KR20210142004A - 과민성 방광을 치료하기 위한 비베그론의 용도 - Google Patents

과민성 방광을 치료하기 위한 비베그론의 용도 Download PDF

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Abstract

본 개시는 하루에 75 mg 양의 비베그론을 이를 필요로 하는 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함하는 과민성 방광을 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

과민성 방광을 치료하기 위한 비베그론의 용도
[0001] 과민성 방광(OAB)은 만성적이며 때때로 하부 요로의 쇠약 상태이다. 하부 요로의 기능은 소변을 저장하고 주기적으로 방출하는 것이다. 이는 중추 및 말초 신경 이펙터 메커니즘의 조절 및 결과적으로 자율 신경계의 교감 및 부교감 성분 및 체세포 경로의 조화된 조절로 이어지는 다양한 구심성 및 원심성 신경 경로를 수반하는 저장 및 배뇨 반사의 통합을 필요로 한다. 이들은 방광(배뇨근) 및 요도 평활근, 및 요도 괄약근 줄무늬 근육의 수축 상태를 근위부로 조절한다.
[0002] 병리생리학적 관점에서 과민성 방광은 배뇨근 과잉활동과 관련되었다. OAB는 일반적으로 빈뇨 및 야뇨증과 관련된, 절박 요실금이 있거나 없는 절박뇨의 증상을 특징으로 한다. 미국과 유럽에서 OAB의 유병률은 18세 초과의 여성과 남성 모두에서 16 내지 17%로 추정되었다. 과민성 방광은 가장 빈번하게 특발성으로 분류되지만, 신경학적 상태, 방광 배출로 폐색 및 기타 원인에 의해 이차적일 수도 있다.
[0003] 현재, OAB를 치료하는데 사용되는 약물의 주된 부류는 항무스카린제이다. 항무스카린제의 임상적 사용은 입안건조, 변비 및 CNS 부작용(예를 들어, 인지 장애)에 대한 가능성을 포함하는 메커니즘 기반 부작용으로 인해 적당한 효능 및 내약성이 부족하여 제한된다. 임상 시험과 실제 환경 모두에서 일반적으로 처방되는 두 가지 항무스카린제인 톨테로딘과 옥시부티닌 둘 모두에 대해 높은 중단률이 관찰되었다. 또한, 관찰 연구의 최근 증거는 더 높은 누적 항콜린제 사용이 치매의 위험 증가와 관련이 있음을 시사하였다. 문헌[Gray SL, et al., JAMA Intern Med 2015;175(3): 401-407] 참조.
[0004] 베타-3 아드레날린 수용체(β3-AR) 활성화는 정상 및 발병 상태에서 배뇨근을 이완시키는 효과적인 방법이다. 소변 저장에서 β3-AR의 중요한 역할을 뒷받침하는 기능적 증거는 생체내 연구에서 나온다. β3-AR 효능제는 OAB의 증상을 완화하는데 효능을 나타내었다. 현재까지 단지 하나의 β3-AR 효능제인 미라베그론(mirabegron)(Astellas Pharma Global Development, Inc)만이 OAB의 치료를 위해 미국 및 일본에서 판매 승인을 받았다. 미라베그론은 방광의 배뇨근에서 β3-AR을 활성화시켜 근육 이완과 방광 용량의 증가로 이어진다. 배뇨 빈도, 요실금 및 절박뇨 에피소드의 감소, 및 배뇨 당 평균 배뇨량의 증가가 미라베그론으로 관찰되었다.
[0005] 비베그론, (6S)-N-[4-[[(2S,5R)-5-[(R)-하이드록시(페닐)메틸]피롤리딘-2-일]메틸]페닐]-4-옥소-7,8-디하이드로-6H-피롤로[1,2-a]피리미딘-6-카르복사미드는 세포 기반 시험관내 검정에서 β2-AR 및 β1-AR에 비해 β3-AR의 활성화에 대해 >9,000배의 선택성을 보여주는 강력하고 고도로 선택적인 베타-3 아드레날린 수용체(β3-AR) 효능제이다. 문헌[Edmondson et al., J. Med. Chem. 59:609-623 (2016)] 참조.
Figure pct00001
[0006] 비베그론은 미국 특허 번호 8,399,480 및 8,247,415 및 WO2018/224989에 β3-AR 효능제로서 개시되어 있다. 비베그론을 제조하는 합성 방법은 미국 공개 번호 US 2017/0145014, US 2015/0087832, US 2016/0176884 및 US 2014/0242645에 개시되어 있다. 인용된 모든 간행물은 그 전문이 본원에 참조로서 포함된다.
[0007] 도 1은 특수 집단에서 추정된 비베그론 100 mg 및 75 mg을 사용한 노출의 밀도 플롯의 오버레이를 보여준다.
[0008] 도 2는 톨테그린 단독 및 비베그론의 존재하에 평균(+SD) 톨테로딘 혈장 농도 대 시간 프로파일을 도시한다.
[0009] 도 3은 메토프롤롤 단독 및 비베그론의 존재하에 평균(+SD) 메토프롤롤 혈장 농도 대 시간 프로파일을 도시한다.
[0010] 도 4는 시간 경과에 따른 절박성 요실금(UUI)의 감소를 도시한다. 비베그론 치료에 대해 2주에 통계적으로 유의한 작용 개시가 달성되었다.
[0011] 도 5는 시간 경과에 따른 배뇨의 감소를 도시한다. 비베그론 치료에 대해 2주에 통계적으로 유의한 작용 개시가 달성되었다.
[0012] 도 6은 시간 경과에 따른 절박뇨 에피소드의 감소를 도시한다. 비베그론 치료에 대해 2주에 통계적으로 유의한 작용 개시가 달성되었다.
[0013] 도 7은 시간 경과에 따른 절박성 요실금 응답자 비율의 변화를 도시한다. 비베그론 치료에 대해 2주에 통계적으로 유의한 작용 개시가 달성되었다.
[0014] 도 8은 12주에 UUI 에피소드가 75% 및 100% 감소하고 절박뇨 에피소드가 50% 감소한 응답자의 퍼센트를 도시한다.
[0015] 도 9는 시간 경과에 따른 총 요실금 에피소드의 감소를 도시한다. 비베그론 치료에 대해 2주에 통계적으로 유의한 작용 개시가 달성되었다.
[0016] 도 10은 시간 경과에 따른 배뇨량의 개선을 도시한다. 비베그론 치료에 대해 2주에 통계적으로 유의한 작용 개시가 달성되었다.
[0017] 도 11은 ABPM 연구에 대한 시간 및 이벤트를 보여준다.
[0018] 도 12는 ABPM 수축기 혈압에 대한 기준선으로부터의 28일 변화에서의 치료 차이에 대한 90% 신뢰 구간을 보여준다.
[0019] 도 13은 ABPM 확장기 혈압에 대한 기준선으로부터의 28일 변화에서의 치료 차이에 대한 90% 신뢰 구간을 보여준다.
[0020] 도 14는 ABPM 심박수에 대한 기준선으로부터의 28일 변화에서의 치료 차이에 대한 90% 신뢰 구간을 보여준다.
[0021] 도 15는 52주 동안 배뇨의 감소를 보여준다.
[0022] 도 16은 52주 동안 절박성 요실금(UUI) 에피소드의 감소를 보여준다.
[0023] 도 17은 52주 동안 절박뇨 에피소드의 감소를 보여준다.
[0024] 도 18은 52주 동안 총 요실금 에피소드의 감소를 보여준다.
[0025] 도 19는 절박성 요실금(UUI)의 75% 감소까지의 시간의 Kaplan Meier 플롯을 보여준다.
[0026] 도 20은 절박뇨의 50% 감소까지의 시간의 Kaplan Meier 플롯을 보여준다.
[0027] 도 21은 시간 경과에 따른 OAB 비동반 집단에서 기준선으로부터의 절박뇨 변화의 LS 평균 플롯을 보여준다.
개요
[0028] 본 개시는 과민성 방광을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 하루에 75 mg 양의 비베그론을 이를 필요로 하는 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함한다.
[0029] 본 개시는 과민성 방광을 치료하는 방법을 추가로 제공하며, 상기 방법은 하루에 75 mg 양의 비베그론을 이를 필요로 하는 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 치료는 치료 기간 동안 기준선으로부터의 변화 (1) 내지 (5) 중 적어도 하나를 달성한다:
(1) 24시간 당 약 -1.3 내지 약 -2.3의 평균 배뇨 횟수의 변화;
(2) 대상체가 OAB 동반 환자인 경우 24시간 당 약 -1.5 내지 약 -2.5의 평균 UUI 에피소드 횟수의 변화;
(3) 24시간 당 약 -2.2 내지 약 -3.2의 평균 절박뇨 에피소드 횟수의 변화;
(4) 24시간 당 약 -1.7 내지 약 -2.7의 평균 총 요실금 에피소드의 횟수의 변화; 및
(5) 약 18 mL 내지 약 30 mL의 배뇨 당 평균 배뇨량의 변화.
[0030] 일부 구체예에서, 치료는 다음 중 적어도 하나에서 플라시보와 비교하여 통계적으로 유의한 변화를 달성한다: 24시간 당 평균 배뇨 횟수; 24시간 당 평균 UUI 에피소드 횟수; 24시간 당 평균 절박뇨 에피소드 횟수; 평균 총 요실금 에피소드 횟수; 및 배뇨 당 평균 배뇨량.
[0031] 본 개시는 또한 과민성 방광의 치료를 필요로 하는 치료 경험이 있는 대상체에서 과민성 방광을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 대상체에게 하루에 치료적 유효량의 비베그론을 경구 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 치료적 유효량은 약 75 mg이고, 치료 기간 동안 대상체에게 비베그론을 투여한 후:
a. 대상체에서 24시간 동안의 평균 배뇨 횟수의 감소가 플라시보를 투여받은 대상체에서의 평균 배뇨 횟수의 감소보다 약 1.5 내지 약 10회 더 많거나;
b. 대상체에 의한 24시간 당 평균 절박성 요실금(UUI) 에피소드의 횟수가 플라시보로 치료된 대상체의 것보다 약 1.7배 내지 약 6배 감소만큼 감소한다.
[0032] 본 개시는 과민성 방광 증상으로 고통받는 대상체에서 건강-관련 삶의 질(HRQL)을 개선시키는 방법을 추가로 제공하며, 상기 방법은 치료 기간 동안 하루에 치료적 유효량의 비베그론을 이를 필요로 하는 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 치료적 유효량은 약 75 mg이고, 개선은 플라시보를 투여받은 대상체의 HRQL과 비교된다.
[0033] 본 개시는 또한 건강-관련 삶의 질(HRQL)을 개선시키면서 과민성 방광의 치료를 필요로 하는 대상체에서 과민성 방광을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 치료 기간 동안 하루에 치료적 유효량의 비베그론을 이를 필요로 하는 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 치료적 유효량은 약 75 mg이고, 개선은 플라시보를 투여받은 대상체의 HRQL과 비교된다.
[0034] 일부 구체예에서, HRQL은 대처, 염려, 수면, 사회적 상호작용 및 이들의 조합으로부터 선택되는 하나 이상의 하위척도를 포함한다.
[0035] 본 개시는 과민성 방광 증상으로 고통받는 대상체에서 대처 행동을 감소시키는 방법을 추가로 제공하며, 상기 방법은 치료 기간 동안 하루에 치료적 유효량의 비베그론을 이를 필요로 하는 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 치료적 유효량은 약 75 mg이고, 대상체에서의 대처 행동은 플라시보를 투여받은 대상체와 비교하여 감소된다.
[0036] 본 개시는 대처 행동을 감소시키면서 과민성 방광의 치료를 필요로 하는 대상체에게 과민성 방광을 치료하는 방법을 추가로 제공하며, 상기 방법은 치료 기간 동안 하루에 치료적 유효량의 비베그론을 이를 필요로 하는 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 치료적 유효량은 약 75 mg이고, 대상체에서의 대처 행동은 플라시보를 투여받은 대상체와 비교하여 감소된다.
[0037] 본 개시는 과민성 방광의 치료를 필요로 하는 대상체에서 과민성 방광을 치료하면서 활동 혈압 및/또는 보행 심박수를 유지하는 방법을 추가로 제공하며, 상기 방법은 하루에 치료적 유효량의 비베그론을 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 치료적 유효량은 약 75 mg이다.
[0038] 본 개시는 또한 활동 혈압 및/또는 보행 심박수를 유지하면서 과민성 방광의 치료를 필요로 하는 대상체에서 과민성 방광을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 하루에 치료적 유효량의 비베그론을 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 치료적 유효량은 약 75 mg이다.
상세한 설명
[0039] 본 발명의 개시가 더욱 용이하게 이해되도록 하기 위해, 특정 용어가 먼저 정의된다. 본 출원에서 사용된 바와 같이, 본원에서 달리 명시적으로 제공된 경우를 제외하고, 다음의 각 용어는 아래에 명시된 의미를 갖는다. 추가 정의는 본 출원 전체에 명시되어 있다.
[0040] 본 명세서 및 첨부된 청구항에서, 단수 형태는 문맥이 명백히 달리 지시하지 않는 한 복수의 지시대상을 포함한다. 용어 "한"(또는 "하나의") 및 용어 "하나 이상" 및 "적어도 하나"는 본원에서 상호교환적으로 사용될 수 있다. 특정 양태에서, 용어 "한" 또는 "하나의"는 "단일"을 의미한다. 다른 양태에서, 용어 "한" 또는 "하나의"는 "2개 이상" 또는 "다수"를 포함한다.
[0041] 더욱이, 본원에서 사용되는 "및/또는"은 다른 하나를 포함하거나 포함하지 않는 2개의 명시된 특징 또는 구성요소 각각의 특정 개시로 간주되어야 한다. 따라서, 본원에서 "A 및/또는 B"와 같은 어구에서 사용된 용어 "및/또는"은 "A 및 B", "A 또는 B", "A"(단독) 및 "B"(단독)을 포함하도록 의도된다. 마찬가지로, "A, B 및/또는 C"와 같은 어구에서 사용된 용어 "및/또는"은 다음 양태 각각을 포괄하는 것으로 의도된다: A, B 및 C; A, B 또는 C; A 또는 C; A 또는 B; B 또는 C; A 및 C; A 및 B; B 및 C; A(단독); B(단독); 및 C(단독).
[0042] 달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본 개시와 관련된 분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.
[0043] 명세서 및 청구범위 전체에 걸쳐 수치와 관련하여 사용되는 용어 "약"은 당업자에게 친숙하고 허용되는 정확도의 간격을 나타낸다. 일부 구체예에서, 그러한 정확도 간격은 ±10%이다. 다른 구체예에서, 그러한 정확도 간격은 ± 5 %이다.
[0044] 용어 "과민성 방광"은, 요로 감염 또는 다른 명백한 병리의 부재하에, 일반적으로 빈뇨 및 야뇨증을 동반하는 절박 요실금이 있거나 없는 절박뇨를 일반적으로 지칭한다. 용어 "과민성 방광"은 국제 요실금 협회(ICS)에 의해 다음과 같이 정의된다: 과민성 방광(OAB)은 국소 병리학적 또는 호르몬 인자의 부재하에 일반적으로 빈뇨 및 야뇨증을 동반하는 절박 요실금이 있거나 없는 절박뇨로 구성된 복합 증상이다(Abrams P et al., Urology 2003, 61(1):37-49; Abrams P et al., Urology 2003, 62(Supplement 5B):28-37and 40-42). 과민성 방광(OAB)의 동의어는 "절박 증후군" 및 "절박 빈뇨 증후군"을 포함한다.
[0045] 용어 "절박 실금"은 비자발적 소변 손실의 호소증상을 지칭한다.
[0046] "절박성 요실금"(UUI)은 절박뇨와 관련된 비자발적 소변 손실의 호소증상을 지칭하고 "절박 요실금" 또는 "절박 실금"과 상호교환적으로 사용될 수 있다. UUI는 스트레스성 요실금과 구별되는데, 이는 노력 또는 신체 활동(예를 들어, 스포츠 활동) 또는 재채기 또는 기침으로 인한 비자발적 소변 손실이다.
[0047] 본원에서 사용되는 용어 "장애"는 기능의 급성 또는 만성 저하를 의미한다. 예를 들어, 신장 장애는 신장이 정상적인 기능을 유지하지 못하여, 노폐물과 대사산물이 혈액에 축적되는 의학적 상태를 지칭한다.
[0048] 본원에서 사용되는 용어 "절박뇨"는 참기 어려운 갑작스런 배뇨 욕구의 호소증상을 지칭한다.
[0049] 본원에서 사용되는 용어 "빈뇨"는 환자가 하루에 너무 자주 배뇨를 한다고 생각하는 환자의 호소증상을 지칭한다.
[0050] 본원에서 사용되는 용어 "건강-관련 삶의 질" 또는 "건강-관련 QoL"(HRQL)은 삶의 신체적, 심리적 및 사회적 측면에 미치는 질병 및 치료 효과에 대한 환자의 일반적인 자각을 나타내는 다중도메인 개념을 지칭한다. OAB는 주로 객관적인 측정과 반대되는 증상에 의해 정의되고 HRQL에 상당한 영향을 미치는 것으로 나타났기 때문에, 치료 효과의 평가는 일반적으로 환자 자각의 평가를 포함한다. 과민성 방광 설문지(OAB-q)는 HRQL에 대한 증상 불편 및 영향에 대한 환자의 자각을 평가하기 위해 개발되었다. OAB-q는 대처, 염려, 수면 및 사회적 상호작용의 4개의 하위척도를 형성하는 8개 항목의 증상 불편 척도 및 25개의 HRQL 항목으로 구성되며, 총 HRQL 점수를 제공한다. 환자는 증상 불편 항목에 대해 각 항목을 '전혀 아님'에서 '매우 많이'까지의 6점 척도로 평가한다. 하위척도는 합산되어 0에서 100까지의 점수로 변환된다. 증상 불편 점수 높을수록 증상 불편의 증가를 나타내는 반면, HRQL 점수가 높을수록 건강-관련 삶의 질이 더 우수함을 나타낸다. HRQL의 개선 또는 치료 기간 동안 HRQL을 개선시키는 것은, 예를 들어, 대상체가 표적 질환 및 이의 치료의 결과로서 어떻게 느끼거나 기능하는지, 일반적인 개선의 입증, 및 어떠한 도메인에서도 감소가 나타나지 않았음을 지칭한다.
[0051] 본원에서 사용되는 용어 "대처"는 OAB 대상체가 OAB의 요구를 관리하기 위해 사용하는 행동에 대한 OAB-q 하위점수를 지칭한다. 예를 들어, 대처 행동 또는 작업은 화장실로의 탈출 경로 계획, 신중한 출퇴근 계획, 보다 신중한 활동 계획, 신체 활동 감소, 새로운 장소에 도착했을 때 가장 가까운 화장실 위치 확인, 여행 계획 조정, 화장실에서 떨어진 곳에서 활동 피하기 및 다른 사람과 함께 여행하는 것이 불편함을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 따라서, 예를 들어, 대처 행동의 감소는 대상체가 화장실로의 탈출 경로 계획과 같은 이러한 대처 행동 중 임의의 하나 이상을 경험하는 치료 기간 동안 전체 대처 행동의 감소 또는 경우의 수의 감소를 지칭한다. 유사하게, 대처 도메인 점수의 개선은 치료 기간 동안 관찰된 대처 행동의 예에서 감소 또는 다른 변화를 지칭한다.
[0052] 본원에서 사용되는 "염려" 및 "걱정"은 대상체가 자신의 OAB에 의해 얼마나 불안해하는지를 특성화하는 것에 관한 OAB-q 하위점수를 지칭한다. 예를 들어, OAB 대상체는 고통스러워하고/하거나, 있을 수 있는 냄새나 위생에 대해 걱정하고/하거나, 자신의 OAB 증상에 의해 당황할 수 있다. 염려/걱정 하위점수의 감소는, 예를 들어, 대상체가 자신의 OAB 증상에 대해 갖는 염려/걱정의 양의 감소를 나타낸다.
[0053] 본원에서 사용되는 용어 "수면"은 수면의 질에 대한 OAB 대상체의 자각에 대한 OAB-q 하위점수를 지칭한다. 예를 들어, OAB 대상체는 낮 동안 피곤하고/졸릴 수 있고/있거나 소변을 보기 위해 밤에 일어나야 하기 때문에 잘 쉬지 못했다고 느낄 수 있다. 수면 점수의 개선은, 예를 들어, 자신의 OAB와 관련된 수면의 질에 대한 대상체의 자각의 증가를 나타낸다.
[0054] 본원에서 사용되는 용어 "사회적 상호작용"은 OAB 대상체의 증상이 자신의 사회화 습관에 미치는 영향에 관한 OAB-q 하위점수를 지칭한다. 예를 들어, OAB 대상체는 자신의 증상이 가족/친구와의 관계에 영향을 미쳤고, 파트너에게 문제를 일으켰고, 원하는 것보다 더 자주 집에 머물게 했으며, 및/또는 사교 모임 참여의 감소를 초래했다고 느낄 수 있다. 사회적 상호작용 점수의 개선은, 예를 들어, OAB가 자신의 사회화 습관에 미치는 영향에 대한 대상체의 자각의 감소를 나타낸다.
[0055] 본원에서 사용되는 용어 "증상 불편"은 절박뇨, 야뇨증 및 요실금 증상의 빈도와 관련된 8개 항목을 포함하는 OAB-q 하위척도를 지칭한다. 하기 실시예 6에서 설명되는 바와 같이, 증상 불편 척도 항목은 1(전혀 아님)에서 6(매우 많이)까지의 점수로 매겨지며, 증상 불편 점수가 더 높을수록 증상의 중증도가 더 크다는 것을 나타낸다. 따라서, 예를 들어, 치료 기간 동안 대상체에서 증상 불편의 감소 또는 대상체에서 감소된 증상 불편 점수는 OAB의 증상과 관련된 불편의 개선에 대한 대상체의 일반적인 자각을 지칭한다.
[0056] 본원에서 사용되는 용어 "유리 염기"는 염의 형태가 아닌 염기성 화학적 화합물 자체를 지칭한다. 예를 들어, 비베그론 유리 염기는 (6S)-N-[4-[[(2S,5R)-5-[(R)-하이드록시(페닐)메틸]피롤리딘-2-일]메틸]페닐]-4-옥소-7,8-디하이드로-6H-피롤로[1,2-a]피리미딘-6-카르복사미드를 지칭한다.
[0057] 본원에서 사용되는 용어 "OAB 동반(OAB wet)"은 요실금을 동반한 빈뇨 및 절박뇨에 의해 정의된 과민성 방광을 의미한다.
[0058] 본원에서 사용되는 용어 "OAB 비동반(OAB dry)"은 요실금을 동반하지 않은 빈뇨 및 절박뇨에 의해 정의된 과민성 방광을 의미한다.
[0059] 용어 "약학적으로 허용되는 염"은 대상체에서 사용하기에 안전하고 효과적이며 요망되는 생물학적 활성을 보유하는 화합물의 염을 의미한다.
[0060] 염기성 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 유기산 또는 무기산의 염일 수 있다. 일부 구체예에서, 유기산 및 무기산은 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 시트르산, 말레산, 만델산, 숙신산 및 메탄설폰산을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 일반적으로 본원에 그 전문이 참조로서 포함되는 문헌[Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977)]을 참조한다.
[0061] 본원에서 사용되는 용어 "Cmax"는 투여된 후 약물의 최대 혈장 농도를 지칭한다.
[0062] 본원에서 사용되는 용어 "Tmax"는 약물의 투여 후 최대 혈장 농도에 도달하는 시간을 지칭한다.
[0063] 본원에서 사용되는 용어 "AUC"는 약물의 투여 후 시간에 대한 혈장 농도의 플롯의 곡선하면적을 지칭한다.
[0064] 용어 "정상 상태"는 시스템에 도달하는 약물의 양이 시스템을 떠나는 약물의 양과 거의 동일함을 의미한다. 따라서, "정상 상태"에서 환자의 신체는 약물이 혈류로 흡수되어 환자의 시스템에서 사용 가능해지는 것과 거의 동일한 속도로 약물을 제거한다.
[0065] 본원에서 사용되는 용어 “치료되는”, "치료하는" 또는 "치료" 또는 "치료법"은 질병의 하나 이상의 증상 또는 특징을 부분적으로 또는 완전하게 완화시키거나, 개선시키거나, 호전시키거나, 제거하거나, 이의 발병을 지연시키거나, 이의 진행을 억제시키거나, 이의 중증도를 감소시키거나, 발생을 감소시키는 것을 지칭하거나, 이들의 임의의 조합을 나타낸다.
[0066] 일반적으로, 용어 "치료"는 (i) 질환 또는 병리학적 상태의 진행을 억제하고, 즉, 이의 발병 또는 진행, 또는 그러한 장애 또는 질환의 하나 이상의 증상을 늦추거나 중지시키고; (ii) 질병 또는 병리학적 상태를 완화시키고, 즉, 상기 질병 또는 병리학적 상태 또는 이의 증상을 퇴보시키고; (iii) 질병 또는 병리학적 상태 또는 그러한 장애 또는 질환의 하나 이상의 증상을 안정화하고; (iv) 질병 또는 병리학적 상태 또는 그러한 장애 또는 질환의 하나 이상의 증상을 정상 상태로 역전시키고, (v) 질병 또는 병리학적 상태 또는 그러한 장애 또는 질환의 하나 이상의 증상을 예방하고, 그리고 (vi) 이들의 임의의 조합을 포함하여, 대상체에서 관심 질병 또는 병리학적 상태의 결과로서 야기되는 효과에 대응하는 것을 지칭한다.
[0067] 용어 "치료 기간"은 약물이 대상체에게 투여되는 기간을 의미한다. 예를 들어, 치료 기간은 약 2주 내지 약 2년일 수 있다. 일부 구체예에서, 치료 기간은 약 2주, 약 4주, 약 6주, 약 8주, 약 10주, 약 12주, 약 14주, 약 16주, 약 18주, 약 20주, 약 24주, 약 52주, 약 76주 또는 약 104주일 수 있다. 약물의 효능은 특정 파라미터를 측정하고 치료 기간 동안 기준선으로부터의 변화를 계산하여 평가될 수 있다. 효능 파라미터는 배뇨, 절박 요실금 에피소드, 총 요실금 에피소드 및 절박뇨 에피소드를 비제한적으로 포함한다. 유사하게, 약물의 안전성은 특정 파라미터를 측정하고 치료 기간 동안 기준선으로부터의 변화를 계산하여 평가될 수 있다. 안전성 파라미터는 수축기 혈압, 확장기 혈압 및 심박수를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
[0068] 용어 "치료 경험이 있는"은 이전에 OAB에 대해 치료를 받았거나 현재 비베그론 이외의 치료제로 OAB에 대해 치료되고 있는 OAB를 갖는 대상체를 지칭한다. 특정 양태에서, 현재 또는 이전의 치료는 항콜린제의 투여이다. 항콜린제의 예는 아트로핀, 벨라도나 알칼로이드, 벤즈트로핀 메실레이트, 클리디늄, 사이클로펜톨레이트, 다리페나신, 디실로민, 페소테로딘, 플라보세이트, 글리코피롤레이트, 호마트로핀 하이드로브로마이드, 효시아민, 이프라트로피움, 오르페나드린, 옥시부티닌, 프로판텔린, 스코폴라민, 메트스코폴라민, 솔리페나신, 티오트로피움, 톨테로딘, 트리헥시페니딜, 트로스피움 및 이들의 염을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 일부 구체예에서, 대상체는 이전에 톨테로딘인 항콜린제로 치료되었다. 일부 양태에서, 현재 또는 이전의 치료는 베타-3 효능제의 투여이다. 베타-3 효능제의 예는 미라베그론 및 솔라베그론을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 일부 구체예에서, 대상체는 이전에 미라베그론인 베타-3 효능제로 치료되었다.
[0069] 비뇨기 상태와 관련된 추가 정의는, 예를 들어, 문헌[Chapple et al. (2018) "Terminology report from the International Continence Society (ICS) Working Group on Underactive Bladder (UAB)" Neurology and Urodynamics 37:2928-2931]에서 찾아볼 수 있다.
[0070] HRQL 및 OAB-q와 관련된 추가 논의는, 예를 들어, 문헌[Coyne et al. (2005)) "The responsiveness of the Overactive Bladder Questionnaire (OAB-q)," Quality of Life Research 14: 849-855; and Coyne et al. (2002) "Psychometric validation of an overactive bladder symptom and health-related quality of life questionnaire: The OAB-q," Quality of Life Research 11: 563-574]에서 찾아볼 수 있고, 이들 각각은 그 전문이 참조로 포함된다.
치료 방법
[0071] 본 개시는 바람직하지 않은 부작용을 최소화하면서 요망되는 효능이 유지되도록 하는 비베그론의 투여량을 이를 필요로 하는 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함하는 과민성 방광을 치료하는 방법에 관한 것이다.
[0072] 본 개시는 과민성 방광 증상을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 하루에 75 mg 양의 비베그론을 이를 필요로 하는 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함한다.
[0073] 본 개시는 과민성 방광을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 하루에 75 mg 양의 비베그론을 이를 필요로 하는 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 치료는 치료 기간 동안 기준선으로부터의 변화 (1) 내지 (5) 중 적어도 하나를 달성한다:
(1) 24시간 당 약 -1.3 내지 약 -2.3의 평균 배뇨 횟수의 변화;
(2) 대상체가 OAB 동반 환자인 경우 24시간 당 약 -1.5 내지 약 -2.5의 평균 UUI 에피소드 횟수의 변화;
(3) 24시간 당 약 -2.2 내지 약 -3.2의 평균 절박뇨 에피소드 횟수의 변화;
(4) 24시간 당 약 -1.7 내지 약 -2.7의 평균 총 요실금 에피소드의 횟수의 변화; 및
(5) 약 18 mL 내지 약 30 mL의 배뇨 당 평균 배뇨량의 변화.
[0074] 일부 구체예에서, 치료는 치료 기간 동안 기준선으로부터의 변화 (1) 내지 (5) 중 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개 또는 5개 모두를 달성한다.
[0075] 일부 구체예에서, 치료는 치료 기간 동안 기준선으로부터의 변화 (1) 및 (2), 즉, (1) 약 24시간 당 -1.3 내지 약 -2.3의 평균 배뇨 횟수의 변화; 및 (2) 대상체가 OAB 동반 환자인 경우 24시간 당 약 -1.5 내지 약 -2.5의 평균 UUI 에피소드 횟수의 변화를 달성한다.
[0076] 일부 구체예에서, 기준선으로부터의 변화는 플라시보로 조정된다. 플라시보로 조정된 경우, 치료 기간 동안의 변화는 다음 중 적어도 하나일 수 있다:
(1) 24시간 당 약 -0.1 내지 약 -1.0의 평균 배뇨 횟수의 변화;
(2) 대상체가 OAB 동반 환자인 경우 24시간 당 약 -0.1 내지 약 -1.1의 평균 UUI 에피소드 횟수의 변화;
(3) 24시간 당 약 -0.2 내지 약 -1.2의 평균 절박뇨 에피소드 횟수의 변화;
(4) 24시간 당 약 -0.2 내지 약 -1.2의 평균 총 요실금 에피소드의 횟수의 변화; 및
(5) 약 15 mL 내지 약 26 mL의 배뇨 당 평균 배뇨량의 변화.
[0077] 일부 구체예에서, 치료는 치료 기간 동안 플라시보 조정될 때 변화 (1) 및 (2), 즉, (1) 24시간 당 약 -0.1 내지 약 -1.0의 평균 배뇨 횟수의 변화; 및 (2) 대상체가 OAB 동반 환자인 경우 24시간 당 약 -0.1 내지 약 -1.1의 평균 UUI 에피소드 횟수의 변화를 달성한다.
[0078] 일부 구체예에서, 본 개시는 과민성 방광의 치료를 필요로 하는 대상체에서 과민성 발광을 치료하면서 주간 활동 혈압을 유지하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 하루에 치료적 유효량의 비베그론을 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 치료적 유효량 양은 약 75 mg이다. 일부 구체예에서, 본 개시는 주간 활동 혈압을 유지하면서 과민성 방광의 치료를 필요로 하는 대상체에서 과민성 방광을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 하루에 치료적 유효량의 비베그론을 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 치료적 유효량은 약 75 mg이다. 일부 구체예에서, 대상체는 치료 기간 동안 약 2.0 mm Hg 미만의 기준선으로부터의 주간 활동 혈압의 평균 변화를 경험한다. 예를 들어, 표 101 및 102는 4주의 치료 기간 동안 기준선으로부터의 활동 수축기 혈압의 평균 증가가 0.89 mmHg 및 0.19 mmHg(각각 전체 분석 세트 및 프로토콜별 세트)임을 보여주는 반면, 표 103은 4주의 치료 기간 동안 기준선으로부터의 활동 확장기 혈압의 평균 증가가 0.5 mmHg임을 보여준다(전체 분석 세트). 일부 구체예에서, 대상체는 치료 기간 동안 기준선으로부터의 주간 활동 수축기 혈압의 평균 변화를 경험하고, 여기서 플라시보를 복용한 대상체의 것으로부터의 평균 변화는 약 3.5 mm Hg 미만의 90% 신뢰 구간의 상한을 갖는다. 일부 구체예에서, 90% 신뢰 구간의 상한은 약 2.5 mm Hg 미만이다. 일부 구체예에서, 90% 신뢰 구간의 상한은 약 2.0 mm Hg이다. 예를 들어, 표 101 및 102는 90% 신뢰 구간의 평균 주간 활동 수축기 상한이 2.49 및 2.00(각각 전체 분석 세트 및 프로토콜별 세트)임을 보여주는 반면, 표 103은 90% 신뢰 구간의 평균 주간 활동 수축기 상한이 1.11임을 보여준다(전체 분석 세트).
[0079] 일부 구체예에서, 대상체는 치료 기간 동안 기준선으로부터의 주간 활동 수축기 혈압의 평균 변화를 경험하며, 여기서 평균 변화는 플라시보를 복용한 대상체의 것으로부터 약 1.0 mm Hg 미만, 예를 들어, 약 0.1 mm Hg, 0.2 mm Hg, 0.3 mm Hg, 0.4 mm Hg, 0.5 mm Hg, 0.6, mm Hg, 0.7 mm Hg, 0.8 mm Hg, 0.9 mm Hg 또는 앞의 임의의 두 값 사이의 범위이다. 일부 구체예에서, 대상체는 치료 기간 동안 기준선으로부터의 주간 활동 수축기 혈압의 평균 변화를 경험하며, 여기서 평균 변화는 플라시보를 복용한 대상체의 것으로부터 약 0.5 mm Hg 미만, 예를 들어, 약 0.1 mm Hg, 0.2 mm Hg, 0.3 mm Hg, 0.4 mm Hg 또는 앞의 임의의 두 값 사이의 범위이다. 예를 들어, 표 101 및 102에 제시된 바와 같이, 4주의 치료 기간 동안 기준선으로부터의 주간 활동 수축기 혈압의 평균 변화는 플라시보를 복용한 대상체의 것보다 0.81 mmHg 및 0.41 mmHg 더 높다(각각 전체 분석 세트 및 프로토콜별 세트).
[0080] 일부 구체예에서, 대상체는 치료 기간 동안 약 1.0 mm Hg 미만, 예를 들어, 약 0.1 mm Hg, 0.2 mm Hg, 0.3 mm Hg, 0.4 mm Hg, 0.5 mm Hg, 0.6, mm Hg, 0.7 mm Hg, 0.8 mm Hg, 0.9 mm Hg 또는 앞의 임의의 두 값 사이의 범위의 기준선으로부터의 주간 활동 수축기 혈압의 평균 변화를 경험한다. 일부 구체예에서, 대상체는 치료 기간 동안 약 0.25 mm Hg 미만, 예를 들어, 약 0.1 mm Hg, 0.11 mm Hg, 0.12 mm Hg, 0.13 mm Hg, 0.14 mm Hg, 0.15 mm Hg, 0.16 mm Hg, 0.17 mm Hg, 0.18 mm Hg, 0.19 mm Hg, 0.20 mm Hg,0.21 mm Hg, 0.22 mm Hg, 0.23 mm Hg, 0.24 mm Hg 또는 앞의 임의의 두 값 사이의 범위의 기준선으로부터의 주간 활동 수축기 혈압의 평균 변화를 경험한다. 예를 들어, 표 102에 제시된 바와 같이, 대상체는 4주의 치료 기간 동안 약 0.19 mmHg의 기준선으로부터의 주간 활동 수축기 혈압의 평균 변화를 경험하였다.
[0081] 일부 구체예에서, 대상체는 치료 기간 동안 플라시보를 복용한 대상체의 것보다 큰 기준선으로부터의 주간 활동 확장기 혈압의 평균 변화를 경험하지 않는다. 예를 들어, 표 103은 4주의 치료 기간 동안 기준선으로부터의 주간 활동 확장기 혈압의 평균 변화가 플라시보를 복용한 대상체의 것보다 단지 0.04 mmHg 더 낮음을 보여준다.
[0082] 일부 구체예에서, 대상체는 치료 기간 동안 약 0.75 mm Hg 미만, 예를 들어, 약 0.1 mm Hg, 1.5 mm Hg, 0.20 mm Hg, 0.25 mm Hg, 0.30 mm Hg, 0.35 mm Hg, 0.40 mm Hg, 0.45 mm Hg, 0.50 mm Hg, 0.55 mm Hg, 0.6 mm Hg, 0.65 mm Hg, 0.7 mm Hg 또는 앞의 임의의 두 값 사이의 범위의 기준선으로부터의 주간 활동 확장기 혈압의 평균 변화를 경험한다. 예를 들어, 표 103에 제시된 바와 같이, 대상체는 4주의 치료 기간 동안 약 0.5 mmHg의 기준선으로부터의 주간 활동 확장기 혈압의 평균 변화를 경험하였다.
[0083] 일부 구체예에서, 본 개시는 과민성 방광의 치료를 필요로 하는 대상체에서 과민성 발광을 치료하면서 주간 보행 심박수를 유지하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 하루에 치료적 유효량의 비베그론을 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 치료적 유효량 양은 약 75 mg이다. 일부 구체예에서, 본 개시는 주간 보행 심박수를 유지하면서 과민성 방광의 치료를 필요로 하는 대상체에서 과민성 방광을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 하루에 치료적 유효량의 비베그론을 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 치료적 유효량은 약 75 mg이다. 일부 구체예에서, 대상체는 치료 기간 동안 약 1.25 bpm 미만, 예를 들어, 약 1.0 bpm, 1.01 bpm, 1.02 bpm, 1.03 bpm, 1.04 bpm, 1.05 bpm, 1.06 bpm, 1.07 bpm, 1.08 bpm, 1.09 bpm, 1.10 bpm, 1.11 bpm, 1.12 bpm, 1.13 bpm, 1.14 bpm, 1.15 bpm, 1.16 bpm, 1.17 bpm, 1.18 bpm, 1.19 bpm, 1.20 bpm, 1.21 bpm, 1.22 bpm, 1.23 bpm, 1.24 bpm 또는 앞의 임의의 두 값 사이의 범위의 기준선으로부터의 주간 보행 심박수의 평균 변화를 경험한다. 예를 들어, 표 103에 제시된 바와 같이, 대상체는 4주의 치료 기간 동안 약 1.08 bpm의 기준선으로부터의 주간 보행 심박수의 평균 변화를 경험하였다.
[0084] 일부 구체예에서, 대상체는 치료 기간 동안 기준선으로부터의 주간 보행 심박수의 평균 변화를 경험하고, 여기서 플라시보를 복용한 대상체의 것으로부터의 평균 변화는 약 1.0 bpm 미만, 예를 들어, 약 0.1 bpm, 0.2 bpm, 0.3 bpm, 0.4 bpm, 0.5 bpm, 0.6 bpm, 0.7 bpm, 0.8 bpm, 0.9 bpm 또는 앞의 임의의 두 값 사이의 범위이다. 예를 들어, 표 103은 4주의 치료 기간 동안 기준선으로부터의 주간 보행 심박수의 평균 변화가 플라시보를 복용한 대상체의 것보다 0.88 bpm 더 높다는 것을 보여준다.
[0085] 일부 구체예에서, 본 개시는 과민성 방광의 치료를 필요로 하는 대상체에서 과민성 발광을 치료하면서 24시간 활동 혈압을 유지하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 하루에 치료적 유효량의 비베그론을 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 본 개시는 24시간 활동 혈압을 유지하면서 과민성 방광의 치료를 필요로 하는 대상체에서 과민성 방광을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 하루에 치료적 유효량의 비베그론을 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 대상체는 치료 기간 동안 약 2.0 mm Hg 미만의 기준선으로부터의 24시간 활동 혈압의 평균 변화를 경험한다. 예를 들어, 표 103은 4주의 치료 기간 동안 기준선으로부터의 24시간 활동 수축기 혈압의 평균 증가가 0.61 mmHg이고 4주의 치료 기간 동안 기준선으로부터의 24시간 활동 확장기 혈압의 평균 증가가 0.51 mmHg임을 보여준다.
[0086] 일부 구체예에서, 대상체는 치료 기간 동안 기준선으로부터의 24시간 활동 수축기 혈압의 평균 변화를 경험하고, 여기서 플라시보를 복용한 대상체의 것으로부터의 평균 변화는 약 0.75 mm Hg 미만, 예를 들어, 약 0.10 mm Hg, 0.15 mm Hg, 0.20 mm Hg, 0.25 mm Hg, 0.30 mm Hg, 0.35 mm Hg, 0.40 mm Hg, 0.45 mm Hg, 0.50 mm Hg, 0.55 mm Hg, 0.60 mm Hg, 0.65 mm Hg, 0.70 mm Hg 또는 앞의 임의의 두 값 사이의 범위이다. 예를 들어, 표 103은 4주의 치료 기간 동안 기준선으로부터의 24시간 활동 수축기 혈압의 평균 변화가 플라시보를 복용한 대상체의 것보다 0.57 mmHg 더 높다는 것을 보여준다.
[0087] 일부 구체예에서, 대상체는 치료 기간 동안 약 0.75 mm Hg 미만, 예를 들어, 약 0.10 mm Hg, 0.15 mm Hg, 0.20 mm Hg, 0.25 mm Hg, 0.30 mm Hg, 0.35 mm Hg, 0.40 mm Hg, 0.45 mm Hg, 0.50 mm Hg, 0.55 mm Hg, 0.60 mm Hg, 0.65 mm Hg, 0.70 mm Hg 또는 앞의 임의의 두 값 사이의 범위의 기준선으로부터의 24시간 활동 수축기 혈압의 평균 변화를 경험한다. 예를 들어, 표 103은 4주의 치료 기간 동안 기준선으로부터의 24시간 활동 수축기 혈압의 평균 증가가 0.60 mmHg임을 보여준다.
[0088] 일부 구체예에서, 대상체는 치료 기간 동안 플라시보를 복용한 대상체의 것보다 큰 기준선으로부터의 24시간 활동 확장기 혈압의 평균 변화를 경험하지 않는다. 예를 들어, 표 103은 4주의 치료 기간 동안 기준선으로부터의 24시간 활동 확장기 혈압의 평균 변화가 플라시보를 복용한 대상체의 것보다 단지 0.19 mmHg 낮음을 보여준다.
[0089] 일부 구체예에서, 대상체는 치료 기간 동안 0.75 mm Hg 미만, 예를 들어, 0.10 mm Hg, 0.15 mm Hg, 0.20 mm Hg, 0.25 mm Hg, 0.30 mm Hg, 0.35 mm Hg, 0.40 mm Hg, 0.45 mm Hg, 0.50 mm Hg, 0.55 mm Hg, 0.60 mm Hg, 0.65 mm Hg, 0.70 mm Hg 또는 앞의 임의의 두 값 사이의 범위의 기준선으로부터의 24시간 활동 확장기 혈압의 평균 변화를 경험한다. 예를 들어, 표 103은 4주의 치료 기간 동안 기준선으로부터의 24시간 활동 확장기 혈압의 평균 증가가 0.51 mmHg임을 보여준다.
[0090] 일부 구체예에서, 본 개시는 과민성 방광의 치료를 필요로 하는 대상체에서 과민성 발광을 치료하면서 24시간 보행 심박수를 유지하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 하루에 치료적 유효량의 비베그론을 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 치료적 유효량 양은 약 75 mg이다. 일부 구체예에서, 본 개시는 24시간 보행 심박수를 유지하면서 과민성 방광의 치료를 필요로 하는 대상체에서 과민성 방광을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 하루에 치료적 유효량의 비베그론을 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 치료적 유효량은 약 75 mg이다. 일부 구체예에서, 대상체는 치료 기간 동안 약 1.0 bpm 미만, 예를 들어, 약 0.1 bpm, 0.2 bpm, 0.3 bpm, 0.4 bpm, 0.5 bpm, 0.6 bpm, 0.7 bpm, 0.8 bpm, 0.9 bpm 또는 앞의 임의의 두 값 사이의 범위의 기준선으로부터의 24시간 보행 심박수의 평균 변화를 경험한다. 예를 들어, 표 103에 제시된 바와 같이, 대상체는 4주의 치료 기간 동안 약 0.80의 기준선으로부터의 24시간 보행 심박수의 평균 변화를 경험하였다.
[0091] 일부 구체예에서, 대상체는 치료 기간 동안 기준선으로부터의 24시간 보행 심박수의 평균 변화를 경험하고, 여기서 플라시보를 복용한 대상체의 것으로부터의 평균 변화는 약 1.0 bpm 미만, 예를 들어, 약 0.1 bpm, 0.2 bpm, 0.3 bpm, 0.4 bpm, 0.5 bpm, 0.6 bpm, 0.7 bpm, 0.8 bpm, 0.9 bpm 또는 앞의 임의의 두 값 사이의 범위이다. 예를 들어, 표 103은 4주의 치료 기간 동안 기준선으로부터의 24시간 보행 심박수의 평균 변화가 플라시보를 복용한 대상체의 것보다 0.96 bpm 더 높다는 것을 보여준다.
[0092] 일부 구체예에서, 본 개시는 과민성 방광의 치료를 필요로 하는 대상체에서 과민성 방광을 치료하면서 주간 활동 혈압, 주간 활동 수축기 혈압, 주간 활동 확장기 혈압, 주간 보행 심박수, 24시간 활동 혈압, 24시간 활동 수축기 혈압, 24시간 확장기 활동 혈압 및/또는 24시간 보행 심박수 중 하나 이상을 유지하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 하루에 치료적 유효량의 비베그론을 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 치료적 유효량은 약 75 mg이다. 일부 구체예에서, 본 개시는 주간 활동 혈압, 주간 활동 수축기 혈압, 주간 활동 확장기 혈압, 주간 보행 심박수, 24시간 활동 혈압, 24시간 활동 수축기 혈압, 24시간 확장기 활동 혈압 및/또는 24시간 보행 심박수 중 하나 이상을 유지하면서 과민성 방광을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 하루에 치료적 유효량의 비베그론을 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 치료적 유효량은 약 75 mg이다.
[0093] 일부 구체예에서, 대상체는 약 0.50 mm Hg 미만, 예를 들어, 약 0.05 bpm, 0.1 bpm, 0.15 bpm, 0.2 bpm, 0.25 bpm, 0.3 bpm, 0.35 bpm, 0.4 bpm, 0.45 bpm 또는 앞의 임의의 두 값 사이의 범위의 Cmax에서 수축기 혈압의 평균 변화를 경험한다. 일부 구체예에서, 대상체는 약 0.50 mm Hg 미만, 예를 들어, 약 0.05 bpm, 0.1 bpm, 0.15 bpm, 0.2 bpm, 0.25 bpm, 0.3 bpm, 0.35 bpm, 0.4 bpm, 0.45 bpm 또는 앞의 임의의 두 값 사이의 범위의 24시간 수축기 혈압의 평균 변화를 경험한다.
[0094] 일부 구체예에서, 대상체는 투여 후 0.5시간 내지 6.5시간 동안 약 2.0 mm Hg 미만의 기준선으로부터의 혈압의 최대 평균 변화를 경험한다. 일부 구체예에서, 대상체는 투여 후 0.5시간 내지 6.5시간 동안 기준선으로부터의 수축기 혈압의 최대 평균 변화를 경험하고, 여기서 최대 평균 변화는 플라시보를 복용한 대상체의 것으로부터 약 1.75 mm Hg 미만, 예를 들어, 약 1.0 mm Hg, 1.05 mm Hg, 1.10 mm Hg, 1.15 mm Hg, 1.20 mm Hg, 1.25 mm Hg, 1.30 mm Hg, 1.35 mm Hg, 1.40 mm Hg, 1.45 mm Hg, 1.50 mm Hg, 1.55 mm Hg, 1.60 mm Hg, 1.65 mm Hg, 1.70 mm Hg 또는 앞의 임의의 두 값 사이의 범위이다. 일부 구체예에서, 대상체는 투여 후 0.5시간 내지 6.5시간 동안 약 2.0 mm Hg 미만, 예를 들어, 약 1.0 mm Hg, 1.05 mm Hg, 1.10 mm Hg, 1.15 mm Hg, 1.20 mm Hg, 1.25 mm Hg, 1.30 mm Hg, 1.35 mm Hg, 1.40 mm Hg, 1.45 mm Hg, 1.50 mm Hg, 1.55 mm Hg, 1.60 mm Hg, 1.65 mm Hg, 1.70 mm Hg, 1.75 mm Hg, 1.80 mm Hg, 1.85 mm Hg, 1.90 mm Hg, 1.95 mm Hg 또는 앞의 임의의 두 값 사이의 범위의 기준선으로부터의 수축기 혈압의 최대 평균 변화를 경험한다. 일부 구체예에서, 대상체는 투여 후 0.5시간 내지 6.5시간 동안 기준선으로부터의 확장기 혈압의 최대 평균 변화를 경험하고, 여기서 최대 평균 변화는 플라시보를 복용한 대상체의 것으로부터 약 1.25 mm Hg 미만, 예를 들어, 약 1.0 mm Hg, 1.05 mm Hg, 1.10 mm Hg, 1.15 mm Hg, 1.20 mm Hg 또는 앞의 임의의 두 값 사이의 범위이다. 일부 구체예에서, 대상체는 투여 후 0.5시간 내지 6.5시간 동안 0.75 mm Hg 미만, 예를 들어, 약 0.10 mm Hg, 0.15 mm Hg, 0.20 mm Hg, 0.25 mm Hg, 0.30 mm Hg, 0.35 mm Hg, 0.40 mm Hg, 0.45 mm Hg, 0.50 mm Hg, 0.55 mm Hg, 0.60 mm Hg, 0.65 mm Hg, 0.70 mm Hg 또는 앞의 임의의 두 값 사이의 범위의 기준선으로부터의 확장기 혈압의 최대 평균 변화를 경험한다.
[0095] 일부 구체예에서, 대상체는 투여 후 0.5시간 내지 6.5시간 동안 약 2.0 bpm 미만의 기준선으로부터의 심박수의 최대 평균 변화를 경험한다. 일부 구체예에서, 대상체는 투여 후 0.5시간 내지 6.5시간 동안 기준선으로부터의 심박수의 최대 평균 변화를 경험하며, 여기서 최대 평균 변화는 플라시보를 복용한 대상체의 것으로부터 약 1.50 bpm 미만, 예를 들어, 약 1.0 bpm, 1.05 bpm, 1.10 bpm, 1.15 bpm, 1.20 bpm, 1.25 bpm, 1.30 bpm, 1.35 bpm, 1.40 bpm, 1.45 bpm 또는 앞의 임의의 두 값 사이의 범위이다.
[0096] 일부 구체예에서, 본 개시는 과민성 방광을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 하루에 약 75 mg 내지 약 400 mg 양의 비베그론을 이를 필요로 하는 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 대상체는 치료적 유효량의 미라베그론을 투여받은 대상체보다 작은 수축기 혈압의 최대 평균 변화를 경험한다. 일부 구체예에서, 비베그론을 투여받은 대상체는 치료적 유효량의 미라베그론을 투여받은 대상체보다 약 1.5 mm Hg 내지 약 4.0 mm Hg 더 작은 수축기 혈압의 최대 평균 변화의 증가를 경험한다.
[0097] 일부 구체예에서, 본 개시는 과민성 방광을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 하루에 약 75 mg 내지 약 400 mg 양의 비베그론을 이를 필요로 하는 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 대상체는 치료적 유효량의 미라베그론을 투여받은 대상체보다 작은 수축기 혈압의 평균 24시간 변화를 경험한다. 일부 구체예에서, 비베그론을 투여받은 대상체는 치료적 유효량의 미라베그론을 투여받은 대상체보다 약 1.0 mm Hg 내지 약 10.0 mm Hg 더 작은 수축기 혈압의 평균 24시간 변화의 증가를 경험한다.
[0098] 일부 구체예에서, 본 개시는 과민성 방광을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 하루에 약 75 mg 내지 약 400 mg 양의 비베그론을 이를 필요로 하는 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 대상체는 치료적 유효량의 미라베그론을 투여받은 대상체보다 작은 심박수의 최대 평균 증가를 경험한다. 일부 구체예에서, 비베그론을 투여받은 대상체는 치료적 유효량의 미라베그론을 투여받은 대상체보다 약 2 bpm 내지 약 14 bpm 더 작은 심박수의 최대 평균 증가에서의 증가를 경험한다.
[0099] 일부 구체예에서, 하루에 비베그론의 양은 약 75 mg 내지 약 200 mg이다. 일부 구체예에서, 하루에 비베그론의 양은 약 400 mg 미만 또는 약 200 mg 미만이다. 일부 구체예에서, 하루에 비베그론의 양은 약 75 mg 초과이다.
[0100] 일부 구체예에서, 미라베그론의 치료적 유효량은 약 50 mg 내지 약 200 mg이다. 일부 구체예에서, 미라베그론의 치료적 유효량은 50 mg, 100 mg 또는 200 mg이다.
[0101] 일부 구체예에서, 본 개시는 과민성 방광을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 하루에 75 mg 양의 비베그론을 이를 필요로 하는 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 대상체는 약 65 kg 초과의 체중을 갖고, 상기 대상체는 플라시보를 복용한 대상체와 비교하여 치료 기간 동안 기준선으로부터의 수축기 혈압의 유사한 평균 변화를 경험한다.
[0102] 일부 구체예에서, 본 개시는 과민성 방광을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 하루에 75 mg 양의 비베그론을 이를 필요로 하는 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 대상체는 약 67세 이상이고, 상기 대상체는 플라시보를 복용한 대상체와 비교하여 치료 기간 동안 기준선으로부터의 수축기 혈압의 유사한 평균 변화를 경험한다.
[0103] 일부 구체예에서, 본 개시는 방광 출구 폐쇄(BOO)를 갖는 대상체에서 과민성 방광을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 하루에 75 mg 양의 비베그론을 이를 필요로 하는 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함한다. 일부 양태에서, 대상체는 요폐를 경험하지 않는다. 일부 양태에서, 대상체는 요폐를 경험한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 요폐의 징후 및/또는 증상에 대해 대상체를 모니터링하는 것을 포함한다.
[0104] 활동 혈압 및 심박수와 관련된 다양한 구체예에서, 대상체는 인간이다. 일부 구체예에서, 인간은 남성이다. 일부 구체예에서, 인간은 여성이다. 일부 구체예에서, 인간은 약 65 kg 초과의 체중을 갖는다. 일부 구체예에서, 인간은 약 65 kg 미만의 체중을 갖는다. 일부 구체예에서, 인간은 약 67세 이상이다. 일부 구체예에서, 인간은 약 67세 내지 약 75세이다. 일부 구체예에서, 인간은 약 67세 미만이다.
[0105] 활동 혈압 및 심박수와 관련된 다양한 구체예에서, 인간은 고혈압이거나 고혈압이 될 위험이 있다. 활동 혈압 및 심박수와 관련된 다양한 구체예에서, 인간은 고혈압을 갖거나 고혈압의 위험이 있다. 본원에서 사용되는 용어 "고혈압(hypertensive)" 또는 "고혈압(hypertension)"은 고혈압을 갖는 대상체 또는 항고혈압 약물을 복용하는 대상체를 지칭한다. 고혈압은 일반적으로 약 139 mmHg 이상의 수축기 혈압(SBP), 약 89 mmHg 이상의 확장기 혈압(DBP) 또는 둘 모두를 의미한다.
[0106] 일부 구체예에서, 인간은 만성 신장 질환을 갖는다. 일부 구체예에서, 만성 신장 질환은 1기, 2기, 3a 기 또는 3b 기이다. 일부 구체예에서, 인간은 약 30 mL/분/1.73 m2 초과의 추정된 사구체 여과율(eGFR)을 갖는다. 일부 구체예에서, eGFR은 약 30 내지 약 44 mL/분/1.73 m2, 약 45 내지 약 59 mL/분/1.73 m2, 약 60 내지 약 89 mL/분/1.73 m2 또는 약 90 이상 mL/분/1.73 m2으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, eGFR은 약 72 mL/분/1.73 m2보다 크다. EGFR은 약 72 mL/분/1.73 m2 미만이다.
[0107] 본 개시는 또한 과민성 방광으로 고통받는 대상체에서 24시간 당 평균 배뇨 횟수를 감소시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 치료 기간 동안 하루에 75 mg 양의 비베그론을 이를 필요로 하는 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함한다.
[0108] 본 개시는 24시간 당 평균 배뇨 횟수의 감소를 필요로 하는 대상체에서 24시간 당 평균 배뇨 횟수를 감소시키면서 과민성 방광을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 치료 기간 동안 하루에 75 mg 양의 비베그론을 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함한다.
[0109] 본 개시는 또한 과민성 방광으로 고통받는 대상체에서 24시간 당 평균 UUI 에피소드 횟수를 감소시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 치료 기간 동안 하루에 75 mg 양의 비베그론을 이를 필요로 하는 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함한다.
[0110] 본 개시는 24시간 당 평균 UUI 에피소드 횟수의 감소를 필요로 하는 대상체에서 24시간 당 평균 UUI 에피소드 횟수를 감소시키면서 과민성 방광을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 치료 기간 동안 하루에 75 mg 양의 비베그론을 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함한다.
[0111] 본 개시는 또한 과민성 방광으로 고통받는 대상체에서 24시간 당 평균 절박뇨 에피소드 횟수를 감소시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 치료 기간 동안 하루에 75 mg 양의 비베그론을 이를 필요로 하는 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함한다.
[0112] 본 개시는 24시간 당 평균 절박뇨 에피소드 횟수의 감소를 필요로 하는 대상체에서 24시간 당 평균 절박뇨 에피소드 횟수를 감소시키면서 과민성 방광을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 치료 기간 동안 하루에 75 mg 양의 비베그론을 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함한다.
[0113] 본 개시는 또한 과민성 방광으로 고통받는 대상체에서 24시간 당 평균 총 요실금 에피소드 횟수를 감소시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 치료 기간 동안 하루에 75 mg 양의 비베그론을 이를 필요로 하는 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함한다.
[0114] 본 개시는 24시간 당 평균 총 요실금 에피소드 횟수의 감소를 필요로 하는 대상체에서 24시간 당 평균 총 요실금 에피소드 횟수를 감소시키면서 과민성 방광을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 치료 기간 동안 하루에 75 mg 양의 비베그론을 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함한다.
[0115] 본 개시는 또한 과민성 방광으로 고통받는 대상체에서 배뇨 당 평균 배뇨량을 증가시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 치료 기간 동안 하루에 75 mg 양의 비베그론을 이를 필요로 하는 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함한다.
[0116] 본 개시는 배뇨 당 평균 배뇨량의 증가를 필요로 하는 대상체에서 배뇨 당 평균 배뇨량을 증가시키면서 과민성 방광을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 치료 기간 동안 하루에 75 mg 양의 비베그론을 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함한다.
[0117] 본 개시는 과민성 방광을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 하루에 75 mg 양의 비베그론을 이를 필요로 하는 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 치료는 12주의 치료 기간 동안 변화 (1) 내지 (5) 중 적어도 하나를 달성한다:
(1) 톨테로딘 연장 방출(ER) 4 mg으로 달성된 것보다 크거나 동등한 24시간 당 평균 배뇨 횟수의 감소;
(2) 대상체가 OAB 동반 환자인 경우, 톨테로딘 ER 4 mg으로 달성된 것보다 크거나 동등한 24시간 당 평균 UUI 에피소드 횟수의 감소;
(3) 톨테로딘 ER 4 mg으로 달성된 것보다 크거나 동등한 24시간 당 평균 절박뇨 에피소드 횟수의 감소;
(4) 톨테로딘 ER 4 mg으로 달성된 것보다 크거나 동등한 24시간 당 평균 총 요실금 에피소드 횟수의 감소; 및
(5) 톨테로딘 ER 4 mg으로 달성된 것보다 크거나 동등한 배뇨 당 평균 배뇨량의 증가.
[0118] 일부 구체예에서, 치료는 톨테로딘 ER 4 mg으로 달성된 것보다 큰 변화를 변화 (1) 내지 (5) 중 적어도 하나에서 달성한다. 일부 구체예에서, 치료는 톨테로딘 ER 4 mg으로 달성된 것과 동등한 변화를 변화 (1) 내지 (5) 중 적어도 하나에서 달성한다.
[0119] 일부 구체예에서, 치료는 톨테로딘 ER 4 mg으로 달성된 것보다 큰 변화 및 50 mg 또는 100 mg의 비베그론으로 달성된 것보다 큰 변화를 변화 (2) 및 (4)에서 달성한다. 일부 구체예에서, 치료는 톨테로딘 ER 4 mg으로 달성된 것보다 크지만 50 mg 또는 100 mg의 비베그론으로 달성된 것보다 작은 변화를 변화 (1)에서 달성한다. 일부 구체예에서, 치료는 톨테로딘 ER 4 mg으로 달성된 것보다 크지만 50 mg 또는 100 mg의 비베그론으로 달성된 것보다 작은 변화를 변화 (5)에서 달성한다.
[0120] 일부 구체예에서, 치료는 12주의 치료 기간 동안 변화 (1) 내지 (5) 중 적어도 하나를 달성한다:
(1) 동등한 용량의 미라베그론으로 달성된 것보다 더 큰 24시간 당 평균 배뇨 횟수의 감소;
(2) 대상체가 OAB 동반 환자인 경우, 동등한 용량의 미라베그론으로 달성된 것보다 더 큰 24시간 당 평균 UUI 에피소드 횟수의 감소;
(3) 동등한 용량의 미라베그론으로 달성된 것보다 더 큰 24시간 당 평균 절박뇨 에피소드 횟수의 감소;
(4) 동등한 용량의 미라베그론으로 달성된 것보다 더 큰 24시간 당 평균 총 요실금 에피소드 횟수의 감소; 및
(5) 동등한 용량의 미라베그론으로 달성된 것보다 더 큰 배뇨 당 평균 배뇨량의 증가.
[0121] 일부 구체예에서, 치료는 12주의 치료 기간 동안 변화 (1) 내지 (5) 중 적어도 하나를 달성한다:
(1) 50 mg 또는 100 mg의 비베그론으로 달성된 것보다 크거나 동등한 24시간 당 평균 배뇨 횟수의 감소;
(2) 대상체가 OAB 동반 환자인 경우, 50 mg 또는 100 mg의 비베그론으로 달성된 것보다 크거나 동등한 24시간 당 평균 UUI 에피소드 횟수의 감소;
(3) 50 mg 또는 100 mg의 비베그론으로 달성된 것보다 크거나 동등한 24시간 당 평균 절박뇨 에피소드 횟수의 감소;
(4) 50 mg 또는 100 mg의 비베그론으로 달성된 것보다 크거나 동등한 24시간 당 평균 총 요실금 에피소드 횟수의 감소; 및
(5) 50 mg 또는 100 mg의 비베그론으로 달성된 것보다 크거나 동등한 배뇨 당 평균 배뇨량의 증가.
[0122] 일부 구체예에서, 치료는 50 mg 또는 100 mg의 비베그론으로 달성된 것보다 더 큰 변화 (2) 및 (4)를 달성한다.
[0123] 일부 구체예에서, 치료는 12주의 치료 기간 동안 변화 (1) 또는 (5) 중 적어도 하나를 달성한다:
(1) 50 mg 또는 100 mg의 비베그론으로 달성된 것보다 작은 24시간 당 평균 배뇨 횟수의 감소; 또는
(5) 50 mg 또는 100 mg의 비베그론으로 달성된 것보다 작은 배뇨 당 평균 배뇨량의 증가.
[0124] 본 개시는 또한 24시간 당 평균 배뇨 횟수의 감소를 필요로 하는 대상체에서 24시간 당 평균 배뇨 횟수를 감소시키면서 과민성 방광을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 12주의 치료 기간 동안 하루에 75 mg 양의 비베그론을 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함하고, 상기 감소는 톨테로딘 연장 방출(ER) 4 mg으로 달성된 것보다 크거나 동등하다.
[0125] 본 개시는 또한 과민성 방광으로 고통받는 대상체에서 24시간 당 평균 배뇨 횟수를 감소시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 12주의 치료 기간 동안 하루에 75 mg 양의 비베그론을 이를 필요로 하는 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함하고, 상기 감소는 톨테로딘 연장 방출(ER) 4 mg으로 달성된 것보다 크거나 동등하다.
[0126] 일부 구체예에서, 대상체는 65세 이상의 인간이다. 일부 구체예에서, 상기 대상체에 대한 24시간 동안의 평균 배뇨 횟수의 감소 또는 저하는 플라시보로 달성된 것보다 약 1.0 내지 약 2.5배, 예를 들어, 약 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5배 또는 앞의 임의의 두 값 사이의 범위 배만큼 더 크다. 일부 구체예에서, 24시간 동안의 평균 배뇨 횟수의 감소 또는 저하는 플라시보로 달성된 것보다 약 1.5 내지 약 2.0배 더 크다. 일부 구체예에서, 24시간 동안의 평균 배뇨 횟수의 감소 또는 저하는 톨테로딘 연장 방출(ER) 4 mg으로 달성된 것보다 약 0.5 내지 약 2.0배, 예를 들어, 약 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2.0배 또는 앞의 임의의 두 값 사이의 범위 배만큼 더 크다. 일부 구체예에서, 24시간 동안의 평균 배뇨 횟수의 감소 또는 저하는 톨테로딘 연장 방출(ER) 4 mg으로 달성된 것보다 약 1.0 내지 약 1.5배 더 크다.
[0127] 일부 구체예에서, 본 개시는 24시간 당 평균 절박뇨 에피소드 횟수의 감소를 필요로 하는 65세 이상의 대상체에서 24시간 당 평균 절박뇨 에피소드 횟수를 약 -2.2 내지 약 -3.5회만큼 감소시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 대상체에게 치료적 유효량의 비베그론 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 경구 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 치료적 유효량은 하루에 약 75 mg이다. 일부 구체예에서, 본 개시는 24시간 당 평균 절박뇨 에피소드 횟수의 감소를 필요로 하는 65세 이상의 대상체에서 24시간 당 평균 절박뇨 에피소드 횟수를 약 -2.2 내지 약 -3.5회 감소시키면서 과민성 방광을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 대상체에게 치료적 유효량의 비베그론 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 경구 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 치료적 유효량은 하루에 약 75 mg이다. 일부 구체예에서, 대상체는 약 -1.3 내지 약 -2.5회의 24시간 당 평균 배뇨 횟수의 변화; 및/또는 대상체가 OAB 동반 환자인 경우 약 -1.5 내지 약 -2.5회의 24시간 당 평균 UUI 에피소드 횟수의 변화를 달성한다. 일부 구체예에서, 인간은 75세 초과이다.
[0128] 일부 구체예에서, 대상체는 비베그론 투여 전 12개월까지 항콜린제를 투여받았다. 일부 구체예에서, 24시간 동안의 평균 배뇨 횟수의 감소 또는 저하는 플라시보로 달성된 것보다 약 1.0 내지 약 2.5배, 예를 들어, 약 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5배 또는 앞의 임의의 두 값 사이의 범위 배만큼 더 크다. 일부 구체예에서, 24시간 동안의 평균 배뇨 횟수의 감소 또는 저하는 플라시보로 달성된 것보다 약 1.5 내지 약 2.0배 더 크다. 일부 구체예에서, 24시간 동안의 평균 배뇨 횟수의 감소 또는 저하는 톨테로딘 연장 방출(ER) 4 mg으로 달성된 것보다 약 0.5 내지 약 2.0배, 예를 들어, 약 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2.0배 또는 앞의 임의의 두 값 사이의 범위 배만큼 더 크다. 일부 구체예에서, 24시간 동안의 평균 배뇨 횟수의 감소 또는 저하는 톨테로딘 연장 방출(ER) 4 mg으로 달성된 것보다 약 1.0 내지 약 1.5배 더 크다.
[0129] 일부 구체예에서, 대상체는 비베그론 투여 전 12개월까지 비베그론 이외의 베타-3 효능제를 투여받았다. 일부 구체예에서, 24시간 동안의 평균 배뇨 횟수의 감소 또는 저하는 플라시보를 투여받은 대상체에서의 평균 배뇨 횟수보다 약 1 내지 약 10회, 예를 들어, 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10회 또는 앞의 임의의 두 값 사이의 범위만큼 더 적다. 일부 구체예에서, 24시간 동안의 평균 배뇨 횟수의 감소 또는 저하는 플라시보를 투여받은 대상체에서의 평균 배뇨 횟수보다 약 1 내지 약 4회 더 적다. 일부 구체예에서, 24시간 동안의 평균 배뇨 횟수의 감소 또는 저하는 톨테로딘 연장 방출(ER) 4 mg으로 달성된 것보다 약 1.0 내지 약 3.0배, 예를 들어, 약 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9 , 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3.0배 또는 앞의 임의의 두 값 사이의 범위 배만큼 더 크다. 일부 구체예에서, 24시간 동안의 평균 배뇨 횟수의 감소 또는 저하는 톨테로딘 연장 방출(ER) 4 mg으로 달성된 것보다 약 2.0 내지 약 2.5배 더 크다.
[0130] 본 개시는 또한 과민성 방광으로 고통받는 대상체에서 24시간 당 평균 UUI 에피소드 횟수를 감소시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 12주의 치료 기간 동안 하루에 75 mg 양의 비베그론을 이를 필요로 하는 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함하고, 상기 감소는 톨테로딘 연장 방출(ER) 4 mg으로 달성된 것보다 크거나 동등하다.
[0131] 일부 구체예에서, 대상체는 65세 이상의 인간이다. 일부 구체예에서, 상기 대상체에 대한 24시간 동안의 평균 UUI 에피소드 횟수의 감소 또는 저하는 플라시보로 달성된 것보다 약 0.5 내지 약 2.0배, 예를 들어, 약 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2.0배 또는 앞의 임의의 두 값 사이의 범위 배만큼 더 크다. 일부 구체예에서, 상기 대상체에 대한 24시간 동안의 평균 UUI 에피소드 횟수의 감소 또는 저하는 플라시보로 달성된 것보다 약 1.25 내지 약 1.75배 더 크다.
[0132] 일부 구체예에서, 대상체는 비베그론 투여 전 12개월까지 항콜린제를 투여받았다. 일부 구체예에서, 24시간 동안의 평균 UUI 에피소드 횟수의 감소 또는 저하는 플라시보로 달성된 것보다 약 1.0 내지 약 2.5배, 예를 들어, 약 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5배 또는 앞의 임의의 두 값 사이의 범위 배만큼 더 크다. 일부 구체예에서, 24시간 동안의 평균 UUI 에피소드 횟수의 감소 또는 저하는 플라시보로 달성된 것보다 약 1.5 내지 약 2.0배 더 크다. 일부 구체예에서, 24시간 동안의 평균 UUI 에피소드 횟수의 감소 또는 저하는 톨테로딘 연장 방출(ER) 4 mg으로 달성된 것보다 약 0.5 내지 약 2.0배, 예를 들어, 약 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2.0배 또는 앞의 임의의 두 값 사이의 범위 배만큼 더 크다. 일부 구체예에서, 24시간 동안의 평균 UUI 에피소드 횟수의 감소 또는 저하는 톨테로딘 연장 방출(ER) 4 mg으로 달성된 것보다 약 1.25 내지 약 1.75배 더 크다.
[0133] 일부 구체예에서, 대상체는 비베그론 투여 전 12개월까지 비베그론 이외의 베타-3 효능제를 투여받았다. 일부 구체예에서, 24시간 동안 평균 UUI 에피소드 횟수의 감소 또는 저하는 플라시보로 달성된 것보다 약 2 내지 약 10배, 예를 들어, 약 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10배 또는 앞의 임의의 두 값 사이의 범위 배만큼 더 크다. 일부 구체예에서, 24시간 동안의 평균 UUI 에피소드 횟수의 감소 또는 저하는 플라시보로 달성된 것보다 약 4 내지 약 6배 더 크다. 일부 구체예에서, 24시간 동안의 평균 UUI 에피소드 횟수의 감소 또는 저하는 톨테로딘 연장 방출(ER) 4 mg으로 달성된 것보다 약 0.5 내지 약 3.5배, 예를 들어, 약 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5,2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3.0, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5배 또는 앞의 임의의 두 값 사이의 범위 배만큼 더 크다. 일부 구체예에서, 24시간 동안의 평균 UUI 에피소드 횟수의 감소 또는 저하는 톨테로딘 연장 방출(ER) 4 mg으로 달성된 것보다 약 1.5 내지 약 3.0배 더 크다.
[0134] 본 개시는 또한 과민성 방광으로 고통받는 대상체에서 24시간 당 평균 절박뇨 에피소드 횟수를 감소시키는 방법, 또는 24시간 당 평균 절박뇨 에피소드 횟수를 감소시키면서 과민성 방광의 치료를 필요로 하는 대상체에서 과민성 방광을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 12주의 치료 기간 동안 하루에 75 mg 양의 비베그론을 이를 필요로 하는 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함하고, 상기 감소는 톨테로딘 연장 방출(ER) 4 mg으로 달성된 것보다 크거나 동등하다.
[0135] 본 개시는 또한 과민성 방광으로 고통받는 대상체에서 24시간 당 평균 총 요실금 에피소드 횟수를 감소시키는 방법, 또는 24시간 당 평균 총 요실금 에피소드 횟수를 감소시키면서 과민성 방광의 치료를 필요로 하는 대상체에서 과민성 방광을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 12주의 치료 기간 동안 하루에 75 mg 양의 비베그론을 이를 필요로 하는 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함하고, 상기 감소는 톨테로딘 연장 방출(ER) 4 mg으로 달성된 것보다 크거나 동등하다. 본 개시는 또한 과민성 방광으로 고통받는 대상체에서 배뇨 당 평균 배뇨량을 증가시키는 방법, 또는 배뇨 당 평균 배뇨량을 증가시키면서 과민성 방광의 치료를 필요로 하는 대상체에서 과민성 방광을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 12주의 치료 기간 동안 하루에 75 mg 양의 비베그론을 이를 필요로 하는 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함하고, 상기 증가는 톨테로딘 연장 방출(ER) 4 mg으로 달성된 것보다 크거나 동등하다.
[0136] 일부 구체예에서, 24시간 당 평균 배뇨 횟수, 24시간 당 평균 UUI 에피소드 횟수, 24시간 당 평균 절박뇨 에피소드 횟수, 또는 24시간 당 평균 총 요실금 에피소드 횟수의 감소는 톨테로딘 ER 4 mg으로 달성된 것보다 더 큰 감소이다. 일부 구체예에서, 24시간 당 평균 배뇨 횟수, 24시간 당 평균 UUI 에피소드 횟수, 24시간 당 평균 절박뇨 에피소드 횟수, 또는 24시간 당 평균 총 요실금 에피소드 횟수의 감소는 톨테로딘 ER 4 mg으로 달성된 것과 동등한 감소이다.
[0137] 일부 구체예에서, 본 개시는 대상체가 여성인 대상체에서 평균 UUI 에피소드 횟수를 감소시키면서 과민성 방광을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 구체예에서, 여성 대상체에서 UUI 에피소드의 감소는 남성 대상체에서 달성된 것보다 크다.
[0138] 일부 구체예에서, 배뇨 당 평균 배뇨량의 증가는 톨테로딘 ER 4 mg으로 달성된 것보다 더 큰 증가이다. 일부 구체예에서, 배뇨 당 평균 배뇨량의 증가는 톨테로딘 ER 4 mg으로 달성된 것과 동등한 증가이다.
[0139] 본 개시는 또한 과민성 방광으로 고통받는 대상체에서 24시간 당 평균 배뇨 횟수를 감소시키는 방법, 또는 24시간 당 평균 배뇨 횟수를 감소시키면서 과민성 방광의 치료를 필요로 하는 대상체에서 과민성 방광을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 12주의 치료 기간 동안 하루에 75 mg 양의 비베그론을 이를 필요로 하는 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함하고, 상기 감소는 동등한 용량의 미라베그론으로 달성된 것보다 더 크다.
[0140] 본 개시는 또한 과민성 방광으로 고통받는 대상체에서 24시간 당 평균 UUI 에피소드 횟수를 감소시키는 방법, 또는 24시간 당 평균 UUI 에피소드 횟수를 감소시키면서 과민성 방광의 치료를 필요로 하는 대상체에서 과민성 방광을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 12주의 치료 기간 동안 하루에 75 mg 양의 비베그론을 이를 필요로 하는 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함하고, 상기 감소는 동등한 용량의 미라베그론으로 달성된 것보다 더 크다.
[0141] 본 개시는 또한 과민성 방광으로 고통받는 대상체에서 24시간 당 평균 절박뇨 에피소드 횟수를 감소시키는 방법, 또는 24시간 당 평균 절박뇨 에피소드 횟수를 감소시키면서 과민성 방광의 치료를 필요로 하는 대상체에서 과민성 방광을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 12주의 치료 기간 동안 하루에 75 mg 양의 비베그론을 이를 필요로 하는 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함하고, 상기 감소는 동등한 용량의 미라베그론으로 달성된 것보다 더 크다.
[0142] 본 개시는 또한 과민성 방광으로 고통받는 대상체에서 24시간 당 평균 총 요실금 에피소드 횟수를 감소시키는 방법, 또는 24시간 당 평균 총 요실금 에피소드 횟수를 감소시키면서 과민성 방광의 치료를 필요로 하는 대상체에서 과민성 방광을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 12주의 치료 기간 동안 하루에 75 mg 양의 비베그론을 이를 필요로 하는 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함하고, 상기 감소는 동등한 용량의 미라베그론으로 달성된 것보다 더 크다.
[0143] 본 개시는 또한 과민성 방광으로 고통받는 대상체에서 배뇨 당 평균 배뇨량을 증가시키는 방법, 또는 배뇨 당 평균 배뇨량을 증가시키면서 과민성 방광의 치료를 필요로 하는 대상체에서 과민성 방광을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 12주의 치료 기간 동안 하루에 75 mg 양의 비베그론을 이를 필요로 하는 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함하고, 상기 증가는 동등한 양의 미라베그론으로 달성된 것보다 크다.
[0144] 본 개시는 또한 과민성 방광으로 고통받는 대상체에서 24시간 당 평균 배뇨 횟수를 감소시키는 방법, 또는 24시간 당 평균 배뇨 횟수를 감소시키면서 과민성 방광의 치료를 필요로 하는 대상체에서 과민성 방광을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 12주의 치료 기간 동안 하루에 75 mg 양의 비베그론을 이를 필요로 하는 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함하고, 상기 감소는 50 mg 또는 100 mg의 비베그론으로 달성된 것보다 크거나 동등하다.
[0145] 본 개시는 또한 과민성 방광으로 고통받는 대상체에서 24시간 당 평균 UUI 에피소드 횟수를 감소시키는 방법, 또는 24시간 당 평균 UUI 에피소드 횟수를 감소시키면서 과민성 방광의 치료를 필요로 하는 대상체에서 과민성 방광을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 12주의 치료 기간 동안 하루에 75 mg 양의 비베그론을 이를 필요로 하는 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함하고, 상기 감소는 50 mg 또는 100 mg의 비베그론으로 달성된 것보다 크거나 동등하다.
[0146] 본 개시는 또한 과민성 방광으로 고통받는 대상체에서 24시간 당 평균 절박뇨 에피소드 횟수를 감소시키는 방법, 또는 24시간 당 평균 절박뇨 에피소드 횟수를 감소시키면서 과민성 방광의 치료를 필요로 하는 대상체에서 과민성 방광을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 12주의 치료 기간 동안 하루에 75 mg 양의 비베그론을 이를 필요로 하는 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함하고, 상기 감소는 50 mg 또는 100 mg의 비베그론으로 달성된 것보다 크거나 동등하다.
[0147] 본 개시는 또한 과민성 방광으로 고통받는 대상체에서 24시간 당 평균 총 요실금 에피소드 횟수를 감소시키는 방법, 또는 24시간 당 평균 총 요실금 에피소드 횟수를 감소시키면서 과민성 방광의 치료를 필요로 하는 대상체에서 과민성 방광을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 12주의 치료 기간 동안 하루에 75 mg 양의 비베그론을 이를 필요로 하는 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함하고, 상기 감소는 50 mg 또는 100 mg의 비베그론으로 달성된 것보다 크거나 동등하다.
[0148] 본 개시는 또한 과민성 방광으로 고통받는 대상체에서 배뇨 당 평균 배뇨량을 증가시키는 방법, 또는 배뇨 당 평균 배뇨량을 증가시키면서 과민성 방광의 치료를 필요로 하는 대상체에서 과민성 방광을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 12주의 치료 기간 동안 하루에 75 mg 양의 비베그론을 이를 필요로 하는 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함하고, 상기 증가는 50 mg 또는 100 mg의 비베그론으로 달성된 것보다 크거나 동등하다.
[0149] 일부 구체예에서, 대상체는 치료 기간 동안 비베그론으로 치료되거나, 대상체는 치료 기간에 걸쳐 비베그론으로 치료되며, 상기 치료 기간은 약 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50 및 52주로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 치료 기간은 임의의 이들 주 사이의 범위이다. 일부 구체예에서, 치료 기간은 약 2주, 약 4주, 약 8주, 약 12주 또는 약 52주로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 치료 기간은 약 12주이다. 일부 구체예에서, 치료 기간은 약 52주이다.
[0150] 본 개시는 과민성 방광 증상으로 고통받는 대상체에서 대처 행동을 감소시키는 방법 또는 OAB-q LF(OAB-q 롱폼)에 기초하여 대상체의 대처 도메인 점수를 개선시키는 방법을 제공한다. 본 개시는 또한 대처 행동을 감소시키거나 OAB-q LF(OAB-q 롱폼)에 기초하여 대상체의 대처 도메인 점수를 개선하면서 과민성 방광의 치료를 필요로 하는 대상체에서 과민성 방광을 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 치료 기간 동안 하루에 치료적 유효량의 비베그론을 이를 필요로 하는 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 치료적 유효량은 약 75 mg이고, 대상체에서의 대처 행동은 플라시보를 투여받은 대상체와 비교하여 감소된다. OAB-q LF의 대처 도메인 점수는 측정 가능한 작업이고 환자에게 중요한 OAB의 특정 측면을 평가한다. 특정 구체예에서, 대처 행동 또는 작업은 화장실로의 탈출 경로 계획, 신중한 출퇴근 계획, 보다 신중한 활동 계획, 신체 활동 감소, 새로운 장소에 도착했을 때 가장 가까운 화장실 위치 확인, 여행 계획 조정, 화장실에서 떨어진 곳에서의 활동 피하기 및 다른 사람과 함께 여행하는 것이 불편함을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 일부 구체예에서, 대상체의 대처 행동은 대상체가 비베그론으로의 치료를 개시하기 전(즉, 기준선)에 비해 또는 플라시보, 톨테로딘 연장 방출(ER) 4 mg 또는 OAB의 치료를 위한 다른 화합물을 투여받은 대상체의 대처 행동에 비해 감소된다. 일부 구체예에서, 대상체의 대처 도메인 점수는 대상체가 비베그론으로의 치료를 개시하기 전과 비교하여 개선된다. 일부 구체예에서, 대상체의 대처 도메인 점수는 플라시보, 톨테로딘 연장 방출(ER) 4 mg 또는 OAB의 치료를 위한 다른 화합물을 투여받은 대상체의 대처 행동과 비교하여 개선된다. 특정 구체예에서, 본 개시는 과민성 방광으로 고통받는 대상체에서 대처 도메인 점수를 개선시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 치료 기간 동안 하루에 75 mg 양의 비베그론을 이를 필요로 하는 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 대처 도메인 점수의 개선은 톨테로딘 연장 방출(ER) 4 mg으로 달성된 것보다 더 크다. 일부 구체예에서, 대처 도메인 점수의 개선은 플라시보로 달성된 것보다 더 크다. 일부 구체예에서, 개선은 기준선으로부터 측정된다. 일부 구체예에서, 비베그론을 투여받은 대상체의 대처 도메인 점수는 플라시보를 투여받은 대상체와 비교하여 적어도 약 3.2의 점수만큼 개선된다. 예를 들어, 표 59에 나타낸 바와 같이, 12주의 치료 기간 동안 비베그론으로 치료된 대상체의 대처 도메인 점수는 플라시보를 투여받은 대상체보다 3.6 더 큰 개선을 경험한다.
[0151] 본 개시는 또한 과민성 방광으로 고통받는 대상체에서 수면을 개선하는 방법, 또는 수면을 개선하면서 과민성 방광의 치료를 필요로 하는 대상체에서 과민성 방광을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 치료 기간 동안 하루에 75 mg 양의 비베그론을 이를 필요로 하는 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 수면의 개선은 톨테로딘 연장 방출(ER) 4 mg으로 달성된 것보다 더 크다. 일부 구체예에서, 수면의 개선은 플라시보로 달성된 것보다 더 크다. 일부 구체예에서, 개선은 기준선으로부터 측정된다. 일부 구체예에서, 비베그론을 투여받은 대상체의 수면은 플라시보를 투여받은 대상체와 비교하여 적어도 약 2.6의 점수만큼 개선된다. 예를 들어, 표 60에 나타낸 바와 같이, 12주의 치료 기간 동안 비베그론으로 치료된 대상체의 수면 점수는 플라시보를 투여받은 대상체보다 4.5 더 큰 개선을 경험한다.
[0152] 본 개시는 또한 과민성 방광으로 고통받는 대상체에서 건강-관련 삶의 질(HRQL)을 개선하는 방법 또는 건강-관련 삶의 질(HRQL)을 개선하면서 과민성 방광의 치료를 필요로 하는 대상체에서 과민성 방광을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 치료 기간 동안 하루에 75 mg 양의 비베그론을 이를 필요로 하는 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, HRQL의 개선은 톨테로딘 연장 방출(ER) 4 mg으로 달성된 것보다 더 크다. 일부 구체예에서, HRQL의 개선은 플라시보로 달성된 것보다 더 크다. 일부 구체예에서, HRQL은 대처, 염려, 수면 또는 사회적 상호작용으로부터 선택되는 하나 이상의 하위척도를 포함한다. 일부 구체예에서, HRQL의 개선은 기준선으로부터 측정된다. 일부 구체예에서, 비베그론을 투여받은 대상체는 플라시보를 투여받은 대상체와 비교하여 적어도 약 3.8의 총 점수만큼 개선된다. 예를 들어, 표 60에 나타낸 바와 같이, 12주의 치료 기간 동안 비베그론으로 치료된 대상체의 HRQL 총 점수는 플라시보를 투여받은 대상체보다 3.8 더 큰 점수 개선을 경험한다.
[0153] 본 개시는 또한 과민성 방광으로 고통받는 대상체에서 증상 불편을 감소시키는 방법, 또는 증상 불편을 감소시키면서 과민성 방광의 치료를 필요로 하는 대상체에서 과민성 방광을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 치료 기간 동안 하루에 75 mg 양의 비베그론을 이를 필요로 하는 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 증상 불편의 감소는 톨테로딘 연장 방출(ER) 4 mg으로 달성된 것보다 더 크다. 일부 구체예에서, 증상 불편의 감소는 플라시보로 달성된 것보다 더 크다. 일부 구체예에서, 감소는 기준선으로부터 측정된다. 일부 구체예에서, 비베그론을 투여받은 대상체의 증상 불편은 플라시보를 투여받은 대상체와 비교하여 적어도 약 -5.0의 점수만큼 감소한다. 예를 들어, 표 60에 나타낸 바와 같이, 12주의 치료 기간 동안 비베그론으로 치료된 대상체의 증상 불편 점수는 플라시보를 투여받은 대상체보다 6.9만큼 더 감소한다.
[0154] 일부 구체예에서, 대상체는 절박성 요실금, 절박뇨 및 빈뇨의 증상을 갖는다.
[0155] 일부 구체예에서, 대상체는 절박성 요실금(또는 절박 요실금), 절박뇨, 빈뇨 및 야뇨증의 하나 이상의 증상을 갖는다.
[0156] 일부 구체예에서, 대상체는 포유 동물이다. 일부 구체예에서, 대상체는 인간 또는 동물이다. 일부 구체예에서, 대상체는 인간이다.
[0157] 일부 구체예에서, 대상체는 18세 이상이다. 일부 구체예에서, 대상체는 약 18세 미만이다. 일부 구체예에서, 대상체는 약 6 내지 약 18세, 약 6 내지 약 12세 또는 약 12 내지 약 18세이다. 일부 구체예에서, 대상체는 약 20세 이상이다. 일부 구체예에서, 대상체는 약 25세 이상이다. 일부 구체예에서, 대상체는 약 30세 이상이다. 일부 구체예에서, 대상체는 약 35세 이상이다. 일부 구체예에서, 대상체는 약 40세 이상이다. 일부 구체예에서, 대상체는 약 45세 이상이다. 일부 구체예에서, 대상체는 50세 이상이다. 일부 구체예에서, 대상체는 55세 이상이다. 일부 구체예에서, 대상체는 60세 이상이다. 일부 구체예에서, 대상체는 65세 이상이다. 일부 구체예에서, 대상체는 70세 이상이다. 일부 구체예에서, 대상체는 75세 이상이다.
[0158] 일부 구체예에서, 상기 방법은 대상체에게 투여하기 전에 비베그론을 포함하는 약학적 단위 용량 조성물을 분쇄하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 대상체는 비베그론을 포함하는 분쇄된 약학적 단위 용량을 경구 투여받는다.
[0159] 일부 구체예에서, 대상체는 신장 장애로 고통받거나 신장 장애로 고통받을 위험이 있다. 일부 구체예에서, 대상체는 경증의 신장 장애, 중등도의 신장 장애 또는 중증의 신장 장애로 고통받는다.
[0160] 일부 구체예에서, 대상체는 이전에 OAB 치료법을 받았다. 일부 구체예에서, 대상체는 이전에 OAB 치료법을 받지 않았다.
[0161] 일부 구체예에서, 비베그론은, 예를 들어, 본 출원에 언급된 임의의 것을 포함하는 제2 약제와 함께 투여된다. 일부 구체예에서, 비베그론은 제2 약제와 동시에 투여된다. 일부 구체예에서, 비베그론은 제2 약제와 순차적으로 투여된다. 일부 구체예에서, 비베그론은 제2 약제 이전 및/또는 이후에 투여된다. 하기 기술된 구체예는 그러한 순차적 투여를 포함한다.
[0162] 일부 구체예에서, 대상체는 미라베그론 또는 솔라베그론과 같은 β3-AR 효능제를 투여받았거나, 복용했거나, 달리 이전에 노출되었다.
[0163] 일부 구체예에서, 대상체는 항콜린제를 투여받았거나, 복용했거나, 달리 이전에 노출되었다.
[0164] 일부 구체예에서, 본 개시는 과민성 방광의 치료를 필요로 하는 치료 경험이 있는 대상체에서 과민성 방광을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 대상체에게 하루에 치료적 유효량의 비베그론을 경구 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 치료적 유효량은 약 75 mg이고, 치료 기간 동안 대상체에게 비베그론을 투여한 후:
a. 대상체에서 24시간 동안의 평균 배뇨 횟수의 감소가 플라시보를 투여받은 대상체에서의 평균 배뇨 횟수의 감소보다 약 1.5 내지 약 10회 더 많거나;
b. 대상체에 의한 24시간 당 평균 절박성 요실금(UUI) 에피소드의 횟수가 플라시보로 치료된 대상체의 것보다 약 1.7배 내지 약 6배 감소만큼 감소한다.
[0165] 일부 구체예에서, 대상체에서 24시간 동안의 평균 배뇨 횟수의 감소는 플라시보를 투여받은 대상체에서의 24시간 동안의 평균 배뇨 횟수보다 약 1.5 내지 약 9, 약 1.5 내지 약 8, 약 1.5 내지 약 7, 약 1.5 내지 약 6, 약 1.5 내지 약 5, 약 1.5 내지 약 4 또는 약 1.5 내지 약 3회 더 많다. 일부 구체예에서, 대상체에서 24시간 동안의 평균 배뇨 횟수의 감소는 플라시보를 투여받은 대상체에서의 평균 배뇨 횟수의 감소보다 약 2 내지 약 4회 더 많다. 일부 구체예에서, 대상체에서 24시간 동안의 평균 배뇨 횟수의 감소는 플라시보를 투여받은 대상체에서의 평균 배뇨 횟수의 감소보다 약 2 내지 약 3회 더 많다.
[0166] 일부 구체예에서, 대상체에 의한 24시간 당 평균 절박성 요실금(UUI) 에피소드의 횟수는 플라시보로 치료된 대상체의 것보다 약 1 내지 약 2, 약 1.1 내지 약 1.9, 약 1.3 내지 약 1.8, 약 1.4 내지 약 1.8 또는 약 1.5 내지 약 1.8배 감소만큼 감소한다. 일부 구체예에서, 대상체에 의한 24시간 당 평균 절박성 요실금(UUI) 에피소드의 횟수는 플라시보로 치료된 대상체의 것보다 약 1.7배 감소만큼 감소한다.
[0167] 일부 구체예에서, 대상체에 의한 24시간 당 평균 절박성 요실금(UUI) 에피소드의 횟수는 플라시보로 치료된 대상체의 것보다 약 5 내지 약 6.5, 약 5.1 내지 약 6.4, 약 5.2 내지 약 6.3, 약 5.3 내지 약 6.4, 약 5.4 내지 약 6.1 또는 약 5.5 내지 약 6.2배 감소만큼 감소한다. 일부 구체예에서, 대상체에 의한 24시간 당 평균 절박성 요실금(UUI) 에피소드의 횟수는 플라시보로 치료된 대상체의 것보다 약 6배 감소만큼 감소한다.
[0168] 일부 구체예에서, 대상체에 의한 24시간 당 평균 배뇨 횟수는 약 -2.0 내지 약 -4.0, 약 -1.9 내지 -3.9, 약 -1.8 내지 약 -3.8, 약 -1.7 내지 약 -3.7, 약 -1.6 내지 약 -3.6, -1.5 내지 약 -3.5, 약 -1.4 내지 약 -3.4, 약 -1.3 내지 약 -3.3, 약 -1.2 내지 약 -3.2, 약 -1.1 내지 약 -3.1 또는 약 -1.0 내지 약 -3.0회만큼 감소한다. 일부 구체예에서, 24시간 당 평균 배뇨 횟수는 약 -1.3 내지 약 -2.5회만큼 감소한다.
[0169] 일부 구체예에서, 대상체에 의한 24시간 당 평균 절박성 요실금(UUI) 에피소드의 횟수는 약 -2.0 내지 약 -4.0, 약 -1.9 내지 -3.9, 약 -1.8 내지 약 -3.8, 약 -1.7 내지 약 -3.7, 약 -1.6 내지 약 -3.6, -1.5 내지 약 -3.5, 약 -1.4 내지 약 -3.4, 약 -1.3 내지 약 -3.3, 약 -1.2 내지 약 -3.2, 약 -1.1 내지 약 -3.1 또는 약 -1.0 내지 약 -3.0회만큼 감소한다.
[0170] 일부 구체예에서, 치료 기간 동안 대상체에게 비베그론의 투여 후, 대상체에 의한 24시간 동안의 평균 배뇨 횟수는 약 -1.0, -1.1, -1.2, -1.3, -1.4, -1.5, -1.6, -1.7, -1.8, -1.9, -2.0, -2.1, -2.2, -2.3, -2.4, -2.5, -2.6, -2.7, -2.8, -2.9 또는 -3.0회만큼 감소하고, 대상체에 의한 24시간 당 평균 UUI 에피소드의 횟수는 약 -1.0, -1.1, -1.2, -1.3, -1.4, -1.5, -1.6, -1.7, -1.8, -1.9, -2.0, -2.1, -2.2, -2.3, -2.4, -2.5, -2.6, -2.7, -2.8, -2.9 또는 -3.0회만큼 감소한다. 일부 구체예에서, 평균 배뇨 횟수는 약 -1.3 내지 약 -2.5회만큼 감소하고 평균 UUI 에피소드 횟수는 약 -1.5 내지 약 -2.5회만큼 감소한다.
[0171] 일부 구체예에서, 치료 기간 동안 대상체에게 비베그론을 투여한 후, 대상체에 의한 24시간 동안의 평균 배뇨 횟수는 플라시보를 투여받은 대상체에서의 평균 배뇨 횟수와 비교하여 약 1.5 내지 약 10회 감소하고, 대상체에 의한 24시간 당 평균 UUI 에피소드의 횟수는 약 -1.5 내지 약 -2.5회만큼 감소한다.
[0172] 일부 구체예에서, 치료 기간 동안 대상체에게 비베그론을 투여한 후, 24시간 당 평균 절박뇨 에피소드의 횟수는 약 -1.5 내지 약 -4.2, 약 -1.6 내지 약 -4.1, 약 -1.7 내지 약 -4.0, 약 -1.8 내지 약 -3.9, 약 -1.9 내지 약 -3.8, 약 -2.0 내지 약 -3.7, 약 -2.1 내지 약 -3.6 또는 약 -2.2 내지 약 -3.5회만큼 감소한다.
[0173] 일부 구체예에서, 치료 기간 동안 대상체에게 비베그론을 투여한 후, 평균 총 요실금 에피소드의 횟수는 약 -1.0 내지 약 -3.0, 약 -1.1 내지 약 -2.9, 약 -1.2 내지 약 -2.8, 약 -1.3 내지 약 -2.7, 약 -1.4 내지 약 -2.6, 약 -1.5 내지 약 -2.7, 약 -1.7 내지 약 -2.7, 약 -1.6 내지 약 -2.6 또는 약 -1.5 내지 약 -2.5회만큼 감소한다. 일부 구체예에서, 평균 총 요실금 에피소드의 횟수는 약 -1.7 내지 약 -2.7회만큼 감소한다.
[0174] 일부 구체예에서, 치료 기간 동안 대상체에게 비베그론을 투여한 후, 배뇨 당 평균 배뇨량은 약 10 mL 내지 약 40 mL, 약 11 mL 내지 약 39 mL, 약 12 mL 내지 약 38 mL, 약 13 mL 내지 약 37 mL, 약 14 mL 내지 약 36 mL, 약 15 mL 내지 약 35 mL, 약 16 mL 내지 약 34 mL, 약 17 mL 내지 약 33 mL, 약 18 mL 내지 약 30 mL, 약 19 mL 내지 약 29 mL, 약 20 mL 내지 약 28 mL 또는 약 21 mL 내지 약 27 mL만큼 증가한다. 일부 구체예에서, 배뇨 당 평균 배뇨량은 약 18 내지 약 30 mL만큼 증가한다.
[0175] 일부 구체예에서, 치료 경험이 있는 대상체는 이전에 항콜린제로 치료되었다. 일부 구체예에서, 치료 경험이 있는 대상체는 비베그론으로의 치료 전 12개월 이내에 항콜린제로 치료되었다. 일부 구체예에서, 치료 경험이 있는 대상체는 비베그론으로의 치료 12개월 이상 전에 항콜린제로 치료되었다. 일부 구체예에서, 치료 경험이 있는 대상체는 비베그론으로 치료되는 동안 항콜린제로 동시에 치료되고 있다.
[0176] 일부 구체예에서, 치료 경험이 있는 대상체는 이전에 비베그론 이외의 베타-3 효능제로 치료되었다. 일부 구체예에서, 치료 경험이 있는 대상체는 비베그론으로의 치료 전 12개월 이내에 비베그론 이외의 베타-3 효능제로 치료되었다. 일부 구체예에서, 치료 경험이 있는 대상체는 비베그론으로의 치료 12개월 이상 전에 비베그론 이외의 베타-3 효능제로 치료되었다. 일부 구체예에서, 치료 경험이 있는 대상체는 비베그론으로 치료되는 동안 비베그론 이외의 베타-3 효능제로 동시에 치료되고 있다. 일부 구체예에서, 베타-3 효능제는 미라베그론이다. 일부 구체예에서, 베타-3 효능제는 솔라베그론이다.
[0177] 일부 구체예에서, 대상체는 CYP3A 억제제와 같은 사이토크롬 P450 억제제를, 다음 CYP, 즉, CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 및 3A4의 기질인 약물과 함께 동시에 투여받거나, 복용하거나, 이에 달리 노출되고 있다.
[0178] 일부 구체예에서, 대상체는 CYP2D6 기질을 동시에 투여받거나, 복용하거나, 이에 달리 노출되고 있다.
[0179] CYP 2D6 기질은 이미프라민, 아미트립틸린, 플루옥세틴, 파록세틴, 플루복사민, 벤라팍신, 둘록세틴, 미안세린, 미르타자핀, 오피오이드, 코데인, 모르핀, 트라마돌, O-데스메틸트라마돌, N,O-디데스메틸트라마돌, 옥시코돈, 하이드로코돈, 하이드로모르폰, 타펜타돌, 할로페리돌, 리스페리돈, 퍼페나진, 티오리다진, 주클로펜틱솔, 일로페리돈, 아리피프라졸, 클로르프로마진, 레보메프로마진, 레목시프리드, 미나프린, 타목시펜, 하이드록시타목시펜, 베타-차단제, 메토프롤롤, 티몰롤, 알프레놀롤, 카르베딜롤, 부푸랄롤, 네비볼롤, 프로프라놀롤, 데브리소퀸, 플레카이니드, 프로파페논, 엔카이니드, 멕실레틴, 리도카인, 스파르테인, 온단세트론, 도네페질, 펜포르민, 트로피세트론, 암페타민, 메톡시암페타민, 덱스트로메탐페타민, 아토목세틴, 클로르펜아민, 덱스펜플루라민, 덱스트로메토르판, 덱스트로르판, 메토클로프라미드, 퍼헥실린, 펜아세틴, 프로메타진, m-티라민, 와파린, 톨테로딘 및 p-티라민을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
[0180] 일부 구체예에서, 대상체는 P-당단백질 억제제를 동시에 투여받거나, 복용하거나, 이에 달리 노출되고 있다.
[0181] CYP3A/P-당단백질 억제제는 아미오다론, 카르베딜롤, 클라리트로마이신, 드로네다론, 이트라코나졸, 라파티닙, 로피나버 및 리토나버, 프로파페논, 퀴니딘, 라놀라진, 리토나버, 사퀴나버 및 리토나버, 텔라프레버, 티프라나버 및 리토나버, 베라파밀, 쿠르쿠민, 사이클로스포린 A, 엘트롬보파그, 아타자나버 및 리토나버, 클라리트로마이신, 사이클로스포린, 에리트로마이신, 겜피브로질, 로피나버 및 리토나버, 리팜핀(예를 들어, 단일 용량), 시메프레버, p-아미노히푸르산(PAH)(b), 프로베네시드, 테리플루노미드, 시메티딘, 돌루테그라버, 이사부코나졸, 라놀라진, 트리메토프림 및 반데타닙을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
[0182] 일부 구체예에서, 대상체는 무스카린성 수용체 길항제를 동시에 투여받거나, 복용하거나, 이에 달리 노출되고 있다.
[0183] 무스카린성 수용체 길항제는 스코폴라민, 아트로핀, 하이드록시진, 이프라트로피움, 트로피카미드, 피렌제핀, 디펜하드라민, 독실아민, 디멘하이드리네이트, 디시클로민, 플라복세이트, 옥시부티닌, 티오트로피움, 사이클로펜톨레이트, 아트로핀 메토니트레이트, 트리헥시페니딜/벤즈헥솔, 톨테로딘, 솔리페나신, 다리페나신, 벤즈트로핀, 메베베린, 프로사이클리딘 및 아클리디늄 브로마이드를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
[0184] 일부 구체예에서, 대상체는 하루에 약 75 mg의 비베그론을 투여받으며, 동시에 무스카린성 수용체 길항제를 투여받거나, 복용하거나, 이에 달리 노출되고 있다.
[0185] 일부 구체예에서, 대상체는 하루에 약 75 mg의 비베그론을 투여받으며, 동시에 CYP3A 억제제를 투여받거나, 복용하거나, 이에 달리 노출되고 있다.
[0186] 일부 구체예에서, 대상체는 하루에 약 75 mg의 비베그론을 투여받으며, 동시에 P-당단백질 억제제를 투여받거나, 복용하거나, 이에 달리 노출되고 있다.
[0187] 일부 구체예에서, 대상체는 베타 차단제를 동시에 투여받거나, 복용하거나, 이에 달리 노출되지 않는다.
[0188] 일부 구체예에서, 대상체는 암로디핀을 동시에 투여받거나, 복용하거나, 이에 달리 노출되지 않는다.
[0189] 일부 구체예에서, 비베그론은 식사와 함께, 식사 후 60분 이내에, 또는 식사 후 2시간 이내에 투여된다.
[0190] 일부 구체예에서, 비베그론은 식사 없이 또는 식사 전에 투여된다. 일부 구체예에서, 비베그론은 식사 2시간 이상 전에 투여된다. 일부 구체예에서, 비베그론은 대상체가 식사를 했는지 여부에 관계 없이 투여된다.
[0191] 일부 구체예에서, 비베그론은 1일 1회, 1일 2회 또는 1일 3회 투여된다. 일부 구체예에서, 비베그론은 1일 1회 투여된다.
[0192] 비베그론을 복용하는 대상체에 대한 혈압(BP) 및 심박수(HR)의 기준선으로부터의 변화는 플라시보를 복용한 대상체와 실질적으로 다르지 않다. 일부 구체예에서, 대상체는 치료 기간(예를 들어, 8주 또는 12주) 동안 기준선으로부터 수축기 혈압(SBP)의 평균 최대 변화를 경험하며, 평균 최대 변화는 플라시보를 복용한 대상체의 것으로부터 2.0 mm Hg 미만, 1.9 mm Hg 미만, 1.8 mm Hg 미만, 1.7 mm Hg 미만, 1.6 mm Hg 미만, 1.5 mm Hg 미만, 1.4 mm Hg 미만, 1.3 mm Hg 미만, 1.2 mm Hg 미만, 1.1 mm Hg 미만, 1.0 mm Hg 미만, 0.9 mm Hg 미만, 0.8 mm Hg 미만, 0.7 mm Hg 미만, 0.6 mm Hg 미만 또는 0.5 mm Hg 미만이다.
[0193] 일부 구체예에서, 대상체는 하루에 약 75 mg의 비베그론을 투여받으며, 치료 기간(예를 들어, 8주 또는 12주) 동안 플라시보를 복용한 대상체의 것으로부터 2 mm Hg 미만의 기준선으로부터의 SBP의 평균 최대 변화를 경험한다. 일부 구체예에서, 대상체는 하루에 약 75 mg의 비베그론을 투여받으며, 치료 기간(예를 들어, 8주 또는 12주) 동안 플라시보를 복용한 대상체의 것으로부터 1 mm Hg 미만의 기준선으로부터의 SBP의 평균 최대 변화를 경험한다.
[0194] 일부 구체예에서, 대상체는 65세가 넘고, 하루에 약 75 mg의 비베그론을 투여받으며, 치료 기간(예를 들어, 8주 또는 12주) 동안 플라시보를 복용한 대상체의 것으로부터 2 mm Hg 미만의 기준선으로부터의 SBP의 평균 최대 변화를 경험한다. 일부 구체예에서, 대상체는 65세가 넘고, 하루에 약 75 mg의 비베그론을 투여받으며, 치료 기간(예를 들어, 8주 또는 12주) 동안 플라시보를 복용한 대상체의 것으로부터 1 mm Hg 미만의 기준선으로부터의 SBP의 평균 최대 변화를 경험한다.
[0195] 일부 구체예에서, 대상체는 45세가 넘고, 하루에 약 75 mg의 비베그론을 투여받으며, 치료 기간(예를 들어, 8주 또는 12주) 동안 플라시보를 복용한 대상체의 것으로부터 2 mm Hg 미만의 기준선으로부터의 SBP의 평균 최대 변화를 경험한다. 일부 구체예에서, 대상체는 45세가 넘고, 하루에 약 75 mg의 비베그론을 투여받으며, 치료 기간(예를 들어, 8주 또는 12주) 동안 플라시보를 복용한 대상체의 것으로부터 1 mm Hg 미만의 기준선으로부터의 SBP의 평균 최대 변화를 경험한다.
[0196] 일부 구체예에서, 대상체는 치료 기간(예를 들어, 8주 또는 12주) 동안 기준선으로부터 확장기 혈압(DBP)의 평균 최대 변화를 경험하며, 평균 최대 변화는 플라시보를 복용한 대상체의 것으로부터 2.0 mm Hg 미만, 1.9 mm Hg 미만, 1.8 mm Hg 미만, 1.7 mm Hg 미만, 1.6 mm Hg 미만, 1.5 mm Hg 미만, 1.4 mm Hg 미만, 1.3 mm Hg 미만, 1.2 mm Hg 미만, 1.1 mm Hg 미만, 1.0 mm Hg 미만, 0.9 mm Hg 미만, 0.8 mm Hg 미만, 0.7 mm Hg 미만, 0.6 mm Hg 미만 또는 0.5 mm Hg 미만이다.
[0197] 일부 구체예에서, 대상체는 하루에 약 75 mg의 비베그론을 투여받으며, 치료 기간(예를 들어, 8주 또는 12주) 동안 플라시보를 복용한 대상체의 것으로부터 2 mm Hg 미만의 기준선으로부터의 DBP의 평균 최대 변화를 경험한다. 일부 구체예에서, 대상체는 하루에 약 75 mg의 비베그론을 투여받으며, 치료 기간(예를 들어, 8주 또는 12주) 동안 플라시보를 복용한 대상체의 것으로부터 1 mm Hg 미만의 기준선으로부터의 DBP의 평균 최대 변화를 경험한다.
[0198] 일부 구체예에서, 대상체는 65세가 넘고, 하루에 약 75 mg의 비베그론을 투여받으며, 치료 기간(예를 들어, 8주 또는 12주) 동안 플라시보를 복용한 대상체의 것으로부터 2 mm Hg 미만의 기준선으로부터의 DBP의 평균 최대 변화를 경험한다. 일부 구체예에서, 대상체는 65세가 넘고, 하루에 약 75 mg의 비베그론을 투여받으며, 치료 기간(예를 들어, 8주 또는 12주) 동안 플라시보를 복용한 대상체의 것으로부터 1 mm Hg 미만의 기준선으로부터의 DBP의 평균 최대 변화를 경험한다.
[0199] 일부 구체예에서, 대상체는 45세가 넘고, 하루에 약 75 mg의 비베그론을 투여받으며, 치료 기간(예를 들어, 8주 또는 12주) 동안 플라시보를 복용한 대상체의 것으로부터 2 mm Hg 미만의 기준선으로부터의 DBP의 평균 최대 변화를 경험한다. 일부 구체예에서, 대상체는 45세가 넘고, 하루에 약 75 mg의 비베그론을 투여받으며, 치료 기간(예를 들어, 8주 또는 12주) 동안 플라시보를 복용한 대상체의 것으로부터 1 mm Hg 미만의 기준선으로부터의 DBP의 평균 최대 변화를 경험한다.
[0200] 일부 구체예에서, 대상체는 45세가 넘고, 하루에 약 75 mg의 비베그론을 투여받으며, 치료 기간(예를 들어, 8주 또는 12주) 동안 플라시보를 복용한 대상체의 것으로부터 1 mm Hg 미만의 기준선으로부터의 DBP의 평균 최대 변화를 경험하고, 치료 기간(예를 들어, 8주 또는 12주) 동안 플라시보를 복용한 대상체의 것으로부터 1 mm Hg 미만의 기준선으로부터의 SBP의 평균 최대 변화를 경험한다.
[0201] 일부 구체예에서, 대상체는 65세가 넘고, 하루에 약 75 mg의 비베그론을 투여받으며, 치료 기간(예를 들어, 8주 또는 12주) 동안 플라시보를 복용한 대상체의 것으로부터 1 mm Hg 미만의 기준선으로부터의 DBP의 평균 최대 변화를 경험하고, 치료 기간(예를 들어, 8주 또는 12주) 동안 플라시보를 복용한 대상체의 것으로부터 1 mm Hg 미만의 기준선으로부터의 SBP의 평균 최대 변화를 경험한다.
[0202] 일부 구체예에서, 대상체는 치료 기간(예를 들어, 8주 또는 12주) 동안 10 mm Hg 미만, 9.5 mm Hg 미만, 9 mm Hg 미만, 8.5 mm Hg 미만, 8 mm Hg 미만, 7.5 mm Hg 미만, 7 mm Hg 미만, 6.5 mm Hg 미만, 6 mm Hg 미만, 5.5 mm Hg 미만 또는 5 mm Hg 미만의 기준선으로부터의 수축기 혈압(SBP)의 평균 최대 변화를 경험한다.
[0203] 일부 구체예에서, 대상체는 하루에 약 75 mg의 비베그론을 투여받으며, 치료 기간(예를 들어, 8주 또는 12주) 동안 10 mm Hg 미만의 기준선으로부터의 SBP의 평균 최대 변화를 경험한다.
[0204] 일부 구체예에서, 대상체는 65세가 넘고, 하루에 약 75 mg의 비베그론을 투여받으며, 치료 기간(예를 들어, 8주 또는 12주) 동안 10 mm Hg 미만의 기준선으로부터의 SBP의 평균 최대 변화를 경험한다.
[0205] 일부 구체예에서, 대상체는 45세가 넘고, 하루에 약 75 mg의 비베그론을 투여받으며, 치료 기간(예를 들어, 8주 또는 12주) 동안 10 mm Hg 미만의 기준선으로부터의 SBP의 평균 최대 변화를 경험한다.
[0206] 일부 구체예에서, 대상체는 치료 기간(예를 들어, 8주 또는 12주) 동안 7 mm/Hg 미만, 6.5 mm/Hg 미만, 6 mm/Hg 미만, 5.5 mm/Hg 미만, 5 mm/Hg 미만, 4.5 mm/Hg 미만, 4 mm/Hg 미만, 3.5 mm/Hg 미만, 3 mm/Hg 미만, 2.5 mm/Hg 또는 2 mm/Hg 미만의 기준선으로부터의 확장기 혈압(DBP)의 평균 최대 변화를 경험한다.
[0207] 일부 구체예에서, 대상체는 하루에 약 75 mg의 비베그론을 투여받으며, 치료 기간(예를 들어, 8주 또는 12주) 동안 7 mm Hg 미만의 기준선으로부터의 DBP의 평균 최대 변화를 경험한다.
[0208] 일부 구체예에서, 대상체는 하루에 약 75 mg의 비베그론을 투여받으며, 치료 기간(예를 들어, 8주 또는 12주) 동안 24시간 당 기준선으로부터의 평균 배뇨 횟수의 변화를 경험하며, 상기 변화는 플라시보를 복용한 대상체에 대한 것보다 크다. 플라시보와의 차이(즉, 플라시보-조정된 변화)는 약 -0.1 내지 약 -1.5, 예를 들어, 약 0.1, -0.2, -0.3, -0.4, -0.5, -0.6, -0.7, -0.8, -0.9, -1.0, -1.1, -1.2, -1.3, -1.4 또는 -1.5, 또는 앞의 임의의 두 값 사이의 범위이다. 일부 구체예에서, 플라시보-조정된 변화는 약 -1.0 내지 약 -0.1 또는 약 -0.8 내지 약 -0.2이다. 일부 구체예에서, 플라시보-조정된 변화는 약 -0.5이다.
[0209] 일부 구체예에서, 대상체는 하루에 약 75 mg의 비베그론을 투여받으며, 치료 기간(예를 들어, 8주 또는 12주) 동안 24시간 당 약 -1.3 내지 약 -2.5, 예를 들어, 약 -1.3, -1.4, -1.5, -1.6, -1.7, -1.8, -1.9, -2.0, -2.1, -2.2, -2.3, -2.4 또는 -2.5, 또는 앞의 임의의 두 값 사이의 범위의 기준선으로부터의 평균 배뇨 횟수의 변화를 경험한다. 일부 구체예에서, 24시간 당 기준선으로부터의 평균 배뇨 횟수의 변화는 약 -1.3 내지 약 -2.3, 약 -1.5 내지 약 -2.1, 또는 약 -1.6 내지 약 -2.0이다. 일부 구체예에서, 24시간 당 기준선으로부터의 평균 배뇨 횟수의 변화는 약 -1.8이다.
[0210] 일부 구체예에서, 대상체는 치료 전에 하루에 평균 ≥ 1회의 절박성 요실금(UUI) 에피소드를 가지며, 하루에 약 75 mg의 비베그론을 투여받으며, 치료 기간(예를 들어, 8주 또는 12주) 동안 기준선으로부터의 평균 UUI 에피소드 횟수의 변화를 경험하며, 상기 변화는 플라시보를 복용한 대상체에 대한 것보다 크다. 플라시보와의 차이(즉, 플라시보-조정된 변화)는 약 -0.1 내지 약 -1.5, 예를 들어, 약 -0.2, -0.3, -0.4, -0.5, -0.6, -0.7, -0.8, -0.9, -1.0, -1.1, -1.2, -1.3, -1.4 또는 -1.5, 또는 앞의 임의의 두 값 사이의 범위이다. 일부 구체예에서, 플라시보-조정된 변화는 약 -1.1 내지 약 -0.1 또는 약 -0.9 내지 약 -0.3이다. 일부 구체예에서, 플라시보-조정된 변화는 약 -0.6이다.
[0211] 일부 구체예에서, 대상체는 하루에 약 75 mg의 비베그론을 투여받으며, 치료 기간(예를 들어, 8주 또는 12주) 동안 약 -1.3 내지 약 -2.5, 예를 들어, 약 -1.3, -1.4, -1.5, -1.6, -1.7, -1.8, -1.9, -2.0, -2.1, -2.2, -2.3, -2.4 또는 -2.5, 또는 앞의 임의의 두 값 사이의 범위의 기준선으로부터의 평균 UUI 에피소드 횟수의 변화를 경험한다. 일부 구체예에서, 기준선으로부터의 평균 UUI 에피소드 횟수의 변화는 약 -1.5 내지 약 -2.5, 약 -1.7 내지 약 -2.3 또는 약 -1.8 내지 약 -2.2이다. 일부 구체예에서, 기준선으로부터의 평균 UUI 에피소드 횟수의 변화는 약 -2.0이다.
[0212] 일부 구체예에서, 대상체는 하루에 약 75 mg의 비베그론을 투여받으며, 치료 기간(예를 들어, 8주 또는 12주) 동안 24시간 당 기준선으로부터의 절박뇨 에피소드 횟수의 변화를 경험하며, 상기 변화는 플라시보를 복용한 대상체에 대한 것보다 크다. 플라시보와의 차이(즉, 플라시보-조정된 변화)는 약 -0.4 내지 약 -1.5, 예를 들어, 약 -0.4, -0.5, -0.6, -0.7, -0.8, -0.9, -1.0, -1.1, -1.2, -1.3, -1.4 또는 -1.5, 또는 앞의 임의의 두 값 사이의 범위이다. 일부 구체예에서, 플라시보-조정된 변화는 약 -1.2 내지 약 -0.2 또는 약 -0.9 내지 약 -0.4이다. 일부 구체예에서, 플라시보-조정된 변화는 약 -0.7이다.
[0213] 일부 구체예에서, 대상체는 하루에 약 75 mg의 비베그론을 투여받으며, 치료 기간(예를 들어, 8주 또는 12주) 동안 24시간 당 약 -2.2 내지 약 -3.2, 예를 들어, 약 -2.2, -2.3, -2.4, -2.5, -2.6, -2.7, -2.8, -2.9, -3.0, -3.1 또는 -3.2, 또는 앞의 임의의 두 값 사이의 범위의 기준선으로부터의 평균 절박뇨 에피소드 횟수의 변화를 경험한다. 일부 구체예에서, 24시간 당 기준선으로부터의 평균 절박뇨 에피소드 횟수의 변화는 약 -2.2 내지 약 -3.2, 약 -2.4 내지 약 -3.0, 또는 바람직하게는 약 -2.5 내지 약 -2.9이다. 일부 구체예에서, 24시간 당 기준선으로부터의 평균 절박뇨 에피소드 횟수의 변화는 약 -2.7이다.
[0214] 일부 구체예에서, 대상체는 하루에 약 75 mg의 비베그론을 투여받으며, 치료 기간(예를 들어, 8주 또는 12주) 동안 24시간 당 기준선으로부터의 평균 총 요실금 에피소드 횟수의 변화를 경험하며, 상기 변화는 플라시보를 복용한 대상체에 대한 것보다 크다. 플라시보와의 차이(즉, 플라시보-조정된 변화)는 약 -0.4 내지 약 -1.5, 예를 들어, 약 -0.4, -0.5, -0.6, -0.7, -0.8, -0.9, -1.0, -1.1, -1.2, -1.3, -1.4 또는 -1.5, 또는 앞의 임의의 두 값 사이의 범위이다. 일부 구체예에서, 플라시보-조정된 변화는 약 -1.2 내지 약 -0.2 또는 약 -1.0 내지 약 -0.4이다. 일부 구체예에서, 플라시보-조정된 변화는 약 -0.7이다.
[0215] 일부 구체예에서, 대상체는 하루에 약 75 mg의 비베그론을 투여받으며, 치료 기간(예를 들어, 8주 또는 12주) 동안 24시간 당 약 -1.8 내지 약 -2.8, 예를 들어, 약 -1.8, -1.9, -2.0, -2.1, -2.2, -2.3, -2.4, -2.5, -2.6, -2.7 또는 -2.8, 또는 앞의 임의의 두 값 사이의 범위의 기준선으로부터의 평균 총 요실금 에피소드 횟수의 변화를 경험한다. 일부 구체예에서, 24시간 당 기준선으로부터의 평균 총 요실금 에피소드의 횟수의 변화는 약 -1.8 내지 약 -2.8, 약 -2.0 내지 약 -2.6 또는 약 -2.1 내지 약 -2.5이다. 일부 구체예에서, 24시간 당 기준선으로부터의 평균 총 요실금 에피소드 횟수의 변화는 약 -2.3이다.
[0216] 일부 구체예에서, 대상체는 하루에 약 75 mg의 비베그론을 투여받으며, 배뇨 당 배뇨량(mL)의 변화를 경험하며, 상기 변화는 플라시보를 복용한 대상체에 대한 것보다 크다. 플라시보와의 차이(즉, 플라시보-조정된 변화)는 약 20 mL 내지 약 35 mL, 예를 들어, 약 20 mL, 21 mL, 22 mL, 23 mL, 24 mL, 25 mL, 26 mL, 27 mL, 28 mL, 29 mL, 30 mL, 31 mL, 32 mL, 33 mL, 34 mL 또는 30 mL, 또는 앞의 임의의 두 값 사이의 범위이다. 일부 구체예에서, 플라시보-조정된 변화는 약 15.0 내지 약 26 또는 약 18.0 내지 약 23.0이다. 일부 구체예에서, 플라시보-조정된 변화는 약 21.2이다.
[0217] 일부 구체예에서, 대상체는 하루에 약 75 mg의 비베그론을 투여받으며, 치료 기간(예를 들어, 8주 또는 12주) 동안 약 18 mL 내지 약 30 mL, 약 20 mL 내지 약 28 mL 또는 약 22 mL 내지 약 26 mL의 기준선으로부터의 배뇨 당 배뇨량(mL)의 변화를 경험한다. 일부 구체예에서, 기준선으로부터의 배뇨 당 배뇨량(mL)의 변화는 약 23 또는 약 24 mL이다.
[0218] 일부 구체예에서, 대상체는 치료 전에 하루에 평균 ≥ 1회의 절박성 요실금(UUI) 에피소드를 갖고, 하루에 약 75 mg의 비베그론을 투여받으며, 치료 기간(예를 들어, 8주 또는 12주) 동안 일일 평균 UUI 에피소드 횟수의 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80% 또는 적어도 85% 감소를 경험한다.
[0219] 일부 구체예에서, 대상체는 치료 전에 하루에 평균 ≥ 1회의 절박뇨 에피소드를 갖고, 하루에 약 75 mg의 비베그론을 투여받으며, 치료 기간(예를 들어, 8주 또는 12주) 동안 일일 평균 절박뇨 에피소드 횟수의 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70% 또는 적어도 75% 감소를 경험한다.
[0220] 일부 구체예에서, 대상체는 65세가 넘고, 하루에 약 75 mg의 비베그론을 투여받으며, 치료 기간(예를 들어, 8주 또는 12주) 동안 7 mm Hg 미만의 기준선으로부터의 DBP의 평균 최대 변화를 경험한다.
[0221] 일부 구체예에서, 대상체는 45세가 넘고, 하루에 약 75 mg의 비베그론을 투여받으며, 치료 기간(예를 들어, 8주 또는 12주) 동안 7 mm Hg 미만의 기준선으로부터의 DBP의 평균 최대 변화를 경험한다.
[0222] 일부 구체예에서, 대상체는 45세가 넘고, 하루에 약 75 mg의 비베그론을 투여받으며, 치료 기간(예를 들어, 8주 또는 12주) 동안 7 mm Hg 미만의 기준선으로부터의 DBP의 평균 최대 변화 및 치료 기간(예를 들어, 8주 또는 12주) 동안 10 mm Hg 미만의 기준선으로부터의 SBP의 평균 최대 변화를 경험한다.
[0223] 일부 구체예에서, 대상체는 65세가 넘고, 하루에 약 75 mg의 비베그론을 투여받으며, 치료 기간(예를 들어, 8주 또는 12주) 동안 7 mm Hg 미만의 기준선으로부터의 DBP의 평균 최대 변화 및 치료 기간(예를 들어, 8주 또는 12주) 동안 10 mm Hg 미만의 기준선으로부터의 SBP의 평균 최대 변화를 경험한다.
[0224] 일부 구체예에서, 비베그론은 약 4주의 작용 개시를 갖는다. 일부 구체예에서, 비베그론은 약 3주의 작용 개시를 갖는다. 일부 구체예에서, 비베그론은 약 2주의 작용 개시를 갖는다. 본원에서 사용되는 "작용 개시"는 투여시 약물의 효과가 두드러지기까지 걸리는 시간을 지칭한다.
[0225] 본원에 개시된 바와 같이, OAB 환자에 대한 비베그론의 치료 방법은 2% 초과 및 플라시보보다 큰 부작용이 거의 없이 잘 용인되며, 이러한 부작용은 두통, 코인두염, 설사 및 메스꺼움을 포함한다.
[0226] 비베그론은 플라시보와 비교하여 고혈압, 혈압 상승, 빈맥, 저혈압, 어지럼증, 요로 감염, 요폐, 입안건조, 변비 및 피로와 같은 다른 부작용에 대해 유사한 비율을 갖는다. 일부 구체예에서, 비베그론 치료는 플라시보와 비교하여 고혈압의 어떤 위험도 증가시키지 않는다. 일부 구체예에서, 비베그론 치료는 플라시보와 비교하여 혈압 상승의 어떤 위험도 증가시키지 않는다. 일부 구체예에서, 비베그론 치료는 플라시보와 비교하여 빈맥의 어떤 위험도 증가시키지 않는다. 일부 구체예에서, 비베그론 치료는 플라시보와 비교하여 저혈압의 어떤 위험도 증가시키지 않는다. 일부 구체예에서, 비베그론 치료는 고혈압, 혈압, 빈맥 또는 저혈압 중 하나 이상의 어떤 위험도 증가시키지 않는다.
[0227] 수축기 혈압(SBP) 및 확장기 혈압(DBP)의 경우, 기준선으로부터의 변화가 모니터링된다. SBP 및 DBP의 범주적 변화는, 예를 들어, ≥5 mm Hg, ≥10 mm Hg, ≥15 mm Hg 또는 ≥20 mm Hg 변화로 측정된다.
약학적 단위 용량 조성물
[0228] 본 개시는 본원에 개시된 비베그론의 투여량을 포함하는 약학적 단위 용량 조성물을 제공하며, 여기서 단위 투여 조성물은 경구 투여에 적합하다. 경구 투여 형태는, 예를 들어, 액체 제형, 정제, 캡슐 및 젤캡과 같은 형태를 포함하는 것으로 당업자에 의해 인지된다. 일부 구체예에서, 단위 용량 조성물은 정제 및 캡슐과 같은 고체 투여 형태이다. 일부 구체예에서, 단위 용량 조성물은 정제이다.
[0229] 약학적으로 허용되는 부형제는 락토스, 미세결정질 셀룰로스, 전분, 칼슘 카르보네이트, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 탈크, 콜로이드 실리콘 디옥사이드, 만니톨, 크로스카르멜로스 소듐, 하이드록시프로필 셀룰로스와 같이 일반적으로 안전하다고 인지되는 부형제이다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 약학적 단위 용량 조성물은 희석제, 붕해제, 결합제 및 윤활제를 포함한다. 일반적으로, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th ed., Mack Publishing, Easton PA (2000)]을 참조하며, 그 전문은 본원에 참조로서 포함된다.
[0230] 일부 구체예에서, 본 개시의 약학적 단위 용량 조성물은 분쇄될 수 있다. 일부 구체예에서, 본 개시의 약학적 단위 용량 조성물은 경구 투여 전에 분쇄된다.
실시예
실시예 1
비베그론 정제 제형
[0231] 비베그론 정제(50 mg, 75 mg 및 100 mg)의 조성은 표 1에 제시되어 있다.
표 1 비베그론 정제 조성물
Figure pct00002
실시예 2
임상 효능 데이터
[0232] OAB(OAB 동반 및 OAB 비동반으로 계층화됨)를 갖는 남성 및 여성에서 비베그론에 대한 무작위, 이중-맹검, 플라시보- 및 활성제-대조, 병렬 그룹 2-파트 2b 상 연구를 완료하였다. 파트 1은 비베그론의 안전성, 내약성 및 효능을 평가하기 위한 용량 범위 연구 및 톨테로딘 ER 4 mg과 비베그론의 동시 투여에 대한 개념 증명 연구였다. 파트 1의 약 980명의 대상체를 7개의 치료 아암(arm) 중 하나에 이중-맹검 방식으로 동일하게 무작위 배정하였다: 8주 동안 1일 1회 비베그론 3 mg, 15 mg, 50 mg 또는 100 mg; 8주 동안 1일 1회 톨테로딘 ER 4 mg; 8주 동안 1일 1회 플라시보; 또는 4주 동안 비베그론 50 mg과 톨테로딘 ER 4 mg, 이어서 4주 동안 비베그론 50 mg. 파트 2는 수반되는 투여의 안전성 및 효능을 계속 평가하도록 설계하였다. 파트 2에서, 408명의 대상체를 2:2:2:1 비율로 4개의 치료 아암 중 하나에 이중-맹검 방식으로 무작위 배정하였다: 4주 동안 1일 1회 비베그론 100 mg, 톨테로딘 ER 4 mg, 비베그론 100 mg과 톨테로딘 ER 4 mg, 또는 플라시보. 파트 1 및 파트 2 둘 모두의 대상체는 1년 연장의 등록 옵션을 가졌다. 참가자는 강한 절박뇨, 총 요실금 및 절박성 요실금 에피소드 각각의 발생을 기록하는 배뇨 일지를 작성해야 한다. 파트 1 및 파트 2에 대한 효능 데이터가 여기에 요약되어 있다.
[0233] 기준선에서, 대상체는 배뇨 일지의 일지 일 당 평균 배뇨 횟수가 8회 이상이어야 한다. 또한, OAB 동반 기저의 대상체는 일지 일 당 평균 1회 이상의 절박성 요실금 에피소드 횟수를 가져야 한다. OAB 비동반 기저의 대상체는 일지 일 당 평균 3회 이상의 절박뇨 에피소드 횟수 및 일지 일 당 평균 1회 미만의 절박성 요실금 에피소드를 가져야 한다. 절박성 요실금 에피소드의 총 횟수는 모든 대상체에 대해 스트레스성 요실금 에피소드의 총 횟수를 초과해야 한다.
[0234] 이 연구의 일차 목적은 선택된 비베그론 용량(단독으로 또는 톨테로딘과 함께)을 사용한 치료의 안전성 및 내약성을 평가하고, 8주에 플라시보와 비교하여 일일 평균 배뇨 횟수의 용량-관련 감소를 조사하는 것이었다.
[0235] 파트 1에서, 8주에 플라시보 그룹과 비교하여 일일 평균 배뇨 횟수의 통계적으로 유의한 감소가 비베그론 100 mg 및 50 mg 치료 그룹에서 관찰되었다. 또한, 모든 대상체에서 절박성 요실금 및 총 요실금(OAB 동반을 갖는 대상체), 및 절박뇨 에피소드를 포함하는 이차 종말점에 있어서 플라시보와 비교하여 기준선으로부터의 통계적으로 유의한 감소가 비베그론 100 mg 및 50 mg 치료 그룹에서 관찰되었다. 또한, 배뇨 당 배뇨량 이차 종말점에 있어서 플라시보와 비교하여 기준선으로부터의 통계적으로 유의한 증가가 비베그론 15, 50 및 100 mg 치료 그룹에서 관찰되었다(표 2 및 3).
표 2 8주에 기준선으로부터의 배뇨 당 배뇨량(ML)의 변화 분석
Figure pct00003
표 3 8주에 기준선으로부터의 일일 평균 이벤트 횟수의 변화 분석 - 제한된 종단 데이터 분석(cLDA) 모델 (전체-분석-세트 집단 - 파트 1 기본 연구)
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
[0236] OAB를 갖는 남성과 여성에서 비베그론의 안전성과 효능을 평가하기 위해 설계된 이중-맹검, 무작위, 플라시보 대조, 다기관, 3상 연구를 완료하였다. 플라시보 도입 기간이 완료되면, 1,232명의 환자를 무작위 배정하여 비베그론 50 mg(N=370), 비베그론 100 mg(N=369), 플라시보(N=369) 또는 이미다페나신 0.2 mg(비교기; N=117)을 포함하는 맹검 연구 치료로 12주 동안 치료하였다. 결과는 1일 1회 비베그론이 배뇨, UUI 에피소드, 총 요실금 에피소드 및 절박뇨 에피소드를 포함하는 효능 파라미터에서 통계적으로 유의한 감소를 일으켰음을 입증한다(표 4).
표 4 12주에 기준선으로부터의 일일 평균 이벤트 횟수의 변화 분석 - 제한된 종단 데이터 분석 (cLDA) 모델
Figure pct00007
실시예 3
안전성 데이터
3.1 I상 안전성 데이터
[0237] 15건의 완료된 1상 연구와 조기에 종료된 1건의 연구(이 연구는 효능 또는 안전성과 관련 없는 이유로 종료됨)를 포함하는 16건의 1상 연구의 안전성 데이터를 수집하였다. 1상 프로그램에서, 총 466명의 대상체가 적어도 1회 용량의 비베그론을 투여받았다; 238명의 대상체는 2 내지 600 mg 범위의 단일 용량을 투여받았고 238명의 대상체는 최대 28일 동안 25 내지 400 mg 범위의 다중 용량을 투여받았다. 1상 프로그램에 걸쳐, 비베그론은 일반적으로 잘 용인되었다. 치료 응급 심각한 부작용(SAE) 또는 사망은 보고되지 않았고, 대부분의 부작용(AE)은 일시적이고 경증 또는 중등도의 강도였다.
[0238] 1상 연구에서, 증상(예를 들어, 현기증, 어지럼증, 실신 전단계)의 유무와 함께, 고립성 기립저혈압(수축기 혈압 > 20 mmHg 감소 및/또는 확장기 혈압 > 10 mmHg 감소)이 발생하였다. 비베그론 100 mg 또는 150 mg과 톨테로딘 ER 4 mg의 공동-투여 후 기립성 AE의 발생률은 비베그론 또는 톨테로딘 단독 투여 후 이러한 AE의 발생률과 유사하였다. 1상 다중 용량 연구에서 최대 100 mg의 용량에서, 체위 어지럼증, 어지럼증, 실신 전단계 또는 실신과 같은 AE는 명확한 용량-반응 관계를 나타내지 않았다. 그러나, 체위 어지럼증은 100 mg 이상의 용량에서 증가하는 것으로 보였으며 AE "증상이 있는 기립저혈압"의 발생률은 비베그론 용량 > 200 mg에서 더 높은 경향이 있었다. 메토프롤롤(대표적인 베타-차단제) 또는 암로디핀(대표적인 혈관확장제)의 안정적인 요법을 받고 있는 본태성 고혈압을 갖는 대상체에게 비베그론 100 mg을 공동투여했을 때 기립성 AE는 발생하지 않았다.
[0239] 예비 1상 안전성 데이터의 검토 결과는 실험실 안전성 파라미터(화학, 혈액학 및 소변검사) 또는 PR, QRS 및 QTc 간격을 포함하는 ECG 파라미터에 임상적으로 의미있는 변화가 없음을 시사한다. 철저한 QT 연구가 완료되었고, QTc 또는 혈압에 임상적으로 의미있는 영향이 없는 것으로 나타났다.
3.2 II상 안전성 데이터
[0240] 933명의 대상체가 적어도 1회 용량의 비베그론을 투여받는 것을 완료한 단일 2B 상 연구로부터 2상 안전성 데이터가 수집되었다. 대상체는 주요 연구 동안 최대 8주 동안 3 내지 100 mg 범위의 비베그론 용량을 투여받았다(단독 또는 톨테로딘과 병용). 부모 연구를 완료한 대상체 중 605명의 대상체는 연장 연구 동안 최대 52주 동안 비베그론 50 mg(단독) 또는 비베그론 100 mg(단독 또는 톨테로딘 4 mg과 병용)을 투여받았다. 플라시보 그룹이 주요 연구에 포함되었고, 톨테로딘 단일요법을 수용한 그룹이 주요 연구 및 연장에 포함되었다. 연구 중 사망자는 보고되지 않았다. 비베그론은 일반적으로 잘 용인되었다. 플라시보와 비교하여 치료 그룹 사이에 AE 또는 약물-관련 AE의 전체 발생률 또는 중증도에서 의미있는 차이는 관찰되지 않았다.
[0241] 주요 연구에 할당된 1393명의 대상체 중 607명(43.6%)에서 부작용이 보고되었다. 비베그론 50 mg 및 비베그론 100 mg 치료 그룹에서 하나 이상의 AE를 갖는 대상체의 비율은 플라시보와 유사하였다(표 14 참조). 플라시보와 비교하여 더 높은 비율의 대상체가 비베그론 15 mg 및 비베그론 50 mg + 톨테로딘 4 mg 치료 그룹에서 하나 이상의 AE를 보고하였다. 가장 자주 보고된 AE는 입안건조, 두통, 요로 감염(UTI) 및 코인두염이었다. 입안건조의 발생률은 플라시보 또는 비베그론 단일요법 그룹에 비해 톨테로딘(단독 또는 비베그론과 함께)을 투여받은 그룹에서 더 높았다.
[0242] 221명의 대상체가 약물-관련 AE를 가졌고, 비베그론 100 mg 치료 그룹에서 가장 낮은 약물-관련 AE의 발생률이 보고되었다. 약물-관련 AE를 갖는 대상체의 비율은 플라시보와 비교하여 비베그론 단일요법 그룹에서 유사하였고 동시 치료 그룹에서만 플라시보 또는 단일요법에 비해 약간 더 높았다. 약물-관련 AE로 인해 중단한 대상체의 비율은 모든 치료 그룹에서 낮고 유사하였다.
[0243] 8명의 대상체에서 보고된 총 9건의 SAE가 있었고 치료 그룹에 걸쳐 발생하였다(플라시보 2건; 비베그론 3 mg 1건; 비베그론 50 mg 1건; 톨테로딘 4 mg 3건; 비베그론 50 mg + 톨테로딘 4 mg 1건). 보고된 SAE는 심방세동, 아나필락시스 반응, 폐 선암종 IV기, 만성폐쇄폐질환, 고혈압, 과다복용, 발 골절이었고, 한 대상체에서 입원을 연장시킨 위식도 역류 질환과 어지럼증이 범(pan) 내시경 절차 후에 발생하였다. 1명 이상의 대상체에서 특정 AE 항이 보고되지 않았다. 모든 SAE는 조사자에 의해 연구 약물과 관련이 없는 것으로 간주되었다.
[0244] 52주의 연장 동안, 치료 그룹 사이에 부작용이나 심각한 부작용의 전체 발생률에서 의미있는 차이가 관찰되지 않았다.
[0245] 부작용은 845명의 대상체 중 531명(62.8%)에서 보고되었다. 하나 이상의 AE를 갖는 대상체의 비율은 모든 치료 그룹에서 유사하였다. 가장 빈번하게 보고된 부작용은 UTI, 코인두염, 상기도 감염 및 입안건조였다. 입안건조의 발생률은 다른 치료 그룹에 비해 톨테로딘 ER 4 mg 치료 그룹에서 더 높았다. 변비의 발생률은 단일요법 치료 그룹에 비해 동시 치료 그룹에서 더 높았다.
[0246] 약물-관련 AE를 갖는 대상체의 비율은 비베그론 50 mg 및 100 mg 치료 아암에 비해 톨테로딘 ER 4 mg 및 동시 투여 아암에서 약간 더 높았다. AE 또는 약물-관련 AE로 인해 중단한 대상체의 비율은 다른 치료 그룹에 비해 톨테로딘 ER 4 mg에서 더 높았다. 연장 동안 41명의 대상체에서 총 46건의 SAE가 보고되었다. 전체적으로 더 높은 발생률은 비베그론 100 mg 치료 그룹에 비해 톨테로딘 ER 4mg 및 비베그론 50 mg 치료 그룹에서 보고되었다. 톨테로딘 ER 4 mg 치료 그룹에서 보고된 마비성 장폐색증의 1건의 약물 관련 SAE가 있었다; 대상체는 이 AE로 인해 중단하였다.
[0247] 아래의 표 5는 과민성 방광을 가진 환자의 비베그론 2상 프로그램에서 흔히 보여지는 부작용을 요약한 것이다.
표 5 2상 연구에서 ≥2% 대상체에서의 부작용(처음 12주 치료)
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
[0248] 비베그론 단일요법으로 치료한 처음 12주 동안 관찰된 심각한 부작용은 폐 선암종 IV기(n=1) 및 만성폐쇄폐질환(n=1)을 포함하였고; 비베그론-톨테로딘 병용 아암에서 과다복용의 SAE가 보고되었다. 2상 연장 연구 동안, 단일요법을 받은 2명 이상의 대상체가 보고한 SAE는 뇌혈관 사고(n=2) 및 골관절염(n=2)을 포함하였다. 비베그론-톨테로딘 병용 아암에서 보고된 유일한 SAE는 보렐리아 감염이었다. 심박수 또는 혈압의 변화와 잠재적으로 관련된 SAE(치료 중 언제든지)는 다음을 포함하였다: 재시험에서 재발하지 않는 비베그론 8주 후 의식 상실(n=1), 및 톨테로딘 단일요법 아암에서 심방세동(n=1) 및 어지럼증(n=1). 손상의 빈도는 비베그론보다 톨테로딘 아암에서 수치적으로 더 높았다(2.1%, n=5, vs. 0.9%, n=4). SAE에 대한 낮은 발생률과 패턴 부족을 감안할 때, 비베그론에 대해 예상되는 심각한 부작용은 없는 것으로 고려된다.
[0249] 비임상 데이터 및 유사한 화합물에 대해 이용 가능한 데이터에 기반하여, 비베그론 치료와 관련될 수 있는 잠재적인 위험은 기립저혈압 및 강력한 P-gp 유도제를 동시에 복용하는 환자에서의 노출 증가(약 2배)를 포함한다.
3.3 심혈관 안전성
[0250] 비베그론의 심혈관 안전성이 OAB를 가진 환자와 건강한 지원자에서 평가되었다. 52주 연장된 무작위, 플라시보- 및 활성제 비교기(톨테로딘)-대조, 2-파트 효능 및 안전성 연구에서, 7건의 기립성 관련 AE(체위 어지럼증, 실신 전단계 및 기립저혈압의 부작용 항 포함)가 6명(0.4%)의 대상체에서 발생하였다. 부작용은 플라시보 그룹(0.5%), 비베그론 15 mg 그룹(0.3%) 및 비베그론 50 mg + 톨테로딘 ER/비베그론 50 mg 치료 그룹(0.8%)에서 각각 1명의 대상체에서 발생하였고, 비베그론 100 mg 그룹(1.1%)에서 3명의 대상체에서 발생하였다. 부작용은 연구 전반에 걸쳐 무작위로 발생하였고 조사자에 의해 중증도가 경미한 것으로 판단되었다. 중단으로 이어지지는 않았다. 기립성 증상의 전체 발생률은 낮았다.
[0251] 치료 그룹에 걸쳐 BP 및 HR의 기준선으로부터의 변화는 표 6에 제시되어 있다. 수축기 혈압(SBP) 및 확장기 혈압(DBP)의 경우, 50 mg 및 100 mg에 대한 1주의 평균 변화와 8주 동안의 평균 최대 변화는 플라시보와 비베그론 사이에 비슷하였고, 차이는 < 1 mm Hg였다. SBP 및 DBP의 범주적 변화가 또한 플라시보와 비베그론 사이에 유사하였고, DBP에서 기준선으로부터의 변화가 > 15 mmHg인 비베그론 대상체의 퍼센트가 100 mg에서 약간 증가하였다(1.3% 100 mg 대 0.5% 플라시보). 8주 동안의 평균 최대 변화가 플라시보와 비슷했기 때문에(< 2 bpm), HR에 대해 용량-의존적 패턴은 검출되지 않았다. 비베그론에 대한 범주적 심박수 및 혈압 임계값을 초과하는 대상체 비율에서의 작은 차이는 톨테로딘 아암과 유사하였다.
표 6 용량에 따른 비베그론과 톨테로딘에 대한 기준선으로부터의 활력 징후 변화
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
[0252] 심박수와 혈압에 대한 보다 집중적인 평가가 여러 1상 연구에서 건강한 지원자에서 수행되었다. 심박수에 대한 특정 분석을 포함하는 건강한 대상체에서의 비베그론의 안전성, 내약성 및 다중-용량 PK를 평가하기 위한 6-파트, 이중-맹검, 무작위, 플라시보-대조 연구. 용량은 코호트에 따라 7 내지 28일 동안 하루에 한 번 25 내지 400 mg 범위였다. 투여 후 4시간 동안 심박수의 이동 평균(MA4 HR)의 기준선으로부터의 최대 변화의 최소 제곱 평균 및 90% 신뢰 구간이 표 7에 제시되어 있다. 심박수에 대한 영향은 용량에 따라 다르며 100 mg 용량은 플라시보와 < 1 bpm 차이를 나타내었다.
표 7 14일에 최대 MA4 HR 및 비베그론과 플라시보 간의 차이
Figure pct00014
[0253] 심혈관 안전성은 또한 단일 용량의 200 mg 및 400 mg 후 철저한 QT 연구에서 건강한 지원자에서 평가되었으며, 이는 각각 100 mg 및 200 mg에서 비베그론 정상-상태 노출에 가깝다. 혈압 및 RR 간격에 대한 평균 최대 효과는 표 8에 제시된 바와 같이 더 낮은 용량에서 감소되었다. 다중-투여 비베그론 노출(3개의 1상 연구로부터)의 로그-로그 회귀 분석을 사용하여, 75 mg 용량으로부터 계산된 평균 ± 표준 편차 Cmax 및 AUC는 각각 120 ± 74.7 ng/mL 및 1140 ± 476 ng·h/mL였다. 이러한 추정 값은 200 mg 단일 용량보다 각각 약 3.3배 및 2배 낮고 400 mg 단일 용량보다 각각 9.2배 및 6배 낮은 Cmax 및 AUC를 나타낸다.
표 8 단일-용량 약동학적 파라미터 및 기준선 RR 간격 및 혈압으로부터 플라시보-보정된 평균 변화
Figure pct00015
실시예 4
용량 선택
4.1 용량 비교 효능
[0254] 실시예 2에 논의된 2상 연구는 표 9에 제시된 바와 같이 배뇨에 대한 용량 의존적 효과를 입증하였다. 반대로, 절박 요실금 또는 총 요실금에 대한 용량 의존적 효과는 관찰되지 않았다. 이들 데이터는 1일 1회 50 내지 100 mg의 상대적으로 얕은 용량-반응 관계를 나타낸다. 비베그론 효능은 50 내지 100 mg에서 안정되기 시작하기 때문에, 75 mg이 100 mg으로 달성된 효능 대부분을 포착한다.
표 9 2상 연구에서 비베그론 50 mg 및 100 mg의 효능
Figure pct00016
[0255] 예상외로, UUI 에피소드 및 배뇨의 감소는 8주차에 측정했을 때 용량 비례적이지 않았다. UUI 에피소드에 관한 2상 시험(표 3)의 기준선 데이터로부터의 50 mg 8주차 변화를 3상 시험(표 15)의 기준선 데이터로부터의 75 mg 8주차 변화와 비교해 보면, 3상 시험에서 사용된 75 mg 용량이 2상에서 사용된 50 mg 용량에 비해 더 낮은 감소를 제공한다는 것은 예상치 못한 것이다. 유사하게, 배뇨의 감소가 50 mg에서 관찰된 감소(표 3)보다 75 mg 용량(표 16)에서 더 낮았다.
4.2 부작용 완화
[0256] 비베그론은 노출에서 용량 비례 증가보다 더 큰 노출을 나타낸다. 예상치 못하게도, 용량이 50 mg에서 100 mg으로 증가하면 심혈관 효과와 가장 밀접한 관련이 있는 것으로 고려되는 PK 파라미터인 Cmax가 약 3배 증가한다. 75 mg 용량의 PK 파라미터의 맥락을 고려하기 위해, 1상 연구로부터의 데이터를 사용하여 용량-Cmax 및 용량-AUC 모델을 생성하였다. 시뮬레이션에 기반하여, 75 mg의 비베그론 용량은 100 mg 용량으로 관찰된 노출의 약 29%를 피하고, 결과적으로 100 mg 용량으로 달성될 상위 범위의 노출을 감소시키는 것으로 밝혀졌다. 이상치 Cmax 값의 이러한 감소는 임상적으로 관련된 심혈관 효과의 가능성을 감소시킨다.
[0257] 1상 다중 용량 연구에서, 최대 100 mg 용량에서, 체위 어지럼증, 어지럼증, 실신 전단계, 실신과 같은 부작용은 명확한 용량-반응 관계를 나타내지 않았다. 그러나, 체위 어지럼증은 ≥ 100 mg의 용량에서 증가하는 것으로 보였으며 "증상이 있는 기립저혈압"의 부작용 발생률은 150 mg 초과의 비베그론 용량에서 더 높았다. 이러한 용량-관련 부작용의 위험은 용량을 100 mg에서 75 mg으로 줄임으로써 비례하지 않는 방식으로 감소될 수 있는데, 용량을 25% 줄이면 Cmax가 약 40% 감소하기 때문이다(75 mg에서 120 ng/mL 대 100 mg에서 206 ng/mL). 이론에 구속되길 원하지 않으며, 용량 증가에 따른 생체이용률의 용량-비례 증가보다 큰 증가는 장에서 포화 가능한 P-당단백질(P-gp)-매개 유출 때문일 수 있다.
[0258] 100 mg 용량에 비해 75 mg 용량의 더 낮은 노출은 또한 특수 집단에서 부작용의 위험을 비례하지 않는 방식으로 감소시킨다. 중등도의 신장 장애를 갖는 대상체는 정상적인 신장 기능을 갖는 대상체에 비해 평균 1.6배의 AUC 증가를 보인 반면, 강력한 CYP3A/P-gp 억제제를 수용한 대상체는 대략 2배 더 높은 노출을 가졌다. 75 mg 용량의 Cmax가 2배 증가한다고 가정하면, 이러한 특수 집단이 100 mg에서 관찰된 것보다 더 큰 비베그론 Cmax를 달성할 확률은 15%이다(도 1 참조). 극단에 있는 대상체의 노출을 최소화하는 것은 건강한 젊은 남성보다 약 50-70% 더 높은 Cmax를 보인 노인과 여성에게 중요하다.
실시예 5
75 mg 용량 및 100 mg 용량에 대한 약동학적 데이터
[0259] 비베그론과 리팜핀의 약물 상호작용을 평가하는 약동학 연구를 완료하였다. 모든 대상체는 건강한 성인이었다. 예비 결과의 요약은 표 10에 제시되어 있다. 대상체는 1일에 비베그론 75 mg의 단일 용량, 10-23일에 리팜핀 600 mg QD 및 17일에 리팜핀 용량과 동시에 비베그론 75 mg의 단일 용량을 투여받았다. 비베그론 및 리팜핀의 투여는 건강한 남성 및 여성 대상체에서 잘 용인되었다. 연구 동안 보고된 심각한 TEAE, SAE 또는 사망은 없었다. 20명의 대상체 중 3명(15%)은 연구 약물과 관련된 AE, 즉, 2명은 두통 및 1명은 변비를 경험하였으며, 모두 경미하였다. 활력 징후, ECG 또는 임상 실험실 평가에서 임상적으로 유의한 변화 또는 소견은 관찰되지 않았다.
표 10. 기하 평균 (%CV): 비베그론의 약동학적 파라미터
Figure pct00017
[0260] 민감성 CYP2D6 기질인 비베그론과 톨테로딘의 약물 상호작용을 평가하는 이중-맹검, 이중 위약 무작위 및 플라시보 대조 연구를 완료하였다. 모든 대상체는 건강한 성인이었다. 예비 결과의 요약은 표 11 및 도 2에 제시되어 있다. 대상체는 1-7일에 톨테로딘 4 mg QD의 용량과 동시에 비베그론 100 mg QD의 용량 또는 톨테로딘 플라시보와 함께 비베그론 100 mg QD의 용량을 투여받았다. 톨테로딘 플라시보를 투여받은 대상체에게 29-35일에 비베그론 100 mg QD 및 톨테로딘 4 mg QD를 투여하였다. 처음에 톨테로딘 4 mg QD를 투여받은 대상체에게 29-35일에 비베그론 100 mg QD 및 톨테로딘 플라시보를 투여하였다. 연구 치료제는 비베그론과의 병용 투여 동안 부작용 증가의 증거 없이 잘 용인되었다. 표 11에 나타낸 바와 같이, 비베그론의 공동-투여는 톨테로딘의 기하 평균 최대 혈장 농도(Cmax) 및 곡선하면적(AUC)을 변경하지 않았다. 톨테로딘의 제거 반감기는 단독으로 그리고 정상 상태 비베그론의 존재하에 유사하였다. 또한, 톨테로딘 단독에 대한 시간 경과에 따른 혈장 농도는 톨테로딘과 비베그론에서 보이는 프로파일과 유사하였다(도 2). 이러한 결과는 비베그론이 CYP2D6을 억제하지 않으며 OAB를 갖는 환자에서 사용하기에 유리한 약물-약물 상호작용 프로파일을 갖는다는 것을 입증한다.
표 11. 톨테로딘 ER과 조합된 비베그론의 약동학적 파라미터
Figure pct00018
[0261] 중간 정도로 민감한 CYP2D6 기질인 메토프롤롤 석시네이트와 비베그론의 약물 상호작용을 평가하는 약동학적 연구 또한 완료하였다. 모든 대상체는 건강한 성인이었다. 예비 결과의 요약은 표 12 및 도 3에 제시되어 있다. 대상체는 1일에 와파린 10 mg과 단일 용량의 메토프롤롤 석시네이트 100 mg의 단일 용량, 8-16일에 비베그론 75 mg QD, 17일에 메토프롤롤 석시네이트 100 mg 및 와파린 10 mg의 용량과 동시에 비베그론 75 mg의 용량, 및 18-23일에 비베그론 75 mg QD를 투여받았다. 연구 치료는 비베그론과의 병용 투여 동안 부작용 증가에 대한 증거 없이 잘 용인되었다. 메토프롤롤 기하 평균 Cmax 및 AUC 값은 비베그론의 존재하에 약간 증가하였다. 그러나, 메토프롤롤의 제거 반감기는 단독으로 그리고 비베그론의 존재하에 유사하며, 이는 CYP2D6이 억제될 가능성이 낮음을 시사한다. 메토프롤롤 단독에 대한 시간 경과에 따른 혈장 농도는 메토프롤롤과 비베그론에서 보이는 프로파일과 유사하였다(도 3).
표 12. 메토프롤롤과 조합된 비베그론의 약동학적 파라미터
Figure pct00019
실시예 6
3상 무작위 이중-맹검 플라시보- 및 활성제(톨테로딘)-대조 임상 연구
[0262] 과민성 방광을 갖는 남성 및 여성에서 국제 3상의 무작위 이중-맹검, 활성 대조군(톨테로딘)과 플라시보-대조, 병렬-그룹 다기관 연구를 수행하였다. 환자의 등록은 OAB 동반(UUI, 절박뇨를 동반한 비자발적 소변 손실 있음) 및 OAB 비동반(UUI 없음) 개체를 포함하였다. 총 1,518명의 환자를 12주의 치료 기간 동안 215개 연구 현장에서 3개 그룹 중 하나에 무작위 배정하였다.
[0263] 연구는 스크리닝 기간(1 내지 5주), 단일-맹검 도입 기간(2주), 무작위 이중-맹검 치료 기간(12주) 및 후속 조치 기간(4주)으로 구성되었다.
[0264] 이 연구는 플라시보 대비 75 mg 비베그론의 안전성, 내약성 및 효능을 평가하였다. 톨테로딘 ER 4 mg은 활성 대조군이었다. 환자는 하기 3개의 치료 아암 중 하나에 이중-맹검 방식으로 5:5:4로 무작위 배정되었다: 비베그론 75 mg, 플라시보 또는 톨테로딘 ER 4 mg (모두 치료 기간 동안 12주 동안 1일 1회 투여됨). 기준선과 12주 방문 사이에, 환자는 4주 및 8주에 연구 평가를 받았다.
6.1. 적격성 기준
[0265] 이 연구에 참여할 자격이 되려면, 환자는 등록 전 하기 포함 기준 모두를 충족해야 하며, 하기 제외 기준 중 어느 것도 충족하지 않아야 한다.
6.1.1 포함 기준
[0266] 1. 서면 동의를 제공할 의지와 능력.
[0267] 2. 18세 이상의 남성 또는 여성. 참고: 환자의 최대 15%는 남성일 수 있다.
[0268] 3. 스크리닝 방문 전 적어도 3개월 동안 OAB(의사에 의해 진단)의 병력을 가짐. 참고: OAB는 일반적으로 빈뇨 및 야간뇨와 관련된 절박성 요실금(UUI)의 존재 또는 부재의 절박뇨로서 정의된다. 요역학적 평가는 필요하지 않다.
[0269] 4. 도입 방문 및 기준선 방문 둘 모두에서 반환된 환자 배뇨 일지를 기초로 하여 하기 기술된 OAB 동반 또는 OAB 비동반 기준 중 어느 하나를 충족함(모든 완료 일지 일이 적격성을 결정하는데 사용되어야 함). 도입 방문에서 반환된 일지에 대해 최소 5일의 완료 일지 일[연속일일 필요는 없음]이 필요하며, 기준선 방문에서 반환된 일지에 대해 4일의 완료 일지 일이 필요하다. 평균은 정수로 반올림되지 않아야 한다:
a. OAB 동반 기준:
i. 일지 일 당 평균 ≥ 8.0회 배뇨; 및
ii. 일지 일 당 평균 ≥ 1.0회 UUI 에피소드; 및
iii. 스트레스성 요실금이 있는 경우, 총 UUI 에피소드 횟수는 이전 방문 일지로부터의 스트레스성 요실금 에피소드의 총 횟수보다 커야 한다.
b. OAB 비동반 기준:
i. 일지 일 당 평균 ≥ 8.0회 배뇨; 및
ii. 일지 일 당 평균 ≥ 3.0회 절박뇨 에피소드; 및
iii. 일지 일 당 평균 < 1.0회 UUI 에피소드; 및
iv. 스트레스성 요실금이 있는 경우, 총 UUI 에피소드 횟수는 이전 방문 일지로부터의 스트레스성 요실금 에피소드의 총 횟수보다 커야 한다.
[0270] 5. 가임 여성의 경우: 환자가 스크리닝 방문부터 후속 방문을 완료할 때까지 성관계를 가질 때마다 (섹션 5.2.1에 정의된 바와 같이) 허용되는 피임 방법을 사용하거나(또는 이들의 남성 파트너가 사용하거나) 성관계를 자제하는데 동의해야 함.
[0271] 6. 가임 여성의 경우: 연구 치료제의 마지막 투여 후 적어도 1개월까지 난(난자)를 기증하지 않기로 동의함.
[0272] 7. 도입 기간 동안 연구 치료제의 자가-투여에 대해 ≥ 80% 순응도를 나타냄.
[0273] 8. 조사자에 의해 결정된 바와 같이 보행 가능하고 일반적으로 신체적 및 정신적 건강이 양호함.
[0274] 9. 조사자의 의견으로, 전자 버전의 설문지, 환자 배뇨 일지 및 소변량 일지를 포함하는 프로토콜의 요구 사항을 준수할 수 있으며 준수할 의지가 있음([필요에 따라, 후원자가 제공한] 단계적 소변 수집 및 측정 용기를 사용하여 스스로 수집, 배뇨량을 측정 및 기록하는 능력이 필요함).
6.1.2. 제외 기준
비뇨기과 병력
[0275] 1. 환자는 지난 6개월 동안 3,000 mL를 초과하는 24시간 소변량의 이력이 있거나, 도입 기간 동안 3,000 mL를 초과하는 소변량 일지 일 측정 값을 갖는다.
[0276] 2. 조사자에 의해 판단되는 바와 같이, 조사자의 의견으로 비제한적으로 요석증, 간질성 방광염, 전립선암, 위장관(GI) 암, 결핵, 결석 질환(stone disease), 요로상피 종양, 전립선염 및 임상적으로 관련된 양성 전립선 비대(BPH) 또는 방광 배출로 폐색을 포함하는 절박뇨, 빈뇨 또는 요실금의 원인일 수 있는 하부 요로 병리를 가짐. 참고: 조사자에 의해 결정되는 바와 같이 방광 폐색의 증거가 없는 경증 내지 중등도의 BPH를 갖는 남성 환자는 스크리닝 전 적어도 1년 동안 BPH 치료를 위한 약물을 복용하였고, 스크리닝 전 3개월 이내에 약초 약물, 알파 길항제 약물 또는 기타 증상 치료제 또는 약물의 용량에 변화가 없으며, 스크리닝 6개월 이내에 5개 알파 환원효소 억제제의 용량에 변화가 없는 한 포함될 수 있다.
[0277] 3. 스크리닝 6개월 이내에 스트레스성 요실금, 골반 장기 탈출을 교정하기 위한 수술 또는 BPH에 대한 시술적 치료의 이력을 가짐.
[0278] 4. 현재 병력이 있거나 2기 이상의 골반 장기 탈출의 증거를 가짐(탈출은 처녀막 고리를 넘어 확장됨).
[0279] 5. 환자가 현재 골반 장기 탈출의 치료를 위한 패서리를 사용하고 있다.
[0280] 6. 150 mL를 초과하는 것으로 정의된 배뇨 후 증가된 잔뇨량의 알려진 이력이 있음.
[0281] 7. 스크리닝 전 28일 이내에 방광 훈련 또는 전기 자극을 받았거나 연구 중 어느 하나를 시작할 계획이 있음.
[0282] 8. 임상 증상 또는 실험실 기준에 의해 활성 또는 재발성(연간 >3회 에피소드) 요로 감염을 가짐(≥ 5 백혈구 세포[WBC] 또는 양성 소변 배양, 1개 견본에서 ≥ 105 콜로니 형성 단위[CFU]/ml로 정의됨). 스크리닝 방문에서 요로 감염(UTI)으로 진단된 환자는 치료되고 일단 감염이 해결되면 재스크리닝될 수 있다.
[0283] 9. 유치 카테터 또는 간헐적 카테터 삽입에 대한 요구가 있음.
[0284] 10. 스크리닝 전 9개월 이내에 보툴리늄 독소의 배뇨근내 주사를 맞음.
기타 의학적 병력
[0285] 11. 제어되지 않은 고혈당증(공복 혈당 > 150 mg/dL 또는 8.33 mmol/L 및/또는 비공복 혈당 > 200 mg/dL 또는 11.1 mmol/L로서 정의됨)이 있거나 조사자의 의견에서, 제어되지 않음.
[0286] 12. 요붕증의 증거를 가짐.
[0287] 13. 임신 중이거나, 모유 수유중이거나, 예상 연구 기간 내에 임신할 계획이 있음.
[0288] 14. 적절하게 치료된 기저 세포 또는 편평 세포 피부암 또는 제자리 자궁경부암을 제외하고, 동의서에 사인하기 전 5년 이내에 동시 악성종양 또는 임의의 악성종양의 이력을 가짐.
[0289] 15. 제어되지 않은 고혈압(≥ 180 mmHg의 수축기 혈압 및/또는 ≥ 100 mmHg의 확장기 혈압)을 갖거나 분 당 100 비트가 넘는 안정시 심박수(맥박 기준)를 가짐.
[0290] 16. 수축기 혈압이 ≥ 160 mmHg이지만 < 180 mmHg인 환자는, 조사자 및/또는 의료 모니터에 의해 이 연구에서 진행하기에 안전하고 프로토콜에 따라 연구를 완료할 수 있는 것으로 간주되지 않는 한, 제외된다; 이들 환자는 적어도 90일 동안 안정적인 고혈압 약물 치료를 받아야 한다.
[0291] 17. 혈압 측정에 관계 없이 비제어된 고혈압의 징후 및 증상이 있는 모든 환자는 본 연구에서 제외된다. 이는 비제한적으로 신경학적 증상 또는 소견, 혈뇨, 단백뇨, 망막병증, 불안정 협심증 및 급성 심부전을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
[0292] 18. 협각 녹내장을 가짐(일차 개방각 녹내장은 제외되지 않음).
[0293] 19. 스크리닝 방문 전 6개월 이내에 뇌혈관 사고, 일시적인 허혈 발작, 불안정 협심증, 심근 경색, 관상 동맥 중재(예를 들어, 관상동맥 우회술 또는 경피적 관상동맥 중재술[예를 들어, 혈관성형, 스텐트 삽입]), 또는 신경혈관 중재(예를 들어, 경동맥 스텐팅)의 이력을 가짐. 이러한 상태를 갖는 환자는 스크리닝 방문 전 적어도 3개월 동안 안정적인 의료 요법을 받아야 한다.
[0294] 20. 알려진 간 질환의 병력을 가짐.
[0295] 21. 하부 요로 또는 이의 신경 공급에 영향을 미칠 수 있는 손상, 수술 또는 신경퇴행성 질환(예를 들어, 다발성 경화증, 파킨슨병)의 이력을 가짐.
6.2 연구 평가 및 절차
[0296] 조사자 또는 자격을 갖춘 피지명자는 프로토콜에 지정된 임의의 세척 요구 사항을 포함하여 이전 약물 사용을 검토하고, 스크리닝 eDiary의 개시 완료 전 28일 이내에 환자가 복용한 이전 약물을 기록하였다.
[0297] 스크리닝 방문 후 1년 이내에 복용한 OAB의 치료를 위한 모든 약물을 기록하였다. 적격성 기준을 충족하는 안정적인 치료 요법을 보장하기 위해 경증 내지 중등도 BPH의 병력을 갖는 남성 환자에 대해 약물 이력을 평가하였다.
[0298] 동시 약물은 스크리닝으로부터 12주까지의 각 연구 방문 및 임의의 예정되지 않은 방문에서 검토되고 기록되었다.
[0299] 조사자에 의해 결정되는 바와 같이 방광 폐색의 증거가 없는 경증 내지 중등도의 BPH를 갖는 남성 환자는 기준선 전 적어도 1년 동안 BPH 치료를 위한 약물을 복용하였고, 기준선 전 3개월 이내에 약초 약물, 알파 길항제 약물 또는 기타 증상 치료제 또는 약물의 용량의 변화가 없는 한 포함될 수 있다. 연구를 위한 자격을 갖추려면, 이러한 BPH 약물/들은 스크리닝으로부터 기준선 방문까지 안정적이어야 한다.
[0300] 고혈압 병력이 있는 환자는 기준선 방문 전 90일 동안 안정적인 혈악 치료 요법을 받아야 하며, 조사자 및/또는 의료 모니터에 의해 이 연구를 진행하기에 안전한 것으로 간주되고 프로토콜에 따라 연구를 완료할 수 있어야 한다.
6.2.1 환자 배뇨 일지
[0301] 환자 배뇨 일지는 참가자가 (eDiary 또는 종이 일지를 통해) 주어진 낮과 밤의 과정 동안 발생하는 각 증상에 대해 개개 박스를 선택함으로써 모든 배뇨, 절박뇨, 요실금 및 요실금의 주요 원인을 포함하는 매일 OAB 증상의 빈도를 기록하기 위해 사용되었다.
[0302] "일지 일(Diary Day)"은 환자가 매일 아침 일어나는 시간 사이의 시간으로서 정의된다(즉, 대상체가 어제 하루를 위해 일어난 시간부터 대상체가 오늘 하루를 위해 일어난 시간까지; 대략 24시간).
[0303] "완료 일지 일(Complete Diary Day)"은 환자가 그 일지 일 동안 발생한 모든 배뇨와 임의의 누출을 기록했음을 나타내는 일지 일로서 정의된다. 특히, eDiary에서 환자는 시작일 설문지(Begin Day Questionnaire)의 해당 항목에 Yes로 응답하여 이전 일지 일에 대한 데이터가 완료되었음을 나타낸다.
6.2.2 소변량 일지
[0304] 소변량 데이터는 eDiary의 소변량 요소 또는 종이 소변량 차트를 사용하여 환자에 의해 별도로 수집되었다. 소변량 차트는 24시간 동안의 배뇨 기능을 평가하기 위해 임상 실습 및 임상 조사에 사용되는 도구이며, 배뇨 증상이 있는 환자의 조사에 유용한 도구로 간주된다. 소변량은 방문 전 7 일지 일 중 어느 하루(1) 동안 수집될 수 있으며, 환자가 하루를 위해 일어난 시간부터 시작하여 환자가 다음 날 하루를 위해 일어난 시간까지 계속되는 약 24시간 동안 기록되어야 한다.
6.2.3 환자-보고 결과
[0305] 환자는 연구 방문시 환자가 인지한 증상 완화, 불편 증상 및 건강-관련 삶의 질을 평가하기 위해 각 연구 방문이 시작될 때 종이 설문지를 완료하였다. 환자가 보고한 결과 척도의 사용에 대한 권장 지침은 미국 보건 복지부, 식품의약국(2009년 12월)의 "산업용 지침, 환자가 보고한 결과 척도: 라벨링 클레임 지원을 위한 의료 제품 개발에서의 사용("Guidance for Industry, Patient-Reported Outcome Measures: Use in Medical Product Development to Support Labeling Claims")에서 찾아볼 수 있으며, 이는 그 전체가 참조로 포함된다. 여기에는 다음 설문이 포함된다:
[0306] 1. 전반적 인상 항목은 중증도의 환자 전반적 인상(PGI-중증도), 제어의 환자 전반적 인상(PGI-제어), 빈도의 환자 전반적 인상(PGI-빈도), 누출의 환자 전반적 인상(PGI-누출) 및 변화의 환자 전반적 인상(PGI-변화)을 포함한다.
[0307] 2. 과민성 방광 설문지(OAB-q 롱폼[OAB-q LF], 1-주 소환)는 건강-관련 QoL(HRQL) 척도(25개 항목) 및 증상 불편 척도(8개 항목)를 포함하는 33-항목 환자-기입 질환-특이적 설문지이다. HRQL은 질병 및 치료가 삶의 신체적, 심리적 및 사회적 측면에 미치는 영향에 대한 환자의 일반적인 자각을 나타내는 다중도메인 개념이다. HRQL에서 통계적이고 의미 있는 개선을 주장하는 것은 다음을 의미한다: (1) 임상 시험 집단이 표적 질병 및 치료의 결과로서 느끼거나 기능하는 방식의 변화를 해석하는데 중요한 모든 HRQOL 도메인이 측정되었다; (2) 일반적인 개선이 입증되었다; 및 (3) 어떤 도메인에서도 감소가 입증되지 않았다. 본 연구에서, HRQL 척도는 하기 4개의 하위척도로 나누어진다: 대처, 염려/걱정, 수면 및 사회적 상호작용. 대처 하위척도(대처 도메인 점수로도 지칭됨)는 이차 종말점이며, 항목은 1(전혀 아님) 내지 6(항상)의 점수가 매겨지고, 점수가 높을수록 더 나은 QoL을 나타낸다. HRQL 총점은 개별 HRQL 하위척도 점수를 합산하여 계산된다. 증상 불편 척도 항목은 1(전혀 아님) 내지 6(매우 그러함)의 점수가 매겨지며, 증상 불편 점수가 높을수록 증상 중증도가 더 커짐을 나타낸다. 도구는 남성 및 여성 모두를 포함하여 비실금 및 실금 OAB 환자 모두에서 개발되고 검증되었다.
[0308] 3. 업무 생산성 및 활동 장애 설문지-소변 증상(WPAI-US), 버전 2.0은 1주 회상 기간을 주며 소변 증상으로 인한 건강-관련 업무 생산성 손실을 평가하는 6개 항목 설문지이다.
[0309] 4. EQ-5D 건강 설문지는 건강 결과의 척도로 사용하기 위한 표준화된 도구이다. 이는 광범위한 건강 상태 및 치료에 적용 가능하다; 이는 간단한 설명 프로필과 건강 상태에 대한 단일 지수 값을 제공한다.
6.2.4 배뇨 후 잔뇨량
[0310] 아세틸콜린-유도 평활근 수축을 억제함으로써 평활근 이완을 촉진하는 항무스카린제 치료법의 경우, 배뇨 후 잔뇨(PVR)의 증가와 관련된 급성 요폐 또는 이환율의 위험이 염려된다. 수축 동안, 방광이 배뇨근 수축력이 좋지 않거나(가장 일반적으로 BPH로 인함) 심각한 폐색으로 인해 요도의 배출로 저항을 극복하기에 충분한 압력을 생성할 수 없는 경우, 급성 요폐 또는 불완전한 방광 비우기가 발생할 수 있다.
[0311] 배뇨 후 방광에 남아 있는 소변량(PVR)은 배뇨 장애에 대한 대용물로서 작용할 수 있는 객관적인 척도이다.
[0312] PVR은 활동 일정에 표시된 방문에서 초음파를 통해 수행될 수 있다.
6.3 약동학적 샘플 수집
[0313] PK 샘플링은 집단 PK 분석에 의한 인구 통계학적 공변량의 효과를 평가하기 위해 선택된 현장에서 환자의 하위집단(전체 연구 집단의 약 30%)에서 수행되었다.
6.4 안전성 고려 사항
[0314] 안전성에 대한 연구 평가는 부작용, 신체 검사, 활력 징후(및 체중) 및 임상 실험실 시험을 포함하였다.
[0315] 부작용은 의약품과 관련된 것으로 간주되는지 여부에 관계 없이, 의약품의 사용과 일시적으로 관련된 환자 또는 임상 조사 환자의 어떤 뜻밖의 의료 상황이다.
[0316] 따라서 부작용은 의약품 또는 프로토콜 지정 절차의 사용과 관련된 것으로 간주되는지 여부에 관계 없이, 의약품 또는 프로토콜 지정 절차의 사용과 일시적으로 관련된 임의의 불리한 의도하지 않은 징후(비정상적인 실험실 소견 포함), 증상 또는 질병(신규 또는 악화)일 수 있다.
[0317] 부작용의 정의를 충족하는 이벤트는 다음을 포함하였다:
[0318] 1. 경미한 변동을 제외한 기존 질환의 특성, 중증도, 빈도 또는 기간의 악화;
[0319] 2. 연구 시작 전에 존재했을 수 있지만, 조사 제품 투여 후 발견되거나 진단된 새로운 질환;
[0320] 3. 부상 또는 사고: 의학적 상태가 부상 또는 사고를 유발한 것으로 알려진 경우, 의학적 상태와 사고는 2개의 개별 의학적 이벤트로 보고되어야 한다(예를 들어, 어지럼증에 이은 낙상의 경우, "어지럼증" 및 "낙상" 둘 모두가 별도로 기록되어야 한다);
[0321] 4. 조사 이상이 다음 기준 중 적어도 하나에 기초하여 조사자에 의해 임상적으로 유의한 것으로 간주되는 경우에만 조사 이상(예를 들어, 실험실 파라미터, 활력 징후, ECG):
a. 임상 징후 또는 증상 유발;
b. 적극적인 개입 필요;
c. 연구 치료제의 중단 또는 중지 필요.
[0322] 5. 의심되는 상호작용의 징후, 증상 또는 임상적 후유증.
[0323] 6. 조사 제품 또는 동시 약물의 과다복용으로 의심되는 징후, 증상 또는 임상적 후유증.
[0324] 조사자 또는 현장 직원은 부작용 또는 심각한 부작용의 정의를 충족하는 이벤트를 감지, 문서화 및 보고할 책임이 있다.
[0325] 이 연구에 대한 임상적 관심 부작용은 다음을 포함하였다:
[0326] 1. 독립적인 외부 전문 임상 판정위원회(CAC)에 의해 CAC 헌장의 정의에 따라 다음 범주로 판정된 잠재적인 주요 심장 및 뇌혈관 부작용(MACCE):
사망 또는 치명적인 결과를 갖는 모든 이벤트
심근 경색/심장 마비
뇌혈관 사고/뇌졸중
불안정한 협심증/흉통에 대한 입원
심부전에 대한 입원
관상동맥 재혈관화/혈관성형술/스텐트
[0327] 2. 고혈압:
고혈압의 부작용이 보고되었으며 다음과 같이 AECI로 간주되었다:
기준선에서 고혈압이 없는 환자(평균 SBP <140 mmHg, DBP <90 mmHg)의 경우, 2회 연속 방문에서, 3회 평균 수축기 혈압(SBP) ≥140 mmHg 또는 확장기 혈압(DBP) ≥90 mmHg(또는 둘 모두); 기준선에서 고혈압이 없었던 환자에서 2회 연속 방문시; 또는,
기준선에서 고혈압이 있는 환자의 경우, 기준선과 비교하여 2회 연속 방문에서 3회 평균 SBP가 ≥20 mmHg만큼 또는 DBP가 ≥10 mmHg만큼 증가;
임의의 환자에서 고혈압 치료를 위한 약물의 개시 또는 용량 증가.
[0328] 3. 기립성 활력 징후로 확인된 기립저혈압과 일치하는 부작용.
[0329] 4. 방광염 또는 요로 감염을 시사하는 부작용.
[0330] 5. 연구 약물을 일시적으로 보류하거나 영구적으로 중단해야 하는 상승된 AST 또는 ALT 실험실 값.
6.5 통계적 분석
[0331] 치료 내 및/또는 치료 간 차이에 대해 평가된 효능, 안전성 및 탐색적 종말점이 아래에 나열되어 있다.
[0332] 하기 관심 효능 변수를 설명함에 있어서, 설명은 연구에서 12주의 주요 관심 시점으로 제한되었다. 그러나, 많은 변수가 추가 시점에서 측정되었고, 다른 시점에서 분석되었다.
[0333] 공동-일차 효능 종말점은 다음과 같았다:
[0334] 1. 모든 OAB 환자의 24시간 당 평균 배뇨 횟수에서 12주차에 기준선(CFB)으로부터의 변화;
[0335] 2. OAB 동반 환자의 24시간 당 평균 UUI 에피소드 횟수에서 12주차 CFB.
[0336] 이 연구의 목적을 위해, 배뇨 횟수는 환자 배뇨 일지에 표시된 바와 같이 환자가 화장실에서 배뇨한 횟수로 정의되었다. 환자 배뇨 일지의 일일 항목을 사용하여 일일 평균 배뇨를 계산하였고, 이는 각 연구 방문 전 7일 동안 완료되었다. 일일 평균 배뇨 횟수는 완료 일지 일에 발생한 총 배뇨 횟수를 환자 배뇨 일지의 완료 일지 일수로 나누어 계산되었다. 완료 일지 일은 모든 배뇨와 누출이 일지 일 동안 기록되었다는 환자의 확인을 환자 배뇨 일지에 요구하였다. 기준선은 기준선 방문 전 마지막 평가 가능한 일지 동안 발생한 평균 배뇨 횟수로 정의되었다.
[0337] UUI 에피소드 횟수는 우발적인 소변 누출의 이유로서 환자가 "절박"을 체크한 횟수로 정의되었다. 각 연구 방문에서 일일 평균 UUI 에피소드는 배뇨 종말점에 대해 전술한 것과 동일한 방식으로 계산되었다. UUI 종말점은 OAB 동반 환자만을 사용하여 분석되었다.
[0338] 이차 효능 종말점은 다음과 같았다:
[0339] 1. 모든 OAB 환자의 24시간 동안의 평균 절박뇨 에피소드(즉시 소변을 보아야 함) 횟수에서 12주차 CFB
[0340] 2. 12주차에 24시간 당 절박뇨 에피소드(즉시 소변을 보아야 함)가 기준선으로부터 50% 감소한 모든 OAB 환자의 퍼센트
[0341] 3. 12주차에 24시간 당 UUI 에피소드가 기준선으로부터 75% 감소한 OAB 동반 환자의 퍼센트
[0342] 4. 모든 OAB 환자의 일일 평균 배뇨 횟수에서 4주차 CFB
[0343] 5. OAB 동반 환자의 일일 평균 UUI 에피소드 횟수에서 4주차 CFB
[0344] 6. 모든 OAB 환자의 과민성 방광 설문지 롱폼(OAB-q LF, 1주 회상)의 대처 점수에서 12주차 CFB
[0345] 7. 모든 OAB 환자의 24시간 당 평균 배뇨 횟수에서 2주차 CFB
[0346] 8. OAB 동반 환자의 24시간 당 평균 UUI 에피소드 횟수에서 2주차 CFB
[0347] 9. OAB 동반 환자의 24시간 동안의 평균 총 요실금 에피소드 횟수에서 12주차 CFB
[0348] 10. 모든 OAB 환자의 배뇨 당 평균 배뇨량에서 12주차 CFB
[0349] 추가의 이차 효능 종말점은 다음과 같았다:
[0350] 1. 모든 OAB 환자의 OAB-q LF(1주 회상)로부터의 HRQL 총 점수에서 12주차 CFB
[0351] 2. 모든 OAB 환자의 OAB-q-LF(1주 회상)로부터의 증상 불편 점수에서 12주차 CFB
[0352] 3. 12주차에 UUI 에피소드가 없는 OAB 동반 환자의 퍼센트
[0353] 4. 12주차에 24시간 당 평균 배뇨 횟수가 8회 미만인 모든 OAB 환자의 퍼센트
[0354] 5. 12주차에 24시간 당 총 요실금 에피소드가 기준선으로부터 50% 감소한 OAB 동반 환자의 퍼센트
[0355] 6. 모든 OAB 환자에서 PGI-중증도에 기초한 전반적인 방광 증상의 12주차 CFB
[0356] 7. 모든 OAB 환자에서 PGI-제어에 기초한 방광 증상에 대한 전반적인 제어에서 12주차 CFB
[0357] 탐색적 종말점은 다음과 같았다:
[0358] 1. OAB 동반 환자에서 12주 및 4주에 비동반 일지 일수(UUI 에피소드 없음)의 퍼센트의 CFB
[0359] 2. OAB 동반 환자에서 12주에 비동반 일지 일수(총 요실금 에피소드 없음)의 퍼센트의 CFB
[0360] 3. 모든 OAB 환자의 업무 생산성 및 활동 장애 설문지-소변 증상(WPAI-US)의 총 점수에서 12주차 및 4주차 CFB
[0361] 4. 모든 OAB 환자의 EQ-5D 점수에서 12주차 CFB
[0362] 5. 기준선에서 ≥ 1 NVU인 모든 OAB 환자의 경우, 24시간 당 평균 NVU 횟수에서 12주차 CFB
[0363] 6. 모든 OAB 환자에서 PGI-빈도에 기초한 전반적인 증상 빈도의 12주차 CFB
[0364] 7. 모든 OAB 동반 환자에서 PGI-누출에 기초한 방광 증상에 대한 전반적인 절박뇨-관련 누출에서 12주차 CFB
[0365] 8. 12주에 모든 OAB 환자에서 PGI-변화에 기초한 방광 증상의 전반적인 변화
[0366] 9. 모든 OAB 환자에서 OAB-q LF(1주 회상)의 염려 점수에서 12주차 CFB
[0367] 10. 모든 OAB 환자에서 OAB-q LF(1주 회상)의 수면 점수에서 12주차 CFB
[0368] 11. 모든 OAB 환자에서 OAB-q LF(1주 회상)의 사회적 상호작용 점수에서 12주차 CFB
[0369] 12. 모든 환자에 대한 평균 야간 배뇨 횟수에서 52주차 CFB
[0370] 13. 기준선에서 야뇨증을 갖는 환자에 대한 평균 야간 배뇨 횟수에서 52주차 CFB
6.6 분석 집단
[0371] 전체 분석 세트(FAS) 집단은 이 연구에서 효능 데이터 분석을 위한 일차 집단으로 사용되었다. 실금과 관련된 종말점은 연구 시작시 실금의 정의를 충족하는 환자에게만 적용되므로, 실금 종말점에 대한 일차 분석 집단을 정의하기 위한 추가 기준이 있는 별도의 FAS 정의가 필요하였다.
[0372] 연구에서 다음의 FAS 집단이 정의되었다:
[0373] 1. 전체 분석 세트(FAS): 적어도 1회 용량의 이중-맹검 연구 치료제를 복용하였고 기준선 배뇨 측정으로부터 적어도 하나의 평가 가능한 변화를 갖는 모든 무작위 OAB 환자.
[0374] 2. 실금에 대한 전체 분석 세트(FAS-I): 적어도 1회 용량의 이중-맹검 연구 치료제를 복용하였고 기준선 UUI 측정으로부터 적어도 하나의 평가 가능한 변화를 갖는 모든 무작위 OAB 동반 환자.
[0375] 프로토콜별 집단(PP) 및 요실금에 대한 프로토콜별 집단(PP-I)은 일차 효능 종말점의 결과에 실질적으로 영향을 미칠 수 있는 프로토콜로부터의 중요한 편차로 인해 환자를 제외할 것이다. 프로토콜별 집단을 사용한 지지 분석은 공동-일차 및 이차 효능 종말점에 대해 수행될 것이다.
[0376] 환자는 FAS 및 프로토콜별 집단을 사용하여 효능 데이터의 분석을 위해 무작위로 배정된 치료 그룹에 포함될 것이다.
[0377] 이 연구에서 안전성 데이터 분석을 위해 안전성 세트(SAF)를 사용하였다. SAF는 적어도 1회 용량의 연구 치료제를 투여받은 모든 환자로 구성되었다.
[0378] PK 집단은 혈장 PK 샘플링을 겪고 평가 가능한 PK 검정 결과를 갖는 안전성 세트의 모든 대상체를 포함하였다.
6.7 통계적 방법
[0379] 공동-일차 종말점(12주에 일일 평균 배뇨 횟수에 대한 기준선으로부터의 변화 및 12주에 일일 평균 절박 요실금 에피소드 횟수에 대한 기준선으로부터의 변화, 및 각각의 플라시보 조정)의 분석에 있어서, 제한된 최대 가능성 추정법과 반복 측정을 위한 혼합 모델(MMRM: mixted model for repeated measure)을 이용하였다. 이 모델은 중도탈락을 수정하고, 중도탈락이 없는 집단에 대한 치료 효과의 추정 값을 도출하기 위해 동일한 공변량 세트 내에서 환자에 대해 사용 가능한 모든 정보를 사용함으로써 동일한 환자에 대해 취해진 측정이 상관되는 경향이 있다는 사실을 설명한다. 각 효능 종말점에 대한 분석 모델은 치료, 방문, OAB 유형(동반 vs 비동반), 성별(여성 vs 남성), 지역(US vs 기타 국가), 기준선 점수, 및 방문 상호작용에 의한 치료에 대한 항을 포함한다.
[0380] 12주에 MMRM 모델로부터 유도된 기준선으로부터의 변화에 대한 치료 차이로부터 일차 추론을 도출하였다. 이차 목표의 일부로서, 각각의 기준선 방문 후 치료 차이가 또한 동일한 MMRM 모델을 사용하여 유도되었다. 각 방문에서 추정된 치료 차이는 95% 신뢰 구간 및 관련 P-값과 함께 통계 분석의 요약에 표시되었다.
[0381] 비구조적 공분산 행렬을 사용하여 반복된 측정 간의 상관관계를 모델링하였다. Kenward-Roger 조정은 통계적 추론을 만들기 위해 제한된(또는 잔여) 최대 가능성(REML)과 함께 이용되었다. 비구조적 공분산 모델이 디폴트 Newton-Raphson 알고리즘과 수렴하지 못하는 경우, Fisher 스코어링 알고리즘 또는 기타 적절한 방법이 공분산 파라미터의 초기 값을 제공하기 위해 사용될 수 있다. 상기 방법중 어느 것도 수렴을 생성하지 않는 드문 경우에, 구조화된 공분산을 이용하여 반복된 측정 간의 상관관계를 모델링할 것이다.
[0382] 기준선 효능 종말점으로부터의 변화는 공동-일차 종말점에 대해 기술된 동일한 MMRM 모델을 사용하여 분석하였다.
[0383] Cochran-Mantel-Haenszel 위험 차이 추정 값을 이용하여 12주에 일일 평균 UUI 에피소드 횟수가 적어도 75% 감소한 환자의 비율 및 12주에 일일 평균 절박뇨 에피소드 횟수가 50% 감소한 환자의 비율의 효능 종말점의 분석을 분석하였다. 결측된 12주 데이터는 다중 대체법을 이용하여 분석하였다. 응답자 비율의 추정된 차이와 차이에 대한 95% 신뢰 구간은 Greenland and Robins가 제안한 가중치를 사용하여, OAB 유형(동반 vs 비동반) 및 성별(여성 vs 남성)에 의해 계층화된 Cochran-Mantel-Haenszel 위험 차이 추정 값을 이용하여 계산하였다.
[0384] 공동-일차 및 이차 효능 종말점을 분석하는데 사용된 동일한 통계적 방법이 탐색적 분석에 이용되었다. 탐색적 응답자 분석은 이차 종말점에 대해 상기 기술된 것과 동일한 Cochran-Mantel-Haenszel 모델을 사용하여 분석하였다.
[0385] 안전성 분석은 SAF를 사용하여 수행하고, 치료된 치료 그룹별로 요약하였다. 치료-응급 기간은 이중-맹검 연구 치료제의 첫 번째 투여일로부터 연구 치료제의 마지막 투여 후 28일, 또는 또 다른 조사 제제 또는 외과적 개입의 개시일 또는 연장 연구로의 연장일에 걸친 기간으로서, 어느 것이든 먼저 발생하는 기간으로 정의된다. 부작용, 부작용으로 인한 치료 중단 빈도 및 임상 실험실 평가의 요약을 통해 안전성을 평가하였다.
6.8 하위그룹 분석 및 기준선 요인의 효과
[0386] 치료 효과가 다양한 하위그룹에 걸쳐 일관적인지 여부를 결정하기 위해, 일차 종말점에 대한 그룹 간 치료 효과의 추정 값을 추정하고(명목상 95% 신뢰 구간[CI]을 가짐) 다음 분류 변수의 각 범주 내에서 플롯팅하였다:
1. 지역(미국 vs. 기타 국가)
2. 연령 범주(< 40세, ≥ 40 내지 < 55세, ≥ 55 내지 < 65세, ≥ 65 내지 75세, ≥ 75세)
3. 연령 범주(< 65세, ≥ 65세)
4. 인종(백인 vs. 기타)
5. 성별(여성 vs. 남성)
6. 이전 OAB 치료법(나이브 vs. 비-나이브)
7. OAB 유형(OAB 동반 vs. OAB 비동반)
[0387] 각 하위그룹에 대해, 치료 상호작용 항에 의해 하위그룹을 포함하는 일차 MMRM 모델을 핏팅하였고 모델 결과를 제시하엿다. 치료 효과의 일관성은 상기 나열된 분류 변수에 대한 범주별 요약 통계를 통해 기술적으로 평가되었다.
6.9 임상 시험 데이터 및 결과
[0388] 이 시험에서 환자의 인구 통계는 표 13에 제시되어 있고, 대상체 배치는 표 14에 제시되어 있다.
표 13. 환자 인구 통계
Figure pct00020
표 14. 대상체 배치.
Figure pct00021
[0389] 비베그론은 플라시보와 비교하여 일일 배뇨 및 일일 절박성 요실금(UUI)의 통계적으로 유의한 감소를 나타내는 공동-일차 종말점을 달성하였다(각각 p<0.001 및 P<0.0001). 공동-일차 효능 결과는 표 15 및 16에 제시되어 있다. 도 4 및 5는 비베그론이 각각 UUI 및 배뇨의 감소에 대해 2주에 통계적으로 유의한 작용 개시를 달성하였고, 이익이 12주까지 지속되었음을 보여준다.
표 15. 기준선으로부터의 일일 평균 UUI 에피소드 횟수의 변화 (12주에 CFB 최소 제곱 평균)
Figure pct00022
Figure pct00023
표 16. 기준선으로부터의 일일 평균 배뇨 횟수의 변화 (12주에 CFB 최소 제곱)
Figure pct00024
Figure pct00025
[0390] 여러 하위그룹에서 일일 절박성 요실금(UUI)의 변화가 표 17-21에 제시되어 있다.
표 17. UUI: 전체 및 하위그룹 (기준선으로부터 12주 LS 평균 변화 (플라시보 조정됨))
Figure pct00026
[0391] 예상외로, 여성은 남성보다 UUI 에피소드의 더 큰 감소를 보였다.
표 18. UUI: 전체 및 하위그룹 (12주 CFB LS 평균 (95% CI))
Figure pct00027
하위그룹 분석을 위한 모델의 공변량은 지역, 연구 방문, 성별, UUI 에피소드의 기준선 횟수, 성별에 의한 치료, 연구 방문에 의한 치료 및 성별에 의한 연구 방문에 의한 치료를 포함한다.
1 사후 분석
표 19. UUI: 전체 및 하위그룹 (기술 통계: 12주 CFB 평균 (Q1, Q3)
Figure pct00028
표 20. UUI: 백인 vs. 백인 외 (기술 통계)
Figure pct00029
Figure pct00030
표 21. UUI: 추가 인종 분류 (기술 통계)
Figure pct00031
Figure pct00032
표 22. UUI: 여성 vs. 남성 (기술 통계)
Figure pct00033
[0392] BPH가 있거나 없는 대상체, 이전 (ACH) 사용이 있거나/없는 대상체, 및 이전 베타-3(B3) 효능제 사용이 있거나/없는 대상체 내의 일일 절박성 요실금(UUI)의 변화가 표 23에 제시되어 있다. 지난 12개월 이내에 ACH 또는 B3 효능제를 사용한 대상체는 비베그론을 복용한 후 플라시보를 복용한 대상체보다 더 큰 UUI 감소를 가졌다.
표 23. UUI: 전체 및 하위그룹 (기술 통계: 12주 CFB 평균 (Q1, Q3))
Figure pct00034
[0393] 표 23에 나타낸 바와 같이, 이전에 ACH를 사용한 대상체의 24시간 동안의 평균 UUI 에피소드의 횟수는 플라시보로 치료된 대상체의 것보다 약 1.75배 감소한 반면, 이전에 B3를 사용한 대상체의 24시간 동안의 평균 UUI 에피소드의 횟수는 플라시보로 치료된 대상체의 것보다 약 5 내지 약 6배 감소한다.
[0394] 표 24 및 도 19는 UUI 에피소드의 75% 감소가 처음 발생하기까지의 전체 시간을 보여준다. 표 25는 UUI 에피소드의 75% 감소가 처음 발생하기까지의 시간의 2, 4, 8 및 12주차 추정 값을 보여주고, 표 26은 기준선 UUI 중증도에 따라 분류된 12주까지의 75% UUI 응답자 분석을 보여준다.
표 24. UUI 에피소드의 75% 감소가 처음 발생하기까지의 시간 (전체)
Figure pct00035
표 25. UUI 에피소드의 75% 감소가 처음 발생하기까지의 시간 (2, 4, 8 및 12주 추정치)
Figure pct00036
표 26. 기준선 UUI 중증도에 의한 75% UUI 응답자 분석 (12주까지)
Figure pct00037
[0395] 표 27은 UUI의 100% 감소가 처음 발생하기까지의 전체 시간을 나타낸다. 표 28은 UUI 에피소드의 100% 감소가 처음 발생하기까지의 2, 4, 6 및 12주차에 추정되는 시간을 나타내고, 표 29는 기준선 UUI 중증도에 따라 분류된 12주차 100% UUI 응답자 분석을 나타낸다.
표 27. UUI 에피소드의 100% 감소가 처음 발생하기까지의 시간 (전체)
Figure pct00038
표 28. UUI 에피소드의 100% 감소가 처음 발생하기까지의 시간 (2, 4, 8 및 12주 추정치)
Figure pct00039
표 29. 기준선 UUI 중증도에 의한 100% UUI 응답자 분석 (12주까지)
Figure pct00040
[0396] 표 30 및 도 20은 절박뇨 에피소드의 50% 감소가 처음 발생하기까지의 전체 시간을 보여준다. 표 31은 절박뇨 에피소드의 50% 감소가 처음 발생하기까지의 시간의 2, 4, 8 및 12주차 추정 값을 보여준다.
표 30. 절박뇨 에피소드의 50% 감소가 처음 발생하기까지의 시간 (전체)
Figure pct00041
표 31. 절박뇨 에피소드의 50% 감소가 처음 발생하기까지의 시간 (2, 4, 8 및 12주 추정치)
Figure pct00042
[0397] 여러 하위그룹 내의 일일 배뇨의 변화는 표 32-38에 제시되어 있다. 비베그론을 투여받은 65세 이상의 대상체는 톨테로딘을 투여받은 같은 연령대의 대상체에 비해 배뇨의 통계적으로 유의한 감소를 나타내었다.
표 32. 배뇨: 전체 및 하위그룹
Figure pct00043
[0398] 예상외로, 65세 이상의 대상체에서 65세 미만의 대상체보다 배뇨가 더 크게 감소하였다.
표 33. 배뇨: 전체 및 하위그룹 (12주 CFB LS 평균 (95% CI))
Figure pct00044
Figure pct00045
표 34. 배뇨: 전체 및 하위그룹 (기술 통계: 12주 CFB 평균 (Q1, Q3)
Figure pct00046
표 35. 배뇨: <65세 vs ≥ 65세 (기술 통계)
Figure pct00047
표 36. 배뇨: 여성 vs 남성 (기술 통계)
Figure pct00048
표 37. 배뇨: 전체 및 하위그룹 (기술 통계: 12주 CFB 평균 (Q1, Q3)
Figure pct00049
표 38. 배뇨: BPH를 갖거나 갖지 않는 남성 (기술 통계)
Figure pct00050
[0399] 특정 하위그룹에 대한 결과는 표 39에 제시되어 있다. 톨테로딘 또는 플라시보를 투여한 그룹에 비해 비베그론을 투여한 하위집단에서 배뇨 및 UUI 에피소드의 더 큰 감소가 나타났다.
표 39. 12주에 일부 하위집단에서 비베그론 효능
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
[0400] 표 39에 나타낸 바와 같이, 이전에 ACH를 사용한 대상체에서 24시간 동안의 평균 배뇨 횟수의 감소는 플라시보로 치료된 대상체의 배뇨 감소보다 약 0.7회 더 많은 반면, 이전에 B3를 사용한 대상체에 대한 24시간 동안의 평균 배뇨 횟수의 감소는 플라시보로 치료된 대상체의 배뇨 감소보다 약 2.9회 더 많다.
[0401] 예상외로, 치료 경험이 있는 대상체(ACH 또는 B3 효능제로 이전에 치료된 대상체)는 치료 나이브 대상체와 비교하여 배뇨 및/또는 UUI 에피소드의 개선된 감소를 보여주었다. 이는 다른 치료를 받았으나 성공적으로 치료되지 못해 충족되지 않은 요구가 있는 환자에게 예상치 못한 이점을 제공한다.
[0402] 또한 예상외로, 비베그론으로 치료된 65세 이상의 대상체는 플라시보로 치료된 대상체에 비해 배뇨, 절박뇨 에피소드 및 UUI 에피소드의 감소가 개선된 것으로 나타났다. 이는 OAB 증상을 경험하는 환자의 수가 이 인구 통계에서 더 높기 때문에 중요하다.
[0403] 비베그론은 플라시보와 비교하여 7개의 이차 종말점 모두에서 통계적 유의성을 달성하였다: (1) 일일 절박뇨 에피소드의 감소; (2) UUI에 대한 75% 및 100% 감소; (3) 일일 절박뇨에 대한 50% 감소; (4) 일일 총 요실금의 감소; (5) OAB-q 대처 점수; 및 (5) 배뇨 당 평균 배뇨량. 예를 들어, 절박뇨 에피소드의 감소에 대한 데이터가 표 40 및 도 6과 7에 제시되어 있다.
표 40. 기준선으로부터의 일일 평균 절박뇨 에피소드 횟수의 변화 (12주에 CFB 최소 제곱 평균)
Figure pct00055
Figure pct00056
[0404] 비동반 집단에서 절박뇨 에피소드의 감소에 대한 데이터는 표 41과 42 및 도 21에 제시되어 있다.
표 41. 비동반 집단의 기준선으로부터의 일일 평균 절박뇨 에피소드 횟수의 변화 (12주에 CFB 최소 제곱 평균)
Figure pct00057
Figure pct00058
[0405] 연령 그룹에 의해 분류된 비동반 집단에서의 절박뇨의 감소는 표 42에 제시되어 있다.
표 42. 연령 그룹에 의한 비동반 집단에서 절박뇨의 감소 (기준선에서 12주까지의 변화)
Figure pct00059
[0406] OAB 비동반 환자에서 절박뇨 50% 응답자는 표 43에 제시되어 있다.
표 43. 비동반 집단에서 절박뇨 50% 응답자 분석
Figure pct00060
Figure pct00061
[0407] 75% UUI 응답자에서 절박뇨 에피소드의 감소에 대한 데이터는 표 44에 제시되어 있다.
표 44. 75% UUI 응답자에서 기준선으로부터의 일일 평균 절박뇨 에피소드 횟수의 변화
Figure pct00062
Figure pct00063
[0408] 기준선에서 12주까지 75% UUI 응답자에서 배뇨된 평균 양의 변화는 표 45에 제시되어 있다.
표 45. 75% UUI 응답자에서 기준선으로부터의 배뇨 당 평균 배뇨량의 변화 (기준선에서 12주까지의 변화)
Figure pct00064
Figure pct00065
[0409] 75% UUI 응답자에서 PGI-제어의 변화는 표 46에 제시되어 있는 반면, 12주에 75% UUI 응답자에서 OAB-q 대처의 변화는 표 47에 제시되어 있다. 12주에 75% UUI 응답자에서 OAB-q 증상 불편의 변화는 표 48에 제시되어 있다.
표 46. 75% UUI 응답자에서 기준선으로부터의 PGI-제어의 변화
Figure pct00066
표 47. 75% UUI 응답자에서 OAB-q 대처의 변화 (기준선에서 12주까지의 변화)
Figure pct00067
표 48. 75% UUI 응답자에서 OAB-q 증상 불편의 변화 (기준선에서 12주까지의 변화)
Figure pct00068
[0410] 절박뇨 에피소드의 감소에 대한 데이터는 특정 하위집단에 대해 표 49 및 50에 제시되어 있다.
표 49. 절박뇨 에피소드: 전체 및 하위그룹 (기술 통계: 12주 CFB 평균 (Q1, Q3)
Figure pct00069
표 50. 일일 절박뇨 에피소드: 12주에 기준선으로부터의 변화 (LS 평균, (SE))
Figure pct00070
[0411] 총 요실금 데이터는 표 51 및 도 9에 제시되어 있다. 총 일일 요실금에 대한 기준선으로부터의 평균 변화는 12주의 치료 후 비베그론 75 mg 그룹에서 2.3회 에페소드만큼 감소하였다. 플라시보-조정된 평균 총 일일 요실금 에피소드는 비베그론 75 mg 그룹에서 12주에 -0.7회 에피소드만큼 현저하게 감소하였고(SE, 0.16; P<0.0001 vs 플라시보), 이는 톨테로딘 아암에서의 감소, -0.5보다 수치적으로 더 컸다(SE, 0.17; P=0.0074 vs 플라시보)(표 35). 비베그론 그룹에서 2주에 총 일일 요실금의 신속하고 통계적으로 유의한 개선이 관찰되었고(-0.7, 플라시보 조정됨) 12주를 포함하는 모든 시점에 걸쳐 통계적 유의성을 유지하였다.
[0412] 평균 배뇨량(mL)의 경우, 기준선으로부터의 플라시보-조정된 평균 변화는 비베그론 75 mg 그룹에서 12주에 21.2 mL만큼 유의하게 개선(증가)되었고(SD, 3.52; P<0.0001 vs 플라시보), 이는 또한 톨테로딘 그룹, 13.3 mL보다 수치적으로 더 컸다(SD, 3.76; P<0.001 vs 플라시보)(표 36).
표 51. 기준선으로부터의 일일 평균 총 요실금 횟수의 변화 (2, 4, 8 및 12주에 CFB 최소 제곱 평균)
Figure pct00071
Figure pct00072
[0413] 표 52는 총 요실금 75% 응답자의 분석을 나타내는 반면, 표 54-57은 50% 응답자에 대한 데이터를 나타낸다.
표 52. 총 요실금 75% 응답자 분석
Figure pct00073
Figure pct00074
[1] 비율의 차이와 해당 CI 및 P-값은 Greenland and Robins가 제안한 가중치를 사용하여, 성별(여성 대 남성)에 의해 계층화된 Cochran-Mantel-Haenszel 위험 차이 추정 값을 사용하여 계산되었다.
MI는 분석된 주 동안 어떤 이유로든 결측된 값을 대체하는데 사용되었다.
백분율에 사용된 표시 빈도 및 분모는 FAS-I의 환자 및 무작위 배정된 치료에 기초한다.
표 53. 50% 총 요실금 응답자에서 기준선으로부터의 일일 평균 절박뇨 에피소드 횟수의 변화
Figure pct00075
Figure pct00076
표 54. 50% 총 요실금 응답자에서 기준선으로부터의 OAB-q 대처 점수의 변화 (기준선에서 12주까지의 변화)
Figure pct00077
표 55 50% 총 요실금 응답자에서 기준선으로부터의 OAB-q 증상 불편 점수의 변화 (기준선에서 12주까지의 변화)
Figure pct00078
표 56. 50% 총 요실금 응답자에서 기준선으로부터의 배뇨 당 평균 배뇨량의 변화 (기준선에서 12주까지의 변화)
Figure pct00079
Figure pct00080
[0414] 50% 총 요실금 응답자에서 비동반 일지 일수의 변화가 표 57에 제시되어 있다.
표 57. 50% 총 요실금 응답자에서 퍼센트 비동반 일지 일수로부터의 변화 (기준선에서 12주까지의 변화)
Figure pct00081
Figure pct00082
[0414] 표 58 및 도 10은 배뇨 당 평균 배뇨량에 대한 변화를 보여준다.
표 58. 기준선으로부터의 배뇨 당 평균 배뇨량의 변화(mL) (2, 4, 8 및 12주에 CFB 최소 제곱 평균)
Figure pct00083
Figure pct00084
[0416] 비베그론으로 치료된 환자는 또한 OAB-q 대처 점수의 개선을 보였다(표 59 참조). 비베그론은 12주에 플라시보와 비교하여 불편(p<0.0001), 염려(p<0.0001), 수면(p<0.001) 및 대처(p=0.0038) 척도 및 총 HRQL 점수(p <0.001)에서 통계적으로 유의한 개선을 나타내었다(표 60 참조). 비베그론과 플라시보 간의 LS 평균 차이는 HRQL 사회적 상호작용 하위척도에서 수치적으로 개선되었지만 통계적 유의성에 도달하지 못했다(P=0.1116). 비베그론 결과는 측정된 모든 OAB-q 척도에 대해 톨테로딘 결과보다 수치적으로 더 양호하였다. 이들 환자는 플라시보와 비교하여 평균 배뇨 및 UUI 에피소드 횟수에서 기준선으로부터의 변화의 공동-일차 효능 종말점에서 보여진 유의한 개선과 아주 유사한 비베그론으로의 치료 후 관찰된 QoL 개선을 보고하였다.
표 59. 기준선으로부터의 OAB-q 대처 점수의 변화 (12주에 CFB 최소 제곱 평균)
Figure pct00085
표 60. 기준선으로부터의 OAB-q 점수의 변화 (12주에 CFB 최소 제곱 평균)
Figure pct00086
Figure pct00087
Figure pct00088
[0417] 표 61은 12주에 응답자의 OAB-q 비율을 보여준다. 증상 불편 점수를 제외하고, 응답자는 기준선으로부터 ≥10 변경된 것으로 정의되었다. 증상 불편 점수의 경우, 응답자는 기준선으로부터 ≤10 변경된 것으로 정의되었다. 더 높은 비율의 환자가 유리한 반응을 나타내었다.
[0418] 표에 나타낸 바와 같이, 오즈비는 증상 불편 및 대처 하위척도에 대해 비베그론과 플라시보의 비교에서 통계적으로 유의하였다
표 61. 12주에 응답자의 OAB-q 비율 (전체 분석 세트)
Figure pct00089
Figure pct00090
[0419] UUI 에피소드가 75% 및 100% 감소하고 절박뇨 에피소드가 50% 감소한 응답자 퍼센트의 비교가 도 8에 제시되어 있다. 일일 UUI 에피소드에서 임상적으로 의미있는 감소(75% 이상 감소)를 달성한 환자(UUI 응답자)의 비율은 12주에 플라시보(32.8%)(p<0.001), 및 톨테로딘(42.2%)에 비해 비베그론 75 mg 그룹(49.3%)에서 가장 높았다. 비베그론은 플라시보에 비해 2주까지 통계적으로 유의한 더 많은 UUI 응답자와 함께, 신속한 효과의 개시를 보여주었다(p<0.01).
[0420] 비베그론은 >2% 부작용 및 플라시보보다 큰 부작용이 거의 없이 잘 용인되었다. 치료 응급 부작용의 요약은 표 62에 제시되어 있다. 2% 초과 및 플라시보보다 큰 가장 흔한 부작용은 두통, 코인두염, 설사, 메스꺼움이었다(표 63 참조). 다른 부작용에 관한 데이터는 표 64에 나열되어 있다. 75세 이상의 대상체의 부작용이 표 65에 제시되어 있다.
표 62. 치료 응급 부작용의 요약
Figure pct00091
표 63. 가장 일반적인 부작용의 비교 (비베그론에서 ≥2% 및 > 플라시보)
Figure pct00092
표 64. 기타 부작용의 비교 (비베그론에서 ≥2% 및 > 플라시보 + 모든 임상적 관심 AE)
Figure pct00093
Figure pct00094
표 65. ≥75세 환자에서 치료 응급 부작용의 요약
Figure pct00095
[0421] 고혈압, 혈압 상승 및 요로 감염에 대한 부작용에서 플라시보와의 차이는 관찰되지 않았다. AE로 인한 중도 탈락률은 1.1% 플라시보, 1.5% 비베그론 및 3.0% 톨테로딘이었다. 적어도 하나의 심각한 AE를 보인 환자는 플라시보(1.1%), 비베그론(1.5%) 및 톨테로딘(2.3%)이었다. 0.2%의 빈맥 비율이 톨테로딘 치료 그룹에서만 보고되었다.
[0422] 심박수 및 혈압을 포함하는 대상체의 활력 징후에 대한 데이터는 표 66-74에 제시되어 있다.
표 66. 12주에 기준선으로부터의 심박수 변화
Figure pct00096
표 67. 12주에 기준선으로부터의 하위집단 심박수 변화
Figure pct00097
표 68. 12주에 기준선으로부터의 심박수 범주적 변화
Figure pct00098
표 69. 12주에 기준선으로부터의 수축기 혈압 변화
Figure pct00099
표 70. 12주에 기준선으로부터의 하위집단 수축기 혈압 변화
Figure pct00100
표 71. 12주에 기준선으로부터의 수축기 혈압 범주적 변화
Figure pct00101
표 72. 12주에 기준선으로부터의 확장기 혈압 변화
Figure pct00102
표 73. 12주에 기준선으로부터의 하위집단 확장기 혈압 변화
Figure pct00103
표 74. 12주에 기준선으로부터의 확장기 혈압 범주적 변화
Figure pct00104
[0423] 모든 대상체 및 하위집단에서 배뇨 후 잔뇨량(PVR)에 대한 데이터는 표 75-77에 제시되어 있다.
표 75. 기준선에서 12주까지 배뇨 후 잔뇨량(PVR)의 변화
Figure pct00105
표 76. 기준선에서 12주까지 여성에서 배뇨 후 잔뇨량(PVR)의 변화
Figure pct00106
표 77. 기준선에서 12주까지 남성에서 배뇨 후 잔뇨량(PVR)의 변화
Figure pct00107
표 78. 기준선에서 12주까지 BPH의 의학적 병력이 있는 남성에서 배뇨 후 잔뇨량(PVR)의 변화
Figure pct00108
[0424] 전반적으로, 비베그론은 모든 OAB 종말점에 걸쳐 강력한 효능을 입증하였다(표 79 참조).
표 79. 기준선으로부터 12주 LS 평균 변화(플라시보-조정됨)
Figure pct00109
[0425] 1일 1회 비베그론 75 mg은 3개의 이차 종말점(및 2개의 공동-일차 종말점)에서 플라시보와 비교하여 유의하게 더 나은 효능을 입증하였고, 이는 UUI를 갖는 환자에 대한 비베그론의 추가 이점을 나타낸다. 비베그론 75 mg은 2주까지 총 요실금 에피소드의 통계적으로 유의한 감소를 입증하였고 12주의 치료 기간 동안 이 유의성을 유지하였다. 비베그론 75 mg은 방광 용량을 증가시키는 상대적으로 객관적인 척도인 배뇨 당 배뇨량의 명백한 증가를 보여주었다. 총 요실금 에피소드는 비베그론 그룹에서 기준선에 비해 절반으로 감소하였고, 기준선에서 UUI를 갖는 비베그론-치료된 환자의 거의 절반은 비베그론 요법 12주 후에 UUI 에피소드의 적어도 75% 감소를 보였다. 비베그론 내약성은 양호하였고, >2% 부작용 및 플라시보보다 큰 부작용이 거의 없었다.
[0426] 또한, 1일 1회 비베그론 75 mg은 12주에 플라시보와 비교하여 OAB-q 대처, 염려, 수면 및 증상 불편 척도 및 총 HRQL 점수에서 통계적으로 유의한 개선을 나타내었다. 상기 제시된 결과는 75 mg의 비베그론이 OAB의 증상(빈뇨, 절박뇨, UUI)을 객관적으로 개선하고 OAB로 고통받는 환자의 QoL을 증가시킬 수 있음을 입증한다.
실시예 7
과민성 방광(OAB)을 갖는 남성 및 여성에서 비베그론 75 mg의 안전성, 내약성 및 효능을 평가하기 위한 12주 부모 연구의 이중-맹검, 활성제-대조 다기관, 40주 연장 연구
[0427] 과민성 방광을 갖는 남성 및 여성에서 3상, 이중-맹검, 활성제-대조 다기관 연구는 실시예 6에 기재된 연구("부모 연구")의 연장으로서 수행되었다. 부모 연구에서 12주를 완료한 과민성 방광을 갖는 약 500명의 남성 및 여성을 미국의 약 110개 연구 현장에 등록할 수 있었다.
[0428] 부모 연구에서 비베그론 또는 톨테로딘 ER 4 mg에 무작위 배정된 모든 대상체는 동일한 치료를 계속하였다. 부모 연구에서 플라시보에 무작위 배정된 대상체는 성별 및 기준선 OAB 유형으로 계층화되어 비베그론 또는 톨테로딘에 1:1로 무작위 배정되었다.
[0429] 일차 종말점은 OAB 증상이 있는 환자에서 최대 52주 동안 비베그론의 안전성 및 내약성을 평가하는 것이었다. 이차 종말점은 배뇨, 절박성 요실금(UUI) 에피소드, 절박뇨 에피소드 및 총 요실금 에피소드의 평균 횟수의 52주차 CFB의 평가였다. 모든 CFB 계산은 부모 연구 기준선 값을 사용하였다.
[0430] 표 80은 전체 그룹 인구 통계를 보여주는 반면, 표 81은 비베그론 및 톨테로딘 아암에 대한 인구 통계를 보여준다.
표 80. 전체 그룹에 대한 인구 통계
Figure pct00110
표 81. 비베그론 및 톨테로딘 아암의 인구 통계
Figure pct00111
[0431] 표 82는 전체 그룹 대상체 배치를 나타내는 반면, 표 83은 비베그론 및 톨테로딘 아암에 대한 대상체 배치를 나타낸다.
표 82. 전체 그룹의 대상체 배치
Figure pct00112
표 83. 전체 그룹에 대한 대상체 배치
Figure pct00113
[0432] 표 84 내지 87은 연구 동안 발생한 부작용을 보여준다. 이 표에 나타낸 바와 같이, 고혈압과 관련하여 비베그론과 톨테로딘 간에 적절한 차이가 없었다.
표 84. 치료 응급 부작용의 요약
Figure pct00114
표 85. 가장 일반적인 부작용 (비베그론 >2% 아암)
Figure pct00115
표 86. 선택적인 부작용
Figure pct00116
표 87. 연구 약물의 중단으로 이어지는 부작용
Figure pct00117
Figure pct00118
[0433] 도 15-18 및 표 88 내지 95에 나타낸 바와 같이, 기준선 조정된 변화는 4개의 효능 종말점(배뇨, UUI, 절박뇨, 총 요실금) 모두에서 52주 동안 유지되었다. 또한 4개의 범주 모두에서 톨테로딘에 비해 바베그론이 수치적으로 더 나은 효과를 보였다.
표 88. 52주 배뇨
Figure pct00119
표 89. 52주에 배뇨의 감소
Figure pct00120
표 90. 52주 UUI 에피소드
Figure pct00121
표 91. 52주에 UUI 에피소드의 감소
Figure pct00122
표 92. 52주 절박뇨 에피소드
Figure pct00123
표 93. 52주에 절박뇨 에피소드의 감소
Figure pct00124
표 94: 52주 총 요실금 에피소드
Figure pct00125
표 95. 52주에 총 요실금 에피소드의 감소
Figure pct00126
[0434] 표 96은 52주 절박뇨 및 UUI 응답자 종말점을 보여준다.
표 96. 52주 절박뇨 및 UUI 응답자 종말점
Figure pct00127
[0435] 표 97에 나타낸 바와 같이, 비베그론은 52주에 모든 OAB 종말점에 대해 강력한 효능을 입증하였다.
표 97. 52주 OAB 종말점
Figure pct00128
[0436] 표 98은 삶의 질 롱폼(OABq-LF)에서 52주 대처 하위점수를 보여준다.
표 98. 52주 OAB-q LF 대처 하위점수
Figure pct00129
실시예 8
과민성 방광(OAB)을 갖는 대상체에서 혈압 및 심박수에 대한 비베그론의 효과를 평가하기 위한 1상, 이중-맹검, 플라시보-대조 연구
[0437] 과민성 방광을 갖는 남성 및 여성에서 1상, 이중-맹검, 플라시보-대조 다기관 연구를 수행하였다. 총 214명의 환자를 28일의 치료 기간 동안 약 10개의 연구 현장에서 2개의 연구 그룹 중 하나에 무작위 배정하였다(플라시보를 투여받은 108명 및 비베그론 75 mg을 투여받은 106명).
[0438] 연구는 혈압 및 심박수에 대한 비베그론의 영향을 평가하였다. 목표 및 종말점은 다음에 설명된 바와 같았다. "평균 주간" ABPM 종말점은 대상체가 24시간 모니터링 세션 동안 깨어있는 동안 모든 유효한 ABPM 판독 값의 평균으로서 계산된다. "평균 24hr" ABPM 종말점은 24hr 모니터링 세션 동안 모든 유효한 ABPM 판독 값의 평균으로서 계산된다. "최대 평균" ABPM 종말점은 Tmax 창 동안 시간 당 평균의 최대 값으로서 계산된다(기준선에서 커프-핏팅 후(post cuff-fitting) 0.5 내지 6.5시간 및 28일 후 0.5 내지 6.5시간).
Figure pct00130
Figure pct00131
Figure pct00132
8.1 적격성 기준
[0439] 이 연구에 참여할 자격이 되려면, 환자는 등록 전 하기 포함 기준 모두를 충족해야 하며, 하기 제외 기준 중 어느 것도 충족하지 않아야 한다.
8.1.1 포함 기준
[0440] 1. 동의서 양식에 나열된 요구 사항 및 제한 사항을 준수하는 것을 포함하여 사전 서면 동의서를 제공할 수 있다.
[0441] 2. 스크리닝시(방문 1) 40 내지 75세의 남성 또는 여성. 참고: 대상체의 최대 30%는 남성일 수 있다.
[0442] 3. OAB 이력이 있는 대상체. 참고: OAB는 일반적으로 빈뇨 및 야간뇨와 관련된 절박성 요실금(UUI)의 존재 또는 부재의 절박뇨로서 정의된다.
[0443] 4. 스크리닝시(방문 1) 방광 스캔 또는 초음파에 기초하여 배뇨 후 잔류 소변(PVR)이 100 mL 이하여야 한다.
[0444] 5. 여성 대상체는 다음의 경우에 참가 자격이 있다:
· 문서화된 양측 난관 결찰, 양측 난소절제술(난소 제거) 또는 자궁절제술을 받은 폐경 전 여성; 자궁경 불임, 또는 12개월의 자연 무월경으로 정의되는 폐경 후 여성으로 정의되는 비가임 가능성. 대상체로부터 문서화된 구두 이력이 허용된다.
· 임신 가능성 및 그 시점에 임신 위험을 충분히 최소화하기 위해 투여 시작 전 적절한 기간(제품 라벨 또는 조사자에 의해 결정됨) 동안 섹션 5.6.1에 나열된 피임 방법 중 하나를 사용하는데 동의함. 여성 대상체는 후속 방문까지 피임 사용에 동의해야 한다.
[0445] 6. 가임기 여성의 경우: 연구 치료제의 마지막 투여 후 적어도 1개월까지 난(난자)을 기증하지 않기로 동의함.
[0446] 7. 스크리닝시(방문 1) 남성의 경우 체중 ≥ 50 kg 및 여성의 경우 ≥ 45 g 및 18.5-35.0 kg/m2(포함) 범위 내의 체질량 지수.
[0447] 8. ABPM 커프의 최대 크기를 수용하려면 중간 팔 둘레가 45 cm 이하여야 한다.
8.1.2 제외 기준
[0448] 1. 약물이 대상체에게 처방되었고 금지된 약물이 아닌 경우를 제외하고, 대상체가 스크리닝시(방문 1) 약물 검사 양성이다.
[0449] 2. 스크리닝시(방문 1) 정상 상한(ULN)의 > 2.0배인 ALT(알라닌 아미노트랜스퍼라제) 또는 AST(아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제), 또는 빌리루빈(총 빌리루빈) > 1.5 x ULN(또는 길버트 증후군에 부차적이거나 길버트 증후군과 일치하는 패턴인 경우 > 2.0 x ULN)을 가짐.
[0450] 3. 스크리닝시(방문 1) 신장 질환 연구에서 식단의 수정(MDRD) 방정식을 사용하여 추정된 사구체 여과율(eGFR)이 < 30mL/분/1.73m2임.
[0451] 4. 다음으로 정의된 스크리닝(방문 1) 후 6개월 이내에 정기적으로 알콜을 섭취한 이력:
[0452] · 남성의 경우 >14잔/주 또는 여성의 경우 >7잔/주의 평균 주간 섭취량. 1잔은 (12 g 알콜) = 5 온스(150 ml)의 와인 또는 12 온스(360 ml)의 맥주 또는 1.5 온스(45 ml)의 80 프루프 증류주에 해당한다.
[0453] 5. 대상체는 현재 연구에서 첫 번째 투여 일 전 다음 기간 내에 연구 제품 또는 장치(플라시보 포함)를 투여받았다: 30일, 조사 제품의 생물학적 효과 지속 기간의 5 반감기 또는 2배(더 긴 쪽).
[0454] 6. 비베그론을 사용한 연구에 현재 참여하고 있거나 참여하였다.
[0455] 7. 다음과 같은 임의의 금지된 약물의 사용(이러한 약물의 적합한 세척 기간도 제공됨): 항콜린제; 평활근 이완제; 스트레스성 요실금의 치료를 위한 베타-2 아드레날린 효능제; 베타-2 아드레날린 효능제; 합성 항이뇨 호르몬; 베타-3 아드레날린 효능제; 배뇨근내 보툴리눔 독소; CNS 자극제; 대마초 제품; 알파-1-효능제(경구); NSAID; 약초 보충제.
[0456] 8. 스크리닝(방문 1) 전 4주 이내에 특정 약물(예를 들어, 트리사이클릭 항우울제 또는 조합물; 세로토닌 및/또는 노르에피네프린 재흡수 억제제; 흡입된 항콜린제; 금지된 것으로 나열되지 않은 항고혈압제; 알파-1-길항제; 5-알파 환원효소 억제제; 포스포디에스테라제 타입 5 억제제)의 용량이 변경되었거나 연구 동안 이러한 임의의 약물의 투여를 시작하거나 변경할 계획이 있음.
[0457] 9. 임의의 연구 치료제 또는 부형제 또는 그 성분에 대한 민감성 이력 또는 조사자의 의견으로 연구 참여를 금하는 약물 또는 다른 알레르기 이력.
[0458] 10. 헤파린이 PK 샘플링 동안 사용되는 경우(PK 샘플링에 동의하는 대상체에 대해), 헤파린 또는 헤파린-유도성 혈소판감소증에 대한 민감성 이력이 있는 대상체는 등록되지 않아야 한다.
[0459] 11. 스크리닝시 또는 투여 전에 양성 혈청(스크리닝 방문 1) 또는 소변(-1일) 인간 융모막 성선자극호르몬 검사에 의해 결정된 임신한 여성.
[0460] 12. 모유 수유를 활발하게 하는 수유 중인 여성.
[0461] 13. 제어되지 않는 고혈압(수축기 혈압 > 160 mmHg 및/또는 확장기 혈압 > 95 mmHg)을 갖거나 스크리닝시(방문 1) 분 당 100 비트가 넘는 안정시 심박수(맥박 기준)를 갖는 대상체.
[0462] 14. 연구 치료제의 흡수, 대사 및/또는 배설을 방해할 수 있는 정상 위장 해부학, 기능 또는 운동성(위 우회로 포함), 간 및/또는 신장 기능을 방해하는 기존의 상태를 갖는 대상체.
[0463] 15. -1일(방문 2)에 활동성 요로 감염을 갖는 대상체
[0464] 16. 유의한 정신 질환 또는 신경 질환의 병력.
[0465] 17. 흡입되는 베타-2 효능제의 사용이 필요한 천식 또는 만성폐쇄폐질환의 병력.
[0466] 18. 스크리닝시(방문 1) 제어되지 않은 당뇨병(HbA1c > 9%)의 병력.
[0467] 19. 스크리닝 방문 전 6개월 이내에 뇌혈관 사고, 일시적인 허혈 발작, 불안정 협심증, 심근 경색, 관상 동맥 중재(예를 들어, 관상동맥 우회술 또는 경피적 관상동맥 중재술[예를 들어, 혈관성형, 스텐트 삽입]), 또는 신경혈관 중재(예를 들어, 경동맥 스텐팅)의 이력. 이러한 상태를 갖는 대상체는 스크리닝 방문 전 적어도 3개월 동안 안정적인 의료 요법을 받아야 한다.
[0468] 20. 직업 또는 레크리에이션 활동이 무거운 물건을 들어 올리는 것을 포함하고 ABPM 측정 값이 수집되는 연구 일에 이러한 활동에 참여하는 것을 기꺼이 포기하지 않는 대상체.
[0469] 21. 직업(즉, 야간 근무 근로자) 또는 레크리에이션 활동이 0700시에서 2300시 사이에 지속적으로 최소 8시간 연속 수면을 포함하는 대상체.
[0470] 22. ECG 스크리닝을 위한 제외 기준(적격성 결정을 위해 단일 반복이 허용됨):
Figure pct00133
· 월프 파킨슨 화이트 [근치적 절제 치료가 아닌 경우]) 또는 심방세동
· 동 휴지(Sinus pauses) > 3초
[0471] 23. 스크리닝시(방문 1) 배뇨 후 잔류 소변(PVR) > 100 mL
[0472] 24. 연구 참조 매뉴얼에 있는 합격/불합격 기준에 기초하여 ABPM 장치 검증에 실패한 대상체
[0473] 25. 만성 통증의 이력이 있거나 통증을 치료하기 위해 비스테로이드 항염증 약물(NSAID)을 만성적으로 사용함; 허용되는 저용량 아스피린 치료법 제외. 만성 통증은 일상 생활을 손상시키고 통증에 대한 특정 매일 치료(예를 들어, 매일 진통제 또는 정기 침술, 전기자극 치료 등)가 필요한 일상적 통증으로 정의된다.
[0474] 26. 조사자의 의견으로, 연구 절차를 준수하는 대상체의 능력을 방해하거나 대상체의 최선의 이익이 아닌 연구 참여를 방해할 수 있는 임의의 다른 상태, 치료법, 실험실 이상 또는 기타 상황
8.2 연구 평가 및 절차
8.2.1. 조사 제품 및 다른 연구 치료제
[0475] 용어 '연구 치료제'는 단일 용량의 비베그론 또는 플라시보를 설명하기 위해 프로토콜 전반에 걸쳐 사용된다.
Figure pct00134
8.2.2. 무작위 배정/치료제 할당
[0476] 대상체는 1:1 비율로 2개의 치료제 중 하나를 투여받도록 무작위 배정되었다:
· 비베그론 75 mg
· 비베그론 75 mg과 일치하는 플라시보
[0477] 무작위 배정은 연령(≤ 55세 또는 > 55세), 성별(남성 또는 여성) 및 기존의 고혈압(Yes 또는 No)에 기초하여 계층화되었다.
[0478] 등록은 다음 제한을 사용하여 제한되었다:
· 등록된 대상체의 최대 30%는 남성일 수 있다
· 기존의 고혈압 병력 및/또는 기준선에서 고혈압이 있는 대상체는 55%로 제한될 수 있다
8.2.3. 시간 및 이벤트 표
[0479] 도 11은 연구에 대한 시간 및 이벤트 표를 보여준다.
8.4 안전성 고려 사항
[0480] 안전성은 임상 실험실 시험의 평가, 신체 검사, 및 연구 중 다양한 시점에 사무실 방문으로부터의 활력 징후 측정, 및 AE의 문서화에 의해 평가되었다.
8.5 통계적 분석
[0481] 일차 가설은 비베그론 아암에 대한 평균 주간 활동 수축기 BP의 기준선에서 29일까지의 변화(CFB)가 플라시보 아암에 대한 29일까지의 CFB로부터 3.5 mmHg 미만인지를 시험하는 것이었다. null 및 대체 통계 가설은 다음과 같다:
Figure pct00135
[0482] 여기서,
Figure pct00136
= 비베그론 아암에 대한 평균 주간 29일까지의 CFB이고,
Figure pct00137
= 플라시보 아암에 대한 평균 주간 29일까지의 CFB이다.
8.6 분석 집단
[0483] 안전성 세트(SAF): 적어도 1회 용량의 이중-맹검 연구 치료제를 투여받은 모든 대상체가 SAF에 포함되었다. 대상체는 실제로 받은 연구 치료에 상응하는 치료 그룹에 포함되었다. 이는 클리닉 방문 및 현장 직원과의 통신 중에 수집된 안전성 분석을 요약하는데 사용된 집단이었다; SAF에 대해 또한 제시된 기준선/인구 통계 특성의 요약.
[0484] 전체 분석 세트(FAS): 무작위 배정되고, 적어도 1회 용량의 이중-맹검 연구 치료제를 투여받고, 유효한 기준선 활동 혈압 모니터링(ABPM) 측정 값 및 유효한 29일 ABPM 측정 값을 갖는 모든 대상체가 FAS에 포함된다. 치료 의도 원칙에 따라, 대상체는 실제로 어떤 치료를 받았는지에 관계 없이 무작위로 배정된 치료 그룹에 포함되었다. 이 집단은 ABPM 측정의 모든 분석에 사용되었다. FAS가 SAF와 다른 경우, 기준선/인구 통계 특성도 FAS에 대해 제시되었다.
[0485] 약동학적 집단: PK 집단은 혈장 PK 샘플링을 겪고 분석을 위해 평가 가능한 농도-시간 데이터를 갖는 모든 대상체를 포함한다.
8.7 최종 분석
[0486] 연구 완료 및 최종 데이터세트 승인 후 최종 분석을 수행하였다.
[0487] 데이터가 나열되고 요약되었다. 투여 일정에 따라 치료제를 할당하고 데이터 목록에 포함시켰다. 목록은 대상체, 날짜 및 시간별로 분류되었다; 요약은 치료제, 날짜 및 시간별로 제시되었다.
[0488] SAS 시스템의 버전 9.2 이상은 데이터를 분석하고 표, 도면 및 목록을 생성하는데 사용되었다.
8.71 ABPM 분석
[0489] ABPM 종말점(29일까지 수축기 및 확장기 혈압, 및 심박수의 CFB)의 분석을 위해, 일반화된 선형 모델(GLM)이 사용되었다. FAS는 이러한 종말점을 분석하는데 사용되었다; 정의에 따라, FAS에는 임의의 결측된 데이터가 없으므로, 결측된 데이터의 대체가 필요하지 않았다. 각 효능 종말점에 대한 분석 모델은 치료, 연령 그룹(≤ 55 vs > 55세), 성별(남성 vs 여성) 및 기존의 고혈압(Yes vs No)에 대한 항, 및 기준선 점수를 포함하였다.
[0490] 일차 추론은 GLM으로부터 29일에서의 CFB에 대한 치료 차이로부터 도출되었다. 추정된 치료 차이는 양측 90% 신뢰 구간 및 관련 p-값과 함께 통계 분석의 요약에 표시되었다. 섹션 85의 일차 가설을 시험하기 위해, 양측 90% 신뢰 구간의 상한을 3.5와 비교하고, 상한이 엄격하게 3.5보다 작으면 귀무 가설은 기각되었다.
[0491] 수축기 및 확장기 혈압에 대한 24-평균 활동 기준선, 및 심박수는 -1일에 커프-핏팅부터 1일에 커프-제거 시간 사이의 모든 유효한 측정 값의 산술 평균이었다. 29일에 24시간 평균은 28일에 커프-핏팅부터 29일에 커프 제거 시간 사이의 모든 유효한 측정 값의 산술 평균이었다.
[0492] 기준선에서 tmax 창에서 최대 SBP, DBP 및 HR은 -1일에 커프 핏팅 시간 후 0.5 내지 6.5시간 동안의 유효한 측정 값의 시간 당 평균의 최대 값이었다. 28일에, tmax 창에서 최대 SBP, DBP 및 HR은 투여 후 0.5 내지 6.5시간 동안의 유효한 측정 값의 시간 당 평균의 최대 값이었다.
[0493] 수축기 및 확장기 혈압에 대한 평균 주간 보행 기준선, 및 심박수는 대상체가 깨어있는 시간 간격 동안 취해진 모든 측정 값의 산술 평균이었다. 동일한 정의가 29일 측정에 적용되었다.
8.8 임상 시험 데이터 및 결과
[0494] 이 시험에서 환자의 인구 통계는 표 99에 제시되어 있고, 대상체 배치는 표 100에 제시되어 있다.
표 99. 환자 인구 통계
Figure pct00138
표 100. 대상체 배치
Figure pct00139
[0495] 비베그론은 일차 종말점을 달성하였다: 치료 기간 동안 기준선으로부터의 주간 활동 수축기 혈압의 평균 변화는 플라시보를 복용한 대상체의 것으로부터 약 1 mm Hg 미만이었고 3.5 mm Hg 미만의 상한 90% 신뢰 구간을 가졌다. 결과는 표 101(전체 분석 세트) 및 102(프로토콜별 세트)에 제시되어 있다.
표 101. 기준선에서 28일까지 기준선으로부터의 평균 주간 ABPM SBP (mm Hg) 변화- FAS
Figure pct00140
표 102. 기준선에서 28일까지 기준선으로부터의 평균 주간 ABPM SBP (mm Hg) 변화- PPS
Figure pct00141
[0496] 혈압 및 심박수에 대한 변화를 설명하는 전체 분석 세트 및 프로토콜별 세트에 대한 이차 종말점이 표 103 및 104에 제시되어 있다. 도 12는 ABPM 수축기 혈압에 대한 기준선으로부터의 28일 변화에서의 치료 차이에 대한 90% 신뢰 구간을 보여준다. 도 13은 ABPM 확장기 혈압에 대한 기준선으로부터의 28일 변화에서의 치료 차이에 대한 90% 신뢰 구간을 보여준다. 도 14는 ABPM 심박수에 대한 기준선으로부터의 28일 변화에서의 치료 차이에 대한 90% 신뢰 구간을 보여준다.
표 103. ABPM 이차 종말점: 기준선에서 28까지의 변화
Figure pct00142
표 104. 최대 (0.5 내지 6.5hrs) ABPM SBP (mm Hg)에 대한 기준선에서 28일까지의 변화- PPS
Figure pct00143
[0497] 연구의 종말점에 대한 기준선으로부터의 28일 변화의 범주적 요약이 표 105에 제시되어 있다.
표 105. ABPM 종말점: 기준선으로부터 28일 변화의 범주적 요약
Figure pct00144
[0498] 표 106, 107, 108은 치료 기간 동안 수축기 혈압, 확장기 혈압 및 심박수에 대한 임상 내 측정의 변화를 보여준다.
표 106. 임상 내 활력 징후: 기준선에서 28일까지의 변화의 범주적 요약
Figure pct00145
표 107. 임상 내 활력 징후: 기준선에서 치료 종료까지의 변화의 범주적 요약
Figure pct00146
표 108. 임상 내 활력 징후: 3회 연속 방문에서 28일 동안 기준선으로부터의 변화의 범주적 요약
Figure pct00147
[0499] 하위그룹의 임상 내 활력 징후의 변화는 표 109 내지 114에 제시되어 있다. 체중이 적어도 약 65.4kg인 대상체의 경우 수축기 혈압의 ≥5, ≥10 또는 ≥15 mm Hg 증가를 갖는 대상체의 수에서 치료와 플라시보 간에 차이가 없었다. 66세 이상의 대상체에 대해서도 마찬가지였다.
표 109 임상 내 활력 징후: 하위그룹에 의한 기준선에서 28일까지의 변화의 범주적 요약
Figure pct00148
표 110. 임상 내 활력 징후: 하위그룹에 의한 기준선에서 28일 SBP까지의 변화의 범주적 요약
Figure pct00149
표 111. 임상 내 활력 징후: 3회 연속 방문시 28일 동안 기준선으로부터의 변화의 범주적 요약
Figure pct00150
표 112. 임상 내 활력 징후: 3회 연속 방문시 28일 동안 기준선으로부터의 변화의 범주적 요약
Figure pct00151
표 113. 임상 내 활력 징후 (SBP): 기준선에서 치료 교대 종료까지의 변화의 범주적 요약
Figure pct00152
표 114. 임상 내 활력 징후 (SBP) 기준선에서 치료 교대 종료까지의 변화의 범주적 요약
Figure pct00153
[0500] 부작용의 요약은 표 115, 116 및 117에 제시되어 있다.
표 115. 전체 치료 응급 부작용
Figure pct00154
표 116. 가장 일반적인 부작용: 비베그론 >2% 및 >플라시보
Figure pct00155
표 117. 선택적인 부작용
Figure pct00156
[0501] 표 118은 미라베그론과 비베그론 사이의 QTc 연구 비교를 보여준다.
표 118. QTc 연구 비교 - 미라베그론 및 비베그론: 건강한 대상체에서 BP 및 HR 데이터
Figure pct00157
[0502] 안전성 프로파일은 플라시보에 비해 비베그론 그룹에서 고혈압의 1 이상의 AE를 가지며 실시예 6에 기재된 3상 연구와 일치하였다. 본 연구는 전반적으로 혈압에 대한 임상적으로 관련된 영향 없이 비베그론의 안전성 프로파일을 확인한다.
[0503] 다음은 본 발명의 특정 구체예의 예이다:
[0504] 구체예 1: 과민성 방광을 치료하는 방법으로서, 상기 방법이 하루에 75 mg 양의 비베그론을 이를 필요로 하는 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함하며, 상기 치료가 치료 기간 동안 기준선으로부터의 변화 (1) 내지 (5) 중 적어도 하나를 달성하는, 방법:
(1) 24시간 당 약 -1.3 내지 약 -2.5의 평균 배뇨 횟수의 변화;
(2) 대상체가 OAB 동반 환자인 경우 24시간 당 약 -1.5 내지 약 -2.5의 평균 UUI 에피소드 횟수의 변화;
(3) 24시간 당 약 -2.2 내지 약 -3.5의 평균 절박뇨 에피소드 횟수의 변화;
(4) 24시간 당 약 -1.7 내지 약 -2.7의 평균 총 요실금 에피소드 횟수의 변화; 및
(5) 약 18 mL 내지 약 30 mL의 배뇨 당 평균 배뇨량의 변화.
[0505] 구체예 2: 구체예 1에 있어서, 치료가 치료 기간 동안 기준선으로부터의 변화 (1) 내지 (5) 중 적어도 2개를 달성하는 방법.
[0506] 구체예 3: 구체예 2에 있어서, 치료가 치료 기간 동안 기준선으로부터 변화 (1) 및 (2)를 달성하는 방법.
[0507] 구체예 4: 구체예 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, 24시간 당 평균 배뇨 횟수의 변화가 약 -1.5 내지 약 -2.1, 또는 바람직하게는 약 -1.6 약 -2.0인 방법.
[0508] 구체예 5: 구체예 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, 24시간 당 평균 UUI 에피소드 횟수의 변화가 약 -1.7 내지 약 -2.3, 또는 바람직하게는 약 -1.8 내지 약 -2.2인 방법.
[0509] 구체예 6: 구체예 1 내지 5 중 어느 하나에 있어서, 24시간 당 평균 절박뇨 에피소드 횟수의 변화가 약 -2.4 내지 약 -3.0, 또는 바람직하게는 약 -2.5 내지 -2.9인 방법.
[0510] 구체예 7: 구체예 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, 24시간 당 평균 총 요실금 에피소드 횟수의 변화가 약 -1.9 내지 약 -2.5, 또는 바람직하게는 약 -2.0 내지 -2.4인 방법.
[0511] 구체예 8: 구체예 1 내지 7 중 어느 하나에 있어서, 배뇨 당 평균 배뇨량의 변화가 약 20 mL 내지 약 28 mL, 또는 바람직하게는 약 22 mL 내지 약 26 mL인 방법.
[0512] 구체예 9: 구체예 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 절박성 요실금, 절박뇨, 빈뇨 또는 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 증상을 갖는 방법.
[0513] 구체예 10: 구체예 9에 있어서, 대상체가 절박성 요실금, 절박뇨 및 빈뇨의 증상을 갖는 방법.
[0514] 구체예 11: 과민성 방광으로 고통받는 대상체에서 24시간 당 평균 배뇨 횟수를 감소시키는 방법으로서, 상기 방법이 치료 기간 동안 하루에 75 mg 양의 비베그론을 이를 필요로 하는 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
[0515] 구체예 12: 과민성 방광으로 고통받는 대상체에서 24시간 당 평균 UUI 에피소드 횟수를 감소시키는 방법으로서, 상기 방법이 치료 기간 동안 하루에 75 mg 양의 비베그론을 이를 필요로 하는 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
[0516] 구체예 13: 과민성 방광으로 고통받는 대상체에서 24시간 당 평균 절박뇨 에피소드 횟수를 감소시키는 방법으로서, 상기 방법이 치료 기간 동안 하루에 75 mg 양의 비베그론을 이를 필요로 하는 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
[0517] 구체예 14: 과민성 방광으로 고통받는 대상체에서 24시간 당 평균 총 요실금 에피소드 횟수를 감소시키는 방법으로서, 상기 방법이 치료 기간 동안 하루에 75 mg 양의 비베그론을 이를 필요로 하는 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
[0518] 구체예 15: 과민성 방광으로 고통받는 대상체에서 배뇨 당 평균 배뇨량을 증가시키는 방법으로서, 상기 방법이 치료 기간 동안 하루에 75 mg 양의 비베그론을 이를 필요로 하는 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
[0519] 구체예 16: 구체예 1 내지 15 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 인간인 방법.
[0520] 구체예 17: 구체예 16에 있어서, 인간이 여성인 방법.
[0521] 구체예 18: 구체예 16에 있어서, 인간이 남성인 방법.
[0522] 구체예 19: 구체예 16 내지 18 중 어느 하나에 있어서, 인간이 65세 이상인 방법.
[0523] 구체예 20: 구체예 16 내지 18 중 어느 하나에 있어서, 인간이 75세 초과인 방법.
[0524] 구체예 21: 구체예 1 내지 20 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 중증 신장 장애로 고통받는 방법.
[0525] 구체예 22: 구체예 1 내지 20 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 중증도의 신장 장애로 고통받는 방법.
[0526] 구체예 23: 구체예 1 내지 22 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 CYP3A/P-당단백질 억제제를 동시에 투여받고 있는 방법.
[0527] 구체예 24: 구체예 1 내지 23 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 CYP2D6 기질을 동시에 투여받고 있는 방법.
[0528] 구체예 25: 구체예 1 내지 24 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 비베그론 투여 전 12개월까지 항콜린제를 투여받은 방법.
[0529] 구체예 26: 구체예 1 내지 25 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 비베그론 투여 전 12개월까지 비베그론 이외의 베타-3 효능제를 투여받은 방법.
[0530] 구체예 27: 구체예 1 내지 26 중 어느 하나에 있어서, 비베그론이 1일 1회 투여되는 방법.
[0531] 구체예 28: 구체예 1 내지 27 중 어느 하나에 있어서, 비베그론이 유리 염기로서 투여되는 방법.
[0532] 구체예 29: 구체예 1 내지 28 중 어느 하나에 있어서, 비베그론이 이의 약학적으로 허용되는 염으로서 투여되는 방법.
[0533] 구체예 30: 구체예 1 내지 29 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 치료 기간 동안 기준선으로부터의 수축기 혈압의 평균 최대 변화를 경험하고, 상기 평균 최대 변화가 플라시보를 복용한 대상체의 것으로부터 1 mm Hg 미만인 방법.
[0534] 구체예 31: 구체예 1 내지 29 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 치료 기간 동안 기준선으로부터의 8 mm Hg 미만의 수축기 혈압의 평균 최대 변화를 경험하는 방법.
[0535] 구체예 32: 구체예 1 내지 29 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 치료 기간 동안 기준선으로부터의 확장기 혈압의 평균 최대 변화를 경험하고, 상기 평균 최대 변화가 플라시보를 복용한 대상체의 것으로부터 1 mm Hg 미만인 방법.
[0536] 구체예 33: 구체예 1 내지 29 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 치료 기간 동안 기준선으로부터의 5 mm Hg 미만의 확장기 혈압의 평균 최대 변화를 경험하는 방법.
[0537] 구체예 34: 구체예 1 내지 33 중 어느 하나에 있어서, 치료 기간이 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50 및 52주로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
[0538] 구체예 35: 구체예 1 내지 33 중 어느 하나에 있어서, 비베그론이 약 4주, 약 3주 또는 약 2주에 작용의 개시를 달성하는 방법.
[0539] 구체예 36: 과민성 방광을 치료하는 방법으로서, 상기 방법이 하루에 75 mg 양의 비베그론을 이를 필요로 하는 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함하며, 상기 치료가 12주의 치료 기간 동안 다음 변화 (1) 내지 (5) 중 적어도 하나를 달성하는, 방법:
(1) 톨테로딘 연장 방출(ER) 4 mg으로 달성된 것보다 크거나 동등한 24시간 당 평균 배뇨 횟수의 감소;
(2) 대상체가 OAB 동반 환자인 경우, 톨테로딘 ER 4 mg으로 달성된 것보다 크거나 동등한 24시간 당 평균 UUI 에피소드 횟수의 감소;
(3) 톨테로딘 ER 4 mg으로 달성된 것보다 크거나 동등한 24시간 당 평균 절박뇨 에피소드 횟수의 감소;
(4) 톨테로딘 ER 4 mg으로 달성된 것보다 크거나 동등한 24시간 당 평균 총 요실금 에피소드 횟수의 감소; 및
(5) 톨테로딘 ER 4 mg으로 달성된 것보다 크거나 동등한 배뇨 당 평균 배뇨량의 증가.
[0540] 구체예 37: 구체예 36에 있어서, 치료가 톨테로딘 ER 4 mg으로 달성된 것보다 큰 변화를 달성하는 방법.
[0541] 구체예 38: 구체예 36에 있어서, 치료가 치료 기간 동안 기준선으로부터의 변화 (1) 내지 (5) 중 적어도 2개를 달성하는 방법.
[0542] 구체예 39: 구체예 37에 있어서, 치료가 치료 기간 동안 기준선으로부터 변화 (2) 및 (4)를 달성하는 방법.
[0543] 구체예 40: 구체예 36 내지 39 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 절박성 요실금, 절박뇨, 빈뇨 또는 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 증상을 갖는 방법.
[0544] 구체예 41: 구체예 40에 있어서, 대상체가 절박성 요실금, 절박뇨 및 빈뇨의 증상을 갖는 방법.
[0545] 구체예 42: 과민성 방광으로 고통받는 대상체에서 24시간 당 평균 배뇨 횟수를 감소시키는 방법으로서, 상기 방법이 12주의 치료 기간 동안 하루에 75 mg 양의 비베그론을 이를 필요로 하는 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함하고, 상기 감소가 톨테로딘 연장 방출(ER) 4 mg으로 달성된 것보다 크거나 동등한, 방법.
[0546] 구체예 43: 구체예 42에 있어서, 대상체가 인간인 방법.
[0547] 구체예 44: 구체예 43에 있어서, 인간이 65세 이상인 방법.
[0548] 구체예 45: 구체예 44에 있어서, 24시간 동안의 평균 배뇨 횟수의 감소가 플라시보로 달성된 것보다 약 1.5 내지 약 2.0배 더 큰 방법.
[0549] 구체예 46: 구체예 44에 있어서, 24시간 동안의 평균 배뇨 횟수의 감소가 톨테로딘 연장 방출(ER) 4 mg으로 달성된 것보다 약 1.0 내지 약 1.5배 더 큰 방법.
[0550] 구체예 47: 구체예 43에 있어서, 대상체가 비베그론 투여 전 12개월까지 항콜린제를 투여받은 방법.
[0551] 구체예 48: 구체예 47에 있어서, 24시간 동안의 평균 배뇨 횟수의 감소가 플라시보로 달성된 것보다 약 1.5 내지 약 2.0배 더 큰 방법.
[0552] 구체예 49: 구체예 47에 있어서, 24시간 동안의 평균 배뇨 횟수의 감소가 톨테로딘 연장 방출(ER) 4 mg으로 달성된 것보다 약 1.0 내지 약 1.5배 더 큰 방법.
[0553] 구체예 50: 구체예 43에 있어서, 대상체가 비베그론 투여 전 12개월까지 비베그론 이외의 베타-3 효능제를 투여받은 방법.
[0554] 구체예 51: 구체예 50에 있어서, 24시간 동안의 평균 배뇨 횟수가 플라시보를 투여받은 대상체에서의 평균 배뇨 횟수보다 약 1 내지 약 4회 더 적은 방법.
[0555] 구체예 52: 구체예 50에 있어서, 24시간 동안의 평균 배뇨 횟수의 감소가 톨테로딘 연장 방출(ER) 4 mg으로 달성된 것보다 약 2.0 내지 약 2.5배 더 큰 방법.
[0556] 구체예 53: 과민성 방광으로 고통받는 대상체에서 24시간 당 평균 UUI 에피소드 횟수를 감소시키는 방법으로서, 상기 방법이 12주의 치료 기간 동안 하루에 75 mg 양의 비베그론을 이를 필요로 하는 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함하고, 상기 감소가 톨테로딘 연장 방출(ER) 4 mg으로 달성된 것보다 크거나 동등한, 방법.
[0557] 구체예 54: 구체예 53에 있어서, 대상체가 인간인 방법.
[0558] 구체예 55: 구체예 54에 있어서, 인간이 65세 이상인 방법.
[0559] 구체예 56: 구체예 55에 있어서, 24시간 동안의 평균 UUI 에피소드 횟수의 감소가 플라시보로 달성된 것보다 약 1.25 내지 약 1.75배 더 큰 방법.
[0560] 구체예 57: 구체예 55에 있어서, 대상체가 비베그론 투여 전 12개월까지 항콜린제를 투여받은 방법.
[0561] 구체예 58: 구체예 57에 있어서, 24시간 동안의 평균 UUI 에피소드 횟수의 감소가 플라시보로 달성된 것보다 약 1.50 내지 약 2.0배 더 큰 방법.
[0562] 구체예 59: 구체예 57에 있어서, 24시간 동안의 평균 UUI 에피소드 횟수의 감소가 톨테로딘 연장 방출(ER) 4 mg으로 달성된 것보다 약 1.25 내지 약 1.75배 더 큰 방법.
[0563] 구체예 60: 구체예 55에 있어서, 대상체가 비베그론 투여 전 12개월까지 비베그론 이외의 베타-3 효능제를 투여받은 방법.
[0564] 구체예 61: 구체예 60에 있어서, 24시간 동안의 평균 UUI 에피소드 횟수의 감소가 플라시보로 달성된 것보다 약 4 내지 약 6배 더 큰 방법.
[0565] 구체예 62: 구체예 60에 있어서, 24시간 동안의 평균 UUI 에피소드 횟수의 감소가 톨테로딘 연장 방출(ER) 4 mg으로 달성된 것보다 약 1.5 내지 약 3배 더 큰 방법.
[0566] 구체예 63: 과민성 방광으로 고통받는 대상체에서 24시간 당 평균 절박뇨 에피소드 횟수를 감소시키는 방법으로서, 상기 방법이 12주의 치료 기간 동안 하루에 75 mg 양의 비베그론을 이를 필요로 하는 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함하고, 상기 감소가 톨테로딘 연장 방출(ER) 4 mg으로 달성된 것보다 크거나 동등한, 방법.
[0567] 구체예 64: 과민성 방광으로 고통받는 대상체에서 24시간 당 평균 총 요실금 에피소드 횟수를 감소시키는 방법으로서, 상기 방법이 12주의 치료 기간 동안 하루에 75 mg 양의 비베그론을 이를 필요로 하는 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함하고, 상기 감소가 톨테로딘 연장 방출(ER) 4 mg으로 달성된 것보다 크거나 동등한, 방법.
[0568] 구체예 65: 과민성 방광으로 고통받는 대상체에서 배뇨 당 평균 배뇨량을 증가시키는 방법으로서, 상기 방법이 12주의 치료 기간 동안 하루에 75 mg 양의 비베그론을 이를 필요로 하는 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함하고, 상기 증가가 톨테로딘 연장 방출(ER) 4 mg으로 달성된 것보다 크거나 동등한, 방법.
[0569] 구체예 66: 구체예 63 내지 65 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 인간인 방법.
[0570] 구체예 67: 구체예 66에 있어서, 인간이 여성인 방법.
[0571] 구체예 68: 구체예 66에 있어서, 인간이 남성인 방법.
[0572] 구체예 69: 구체예 63 내지 68 중 어느 하나에 있어서, 인간이 65세 이상인 방법.
[0573] 구체예 70: 구체예 63 내지 68 중 어느 하나에 있어서, 인간이 75세 초과인 방법.
[0574] 구체예 71: 구체예 36 내지 70 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 중증 신장 장애로 고통받는 방법.
[0575] 구체예 72: 구체예 36 내지 70 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 중등도의 신장 장애로 고통받는 방법.
[0576] 구체예 73: 구체예 36 내지 72 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 CYP3A/P-당단백질 억제제를 동시에 투여받고 있는 방법.
[0577] 구체예 74: 구체예 36 내지 73 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 CYP2D6 기질을 동시에 투여받고 있는 방법.
[0578] 구체예 75: 구체예 36 내지 74 중 어느 하나에 있어서, 비베그론이 1일 1회 투여되는 방법.
[0579] 구체예 76: 구체예 36 내지 75 중 어느 하나에 있어서, 비베그론이 유리 염기로서 투여되는 방법.
[0580] 구체예 77: 구체예 36 내지 76 중 어느 하나에 있어서, 비베그론이 이의 약학적으로 허용되는 염으로서 투여되는 방법.
[0581] 구체예 78: 구체예 36 내지 77 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 치료 기간 동안 기준선으로부터의 수축기 혈압의 평균 최대 변화를 경험하고, 상기 평균 최대 변화가 플라시보를 복용한 대상체의 것으로부터 1 mm Hg 미만인 방법.
[0582] 구체예 79: 구체예 36 내지 77 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 치료 기간 동안 기준선으로부터의 8 mm Hg 미만의 수축기 혈압의 평균 최대 변화를 경험하는 방법.
[0583] 구체예 80: 구체예 36 내지 77 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 치료 기간 동안 기준선으로부터의 확장기 혈압의 평균 최대 변화를 경험하고, 상기 평균 최대 변화가 플라시보를 복용한 대상체의 것으로부터 1 mm Hg 미만인 방법.
[0584] 구체예 81: 구체예 36 내지 77 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 치료 기간 동안 기준선으로부터의 5 mm Hg 미만의 확장기 혈압의 평균 최대 변화를 경험하는 방법.
[0585] 구체예 82: 구체예 1 내지 81 중 어느 하나에 있어서, 비베그론이 약 4주, 약 3주 또는 약 2주에 작용의 개시를 달성하는 방법.
[0586] 구체예 83: 과민성 방광으로 고통받는 대상체에서 기준선으로부터의 대처를 개선시키는 방법으로서, 상기 방법이 치료 기간 동안 하루에 75 mg 양의 비베그론을 이를 필요로 하는 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
[0587] 구체예 84: 구체예 83에 있어서, 대처의 개선이 톨테로딘 연장 방출(ER) 4 mg으로 달성된 것보다 더 큰 방법.
[0588] 구체예 85: 과민성 방광으로 고통받는 대상체에서 기준선으로부터의 수면을 개선시키는 방법으로서, 상기 방법이 치료 기간 동안 하루에 75 mg 양의 비베그론을 이를 필요로 하는 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
[0589] 구체예 86: 구체예 85에 있어서, 수면의 개선이 톨테로딘 연장 방출(ER) 4 mg으로 달성된 것보다 더 큰 방법.
[0590] 구체예 87: 과민성 방광으로 고통받는 대상체에서 기준선으로부터의 건강-관련 삶의 질(HRQL)을 개선시키는 방법으로서, 상기 방법이 치료 기간 동안 하루에 75 mg 양의 비베그론을 이를 필요로 하는 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
[0591] 구체예 88: 구체예 87에 있어서, HRQL의 개선이 톨테로딘 연장 방출(ER) 4 mg으로 달성된 것보다 더 큰 방법.
[0592] 구체예 89: 구체예 87 또는 88에 있어서, HRQL이 대처, 염려, 수면 또는 사회적 상호작용으로부터 선택되는 하나 이상의 하위척도를 포함하는 방법.
[0593] 구체예 90: 과민성 방광으로 고통받는 대상체에서 기준선으로부터의 증상 불편을 감소시키는 방법으로서, 상기 방법이 치료 기간 동안 하루에 75 mg 양의 비베그론을 이를 필요로 하는 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
[0594] 구체예 91: 구체예 90에 있어서, 증상 불편의 감소가 톨테로딘 연장 방출(ER) 4 mg으로 달성된 것보다 더 큰 방법.
[0595] 구체예 92: 과민성 방광을 치료하는 방법으로서, 상기 방법이 하루에 75 mg 양의 비베그론을 이를 필요로 하는 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함하고, 상기 대상체가 치료 기간 동안 기준선으로부터의 약 2.0 mm Hg 미만의 주간 활동 혈압의 평균 변화를 경험하는, 방법.
[0596] 구체예 93: 구체예 92에 있어서, 대상체가 치료 기간 동안 기준선으로부터의 주간 활동 수축기 혈압의 평균 변화를 경험하고, 플라시보를 복용한 대상체의 것으로부터의 평균 변화가 약 3.5 mm Hg 미만의 90% 신뢰 구간의 상한을 갖는 방법.
[0597] 구체예 94: 구체예 93에 있어서, 90% 신뢰 구간의 상한이 약 2.5 mm Hg 미만인 방법.
[0598] 구체예 95: 구체예 93에 있어서, 90% 신뢰 구간의 상한이 약 2.0 mm Hg인 방법.
[0599] 구체예 96: 구체예 92에 있어서, 대상체가 치료 기간 동안 기준선으로부터의 주간 활동 수축기 혈압의 평균 변화를 경험하고, 상기 평균 변화가 플라시보를 복용한 대상체의 것으로부터 약 1.0 mm Hg 미만인 방법.
[0600] 구체예 97: 구체예 96에 있어서, 평균 변화가 플라시보를 복용한 대상체의 것으로부터 약 0.5 mm Hg 미만인 방법.
[0601] 구체예 98: 구체예 92에 있어서, 대상체가 치료 기간 동안 기준선으로부터의 약 1.0 mm Hg 미만의 주간 활동 수축기 혈압의 평균 변화를 경험하는 방법.
[0602] 구체예 99: 구체예 98에 있어서, 평균 변화가 약 0.25 mm Hg 미만인 방법.
[0603] 구체예 100: 구체예 92에 있어서, 대상체가 치료 기간 동안 플라시보를 복용한 대상체의 것보다 큰 기준선으로부터의 주간 활동 확장기 혈압의 평균 변화를 경험하지 않는 방법.
[0604] 구체예 101: 구체예 100에 있어서, 대상체가 치료 기간 동안 기준선으로부터의 약 0.75 mm Hg 미만의 주간 활동 확장기 혈압의 평균 변화를 경험하는 방법.
[0605] 구체예 102: 과민성 방광을 치료하는 방법으로서, 상기 방법이 하루에 75 mg 양의 비베그론을 이를 필요로 하는 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함하고, 상기 대상체가 치료 기간 동안 기준선으로부터의 약 1.25 bpm 미만의 주간 보행 심박수의 평균 변화를 경험하는, 방법.
[0606] 구체예 103: 구체예 102에 있어서, 대상체가 치료 기간 동안 기준선으로부터 주간 보행 심박수의 평균 변화를 경험하고, 플라시보를 복용한 대상체의 것으부터의 평균 변화가 약 1.0 bpm 미만인 방법.
[0607] 구체예 104: 과민성 방광을 치료하는 방법으로서, 상기 방법이 하루에 75 mg 양의 비베그론을 이를 필요로 하는 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함하고, 상기 대상체가 치료 기간 동안 기준선으로부터의 약 2.0 mm Hg 미만의 24시간 활동 혈압의 평균 변화를 경험하는, 방법.
[0608] 구체예 105: 구체예 104에 있어서, 대상체가 치료 기간 동안 기준선으로부터의 24시간 활동 수축기 혈압의 평균 변화를 경험하고, 플라시보를 복용한 대상체의 것으로부터의 평균 변화가 약 0.75 mm Hg 미만인 방법.
[0609] 구체예 106: 구체예 104에 있어서, 대상체가 치료 기간 동안 기준선으로부터의 약 0.75 mm Hg 미만의 24시간 활동 수축기 혈압의 평균 변화를 경험하는 방법.
[0610] 구체예 107: 구체예 104에 있어서, 대상체가 치료 기간 동안 플라시보를 복용한 대상체의 것보다 큰 기준선으로부터의 24시간 활동 확장기 혈압의 평균 변화를 경험하지 않는 방법.
[0611] 구체예 108: 구체예 104에 있어서, 대상체가 치료 기간 동안 기준선으로부터의 0.75 mm Hg 미만의 24시간 활동 확장기 혈압의 평균 변화를 경험하는 방법.
[0612] 구체예 109: 과민성 방광을 치료하는 방법으로서, 상기 방법이 하루에 75 mg 양의 비베그론을 이를 필요로 하는 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함하고, 상기 대상체가 치료 기간 동안 기준선으로부터의 약 1.0 bpm 미만의 24시간 보행 심박수의 평균 변화를 경험하는, 방법.
[0613] 구체예 110: 구체예 109에 있어서, 플라시보를 복용한 대상체의 것으로부터의 평균 변화가 약 1.0 bpm 미만인 방법.
[0614] 구체예 111: 과민성 방광을 치료하는 방법으로서, 상기 방법이 하루에 75 mg 양의 비베그론을 이를 필요로 하는 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함하고, 상기 대상체가 Cmax에서 약 0.50 mm Hg 미만의 수축기 혈압의 평균 변화를 경험하는, 방법.
[0615] 구체예 112: 과민성 방광을 치료하는 방법으로서, 상기 방법이 하루에 75 mg 양의 비베그론을 이를 필요로 하는 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함하고, 상기 대상체가 약 0.50 mm Hg 미만의 24시간 수축기 혈압의 평균 변화를 경험하는, 방법.
[0616] 구체예 113: 과민성 방광을 치료하는 방법으로서, 상기 방법이 하루에 75 mg 양의 비베그론을 이를 필요로 하는 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함하고, 상기 대상체가 투여 후 0.5시간 내지 6.5시간 동안 기준선으로부터의 약 2.0 mm Hg 미만의 혈압의 최대 평균 변화를 경험하는, 방법.
[0617] 구체예 114: 구체예 113에 있어서, 대상체가 투여 후 0.5시간 내지 6.5시간 동안 기준선으로부터의 수축기 혈압의 최대 평균 변화를 경험하고, 상기 최대 평균 변화가 플라시보를 복용한 대상체의 것으로부터 약 1.75 mm Hg 미만인 방법.
[0618] 구체예 115: 구체예 113에 있어서, 대상체가 투여 후 0.5시간 내지 6.5시간 동안 기준선으로부터의 약 2.0 mm Hg 미만의 수축기 혈압의 최대 평균 변화를 경험하는 방법.
[0619] 구체예 116: 구체예 113에 있어서, 대상체가 투여 후 0.5시간 내지 6.5시간 동안 기준선으로부터의 확장기 혈압의 최대 평균 변화를 경험하고, 상기 최대 평균 변화가 플라시보를 복용한 대상체의 것으로부터 약 1.25 mm Hg 미만인 방법.
[0620] 구체예 117: 구체예 113에 있어서, 대상체가 투여 후 0.5시간 내지 6.5시간 동안 기준선으로부터의 약 0.75 mm Hg 미만의 확장기 혈압의 최대 평균 변화를 경험하는 방법.
[0621] 구체예 118: 과민성 방광을 치료하는 방법으로서, 상기 방법이 하루에 75 mg 양의 비베그론을 이를 필요로 하는 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함하고, 상기 대상체가 투여 후 0.5시간 내지 6.5시간 동안 기준선으로부터의 약 2.0 bpm 미만의 심박수의 최대 평균 변화를 경험하는, 방법.
[0622] 구체예 119: 구체예 118에 있어서, 최대 평균 변화가 플라시보를 복용한 대상체의 것으로부터 약 1.50 bpm 미만인 방법.
[0623] 구체예 120: 과민성 방광을 치료하는 방법으로서, 상기 방법이 하루에 약 75 mg 내지 약 400 mg 양의 비베그론을 이를 필요로 하는 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함하고, 상기 대상체가 치료적 유효량의 미라베그론을 투여받은 대상체보다 작은 수축기 혈압의 최대 평균 변화를 경험하는, 방법.
[0624] 구체예 121: 구체예 120에 있어서, 비베그론을 투여받은 대상체가 치료적 유효량의 미라베그론을 투여받은 대상체보다 약 1.5 mm Hg 내지 약 4.0 mm Hg 더 작은 수축기 혈압의 최대 평균 변화의 증가를 경험하는 방법.
[0625] 구체예 122: 과민성 방광을 치료하는 방법으로서, 상기 방법이 하루에 약 75 mg 내지 약 400 mg 양의 비베그론을 이를 필요로 하는 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함하고, 상기 대상체가 치료적 유효량의 미라베그론을 투여받은 대상체보다 작은 수축기 혈압의 평균 24시간 변화를 경험하는, 방법.
[0626] 구체예 123: 구체예 122에 있어서, 비베그론을 투여받은 대상체가 치료적 유효량의 미라베그론을 투여받은 대상체보다 약 1.0 mm Hg 내지 약 10.0 mm Hg 더 작은 수축기 혈압의 평균 24시간 변화의 증가를 경험하는 방법.
[0627] 구체예 124: 과민성 방광을 치료하는 방법으로서, 상기 방법이 하루에 약 75 mg 내지 약 400 mg 양의 비베그론을 이를 필요로 하는 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함하고, 상기 대상체가 치료적 유효량의 미라베그론을 투여받은 대상체보다 작은 심박수의 최대 평균 증가를 경험하는, 방법.
[0628] 구체예 125: 구체예 124에 있어서, 비베그론을 투여받은 대상체가 치료적 유효량의 미라베그론을 투여받은 대상체보다 약 2 bpm 내지 약 14 bpm 더 작은 심박수의 최대 평균 증가에서의 증가를 경험하는 방법.
[0629] 구체예 126: 구체예 120 내지 125 중 어느 하나에 있어서, 미라베그론의 치료적 유효량이 약 50 mg 내지 약 200 mg인 방법.
[0630] 구체예 127: 구체예 92 내지 126 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 인간인 방법.
[0631] 구체예 128: 구체예 127에 있어서, 인간이 남성인 방법.
[0632] 구체예 129: 구체예 127에 있어서, 인간이 여성인 방법.
[0633] 구체예 130: 구체예 127 내지 129 중 어느 하나에 있어서, 인간이 약 65 kg 초과의 체중을 갖는 방법.
[0634] 구체예 131: 구체예 127 내지 129 중 어느 하나에 있어서, 인간이 약 65 kg 미만의 체중을 갖는 방법.
[0635] 구체예 132: 구체예 127 내지 129 중 어느 하나에 있어서, 인간이 약 67세 이상인 방법.
[0636] 구체예 133: 구체예 132에 있어서, 인간이 약 67세 내지 약 75세인 방법.
[0637] 구체예 134: 구체예 127 내지 129 중 어느 하나에 있어서, 인간이 약 67세 미만인 방법.
[0638] 구체예 135: 구체예 127 내지 129 중 어느 하나에 있어서, 인간이 고혈압이거나 고혈압의 위험이 있는 방법.
[0639] 구체예 136: 구체예 127 내지 129 중 어느 하나에 있어서, 인간이 만성 신장 질환을 갖는 방법.
[0640] 구체예 137: 구체예 136에 있어서, 만성 신장 질환이 1기, 2기, 3a 기 또는 3b 기인 방법.
[0641] 구체예 138: 구체예 127 내지 129 중 어느 하나에 있어서, 인간이 약 30 mL/분/1.73 m2 초과의 추정된 사구체 여과율(eGFR)을 갖는 방법.
[0642] 구체예 139: 구체예 138에 있어서, eGFR이 약 30 내지 약 44 mL/분/1.73 m2, 약 45 내지 약 59 mL/분/1.73 m2, 약 60 내지 약 89 mL/분/1.73 m2 또는 약 90 이상 mL/분/1.73 m2으로부터 선택되는 방법.
[0643] 구체예 140: 구체예 138에 있어서, eGFR이 약 72 mL/분/1.73 m2 초과인 방법.
[0644] 구체예 141: 구체예 138에 있어서, eGFR이 약 72 mL/분/1.73 m2 미만인 방법.
[0645] 구체예 142: 과민성 방광을 치료하는 방법으로서, 상기 방법이 하루에 75 mg 양의 비베그론을 이를 필요로 하는 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함하며, 상기 대상체가 약 65 kg 초과의 체중을 갖고, 상기 대상체가 플라시보를 복용한 대상체와 비교하여 치료 기간 동안 기준선으로부터의 수축기 혈압의 유사한 평균 변화를 경험하는, 방법.
[0646] 구체예 143: 과민성 방광을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법이 하루에 75 mg 양의 비베그론을 이를 필요로 하는 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함하며, 상기 대상체가 약 67세 이상이고, 상기 대상체가 플라시보를 복용한 대상체와 비교하여 치료 기간 동안 기준선으로부터의 수축기 혈압의 유사한 평균 변화를 경험하는, 방법.
[0647] 구체예 144: 구체예 36 내지 91 중 어느 하나에 있어서, 52주에 24시간 당 평균 배뇨 횟수의 감소, 24시간 당 평균 UUI 에피소드 횟수의 감소, 24시간 당 평균 절박뇨 에피소드 횟수의 감소, 24시간 당 평균 총 요실금 에피소드 횟수의 감소 및/또는 배뇨 당 평균 배뇨량의 증가가 12주에서의 것들의 약 100% 내지 약 140%인 방법.
[0648] 구체예 145: 치료 경험이 있는 대상체에서 과민성 방광을 치료하는 방법에 사용하기 위한 비베그론으로서, 상기 방법이 하루에 약 75 mg의 비베그론을 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함하는, 비베그론.
[0649] 구체예 146: 구체예 145에 있어서, 치료 기간 동안 대상체에게 비베그론을 투여한 후:
a. 대상체에서 24시간 동안의 평균 배뇨 횟수의 감소가 플라시보를 투여받은 대상체에서의 평균 배뇨 횟수의 감소보다 약 1.5 내지 약 10회 더 많거나;
b. 대상체에 의한 24시간 당 평균 절박성 요실금(UUI) 에피소드의 횟수가 플라시보로 치료된 대상체의 것보다 약 1.7배 내지 약 6배 감소만큼 감소하는, 비베그론.
[0650] 구체예 147: 구체예 146에 있어서, 대상체에서 24시간 동안의 평균 배뇨 횟수의 감소가 플라시보를 투여받은 대상체에서의 평균 배뇨 횟수의 감소보다 약 2 내지 약 4회 더 많은 비베그론.
[0651] 구체예 148: 구체예 146 또는 147에 있어서, 치료 기간 동안 대상체에게 비베그론을 투여한 후 대상체에 의한 24시간 당 평균 배뇨 횟수가 약 -1.3 내지 약 -2.5회 감소하고, 대상체에 의한 24시간 당 평균 UUI 에피소드 횟수가 약 -1.5 내지 약 -2.5회 감소하는 비베그론.
[0652] 구체예 149: 구체예 146-148 중 어느 하나에 있어서, 치료 기간 동안 대상체에게 비베그론을 투여한 후 대상체에 의한 24시간 동안의 평균 배뇨 횟수가 플라시보를 투여받은 대상체에서의 평균 배뇨 횟수와 비교하여 약 1.5 내지 약 10회 감소하고, 대상체에 의한 24시간 당 평균 UUI 에피소드 횟수가 약 -1.5 내지 약 -2.5회 감소하는 비베그론.
[0653] 구체예 150: 구체예 145-149 중 어느 하나에 있어서, 치료 경험이 있는 대상체가 이전에 아세틸콜린제로 치료된 비베그론.
[0654] 구체예 151: 구체예 150에 있어서, 치료 경험이 있는 대상체가 비베그론으로의 치료 전 12개월 이내에 아세틸콜린제로 치료된 비베그론.
[0655] 구체예 152: 구체예 150에 있어서, 치료 경험이 있는 대상체가 비베그론으로의 치료 12개월 이상 전에 아세틸콜린제로 치료된 비베그론.
[0656] 구체예 153: 구체예 150에 있어서, 치료 경험이 있는 대상체가 아세틸콜린제로 동시에 치료되고 있는 비베그론.
[0657] 구체예 154: 구체예 145-149 중 어느 하나에 있어서, 치료 경험이 있는 대상체가 이전에 비베그론 이외의 베타-3 효능제로 치료된 비베그론.
[0658] 구체예 155: 구체예 154에 있어서, 베타-3 효능제가 미라베그론인 비베그론.
[0659] 구체예 156: 구체예 154 또는 155에 있어서, 치료 경험이 있는 대상체가 비베그론으로의 치료 전 12개월 이내에 비베그론 이외의 베타-3 효능제로 치료된 비베그론.
[0660] 구체예 157: 구체예 154 또는 155에 있어서, 치료 경험이 있는 대상체가 비베그론으로의 치료 12개월 이상 전에 비베그론 이외의 베타-3 효능제로 치료된 비베그론.
[0661] 구체예 158: 구체예 154 또는 155에 있어서, 치료 경험이 있는 대상체가 비베그론 이외의 베타-3 효능제로 동시에 치료되고 있는 비베그론.
[0662] 구체예 159: 과민성 방광 증상으로 고통받는 대상체에서 건강-관련 삶의 질(HRQL)을 개선하는 방법에 사용하기 위한 비베그론으로서, 상기 방법이 치료 기간 동안 하루에 약 75 mg의 비베그론을 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함하며, 상기 개선이 플라시보를 투여받은 대상체의 HRQL과 비교되는, 비베그론.
[0663] 구체예 160: 구체예 159에 있어서, HRQL이 대처, 염려, 수면 또는 사회적 상호작용으로부터 선택되는 하나 이상의 하위척도를 포함하는 비베그론.
[0664] 구체예 161: 구체예 159 또는 160에 있어서, HRQL의 개선이 톨테로딘 연장 방출(ER) 4 mg을 이용한 것보다 더 큰 비베그론.
[0665] 구체예 162: 구체예 159-161 중 어느 하나에 있어서, 비베그론을 투여받은 대상체의 HRQL이 플라시보를 투여받은 대상체와 비교하여 적어도 약 3.8의 총 점수만큼 개선되는 비베그론.
[0666] 구체예 163: 과민성 방광 증상으로 고통받는 대상체에서 대처 행동을 감소시키는 방법에 사용하기 위한 비베그론으로서, 상기 방법이 치료 기간 동안 하루에 약 75 mg의 비베그론을 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함하고, 대상체에서의 대처 행동이 플라시보를 투여받은 대상체와 비교하여 감소되는, 비베그론.
[0667] 구체예 164: 과민성 방광 증상으로 고통받는 대상체에서 대처 도메인 점수를 개선하는 방법에 사용하기 위한 비베그론으로서, 상기 방법이 치료 기간 동안 하루에 약 75 mg의 비베그론을 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함하며, 상기 개선이 플라시보를 투여받은 대상체의 대처 도메인 점수와 비교되는, 비베그론.
[0668] 구체예 165: 구체예 164에 있어서, 대처 도메인 점수의 개선이 톨테로딘 연장 방출(ER) 4 mg을 이용한 것보다 더 큰 비베그론.
[0669] 구체예 166: 구체예 164 또는 165에 있어서, 비베그론을 투여받은 대상체의 대처 도메인 점수가 플라시보를 투여받은 대상체와 비교하여 적어도 약 3.2의 점수만큼 개선되는 비베그론.
[0670] 구체예 167: 과민성 방광 증상으로 고통받는 대상체에서 수면을 개선하는 방법에 사용하기 위한 비베그론으로서, 상기 방법이 치료 기간 동안 하루에 약 75 mg의 비베그론을 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함하며, 상기 개선이 플라시보를 복용한 대상체의 수면과 비교되는, 비베그론.
[0671] 구체예 168: 구체예 167에 있어서, 수면의 개선이 톨테로딘 연장 방출(ER) 4 mg을 이용한 것보다 더 큰 비베그론.
[0672] 구체예 169: 구체예 167 또는 168에 있어서, 비베그론을 투여받은 대상체의 수면이 플라시보를 투여받은 대상체와 비교하여 적어도 약 2.6의 점수만큼 개선되는 비베그론.
[0673] 구체예 170: 과민성 방광으로 고통받는 대상체에서 증상 불편을 감소하는 방법에 사용하기 위한 비베그론으로서, 상기 방법이 치료 기간 동안 하루에 약 75 mg의 비베그론을 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함하며, 상기 감소가 플라시보를 복용한 대상체의 증상 불편과 비교되는, 비베그론.
[0674] 구체예 171: 구체예 170에 있어서, 증상 불편의 개선이 톨테로딘 연장 방출(ER) 4 mg을 이용한 것보다 더 큰 비베그론.
[0675] 구체예 172: 구체예 170 또는 171에 있어서, 비베그론을 투여받은 대상체의 증상 불편이 플라시보를 투여받은 대상체와 비교하여 적어도 약 -5.0의 점수만큼 감소되는 비베그론.
[0676] 구체예 173: 과민성 방광의 치료를 필요로 하는 대상체에서 과민성 방광을 치료하면서 주간 활동 혈압을 유지하는 방법에 사용하기 위한 비베그론으로서, 상기 방법이 치료 기간 동안 하루에 약 75 mg의 비베그론을 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함하고, 상기 대상체가 치료 기간 동안 약 2.0 mm Hg 미만의 주간 활동 혈압의 평균 변화를 경험하는, 비베그론.
[0677] 구체예 174: 구체예 173에 있어서, 대상체가 치료 기간 동안 주간 활동 수축기 혈압의 평균 변화를 경험하고, 플라시보를 복용한 대상체의 것으로부터의 평균 변화가 약 3.5 mm Hg 미만의 90% 신뢰 구간의 상한을 갖는 비베그론.
[0678] 구체예 175: 구체예 174에 있어서, 90% 신뢰 구간의 상한이 약 2.5 mm Hg 미만인 비베그론.
[0679] 구체예 176: 구체예 175에 있어서, 90% 신뢰 구간의 상한이 약 2.0 mm Hg인 비베그론.
[0680] 구체예 177: 구체예 173-176 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 치료 기간 동안 주간 활동 수축기 혈압의 평균 변화를 경험하고, 상기 평균 변화가 플라시보를 복용한 대상체의 것으로부터 약 1.0 mm Hg 미만인 비베그론.
[0681] 구체예 178: 구체예 177에 있어서, 평균 변화가 플라시보를 복용한 대상체의 것으로부터 약 0.5 mm Hg 미만인 비베그론.
[0682] 구체예 179: 구체예 173-178 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 치료 기간 동안 약 1.0 mm Hg 미만의 주간 활동 수축기 혈압의 평균 변화를 경험하는 비베그론.
[0683] 구체예 180: 구체예 179에 있어서, 평균 변화가 약 0.25 mm Hg 미만인 비베그론.
[0684] 구체예 181: 구체예 173 내지 180 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 치료 기간 동안 플라시보를 복용한 대상체의 것보다 큰 주간 활동 확장기 혈압의 평균 변화를 경험하지 않는 비베그론.
[0685] 구체예 182: 구체예 173-181 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 치료 기간 동안 약 0.75 mm Hg 미만의 주간 활동 확장기 혈압의 평균 변화를 경험하는 비베그론.
[0686] 구체예 183: 과민성 방광의 치료를 필요로 하는 대상체에서 과민성 방광을 치료하면서 주간 보행 심박수를 유지하는 방법에 사용하기 위한 비베그론으로서, 상기 방법이 하루에 약 75 mg의 비베그론을 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함하고, 상기 대상체가 치료 기간 동안 약 1.25 bpm 미만의 주간 보행 심박수의 평균 변화를 경험하는, 비베그론.
[0687] 구체예 184: 구체예 183에 있어서, 대상체가 치료 기간 동안 주간 보행 심박수의 평균 변화를 경험하고, 플라시보를 복용한 대상체의 것으부터의 평균 변화가 약 1.0 bpm 미만인 비베그론.
[0688] 구체예 185: 과민성 방광의 치료를 필요로 하는 대상체에서 과민성 방광을 치료하면서 24시간 활동 혈압을 유지하는 방법에 사용하기 위한 비베그론으로서, 상기 방법이 하루에 약 75 mg의 비베그론을 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함하고, 상기 대상체가 치료 기간 동안 약 2.0 mm Hg 미만의 24시간 활동 혈압의 평균 변화를 경험하는, 비베그론.
[0689] 구체예 186: 구체예 185에 있어서, 대상체가 치료 기간 동안 24시간 활동 수축기 혈압의 평균 변화를 경험하고, 플라시보를 복용한 대상체의 것으로부터의 평균 변화가 약 0.75 mm Hg 미만인 비베그론.
[0690] 구체예 187: 구체예 186에 있어서, 대상체가 치료 기간 동안 약 0.75 mm Hg 미만의 24시간 활동 수축기 혈압의 평균 변화를 경험하는 비베그론.
[0691] 구체예 188: 구체예 185-187 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 치료 기간 동안 플라시보를 복용한 대상체의 것보다 큰 24시간 활동 확장기 혈압의 평균 변화를 경험하지 않는 비베그론.
[0692] 구체예 189: 구체예 185-188 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 치료 기간 동안 약 0.75 mm Hg 미만의 24시간 활동 확장기 혈압의 평균 변화를 경험하는 비베그론.
[0693] 구체예 190: 과민성 방광의 치료를 필요로 하는 대상체에서 과민성 방광을 치료하면서 24시간 보행 심박수를 유지하는 방법에 사용하기 위한 비베그론으로서, 상기 방법이 하루에 약 75 mg의 비베그론을 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함하고, 상기 대상체가 치료 기간 동안 약 1.0 bpm 미만의 24시간 보행 심박수의 평균 변화를 경험하는, 비베그론.
[0694] 구체예 191: 구체예 190에 있어서, 플라시보를 복용한 대상체의 것으로부터의 평균 변화가 약 1.0 bpm 미만인 비베그론.
[0695] 구체예 192: 구체예 173-191 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 고혈압을 갖는 비베그론.
[0696] 구체예 193: 구체예 145-192 중 어느 하나에 있어서, 비베그론이 1일 1회 투여되는 비베그론.
[0697] 구체예 194: 구체예 145-193 중 어느 하나에 있어서, 비베그론이 유리 염기로서 투여되는 비베그론.
[0698] 구체예 195: 구체예 145-193 중 어느 하나에 있어서, 비베그론이 이의 약학적으로 허용되는 염으로서 투여되는 비베그론.
[0699] 구체예 196: 구체예 145-195 중 어느 하나에 있어서, 치료 기간이 약 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50 및 52주로 구성된 군으로부터 선택되는 비베그론.
[0700] 구체예 197: 구체예 145-195 중 어느 하나에 있어서, 치료 기간이 약 2, 4, 8, 12 및 52주로부터 선택되는 비베그론.
[0701] 구체예 198: 구체예 145-195 중 어느 하나에 있어서, 치료 기간이 약 12주이거나 치료 기간이 약 52주인 비베그론.
[0702] 지금까지 본 발명을 충분히 설명하였고, 본 발명의 범위 또는 이의 임의의 구체예에 영향을 주지 않으면서 광범위하고 동등한 범위의 조건, 제형 및 다른 파라미터 내에서 본 발명이 수행될 수 있다는 것이 당업자에 의해 이해될 것이다.
[0703] 본 발명의 다른 구체예는 본원에 기재된 본 발명의 실시 및 본 명세서의 고려 사항으로부터 당업자에게 명백할 것이다. 본 명세서 및 실시예는 단지 예시적인 것으로 간주되며, 본 발명의 진정한 범위 및 사상은 하기 청구 범위에 의해 지시되도록 의도된다.
[0704] 본원에 인용된 모든 특허, 특허 출원 및 다른 간행물은 그 전문이 본원에 참조로서 완전히 포함된다.

Claims (57)

  1. 과민성 방광의 치료를 필요로 하는 치료 경험이 있는 대상체에서 과민성 방광을 치료하는 방법으로서, 상기 방법이 대상체에게 하루에 치료적 유효량의 비베그론을 경구 투여하는 단계를 포함하고, 상기 치료적 유효량이 약 75 mg이고, 치료 기간 동안 대상체에게 비베그론을 투여한 후:
    a. 대상체에서 24시간 동안의 평균 배뇨 횟수의 감소가 플라시보를 투여받은 대상체에서의 평균 배뇨 횟수의 감소보다 약 1.5 내지 약 10회 더 많거나;
    b. 대상체에 의한 24시간 당 절박성 요실금(UUI) 에피소드의 평균 횟수가 플라시보로 치료된 대상체의 것보다 약 1.7배 내지 약 6배 감소만큼 감소하는, 방법.
  2. 제1항에 있어서, 대상체에서 24시간 동안의 평균 배뇨 횟수의 감소가 플라시보를 투여받은 대상체에서의 평균 배뇨 횟수의 감소보다 약 2 내지 약 4회 더 많은 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 치료 기간 동안 대상체에게 비베그론을 투여한 후 대상체에 의한 24시간 당 평균 배뇨 횟수가 약 -1.3 내지 약 -2.5회 감소하고, 대상체에 의한 24시간 당 평균 UUI 에피소드의 횟수가 약 -1.5 내지 약 -2.5회 감소하는 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 기간 동안 대상체에게 비베그론을 투여한 후 대상체에 의한 24시간 동안의 평균 배뇨 횟수가 플라시보를 투여받은 대상체에서의 평균 배뇨 횟수와 비교하여 약 1.5 내지 약 10회 감소하고, 대상체에 의한 24시간 당 평균 UUI 에피소드의 횟수가 약 -1.5 내지 약 -2.5회 감소하는 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 기간 동안 대상체에게 비베그론을 투여한 후 24시간 당 평균 절박뇨 에피소드의 횟수가 약 -2.2 내지 약 -3.5회만큼 감소하는 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 기간 동안 대상체에게 비베그론을 투여한 후 평균 총 요실금 에피소드의 횟수가 약 -1.7 내지 약 -2.7회만큼 감소하는 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 기간 동안 대상체에게 비베그론을 투여한 후 배뇨 당 평균 배뇨량이 약 18 mL 내지 약 30 mL만큼 증가하는 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 경험이 있는 대상체가 이전에 항콜린제로 치료된 방법.
  9. 제8항에 있어서, 치료 경험이 있는 대상체가 비베그론으로 치료하기 전 12개월 이내에 항콜린제로 치료된 방법.
  10. 제8항에 있어서, 치료 경험이 있는 대상체가 비베그론으로의 치료 12개월 이상 전에 항콜린제로 치료된 방법.
  11. 제8항에 있어서, 치료 경험이 있는 대상체가 항콜린제를 동시에 투여받고 있는 방법.
  12. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 경험이 있는 대상체가 비베그론 이외의 베타-3 효능제로 이전에 치료된 방법.
  13. 제12항에 있어서, 베타-3 효능제가 미라베그론인 방법.
  14. 제12항 또는 제13항에 있어서, 치료 경험이 있는 대상체가 비베그론으로의 치료 전 12개월 이내에 비베그론 이외의 베타-3 효능제로 치료된 방법.
  15. 제12항 또는 제13항에 있어서, 치료 경험이 있는 대상체가 비베그론의 치료 12개월 이상 전에 비베그론 이외의 베타-3 효능제로 치료된 방법.
  16. 제12항 또는 제13항에 있어서, 치료 경험이 있는 대상체가 비베그론 이외의 베타-3 효능제를 동시에 투여받고 있는 방법.
  17. 건강-관련 삶의 질(HRQL)을 개선시키면서 과민성 방광의 치료를 필요로 하는 대상체에서 과민성 방광을 치료하는 방법으로서, 상기 방법이 치료 기간 동안 하루에 치료적 유효량의 비베그론을 이를 필요로 하는 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함하고, 상기 치료적 유효량이 약 75 mg이고, 상기 개선이 플라시보를 투여받은 대상체의 HRQL과 비교되는, 방법.
  18. 제17항에 있어서, HRQL이 대처, 염려, 수면 또는 사회적 상호작용으로부터 선택되는 하나 이상의 하위척도를 포함하는 방법.
  19. 제17항 또는 제18항에 있어서, HRQL의 개선이 톨테로딘 연장 방출(ER) 4 mg을 이용한 것보다 더 큰 방법.
  20. 제17항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 비베그론을 투여받은 대상체의 HRQL이 플라시보를 투여받은 대상체와 비교하여 적어도 약 3.8의 총 점수만큼 개선되는 방법.
  21. 과민성 방광 증상으로 고통받는 대상체에서 대처 행동을 감소시키는 방법으로서, 상기 방법이 치료 기간 동안 하루에 치료적 유효량의 비베그론을 이를 필요로 하는 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함하고, 상기 치료적 유효량이 약 75 mg이고, 상기 대상체에서의 대처 행동이 플라시보를 투여받은 대상체와 비교하여 감소되는, 방법.
  22. 과민성 방광 증상으로 고통받는 대상체에서 대처 도메인 점수를 개선시키는 방법으로서, 상기 방법이 치료 기간 동안 하루에 치료적 유효량의 비베그론을 이를 필요로 하는 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함하고, 상기 치료적 유효량이 약 75 mg이고, 상기 개선이 플라시보를 투여받은 대상체의 대처 도메인 점수와 비교되는, 방법.
  23. 제22항에 있어서, 대처 도메인 점수의 개선이 톨테로딘 연장 방출(ER) 4 mg을 이용한 것보다 더 큰 방법.
  24. 제22항 또는 제23항에 있어서, 비베그론을 투여받은 대상체의 대처 도메인 점수가 플라시보를 투여받은 대상체와 비교하여 적어도 약 3.2의 점수만큼 개선되는 방법.
  25. 과민성 방광 증상으로 고통받는 대상체에서 수면을 개선시키는 방법으로서, 상기 방법이 치료 기간 동안 하루에 치료적 유효량의 비베그론을 이를 필요로 하는 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함하고, 상기 치료적 유효량이 약 75 mg이고, 상기 개선이 플라시보를 투여받은 대상체의 수면과 비교되는, 방법.
  26. 제25항에 있어서, 수면의 개선이 톨테로딘 연장 방출(ER) 4 mg을 이용한 것보다 더 큰 방법.
  27. 제25항 또는 제26항에 있어서, 비베그론을 투여받은 대상체의 수면이 플라시보를 투여받은 대상체와 비교하여 적어도 약 2.6의 점수만큼 개선되는 방법.
  28. 과민성 방광 증상으로 고통받는 대상체에서 증상 불편을 감소시키는 방법으로서, 상기 방법이 치료 기간 동안 하루에 치료적 유효량의 비베그론을 이를 필요로 하는 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함하고, 상기 치료적 유효량이 약 75 mg이고, 상기 감소가 플라시보를 투여받은 대상체의 증상 불편과 비교되는, 방법.
  29. 제28항에 있어서, 증상 불편의 감소가 톨테로딘 연장 방출(ER) 4 mg을 이용한 것보다 더 큰 방법.
  30. 제28항 또는 제29항에 있어서, 비베그론을 투여받은 대상체의 증상 불편이 플라시보를 투여받은 대상체와 비교하여 적어도 약 -5.0의 점수만큼 감소하는 방법.
  31. 과민성 방광의 치료를 필요로 하는 대상체에서 과민성 방광을 치료하면서 주간 활동 혈압을 유지하는 방법으로서, 상기 방법이 하루에 치료적 유효량의 비베그론을 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함하고, 상기 치료적 유효량이 약 75 mg이고, 상기 대상체가 치료 기간 동안 약 2.0 mm Hg 미만의 주간 활동 혈압의 평균 변화를 경험하는, 방법.
  32. 제31항에 있어서, 대상체가 치료 기간 동안 주간 활동 수축기 혈압의 평균 변화를 경험하고, 플라시보를 복용한 대상체로부터의 평균 변화가 약 3.5 mm Hg 미만의 90% 신뢰 구간의 상한을 갖는 방법.
  33. 제32항에 있어서, 90% 신뢰 구간의 상한이 약 2.5 mm Hg 미만인 방법.
  34. 제33항에 있어서, 90% 신뢰 구간의 상한이 약 2.0 mm Hg인 방법.
  35. 제31항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 치료 기간 동안 주간 활동 수축기 혈압의 평균 변화를 경험하고, 상기 평균 변화가 플라시보를 복용한 대상체의 것으로부터 약 1.0 mm Hg 미만인 방법.
  36. 제35항에 있어서, 평균 변화가 플라시보를 복용한 대상체의 것으로부터 약 0.5 mm Hg 미만인 방법.
  37. 제31항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 치료 기간 동안 약 1.0 mm Hg 미만의 주간 활동 수축기 혈압의 평균 변화를 경험하는 방법.
  38. 제37항에 있어서, 평균 변화가 약 0.25 mm Hg 미만인 방법.
  39. 제31항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 치료 기간 동안 플라시보를 복용한 대상체의 것보다 큰 주간 활동 확장기 혈압의 평균 변화를 경험하지 않는 방법.
  40. 제31항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 치료 기간 동안 약 0.75 mm Hg 미만의 주간 활동 확장기 혈압의 평균 변화를 경험하는 방법.
  41. 과민성 방광의 치료를 필요로 하는 대상체에서 과민성 방광을 치료하면서 주간 보행 심박수를 유지하는 방법으로서, 상기 방법이 하루에 치료적 유효량의 비베그론을 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함하고, 상기 치료적 유효량이 약 75 mg이고, 상기 대상체가 치료 기간 동안 약 1.25 bpm 미만의 주간 보행 심박수의 평균 변화를 경험하는, 방법.
  42. 제41항에 있어서, 대상체가 치료 기간 동안 주간 보행 심박수의 평균 변화를 경험하고, 플라시보를 복용한 대상체의 것으부터의 평균 변화가 약 1.0 bpm 미만인 방법.
  43. 과민성 방광의 치료를 필요로 하는 대상체에서 과민성 방광을 치료하면서 24시간 활동 혈압을 유지하는 방법으로서, 상기 방법이 하루에 치료적 유효량의 비베그론을 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함하고, 상기 치료적 유효량이 약 75 mg이고, 상기 대상체가 치료 기간 동안 약 2.0 mm Hg 미만의 24시간 활동 혈압의 평균 변화를 경험하는, 방법.
  44. 제43항에 있어서, 대상체가 치료 기간 동안 24시간 활동 수축기 혈압의 평균 변화를 경험하고, 플라시보를 복용한 대상체의 것으로부터의 평균 변화가 약 0.75 mm Hg 미만인 방법.
  45. 제43항에 있어서, 대상체가 치료 기간 동안 약 0.75 mm Hg 미만의 24시간 활동 수축기 혈압의 평균 변화를 경험하는 방법.
  46. 제43항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 치료 기간 동안 플라시보를 복용한 대상체의 것보다 큰 24시간 활동 확장기 혈압의 평균 변화를 경험하지 않는 방법.
  47. 제43항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 치료 기간 동안 0.75 mm Hg 미만의 24시간 활동 확장기 혈압의 평균 변화를 경험하는 방법.
  48. 과민성 방광의 치료를 필요로 하는 대상체에서 과민성 방광을 치료하면서 24시간 보행 심박수를 유지하는 방법으로서, 상기 방법이 하루에 치료적 유효량의 비베그론을 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함하고, 상기 치료적 유효량이 약 75 mg이고, 상기 대상체가 치료 기간 동안 약 1.0 bpm 미만의 24시간 보행 심박수의 평균 변화를 경험하는, 방법.
  49. 제48항에 있어서, 플라시보를 복용한 대상체의 것으로부터의 평균 변화가 약 1.0 bpm 미만인 방법.
  50. 제31항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 비베그론이 투여되는 대상체가 고혈압인 방법.
  51. 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 비베그론이 1일 1회 투여되는 방법.
  52. 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 비베그론이 유리 염기로서 투여되는 방법.
  53. 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 비베그론이 이의 약학적으로 허용되는 염으로서 투여되는 방법.
  54. 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 기간이 약 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50 및 52주로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  55. 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 기간이 약 2, 4, 8, 12 및 52주로부터 선택되는 방법.
  56. 제55항에 있어서, 치료 기간이 약 12주인 방법.
  57. 제55항에 있어서, 치료 기간이 약 52주인 방법.
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