TW202245781A - 用維貝格龍（ｖｉｂｅｇｒｏｎ）治療心臟衰竭之方法 - Google Patents
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Abstract
本揭示提供治療或預防心臟衰竭和/或其一或多種症狀之方法，該方法包含對有其需要之個體投予治療有效量的維貝格龍(vibegron)。
Description
本發明係關於用維貝格龍(vibegron)治療心臟衰竭之方法。
相關申請案之交叉引用
本申請案主張2021年2月16日提交之美國臨時申請案63/150,044號和2021年12月30日提交之美國臨時申請案63/294,891號的優先權，該二篇之全文以引用方式併入本文。
心臟衰竭為常見之慢性、代價高昂、嚴重且可能致命之病況，其中心臟無法充分泵血來維持血流以滿足身體組織對新陳代謝的需求。一般而言，根據患者症狀之嚴重性，通常使用紐約心臟協會(NYHA)分類對心臟衰竭進行分類，該分類根據患者之功能狀態對疾病進行分期。根據左心室收縮或舒張之能力是否受到影響，左心室特有之心臟衰竭被分類為低收縮分率之心臟衰竭(HFrEF)或正常收縮分率之心臟衰竭(heart failure with preserved ejection fraction)(HFpEF)。
由於已在心肌中鑑定出β-3腎上腺素激導性受體(adrenergic receptor)(β3-AR)，其為心臟病之新治療方法的潛在靶標(參見，例如Cannavo, A. et al.,
Cardiovasc. Pharmacol. 2017, 69, 71-78)。一些研究已表明β
3-AR在人類心臟衰竭和動物模型中被上調(參見Germack
et al. J. Pharmacol. Exp. Ther. 316(2006)和Moniotte
et al.,Circulation 103(2001))，此導致某些人假設β
3-AR之負性肌力作用(negative inotropic effect)是有害的，而降低β
3-AR活性可能對心臟衰竭之治療有益。參見Rozec
et al.Arch. Mal. Coeur Vaiss. 96(2003)和Moniotte
et al.Cardiovasc. Drug Rev. 20(2002)。一些研究已表明β
3-AR刺激透過活化一氧化氮合酶(NOS)通路來誘導人心臟收縮力降低(參見，例如Gauthier et al.
J. Clin. Invest.102(1998))。因此，使用β
3-AR拮抗劑之治療可用來將NOS通路去活化，因而增加心臟收縮力。然而，療法已同時瞄準β3-AR拮抗性和激動性。
例如，β-3腎上腺素激導性受體拮抗劑在具有誘導型HFrEF之大鼠中已顯示朝向隨著劑量增加而改善心臟收縮力之趨勢(參見，例如美國專利案10,470,797號)。亦已進行β-3腎上腺素激導性受體激動劑作為可能之心臟衰竭療法的研究。最近的二項臨床試驗提及β3-AR激動劑米拉貝格龍(mirabegron)於心臟衰竭中之用途。在BEAT-HF試驗中，對患有紐約心臟協會(NYHA)II-III類HF和左心室射出分率(LVEF)＜40%(在篩查時藉由心臟超音波圖測定)之個體投予米拉貝格龍。該BEAT-HF試驗未能達到主要終點(LVEF之變化)。參見，例如Bundgaard, H. et al
., European J. of Heart Failure, 2017; 19: 566-575。
在正在進行之β3-LVH試驗中，檢查米拉貝格龍對患者之效果，該患者藉由心臟超音波圖評估具有增加之左心室質量指數或在至少一個室壁節段中舒張末期室壁厚度≥13 mm。與BEAT-HF試驗相反，β3-LVH試驗係檢查米拉貝格龍在HFpEF中之用途(參見，例如Pouleur, A.C. et al.,
ESC Heart Failure, 2018; 5: 831-842)。迄今為止，用於HFpEF之治療方式僅取得有限的成功。
不管對β3-AR和心臟衰竭所進行的這些先前研究，對腎上腺素激導性受體做何種調節將對患有心臟衰竭或處於心臟衰竭之風險中的患者有益仍不清楚。鑑於與心臟衰竭相關之公共衛生負擔不斷增加(影響發展中國家2至3%之成人，參見，例如Benjamin, et al.,
Circulation. 2017 March 07; 135(10): e146–e603)，對於心臟衰竭之有效治療仍然存在重大的醫療需求。
於某些態樣中，本揭示提供用於治療有其需要之個體的正常收縮分率之心臟衰竭(HFpEF)、其一或多種症狀、或二者之方法，該方法包含對該個體投予治療有效量之維貝格龍。於一些態樣中，本揭示提供用於預防正常收縮分率之心臟衰竭(HFpEF)的方法，該方法包含對該個體投予治療有效量之維貝格龍。於一些態樣中，該個體具有大於約40%之左心室射出分率。於一些態樣中，該個體具有大於約50%之左心室射出分率。於某些態樣中，該治療包含停止HFpEF之進展、緩解與HFpEF相關之一或多種症狀，或二者。
於某些態樣中，本揭示提供用於治療有其需要之個體的低收縮分率之心臟衰竭(HFrEF)、其一或多種症狀或二者的方法，該方法包含對該個體投予治療有效量之維貝格龍。於一些態樣中，本揭示提供用於預防低收縮分率之心臟衰竭(HFrEF)的方法，該方法包含對該個體投予治療有效量之維貝格龍。於一些態樣中，該個體具有小於約50%之左心室射出分率。於一些態樣中，該個體具有小於約40%之左心室射出分率。於一些態樣中，該治療包含停止HFrEF之進展、緩解與HFrEF相關之一或多種症狀、或二者。
於某些態樣中，本揭示提供在有其需要之個體中激動β
3-腎上腺素激導性受體和拮抗β
1-腎上腺素激導性受體、β
2-腎上腺素激導性受體、或β
1-腎上腺素激導性受體和β
2-腎上腺素激導性受體二者之方法，該方法包含對該個體投予1)治療有效量之維貝格龍以激動β
3-腎上腺素激導性受體和2)治療有效量之拮抗β
1-腎上腺素激導性受體、拮抗β
2-腎上腺素激導性受體、或拮抗β
1-腎上腺素激導性受體和β
2-腎上腺素激導性受體二者之治療劑。於一些態樣中，該個體患有心臟衰竭、其一或多種症狀、或二者。於一些態樣中，該個體患有正常收縮分率之心臟衰竭(HFpEF)、其一或多種症狀、或二者。於一些態樣中，該個體患有低收縮分率之心臟衰竭(HFrEF)、其一或多種症狀或二者。於一些態樣中，該個體患有中間收縮分率之心臟衰竭(HFmrEF)、其一或多種症狀、或二者。於一些態樣中，激動β
3-腎上腺素激導性受體包含激動該個體之心血管系統中的β
3-腎上腺素激導性受體。於一些態樣中，激動β
3-腎上腺素激導性受體包含激動該個體心肌中之β
3-腎上腺素激導性受體。
於本文描述之方法的某些態樣中，該治療有效量之維貝格龍為每天約10 mg至約450 mg。於某些態樣中，該治療有效量之維貝格龍為每天約50 mg至約450 mg。於某些態樣中，該治療有效量之維貝格龍為每天約50 mg至約300 mg。於某些態樣中，該治療有效量之維貝格龍為每天約90 mg至約450 mg。於一些態樣中，該治療有效量之維貝格龍為每天約100 mg至約400 mg。於一些態樣中，該治療有效量之維貝格龍為每天約100 mg至約200 mg。
於本文描述之方法的一些態樣中，該方法進一步包含對該個體投予第二治療劑。於一些態樣中，該第二治療劑係選自抗高脂蛋白血症劑(例如HMG-CoA還原酶抑制劑，諸如阿托伐他汀(atorvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、普伐他汀(pravastatin)、羅蘇伐他汀(rosuvastatin)、或辛伐他汀(simvastatin)、或其他藥劑，諸如依折麥布(ezetimibe)、纖維酸(fibric acid)衍生物、菸酸(niacin)、或膽汁酸螯合劑(bile acid sequestrant)，諸如消膽胺(cholestyramine)、考來替泊(colestipol)、或考來維崙(colesevelam))、抗動脈硬化劑、抗血栓/纖維蛋白溶解劑、凝血劑(例如抑肽酶(aprotinin)、胺甲環酸(tranexamic acid)、ε-胺基己酸、或胺甲基苯甲酸)、抗心律不整劑(例如胺碘酮(amiodarone)、氟卡尼(flecainide)、伊布利特(ibutilide)、利多卡因(lidocaine)、普魯卡因胺(procainamide)、普羅帕酮(propafenone)、奎尼丁(quinidine)、或託卡尼(tocainide))、抗高血壓藥(例如呋塞米(furosemide)、布美他尼(bumetanide)、阿米洛肼(amiloridhydralazine)、米諾地爾(minoxidil)、螺內酯(spironolactone)、可樂定(clonidine)、或甲基多巴(methyldopa))、血管加壓劑(例如去甲腎上腺素(norepinephrine)、腎上腺素(epinephrine)、血管加壓素(vasopressin)、多巴胺(dopamine)、去氧腎上腺素(phenylephrine)、或多巴酚丁胺(dobutamine))、利尿劑(例如氯噻酮(chlorthalidone)、氫氯噻嗪(hydrochorothiazide)、美托拉宗(metolazone)、吲達帕胺(indapamide)、布美他尼(bumetanide)、依他尼酸(ethacrynic acid)、或呋塞米(furosemid))、他汀類藥物(例如阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、羅蘇伐他汀、或辛伐他汀)、抗血小板劑(例如阿斯匹靈(aspirin)、氯吡格雷(clopidogrel)、噻氯匹定(ticlopidine)、替格瑞洛(ticagrelor)、普拉格雷(prasugrel)、或坎格瑞洛(cangrelor))、SGLT2抑制劑(例如卡格列淨(canagliflozin)、達格列淨(dapagliflozin)、奧瑞格列淨(orempagliflozin))、充血性心臟衰竭之治療劑、抗心絞痛劑(例如硝酸鹽，諸如硝酸異山梨酯(isosorbide dinitrate)、單硝酸異山梨酯(isosorbide mononitrate)、或硝酸甘油)；鈣拮抗劑，諸如地爾硫卓(diltiazem)、硝苯地平(nifedipine)、尼莫地平(nimodipine)、或維拉帕米(verapamil)；β受體阻斷劑，諸如阿替洛爾(atenolol)、吲哚洛爾(pindolol)、普萘洛爾(propranolol)、或美托洛爾(metoprolol)、或雷諾嗪(ranolazine))、抗菌劑、腎素-血管緊張素系統(RAS)阻斷劑(例如卡托普利(captopril)、咪達普利(imidapril)、佐芬普利(zofenopril)、坎地沙坦(candesartan)、地拉普利(delapril)、替米沙坦(telmisartan)、阿利吉崙(aliskiren)、或莫昔普利(moexipril))、鹽皮質激素(mineralocorticoid)受體拮抗劑(MRA)(例如螺內酯或依普利酮(eplerenone))、ACE抑制劑(例如苯那普利(benazepril)、卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)、福辛普利(fosinopril)、賴諾普利(lisinopril)、莫昔普利(moexipril)、培哚普利(perindopril)、或喹那普利(quinapril))、血管緊張素受體阻斷劑(例如阿齊沙坦(azilsartan)、坎地沙坦(candesartan)、依普羅沙坦(eprosartan)、厄貝沙坦(irbesartan)、氯沙坦(losartan)、奧美沙坦(olmesartan)、替米沙坦(telmisartan)、或纈沙坦(valsartan))、腦啡肽酶(neprolysin)抑制劑拮抗劑(例如沙庫巴曲(sacubitril)/纈沙坦(valsartan))、α2受體激動劑(例如胍那苄(guanabenz)、胍法辛(guanfacine)、可樂定(clonidine)、替扎尼定(tizanidine)、美托咪定(medetomidine)、或右美托咪定(dexmedetomidine))及彼等之組合。
於本文描述之方法的某些態樣中，該維貝格龍係經由口服投予。於一些態樣中，該維貝格龍係經由腸胃道外投予。於一些態樣中，該維貝格龍係經由靜脈內投予。
於本文描述之方法的某些態樣中，相較於接受治療有效量之米拉貝格龍的個體，該接受維貝格龍之個體經歷的收縮壓最大平均變化較小。於一些態樣中，該接受維貝格龍之個體經歷的收縮壓最大平均變化從約1.5 mmHg增加至約4.0 mmHg，小於接受治療有效量之米拉貝格龍的個體。於一些態樣中，相較於接受治療有效量之米拉貝格龍的個體，該接受維貝格龍之個體經歷的收縮壓平均24小時變化較小。於一些態樣中，該接受維貝格龍之個體經歷的收縮壓之平均24小時變化從約1.0 mmHg增加至約10.0 mmHg，小於接受治療有效量之米拉貝格龍的個體。於一些態樣中，相較於接受治療有效量之米拉貝格龍的個體，該接受維貝格龍之個體經歷的心率最大增加較小。於一些態樣中，該接受維貝格龍之個體經歷的心率最大平均增加從約2 bpm增加至約14 bpm，小於接受治療有效量之米拉貝格龍的個體。於一些態樣中，該治療有效量之米拉貝格龍為約50 mg至約300 mg。
於本文描述之方法的某些態樣中，該維貝格龍係每天投予一次。於一些態樣中，該維貝格龍係與膳食一起投予。於一些態樣中，該維貝格龍係不與膳食一起投予。於某些態樣中，該維貝格龍係以游離鹼形式投予。於一些態樣中，該維貝格龍係以其醫藥上可接受之鹽形式投予。
於本文描述之方法的某些態樣中，相對於未接受維貝格龍之個體或與接受維貝格龍之前該個體之收縮功能相比較，該個體之收縮功能增加或改善。
於本文描述之方法的某些態樣中，該個體之收縮功能增加或改善係藉由短縮分率測量。於一些態樣中，該個體之短縮分率相對於未接受維貝格龍之個體而言為增加。於一些態樣中，該個體之短縮分率較未接受維貝格龍之個體增加約2%至約15%。於一些態樣中，該個體之短縮分率較未接受維貝格龍之個體增加約5%至約10%。
於本文描述之方法的某些態樣中，該個體之收縮功能增加或改善係藉由射出分率測量。於一些態樣中，該個體之射出分率相對於未接受維貝格龍之個體而言為增加。於一些態樣中，該個體之射出分率較未接受維貝格龍之個體增加約2%至約20%。於一些態樣中，該個體之射出分率較未接受維貝格龍之個體增加約10%至約20%。
於本文描述之方法的某些態樣中，相對於未接受維貝格龍之個體或與接受維貝格龍之前的個體之血容量相比較，該個體之左心室中的血容量增加或改善。
於本文描述之方法的某些態樣中，該個體之血容量增加或改善係藉由該個體左心室的每搏輸出量(stroke volume)測量。於一些態樣中，該個體左心室中的每搏輸出量相對於未接受維貝格龍之個體而言為增加。於一些態樣中，該個體之左心室的每搏輸出量相對於未接受維貝格龍之個體而言為增加約25%至約75%。於一些態樣中，該個體左心室中之每搏輸出量相對於未接受維貝格龍之個體而言增加約30%至約65%。
於本文描述之方法的某些態樣中，該個體之血容量的增加或改善係藉由心輸出量測量。於一些態樣中，該個體之心輸出量相對於未接受維貝格龍之個體而言為增加。於一些態樣中，該個體之心輸出量相對於未接受維貝格龍之個體而言增加約25%至約75%。於一些態樣中，該個體之心輸出量相對於未接受維貝格龍之個體而言增加約30%至約65%。
維貝格龍，(6S)-N-[4-[[(2S,5R)-5-[(R)-羥基(苯基)甲基]吡咯啶-2-基]甲基]苯基]-4-側氧-7,8-二氫-6H-吡咯並[1,2-a]嘧啶-6-羧醯胺，為有效且高度選擇性之β-3 腎上腺素激導性受體激動劑，其在基於生物體外分析中顯示出在細胞中對活化β
3-AR之選擇性較對活化β
2-AR和β
1-AR之選擇性＞9,000倍。參見Edmondson
et al., J. Med. Chem. 59:609-623(2016)。
美國專利案編號8,399,480、8,653,260和8,247,415中揭示維貝格龍作為β
3-AR激動劑。用於製備維貝格龍之合成方法揭示於美國專利案US 2017/0145014、US 2015/0087832、US 2016/0176884和US 2014/0242645中。所有引用之發表物全文均以引用方式併入本文。
雖然維貝格龍已被核准用於治療膀胱過動症(overactive bladder)，但其針對β
3-AR之選擇性支持其可有效治療心臟衰竭，特別是與其他激動劑(諸如米拉貝格龍)相比較時。β
3-AR被提出在心血管系統內具有多種功能，該多種功能中至少一者對心血管系統主要提供保護作用。例如，用於治療HFrEF之一些β
1-AR阻斷劑的用途與β
3-AR信號傳導路徑之改善有關。參見Cannavo and Koch,
J Cardiovasc Pharmacol2017;69:71–78。因此，使用高度選擇性維貝格龍直接激動β
3-AR，或使用高度選擇性維貝格龍和β阻斷劑雙重激動β
3-AR和拮抗β
1-AR之作用應能改善心血管系統內之β
3-AR的保護作用。
先前已報導奈必洛爾(nebivolol)(其同時為β
1-AR拮抗劑和β
3-AR激動劑)顯示出在治療老年患者之心臟衰竭，包括患有HFpEF之亞群上已取得一些成功(參見，例如Eur. Heart J. 2005 Feb; 26(3): 215-225)。不受特定理論之束縛，維貝格龍(其為高度選擇性之β
3-AR激動劑，而非β
1-AR拮抗劑)可更有效地對抗心臟衰竭。
於某些態樣中，本揭示提供在有其需要之個體中激動β
3-腎上腺素激導性受體的方法，該方法包含對該個體投予治療有效量之維貝格龍。於某些態樣中，本揭示提供在有其需要之個體中激動β
3-腎上腺素激導性受體和拮抗β
1-腎上腺素激導性受體之方法，該方法包含對該個體投予1)治療有效量之維貝格龍以激動β
3-腎上腺素激導性受體和2)治療有效量之拮抗β
1-腎上腺素激導性受體的治療劑。於某些態樣中，本揭示提供在有其需要之個體中激動β
3-腎上腺素激導性受體和拮抗β
2-腎上腺素激導性受體之方法，該方法包含對該個體投予1)治療有效量之維貝格龍以激動β
3-腎上腺素激導性受體和2)治療有效量之拮抗β
2-腎上腺素激導性受體的治療劑。於某些態樣中，本揭示提供在有其需要之個體中激動β
3-腎上腺素激導性受體和拮抗β
1-和β
2-腎上腺素激導性受體二者的方法，該方法包含對該個體投予1)治療有效量之維貝格龍以激動β
3-腎上腺素激導性受體和2)治療有效量之一或多種拮抗β
1-和β
2-腎上腺素激導性受體的治療劑。
定義
為了使本揭示更容易被理解，首先定義某些術語。除非本文另有明確規定，否則如本申請案中所使用之下列各術語均應具有下文所闡述之含義。另外之定義闡述於本申請案全文中。
除非上下文另有明確規定，於本說明書和所附之申請專利範圍中，單數形式“一個(a、an)”和“該”包括複數指示物。本文中，術語“一個(a或an)”以及術語“一或多個”和“至少一個”可互換使用。於某些態樣中，術語“一(a或an)”表示“單一”。於其他態樣中，術語“一個(a或an)”包括“二或更多個”或“多個”。
此外，本文中所使用之“和/或”將被視為對帶有或不帶有另一特性或組分的二個具體指定之特性或組分中的每一者之具體揭示。因此，諸如本文中之“A和/或B”等短語中所使用之術語“和/或”意圖包括“A和B”、“A或B”、“A”(單獨的)和“B”(單獨的)。同樣地，諸如短語“A、B和/或C”中所使用之術語“和/或”意圖包含各個下列態樣：A、B和C；A、B或C；A或C；A或B；B或C；A和C；A和B；B和C；A(單獨的)；B(單獨的)；和C(單獨的)。
除非另有定義，否則本文所使用之所有技術和科學術語具有與本揭示相關之技藝中之一般技術人士所通常理解者相同的含義。
與說明書全文和申請專利範圍中之數值結合使用的術語“約”表示本技藝中之技術熟習人士所熟悉和可接受之準確度區間。於某些態樣中，該準確度區間為±10%。於其他態樣中，該準確度區間為±5%。
如本文所使用之術語“激動”係指當化合物與受體結合時產生與受體之預期反應相同或相似的反應。
如本文所使用之“拮抗”一詞係指當化合物與受體結合時部分或完全阻止受體產生其預期反應。
如本文所使用之術語“個體(subject和subjects)”與“患者(patient和patients)”同義並可互換使用。
如本文所使用之術語“游離鹼”係指鹼性化學化合物本身，而非為鹽之形式。例如維貝格龍游離鹼係指(6S)-N-[4-[[(2S,5R)-5-[(R)-羥基(苯基)甲基]吡咯啶-2-基]甲基]苯基]-4-側氧-7,8-二氫-6H-吡咯並[1,2-a]嘧啶-6-羧醯胺。
術語“醫藥上可接受之鹽”係指那些在個體中使用時安全且有效，且具有合需之生物活性之化合物的鹽類。
鹼性化合物之醫藥上可接受的鹽可為有機酸或無機酸之鹽類。於一些態樣中，該有機酸和無機酸包括，但不限於鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、馬來酸、扁桃酸、琥珀酸和甲磺酸。(一般參見J. Pharm. Sci., 66, 2(1977)，其全文以引用方式併入本文)。
術語“射出分率”係指每次心臟收縮(稱為收縮期(systole))從左心室泵出多少血液的測量值，以百分比表示。通常，及於一些態樣中，20歲以上之成人的正常射出分率為約53%至約73%。
術語“正常收縮分率之心臟衰竭”和“HFpEF”係指其中左心室在舒張期(即充盈期)不能正確充注血液，導致泵出心臟之血液量減少的情況。HFpEF可由，諸如通常與繼發性導致心肌功能障礙之合併症有關的外周損傷表徵。由高血壓(高血壓(hypertension))引起之左心室肥大為常見之實例。於某些態樣中，患有HFpEF之個體的射出分率大於約50%。於某些態樣中，患有HFpEF之個體的射出分率≥50%。於一些態樣中，患有HFpEF之個體具有大於約40%之射出分率。於一些態樣中，患有HFpEF之個體具有 ≥40%之射出分率。
術語“低收縮分率之心臟衰竭”和“HFrEF”係指其中左心室在收縮期(即射血期)未足夠有力地擠壓而導致從心臟泵出之血液量減少的情況。HFrEF可由原發性心肌損傷(例如心肌梗塞、病毒性心肌病、遺傳異常、心臟毒性)表徵。於某些態樣中，患有HFrEF之個體的射出分率小於約50%。於某些態樣中，患有HFrEF之個體的射出分率＜50%。於一些態樣中，患有HFrEF之個體的射出分率小於約40%。於一些態樣中，患有HFrEF之個體的射出分率＜40%。於一些態樣中，患有中度至重度之HFrEF的個體之射出分率＜35%。
於某些態樣中，其射出分率在約40%和約50%之間的個體可被稱為具有中間收縮分率(“HFmrEF”，參見，例如Andronic, A. et al.,
Maedica, 2016, 11, 320-324)。於一些態樣中，本揭示提供用於治療或預防有其需要之個體中之HFmrEf的心臟衰竭、其一或多種症狀或二者的方法，該方法包含對該個體投予治療有效量之維貝格龍。
術語“短縮分率”係指反映，例如在收縮期和舒張期間之左心室壁運動的左心室直徑變化之測量值，其以百分比表示。
術語“每搏輸出量”係指在收縮期或每次收縮期的心臟收縮期間從左心室泵出之血容量的測量值，以容量單位(例如升)表示。
術語“心輸出量”係指每分鐘從左心室泵出之總血容量的測量值，以每分鐘容量(例如升)之單位表示。
術語“治療有效量”係指提供合需之生物學的治療和/或預防結果之量。該結果可為減少、改善、緩和、減輕、延遲和/或緩解疾病之一或多種體徵、症狀或原因，或任何其他合需之生物系統的改變。當應用於單獨投予之個別活性成分時，該術語係指單獨之成分。當組合應用時，該術語係指導致治療效果之活性成分的組合量，無論是組合投予、連續投予或同時投予。有效量可在一個劑量中投予或可分成多個劑量，該等劑量之總和為有效量。例如，有效量可在一段期間內在二次單獨之投予中提供，該二次投予總計提供該調配物之有效量。
如本文所使用之術語“經治療的”、“治療中”或“治療”係指部分或完全地緩解、改善、提升、管理、減輕、延遲一或多種症狀(包括，但不限於疲勞或運動能力下降)或心臟衰竭之特性發作、抑制進展、降低嚴重程度、減少發病率、或彼等之任何組合。於某些態樣中，術語“治療中”係指緩解與HFrEF相關之一或多種症狀。於一些態樣中，術語“治療中”係指緩解與HFpEF相關之一或多種症狀。於一些態樣中，術語“治療中”係指停止HFrEF之進展。於一些態樣中，術語“治療中”係指停止HFpEF之進展。於一些態樣中，術語“治療中”係指減輕心臟衰竭之一或多種症狀和停止HFrEF進展的組合。於一些態樣中，術語“治療中”係指減輕心臟衰竭之一或多種症狀和停止HFpEF進展的組合。於一些態樣中，術語“治療”係指逆轉心臟之結構性重塑。
一般而言，術語“治療”係指對抗由個體中所關注之疾病或病理狀況引起之影響，包括(i)抑制該疾病或病理狀況之進展，換言之，減緩或停止該等病症或病況之發展或進展，或其一或多種症狀；(ii)緩解該疾病或病理狀況，換言之，使該疾病或病理狀況或其症狀消退；(iii)穩定該疾病或病理狀況、或該等病症或病況之一或多種症狀，(iv)將疾病或病理狀況、或該等病症或病況之一或多種症狀逆轉至正常狀態，(v)預防該疾病或病理狀況、或該等病症或病況之一或多種症狀，及(vi)彼等之任何組合。
如本文所使用者，術語“預防”係指部分或完全延遲心臟衰竭發作；部分或完全延遲心臟衰竭之一或多種症狀、特性或臨床表現發作(包括，但不限於疲勞或運動能力降低)；部分或完全延遲心臟衰竭之一或多種症狀、特性或表現發作(包括，但不限於疲勞或運動能力降低)；部分或完全延遲心臟衰竭進展；和/或降低發展出與心臟衰竭相關之病理的風險。
如本文所使用者，術語“作用起始”係指藥物作用在投予後達到顯著所需的期間。
治療方法
於某些態樣中，本揭示提供治療或預防有其需要之個體的正常收縮分率之心臟衰竭(HFpEF)和/或其一或多種症狀的方法。於某些態樣中，該個體具有大於約50%之左心室射出分率。於某些態樣中，該個體具有大於約45%之左心室射出分率。於某些態樣中，該個體具有大於約40%之左心室射出分率。於一些態樣中，該個體具有大於約40%、大於約41%、大於約42%、大於約43%、大於約44%、大於約45%、大於約46%、大於約47%、大於約48%、大於約49%、或大於約50%之左心室射出分率。較佳地，該個體具有大於50%之左心室射出分率。
於某些態樣中，本揭示提供治療或預防有其需要之個體中低收縮分率之心臟衰竭(HFrEF)和/或其一或多種症狀之方法。於某些態樣中，該個體具有小於約50%之左心室射出分率。於某些態樣中，該個體具有小於約45%之左心室射出分率。於某些態樣中，該個體具有小於約40%之左心室射出分率。於一些態樣中，該個體具有小於約40%、小於約41%、小於約42%、小於約43%、小於約44%、小於約45%、小於約46%、小於約47%、小於約48%、小於約49%、或小於約50%之左心室射出分率。較佳地，該個體具有小於50%之左心室射出分率。
於某些態樣中，本揭示提供在有其需要之個體中激動β
3-腎上腺素激導性受體和拮抗β
1-腎上腺素激導性受體、β
2-腎上腺素激導性受體、或β
1-腎上腺素激導性受體和β
2-腎上腺素激導性受體二者之方法，該方法包含對該個體投予1)治療有效量之維貝格龍以激動β
3-腎上腺素激導性受體和2)治療有效量之拮抗β
1-腎上腺素激導性受體、拮抗β
2-腎上腺素激導性受體、或拮抗β
1-腎上腺素激導性受體和β
2-腎上腺素激導性受體二者的治療劑。於一些態樣中，該個體患有心臟衰竭。於一些態樣中，該個體患有正常收縮分率之心臟衰竭(HFpEF)、其一或多種症狀、或二者。於一些態樣中，該個體患有低收縮分率之心臟衰竭(HFrEF)、其一或多種症狀、或二者。於一些態樣中，該個體患有中間收縮分率(HFmrEF)之心臟衰竭、其一或多種症狀、或二者。
於某些態樣中，本揭示提供在有其需要之個體中激動β
3-腎上腺素激導性受體之方法，該方法包括對該個體投予治療有效量之維貝格龍。於一些態樣中，該個體患有心臟衰竭。於某些態樣中，該個體患有正常收縮分率之心臟衰竭(HFpEF)、其一或多種症狀，或二者。於一些態樣中，該個體患有低收縮分率之心臟衰竭(HFrEF)、其一或多種症狀、或二者。於一些態樣中，該個體患有中間收縮分率(HFmrEF)之心臟衰竭、其一或多種症狀、或二者。
於本文描述之方法的一些態樣中，激動β
3-腎上腺素激導性受體包含激動該個體之心血管系統中的β
3-腎上腺素激導性受體。於一些態樣中，激動β
3-腎上腺素激導性受體包含激動該個體之心肌中的β
3-腎上腺素激導性受體。於一些態樣中，該維貝格龍係經由口服投予。於一些態樣中，該維貝格龍係經由腸胃道外投予。於一些態樣中，該維貝格龍係經由靜脈內投予。於一些態樣中，該治療有效量之維貝格龍為每天約50 mg至約450 mg。於一些態樣中，該治療有效量之維貝格龍為每天約50 mg至約300 mg。於一些態樣中，該治療有效量之維貝格龍為每天約100 mg至約200 mg。於一些態樣中，該維貝格龍係每天投予一次。於一些態樣中，該維貝格龍係與膳食一起投予。於一些態樣中，該維貝格龍係不與膳食一起投予。於一些態樣中，該維貝格龍係以游離鹼形式投予。於一些態樣中，其中該維貝格龍係以其醫藥上可接受之鹽形式投予。
於本文描述之方法的一些態樣中，激動β
3-腎上腺素激導性受體進一步包含對該個體投予第二治療劑。於一些態樣中，其中該第二治療劑係選自抗高脂蛋白血症劑、抗動脈硬化劑、抗血栓/纖維蛋白溶解劑、凝血劑、抗心律不整劑、抗高血壓劑、血管升壓劑、利尿劑、他汀類藥物、抗血小板劑、SGLT2抑制劑、用於充血性心臟衰竭之治療劑、抗心絞痛劑、抗菌劑、腎素-血管收縮素系統(RAS)阻斷劑、礦皮質素受體拮抗劑(MRA)、ACE抑制劑、血管收縮素受體阻斷劑-腦啡肽酶(neprolysin)抑制劑拮抗劑、α2受體激動劑及彼等之組合。
通常，於本文描述之方法的某些態樣中，該個體在治療期間投予維貝格龍後可經歷一或多種有益結果，包括，但不限於下文描述之有益結果。
於某些態樣中，本揭示提供增加左心室射出分率(LVEF)之方法，此係藉由磁共振成像(MRI)、超音波、心臟超音波圖和/或電腦斷層掃描(CT)在具有低收縮分率之心臟衰竭(HFrEF)或處於罹患低收縮分率之心臟衰竭(HFrEF)風險下之個體中測量。於一些態樣中，在約3個月至約6個月之期間後，藉由磁共振成像(MRI)、超音波、心臟超音波圖和/或電腦斷層掃描(CT)測量出該具有HFrEF之個體經歷左心室射出分率(LVEF)增加。於一些態樣中，在約3個月、約4個月、約5個月和/或約6個月之期間後，藉由磁共振成像(MRI)、超音波、心臟超音波圖和/或電腦斷層掃描(CT)測量出該個體經歷左心室射出分率(LVEF)增加。
於一些態樣中，在治療期後藉由右心導管插入術(catheterization)評估出該個體經歷血流動力學(hemodynamics)變化。於一些態樣中，藉由右心導管插入術評估出該個體在治療期後經歷一或多個參數的變化，包括，但不限於心輸出量、肺楔壓(pulmonary wedge pressure)、肺和全身血管阻力和QT間期。於一些態樣中，該個體在約3小時至約6個月之治療期後經歷這些參數中一或多者之變化。於一些態樣中，該個體在約3小時、約4小時、約5小時、約6小時、約12小時、約18小時、約1天、約3天、約5天、約1週、約2週、約3週、約1個月、約2個月、約3個月、約4個月、約5個月和/或約6個月之治療期後經歷這些參數中一或多者之變化。
患有心臟衰竭之個體可能經歷肺水腫。於一些態樣中，該個體經歷與肺水腫相關之肺功能和/或症狀的改善。於一些態樣中，該個體在約3小時至約6個月之治療期後經歷與充血性肺水腫相關之肺功能和/或症狀的改善。於一些態樣中，該個體在約3小時、約4小時、約5小時、約6小時、約12小時、約18小時、約1天、約3天、約5天、約1週、約2週、約3週、約1個月、約2個月、約3個月、約4個月、約5個月和/或約6個月之治療期後經歷與肺水腫相關之肺功能和/或症狀的改善。
於一些態樣中，該個體在治療期後經歷下列參數中一或多者：N-端腦利鈉肽(NT proBNP)減少、6分鐘步行距離增加；心輸出量/每搏輸出量(CO/SV)增加、左心室舒張末期內徑(LVIDd)減少、舒張功能改善、左心房(LA)容量減少、LV(左心室)直徑減少、QT間期無變化及NHYA功能分類改善。於一些態樣中，該個體在約3小時至約12個月之治療期後經歷這些參數中一或多者的變化。於一些態樣中，該個體在約3小時、約4小時、約5小時、約6小時、約12小時、約18小時、約1天、約3天、約5天、約1週、約2週、約3週、約1個月、約2個月、約3個月、約4個月、約5個月、約6個月、約7個月、約8個月、約9個月、約10個月、約11個月和/或約12個月之治療期後經歷這些參數中一或多者的變化。
於一些態樣中，該個體在治療期後經歷有益之心臟結構重塑。於一些態樣中，該個體在約3個月至約18個月之治療期後經歷有益的心臟結構重塑。於一些態樣中，該個體在約3個月、約4個月、約5個月、約6個月、約7個月、約8個月、約9個月、約10個月、約11個月、約12個月、約13個月、約14個月、約15個月、約16個月、約17個月和/或約18個月之治療期後經歷有益的心臟結構重塑約。
於某些態樣中，該患有或處於罹患HFpEF之風險下的個體在治療期後經歷左心室質量指數(LVMI)的變化。於一些態樣中，該個體在約3個月至約18個月之治療期後經歷左心室質量指數(LVMI)的變化。於一些態樣中，該個體在約3個月、約4個月、約5個月、約6個月、約7個月、約8個月、約9個月、約10個月、約11個月、約12個月、約13個月、約14個月、約15個月、約16個月、約17個月和/或約18個月之治療期後經歷左心室質量指數(LVMI)的變化。於某些態樣中，當藉由心臟超音波圖或心臟MRI測量時，該左心室質量指數係以g/m
2測量且定義為左心室質量除以體表。
於某些態樣中，該患有或處於罹患HFpEF之風險下的個體在治療期後經歷選自下列之一或多種參數：心臟纖維化減少、舒張功能改變和左心房尺寸減少(參見，例如Yamamoto
et al., Eur. J. Heart Fail. 2013; 15(1): 110-118)。於一些態樣中，該個體在約3個月至約18個月之治療期後經歷這些參數中一或多者之變化。於一些態樣中，該個體在約3個月、約4個月、約5個月、約6個月、約7個月、約8個月、約9個月、約10個月、約11個月、約12個月、約13個月、約14個月、約15個月、約16個月、約17個月和/或約18個月之治療期後經歷這些參數中一或多者之變化。
於一些態樣中，相對於未接受維貝格龍之個體或與接受維貝格龍之前的個體之經歷相比較，該個體經歷之住院期間縮短。於一些態樣中，相對於未接受維貝格龍之個體或與接受維貝格龍之前的個體之經歷相比較，該個體經歷住院之間的天數增加。於一些態樣中，相對於未接受維貝格龍之個體或與接受維貝格龍之前的個體之經歷相比較，該個體經歷之住院風險降低。於一些態樣中，相對於未接受維貝格龍之個體或與接受維貝格龍之前的個體之經歷相比較，該個體經歷初次住院之前的時間增加。於一些態樣中，相對於未接受維貝格龍之個體或與接受維貝格龍之前的個體之經歷相比較，該個體經歷住院之次數較少。於一些態樣中，相對於未接受維貝格龍之個體或與接受維貝格龍之前的個體之經歷相比較，該個體經歷之死亡風險降低。於一些態樣中，該個體在約3小時至約6個月之治療期後經歷這些參數中一或多者。於一些態樣中，該個體在約3小時、約4小時、約5小時、約6小時、約12小時、約18小時、約1天、約3天、約5天、約1週、約2週、約3週、約1個月、約2個月、約3個月、約4個月、約5個月和/或約6個月之治療期後經歷這些參數中一或多者。
用於，例如激動該個體之心血管系統或個體心肌中之β
3-腎上腺素激導性受體以治療心臟衰竭和/或其一或多種症狀、治療或預防正常收縮分率之心臟衰竭(HFpEF)或低收縮分率之心臟衰竭(HFrEF)的活性成分之有效劑量可根據投予模式和病情嚴重程度而變化。本技藝之技術熟習人士可輕易地確定該等劑量。於某些態樣中，每天投予之維貝格龍的量為約1 mg至約1000 mg、約2 mg至約1000 mg、約3 mg至約1000 mg、約4 mg至約1000 mg、約5 mg至約1000 mg、約10 mg至約1000 mg、約15 mg至約1000 mg、約20 mg至約1000 mg、約25 mg至約1000 mg、約30 mg至約1000 mg、約40 mg至約1000 mg、約50 mg至約1000 mg、約60 mg至約1000 mg、約70 mg至約1000 mg、約80 mg至約1000 mg、約90 mg至約1000 mg、約100 mg至約1000 mg、約150 mg至約1000 mg、約200 mg至約1000 mg、約250 mg至約1000 mg、約300 mg至約1000 mg、約350 mg至約1000 mg、約400 mg至約1000 mg、約450 mg至約1000 mg、約500 mg至約1000 mg、約550 mg至約1000 mg、約600 mg至約1000 mg、約650 mg至約1000 mg、約700 mg至約1000 mg、約750 mg至約1000 mg、約800 mg至約1000 mg、約850 mg至約1000 mg、約900 mg至約1000 mg、或約950 mg至約1000 mg。
於某些態樣中，本揭示提供治療或預防心臟衰竭和/或其一或多種症狀之方法，該方法包含對有其需要之個體每天口服投予約1 mg至約100 mg之量的維貝格龍。於一些態樣中，每天投予之維貝格龍的量為約1 mg至約90 mg、約1 mg至約80 mg、約1 mg至約70 mg、約1 mg至約60 mg、或約1 mg至約50 mg。
於某些態樣中，本揭示提供治療或預防正常收縮分率之心臟衰竭(HFpEF)和/或其一或多種症狀的方法，該方法包含對有其需要之個體每天口服投予約1 mg至約100 mg之量的維貝格龍。於一些態樣中，每天投予之維貝格龍的量為約1 mg至約90 mg、約1 mg至約80 mg、約1 mg至約70 mg、約1 mg至約60 mg、或約1 mg至約50 mg。於較佳之態樣中，該個體患有HFpEF，其射出分率大於約50%且每天投予約1 mg至約100 mg之量的維貝格龍。
於某些態樣中，本揭示提供治療或預防低收縮分率之心臟衰竭(HFrEF)和/或其一或多種症狀之方法，該方法包含對有其需要之個體每天口服投予約1 mg至約100 mg之量的維貝格龍。於一些態樣中，每天投予之維貝格龍的量為約1 mg至約90 mg、約1 mg至約80 mg、約1 mg至約70 mg、約1 mg至約60 mg、或約1 mg至約50 mg。於較佳之態樣中，該個體患有HFrEF，其射出分率小於約40%且每天投予約1 mg至約100 mg之量的維貝格龍。
於某些態樣中，本揭示提供治療或預防心臟衰竭和/或其一或多種症狀之方法，該方法包含對有其需要之個體每天口服投予約5 mg至約100 mg之量的維貝格龍。於一些態樣中，每天投予之維貝格龍的量為約5 mg至約90 mg、約5 mg至約80 mg、約5 mg至約70 mg、約5 mg至約60 mg、或約5 mg至約50mg。
於某些態樣中，本揭示提供治療或預防正常收縮分率之心臟衰竭(HFpEF)和/或其一或多種症狀的方法，該方法包含對有其需要之個體每天口服投予約5 mg至約100 mg之量的維貝格龍。於一些態樣中，每天投予之維貝格龍的量為約5 mg至約90 mg、約5 mg至約80 mg、約5 mg至約70 mg、約5 mg至約60 mg、或約5 mg至約50mg。於較佳之態樣中，該個體患有HFpEF，其射出分率大於約50%且每天投予約5 mg至約100 mg之量的維貝格龍。
於某些態樣中，本揭示提供治療或預防低收縮分率之心臟衰竭(HFrEF)和/或其一或多種症狀的方法，該方法包含對有其需要之個體每天口服投予約5 mg至約100 mg之量的維貝格龍。於一些態樣中，每天投予之維貝格龍的量為約5 mg至約90 mg、約5 mg至約80 mg、約5 mg至約70 mg、約5 mg至約60 mg、或約5 mg至約50mg。於較佳之態樣中，該個體患有HFrEF，其射出分率小於約40%且每天投予約5 mg至約100 mg之量的維貝格龍。
於某些態樣中，本揭示提供治療或預防心臟衰竭和/或其一或多種症狀之方法，該方法包含對有其需要之個體每天口服投予約45 mg至約600 mg、約45 mg至約450 mg、或約45 mg至約300 mg之量的維貝格龍。於一些態樣中，該方法包含每天口服投予約50 mg至約600 mg、約50 mg至約450 mg、或較佳地，約50 mg至約300 mg之量的維貝格龍。
於某些態樣中，本揭示提供治療或預防正常收縮分率之心臟衰竭(HFpEF)和/或其一或多種症狀的方法，該方法包含對有其需要之個體每天口服投予約45 mg至約600 mg、約45 mg至約450 mg、或約45 mg至約300 mg之量的維貝格龍。於一些態樣中，該方法包含每天口服投予約50 mg至約600 mg、約50 mg至約450 mg、或較佳地，約50 mg至約300 mg之量的維貝格龍。於較佳之態樣中，該個體患有HFpEF，其射出分率大於約50%且每天投予約50 mg至約300 mg之量的維貝格龍。
於某些態樣中，本揭示提供治療或預防低收縮分率之心臟衰竭(HFrEF)和/或其一或多種症狀的方法，該方法包含對有其需要之個體每天口服投予約45 mg至約600 mg、約45 mg至約450 mg、或約45 mg至約300 mg之量的維貝格龍。於一些態樣中，該方法包含每天口服投予約50 mg至約600 mg、約50 mg至約450 mg、或較佳地，約50 mg至約300 mg之維貝格龍。於較佳之態樣中，該個體患有HFrEF，其射出分率小於約40%，且每天投予約50 mg至約300 mg之量的維貝格龍。
於某些態樣中，本揭示提供治療或預防心臟衰竭和/或其一或多種症狀之方法，該方法包含對有其需要之個體每天口服投予25 mg至500 mg之量的維貝格龍。於一些態樣中，每天投予之維貝格龍的量為約25 mg至約450 mg、約25 mg至約400 mg、約25 mg至約350 mg、約25 mg至約300 mg、約25 mg至約250 mg、約25 mg至約200 mg、約25 mg至約150 mg、約30 mg至約145 mg、約35 mg至約140 mg、約40 mg至約135 mg、約45 mg至約130 mg、約50 mg至約125 mg、約55 mg至約120 mg、約60 mg至約115 mg、約65 mg至約110 mg、約70 mg至約105 mg、約75 mg至約100 mg、約80 mg至約95 mg、或約85 mg至約90 mg。
於某些態樣中，本揭示提供治療或預防正常收縮分率之心臟衰竭(HFpEF)和/或其一或多種症狀的方法，該方法包含對有其需要之個體每天口服投予25 mg至500 mg之量的維貝格龍。於一些態樣中，每天投予之維貝格龍的量為約25 mg至約450 mg、約25 mg至約400 mg、約25 mg至約350 mg、約25 mg至約300 mg、約25 mg至約250 mg、約25 mg至約200 mg、約25 mg至約150 mg、約30 mg至約145 mg、約35 mg至約140 mg、約40 mg至約135 mg、約45 mg至約130 mg、約50 mg至約125 mg、約55 mg至約120 mg、約60 mg至約115 mg、約65 mg至約110 mg、約70 mg至約105 mg、約75 mg至約100 mg、約80 mg至約95 mg、或約85 mg至約90 mg。
於某些態樣中，本揭示提供治療或預防低收縮分率之心臟衰竭(HFrEF)和/或其一或多種症狀的方法，該方法包含對有其需要之個體每天口服投予25 mg至500 mg之量的維貝格龍。於一些態樣中，每天投予之維貝格龍的量為約25 mg至約450 mg、約25 mg至約400 mg、約25 mg至約350 mg、約25 mg至約300 mg、約25 mg至約250 mg、約25 mg至約200 mg、約25 mg至約150 mg、約30 mg至約145 mg、約35 mg至約140 mg、約40 mg至約135 mg、約45 mg至約130 mg、約50 mg至約125 mg、約55 mg至約120 mg、約60 mg至約115 mg、約65 mg至約110 mg、約70 mg至約105 mg、約75 mg至約100 mg、約80 mg至約95 mg、或約85 mg至約90 mg。
於一些態樣中，本文所描述之方法中每天投予之維貝格龍的量為約25 mg至約600 mg、約50 mg至約550 mg、約75 mg至約500 mg、約90 mg至約450 mg、約100 mg至約400 mg、約125 mg至約350 mg、或約150 mg至約300 mg。於一些態樣中，本揭示提供治療或預防心臟衰竭和/或其一或多種症狀之方法，該方法包含對有其需要之個體每天口服投予約100 mg至約200 mg、或約200 mg至約300 mg之量的維貝格龍。
於一些態樣中，本文所描述之方法中每天投予之維貝格龍的量為約60 mg至約90 mg、約65 mg至約85 mg、或約70 mg至約80 mg。於一些態樣中，本文所描述之方法中每天投予之維貝格龍的量為60 mg至90 mg、65 mg至85 mg、或70 mg至80 mg。
於一些態樣中，本文所描述之方法中每天投予之維貝格龍的量為約1 mg、約5 mg、約10 mg、約15 mg、約20 mg、25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約55 mg、約60 mg、約65 mg、約70 mg、約75 mg、約80 mg、約85 mg、約90 mg、約95 mg、約100 mg、約105 mg、約110 mg、約115 mg、約120 mg、約125 mg、約130 mg、約135 mg、約140 mg、約145 mg、約150 mg、約175 mg、約200 mg、約225 mg、約250 mg、約275 mg、約300 mg、約325 mg、約350 mg、約375 mg、約400 mg、約425 mg、約450 mg、約475 mg、或約500 mg、或介於任何二個前述數值之間的範圍。
於一些態樣中，本文所描述之方法中每天投予之維貝格龍的量為約1 mg。於一些態樣中，本文所描述之方法中每天投予之維貝格龍的量為1 mg。於一些態樣中，本文所描述之方法中每天投予之維貝格龍的量為約25 mg。於一些態樣中，本文所描述之方法中每天投予之維貝格龍的量為25 mg。於一些態樣中，本文所描述之方法中每天投予之維貝格龍的量為約50 mg。於一些態樣中，本文所描述之方法中每天投予之維貝格龍的量為50 mg。於一些態樣中，本文所描述之方法中每天投予之維貝格龍的量為約75 mg。於一些態樣中，本文所描述之方法中每天投予之維貝格龍的量為75 mg。於一些態樣中，本文所描述之方法中每天投予之維貝格龍的量為約100 mg。於一些態樣中，本文所描述之方法中每天投予之維貝格龍的量為100 mg。於一些態樣中，本文所描述之方法中每天投予之維貝格龍的量為約150 mg。於一些態樣中，本文所描述之方法中每天投予之維貝格龍的量為150 mg。於一些態樣中，本文所描述之方法中每天投予之維貝格龍的量為約200 mg。於一些態樣中，本文所描述之方法中每天投予之維貝格龍的量為200 mg。於一些態樣中，本文所描述之方法中每天投予之維貝格龍的量為約250 mg。於一些態樣中，本文所描述之方法中每天投予之維貝格龍的量為250 mg。於一些態樣中，本文所描述之方法中每天投予之維貝格龍的量為約300 mg。於一些態樣中，本文所描述之方法中每天投予之維貝格龍的量為300 mg。於一些態樣中，本文所描述之方法中每天投予之維貝格龍的量為約350 mg。於一些態樣中，本文所描述之方法中每天投予之維貝格龍的量為350 mg。於一些態樣中，本文所描述之方法中每天投予之維貝格龍的量為約400 mg。於一些態樣中，本文所描述之方法中每天投予之維貝格龍的量為400 mg。於一些態樣中，本文所描述之方法中每天投予之維貝格龍的量為約450 mg。於一些態樣中，本文所描述之方法中每天投予之維貝格龍的量為450 mg。於一些態樣中，本文所描述之方法中每天投予之維貝格龍的量為約500 mg。於一些態樣中，本文所描述之方法中每天投予之維貝格龍的量為500 mg。
於本文所描述之方法的一些態樣中，在第一期間投予第一維貝格龍劑量，然後投予第二維貝格龍劑量，其中該第二劑量大於第一劑量。於本文所描述之方法的一些態樣中，該第一劑量為約1 mg至約150 mg。於本文所描述之方法的一些態樣中，該第一劑量為約5 mg至約100 mg。於本文所描述之方法的一些態樣中，該第一劑量為約10 mg至約75 mg。於本文所描述之方法的一些態樣中，該第一劑量為約25 mg至約100 mg。於本文所描述之方法的一些態樣中，該第一劑量為約50 mg至約150 mg。於本文所描述之方法的一些態樣中，該第一劑量為約50 mg至約100 mg。於本文所描述之方法的一些態樣中，該第一劑量為約50 mg至約75 mg。於本文所描述之方法的一些態樣中，該第二劑量為約75 mg至約400 mg。於本文所描述之方法的一些態樣中，該第二劑量為約75 mg至約350 mg。於本文所描述之方法的一些態樣中，該第二劑量為約75 mg至約300 mg。於本文所描述之方法的一些態樣中，該第二劑量為約75 mg至約250 mg。於本文所描述之方法的一些態樣中，該第二劑量為約75 mg至約200 mg。於本文所描述之方法的一些態樣中，該第二劑量為約75 mg至約150 mg。於本文所描述之方法的一些態樣中，該第二劑量為約75 mg至約100 mg。於本文所描述之方法的一些態樣中，該第一期間為約1週至約12週。於本文所描述之方法的一些態樣中，該第一期間為約1週至約8週。於本文所描述之方法的一些態樣中，該第一期間為約2週至約12週。於本文所描述之方法的一些態樣中，該第一期間為約2週至約8週。
於本文所描述之方法的某些態樣中，該維貝格龍之劑量為約0.5 mg/kg/天至約15 mg/kg/天。於本文所描述之方法的一些態樣中，該維貝格龍之劑量為約1 mg/kg/天至約10 mg/kg/天。於本文所描述之方法的一些態樣中，該維貝格龍之劑量為約2 mg/kg/天至約9 mg/kg/天。於本文所描述之方法的一些態樣中，該維貝格龍之劑量為約3 mg/kg/天至約8 mg/kg/天。於本文所描述之方法的一些態樣中，該維貝格龍之劑量為約4 mg/kg/天至約7 mg/kg/天。於本文所描述之方法的一些態樣中，該維貝格龍之劑量為約0.5 mg/kg/天、1 mg/kg/天、約2 mg/kg/天、約3 mg/kg/天、約4 mg/kg/天、約5 mg/kg/天、約6 mg/kg/天、約7 mg/kg/天、約8 mg/kg/天、約9 mg/kg/天、約10 mg/kg/天、約11 mg/kg/天、約12 mg/kg/天、約13 mg/kg/天、約14 mg/kg/天、約15 mg/kg/天，或任何二個前述數值之間的範圍。
於本文所描述之方法的一些態樣中，維貝格龍係每天投予一次、每天投予二次、或每天投予三次。於本文所描述之方法的一些態樣中，維貝格龍係每天投予一次。
於一些態樣中，該方法包含在整個治療期間對該個體投予維貝格龍。術語“治療期”意指在該期間對該個體投予藥物。例如，該治療期可為約2週至約10年。於一些態樣中，該治療期可為約2週、約4週、約6週、約8週、約10週、約12週、約14週、約16週、約18週、約20週、約24週、約52週、約74週、約104週、約156週、約208週、約260週、約312週、約364週、約416週、約468週、或約520週。於一些態樣中、該治療期可大於約2週、約4週、約6週、約8週、約10週、約12週、約14週、約16週、約18週、約20週、約24週、約52週、約76週、約104週、約156週、約208週、約260週、約312週、約364週、約416週、約468週、或約520週。其他治療期之持續時間和治療方案包含在本申請案之全文中，並進一步說明，例如可在治療期間用於投予何維貝格龍之劑量、投予途徑和投予間隔。該藥物之功效可藉由測量某些參數和計算在整個治療期間從基線開始的變化來評估。
於本文所描述之方法的一些態樣中，維貝格龍約1週、約2週、約3週、約4週、約5週、或約6週起效。於一些態樣中，維貝格龍約1週起效。於一些態樣中，維貝格龍約2週起效。如實施例中所示，根據本文所描述之方法投予維貝格龍提供在使用維貝格龍之治療開始後約2週內起效。
於本文所描述之方法的一些態樣中，該個體為哺乳動物。於一些態樣中，該個體為人或動物。於一些態樣中，該個體為人。於一些態樣中，該個體為男性。於一些態樣中，該個體為女性。
於本文所描述之方法的一些態樣中，該個體之年齡係介於約2歲至約85歲之間。於一些態樣中，該個體之年齡係介於約5歲至約80歲之間。於一些態樣中，該個體之年齡係介於約10歲至約75歲之間。於一些態樣中，該個體之年齡係介於約15歲至約65歲之間。
於本文所描述之方法的一些態樣中，該個體之年齡超過18歲。於一些態樣中，該個體之年齡係介於約18歲至約85歲之間。於一些態樣中，該個體之年齡係介於約18歲至約80歲之間。於一些態樣中，該個體之年齡係介於約18歲至約75歲之間。於一些態樣中，該個體之年齡係介於約18歲至約70歲之間。於一些態樣中，該個體之年齡係介於約18歲至約65歲之間。
於本文所描述之方法中可採用任何合適之投予途徑來提供哺乳動物，尤其是人類有效劑量之維貝格龍。例如，可採用口服、直腸、局部、腸胃道外、肺、鼻，等。劑型包括片劑、錠劑、分散液、懸浮液、溶液、膠囊、乳膏、軟膏、氣霧劑，等。
於本文所描述之方法的一些態樣中，維貝格龍係與食物一起投予。於本文所描述之方法的一些態樣中，維貝格龍係在飯後投予。於本文所描述之方法的一些態樣中，維貝格龍係在飯後60分鐘內、飯後2小時內、或飯後3小時內投予。
於本文所描述之方法的一些態樣中，維貝格龍係在沒有食物之情況下投予。於本文所描述之方法的一些態樣中，維貝格龍係在飯前投予。於本文所描述之方法的一些態樣中，維貝格龍係在飯前超過三小時、飯前超過二小時、或飯前超過60分鐘投予。
於本文所描述之方法的一些態樣中，該方法包含在對該個體投予之前將包含維貝格龍之藥物單位劑量組成物粉碎。於本文所描述之方法的一些態樣中，該個體經口服投予包含維貝格龍之粉碎的藥物單位劑量。
於本文所描述之方法的一些態樣中，該個體同時接受、服用或以其他方式暴露於細胞色素P450抑制劑(諸如CYP3A抑制劑)，以及作為下列CYP之受質的藥物：CYP1A2、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6和3A4。
於本文所描述之方法的一些態樣中，該個體同時接受、服用或以其他方式暴露於P-糖蛋白抑制劑。
CYP3A/P-糖蛋白抑制劑包括，但不限於胺碘酮(amiodarone)、卡維地洛(carvedilol)、克拉黴素(clarithromycin)、決奈達隆(dronedarone)、伊曲康唑(itraconazole)、拉帕替尼(lapatinib)、洛匹那韋(lopinavir)和利托那韋(ritonavir)、普羅帕酮(propafenone)、奎尼丁(quinidine)、雷諾嗪(ranolazine)、利托那韋(ritonavir)、沙奎那韋(saquinavir)和利托那韋(ritonavir)、特拉匹韋(telaprevir)、替拉那韋(tipranavir)和利托那韋(ritonavir)、維拉帕米(verapamil)、薑黃素(curcumin)、環孢素A(cyclosporine A)、艾曲波帕(eltrombopag)、阿扎那韋(atazanavir)和利托那韋(ritonavir)、克拉黴素(clarithromycin)、環孢素(cyclosporine)、紅黴素(erythromycin)、吉非貝齊(gemfibrozil)、利福平(rifampin(單劑量))、西美普韋(simeprevir)、對胺基馬尿酸(p-aminohippuric acid)(PAH)、丙磺舒(probenecid)、特立氟胺(teriflunomide)、西咪替丁(cimetidine)、多替拉韋(dolutegravir)、艾沙康唑(isavuconazole)、雷諾嗪(ranolazine)、甲氧苄啶(trimethoprim)和凡德他尼(vandetanib)。
根據本文描述之方法服用維貝格龍之個體的血壓(BP)和心率(HR)從基線開始的變化與服用安慰劑之個體實質上沒有差異。於一些態樣中，該個體在整個治療期間經歷從基線開始之收縮壓(SBP)的平均最大變化，且該平均最大變化與服用安慰劑之個體所經歷之平均最大變化相差少於2.0 mmHg、少於1.9 mmHg、少於1.8 mmHg、少於1.7 mmHg、少於1.6 mmHg、少於1.5 mmHg、少於1.4 mmHg、少於1.3 mmHg、少於1.2 mmHg、少於1.1 mmHg、少於1.0 mmHg、少於0.9 mmHg、少於0.8 mmHg、少於0.7 mmHg、少於0.6 mmHg、或少於0.5 mmHg。
於本文描述之方法的一些態樣中，該個體在整個治療期間經歷從基線開始之舒張壓(DBP)的平均最大變化，且該平均最大變化較服用安慰劑之個體所經歷之平均最大變化相差少於2.0 mmHg、少於1.9 mmHg、少於1.8 mmHg、少於1.7 mmHg、少於1.6 mmHg、少於1.5 mmHg、少於1.4 mmHg、少於1.3 mmHg、少於1.2 mmHg、少於1.1 mmHg、少於1.0 mmHg、少於0.9 mmHg、少於0.8 mmHg、少於0.7 mmHg、少於0.6 mmHg、或少於0.5 mmHg。
於本文描述之方法的一些態樣中，該個體在整個治療期間經歷從基線開始之收縮壓(SBP)的平均最大變化少於10 mmHg、少於9.5 mmHg、少於9 mmHg、少於8.5 mmHg、少於8 mmHg、少於7.5 mmHg、少於7 mmHg、少於6.5 mmHg、少於6 mmHg、少於5.5 mmHg、或少於5 mmHg。
於本文描述之方法的一些態樣中，該個體在整個 治療期間經歷從基線開始之舒張壓(DBP)的平均最大變化少於7 mmHg、少於6.5 mmHg、少於6 mmHg、少於5.5 mmHg、少於5 mmHg、少於4.5 mmHg、少於4 mmHg、少於3.5 mmHg、少於3 mmHg、少於2.5 mmHg、或少於2 mmHg。
於本文描述之方法的一些態樣中，相較於接受治療有效量之米拉貝格龍的個體，該個體經歷之收縮壓的最大平均變化較小。於一些態樣中，相較於接受治療有效量之米拉貝格龍的個體，該接受維貝格龍之個體經歷之收縮壓的最大平均變化從約1.5 mmHg增加至約4.0 mmHg。
於本文描述之方法的一些態樣中，該接受維貝格龍之個體經歷的收縮壓平均24小時變化較小。於一些態樣中，相較於接受治療有效量之米拉貝格龍的個體，該接受維貝格龍之個體經歷的收縮壓平均24小時變化從約1.0 mmHg增加至約10.0 mmHg，小於接受治療有效量之米拉貝格龍的個體。
於本文描述之方法的一些態樣中，相較於接受治療有效量之米拉貝格龍的個體，該個體經歷之心率最大平均增加較小。於一些實施態樣中，該接受維貝格龍之個體經歷之心率最大平均增加從約2 bpm增加至約14 bpm，較該接受治療有效量之米拉貝格龍的個體少。
於本文描述之方法的某些態樣中，與未接受維貝格龍之個體相比較或與接受維貝格龍之前的個體之收縮功能相比較，個體之收縮功能(例如在患有HFrEF之個體中)增加或改善。於某些態樣中，藉由短縮分率測量，該個體之收縮功能(例如在患有HFrEF的個體中)增加或改善。於一些態樣中，相對於未接受維貝格龍之個體而言，該個體之短縮分率(例如在患有HFrEF的個體中)增加。
於本文描述之方法的一些態樣中，該個體之短縮分率增加約2%至約25%。於一些態樣中，該個體之短縮分率增加約2%至約24%。於一些態樣中，該個體之短縮分率增加約2%至約23%。於一些態樣中，該個體之短縮分率增加約2%至約22%。於一些態樣中，該個體之短縮分率增加約2%至約21%。於一些態樣中，該個體之短縮分率增加約2%至約20%。於一些態樣中，該個體之短縮分率增加約2%至約19%。於一些態樣中，該個體之短縮分率增加約2%至約18%。於一些態樣中，該個體之短縮分率增加約2%至約17%。於一些態樣中，該個體之短縮分率增加約2%至約16%。於一些態樣中，該個體之短縮分率增加約2%至約15%。於一些態樣中，該個體之短縮分率增加約2%至約14%。於一些態樣中，該個體之短縮分率增加約2%至約13%。於一些態樣中，該個體之短縮分率增加約2%至約12%。於一些態樣中，該個體之短縮分率增加約2%至約10%。於一些態樣中，該個體之短縮分率增加約2%至約9%。於一些態樣中，該個體之短縮分率增加約2%至約8%。於一些態樣中，該個體之短縮分率增加約2%至約7%。於一些態樣中，該個體之短縮分率增加約2%至約6%。於一些態樣中，該個體之短縮分率增加約2%至約5%。
於本文描述之方法的一些態樣中，該個體之短縮分率增加約3%至約15%。於一些態樣中，該個體之短縮分率增加約4%至約14%。於一些態樣中，該個體之短縮分率增加約5%至約13%。於一些態樣中，該個體之短縮分率增加約6%至約12%。於一些態樣中，該個體之短縮分率增加約7%至約11%。於一些態樣中，該個體之短縮分率增加約7%至約10%。
於本文描述之方法的一些態樣中，該個體之短縮分率增加至少約2%、約3%、約4%、約5%、約6%、約7%、約8%、約9%、約10%、約11%、約12%、約13%、約14%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、或約50%、或任何前述數值之間的間隔。
於本文描述之方法的某些態樣中，該個體之收縮功能(例如在患有HFrEF之個體中)的增加或改善係藉由射出分率測量。於一些態樣中，該個體之射出分率(例如在患有HFrEF之個體中)相對於未接受維貝格龍之個體而言為增加。
於本文描述之方法的一些態樣中，該個體之射出分率較未接受維貝格龍之個體增加約2%至約25%。於一些態樣中，該個體之射出分率增加約2%至約24%。於一些態樣中，該個體之射出分率增加約2%至約23%。於一些態樣中，該個體之射出分率增加約2%至約22%。於一些態樣中，該個體之射出分率增加約2%至約21%。於一些態樣中，該個體之射出分率增加約2%至約20%。於一些態樣中，該個體之射出分率增加約2%至約19%。於一些態樣中，該個體之射出分率增加約2%至約18%。於一些態樣中，該個體之射出分率增加約2%至約17%。於一些態樣中，該個體之射出分率增加約2%至約15%。於一些態樣中，該個體之射出分率增加約2%至約14%。於一些態樣中，該個體之射出分率增加約2%至約13%。於一些態樣中，該個體之射出分率增加約2%至約12%。於一些態樣中，該個體之射出分率增加約2%至約11%。於一些態樣中，該個體之射出分率增加約2%至約10%。於一些態樣中，該個體之射出分率增加約2%至約9%。於一些態樣中，該個體之射出分率增加約2%至約8%。於一些態樣中，該個體之射出分率增加約2%至約7%。於一些態樣中，該個體之射出分率增加約2%至約6%。於一些態樣中，該個體之射出分率增加約2%至約5%。
於本文描述之方法的一些態樣中，該個體之射出分率增加約5%至約25%。於一些態樣中，該個體之射出分率增加約6%至約24%。於一些態樣中，該個體之射出分率增加約7%至約23%。於一些態樣中，該個體之射出分率增加約8%至約22%。於一些態樣中，該個體之射出分率增加約9%至約21%。於一些態樣中，該個體之射出分率增加約10%至約20%。於一些態樣中，該個體之射出分率增加約11%至約19%。於一些態樣中，該個體之射出分率增加約12%至約18%。於一些態樣中，該個體之射出分率增加約13%至約17%。
於本文描述之方法的一些態樣中，該個體之射出分率增加至少約2%、約3%、約4%、約5%、約6%、約7%、約8%、約9%、約10%、約11%、約12%、約13%、約14%、約15%、約16%、約17%、約18%、約19%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、或約50%、或任何前述數值之間的間隔。
於本文描述之方法的某些態樣中，相對於未接受維貝格龍之個體或與接受維貝格龍之前的個體之血容量相比較，個體左心室的血容量(例如在患有HFrEF之個體中)增加或改善。於某些態樣中，該個體之血容量(例如在患有HFrEF的個體中)的增加或改善係藉由個體之左心室中的每搏輸出量來測量。於一些態樣中，該個體之左心室中的每搏輸出量(例如在患有HFrEF之個體中)相對於未接受維貝格龍之個體而言為增加。
於本文描述之方法的一些態樣中，該個體左心室之每搏輸出量相對於未接受維貝格龍之個體增加約2 μL至約25 μL。於一些態樣中，該每搏輸出量增加約2 μL至約24 μL。於一些態樣中，該每搏輸出量增加約2 μL至約23 μL。於一些態樣中，該每搏輸出量增加約2 μL至約22 μL。於一些態樣中，該每搏輸出量增加約2 μL至約21 μL。於一些態樣中，該每搏輸出量增加約2 μL至約20 μL。於一些態樣中，該每搏輸出量增加約2 μL至約19 μL。於一些態樣中，該每搏輸出量增加約2 μL至約18 μL。於一些態樣中，該每搏輸出量增加約2 μL至約17 μL。於某些態樣中，該每搏輸出量增加約2 μL至約16 μL。於一些態樣中，該每搏輸出量增加約2 μL至約15 μL。於一些態樣中，該每搏輸出量增加約2 μL至約14 μL。於一些態樣中，該每搏輸出量增加約2 μL至約13 μL。於一些態樣中，該每搏輸出量增加約2 μL至約12 μL。於一些態樣中，該每搏輸出量增加約2 μL至約11 μL。於一些態樣中，該每搏輸出量增加約2 μL至約10 μL。於一些態樣中，該每搏輸出量增加約2 μL至約9 μL。於一些態樣中，該每搏輸出量增加約2 μL至約8 μL。於一些態樣中，該每搏輸出量增加約2 μL至約5 μL。
於本文描述之方法的一些態樣中，該每搏輸出量增加約10 μL至約25 μL。於一些態樣中，該每搏輸出量增加約11 μL至約24 μL。於一些態樣中，該每搏輸出量增加約12 μL至約23 μL。於一些態樣中，該每搏輸出量增加約13 μL至約22 μL。於一些態樣中，該每搏輸出量增加約14 μL至約21 μL。於一些態樣中，該每搏輸出量增加約15 μL至約20 μL。於一些態樣中，該個體左心室中的每搏輸出量增加至少約2 μL、約3 μL、約4 μL、約5 μL、約6 μL、約7 μL、約8 μL、約9 μL、約10 μL、約11 μL、約12 μL、約13 μL、約14 μL、約15 μL、約16 μL、約17 μL、約18 μL、約19 μL、約20 μL、約25 μL、約30 μL、約35 μL、約40 μL、約45 μL、或約50 μL、或任何前述數值之間的間隔。
於本文描述之方法的一些態樣中，該個體左心室之每搏輸出量相對於未接受維貝格龍之個體增加約1%至約100%。於一些態樣中，該每搏輸出量相對於未接受維貝格龍之個體增加約5%至約95%。於一些態樣中，該每搏輸出量相對於未接受維貝格龍之個體增加約10%至約90%。於一些態樣中，該每搏輸出量相對於未接受維貝格龍之個體增加約15%至約85%。於一些態樣中，該每搏輸出量相對於未接受維貝格龍之個體增加約20%至約80%。於一些態樣中，該每搏輸出量相對於未接受維貝格龍之個體增加約25%至約75%。於一些態樣中，該每搏輸出量相對於未接受維貝格龍之個體增加約30%至約70%。於一些態樣中，該每搏輸出量相對於未接受維貝格龍之個體增加約30%至約65%。於一些態樣中，該每搏輸出量相對於未接受維貝格龍之個體增加約35%至約65%。於一些態樣中，該每搏輸出量相對於未接受維貝格龍之個體增加約40%至約60%。
於本文描述之方法的一些態樣中，相對於未接受維貝格龍之個體，該每搏輸出量增加約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約6%、約7%、約8%、約9%、約10%、約11%、約12%、約13%、約14%、約15%、約16%、約17%、約18%、約19%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約90%、約95%、或約100%、或任何前述數值之間的間隔。
於本文描述之方法的某些態樣中，該個體之血容量(例如在患有HFrEF之個體中)增加或改善係藉由心輸出量來測量。於一些態樣中，該個體之心輸出量(例如在具有HFrEF的個體中)相對於未接受維貝格龍之個體而言為增加。
於本文描述之方法的一些態樣中，該個體之心輸出量相對於未接受維貝格龍之個體增加約2 mL/min至約20 mL/min。於一些態樣中，該個體之心輸出量增加約2 mL/min至約19 mL/min。於一些態樣中，該個體之心輸出量增加約2 mL/min至約18 mL/min。於一些態樣中，該個體之心輸出量增加約2 mL/min至約17 mL/min。於一些態樣中，該個體之心輸出量增加約2 mL/min至約16 mL/min。於一些態樣中，該個體之心輸出量增加約2 mL/min至約15 mL/min。於一些態樣中，該個體之心輸出量增加約2 mL/min至約14 mL/min。於一些態樣中，該個體之心輸出量增加約2 mL/min至約14 mL/min。於一些態樣中，該個體之心輸出量增加約2 mL/min至約13 mL/min。於一些態樣中，該個體之心輸出量增加約2 mL/min至約12 mL/min。於一些態樣中，該個體之心輸出量增加約2 mL/min至約11 mL/min。於一些態樣中，該個體之心輸出量增加約2 mL/min至約10 mL/min。於一些態樣中，該個體之心輸出量增加約2 mL/min至約9 mL/min。於一些態樣中，該個體之心輸出量增加約2 mL/min至約8 mL/min。於一些態樣中，該個體之心輸出量增加約2 mL/min至約7 mL/min。於一些態樣中，該個體之心輸出量增加約2 mL/min至約6 mL/min。於一些態樣中，該個體之心輸出量增加約2 mL/min至約5 mL/min。
於本文描述之方法的一些態樣中，該個體之心輸出量增加約2 mL/min至約15 mL/min。於一些態樣中，該個體之心輸出量增加約3 mL/min至約14 mL/min。於一些態樣中，該個體之心輸出量增加約4 mL/min至約13 mL/min。於一些態樣中，該個體之心輸出量增加約5 mL/min至約12 mL/min。於一些態樣中，該個體之心輸出量增加約6 mL/min至約11 mL/min。於一些態樣中，該個體之心輸出量增加約7 mL/min至約10 mL/min。
於本文描述之方法的一些態樣中，該個體之心輸出量增加至少約2 mL/min、約3 mL/min、約4 mL/min、約5 mL/min、約6 mL/min、約7 mL/min、約8 mL/min、約9 mL/min、約10 mL/min、約11 mL/min、約12 mL/min、約13 mL/min、約14 mL/min、約15 mL/min、約20 mL/min、約25 mL/min、約30 mL/min、約35 mL/min、約40 mL/min、約45 mL/min、或約50 mL/min、或任何前述數值之間的間隔。
於本文描述之方法的一些態樣中，相對於未接受維貝格龍之個體，該個體左心室之心輸出量增加約1%至約100%。於一些態樣中，相對於未接受維貝格龍之個體，該心輸出量增加約5%至約95%。於一些態樣中，相對於未接受維貝格龍之個體，該心輸出量增加約10%至約90%。於一些態樣中，相對於未接受維貝格龍之個體，該心輸出量增加約15%至約85%。於一些態樣中，相對於未接受維貝格龍之個體，該心輸出量增加約20%至約80%。於一些態樣中，相對於未接受維貝格龍之個體，該心輸出量增加約25%至約75%。於一些態樣中，相對於未接受維貝格龍之個體，該心輸出量增加約30%至約70%。於一些態樣中，相對於未接受維貝格龍之個體，該心輸出量增加約30%至約65%。於一些態樣中，相對於未接受維貝格龍之個體，該心輸出量增加約35%至約65%。於一些態樣中，相對於未接受維貝格龍之個體，該心輸出量增加約40%至約60%。
於本文描述之方法的一些態樣中，相對於未接受維貝格龍之個體，心輸出量增加約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約6%、約7%、約8%、約9%、約10%、約11%、約12%、約13%、約14%、約15%、約16%、約17%、約18%、約19%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約90%、約95%、或約100%、或任何前述數值之間的間隔。
於某些態樣中，本揭示之方法可進一步包含對該個體投予第二治療劑。於某些態樣中，該第二治療劑可為抗高脂蛋白血症劑、抗動脈硬化劑、抗血栓/纖維蛋白溶解劑、凝血劑、抗心律不整劑、抗高血壓劑、血管升壓劑、利尿劑、他汀類藥物、抗血小板劑、SGLT2抑制劑、用於充血性心臟衰竭之治療劑、抗心絞痛劑、抗菌劑、腎素-血管收縮素系統(RAS)阻斷劑、礦皮質素受體拮抗劑(MRA)、ACE抑制劑、血管收縮素受體阻斷劑-腦啡肽酶抑制劑拮抗劑(亦稱為“ARNI”)、α2受體激動劑或彼等之組合。於一些態樣中，該抗高脂蛋白血症劑係選自HMG-CoA還原酶抑制劑，諸如阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、羅蘇伐他汀、或辛伐他汀、或其他藥劑，諸如依折麥布、纖維酸衍生物、菸酸、或膽汁酸螯合劑，諸如消膽胺、考來替泊、或考來維崙。於一些態樣中，該凝血劑係選自抑肽酶、胺甲環酸、ε-胺基己酸、或胺甲基苯甲酸。於一些態樣中，該抗心律不整劑係選自胺碘酮、氟卡尼、伊布利特、利多卡因、普魯卡因胺、普羅帕酮、奎尼丁、或託卡尼。於一些態樣中，該抗高血壓劑係選自呋塞米、布美他尼、阿米洛肼、米諾地爾、螺內酯、可樂定、或甲基多巴。於一些態樣中，該血管加壓劑係選自去甲腎上腺素、腎上腺素、血管加壓素、多巴胺、去氧腎上腺素、或多巴酚丁胺。於一些態樣中，該利尿劑係選自氯噻酮、氫氯噻嗪、美托拉宗、吲達帕胺、布美他尼、依他尼酸或呋塞米。於一些態樣中，該他汀類藥物係選自阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、羅蘇伐他汀、或辛伐他汀。於一些態樣中，該抗血小板劑係選自阿斯匹靈、氯吡格雷、噻氯匹定、替格瑞洛、普拉格雷、或坎格瑞洛。於一些態樣中，該SGLT2抑制劑係選自卡格列淨、達格列淨、奧瑞格列淨。於一些態樣中，該抗心絞痛劑係選自硝酸鹽，諸如硝酸異山梨酯、單硝酸異山梨酯、或硝酸甘油；鈣拮抗劑，諸如地爾硫卓、硝苯地平、尼莫地平、或維拉帕米；β阻斷劑，諸如阿替洛爾、吲哚洛爾、普萘洛爾、或美托洛爾、或雷諾嗪。於一些態樣中，該腎素-血管緊張素系統(RAS)阻斷劑係選自卡托普利、咪達普利、佐芬普利、坎地沙坦、地拉普利、替米沙坦、阿利吉崙、或莫昔普利。於一些態樣中，該鹽皮質激素受體拮抗劑(MRA)係選自螺內酯或依普利酮。於一些態樣中，該ACE抑制劑係選自苯那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、賴諾普利、莫昔普利、培哚普利、或喹那普利。於一些態樣中，該血管緊張素受體阻斷劑係選自阿齊沙坦、坎地沙坦、依普羅沙坦、厄貝沙坦、氯沙坦、奧美沙坦、替米沙坦、或纈沙坦。於一些態樣中，該腦啡肽酶抑制劑拮抗劑係選自沙庫巴曲/纈沙坦。於一些態樣中，該α-2受體激動劑係選自胍那苄、胍法辛、可樂定、替扎尼定、美托咪定、或右美托咪定。用於本文描述之方法中之另外的第二治療劑描述於，例如Physician’s Desk Reference(其全文以引用方式併入本文，且每年更新及鑑定，例如上述藥物)。
於一些態樣中，本揭示之用於治療HFrEF的方法進一步包含投予一或多種下列第二治療劑：利尿劑、RAS阻斷劑、β阻斷劑和/或MRA、他汀類藥物、抗血小板療法、SGLT2抑制劑、或彼等之組合。
於一些態樣中，本揭示之用於治療HFrEF的方法進一步包含投予一或多種下列第二治療劑：血管緊張素受體阻斷劑-腦啡肽酶抑制劑拮抗劑(亦稱為“ARNI”)、β阻斷劑、MRA、SGLT2抑制劑、或彼等之組合。於一些態樣中，本揭示之用於治療HFrEF的方法進一步包含投予ARNI、β阻斷劑、MRA和SGLT2抑制劑中的每一種。
於一些態樣中，本揭示之用於治療HFrEF的方法進一步包含投予一或多種下列第二治療劑：血管緊張素受體阻斷劑-腦啡肽酶抑制劑拮抗劑(亦稱為“ARNI”)、β阻斷劑、MRA、SGLT2抑制劑、ACE抑制劑、或彼等之組合。於一些態樣中，本揭示之用於治療HFrEF的方法進一步包含投予ARNI、β阻斷劑、MRA、SGLT2抑制劑和ACE抑制劑中的每一種。
於一些態樣中，本揭示之用於治療HFpEF的方法進一步包含投予一或多種下列第二治療劑：利尿劑、RAS阻斷劑、SGLT2抑制劑、MRA、抗高血壓劑、或彼等之組合。
於一些態樣中，本揭示之用於治療HFpEF的方法進一步包含投予一或多種下列第二治療劑：一或多種利尿劑、抗高血壓劑、SGLT2抑制劑、或彼等之組合。於一些態樣中，本揭示之用於治療HFpEF的方法進一步包含投予一或多種利尿劑、抗高血壓劑和SGLT2抑制劑中的每一種。於一些態樣中，該一或多種利尿劑包含Lasix。
藥物單位劑量組成物
於一些態樣中，本揭示提供包括維貝格龍之組成物。於某些態樣中，該組成物可包抬維貝格龍且為適合用於口服(包括通過鼻胃管)、膀胱內、直腸、局部、腸胃道外(包括皮下、肌肉內和靜脈內)、肺(鼻或口腔吸入)、或鼻腔投予之形式。在任何指定之情況下，最合適之途徑將取決於所治療之病況的性質和嚴重程度。組成物可方便地以單位劑型呈遞且係藉由藥學技藝中眾所周知之任何方法製備。
於某些態樣中，本揭示提供包含本文揭示之維貝格龍劑量的藥物單位劑量組成物，其中該單位劑量組成物適合口服投予。本技藝之技術熟習人士認可之口服劑型包括，例如，諸如液態調配物、片劑、膠囊和凝膠膠囊之形式。於一些態樣中，該單位劑量組成物為固體劑型，諸如片劑和膠囊。於一些態樣中，該單位劑量組成物為片劑。
醫藥上可接受之賦形劑為公認安全之賦形劑，諸如乳糖、微晶型纖維素、澱粉、碳酸鈣、硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石粉、膠體二氧化矽、甘露醇、交聯羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素。於一些態樣中，本文揭示之藥物單位劑量組成物包含稀釋劑、崩解劑、結合劑和潤滑劑。一般參見Remington’s Pharmaceutical Sciences, 20th ed., Mack Publishing, Easton PA (2000)，其全文以引用方式併入本文。
於一些態樣中，本文揭示之藥物單位劑量組成物包含甘露醇、微晶型纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素和硬脂酸鎂。
口服劑型可藉由標準藥學製造技術製備。該等技術包括，例如濕法製粒、濕法研磨、流化床乾燥、乾法研磨、潤滑、壓片和水性薄膜塗層。
各種其他材料可以塗層呈遞或用於修飾該劑量單位之物理形式。例如，片劑可經蟲膠、糖、或二者塗層。除了活性成分外，糖漿或酏劑可含有作為甜味劑之蔗糖、作為防腐劑之對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯、染料和調味劑，諸如櫻桃或橙子香料。
於一些態樣中，本文描述之組成物可經由腸胃道外投予。這些活性化合物之溶液或懸浮液可在與表面活性劑(諸如羥丙基纖維素)適當地混合之水中製備。分散液亦可在甘油、液體聚乙二醇及彼等在油中之混合物中製備。在一般儲存和使用條件下，這些製劑含有防腐劑以防止微生物生長。
於一些態樣中，該適合注射使用之藥物形式包括無菌水溶液或分散液，以及用於臨時製備無菌可注射溶液或分散液之無菌粉末。在所有情況下，該形式必須為無菌且必須為達到易於注射程度之流體。其在製造和儲存之條件下必須保持穩定，且必須防止微生物(諸如細菌和真菌)之污染作用。該載體可為含有，例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液態聚乙二醇)、彼等之合適混合物和植物油的溶劑或分散介質。
在對表皮之局部投予方面，維貝格龍可配製成軟膏、乳膏、洗劑、或為透皮貼劑。例如，軟膏和乳膏可使用水性或油性基質，並添加合適之增稠劑和/或膠凝劑來配製。
適合用於口腔局部投予之調配物包括在調味基質(通常為蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠)中包含維貝格龍之口含錠；在惰性基質(諸如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠)中包含維貝格龍之錠劑；以及在合適之液態載體中包含維貝格龍之漱口水。
溶液或懸浮液係藉由常規方式直接施用於鼻腔。在噴霧的情況下，此可，例如藉由計量霧化噴霧泵來實現。
對呼吸道之投予亦可藉由氣溶膠調配物(其中係在具有合適推進劑的加壓包裝中提供維貝格龍)來實現。若組成物係以氣霧劑形式(例如為鼻氣霧劑形式)或藉由吸入投予，此可，例如使用噴霧、霧化器、泵式霧化器、吸入裝置、計量吸入器或乾粉吸入器來進行。
於某些態樣中，維貝格龍可與用於治療/預防/抑制或改善本文描述之心臟衰竭的其他藥物組合使用。該等其他藥物可藉由通常用於彼等之途徑和量與維貝格龍同時或依序投予。當將維貝格龍與一或多種其他藥物同時使用時，含有該等其他藥物之藥物單位劑型係在本揭示之範圍內。因此，本揭示之醫藥組成物除了維貝格龍之外亦包含一或多種如上文討論之其他活性成分。
於一些態樣中，本揭示之藥物單位劑量組成物包含約1 mg至約1000 mg之維貝格龍。於一些態樣中，本揭示之藥物單位劑量組成物包含約2 mg至約1000 mg、約3 mg至約1000 mg、約4 mg至約1000 mg、約5 mg至約1000 mg、約10 mg至約1000 mg、約15 mg至約1000 mg、約20 mg至約1000 mg、約25 mg至約1000 mg、約30 mg至約1000 mg、約40 mg至約1000 mg、約50 mg至約1000 mg、約60 mg至約1000 mg、約70 mg至約1000 mg、約80 mg至約1000 mg、約90 mg至約1000 mg、約100 mg至約1000 mg、約150 mg至約1000 mg、約200 mg至約1000 mg、約250 mg至約1000 mg、約300 mg至約1000 mg、約350 mg至約1000 mg、約400 mg至約1000 mg、約450 mg至約1000 mg、約500 mg至約1000 mg、約550 mg至約1000 mg、約600 mg至約1000 mg、約650 mg至約1000 mg、約700 mg至約1000 mg、約750 mg至約1000 mg、約800 mg至約1000 mg、約850 mg至約1000 mg、約900 mg至約1000 mg、或約950 mg至約1000 mg之維貝格龍。
於一些態樣中，本揭示之藥物單位劑量組成物包含25 mg至500 mg之維貝格龍。於一些態樣中，本揭示之藥物單位劑量組成物包含約25 mg至約450 mg、約25 mg至約400 mg、約25 mg至約350 mg、約25 mg至約300 mg、約25 mg至約250 mg、約25 mg至約200 mg、約25 mg至約150 mg、約30 mg至約145 mg、約35 mg至約140 mg、約40 mg至約135 mg、約45 mg至約130 mg、約50 mg至約125 mg、約55 mg至約120 mg、約60 mg至約115 mg、約65 mg至約110 mg、約70 mg至約105 mg、約75 mg至約100 mg、約80 mg至約95 mg，或約85 mg至約90 mg之維貝格龍。
於一些態樣中，本揭示之藥物單位劑量組成物包含約55 mg至約100 mg、約60 mg至約100 mg、約65 mg至約100 mg、約70 mg至約100 mg，約75 mg至約100 mg、約80 mg至約100 mg、約85 mg至約100 mg、約90 mg至約100 mg或約95 mg至約100 mg之維貝格龍。
於一些態樣中，本揭示之藥物單位劑量組成物包含約60 mg至約90 mg、約65 mg至約85 mg、或約70 mg至約80 mg之維貝格龍。於一些態樣中，本揭示之藥物單位劑量組成物包含50 mg至100 mg、60 mg至90 mg、65 mg至85 mg或70 mg至80 mg之維貝格龍。
於一些態樣中，本揭示之藥物單位劑量組成物包含約45 mg至約600 mg、約45 mg至約450 mg、或約45 mg至約300 mg之維貝格龍。於一些態樣中，本揭示之藥物單位劑量組成物包含約50 mg至約600 mg、約50 mg至約450 mg、或約50 mg至約300 mg之維貝格龍。
於一些態樣中，本揭示之藥物單位劑量組成物包含約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約55 mg、約60 mg、約65 mg、約70 mg、約75 mg、約80 mg、約85 mg、約90 mg、約95 mg、約100 mg、約105 mg、約110 mg、約115 mg、約120 mg、約125 mg、約130 mg、約135 mg、約140 mg、約145 mg、約150 mg、約155 mg、約160 mg、約165 mg、約170 mg、約175 mg、約180 mg、約185 mg、約185 mg、約190 mg、約195 mg、約200 mg、約225 mg、約250 mg、約275 mg、約300 mg、約325 mg、約350 mg、約375 mg、約400 mg、約450 mg、或約500 mg之維貝格龍。於一些態樣中，本揭示之藥物單位劑量組成物包含約50 mg之維貝格龍。於一些態樣中，本揭示之藥物單位劑量組成物包含50 mg之維貝格龍。於一些態樣中，本揭示之藥物單位劑量組成物包含約75 mg之維貝格龍。於一些態樣中，本揭示之藥物單位劑量組成物包含75 mg之維貝格龍。於一些態樣中，本揭示之藥物單位劑量組成物包含約100 mg之維貝格龍。於一些態樣中，本揭示之藥物單位劑量組成物包含100 mg之維貝格龍。
於一些態樣中，本揭示提供包含本文揭示之維貝格龍劑量的藥物單位劑量組成物以及投予說明書，其中該組成物係包含在，但不限於容器、包裝、分配器、或彼等之組合。
本揭示亦提供
(1)用於治療或預防有其需要之個體的正常收縮分率之心臟衰竭(HFpEF)、其一或多種症狀、或二者之維貝格龍，其中將對該個體投予治療有效量之維貝格龍。
(2)根據(1)使用之維貝格龍，其中該個體具有大於約40%之左心室射出分率。
(3)根據(1)或(2)使用之維貝格龍，其中該個體具有大於約50%之左心室射出分率。
(4)根據(1)至(3)中任一項使用之維貝格龍，其中該治療有效量之維貝格龍為每天約90 mg至約450 mg。
(5)根據(4)使用之維貝格龍，其中該治療有效量之維貝格龍為每天約100 mg至約400 mg。
(6)根據(5)使用之維貝格龍，其中該治療有效量之維貝格龍為每天約100 mg至約200 mg。
(7)根據(1)至(6)中任一項使用之維貝格龍，其中將對該個體投予第二治療劑。
(8)根據(7)使用之維貝格龍，其中該第二治療劑係選自抗高脂蛋白血症劑、抗動脈硬化劑、抗血栓/纖維蛋白溶解劑、凝血劑、抗心律不整劑、抗高血壓劑、血管升壓劑、利尿劑、他汀類藥物、抗血小板劑、SGLT2抑制劑、用於充血性心臟衰竭之治療劑、抗心絞痛劑、抗菌劑、腎素-血管收縮素系統(RAS)阻斷劑、礦皮質素受體拮抗劑(MRA)、ACE抑制劑、鈣道阻斷劑、α2受體激動劑以及彼等之組合。
(9)根據(1)至(8)中任一項使用之維貝格龍，其中該維貝格龍係經由口服投予。
(10)根據(1)至(9)中任一項使用之維貝格龍，其中該維貝格龍係經由靜脈內投予。
(11)根據(1)至(10)中任一項使用之維貝格龍，其中相較於接受治療有效量之米拉貝格龍的個體，該接受維貝格龍之個體經歷的收縮壓之最大平均變化較小。
(12)根據(1)至(11)中任一項使用之維貝格龍，其中該接受維貝格龍之個體經歷的收縮壓之最大平均變化從約1.5 mmHg增加至約4.0 mmHg，小於接受治療有效量之米拉貝格龍的個體。
(13)根據(1)至(12)中任一項使用之維貝格龍，其中相較於接受治療有效量之米拉貝格龍的個體，該接受維貝格龍之個體經歷之收縮壓的平均24小時變化較小。
(14)根據(1)至(13)中任一項使用之維貝格龍，其中該接受維貝格龍之個體經歷的收縮壓之平均24小時變化從約1.0 mmHg增加至約10.0 mmHg，小於接受治療有效量之米拉貝格龍的個體。
(15)根據(1)至(14)中任一項使用之維貝格龍，其中相較於接受治療有效量之米拉貝格龍的個體，該接受維貝格龍之個體經歷的心率最大增加較小。
(16)根據(1)至(15)中任一項使用之維貝格龍，其中該接受維貝格龍之個體經歷的心率最大平均增加從約2 bpm增加至約14 bpm，小於接受治療有效量之米拉貝格龍的個體。
(17)根據(11)至(16)中任一項使用之維貝格龍，其中該治療有效量之米拉貝格龍為約50 mg至約300 mg。
(18)根據(1)至(17)中任一項使用之維貝格龍，其中治療包含停止HFpEF之進展、緩解與HFpEF相關之一或多種症狀、或二者。
(19)用於治療或預防有其需要之個體中低收縮分率之心臟衰竭(HFrEF)、其一或多種症狀、或二者之維貝格龍，其中將對該個體投予治療有效量之維貝格龍。
(20)根據(19)使用之維貝格龍，其中該個體具有小於約50%之左心室射出分率。
(21)根據(19)或(20)使用之維貝格龍，其中該個體具有小於約40%之左心室射出分率。
(22)根據(19)至(21)中任一項使用之維貝格龍，其中該治療有效量之維貝格龍為每天約90 mg至約450 mg。
(23)根據(22)使用之維貝格龍，其中該治療有效量之維貝格龍為每天約100 mg至約400 mg。
(24)根據(23)使用之維貝格龍，其中該治療有效量之維貝格龍為每天約100 mg至約200 mg。
(25)根據(19)至(24)中任一項使用之維貝格龍，其中將對該個體投予第二治療劑。
(26)根據(25)使用之維貝格龍，其中該第二治療劑係選自抗高脂蛋白血症劑、抗動脈硬化劑、抗血栓/纖維蛋白溶解劑、凝血劑、抗心律不整劑、抗高血壓劑、血管升壓劑、利尿劑、他汀類藥物、抗血小板劑、SGLT2抑制劑、用於充血性心臟衰竭之治療劑、抗心絞痛劑、抗菌劑、腎素-血管收縮素系統(RAS)阻斷劑、礦皮質素受體拮抗劑(MRA)、ACE抑制劑、鈣道阻斷劑、α2受體激動劑以及彼等之組合。
(27)根據(19)至(26)中任一項使用之維貝格龍，其中該維貝格龍係經由口服投予。
(28)根據(19)至(26)中任一項使用之維貝格龍，其中該維貝格龍係經由靜脈內投予。
(29)根據(19)至(28)中任一項使用之維貝格龍，其中相較於接受治療有效量之米拉貝格龍的個體，該接受維貝格龍之個體經歷的收縮壓最大平均變化較小。
(30)根據(19)至(29)中任一項使用之維貝格龍，其中該接受維貝格龍之個體經歷的收縮壓最大平均變化從約1.5 mmHg增加至約4.0 mmHg，小於接受治療有效量之米拉貝格龍的個體。
(31)根據(19)至(30)中任一項使用之維貝格龍，其中相較於接受治療有效量之米拉貝格龍的個體，該接受維貝格龍之個體經歷的收縮壓平均24小時變化較小。
(32)根據(19)至(31)中任一項使用之維貝格龍，其中該接受維貝格龍之個體經歷的收縮壓之平均24小時變化從約1.0 mmHg增加至約10.0 mmHg，小於接受治療有效量之米拉貝格龍的個體。
(33)根據(19)至(32)中任一項使用之維貝格龍，其中相較於接受治療有效量之米拉貝格龍的個體，該接受維貝格龍之個體經歷的心率最大增加較小。
(34)根據(19)至(33)中任一項使用之維貝格龍，其中該接受維貝格龍之個體經歷的心率最大平均增加從約2 bpm增加至約14 bpm，小於接受治療有效量之米拉貝格龍的個體。
(35)根據(30)至(34)中任一項使用之維貝格龍，其中該治療有效量之米拉貝格龍為約50 mg至約300 mg。
(36)根據(19)至(35)中任一項使用之維貝格龍，其中該治療包含停止HFrEF之進展、緩解與HFrEF相關之一或多種症狀、或二者。
(37)根據(1)至(36)中任一項使用之維貝格龍，其中維貝格龍係每天投予一次。
(38)根據(37)使用之維貝格龍，其中維貝格龍係與膳食一起投予。
(39)根據(38)使用之維貝格龍，其中維貝格龍係不與膳食一起投予。
(40)根據(1)至(39)中任一項使用之維貝格龍，其中維貝格龍係以游離鹼形式投予。
(41)根據(1)至(39)中任一項使用之維貝格龍，其中維貝格龍係以其醫藥上可接受之鹽形式投予。
(42)根據(1)至(41)中任一項使用之維貝格龍，其中相對於未接受維貝格龍之個體或與接受維貝格龍之前該個體之收縮功能相比較，該個體之收縮功能增加或改善。
(43)根據(42)使用之維貝格龍，其中該個體之收縮功能增加或改善係藉由短縮分率測量。
(44)根據(43)使用之維貝格龍，其中該個體之短縮分率相對於未接受維貝格龍之個體而言為增加。
(45)根據(44)使用之維貝格龍，其中該個體之短縮分率較未接受維貝格龍之個體增加約2%至約15%。
(46)根據(45)使用之維貝格龍，其中該個體之短縮分率較未接受維貝格龍之個體增加約5%至約10%。
(47)根據(42)使用之維貝格龍，其中該個體之收縮功能增加或改善係藉由射出分率測量。
(48)根據(47)使用之維貝格龍，其中該個體之射出分率相對於未接受維貝格龍之個體而言為增加。
(49)根據(48)使用之維貝格龍，其中該個體之射出分率較未接受維貝格龍之個體增加約2%至約20%。
(50)根據(49)使用之維貝格龍，其中該個體之射出分率較未接受維貝格龍之個體增加約10%至約20%。
(51)根據(1)至(50)中任一項使用之維貝格龍，其中相對於未接受維貝格龍之個體或與接受維貝格龍之前的個體之收縮功能相比較，該個體之左心室中的血容量增加或改善。
(52)根據(51)使用之維貝格龍，其中該個體之血容量增加或改善係藉由該個體左心室的每搏輸出量測量。
(53)根據(52)使用之維貝格龍，其中該個體之左心室的每搏輸出量相對於未接受維貝格龍之個體而言為增加。
(54)根據(53)使用之維貝格龍，其中該個體之左心室的每搏輸出量相對於未接受維貝格龍的個體而言增加約25%至約75%。
(55)根據(54)使用之維貝格龍，其中該個體左心室之每搏輸出量相對於未接受維貝格龍的個體而言增加約30%至約65%。
(56)根據(49)使用之維貝格龍，其中該個體之血容量的增加或改善係藉由心輸出量測量。
(57)根據(56)使用之維貝格龍，其中該個體之心輸出量相對於未接受維貝格龍之個體而言為增加。
(58)根據(57)使用之維貝格龍，其中該個體之心輸出量相對於未接受維貝格龍之個體而言增加約25%至約75%。
(59)根據(58)使用之維貝格龍，其中該個體之心輸出量相對於未接受維貝格龍之個體而言增加約30%至約65%。
(60)根據(1)至(59)中任一項使用之維貝格龍，其中維貝格龍約4週、約3週、或約2週起效。
(61)根據(60)使用之維貝格龍，其中維貝格龍約2週內起效。
(63)根據(1)至(61)中任一項使用之維貝格龍，其中相對於未接受維貝格龍之個體或與接受維貝格龍之前的個體之經歷相比較，該個體經歷下列一或多者：住院期間縮短、住院之間的天數增加、住院風險降低、初次住院之前的時間增加、或住院次數較少。
(63)用於在有其需要之個體中激動β
3-腎上腺素激導性受體之維貝格龍，其中將對該個體投予治療有效量之維貝格龍與治療有效量之拮抗β
1-腎上腺素激導性受體、拮抗β
2-腎上腺素激導性受體、或拮抗β
1-腎上腺素激導性受體和β
2-腎上腺素激導性受體二者之治療劑的組合。
(64)用於在有其需要之個體中拮抗β
1-腎上腺素激導性受體、拮抗β
2-腎上腺素激導性受體、或拮抗β
1-腎上腺素激導性受體和β
2-腎上腺素激導性受體二者的治療劑，其中將對該個體投予治療有效量之治療劑與治療有效量之維貝格龍的組合。
(65)用於在有其需要之個體中激動β
3-腎上腺素激導性受體之維貝格龍和用於拮抗β
1-腎上腺素激導性受體、拮抗β
2-腎上腺素激導性受體、或拮抗β
1-腎上腺素激導性受體和β
2-腎上腺素激導性受體二者之治療劑，其中將對該個體投予治療有效量之維貝格龍和治療有效量之治療劑的組合。
(66)用於在有其需要之個體中激動β
3-腎上腺素激導性受體之維貝格龍，其中將對該個體投予治療有效量之維貝格龍。
(67)根據(63)或(66)使用之維貝格龍，其中該個體患有心臟衰竭、其一或多種症狀、或二者。
(68)根據(63)至(67)中任一項使用之維貝格龍，其中該個體患有正常收縮分率之心臟衰竭(HFpEF)、其一或多種症狀、或二者。
(69)根據(63)至(67)中任一項使用之維貝格龍，其中該個體患有低收縮分率之心臟衰竭(HFrEF)、其一或多種症狀、或二者。
(70)根據(63)至(67)中任一項使用之維貝格龍，其中該個體患有中間收縮分率之心臟衰竭(HFmrEF)、其一或多種症狀、或二者。
(71)根據(63)至(70)中任一項使用之維貝格龍，其中激動β
3-腎上腺素激導性受體包含激動該個體之心血管系統中的β
3-腎上腺素激導性受體。
(72)根據(63)至(71)中任一項使用之維貝格龍，其中激動β
3-腎上腺素激導性受體包含激動該個體心肌中之β
3-腎上腺素激導性受體。
(73)根據(63)至(72)中任一項使用之維貝格龍，其中該維貝格龍將經由口服投予。
(74)根據(63)至(72)中任一項使用之維貝格龍，其中該維貝格龍將經由靜脈內投予。
(75)根據(63)至(74)中任一項使用之維貝格龍，其中治療有效量之維貝格龍為每天約50 mg至約450 mg。
(76)根據(75)使用之維貝格龍，其中該治療有效量之維貝格龍為每天約50 mg至約300 mg。
(77)根據(76)使用之維貝格龍，其中該治療有效量之維貝格龍為每天約100 mg至約200 mg。
(78)根據(63)至(77)中任一項使用之維貝格龍，其中將對該個體投予第二治療劑。
(79)根據(78)使用之維貝格龍，其中該第二治療劑係選自抗高脂蛋白血症劑、抗動脈硬化劑、抗血栓/纖維蛋白溶解劑、凝血劑、抗心律不整劑、抗高血壓劑、血管升壓劑、利尿劑、他汀類藥物、抗血小板劑、SGLT2抑制劑、用於充血性心臟衰竭之治療劑、抗心絞痛劑、抗菌劑、腎素-血管收縮素系統(RAS)阻斷劑、礦皮質素受體拮抗劑(MRA)、ACE抑制劑、血管收縮素受體阻斷劑、腦啡肽酶抑制劑拮抗劑、α2受體激動劑，以及彼等之組合。
(80)根據(63)至(79)中任一項使用之維貝格龍，其中維貝格龍將每天投予一次。
(81)根據(80)使用之維貝格龍，其中維貝格龍係與膳食一起投予。
(82)根據(80)使用之維貝格龍，其中維貝格龍係不與膳食一起投予。
(83)根據(63)至(82)中任一項使用之維貝格龍，其中維貝格龍係以游離鹼形式投予。
(84)根據(63)至(82)中任一項使用之維貝格龍，其中維貝格龍係以其醫藥上可接受之鹽形式投予。
本文描述之態樣參考下文所示之實施例進一步詳細說明。提供之這些實施例僅用於說明之目的，且本文描述之態樣不應在任何方面被解釋為受制在這些實施例。相反地，這些態樣應被解釋為包含由於本文提供之教示而變得顯明的任何及所有變化。
[實施例]
實施例 1 ：維貝格龍和米拉貝格龍對β
3 -
腎上腺素激導性受體之選擇性和最大反應
測定維貝格龍和米拉貝格龍對β
3-腎上腺素激導性受體之效力和最大作用，以及對各β-腎上腺素激導性受體之選擇性。使用表現β
1-或β
2-AR之中國倉鼠卵巢(CHO)細胞和表現β
3-AR之人胚腎(HEK)293細胞進行維貝格龍和米拉貝格龍活性之功能性細胞分析。將細胞與維貝格龍、米拉貝格龍或適當之對照組(在β
1和β
3方面為異丙腎上腺素，在β
2方面為丙卡特羅(procaterol))一起培育。使用環形單磷酸腺苷之均相時間分辨螢光(homogeneous time resolved fluorescence)量化反應。藉由非線性最小平方回歸分析測定半最大有效濃度(EC
50)和最大反應(E
max)值。
使用維貝格龍或米拉貝格龍處理HEK293細胞導致β
3-AR處之濃度依賴性反應(圖1)。β
3-AR處之平均(SEM)EC
50值在維貝格龍方面為2.13(0.25)nM，而在米拉貝格龍方面為10.0(0.56)nM。在10 μM之濃度下，相對於異丙腎上腺素，維貝格龍之β
3-腎上腺素能活性為104%，米拉貝格龍之β
3-腎上腺素能活性為88%。在CHO細胞中，維貝格龍和米拉貝格龍之β
1-腎上腺素能活性分別為0%和3%，維貝格龍和米拉貝格龍之β
2-腎上腺素能活性分別為2%和15%。維貝格龍和米拉貝格龍在β
3-AR處之E
max估計分別為99.2%和80.4%。
表1顯示出相對於完全激動劑對照組異丙腎上腺素(在β
1和β
3方面)和丙卡特羅(在β
2方面)，在β
1-、β
2-和β
3-腎上腺素激導性受體處之平均激動劑活性。如表中所示，與米拉貝格龍相比較(其顯示可測量之β
1和一些β
2激動劑活性)，維貝格龍顯示出不具有可測量之β
1和低β
2激動劑活性。如所預期者，維貝格龍和米拉貝格龍二者均在β
3-AR處顯示出顯著之激動劑活性；然而，維貝格龍顯示出近乎絕對之β
3活性，且在活化β
3-AR方面，效力約為米拉貝格龍之5倍(在β
3-AR處，維貝格龍之平均EC
50值為2.13 nM，米拉貝格龍為10.0 nM)。維貝格龍亦顯示出較高之最大β
3反應，接近100%。
不受特定理論之束縛，維貝格龍對β-3腎上腺素激導性受體之優異選擇性表明其可有效治療心臟衰竭。
實施例 2 ： 維貝格龍對小鼠心肌梗塞 (MI) 後慢性心臟衰竭 (HF) 的影響
本實驗之目的係研究維貝格龍對心肌梗塞(MI)後具有慢性HF之小鼠的結構重塑(例如肥大和/或纖維化)和功能重塑(例如心室功能)的影響。這些研究之具體目標為藉由使用非侵入性、侵入性、形態學和組織學評估來測量MI後之小鼠的心臟結構和功能參數來測定劑量反應治療對心臟重塑的影響。
小鼠心肌梗塞為常用於慢性缺血性心臟衰竭之實驗模型。由於左前降支冠狀動脈完全結紮因而有大的左心室梗塞，其在MI後2週內產生不良的LV重塑和顯著功能障礙。由於外科手術，該模型中亦存在顯著之纖維化且其強韌並可再現，死亡率低。該模型已使用超過20年(參見，例如Gao, E. et al.,
Circulation Research,2010; 107: 1445-1453 )並已用於測試可能之新型HF治療劑(Schumacher, S. et al.
Science Translational Medicine, 2015; 7: 277)。
在10至12週之C57B/6野生型小鼠中誘發心肌梗塞，並在2週後使用心臟超音波來評估每隻小鼠之MI嚴重性。根據誘發之梗塞的相似性和嚴重程度，將小鼠隨機分組進行治療。使用2週微型泵(Azlet Corp.)，藉由連續輸注開始對小鼠投予維貝格龍或賦形劑(1至3個劑量)，該等微型泵充滿適當之劑量並經由皮下植入每隻動物背部的肩胛骨區。在2週之時間點，在相同位置使用新的微型泵替換該微型泵，總共給藥4週。在0、2、4和6週藉由心臟超音波圖(Echo)評估心臟功能。一些小鼠接受末端導管插入術以測量血流動力學壓力和腎上腺素能反應。在4週治療期結束時(即，誘發MI後6週)，測量心臟功能，處死小鼠以進行心臟組織學檢查並收集終末血以確認血清維貝格龍濃度。
包含使用賦形劑和最高劑量之維貝格龍治療的假手術組來作為對照組。本研究中亦包含一組使用賦形劑治療之MI後小鼠作為對照組。測試6種條件的二個分組以允許多次重複。每組中，每種條件下有7至8隻小鼠。研究中的2組錯開3至4週。
特定方案
首先在滲透泵中使用維貝格龍測試10至20隻小鼠一週以測定從具有特定緩衝液之泵中釋放的血清濃度。
此時，測試6種實驗條件(下列A至F)x 2組(交錯的，以用於再現性)。維貝格龍係以溶解之形式提供，並經由放置在小鼠皮膚下之滲透微型泵遞送。該賦形劑係用於陰性對照動物。測試三(3)種維貝格龍(低、中和高)劑量。
第
1
組
(
每組
7
或
8
隻小鼠
)
A. 假手術-賦形劑
B. 假手術-維貝格龍(高劑量)
C. MI-賦形劑
D. MI-維貝格龍-低劑量
E. MI-維貝格龍-中等劑量
F. MI-維貝格龍-高劑量
第
2
組
(
每組
7
或
8
隻小鼠
)——
在第
1
組後
3
至
4
週重複
A. 假手術-賦形劑
B. 假手術-維貝格龍(高劑量)
C. MI-賦形劑
D. MI-維貝格龍-低劑量
E. MI-維貝格龍-中等劑量
F. MI-維貝格龍-高劑量
排程表
1. 第0天(適應1至2週後)-術前心臟超音波
2. 執行LAD結紮(MI)或假手術
3. 第14天-心臟超音波並隨機分配組別
4. 第14天-開始投予賦形劑和藥物共4週
5. 第28天-心臟超音波(操作員對組別不知情)-更換泵以進行另外2週之給藥
6. 第42天-心臟超音波(操作員對組別不知情)
7. 第42天-一些用於血流動力學和ISO劑量反應，並將所有動物處死。一些用於組織學，而一些用於RNA/蛋白質分析。在處死時，收集血液以測定血清濃度。
方法
手術方法：依Gao, E. et al.,
Circulation Research,2010; 107: 1445-1453和Schumacher, S. et al.
Science Translational Medicine, 2015; 7: 277中之描述，將小鼠麻醉並透過部分開胸術進行LAD的完全結紮。之後，讓小鼠恢復。
非侵入性測量：心臟超音波圖為廣泛用於動物和人類之非侵入性、非放射性、無痛之成像技術。其操作原理類似於聲納且包含使用超音波，以對小鼠施加最小壓力來創建內部器官(特別是心臟)的二維圖像。在這些小鼠MI研究中，小鼠具有如上述方案中描述之系列心臟超音波。
侵入性測量 ：依上述方案中之描述在研究結束時進行血流動力學測量。同樣地，根據機構IACUC方案將小鼠麻醉；分離出頸動脈並使用Millar壓力導管插管。收集血流動力學測量值並分析心臟功能。
研究期結束時，處理血液樣本，以用於隨後之化合物及確定之生物標記的分析。在研究結束時，將心臟保存在福馬林中(用於切片和染色)、或依上述進行速凍(用於分離整個心臟RNA、DNA和蛋白質)。
示值讀數
心臟功能(研究結束時之心臟超音波圖和血流動力學壓力測量)：
基線時和異丙腎上腺素後之左心室壓力
心臟超音波圖：左心室(LV)質量、LV腔尺寸、LV容積、射出分率(EF)和短縮分率(FS)
動脈收縮壓
測定心率(HR)
心臟結構 ( 形態學和組織學 )：
心臟重量/體重或心臟重量/脛骨長度、心臟形態(心室長度和大小)、纖維化、肌細胞大小、炎症
測量收縮功能之短縮分率(左心室壁之運動)和射出分率(收縮期間泵出之血液百分比)，結果分別顯示於表2和圖2A和2B中。本實驗中，低劑量係指每公斤體重1毫克之維貝格龍(mg/kg)，中等劑量係指3 mg/kg，高劑量係指10 mg/kg。賦形劑係指不含維貝格龍之空白溶液，而假手術係指複製之手術但未誘發心肌梗塞(MI)。
表2和圖2A顯示出短縮分率(%)在6週之期間內的變化。結果顯示，在誘導MI後進行4週維貝格龍治療後(即，在第6週)，與使用賦形劑治療之小鼠相比較，短縮分率中之劑量依賴相關性以及整體改善之短縮分率。再者，給予最高量之維貝格龍劑量的小鼠在第4週(即給予劑量後2週)顯示出改善之短縮分率。
表2和圖2B顯示出在6週之期間內射出分率(%)的變化。結果再次顯示在誘導MI後進行4週維貝格龍治療後，與使用賦形劑治療之小鼠相比較，改善之射出分率中的劑量依賴相關性及整體改善之射出分率。如同短縮分率，給予最高量之維貝格龍劑量的小鼠在第4週(即給予劑量後2週)顯示出改善之射出分率。由於在HFpEF中已觀察到短縮分率降低(
參見，例如
J. Cardiovasc. Pharmacol.vol. 51, 1, January 2008, pages 62-70)，該數據支持使用維貝格龍來治療HFrEF和HFpEF二者。
在短縮分率和射出分率方面，使用高劑量之維貝格龍治療的假手術小鼠和僅用僅含賦形劑之溶液治療的假手術小鼠顯示出與其原始基線功能幾乎無偏差，表明手術或維貝格龍未在健康心臟中引起不良作用。
藉由每搏輸出量(收縮期間泵出之血液微升數(μl))和心輸出量(每分鐘泵出之血液毫升數(mL/min))測量左心室血容量，結果分別顯示於表3和圖3A和3B中。圖3A和3B二者顯示出在誘導MI之小鼠中進行4週維貝格龍治療後，與使用賦形劑治療之小鼠(其在誘導MI後治療4週後顯示出每搏輸出量或心輸出量均未見改善)相比較，增加之每搏輸出量和心輸出量分別具有劑量依賴相關性，以及整體增加之左心室血容量。再者，給予最高量之維貝格龍劑量的小鼠在第4週(即，給予劑量後2週)顯示出每搏輸出量和心輸出量改善。證明每搏輸出量和心輸出量在第4週(即，給予劑量後2週)的劑量-反應關係。由於HFrEF和HFpEF二者中之每搏輸出量和心輸出量均受到影響，因此該數據支持使用維貝格龍治療HFrEF和HFpEF。
在每搏輸出量和心輸出量二者方面，使用高劑量之維貝格龍治療的假手術小鼠和使用僅含賦形劑之溶液治療的假手術小鼠顯示出與其原始基線功能幾乎沒有偏差，此表明手術或維貝格龍均未在健康的心臟中引起不良反應。
使用增加之異丙腎上腺素與維貝格龍組合的劑量測量在左心室收縮期間壓力變化之最大(dp/dt max)速率和左心室舒張期間壓力變化之最小(dp/dt min)速率。結果分別顯示於圖4A和4B中。
如圖4A中所示，使用維貝格龍治療後，收縮期之壓力變化的最大速率增加，表明維貝格龍改善血流。圖4B中可見到類似之結果，表明使用維貝格龍治療可降低左心室舒張期間壓力變化之最小速率。這些結果進一步證實使用維貝格龍治療可改善具有誘導之心肌梗塞的小鼠中之血流。
在心臟血流動力學的二種測量中(圖4A和4B)，該效果為劑量依賴性，較高之維貝格龍劑量提供較大之改善。
如圖4C中所顯示，與未接受維貝格龍之小鼠相比較，使用維貝格龍治療之具有誘導之MI的小鼠顯示出當使用增加之異丙腎上腺素劑量治療時其心率增加較高。
將小鼠心臟進行垂直切片來取得組織學，切片為使所有四個腔室在染色時均可被看見。藉由使用梅森(Mason)氏三色染進行染色來測量左心室腔之面積。結果顯示於圖5A至5F中。較深之顏色表明健康的心肌，而較淺之顏色表明結締組織(其為梗塞之心肌的最大組成部分)。如圖所示，接受維貝格龍之小鼠之心臟中深色的量高於僅接受賦形劑的小鼠，此表明使用維貝格龍治療可增加梗塞後健康心肌之量。依表4和圖5G和5H中所示來量化這些結果。
圖5G顯示與使用賦形劑治療之小鼠相比較，使用不同量之維貝格龍治療的小鼠中之LV腔的面積(其在心肌梗塞後增加)。如圖中所示，與使用賦形劑治療之小鼠相比較，使用維貝格龍治療之小鼠的LV腔的量較少。
圖5H顯示使用維貝格龍治療4週後梗塞之心肌的百分比。如圖中所示，與使用賦形劑治療之小鼠相比較，使用維貝格龍治療之小鼠具有較低之梗塞心肌的百分比。此外，使用最高劑量之維貝格龍治療的小鼠之梗塞心肌的百分比為任何經治療之小鼠中最低者。
使用高劑量之維貝格龍治療的假手術小鼠和使用僅含賦形劑之溶液治療的假手術小鼠具有最小之LV腔面積且亦無梗塞之心肌，證實手術或維貝格龍在健康心臟中均未造成不良影響。
誘導心肌梗塞後治療4週(即，第6週)後進行血漿效價滴定。結果顯示於圖6中。結果表明治療4週後，小鼠血漿中之維貝格龍的存在情形與給藥一致。接受最低劑量之維貝格龍的小鼠顯示出維貝格龍之存在量較接受中劑量和高劑量之小鼠低。如所預期者，使用賦形劑治療之小鼠顯示出血漿滴定中不存在維貝格龍。
實施例 3 ： 在心臟衰竭患者中進行之維貝格龍的臨床研究
本研究之目的將是在經診斷為II-III級HF(根據紐約心臟協會(NYHA)標準)，目前正接受標準護理治療之患者中研究使用維貝格龍治療對心臟的影響。每天將對患者投予一個維貝格龍劑量並滴定至最大耐受劑量。三個月後將測量下列結果：
短縮分率增加(藉由心臟超音波測量)；
生物標記NT proBNP之量降低；和
6分鐘步行距離增加。
將比較患有HFrEF(少於約40% LVEF)、HFpEF(大於約50%LVEF)和HFmrEF(40%至50% LVEF)之患者的結果。
若結果在統計學上沒有定論，則可視需要地將研究額外延長三個月或加入額外之患者。
現已全面描述本發明，本技藝之一般技術人士將理解可在寬且同等之條件、調配物和其他參數範圍內，但不影響本發明之範圍或其任何態樣下進行同樣研究。
從考慮本文揭示之本發明的說明書和實踐，本技藝之技術熟習人士將清楚明白本發明之其他態樣。該說明書和實施例僅意圖被視為示例性的，本發明之真實範圍和精神係由所附之申請專利範圍指明。
本文所引用之所有專利案、專利申請案和其他發表物全文均以引用方式併入本文。
[圖1]顯示維貝格龍(vibegron)和米拉貝格龍在β
3-腎上腺素激導性受體上相對於完全激動劑異丙腎上腺素(isoproterenol)之反應-濃度曲線。
[圖2A]顯示使用維貝格龍治療4週後在具有誘導之心肌梗塞的小鼠中測量之左心室短縮分率(fractional shortening)的百分比。
[圖2B]顯示使用維貝格龍治療4週後在具有誘導之心肌梗塞的小鼠中測量之左心室射出分率的百分比。
[圖3A]顯示使用維貝格龍治療4週後在具有誘導之心肌梗塞的小鼠中測量之以微升(µL)計的每搏輸出量(stroke volume)。
[圖3B]顯示使用維貝格龍治療4週後在具有誘導之心肌梗塞的小鼠中測量之以毫升/分鐘(mL/min)計的心輸出量。
[圖4A]顯示使用維貝格龍治療4週後在具有誘導之心肌梗塞的小鼠中隨著異丙腎上腺素劑量增加，左心室收縮壓之最大速率(mmHg/s)的變化。
[圖4B]顯示使用維貝格龍治療4週後在具有誘導之心肌梗塞的小鼠中隨著異丙腎上腺素劑量增加，左心室舒張壓之最小速率(mmHg/s)的變化。
[圖4C]顯示使用維貝格龍治療4週後在具有誘導之心肌梗塞的小鼠中隨著異丙腎上腺素劑量增加心率(bpm)的變化。
[圖5A至5F]為組織切片，其顯示使用不同劑量之維貝格龍治療4週對具有誘導之心肌梗塞之心臟的影響。
[圖5G]顯示使用維貝格龍治療4週後在具有誘導之心肌梗塞的小鼠中測量之左心室腔面積。
[圖5H]顯示使用維貝格龍治療4週後在具有誘導之心肌梗塞的小鼠中測量之梗塞心肌的百分比(%)。
[圖6]顯示使用維貝格龍治療4週後在具有誘導之心肌梗塞的小鼠中之維貝格龍血漿效價(ng/mL)的圖形。
Claims (82)
- 一種用於治療或預防有其需要之個體的正常收縮分率之心臟衰竭(heart failure with preserved ejection fraction)(HFpEF)、其一或多種症狀、或二者之方法，該方法包含對該個體投予治療有效量之維貝格龍(vibegron)。
- 如請求項1之方法，其中該個體具有大於約40%之左心室射出分率(left ventricular ejection fraction)。
- 如請求項1或2之方法，其中該個體具有大於50%之左心室射出分率。
- 如請求項1至3中任一項之方法，其中該治療有效量之維貝格龍為每天約90 mg至約450 mg。
- 如請求項4之方法，其中該治療有效量之維貝格龍為每天約100 mg至約400 mg。
- 如請求項5之方法，其中該治療有效量之維貝格龍為每天約100 mg至約200 mg。
- 如請求項1至6中任一項之方法，其進一步包含對該個體投予第二治療劑。
- 如請求項7之方法，其中該第二治療劑係選自抗高脂蛋白血症劑(antihyperlipoproteinemic agent)、抗動脈硬化劑(antiarteriosclerotic agent)、抗血栓/纖維蛋白溶解劑(antithrombotic/fibrinolytic agent)、凝血劑、抗心律不整劑(antiarrhythmic agent)、抗高血壓劑、血管升壓劑、利尿劑、他汀類藥物(statin)、抗血小板劑、SGLT2抑制劑、用於充血性心臟衰竭之治療劑、抗心絞痛(antianginal)劑、抗菌劑、腎素-血管收縮素系統(RAS)阻斷劑、礦物性皮質素(mineralocorticoid)受體拮抗劑(MRA)、ACE抑制劑、血管收縮素受體阻斷劑、腦啡肽酶(neprolysin)抑制劑拮抗劑、α2受體激動劑及彼等之組合。
- 如請求項1至8中任一項之方法，其中該維貝格龍係經由口服投予。
- 如請求項1至9中任一項之方法，其中該維貝格龍係經由靜脈內投予。
- 如請求項1至10中任一項之方法，其中相較於接受治療有效量之米拉貝格龍(mirabegron)的個體，該接受維貝格龍之個體經歷的收縮壓最大平均變化較小。
- 如請求項1至11中任一項之方法，其中該接受維貝格龍之個體經歷的收縮壓最大平均變化從約1.5 mmHg增加至約4.0 mmHg，小於接受治療有效量之米拉貝格龍的個體。
- 如請求項1至12中任一項之方法，其中相較於接受治療有效量之米拉貝格龍的個體，該接受維貝格龍之個體經歷之收縮壓的平均24小時變化較小。
- 如請求項1至13中任一項之方法，其中該接受維貝格龍之個體經歷的收縮壓之平均24小時變化從約1.0 mmHg增加至約10.0 mmHg，小於接受治療有效量之米拉貝格龍的個體。
- 如請求項1至14中任一項之方法，其中相較於接受治療有效量之米拉貝格龍的個體，該接受維貝格龍之個體經歷的心率最大增加較小。
- 如請求項1至15中任一項之方法，其中該接受維貝格龍之個體經歷的心率最大平均增加從約2 bpm增加至約14 bpm，小於接受治療有效量之米拉貝格龍的個體。
- 如請求項11至16中任一項之方法，其中該治療有效量之米拉貝格龍為約50 mg至約300 mg。
- 如請求項1至17中任一項之方法，其中治療包含停止HFpEF之進展、緩解與HFpEF相關之一或多種症狀、或二者。
- 一種用於治療或預防有其需要之個體中低收縮分率之心臟衰竭(HFrEF)、其一或多種症狀、或二者之方法，該方法包含對該個體投予治療有效量之維貝格龍。
- 如請求項19之方法，其中該個體具有小於50%之左心室射出分率。
- 如請求項19或20之方法，其中該個體具有小於約40%之左心室射出分率。
- 如請求項19至21中任一項之方法，其中該治療有效量之維貝格龍為每天約90 mg至約450 mg。
- 如請求項22之方法，其中該治療有效量之維貝格龍為每天約100 mg至約400 mg。
- 如請求項23之方法，其中該治療有效量之維貝格龍為每天約100 mg至約200 mg。
- 如請求項19至24中任一項之方法，其進一步包含對該個體投予第二治療劑。
- 如請求項25之方法，其中該第二治療劑係選自抗高脂蛋白血症劑、抗動脈硬化劑、抗血栓/纖維蛋白溶解劑、凝血劑、抗心律不整劑、抗高血壓劑、血管升壓劑、利尿劑、他汀類藥物、抗血小板劑、SGLT2抑制劑、用於充血性心臟衰竭之治療劑、抗心絞痛劑、抗菌劑、腎素-血管收縮素系統(RAS)阻斷劑、礦皮質素受體拮抗劑(MRA)、ACE抑制劑、血管收縮素受體阻斷劑、腦啡肽酶抑制劑拮抗劑、α2受體激動劑及彼等之組合。
- 如請求項19至26中任一項之方法，其中該維貝格龍係經由口服投予。
- 如請求項19至26中任一項之方法，其中該維貝格龍係經由靜脈內投予。
- 如請求項19至28中任一項之方法，其中相較於接受治療有效量之米拉貝格龍的個體，該接受維貝格龍之個體經歷的收縮壓最大平均變化較小。
- 如請求項19至29中任一項之方法，其中該接受維貝格龍之個體經歷的收縮壓最大平均變化從約1.5 mmHg增加至約4.0 mmHg，小於接受治療有效量之米拉貝格龍的個體。
- 如請求項19至30中任一項之方法，其中相較於接受治療有效量之米拉貝格龍的個體，該接受維貝格龍之個體經歷的收縮壓平均24小時變化較小。
- 如請求項19至31中任一項之方法，其中該接受維貝格龍之個體經歷的收縮壓之平均24小時變化從約1.0 mmHg增加至約10.0 mmHg，小於接受治療有效量之米拉貝格龍的個體。
- 如請求項19至32中任一項之方法，其中相較於接受治療有效量之米拉貝格龍的個體，該接受維貝格龍之個體經歷的心率最大增加較小。
- 如請求項19至33中任一項之方法，其中該接受維貝格龍之個體經歷的心率最大平均增加從約2 bpm增加至約14 bpm，小於接受治療有效量之米拉貝格龍的個體。
- 如請求項30至34中任一項之方法，其中該治療有效量之米拉貝格龍為約50 mg至約300 mg。
- 如請求項19至35中任一項之方法，其中該治療包含停止HFrEF之進展、緩解與HFrEF相關之一或多種症狀、或二者。
- 如請求項1至36中任一項之方法，其中維貝格龍係每天投予一次。
- 如請求項37之方法，其中維貝格龍係與膳食一起投予。
- 如請求項38之方法，其中維貝格龍係不與膳食一起投予。
- 如請求項1至39中任一項之方法，其中維貝格龍係以游離鹼形式投予。
- 如請求項1至39中任一項之方法，其中維貝格龍係以其醫藥上可接受之鹽形式投予。
- 如請求項1至41中任一項之方法，其中相對於未接受維貝格龍之個體或與接受維貝格龍之前該個體之收縮功能相比較，該個體之收縮功能增加或改善。
- 如請求項42之方法，其中該個體之收縮功能增加或改善係藉由短縮分率(fractional shortening)測量。
- 如請求項43之方法，其中該個體之短縮分率相對於未接受維貝格龍之個體而言增加。
- 如請求項44之方法，其中該個體之短縮分率較未接受維貝格龍之個體增加約2%至約15%。
- 如請求項45之方法，其中該個體之短縮分率較未接受維貝格龍之個體增加約5%至約10%。
- 如請求項42之方法，其中該個體之收縮功能增加或改善係藉由射出分率測量。
- 如請求項47之方法，其中該個體之射出分率相對於未接受維貝格龍之個體而言增加。
- 如請求項48之方法，其中該個體之射出分率較未接受維貝格龍之個體增加約2%至約20%。
- 如請求項49之方法，其中該個體之射出分率較未接受維貝格龍之個體增加約10%至約20%。
- 如請求項1至50中任一項之方法，其中相對於未接受維貝格龍之個體或與接受維貝格龍之前的個體之血容量相比較，該個體之左心室的血容量增加或改善。
- 如請求項51之方法，其中該個體之血容量增加或改善係藉由該個體左心室的每搏輸出量(stroke volume)測量。
- 如請求項52之方法，其中該個體之左心室的每搏輸出量相對於未接受維貝格龍之個體而言為增加。
- 如請求項53之方法，其中該個體之左心室的每搏輸出量相對於未接受維貝格龍之個體而言為增加約25%至約75%。
- 如請求項54之方法，其中該個體左心室之每搏輸出量相對於未接受維貝格龍之個體而言為增加約30%至約65%。
- 如請求項49之方法，其中該個體之血容量的增加或改善係藉由心輸出量測量。
- 如請求項56之方法，其中該個體之心輸出量相對於未接受維貝格龍之個體而言增加。
- 如請求項57之方法，其中該個體之心輸出量相對於未接受維貝格龍之個體而言增加約25%至約75%。
- 如請求項58之方法，其中該個體之心輸出量相對於未接受維貝格龍之個體而言增加約30%至約65%。
- 如請求項1至59中任一項之方法，其中維貝格龍約4週、約3週、或約2週起效。
- 如請求項60之方法，其中維貝格龍約2週內起效。
- 如請求項1至61中任一項之方法，其中相對於未接受維貝格龍之個體或與接受維貝格龍之前的個體之經歷相比較，該個體經歷下列一或多者：住院期間縮短、住院之間的天數增加、住院風險降低、初次住院之前的時間增加、或住院次數較少。
- 一種在有其需要之個體中激動β 3-腎上腺素激導性受體和拮抗β 1-腎上腺素激導性受體、β 2-腎上腺素激導性受體、或β 1-腎上腺素激導性受體和β 2-腎上腺素激導性受體二者之方法，該方法包含 (a)對該個體投予治療有效量之維貝格龍以激動β 3-腎上腺素激導性受體和 (b)對該個體投予治療有效量之拮抗β 1-腎上腺素激導性受體、拮抗β 2-腎上腺素激導性受體、或拮抗β 1-腎上腺素激導性受體和β 2-腎上腺素激導性受體二者的治療劑。
- 一種在有其需要之個體中激動β 3-腎上腺素激導性受體之方法，該方法包含對該個體投予治療有效量之維貝格龍。
- 如請求項63或64之方法，其中該個體患有心臟衰竭、其一或多種症狀、或二者。
- 如請求項63至65中任一項之方法，其中該個體患有正常收縮分率之心臟衰竭(HFpEF)、其一或多種症狀、或二者。
- 如請求項63至65中任一項之方法，其中該個體患有低收縮分率之心臟衰竭(HFrEF)、其一或多種症狀、或二者。
- 如請求項63至65中任一項之方法，其中該個體患有中間收縮分率之心臟衰竭(HFmrEF)、其一或多種症狀、或二者。
- 如請求項63至66中任一項之方法，其中激動β 3-腎上腺素激導性受體包含激動該個體之心血管系統中的β 3-腎上腺素激導性受體。
- 如請求項63至67中任一項之方法，其中激動β 3-腎上腺素激導性受體包含激動該個體心肌中之β 3-腎上腺素激導性受體。
- 如請求項63至70中任一項之方法，其中該維貝格龍係經由口服投予。
- 如請求項63至70中任一項之方法，其中該維貝格龍係經由靜脈內投予。
- 如請求項63至72中任一項之方法，其中該治療有效量之維貝格龍為每天約50 mg至約450 mg。
- 如請求項73之方法，其中該治療有效量之維貝格龍為為每天約50 mg至約300 mg。
- 如請求項74之方法，其中該治療有效量之維貝格龍為每天約100 mg至約200 mg。
- 如請求項63至72中任一項之方法，其進一步包含對該個體投予第二治療劑。
- 如請求項76之方法，其中該第二治療劑係選自抗高脂蛋白血症劑、抗動脈硬化劑、抗血栓/纖維蛋白溶解劑、凝血劑、抗心律不整劑、抗高血壓劑、血管升壓劑、利尿劑、他汀類藥物、抗血小板劑、SGLT2抑制劑、用於充血性心臟衰竭之治療劑、抗心絞痛劑、抗菌劑、腎素-血管收縮素系統(RAS)阻斷劑、礦皮質素受體拮抗劑(MRA)、ACE抑制劑、血管收縮素受體阻斷劑、腦啡肽酶抑制劑拮抗劑、α2受體激動劑及彼等之組合。
- 如請求項63至77中任一項之方法，其中維貝格龍係每天投予一次。
- 如請求項78之方法，其中維貝格龍係與膳食一起投予。
- 如請求項79之方法，其中維貝格龍係不與膳食一起投予。
- 如請求項63至80中任一項之方法，其中維貝格龍係以游離鹼形式投予。
- 如請求項63至80中任一項之方法，其中維貝格龍係以其醫藥上可接受之鹽形式投予。
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