CN114306366B - 含nad和cd38抑制剂的药物组合物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物组合物领域，具体涉及含NAD的药物组合物及其用途。本发明提供了一种含NAD的药物组合物，所述药物组合物包含NAD和CD38抑制剂。所述药物组合物增强了NAD对癌症化疗药物引发的心脏毒性预防和/或治疗的效果，扩大了NAD的治疗范围。
Description
技术领域
本发明属于药物组合物领域，具体涉及含NAD的药物组合物及其用途。
背景技术
以阿霉素为代表的蒽环类药物，是一类重要的化疗药物，被广泛的应用于实体和血液系统恶性肿瘤的治疗，如乳腺癌、急性白血病、淋巴瘤等。然而，阿霉素引起的心脏毒性(Doxorubicin-induced cardiotoxicity，DIC)严重限制了它的临床应用。尽管新型脂质体阿霉素提高了对肿瘤的靶向性，但是仍然没有彻底消除其引起的心脏毒性。阿霉素引起的充血性心力衰竭一旦发生，致死率高达50％。目前DIC目前没有效的治疗措施，右丙亚胺是现在FDA唯一批准的用于预防DIC的药物，但是其欠佳的效果和产生的副作用迫使人们不断寻找新型有效的防治药物。
阿霉素引起的心脏毒性机制主要包括，线粒体损伤，细胞核DNA损伤，活性氧大量产生等。烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(Nicotinamide adenine dinucleotide，NAD)是细胞代谢过程中的重要辅酶，参与线粒体粒体电子转递体，是体内很多脱氢酶的辅酶，在维持线粒体稳态和细胞核损伤修复的过程中发挥重要作用。
大量临床前研究表明，细胞内NAD水平的降低促进了衰老以及多种疾病的进展，例如，神经退行性疾病，糖尿病，缺血性心脏病，心力衰竭等。通过外源补充NAD或者内源性激动NAD合成，可以有效延缓衰老，防治多种疾病。尤其，最新研究发现，NAD稳态失衡促进了DIC发生，提高心脏NAD水平可以减少DIC，因此，NAD被寄予厚望，有望成为防治DIC以及其他疾病的重要靶点。尽管大量动物研究证实了通过外源补充NAD提高组织NAD水平的可行性，但近期临床研究发现，人体补充外源NAD并没有显著提高组织的NAD水平。NAD补充效率过低，大大削弱了NAD在防治疾病中的作用以及限制了其广泛的临床应用。
发明内容
(一)解决的技术问题
本发明提供了一种含NAD(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸)和CD38抑制剂的组合物，减少癌症化疗药物引起的心脏毒性。
(二)技术方案
为实现以上目的，本发明在一个实施例中提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含烟酰胺腺嘌呤二核苷酸和CD38抑制剂。其中，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸可以以氧化态或还原态用药。
优选地，所述CD38抑制剂选自化合物78c。其中，化合物78c，又名CD38-IN-78c，MDK-7553，CAS No.1700637-55-3。
优选地，所述组合物中烟酰胺腺嘌呤二核苷酸与CD38抑制剂的质量比为1:20至20:1。
优选地，所述组合物中烟酰胺腺嘌呤二核苷酸与CD38抑制剂的质量比为1:10至10:1。
优选地，所述组合物中烟酰胺腺嘌呤二核苷酸与CD38抑制剂的质量比为1:5至5:1。
在一个实施例中，本发明提供一种药物制剂，所述药物制剂包含上述任一项所述的药物组合物。
优选地，所述制剂选自液体剂型、固体剂型、半固体剂型或气体剂型。
优选地，所述液体剂型包括溶液剂、注射剂、输液剂或口服液；所述固体剂型包括片剂、胶囊剂、散剂或颗粒剂；所述半固体剂型包括软膏剂或凝胶剂；所述气体剂型包括气雾剂或喷雾剂。
在另一个实施例中，本发明提供了一种所述药物组合物或所述药物制剂在制备预防和/或治疗癌症化疗药物引发的心脏毒性药物中的应用。
优选地，所述应用选自阿霉素引发的心脏毒性。
其中，化合物78c，又名CD38-IN-78c，MDK-7553，CAS No.1700637-55-3。
(三)有益效果
本发明提供了一种含NAD(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸)的药物组合物，增强了NAD对癌症化疗药物引发的心脏毒性预防和/或治疗的效果，扩大了NAD的治疗范围。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1阿霉素处理后显著增加内皮细胞表达CD38；
图2NAD联合78c显著增加心脏组织NAD含量；
图3NAD联合78c显著改善心功能；
注：图中*p<0.05，**p<0.01,***p<0.001。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
下面通过具体的实施例进行详细的说明。
实施例中涉及的小鼠购自常州卡文实验动物中心；NAD和78c药物分别来自开封康诺药业有限公司和Selleck Chemicals公司；阿霉素由美国Sigma公司提供；NAD检测试剂盒购自碧云天生物有限公司。动物实验已通过复旦大学附属中山医院伦理委员会批准。
心脏毒性(Doxorubicin-induced cardiotoxicity，DIC)模型可参见文献:“Doxorubicin Blocks Cardiomyocyte Autophagic Flux by Inhibiting LysosomeAcidification.Circulation.2016；133:1668–1687.”；
78c抑制CD38活性可参考文献“A Potent and Specific CD38 InhibitorAmeliorates Age-Related Metabolic Dysfunction by Reversing Tissue NAD+Decline.Cell Metabolism.2018.03.016”。
实施例1阿霉素心脏毒性模型构建方法
对8周大的C57BL/6雄性小鼠尾静脉注射5mg/kg的阿霉素或者生理盐水，给药频率为每周一次，连续四周。最后一次给药后4周，对小鼠行超声心动图检测小鼠心脏功能，并取小鼠心肌组织，检测NAD含量。
实施例2
空白对照组：给小鼠腹腔注射与实验组同等体积含量的生理盐水，给药频率为每天一次，持续周期与DIC模型给药周期相同。给药结束后，对小鼠行超声心动图检测小鼠心脏功能，并取小鼠心肌组织，检测NAD+含量。
NAD合成酶Nampt激动剂组：NAD合成酶Nampt激动剂P7C3用DMSO溶解，给小鼠腹腔注射20mg/kg NAD合成酶Nampt激动剂P7C3，P7C3用药频率为每天一次，持续周期与DIC模型给药周期相同。给药结束后，取小鼠心肌组织，检测NAD+含量。
NAD消耗酶PARP抑制剂组：NAD消耗酶PARP抑制剂Olaparib用DMSO溶解，给小鼠腹腔注射10mg/kg NAD消耗酶PARP抑制剂Olaparib，Olaparib用药频率为每天一次，持续周期与DIC模型给药周期相同。给药结束后，取小鼠心肌组织，检测NAD+含量。
CD38抑制剂组：CD38抑制剂78c用DMSO溶解，给小鼠腹腔注射10mg/kg CD38抑制剂78c，78c用药频率为每天一次，持续周期与DIC模型给药周期相同。给药结束后，取小鼠心肌组织，检测NAD+含量。
NAD合成酶Nampt激动剂+DOX组：NAD合成酶Nampt激动剂P7C3用DMSO溶解，在DIC模型中阿霉素注射前3小时，给小鼠腹腔注射20mg/kg NAD合成酶Nampt激动剂P7C3，P7C3用药频率为每天一次，持续到DIC模型终点。模型结束后，取小鼠心肌组织，检测NAD+含量。
NAD消耗酶PARP抑制剂+DOX组：NAD消耗酶PARP抑制剂Olaparib用DMSO溶解，在DIC模型中阿霉素注射前3小时，给小鼠腹腔注射10mg/kg NAD消耗酶PARP抑制剂Olaparib，Olaparib用药频率为每天一次，持续到DIC模型终点。模型结束后，取小鼠心肌组织，检测NAD+含量。
CD38抑制剂+DOX组：CD38抑制剂78c用DMSO溶解，在DIC模型中阿霉素注射前3小时，给小鼠腹腔注射10mg/kg CD38抑制剂78c，78c用药频率为每天一次，持续到DIC模型终点。模型结束后，对小鼠行超声心动图检测小鼠心脏功能，并取小鼠心肌组织，检测NAD+含量。
NAD+DOX组：NAD用生理盐水溶解，在DIC模型中阿霉素注射前3小时，给小鼠腹腔注射50mg/kg NAD，NAD用药频率为每天一次，持续到DIC模型终点。模型结束后，对小鼠行超声心动图检测小鼠心脏功能，并取小鼠心肌组织，检测NAD含量。
NAD合成酶Nampt激动剂+NAD+DOX组：NAD合成酶Nampt激动剂P7C3用DMSO溶解，在DIC模型中阿霉素注射前3小时，给小鼠腹腔注射50mg/kg NAD以及20mg/kg NAD合成酶Nampt激动剂P7C3，P7C3用药频率为每天一次，持续到DIC模型终点。模型结束后，取小鼠心肌组织，检测NAD+含量。
NAD消耗酶PARP抑制剂+NAD+DOX组：NAD消耗酶PARP抑制剂Olaparib用DMSO溶解，在DIC模型中阿霉素注射前3小时，给小鼠腹腔注射50mg/kg NAD以及10mg/kg NAD消耗酶PARP抑制剂Olaparib，Olaparib用药频率为每天一次，持续到DIC模型终点。模型结束后，取小鼠心肌组织，检测NAD+含量。
CD38抑制剂+NAD+DOX组：CD38抑制剂78c用DMSO溶解，在DIC模型中阿霉素注射前3小时，给小鼠腹腔注射50mg/kg NAD以及10mg/kg CD38抑制剂78c，78c用药频率为每天一次，持续到DIC模型终点。模型结束后，对小鼠行超声心动图检测小鼠心脏功能，并取小鼠心肌组织，检测NAD+含量。
研究结果表明：阿霉素处理后，小鼠心脏组织CD38表达明显升高，并且主要表达在内皮细胞标志物CD31阳性的区域(如图1所示)。
另外，人体内主要有三个消耗NAD+的途径，分别是sirtuins信号通路、PARP信号通路以及CD38途径。本发明小鼠接受阿霉素处理，同时给予NAD合成酶Nampt激动剂P7C3，NAD消耗酶PARP抑制剂Olaparib，NAD消耗酶CD38抑制剂78c和NAD。如图2所示，阿霉素处理后，与对照组相比，小鼠心脏组织NAD含量明显下降。NAD或78c单独使用能够适量提高心脏NAD水平，但是NAD与78c联合应用却可以显著提高心脏组织NAD含量，其中NAD和NAD消耗酶PARP抑制剂Olaparib的联合组与NAD单独使用组相比却无显著性差异；NAD和Nampt激动剂P7C3的联合组在提高NAD含量方面也明显弱于NAD与78c的联合组。
模型终点对小鼠心功能进行评价，结果如图3显示，阿霉素处理显著降低了小鼠心脏射血分数和缩短分数，NAD或78c单独使用可以改善心功能，然而NAD联合78c却可以显著改善心功能。
需要说明的是，在本文中，诸如第一和第二等之类的关系术语仅仅用来将一个实体或者操作与另一个实体或操作区分开来，而不一定要求或者暗示这些实体或操作之间存在任何这种实际的关系或者顺序。而且，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者设备所固有的要素。在没有更多限制的情况下，由语句“包括一个……”限定的要素，并不排除在包括所述要素的过程、方法、物品或者设备中还存在另外的相同要素。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。
Claims (5)
1.一种药物组合物在制备预防和/或治疗抗肿瘤药物引发的心脏毒性药物中的应用，其特征在于，所述药物组合物包含烟酰胺腺嘌呤二核苷酸和CD38抑制剂；所述组合物中烟酰胺腺嘌呤二核苷酸与CD38抑制剂的质量比为1:5至5:1，所述CD38抑制剂选自化合物78c。
2.一种药物制剂在制备预防和/或治疗抗肿瘤药物引发的心脏毒性药物中的应用，其特征在于，所述药物制剂包含权利要求1所述的药物组合物。
3.如权利要求2所述的应用，其特征在于，所述药物制剂选自液体剂型、固体剂型、半固体剂型或气体剂型。
4.如权利要求3所述的应用，其特征在于，所述液体剂型包括溶液剂、注射剂、输液剂或口服液；所述固体剂型包括片剂、胶囊剂、散剂或颗粒剂；所述半固体剂型包括软膏剂或凝胶剂；所述气体剂型包括气雾剂或喷雾剂。
5.如权利要求1-4任一项所述的应用，其特征在于，所述应用选自阿霉素引发的心脏毒性。
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