通に処方される二種類の抗ムスカリン薬であるトルテロジンおよびオキシブチニンの双方についても高い中断率が観察された。加えて、最近の観察研究では、抗コリン剤の累積使用量が多いほど、認知症のリスクが高まることと関係することが示唆された。Gray（グレー）SLら、JAMA Intern Med（JAMA
インターナル・メディシン）2015;175(3): 401-407を参照。
ベータ-3アドレナリン作動性受容体（β3-AR）の活性化は正常な状態および病原性の状態において排尿筋（detrusor）を弛緩させる効果的な方法である。尿の貯蔵におけるβ3-ARについての重要な役割の支持における機能的証拠はインビボでの研究から出ている。β
3-ARアゴニストはOABの症状を緩和することでの有効性が論証された。今日までに米国（US）および日本においてOABの治療のために唯一のβ3-ARアゴニスト、ミラベグロン（Astellas Pharma Global Development, Inc（アステラス・ファーマ・グローバル・デベロッ
プメント））が販売承認された。ミラベグロンは膀胱における排尿筋（detrusor muscle
）においてβ3-ARを活性化し、それは筋肉弛緩および膀胱容量における増加を導く。ミラベグロンにより、排尿頻発（micturition frequency）、尿失禁および切迫（性）エピソ
ード（urgency episodes、切迫発作など）における減少、および排尿あたりの平均排出量（mean volume voided per micturition）における増加が観察された。
ビベグロン、(6S)-N-[4-[[(2S,5R)-5-[(R)-ヒドロキシ(フェニル)メチル]ピロリジン（pyrrolidin-）2-イル]メチル]フェニル]-4-オキソ-7,8-ジヒドロ-6H-ピロロ[1,2-a]ピリ
ミジン-6-カルボキサミドは、強力でおよび高選択的なベータ-3アドレナリン作動性受容
体（β3-AR）アゴニストであり、細胞に基づくインビトロアッセイにおいてβ2-ARおよびβ1-ARよりもβ3-ARの活性化に＞9,000倍の選択性が論証される。Edmondson（エドモンドソン）ら、J. Med. Chem.（ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー）59:609-623 (2016)を参照。
Figure 2022524576000043
ビベグロンは米国特許第8,399,480号および第8,247,415号、ならびに国際公開WO2018/224989号においてβ3-ARアゴニストとして開示される。ビベグロンを調製するための合成
方法は米国特許出願公開US2017/0145014号、US2015/0087832号、US2016/0176884号およびUS2014/0242645号において開示される。引用するすべての刊行物はそれらの全体が参照によりここに組み込まれる。
特別な集団において推定される、ビベグロン100mgおよび75mgによる曝露の密度プロットのオーバーレイを描く。 単独およびビベグロンの存在下での平均（+SD）トルテロジン血しょう濃度対時間プロファイルを描く。 単独およびビベグロンの存在下での平均（+SD）メトプロロールの血しょう濃度対時間プロファイルを描く。 経時的な切迫性尿失禁（UUI）の減少を描く。統計的に有意な作用の発生はビベグロン処置について2週間にて達成された。 経時的な排尿における減少を描く。ビベグロン処置について統計的に有意な作用の発生が2週間にて達成された。 経時的な切迫エピソードにおける減少を描く。ビベグロン処置について統計的に有意な作用の発生が2週間にて達成された。 経時的な切迫性失禁レスポンダーレートにおける変化を描く。ビベグロン処置について統計的に有意な作用の発生が2週間にて達成された。 12週目にてUUIエピソードにおける75％および100％減少および切迫エピソードにおける50％減少を伴うレスポンダーの割合を描く。 経時的な合計失禁エピソードにおける減少を描く。ビベグロン処置について統計学的に有意な作用の発生が2週間にて達成された。 経時的な排出量における改善を描く。ビベグロン処置について統計的に有意な作用の発生は2週間にて達成された。 ABPM研究について時間およびイベントを示す。 ABPM収縮期血圧についてのベースラインからの28日目の変化における処置の差についての90％信頼区間を示す。 ABPM拡張期血圧についてのベースラインからの28日目の変化における処置の差についての90％信頼区間を示す。 ABPM心拍数についてのベースラインからの28日目の変化における処置の差における90％信頼区間を示す。 52週間にわたる排尿数における減少を示す。 52週間にわたる尿意切迫性失禁（Urinary Urge Incontinence）（UUI）エピソードにおける減少を示す。 52週間にわたる切迫エピソードにおける減少を示す。 52週間にわたる合計失禁エピソードにおける減少を示す。 尿意切迫性失禁（UUI）における75％減少までの時間のカプラン・マイヤー（Kaplan Meier）のプロットを示す。 切迫における50％減少までの時間のカプラン・マイヤーのプロットを示す。 経時的な乾性OAB集団におけるベースライン切迫からの変化のLS平均のプロットを示す。 サマリー
「課題を解決するための手段]
本開示は過活動膀胱を処置する方法を提供し、本方法は75mgのビベグロンの量をその必要がある対象に一日あたりに経口投与することを含む。
本開示は過活動膀胱を処置する方法をさらに提供し、その方法は75mgのビベグロンの量をその必要がある対象に一日あたりに経口投与することを含み、そこで処置は処置期間にわたるベースラインからの次の変化（1）より（5）までの少なくとも一つを達成する：
（1）約-1.3から約-2.3までの24時間あたりの排尿の平均数における変化；
（2）対象がOAB湿性ペイシェントであるとき、約-1.5から約-2.5までの24時間あたりのUUIエピソードの平均数における変化；
（3）約-2.2から約-3.2までの24時間あたりの切迫エピソードの平均数における変化；
（4）約-1.7から約-2.7までの24時間あたりの合計失禁エピソードの平均数における変
化；および
（5）約18mLから約30mLまでの排尿あたりの平均排出容量における変化。
いくらかの実施形態では、処置は以下の少なくとも一つにおいて、プラセボと比較して統計的に有意な変化を達成する：24時間あたりの排尿の平均数；24時間あたりのUUIエピ
ソードの平均数；24時間あたりの切迫性エピソードの平均数；合計失禁エピソードの平均数；および排尿あたりの平均排出容量。
本開示はまた、過活動膀胱の処置をそれが必要な処置経験がある対象において行う方法を提供し、その方法は治療上有効量のビベグロンを対象に1日あたりに経口投与すること
を含み、そこで治療上有効量は約75mgであり、およびそこで処置期間にわたるビベグロンの対象への投与後：
a．対象においての24時間の期間における排尿の平均数においての減少はプラセボを受
ける対象においての排尿の平均数における減少よりも多い約1.5より約10までであるか；
または
b．対象による24時間あたりの切迫性尿失禁（UUI）エピソードの平均数はプラセボにより処置された対象のものの約1.7より約6倍までの減少によって減少する。
本開示はさらに、過活動膀胱の症状を患う対象の健康関連の生活の質（HRQL）を改善する方法を提供し、本方法は治療上有効量のビベグロンをそれが必要な対象に処置期間にわたり1日あたりに経口投与することを含み、そこで治療上有効量は約75mgであり、および
そこで改善はプラセボを受けている対象のHRQLと比較される。
本開示はまた、過活動膀胱の処置をそれが必要な対象において行い、その一方で健康関連の生活の質（HRQL）を改善する方法を提供し、本方法は治療上有効量のビベグロンをそれが必要な対象に処置期間にわたり1日あたりに経口投与することを含み、そこで治療上
有効量が約75mgであり、およびそこで改善はプラセボを受けた対象のHRQLと比較される。
いくらかの実施形態では、HRQLは対処、心配、睡眠、社会的交流、およびそれらの組合せから選ばれる一以上のサブスケールを含む。
本開示は、過活動膀胱の症状を患う対象における対処行動を低減する方法をさらに提供し、本方法は治療上有効量のビベグロンをそれが必要な対象に処置期間にわたり1日あた
りに経口投与することを含み、そこで治療上有効量は約75mgであり、およびそこで対象における対処行動はプラセボを受けている対象と比較して低減される。
本開示はさらに、過活動膀胱の処置をそれが必要な対象において行い、その一方で対処行動を減少させる方法を提供し、本方法は治療上有効量のビベグロンをそれが必要な対象に処置期間にわたり1日あたりに経口投与することを含み、治療上有効量は約75mgであり
、対象における対処行動はプラセボを受けている対象と比較して減少する。
本開示はさらに、自由行動下血圧および/または自由行動下心拍数を維持し、その一方
で過活動膀胱の処置をそれが必要な対象において行う方法を提供し、本方法は治療上有効量のビベグロンを対象に1日あたりに経口投与することを含み、そこで治療上有効量は約75mgである。
本開示はまた、過活動膀胱の処置をそれが必要な対象において行い、その一方で自由行動下血圧および/または自由行動下心拍数を維持する方法を提供し、本方法は治療上有効
量のビベグロンを対象に1日あたりに経口投与することを含み、そこで治療上有効量は約75mgである。
本開示をより一層難なく理解できるように、まず、一定の用語を規定する。この出願において使用するように、ここで明示的に別なふうに提供されている場合を除き、各々の以下の用語は次に記載された意味を有するものとする。追加の定義は明細の随所に記載されている。
この明細および添付の請求の範囲において、単数形の「a」、「an」および「the」は文脈上明らかに別なふうに示さない限り、複数の参照語を含む。用語「a」（または「an」
）、ならびに用語「一またはそれよりも多く（一以上とも言う）」、および「少なくとも一つ」はここで互換的に使用することができる。一定の態様では、用語「a」または「an
」は「単一」を意味する。他の態様では、「a」または「an」という用語は「二以上」ま
たは「複数」を含む。
さらに、ここで使用する「および/または」は各々の二つの特定された特長または構成
要素を他のものと伴い、または伴わずに、具体的に開示するものとみなされる。それゆえに、ここで「Aおよび/またはB」などのような語句において使用する「および/または」という用語は「AおよびB」、「AまたはB」、「A」（単独）、および「B」（単独）を含むことを意図する。同様に、「A、B、および/またはC」などのような語句で使用される「および/または」という用語は各々の以下の態様を包含することを意図する：A、B、およびC；A、B、またはC；AまたはC；AまたはB；BまたはC；AおよびC；AおよびB；BおよびC；A（単独）；B（単独）；およびC（単独）。
別なふうに規定しない限り、ここで使用するすべての技術的および科学的用語はこの開示が関連する技術における通常の技量の者（当業者とも言う）によって普通に理解されるのと同じ意味を有する。
本明細および請求の範囲の全体にわたって数値に関連して使用される用語「約」は技術において熟練する者（当業者とも言う）に熟知され、および受け入れられる精度の間隔を示す。いくつかの実施形態では、そのような精度の間隔は±10％である。他の実施形態では、そのような精度の間隔は±5％である。
「過活動膀胱」という用語は大抵、尿路感染または他の明らかな病状（pathology）が
ない状態で、切迫（性）尿失禁（urgency urinary incontinence）を伴うか、または伴わないで、通常は頻発および夜間多尿（frequency and nocturia）に付随する尿意切迫感（urinary urgency）に言及する。用語「過活動膀胱」はthe International Continence Society（国際コンチネンス協会）（ICS）によって以下のように規定される：過活動膀胱（OAB）は局所的な病理学上またはホルモンの要因がない状態で、通常は頻発および夜間多
尿を伴う、切迫（性）失禁（urge incontinence）からなる症状複合（symptom complex）である（Abrams（エイブラムズ）PらUrology（ユロロジー）2003, 61(1): 37-49; Abrams
PらUrology 2003, 62(Supplement（別冊）5B): 28-37および40-42）。過活動膀胱（OAB
）の同義語には、「切迫（性）症候群（urge syndrome）」および「切迫（性）頻発症候
群（urge frequency syndrome）」が含まれる。
「切迫（性）失禁（urge incontinence）」という用語は意図しない失尿（loss of urine）の愁訴（complaint）に言及する。
「切迫性尿失禁」（UUI）という用語は緊急性（urgency）と関係する意図しない失尿の愁訴に言及し、および「切迫性尿失禁」または「切迫性失禁」と互換的に使用することができる。UUIは努力または身体的労作（運動と言うこともある）（例は、スポーツ活動）
、またはくしゃみまたは咳そうをしたときの意図しない失尿であるストレス性尿失禁とは区別される。
ここで使用する用語「障害（impairment、欠陥）」は機能の急性または慢性的な低下を意味する。例えば、腎障害は腎臓がそれらの正常な機能を維持するのに失敗し、その結果老廃物および代謝物が血液において蓄積するような病状に言及する。
ここで使用する用語「尿意切迫感」は延ばすことが困難な突然の、やむにやまれぬ排泄欲求の愁訴に言及する。
ここで使用する用語「尿頻発（urinary frequency、尿意頻発、尿意頻数ともいう）」
は昼間に（by day）あまりにもしばしば彼/彼女が排泄しようと考えるペイシェント（人
間で言う患者）による愁訴に言及する。
ここで使用する「健康関連生活の質」または健康関連QoL”（HRQL）という用語は生活
の身体的、心理的、および社会的側面に対する病気および処置の影響についての患者の一般的な知覚（perception）を表すマルチドメイン（多領域）の概念に言及する。OABは客
観的な測定とは対照的に症状（symptoms）によって主に定義され、およびHRQLに著しい影響を与えることが示されているため、処置効果の評価には、通常、患者知覚（patient perception）の評価が含まれる。過活動膀胱質問票（Overactive Bladder Questionnaire）（OAB-q）は、症状の悩み（symptom bother、徴候の煩わしさ）およびHRQLへの影響力（inpact）の患者の知覚を評価するために開発された。OAB-qは、8項目の症状の悩みのスケ
ール（symptom bother scale）および25のHRQL項目で4つのサブスケール（subscale、下
位等級）：対処（coping）、心配（concern、懸念）、睡眠（sleep）、および社会的交流（social interaction）を形成し、およびHRQLの合計スコアを提供するものから構成される。患者は症状の悩みの項目について、「まったく気にならない」から「非常に大いに気になる」までの6段階スケールで評価する。サブスケールは総計され、および0から100ま
でに及ぶスコアに変換される。症状の悩みスコアが高いほど、症状の悩みが増加していることを指し示し、その一方でHRQLスコアが高いほど、健康関連の生活の質がより一層良好であることを指し示す。また、処置期間にわたってHRQLにおける改善、またはHRQLが改善するとは、例えば、標的となる疾患およびその処置の結果として対象がどのように感じ、またはどのように機能するのか、全般的に改善していることが示され、およびどのドメイン（領域）においても低下が示されなかったことに言及する。
ここで使用する用語「対処」は、OAB対象がOABの要求を管理するために使用する行動に向けられたOAB-qサブスコアに言及する。例えば、対処行動またはタスクには、制限され
ないが、トイレへの回避経路を計画すること、通勤（commute）を注意深く計画すること
、活動をより一層注意深く計画すること、身体活動を減らすこと、新しい場所に到着したとき最も近いトイレを探し出すこと、旅行計画を調整すること、トイレから離れた場所での活動を避けること、および他のものを伴って旅行することに気まずさを感じることが含まれる。それゆえに、例えば、対処行動の減少は全体の対処行動の減少、または処置期間にわたり対象がトイレへの逃げ道を計画するなどのようなこれらの対処行動のいずれか1
以上を経験する例の数の減少に言及する。同様に、対処ドメインスコアにおける改善は処置期間にわたり観察された対処行動の事例における減少または他の変化に言及する。
ここで使用する用語「心配」および「気苦労（worry）」は対象が彼/彼女のOABによっ
てどのように困らされるかを特徴付けることに向けられたOAB-qサブスコアに言及する。
例えば、OAB対象は彼/彼女のOAB症状によって苦しめられ、起こり得る臭いまたは衛生状
態について不安を感じたり、および/または恥ずかしい思いをしたりすることがある。心
配/気苦労サブスコアの減少は、例えば、対象がOABの症状に関して有する心配/気苦労の
量が減少したことを示す。
ここで使用する用語「睡眠」はOAB対象の睡眠の質の知覚に向けられたOAB-qサブスコアに言及する。例えば、OAB対象は日中に疲れ/眠気があり、および/または夜に尿意で目が
覚めて十分な休息を感じていない可能性がある。睡眠スコアにおける改善は、例えば、彼/彼女のOABに関連する対象の睡眠の質の知覚における増加を示す。
ここで使用する用語「社会的交流」は彼/彼女の社会化習慣に対するOAB対象の症状の影響に向けられたOAB-qサブスコアに言及する。例えば、OAB対象は彼/彼女の症状が家族/友人との関係に影響を与えていると感じているかもしれず、彼/彼女のパートナーとの問題
を引き起こしているかもしれず、彼/彼女を望ましいよりも多く家に留まらせているかも
しれず、および/または社会的な集まりへの参加の減少につながっているかもしれない。
社会的交流スコアにおける改善は例えば、OABが彼/彼女の社交習慣に与える影響についての対象の知覚における減少を示す。
ここで使用する用語「症状の悩み（symptom bother）」は、緊急性の頻発、夜間多尿、および失禁の症状に関する8項目を含むOAB-q下位等級に言及する。例6において以下に説
明するように、症状の悩みスケール（the Symptom Bother Scale、症状の悩み等級）の項目は、1（まったくない）から6（非常に多い）までのスコアが付けられ、症状の悩みのスコアが高いほど、症状の重症度が高いことを示す。それゆえに、例えば、対象においての症状の悩みにおける減少または処置期間にわたる対象においての症状の減少した煩わしさのスコアは、OABの症状と関係する悩みにおける改善の対象の一般的な知覚に言及する。
ここで使用する用語「遊離塩基」は塩の形態においてではなく、塩基性の化学的な化合物それ自体に言及する。例えば、ビベグロン遊離塩基は、(6S)-N-[4-[[(2S,5R)-5-[(R)-
ヒドロキシ(フェニル)メチル]ピロリジン-2-イル]メチル]フェニル]-4-オキソ-7,8-ジヒ
ドロ-6H-ピロロ[1,2-a]ピリミジン-6-カルボキサミドに言及する。
ここで使用する用語「OAB湿性（wet、ウェット）」は、尿頻発および尿意切迫感によって規定される過活動膀胱を意味し、失禁を伴う。
ここで使用する用語「OAB乾性（dry、ドライ）」は、尿頻発および尿意切迫感によって規定される過活動膀胱を意味し、失禁を伴わない。
用語「薬学上許容可能な塩」は対象への使用に安全でおよび有効であり、望ましい生物学的活性を有する化合物の塩を意味する。
塩基性化合物の薬学上許容可能な塩は有機酸または無機酸の塩であり得る。いくつかの実施形態では、有機酸および無機酸は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、クエン酸、マレイン酸、マンデル酸、コハク酸およびメタンスルホン酸を含むが、これらに限定されない。一般的には、Journal of Pharmaceutical Science（ジャーナル・オブ・ファーマス
ーティカル・サイエンス）, 66, 2 (1977)を参照し、それはその全体が参照によりここに組み込まれる。
ここで使用する用語「Cmax」は薬物が投与された後の最大血しょう濃度を意味する。
ここで使用する用語「Tmax」は薬物の投与後、最大血しょう濃度に達する時間を意味する。
ここで使用する「AUC」という用語は薬物投与後の血しょう濃度対時間のプロットの曲
線下面積を意味する。
「定常状態」という用語は系に到達する薬物の量が系から出る薬物の量とほぼ同じであることを意味する。したがって、「定常状態」では、ペイシェントの身体は薬物が血流に吸収されて患者のシステムに利用可能になるのとほぼ同じ速度で薬物を排除する。
ここで使用する「処置された」、「処置すること」、もしくは「処置」または「療法」という用語は、疾患の一以上の症状または特色を部分的または十分に緩和、よくする、改善、軽減、発症を遅らせる、進行を抑制する、重症度を下げる、発生率を下げる、またはそれらの任意の組合せに言及する。
大抵は、「処置」という用語は、対象においての関心がある疾患または病態（pathological condition）の結果として引き起こされる効果に対抗することに言及し、以下のものが含まれる：（i）疾患または病態の進行を抑制すること、換言すれば、その発症または
進行、またはそのような障害または状態の一以上の症状を遅らせ、または停止させること；（ii）疾患または病態を緩和すること、換言すれば、前記疾患または病態、またはその症状を退縮させること；（iii）疾患もしくは病態、またはそのような障害もしくは状態
の一以上の症状を安定させること、（iv）疾患もしくは病態、またはそのような障害もしくは状態の一以上の症状を正常な状態に戻すこと、（v）疾患もしくは病態、またはその
ような障害もしくは状態の1つ以上の症状を予防すること、および（vi）それらの任意の
組合せである。
「処置期間」という用語は、薬剤が対象に投与される期間を意味する。例えば、処置期間は、約2週間から約2年とすることができる。いくつかの実施形態では、処置期間は、約2、約4、約6、約8、約10、約12、約14、約16、約18、約20、約24、約52、約76または約104週間とすることができる。薬物の有効性は、あるパラメータを測定し、および処置期間
にわたるベースラインからの変化を計算することで評価することができる。有効性のパラメータには、制限されないが、排尿数、切迫性尿失禁エピソード、合計失禁（total incontinence、トータル失禁）エピソード、および切迫性エピソードなどが含まれる。同様に、薬物の安全性は一定のパラメータを測定すること、および処置期間中のベースラインからの変化を計算することによって評価することができる。安全性パラメータには、制限されないが、収縮期血圧、拡張期血圧、および心拍数が含まれる。
「処置経験のある」という用語は、以前にOABの処置を受けたことがあるか、または目
下、ビベグロン以外の処置でOABについての処置を受けているOABの対象に言及する。一定の態様では、目下または以前の処置は抗コリン剤（anticholinergic、抗コリン作用薬な
どともいう）の投与である。抗コリン剤の例としては、制限されないが、アトロピン、ベラドンナアルカロイド、メシル酸ベンズトロピン、クリジニウム、シクロペントラート、ダリフェナシン、ジシロミン、フェソテロジン、フラボキサート、グリコピロラート、ホマトロピン臭化水素酸塩、ヒオシアミン、イプラトロピウム、オルフェナドリン、オキシブチニン、プロパンテリン、スコポラミン、メトスコポラミン、ソリフェナシン、チオトロピウム、トルテロジン、トリヘキシフェニジル、トロスピウム、およびそれらの塩が含まれる。いくつかの実施形態では、対象はトルテロジンである抗コリン剤で以前に処置を受けていた。いくつかの態様では、目下または以前の処置はベータ3アゴニストの投与で
ある。ベータ3アゴニストの例としては、制限されないが、ミラベグロン、およびソラベ
グロンが含まれる。いくつかの実施形態では、対象はミラベグロンであるベータ3アゴニ
ストで以前に処置された。
泌尿器科状態に関連する追加の定義は、例は、Chapple（チャップル）ら（2018）「Terminology report from the International Continence Society（ICS）（国際コンチネンス協会（ICS）による用語解説）Working Group on Underactive Bladder（UAB）（低活動膀胱（UAB）に関するワーキンググループ）」Neurology and Urodynamics（ニューロロジー・アンド・ユーロダイナミクス）37：2928-2931に見出すことができる。
HRQLおよびOAB-qに関連する追加の議論は、例は、Coyne（コイン）ら（2005））「The responsiveness of the Overactive Bladder Questionnaire (OAB-q)（過活動膀胱質問票（OAB-q）の応答性）」、Quality of Life Research（クオリティ・オブ・ライフ・リサ
ーチ）14: 849-855；およびCoyneら(2002)「Psychometric validation of an overactive
bladder symptom and health-related quality of life questionnaire: The OAB-q（過活動膀胱の症状および健康関連の生活の質に関する質問票の心理測定的検証：OAB-q）」
、Quality of Life Research 11: 563-574に見出すことができ、おのおののそれらは全体として参照により組み込まれる。
処置の方法
本開示は、望ましくない副作用が最小化される一方で、望ましい有効性が維持されるように投薬量のビベグロンをそれが必要な対象に経口投与することを含む、過活動膀胱を処置する方法に関する。
本開示は、過活動膀胱を処置する方法であって、1日あたり75mgの量のビベグロンをそ
れが必要な対象に経口投与することを含む方法を提供する。
本開示は、過活動膀胱を処置する方法を提供し、方法は75mgの量のビベグロンをそれが必要な対象に1日あたりに経口投与することを含み、そこで処置は処置期間にわたるベー
スラインからの変化（1）より（5）の少なくとも1つを達成する：
（1）約-1.3から約-2.3までの24時間あたりの平均排尿数での変化；
（2）対象がOABウェット（Wet）ペイシェントであるとき、約-1.5から約-2.5までの24
時間あたりのUUIエピソードの平均数における変化；
（3）約-2.2から約-3.2までの24時間あたりの切迫性エピソードの平均数での変化；
（4）約-1.7から約-2.7までの24時間あたりの合計失禁エピソードの平均数における変
化；および
（5）約18mLから約30mLまでの排尿あたりの平均排泄容量の変化である。
いくつかの実施形態では、処置は処置期間にわたりベースラインからの変化（1）より
（5）までのうち少なくとも2つ、少なくとも3つ、少なくとも4つ、またはすべて5つを達
成する。
いくつかの実施形態では、処置は処置期間にわたるベースラインからの変化（1）およ
び（2）、即ち、対象がOABウェット患者であるとき（1）約-1.3から約-2.3までの24時間
当たりの排尿の平均数での変化、および（2）約-1.5から約-2.5までの24時間当たりのUUIエピソードの平均回数での変化を達成する。
いくつかの実施形態では、ベースラインからの変化は、プラセボ調整されている（placebo adjusted）。プラセボ調整されるとき、処置期間中の変化は以下の少なくとも1つで
あることができる：
（1）約-0.1から約-1.0までの24時間あたりの排尿の平均数での変化；
（2）対象がOABウェット患者であるとき、約-0.1から約-1.1までの24時間あたりのUUI
エピソードの平均数での変化；
（3）約-0.2から約-1.2までの24時間あたりの切迫性エピソードの平均数での変化；
（4）約-0.2から約-1.2までの24時間あたりの合計失禁エピソードの平均回数での変化
；および
（5）約15mLから約26mLまでの排尿あたりの平均排出量の変化である。
いくつかの実施形態では、処置は処置期間にわたりプラセボを調整されるときに変化（1）および（2）を達成し、即ち、（1）約-0.1から約-1.0までの24時間あたりの排尿の平
均数での変化；および（2）対象がOABウェット患者であるときに約-0.1から約-1.1までの24時間当たりのUUIエピソードの平均数での変化である。
いくつかの実施形態では、本開示は日中の自由行動下（ambulatory）血圧を維持し、その一方で過活動膀胱の処置をその必要がある対象において行う方法を提供し、方法は治療上有効量のビベグロンを対象に1日あたりに経口投与することを含み、そこで治療上有効
量は約75mgである。いくつかの実施形態では、本開示は過活動膀胱の処置をそれが必要な対象において行い、その一方で日中の自由行動下血圧を維持する方法を提供し、方法は治療上有効量のビベグロンを対象に1日あたりに経口投与することを含み、そこで治療上有
効量は約75mgである。いくつかの実施形態では、対象は処置期間にわたるベースラインか
らの日中の自由行動下血圧の平均変化が約2.0mmHg未満であることを経験する。例えば、
表101および102は、4週間の処置期間にわたるベースラインからの自由行動下収縮期血圧
の平均増加量が0.89mmHgおよび0.19mmHgであることを示し（それぞれ、最大解析集団（full analysis set）およびペル・プロトコル・セット（per protocol set））、その一方
で表103は4週間の処置期間におけるベースラインからの自由行動下拡張期血圧の平均増加量が0.5mmHgであることを示す（最大解析集団）。いくつかの実施形態では、対象は処置
期間中にベースラインからの日中の自由行動下収縮期血圧の平均変化を経験し、そこでプラセボを服用している対象の変化からの平均変化は90％信頼区間の上界（upper bound、
上限など）が約3.5mmHg未満である。いくつかの実施形態では、90％信頼区間の上界は約2.5mmHg未満である。いくつかの実施形態では、90％信頼区間の上界は約2.0mmHgである。
例えば、表101および102は90％信頼区間の平均日中の自由行動下収縮期の上界が2.49および2.00であることを示しており（それぞれ、最大解析集団およびペル・プロトコル・セット）、その一方で表103は90％信頼区間の平均日中の自由行動下収縮期の上界が1.11（最
大解析集団）であることを示す。
いくつかの実施形態では、対象は処置期間中にベースラインからの昼間の自由行動下収縮期血圧の平均変化を経験し、そこで平均変化はプラセボを服用している対象のものから約1.0 mmHg未満、例えば、約0.1mmHg、0.2mmHg、0.3mmHg、0.4mmHg、0.5mmHg、0.6mmHg、0.7mmHg、0.8mmHg、0.9mmHg、または先行する値のいずれか2つの間の範囲である。いくつかの実施形態では、対象は処置期間中にベースラインからの日中の自由行動下収縮期血圧の平均変化を経験し、そこで平均変化は、プラセボを服用している対象の変化から約0.5mmHg未満、例えば、約0.1mmHg、0.2mmHg、0.3mmHg、0.4mmHg、または前記の値のいずれか2つの間の範囲である。例えば、表101および102に示すように、4週間の処置期間における
日中の自由行動下収縮期血圧のベースラインからの平均変化量は、プラセボを服用している対象のものよりも0.81mmHgおよび0.41mmHg高い（それぞれ、最大解析集団およびペル・プロトコル・セット）。
いくつかの実施形態では、対象は処置期間にわたるベースラインからの日中の自由行動下収縮期血圧の平均変化量が約1.0mmHg未満、例えば、約0.1mmHg、0.2mmHg、0.3mmHg、0.4mmHg、0.5mmHg、0.6mmHg、0.7mmHg、0.8mmHg、0.9mmHg、または前記値のいずれか2つの
間の範囲を経験する。いくつかの実施形態では、対象は処置期間中のベースラインからの日中の自由行動下収縮期血圧の平均変化量が約0.25mmHg未満、例えば、約0.1mmHg、0.11mmHg、0.12mmHg、0.13mmHg、0.14mmHg、0.15mmHg、0.16mmHg、0.17mmHg、0.18mmHg、0.19mmHg、0.20mmHg、0.21mmHg、0.22mmHg、0.23mmHg、0.24mmHg、または前記の値のいずれか2つの間の範囲を経験する。表102に示すように、例えば、対象は4週間の処置期間にわたり約0.19mmHgのベースラインからの日中の自由行動下収縮期血圧の平均変化を経験する。
いくつかの実施形態では、対象は処置期間中のベースラインからの日中の自由行動下拡張期血圧の平均変化がプラセボを服用している対象よりも大きいことを経験しない。例えば、表103は4週間の処置期間におけるベースラインからの日中の自由行動下拡張期血圧の平均変化量がプラセボを服用している対象のそれよりも0.04mmHgだけ低いことを示す。
いくつかの実施形態では、対象は処置期間中のベースラインからの日中の自由行動下拡張期血圧の平均変化量が約0.75mmHg未満、例えば、約0.1mmHg、1.5mmHg、0.20mmHg、0.25mmHg、0.30mmHg、0.35mmHg、0.40mmHg、0.45mmHg、0.50mmHg、0.55mmHg、0.6mmHg、0.65mmHg、0.7mmHg、または先行する値のいずれか2つの間の範囲であることを経験する。表103に示すように、例えば、対象は4週間の処置期間中ベースラインからの日中の自由行動下
拡張期血圧の平均変化が約0.5mmHgであることを経験した。
いくつかの実施形態では、本開示は過活動膀胱の処置をそれが必要な対象において行い
ながら日中の自由行動下心拍数を維持する方法を提供し、方法は治療上有効量のビベグロンを対象に1日あたりに経口投与することを含み、そこで治療上有効量は約75mgである。
いくつかの実施形態では、本開示は日中の自由行動下心拍数を維持しながら過活動膀胱の処置をそれが必要な対象に行う方法を提供し、方法は対象に治療上有効量のビベグロンを1日あたりに経口投与することを含み、そこで治療上有効量は約75mgである。いくつかの
実施形態では、対象は処置期間にわたりベースラインからの日中の自由行動下心拍数の平均変化が約1.25bpm未満、例えば、約1.0bpm、1.01bpm、1.02bpm、1.03bpm、1.04bpm、1.05bpm、1.06bpm、1.07bpm、1.08bpm、1.09bpm、1.10bpm、1.11bpm、1.12bpm、1.13bpm、1.14bpm、1.15bpm、1.16bpm、1.17bpm、1.18bpm、1.19bpm、1.20bpm、1.21bpm、1.22bpm、1.23bpm、1.24bpm、または先行する値のいずれか2つの間の範囲であるものを経験する。表103に示すように、例えば、対象は4週間の処置期間中ベースラインからの日中の自由行動下心拍数の平均変化が約1.08bpmであることを経験した。
いくつかの実施形態では、対象は処置期間にわたるベースラインからの日中の自由行動下心拍数の平均変化を経験し、およびそこでプラセボを服用している対象のそれからの平均変化は約1.0bpm未満、例えば、約0.1bpm、0.2bpm、0.3bpm、0.4、bpm、0.5bpm、0.6bpm、0.7bpm、0.8bpm、0.9bpm、または先行する値のいずれか2つの間の範囲である。例えば
、表103は4週間の処置期間における日中の自由行動下心拍数のベースラインからの平均変化量がプラセボを服用している対象のものよりも0.88bpm高いことを示す。
いくつかの実施形態では、本開示は24時間の自由行動下血圧を維持し、その一方で過活動膀胱の処置をそれが必要な対象において行う方法を提供し、方法は治療上有効量のビベグロンを対象に1日あたりに経口投与することを含む。いくつかの実施形態では、本開示
は24時間の自由行動下血圧を維持しながら過活動膀胱の処置をそれが必要な対象に行う方法を提供し、その方法は治療上有効量のビベグロンを対象に1日あたりに経口投与するこ
とを含む。いくつかの実施形態では、対象は処置期間中のベースラインからの24時間自由行動下血圧の平均変化が約2.0mmHg未満であることを経験する。例えば、表103は4週間の
処置期間におけるベースラインからの24時間自由行動下収縮期血圧の平均増加量が0.61mmHgであり、および4週間の処置期間におけるベースラインからの24時間自由行動下拡張期
血圧の平均増加量が0.51mmHgであることを示す。
いくつかの実施形態では、対象は処置期間中にベースラインからの24時間自由行動下収縮期血圧の平均変化を経験し、およびそこでプラセボを服用している対象のものからの平均変化は約0.75mmHg未満、例えば、約0.10mmHg、0.15mmHg、0.20mmHg、0.25mmHg、0.30mmHg、0.35mmHg、0.40mmHg、0.45mmHg、0.50mmHg、0.55mmHg、0.60mmHg、0.65mmHg、0.70mmHg、または先行する値のいずれか2つの間の範囲である。例えば、表103は4週間の処置期
間における24時間の自由行動下収縮期血圧のベースラインからの変化の平均値がプラセボを服用している対象のそれよりも0.57mmHg高いことを示す。
いくつかの実施形態では、対象は処置期間中のベースラインからの24時間自由行動下収縮期血圧の平均変化が、約0.75mmHg未満、例えば、約0. 10mmHg、0.15mmHg、0.20mmHg、0.25mmHg、0.30mmHg、0.35mmHg、0.40mmHg、0.45mmHg、0.50mmHg、0.55mmHg、0.60mmHg、0.65mmHg、0.70mmHg、または前記値のいずれか2つの間の範囲である。例えば、表103は、4週間の処置期間におけるベースラインからの24時間の自由行動下収縮期血圧の平均増加量が0.60mmHgであることを示す。
いくつかの実施形態では、対象は処置期間中のベースラインからの24時間自由行動下拡張期血圧の平均変化がプラセボを服用している対象よりも大きくなることを経験しない。例えば、表103は4週間の処置期間におけるベースラインからの24時間の自由行動下拡張期血圧の平均変化がプラセボを服用している対象のそれよりも0.19mmHgだけ低いことを示す
。
いくつかの実施形態では、対象は処置期間にわたるベースラインからの24時間自由行動下拡張期血圧の平均変化が0.75mmHg未満、例えば、0.10mmHg、0.15mmHg、0.20mmHg、0.25mmHg、0.30mmHg、0.35mmHg、0.40mmHg、0.45mmHg、0.50mmHg、0.55mmHg、0.60mmHg、0.65mmHg、0.70mmHgまたは先行する値のいずれか2つの間の範囲であることを経験する。例え
ば、表103は4週間の処置期間におけるベースラインからの24時間の自由行動下拡張期血圧の平均増加量が0.51mmHgであることを示す。
いくつかの実施形態では、本開示は過活動膀胱の処置をそれが必要な対象において行いながら24時間の自由行動下心拍数を維持する方法を提供し、方法は治療上有効量のビベグロンを対象に1日あたりに経口投与することを含み、そこで治療上有効量は約75mgである
。いくつかの実施形態では、本開示は24時間の自由行動下心拍数を維持しながら過活動膀胱の処置をそれが必要な対象において行う方法を提供し、方法は治療的有効量のビベグロンを対象に1日あたりに経口投与することを含み、そこで治療的有効量は約75mgである。
いくつかの実施形態では、対象は処置期間中のベースラインからの24時間の自由行動下心拍数の平均変化が約1.0bpm未満、例えば、約0.1bpm、0.2bpm、0.3bpm、0.4bpm、0.5bpm、0.6bpm、0.7bpm、0.8bpm、0.9bpm、または先行する値のいずれか2つの間の範囲であるこ
とを経験する。表103に示すように、例えば、対象は4週間の処置期間中、ベースラインからの24時間の自由行動下心拍数の平均変化が約0.80であることを経験した。
いくつかの実施形態では、対象は処置期間にわたるベースラインからの24時間の自由行動下心拍数の平均変化を経験し、そこでプラセボを服用している対象の変化からの平均変化は、約1.0bpm未満、例えば、約0.1bpm、0.2bpm、0.3bpm、0.4bpm、0.5bpm、0.6bpm、0.7bpm、0.8bpm、0.9bpm、または先行する値のいずれか2つの間の範囲である。例えば、表103は4週間の処置期間における24時間の自由行動下心拍数のベースラインからの変化の平
均値がプラセボを服用している対象のそれよりも0.96bpm高いことを示す。
いくつかの実施形態では、本開示は以下の一以上：日中の自由行動下血圧、日中の自由行動下収縮期血圧、日中の自由行動下拡張期血圧、日中の自由行動下心拍数、24時間の自由行動下血圧、24時間の自由行動下収縮期血圧、24時間の自由行動下拡張期血圧、および/または24時間の自由行動下心拍数を維持し、その一方で過活動膀胱の処置をそれが必要
な対象において行う方法を提供し、方法は治療上有効量のビベグロンを対象に1日あたり
に経口投与することを含み、そこで治療上有効量は約75mgである。一部の実施形態では、本開示は過活動膀胱を処置し、その一方で以下の一以上：日中の自由行動下血圧、日中の自由行動下収縮期血圧、日中の自由行動下拡張期血圧、日中の自由行動下心拍数、24時間の自由行動下血圧、24時間の自由行動下収縮期血圧、24時間の自由行動下拡張期血圧、および/または24時間の自由行動下心拍数を維持する方法を提供し、方法は治療上有効量の
ビベグロンを対象に1日あたりに経口投与することを含み、そこで治療上有効量は約75mg
である。
いくつかの実施形態では、対象はCmaxにおける収縮期血圧の平均変化が約0.50mmHg未満、例えば、約0.05bpm、0.1bpm、0.15bpm、0.2bpm、0.25bpm、0.3bpm、0.35bpm、0.4bpm、0.45bpm、または先行する値のいずれか2つの間の範囲であることを経験する。いくつかの実施形態では、対象は約0.50mmHg未満、例えば、約0.05bpm、0.1bpm、0.15bpm、0.2bpm、0.25bpm、0.3bpm、0.35bpm、0.4bpm、0.45bpmまたは先行する値のいずれか2つの間の範囲の24時間収縮期血圧の平均変化を経験する。
いくつかの実施形態では、対象は投与後0.5時間より6.5時間にわたるベースラインからの血圧の最大平均変化が約2.0mmHg未満であることを経験する。いくつかの実施形態では
、対象は投与後0.5時間より6.5時間にわたりベースラインからの収縮期血圧の最大平均変化を経験し、およびそこでその最大平均変化はプラセボを服用している対象のものから約1.75mmHg未満、例えば、約1.0mmHg、1.05mmHg、1.10mmHg、1.15mmHg、1.20mmHg、1.25mmHg、1.30mmHg、1.35mmHg、1.40mmHg、1.45mmHg、1.50mmHg、1.55mmHg、1.60mmHg、1.65mmHg、1.70mmHg、または先行する値のいずれか2つの間の範囲である。いくつかの実施形態では、対象は投与後0.5時間より6.5時間にわたりベースラインからの収縮期血圧の最大平均変化量が約2.0mmHg未満、例えば、約1.0mmHg、1.05mmHg、1.10mmHg、1.15mmHg、1.20mmHg、1.25mmHg、1.30mmHg、1.35mmHg、1.40mmHg、1.45mmHg、1.50mmHg、1.55mmHg、1.60mmHg、1.65mmHg、1.70mmHg、1.75mmHg、1.80mmHg、1.85mmHg、1.90mmHg、1.95mmHg、または先行する値のいずれか2つの間の範囲であることを経験する。いくつかの実施形態では、対
象は投与後0.5時間より6.5時間にわたりベースラインからの拡張期血圧の最大平均変化を経験し、およびそこで最大平均変化はプラセボを服用した対象から約1.25mmHg未満、例えば、約1.0mmHg、1.05mmHg、1.10mmHg、1.15mmHg、1.20mmHg、または先行する値のいずれ
か2つの間の範囲である。いくつかの実施形態では、対象は投与後0.5時間より6.5時間に
わたりベースラインからの拡張期血圧の最大平均変化量が0.75mmHg未満、例えば、約0.10mmHg、0.15mmHg、0.20mmHg、0.25mmHg、0.30mmHg、0.35mmHg、0.40mmHg、0.45mmHg、0.50mmHg、0.55mmHg、0.60mmHg、0.65mmHg、0.70mmHgまたは先行する値のいずれか2つの間の
範囲であることを経験する。
いくつかの実施形態では、対象は投与後0.5時間より6.5時間にわたりベースラインからの心拍数の最大平均変化が約2.0bpm未満であることを経験する。いくつかの実施形態では、対象は投与後0.5時間より6.5時間にわたりベースラインからの心拍数の最大平均変化を経験し、そこで最大平均変化はプラセボを服用した対象の心拍数から約1.50bpm未満、例
えば、約1.0bpm、1.05bpm、1.10bpm、1.15bpm、1.20bpm、1.25bpm、1.30bpm、1.35bpm、1.40bpm、1.45bpm、または先行する値のいずれか2つの間の範囲である。
いくつかの実施形態では、本開示は過活動膀胱を処置する方法を提供し、方法は約75mgから約400mgまでの量のビベグロンをそれが必要な対象に1日あたりに経口投与することを含み、そこで対象は治療上有効量のミラベグロンを受けた対象よりも小さい最大平均変化の収縮期血圧を経験する。いくつかの実施形態では、ビベグロンを受けた対象は治療上有効量のミラベグロンを受けた対象よりも小さい約1.5mmHgから約4.0mmHgまでの収縮期血圧の最大平均変化の増加を経験する。
いくつかの実施形態では、本開示は過活動膀胱を処置する方法を提供し、方法は約75mgから約400mgまでの量のビベグロンをそれが必要な対象に1日あたりに経口投与することを含み、そこで対象は治療上有効量のミラベグロンを受けた対象よりも収縮期血圧の24時間の平均変化が小さいことを経験する。いくつかの実施形態では、ビベグロンを受けた対象は治療上有効量のミラベグロンを受けた対象よりも約1.0mmHgから約10.0mmHgまでの小さ
い収縮期血圧の平均24時間変化の増加を経験する。
いくつかの実施形態では、本開示は過活動膀胱を処置する方法を提供し、方法は約75mgから約400mgまでの量のビベグロンをそれが必要な対象に1日あたりに経口投与することを含み、そこで対象は治療上有効量のミラベグロンを受けた対象よりも心拍数の最大平均上昇が小さいことを経験する。いくつかの実施形態では、ビベグロンを受けた対象は治療上有効量のミラベグロンを受けた対象よりも約2bpmから約14bpmまでの小さい最大平均心拍
数増加を経験する。
いくつかの実施形態では、1日あたりのビベグロンの量は約75mgから約200mgまでである。いくつかの実施形態では、1日あたりのビベグロンの量は約400mg未満または約200mg未
満である。いくつかの実施形態では、1日あたりのビベグロンの量は約75mgよりも多い。
いくつかの実施形態では、治療上有効な量のミラベグロンは約50mgから約200mgまでの
量である。いくつかの実施形態では、治療上有効な量のミラベグロンは50mg、100mg、ま
たは200mgである。
いくつかの実施形態では、本開示は過活動膀胱を処置する方法を提供し、方法は75mgのビベグロンをそれが必要な対象に1日あたりに経口投与することを含み、そこで対象は約65kgよりも重い体重を有し、およびそこで対象はプラセボを服用している対象と比較して
処置期間中にベースラインからの収縮期血圧の平均変化が同様であることを経験する。
いくつかの実施形態では、本開示は過活動膀胱を処置する方法を提供し、方法は75mgのビベグロンをそれが必要な対象に1日当たりに経口投与することを含み、そこで対象は約67歳またはそれよりも高く、およびそこで対象はプラセボを服用する対象と比較して処置
期間中に収縮期血圧のベースラインからの平均変化量が同様になることを経験する。
いくつかの実施形態では、本開示は膀胱出口閉塞（bladder outlet obstruction、膀胱下尿道閉塞）（BOO）を有する対象における過活動膀胱を処置する方法を提供し、方法は75mgの量のビベグロンをそれが必要な対象に1日あたりに経口投与することを含む。いくつかの態様では、対象は尿閉を経験しない。いくつかの態様では、対象は尿閉を経験する。いくつかの実施形態では、本方法は、尿閉の兆候（signs）および/または症状について対象を監視することを含む。
自由行動下血圧および心拍数に関連する様々な実施形態において、対象はヒトである。いくつかの実施形態では、ヒトは男性である。いくつかの実施形態では、ヒトは女性である。いくつかの実施形態では、ヒトは約65kgよりも重い体重を有する。いくつかの実施形態では、ヒトは約65kg未満の体重を有する。いくつかの実施形態では、ヒトは約67歳またはそれよりも高い。いくつかの実施形態では、ヒトは約67歳より約75歳である。いくつかの実施形態では、ヒトは約67歳未満である。
自由行動下血圧および心拍数に関連する様々な実施形態では、ヒトは高血圧（hypertensive）であるか、または高血圧になるリスクがある。自由行動下血圧および心拍数に関連する他の様々な実施形態では、ヒトは高血圧症（hypertension）を有するか、または高血圧症になるリスクがある。ここで使用する「高血圧」または「高血圧症」という用語は高血圧を有する対象、または降圧剤を服用している対象に言及する。高血圧は概して、収縮期血圧（SBP）が約139mmHg以上、拡張期血圧（DBP）が約89mmHg以上、またはその両方を
意味する。
いくつかの実施形態では、ヒトは慢性腎疾患を有する。いくつかの実施形態では、慢性腎疾患はステージ1、ステージ2、ステージ3a、またはステージ3bである。いくつかの実施形態では、ヒトは約30mL/分/1.73m2を超える推算糸球体ろ過率（estimated glomerular filtration rate）（eGFR）を有する。いくつかの実施形態では、eGFRは約30から約44mL/
分/1.73m2まで、約45より約59mL/分/1.73m2、約60より約89mL/分/1.73m2、または約90以
上のmL/分/1.73m2から選ばれる。いくつかの実施形態では、eGFRは約72mL/分/1.73m2よりも大きく、eGFRは約72mL/分/1.73m2よりも小さい。
本開示はまた、過活動膀胱を患う対象における24時間あたりの排尿の平均数を減少させる方法を提供し、方法は処置期間にわたり75mgの量のビベグロンをそれが必要な対象に1
日あたりに経口投与することを含む。
本開示はまた、過活動膀胱を処置し、その一方で24時間あたりの排尿の平均数の減少を
それが必要な対象において行う方法を提供し、方法は処置期間にわたり75mgの量のビベグロンを対象に1日当たりに経口投与することを含む。
本開示はまた、過活動膀胱を患う対象における24時間あたりのUUIエピソードの平均数
を減少させる方法を提供し、方法は処置期間にわたり75mgのビベグロンの量をそれが必要な対象に1日あたりに経口投与することを含む。
本開示はまた、過活動膀胱を処置し、その一方で24時間あたりのUUIエピソードの平均
数をそれが必要な対象において減少させる方法を提供し、方法は処置期間にわたり75mgの量のビベグロンを対象に1日あたりに経口投与することを含む。
本開示はまた、過活動膀胱を患う対象における24時間当たりの切迫性エピソードの平均数を減少させる方法を提供し、方法は処置期間にわたり75mgのビベグロンの量をそれが必要な対象に1日当たりに経口投与することを含む。
本開示はまた、過活動膀胱を処置し、その一方で24時間当たりの切迫性エピソードの平均数の減少をそれが必要な対象において行う方法を提供し、方法は処置期間中に75mgの量のビベグロンを対象に1日あたりに経口投与することを含む。
本開示はまた、過活動膀胱を患う対象における24時間当たりの合計失禁エピソードの平均数を減少させる方法を提供し、方法は処置期間にわたり75mgのビベグロンの量をそれが必要な対象に1日あたりに経口投与することを含む。
本開示はまた、過活動膀胱を処置し、その一方で24時間あたりの合計失禁エピソードの平均数の減少をそれが必要な対象において行う方法を提供し、方法は処置期間にわたり75mgの量のビベグロンを対象に1日あたりに経口投与することを含む。
本開示はまた、過活動膀胱を患う対象において排尿あたりの平均排出量を増加させる方法を提供し、方法は処置期間にわたり75mgの量のビベグロンをそれが必要な対象に1日あ
たりに経口投与することを含む。
本開示はまた、過活動膀胱を処置し、その一方で排尿あたりの平均排出量の増加をそれが必要な対象において行う方法を提供し、方法は処置期間にわたり75mgの量のビベグロンを対象に1日あたりに経口投与することを含む。
本開示は、過活動膀胱を処置する方法を提供し、方法は75mgのビベグロンの量をそれが必要な対象に1日あたりに経口投与することを含み、そこで処置は12週間の処置期間にわ
たり次の変化（1）より（5）までのうちの少なくとも1つを達成する：
（1）24時間あたりの排尿の平均数でのトルテロジン徐放（extended release）（ER）4mgで達成されるより大幅なまたは同等への減少；
（2）対象がOABウェット患者であるとき、24時間あたりの排尿の平均数でのトルテロジンER 4mgで達成されるより大幅なまたは同等への減少；
（3）24時間あたりの切迫性エピソードの平均数でのトルテロジンER 4mgで達成される
より大幅なまたは同等への減少；
（4）24時間あたりの合計失禁エピソードの平均回数でのトルテロジンER 4mgで達成さ
れるより大幅なまたは同等への減少；および
（5）排尿あたりの平均排出量でのトルテロジンER 4mgで達成されるより大幅なまたは
同等への増加である。
いくつかの実施形態では、処置は変化（1）より（5）までのうちの少なくとも1つにお
いてトルテロジンER 4mgで達成されるよりも大きい変化を達成する。いくらかの実施形態では、処置は変化（1）より（5）までのうちの少なくとも1つにおいてトルテロジンER 4mgで達成されるのと同等の変化を達成する。
いくつかの実施形態では、処置は変化（2）および（4）においてトルテロジンER 4mgで達成されるものよりも大きく、およびビベグロン50mgまたは100mgで達成されるものより
も大きい変化を達成する。いくつかの実施形態では、処置は変化（1）においてトルテロ
ジンER 4mgで達成されるものよりも大きいが、50mgまたは100mgのビベグロンで達成され
るものよりも小さい変化を達成する。いくつかの実施形態では、処置は変化（5）におい
てトルテロジンER 4mgで達成されるものよりも大きいが、50mgまたは100mgのビベグロン
で達成されるものよりも小さい変化を達成する。
いくつかの実施形態では、処置は12週間の処置期間にわたる変化（1）より（5）までの少なくとも1つを達成する：
（1）24時間あたりの排尿の平均数での同等用量のミラベグロンで達成されるよりも大
きな減少；
（2）対象がOABウェット患者のとき、24時間あたりのUUIエピソードの平均回数でのミ
ラベグロンの同等用量で達成されるよりも大きな減少；
（3）24時間あたりの切迫性エピソードの平均数でのミラベグロンの同等用量で達成さ
れるよりも大きな減少；
（4）24時間あたりの合計失禁エピソードの平均回数でのミラベグロンの同等用量で達
成されるよりも大きな減少；および
（5）排尿あたりの平均排出量での同等用量のミラベグロンで達成されるよりも大きな
増加である。
いくつかの実施形態では、処置は12週間の処置期間にわたる変化（1）より（5）までの少なくとも1つを達成する：
（1）24時間あたりの排尿の平均数でのビベグロンの50mgまたは100mgで達成されるものよりも大きいか、または同等である減少；
（2）対象がOABウェット患者であるとき、24時間あたりの排尿の平均数でのビベグロンの50mgまたは100mgで達成されるものよりも大きいか、または同等である減少；
（3）24時間あたりの切迫感の平均回数でのビベグロンの50mgまたは100mgで達成されるものよりも大きいか、または同等である減少；
（4）24時間あたりの合計失禁エピソードの平均回数でのビベグロンの50mgまたは100mgで達成されるものよりも大きいか、または同等である減少；および
（5）排尿あたりの平均排出量でのビベグロンの50mgまたは100mgで達成されるものよりも大きいか、または同等である増加。
いくつかの実施形態では、処置は変化（2）および（4）においてビベグロンの50mgまたは100mgで達成されるものよりも大きい変化を達成する。
いくつかの実施形態では、処置は12週間の処置期間にわたる変化（1）または（5）の少なくとも1つを達成する：
（1）24時間あたりの排尿の平均数でのビベグロンの50mgまたは100mgで達成される値よりも少ない減少；または
（5）排尿あたりの平均排尿量でのビベグロンの50mgまたは100mgで達成されるよりも少ない増加。
本開示はまた、過活動膀胱を処置し、その一方で24時間あたりの排尿の平均数の減少をそれが必要な対象において行う方法を提供し、方法は12週間の処置期間にわたり75mgのビ
ベグロンを対象に1日あたりに経口投与することを含み、そこで減少はトルテロジン徐放
（ER）4mgで達成される量よりも大きいか、または同等である。
本開示はまた、過活動膀胱を患う対象における24時間あたりの排尿の平均数を減少させる方法を提供し、方法は12週間の処置期間にわたり75mgのビベグロンをそれが必要な対象に1日あたりに経口投与することを含み、そこで減少はトルテロジン徐放（ER）4mgで達成される量よりも大きいか、または同等である。
いくつかの実施形態では、対象は65歳以上のヒトである。いくつかの実施形態では、前記対象についての24時間の排尿の平均数での減少または低下はプラセボで達成されるよりも大きく約1.0および約2.5倍間、例えば、約1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、または先行する値のいずれか2つの間の範囲
である。いくつかの実施形態では、24時間の期間での排尿の平均数の減少または低下はプラセボで達成されるものよりも大きい約1.5および約2.0倍間である。いくつかの実施形態では、24時間の排尿の平均数の減少または低下は、トルテロジン徐放（ER）4mgで達成さ
れる値よりも約0.5倍から約2.0倍の間であり、例えば、約0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、または先行する値のいずれか2
つの間の範囲である。いくつかの実施形態では、24時間の期間における排尿の平均数の減少または低下はトルテロジン徐放（ER）4mgで達成されるものよりも大きい約1.0および約1.5倍間である。
いくつかの実施形態では、本開示は24時間あたりの切迫性エピソードの平均数の約-2.2より約-3.5までの減少をそれが必要な65歳以上の対象において行う方法を提供し、方法は治療上有効量のビベグロンまたはその薬学上許容可能な塩を対象に経口投与することを含み、そこで治療上有効量は1日あたり約75mgである。いくつかの実施形態では、本開示は
過活動膀胱を処置し、その一方で24時間あたりの切迫性エピソードの平均数の約-2.2より約-3.5までの減少をそれが必要な65歳以上の対象において行う方法を提供し、方法は治療上有効量のビベグロンまたはその薬学上許容可能な塩を対象に経口投与することを含み、そこで治療上有効量は1日あたり約75mgである。いくつかの実施形態において、対象は対
象がOABウェット患者であるとき、24時間あたりの排尿の平均数での変化が約-1.3から約-2.5まで；および/または24時間あたりのUUIエピソードの平均数での変化が約-1.5から約-2.5までを達成する。いくつかの実施形態では、ヒトは75歳よりも高い。
いくつかの実施形態では、対象はビベグロン投与の12か月前までに抗コリン剤を受けた。いくつかの実施形態では、24時間の期間における排尿の平均数の減少または低下はプラセボで達成されるものよりも大きい約1.0および約2.5倍間、例えば、約1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、または先行する値のいずれか2つの間の範囲である。いくつかの実施形態では、24時間の期間における排尿
の平均数の減少または低下はプラセボで達成されたものよりも大きい約1.5および約2.0倍間である。いくつかの実施形態では、24時間の排尿の平均数の減少または低下はトルテロジン徐放（ER）4mgで達成されるよりも大きい約0.5および約2.0倍間、例えば、約0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、または先行する値のいずれか2つの間の範囲である。いくつかの実施形態では、24時間の期間における排尿の平均数の減少または低下はトルテロジン徐放（ER）4mgで達成されるものよりも大きい約1.0および約1.5倍間である。
いくつかの実施形態では、対象はビベグロン投与の12か月前までにビベグロン以外のベータ3アゴニストを受けた。いくつかの実施形態では、24時間の期間における排尿の平均
数での減少または低下は、プラセボを受けた対象の排尿の平均数よりも少ない約1および
約10間、例えば、約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、または先行する値のいずれか2つの
間の範囲である。いくつかの実施形態では、24時間の期間における排尿の平均数の減少または低下は、プラセボを受けた対象の排尿の平均数よりも少ない約1および約4回間である。いくつかの実施形態では、24時間の排尿の平均数の減少または低下は、トルテロジン徐放(ER)4mgで達成されたものよりも大きい約1.0および約3.0倍間、例えば、約1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、または先行する値のいずれか2つの間の範囲である。いくつかの実施形態
では、24時間の期間における排尿の平均数の減少または低下は、トルテロジン徐放（ER）4mgで達成されるものよりも大きい2.0および2.5倍間である。
本開示はまた、過活動膀胱を患う対象における24時間あたりのUUIエピソードの平均数
を減少させる方法を提供し、方法は12週間の処置期間にわたり75mgのビベグロンをそれが必要な対象に1日あたりに経口投与することを含み、そこで減少はトルテロジン徐放（ER
）4mgで達成されるものよりも大きいか、または同等である。
いくつかの実施形態では、対象は65歳以上のヒトである。いくつかの実施形態では、前記対象の24時間におけるUUIエピソードの平均数の減少または低下は、プラセボで達成さ
れるものよりも大きい約0.5および約2.0倍間、例えば、約0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、または先行する値のいずれか2
つの間の範囲である。いくつかの実施形態では、前記対象についての24時間の期間におけるUUIエピソードの平均数の減少または低下は、プラセボで達成されるものよりも大きい
約1.25および約1.75倍間である。
いくつかの実施形態では、対象は、ビベグロン投与の12か月前までに抗コリン剤を受けた。いくつかの実施形態では、24時間の期間におけるUUIエピソードの平均数の減少また
は低下は、プラセボで達成されたものよりも大きい約1.0および約2.5倍間、例えば、約1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、または先行する値のいずれか2つの間の範囲である。いくつかの実施形態では、24時間の期
間のUUIエピソードの平均数の減少または低下は、プラセボで達成されるものよりも大き
い約1.5および約2.0倍である。いくつかの実施形態では、24時間のUUIエピソードの平均
数の減少または低下は、トルテロジン徐放（ER）4mgで達成されるものより大きい約0.5および約2.0倍間、例えば、約0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、または先行する値のいずれか2つの間の範囲である。いくつかの実施形態では、24時間の期間におけるUUIエピソードの平均数の減少または低下は、ト
ルテロジン徐放（ER）4mgで達成されるものよりも大きい約1.25および約1.75倍間である
。
いくつかの実施形態では、対象はビベグロン投与の12か月前までにビベグロン以外のベータ3アゴニストを受けた。いくつかの実施形態では、24時間の期間におけるUUIエピソードの平均数の減少または低下は、プラセボで達成されるものよりも大きい約2および約10
倍間、例えば、約2、3、4、5、6、7、8、9、10、または先行する値のいずれか2つの間の
範囲である。いくつかの実施形態では、24時間の期間のUUIエピソードの平均数の減少ま
たは低下は、プラセボで達成されるものよりも大きい約4および約6倍間である。いくつかの実施形態では、24時間の期間のUUIエピソードの平均数の減少または低下は、トルテロ
ジン徐放（ER）4mgで達成されるものよりも大きい約0.5および約3.5倍間、例えば、約0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、または前記の値のいずれか2つの間の範囲である。いくつかの実施形態では、24時間の期間におけ
るUUIエピソードの平均数の減少または低下は、トルテロジン徐放（ER）4mgで達成されるものよりも大きい約1.5および約3.0倍間である。
本開示はまた、過活動膀胱を患う対象における24時間あたりの切迫性エピソードの平均数を減少させる方法、または過活動膀胱の処置をそれが必要な対象において行い、その一方で24時間あたりの切迫性エピソードの平均数を減少させる方法を提供し、方法は12週間の処置期間にわたり75mgのビベグロンをそれが必要な対象に1日あたりに経口投与するこ
とを含み、そこで減少はトルテロジン徐放（ER）4mgで達成されるものよりも大きいか、
または同等である。
本開示はまた、過活動膀胱を患う対象における24時間あたりの合計失禁エピソードの平均数を減少させる方法、または過活動膀胱の処置をそれが必要な対象において行い、その一方で24時間あたりの合計失禁エピソードの平均数を減少させる方法を提供し、方法は12週間の処置期間にわたり75mgのビベグロンをそれが必要な対象に1日あたりに経口投与す
ることを含み、そこで減少はトルテロジン徐放（ER）4mgで達成されるものよりも大きい
か、または同等である。本開示はまた、過活動膀胱を患う対象における排尿あたりの平均排尿量を増加させる方法、または過活動膀胱の処置をそれが必要な対象において行い、排尿あたりの平均排尿量を増加させる方法を提供し、方法は12週間の処置期間にわたり75mgのビベグロンを必要としている対象に1日あたりに経口投与することを含み、そこで増加
はトルテロジン徐放（ER）4mgで達成されるよりも大きいかまたは同等である。
いくつかの実施形態では、24時間あたりの排尿の平均数、24時間あたりのUUIエピソー
ドの平均数、24時間あたりの平均切迫性エピソード数、または24時間あたりの平均合計失禁エピソード数の減少は、トルテロジンER 4mgで達成されるよりも大きい減少である。いくらかの実施形態では、24時間あたりの排尿の平均数、24時間あたりのUUIエピソードの
平均数、24時間あたりの平均切迫性エピソード数、または24時間あたりの平均合計失禁エピソード数の減少は、トルテロジンER4mgで達成されるのと同等な減少である。
いくつかの実施形態では、本開示は過活動膀胱を処置し、その一方で対象が女性である対象においてUUIエピソードの平均数を減少させる方法を提供する。いくつかの実施形態
では、女性対象におけるUUIエピソードの減少は男性対象で達成されるものよりも大きい
。
いくつかの実施形態では、排尿あたりの平均排尿量の増加はトルテロジンER 4mgで達成されるものよりも大きい増加である。いくつかの実施形態では、排尿あたりの平均排尿量の増加はトルテロジンER4mgで達成されるものと同等な増加である。
本開示はまた、過活動膀胱を患う対象における24時間あたりの排尿の平均数を減少させる方法、または過活動膀胱の処置をそれが必要な対象において行い、その一方で24時間あたりの排尿の平均数を減少させる方法をも提供し、方法は12週間の処置期間にわたり75mgの量のビベグロンをそれが必要な対象に1日あたりに経口投与することを含み、そこで減
少は同等の用量のミラベグロンで達成されるものよりも大きい。
本開示はまた、過活動膀胱を患う対象における24時間あたりのUUIエピソードの平均数
を減少させる方法、または過活動膀胱の処置をそれが必要な対象において行い、その一方で24時間あたりのUUIエピソードの平均数を減少させる方法を提供し、方法は12週間の処
置期間にわたり75mgの量のビベグロンをそれが必要な対象に1日あたりに経口投与するこ
とを含み、そこで減少は同等用量のミラベグロンで達成されるものよりも大きい。
本開示はまた、過活動膀胱を患う対象における24時間あたりの切迫性エピソードの平均数を減少させる方法、または過活動膀胱の処置をそれが必要な対象において行い、その一方で24時間あたりの切迫性エピソードの平均数を減少させる方法を提供し、方法は12週間の処置期間にわたり75mgの量のビベグロンをそれが必要な対象に1日あたりに経口投与す
ることを含み、そこで減少は同等用量のミラベグロンで達成されるものよりも大きい。
本開示はまた、過活動膀胱を患う対象における24時間あたりの合計失禁エピソードの平均数を減少させる方法、または過活動膀胱の処置をそれが必要な対象において行い、その一方で24時間あたりの合計失禁エピソードの平均数を減少させる方法を提供し、方法は12週間の処置期間にわたり75mgのビベグロンをそれが必要な対象に1日あたりに経口投与す
ることを含み、そこで減少は同等用量のミラベグロンで達成されるものよりも大きい。
本開示はまた、過活動膀胱を患う対象において排尿あたりの平均排尿量を増加させる方法、または過活動膀胱の処置をそれが必要な対象において行い、その一方で排尿あたりの平均排尿量を増加させる方法を提供し、方法は12週間の処置期間にわたり75mgの量のビベグロンをそれが必要な対象に1日あたりに経口投与することを含み、そこで増加は同等用
量のミラベグロンで達成されるよりも大きい。
本開示はまた、過活動膀胱を患う対象における24時間あたりの排尿の平均数を減少させる方法、または過活動膀胱の処置をそれが必要な対象にて行い、その一方で24時間あたりの排尿の平均数を減少させる方法を提供し、方法は12週間の処置期間にわたり75mgの量のビベグロンをそれが必要な対象に1日あたりに経口投与することを含み、そこで減少は50mgまたは100mgのビベグロンで達成されるものよりも大きいか、または同等である。
本開示はまた、過活動膀胱を患う対象における24時間あたりのUUIエピソードの平均数
を減少させる方法、または過活動膀胱の処置をそれが必要な対象にて行い、その一方で24時間あたりのUUIエピソードの平均数を減少させる方法を提供し、方法は12週間の処置期
間にわたり75mgの量のビベグロンをそれが必要な対象に1日あたりに経口投与することを
含み、そこで減少は50mgまたは100mgのビベグロンで達成されるものよりも大きいか、ま
たは同等である。
本開示はまた、過活動膀胱を患う対象における24時間あたりの切迫感エピソードの平均数を減少させる方法、または過活動膀胱の処置をそれが必要な対象にて行い、その一方で24時間あたりの切迫性エピソードの平均数を減少させる方法を提供し、方法は12週間の処置期間にわたり75mgの量のビベグロンをそれが必要な対象に1日あたりに経口投与するこ
とを含み、そこで減少は50mgまたは100mgのビベグロンで達成されるものよりも大きいか
、または同等である。
本開示はまた、過活動膀胱を患う対象における24時間あたりの合計失禁エピソードの平均数を減少させる方法、または過活動膀胱の処置をそれが必要な対象にて行い、その一方で24時間あたりの合計失禁エピソードの平均数を減少させる方法を提供し、方法は12週間の処置期間にわたり75mgの量のビベグロンをそれが必要な対象に1日あたりに経口投与す
ることを含み、そこで減少は50mgまたは100mgのビベグロンで達成される量よりも大きい
か、または同等である。
本開示はまた、過活動膀胱を患う対象において排尿あたりの平均排尿量を増加させる方法、または過活動膀胱の処置をそれが必要な対象にて行い、その一方で排尿あたりの平均排尿量を増加させる方法を提供し、方法は12週間の処置期間にわたり75mgの量のビベグロンをそれが必要な対象に1日あたりに経口投与することを含み、そこで増加は50mgまたは100mgのビベグロンで達成されるよりも大きいか、または同等である。
いくつかの実施形態では、対象は処置期間についてビベグロンで処置され、または対象は処置期間にわたってビベグロンで処置され、そこで処置期間は約2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36、38、40、42、44、46、48、50、およ
び52週からなる群より選ばれる。いくつかの実施形態では、処置期間はこれらの週のいずれかの間の範囲である。いくつかの実施形態では、処置期間は約2週間、約4週間、約8週
間、約12週間、または約52週間から選ばれる。いくつかの実施形態では、処置期間は約12週間である。いくつかの実施形態では、処置期間は約52週間である。
本開示は、過活動膀胱症状を患う対象の対処行動を低減する方法、またはOAB-q LF（OAB-qロング・フォーム（OAB-q long form））に基づく対象の対処ドメインスコアを改善する方法を提供する。本開示はまた、過活動膀胱の処置をそれが必要な対象にて行い、その一方で対処行動を減少させ、またはその一方でOAB-q LF（OAB-q long form）に基づく対
象の対処ドメインスコアを改善する方法を提供する。本方法は処置期間にわたり治療上有効量のビベグロンをそれが必要な対象に1日あたりに経口投与することを含み、そこで治
療上有効量は約75mgであり、およびそこで対象の対処行動はプラセボを受けた対象と比較して低減される。OAB-q LFの対処ドメインスコアは、測定可能なタスクであっておよび患者にとって重要であるOABの一定の側面を評価する。一定の実施形態では、対処行動また
はタスクには、トイレへの回避経路を計画すること、自身の通勤（your commute）を注意深く計画すること、活動をより一層注意深く計画すること、身体活動を減らすこと、新しい場所に到着したとき最も近いトイレを探し出すこと、旅行計画を調整すること、トイレから離れた場所での活動を避けること、および他のものを伴って旅行することに気まずさを感じることが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、対象の対処行動は、対象がビベグロンによる処置を開始される前（即ち、ベースライン）と比較して、またはプラセボ、OABの処置のためにトルテロジン徐放（ER）4mg、または他の化合物を受けた対象での対処行動と比較して減少する。いくつかの実施形態では、対象の対処ドメインスコアは対象がビベグロンによる処置を開始する前と比較して改善される。いくつかの実施形態では、対象の対処ドメインスコアはプラセボ、OABの処置のためにトルテロ
ジン徐放（ER）4mg、または他の化合物を受けた対象と比較して改善される。一定の実施
形態では、本開示は過活動膀胱を患う対象において対処ドメインスコアを改善する方法を提供し、方法は処置期間にわたり75mgの量のビベグロンをそれが必要な対象に1日あたり
に経口投与することを含む。いくつかの実施形態では、対処ドメインスコアの改善はトルテロジン徐放（ER）4mgで達成されるものよりも大きい。いくつかの実施形態では、対処
ドメインのスコアの改善はプラセボで達成されるスコアよりも大きい。いくつかの実施形態では、改善はベースラインから測定される。いくつかの実施形態では、ビベグロンを受けた対象の対処ドメインスコアはプラセボを受けた対象と比較して少なくとも約3.2のス
コアで改善される。例えば、表59に示すように、12週間の処置期間にわたってビベグロンにより処置された対象の対処ドーマンスコア（coping doman score）はプラセボを受けた対象に比べて大きい3.6の改善を経験する。
本開示はまた、過活動膀胱を患う対象の睡眠を改善する方法、または過活動膀胱の処置をそれが必要な対象にて行い、その一方で睡眠を改善する方法を提供し、方法は処置期間にわたり75mgの量のビベグロンをそれが必要な対象に1日あたりに経口投与することを含
む。いくつかの実施形態では、睡眠の改善はトルテロジン徐放（ER）4mgで達成されるも
のよりも大きい。いくつかの実施形態では、睡眠の改善はプラセボで達成されるものよりも大きい。いくつかの実施形態では、改善はベースラインから測定される。いくつかの実施形態では、ビベグロンを受けた対象の睡眠はプラセボを受けた対象と比較して少なくとも約2.6のスコアで改善される。例えば、表60に示すように、12週間の処置期間にわたっ
てビベグロンにより処置された対象の睡眠スコアはプラセボを受けた対象と比較して大きい4.5の改善を経験する。
本開示はまた、過活動膀胱を患う対象における健康関連の生活の質（HRQL）を改善する方法、または過活動膀胱の処置をそれが必要な対象にて行い、その一方で健康関連の生活の質（HRQL）を改善する方法を提供し、方法は処置期間にわたり75mgの量のビベグロンを
それが必要な対象に1日あたりに経口投与することを含む。いくつかの実施形態では、HRQLでの改善はトルテロジン徐放（ER）4mgで達成されるものよりも大きい。いくつかの実施形態では、HRQLの改善はプラセボで達成されるものよりも大きい。いくつかの実施形態では、HRQLは対処、心配、睡眠、または社会的交流から選ばれる1以上のサブスケールを含
む。いくつかの実施形態では、HRQLの改善はベースラインから測定される。いくつかの実施形態では、ビベグロンを受けた対象はプラセボを受けた対象と比較して少なくとも約3.8の合計スコアまで改善される。例えば、表60に示すように、12週間の処置期間にわたっ
てビベグロンを受けた対象のHRQL合計スコアはプラセボを受けた対象に比べて大きい3.8
のスコア改善を経験する。
本開示はまた、過活動膀胱を患う対象の症状の悩みを減少させる方法、または過活動膀胱の処置をそれが必要な対象にて行い、その一方で症状の悩みを減少させる方法をも提供し、方法は処置期間にわたり75mgの量のビベグロンをそれが必要な対象に1日あたりに経
口投与することを含む。いくつかの実施形態では、症状の悩みでの減少はトルテロジン徐放（ER）4mgで達成されるものよりも大きい。いくつかの実施形態では、症状の悩みでの
減少はプラセボで達成されたものよりも大きい。いくつかの実施形態では、減少はベースラインから測定される。いくつかの実施形態では、ビベグロンを受けた対象の症状の悩みはプラセボを受けた対象と比較して少なくとも約-5.0のスコアで減少する。例えば、表60に示すように、12週間の処置期間にわたってビベグロンで処置された対象の症状の悩みスコアはプラセボを受けた対象よりも多く6.9まで減少する。
いくつかの実施形態では、対象は切迫尿失禁、尿意切迫感、および尿頻発の症状を有する。
いくつかの実施形態では、対象は切迫尿失禁（urgency urinary incontinence）（または切迫性尿失禁（urge urinary incontinence））、尿意切迫感、尿頻発、および夜間頻
尿の1つ以上の症状を有する。
いくつかの実施形態では、対象は哺乳類である。いくつかの実施形態では、対象はヒトまたは動物である。いくつかの実施形態では、対象はヒトである。
いくつかの実施形態では、対象は18年齢以上である。いくつかの実施形態では、対象は約18年齢より下である。いくつかの実施形態では、対象は約6年齢より約18年齢、約6年齢より約12年齢、または約12年齢より約18年齢間である。いくつかの実施形態では、対象は約20年齢より上である。いくつかの実施形態では、対象は約25年齢より上である。いくつかの実施形態では、対象は約30年齢より上である。いくつかの実施形態では、対象は約35年齢より上である。いくつかの実施形態では、対象は40年齢より上である。いくつかの実施形態では、対象は45年齢より上である。いくつかの実施形態では、対象は50年齢より上である。いくつかの実施形態では、対象は55年齢より上である。いくつかの実施形態では、対象は60年齢より上である。いくつかの実施形態では、対象は65年齢より上である。いくつかの実施形態では、対象は70年齢より上である。いくつかの実施形態では、対象は75年齢より上である。
いくつかの実施形態では、本方法は対象に投与する前にビベグロンを含む調剤上の単位用量組成物を粉砕することを含む。一部の実施形態では、対象はビベグロンを含む粉砕された調剤上の単位用量を経口投与される。
いくつかの実施形態では、対象は腎障害を患っているか、または腎障害を患う危険性がある。いくつかの実施形態では、対象は軽度の腎障害、中等度の腎障害、または重度の腎障害を患っている。
いくつかの実施形態では、対象は事前にOAB療法を受けている。一部の実施形態では、
対象は事前のOAB療法を受けていない。
いくつかの実施形態では、ビベグロンは第二の調剤上の薬剤（pharmaceutical agent）、例は、本明細に列挙される任意のものを含むものを共に投与される。いくつかの実施形態では、ビベグロンは第二の調剤上の薬剤と付随して投与される。いくつかの実施形態では、ビベグロンは第二の調剤上の薬剤と順次に投与される。いくつかの実施形態では、ビベグロンは第二の調剤上の薬剤の前および/または後に投与される。以下に記載する実施
形態はそのような逐次投与を含む。
いくつかの実施形態では、対象はβ3-ARアゴニスト、例えば、ミラベグロンまたはソラベグロンなどのようなものを受けて、服用して、または別なふうに以前にさらされた。
いくつかの実施形態では、対象は抗コリン剤を受けて、服用して、または別なふうに以前にさらされた。
いくつかの実施形態では、本開示はそれを必要とする処置経験のある対象における過活動膀胱を処置する方法を提供し、方法は対象に治療上有効量のビベグロンを1日あたりに
経口投与することを含み、そこで治療上有効量は約75mgであり、および処置期間にわたるビベグロンの対象への投与後：
a．対象での24時間の期間における排尿の平均数の減少はプラセボを受けた対象での排
尿の平均数における減少よりも多い約1.5より約10までであるか；または
b．対象による24時間あたりの切迫性尿失禁（UUI）エピソードの平均回数はプラセボで処置された対象のものの約1.7より約6倍までの減少によって減少する。
いくつかの実施形態では、対象での24時間の期間あたりの排尿の平均数における減少はプラセボを受けた対象での24時間の期間における排尿の平均数よりも多い、約1.5および
約9間、約1.5および約8間、約1.5および約7間、約1.5および約6間、約1.5および約5間、
約1.5および約4、または約1.5および約3間である。いくつかの実施形態では、対象での24時間の期間における排尿の平均数の減少はプラセボを受けた対象での排尿の平均数における減少よりも多い約2より約4までである。いくつかの実施形態では、対象での24時間の期間における排尿の平均数の減少はプラセボを受けた対象での排尿の平均数における減少よりも多い約2より約3までである。
いくつかの実施形態では、対象による24時間あたりの切迫性尿失禁（UUI）エピソード
の平均数はプラセボで処置された対象のものとしての減少の約1より約2まで、約1.1より
約1.9まで、約1.3より約1.8まで、約1.4より約1.8まで、または約1.5より約1.8倍までに
減少する。いくつかの実施形態では、対象による24時間あたりの切迫性尿失禁（UUI）エ
ピソードの平均数はプラセボで処置した対象のものの約1.7倍の減少によって減少する。
いくつかの実施形態では、対象による24時間あたりの切迫性尿失禁（UUI）エピソード
の平均数はプラセボで処置した対象のものとしての減少の約5より約6.5まで、約5.1より
約6.4まで、約5.2より約6.3まで、約5.3より約6.4まで、約5.4より約6.1まで、または約5.5より約6.2倍までに減少する。いくつかの実施形態では、対象による24時間あたりの切
迫性尿失禁（UUI）エピソードの平均回数はプラセボで処置した対象のものの約6倍の減少によって減少する。
いくつかの実施形態では、対象による24時間あたりの排尿の平均数は約-2.0より約-4.0まで、約-1.9より-3.9まで、約-1.8より約-3.8まで、約-1.7より約-3.7まで、約-1.6より
約-3.6まで、約-1.5より約-3.5まで、約-1.4より約-3.4まで、約-1.3より約-3.3まで、約-1.2より約-3.2まで、約-1.1より約-3.1まで、または約-1.0より約-3.0までに減少する。いくつかの実施形態では、24時間あたりの排尿の平均数は約-1.3より約-2.5までによって減少する。
いくつかの実施形態では、対象による24時間あたりの切迫性尿失禁（UUI）エピソード
の平均数は約-2.0より約-4.0まで、約-1.9より約-3.9まで、約-1.8より約-3.8まで、約-1.7より約-3.8まで、約-1.7より約-3.7まで、約-1.6より約-3.6まで、約-1.5より約-3.5まで、約-1.4より約-3.4まで、約-1.3より約-3.3まで、約-1.2より約-3.2まで、約-1.1より約-3.1まで、または約-1.0より約-3.0までによって減少する。
いくつかの実施形態では、処置期間にわたるビベグロンの対象への投与後、対象による24時間の期間における排尿の平均数は約-1.0、-1.1、-1.2、1.3、-1.4、-1.5、-1.6、-1.7、-1.8、-1.9、-2.0、-2.1、-2.2、-2.3、-2.4、2.5、-2.6、-2.7、-2.8、-2.9、または-3.0までよって減少し、および対象による24時間あたりのUUIエピソードの平均数は約-1.0、-1.1、-1.2、1.3、-1.4、-1.5、-1.6、-1.7、-1.8、-1.9、-2.0、-2.1、-2.2、-2.3、-2.4、2.5、-2.6、-2.7、-2.8、-2.9、または-3.0までによって減少する。いくつかの実
施形態では、排尿の平均数は約-1.3より約-2.5までによって減少し、および平均UUIエピ
ソードの数は約-1.5より約-2.5までによって減少する。
いくつかの実施形態では、処置期間にわたるビベグロンの対象への投与後、対象による24時間の期間における排尿の平均数は、プラセボを受けた対象での排尿の平均数と比較して約1.5および約10間で減少し、および対象による24時間あたりのUUIエピソードの平均数は約-1.5より約-2.5までによって減少する。
いくつかの実施形態では、処置期間にわたるビベグロンの対象への投与後、24時間あたりの切迫性エピソードの平均数は約-1.5より約-4.2まで、約-1.6より約-4.1まで、約-1.7より約-4.0まで、約-1.8より約-3.9まで、約-1.9より約-3.8まで、約-2.0より約-3.7まで、約-2.1より約-3.6まで、または約-2.2より約-3.5までによって減少する。
いくつかの実施形態では、処置期間にわたるビベグロンの対象への投与後、合計失禁エピソードの平均数は約-1.0より約-3.0まで、約-1.1より約-2.9まで、約-1.2より約-2.8まで、約-1.3より約-2.7まで、約-1.4より約-2.6まで、約-1.5より約-2.7まで、約-1.7より約-2.7まで、約-1.6より約-2.6まで、または約-1.5より約-2.5までによって減少する。いくつかの実施形態では、合計失禁エピソードの平均数は約-1.7より約-2.7までによって減少する。
いくつかの実施形態では、処置期間にわたるビベグロンの対象への投与後、排尿あたりの平均排出量は約10mLより約40mLまで、約11mLより約39mLまで、約12mLより約38mLまで、約13mLより約37mLまで、約14mLより約36mLまで、約15mLより約35mLまで、約16mLより約34mLまで、約17mLより約33mLまで、約18mLより約30mLまで、約19mLより約29mLまで、約20mLより約28mLまで、または約21mLより約27mLまでによって増加する。いくつかの実施形態では、排尿あたりの排泄容量の平均量は約18mLより約30mLまでによって増加する。
いくつかの実施形態では、処置経験がある対象は以前に抗コリン剤で処置されている。いくつかの実施形態では、処置経験がある対象はビベグロンによる処置に先立つ12か月以内に抗コリン剤による処置を受けている。いくつかの実施形態では、処置経験がある対象はビベグロンによる処置に先立つ12か月よりも前に抗コリン剤による処置を受けている。いくつかの実施形態では、処置経験がある対象は抗コリン剤により付随して処置され、その一方でビベグロンによる処置を受ける。
いくつかの実施形態では、処置経験がある対象はビベグロン以外のベータ3アゴニスト
で以前に処置されている。いくつかの実施形態では、処置経験がある対象はビベグロンによる処置に先立つ12か月以内に、ビベグロン以外のベータ3アゴニストで処置を受けてい
る。いくつかの実施形態では、処置経験がある対象はビベグロンによる処置に先立つ12か月よりも前にビベグロン以外のベータ3アゴニストで処置を受けている。いくつかの実施
形態では、処置経験がある対象はビベグロン以外のベータ3アゴニストにより付随して処
置し、その一方でビベグロンによる処置を受けている。いくつかの実施形態では、ベータ3アゴニストはミラベグロンである。いくつかの実施形態では、ベータ3アゴニストはソラベグロンである。
いくつかの実施形態では、対象はチトクロームP450インヒビター（抑制物質、阻害剤など）、例えば、CYP3Aインヒビターなどのようなものと以下のCYPs：CYP1A2、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、および3A4の基質である薬物とを同時に受けて、服用して、または別なふうにさらされている。
いくつかの実施形態では、対象は付随してCYP2D6基質を受けて、服用して、または別なふうにさらされている。
CYP 2D6基質には、制限されないが、イミプラミン、アミトリプチリン、フルオキセチ
ン、パロキセチン、フルボキサミン、ベンラファキシン、デュロキセチン、ミアンセリン、ミルタザピン、オピオイド、コデイン、モルヒネ、トラマドール、O-デスメチルトラマドール、N,O-ジデスメチルトラマドール、オキシコドン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、タペンタドール、ハロペリドール、リスペリドン、ペルフェナジン、チオリダジン、ズクロペンチキソール、イロペリドン、アリピプラゾール、クロルプロマジン、レボメプロマジン、レモキシプリド、ミナプリン、タモキシフェン、ヒドロキシタモキシフェン、ベータブロッカー（beta-blockers、ベータ遮断薬）、メトプロロール、チモロール、ア
ルプレノロール、カルベジロール、ブフラロール、ネビボロール、プロプラノロール、デブリソキン、フレカイニド、プロパフェノン、エンカイニド、メキシレチン、リドカイン、スパルテイン、オンダンセトロン、ドネペジル、フェンホルミン、トロピセトロン、アンフェタミン、メトキシアンフェタミン、デキストロメタンフェタミン、アトモキセチン、クロルフェナミン、デクスフェンフルラミン（dexfenfluramine）、デキストロメトル
ファン、デキストロルファン、メトクロプラミド、ペルヘキシリン、フェナセチン、プロメタジン、m-チラミン、ワルファリン、トルテロジン、およびp-チラミンが含まれる。
いくつかの実施形態では、対象は付随してP糖タンパク質インヒビターを受けて、服用
して、またはそうでなければさらされている。
CYP3A/糖タンパク質インヒビターには、制限されないが、アミオダロン、カルベジロール、クラリスロマイシン、ドロネダロン、イトラコナゾール、ラパチニブ、ロピナビルおよびリトナビル、プロパフェノン、キニジン、ラノラジン、リトナビル、サキナビルおよびリトナビル、テラプレビル、ティプラナビルおよびリトナビル、ベラパミル、クルクミン、シクロスポリンA、エルトロンボパグ、アタザナビルおよびリトナビル、クラリスロ
マイシン、シクロスポリン、エリスロマイシン、ゲムフィブロジル、ロピナビルおよびリトナビル、リファンピン（例は、単回用量）、シメプレビル、p-アミノ馬尿酸（PAH）(b)、プロベネシド、テリフルノミド、シメチジン、ドルテグラビル、イサブコナゾール、ラノラジン、トリメトプリム、およびバンデタニブが含まれる。
いくつかの実施形態では、対象は付随してムスカリン受容体アンタゴニスト（拮抗薬）を受けて、服用して、またはさもなければさらされている。
ムスカリン受容体アンタゴニストには、制限されないが、スコポラミン、アトロピン、ヒドロキシジン、イプラトロピウム、トロピカミド、ピレンゼピン、ジフェンヒドラミン、ドキシルアミン、ジメンヒドリナート、ジシクロミン、フラボキサート、オキシブチニン、チオトロピウム、シクロペントラート、硝酸メチルアトロピン、トリヘキシフェニジル/ベンズヘキソール、トルテロジン、ソリフェナシン、ダリフェナシン、ベンズトロピ
ン、メベベリン（Mebeverine）、プロシクリジン、および臭化アクリジニウムが含まれる。
いくつかの実施形態では、対象は約75mgのビベグロンを1日あたりに投与され、および
付随してムスカリン受容体アンタゴニストを受けて、服用して、または別なふうにさらされている。
いくつかの実施形態では、対象は約75mgのビベグロンを1日あたりに投与され、および
付随してCYP3Aインヒビターを受けて、服用して、またはそうでなければさらされている
。
いくつかの実施形態では、対象は約75mgのビベグロンを1日あたりに投与され、および
付随してP糖タンパク質インヒビターを受けて、服用して、またはそうでなければさらさ
れている。
いくつかの実施形態では、対象はベータブロッカーを付随して受けていない、服用していない、またはそうでなければさらされていない。
いくつかの実施形態では、対象はアムロジピンを付随して受けていない、服用していない、またはそうでなければさらされていない。
いくつかの実施形態では、ビベグロンは食物とともに、食後60分以内に、または食後2
時間以内に投与される。
いくつかの実施形態では、ビベグロンは食物なしに、または食事前に投与される。いくつかの実施形態では、ビベグロンは食物の二時間より前に投与される。いくつかの実施形態では、ビベグロンは対象が食物をとったかまたはそうしていないかにかかわらず投与される。
いくつかの実施形態では、ビベグロンは一日一回、一日二回、または一日三回投与される。いくつかの実施形態では、ビベグロンは一日一回投与される。
ビベグロンを服用している対象の血圧（BP）および心拍数（HR）のベースラインからの変化はプラセボを服用している対象と実質変わらない。いくつかの実施形態では、対象は処置期間（例は8週間または12週間）にわたりベースラインからの収縮期血圧（SBP）の平均最大変化を経験し、および平均最大変化はプラセボを服用した対象のものから2.0mmHg
未満、1.9mmHg未満、1.8mmHg未満、1.7mmHg未満、1.6mmHg未満、1.5mmHg未満、1.4mmHg未満、1. 3mmHg未満、1.2mmHg未満、1.1mmHg未満、1.0mmHg未満、0.9mmHg未満、0.8mmHg未
満、0.7mmHg未満、0.6mmHg未満、または0.5mmHg未満である。
いくつかの実施形態では、対象は約75mgのビベグロンを1日あたりに投与され、および
プラセボを服用している対象のものからの2mmHg未満の処置期間（例は、8週間または12週間）にわたるベースラインからのSBPの平均最大変化を経験する。いくつかの実施形態で
は、対象は約75mgのビベグロンを1日あたりに投与され、およびプラセボを服用している
対象のものからの1mmHg未満の処置期間（例は、8週間または12週間）にわたるベースラインからのSBPの平均最大変化を経験する。
いくつかの実施形態では、対象は65の齢を超え、および約75mgのビベグロンを1日あた
りに投与され、およびプラセボを服用している対象のものからの2mmHg未満の処置期間（
例は、8週間または12週間）にわたるベースラインからのSBPの平均最大変化を経験する。いくつかの実施形態では、対象は65の齢を超え、および約75mgのビベグロンを1日あたり
に投与され、およびプラセボを服用している対象のものからの1mmHg未満の処置期間（例
は、8週間または12週間）にわたるベースラインからのSBPの平均最大変化を経験する。
いくつかの実施形態では、対象は45の齢を超え、および約75mgのビベグロンを1日あた
りに投与され、およびプラセボを服用している対象のものからの2mmHg未満の処置期間（
例は、8週間または12週間）にわたるベースラインからのSBPの平均最大変化を経験する。いくつかの実施形態では、対象は45の齢を超え、および約75mgのビベグロンを1日あたり
に投与され、およびプラセボを服用している対象のものからの1mmHg未満の処置期間（例
は、8週間または12週間）にわたるベースラインからのSBPの平均最大変化を経験する。
いくつかの実施形態では、対象はプラセボを服用している対象のものからの1mmHg未満
の処置期間（例は、8週間または12週間）にわたるベースラインからの拡張期血圧（DBP）の平均最大変化を経験する。平均最大変化はプラセボを服用した対象のものからの2.0mmHg未満、1.9mmHg未満、1.8mmHg未満、1.7mmHg未満、1.6mmHg未満、1.5mmHg未満、1.4mmHg
未満、1.3mmHg未満、1.2mmHg未満、1.1mmHg未満、1.0mmHg未満、0.9mmHg未満、0.8mmHg未満、0.7mmHg未満、0.6mmHg未満、または0.5mmHg未満である。
いくつかの実施形態では、対象は約75mgのビベグロンを1日あたりに投与され、および
プラセボを服用している対象のものからの2mmHg未満の処置期間（例は、8週間または12週間）にわたるベースラインからのDBPの平均最大変化を経験する。いくつかの実施形態で
は、対象は約75mgのビベグロンを1日あたりに投与され、およびプラセボを服用している
対象のものからの1mmHg未満の処置期間（例は、8週間または12週間）にわたるベースラインからのDBPの平均最大変化を経験する。
いくつかの実施形態では、対象は65の齢を超え、および約75mgのビベグロンを1日あた
りに投与し、およびプラセボを服用している対象のものからの2mmHg未満の処置期間（例
は、8週間または12週間）にわたるベースラインからのDBPの平均最大変化を経験する。いくつかの実施形態では、対象は65の齢を超え、および約75mgのビベグロンを1日あたりに
投与し、およびプラセボを服用している対象のものからの1mmHg未満の処置期間（例は、8週間または12週間）にわたるベースラインからのDBPの平均最大変化を経験する。
いくつかの実施形態では、対象は45の齢を超え、および約75mgのビベグロンを1日あた
りに投与し、およびプラセボを服用している対象のものからの2mmHg未満の処置期間（例
は、8週間または12週間）にわたるベースラインからのDBPの平均最大変化を経験する。いくつかの実施形態では、対象は45の齢を超え、および約75mgのビベグロンを1日あたりに
投与し、およびプラセボを服用している対象のものからの1mmHg未満の処置期間（例は、8週間または12週間）にわたるベースラインからのDBPの平均最大変化を経験する。
いくつかの実施形態では、対象は45の齢を超え、および1日1回の約75mgのビベグロンを投与され、およびプラセボを服用している対象のものからの1mmHg未満の処置期間（例は
、8週間または12週間）にわたるベースラインからのDBPの平均最大変化、およびプラセボを服用している対象のものからの1mmHg未満の処置期間（例は、8週間または12週間）にわたるベースラインからのSBPの平均最大変化を経験する。
いくつかの実施形態では、対象は65の齢を超え、および約75mgのビベグロンを1日1回投与され、およびプラセボを服用している対象のものからの1mmHg未満の処置期間（例は、8週間または12週間）にわたるベースラインからのDBPの平均最大変化、およびプラセボを
服用している対象のものからの1mmHg未満の処置期間（例は、8週間または12週間）にわたるベースラインからのSBPの平均最大変化を経験する。
いくつかの実施形態では、対象は10mmHg未満、9.5mmHg未満、9mmHg未満、8.5mmHg未満
、8mmHg未満、7.5mmHg未満、7mmHg未満、6.5mmHg未満、6mmHg未満、5.5mmHg未満、または5mmHg未満の処置期間（例は、8週間または12週間）にわたるベースラインからの収縮期血圧（SBP）の平均最大変化を経験する。
いくつかの実施形態では、対象は約75mgのビベグロンを1日あたりに投与し、および10mmHg未満の処置期間（例は、8週間または12週間）にわたるベースラインからのSBPの平均
最大変化を経験する。
いくつかの実施形態では、対象は65の齢を超え、および約75mgのビベグロンを1日あた
りに投与し、および10mmHg未満の処置期間（例は、8週間または12週間）にわたるベース
ラインからのSBPの平均最大変化を経験する。
いくつかの実施形態では、対象は45の齢を超え、および約75mgのビベグロンを1日あた
りに投与し、および10mmHg未満の処置期間（例は、8週間または12週間）にわたるベース
ラインからのSBPの平均最大変化を経験する。
いくつかの実施形態では、対象は7mmHg未満、6.5mmHg未満、6mmHg未満、5.5mmHg未満、5mmHg未満、4.5mmHg未満、4mmHg未満、3.5mmHg未満、3mmHg未満、2.5mmHg未満、または2mmHg未満の処置期間（例は、8週間または12週間）にわたるベースラインからの拡張期血圧（DBP）の平均最大変化を経験する。
いくつかの実施形態では、対象は約75mgのビベグロンを1日あたりに投与し、および7mmHg未満の処置期間（例は、8週間または12週間）にわたるベースラインからのDBPの平均最大変化を経験する。
いくつかの実施形態では、対象は約75mgのビベグロンを1日あたりに投与し、および24
時間あたりの排尿の平均数における処置期間（例は、8週間または12週間）にわたるベー
スラインからの変化を経験し、そこで変化はプラセボを服用している対象についてのものよりも大きい。プラセボからの差（即ち、プラセボ調整された変化）は約-0.1から約-1.5まで、例えば、約0.1、-0.2、-0.3、-0.4、-0.5、-0.6、-0.7、-0.8、-0.9、-1.0、-1.1
、-1.2、-1.3、-1.4、もしくは-1.5、または先行する値のいずれか2つの間の範囲である
。いくつかの実施形態では、プラセボ調整された変化は約-1.0から約-0.1まで、または約-0.8から約-0.2までである。いくつかの実施形態では、プラセボ調整された変化は約-0.5である。
いくつかの実施形態では、対象は約75mgのビベグロンを1日あたりに投与し、および約-1.3から約-2.5までの例えば、約-1.3、-1.4、-1.5、-1.6、-1.7、-1.8、-1.9、-2.0、-2.1、-2.2、-2.3、-2.4、もしくは-2.5、または先行する値のいずれか2つの間の範囲の24時間あたりの排尿の平均数における処置期間（例は、8週間または12週間）にわたるベース
ラインからの変化を経験する。いくつかの実施形態では、24時間あたりの排尿の平均数におけるベースラインからの変化は約-1.3から約-2.3まで、約-1.5から約-2.1まで、または約-1.6から約-2.0までである。いくつかの実施形態では、24時間あたりの排尿の平均数に
おけるベースラインからの変化は約-1.8である。
いくつかの実施形態では、対象は処置に先立ち平均≧1回の切迫性尿失禁（UUI）エピソードを1日あたりに有し、および約75mgのビベグロンを1日あたりに投与し、およびUUIエ
ピソードの平均数における処置期間（例は、8週間または12週間）にわたるベースライン
からの変化を経験し、そこで変化はプラセボを服用している対象についてのものよりも大きい。プラセボからの差（即ち、プラセボ調整された変化）は約-0.1から約-1.5まで、例えば、約-0.2、-0.3、-0.4、-0.5、-0.6、-0.7、-0.8、-0.9、-1.0、-1.1、-1.2、-1.3、-1.4、もしくは-1.5、または先行する値のいずれか2つの間の範囲である。いくつかの実
施形態では、プラセボ調整された変化は約-1.1から約-0.1まで、または約-0.9から約-0.3までである。いくつかの実施形態では、プラセボ調整された変化は約-0.6である。
いくつかの実施形態では、対象は約75mgのビベグロンを1日あたりに投与し、および約-1.3から約-2.5まで、例えば、約-1.3、-1.4、-1.5、-1.6、-1.7、-1.8、-1.9、-2.0、-2.1、-2.2、-2.3、-2.4、もしくは-2.5、または先行する値のいずれか2つの間の範囲のUUI
エピソードの平均数における処置期間（例は、8週間または12週間）にわたるベースライ
ンからの変化を経験する。いくつかの実施形態では、UUIエピソードの平均数におけるベ
ースラインからの変化は約-1.5から約-2.5まで、約-1.7から約-2.3まで、または約-1.8から約-2.2までである。いくつかの実施形態では、UUIエピソードの平均数におけるベース
ラインからの変化は約-2.0である。
いくつかの実施形態では、対象は約75mgのビベグロンを1日あたりに投与し、および24
時間あたりの平均切迫感エピソード数における処置期間（例は、8週間または12週間）に
わたるベースラインからの変化を経験し、そこで変化はプラセボを服用している対象の変化よりも大きい。プラセボとの差（即ち、プラセボ調整された変化）は約-0.4から約-1.5まで、例えば、約-0.4、-0.5、-0.6、-0.7、-0.8、-0.9、-1.0、-1.1、-1.2、-1.3、-1.4、もしくは-1.5、または先行する値のいずれか2つの間の範囲である。いくつかの実施形
態では、プラセボ調整された変化は約-1.2から約-0.2まで、または約-0.9から約-0.4までである。いくつかの実施形態では、プラセボ調整された変化は約-0.7である。
いくつかの実施形態では、対象は約75mgのビベグロンを1日あたりに投与し、および約-2.2から約-3.2まで、例えば、約-2.2、-2.3、-2.4、-2.5、-2.6、-2.7、-2.8、-2.9、-3.0、-3.1、もしくは-3.2、または先行する値のいずれか2つの間の範囲の24時間あたりの平均切迫性エピソード数における処置期間（例は、8週間または12週間）にわたるベースラ
インからの変化を経験する。いくつかの実施形態では、24時間あたりの平均切迫性エピソード数におけるベースラインからの変化は約-2.2から約-3.2まで、約-2.4から約-3.0まで、またはなるべくなら、約-2.5から約-2.9までである。いくつかの実施形態では、24時間あたりの平均切迫性エピソード数におけるベースラインからの変化は約-2.7である。
いくつかの実施形態では、対象は約75mgのビベグロンを1日あたりに投与し、および24
時間あたりの合計失禁エピソードの平均数における処置期間（例は、8週間または12週間
）にわたるベースラインからの変化を経験し、そこで変化はプラセボを服用している対象の変化よりも大きい。プラセボとの差（すなわち、プラセボ調整された変化）は約-0.4から約-1.5まで、例えば、約-0.4、-0.5、-0.6、-0.7、-0.8、-0.9、-1.0、-1.1、-1.2、-1.3、-1.4、もしくは-1.5、または先行する値のいずれか2つの間の範囲である。いくつか
の実施形態では、プラセボ調整された変化は約-1.2から約-0.2まで、または約-1.0から約-0.4までである。いくつかの実施形態では、プラセボ調整された変化は約-0.7である。
いくつかの実施形態では、対象は約75mgのビベグロンを1日あたりに投与され、および
約-1.8から約-2.8まで、例えば、約-1.8、-1.9、-2.0、-2.1、-2.2、-2.3、-2.4、-2.5、
-2.6、-2.7、もしくは-2.8、または先行する値のいずれか2つの間の範囲における処置期
間（例は、8週間または12週間）にわたるベースラインからの変化を経験する。いくつか
の実施形態では、24時間あたりの合計失禁エピソードの平均数におけるベースラインからの変化は約-1.8から約-2.8まで、約-2.0から約-2.6まで、または約-2.1から約-2.5までである。いくつかの実施形態では、24時間あたりの合計失禁エピソードの平均数におけるベースラインからの変化は約-2.3である。
いくつかの実施形態では、対象は約75mgのビベグロンを1日あたりに投与され、および
排尿あたりの排出量（mL）における変化を経験し、そこで変化はプラセボを服用している対象についてのものよりも大きい。プラセボとの差（即ち、プラセボ調整された変化）は約20mLから約35mLまで、例えば、約20mL、21mL、22mL、23mL、24mL、25mL、26mL、27mL、28mL、29mL、30mL、31mL、32mL、33mL、34mL、もしくは30mL、または先行する値のいずれか2つの間の範囲である。いくつかの実施形態では、プラセボ調整された変化は約15.0か
ら約26まで、約18.0から約23.0までである。いくつかの実施形態では、プラセボ調整された変化は約21.2である。
いくつかの実施形態では、対象は約75mgのビベグロンを1日あたりに投与され、および
排尿あたりの排出量（mL）における処置期間（例は、8週間または12週間）にわたるベー
スラインからの変化、約18mLから約30mLまで、約20mLから約28mLまで、または約22mLから約26mLまでを経験する。いくつかの実施形態では、排尿あたりの排出量（mL）におけるベースラインからの変化は約23mLまたは約24mLである。
いくつかの実施形態では、対象は処置先立ち平均≧1回の切迫性尿失禁（UUI）エピソードを1日あたりに有し、および約75mgのビベグロンを1日あたりに投与され、および処置期間（例は、8週間または12週間）にわたる1日のUUIエピソードの平均数における少なくと
も50％、少なくとも55％、少なくとも60％、少なくとも65％、少なくとも70％、少なくとも75％、少なくとも80％、または少なくとも85％の減少を経験する。
いくつかの実施形態では、対象は処置に先立ち平均≧1回の切迫性エピソードを1日あたりに有し、および約75mgのビベグロンを1日あたりに投与され、および処置期間（例は、8週間または12週間）にわたる1日の切迫性エピソードの平均数において少なくとも30％、
少なくとも40％、少なくとも45％、少なくとも50％、少なくとも55％、少なくとも60％、少なくとも65％、少なくとも70％、または少なくとも75％の減少を経験する。
いくつかの実施形態では、対象は65の齢を超え、および約75mgのビベグロンを1日あた
り投与され、および7mmHg未満の処置期間（例は、8週間または12週間）にわたるベースラインからのDBPの平均最大変化を経験する。
いくつかの実施形態では、対象は45の齢を超え、および約75mgのビベグロンを1日あた
り投与され、および7mmHg未満の処置期間（例は、8週間または12週間）にわたるベースラインからのDBPの平均最大変化を経験する。
いくつかの実施形態では、45の齢を超える対象は約75mgのビベグロンを1日1回投与され、および7mmHg未満の処置期間（例は、8週間または12週間）にわたるベースラインからのDBPの平均最大変化、および10mmHg未満の処置期間（例は、8週間または12週間）にわたるベースラインからのSBPの平均最大変化を経験する。
いくつかの実施形態では、65の齢を超える対象は約75mgのビベグロンを1日1回投与され、および7mmHg未満の処置期間（例は、8週間または12週間）にわたるベースラインからのDBPの平均最大変化、および10mmHg未満の処置期間（例は、8週間または12週間）にわたる
ベースラインからのSBPの平均最大変化を経験する。
いくつかの実施形態では、ビベグロンは約4週間での作用の発現を有する。いくつかの
実施形態では、ビベグロンは約3週間での作用の発現を有する。いくつかの実施形態では
、ビベグロンは約2週間の作用発現を有する。「作用の発現」はここで使用するように、
投与の際に薬物の効果が顕著に現れるまでの期間に言及する。
ここで開示するように、OABペイシェントに対するビベグロンの処置方法は、良好な忍
容性であり、2％を超えたり、およびプラセボよりも大きかったりする有害事象は非常に
少なく、およびこれらの有害事象には、頭痛、鼻咽頭炎、下痢、および悪心（nausea、吐き気など）が含まれる。
ビベグロンはプラセボと比較して他の有害事象、例えば、高血圧、血圧上昇、頻脈、低血圧、眩暈、尿路感染、尿閉、口渇、便秘、および疲労などのようなものについて同様の発生率を有する。いくつかの実施形態では、ビベグロンの処置はプラセボと比較して高血圧症における任意のリスク増加を引き起こさない。いくつかの実施形態では、ビベグロンの処置は血圧上昇におけるリスク増加を引き起こさない。いくつかの実施形態では、ビベグロン処置は頻脈でのリスク増加を引き起こさない。いくつかの実施形態では、ビベグロン処置は低血圧でのリスク増加を引き起こさない。いくつかの実施形態では、ビベグロン処置は高血圧、血圧、頻脈、または低血圧のうちの1つ以上での任意のリスク増加を引き
起こさない。
収縮期血圧（SBP）および拡張期血圧（DBP）については、ベースラインからの変化を監視する。SBPおよびDBPでのカテゴリー別の変化、例えば、≧5mmHg、≧10mmHg、≧15mmHg
、または≧20mmHgの変化が測定される。
調剤上の単位用量組成物
本開示はここに開示したビベグロンの投薬量を含む調剤上の単位用量組成物を提供し、そこで単位投薬量組成物は経口投与に適する。経口剤形は、例えば、液状調剤物、錠剤、カプセル、およびゲルキャップなどのようなものの形態を含むことが技術において熟練する者によって認識される。いくつかの実施形態では、単位用量組成物は固形剤形、例えば、錠剤およびカプセル剤などのようなものである。いくつかの実施形態では、単位用量組成物は錠剤である。
薬学上許容可能な賦形剤は概して安全として認められる賦形剤、例えば、乳糖、微結晶性セルロース、でんぷん、炭酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、コロイド状二酸化ケイ素、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロースなどのようなものである。いくつかの実施形態では、ここに開示する調剤上の単位用量組成物は、希釈剤、崩壊剤、結合剤、および潤滑剤を包含する。概して、Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th ed., Mack Publishing, Easton PA (2000)（レミントンの薬科学、20版、マック出版、ペンシルベニア州イーストン（2000年））を参照し、それは参照によりその全体がここに組み込まれる。
いくつかの実施形態では、本開示の調剤上の単位用量組成物は粉砕することができる。いくつかの実施形態では、本開示の調剤上の単位用量組成物は経口投与の前に粉砕される。
例1
ビベグロン錠剤の調剤
ビベグロン錠剤（50mg、75mg、および100mg）の組成を表1に示す。
Figure 2022524576000044
例2
臨床有効性データ
OAB（OAB湿性（wet、ウェット）およびOAB乾性（dry、ドライ）に層別）を有する男性
および女性においてビベグロンの無作為化、二重盲検、プラセボおよび活性制御、並行グループ（parallel-group）2パートのフェーズ2b研究が完了した。パート1はビベグロンの安全性、忍容性、および有効性を評価するための用量範囲研究、およびビベグロンの効力およびビベグロンとトルテロジンER 4mgとの付随した投薬に関する概念実証研究であった。パート1でのおおよそ980の対象は、7つの処置アーム（「アーム」は群と言うこともあ
る）：ビベグロン3mg、15mg、50mg、または100mgを1日1回8週間；トルテロジンER 4mgを1日1回8週間；プラセボを1日1回8週間；またはビベグロン50mgとトルテロジンER 4mgをと
もに4週間の後ビベグロン50mgを4週間のいずれかに二重盲検様式において均等に割り付けた。パート2は引き続き付随した投薬の安全性および有効性を評価することを設計した。
パート2では、408の対象が二重盲検様式において、ビベグロン100mg、トルテロジンER 4mg、ビベグロン100mgとともにトルテロジンER 4mg、またはプラセボを1日1回4週間の4つの2：2：2：1の割合の処置アーム（treatment arms）のいずれかに無作為に割り付けた。パート1およびパート2の双方での対象は1年間の延長試験に登録するオプションを有した。
参加対象（Participants）は排尿日誌をつけ、強い切迫感、合計失禁、および切迫性尿失禁の各エピソードの発生を記録することが求められた。パート1およびパート2の有効性データをここにまとめた。
ベースラインにて、対象は排尿日誌において1日あたり平均≧8回の排尿を行っていなけ
ればならない。さらに、OAB湿性階層での対象は日記1日あたりの平均切迫性失禁エピソード数が≧1回でなければならない。OAB乾性階層での対象は日誌1日あたりの平均切迫感エ
ピソード数が≧3回および日誌1日あたりの平均切迫性失禁エピソード数が＜1回でなけれ
ばならない。切迫性失禁エピソードの合計数はすべての対象についてストレス性失禁エピソードの合計数を上回っていなければならない。
この研究の主要目的は選ばれたビベグロンの用量（単独またはトルテロジンとの併用）による処置の安全性および忍容性を評価し、および8週目にプラセボと比較した1日の排尿の平均数での用量に関連した減少を調査することであった。
パート1では、8週目にプラセボグループと比較してビベグロン100mgおよび50mgの処置
グループ（treatment groups）（「group」は群と言うこともある）で1日の排尿の平均数での統計的に有意な減少が観察された。また、副次的決定点（secondary endpoints）に
ついて切迫性失禁および合計失禁（OABウェットを有する対象におけるもの）を含め、お
よびすべての対象での切迫性エピソードについても、ビベグロン100mgおよび50mg処置グ
ループでプラセボと比較してベースラインからの統計的に有意な減少が観察された。また、副次的決定点の1回の排尿量についても、ビベグロン15、50および100mg処置グループにおいてプラセボと比較してベースラインから統計的に有意な増加が観察された。(表2および3）。
Figure 2022524576000045
Figure 2022524576000046

Figure 2022524576000047
OABを有する雄性および雌性におけるビベグロンの安全性および有効性を評価するため
にデザインされた、二重盲検、無作為化、プラセボコントロール化、多施設共同、第3相
研究が完了した。プラセボ投与期間終了後、1,232名の患者が無作為に割り付けられ、次
の：ビベグロン50mg（N=370）、ビベグロン100mg（N=369）、プラセボ（N=369）、またはイミダフェナシン0.2mg（比較対照薬、N=117）を含む12週間の盲検研究処置を受けた。結果は1日1回のビベグロンが排尿回数、UUIエピソード、トータル失禁エピソード、切迫エ
ピソードを含め有効性パラメータにおいて統計的に有意な減少が生じることを論証した（表4）。
Figure 2022524576000048

例3
安全性データ
3.1 第1相安全性データ
15の完了した第1相研究および1つの早期終了した研究（この研究は有効性または安全性とは無関係の理由で終了した）を含む、16の第1相研究からの安全性データを収集した。
第1相プログラムでは、合計466の対象が少なくとも1回のビベグロンを受け；238の対象は2から600mgまでの範囲で単回用量を受け、および238の対象は25から400mgまでの範囲で最大28日間の複数回投薬を受けた。第1相プログラム全体で、ビベグロンの忍容性は概ね良
好であった。処置に起因する重篤な有害事象（SAEs）または死亡例は報告されず、有害事象（AEs）の大部分は一過性で、および強度は軽度または中等度であった。
第1相研究では、症状（例は、意識もうろう、眩暈、失神寸前状態（presyncope））の
有無にかかわらず、体位性低血圧（orthostatic hypotension）（収縮期血圧での低下＞20mmHgおよび/または拡張期血圧の低下＞10mmHg）の発生を分離した。ビベグロン100mgま
たは150mgおよびトルテロジンER 4mgの同時投与後の体位性AEsの発生率はビベグロンまたはトルテロジンの単独投与後のこれらのAEsの発生率と同様であった。第1相の複数回投薬研究では、100mgまでの用量で、AEs、例えば、姿勢性眩暈（postural dizziness）、眩暈、失神寸前状態、失神などのようなものは明確な用量反応関係を見せなかった。しかし、姿勢性眩暈は100mg以上の用量での増加を見せ、およびAEの「症状を伴う体位性低血圧」
は＞200mgのビベグロン用量にて発生率がより一層高くなる傾向を有する。なお、メトプ
ロロール（代表的なベータ遮断薬）またはアムロジピン（代表的な血管拡張薬）のいずれ
かを安定的に投与している本態性高血圧を有する対象にビベグロン100mgを同時投与した
とき、体位性AEsの発現はなかった。
第1相安全性予備的データの検討は実験室的安全性パラメータ（化学、血液学および尿
検査）またはECGパラメータで、PR、QRSおよびQTc間隔を含めたものでの臨床的に意味の
ある変化を示唆しない。徹底的なQT研究は完了しており、それはQTcまたは血圧への臨床
的に意味のある影響を見出していない。
3.2 第II相安全性データ
933の対象が少なくとも1回のビベグロン投薬を受けて終了した単一の第2B相研究からの第2相の安全性データを収集した。対象は主要な研究中に3から100mgまでの範囲のビベグ
ロン用量を最大8週間受けた（単独またはトルテロジンとの併用において）。親試験を終
了したもののうち、605の対象が延長研究中にビベグロン50mg（単独）またはビベグロン100mg（単独またはトルテロジン4mgとの併用において）の投薬を最大52週間受けた。主要
な研究には、プラセボグループが含まれ、およびトルテロジンの単剤投与（monotherapy
）を受けたグループが主要な研究においておよびその延長において含まれた。研究中に報告された死亡例はなかった。ビベグロンの忍容性は概ね良好であった。プラセボと比較して処置グループ間でAEsの全体の発生率または重症度または薬物関連のAEsに意味がある差は観察されなかった。
主要な研究では、割り付けられた1393の対象うち607（43.6%）において有害事象が報告された。ビベグロン50mgおよびビベグロン100mg処置グループでは、1以上のAEsを報告し
た対象の割合はプラセボと同様であった（表14参照）。ビベグロン15mgおよびビベグロン50mg+トルテロジン4mg処置グループでは、プラセボと比較して1以上のAEsを報告した対象の割合が高かった。最も頻繁に報告されたAEsは口渇、頭痛、尿路感染症（UTI）、および鼻咽頭炎であった。口渇の発生率はプラセボまたはビベグロン単剤投与グループと比較してトルテロジンを受けた（単独またはビベグロンと併用した）グループで高かった。
薬物関連AEsを有する221の対象があり、ビベグロン100mg処置グループにおいて最も低
い薬物関連AEsの発現率が報告された。薬物関連AEsを有する対象の割合はプラセボと比較してビベグロン単剤療法グループでは同程度であり、およびプラセボまたはいずれかの単剤投与と比較して付随した処置グループではわずかにだけ高かった。薬物関連のAEにより中断した対象の割合は低く、およびすべての処置グループで同程度であった。
8の対象において合計9のSAEsが報告され、および処置グループ間で発生した（2件プラ
セボ；1件ビベグロン3mg；1件ビベグロン50mg；3件トルテロジン4mg；1件ビベグロン50mg+トルテロジン4mg）。報告されたSAEsは、心房細動、アナフィラキシー反応、肺腺癌ステージIV、慢性閉塞性肺疾患、高血圧、過量投与、足骨折であり、および1の対象において
入院が長引いた汎内視鏡手順（pan endoscopic procedure）後に胃食道逆流症および眩暈の両方が発生した。特定のAE項（AE term）は1よりも多くの対象で報告されなかった。すべてのSAEsは調査員により研究薬とは無関係であると判断された。
52週間の延長期間中、処置グループ間で有害事象の全体の発生率および重篤な有害事象の発生率に意味のある差は認められなかった。
有害事象は845の対象のうち531（62.8％）で報告された。1以上のAEsを有する対象の割合はすべての処置グループにわたり同様であった。最も頻繁に報告された有害事象は尿路感染、鼻咽頭炎、上気道感染、および口渇であった。口渇の発生率は他の処置グループと比較してトルテロジンER 4mgの処置グループにおいてより高かった。便秘の発生率は単剤処置グループと比較して付随した処置グループにおいてより一層高かった。
薬物関連AEsを有する対象の割合はトルテロジンER 4mgおよび付随した投薬アームにつ
いてビベグロン50mgおよび100mg処置アームに比べてわずかに高かった。また、AEまたは
薬物関連AEにより中断した対象の割合はトルテロジンER 4mg群が他の処置グループに比べて高かった。延長期間中に41の対象から合計46のSAEsが報告された。トルテロジンER 4mgおよびビベグロン50mg処置グループにおいてビベグロン100mg処置グループと比較して全
体により高い発生率が報告された。トルテロジンER 4mg処置グループにおいてイレウス麻痺の薬物関連SAEが1件報告されたが；このAEのために対象は中断された。
以下の表5は過活動膀胱を有する患者を対象としたビベグロン第2相プログラムにおいて普通に見られた有害事象をまとめた。
Figure 2022524576000049
 ビベグロン単剤療法の最初の12週間に観察された重篤な有害事象は肺腺癌ステージIV（n=1）および慢性閉塞性肺疾患（n=1）であり；ビベグロンおよびトルテロジンの組合せア
ーム（combination arm）では過量投薬のSAEsが報告された。第2相の延長研究中、単剤療法を受けた対象2名以上から報告されたSAEsには、脳血管障害（n=2）および骨関節症（n=2）が含まれた。ビベグロン-トルテロジン組合せアームにおいて報告された唯一のSAEは
ボレリア感染であった。心拍数または血圧での変化に関連する可能性のあるSAEs（処置中の任意の時期）には：8週間のビベグロン投与後の意識消失（再チャレンジでは再発しな
かった）（n=1）、およびトルテロジン単剤投与アームでは心房細動（n=1）および眩暈（n=1）が含まれた。傷害の発生頻度はビベグロンと比較してトルテロジン・アームにおい
て数値的により一層高かった（2.1%、n=5、対0.9%、n=4）。SAEsについて発生率が低く、およびパターンがないことから、ビベグロンについて予想される重篤な事象はないと考えられた。
非臨床試験のデータおよび類似化合物について利用可能なデータに基づき、ビベグロンの処置に関係し得るリスクには、体位性低血圧および強力なP-gp誘導物質を付随した患者における増加した曝露（～（約とも言う）2倍）などが含まれる。
3.3 心血管安全性
ビベグロンの心血管安全性はOABを有する患者および健康なボランティアで評価した。
無作為化、プラセボ-および活性比較薬（active comparator）（トルテロジン）-コント
ロール、2パートの52週間の延長を有する有効性および安全性研究において、6名（0.4％
）の対象に7件の体位性関連のAEs（それらは有害事象の項（adverse event terms）の姿
勢性眩暈、失神寸前状態、および起立性低血圧を含む）が発生した。プラセボグループ（0.5%）、ビベグロン15mgグループ（0.3%）、およびビベグロン50mg+トルテロジンER/ビベグロン50mg処置グループ（0.8%）での各々の1対象、およびビベグロン100mgグループ（1.1%）での3対象において事象が発生した。これらの事象は研究期間中ランダムな時期に発
生し、および研究員は重症度が軽いと判断した。中断に至ったものはなかった。体位性症状の全体の発生率は低かった。
処置グループに渡ってBPおよびHRでのベースラインからの変化を表6に示す。収縮期血
圧（SBP）および拡張期血圧（DBP）については、50mgおよび100mgの第1週の平均変化および8週間を通した平均最大変化は、プラセボおよびビベグロン間で同等であり、その差は
＜1mmHgであった。SBPおよびDBPでのカテゴリー別の変化も、プラセボおよびビベグロン
間で同様であったが、DBP＞15mmHgでのベースラインからの変化を伴うビベグロン対象の
割合は100mgでわずかに増加した（100mg 1.3％対プラセボ0.5％）。HRについて8週間を通した最大変化の平均がプラセボと同程度（＜2bpm）であったため、用量依存性のパターンは認められなかった。ビベグロンについてのカテゴリー別の心拍数および血圧の閾値を超えた対象の割合の小さな差は、トルテロジン・アームでのものと同様であった。
Figure 2022524576000050
いくつかの第1相研究において健康なボランティアにおいて心拍数および血圧のより一
層詳細な評価を実行した。6つの部分は研究を心拍数に関する特定の分析が含まれた健康
な対象におけるビベグロンの安全性、忍容性および複数回投薬のPKを評価するために二重盲検し、無作為化し、プラセボをコントロールした。投与量はコホートによる25から400mgまでを1日1回、7より28日までの間に及んだ。投与後4時間を通した心拍数の移動平均（MA4HR）のベースラインからの最大変化の最小二乗平均値および 90％信頼区間を表7に表示する。心拍数への影響は用量に依存し、および100mgの用量ではプラセボとの差が＜1bpm
であった。
Figure 2022524576000051
心血管系の安全性は健康なボランティアを対象とした徹底したQT研究に次いで200mgお
よび400mgの単回投薬後に評価したが、それはそれぞれ100mgおよび200mgにおけるビベグ
ロンの定常的な曝露量に近い。表8に示すように血圧およびRR間隔にての平均最大効果は
より一層低い用量とともに低下した。ビベグロンの複数用量投与曝露（3つの第1相研究）からの対数-対数回帰（log-log regression）分析を用いて、75mg用量からの算出した平
均±標準偏差CmaxおよびAUCはそれぞれ120±74.7ng/mLおよび1140±476ng・h/mLであった。これらの推定値はCmaxおよびAUCを表示し、それらは200mg単回投与よりもそれぞれおおよそ3.3倍および2倍低く、および400mg単回投与よりもそれぞれおおよそ9.2倍および6倍
低い。
Figure 2022524576000052
 例4
用量選定
4.1 用量比較有効性
例2で検討した第2相研究は表9に見られるように排尿に対する用量依存的な効果を論証
した。逆に、切迫性失禁またはトータル失禁に対する用量依存性効果は観察されなかった。これらのデータから、1日1回50および100mg間で比較的浅い用量反応関係が明らかにな
った。ビベグロンの有効性は50から100mgまでプラトー化し始めるため、75mgは100mgにより達成された有効性の大部分を獲得する。
Figure 2022524576000053
予想外に、8週目に測定したとき、UUIエピソードおよび排尿での減少は用量比例ではなかった。UUIエピソードに関して、第2相試験の50mgの8週目のベースラインからの変化デ
ータ（表3）と第3相試験の75mgの8週目のベースラインからの変化データ（表15）を比較
すると、第3相試験で使用された75mgの用量は、第2相で使用された50mgの用量と比較してより低い減少をもたらすことは予想外である。同様に、排尿での減少は75mg投与（表16）の方が50mg投与（表3）の減少よりも低かった。
4.2 副作用の軽減
ビベグロンは曝露において用量比例よりも大きな増加を論証した。予期せぬことに、50mgから100mgまでの用量での増加はCmax、心血管系への影響と最も密接に関係すると考え
られるPKパラメータにおいておおよそ3倍の増加をもたらした。75mg用量のPKパラメータ
を情況にあてはめるために、第1相研究のデータを用いて用量-Cmaxおよび用量-AUCモデルを作り出した。シミュレーションに基づき、75mgのビベグロン用量では、100mgの用量で
観察された曝露の約29％が回避され、後に100mgの用量で達成される曝露の上限が減少す
ることが見出された。このようにCmaxの異常値が減少することで、臨床的に重要な心血管系の影響の可能性が減少する。
第1相の複数回投与研究では、100mgまでの投与量では、有害事象、例えば、姿勢性眩暈、眩暈、失神寸前状態、失神などのようなものは明確な用量反応関係を示さなかった。しかしながら、姿勢性の眩暈は≧100mgの用量で増加するようであり、および有害事象「症
状を伴う体位性低血圧」の発生率は150mgよりも多くのビベグロンの用量で高かった。こ
れらの用量関連有害事象のリスクは用量を100mgから75mgに減少させることで不均衡に減
少させることができ、これは用量における25％減少がCmaxにおいておおよそ40％減少を生成するためである（75mgで120ng/mL対100mgで206ng/mL）。理論にとらわれることは望ま
ないが、用量の増加に伴うバイオアベイラビリティでの用量比例よりも多くの増加は、消化管内でP-糖タンパク質（P-gp）を介した排出が飽和していることに起因し得る。
75mgの用量では、100mgの用量に比べて曝露が少ないため、特別な集団における有害事
象のリスクもなお比例して減少する。中等度の腎機能障害を有する対象は正常な腎機能を有する対象と比較してAUCが平均1.6倍増加したのに対し、強力なCYP3A/P-gpインヒビター
を受けている対象は約2倍高い曝露を有した。75mgのCmaxが2倍になると仮定すると、これらの特殊な集団が100mgで観察されたものよりも大きいビベグロンのCmaxを達成されてい
る確率は15％である（図1参照）。健康な若い雄性に比べて約50-70％高いCmaxを示した年配および雌性にとっては、両極端の対象の曝露を最小限に抑えることが重要である。
例5
75mg用量および100mg用量についての薬物動態データ
ビベグロンおよびリファンピンの薬物相互作用を評価する薬物動態研究を完了した。対象はすべて健康な成体であった。予備的な結果の概要を表10に示す。対象は1日目にビベ
グロン75mgの単回投与を受け、10より23日目にリファンピン600mg QD、および17日目にビベグロン75mgをリファンピンの投与と付随して単回投与した。健康な雄性および雌性を対象としたビベグロンおよびリファンピンの投与は良好な忍容性を示した。研究中に報告された重篤なTEAEs、SAEsまたは死亡例はなかった。20の対象中3（15％）は研究薬物に関連したAE、2の頭痛および1の便秘を経験し、いずれも軽度であった。バイタルサイン、ECGsまたは臨床検査室評価において臨床的に有意な変化または知見は観察されなかった。
Figure 2022524576000054
ビベグロンおよびトルテロジン、感受性の高いCYP2D6基質の薬物相互作用を評価する二重盲検、二重ダミー無作為化およびプラセボコントロール研究を完了した。対象はすべて健康な成体であった。予備的な結果の概要を表11および図2に示す。対象は1-7日目にビベグロン100mg QDの用量とトルテロジン4mg QDの用量との付随したもの、またはビベグロン100mg QDの用量とトルテロジンプラセボの用量との付随したもののいずれかを受けた。トルテロジンのプラセボを受けた対象には、29-35日目にビベグロン100mg QDおよびトルテ
ロジン4mg QDを投薬した。初期にトルテロジン4mg QDを受けた対象には、29-35日目にビ
ベグロン100mg QDおよびトルテロジンのプラセボを投与した。研究処置の忍容性は良好であり、ビベグロンとの併用投与中に有害事象の増加の証拠はなかった。表11に示すように、ビベグロンの同時投与は、トルテロジンの幾何平均最大血しょう濃度（Cmax）および曲
線下面積（AUC）を変動させなかった。トルテロジンの排出半減期は単独投与およびビベ
グロンの定常状態の存在で同等であった。加えて、トルテロジン単独での経時的血しょう中濃度の変化は、トルテロジンおよびビベグロンで見られたプロファイルと同様であった（図2）。これらの結果からビベグロンはCYP2D6を抑制せず、およびOABを有する患者での使用において有利な薬物-薬物相互作用プロファイルを有することが論証された。
Figure 2022524576000055
ビベグロンおよびコハク酸メトプロロール、中程度の感受性を持つCYP2D6基質の薬物相互作用を評価する薬物動態研究も完了した。対象はすべて健康な成体であった。予備的な結果の概要を表12および図3に示す。対象は1日目にコハク酸メトプロロール100mgをワル
ファリン10mgとともに単回用量、8-16日目にビベグロン75mg QD、17日目にビベグロン75mgをコハク酸メトプロロール100mgとワルファリン10mgとを付随した用量、および18-23日
目にビベグロン75mg QDを受けた。研究処置の忍容性は良好であり、ビベグロンとの組合
せ投与間に有害事象の増加の証拠は有しなかった。メトプロロールの幾何平均CmaxおよびAUCの値はビベグロンの存在においてわずかに増加した。しかしながら、メトプロロール
の排出半減期は単独投与およびビベグロンとの併用で同様であり、CYP2D6が抑制されそうにないことが示唆された。メトプロロール単独についての経時的血しょう中濃度はメトプロロールとビベグロン併用により見られるプロファイルと同様であった（図3）。
Figure 2022524576000056

例6
第3相、無作為化、二重盲検、プラセボおよび活性（トルテロジン）コントロール臨床
研究
国際的な、第3相、無作為化、二重盲検、プラセボコントロールとともに活性コントロ
ール（トルテロジン）、並行グループ、多施設研究は過活動膀胱を有する男性および女性において実行した。患者の登録には、OABウェット（UUIを有するもの、切迫感を伴う不随意の尿意喪失）およびOABドライ（Dry、乾性）（UUIを有しないもの）の患者が含まれた
。1,518の患者の合計は215の研究部位を通して12週間の処置期間について3つのグループ
の1つに無作為に割り付けられた。
研究はスクリーニング期間（1より5週間まで）、単盲検の導入期間（single-blind Run-in Period）（2週間）、無作為化二重盲検の処置期間（12週間）、およびフォローアッ
プ期間（4週間）で構成された。
研究は75mgビベグロンの安全性、忍容性、および有効性をプラセボと比較して評価した。トルテロジンER 4mgが活性コントロールであった。患者は二重盲検法において3つの処
置アーム：ビベグロン75mg、プラセボ、またはトルテロジンER 4mgの1つに5：5：4で無作為に割り付けられ、すべてが1日1回処置期間中に12週間受けた。ベースラインおよび12週目間、患者は4週目および8週目に研究評価を有した。
6.1．適格性規準
本試験に参加するためには、患者は登録前に以下のすべての組入れ規準を満たし、および以下の除外規準を満たしていなければならない。
6.1.1 組入れ基準
1．書面によるインフォームド・コンセントを提供する意思および能力がある。
2．≧18歳の雄性または雌性。注：患者の15％までは雄性であることができる。
3．スクリーニング訪問に先立ち少なくとも3か月前からOAB（医師の診断による）の病
歴がある。注：OABは通常、頻発および夜間多尿に関係し、切迫感であって、切迫性尿失
禁（UUI）を伴う、または伴わないものと規定される。尿力学的評価は必要としない。
4．導入訪問（Run-in Visit、ラン-イン・ビジット）およびベースライン訪問（Baseline Visit）の両方にて返却された患者排尿日誌（Patient Voiding Diary）に基づき、下
記のOABウェット基準またはOABドライ基準のいずれかに適合する（適格性の判定には、すべての完全な日誌の日数（Complete Diary Days）が使用されなければならない）。Run-in Visitで返却された日誌は最低5の完全な日誌の日数［連続している必要はない］求められ、およびベースライン訪問で返却された日誌は4の完全な日誌の日数が必要である。平
均値は端数を整数に切り上げてはならない：
a．OABウェット規準：
i．日誌日（Diary Day）あたりの排尿の平均数が≧8.0；および
ii．日誌日あたり平均≧1.0回のUUIエピソード；および
iii．ストレス性尿失禁が存在する場合、UUIエピソードの合計数は前回の訪問日誌からのストレス性尿失禁エピソードの合計数よりも多くなければならない。
b．OABドライの規準：
i．日誌日あたりの排尿の平均数が≧8.0回；および
ii．日誌日あたり平均≧3.0回の切迫エピソード；および
iii．日誌日あたり平均＜1.0回のUUIエピソード；および
iv．ストレス性尿失禁が存在する場合、UUIエピソードの合計数は前回の訪問日誌か
らのストレス性尿失禁エピソードの合計数よりも多くなければならない。
5．生殖能がある雌性について：スクリーニング訪問からフォローアップ訪問の完了ま
で患者が交際するたびに節制のままか、または許容できる避妊方法（セクション5.2.1に
規定するもの）を使用する（またはそれらの雄性パートナーに使用させる）ことに同意する。
6．生殖能がある雌性について：スタディ・トリートメント（Study Treatment、研究処置）の最終投与後少なくとも1か月まで卵細胞（卵子）を提供しないことに同意する。
7．導入期間中にスタディ・トリートメントの自己投与を≧80％承諾することを論証し
ている。
8．自由行動下（ambulatory、歩行可能など）で、および調査員（Investigator）によ
って決められるように一般的な身体的および精神的健康状態が良好であること。
9．調査員の見解では、電子版の質問票、患者排尿日誌、および尿量日誌（Urine Volume Diary）の完了を含め、プロトコルの要件を遵守することができ、およびその意思があ
る（目盛り付きの尿収集および測定容器［必要に応じてスポンサー（Sponsor）が提供す
る］を用いて彼女自身/彼自身によって排尿量を採取、測定、および記録する能力を必要
とする）。
6.1.2．除外規準
泌尿器科病歴
1．過去6か月間に24時間の尿量が3,000mLを超えるか、または導入期間（Run-in Period）中に尿量日誌の日の測定が3,000mLを超える既往歴がある。
2．調査員の見解において、緊急性、頻発、または失禁の原因となり得る下部尿路の病
変：制限されないが、尿石症、間質性膀胱炎、前立腺がん、消化器（GI）がん、結核、結石症（stone disease）、尿路上皮性腫瘍、前立腺炎、および臨床的に関連性のある前立
腺肥大症（BPH）または膀胱出口閉塞（bladder outlet obstruction）を含むものを有す
る。注：調査員により定められる膀胱閉塞の証拠がない軽度より中等度までのBPHを有す
る雄性患者は彼らがスクリーニングに先立つ少なくとも1年前の間BPHの処置のための薬物適用（medication）を採用されており、スクリーニング前3か月以内に植物療法（herbal medications、漢方薬適用）、アルファ拮抗薬適用または他の対症療法または薬物適用の
用量における変化はなく、およびスクリーニングの6か月以内に5アルファ還元酵素抑制物質の用量において変化ない限り含まれ得る。
3．スクリーニングの6か月以内に、ストレス性尿失禁、骨盤臓器脱、またはBPHの手順
上処置（procedural treatments）を修正するための手術の履歴がある。
4．ステージ2以上の骨盤臓器脱（脱出が処女膜輪（hymenal ring）を超えている）の現病歴または証拠がある。
5．患者は目下骨盤臓器脱の処置のためにペッサリーを使用している。
6．150mLを超えると規定される排出後残量（post-void residual volume）の上昇の既
知の履歴がある。
7．スクリーニング前28日以内に膀胱訓練または電気刺激を受けたことがあるか、また
は研究中にいずれかを開始する予定がある。
8．臨床症状または研究室規準（白血球（WBC）≧5、または1標本においてコロニー形成単位[CFU]/mLが≧105と規定される陽性の尿培養）によって活性または再発性（年あたり
＞3）の尿路感染を有する。スクリーニング訪問にて尿路感染（UTI）と診断された患者は感染症が治癒した後に処置を受け、および再スクリーニングを受け得る。
9．留置カテーテルまたは断続的カテーテル法の必要性がある。
10．スクリーニング前9か月以内にボツリヌス毒素の排尿筋内（intradetrusor）注射を受けたことがある。
他の病歴
11．コントロールされていない高血糖（空腹時血糖＞150mg/dLまたは8.33mmol/Lおよび/または非空腹時血糖＞200mg/dLまたは11.1mmol/Lと規定される）を有するか、または調
査員の見解においてコントロールされていないとされた場合。
12．尿崩症の証拠がある。
13．研究の期間内に妊娠中、授乳中、または予測される妊娠を予定している。
14．併発している悪性腫瘍がある、またはインフォームドコンセントに署名する前の5
年以内に悪性腫瘍の既往歴があるが、十分に処置された基底細胞または扁平上皮細胞皮膚がん、またはin situ（インサイチュ）子宮頸がんを除く。
15．コントロールされていない高血圧（収縮期血圧が≧180mmHgおよび/または拡張期血
圧が≧100mmHg）、または安静時の心拍数（脈拍による）が1分あたりに＞100回である。
16．収縮期血圧が≧160mmHgであるが＜180mmHgの患者は、調査員および/またはメディ
カル・モニター（Medical Monitor）がこの研究において進めても安全であり、およびプ
ロトコル通りに研究を完了できるとみなされなければ除外され；これらの患者は少なくとも90日間安定した高血圧症薬物適用をしていなければならない。
17．血圧測定に関わらず、コントロールされていない高血圧の兆候および症状を有する患者はすべて研究から除外される。これらには、制限されないが、神経学的症状または所見、血尿、蛋白尿、網膜症、不安定狭心症、および急性心不全が含まれる。
18．狭隅角緑内障がある（原発性開放隅角緑内障は除外しない）。
19．スクリーニング訪問前6か月以内に、脳血管障害（cerebral vascular accident）
、一過性脳虚血発作、不安定狭心症、心筋梗塞、冠動脈インターベンション（例は、冠動脈バイパスグラフト術、経皮的冠動脈インターベンション［例は、血管形成術、ステント挿入］）、または神経血管インターベンション（例は、頸動脈ステント留置術（stenting））の既往歴がある。これらの条件を有する患者はスクリーニング訪問前の少なくとも3
か月間安定した医学的治療を受けている必要がある。
20．肝疾患の既知の既往歴がある。
21．下部尿路またはその神経供給に影響を与える可能性がある傷害、手術、または神経変性疾患（例は、多発性硬化症、パーキンソン病）の既往歴がある。
6.2 研究の評価および手順
調査員または適格な被指名人は任意のプロトコルで規定されたウォッシュアウト要件を含め、前の薬物適用を検討し、およびスクリーニングのeダイアリー（eDiary）の完成を
開始する前28日以内に患者が服用した前の薬物適用を記録した。
スクリーニング訪問時から1年以内に受けたOABの処置のためのすべての薬物適用を記録した。軽度より中等度までのBPHの既往がある雄性患者については、適格規準を満たす安
定した処置レジメンを確実にするために、薬物適用歴を評価した。
スクリーニングから12週の間までの各研究訪問時、および任意の予定外訪問（Unscheduled Visits）時に付随した薬物適用を検討し、および記録した。
調査員によって決めた膀胱閉塞の証拠のない軽度より中等度までのBPHを有する雄性患
者は、ベースラインに先立つ少なくとも1年前からBPH処置のための薬物適用を受けており、ベースラインに先立つ前3か月以内に植物療法、アルファ拮抗薬適用または他の対症療
法または薬物適用の用量における変化はない。研究に適格であるためには、これらのBPH
薬物適用の単数/複数がスクリーニングからベースライン訪問まで安定していなければな
らない。
高血圧症の既往歴のある患者はベースライン訪問に先立つ90日前から安定した血圧処置レジメンを受けていなければならず、および調査員および/またはメディカルモニターが
この研究を進めることが安全であり、およびプロトコルに従って研究を完了できるとみなされなければならない。
6.2.1 患者排尿日誌
患者排尿日誌は参加対象が（eダイアリーまたは紙の日誌を介して）、与えられた昼間
および夜の間に発生したすべての排尿、切迫感、失禁、および失禁についての主な理由を含む日々のOAB症状の頻度をそれぞれのボックスに選択して記録するために使用された。
「日誌の日」は患者が毎朝起床するまでの時間（即ち、患者が昨日起床した時刻から今日起床した時刻までの時間；おおよそ24時間）と規定される。
「完全な日誌の日」は患者がその日誌の日の間に発生したすべての排尿および何らかの漏出を記録したことを示す日誌の日と規定される。具体的には、eダイアリー上で、患者
はビギン・デイ質問票（Begin Day Questionnaire）の対応する項目にはい（Yes）と回答し、直前の日誌の日のデータが完了したことを示す。
6.2.2 尿量日誌
尿量データは、eダイアリーの尿量成分、または紙の尿量表を用いて、患者が個別に収
集した。尿量チャートは24時間の期間にわたる排尿機能を評価するために診療および臨床調査において用いるツールであり、および排尿症状のある患者の調査において有用な手段（instrument）とされている。尿量は来院前の7日間の日誌のうちいずれか一（1）日の間に収集し得、および患者がその日に起床してから翌日に起床するまでの～24時間分を記録する必要がある。
6.2.3 患者の報告によるアウトカム
患者は必要とされる各研究の受診開始時にその場所で紙の質問票を記入し、研究訪問時に患者が感じた症状の緩和、症状の悩み、および健康関連の生活の質を評価した。患者報告によるアウトカム測定（outcome measure）の使用に関する推奨ガイドラインは、「Guidance for Industry, Patient-Reported Outcome Measures: Use in Medical Product Development to Support Labeling Claims（産業向けガイダンス、患者から報告されたアウトカム測定：ラベリングクレームをサポートするための医療製品開発での使用）」、U.S.
Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, December
2009（米国保健福祉省、食品医薬品局、2009年12月）に見出すことができ、その内容は
すべて参照することにより組み込まれる。これらには、以下の質問票が含まれた。
1．グローバルインプレッション（Global Impression、総合印象）項目には、セベリティ（Severity、重症度）の患者グローバルインプレッション（PGI-Severity）、コントロールの患者グローバルインプレッション（PGI-Control）、フリーケンシ（Frequency、頻発）の患者グローバルインプレッション（PGI-フリーケンシ）、リーケージ（Leakage、
漏出）の患者グローバルインプレッション（PGI-リーケージ）、およびチェンジ（Change、変化）の患者グローバルインプレッション（PGI-チェンジ）が含まれる。
2．過活動膀胱質問票（OAB-qロング・フォーム（long form）[OAB-q LF]、1週間リコール）は33項目の患者管理の、疾患特異的質問票であり、それには健康関連QoL（Health-Related QoL）スケール（25項目）および症状の悩みスケール（Symptom Bother Scale）（8項目）が含まれる。HRQLは病気および処置が生活の身体的、心理的、および社会的側面に及ぼす影響についての患者の一般的な知覚を表すマルチドメインの概念である。HRQLでの統計的におよび有意な改善を主張することは、以下のことを意味する；（1）標的となる
疾患およびその処置によるどのような臨床試験集団の感じまたは機能の仕方での変化を解釈する上で重要なHRQLドメインがすべて測定されていること；（2）全般的な改善が論証
されていること；および（3）どのドメインでも低下が論証されていないことである。本
研究では、HRQLスケールを4つのサブスケールに分け：すなわちコーピング（Coping、対
処と言うこともある）、コンサーン（Concern、心配と言うこともある）/ワーリー（Worry、気苦労と言うこともある）、スリープ（Sleep、睡眠と言うこともある）、およびソー
シャル・インターラクション（Social Interaction、社会的交流と言うこともある）である。対処サブスケール（また、対処ドメインスコアとも称する）は副次的決定点であり、項目は1（いつでもない）から6（いつでもある）までのスコアで構成され、スコアが高いほどQoLが良好なことを示す。HRQL合計スコアは個々のHRQLサブスケールのスコアを合計
して算出される。症状の悩みスケールの項目は1（まったくない）から6（非常に多い）までのスコア付けられ、症状の悩みスコアが高いほど症状の重度が高いことを示す。この手段は男性および女性の両方を含め、コンチネント（節制があると言うこともある）およびインコンチネント（失調と言うこともある）のOAB患者で開発され、および検証された。
3．作業生産性および活動障害の質問票-泌尿器症状（Work Productivity and Activity
Impairment Questionnaire-Irinary Symptoms）（WPAI-US）バージョン2.0は、排尿症状による健康関連の作業生産性低下を1週間のリコール期間とともに評価する6項目の質問票である。
4．EQ-5D健康質問票は健康アウトカムの測定として使用するための標準化された手段である。EQ-5D健康質問票は健康状態を測定するための標準化された質問票であり、幅広い
健康状態および処置に適用可能であり；それは簡単な記述的プロフィールおよび健康状態についての単一の指標値を提供する。
6.2.4 排出後残量
排出後残量（Post-Void Residual）（PVR）の増加に関連する急性尿閉または病的状態
のリスクは、アセチルコリン誘発した平滑筋の収縮を抑制することによって平滑筋の弛緩を促す抗ムスカリン療法との関係である。収縮時に、膀胱が尿道においての出口抵抗に打ち勝つのに足りる圧力を発生させることができない場合、それは、排尿筋収縮性が低いか、または深部閉塞（profound obstruction）（最も普通にはBPHからのもの）のいずれか
のためであり、急性尿閉または膀胱の不完全な空所化が招かれ得る。
排尿後に膀胱内に残る尿量（PVR）は排尿するための損なわれた能力についての代表と
して役立つ客観的な測定値である。
PVRは活動の予定表に示された訪問にて超音波を介し実行した。
6.3 薬物動態サンプル収集
集団PK解析による人口統計学的共変量の影響を評価するために、選ばれた場所で患者の部分母集団（sub-population）（合計研究集団のおおよそ30％）においてPKサンプリングを行った。
6.4 安全性の考察
安全性の研究評価には、有害事象、理学的検査、バイタルサイン（および重量）、および臨床検査室テストが含まれた。
有害事象は、医薬の生産物の使用に一時的に関連した、患者または臨床調査患者に発生した任意の不適当な医学的事象のことであり、医薬の生産物との関連性があると考えられるか否かを問わない。
したがって、有害事象は医薬の生産物またはプロトコル指定手順の使用に一時的に関連した、好ましくないおよび意図しない兆候（研究室所見の異常を含む）、症状または疾患（新規または増悪）であり、医薬の生産物またはプロトコル指定手順に関連すると考えられているか否かを問わない。
有害事象の定義を満たす次の事象が含まれる：
1．既往症の性質、重症度、頻度、または期間での、軽微な変動を除く悪化；
2．試験開始前に存在していた可能性があっても、調査生産物投与後に検出または診断
された新たな症状；
3．傷害または事故：傷害または事故の原因となった医学的状態が既知な場合、医学的
状態および事故は2つの別々の医学的事象として報告されるべきである（例は、眩暈によ
る二次的な転倒（fall secondary to）について、「眩暈」および「転倒」の両方が別々
に記録されるべきである）；
4．調査の異常（例は、研究室パラメータ、バイタルサイン、ECG（心電図））はその異常が以下の基準のうち少なくとも1つに基づいて調査員によって臨床的に重要であると考
えられた場合に限る；
a．臨床的な兆候または症状を引き起こす；
b．積極的な介入を必要とする；
c．スタディ・トリートメントの妨害または中断（interruption or discontinuation）を必要とする。
5．相互作用が疑われる兆候、症状、または臨床的後遺症。
6．調査生産物または併用薬のいずれかの過量投与が疑われる兆候、症状、または臨床
的後遺症。
調査員または施設スタッフは有害事象または重篤な有害事象の定義に合致する事象を検出し、文書化し、および報告する責任があった。
この研究についての臨床的に関心がある有害事象（Adverse Events of Clinical Interest）は以下を含む：
1．潜在的な重篤な心臓および脳血管系事象（Potential Major Adverse Cardiac and Cerebrovascular Events）（MACCE）であり、それらは独立した外部の専門家である臨床判定委員会（clinical adjudication committee）（CAC）により、CAC憲章の定義に従って
以下のカテゴリーに判定された：
死亡または致命的な結果を伴う任意の事象
心筋梗塞/心臓発作
脳血管障害/脳卒中
不安定な狭心症/胸痛による入院
心不全による入院
冠動脈血管再生術/血管形成術/ステント
2．高血圧症：
高血圧症の有害事象が報告され、および以下のようにAECIとして考慮された：
ベースライン時に高血圧症を伴わない患者（平均SBP＜140mmHg、DBP＜90mmHg）では、2回の連続した訪問時に、収縮期血圧（SBP）≧140mmHgまたは拡張期血圧（DBP）≧90mmHg
（またはその両方）の3つの平均値；ベースライン時に高血圧でなかった患者では、連続
した2回の訪問時に；または、
ベースライン時に高血圧症を有した患者では、連続した2回の訪問時にベースライン時
と比較して、SBPが≧20mmHgまたはDBPが≧10mmHgの3つの平均値での上昇；
任意の患者における高血圧症の処置のための薬の投与開始または増加。
3．体位性バイタルサインで確認される体位性低血圧と一致する有害事象。
4．膀胱炎または尿路感染を示唆する有害事象。
5．ASTまたはALTの研究室値（lab value）が上昇し、研究薬物の投与を一時的に控え、または永久に中断する必要がある。
6.5 統計解析
有効性、安全性、および処置内および/または処置間の差異を評価した診査的決定点（exploratory endpoints）を以下に示す。
以下の有効性変数の記述において、研究での第12週目の主要な興味ある時点に限定した。しかしながら、多くの変数は追加の時点で測定され、および他の時点で分析された。
共同主要有効性決定点（Co-Primary Efficacy Endpoints）は以下であった：
1．すべてのOAB患者における24時間あたりの排尿の平均数での12週目におけるベースライン（CFB）からの変化；
2．OABウェット患者での24時間あたりのUUIエピソードの平均数における12週目のCFB。
この研究の意図について、排尿回数は患者排尿日誌に記載された患者のトイレでの排尿した回数と規定した。1日の排尿の平均数は各研究訪問前の7日間に記入された患者排尿日誌での毎日の記録を用いて計算した。1日の排尿の平均数は完全な日誌の日に発生した排
尿回数の合計を患者排尿日誌での完全な日誌の日の数で割って算出した。完全な日誌の日は患者排泄日誌においてその日誌の日のすべての排出および漏出が記録されたことを患者が確認することを必要とする。ベースラインはベースライン訪問前の最後の評価可能な日誌中に発生した排尿回数の平均値と規定した。
UUIエピソード数は患者が偶発的な尿漏出の理由として「切迫」をチェックした回数と
して規定した。各研究訪問時の1日の平均UUIエピソードは上記の排尿決定点と同じマナーで算出した。UUIエンドポイントはOABウェット患者だけを用いて分析した。
副次的有効性決定点は以下であった：
1．すべてのOAB患者における24時間にわたる切迫エピソード（すぐに排尿する必要がある）の平均回数での12週目におけるCFB
2．すべてのOAB患者における12週目の24時間あたりの切迫エピソード（すぐに排尿するのが必要）がベースラインから50％減少している割合
3．12週目にて24時間あたりのUUIエピソードにおけるベースラインから75％減少したOABウェット患者の割合
4．すべてのOAB患者における1日の排尿の平均数での4週間目のCFB
5．OAB患者の1日の平均UUIエピソードの数における第4週目のCFB
6．すべてのOAB患者における過活動膀胱質問票ロング・フォーム（OAB-q LF、1週間の
リコール）の対処スコアにおける12週目のCFB
7．すべての過活動膀胱患者における24時間あたりの排尿の平均数の2週目までのCFB
8．OABウェット患者における24時間あたりの平均UUIエピソードの数の2週目までのCFB
9．OABウェット患者における24時間にわたるトータル失禁エピソードの平均数における12週目のCFB
10．すべてのOAB患者における排尿あたりの平均排尿量での12週目におけるCFB
追加の副次的有効性決定点は以下であった：
1．すべてのOAB患者におけるOAB-q LFからのHRQL合計スコア（1週間リコール）での12
週目におけるCFB
2．すべてのOAB患者におけるOAB-q-LFの症状の悩みスコア（Symptom Bother Score）（1週間リコール）の12週目におけるCFB
3．12週目にUUIエピソードがゼロのOABウェット患者の割合
4．12週目にて24時間あたりの排尿の平均数＜8を有するすべてのOAB患者の割合
5．12週目に24時間あたりのトータル失禁エピソード数においてベースラインから50％
減少したOABウェット患者の割合
6．すべてのOAB患者におけるPGI-重症度に基づく総合的な膀胱症状における12週目のCFB
7．すべてのOAB患者におけるPGI-コントロールに基づく膀胱症状にわたる全体的なコントロールにおける12週目のCFB
診査的決定点は以下であった：
1．OABウェット患者における12週目および4週目での乾性日誌の日（dry Diary Days）
（UUIエピソードがゼロ）の割合におけるCFB
2．OABウェット患者における12週目の乾性日誌の日（トータル失禁エピソードがゼロ）の割合におけるCFB
3．すべてのOAB患者における12週目および4週目の作業生産性および活動障害の質問票-泌尿器症状（Work Productivity and Activity Impairment Questionnaire-Urinary Symptoms（WAI-US）の合計スコアにおけるCFB
4．すべてのOAB患者におけるEQ-5Dスコアの12週目のCFB
5．ベースライン時に≧1のNVUを有するすべてのOAB患者において、24時間あたりの平均NVU数における12週目のCFB
6．すべてのOAB患者において、PGI-フリーケンシ（Frequency）に基づく全体的な症状
頻発における12週目のCFB
7．すべてのOABウェット患者におけるPGI-リーケージ（Leakage）に基づく膀胱症状に
対する全体的な切迫に関連する漏出における12週目のCFB
8．すべてのOAB患者におけるPGI-チェンジ（Change）に基づく12週目の膀胱症状の全体的変化
9．すべてのOAB患者におけるOAB-q LF（1週間のリコール）からのコンサーンスコアに
おける12週目のCFB
10．すべてのOAB患者におけるOAB-q LFのスリープスコア（1週間のリコール）の12週目のCFB
11．すべてのOAB患者におけるOAB-q LFの社会的交流スコアの12週目のCFB（1週間の想
起）
12．すべての患者における夜間の平均排泄回数での52週目のCFB
13．ベースライン時に夜間多尿があった患者の夜間排泄回数の平均値における52週目のCFB
6.6 解析集団
フル・アナリシス・セット（Full Analysis Set、最大解析集団）（FAS）集団はこの研究における有効性データを解析するための主要な集団として取り扱った。失禁に関連する決定点は研究開始時に失禁の定義を満たす患者にのみ適用されるであろうから、失禁の決定点の主要解析集団を定義するために追加の規準を有する別のFAS定義が必要であった。
本研究において以下のFAS集団を規定した。
1．完全解析集団（FAS）：二重盲検スタディ・トリートメント（double-blind Study Treatment）を少なくとも1回受け、およびベースラインの排尿測定値から評価可能な変化
が少なくとも1回あったすべての無作為化されたOAB患者。
2．失禁についての完全解析集団（FAS-I）：少なくとも1回の二重盲検スタディ・トリ
ートメントを受け、およびベースラインのUUI測定値から少なくとも1つの評価可能な変化があった無作為化されたすべてのOAB患者。
ペル-プロトコル（Per-Protocol）集団（PP）および失禁についてのペル-プロトコル集団（PP-I）は主要有効性決定点の結果に実質的な影響を与え得るプロトコルからの重大な偏りにより患者を除外する。ペル-プロトコル集団を用いる支持分析を共同主要（co-primary）および副次的決定点について行う。
患者はそれらが有効性データの解析についてFASおよびペル-プロトコル集団を用い無作為に割り付けられた処置グループに含まれた。
この研究において安全性データの解析のためにセーフティセット（Safety Set、安全性セット）（SAF）を使用した。SAFはスタディ・トリートメントを少なくとも1回受けたす
べての患者で構成された。
PK集団は血しょうPKサンプリングを受け、および評価可能なPKアッセイの結果を有するセーフティセットにおいてのすべての対象を含んだ。
6.7 統計的方法
共同主要決定点（12週目の1日排尿の平均数のベースラインからの変化および12週目の1日の切迫性尿失禁エピソードの平均数のベースラインからの変化、およびそれぞれのプラセボ調整）の解析には、制限付き最尤推定法（restricted maximum likelihood estimation）による反復測定のための混合モデル（MMRM）を用いた。このモデルは脱落を修正し、および脱落のない集団についての処置効果の推定値を導き出すために同じ共変量セット内の患者に関する利用可能なすべての情報を用いることによって同じ患者の長期にわたる測定値が相関する傾向があることを考慮する。各有効性決定点についての解析モデルには、処置、訪問、OABタイプ（ウェット対ドライ）、性（雌性対雄性）、地域（米国対残りの
世界）、ベースラインスコア、および処置による訪問の相互作用についての項が含まれる。
主要な推論は12週目のMMRMモデルから導き出すベースラインからの変化に対する処置法の違いから引き出された。副次的目的の一部分として、ベースライン後の各訪問についての処置差も同じMMRMモデルを用いて導き出した。各訪問時の推定処置差は95％信頼区間および関連するP値と一緒に統計解析の概要において表示した。
反復測定値間の相関をモデル化するために非構造化共分散行列を用いた。ケンワード-
ローガー調整（Kenward-Roger adjustment）を制限付き（または残差の）最尤法（REML）を用いて統計的推論を行った。非構造化共分散モデルがデフォルトのニュートン-ラフソ
ン（Newton-Raphson）アルゴリズムにより収束しない場合、フィッシャー・スコアリング（Fisher scoring）アルゴリズムまたは他の適切な方法を用いて共分散パラメータの初期値を提供することができる。上記のいずれの方法でも収束をもたらさない場合、構造化共分散を使用して反復測定値間の相関をモデル化する。
有効性決定点のベースラインからの変化は共同主要決定点について説明したのと同じMMRMモデルを用いて分析した。
12週目に1日のUUIエピソードの平均数が少なくとも75％減少した患者の割合、および12週目に1日の切迫エピソードの平均数が50％減少した患者の割合の有効性決定点の分析は
、コクラン-マンテル-ヘンツェル（Cochran-Mantel-Haenszel）リスク差推定値を用いて
分析した。12週目のデータの欠落は複数のインピュテーション（multiple imputation）
を用いて解析した。グリーンランド（Greenland）およびロビンズ（Robins）によって提
案された重さを用いて、OABタイプ（ウェット対ドライ）および性（雌性対雄性）によっ
て層別化したコクラン-マンテル-ヘンツェルのリスク差推定値を使用しレスポンダー（responders、回答者）の割合での推定差およびその差について95％信頼区間を算出した。
共同主要および副次的決定点を解析するために用いたのと同じ統計手法を診査的解析に用いた。診査的レスポンダー解析は副次的決定点について上述したのと同じコクラン-マ
ンテル-ヘンツェルモデルを用いて解析した。
安全性解析はSAFを用いて行い、および処置を受けた処置グループ別にまとめた。処置
開始期間は二重盲検法による研究処置の初回投薬日から研究処置の最終投薬の28日、または別の治験薬剤または外科的介入の開始日、もしくは延長研究へのロールオーバー日のうち、いずれか先に発生する後までの期間として規定した。安全性は有害事象の概略、有害事象による処置中断の頻度、および臨床検査室（clinical laboratory）評価により査定
した。
6.8 サブグループ解析およびベースライン因子の影響
処置効果が様々なサブグループ間で一貫しているかどうかを判断するために、主要決定点に対するグループ間処置効果の推定値（名目上の95％信頼区間[CI]を伴う）を推定し、および以下の分類変数（classification variables）の各カテゴリー内でプロットした。
1．地域（米国対残りの世界）
2.2．年齢区分（＜40、≧40より＜55まで、≧55より＜65、≧65より＜75、≧75）
3．年齢区分（＜65、≧65）
4．人種（白人対その他）
5．性別（雌性対雄性）
6．OAB治療歴（ネイティブおよび非ネイティブ）
7．OABタイプ（OABウェット対OABドライ）
各サブグループについて、処置の交互作用項によるサブグループを含め、主要MMRMモデルを当てはめ、およびモデル結果を示した。処置効果の一貫性は上述の分類変数のカテゴリー別の要約統計量で記述的に評価した。
6.9 臨床試験データおよび結果
この試験での患者の人口統計を表13に示し、および対象の気質（subj ect disposition）を表14に示す。
Figure 2022524576000057
Figure 2022524576000058
ビベグロンは1日の排尿および1日の切迫性尿失禁（UUI）をプラセボと比較して統計的
に有意に減少させることを論証する共同主要決定点を達成した（それぞれp<0.001およびp<0.0001）。共同主要効力結果を表15、16に示す。図4および図5はビベグロンがUUIおよび排尿での減少についてそれぞれ2週間で統計的に有意な作用発現を達成し、およびその利
益は12週目まで持続した。
Figure 2022524576000059

Figure 2022524576000060
Figure 2022524576000061

Figure 2022524576000062
いくつかのサブグループ内での日常的な切迫性尿失禁（UUI）の変化を表17-21に示す。
Figure 2022524576000063
予期せぬことに、雌性は雄性よりもUUIのエピソードでの大きな減少を示した。
Figure 2022524576000064
Figure 2022524576000065

Figure 2022524576000066
Figure 2022524576000067

Figure 2022524576000068
Figure 2022524576000069

Figure 2022524576000070
Figure 2022524576000071

Figure 2022524576000072
BPHの有/無の対象、先立つ（ACH）使用の有/無の対象、および先のベータ3（B3）アゴ
ニスト使用の有/無の対象内の日常的な切迫性尿失禁（UUI）での変化を表23に示す。過去12か月以内にACHまたはB3アゴニストのいずれかを使用したことのある対象は、プラセボ
を服用した対象に比べてビベグロン服用後のUUIでの減少が大きかった。
Figure 2022524576000073
表23に示すように、先のACH使用を伴う対象についての24時間の期間でのUUIエピソードの平均数は、プラセボで処置した対象のものの約1.75倍減少し、その一方で先のB3使用を伴う対象についての24時間の期間でのUUIエピソードの平均数は、プラセボで処置した対
象のものの約5および約6倍間減少している。
表24および図19はUUIエピドーズ（epidoses）での75％の減少の最初の発生までの全体
的な時間を示す。表25はUUIエピソードでの75％減少の最初の発生までの時間の2、4、8、および12週目における推定値を示し、および表26はベースラインのUUI重症度によって分
類された12週目までの75％UUIレスポンダー分析を示す。
Figure 2022524576000074
Figure 2022524576000075
Figure 2022524576000076
表27はUUIでの100％減少の最初の発生までの全体的な時間を示す。表28はUUIエピソー
ドでの100％減少の最初の発生までの2、4、8、および12週目の推定時間を示し、および表29はベースラインUUI重症度によって分類された12週目の100％UUIレスポンダー分析を示
す。
Figure 2022524576000077
Figure 2022524576000078
Figure 2022524576000079
表30および図20は切迫エピソードでの50％減少の最初の発生までの全体的な時間を示す。表31は切迫エピソードでの50％減少の最初の発生までの時間の2週目、4週目、8週目、
および12週目の推定値を示す。
Figure 2022524576000080
Figure 2022524576000081
いくつかのサブグループ内における1日の排尿量の変化を表32-38に示す。ビベグロンを
受けた65歳以上の対象はトルテロジンを受けた同じ齢グループでの対象と比較して統計的に有意な排尿回数での減少を示した。
Figure 2022524576000082
予期せぬことに、≧65歳の対象は＜65歳の対象に比べて排尿の減少が大きかった。
Figure 2022524576000083
Figure 2022524576000084
Figure 2022524576000085
Figure 2022524576000086
Figure 2022524576000087
Figure 2022524576000088
Figure 2022524576000089
Figure 2022524576000090
一定のサブグループについての結果を表39に示す。トルテロジンまたはプラセボを投薬したグループと比較してビベグロンを投薬した亜集団（subpopulations）では、排尿およ
びUUIエピソードでのより一層大きな減少が見られた。
Figure 2022524576000091
Figure 2022524576000092
表39に示すように、先のACH使用がある対象における24時間以内の排尿の平均数での減
少は、プラセボで処置された対象での排尿回数の減少よりも約0.7回多く、その一方で先
のB3使用がある対象についての24時間以内の排尿の平均数の減少は、プラセボで処置された対象での排尿回数の減少よりも約2.9回多い。
予想外に、処置経験がある対象（ACHまたはB3アゴニストにより以前に処置された対象
）は処置経験のない対象に比べて排尿および/またはUUIエピソードの改善された減少をしめした。このことは他の処置法を求めたが成功しておらず、および従ってまだ対処されてないニーズがある患者にとって予想外の利益をもたらす。
また、予想外に、ビベグロンで処置された年齢≧65の対象はプラセボで処置した対象と比較して排尿、切迫エピソード、およびUUIエピソードでの減少において改善を示した。
これはこの人口統計ではOAB症状を経験している患者の数が多いため重要である。
ビベグロンはプラセボと比較してすべての7つの副次的決定点において統計的有意性を
達成した：（1）1日の切迫エピソードの減少；（2）UUIについての75％および100％の減
少；（3）1日の切迫性についての50％の減少；（4）1日の全失禁の減少；（5）OAB-q対処スコア；および（5）排尿あたりの平均排出量。例えば、切迫エピソードでの減少に関す
るデータを表40、並びに図6および図7に示す。
Figure 2022524576000093
Figure 2022524576000094
Figure 2022524576000095
ドライ集団における切迫性エピソードでの減少に関するデータを表41および42ならびに図21に示す。
Figure 2022524576000096
Figure 2022524576000097
Figure 2022524576000098
齢のグループ別に分類したドライ集団における切迫性での低下を表42に示す。
Figure 2022524576000099
Figure 2022524576000100
OABドライ患者における緊急度50％レスポンダーデータを表43に示す。
Figure 2022524576000101
Figure 2022524576000102
75%UUIレスポンダーにおける切迫性エピソードの減少に関するデータを表44に示す。
Figure 2022524576000103
Figure 2022524576000104
ベースラインから12週目までの75％UUIレスポンダーにおける平均排出量での変化を表45に示す。
Figure 2022524576000105
Figure 2022524576000106
75%のUUIレスポンダーにおけるPGI-コントロールでの変化を表46に、その一方で75%のU
UIレスポンダーにおける12週目のOAB-q対処での変化を表47に示す。75％のUUIレスポンダーにおける12週目のOAB-qの症状の悩みでの変化は表48に示す。
Figure 2022524576000107
Figure 2022524576000108
Figure 2022524576000109
Figure 2022524576000110
切迫エピソードの減少に関するデータを一定の亜集団について表49および50に示す。
Figure 2022524576000111
Figure 2022524576000112
トータル失禁のデータを表51および図9に示す。1日のトータル失禁についてのベースラインからの変化量の平均は、12週間の処置後にビベグロン75mg群において2.3のエピソー
ドまで減少した。プラセボ調整後の1日のトータル失禁エピソードの平均は、ビベグロン7
5mg群において12週目にて-0.7エピソード（SE、0.16；P<0.0001対プラセボ）まで有意に
減少し、それはトルテロジン・アームでの、-0.5（SE、0.17；P=0.0074対プラセボ）と比較して数値的に大きかった（表35）。1日のトータル失禁量における急速および統計学的
に有意な改善は2週目にビベグロングループにおいて群で認められ（プラセボ調整後、-0.7）、および12週目を含むすべての時点を通して統計学的有意性を維持した。
平均排出量（mL）について、プラセボ調整後のベースラインからの変化の平均は12週目にビベグロン75mgグループにおいて21.2mL（SD、3.52；P＜0.0001対プラセボ）まで有意
に改善（増加）し、それはまたトルテロジングループ、13.3mL（SD、3.76；P＜0.001対プラセボ）と比較しても数値的に大きかった（表36）。
Figure 2022524576000113
Figure 2022524576000114
表52は全失禁75％レスポンダーの分析結果を示し、その一方で表54-57は50％レスポン
ダーについてのデータを示す。
Figure 2022524576000115
Figure 2022524576000116
Figure 2022524576000117
Figure 2022524576000118
Figure 2022524576000119
Figure 2022524576000120
Figure 2022524576000121
Figure 2022524576000122
Figure 2022524576000123
50％のトータル失禁レスポンダーにおけるドライ日誌の日での変化を表57に示す。
Figure 2022524576000124
Figure 2022524576000125
表58および図10は排尿あたりの平均排出量の変化を示す。
Figure 2022524576000126
Figure 2022524576000127
ビベグロンにより処置した患者はまたOAB-qの対処スコアの改善も示した（表59参照）
。ビベグロンは12週目にプラセボと比較して悩み（Bother）(p<0.0001)、心配（Concern
）(p<0.0001)、睡眠（Sleep）(p<0.001)、および対処（Coping）(p=0.0038)のスケールおよび合計HRQLスコア(p<0.001)での統計学的に有意な改善を例証した（表60参照）。ビベ
グロンおよびプラセボ間のLS平均の差はHRQLの社会的交流サブスケールについて数値的に改善したが、統計的有意性には達しなかった（P=0.1116）。すべてのOAB-qのスケールに
ついてビベグロンの結果はトルテロジンの結果よりも数値的に良好であった。これらの患者はビベグロンによる処置後に見られたQoLの改善を報告し、それはである排尿の平均数
およびUUIエピソードでのベースラインからの変化の共同主要（co-primary）有効性決定
点において見られるプラセボと比較して有意な改善と類似した（paralleled）。
Figure 2022524576000128
Figure 2022524576000129
Figure 2022524576000130
Figure 2022524576000131
Figure 2022524576000132
表61は12週目でのOAB-qのレスポンダーの割合を示す。症状の悩みスコアを除いて、レ
スポンダーは≧10のベースラインからの変化を有するものを規定した。症状の悩みスコアについて、レスポンダーは≦10のベースラインからの変化を有するものを規定した。患者のより一層高い割合は良好な反応を表示した。
表に示すように、オッズ比（odds ratios）は症状の悩みおよび対処サブスケールにつ
いてビベグロンのプラセボに対する比較において統計的に有意であった。
Figure 2022524576000133
Figure 2022524576000134
Figure 2022524576000135
UUIエピソードでの75％および100％の減少および切迫性エピソードでの50％の減少を伴うレスポンダーの割合の比較を図8に示す。毎日のUUIエピソードにおける臨床的に意味のある（75％以上の減少）を達成した患者（UUIレスポンダー）の割合は、12週目にてプラ
セボ（32.8％）、およびトルテロジン（42.2％）と比較してビベグロン75mgグループ（49.3％）で最も高かった（p<0.001）。ビベグロンは効果の迅速な発現を表示し、2週目までにプラセボと比較して統計学的に有意に多くのUUIレスポンダーを伴う（p<0.01）。
ビベグロンの忍容性は良好で、プラセボと比較して＞2％の有害事象はほとんど僅かし
か伴われなかった。処置上の緊急性有害事象の概略を表62に示す。2％を超え、およびプ
ラセボよりも多かった有害事象は頭痛、鼻咽頭炎、下痢、悪心であった（表63参照）。他の有害事象に関するデータを表64にリストする。≧75歳の対象における有害事象を表65に示す。
Figure 2022524576000136
Figure 2022524576000137
Figure 2022524576000138
Figure 2022524576000139
Figure 2022524576000140
Figure 2022524576000141
高血圧、血圧での上昇、尿路感染についての有害事象におけるプラセボとの差は認められなかった。AEsによる脱落率はプラセボ1.1%、ビベグロン1.5%、およびトルテロジン3.0%であった。少なくとも1の重篤なAEを有する患者はプラセボ（1.1％）、ビベグロン（1.5
％）、およびトルテロジン（2.3％）であった。0.2%の頻脈率はトルテロジン処置グルー
プでだけ報告された。
心拍数および血圧を含む対象のバイタルサインに関するデータを表66-74に示す。
Figure 2022524576000142
Figure 2022524576000143
Figure 2022524576000144
Figure 2022524576000145
Figure 2022524576000146
Figure 2022524576000147
Figure 2022524576000148
Figure 2022524576000149
Figure 2022524576000150
Figure 2022524576000151
Figure 2022524576000152
Figure 2022524576000153
すべての対象および亜集団における排出後残尿量（PVR）のデータを表75-77に示す。
Figure 2022524576000154
Figure 2022524576000155
Figure 2022524576000156
Figure 2022524576000157
Figure 2022524576000158
全体として、ビベグロンはすべてのOAB決定点で強い有効性を示しました。(表79参照)
Figure 2022524576000159
1日1回投与のビベグロン75mgは3つの副次的決定点（ならびに2つの共同主要決定点）にわたりプラセボと比較して有意に優れた有効性を論証し、UUIを有する患者に対するビベ
グロンのさらなる有益性が示された。ビベグロン75mgは2週目までにトータル失禁エピソ
ードにおける統計学的に有意な減少を論証し、および12週間の処置期間中にこの有意性を維持した。ビベグロン75mgは膀胱容量の増加を示す比較的客観的な指標である排尿あたりの排出量における明らかな増加を論証した。トータル失禁エピソードはビベグロン・グル
ープ対ベースラインにおいて半分まで減少し、およびUUIを有するビべグロン処置患者の
ベースラインでのほぼ半数が12週間のビベグロン療法後にUUIエピソードにおける少なく
とも75％の減少を有した。ビベグロンの忍容性は有利であり、プラセボよりもほとんど少ない有害事象の＞2％およびそれより多くしかなかった。
加えて、1日1回のビベグロン75mgは12週目にプラセボと比較してOAB-qの対処、心配、
睡眠および症状の悩みのスケールおよび合計HRQLスコアにおいて統計的に有意な改善を論証した。上記の結果はビベグロンの75mgがOABの症状（頻発、切迫性、UUI）を客観的に改善し、およびOABを患う患者のQoLを向上させることができることを論証した。
例7
過活動膀胱（OAB）を有する男性および女性におけるビベグロン75mgの安全性、忍容性
、および有効性を評価するための12週間の親研究からの二重盲検、アクティブコントロールの多施設、40週間の延長研究
例6に記載の研究（「親研究」）の延長として、過活動膀胱を有する男性および女性に
おいて第3相、二重盲検、アクティブコントロール多施設研究を行った。過活動膀胱を有
する男性および女性のおおよそ500名は、その者が親研究において12週間を終え、米国に
おいておおよそ110の研究施設にて登録が認められた。
親研究においてビベグロンまたはトルテロジンER 4mgに対して無作為化されたすべての対象は、それらの同じ処置を継続した。親研究においてプラセボに対して無作為化された対象は、ビベグロンまたはトルテロジンに対して1：1で無作為化し、性別およびベースラインのOABタイプによって層別化した。
主要決定点はOABの症状を有する患者における最長52週間についてのビベグロンの安全
性および忍容性を評価することであった。副次的決定点は排尿の平均数、切迫性尿失禁（UUI）エピソード、切迫性エピソード、およびトータル尿失禁エピソードにおける52週目
にてのCFBの評価であった。すべてのCFBの計算は親研究のベースライン値を使用した。
表80は全体のグループの人口統計を示し、その一方で表81はビベグロンおよびトルテロジン・アームについての人口統計を示す。
Figure 2022524576000160
Figure 2022524576000161
表82は全体のグループ対象の気質を示し、その一方で表83はビベグロンおよびトルテロジン・アームについての対象の気質を示す。
Figure 2022524576000162
Figure 2022524576000163
表84から表87は研究中に発生した有害事象を示す。これらの表に示すように、高血圧に関しビベグロンおよびトルテロジン間に関連する差はなかった。
Figure 2022524576000164
Figure 2022524576000165
Figure 2022524576000166
Figure 2022524576000167
Figure 2022524576000168
図15-18および表88より95に示すように、ベースライン調整後の変化はすべての4つの有効性決定点（排尿、UUI、切迫性、およびトータル失禁）において52週間にわたって維持
された。加えて、4つのカテゴリーすべてにおいて、トルテロジンと比較してビベグロン
についての数値的により一層良好な効果あった。
Figure 2022524576000169
Figure 2022524576000170
Figure 2022524576000171
Figure 2022524576000172
Figure 2022524576000173
Figure 2022524576000174
Figure 2022524576000175
Figure 2022524576000176
Figure 2022524576000177
Figure 2022524576000178
Figure 2022524576000179
表96は52週目の切迫性およびUUIレスポンダーの決定点を示す。
Figure 2022524576000180
表97に示すように、ビベグロンは52週目にてすべてのOAB決定点に対して強力な有効性
を論証した。
Figure 2022524576000181
Figure 2022524576000182
表98はクオリティー-オブ-ライフ・ロングフォーム（OABq-LF）からの52週目の対処サ
ブスコアを示す。
Figure 2022524576000183
Figure 2022524576000184
 例8
過活動膀胱（OAB）を有する対象での血圧および心拍数に対するビベグロンの効果を評
価するための第1相、二重盲検、プラセボ-コントロール研究
過活動膀胱を有する男女における第1相、二重盲検、プラセボ-コントロール多施設研究を行った。おおよそ10か所の研究場所にわたり合計214名の患者が28日間の処置期間につ
いて2つの研究グループ（プラセボ投与108名、およびビベグロン75mg投与106名）のいず
れかに無作為に割り付けられた。
研究は血圧および心拍数に対するビベグロンの効果を評価した。目的および決定点は以下の通りであった。「日中平均」ABPM決定点は24時間のモニタリングセッション中に対象が起きている間のすべての有効なABPM測定値の平均として計算される。「24時間平均」ABPM決定点は24時間のモニタリングセッション中に有効なすべてのABPMの読みの平均として算出される。「最大平均」ABPM決定点はTmaxウィンドウ（ベースラインでのカフ装着（cuff-fitting）後0.5より6.5時間まで、および28日目以降では0.5より6.5時間まで）における1時間ごとの平均の最大値として算出する。
Figure 2022524576000185
Figure 2022524576000186
 8.1 適格規準
この研究における参加について適格であるためには、患者は登録前に以下のすべての組入れ規準を満たし、および以下の除外基準のいずれも満たさないものでなければならない。
8.1.1 組入れ規準
1．書面によるインフォームド・コンセントを与えることができ、それには同意書にリ
ストされた要件および制限の遵守が含まれる。
2．スクリーニング（訪問1）時に40および75年の齢間の雄性および雌性。注：対象の30％までは雄性であることができる。
3．OABの歴を有する対象。注：OABは切迫性、切迫性尿失禁（UUI）の有無として規定され、通常、頻発および夜間頻尿と関係する。
4．排尿後残尿量（PVR）は膀胱スキャンまたは超音波に基づくスクリーニング（訪問1
）にて100mL以下であることが必要である。
5．雌性対象は以下である場合に参加するのに適格である：
-妊娠可能性がないことは、記録されている両側卵管結紮、両側卵巣摘出（卵巣（theovaries）の除去）または子宮摘出；子宮鏡下不妊手術を有する閉経前の雌性として規定さ
れ、または12か月間の自然無月経として規定される閉経後である。対象からの口頭での記録でもよい。
-妊娠の可能性があり、および投与開始前の適切な期間（生産物ラベルまたは調査員に
より決定されるようなもの）についてセクション5.6.1にリストされる避妊法のいずれか
を使用することに同意してその時点での妊娠のリスクを十分に最小化することができること。雌性対象はフォローアップ訪問まで避妊することに同意しなければならない。
6．妊娠の可能性のある雌性について：研究処置の最終投与後少なくとも1か月後まで卵子（卵）を提供しないことに同意する。
7．体重はスクリーニング（訪問1）時に男性で≧50kg、女性で≧45kgおよび体格指数（Body Mass Index）は18.5-35.0kg/m2（これを含む）の範囲内。
8．ABPMカフの最大サイズに適応させるために中腕周長は≦45cmでなければならない。
8.1.2 除外規準
1．対象はスクリーニング（訪問1）で薬物検査が陽性であるが、その薬物が対象に処方されており、および禁止薬物ではない場合を除く。
2．スクリーニング（訪問1）にて、ALT（アラニンアミノトランスフェラーゼ）またはAST（アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ）が正常値上限（ULN）の＞2.0倍、またはビリルビン（合計ビリルビン）＞1.5×ULN（またはギルバート症候群による二次性の場合は＞2.0×ULNまたはギルバート症候群と一致するパターン）を有する。
3．スクリーニング（訪問1）にて、腎疾患研究におけるダイエットの修飾（Modification of Diet in Renal Disease Study）（MDRD）式を用いた推定糸球体ろ過率（eGFR）＞30mL/分/1.73m2を有する。
4．スクリーニング（受診日1）から6か月以内の定期的なアルコール摂取歴が以下のよ
うに規定される：
・1週間の平均摂取量が、男性は＞14杯/週または女性は＞7杯/週であること。1回の飲
酒は（アルコール12g）＝ワイン5オンス（150ml）またはビール12オンス（360ml）または80プルーフの蒸留酒1.5オンス（45ml）に相当する。
5．対象は目下の研究における最初の投薬日に先立つ以下の期間： 30日、5半減期また
は調査生産物の生物学的効果の2倍の期間（いずれか長い方）内に調査生産物またはデバ
イス（プラセボを含む）を受けている。
6．ビベグロンを用いた研究に目下参加している、または参加したことがある。
7．以下のような任意の禁止薬物の使用（これらの薬物からの適切な休薬期間（washout
period）も提供される）：抗コリン剤；平滑筋弛緩剤、ストレス性尿失禁の処置のため
のベータ2アドレナリン作動薬；ベータ2アドレナリン作動薬；合成抗利尿ホルモン；ベータ3アドレナリン作動薬；膀胱内ボツリヌス毒素；CNS刺激剤；カンナビス（大麻）生産物；アルファ1-アゴニスト（経口）；NSAIDs；ハーブサプリメント。
8．スクリーニング（訪問1）に先立つ4週間以内に一定の投薬（例は、三環系抗うつ薬
または併用；セロトニンおよび/またはノルエピネフリン再取込み抑制物質；吸入抗コリ
ン剤；禁止されるようにリストされていない降圧薬；アルファ1-アンタゴニスト；5アル
ファ還元酵素抑制物質；ホスホジエステラーゼ5型抑制物質）の用量を変化させたか、ま
たは研究中にこれらの投薬の任意の投与を開始または変化させる予定がある。
9．任意の研究処置または賦形剤、またはそれらの成分に対する過敏症の既往歴、また
は調査員の見解においてそれらの参加の禁忌となる薬物または他のアレルギーの既往歴。
10．PKサンプリング中にヘパリンが使用される場合（PKサンプリングに同意しているそれらの対象について）、ヘパリンに対する過敏症またはヘパリン誘発性血小板減少の既往歴を有する対象は登録してはならない。
11．スクリーニング時または投薬に先立つ陽性血清（スクリーニング訪問1）または尿
（1日目）のヒト絨毛性ゴナドトロピン検査によって定められる妊娠雌性。
12．授乳中であり、その雌性は積極的に母乳を与えている。
13．コントロールされていない高血圧（収縮期血圧が＞160mmHgおよび/または拡張期血圧が＞95mmHg）を有するか、またはスクリーニング（訪問1）で安静時心拍数（脈拍によ
る）が毎分＞100回を有する対象。
14．正常な胃腸の解剖、機能、または運動（胃バイパスを含む）、研究処置の吸収、代謝、および/または排泄を妨げることができた肝および/または腎機能に支障をきたす既存条件を有する対象。
15．1日目（訪問2）で活動性尿路感染を有する対象
16．重大な精神医学的または神経学的疾患の病歴。
17．吸入ベータ2アゴニストの使用を必要とする喘息または慢性閉塞性肺疾患の病歴。
18．スクリーニング（訪問1）でのコントロールされていない糖尿病（HbA1c＞9％）の
病歴。
19．スクリーニング訪問に先立つ6か月内の脳血管障害、一過性脳虚血発作、不安定狭
心症、心筋梗塞、冠動脈インターベンション（例は、冠動脈バイパスグラフト術または経皮的冠動脈インターベンション［例は、血管形成、ステント挿入］）、または神経血管インターベンション（例は、頸動脈ステント留置術）の既往歴。これらの条件を持つ対象はスクリーニング訪問に先立つ少なくとも3か月間安定した医学療法を受けている必要があ
る。
20．重い物を持ち上げることに関与する職業またはレクリエーション活動を行い、およびABPM測定が収集される研究日にこれらの活動に参加することを断念することができない対象。
21．職業（即ち、夜勤労働者）またはレクリエーション活動に、0700および2300の間に少なくとも8の連続時間の睡眠が必要な対象。
22．スクリーニングECGの除外規準（適格性判断のために単一の繰返しが認められる）：
Figure 2022524576000187
23．スクリーニング（訪問1）での排泄後残尿（PVR）＞100mL
24．研究参考マニュアルに位置付けられている合否判定規準に基づき、ABPMデバイス試験に不合格となった対象
25．慢性痛、または疼痛処置のために非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）の慢性的使用の既往歴がある；ただし、低用量アスピリン療法は除き、それは許される。慢性的な痛みは日常生活に支障をきたす日常的な痛みであり、およびその痛みに対して日常的な特定の処置（例は、毎日の鎮痛剤、または定期的な鍼治療、電気刺激処置など）を必要とするものと規定される。
26．任意の他の状態、治療法、検査室の異常または調査員の見解では、対象が研究手順を遵守する能力を妨げられ、または研究に参加することが対象の最良の興味にならないと思われるそのその他の状況。
8.2 研究の評価および手順
8.2.1．治験生産物およびその他の研究処置
‘研究処置’という用語はプロトコルを通して単回投与のビベグロンまたはプラセボを説明するために使用される。
Figure 2022524576000188
 8.2.2．無作為化/処置割付け
対象は2つの処置法のいずれかを1：1の割合で受けるように無作為に割り付けられた。
-ビベグロン75mg
-ビベグロン75mgに合わせたプラセボ
無作為化は齢（≦55歳または＞55歳）、性別（雄性または雌性）、および既存の高血圧（はいまたはいいえ）に基づいて層別化した。
登録は以下の制限を用いて上限を課した：
-登録された対象の30％までが男性であってもよい
-高血圧の既存の病歴および/またはベースラインにての高血圧を有する対象の割合は55％を上限とし得る。
8.2.3．時間および事象の表
図11は研究の時間および事象の表を示す。
8.4 安全性の検討
安全性は研究中の様々な時点での来院からの臨床検査室試験、身体検査、およびバイタルサイン測定の評価によって、およびAEsの文書化によって評価した。
8.5 統計解析
主要仮説はビベグロン・アームについてベースライン（CFB）から29日目までの日中の
自由行動下収縮期BPの平均値の変化がプラセボ・アームについて29日目まで3.5mmHg CFB
未満であるかどうかを検証することとした。帰無および対立統計仮説は次のものである：
Ｈ0 : μv － μp ≧ 3.5
: μv － μp < 3.5
そこで、μv＝ビベグロン・アームの29日目までの日中のCFBの平均、およびμp＝プラ
セボ・アームの29日目までの日中のCFBの平均である。
8.6 解析集団
安全性セット（SAF）：二重盲検研究の処置を少なくとも1回受けたすべての対象をSAF
に含めた。対象は実際に受けた研究処置に対応する処置グループに含まれた。これは来診（clinic visits、クリニック訪問）中に収集された安全性分析および施設スタッフとの
やりとりを要約するために使用された集団である；ベースライン/人口統計特性の摘要は
またSAFについて提示した。
最大解析集団（FAS）：無作為に割り付けられ、二重盲検試研究処置を少なくとも1回受け、および有効なベースライン自由行動下血圧モニタリング（ABPM）測定および有効な29日目のABPM測定を有する対象すべてをFASに含める。治療企画（intent-to-treat）の原則に従い、対象は実際にどの処置を受けたかにかかわらず、それらが無作為に割り付けられた処置グループに含まれた。この集団はABPM測定のすべての分析のために使用した。FAS
がSAFと異なる場合、ベースライン/人口統計学的特性もFASについて提示した。
薬物動態集団：PK集団には、血しょうPKサンプリングを施し、および分析のための評価可能な濃度時間データを有するすべての対象が含まれる。
8.7 最終解析
最終解析は研究の終了後に実行し、および最終データセットの承認を得た。
データはリストされ、および概略された。処置は投薬スケジュールに基づいて割り当てられ、およびデータリストに含まれた。リストは対象、日、および時間によってソートされ；サマリーは処置、日、および時間によって提示した。
SASシステムのバージョン9.2以降を使用して、データを分析し、表、図、およびリストを作成した。
8.71 ABPMの解析
ABPM決定点（収縮期および拡張期血圧、および心拍数の 29 日目までのCFB）の解析に
は、一般化線形モデル（GLM）を使用した。これらの決定点を解析するためにFASを使用し；定義上、FASは何らの欠損データも持たないため、欠損データのインピュテーションは
必要なかった。各有効性決定点についての解析モデルには、処置、齢グループ（≦55対＞55歳）、性別（雄性対雌性）、および既存の高血圧（はい対いいえ）、およびベースラインスコアについての項が含まれた。
GLMからの29日目のCFBについての処置差から一次推論を引き出した。推定した処置上の差は両側90%信頼区間および関連するp値と一緒に統計分析の概略において表示された。セクション85での主要仮説を試験するために、両側90％信頼区間の上限値を3.5と比較し、
および上限値が厳密に3.5より小さい場合に帰無仮説を棄却した。
収縮期および拡張期血圧、および心拍数の24時間平均自由行動下ベースラインは1日目
にカフを装着してから1日目にカフを外すまでの間に有効なすべての測定の算術平均であ
った。29日目の24時間平均は28日目にカフを装着してから29日目にカフを外すまでの間の有効なすべての測定の算術平均であった。
ベースラインにてのtmaxウィンドウにおける最大SBP、DBPおよびHRは1日目のカフ装着
の時ののち0.5より6.5時間後までの有効な測定の1時間ごとの平均の最大値であった。28
日目には、tmaxウィンドウでのSBP、DBPおよびHRの最大は投薬後0.5から6.5時間までの1
時間ごとの有効な測定の平均の最大値であった。
収縮期および拡張期血圧、および心拍数の日中の自由行動下ベースラインの平均は対象が覚醒していた時間間隔中に行われたすべての測定の算術平均値であった。29日目の測定にも同様の定義を適用した。
8.8 臨床試験データおよび結果
この試験での患者の人口統計を表99に、および対象の気質を表100に示す。
Figure 2022524576000189
Figure 2022524576000190
Figure 2022524576000191
ビベグロンは主要決定点を達成した：処置期間にわたる日中の自由行動下収縮期血圧のベースラインからの変化の平均は、プラセボを投与した対象のものから約1mmHg未満で上
界90％信頼区間は3.5mmHg未満となった。それらの結果を表101（最大解析集団）および表102（ペル-プロトコル・セット）に示す。
Figure 2022524576000192
Figure 2022524576000193
血圧および心拍数に対する変化を記述する、最大解析集団およびペルプロトコルセットの副次的決定点を表103および104に示す。図12はABPM収縮期血圧についてのベースラインからの28日目の変化における処置上の差についての90％信頼区間を示す。図13はABPM拡張期血圧についてのベースラインからの28日目の変化における処置上の差についての90％信頼区間を示す。図14はABPM心拍数についてのベースラインからの28日目の変化における処置上の差についての90％信頼区間を示す。
Figure 2022524576000194
Figure 2022524576000195
研究決定点についてのベースラインからの28日目の変化をカテゴリー別にまとめたものを表105に示す。
Figure 2022524576000196
Figure 2022524576000197
表106、107、および108は処置期間にわたり収縮期血圧、拡張期血圧、および心拍数の
イン-クリニック測定に対する変化を示す。
Figure 2022524576000198
Figure 2022524576000199
Figure 2022524576000200
Figure 2022524576000201
サブグループのイン-クリニック・バイタルサインに対する変化を表109から114に示す
。体重が少なくとも約65.4kgの対象について、収縮期血圧が≧5、≧10、または15mmHg上
昇した対象の数は処置およびプラセボの間で差がなかった。66の齢を超える対象についても同様であった。
Figure 2022524576000202
Figure 2022524576000203
Figure 2022524576000204
Figure 2022524576000205
Figure 2022524576000206
Figure 2022524576000207
Figure 2022524576000208
Figure 2022524576000209
Figure 2022524576000210
Figure 2022524576000211
有害事象の概略を表115、116、および117に示す。
Figure 2022524576000212
Figure 2022524576000213
Figure 2022524576000214
Figure 2022524576000215
Figure 2022524576000216
表118はミラベグロンおよびビベグロン間のQTc研究の比較を示す。
Figure 2022524576000217
Figure 2022524576000218
安全性プロファイルは例6に記載された第3相研究と同様であり、プラセボに比べてビベグロングループにおいて高血圧が1AE多く有した。この研究は臨床的に関連する血圧への
影響はなく、全体的にビベグロンの安全性プロファイルが確認する。
以下は本発明の一定の実施形態の例である：
実施形態1：過活動膀胱を処置する方法であって、方法は75mgの量のビベグロンをその
必要がある対象に1日あたりに経口投与することを含み、そこで処置は処置期間にわたり
ベースラインからの変化（1）より（5）までの少なくとも一つ：
（1）約-1.3から約-2.5までの24時間あたりの排尿の平均数においての変化；
（2）対象がOABウェット患者であるとき、約-1.5から約-2.5までの24時間あたりのUUI
エピソードの平均数においての変化；
（3）約-2.2から約-3.5までの24時間あたりの切迫性エピソードの平均数においての変
化；
（4）約-1.7から約-2.7までの24時間あたりの合計失禁エピソードの平均数においての
変化；および
（5）約18mLから約30mLまでの排尿あたりの平均排出容量においての変化
を達成する。
実施形態2：処置は処置期間にわたりベースラインからの変化（1）より（5）までのう
ち少なくとも二を達成する、実施形態1の方法。
実施形態3：処置は処置期間にわたりベースラインからの変化（1）および（2）を達成
する、実施形態2の方法。
実施形態4：24時間あたりの排尿の平均数においての変化は約-1.5から約-2.1まで、ま
たはなるべくなら約-1.6から約-2.0までである、実施形態1より3までのいずれか一の方法。
実施形態5：24時間あたりのUUIエピソードの平均数においての変化は約-1.7から約-2.3
まで、またはなるべくなら約-1.8から約-2.2までである、実施形態1より4までのいずれか一の方法。
実施形態6：24時間あたりの切迫性エピソードの平均数においての変化は約-2.4から約-3.0まで、またはなるべくなら約-2.5から-2.9までである、実施形態1より5までのいずれ
か一の方法。
実施形態7：24時間あたりの合計失禁エピソードの平均数においての変化は約-1.9から
約-2.5まで、またはなるべくなら約-2.0から-2.4までである、実施形態1より6までのいずれか一の方法。
実施形態8：排尿あたりの平均排出容量においての変化は約20mLから約28mLまで、また
はなるべくなら約22mLから約26mLまでである、実施形態1より7までのいずれか一の方法。
実施形態9：対象は切迫性尿失禁、尿意切迫、尿頻発、またはそれらの組合せからなる
群より選ばれる症状を有する、実施形態1より8までのいずれか一の方法。
実施形態10：対象は切迫性尿失禁、尿意切迫、および尿頻発の症状を有する、実施形態9の方法。
実施形態11：過活動膀胱を患う対象における24時間あたりの排尿の平均数を減少させる方法であって、方法は75mgの量のビベグロンをその必要がある対象に処置期間にわたり1
日あたりに経口投与することを含む。
実施形態12：過活動膀胱を患う対象における24時間あたりのUUIエピソードの平均数を
減少させる方法であって、方法は75mgの量のビベグロンをその必要がある対象に処置期間にわたり1日あたりに経口投与することを含む。
実施形態13：過活動膀胱を患う対象における24時間あたりの切迫性エピソードの平均数を減少させる方法であって、方法は75mgの量のビベグロンをその必要がある対象に処置期間にわたり1日あたりに経口投与することを含む。
実施形態14：過活動膀胱を患う対象における24時間あたりの合計失禁エピソードの平均数を減少させる方法であって、方法は75mgの量のビベグロンをその必要がある対象に処置期間にわたり1日あたりに経口投与することを含む。
実施形態15：過活動膀胱を患う対象における排尿あたりの平均排出量を増加させる方法であって、方法は75mgの量のビベグロンをその必要がある対象に処置期間にわたり1日あ
たりに経口投与することを含む。
実施形態16：対象はヒトである、実施形態1より15までのいずれか一の方法。
実施形態17：ヒトは女性である、実施形態16の方法。
実施形態18：ヒトは男性である、実施形態16の方法。
実施形態19：ヒトは65歳以上である、実施形態16から18までのいずれか一の方法。
実施形態20：ヒトは75歳以上である、実施形態16から18までのいずれか一の方法。
実施形態21：対象は重度の腎障害を患う、実施形態1より20までのいずれか一の方法。
実施形態22：対象は中程度の腎障害を患う、実施形態1より20までのいずれか一の方法
。
実施形態23：対象はCYP3A/P糖タンパク質インヒビターを付随して受けている、実施形
態1より22までのいずれか一の方法。
実施形態24：対象はCYP2D6基質を付随して受けている、実施形態1より23までのいずれ
か一の方法。
実施形態25：対象はビベグロン投与の12か月前までに抗コリン剤を受けた、実施形態1
より24のいずれか一の方法。
実施形態26：対象はビベグロン投与の12か月前までにビベグロン以外のベータ3アゴニ
ストを受けた、実施形態1より25までのいずれか一の方法。
実施形態27：ビベグロンを1日1回投与する、実施形態1より26までのいずれか一の方法
。
実施形態28：ビベグロンを遊離塩基として投与する、実施形態1より27までのいずれか
一の方法。
実施形態29：ビベグロンをその薬学上許容可能な塩として投与する、実施形態1より28
までのいずれか一の方法。
実施形態30：対象は処置期間にわたるベースラインからの収縮期血圧の平均最大変化を経験し、そこで平均最大変化はプラセボを服用している対象のものから1mmHg未満である
、実施形態1より29までのいずれか一の方法。
実施形態31：対象は8mmHg未満の処置期間にわたるベースラインからの収縮期血圧の平
均最大変化を経験する、実施形態1より29までのいずれか一の方法。
実施形態32：対象は処置期間にわたるベースラインからの拡張期血圧の平均最大変化を経験し、そこで平均最大変化はプラセボを服用している対象のものから1mmHg未満である
、実施形態1より29までのいずれか一の方法。
実施形態33：対象は5mmHg未満の処置期間にわたるベースラインからの拡張期血圧の平
均最大変化を経験する、実施形態1より29までのいずれか一の方法。
実施形態34：処置期間は2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36、38、40、42、44、46、48、50、および52週からなる群より選ばれる、実施形態1より33までのいずれか一の方法。
実施形態35：ビベグロンは約4週間、約3週間、または約2週間で作用発現を達成する、
実施形態1より33までのいずれか一の方法。
実施形態36：過活動膀胱を処置する方法であって、方法は75mgの量のビベグロンをその必要がある対象に1日あたりに経口投与することを含み、そこで処置は12週間の処置期間
にわたり変化（1）より（5）までの少なくとも一つ：
（1）トルテロジン徐放（ER）4mgにより達成されるものよりも大きいかまたは同等である24時間あたりの排尿の平均数における減少；
（2）対象がOABウェット患者であるとき、トルテロジンER 4mgにより達成されるものよりも大きいかまたは同等である24時間あたりの排尿の平均数における減少；
（3）トルテロジンER 4mgにより達成されるものよりも大きいかまたは同等である24時
間あたりの切迫性エピソードの平均数における減少；
（4）トルテロジンER4mgにより達成されるものよりも大きいかまたは同等である24時間あたりの合計失禁エピソードの平均回数における減少；および
（5）トルテロジンER 4mgにより達成されるものよりも大きいかまたは同等である排尿
あたりの平均排出容量における増加
を達成する。
実施形態37：処置はトルテロジンER 4mgにより達成されるものよりも大きい変化を達成する、実施形態36の方法。
実施形態38：処置は処置期間にわたりベースラインからの変化（1）から（5）までの少なくとも二を達成する、実施形態36の方法。
実施形態39：処置は処置期間にわたりベースラインからの変化（2）および（4）を達成する、実施形態37の方法。
実施形態40：対象は切迫性尿失禁、尿意切迫、尿頻発、またはそれらの組合せからなる群より選ばれる症状を有する、実施形態36より39までのいずれか一の方法。
実施形態41：対象は切迫性尿失禁、尿意切迫、および尿頻発の症状を有する、実施形態40の方法。
実施形態42：過活動膀胱を患う対象における24時間あたりの排尿の平均数を減少させる方法であって、方法は75mgの量のビベグロンをその必要がある対象に12週間の処置期間にわたり1日あたりに経口投与することを含み、そこで減少はトルテロジン徐放（ER）4mgにより達成されるものよりも大きいかまたは同等である。
実施形態43：対象はヒトである、実施形態42の方法。
実施形態44：ヒトは65歳以上である、実施形態43の方法。
実施形態45：24時間の期間においての排尿の平均数における減少はプラセボにより達成されるものよりも大きい約1.5および約2.0倍間である、実施形態44の方法。
実施形態46：24時間の期間においての排尿の平均数における減少はトルテロジン徐放（ER）4mgにより達成されるよりも大きい約1.0および約1.5倍間である、実施形態44の方法
。
実施形態47：対象はビベグロン投与の12か月前までに抗コリン剤を受けた、実施形態43の方法。
実施形態48：24時間の期間においての排尿の平均数における減少はプラセボにより達成されたものよりも大きい約1.5および約2.0倍間である、実施形態47の方法。
実施形態49：24時間の期間においての排尿の平均数における減少はトルテロジン徐放（
ER）4mgにより達成されたものよりも大きい約1.0および約1.5倍間である、実施形態47の
方法。
実施形態50：対象はビベグロン投与の12か月前までにビベグロン以外のベータ3アゴニ
ストを受けた、実施形態43の方法。
実施形態51：24時間の期間における排尿の平均数はプラセボを受ける対象における排尿の平均数よりも少ない約1および約4間である、実施形態50の方法。
実施形態52：24時間の期間においての排尿の平均数における減少はトルテロジン徐放（ER）4mgにより達成されるものよりも大きい約2.0および約2.5倍間である、実施形態50の
方法。
実施形態53：過活動膀胱を患う対象における24時間あたりのUUIエピソードの平均数を
減少させる方法であって、方法は75mgの量のビベグロンをその必要がある対象に12週間の処置期間にわたり1日あたりに経口投与することを含み、そこで減少はトルテロジン徐放
（ER）4mgにより達成されるものよりも大きいかまたは同等である。
実施形態54：対象はヒトである、実施形態53の方法。
実施形態55：ヒトは65歳以上である、実施形態54の方法。
実施形態56：24時間の期間においてのUUIエピソードの平均数における減少はプラセボ
で達成されたものよりも大きい約1.25および約1.75倍間である、実施形態55の方法。
実施形態57：対象はビベグロン投与の12か月前までに抗コリン剤を受けた、実施形態55の方法。
実施形態58：24時間の期間においてのUUIエピソードの平均数における減少はプラセボ
により達成されたものよりも大きい約1.50倍および約2.0倍間である、実施形態57の方法
。
実施形態59：24時間の期間においてのUUIエピソードの平均数における減少はトルテロ
ジン徐放（ER）4mgにより達成されるものよりも大きい約1.25倍および約1.75倍間である
、実施形態57の方法。
実施形態60：対象はビベグロン投与の12か月前までにビベグロン以外のベータ3アゴニ
ストを受けた、実施形態55の方法。
実施形態61：24時間の期間においてのUUIエピソードの平均数における減少はプラセボ
により達成されるものよりも大きい約4および約6倍間である、実施形態60の方法。
実施形態62：24時間の期間においてのUUIエピソードの平均数における減少はトルテロ
ジン徐放（ER）4mgにより達成されるものよりも大きい約1.5および約3倍間である、実施
形態60の方法。
実施形態63：過活動膀胱を患う対象においての24時間あたりの切迫性エピソードの平均数を減少させる方法であって、方法は75mgの量のビベグロンをその必要がある対象に12週間の処置期間にわたり1日あたりに経口投与することを含み、そこで減少はトルテロジン
徐放（ER）4mgにより達成されるものよりも大きいかまたは同等である。
実施形態64：過活動膀胱を患う対象においての24時間あたりの合計失禁エピソードの平均回数を減少させる方法であって、方法は75mgの量のビベグロンをその必要がある対象に12週間の処置期間にわたり1日あたりに経口投与することを含み、そこで減少はトルテロ
ジン徐放（ER）4mgにより達成される量よりも大きいかまたは同等である。
実施形態65：過活動膀胱を患う対象においての排尿あたりの平均排出容量を増加させる方法であって、方法は75mgの量のビベグロンをその必要がある対象に12週間の処置期間にわたり1日あたりに経口投与することを含み、そこで増加はトルテロジン徐放（ER）4mgにより達成される量よりも大きいかまたは同等である。
実施形態66：対象はヒトである、実施形態63より65までのいずれか一の方法。
実施形態67：ヒトは女性である、実施形態66の方法。
実施形態68：ヒトは男性である、実施形態66の方法。
実施形態69：ヒトは65歳以上である、実施形態63より68までのいずれか一の方法。
実施形態70：ヒトが75歳以上である、実施形態63より68までのいずれか一の方法。
実施形態71：対象は重度の腎障害を患う、実施形態36より70までのいずれか一の方法。
実施形態72：対象は中程度の腎障害を患う、実施形態36より70までのいずれか一の方法。
実施形態73：対象はCYP3A/P糖タンパク質インヒビターを付随して受けている、実施形
態36より72までのいずれか一の方法。
実施形態74：対象はCYP2D6基質を付随して受けている、実施形態36より73までのいずれか一の方法。
実施形態75：ビベグロンは1日1回投与される、実施形態36より74までのいずれか一の方法。
実施形態76：ビベグロンは遊離塩基として投与される、実施形態36より75までのいずれか一の方法。
実施形態77：ビベグロンはその薬学上許容可能な塩として投与される、実施形態36より76までのいずれか一の方法。
実施形態78：対象は処置期間にわたるベースラインからの収縮期血圧の平均最大変化を経験し、そこで平均最大変化はプラセボを服用している対象のものから1mmHg未満である
、実施形態36より77までのいずれか一の方法。
実施形態79：対象は8mmHg未満の処置期間にわたるベースラインからの収縮期血圧の平
均最大変化を経験する、実施形態36より77までのいずれか一の方法。
実施形態80：対象は処置期間にわたるベースラインからの拡張期血圧の平均最大変化を経験し、そこで平均最大変化はプラセボを服用している対象のものから1mmHg未満である
、実施形態36より77までのいずれか一の方法。
実施形態81：対象は5mmHg未満の処置期間にわたるベースラインからの拡張期血圧の平
均最大変化を経験する、36より77までのいずれか一の方法。
実施形態82：ビベグロンは約4週間、約3週間、または約2週間で作用発現を達成する、
実施形態1より81までのいずれか一の方法。
実施形態83：過活動膀胱を患う対象においての対処をベースラインから改善する方法であって、方法は75mgの量のビベグロンをその必要がある対象に処置期間にわたり1日あた
りに経口投与することを含む。
実施形態84：対処における改善はトルテロジン徐放（ER）4mgにより達成されるものよ
りも大きい、実施形態83の方法。
実施形態85：過活動膀胱を患う対象においての睡眠をベースラインから改善する方法であって、方法は75mgの量のビベグロンをその必要がある対象に処置期間にわたり1日あた
りに経口投与することを含む。
実施形態86：睡眠においての改善はトルテロジン徐放（ER）4mgにより達成れるものよ
りも大きい、実施形態85の方法。
実施形態87：過活動膀胱を患う対象においての健康関連の生活の質（HRQL）をベースラインから改善する方法であって、方法は75mgの量のビベグロンをその必要がある対象に処置期間にわたり1日あたりに経口投与することを含む。
実施形態88：HRQLにおいての改善はトルテロジン徐放（ER）4mgにより達成されるもの
よりも大きい、実施形態87の方法。
実施形態89：HRQLは対処、心配、睡眠、または社会的交流から選ばれる一以上のサブスケールを含む、実施形態87または88の方法。
実施形態90：過活動膀胱を患う対象においての症状の悩みをベースラインから減少させる方法であって、方法は75mgの量のビベグロンをその必要がある対象に処置期間にわたり1日あたりに経口投与することを含む。
実施形態91：症状の悩みにおいての減少はトルテロジン徐放（ER）4mgにより達成され
るものよりも大きい、実施形態90の方法。
実施形態92：過活動膀胱を処置する方法であって、方法は75mgの量のビベグロンをその必要がある対象に1日あたりに経口投与することを含み、そこで対象は約2.0mmHg未満の処置期間にわたるベースラインからの日中の自由行動下血圧の平均変化を経験する。
実施形態93：対象は処置期間にわたるベースラインからの日中の自由行動下収縮期血圧の平均変化を経験し、およびそこでプラセボを服用している対象のものからの平均変化は90％信頼区間の約3.5mmHg未満の上界を有する、実施形態92の方法。
実施形態94：90％信頼区間の上界は約2.5mmHg未満である、実施形態93の方法。
実施形態95：90％信頼区間の上界は約2.0mmHgである、請求項93の方法。
実施形態96：対象は処置期間にわたるベースラインからの日中の自由行動下収縮期血圧の平均変化を経験し、およびそこで平均変化はプラセボを服用している対象のものから約1.0mmHg未満である、実施形態92の方法。
実施形態97：平均変化はプラセボを服用している対象のものから約0.5mmHg未満である
、実施形態96の方法。
実施形態98：対象は約1.0mmHg未満の処置期間にわたるベースラインからの日中の自由
行動下収縮期血圧の平均変化を経験する、実施形態92の方法。
実施形態99：平均変化は約0.25mmHg未満である、実施形態98の方法。
実施形態100：対象はプラセボを服用している対象のものよりも大きい処置期間にわた
るベースラインからの日中の自由行動下拡張期血圧の平均変化を経験しない、実施形態92の方法。
実施形態101：対象は約0.75mmHg未満の処置期間にわたるベースラインからの日中の自
由行動下拡張期血圧の平均変化を経験する、実施形態100の方法。
実施形態102：過活動膀胱を処置する方法であって、方法は75mgの量のビベグロンをそ
の必要がある対象に1日あたりに経口投与することを含み、そこで対象は約1.25bpm未満の処置期間にわたるベースラインからの日中の自由行動下心拍数の平均変化を経験する。
実施形態103：対象は処置期間にわたるベースラインからの日中の自由行動下心拍数の
平均変化を経験し、およびそこでプラセボを服用している対象のものからの平均変化は約1.0bpm未満である、実施形態102の方法。
実施形態104：過活動膀胱を処置する方法であって、方法は75mgの量のビベグロンをそ
の必要がある対象に1日あたりに経口投与することを含み、そこで対象は約2.0mmHg未満の処置期間にわたるベースラインからの24時間の自由行動下血圧の平均変化を経験する。
実施形態105：対象は処置期間にわたるベースラインからの24時間の自由行動下収縮期
血圧の平均変化を経験し、およびそこでプラセボを服用している対象のものからの平均変化は約0.75mmHg未満である、実施形態104の方法。
実施形態106：対象は約0.75mmHg未満の処置期間にわたるベースラインからの24時間の
自由行動下収縮期血圧の平均変化を経験する、実施形態104の方法。
実施形態107：対象はプラセボを服用している対象のものよりも大きい処置期間にわた
るベースラインからの24時間自由行動下拡張期血圧の平均変化を経験しない、実施形態104の方法。
実施形態108：対象は0.75mmHg未満の処置期間にわたるベースラインからの24時間の自
由行動下拡張期血圧の平均変化を経験する、実施形態104の方法。
実施形態109：過活動膀胱を処置する方法であって、方法は75mgの量のビベグロンをそ
の必要がある対象に1日あたりに経口投与することを含み、そこで対象は約1.0bpm未満の
処置期間にわたるベースラインからの24時間の自由行動下心拍数の平均変化を経験する。
実施形態110：プラセボを服用している対象のものからの平均変化は約1.0bpm未満であ
る、実施形態109の方法。
実施形態111：過活動膀胱を処置する方法であって、方法は75mgの量のビベグロンをそ
の必要がある対象に1日あたりに経口投与することを含み、そこで対象は約0.50mmHg未満
のCmaxにおける収縮期血圧の平均変化を経験する。
実施形態112：過活動膀胱を処置する方法であって、方法は75mgの量のビベグロンをそ
の必要がある対象に1日あたりに経口投与することを含み、そこで対象は約0.50mmHg未満
の24時間の収縮期血圧の平均変化を経験する。
実施形態113：過活動膀胱を処置する方法であって、方法は75mgの量のビベグロンをそ
の必要がある対象に1日あたりに経口投与することを含み、そこで対象は約2.0mmHg未満の投薬後0.5時間より6.5時間までにわたるベースラインからの血圧の最大平均変化を経験する。
実施形態114：対象は投薬後0.5時間より6.5時間までにわたるベースラインからの収縮
期血圧の最大平均変化を経験し、およびそこで最大平均変化はプラセボを服用している対象のものから約1.75mmHg未満である、実施形態113の方法。
実施形態115：対象は約2.0mmHg未満の投薬後0.5時間より6.5時間までにわたるベースラインからの収縮期血圧の最大平均変化を経験する、実施形態113の方法。
実施形態116：対象は投薬後0.5時間より6.5時間までにわたるベースラインからの拡張
期血圧の最大平均変化を経験し、およびそこで最大平均変化はプラセボを服用している対象のものから約1.25mmHg未満である、実施形態113の方法。
実施形態117：対象は0.75mmHg未満の投薬後0.5時間より6.5時間までにわたるベースラ
インからの拡張期血圧の最大平均変化を経験する、実施形態113の方法。
実施形態118：過活動膀胱を処置する方法であって、方法は75mgの量のビベグロンをそ
の必要がある対象に1日あたりに経口投与することを含み、そこで対象は約2.0bpm未満の
投薬後0.5時間より6.5時間までにおけるベースラインからの心拍数の最大平均変化を経験する。
実施形態119：最大平均変化はプラセボを服用している対象のものから約1.50bpm未満である、実施形態118の方法。
実施形態120：過活動膀胱を処置する方法であって、方法は約75mgから約400mgまでの量のビベグロンをその必要がある対象に1日あたりに経口投与することを含み、そこで対象
は治療上有効量のミラベグロンを受けている対象よりも小さい収縮期血圧の最大平均変化を経験する。
実施形態121：ビベグロンを受けている対象は治療上有効量のミラベグロンを受けてい
る対象よりも小さい約1.5mmHgから約4.0mmHgまでの収縮期血圧の最大平均変化においての増加を経験する、実施形態120の方法。
実施形態122：過活動膀胱を処置する方法であって、方法は約75mgから約400mgまでの量のビベグロンをその必要がある対象に1日あたりに経口投与することを含み、そこで対象
は治療上有効量のミラベグロンを受けている対象よりも小さい収縮期血圧の平均24時間変
化を経験する。
実施形態123：ビベグロンを受けている対象は治療上有効量のミラベグロンを受けてい
る対象よりも小さい約1.0mmHgから約10.0mmHgまでの収縮期血圧の平均24時間変化におい
ての増加を経験する、実施形態122の方法。
実施形態124：過活動膀胱を処置する方法であって、方法は約75mgから約400mgまでの量のビベグロンをその必要がある対象に1日あたりに経口投与することを含み、そこで対象
は治療上有効量のミラベグロンを受けている対象よりも小さい心拍数における最大平均増加を経験する。
実施形態125：ビベグロンを受けている対象は治療上有効量のミラベグロンを受けてい
る対象よりも小さい約2bpmから約14bpmまでである心拍数における最大平均増加において
の増加を経験する、実施形態124の方法。
実施形態126：治療上有効量のミラベグロンは約50mgから約200mgまでである、実施形態120より125までのいずれか一の方法。
実施形態127：対象はヒトである、実施形態92より126までのいずれか一の方法。
実施形態128：ヒトは男性である、実施形態127の方法。
実施形態129：ヒトは女性である、実施形態127の方法。
実施形態130：ヒトは約65kgよりも重い体重を有する、実施形態127より129までのいず
れか一の方法。
実施形態131：ヒトは約65kg未満の体重を有する、実施形態127より129までのいずれか
一の方法。
実施形態132：ヒトは約67歳以上である、実施形態127より129までのいずれか一の方法
。
実施形態133：ヒトは約67歳から約75歳までの年齢である、実施形態132の方法。
実施形態134：ヒトは約67歳より下である、実施形態127より129までのいずれか一の方
法。
実施形態135：ヒトは高血圧であるか、または高血圧症のリスクがある、実施形態127より129までのいずれか一の方法。
実施形態136：ヒトは慢性腎疾患を有する、実施形態127より129までのいずれか一の方
法。
実施形態137：慢性腎疾患はステージ1、ステージ2、ステージ3a、またはステージ3bで
ある、実施形態136の方法。
実施形態138：ヒトは約30mL/分/1.73m2を超える推定糸球体ろ過率（eGFR）を有する、
実施形態127より129までのいずれか一の方法。
実施形態139：eGFRは約30から約44mL/分/1.73m2まで、約45から約59mL/分/1.73m2まで
、約60から約89mL/分/1.73m2まで、または約90mL/分/1.73m2までから選ばれる、実施形態138の方法。
実施形態140：eGFRは約72mL/分/1.73m2よりも大きい、実施形態138の方法。
実施形態141：eGFRは約72mL/分/1.73m2未満である、実施形態138の方法。
実施形態142：過活動膀胱を処置する方法であって、方法は75mgの量のビベグロンをそ
の必要がある対象に1日あたりに経口投与することを含み、そこで対象は約65kg以上の体
重を有し、およびそこで対象はプラセボを服用している対象と比較して処置期間にわたるベースラインからの収縮期血圧の同様な平均変化を経験する。
実施形態143：過活動膀胱を処置する方法であって、方法は75mgの量のビベグロンをそ
の必要がある対象に1日あたりに経口投与することを含み、そこで対象は約67歳以上であ
り、およびそこで対象はプラセボを服用している対象と比較して処置期間にわたるベースラインからの収縮期血圧の同様な平均変化を経験する。
実施形態144： 24時間あたりの排尿の平均数においての減少、24時間あたりのUUIエピ
ソードの平均数においての減少、24時間あたりの平均切迫性エピソード数においての減少、24時間あたりの平均合計失禁エピソード数においての減少、および/または第52週での
排尿あたりの平均排出量においての増加は、第12週でのそれらの約100％から約140％までである、実施形態36より91までのいずれか一の方法。
実施形態145：処置経験がある対象においての過活動膀胱を処置する方法における使用
のためのビベグロンであって、方法は約75mgのビベグロンを対象に1日あたりに経口投与
することを含む。
実施形態146：処置期間にわたる対象へのビベグロンの投与後に：
a．対象においての24時間の期間における排尿の平均数においての減少はプラセボを受
ける対象においての排尿の平均数における減少よりも多い約1.5より約10までであるか；
または
b．対象による24時間あたりの切迫性尿失禁（UUI）エピソードの平均数はプラセボにより処置された対象のものの約1.7より約6倍までの減少によって減少する
実施形態145に従う使用のためのビベグロン。
実施形態147：対象においての24時間の期間における排尿の平均数においての減少はプ
ラセボを受ける対象においての排尿の平均数における減少よりも多い約2より約4までである、実施形態146に従う使用のためのビベグロン。
実施形態148：処置期間にわたるビベグロンの対象への投与後、対象による24時間あた
りの排尿の平均数は約-1.3から約-2.5までで減少し、および対象による24時間あたりのUUIエピソードの平均数は約-1.5から約-2.5までで減少する、実施形態146または147までに
従う使用のためのビベグロン。
実施形態149：処置期間にわたるビベグロンの対象への投与後、対象による24時間の期
間においての排尿の平均数はプラセボを受ける対象においての排尿の平均数と比較して約1.5および約10間で減少し、および対象による24時間あたりのUUIエピソードの平均数は約-1.5から約-2.5までで減少する、実施形態146-148のいずれか一に従う使用のためのビベ
グロン。
実施形態150：処置経験がある対象はアセチルコリン作用系（acetylcholinergic）により以前に処置された、実施形態145-149のいずれか一に従う使用のためのビベグロン。
実施形態151：処置経験がある対象はビベグロンによる処置に先立つ12か月以内にアセ
チルコリン作用系による処置を受けた、実施形態150に従う使用のためのビベグロン。
実施形態152：処置経験がある対象はビベグロンによる処置に先立つの12か月以上前に
アセチルコリン作用系による処置を受けた、実施形態150に従う使用のためのビベグロン
。
実施形態153：処置経験がある対象はアセチルコリン作用系により付随して処置されて
いる（is concomitantly being treated）、実施形態150に従う使用のためのビベグロン
。
実施形態154：処置経験がある対象はビベグロン以外のベータ3アゴニストにより以前に処置された、実施形態145-149までのいずれか一に従う使用のためのビベグロン。
実施形態155：ベータ3アゴニストはミラベグロンである、実施形態154に従う使用のた
めのビベグロン。
実施形態156：処置経験がある対象はビベグロンによる処置の前12か月以内に、ビベグ
ロン以外のベータ3アゴニストによる処置を受けた、実施形態154または155に従う使用の
ためのビベグロン。
実施形態157：処置経験がある対象はビベグロンによる処置に先立つ12か月よりも前に
ビベグロン以外のベータ3アゴニストによる処置を受けた、実施形態154または155に従う
使用のためのビベグロン。
実施形態158：処置経験がある対象はビベグロン以外のベータ3アゴニストにより付随して処置されている、実施形態154または155に従う使用のためのビベグロン。
実施形態159：過活動膀胱症状を患う対象においての健康関連の生活の質（HRQL）を改
善する方法における使用のためのビベグロンであって、方法は約75mgのビベグロンを対象に処置期間にわたり1日あたりに経口投与することを含み、およびそこで改善はプラセボ
を受けている対象のHRQLと比較される。
実施形態160：HRQLは対処、心配、睡眠、または社会的交流から選ばれる一以上のサブ
スケールを含む、実施形態159に従う使用のためのビベグロン。
実施形態161：HRQLにおいての改善はトルテロジン徐放（ER）4mgによるよりも大きい、実施形態159または160に従う使用のためのビベグロン。
実施形態162：ビベグロンを受けている対象のHRQLはプラセボを受けている対象と比較
して少なくとも約3.8の合計スコアによって改善される、実施形態159-161のいずれか一に従う使用のためのビベグロン。
実施形態163：過活動膀胱症状を患う対象においての対処行動を低減する方法における
使用のためのビベグロンであって、方法は約75mgのビベグロンを対象に処置期間にわたり1日あたりに経口投与することを含み、およびそこで対象においての対処行動はプラセボ
を受けている対象と比較して低減される。
実施形態164：過活動膀胱症状を患う対象においての対処ドメインスコアを改善する方
法における使用のためのビベグロンであって、方法は約75mgのビベグロンを対象に処置期間にわたり1日あたりに経口投与することを含み、およびそこで改善はプラセボを受けて
いる対象の対処ドメインスコアと比較して改善される。
実施形態165：対処ドメインスコアにおいての改善はトルテロジン徐放（ER）4mgによるよりも大きい、実施形態164に従う使用のためのビベグロン。
実施形態166：ビベグロンを受けている対象の対処ドメインスコアはプラセボを受けて
いる対象と比較して少なくとも約3.2のスコアによって改善される、実施形態164または165に従う使用のためのビベグロン。
実施形態167：過活動膀胱症状を患う対象においての睡眠を改善する方法における使用
のためのビベグロンであって、方法は約75mgのビベグロンを対象に処置期間にわたり1日
あたりに経口投与することを含み、およびそこで改善はプラセボを受けている対象の睡眠と比較される。
実施形態168：睡眠においての改善はトルテロジン徐放（ER）4mgによるよりも大きい、実施形態167に従う使用のためのビベグロン。
実施形態169：ビベグロンを受けている対象の睡眠はプラセボを受けている対象と比較
して少なくとも約2.6のスコアによって改善される、実施形態167または168に従う使用の
ためのビベグロン。
実施形態170：過活動膀胱症状を患う対象においての症状の悩みを減少させる方法にお
ける使用のためのビベグロンであって、方法は約75mgのビベグロンを対象に処置期間にわたり1日あたりに経口投与することを含み、およびそこで減少はプラセボを受けている対
象の症状の悩みと比較される。
実施形態171：症状の悩みにおいての減少はトルテロジン徐放（ER）4mgによるよりも大きい、実施形態170に従う使用のためのビベグロン。
実施形態172：ビベグロンを受けている対象の症状の悩みはプラセボを受けている対象
と比較して少なくとも約-5.0のスコアによって減少する、実施形態170または171のいずれか一に従う使用のためのビベグロン。
実施形態173：日中の自由行動下血圧を維持し、その一方で過活動膀胱の処置をその必
要がある対象において行う方法における使用のためのビベグロンであって、方法は約75mgのビベグロンを対象に処置期間にわたり1日あたりに経口投与することを含み、およびそ
こで対象は約2.0mmHg未満の処置期間にわたる日中の自由行動下血圧の平均変化を経験す
る。
実施形態174：対象は処置期間にわたる日中の自由行動下収縮期血圧の平均変化を経験
し、およびそこでプラセボを服用している対象のものからの平均変化は90％信頼区間の約3.5mmHg未満の上界を有する、実施形態173に従う使用のためのビベグロン。
実施形態175：90％信頼区間の上界は約2.5mmHg未満である、実施形態174に従う使用の
ためのビベグロン。
実施形態176：90％信頼区間の上界は約2.0mmHgである、実施形態175に従う使用のため
のビベグロン。
実施形態177：対象は処置期間にわたる日中の自由行動下収縮期血圧の平均変化を経験
し、およびそこで平均変化はプラセボを服用している対象のものから約1.0mmHg未満であ
る、実施形態173-176のいずれか一に従う使用のためのビベグロン。
実施形態178：平均変化はプラセボを服用している対象のものから約0.5mmHg未満である、実施形態177に従う使用のためのビベグロン。
実施形態179：対象は約1.0mmHg未満の処置期間にわたる日中の自由行動下収縮期血圧の平均変化を経験する、実施形態173-178のいずれか一に従う使用のためのビベグロン。
実施形態180：平均変化は約0.25mmHg未満である、実施形態179に従う使用のためのビベグロン。
実施形態181：対象はプラセボを服用している対象のものよりも大きい処置期間にわた
る日中の自由行動下拡張期血圧の平均変化を経験しない、実施形態173-180のいずれか一
に従う使用のためのビベグロン。
実施形態182：対象は約0.75mmHg未満の処置期間にわたる日中の自由行動下拡張期血圧
の平均変化を経験する、実施形態173-181のいずれか一に従う使用のためのビベグロン。
実施形態183：日中の自由行動下心拍数を維持し、その一方で過活動膀胱の処置をその
必要がある対象において行う方法における使用のためのビベグロンであって、方法は約75mgのビベグロンを対象に1日あたりに経口投与することを含み、およびそこで対象は約1.25bpm未満の処置期間にわたる日中の自由行動下心拍数の平均変化を経験する。
実施形態184：対象は処置期間にわたる日中の自由行動下心拍数の平均変化を経験し、
およびそこでプラセボを服用している対象のものからの平均変化は約1.0bpm未満である、実施形態183に従う使用のためのビベグロン。
実施形態185：24時間の自由行動下血圧を維持し、その一方で過活動膀胱の処置をその
必要がある対象において行う方法における使用のためのビベグロンであって、方法は約75mgのビベグロンを対象に1日あたりに経口投与することを含み、およびそこで対象は約2.0mmHg未満の処置期間にわたる24時間の自由行動下血圧の平均変化を経験する。
実施形態186：対象は処置期間にわたる24時間の自由行動下収縮期血圧の平均変化を経
験し、およびそこでプラセボを服用している対象のものからの平均変化は約0.75mmHg未満である、実施形態185に従う使用のためのビベグロン。
実施形態187：対象は約0.75mmHg未満の処置期間にわたる24時間の自由行動下収縮期血
圧の平均変化を経験する、実施形態186に従う使用のためのビベグロン。
実施形態188：対象はプラセボを服用している対象のものよりも大きい処置期間にわた
る24時間の自由行動下拡張期血圧の平均変化を経験しない、実施形態185-187のいずれか
一に従う使用のためのビベグロン。
実施形態189：対象は0.75mmHg未満の処置期間にわたる24時間の自由行動下拡張期血圧
の平均変化を経験する、実施形態185-188のいずれか一に従う使用のためのビベグロン。
実施形態190：24時間の自由行動下心拍数を維持し、その一方で過活動膀胱の処置をそ
の必要がある対象において行う方法における使用のためのビベグロンであって、方法は約75mgのビベグロンを対象に1日あたりに経口投与することを含み、およびそこで対象は約1.0bpm未満の処置期間にわたる24時間の自由行動下心拍数の平均変化を経験する。
実施形態191：プラセボを服用している対象のものからの平均変化は約1.0bpm未満であ
る、実施形態190に従う使用のためのビベグロン。
実施形態192：対象は高血圧症を有する、実施形態173-191のいずれか一に従う使用のためのビベグロン。
実施形態193：ビベグロンは1日1回投与される、実施形態145-192のいずれか一に従う使用のためのビベグロン。
実施形態194：ビベグロンは遊離塩基として投与される、実施形態145-193のいずれか一に従う使用のためのビベグロン。
実施形態195：ビベグロンはその薬学上許容可能な塩として投与される、実施形態145-193のいずれか一に従う使用のためのビベグロン。
実施形態196：処置期間は約2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36、38、40、42、44、46、48、50、および52週からなる群より選ばれる、実
施形態145-195のいずれか一に従う使用のためのビベグロン。
実施形態197：処置期間は約2、4、8、12、および52週から選ばれる、実施形態145-195
のいずれか一に従う使用のためのビベグロン。
実施形態198：処置期間は約12週であるか、または処置期間は約52週である、実施形態145-195のいずれか一に従う使用のためのビベグロン。
これまでこの発明を十分に説明してきたが、本発明またはその任意の実施形態の範囲に影響を与えることなく、広範囲および等価な範囲の条件、調剤および他のパラメータの範囲内で同じものを実行することができることは本技術における通常の技量の者によって理解されるであろう。
本発明の他の実施形態は本明細およびここに開示される本発明の実践を考慮することにより本技術における熟練した者に明らかになるであろう。本明細および例は例示的なものとしてだけ考慮され、本発明の真の範囲および精神は以下の請求の範囲によって示されることが意図されている。
ここで引用したすべての特許、特許出願、および他の刊行物はその全体において参照によりここに十分に組み込まれる。

Claims (57)

  1. 治療経験のある被検者で、治療効果の高い量を1日あたり75mm程度とし、治療期間中に被検者に続くビベグロンを摂取することにより、被検者に口頭で治療効果のある量のビベグロンを摂取することにより、治療経験のある被検者において、過剰に活動するブラダーを治療する方法であり、
    a.被検者における24時間の平均排尿回数の減少は、偽薬を投与された被検者における平均排尿回数の減少よりも約1.5～約10回多い、
    b.または、被検者による24時間当たりの平均尿失禁回数(UUI)は、プラセボを投与した被検者の約1.7～約6倍減少する、方法。
  2. 被検者における24時間の平均排尿回数の減少が、偽薬を投与された被検者における平均排尿回数の減少よりも約2～約4多い、請求項1記載の方法。
  3. ビベグロンを処理期間にわたって被検者に施用した後、24時間当たりの被検者による平均マイクチュレーション数が約-1.3から約-2.5に減少し、被検者による24時間当たりのUUIエピソード数が約-1.5から約-2.5に減少することをいう、請求項1または2に記載の方法。
  4. 治療期にわたって被検者にビベグロンを投与した後、被検者が24時間に平均排尿回数を投与すると、プラセボを投与された被検者の平均排尿回数と比較して、約1.5～約10回の間で減少し、被検者が24時間あたりの平均UUI回数を約-1.5回から約-2.5回に減少する、請求項1～3のいずれか一項に記載の方法。
  5. ビベグロンを治療期間中に被検者に施術した後、24時間あたりの切迫エピソードの平均回数が約-2.2から約-3.5に減少する、請求項1～4のいずれか一項に記載の方法。
  6. ビベグロンを治療期間中に被検者に施術した後、全失禁のエピソードの総数が約-1.7から約-2.7に減少する、請求項1～5のいずれか一項に記載の方法。
  7. ビベグロンを処理期間にわたって被検者に施術した後、1回の施術当たりの平均隙間量が約18mlから約30mlに増加する請求項1～6のいずれかの方法。
  8. 処理経験のある被検者が反ホリネジックで既に処理されている請求項1-7のいずれかの方法。
  9. 処理経験のある被検者をビベグロンでの処理の12か月前までに反ホリネジックで処理した、請求項８に記載の方法。
  10. 処理経験のある被検者をビベグロンでの処理の12か月以上前に反ホリネジックで処理した、請求項８に記載の方法。
  11. 処理経験のある被検者が反ホリンジックを同時に受け取ることを特徴とする、請求項８に記載の方法。
  12. 治療経験のある被検者が、ビベグロン以外のベータ3アゴニストで既に処理されている請求項1-8のいずれかの方法。
  13. ベータ3アゴニストがミラベグロンである請求項12の方法。
  14. 処理経験のある被検者をビベグロン以外のベータ3アゴニストで12か月以内に処理した請求項12又は13の方法。
  15. 治療経験のある被検者をビベグロンの治療の12か月以上前にビベグロン以外のベータ3アゴニストで治療した請求項12又は13の方法。
  16. 処理経験のある被検者が同時にビベグロン以外のベータ3アゴニストを受け取ることを特徴とする請求項12又は13の方法。
  17. 健康関連クオリティオブライフ(HRQL)を改善しながら、それを必要とする被検者において過活動膀胱を治療する方法であって、治療有効量のビベグロン/日を治療期間にわたってそれを必要とする被検者に経口投与することを含み、治療有効量が約75mgであり、改善がプラセボを投与される被検者のHRQLと比較される、方法。
  18. HRQLが対処、懸念、睡眠または社会的相互作用から選択された1つ以上の下位尺度を含む、請求項17に記載の方法。
  19. HRQLの向上が、トルテロジン長期放出(ER)4mmよりも大きい請求項17又は18の方法。
  20. ビベグロンを受け取る被検者のHRQLが、被検者を受け取るプラセボと比較して少なくとも約3.8の合計スコアで改善される請求項17～19のいずれかの方法。
  21. 過活動膀胱症状に罹患している被検者における対処行動を低下させる方法であって、治療有効量のビベグロン/日を、治療期間にわたって、それを必要とする被検者に経口投与することを含み、治療有効量が約75mgであり、被検者における対処行動が、プラセボを投与されている被検者と比較して低下している、方法。
  22. 治療期間中、治療効果のある1日あたりのヴィベグロン量を必要としている被検者に口頭で施術し、治療効果が約75mmであり、被検者を受けているプラシーボの対処領域得点と比較して改善することにより、活発性の高いうねり症状に苦しむ被検者の対処領域得点を向上させる手法。
  23. 対処領域得点の向上が、トルテロジン長期放出(ER)4gよりも大きい請求項22に記載の方法。
  24. ビベグロンを受け取る被検者の対処領域得点が、被検者を受け取るプラセボと比較して少なくとも約3.2の得点によって改善される、請求項22又は23の方法。
  25. 過剰に活発なブラダー症状に苦しむ被検者の睡眠を改善する手法で、治療期間中に1日に効果のあるビベグロンを被検者に口頭で施術し、治療効果が約75mmであり、被検者がプラセボを受けている睡眠と比較して改善する方法。
  26. 睡眠の改善がトルテロジン長期放出(ER)4mmよりも大きい、請求項25に記載の方法。
  27. ビベグロンを受け取る被検者の睡眠が、少なくとも約2.6のスコアによるプラシーボを受け取る被検者に比べて改善されるものである、請求項25又は26の方法。
  28. 過活動膀胱症状に罹患している被検者における症状の煩わしさを減少させる方法であって、治療有効量のビベグロン/日を、治療期間にわたって、それを必要とする被検者に経口投与することを含み、治療有効量が約75mgであり、低下がプラセボを投与されている被検者の症状と比較される、方法。
  29. 症状の悩みの減少がトルテロジン徐放性製剤(ER)4mgよりも大きい、請求項28に記載の方法。
  30. ビベグロンを投与されている被検者の症状悩みが、プラセボを投与されている被検者と比較して、少なくとも約-5.0のスコアによって減少される、請求項28または29記載の方法。
  31. 日中の歩行血圧を維持しつつ、必要な被検者において活動性の高いブラダーを治療する方法であり、治療効果が約75mmであり、被検者が約2.0mm Hg未満の治療期間で日中の歩行血圧の平均変化を経験する被検者に、治療効果のある1日あたりのvibegronを口頭で管理する方法。
  32. 被検者が、治療期間にわたって日中外来収縮期血圧の平均変化を経験し、プラセボを服用した被検者のそれからの平均変化が、90%信頼区間の上限を約3.5mm Hg未満とする、請求項31記載の方法。
  33. 90%の信頼区間の上限が約2.5mm Hg未満であることを特徴とする、請求項32に記載の方法。
  34. 90%の信頼区間の上限が約2.0mm Hgである請求項33の方法。
  35. 被検者が治療期間中に昼間の歩行性ストリック血圧の平均変化を経験し、プラセボを服用している被検者のそれからの平均変化が約1.0mm Hg未満であることを特徴とする、請求項31から34のいずれかの方法。
  36. 平均変化がプラセボを取る被検者のそれから約0.5mm Hg未満である、請求項35に記載の方法。
  37. 被検者が約1.0mm Hg未満の治療期間にわたって昼間の外来性ストリック血圧の平均変化を経験する、請求項31から36のいずれかの方法。
  38. 平均変化が約0.25mm Hg未満である、請求項37に記載の方法。
  39. 被検者が、プラセボを服用している被検者よりも大きい治療期間にわたって日中の歩行可能な拡張期血圧の平均変化を体験しない、請求項31から38のいずれか一項に記載の方法。
  40. 被検者が約0.75mm Hg未満の治療期間にわたって昼間の外来血圧の平均変化を経験する請求項31から39のいずれかの方法。
  41. その必要のある被検者において、過剰に活動性のブラダーを治療しつつ、日中の歩行心拍数を維持する方法で、治療有効量が約75mmであり、被検者が約1.25 bpm未満の治療期間で日中の歩行心拍数の平均変化を経験する被検者に、治療効果のある1日当たりの量を口頭で管理する方法。
  42. 被検者が、治療期間にわたって日中自由行動下心拍数の平均変化を経験し、偽薬を服用した被検者のそれからの平均変化が約1.0 bpm未満である、請求項41記載の方法。
  43. その必要のある被検者において、過剰に活動性のブラダーを治療しながら24時間の歩行血圧を維持する方法であって、治療有効量が約75mmであり、被検者が約2.0mm Hg未満の治療期間で24時間の歩行血圧の平均変化を経験する被検者に、治療有効量を1日当たり口頭で施術する方法。
  44. 被検者が治療期間中に24時間歩行性ストリック血圧の平均変化を経験し、プラセボを服用している被検者の平均変化が約0.75mm Hg未満であることを特徴とする、請求項43に記載の方法。
  45. 被検者が約0.75mm Hg未満の治療期間にわたって24時間の歩行性ストリック血圧の平均変化を経験するものである、請求項43に記載の方法。
  46. 被検者が、偽薬を服用した被検者のそれを超える治療期間にわたって24時間自由行動下拡張期血圧の平均変化を体験しない、請求項43から45のいずれか一項に記載の方法。
  47. 被検者が0.75mm Hg未満の治療期間にわたって24時間の外来血圧の平均変化を経験する、請求項43から46のいずれかの方法。
  48. 必要な被検者において活動性の高いブラダーを治療しながら24時間の歩行心拍数を維持する方法であり、治療有効量が約75mmであり、被検者が約1.0 bpm未満の治療期間において24時間の歩行心拍数の平均変化を経験する被検者に治療有効量を1日当たり口頭で施術する方法。
  49. プラセボを取る被検者の平均変化が約1.0 bpm未満であることを特徴とする請求項48の記載の方法。
  50. ヴィベグロンを加える被検者が高血圧性である、請求項31～49のいずれかの方法。
  51. ビベグロンを1日に1回摂取する請求項1-50のいずれかの方法。
  52. ビベグロンがフリーベースとして管理される請求項1-51のいずれかの方法。
  53. ビベグロンが薬事的に許容される塩として添加される請求項1-51のいずれかの方法。
  54. 治療期間が、約2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36、38、40、42、44、46、48、50、および52週間からなる群より選択される、請求項1～53のいずれか一項記載の方法。
  55. 約2週間、4週間、8週間、12週間、52週間の処理期間を選択する請求項1～53のいずれかの方法。
  56. 治療期間が約12週間である、請求項55に記載の方法。
  57. 治療期間が約52週間である、請求項55に記載の方法。
JP2021545837A 2019-03-18 2020-03-18 過活動膀胱を処置するためのビベグロンの使用 Pending JP2022524576A (ja)

Applications Claiming Priority (13)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201962820230P 2019-03-18 2019-03-18
US62/820,230 2019-03-18
US201962830302P 2019-04-05 2019-04-05
US62/830,302 2019-04-05
US201962842435P 2019-05-02 2019-05-02
US62/842,435 2019-05-02
US201962885767P 2019-08-12 2019-08-12
US62/885,767 2019-08-12
US201962897019P 2019-09-06 2019-09-06
US62/897,019 2019-09-06
US201962904429P 2019-09-23 2019-09-23
US62/904,429 2019-09-23
PCT/IB2020/052484 WO2020188505A1 (en) 2019-03-18 2020-03-18 Use of vibegron to treat overactive bladder

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2022524576A true JP2022524576A (ja) 2022-05-09
JPWO2020188505A5 JPWO2020188505A5 (ja) 2023-04-03

Family

ID=70166082

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2021545837A Pending JP2022524576A (ja) 2019-03-18 2020-03-18 過活動膀胱を処置するためのビベグロンの使用

Country Status (13)

Country Link
US (1) US20230027066A1 (ja)
EP (1) EP3941473A1 (ja)
JP (1) JP2022524576A (ja)
KR (1) KR20210142004A (ja)
CN (1) CN113840607A (ja)
AU (1) AU2020243514A1 (ja)
BR (1) BR112021017198A2 (ja)
CA (1) CA3129024A1 (ja)
IL (1) IL285910A (ja)
MX (1) MX2021009488A (ja)
SG (1) SG11202108810YA (ja)
TW (1) TW202102221A (ja)
WO (1) WO2020188505A1 (ja)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW202245781A (zh) * 2021-02-16 2022-12-01 瑞士商優洛凡特科學公司 用維貝格龍（ｖｉｂｅｇｒｏｎ）治療心臟衰竭之方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20091825A1 (es) 2008-04-04 2009-12-04 Merck & Co Inc Hidroximetil pirrolidinas como agonistas del receptor adrenergico beta 3
US9809536B2 (en) 2011-10-27 2017-11-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Process for making beta 3 agonists and intermediates
WO2013062881A1 (en) 2011-10-27 2013-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Process for making beta 3 agonists and intermediates
JP6383403B2 (ja) 2013-03-15 2018-08-29 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． β−３作動薬および中間体の製造方法
AU2018282104A1 (en) 2017-06-06 2019-12-12 Urovant Sciences Gmbh Use of vibegron to treat overactive bladder
CA3064973A1 (en) * 2017-06-06 2018-12-13 Urovant Sciences Gmbh Dosing of vibegron for treatment of overactive bladder

Also Published As

Publication number Publication date
US20230027066A1 (en) 2023-01-26
TW202102221A (zh) 2021-01-16
KR20210142004A (ko) 2021-11-23
AU2020243514A1 (en) 2021-08-26
CN113840607A (zh) 2021-12-24
IL285910A (en) 2021-10-31
SG11202108810YA (en) 2021-10-28
BR112021017198A2 (pt) 2021-11-16
EP3941473A1 (en) 2022-01-26
MX2021009488A (es) 2021-09-21
CA3129024A1 (en) 2020-09-24
WO2020188505A1 (en) 2020-09-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Fava et al. A multicenter, placebo-controlled study of modafinil augmentation in partial responders to selective serotonin reuptake inhibitors with persistent fatigue and sleepiness.
JP5289765B2 (ja) 自閉症、強迫神経症、および衝動性の治療のためのメマンチン（ナメンダ）の使用
JP2021506924A (ja) うつ病の治療のためのエスケタミン
McKeage Propiverine: a review of its use in the treatment of adults and children with overactive bladder associated with idiopathic or neurogenic detrusor overactivity, and in men with lower urinary tract symptoms
KR20230170716A (ko) 본태성 진전 치료
US20230270738A1 (en) Methods of treating agitation associated with alzheimer&#39;s disease
JP2022524576A (ja) 過活動膀胱を処置するためのビベグロンの使用
JP2021530569A (ja) 自閉症を処置するための組成物および方法
US20220117971A1 (en) Vibegron for the treatment of overactive bladder symptoms
US20050009862A1 (en) Method for promoting uninterrupted sleep by administration of trospium chloride
WO2022115576A2 (en) Treatment of raynaud&#39;s disease
Elhilali Alfuzosin: An α1-receptor blocker for the treatment of lower urinary tract symptoms associated with benign prostatic hyperplasia
JP2021530568A (ja) 自閉症を処置するための組成物および方法
JP2005306882A (ja) 感情的不安定の治療のための医薬の製造に有用な組成物
Kuteesa et al. Anticholinergic drugs for overactive bladder
US20230131493A1 (en) Methods of treating agitation associated with alzheimer&#39;s disease
WO2013142162A1 (en) Method of treating bladder disorders
Malavige et al. Premature ejaculation and its management
Buffum et al. The psychopharmacologic treatment of depression in elders: Medical conditions, life circumstances, and the type and number of medications currently taken are considerations in selecting an anti-depressant medication
JP4372723B2 (ja) 慢性疼痛の治療のための医薬の製造に有用な組成物
ESTUS et al. Renal and Urologic Disorders
Maron et al. Fax: PPD

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20211006

A524 Written submission of copy of amendment under article 19 pct

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A524

Effective date: 20220311

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20230317

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20230317

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20240312

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20240607