CN114558001A - Q-u50,488h在制备抑制巨噬细胞炎性小体活化药物中的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，涉及Q‑U50,488H在制备抑制巨噬细胞炎性小体活化药物中的用途，通过研究表明，所述Q‑U50,488H为κ‑阿片受体激动剂，所述κ‑阿片受体激动剂Q‑U50,488H抑制巨噬细胞炎性小体活化中的作用机理是：通过降低PFKFB3表达，进而抑制糖酵解水平，从而抑制了LPS诱导的巨噬细胞炎症小体活化，研究结果为临床治疗肺动脉高压炎性浸润提供了潜在的药物靶点和治疗策略。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及Q-U50,488H在制备抑制巨噬细胞炎性小体活化药物中的用途。
背景技术
肺动脉收缩和重塑是缺氧性肺高压(Hypoxic pulmonary hypertension,HPH)的主要病变。慢性炎症反应已被证实是肺动脉持续性收缩与狭窄性重塑的主要病因。其中，巨噬细胞介导的炎症反应是肺慢性炎症反应的重要组成部分。巨噬细胞介导的炎症反应过度活化会导致肺动脉内皮细胞凋亡与平滑肌细胞增殖，造成血管结构重塑，最终导致HPH的发生。清除巨噬细胞可显著阻断缺氧诱导的肺慢性炎症反应和HPH的进展。尽管目前一些药物(如内皮素受体拮抗剂或前列环素类)已广泛应用于临床，HPH的治疗效果仍不理想。因此，继续阐明HPH的发病机制并依此研发新的治疗策略非常迫切。季胺化U50,488H是一种κ-OR选择性激动剂U50,488H改构的新药，比U50,488H具有更高的水溶性，不易通过血脑屏障，所以大大降低了其成瘾性，它可以通过激活心肺组织κ-OR，舒张血管和抑制血管重构，但巨噬细胞上是否存在κ-OR，以及激活该受体是否可以抑制其炎症小体的活化，进而抑制HPH的炎症反应，缓解HPH的进展迄今尚未见报道。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于针对现有技术的不足，提供了κ-阿片受体激动剂Q-U50,488H在制备抑制巨噬细胞炎性小体活化药物中的用途，所述κ-阿片受体激动剂Q-U50,488H能够抑制巨噬细胞在肺组织中浸润，同时抑制炎性小体NLRP3和Caspase-1的释放。
本发明提供了κ-阿片受体激动剂Q-U50,488H在制备抑制巨噬细胞炎性小体活化药物中的用途。。
进一步的，所述κ-阿片受体激动剂Q-U50,488H用于制备抑制巨噬细胞在肺组织中浸润，同时抑制炎性小体NLRP3和Caspase-1释放的抑制剂。
进一步的，所述κ-阿片受体激动剂Q-U50,488H用于制备抑制LPS诱导的巨噬细胞释放NLRP3、Caspase-1和IL-1β的抑制剂。
进一步的，所述κ-阿片受体激动剂Q-U50,488H用于制备PFKFB3表达的靶向抑制剂，进而抑制糖酵解水平，从而抑制LPS诱导的炎症反应。
进一步的，所述抑制巨噬细胞炎症小体活化的药物是以κ-阿片受体激动剂Q-U50,488H为活性成分，加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的药物制剂。
进一步的，所述κ-阿片受体激动剂Q-U50,488H用于制备右心室压力升高和右心肥厚的抑制剂。
进一步的，所述κ-阿片受体激动剂Q-U50,488H用于制备肺动脉中层平滑肌细胞增殖的抑制剂，减轻血管重构。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
本发明首次发现κ-阿片受体激动剂Q-U50,488H具有良好的抑制巨噬细胞炎性小体活化的作用，并通过研究表明其机理是通过降低PFKFB3表达，进而抑制糖酵解水平，从而抑制了HPH肺组织巨噬细胞浸润，进而抑制其炎性小体的活化，抑制NLRP3、Caspase-1和IL-1β的释放，研究结果为临床防治HPH提供了潜在的药物靶点和治疗策略。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明Q-U50,488H对HPH小鼠右心室收缩压和右心肥厚指数的影响；
其中，图A表示各组右心室收缩压；
图B表示各组的右心肥厚指数；
图2为本发明Q-U50,488H对HPH小鼠的肺远端动脉小血管增殖肥厚的影响；
其中，图A的上图表示肺动脉血管荧光图，图A的下图为肺动脉血管H&E染色图；
图B表示Q-U50,488H对低氧引起的肺动脉的重构的影响；
图3为本发明中Q-U50,488H处理的HPH小鼠肺组织的免疫荧光图；
其中，图3的第一排图中c表示紫色荧光，代表巨噬细胞标记F4/80；a表示绿色荧光，代表血管平滑肌标记α-SMA；b表示蓝色荧光，代表DAPI染核；
图3的第二排图中a表示绿色荧光，代表血管平滑肌标记α-SMA；b表示蓝色荧光，代表DAPI染核；d表示紫色荧光，代表IL-1β。
图4为本发明Q-U50,488H对HPH肺组织炎症相关蛋白表达的影响；
其中，图A为Q-U50,488H对HPH肺组织Caspase-1蛋白表达的影响；
图B为Q-U50,488H对HPH肺组织NLRP3蛋白表达的影响。
图5为本发明巨噬细胞RAW264.7上κ-OR的表达及LPS对其蛋白表达的影响。
图6为本发明中Q-U50,488H的不同剂量对LPS诱导的巨噬细胞活性的影响。
图7为本发明Q-U50,488H对LPS诱导的炎症小体激活的影响；
其中，图A表示Q-U50,488H对炎症因子IL-1βmRNA的表达的影响；
图B表示Q-U50,488H对巨噬细胞炎症因子IL-1β蛋白表达的影响；
图8为本发明Q-U50,488H对LPS诱导的巨噬细胞的NLRP3和Caspase-1蛋白表达的影响；
其中，图A为Q-U50,488H对LPS诱导的巨噬细胞的NLRP3蛋白表达的影响；
图B为Q-U50,488H对LPS诱导的巨噬细胞的Caspase-1蛋白表达的影响；
图9为本发明Q-U50,488H对LPS诱导的巨噬细胞的糖酵解激活酶PFKFB3的mRNA和蛋白表达的影响；
其中，图A为Q-U50,488H对LPS诱导的巨噬细胞的糖酵解激活酶PFKFB3的mRNA的影响；
图B为Q-U50,488H对LPS诱导的巨噬细胞的糖酵解激活酶PFKFB3蛋白的影响。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明进行详细说明，但不应理解为本发明的限制。如未特殊说明，下述实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段，下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1
以下通过实验来说明κ-阿片受体激动剂Q-U50,488H抑制HPH小鼠巨噬细胞浸润及其炎症小体活化的作用。
所述的κ-阿片受体激动剂Q-U50,488H是由U50,488H季胺化变构获得的。
一、小鼠HPH模型建立及分组
小鼠低氧处理4周，实验结束后，麻醉小鼠，仰卧位，血流动力学检测小鼠RVSP和RV/(S+LV)，实验分组：常氧组；常氧+Q-U50,488H；低氧组；低氧+Q-U50,488H；低氧+nor-BNI+Q-U50,488H等。n＝5，**P<0.01vs.Control group(对照组)，&&P<0.01vs.Hypoxia group(低氧组)，##P<0.01vs.Hypoxia+Q-U50 group(低氧组+Q-U50,488H)；所述nor-BNI表示κ-阿片受体阻断剂。
二、免疫荧光和H&E染色检测肺小血管增殖肥厚，n＝5，**P<0.01vs.Controlgroup，&&P<0.01vs.Hypoxia group，##P<0.01vs.Hypoxia+Q-U50 group。
三、免疫荧光检测肺组织中巨噬细胞浸润程度和IL-1β的释放情况。
四、NLRP3和Caspase-1蛋白表达的Western blot检测，n＝5，**P<0.01vs.Controlgroup，&&P<0.01vs.Hypoxia group，##P<0.01vs.Hypoxia+Q-U50 group。
五、巨噬细胞上有κ-OR表达，且LPS可抑制其表达。
六、LPS处理巨噬细胞后的活性检测及Q-U50,488H剂量依赖性的抑制巨噬细胞的活性。
七、Q-U50,488H抑制LPS诱导的细胞炎症因子IL-1βmRNA和蛋白的表达，Q-U50,488H抑制LPS诱导的巨噬细胞释放NLRP3和Caspase-1蛋白表达。n＝5，**P<0.01vs.Controlgroup，&&P<0.01vs.LPS group，##P<0.01vs.LPS+Q-U50 group，LPS：treated with LPS for24hours；Q-U50,Q-U50,488H,aκ-OR agonist；nor-BNI：nor-binaltorphimine,aκ-ORantagonist。
八、Q-U50,488H抑制LPS诱导的巨噬细胞的糖酵解激活PFKFB3的mRNA和蛋白表达。n＝5，**P<0.01vs.Control group，&&P<0.01vs.LPS group，LPS,treated with LPS for24hours；Q-U50,Q-U50,488H,aκ-OR agonist。
九、统计学处理
所有值均表示为
通过单因素方差分析比较差异，P<0.05为具有显著统计学差异。所有统计均使用GraphPad Prism软件8.0版进行分析。
十、结果与分析
1、Q-U50,488H抑制HPH小鼠右心室压力的升高和右心肥厚
与常氧组相比，慢性低氧后实验小鼠右心室收缩压升高，右心明显肥厚，给与κ-阿片受体激动剂Q-U50,488H处理后，右心室压力和右心肥厚指数明显降低。给与κ-阿片受体拮抗剂nor-BNI可以阻断Q-U50,488H的保护作用(图1)。
2、Q-U50,488H抑制低氧引起的肺动脉的重构
免疫荧光和H&E染色显示，慢性低氧后，实验小鼠肺动脉远端小血管明显重构，给与Q-U50,488H处理能够抑制肺动脉中层平滑肌细胞的增殖，减轻血管重构，而这一效果能被nor-BNI阻断(图2)。
3、Q-U50,488H处理可以减缓炎症的发展
免疫荧光结果显示，低氧性肺动脉高压发生时，实验小鼠肺动脉周围有巨噬细胞浸润，合成和释放IL-1β，促进肺动脉血管的重构。Q-U50,488处理后，肺组织的巨噬细胞数量明显减少，IL-1β的含量也明显减少，肺动脉重构得到改善，这种作用可被nor-BNI阻断(图3)。
4、Q-U50,488H降低肺组织炎症相关蛋白表达
肺组织匀浆提取总蛋白进行蛋白免疫印迹。结果显示，慢性低氧诱导小鼠肺组织NLRP3炎症小体激活，其激活标志物Caspase-1的表达增加。Q-U50,488H处理能够抑制NLRP3炎症小体的激活，降低其蛋白表达水平，同时抑制Caspase-1的表达，给予nor-BNI处理后，这种保护作用被阻断(图4)。
5、巨噬细胞上有κ-OR表达
100ng/ml浓度的LPS处理RAW264.7巨噬细胞24小时后，取细胞总蛋白进行蛋白免疫印迹实验，结果显示，在巨噬细胞上有κ-阿片受体(κ-opioid receptor；κ-OR)表达，且LPS刺激后，κ-OR表达减少(图5)。
6、LPS刺激后巨噬细胞活性增强，Q-U50,488H处理可以抑制巨噬细胞活性
LPS刺激24小时后，巨噬细胞活性增加，Q-U50,488H以浓度依赖方式抑制LPS诱导的巨噬细胞活性的增加(图6)。
7、Q-U50,488H抑制LPS诱导的炎症小体的激活
与LPS处理组相比，给与Q-U50,488H可以抑制LPS诱导的NLRP3炎症小体相关的NLRP3、IL-1β和Caspase-1的蛋白表达的增加，同时还抑制了IL-1β的RNA的表达。LPS刺激激活了巨噬细胞的NLRP3炎症小体，Q-U50,488HH可以抑制其激活，这种抑制作用能够被nor-BNI阻断(图7、8)。
8、Q-U50,488H抑制巨噬细胞糖酵解关键酶PFKFB3的表达
LPS刺激后检测巨噬细胞糖酵解相关酶的RNA表达水平，RT-PCR和蛋白免疫印迹结果显示，糖酵解关键酶PFKFB3在LPS刺激后表达增加。Q-U50,488H有效的抑制了其表达，预示Q-U50,488H可能通过抑制糖酵解关键酶PFKFB3的表达抑制细胞糖酵解水票的增加，从而抑制细胞炎症(图9)。
需要说明的是，本发明中所述Q-U50和Q-U均为Q-U50,488H的简写，均表示本发明中的κ-阿片受体激动剂Q-U50,488H；本发明中的N(附图)代表nor-BNI。
尽管已描述了本发明的优选实施例，但本领域内的技术人员一旦得知了基本创造性概念，则可对这些实施例作出另外的变更和修改。所以，所附权利要求意欲解释为包括优选实施例以及落入本发明范围的所有变更和修改。
显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内，则本发明也意图包含这些改动和变型在内。
Claims (7)
1.Q-U50,488H在制备抑制巨噬细胞炎性小体活化药物中的用途。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述Q-U50,488H用于制备抑制巨噬细胞在肺组织中浸润，同时抑制炎性小体NLRP3和Caspase-1释放的抑制剂。
3.根据权利要求2所述的用途，其特征在于，所述Q-U50,488H用于制备抑制LPS诱导的巨噬细胞释放NLRP3、Caspase-1和IL-1β的抑制剂。
4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于，所述Q-U50,488H用于制备PFKFB3表达的靶向抑制剂，进而抑制糖酵解水平，从而抑制LPS诱导的炎症反应。
5.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述抑制巨噬细胞炎症小体活化的药物是以Q-U50,488H为活性成分，加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的药物制剂。
6.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述Q-U50,488H用于制备右心室压力升高和右心肥厚的抑制剂。
7.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述Q-U50,488H用于制备肺动脉中层平滑肌细胞增殖的抑制剂。
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-
2022
- 2022-03-16 CN CN202210256951.XA patent/CN114558001A/zh active Pending
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Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| YAGUANG ZHOU等: "Quaternary ammonium salt of U50,488H elicits protective effects against hypoxic pulmonary hypertension" * |
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