CN113082039A - 一种用于治疗索拉菲尼耐药肿瘤的组合物及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种用于治疗索拉菲尼耐药肿瘤的组合物及其应用。所述药物组合物包含人参皂苷Rg3和青蒿琥酯。与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：发明人研究发现，包含人参皂苷Rg3和青蒿琥酯的药物组合物，具有非常好的抗索拉菲尼耐药肿瘤的效果，并且该效果在索拉菲尼耐受肿瘤细胞模型以及索拉菲尼耐药的瘤荷瘤小鼠模型上得以验证，主要体现在降低肿瘤细胞的存活率以及抑制肿瘤生长。同时，将该药物组合物用于抗索拉菲尼耐药肿瘤的过程中，也没有发现明显毒性，具有低毒优势。

Description

一种用于治疗索拉菲尼耐药肿瘤的组合物及其应用

技术领域

本发明涉及药物技术领域，特别是涉及一种用于治疗索拉菲尼耐药肿瘤的组合物及其应用。

背景技术

癌症，亦称恶性肿瘤，是机体内控制细胞生长增殖机制失常而引起的疾病。癌症具有细胞分化和增殖异常，生长失去控制、浸润性和转移性等生物学特征。癌细胞除了分裂失控外，还会局部侵入周遭正常组织，甚至经由体内循环系统或淋巴系统转移到身体其他部分，导致全身多个系统受累，严重危害患者的健康和生存质量。近年来随着经济发展、人民生活水平的提高，人口老龄化，癌症的患病人数在世界各国迅速增长，已成为全球主要的死亡原因。近年来，靶向药物常被用来治疗各类癌症，现有的靶向治疗药物包括如BRAF(V600E)抑制剂、EGFR(表皮生长因子受体)抑制剂等。

索拉菲尼是一种多激酶抑制剂，经美国FDA批准可用于治疗肝癌、肾癌和甲状腺癌，是晚期肝癌的一线治疗药物。作为一种多靶点抗肿瘤药物，索拉菲尼具有双重抗肿瘤作用：既可通过阻断由RAF/MEK/ERK介导的细胞信号传导通路而直接抑制肿瘤细胞的增殖，又可通过抑制VEGFR(血管表皮生长因子受体)和血小板衍生生长因子(PDGF)受体而阻断肿瘤新生血管的形成，间接地抑制肿瘤细胞的生长。

虽然索拉菲尼治疗癌症效果显著，疗效确切，但其极易产生耐药性。研究表明，患者使用索拉菲尼2个～3个月后，就会产生耐药，这大大限制了这种药物的使用。在索拉菲尼治疗失败后，患者往往缺乏有效的治疗手段。因此，寻找能够有效治疗索拉菲尼耐药肿瘤的药物具有重大的社会意义。

发明内容

基于此，有必要针对索拉菲尼耐药肿瘤缺乏有效治疗手段的问题，本发明的主要目的是提供一种药物组合物，该药物组合物包含人参皂苷Rg3和青蒿琥酯，人参皂苷Rg3和青蒿琥酯对索拉菲尼耐药肿瘤协同显效。

本发明的目的主要是通过以下技术方案实现的：

一种药物组合物，所述药物组合物包含人参皂苷Rg3和青蒿琥酯。

在其中一个实施例中，所述人参皂苷Rg3和所述青蒿琥酯的质量比为(0.01～100)：1。

在其中一个实施例中，所述人参皂苷Rg3和所述青蒿琥酯的质量比为(0.1～50)：1。

在其中一个实施例中，所述人参皂苷Rg3和所述青蒿琥酯的质量比为(0.3～11)：1。

如上所述的药物组合物在制备治疗索拉菲尼耐受肿瘤的药物中的用途。

在其中一个实施例中，所述肿瘤为非黑素瘤皮肤癌、食管胃腺癌、成胶质细胞瘤、膀胱癌、膀胱尿道上皮癌、食管胃癌、黑素瘤、非小细胞肺癌、子宫内膜癌、宫颈腺癌、食管鳞状细胞癌、乳癌、头颈鳞状细胞癌、生殖细胞肿瘤、小细胞肺癌、卵巢癌、软组织肉瘤、肝细胞癌、结肠直肠腺癌、宫颈鳞状细胞癌、胆管癌、前列腺癌、上尿路尿道上皮癌、弥漫性神经胶质瘤、结肠直肠癌、壶腹癌、肾上腺皮质癌、头颈癌、肾透明细胞癌、肝胆癌、神经胶质瘤、非霍奇金淋巴瘤、间皮瘤、唾液腺癌、肾非透明细胞癌、杂类神经上皮肿瘤、嗜铬细胞瘤、胸腺肿瘤、多发性骨髓瘤、肾细胞癌、骨癌、胰腺癌、白血病、周围神经系统肿瘤、甲状腺癌、B成淋巴细胞白血病、单克隆B细胞淋巴细胞增多、淋巴瘤、毛状细胞白血病、急性骨髓白血病或者威尔姆斯肿瘤。

在其中一个实施例中，所述药物包含所述参皂苷Rg3和青蒿琥酯，以及药学上可以接受的辅料。

在其中一个实施例中，所述药物的剂型为片剂。

在其中一个实施例中，所述药物的剂型为胶囊剂。

在其中一个实施例中，所述药物的剂型为颗粒剂。

在其中一个实施例中，所述药物的剂型为口服液。

在其中一个实施例中，所述药物的剂型为膏剂。

与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：

发明人研究发现，包含人参皂苷Rg3和青蒿琥酯的药物组合物，具有非常好的抗索拉菲尼耐药肿瘤的效果，并且该效果在索拉菲尼耐受肿瘤细胞模型以及索拉菲尼耐药的瘤荷瘤小鼠模型上得以验证，主要体现在降低肿瘤细胞的存活率以及抑制肿瘤生长。同时，将该药物组合物用于抗索拉菲尼耐药肿瘤的过程中，也没有发现明显毒性，具有低毒优势。

附图说明

为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。

图1为本发明其中一个实施例中组合物和阳性对照药物Brivanib对荷瘤小鼠肿瘤体积的影响，与模型组比较，*P<0.05；

图2为本发明其中一个实施例中组合物和阳性对照药物Brivanib给药结束后的荷瘤小鼠照片；

图3为本发明其中一个实施例中组合物和阳性对照药物Brivanib对荷瘤小鼠肿瘤重量的影响，与模型组比较，*P<0.05，**P<0.01；

图4为本发明其中一个实施例中组合物和阳性对照药物Brivanib对荷瘤小鼠体重的影响，与模型组比较，*P<0.05；

图5为本发明其中一个实施例中人参皂苷Rg3、青蒿琥酯和本发明组合物对HepG2-SR细胞存活率的影响。与48小时对照组比较，*P<0.05，**P<0.01；与72小时对照组相比，#P<0.05，##P<0.01。

具体实施方式

为了便于理解本发明，下面将对本发明进行更全面的描述。但是，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使对本发明的公开内容的理解更加透彻全面。

除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。

本发明实施例提供一种药物组合物，所述药物组合物包含人参皂苷Rg3和青蒿琥酯。

人参皂苷Rg3是三萜类化合物，可从人参中提取，其抗癌疗效确切，是国家食品药品监督管理局批准用于肿瘤患者的天然产物之一。青蒿琥酯为抗疟药，是青蒿素的一种半合成衍生物，近年来研究发现，该化合物还具有一定的抗肿瘤效果。本发明的发明人研究发现，人参皂苷Rg3和青蒿琥酯联用，具有非常好的抗索拉菲尼耐药肿瘤的效果，且毒性较低。

在其中一个示例中，所述人参皂苷Rg3和所述青蒿琥酯的质量比为(0.01～100)：1。

在其中一个示例中，所述人参皂苷Rg3和所述青蒿琥酯的质量比为(0.1～50)：1。

在其中一个示例中，所述人参皂苷Rg3和所述青蒿琥酯的质量比为(0.3～11)：1。

本发明实施例涉及如上所述的药物组合物在制备治疗索拉菲尼耐受肿瘤的药物中的用途。

本发明实施例所述的“治疗”，treatment、treating，在本发明实施例中一般意味着获得所需药理学和/或生理作用，该作用可体现为完全或者部分地预防疾病或其者其他病理症状(即预防性作用)，和/或该作用可为部分或者完全地治愈疾病和/或归因于疾病的不良影响方面(即治疗性作用)。如本发明实施例所述的“治疗”，其涵盖个体疾病的任何治疗并且包含：(a)预防疾病；(b)抑制疾病，即遏制其发展；或(c)缓解疾病，即引起疾病消退。出于本发明实施例的目的，“治疗”的“患者”或者“个体”可互换地使用且意图包含人类和其它动物，确切地说，哺乳动物，和其它生物体。优选地，“治疗”的患者或者个体为哺乳动物，并且在最优“治疗”患者或个体为人类。

本发明实施例对索拉菲尼耐受的肿瘤的种类不做特别限制，可以是任意一种耐受索拉菲尼的肿瘤，包括但不限于如下肿瘤种类：非黑素瘤皮肤癌、食管胃腺癌、成胶质细胞瘤、膀胱癌、膀胱尿道上皮癌、食管胃癌、黑素瘤、非小细胞肺癌、子宫内膜癌、宫颈腺癌、食管鳞状细胞癌、乳癌、头颈鳞状细胞癌、生殖细胞肿瘤、小细胞肺癌、卵巢癌、软组织肉瘤、肝细胞癌、结肠直肠腺癌、宫颈鳞状细胞癌、胆管癌、前列腺癌、上尿路尿道上皮癌、弥漫性神经胶质瘤、结肠直肠癌、壶腹癌、肾上腺皮质癌、头颈癌、肾透明细胞癌、肝胆癌、神经胶质瘤、非霍奇金淋巴瘤、间皮瘤、唾液腺癌、肾非透明细胞癌、杂类神经上皮肿瘤、嗜铬细胞瘤、胸腺肿瘤、多发性骨髓瘤、肾细胞癌、骨癌、胰腺癌、白血病、周围神经系统肿瘤、甲状腺癌、B成淋巴细胞白血病、单克隆B细胞淋巴细胞增多、淋巴瘤、毛状细胞白血病、急性骨髓白血病、威尔姆斯肿瘤等。以下以索拉菲尼耐药的人肝癌细胞株HepG2-SR为例对本发明的技术方案进行解释说明，本领域技术人员可以理解的是，这只是对本发明技术方案的例举，并不构成对本发明技术方案的进一步限定。

在其中一个示例中，所述药物包含所述参皂苷Rg3和所述青蒿琥酯，以及药学上可以接受的辅料。

可以理解的是，本发明实施例的药物可以添加不同的药学可以接受的辅料，从而制备成临床上所需的相应剂型。这些药物学可以接受的辅料包括但不限于稀释剂、润湿剂、黏合剂、崩解剂、润滑剂、色香味调节剂、溶剂、增溶剂、助溶剂、乳化剂、抗氧剂、金属络合剂、惰性气体、防腐剂、局部止痛剂、pH调节剂、等渗或等张调节剂等。进一步地：稀释剂，如淀粉、蔗糖、纤维素类、无机盐类等；润湿剂，如水、乙醇等；黏合剂，如淀粉浆、糊精、糖、纤维素衍生物、明胶、聚维酮、聚乙二醇等；崩解剂，如淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、表面活性剂、跑腾崩解剂等；润滑剂，如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、十二烷基硫酸镁、微粉硅胶、聚乙二醇等；色香味调节剂，如色素、香料、甜味剂、胶浆剂、矫臭剂等，具体如品红、木糖醇；溶剂，如水、油、乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、二甲基亚砜、液体石蜡、脂肪油、乙酸乙酯等；增溶剂，如吐温类、卖泽类、聚氧乙烯脂肪醇醚类、肥皂类、硫酸化物、磺酸化物等；助溶剂，如有机酸(如枸橼酸)及其盐类、酰胺及胺类化合物、无机盐、聚乙二醇、聚维酮以、甘油等；乳化剂，如司盘类、吐温类、卖泽类、苄泽类、甘油脂肪酸酯、高级脂肪酸盐、硫酸化物、磺酸化物、阿拉伯胶、西黄耆胶、明胶、果胶、磷脂、琼脂、海藻酸钠、氢氧化物、二氧化硅、皂土等；助悬剂，如甘油、糖浆、阿拉伯胶、西黄耆胶、琼脂、海藻酸钠、纤维素衍生物、聚维酮、卡波普、聚乙烯醇、触变胶等；抗氧剂，如亚硫酸盐、焦亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、抗坏血酸、没食子酸及其酯类等；金属络合剂，如乙二胺四乙酸二钠、多羧酸化合物等；惰性气体，如氮气、二氧化碳等；防腐剂，如尼泊金类、有机酸及其盐(如苯甲酸钠)、季铵类化合物、醋酸氯己定、醇类、酚类以及挥发油等；局部止痛剂，如苯甲醇、三氯叔丁醇、利多卡因以及普鲁卡因等；pH调节剂，如盐酸、硫酸、磷酸、酒石酸、醋酸、氢氧化钠、碳酸氢钠、乙二胺、葡甲胺、磷酸盐、醋酸盐、枸橼酸、枸橼酸盐等；等渗或等张调节剂，如葡萄糖、氯化钠、枸橼酸钠、山梨醇以及木糖醇等。可以理解的是，本发明实施例所述的稀释剂也可以叫填充剂，在药物制剂中发挥作用相同；本发明实施例所述的水为满足药剂要求的水，例如注射用水、纯化水等，油为注射用油；本发明实施例所述的防腐剂也可以称作抗菌剂，在制剂中发挥抑制微生物生长、延长保质期等作用；本发明实施例的润滑剂含有助流剂、抗黏剂等；本发明实施例所述的糖可以是糖粉或者是糖浆，糖的种类也不限于葡萄糖；本发明实施例所述的香料包括但不限于香精。

基于上述辅料的选择，本发明实施例的药物可以被制成药剂学上的任何剂型，剂型的种类包括但不限于片剂、为胶囊剂、颗粒剂、口服液、膏剂。

可以理解是，本发明实施例所涉及的药物，基于不同的辅料、制备不同的剂型，相应地，给药方式也可以是多样的。

本发明实施例所述的药物，临床一天的用药量(按60kg体重计算)如下：所述人参皂苷Rg3为5mg～40mg，青蒿琥酯为4mg～50mg。

以下实施例涉及的动物实验分组、缩写、注释如下：模型组：Model；本发明组合物低剂量组：Low；本发明组合物高剂量组：High；阳性对照组：Positive；Rg3：人参皂苷Rg3；ART：青蒿琥酯；Brivanib：一种VEGFR2抑制剂；PEG：聚乙二醇；PBS：磷酸盐缓冲液；HepG2-SR：索拉菲尼耐药的人肝癌细胞株；CCK-8：细胞增殖、毒性试剂盒；Trypsin：胰蛋白酶；EDTA：乙二胺四乙酸；Cell viability：细胞存活率。

实施例1、本发明实施例组合物对索拉菲尼耐药的肝肿瘤荷瘤小鼠肿瘤生长的影响

1材料及方法

1.1实验材料

1.1.1药品与试剂

(1)人参皂苷Rg3(Ginsenoside Rg3,Rg3)：人参皂苷Rg3≥98％。

(2)青蒿琥酯(Artesunate,ART)：青蒿琥酯≥98％。

(3)布立尼布(Brivanib)：Brivanib≥98％。

(4)基质胶(Matrigel)：10mL/瓶，美国Corning公司生产。

1.1.2实验动物

BALB/c-nu/nu雄性裸鼠，7周龄，购于香港中文大学，饲养于香港浸会大学中医药学院实验动物房内。

1.1.3细胞株

本发明实施例所采用的耐药肿瘤细胞株为索拉菲尼耐药的人肝癌细胞株(HepG2-SR)。

1.2动物实验方法

1.2.1荷瘤小鼠模型的建立

24只裸鼠随机分为4组，分别为模型组(Model)，低剂量组(Low)，高剂量组(High)和阳性对照组(Positive)，每组6只。

在实验第0天，将1×10⁷的HepG2-SR与基质胶按体积比1:1的比例混合制备肿瘤细胞悬液(0.2mL/只)，注射到BALB/c-nu/nu裸鼠背部皮下构建荷瘤小鼠模型。

1.2.2动物饲养及给药

药物均由含有30％PEG/5％Tween-80的PBS配制，该处所指的“药物”为人参皂苷Rg3和青蒿琥酯的组合药物，以及用于阳性对照的Brivanib。

BALB/c-nu/nu裸鼠饲养于标准环境(温度为25±2℃，湿度为60±10％，12h昼夜循环)。

注射癌细胞后第5天开始给药，4组裸鼠分别灌胃0.2mL的溶剂(模型组，溶剂为30％PEG/5％Tween-80的PBS)、人参皂苷Rg3 6mg/kg/天和青蒿琥酯7.5mg/kg/天(低剂量组)、人参皂苷Rg3 12mg/kg/天和青蒿琥酯15mg/kg/天(高剂量组)，以及Brivanib 100mg/kg/天(阳性对照组)。

总共给药15天，于给药后第16天处死。

1.2.3BALB/c-nu/nu裸鼠体重的记录

于造模后，每3天称量并记录一次BALB/c-nu/nu裸鼠的体重，以评价BALB/c-nu/nu裸鼠的疾病进程以及本发明组合物是否有副作用。

1.2.4病变程度评价

于给药后，每3天用游标卡尺测量肿瘤的长度和宽度，按公式：“肿瘤体积＝长×宽×高/2”计算体积。

2结果

2.1本发明实施例组合物和阳性对照药物Brivanib对荷瘤小鼠肿瘤大小的影响

各组荷瘤小鼠的肿瘤大小测试结果请参见图1、图2、图3。图1为本发明实施例组合物和阳性对照药物Brivanib对荷瘤小鼠肿瘤体积的影响，与模型组比较，*P<0.05；图2为本发明实施例组合物和阳性对照药物Brivanib给药结束后的荷瘤小鼠照片；图3为本发明实施例组合物和阳性对照药物Brivanib对荷瘤小鼠肿瘤重量的影响，与模型组比较，*P<0.05，**P<0.01。

根据图1可见：注射耐药肿瘤细胞HepG2-SR后第五天开始，所有组别BALB/c-nu/nu裸鼠背部肿瘤的体积随时间增长。人参皂苷Rg3和青蒿琥酯的联用能明显减缓荷瘤裸鼠的肿瘤体积增长，该减缓作用具有剂量依赖性，且高剂量组合物的减缓作用与阳性对照药相当。

根据图2可见：注射耐药肿瘤细胞HepG2-SR第20天时，模型组裸鼠背部的肿瘤体积最大，两个给药组裸鼠背部的肿瘤体积均明显小于对照组；处死后，各组裸鼠背部的肿瘤大小如图3A，肿瘤重量如图3B所示。结果表明，本发明实施例组合物能非常显著的降低肿瘤的重量，该作用具有剂量依赖性，且高剂量组合物的效果与阳性对照药相当。

以上结果表明，本发明组合物能非常显著的抑制耐药肿瘤生长，该作用具有剂量依赖性，且高剂量组合物的抗肿瘤效果与阳性对照药相当。

2.2本发明实施例组合物和阳性对照药物Brivanib对荷瘤小鼠体重的影响

图4为本发明实施例组合物和阳性对照药物Brivanib对荷瘤小鼠体重的影响结果图，与模型组比较，*P<0.05。

根据图4可见：模型组荷瘤小鼠的体重在实验第14天后开始下降，三个给药组荷瘤小鼠的体重在实验期间均上升，且三个给药组荷瘤小鼠体重相当。在实验过程中，三个给药组小鼠均没有发现明显的毒性反应。结果表明，本发明实施例组合物能显著抑制荷瘤小鼠的体重下降，且作用与阳性对照药相当。

实施例2、人参皂苷Rg3、青蒿琥酯和本发明组合物对HepG2-SR细胞存活率的影响

1材料与方法

1.1实验材料

1.1.1药品与试剂

(1)人参皂苷Rg3(Ginsenoside Rg3,Rg3)：人参皂苷Rg3≥98％。

(2)青蒿琥酯(Artesunate,ART)：青蒿琥酯≥98％。

(3)DMEM培养基粉末，美国gibco公司生产。

(4)0.5％(品质百分比)胰蛋白酶-EDTA(10X)(Trypsin)：含0.5％(质量百分比)(EDTA)，100mL/瓶，美国gibco公司生产。

(5)胎牛血清：500mL/瓶，美国gibco公司生产。

(6)Cell Counting Kit-8(CCK-8)，日本Dojindo公司生产。

1.1.2细胞株

本发明实施例所采用的耐药肿瘤细胞株为索拉菲尼耐药的人肝癌细胞株(HepG2-SR)。

1.2细胞实验方法

本发明实施例使用CCK-8试剂盒检测本发明实施例组合物对耐药肿瘤细胞HepG2-SR存活率的影响

HepG2-SR细胞用含10％(质量分数)的FBS、100U/mL的青链霉素的DMEM培养基在37℃温度下、5％(体积百分比)的CO₂培养箱中培养。

待细胞生长至对数生长期，用0.25％的胰酶消化液消化制备单细胞悬液，以每孔3000个细胞的浓度接种于96孔板中。

细胞培养12小时后，分为两大组：48小时组和72小时组。两个大组均包含如下组别：对照组、人参皂苷Rg3低剂量组、人参皂苷Rg3高剂量组、青蒿琥酯低剂量组、青蒿琥酯高剂量组、组合物高剂量组、组合物低剂量组。其中：

对照组用等量的溶剂(DMSO)处理；

人参皂苷Rg3组分别用50μM(低剂量)和75μM(高剂量)人参皂苷Rg3处理；

青蒿琥酯组分别用10μM(低剂量)和20μM(高剂量)青蒿琥酯处理；

组合物低剂量组用50μM人参皂苷Rg3和10μM青蒿琥酯处理；

组合物高剂量组用75μM人参皂苷Rg3和20μM青蒿琥酯处理。

药物处理48小时或者72小时后，每孔加入10μL的CCK8检测试剂，继续培养2小时。

用全波长酶标仪检测OD 450nm处的吸光度值，然后根据如下公式计算肿瘤细胞存活率：

肿瘤细胞存活率(Cell viability)＝T/C×100％，

其中，C为对照组吸光度值，T为给药组吸光度值。

计算增效作用方法：

细胞生长抑制率＝1-给药组肿瘤细胞存活率

用金式公式计算，q＝E(A+B)/[EA+(1-EA)×EB]，E(A+B)为两药合用时的细胞生长抑制率，其中，EA、EB为各药单用时的细胞生长抑制率，当q<0.85表示两药相互拮抗；q>l.15表示两药具有协同作用，q＝0.85～1.15表示两药作用相加。

2结果

图5为本发明实施例检测的人参皂苷Rg3、青蒿琥酯和组合物对HepG2-SR细胞存活率的影响结果图，与48小时对照组比较，*P<0.05，**P<0.01；与72小时对照组相比，#P<0.05，##P<0.01。

根据图5可见：使用高剂量组合物处理后，HepG2-SR细胞存活率最低。另外，单独使用人参皂苷Rg3和青蒿琥酯均能使肿瘤细胞的细胞存活率下降。结果表明，本发明组合物能显著抑制HepG2-SR细胞的生长，且组合物效果明显强于单独使用人参皂苷Rg3和青蒿琥酯。

计算增效效果作用：

48小时：低剂量q＝1.18；高剂量q＝1.26。

72小时：低剂量q＝1.24；高剂量q＝1.25。

q值均在均在1.15以上，说明人参皂苷Rg3和青蒿琥酯联用具有协同作用。

综上，本发明实施例的包括人参皂苷Rg3和青蒿琥酯的药物组合物，两者重量比为(0.01～100)：1。该药物组合物的临床一天用量为：人参皂苷Rg3 5mg～40mg，青蒿琥酯对应的范围为4mg～50mg。本发明实施例的药物组合物对小鼠体内索拉菲尼耐药的肝肿瘤的生长有明显的抑制作用，且没有发现明显毒性；本发明实施例的药物组合物能明显降低HepG2-SR的细胞存活率，且该效果明显强于单独使用人参皂苷Rg3和青蒿琥酯；计算发现人参皂苷Rg3和青蒿琥酯在细胞模型上具有协同作用。以上实验结果表明，包含人参皂苷Rg3和青蒿琥酯的药物组合物可制成高效、低毒的治疗对索拉菲尼耐受肿瘤的药物。

以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。

以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (12)

1.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含人参皂苷Rg3和青蒿琥酯。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述人参皂苷Rg3和所述青蒿琥酯的质量比为(0.01～100)：1。

3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述人参皂苷Rg3和所述青蒿琥酯的质量比为(0.1～50)：1。

4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述人参皂苷Rg3和所述青蒿琥酯的质量比为(0.3～11)：1。

5.根据权利要求1至4任一项所述的药物组合物在制备治疗索拉菲尼耐受肿瘤的药物中的用途。

6.根据权利要求5所述的用途，其特征在于，所述肿瘤为非黑素瘤皮肤癌、食管胃腺癌、成胶质细胞瘤、膀胱癌、膀胱尿道上皮癌、食管胃癌、黑素瘤、非小细胞肺癌、子宫内膜癌、宫颈腺癌、食管鳞状细胞癌、乳癌、头颈鳞状细胞癌、生殖细胞肿瘤、小细胞肺癌、卵巢癌、软组织肉瘤、肝细胞癌、结肠直肠腺癌、宫颈鳞状细胞癌、胆管癌、前列腺癌、上尿路尿道上皮癌、弥漫性神经胶质瘤、结肠直肠癌、壶腹癌、肾上腺皮质癌、头颈癌、肾透明细胞癌、肝胆癌、神经胶质瘤、非霍奇金淋巴瘤、间皮瘤、唾液腺癌、肾非透明细胞癌、杂类神经上皮肿瘤、嗜铬细胞瘤、胸腺肿瘤、多发性骨髓瘤、肾细胞癌、骨癌、胰腺癌、白血病、周围神经系统肿瘤、甲状腺癌、B成淋巴细胞白血病、单克隆B细胞淋巴细胞增多、淋巴瘤、毛状细胞白血病、急性骨髓白血病或者威尔姆斯肿瘤。

7.根据权利要求5所述的用途，其特征在于，所述药物包含所述参皂苷Rg3和青蒿琥酯，以及药学上可以接受的辅料。

8.根据权利要求5至7任一项所述的用途，其特征在于，所述药物的剂型为片剂。

9.根据权利要求5至7任一项所述的用途，其特征在于，所述药物的剂型为胶囊剂。

10.根据权利要求5至7任一项所述的用途，其特征在于，所述药物的剂型为颗粒剂。

11.根据权利要求5至7任一项所述的用途，其特征在于，所述药物的剂型为口服液。

12.根据权利要求5至7任一项所述的用途，其特征在于，所述药物的剂型为膏剂。

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