TW202102221A - 維貝隆（ｖｉｂｅｇｒｏｎ）用於治療膀胱過動症之用途 - Google Patents

Abstract

本揭露指向治療膀胱過動症之方法，其包含對有其需要之個體每天口服投予75 mg之量的維貝隆(vibegron)。

Description

維貝隆（ＶＩＢＥＧＲＯＮ）用於治療膀胱過動症之用途

本發明係關於維貝隆用於治療膀胱過動症之用途。

膀胱過動症(OAB)為慢性且有時使人虛弱的下尿路病症。下尿路的功能為儲存及定期釋放尿液。這需要儲存與排尿反射的調和，其涉及多種傳入及傳出神經路徑，導致中樞及周圍神經效應子機制的調節及自主神經系統之交感神經與副交感神經組分以及肌體運動路徑的合力協調管控。該等近端管控膀胱(逼尿肌)和尿道平滑肌及尿道括約橫紋肌之收縮狀態。

自病理生理學的角度來看，膀胱過動症係與逼尿肌過動有關。OAB係以伴有或不伴有急迫性尿失禁的急尿症狀為特徵，經常與頻尿和夜尿症相關聯。據估計在美國及歐洲的OAB盛行率在18歲以上的男性及女性皆為16至17%。膀胱過動症最常被分類為特發性，但亦可為繼發於神經系統病症、膀胱出口阻塞及其他原因。

當前用於治療OAB之藥物的主要類別為抗毒蕈鹼藥。抗毒蕈鹼藥的臨床用途受到適度的療效及不良的耐受性限制，此係由於基於機制的副作用，包括口腔乾燥、便秘和潛在的CNS反作用(例如認知損傷)。已在臨床試驗及真實事件設定中觀察到兩種最常見的處方抗毒蕈鹼藥托特羅定(tolterodine)和奧昔布寧(oxybutynin)兩者有高的中斷率。另外，來自觀察研究的最新證據示意累積使用越多的抗膽鹼藥係與增加的癡呆症風險相關聯。參見Gray SL等人之JAMA Intern Med 2015;175(3): 401-407。

β-3腎上腺素受體(β₃ -AR)活化為鬆弛正常及病原狀態之逼尿肌的有效方式。支持β₃ -AR在尿液儲存中的重要角色之功能證據源自於活體內研究。β₃ -AR促效劑已證明減輕OAB症狀的療效。迄今，僅一種β₃ -AR促效劑米拉貝隆(mirabegron) (Astellas Pharma Global Development, Inc)已於US及日本接受用於OAB治療的上市許可。米拉貝隆活化膀胱之逼尿肌中的β₃ -AR，其導致肌肉鬆弛及增加的膀胱容量。以米拉貝隆觀察到減少的排尿頻率、尿失禁和急尿發作及增加的每次排尿之平均解尿體積(volume voided)。

維貝隆(vibegron)，(6S)-N-[4-[[(2S,5R)-5-[(R)-羥基(苯基)甲基]吡咯啶-2-基]甲基]苯基]-4-側氧基-7,8-二氫-6H-吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺為有效力及高選擇性β-3腎上腺素受體(β₃ -AR)促效劑，以基於細胞的試管內檢定法證明對活化β₃ -AR比β₂ -AR及β₁ -AR＞9,000倍選擇性。參見Edmondson等人之J. Med. Chem. 59:609-623 (2016)。

維貝隆係作為β₃ -AR促效劑揭露於美國專利第8,399,480號和第8,247,415號中及WO 2018/224989。製備維貝隆之合成方法係揭露於美國公開案第US 2017/0145014號、第US 2015/0087832號、第US 2016/0176884號和第US 2014/0242645號中。將所有引用之公開案以彼之全文併入本文以供參考。

本揭露提供治療膀胱過動症之方法，該方法包含對有其需要之個體每天口服投予75mg之量的維貝隆。

本揭露進一步提供治療膀胱過動症之方法，該方法包含對有其需要之個體每天口服投予75mg之量的維貝隆，其中該治療係在整個治療期間達成自基線起的變化(1)至(5)中之至少一者： (1)約-1.3至約-2.3之每24小時排尿平均次數的變化； (2)當個體為濕型OAB患者時，約-1.5至約-2.5之每24小時UUI發作平均次數的變化； (3)約-2.2至約-3.2之每24小時急尿發作平均次數的變化； (4)約-1.7至約-2.7之每24小時完全失禁發作平均次數的變化；及 (5)約18mL至約30mL的每次排尿之平均解尿體積的變化。

在一些實施態樣中，當與安慰劑相比時，治療係在下列中至少一者達成統計上顯著的變化：每24小時排尿平均次數；每24小時UUI發作平均次數；每24小時急尿發作平均次數；完全失禁發作平均次數；及每次排尿之平均解尿體積。

本揭露亦提供治療經歷過治療的有其需要之個體中膀胱過動症之方法，該方法包含對個體每天口服投予治療有效量的維貝隆，其中治療有效量為約75mg，且其中在整個治療期對個體投予維貝隆後： a.   個體在24小時期間內減少的排尿平均次數比接受安慰劑之個體減少的排尿平均次數多約1.5至約10；或 b.   個體每24小時急迫性尿失禁(UUI)發作平均次數減少約1.7至約6倍的以安慰劑治療之個體發作平均次數的減少。

本揭露進一步提供改善遭受膀胱過動症症狀之個體的健康相關生活品質(HRQL)之方法，該方法包含在整個治療期間對有其需要之個體每天口服投予治療有效量的維貝隆，其中治療有效量為約75mg，且其中改善係與接受安慰劑之個體的HRQL相比。

本揭露亦提供治療有其需要之個體的膀胱過動症，同時改善健康相關生活品質(HRQL)之方法，該方法包含在整個治療期間對有其需要之個體每天口服投予治療有效量的維貝隆，其中治療有效量為約75mg，且其中改善係與接受安慰劑之個體的HRQL相比。

在一些實施態樣中，HRQL包括一或多個選自因應(coping)、關心(concern)、睡眠、社交互動及其組合之次量表。

本揭露進一步提供減輕遭受膀胱過動症症狀之個體的因應行為之方法，該方法包含在整個治療期間對有其需要之個體每天口服投予治療有效量的維貝隆，其中治療有效量為約75mg，且其中個體的因應行為係與接受安慰劑之個體相比，為減輕。

本揭露進一步提供治療有其需要之個體的膀胱過動症，同時減輕因應行為之方法，該方法包含在整個治療期間對有其需要之個體每天口服投予治療有效量的維貝隆，其中治療有效量為約75mg，且其中個體的因應行為係與接受安慰劑之個體相比，為減輕。

本揭露進一步提供維持有其需要之個體的動態血壓及/或動態心跳速率，同時治療膀胱過動症之方法，該方法包含對個體每天口服投予治療有效量的維貝隆，其中治療有效量為約75mg。

本揭露亦提供治療有其需要之個體的膀胱過動症，同時維持動態血壓及/或動態心跳速率之方法，該方法包含對個體每天口服投予治療有效量的維貝隆，其中治療有效量為約75mg。

為了可以更輕易地理解本揭露，先定義特定的術語。如本申請案所使用之以下術語中之各者應具有下文闡述之涵義，除非本文另有明確的規定。附加的定義係於整篇申請書中闡述。

在此申請書及所附之申請專利範圍中，單數形式「一(a)」、「一(an)」及「該(the)」包括複數個指示物，除非在上下文另有清楚的規定。術語「一(a)」(或「一(an)」)以及術語「一或多」及「至少一」可於本文互換使用。在特定的態樣中，術語「一(a)」或「一(an)」意指「單一」。在其他的態樣中，術語「一(a)」或「一(an)」包括「二或更多」或「更多數(multiple)」。

此外，在本文使用「及/或」時，其被視為兩個指定的特徵或組分中之各者連同或不連同另一者的具體揭露。因此，如詞組中所使用之術語「及/或」，諸如「A及/或B」在此意欲包括「A及B」、「A或B」、「A」(單獨)和「B」(單獨)。同樣地，如詞組中所使用之術語「及/或」，諸如「A、B及/或C」意欲包含以下態樣中之各者：A、B及C；A、B或C；A或C；A或B；B或C；A及C；A及B；B及C；A(單獨)；B(單獨)；及C(單獨)。

除非另有其他定義，否則本文所使用之所有技術及科學術語具有與本發明有關的本技術領域之普通技術人員通常理解的相同涵義。

與整篇說明書及申請專利範圍中的數值結合使用之術語「約」表示由熟習本技術領域者通曉且可接受的精度間隔。在一些實施態樣中，此精度間隔為±10%。在其他的實施態樣中，此精度間隔為±5%。

術語「膀胱過動症」通常係指在沒有尿路感染或其他明顯的病理存在下經常伴隨頻尿和夜尿症，伴有或不伴有急迫性尿失禁的急尿。術語「膀胱過動症」係由國際尿控協會(International Continence Society)(ICS)定義如下：膀胱過動症(OAB)為複合症狀，其係由在沒有局部病理或激素因子存在下伴有或不伴有急迫性失禁，經常伴有頻尿和夜尿症的急尿所組成(Abrams P等人之Urology 2003, 61(1): 37-49；Abrams P等人之Urology 2003, 62 (增5B): 28-37和40-42)。膀胱過動症(OAB)的同義包括「急尿症候群」及「頻尿症候群」。

術語「急迫性失禁」係指非自主性漏尿之主訴。

術語「急迫性尿失禁」(UUI)係指與急尿相關聯的非自主性漏尿之主訴，且可與「急迫性失禁」互換使用。UUI係與壓力性尿失禁有區別，該壓力性尿失禁為用力或體力消耗(例如體育活動)或打噴嚏或咳嗽時的非自主性漏尿。

如本文所使用之術語「損傷」意指急性或慢性的功能降低。例如，腎損傷係指腎臟無法維持其正常功能，使得廢物及代謝產物累積在血液中的醫學病症。

如本文所使用之術語「急尿」係指難以忍受之突然的、強迫的排尿慾望之主訴。

如本文所使用之術語「頻尿」係指由患者認為他/她自己每天太常排尿之主訴。

如本文所使用之術語「健康相關生活品質」或「健康相關QoL」(HRQL)係指多領域概念，其代表患者對生病及治療所致之生活在生理、心理和社會方面的影響之概括感受。因為OAB主要由症狀而非客觀指標來定義且已顯示出顯著地影響HRQL，因此治療有效性的評估經常包括患者感受的評定。開發膀胱過動症問卷(OAB-q)以評定患者對症狀困擾的感受及對HRQL的衝擊。OAB-q係由8個症狀困擾量表項目及25個構成4個次量表：因應、關心、睡眠和社交互動的HRQL項目所組成，且提供HRQL總分數。患者對症狀困擾項目以「完全無感」至「非常有感」為範圍的6分制評比各項目。將次分數相加且轉變成0至100為範圍的分數。越高的症狀困擾分數表示症狀困擾增加，而越高的HRQL分數表示越好的健康相關生活品質。在整個治療期間，HRQL的改善或改善HRQL(例如由於目標疾病及其治療而使個體如何感覺及起作用)係指總體改善的證明且證明在任何領域中沒有遞減。

如本文所使用之術語「因應」係指針對OAB個體用於管理OAB之需求的行為之OAB-q次分數。例如，因應行為或任務包括但不限於計劃通往洗手間的行進路線、仔細計劃路程、更仔細計劃活動、減少體力活動、當到達新地方時定位最近的洗手間、調整旅行計劃、避免遠離洗手間的活動及與他人一起旅行時感覺不自在。因此，例如減輕因應行為係指總體因應行為的減少或個體在整個治療期間經歷該等因應行為中任一或多者(諸如計劃通往洗手間的行進路線)的情況次數減少。同樣地，因應領域分數的改善係指在整個治療期間觀察到的因應行為情況減少或其他變化。

如本文所使用之術語「關心」及「擔心(Worry)」係指針對個體因他/她的OAB而有多麻煩為特徵之OAB-q次分數。例如，OAB個體可能因他/她的OAB症狀而感到苦惱、對可能的氣味或衛生感到焦慮及/或感到尷尬。關心/擔心次分數的降低表示例如個體關於他/她的OAB症狀之關心/擔心量減少。

如本文所使用之術語「睡眠」係指針對OAB個體對睡眠品質的感受之OAB-q次分數。例如，OAB個體可能在白天期間感到疲倦/困倦及/或在晚上必須醒來排尿而沒有充分休息的感覺。睡眠分數的改善表示例如個體感受與他/她的OAB有關的睡眠品質提升。

如本文所使用之術語「社交互動」係指針對OAB個體症狀對他/她的社會化習慣的影響之OAB-q次分數。例如，OAB個體可能感覺他/她的症狀已影響與家人/朋友之關係、引起與他/她的伴侶之問題、引起他/她比預期更常待在家裡及/或導致社交聚會的參與減少。社交互動分數的改善表示例如個體感受OAB對他/她的社會化習慣的影響降低。

如本文所使用之術語「症狀困擾」係指包括8個與急尿頻率、夜尿症及失禁症狀有關的項目之OAB-q次量表。如實施例6中所解釋，症狀困擾量表項目係從1(完全無感)至6(非常有感)評分，越高的症狀困擾分數表示越高的症狀嚴重性。因此，例如在整個治療期間降低的個體症狀困擾或降低的個體症狀困擾分數係指個體對與OAB症狀相關聯的困擾改善之概括感受。

如本文所使用之術語「游離鹼」係指鹼性化學化合物本身，其不呈鹽形式。例如，維貝隆游離鹼係指(6S)-N-[4-[[(2S,5R)-5-[(R)-羥基(苯基)甲基]吡咯啶-2-基]甲基]苯基]-4-側氧基-7,8-二氫-6H-吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺。

如本文所使用之術語「濕型OAB」意指以頻尿及急尿伴有失禁所定義之膀胱過動症。

如本文所使用之術語「乾型OAB」意指以頻尿及急尿不伴有失禁所定義之膀胱過動症。

術語「醫藥上可接受之鹽」意指那些使用於個體為安全及有效且具有所欲生物活性的化合物之鹽。

鹼性化合物的醫藥上可接受之鹽可為有機酸或無機酸之鹽。在一些實施態樣中，有機酸及無機酸包括但不限於鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、順丁烯二酸、扁桃酸、琥珀酸和甲烷磺酸。一般參見Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977)，將其內容併入本文以供參考。

如本文所使用之術語「Cmax」係指藥物在投予後的最大血漿濃度。

如本文所使用之術語「Tmax」係指藥物在投予後到達最大血漿濃度時的時間。

如本文所使用之術語「AUC」係指在藥物投予後的血漿濃度相對於時間之標繪圖曲線下的面積。

術語「穩態」意指到達系統的藥物量與離開系統的藥物量大致相同。因此，在「穩態」下，患者的身體係以與藥物通過吸收至血流中而變得可用於患者系統之大致相同的速率排除藥物。

如本文所使用之術語「治療(Treating)」、「治療(freatment)」或「治療(therapy)」係指部分或完全減輕、改進、改善、緩解、延遲疾病的一或多種症狀或特徵的發作、抑制該等的進展、降低該等的嚴重性、減少該等的發生率或其任何組合。

術語「治療」通常係指抵抗由於個體中關注的疾病或病理學病症而引起的效應，包括(i)抑制疾病或病理學病症或此等疾患或病症中之一或多種症狀的進展，換言之，減慢或停止其發展或進展；(ii)緩解疾病或病理學病症或其症狀，換言之，引起該等疾病或病理學病症或其症狀消退；(iii)穩定疾病或病理學病症或此等疾患或病症中之一或多種症狀；(iv)逆轉疾病或病理學病症或此等疾患或病症中之一或多種症狀至正常狀態，(v)預防疾病或病理學病症或此等疾患或病症中之一或多種症狀，及(vi)其任何組合。

術語「治療期間」意指藥物投予個體之期間的一段時期。例如，治療期間可為約2週至約2年。在一些實施態樣中，治療期間可為約2、約4、約6、約8、約10、約12、約14、約16、約18、約20、約24、約52、約76或約104週。藥物的療效可藉由測量某些參數及計算在整個治療期間自基線起的變化來評定。療效參數包括但不限於排尿、急迫性尿失禁發作、完全失禁發作和急尿發作。同樣地，藥物的安全性可藉由測量某些參數及計算在整個治療期間自基線起的變化來評定。安全性參數包括但不限於收縮血壓、舒張血壓和心跳速率。

術語「經歷過治療」係指患有OAB之個體先前已以除了維貝隆以外的治療藥物治療過OAB或當前正用於治療OAB。在特定的態樣中，當前或先前的治療係投予抗膽鹼藥。抗膽鹼藥的實例包括但不限於阿托品(atropine)、顛茄鹼(belladonna alkaloid)、苯扎托品(benztropine)甲磺酸鹽、克利尼莫(clidinium)、賽克羅奇(cyclopentolate)、達非那新(darifenacin)、雙環維林(dicylomine)、弗斯特羅定(fesoterodine)、黄酮哌酯(flavoxate)、格隆溴胺(glycopyrrolate)、升阿托品(homatropine)氫溴酸鹽、天仙子胺(hyoscyamine)、異丙托品(ipratropium)、鄰甲苯海拉明(orphenadrine)、奧昔布寧、普魯本辛(propantheline)、莨菪鹼、東莨菪鹼(methscopolamine)、索非那新(solifenacin)、噻托銨(tiotropium)、托特羅定、三己芬迪(trihexyphenidyl)、托斯品(trospium)及其鹽。在一些實施態樣中，個體先前已以抗膽鹼藥治療，其為托特羅定。在一些態樣中，當前或先前的治療係投予β-3促效劑。β-3促效劑的實例包括但不限於米拉貝隆和索拉貝隆(solabegron)。在一些實施態樣中，個體先前已以β-3促效劑治療，其為米拉貝隆。

與泌尿科病症有關的附加定義可見於例如Chapple等人之(2018)"Terminology report from the International Continence Society (ICS) Working Group on Underactive Bladder (UAB)" Neurology and Urodynamics 37:2928-2931。

與HRQL及OAB-q有關的附加定義可見於例如Coyne等人之(2005) "The responsiveness of the Overactive Bladder Questionnaire (OAB-q)," Quality of Life Research 14: 849-855；及Coyne等人之(2002) "Psychometric validation of an overactive bladder symptom and health-related quality of life questionnaire: The OAB-q," Quality of Life Research 11: 563-574，將各者以其全文併入以供參考。 治療方法

本揭露關於治療膀胱過動症之方法，其包含對有其需要之個體口服投予維貝隆劑量，使所欲療效得以維持，同時使非所欲副作用減至最低。

本揭露提供治療膀胱過動症之方法，該方法包含對有其需要之個體每天口服投予75mg之量的維貝隆。

本揭露提供治療膀胱過動症之方法，該方法包含對有其需要之個體每天口服投予75mg之量的維貝隆，其中該治療係在整個治療期間達成自基線起的變化(1)至(5)中之至少一者： (1)約-1.3至約-2.3之每24小時排尿平均次數的變化； (2)當個體為濕型OAB患者時，約-1.5至約-2.5之每24小時UUI發作平均次數的變化； (3)約-2.2至約-3.2之每24小時急尿發作平均次數的變化； (4)約-1.7至約-2.7之每24小時完全失禁發作平均次數的變化；及 (5)約18mL至約30mL的每次排尿之平均解尿體積的變化。

在一些實施態樣中，治療係在整個治療期間達成自基線起的變化(1)至(5)中之至少兩者、至少三者、至少四者或全部五者。

在一些實施態樣中，治療係在整個治療期間達成自基線起的變化(1)和(2)，亦即(1)約-1.3至約-2.3之每24小時排尿平均次數的變化；(2)當個體為濕型OAB患者時，約-1.5至約-2.5之每24小時UUI發作平均次數的變化。

在一些實施態樣中，自基線起的變化係經安慰劑調整。當經安慰劑調整時，在整個治療期間的變化可為下列中之至少一者： (1)約-0.1至約-1.0之每24小時排尿平均次數的變化； (2)當個體為濕型OAB患者時，約-0.1至約-1.1之每24小時UUI發作平均次數的變化； (3)約-0.2至約-1.2之每24小時急尿發作平均次數的變化； (4)約-0.2至約-1.2之每24小時完全失禁發作平均次數的變化；及 (5)約15mL至約26mL的每次排尿之平均解尿體積的變化。

在一些實施態樣中，當經安慰劑調整時，治療係在整個治療期間達成變化(1)和(2)，亦即(1)約-0.1至約-1.0次之每24小時排尿平均次數的變化；及(2)當個體為濕型OAB患者時，約-0.1至約-1.1之每24小時UUI發作平均次數的變化。

在一些實施態樣中，本揭露提供維持日間動態血壓，同時治療有其需要之個體的膀胱過動症之方法，該方法包含對個體每天口服投予治療有效量的維貝隆，其中治療有效量為約75mg。在一些實施態樣中，本揭露提供治療有其需要之個體的膀胱過動症，同時維持日間動態血壓之方法，該方法包含對個體每天口服投予治療有效量的維貝隆，其中治療有效量為約75mg。在一些實施態樣中，個體在整個治療期間經歷自基線起少於約2.0mmHg之日間動態血壓平均變化。例如，表101和102顯示在整個4週治療期間自基線起平均增加的動態收縮血壓為0.89mmHg和0.19mmHg(分別為全分析集和符合方案集)，而表103顯示在整個4週治療期間自基線起平均增加的動態舒張血壓為0.5mmHg(全分析集)。在一些實施態樣中，個體在整個治療期間經歷自基線起之日間動態收縮血壓平均變化，其中自服用安慰劑之個體的平均變化起，平均變化具有少於約3.5mmHg之90%信賴區間的上限。在一些實施態樣中，90%信賴區間的上限為少於約2.5mmHg。在一些實施態樣中，90%信賴區間的上限為約2.0mmHg。例如，表101和102顯示90%信賴區間的平均日間動態收縮血壓上限為2.49和2.00(分別為全分析集和符合方案集)，而表103顯示90%信賴區間的平均日間動態收縮血壓上限為1.11(全分析集)。

在一些實施態樣中，個體在整個治療期間經歷自基線起之日間動態收縮血壓平均變化，其中自服用安慰劑之個體的平均變化起，平均變化少於約1.0mmHg，例如約0.1mmHg、0.2mmHg、0.3mmHg、0.4mmHg、0.5mmHg、0.6mmHg、0.7mmHg、0.8mmHg、0.9mmHg或介於前述值中任兩者之間的範圍。在一些實施態樣中，個體在整個治療期間經歷自基線起之日間動態收縮血壓平均變化，其中自服用安慰劑之個體的平均變化起，平均變化少於約0.5mmHg，例如約0.1mmHg、0.2mmHg、0.3mmHg、0.4mmHg或介於前述值中任兩者之間的範圍。例如，如表101和102所示，在整個4週治療期間自基線起之日間動態收縮血壓平均變化比服用安慰劑之個體高0.81mmHg和0.41mmHg(分別為全分析集和符合方案集)。

在一些實施態樣中，個體在整個治療期間經歷自基線起少於約1.0mmHg之日間動態收縮血壓平均變化，例如約0.1mmHg、0.2mmHg、0.3mmHg、0.4mmHg、0.5mmHg、0.6mmHg、0.7mmHg、0.8mmHg、0.9mmHg或介於前述值中任兩者之間的範圍。在一些實施態樣中，個體在整個治療期間經歷自基線起少於約0.25mmHg之日間動態收縮血壓平均變化，例如約0.1mmHg、0.11mmHg、0.12mmHg、0.13mmHg、0.14mmHg、0.15mmHg、0.16mmHg、0.17mmHg、0.18mmHg、0.19mmHg、0.20mmHg、0.21mmHg、0.22mmHg、0.23mmHg、0.24mmHg或介於前述值中任兩者之間的範圍。如表102中所示，例如個體在整個4週治療期間經歷自基線起約0.19mmHg之日間動態收縮血壓平均變化。

在一些實施態樣中，個體在整個治療期間未經歷比服用安慰劑之個體更大的自基線起之日間動態舒張血壓平均變化。例如，表103顯示在整個4週治療期間自基線起之日間動態舒張血壓平均變化只比服用安慰劑之個體低0.04mmHg。

在一些實施態樣中，個體在整個治療期間經歷自基線起少於約0.75mmHg之日間動態舒張血壓平均變化，例如約0.1mmHg、1.5mmHg、0.20mmHg、0.25mmHg、0.30mmHg、0.35mmHg、0.40mmHg、0.45mmHg、0.50mmHg、0.55mmHg、0.6mmHg、0.65mmHg、0.7mmHg或介於前述值中任兩者之間的範圍。如表103中所示，例如個體在整個4週治療期間經歷自基線起約0.5mmHg之日間動態舒張血壓平均變化。

在一些實施態樣中，本揭露提供維持日間動態心跳速率，同時治療有其需要之個體的膀胱過動症之方法，該方法包含對個體每天口服投予治療有效量的維貝隆，其中治療有效量為約75mg。在一些實施態樣中，本揭露提供治療有其需要之個體的膀胱過動症，同時維持日間動態心跳速率之方法，該方法包含對個體每天口服投予治療有效量的維貝隆，其中治療有效量為約75mg。在一些實施態樣中，個體在整個治療期間經歷自基線起少於約1.25bpm之日間動態心跳速率平均變化，例如約1.0bpm、1.01bpm、1.02bpm、1.03bpm、1.04bpm、1.05bpm、1.06bpm、1.07bpm、1.08bpm、1.09bpm、1.10bpm、1.11bpm、1.12bpm、1.13bpm、1.14bpm、1.15bpm、1.16bpm、1.17bpm、1.18bpm、1.19bpm、1.20bpm、1.21bpm、1.22bpm、1.23bpm、1.24bpm或介於前述值中任兩者之間的範圍。如表103中所示，例如個體在整個4週治療期間經歷自基線起約1.08bpm之日間動態心跳速率平均變化。

在一些實施態樣中，個體在整個治療期間經歷自基線起之日間動態心跳速率平均變化，且其中自服用安慰劑之個體的平均變化起，平均變化少於約1.0bpm，例如約0.1bpm、0.2bpm、0.3bpm、0.4bpm、0.5bpm、0.6bpm、0.7bpm、0.8bpm、0.9bpm或介於前述值中任兩者之間的範圍。例如，表103顯示在整個4週治療期間自基線起之日間動態心跳速率平均變化比服用安慰劑之個體高0.88bpm。

在一些實施態樣中，本揭露提供維持24小時動態血壓，同時治療有其需要之個體的膀胱過動症之方法，該方法包含對個體每天口服投予治療有效量的維貝隆。在一些實施態樣中，本揭露提供治療有其需要之個體的膀胱過動症，同時維持24小時動態血壓之方法，該方法包含對個體每天口服投予治療有效量的維貝隆。在一些實施態樣中，個體在整個治療期間經歷自基線起少於約2.0mmHg之24小時動態血壓平均變化。例如，表103顯示在整個4週治療期間自基線起之24小時動態收縮血壓平均增加為0.61mmHg及在整個4週治療期間自基線起之24小時動態舒張血壓平均增加為0.51mmHg。

在一些實施態樣中，個體在整個治療期間經歷自基線起之24小時動態收縮血壓平均變化，且其中自服用安慰劑之個體的平均變化起，平均變化少於約0.75mmHg，例如約0.10mmHg、0.15mmHg、0.20mmHg、0.25mmHg、0.30mmHg、0.35mmHg、0.40mmHg、0.45mmHg、0.50mmHg、0.55mmHg、0.60mmHg、0.65mmHg、0.70mmHg或介於前述值中任兩者之間的範圍。例如，表103顯示在整個4週治療期間自基線起之24小時動態收縮血壓平均變化比服用安慰劑之個體高0.57mmHg。

在一些實施態樣中，個體在整個治療期間經歷自基線起少於約0.75mmHg之24小時動態收縮血壓平均變化，例如約0.10mmHg、0.15mmHg、0.20mmHg、0.25mmHg、0.30mmHg、0.35mmHg、0.40mmHg、0.45mmHg、0.50mmHg、0.55mmHg、0.60mmHg、0.65mmHg、0.70mmHg或介於前述值中任兩者之間的範圍。例如，表103顯示在整個4週治療期間自基線起之24小時動態收縮血壓平均增加為0.60mmHg。

在一些實施態樣中，個體在整個治療期間未經歷比服用安慰劑之個體更大的自基線起之24小時動態舒張血壓平均變化。例如，表103顯示在整個4週治療期間自基線起之24小時動態舒張血壓平均變化只比服用安慰劑之個體低0.19mmHg。

在一些實施態樣中，個體在整個治療期間經歷自基線起少於0.75mmHg之24小時動態舒張血壓平均變化，例如0.10mmHg、0.15mmHg、0.20mmHg、0.25mmHg、0.30mmHg、0.35mmHg、0.40mmHg、0.45mmHg、0.50mmHg、0.55mmHg、0.60mmHg、0.65mmHg、0.70mmHg或介於前述值中任兩者之間的範圍。例如，表103顯示在整個4週治療期間自基線起之24小時動態舒張血壓平均增加為0.51mmHg。

在一些實施態樣中，本揭露提供維持24小時動態心跳速率，同時治療有其需要之個體的膀胱過動症之方法，該方法包含對個體每天口服投予治療有效量的維貝隆，其中治療有效量為約75mg。在一些實施態樣中，本揭露提供治療有其需要之個體的膀胱過動症，同時維持24小時動態心跳速率之方法，該方法包含對個體每天口服投予治療有效量的維貝隆，其中治療有效量為約75mg。在一些實施態樣中，個體在整個治療期間經歷自基線起少於約1.0bpm之24小時動態心跳速率平均變化，例如約0.1bpm、0.2bpm、0.3bpm、0.4bpm、0.5bpm、0.6bpm、0.7bpm、0.8bpm、0.9bpm或介於前述值中任兩者之間的範圍。如表103中所示，例如個體在整個4週治療期間經歷自基線起約0.80之24小時動態心跳速率平均變化。

在一些實施態樣中，個體在整個治療期間經歷自基線起之24小時動態心跳速率平均變化，其中自服用安慰劑之個體的平均變化起，平均變化少於約1.0bpm，例如約0.1bpm、0.2bpm、0.3bpm、0.4bpm、0.5bpm、0.6bpm、0.7bpm、0.8bpm、0.9bpm或介於前述值中任兩者之間的範圍。例如，表103顯示在整個4週治療期間自基線起之24小時動態心跳速率平均變化比服用安慰劑之個體高0.96bpm。

在一些實施態樣中，本揭露提供維持下列中之一或多者：日間動態血壓、日間動態收縮血壓、日間動態舒張血壓、日間動態心跳速率、24小時動態血壓、24小時動態收縮血壓、24小時動態舒張血壓及/或24小時動態心跳速率，同時治療有其需要之個體的膀胱過動症之方法，該方法包含對個體每天口服投予治療有效量的維貝隆，其中治療有效量為約75mg。在一些實施態樣中，本揭露提供治療膀胱過動症，同時維持下列中之一或多者之方法：日間動態血壓、日間動態收縮血壓、日間動態舒張血壓、日間動態心跳速率、24小時動態血壓、24小時動態收縮血壓、24小時動態舒張血壓及/或24小時動態心跳速率，該方法包含對個體每天口服投予治療有效量的維貝隆，其中治療有效量為約75mg。

在一些實施態樣中，個體在C_max 下經歷少於約0.50mmHg之收縮血壓平均變化，例如約0.05bpm、0.1bpm、0.15bpm、0.2bpm、0.25bpm、0.3bpm、0.35bpm、0.4bpm、0.45bpm或介於前述值中任兩者之間的範圍。在一些實施態樣中，個體經歷少於約0.50mmHg之24小時收縮血壓平均變化，例如約0.05bpm、0.1bpm、0.15bpm、0.2bpm、0.25bpm、0.3bpm、0.35bpm、0.4bpm、0.45bpm或介於前述值中任兩者之間的範圍。

在一些實施態樣中，個體在給藥後經0.5小時至6.5小時經歷自基線起少於約2.0mmHg之最大血壓平均變化。在一些實施態樣中，個體在給藥後經0.5小時至6.5小時經歷自基線起之收縮血壓最大平均變化，且其中自服用安慰劑之個體的最大平均變化起，最大平均變化少於約1.75mmHg，例如約1.0mmHg、1.05mmHg、1.10mmHg、1.15mmHg、1.20mmHg、1.25mmHg、1.30mmHg、1.35mmHg、1.40mmHg、1.45mmHg、1.50mmHg、1.55mmHg、1.60mmHg、1.65mmHg、1.70mmHg或介於前述值中任兩者之間的範圍。在一些實施態樣中，個體在給藥後經0.5小時至6.5小時經歷自基線起少於約2.0mmHg之收縮血壓最大平均變化，例如約1.0mmHg、1.05mmHg、1.10mmHg、1.15mmHg、1.20mmHg、1.25mmHg、1.30mmHg、1.35mmHg、1.40mmHg、1.45mmHg、1.50mmHg、1.55mmHg、1.60mmHg、1.65mmHg、1.70mmHg、1.75mmHg、1.80mmHg、1.85mmHg、1.90mmHg、1.95mmHg或介於前述值中任兩者之間的範圍。在一些實施態樣中，個體在給藥後經0.5小時至6.5小時經歷自基線起之舒張血壓最大平均變化，且其中自服用安慰劑之個體的最大平均變化起，最大平均變化少於約1.25mmHg，例如約1.0mmHg、1.05mmHg、1.10mmHg、1.15mmHg、1.20mmHg或介於前述值中任兩者之間的範圍。在一些實施態樣中，個體在給藥後經0.5小時至6.5小時經歷自基線起少於0.75mmHg之舒張血壓最大平均變化，例如約0.10mmHg、0.15mmHg、0.20mmHg、0.25mmHg、0.30mmHg、0.35mmHg、0.40mmHg、0.45mmHg、0.50mmHg、0.55mmHg、0.60mmHg、0.65mmHg、0.70mmHg或介於前述值中任兩者之間的範圍。

在一些實施態樣中，個體在給藥後經0.5小時至6.5小時經歷自基線起少於約2.0bpm之心跳速率最大平均變化。在一些實施態樣中，個體在給藥後經0.5小時至6.5小時經歷自基線起之心跳速率最大平均變化，其中自服用安慰劑之個體的最大平均變化起，最大平均變化少於約1.50bpm，例如約1.0bpm、1.05bpm、1.10bpm、1.15bpm、1.20bpm、1.25bpm、1.30bpm、1.35bpm、1.40bpm、1.45bpm或介於前述值中任兩者之間的範圍。

在一些實施態樣中，本揭露提供治療膀胱過動症之方法，該方法包含對有其需要之個體每天口服投予約75mg至約400mg之量的維貝隆，其中個體經歷比接受治療有效量的米拉貝隆之個體更少的收縮血壓最大平均變化。在一些實施態樣中，接受維貝隆之個體經歷增加的收縮血壓最大平均變化，該增加比接受治療有效量的米拉貝隆之個體少約1.5mmHg至約4.0mmHg。

在一些實施態樣中，本揭露提供治療膀胱過動症之方法，該方法包含對有其需要之個體每天口服投予約75mg至約400mg之量的維貝隆，其中個體經歷比接受治療有效量的米拉貝隆之個體更少的24小時收縮血壓平均變化。在一些實施態樣中，接受維貝隆之個體經歷增加的24小時收縮血壓平均變化，該增加比接受治療有效量的米拉貝隆之個體少約1.0mmHg至約10.0mmHg。

在一些實施態樣中，本揭露提供治療膀胱過動症之方法，該方法包含對有其需要之個體每天口服投予約75mg至約400mg之量的維貝隆，其中個體經歷比接受治療有效量的米拉貝隆之個體更少的心跳速率最大平均增加。在一些實施態樣中，接受維貝隆之個體經歷增加的心跳速率最大平均增加，該增加比接受治療有效量的米拉貝隆之個體少約2bpm至約14bpm。

在一些實施態樣中，維貝隆每天的量為約75mg至約200mg。在一些實施態樣中，維貝隆每天的量少於約400mg或少於約200mg。在一些實施態樣中，維貝隆每天的量超過約75mg。

在一些實施態樣中，治療有效量的米拉貝隆為約50mg至約200mg。在一些實施態樣中，治療有效量的米拉貝隆為50mg、100mg或200mg。

在一些實施態樣中，本揭露提供治療膀胱過動症之方法，該方法包含對有其需要之個體每天口服投予75mg之量的維貝隆，其中個體具有大於約65kg的體重，且其中個體在整個治療期間與服用安慰劑之個體相比，經歷自基線起之收縮血壓類似平均變化。

在一些實施態樣中，本揭露提供治療膀胱過動症之方法，該方法包含對有其需要之個體每天口服投予75mg之量的維貝隆，其中個體為或超過約67歲，且其中個體在整個治療期間與服用安慰劑之個體相比，經歷自基線起之收縮血壓類似平均變化。

在一些實施態樣中，本揭露提供治療伴有膀胱出口阻塞(BOO)之個體的膀胱過動症之方法，該方法包含對有其需要之個體每天口服投予75mg之量的維貝隆。在一些態樣中，個體未經歷尿滯留。在一些態樣中，個體經歷尿滯留。在一些實施態樣中，該方法包含監測個體尿滯留的徵兆及/或症狀。

在與動態血壓及心跳速率有關的各種實施態樣中，個體為人類。在一些實施態樣中，人類為男性。在一些實施態樣中，人類為女性。在一些實施態樣中，人類具有超過約65kg的體重。在一些實施態樣中，人類具有少於約65kg的體重。在一些實施態樣中，人類為或超過約67歲。在一些實施態樣中，人類為約67歲至約75歲。在一些實施態樣中，人類為不滿約67歲。

在與動態血壓及心跳速率有關的各種實施態樣中，人類有高血壓的或處於成為高血壓的風險下。在與動態血壓及心跳速率有關的其他各種實施態樣中，人類患有高血壓或處於高血壓的風險下。如本文所使用之術語「高血壓的」或「高血壓」係指患有高的血壓之個體或服用抗高血壓藥之個體。高的血壓通常意指約139mmHg或更高的收縮血壓(SBP)、約89mmHg或更高的舒張血壓(DBP)或兼具。

在一些實施態樣中，人類患有慢性腎疾病。在一些實施態樣中，慢性腎疾病為第1期、第2期、第3a期或第3b期。在一些實施態樣中，人類具有大於約30mL/min/1.73m² 之估計的腎絲球過濾率(eGFR)。在一些實施態樣中，eGFR係選自約30至約44mL/min/1.73m² 、約45至約59mL/min/1.73m² 、約60至約89mL/min/1.73m² 或約90mL/min/1.73m² 或更高。在一些實施態樣中，eGFR為大於約72mL/min/1.73m² 。eGFR為少於約72mL/min/1.73m² 。

本揭露亦提供減少遭受膀胱過動症症狀之個體的每24小時排尿平均次數之方法，該方法包含在整個治療期間對有其需要之個體每天口服投予75mg之量的維貝隆。

本揭露亦提供治療有其需要之個體的膀胱過動症，同時減少每24小時排尿平均次數之方法，該方法包含在整個治療期間對個體每天口服投予75mg之量的維貝隆。

本揭露亦提供減少遭受膀胱過動症症狀之個體的每24小時UUI發作平均次數之方法，該方法包含在整個治療期間對有其需要之個體每天口服投予75mg之量的維貝隆。

本揭露亦提供治療有其需要之個體的膀胱過動症，同時減少每24小時UUI發作平均次數之方法，該方法包含在整個治療期間對個體每天口服投予75mg之量的維貝隆。

本揭露亦提供減少遭受膀胱過動症症狀之個體的每24小時急尿發作平均次數之方法，該方法包含在整個治療期間對有其需要之個體每天口服投予75mg之量的維貝隆。

本揭露亦提供治療有其需要之個體的膀胱過動症，同時減少每24小時急尿發作平均次數之方法，該方法包含在整個治療期間對個體每天口服投予75mg之量的維貝隆。

本揭露亦提供減少遭受膀胱過動症症狀之個體的每24小時完全失禁發作平均次數之方法，該方法包含在整個治療期間對有其需要之個體每天口服投予75mg之量的維貝隆。

本揭露亦提供治療有其需要之個體的膀胱過動症，同時減少每24小時完全失禁發作平均次數之方法，該方法包含在整個治療期間對個體每天口服投予75mg之量的維貝隆。

本揭露亦提供增加遭受膀胱過動症症狀之個體每次排尿之平均解尿體積之方法，該方法包含在整個治療期間對有其需要之個體每天口服投予75mg之量的維貝隆。

本揭露亦提供治療有其需要之個體的膀胱過動症，同時增加每次排尿之平均解尿體積之方法，該方法包含在整個治療期間對個體每天口服投予75mg之量的維貝隆。

本揭露提供治療膀胱過動症之方法，該方法包含對有其需要之個體每天口服投予75mg之量的維貝隆，其中治療係在整個12週治療期間達成變化(1)至(5)中之至少一者： (1)減少每24小時排尿平均次數，其大於或等於以托特羅定延長釋放(ER)4mg達成的減少； (2)當個體為濕型OAB患者時，減少每24小時UUI發作平均次數，其大於或等於以托特羅定ER4mg達成的減少； (3)減少每24小時急尿發作平均次數，其大於或等於以托特羅定ER4mg達成的減少； (4)減少每24小時完全失禁發作平均次數，其大於或等於以托特羅定ER4mg達成的減少；及 (5)增加每次排尿之平均解尿體積，其大於或等於以托特羅定ER4mg達成的增加。

在一些實施態樣中，治療達成變化(1)至(5)中之至少一者，該變化大於以托特羅定ER4mg達成的變化。在一些實施態樣中，治療達成變化(1)至(5)中之至少一者，該變化等於以托特羅定ER4mg達成的變化。

在一些實施態樣中，治療達成變化(2)和(4)，該變化大於以托特羅定ER4mg達成的變化及該變化大於以50mg或100mg維貝隆達成的變化。在一些實施態樣中，治療達成變化(1)，該變化大於以托特羅定ER4mg達成的變化，但少於以50mg或100mg維貝隆達成的變化。在一些實施態樣中，治療達成變化(5)，該變化大於以托特羅定ER4mg達成的變化，但少於以50mg或100mg維貝隆達成的變化。

在一些實施態樣，治療係在整個12週治療期間達成變化(1)至(5)中之至少一者： (1)減少每24小時排尿平均次數，其大於以相等劑量的米拉貝隆達成的減少； (2)當個體為濕型OAB患者時，減少每24小時UUI發作平均次數，其大於以相等劑量的米拉貝隆達成的減少； (3)減少每24小時急尿發作平均次數，其大於以相等劑量的米拉貝隆達成的減少； (4)減少每24小時完全失禁發作平均次數，其大於以相等劑量的米拉貝隆達成的減少；及 (5)增加每次排尿之平均解尿體積，其大於以相等劑量的米拉貝隆達成的增加。

在一些實施態樣，治療係在整個12週治療期間達成變化(1)至(5)中之至少一者： (1)減少每24小時排尿平均次數，其大於或等於以50mg或100mg維貝隆達成的減少； (2)當個體為濕型OAB患者時，減少每24小時UUI發作平均次數，其大於或等於以50mg或100mg維貝隆達成的減少； (3)減少每24小時急尿發作平均次數，其大於或等於以50mg或100mg維貝隆達成的減少； (4)減少每24小時完全失禁發作平均次數，其大於或等於以50mg或100mg維貝隆達成的減少；及 (5)增加每次排尿之平均解尿體積，其大於或等於以50mg或100mg維貝隆達成的增加。

在一些實施態樣中，治療達成變化(2)和(4)，該變化大於以50mg或100mg維貝隆達成的變化。

在一些實施態樣，治療係在整個12週治療期間達成變化(1)或(5)中之至少一者： (1)減少每24小時排尿平均次數，其少於以50mg或100mg維貝隆達成的減少；或 (5)增加每次排尿之平均解尿體積，其少於以50mg或100mg維貝隆達成的增加。

本揭露亦提供治療有其需要之個體膀胱過動症，同時減少每24小時排尿平均次數之方法，該方法包含在整個12週治療期間對個體每天口服投予75mg之量的維貝隆，其中該減少大於或等於以托特羅定延長釋放(ER)4mg達成的減少。

本揭露亦提供減少遭受膀胱過動症症狀之個體的每24小時排尿平均次數之方法，該方法包含在整個12週治療期間對有其需要之個體每天口服投予75mg之量的維貝隆，其中該減少大於或等於以托特羅定延長釋放(ER)4mg達成的減少。

在一些實施態樣中，個體為或大於65歲的人類。在一些實施態樣中，該個體在24小時期間內減少或降低的排尿平均次數比以安慰劑達成的次數多約1.0與約2.5倍之間，例如約1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5倍或介於前述值中任兩者之間的範圍。在一些實施態樣中，在24小時期間內減少或降低的排尿平均次數比以安慰劑達成的次數多約1.5與約2.0倍之間。在一些實施態樣中，在24小時期間內減少或降低的排尿平均次數比以托特羅定延長釋放(ER)4mg達成的次數多約0.5與約2.0倍之間，例如約0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0倍或介於前述值中任兩者之間的範圍。在一些實施態樣中，在24小時期間內減少或降低的排尿平均次數比以托特羅定延長釋放(ER)4mg達成的次數多約1.0與約1.5倍之間。

在一些實施態樣中，本揭露提供減少有其需要之65歲或以上的個體每24小時急尿發作平均次數約-2.2至約-3.5之方法，該方法包含對個體口服投予治療有效量的維貝隆或其醫藥上可接受之鹽，其中治療有效量為每天約75mg。在一些實施態樣中，本揭露提供治療有其需要之65歲或以上的個體之膀胱過動症，同時減少每24小時急尿發作平均次數約-2.2至約-3.5之方法，該方法包含對個體口服投予治療有效量的維貝隆或其醫藥上可接受之鹽，其中治療有效量為每天約75mg。在一些實施態樣中，個體達成約-1.3至約-2.5之每24小時排尿平均次數的變化；及/或當個體為濕型OAB患者時達成約-1.5至約-2.5之每24小時UUI發作平均次數的變化。在一些實施態樣中，人類為75歲以上。

在一些實施態樣中，個體在投予維貝隆前接受多達12個月的抗膽鹼藥。在一些實施態樣中，在24小時期間內減少或降低的排尿平均次數比以安慰劑達成的次數多約1.0與約2.5倍之間，例如約1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5倍或介於前述值中任兩者之間的範圍。在一些實施態樣中，在24小時期間內減少或降低的排尿平均次數比以安慰劑達成的次數多約1.5與約2.0倍之間。在一些實施態樣中，在24小時期間內減少或降低的排尿平均次數比以托特羅定延長釋放(ER)4mg達成的次數多約0.5與約2.0倍之間，例如約0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0倍或介於前述值中任兩者之間的範圍。在一些實施態樣中，在24小時期間內減少或降低的排尿平均次數比以托特羅定延長釋放(ER)4mg達成的次數多約1.0與約1.5倍之間。

在一些實施態樣中，個體在投予維貝隆前接受多達12個月除了維貝隆以外的β-3促效劑。在一些實施態樣中，在24小時期間內減少或降低的排尿平均次數比接受安慰劑之個體的排尿平均次數少約1與約10之間，例如約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或介於前述值中任兩者之間的範圍。在一些實施態樣中，在24小時期間內減少或降低的排尿平均次數比接受安慰劑之個體的排尿平均次數少約1與約4之間。在一些實施態樣中，在24小時期間內減少或降低的排尿平均次數比以托特羅定延長釋放(ER)4mg達成的次數多約1.0與約3.0倍之間，例如約1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0倍或介於前述值中任兩者之間的範圍。在一些實施態樣中，在24小時期間內減少或降低的排尿平均次數比以托特羅定延長釋放(ER)4mg達成的次數多2.0與2.5倍之間。

本揭露亦提供減少遭受膀胱過動症症狀之個體的每24小時UUI發作平均次數之方法，該方法包含在整個12週治療期間對有其需要之個體每天口服投予75mg之量的維貝隆，其中該減少大於或等於以托特羅定延長釋放(ER)4mg達成的減少。

在一些實施態樣中，個體為或大於65歲的人類。在一些實施態樣中，該個體在24小時期間內減少或降低的UUI發作平均次數比以安慰劑達成的次數多約0.5與約2.0倍之間，例如約0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0倍或介於前述值中任兩者之間的範圍。在一些實施態樣中，該個體在24小時期間內減少或降低的UUI發作平均次數比以安慰劑達成的次數多約1.25與約1.75倍之間。

在一些實施態樣中，個體在投予維貝隆前接受多達12個月的抗膽鹼藥。在一些實施態樣中，在24小時期間內減少或降低的UUI發作平均次數比以安慰劑達成的次數多約1.0與約2.5倍之間，例如約1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5倍或介於前述值中任兩者之間的範圍。在一些實施態樣中，在24小時期間內減少或降低的UUI發作平均次數比以安慰劑達成的次數多約1.5與約2.0倍之間。在一些實施態樣中，在24小時期間內減少或降低的UUI發作平均次數比以托特羅定延長釋放(ER)4mg達成的次數多約0.5與約2.0倍之間，例如約0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0倍或介於前述值中任兩者之間的範圍。在一些實施態樣中，在24小時期間內減少或降低的UUI發作平均次數比以托特羅定延長釋放(ER)4mg達成的次數多約1.25與約1.75倍之間。

在一些實施態樣中，個體在投予維貝隆前接受多達12個月除了維貝隆以外的β-3促效劑。在一些實施態樣中，在24小時期間內減少或降低的UUI發作平均次數比以安慰劑達成的次數多約2與約10倍之間，例如約2、3、4、5、6、7、8、9、10倍或介於前述值中任兩者之間的範圍。在一些實施態樣中，在24小時期間內減少或降低的UUI發作平均次數比以安慰劑達成的次數多約4與約6倍之間。在一些實施態樣中，在24小時期間內減少或降低的UUI發作平均次數比以托特羅定延長釋放(ER)4mg達成的次數多約0.5與約3.5倍之間，例如約0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5倍或介於前述值中任兩者之間的範圍。在一些實施態樣中，在24小時期間內減少或降低的UUI發作平均次數比以托特羅定延長釋放(ER)4mg達成的次數多約1.5與約3.0倍之間。

本揭露亦提供減少遭受膀胱過動症症狀之個體的每24小時急尿發作平均次數之方法，或治療有其需要之個體的膀胱過動症，同時減少每24小時急尿發作平均次數之方法，該方法包含在整個12週治療期間對有其需要之個體每天口服投予75mg之量的維貝隆，其中該減少大於或等於以托特羅定延長釋放(ER)4mg達成的減少。

本揭露亦提供減少遭受膀胱過動症症狀之個體的每24小時完全失禁發作平均次數之方法，或治療有其需要之個體的膀胱過動症，同時減少每24小時完全失禁發作平均次數之方法，該方法包含在整個12週治療期間對有其需要之個體每天口服投予75mg之量的維貝隆，其中該減少大於或等於以托特羅定延長釋放(ER)4mg達成的減少。本揭露亦提供增加遭受膀胱過動症症狀之個體的每次排尿之平均解尿體積之方法，或治療有其需要之個體的膀胱過動症，同時增加每次排尿之平均解尿體積之方法，該方法包含在整個12週治療期間對有其需要之個體每天口服投予75mg之量的維貝隆，其中該增加大於或等於以托特羅定延長釋放(ER)4mg達成的增加。

在一些實施態樣中，減少的每24小時排尿平均次數、每24小時UUI發作平均次數、每24小時急尿發作平均次數或每24小時完全失禁發作平均次數大於以托特羅定ER4mg達成的減少。在一些實施態樣中，減少的每24小時排尿平均次數、每24小時UUI發作平均次數、每24小時急尿發作平均次數或每24小時完全失禁發作平均次數等於以托特羅定ER4mg達成的減少。

在一些實施態樣中，本揭露提供治療個體的膀胱過動症，同時減少UUI發作平均次數之方法，其中個體為女性。在一些實施態樣中，在女性個體中減少的UUI發作大於在男性個體中達成的減少。

在一些實施態樣中，增加的每次排尿之平均解尿體積大於以托特羅定ER4mg達成的增加。在一些實施態樣中，增加的每次排尿之平均解尿體積等於以托特羅定ER4mg達成的增加。

本揭露亦提供減少遭受膀胱過動症症狀之個體的每24小時排尿平均次數之方法，或治療有其需要之個體的膀胱過動症，同時減少每24小時排尿平均次數之方法，該方法包含在整個12週治療期間對有其需要之個體每天口服投予75mg之量的維貝隆，其中該減少大於以相等劑量的米拉貝隆達成的減少。

本揭露亦提供減少遭受膀胱過動症症狀之個體的每24小時UUI發作平均次數之方法，或治療有其需要之個體的膀胱過動症，同時減少每24小時UUI發作平均次數之方法，該方法包含在整個12週治療期間對有其需要之個體每天口服投予75mg之量的維貝隆，其中該減少大於以相等劑量的米拉貝隆達成的減少。

本揭露亦提供減少遭受膀胱過動症症狀之個體的每24小時急尿發作平均次數之方法，或治療有其需要之個體的膀胱過動症，同時減少每24小時急尿發作平均次數之方法，該方法包含在整個12週治療期間對有其需要之個體每天口服投予75mg之量的維貝隆，其中該減少大於以相等劑量的米拉貝隆達成的減少。

本揭露亦提供減少遭受膀胱過動症症狀之個體的每24小時完全失禁發作平均次數之方法，或治療有其需要之個體的膀胱過動症，同時減少每24小時完全失禁發作平均次數之方法，該方法包含在整個12週治療期間對有其需要之個體每天口服投予75mg之量的維貝隆，其中該減少大於以相等劑量的米拉貝隆達成的減少。

本揭露亦提供增加遭受膀胱過動症症狀之個體的每次排尿之平均解尿體積之方法，或治療有其需要之個體的膀胱過動症，同時增加每次排尿之平均解尿體積之方法，該方法包含在整個12週治療期間對有其需要之個體每天口服投予75mg之量的維貝隆，其中該增加大於以相等劑量的米拉貝隆達成的增加。

本揭露亦提供減少遭受膀胱過動症症狀之個體的每24小時排尿平均次數之方法，或治療有其需要之個體的膀胱過動症，同時減少每24小時排尿平均次數之方法，該方法包含在整個12週治療期間對有其需要之個體每天口服投予75mg之量的維貝隆，其中該減少大於或等於以50mg或100mg維貝隆達成的減少。

本揭露亦提供減少遭受膀胱過動症症狀之個體的每24小時UUI發作平均次數之方法，或治療有其需要之個體的膀胱過動症，同時減少每24小時UUI發作平均次數之方法，該方法包含在整個12週治療期間對有其需要之個體每天口服投予75mg之量的維貝隆，其中該減少大於或等於以50mg或100mg維貝隆達成的減少。

本揭露亦提供減少遭受膀胱過動症症狀之個體的每24小時急尿發作平均次數之方法，或治療有其需要之個體的膀胱過動症，同時減少每24小時急尿發作平均次數之方法，該方法包含在整個12週治療期間對有其需要之個體每天口服投予75mg之量的維貝隆，其中該減少大於或等於以50mg或100mg維貝隆達成的減少。

本揭露亦提供減少遭受膀胱過動症症狀之個體的每24小時完全失禁發作平均次數之方法，或治療有其需要之個體的膀胱過動症，同時減少每24小時完全失禁發作平均次數之方法，該方法包含在整個12週治療期間對有其需要之個體每天口服投予75mg之量的維貝隆，其中該減少大於或等於以50mg或100mg維貝隆達成的減少。

本揭露亦提供增加遭受膀胱過動症症狀之個體的每次排尿之平均解尿體積之方法，或治療有其需要之個體的膀胱過動症，同時增加每次排尿之平均解尿體積之方法，該方法包含在整個12週治療期間對有其需要之個體每天口服投予75mg之量的維貝隆，其中該增加大於或等於以50mg或100mg維貝隆達成的增加。

在一些實施態樣中，個體係於一段治療期間以維貝隆治療，或個體係在整個治療期間以維貝隆治療，其中治療期間係選自由約2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36、38、40、42、44、46、48、50和52週所組成之群組。在一些實施態樣中，治療期間為介於該等週中任一者之間的範圍。在一些實施態樣中，治療期間係選自約2週、約4週、約8週、約12週或約52週。在一些實施態樣中，治療期間為約12週。在一些實施態樣中，治療期間為約52週。

本揭露提供減輕遭受膀胱過動症症狀之個體的因應行為之方法，或改善個體基於OAB-qLF(OAB-q長版(long form))的因應領域分數之方法。本揭露亦提供治療有其需要之個體的膀胱過動症，同時減輕因應行為或同時改善個體基於OAB-qLF(OAB-q長版)的因應領域分數之方法。該方法包含在整個治療期間對有其需要之個體每天口服投予治療有效量的維貝隆，其中治療有效量為約75mg，且其中個體的因應行為與接受安慰劑之個體相比，為減輕。OAB-qLF的因應領域分數係評定OAB的特定方面，其為可衡量的任務且對患者具有重要性。在特定的實施態樣中，因應行為或任務包括但不限於計劃通往洗手間的行進路線、仔細計劃你的路程、更仔細計劃活動、減少體力活動，當到達新地方時定位最近的洗手間、調整旅行計劃、避免遠離洗手間的活動及與他人一起旅行時感覺不自在。在一些實施態樣中，個體的因應行為與個體開始以維貝隆治療前(亦即基線)相比或與接受安慰劑、托特羅定延長釋放(ER)4mg或用於治療OAB的另一化合物之個體的因應行為相比，為減輕。在一些實施態樣中，個體的因應領域分數與個體開始以維貝隆治療前相比，為改善。在一些實施態樣中，個體的因應領域分數與接受安慰劑、托特羅定延長釋放(ER)4mg或用於治療OAB的另一化合物之個體相比，為改善。在特定的實施態樣中，本揭露提供改善遭受膀胱過動症症狀之個體的因應領域分數之方法，該方法包含在整個治療期間對有其需要之個體每天口服投予75mg之量的維貝隆。在一些實施態樣中，改善的因應領域分數大於以托特羅定延長釋放(ER)4mg達成的改善。在一些實施態樣中，改善的因應領域分數大於以安慰劑達成的改善。在一些實施態樣中，改善係自基線起測量。在一些實施態樣中，接受維貝隆之個體的因應領域分數與接受安慰劑之個體相比，改善至少約3.2之分數。例如，如表59中所示，以維貝隆治療之個體的因應領域分數在整個12週治療期間經歷比接受安慰劑之個體多改善3.6。

本揭露亦提供改善遭受膀胱過動症症狀之個體的睡眠之方法，或治療有其需要之個體的膀胱過動症，同時改善睡眠之方法，該方法包含在整個治療期間對有其需要之個體每天口服投予75mg之量的維貝隆。在一些實施態樣中，改善的睡眠大於以托特羅定延長釋放(ER)4mg達成的改善。在一些實施態樣中，改善的睡眠大於以安慰劑達成的改善。在一些實施態樣中，改善係自基線起測量。在一些實施態樣中，接受維貝隆之個體的睡眠與接受安慰劑之個體相比，改善至少約2.6之分數。例如，如表60中所示，以維貝隆治療之個體的睡眠分數在整個12週治療期間經歷比接受安慰劑之個體多改善4.5。

本揭露亦提供改善遭受膀胱過動症症狀之個體的健康相關生活品質(HRQL)之方法，或治療有其需要之個體的膀胱過動症，同時改善健康相關生活品質(HRQL)之方法，該方法包含在整個治療期間對有其需要之個體每天口服投予75mg之量的維貝隆。在一些實施態樣中，改善的HRQL大於以托特羅定延長釋放(ER)4mg達成的改善。在一些實施態樣中，改善的HRQL大於以安慰劑達成的改善。在一些實施態樣中，HRQL包括一或多個選自因應、關心、睡眠和社交互動之次量表。在一些實施態樣中，HRQL的改善係自基線起測量。在一些實施態樣中，接受維貝隆之個體與接受安慰劑之個體相比，改善至少約3.8之總分數。例如，如表60中所示，以維貝隆治療之個體的HRQL總分數在整個12週治療期間經歷比接受安慰劑之個體多改善3.8分數。

本揭露亦提供降低遭受膀胱過動症症狀之個體的症狀困擾之方法，或治療有其需要之個體的膀胱過動症，同時降低症狀困擾之方法，該方法包含在整個治療期間對有其需要之個體每天口服投予75mg之量的維貝隆。在一些實施態樣中，降低的症狀困擾大於以托特羅定延長釋放(ER)4mg達成的降低。在一些實施態樣中，降低的症狀困擾大於以安慰劑達成的降低。在一些實施態樣中，降低係自基線起測量。在一些實施態樣中，接受維貝隆之個體的症狀困擾與接受安慰劑之個體相比，降低至少約-5.0之分數。例如，如表60中所示，以維貝隆治療之個體的症狀困擾分數在整個12週治療期間比接受安慰劑之個體多降低6.9。

在一些實施態樣中，個體患有急迫性尿失禁、急尿和頻尿之症狀。

在一些實施態樣中，個體患有急迫性尿失禁(urgency urinary incontinence)(或急迫性尿失禁(urge urinary incontinence))、急尿、頻尿和夜尿症之一或多種症狀。

在一些實施態樣中，個體為哺乳動物。在一些實施態樣中，個體為人類或動物。在一些實施態樣中，個體為人類。

在一些實施態樣中，個體超過18歲。在一些實施態樣中，個體未滿約18歲。在一些實施態樣中，個體係介於約6至約18歲、約6至約12歲或約12至約18歲之間。在一些實施態樣中，個體超過約20歲。在一些實施態樣中，個體超過約25歲。在一些實施態樣中，個體超過約30歲。在一些實施態樣中，個體超過約35歲。在一些實施態樣中，個體超過約40歲。在一些實施態樣中，個體超過約45歲。在一些實施態樣中，個體超過約50歲。在一些實施態樣中，個體超過約55歲。在一些實施態樣中，個體超過約60歲。在一些實施態樣中，個體為或超過約65歲。在一些實施態樣中，個體超過約70歲。在一些實施態樣中，個體超過約75歲。

在一些實施態樣中，該方法包含在投予個體前壓碎包含維貝隆之醫藥單位劑量組成物。在一些實施態樣中，個體係經口服投予包含維貝隆的壓碎之醫藥單位劑量。

在一些實施態樣中，個體遭受腎損傷或處於遭受腎損傷的風險下。在一些實施態樣中，個體遭受輕度腎損傷、中度腎損傷或重度腎損傷。

在一些實施態樣中，個體已接受過事先的OAB治療。在一些實施態樣中，個體未接受過事先的OAB治療。

在一些實施態樣中，維貝隆係與第二醫藥劑一起投予，包括例如本發明中列舉之任一者。在一些實施態樣中，維貝隆係與第二醫藥劑伴隨投予。在一些實施態樣中，維貝隆係與第二醫藥劑相繼投予。在一些實施態樣中，維貝隆係在第二醫藥劑前及/或後投予。下文所述之實施態樣包括此等相繼投予。

在一些實施態樣中，個體已接受、已服用或以其他方式於先前暴露於β₃ -AR促效劑，諸如米拉貝隆或索拉貝隆。

在一些實施態樣中，個體已接受、已服用或以其他方式於先前暴露於抗膽鹼藥。

在一些實施態樣中，本揭露提供治療經歷過治療的有其需要之個體中膀胱過動症之方法，該方法包含對個體每天口服投予治療有效量的維貝隆，其中治療有效量為約75mg，且其中在整個治療期對個體投予維貝隆後： a.   個體在24小時期間內減少的排尿平均次數比接受安慰劑之個體減少的排尿平均次數多約1.5至約10；或 b.   個體每24小時急迫性尿失禁(UUI)發作平均次數減少約1.7至約6倍的以安慰劑治療之個體發作平均次數的減少。

在一些實施態樣中，個體在24小時期間內減少的排尿平均次數比接受安慰劑之個體在24小時期間內的排尿平均次數多約1.5與約9之間、約1.5與約8之間、約1.5與約7之間、約1.5與約6之間、約1.5與約5之間、約1.5與約4之間或約1.5與約3之間。在一些實施態樣中，個體在24小時期間內減少的排尿平均次數比接受安慰劑之個體減少的排尿平均次數多約2至約4。在一些實施態樣中，個體在24小時期間內減少的排尿平均次數比接受安慰劑之個體減少的排尿平均次數多約2至約3。

在一些實施態樣中，個體每24小時急迫性尿失禁(UUI)發作平均次數減少約1至約2、約1.1至約1.9、約1.3至約1.8、約1.4至約1.8或約1.5至約1.8倍的以安慰劑治療之個體發作平均次數的減少。在一些實施態樣中，個體每24小時急迫性尿失禁(UUI)發作平均次數減少約1.7倍的以安慰劑治療之個體發作平均次數的減少。

在一些實施態樣中，個體每24小時急迫性尿失禁(UUI)發作平均次數減少約5至約6.5、約5.1至約6.4、約5.2至約6.3、約5.3至約6.4、約5.4至約6.1或約5.5至約6.2倍的以安慰劑治療之個體發作平均次數的減少。在一些實施態樣中，個體每24小時急迫性尿失禁(UUI)發作平均次數減少約6倍的以安慰劑治療之個體發作平均次數的減少。

在一些實施態樣中，個體每24小時排尿平均次數減少約-2.0至約-4.0、約-1.9至-3.9、約-1.8至約-3.8、約-1.7至約-3.7、約-1.6至約-3.6、-1.5至約-3.5、約-1.4至約-3.4、約-1.3至約-3.3、約-1.2至約-3.2、約-1.1至約-3.1或約-1.0至約-3.0。在一些實施態樣中，每24小時排尿平均次數減少約-1.3至約-2.5。

在一些實施態樣中，個體每24小時急迫性尿失禁(UUI)發作平均次數減少約-2.0至約-4.0、約-1.9至 -3.9、約-1.8至約-3.8、約-1.7至約-3.7、約-1.6至約-3.6、 -1.5至約-3.5、約-1.4至約-3.4、約-1.3至約-3.3、約-1.2至約-3.2、約-1.1至約-3.1或約-1.0至約-3.0。

在一些實施態樣中，在整個治療期間對個體投予維貝隆後，個體在24小時期間內排尿平均次數減少約-1.0、-1.1、-1.2、‑1.3、-1.4、-1.5、-1.6、-1.7、-1.8、 -1.9、-2.0、-2.1、-2.2、-2.3、-2.4、‑2.5、-2.6、-2.7、 -2.8、-2.9或-3.0，且個體每24小時UUI發作平均次數減少約-1.0、-1.1、-1.2、‑1.3、-1.4、-1.5、-1.6、-1.7、-1.8、-1.9、-2.0、-2.1、-2.2、-2.3、-2.4、‑2.5、-2.6、-2.7、 -2.8、-2.9或-3.0。在一些實施態樣中，排尿平均次數減少約-1.3至約-2.5及UUI發作平均次數減少約-1.5至約-2.5。

在一些實施態樣中，在整個治療期間對個體投予維貝隆後，個體在24小時期間內排尿平均次數與接受安慰劑之個體的排尿平均次數相比，減少介於約1.5與約10之間，且個體每24小時UUI發作平均次數減少約-1.5至約-2.5。

在一些實施態樣中，在整個治療期間對個體投予維貝隆後，每24小時急尿發作平均次數減少約-1.5至約-4.2、約-1.6至約-4.1、約-1.7至約-4.0、約-1.8至約 -3.9、約-1.9至約-3.8、約-2.0至約-3.7、約-2.1至約-3.6或約-2.2至約-3.5。

在一些實施態樣中，在整個治療期間對該個體投予維貝隆後，完全失禁發作平均次數減少約-1.0至約 -3.0、約-1.1至約-2.9、約-1.2至約-2.8、約-1.3至約-2.7、約-1.4至約-2.6、約-1.5至約-2.7、約-1.7至約-2.7、約-1.6至約-2.6次或約-1.5至約-2.5。在一些實施態樣中，完全失禁發作平均次數減少約-1.7至約-2.7。

在一些實施態樣中，在整個治療期間對該個體投予維貝隆後，每次排尿之解尿體積平均量增加約10mL至約40mL、約11mL至約39mL、約12mL至約38mL、約13mL至約37mL、約14mL至約36mL、約15mL至約35mL、約16mL至約34mL、約17mL至約33mL、約18mL至約30mL、約19mL至約29mL、約20mL至約28mL或約21mL至約27mL。在一些實施態樣中，每次排尿之解尿體積平均量增加約18至約30mL。

在一些實施態樣中，經歷過治療之個體先前已以抗膽鹼藥治療。在一些實施態樣中，經歷過治療之個體在以維貝隆治療前12個月內已以抗膽鹼藥治。在一些實施態樣中，經歷過治療之個體在以維貝隆治療前已以抗膽鹼藥治療超過12個月。在一些實施態樣中，經歷過治療之個體在以維貝隆治療的同時正伴隨以抗膽鹼藥治療。

在一些實施態樣中，經歷過治療之個體先前已以除了維貝隆以外的β-3促效劑治療。在一些實施態樣中，經歷過治療之個體在以維貝隆治療前12個月內已以除了維貝隆以外的β-3促效劑治療。在一些實施態樣中，經歷過治療之個體在以維貝隆治療前已以除了維貝隆以外的β-3促效劑治療超過12個月內。在一些實施態樣中，經歷過治療之個體在以維貝隆治療的同時正伴隨以除了維貝隆以外的β-3促效劑治療。在一些實施態樣中，β-3促效劑為米拉貝隆。在一些實施態樣中，β-3促效劑為索拉貝隆。

在一些實施態樣中，個體正伴隨接受、服用或以其他方式暴露於細胞色素P450抑制劑(諸如CYP3A抑制劑)及伴有藥物，該藥物為以下CYP之受質：CYP1A2、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6和3A4。

在一些實施態樣中，個體正伴隨接受、服用或以其他方式暴露於CYP2D6受質。

CYP 2D6受質包括但不限於丙咪嗪(imipramine)、阿米替林(amitriptyline)、氟西汀(fluoxetine)、帕羅西汀(paroxetine)、氟伏沙明(fluvoxamine)、萬拉法辛(venlafaxine)、度洛西汀(duloxetine)、米塞林(mianserin)、米氮平(mirtazapine)、類鴉片、可待因、嗎啡、反胺苯環醇(tramadol)、O-去甲基反胺苯環醇、N,O-二去甲基反胺苯環醇、羥考酮(oxycodone)、氫可酮(hydrocodone)、氫嗎啡酮(hydromorphone)、他噴他多(tapentadol)、哈泊度(haloperidol)、利培酮(risperidone)、配非那靜(perphenazine)、硫利達嗪(thioridazine)、氯哌噻噸(zuclopenthixol)、伊潘立酮(iloperidone)、阿立哌唑(aripiprazole)、氯丙嗪(chlorpromazine)、左美丙嗪(levomepromazine)、瑞莫必利(remoxipride)、米那普林(minaprine)、泰莫西芬(tamoxifen)、羥基泰莫西芬、β-阻斷劑、美托洛爾、替馬洛爾(timolol)、阿普諾(alprenolol)、卡維地洛(carvedilol)、丁呋洛爾(bufuralol)、奈必洛爾(nebivolol)、普萘洛爾(propranolol)、異位喹胍(debrisoquine)、氟卡尼(flecainide)、普羅帕酮(propafenone)、恩卡尼(encainide)、美西律(mexiletine)、利多卡因(lidocaine)、司巴丁(sparteine)、昂丹司瓊(ondansetron)、多奈哌齊(donepezil)、苯乙雙胍(phenformin)、托烷司瓊(tropisetron)、安非他命(amphetamine)、甲氧基安非他命、右旋甲基苯丙胺(dextromethamphetamine)、阿托西汀(atomoxetine)、氯苯那敏(chlorphenamine)、右芬氟拉明(dexfenfluramine)、右美沙芬(dextromethorphan)、右啡烷(dextrorphan)、甲氧氯普胺(metoclopramide)、哌克昔林(perhexiline)、非那西丁(phenacetin)、異丙嗪(promethazine)、間-酪胺(m-tyramine)、華法林(warfarin)、托特羅定和對-酪胺(p-tyramine)。

在一些實施態樣中，個體正伴隨接受、服用或以其他方式暴露於P-糖蛋白抑制劑。

CYP3A/P-糖蛋白抑制劑包括但不限於胺碘酮(amiodarone)、卡維地洛(carvedilol)、克拉黴素(clarithromycin)、決奈達隆(dronedarone)、伊曲康唑(itraconazole)、拉帕替尼(lapatinib)、洛匹那韋(lopinavir)和利托那韋(ritonavir)、普羅帕酮(propafenone)、奎尼丁(quinidine)、雷諾嗪(ranolazine)、利托那韋、沙奎那韋(saquinavir)和利托那韋、特拉派韋(telaprevir)、替拉那韋(tipranavir)和利托那韋、維拉帕米(verapamil)、薑黃素、環孢素A、艾曲波帕(eltrombopag)、安塔那韋(atazanavir)和利托那韋、克拉黴素(clarithromycin)、環孢素、紅黴素(erythromycin)、吉非羅齊(gemfibrozil)、洛匹那韋和利托那韋、利福平(rifampin)(單次劑量)、司美匹韋(simeprevir)、對-胺基馬尿酸(PAH)(b)、丙磺舒(probenecid)、特立氟胺(teriflunomide)、西咪替丁(cimetidine)、多替拉韋(dolutegravir)、艾沙康唑(isavuconazole)、雷諾嗪、甲氧苄啶(trimethoprim)和凡德他尼(vandetanib)。

在一些實施態樣中，個體正伴隨接受、服用或以其他方式暴露於毒蕈鹼受體拮抗劑。

毒蕈鹼受體拮抗劑包括但不限於莨菪鹼、阿托品、羥嗪(hydroxyzine)、異丙托品、托平卡胺(tropicamide)、哌侖西平(pirenzepine)、苯海拉明(diphenhydramine)、杜亞拉明(doxylamine)、茶苯海明(dimenhydrinate)、雙環維林(dicyclomine)、黄酮哌酯、奧昔布寧、噻托銨、賽克羅奇、甲硝阿托品(atropine methonitrate)、三己芬迪/苯海索(benzhexol)、托特羅定、索非那新、達非那新、苯扎托品、麥皮凡林(Mebeverine)、普西定(procyclidine)和阿地溴銨(aclidinium bromide)。

在一些實施態樣中，個體係於每天以約75mg維貝隆投予，且正伴隨接受、服用或以其他方式暴露於毒蕈鹼受體拮抗劑。

在一些實施態樣中，個體係於每天以約75mg維貝隆投予，且正伴隨接受、服用或以其他方式暴露於CYP3A抑制劑。

在一些實施態樣中，個體係於每天以約75mg維貝隆投予，且正伴隨接受、服用或以其他方式暴露於P-糖蛋白抑制劑。

在一些實施態樣中，個體未伴隨接受、服用或以其他方式暴露於β阻斷劑。

在一些實施態樣中，個體未伴隨接受、服用或以其他方式暴露於氨氯地平(amlodipine)。

在一些實施態樣中，維貝隆係與進食一起、在進食後60分鐘內或在進食後2小時內投予。

在一些實施態樣中，維貝隆不與進食一起或在進食前投予。在一些實施態樣中，維貝隆係在進食前兩個多小時投予。在一些實施態樣中，維貝隆的投予無關於個體是否進食或未進食。

在一些實施態樣中，維貝隆係於每天投予一次、每天投予兩次或每天投予三次。在一些實施態樣中，維貝隆係於每天投予一次。

服用維貝隆之個體自基線起之血壓(BP)及心跳速率(HR)的變化與服用安慰劑之個體沒有實質的差異。在一些實施態樣中，個體在整個治療期間(例如8週或12週)經歷自基線起之收縮血壓(SBP)平均最大變化，且最大的平均變化比服用安慰劑之個體少於2.0mmHg、少於1.9mmHg、少於1.8mmHg、少於1.7mmHg、少於1.6mmHg、少於1.5mmHg、少於1.4mmHg、少於1.3mmHg、少於1.2mmHg、少於1.1mmHg、少於1.0mmHg、少於0.9mmHg、少於0.8mmHg、少於0.7mmHg、少於0.6mmHg或少於0.5mmHg。

在一些實施態樣中，個體係於每天以約75mg維貝隆投予，且在整個治療期間(例如8週或12週)經歷自基線起比服用安慰劑之個體少於2mmHg之SBP平均最大變化。在一些實施態樣中，個體係於每天以約75mg維貝隆投予，且在整個治療期間(例如8週或12週)經歷自基線起比服用安慰劑之個體少於1mmHg之SBP平均最大變化。

在一些實施態樣中，個體為超過65歲，且每天以約75mg維貝隆投予，且在整個治療期間(例如8週或12週)經歷自基線起自服用安慰劑之個體的SBP平均最大變化起，少於2mmHg之SBP平均最大變化。在一些實施態樣中，個體為超過65歲，且每天以約75mg維貝隆投予，且在整個治療期間(例如8週或12週)經歷自基線起自服用安慰劑之個體的SBP平均最大變化起，少於1mmHg之SBP平均最大變化。

在一些實施態樣中，個體為超過45歲，且每天以約75mg維貝隆投予，且在整個治療期間(例如8週或12週)經歷自基線起自服用安慰劑之個體的SBP平均最大變化起，少於2mmHg之SBP平均最大變化。在一些實施態樣中，個體為超過45歲，且每天以約75mg維貝隆投予，且在整個治療期間(例如8週或12週)經歷自基線起自服用安慰劑之個體的SBP平均最大變化起，少於1mmHg之SBP平均最大變化。

在一些實施態樣中，個體在整個治療期間(例如8週或12週)經歷自基線起之舒張血壓(DBP)平均最大變化，且平均最大變化自服用安慰劑之個體平均最大變化起，少於2.0mmHg、少於1.9mmHg、少於1.8mmHg、少於1.7mmHg、少於1.6mmHg、少於1.5mmHg、少於1.4mmHg、少於1.3mmHg、少於1.2mmHg、少於1.1mmHg、少於1.0mmHg、少於0.9mmHg、少於0.8mmHg、少於0.7mmHg、少於0.6mmHg或少於0.5mmHg。

在一些實施態樣中，個體係於每天以約75mg維貝隆投予，且在整個治療期間(例如8週或12週)經歷自基線起自服用安慰劑之個體DBP平均最大變化起，少於2mmHg之DBP平均最大變化。在一些實施態樣中，個體係於每天以約75mg維貝隆投予，且在整個治療期間(例如8週或12週)經歷自基線起自服用安慰劑之個體DBP平均最大變化起，少於1mmHg之DBP平均最大變化。

在一些實施態樣中，個體為超過65歲，且每天以約75mg維貝隆投予，且在整個治療期間(例如8週或12週)經歷自基線起自服用安慰劑之個體DBP平均最大變化起，少於2mmHg之DBP平均最大變化。在一些實施態樣中，個體為超過65歲，且每天以約75mg維貝隆投予，且在整個治療期間(例如8週或12週)經歷自基線起自服用安慰劑之個體DBP平均最大變化起，少於1mmHg之DBP平均最大變化。

在一些實施態樣中，個體為超過45歲，且每天以約75mg維貝隆投予，且在整個治療期間(例如8週或12週)經歷自基線起自服用安慰劑之個體DBP平均最大變化起，少於2mmHg之DBP平均最大變化。在一些實施態樣中，個體為超過45歲，且每天以約75mg維貝隆投予，且在整個治療期間(例如8週或12週)經歷自基線起自服用安慰劑之個體DBP平均最大變化起，少於1mmHg之DBP平均最大變化。

在一些實施態樣中，個體為超過45歲，每天以約75mg維貝隆投予一次，且在整個治療期間(例如8週或12週)經歷自基線起自服用安慰劑之個體DBP平均最大變化起，少於1mmHg之DBP平均最大變化，且在整個治療期間(例如8週或12週)經歷自基線起自服用安慰劑之個體SBP平均最大變化起，少於1mmHg之SBP平均最大變化。

在一些實施態樣中，個體為超過65歲，每天以約75mg維貝隆投予一次，且在整個治療期間(例如8週或12週)經歷自基線起自服用安慰劑之個體DBP平均最大變化起，少於1mmHg之DBP平均最大變化，且在整個治療期間(例如8週或12週)經歷自基線起自服用安慰劑之個體SBP平均最大變化起，少於1mmHg之SBP平均最大變化。

在一些實施態樣中，個體在整個治療期間(例如8週或12週)經歷自基線起少於10mmHg、少於9.5mmHg、少於9mmHg、少於8.5mmHg、少於8mmHg、少於7.5mmHg、少於7mmHg、少於6.5mmHg、少於6mmHg、少於5.5mmHg或少於5mmHg之收縮血壓(SBP)平均最大變化。

在一些實施態樣中，個體係於每天以約75mg維貝隆投予，且在整個治療期間(例如8週或12週)經歷自基線起少於10mmHg之SBP平均最大變化。

在一些實施態樣中，個體為超過65歲，且每天以約75mg維貝隆投予，且在整個治療期間(例如8週或12週)經歷自基線起少於10mmHg之SBP平均最大變化。

在一些實施態樣中，個體為超過45歲，且每天以約75mg維貝隆投予，且在整個治療期間(例如8週或12週)經歷自基線起少於10mmHg之SBP平均最大變化。

在一些實施態樣中，個體在整個治療期間(例如8週或12週)經歷自基線起少於7mmHg、少於6.5mmHg、少於6mmHg、少於5.5mmHg、少於5mmHg、少於4.5mmHg、少於4mmHg、少於3.5mmHg、少於3mmHg、少於2.5mmHg或少於2mmHg之舒張血壓(DBP)平均最大變化。

在一些實施態樣中，個體係於每天以約75mg維貝隆投予，且在整個治療期間(例如8週或12週)經歷自基線起少於7mmHg之DBP平均最大變化。

在一些實施態樣中，個體係於每天以約75mg維貝隆投予，且在整個治療期間(例如8週或12週)經歷自基線起之每24小時排尿平均次數的變化，其中該變化大於服用安慰劑之個體的變化。與安慰劑的差異(亦即經安慰劑調整之變化)為約-0.1至約-1.5，例如約0.1、-0.2、 -0.3、-0.4、-0.5、-0.6、-0.7、-0.8、-0.9、-1.0、-1.1、 -1.2、-1.3、-1.4或-1.5或介於前述值中任兩者之間的範圍。在一些實施態樣中，經安慰劑調整之變化為約-1.0至約-0.1次或約-0.8至約-0.2。在一些實施態樣中，經安慰劑調整之變化為約-0.5。

在一些實施態樣中，個體係於每天以約75mg維貝隆投予，且在整個治療期間(例如8週或12週)經歷自基線起約-1.3至約-2.5之每24小時排尿平均次數的變化，例如約-1.3、-1.4、-1.5、-1.6、-1.7、-1.8、-1.9、 -2.0、-2.1、-2.2、-2.3、-2.4或-2.5或介於前述值中任兩者之間的範圍。在一些實施態樣中，自基線起之每24小時排尿平均次數的變化為約-1.3至約-2.3、約-1.5至約-2.1或約 -1.6至約-2.0。在一些實施態樣中，自基線起之每24小時排尿平均次數的變化為約-1.8。

在一些實施態樣中，個體在治療前具有每天平均≥1次急迫性尿失禁(UUI)發作，且每天以約75mg維貝隆投予，且在整個治療期間(例如8週或12週)經歷自基線起之UUI發作平均次數的變化，其中該變化大於服用安慰劑之個體的變化。與安慰劑的差異(亦即經安慰劑調整之變化)為約-0.1至約-1.5，例如約-0.2、-0.3、-0.4、-0.5、 -0.6、-0.7、-0.8、-0.9、-1.0、-1.1、-1.2、-1.3、-1.4或 -1.5或介於前述值中任兩者之間的範圍。在一些實施態樣中，經安慰劑調整之變化為約-1.1至約-0.1或約-0.9至約 -0.3。在一些實施態樣中，經安慰劑調整之變化為約 -0.6。

在一些實施態樣中，個體係於每天以約75mg維貝隆投予，且在整個治療期間(例如8週或12週)經歷自基線起約-1.3至約-2.5之UUI發作平均次數的變化，例如約-1.3、-1.4、-1.5、-1.6、-1.7、-1.8、-1.9、-2.0、 -2.1、-2.2、-2.3、-2.4或-2.5或介於前述值中任兩者之間的範圍。在一些實施態樣中，自基線起之UUI發作平均次數的變化為約-1.5至約-2.5、約-1.7至約-2.3次或約-1.8至約-2.2。在一些實施態樣中，自基線起之UUI發作平均次數的變化為約-2.0。

在一些實施態樣中，個體係於每天以約75mg維貝隆投予，且在整個治療期間(例如8週或12週)經歷自基線起之每24小時急尿發作平均次數的變化，其中該變化大於服用安慰劑之個體的變化。與安慰劑的差異(亦即經安慰劑調整之變化)為約-0.4至約-1.5，例如約-0.4、 -0.5、-0.6、-0.7、-0.8、-0.9、-1.0、-1.1、-1.2、-1.3、 -1.4或-1.5次或介於前述值中任兩者之間的範圍。在一些實施態樣中，經安慰劑調整之變化為約-1.2至約-0.2或約 -0.9至約-0.4。在一些實施態樣中，經安慰劑調整之變化為約-0.7。

在一些實施態樣中，個體係於每天以約75mg維貝隆投予，且在整個治療期間(例如8週或12週)經歷自基線起約-2.2至約-3.2之每24小時急尿發作平均次數的變化，例如約-2.2、-2.3、-2.4、-2.5、-2.6、-2.7、 -2.8、-2.9、-3.0、-3.1或-3.2或介於前述值中任兩者之間的範圍。在一些實施態樣中，自基線起之每24小時急尿發作平均次數的變化為約-2.2至約-3.2、約-2.4至約-3.0，或較佳為約-2.5至約-2.9。在一些實施態樣中，自基線起之每24小時急尿發作平均次數的變化為約-2.7。

在一些實施態樣中，個體係於每天以約75mg維貝隆投予，且在整個治療期間(例如8週或12週)經歷自基線起之每24小時完全失禁發作平均次數的變化，其中該變化大於服用安慰劑之個體的變化。與安慰劑的差異(亦即經安慰劑調整之變化)為約-0.4至約-1.5，例如約 -0.4、-0.5、-0.6、-0.7、-0.8、-0.9、-1.0、-1.1、-1.2、 -1.3、-1.4或-1.5或介於前述值中任兩者之間的範圍。在一些實施態樣中，經安慰劑調整之變化為約-1.2至約-0.2或約-1.0至約-0.4。在一些實施態樣中，經安慰劑調整之變化為約-0.7。

在一些實施態樣中，個體係於每天以約75mg維貝隆投予，且在整個治療期間(例如8週或12週)經歷自基線起約-1.8至約-2.8次之每24小時完全失禁發作平均次數的變化，例如約-1.8、-1.9、-2.0、-2.1、-2.2、 -2.3、-2.4、-2.5、-2.6、-2.7或-2.8或介於前述值中任兩者之間的範圍。在一些實施態樣中，自基線起之每24小時完全失禁發作平均次數的變化為約-1.8至約-2.8、約-2.0至約-2.6次或約-2.1至約-2.5。在一些實施態樣中，自基線起之每24小時完全失禁發作平均次數的變化為約-2.3。

在一些實施態樣中，個體係於每天以約75mg維貝隆投予，且經歷每次排尿之解尿體積(mL)的變化，其中該變化大於服用安慰劑之個體的變化。與安慰劑的差異(亦即經安慰劑調整之變化)為約20mL至約35mL，例如約20mL、21mL、22mL、23mL、24mL、25mL、26mL、27mL、28mL、29mL、30mL、31mL、32mL、33mL、34mL或30mL或介於前述值中任兩者之間的範圍。在一些實施態樣中，經安慰劑調整之變化為約15.0至約26、約18.0至約23.0。在一些實施態樣中，經安慰劑調整之變化為約21.2。

在一些實施態樣中，個體係於每天以約75mg維貝隆投予，且在整個治療期間(例如8週或12週)經歷自基線起約18mL至約30mL、約20mL至約28mL或約22mL至約26mL的每次排尿之解尿體積(mL)的變化。在一些實施態樣中，自基線起每次排尿之解尿體積(mL)的變化為約23或約24mL。

在一些實施態樣中，個體在治療前具有每天平均≥1次急迫性尿失禁(UUI)發作，且每天以約75mg維貝隆投予，且在整個治療期間(例如8週或12週)經歷減少至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%或至少85%之每天UUI發作平均次數。

在一些實施態樣中，個體在治療前具有每天平均≥1次急尿發作，且每天以約75mg維貝隆投予，且在整個治療期間(例如8週或12週)經歷減少至少30%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%或至少75%之每天急尿發作平均次數。

在一些實施態樣中，個體為超過65歲，且每天以約75mg維貝隆投予，且在整個治療期間(例如8週或12週)經歷自基線起少於7mmHg之DBP平均最大變化。

在一些實施態樣中，個體為超過45歲，且每天以約75mg維貝隆投予，且在整個治療期間(例如8週或12週)經歷自基線起少於7mmHg之DBP平均最大變化。

在一些實施態樣中，個體為超過45歲，每天以約75mg維貝隆投予一次，在整個治療期間(例如8週或12週)經歷自基線起少於7mmHg之DBP平均最大變化，且在整個治療期間(例如8週或12週)經歷自基線起少於10mmHg之SBP平均最大變化。

在一些實施態樣中，個體為超過65歲，每天以約75mg維貝隆投予一次，在整個治療期間(例如8週或12週)經歷自基線起少於7mmHg之DBP平均最大變化，且在整個治療期間(例如8週或12週)經歷自基線起少於10mmHg之SBP平均最大變化。

在一些實施態樣中，維貝隆具有約4週之起效作用。在一些實施態樣中，維貝隆具有約3週之起效作用。在一些實施態樣中，維貝隆具有約2週之起效作用。如本文所使用之「起效作用」係指投予後達到卓越的藥物效應所需的持續時間。

如本文所揭露，用於OAB患者的維貝隆之治療方法有良好的耐受性，幾乎沒有大於2%及大於安慰劑的不良事件，且該等不良事件包括頭痛、鼻咽炎、腹瀉和噁心。

當與安慰劑相比時，維貝隆對其他不良事件具有類似的發生率，諸如高血壓、血壓上升、心跳過速、低血壓、眩暈、尿路感染、尿滯留、口腔乾燥、便秘和疲勞。在一些實施態樣中，當與安慰劑相比時，維貝隆治療不引起任何增加高血壓的風險。在一些實施態樣中，維貝隆治療不引起任何增加血壓上升的風險。在一些實施態樣中，維貝隆治療不引起任何增加心跳過速的風險。在一些實施態樣中，維貝隆治療不引起任何增加低血壓的風險。在一些實施態樣中，維貝隆治療不引起任何增加高血壓、血壓、心跳過速或低血壓中之一或多者的風險。

監測自基線起之收縮血壓(SBP)和舒張血壓(DBP)的變化。測量SBP和DBP的類別變化，例如≥5mmHg、≥10mmHg、≥15mmHg或≥20mmHg的變化。 醫藥單位劑量組成物

本揭露提供醫藥單位劑量組成物，其包含本文所揭露之維貝隆劑量，其中單位劑量組成物適合於口服投予。口服劑型為那些熟習本技術領域者認知的，例如包括諸如液體調配物、錠劑、膠囊和軟膠囊之形式。在一些實施態樣中，單位劑量組成物為固體劑型，諸如錠劑和膠囊。在一些實施態樣中，單位劑量組成物為錠劑。

醫藥上可接受之賦形劑為一般認知為安全的賦形劑，諸如乳糖、微晶纖維素、澱粉、碳酸鈣、硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石、膠態二氧化矽、甘露糖醇、交聯羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素。在一些實施態樣中，本文所揭露之醫藥單位劑量組成物包含稀釋劑、崩解劑、黏合劑和潤滑劑。一般參見Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th ed., Mack Publishing, Easton PA(2000)，將其全文併入本文以供參考。

在一些實施態樣中，可將本揭露之醫藥單位劑量組成物壓碎。在一些實施態樣中，本揭露之醫藥單位劑量組成物係在口服投予前壓碎。 實施例 實施例1 維貝隆錠劑調配物

維貝隆錠劑(50mg、75mg和100mg)組成物顯示於表1中。

實施例2 臨床療效數據

以患有OAB(以濕型OAB及乾型OAB分層)之男性和女性完成維貝隆之隨機分配、雙盲、安慰劑及活性物對照、平行組兩部分的第2b期研究。第1部分為劑量範圍研究以評定維貝隆的安全性、耐受性及療效，及維貝隆與托特羅定ER 4mg伴隨給藥之概念驗證的研究。在第1部分中，約980位個體係以雙盲方式平等地隨機分配至七個治療分組之一中：每天一次維貝隆3mg、15mg、50mg或100mg經8週；每天一次托特羅定ER 4mg經8週；每天一次安慰劑經8週；或維貝隆50mg與托特羅定ER 4mg經4週，繼而以維貝隆50mg經4週。設計第2部分繼續評定伴隨給藥的安全性及療效。在第2部分中，408位個體係以雙盲方式以2:2:2:1之比隨機分配至四個治療分組之一中：每天一次維貝隆100mg、托特羅定ER 4mg、維貝隆100mg與托特羅定ER 4mg或安慰劑經4週。在第1部分和第2部分兩者中的個體具有入選延長1年的選擇權。要求參加者保存解尿日誌，記錄每次發生的強烈急迫性、完全失禁及急迫性失禁發作。在本文總結第1部分和第2部分的療效數據。

在基線時，個體必須在解尿日誌中具有每一日誌日≥8次排尿平均次數。另外，在濕型OAB分層之個體必須具有每一日誌日≥1次急尿失禁發作平均次數。在乾型OAB分層之個體必須具有每一日誌日≥3次急尿發作平均次數及每一日誌日＜1次急尿失禁發作平均次數。所有個體的急尿失禁發作總數必須超過壓力性失禁發作總數。

此研究的主要目的為評定經選擇之維貝隆劑量(單獨或與托特羅定組合)治療的安全性及耐受性，且研究在第8週與安慰劑相比，與劑量相關減少的每天排尿平均次數。

在第1部分中，在第8週與安慰劑組相比，以維貝隆100mg和50mg治療組觀察到在統計上顯著減少的每天排尿平均次數。當與安慰劑相比時，亦以維貝隆100mg和50mg治療組觀察到自基線起在統計上顯著降低的次要終點，其包括急尿失禁和完全失禁(在患有濕型OAB之個體中)及在所有個體中的急尿發作。當與安慰劑相比時，亦以維貝隆15、50和100mg治療組觀察到自基線起在統計上顯著增加的每次排尿之解尿體積(表2和3)的次要終點。

完成雙盲、隨機分配、安慰劑對照、多中心的第3期研究，其經設計以評估維貝隆在患有OAB之男性和女性中的安全性及療效。在安慰劑導入期結束時，1,232位患者經隨機分配以接受12週盲測研究治療，包括：維貝隆50mg(N=370)、維貝隆100mg(N=369)、安慰劑(N=369)或咪達非星(imidafenacin)0.2mg(比較劑；N=117)。結果證明每天一次維貝隆得到在統計上顯著減少的療效參數，包括：排尿、UUI發作、完全失禁發作和急尿發作(表4)。

實施例3 安全性數據 3.1. 第I期安全性數據

收集來自16個第1期研究之安全性數據，其包括15個完成的第1期研究及1個早期終止的研究(此係由於與療效或安全性無關的原因而終止)。在第1期程序中，共有466位個體接受至少一個劑量的維貝隆；238位個體接受2至600mg範圍之單次劑量；及238位個體接受25至400mg範圍之多次劑量經至多28天。在整個第1期程序中，維貝隆通常具有良好的耐受性。沒有報告治療突發的嚴重不良事件(SAE)或死亡，且大部分的不良事件(AE)為短暫的及輕度或中度強度。

在第1期研究中，有單獨出現伴有或不伴有症狀(例如頭暈目眩、眩暈、暈厥前期)的起立性低血壓(降低的收縮血壓＞20mmHg及/或降低的舒張血壓＞10mmHg)。在維貝隆100mg或150mg與托特羅定ER 4mg共同投予後的起立性AE之發生率類似於單獨的維貝隆或托特羅定投予後的該等AE之發生率。在至多100mg劑量的第1期多次劑量研究中，AE(諸如姿勢性眩暈、眩暈、暈厥前期或暈厥)未顯出明確的劑量反應關係。然而，姿勢性眩暈似乎在100mg以上的劑量下增加且AE「伴有症狀的起立性低血壓」之發生率在維貝隆劑量＞200mg下傾向更高。當維貝隆100mg共同投予正進行穩定的美托洛爾(代表性β阻斷劑)或氨氯地平(代表性血管舒張劑)方案的患有原發性高血壓之個體時，沒有出現起立性AE。

初步第1期安全性數據的審查示意沒有臨床意義的實驗室安全性參數(化學、血液學和尿液分析)或ECG參數(包括PR、QRS和QTc間隔)的變化。已完成完善的QT研究，發現對QTc或血壓沒有臨床意義的效應。 3.2. 第II期安全性數據

收集來自已完成的單一第2B期研究之第2期安全性數據，其中933位個體接受至少一個劑量的維貝隆。個體在主要研究期間接受3至100mg範圍之維貝隆劑量(單獨或與托特羅定組合)至多8週。在完成主體研究(parent study)之個體中，605位個體在延長的研究期間接受維貝隆50mg劑量(單獨)或維貝隆100mg劑量(單獨或與托特羅定4mg組合)至多52週。安慰劑組包括在主要研究中，且接受托特羅定單一治療的組包括在主要研究及延長研究中。在研究期間沒有死亡報告。維貝隆通常具有良好的耐受性。與安慰劑相比，在治療組之間未在AE或藥物相關性AE之總體發生率或嚴重性觀察到有意義的差異。

分配在主要研究中的1393位個體中之607位個體(43.6%)有不良事件的報告。在維貝隆50mg和維貝隆100mg治療組中具有一或多個AE之個體比例類似於安慰劑(參見表14)。以維貝隆15mg和維貝隆50mg+托特羅定4mg治療組比安慰劑組更高比例的個體報告一或多個AE。最常報告的AE為口腔乾燥、頭痛、尿路感染(UTI)和鼻咽炎。口腔乾燥之發生率係以接受托特羅定(單獨或與維貝隆一起)的組比安慰劑或維貝隆單一治療組高。

在維貝隆100mg治療組中有221位個體具有藥物相關性AE，其為報告之藥物相關性AE中最低的發生率。維貝隆單一治療組與安慰劑組相比，具有類似的藥物相關性AE之個體比例，及伴隨治療組與安慰劑組或任一單一治療組相比，具有略高的藥物相關性AE之個體比例。由於藥物相關性AE而中斷的個體比例在整個所有的治療組中都很低且類似。

在8位個體中共有9個SAE報告且發生在整個治療組中(2個安慰劑；1個維貝隆3mg；1個維貝隆50mg；3個托特羅定4mg；1個維貝隆50mg+托特羅定4mg)。報告之SAE為心房微顫、過敏性反應、第IV期肺腺癌、慢性阻塞性肺疾病、高血壓、劑量過度、足部骨折及1位個體在泛內視鏡手術後發生胃食道逆流疾病兼具眩暈而延長住院。沒有1位以上的個體報告特定的AE項目。研究員認為所有的SAE都與研究藥物無關。

在52週延長期間，在治療組之間未在不良事件或嚴重不良事件的總體發生率觀察到有意義的差異。

在845位個體中之531位個體(62.8%)有不良事件的報告。具有一或多個AE之個體比例在整個所有的治療組中都類似。最常報告的不良事件為UTI、鼻咽炎、上呼吸道感染及口腔乾燥。口腔乾燥發生率係以托特羅定ER 4mg治療組比其他的治療組高。便秘發生率係以伴隨治療組比單一治療組高。

具有藥物相關性AE之個體比例係以托特羅定ER 4mg及伴隨劑量分組比維貝隆50mg和100mg治療分組略高。由於AE或藥物相關性AE而中斷之個體比例係以托特羅定ER 4mg比其他的治療組高。在延長期間以41位個體中共有46個SAE報告。在托特羅定ER 4mg及維貝隆50mg治療組中報告的總體發生率比維貝隆100mg治療組高。在托特羅定ER 4mg治療組中報告1個麻痺性腸阻塞之藥物相關性SAE；個體係由於此AE而中斷。

以下表5總結患有膀胱過動症之患者在維貝隆第2期程序中常見的不良事件。

在以維貝隆單一療法治療中的前12週期間觀察到的嚴重不良事件包括第IV期肺腺癌(n=1)和慢性阻塞性肺疾病(n=1)；且在維貝隆-托特羅定組合分組中報告劑量過度之SAE。在第2期延長研究期間，以2或更多位接受單一治療的個體報告SAE，包括腦血管意外(n=2)和骨關節炎(n=2)。在維貝隆-托特羅定組合分組中報告的唯一SAE為螺旋體屬感染。與心跳速率或血壓變化可能有關的SAE(在治療期間的任何時間)包括：在維貝隆8週後喪失知覺，其在再挑戰時未復發(n=1)，及在托特羅定單一治療分組中的心房微顫(n=1)和眩暈(n=1)。傷害頻率在數字上以托特羅定分組比維貝隆高(2.1%，n=5對0.9%，n=4)。鑒於SAE之低發生率及缺乏型態，所以認為不預期維貝隆有嚴重的事件。

基於非臨床數據及可用於類似化合物的數據，可能與維貝隆治療相關聯的潛在風險包括起立性低血壓及增加在服用伴隨強力的P-gp誘導劑之患者中的暴露量(~2倍)。 3.3. 腦血管安全性

維貝隆之腦血管安全性已在患有OAB之患者中及健康的自願者中評估。在52週延長的隨機分配、安慰劑及活性比較劑(托特羅定)對照、兩部分療效及安全性研究中，七個起立相關性AE(其包括姿勢性眩暈、暈厥前期及起立性低血壓之不良事件項目)發生於6(0.4%)位個體中。事件係發生在下列各組中的1位個體中：安慰劑組(0.5%)、維貝隆15mg組(0.3%)和維貝隆50mg+托特羅定ER/維貝隆50mg治療組(0.8%)，及在維貝隆100mg組中3位個體(1.1%)。在整個研究內的任意時間點發生之事件的嚴重性經研究員判斷為輕度。未導致中斷。起立性症狀之總體發生率很低。

在整個治療組自基線起BP及HR的變化顯示於表6中。可在安慰劑與維貝隆之間比較50mg和100mg對收縮血壓(SBP)和舒張血壓(DBP)在第1週的平均變化及經8週的平均最大變化，具有＜1mmHg之差異。在安慰劑與維貝隆之間亦有類似的SBP及DBP的類別變化，在100mg下略微增加的維貝隆個體百分比具有自基線起之DBP＞15mmHg的變化(1.3%，100mg對0.5%，安慰劑)。未檢測出HR之劑量依賴性型態，因為經8週的平均最大變化與安慰劑相當(＜2bpm)。以維貝隆之超過類別心跳速率及血壓閾值之個體百分比的微小差異類似於以托特羅定分組的該等差異。

以健康的自願者在數個第1期研究中執行更深入的心跳速率及血壓評定。以6部分、雙盲、隨機分配、安慰劑對照研究評定維貝隆在健康的個體中之安全性、耐受性及多次劑量PK，該研究包括對心跳速率之具體分析。劑量係取決於組隊而在每天一次25至400mg之範圍內經7至28天。在給藥後4小時之心跳速率移動平均值(moving average)(MA4 HR)自基線起的最大變化之最小平方平均值及90%信賴區間呈示於表7中。對心跳速率的效應係取決於劑量且以100mg劑量證明與安慰劑的差異＜1bpm。

腦血管安全性亦在200和400mg之單次劑量(其分別近似於100mg和200mg之維貝隆穩態暴露量)後於健康的自願者中以完善的QT研究評定。對血壓及RR間隔的平均最大效應係隨越低的劑量降低，如表8中所示。使用來自多次劑量維貝隆暴露量(來自三個第1期研究)之對數-對數迴歸分析，自75mg劑量計算之C_max 及AUC的平均值±標準偏差分別為120±74.7ng/mL及1140±476ng·h/mL。該等估計值代表C_max 及AUC，其大約比200mg單次劑量分別低3.3倍及2倍，及比400mg單次劑量分別低9.2倍及6倍。

實施例4 劑量選擇 4.1. 劑量比較療效

在實施例2中討論的第2期研究證明對排尿之劑量依賴性效應，如表9中所見。相反地，未觀察到對急迫性失禁或完全失禁之劑量依賴性效應。該等數據揭露在每天一次50與100mg之間相對較淺的劑量反應關係。因為維貝隆療效係自50至100mg開始平穩，因此75mg捕獲了以100mg所達成的大部分療效。

在第8週測量時，減少的UUI發作及排尿意外地不與劑量成比例。以來自第2期試驗的50mg於第8週自基線起的變化數據(表3)與來自第3期試驗的75mg於第8週自基線起的變化數據關於UUI發作的比較(表15)，意外的是第3期試驗中所使用的75mg劑量提供減少的UUI發作比第2期試驗中所使用的50mg劑量少。同樣地，以75mg劑量減少的排尿(表16)比以50mg所見之減少的排尿少(表3)。 4.2. 減輕副作用

維貝隆證明大於劑量比例增加的暴露量。自50增加至100mg之劑量意外地導致C_max 增加約3倍，PK參數被認為與腦血管效應有最密切關聯性。為了使75mg劑量之PK參數情境化，劑量C_max 及劑量AUC模式係使用來自第1期研究之數據產生。基於模擬，發現75mg維貝隆劑量避免以100mg劑量所觀察之暴露量的約29%，隨後降低能以100mg劑量達成之暴露量的上限。此降低的離群C_max 值降低臨床相關性腦血管效應的可能性。

在第1期多次劑量研究中，在至多100mg劑量下，不良事件(諸如姿勢性眩暈、眩暈、暈厥前期、暈厥)未顯出明確的劑量反應關係。然而，姿勢性眩暈似乎在劑量≥100mg下增加且不良事件「伴有症狀之起立性低血壓」之發生率在大於150mg維貝隆劑量下更高。該等劑量相關性不良事件的風險可藉由將劑量自100mg減少至75mg而不成比例地降低，因為減少25%之劑量得到約降低40%之C_max (以75mg之120ng/mL相對於100mg之206ng/mL)。不想受到理論的束縛，隨著增加的劑量而更大的劑量比例增加的生物利用率可能由於腸中可飽和的P-糖蛋白(P-gp)調介之流出。

與100mg劑量相比，以75mg劑量之較低的暴露量亦不成比例地降低在特定族群中的不良事件風險。患有中度腎損傷之個體比具有正常腎功能之個體平均增加1.6倍AUC，而接受有效力的CYP3A/P-gp抑制劑之個體具有高約2倍暴露量。假設75mg劑量之C_max 增加2倍，則該等特定族群達成維貝隆C_max 大於以100mg觀察到的該值之機率為15%(參見圖1)。使落在極端之個體的暴露量減至最低對展示C_max 比健康的年輕男性高約50至70%之老年和女性具有重要性。 實施例5 75mg劑量和100mg劑量之藥物動力學數據

完成評估維貝隆與利福平之藥物交互作用的藥物動力學研究。所有的個體為健康的成人。初步結果的總結呈示於表10中。個體係在第1天接受單次劑量之維貝隆75mg，在第10至23天接受利福平600mg QD及在第17天接受單次劑量的維貝隆75mg伴隨利福平劑量。在健康的男性和女性個體中投予之維貝隆及利福平具有良好的耐受性。在研究期間沒有嚴重的TEAE、SAE或死亡報告。20位個體中之三位(15%)經歷與研究藥物有關的AE：2位頭痛和1位便祕，全部皆為輕度。以生命徵兆、ECG或臨床實驗室評定未觀察到臨床上顯著的改變或發現。

完成評估維貝隆與托特羅定(敏感性CYP2D6受質)之藥物交互作用的雙盲、擬隨機分配及安慰劑對照研究。所有的個體為健康的成人。初步結果的總結呈示於表11和圖2中。個體係在第1至7天接受維貝隆100mg QD劑量伴隨托特羅定4mg QD劑量或維貝隆100mg QD劑量伴隨托特羅定安慰劑。接受托特羅定安慰劑之個體在第29至35天以維貝隆100mg QD及托特羅定4mg QD給藥。那些最初接受托特羅定4mg QD之個體在第29至35天以維貝隆100mg QD及托特羅定安慰劑給藥。研究治療具有良好的耐受性，在與維貝隆組合投予期間沒有不良事件增加的證據。如表11中所示，維貝隆之共同投予未改變托特羅定之幾何平均最大血漿濃度(Cmax)及曲線下的面積(AUC)。單獨及在穩態維貝隆存在下的托特羅定具有類似的排除半生期。另外，單獨的托特羅定隨時間之血漿濃度類似於托特羅定及維貝隆所見之概況(圖2)。該等結果證明維貝隆未抑制CYP2D6且在患有OAB之患者中使用具有利的藥物-藥物交互作用概況。

亦完成評估維貝隆與美托洛爾琥珀酸鹽(適度敏感性CYP2D6受質)之藥物交互作用的藥物動力學研究。所有的個體為健康的成人。初步結果的總結呈示於表12和圖3中。個體在第1天接受單次劑量之美托洛爾琥珀酸鹽100mg和華法林10mg，在第8至16天接受維貝隆75mg QD，在第17天接受維貝隆75mg劑量伴隨美托洛爾琥珀酸鹽100mg劑量和華法林10mg劑量，及在第18至23天接受維貝隆75mg QD。研究治療具有良好的耐受性，在與維貝隆組合投予期間沒有不良事件增加的證據。美托洛爾幾何平均Cmax及AUC值在維貝隆存在下略微增加。然而，單獨及伴隨維貝隆的美托洛爾具有類似的排除半生期，示意CYP2D6不可能受到抑制。單獨的美托洛爾隨時間的血漿濃度類似於美托洛爾及維貝隆所見之概況(圖3)。

實施例6 第3期隨機分配、雙盲、安慰劑及活性物(托特羅定)對照的臨床研究

在患有膀胱過動症之男性和女性中進行國際第3期、隨機分配、雙盲、安慰劑對照與活性物對照(托特羅定)、平行組、多中心的研究。入選的患者包括患有濕型OAB(那些伴有UUI者，伴隨急尿的非自主性漏尿)及乾型OAB(那些不伴有UUI者)之個人。總共1,518位患者於215個研究現場隨機分配成三組經12週治療期。

研究係由篩選期(1至5週)、單盲導入期(2週)、隨機分配之雙盲治療期(12週)及追蹤期(4週)所組成。

研究係評定75mg維貝隆相對於安慰劑之安全性、耐受性及療效。托特羅定ER 4mg為活性對照物。患者係以5:5:4雙盲方式隨機分配至三個治療分組之一者中：維貝隆75mg、安慰劑或托特羅定ER 4mg，在治療期間全部以每天投予一次經12週。在基線與第12週訪視之間，在第4週和第8週對患者進行研究評定。 6.1. 資格準則

為了有參加此研究的資格，患者在入選前必須符合所有以下的納入準則且完全不滿足以下的排除準則。 6.1.1. 納入準則

1. 願意且能夠提供書面知情同意書。

2. 男性或女性≥18歲。註明：多達15%之患者可為男性。

3. 在篩選訪視前至少3個月具有OAB病史(由醫師診斷)。註明：OAB經定義為伴有或不伴有急迫性尿失禁(UUI)之急尿，經常與頻尿和夜尿症相關聯。不需要尿路動力學評估。

4. 基於導入訪視及基線訪視二者返回之患者解尿日誌(必須使用全部完整的日誌天數以決定資格)而符合下文所述之濕型OAB或乾型OAB準則。最少需要5天在導入訪視時返回的完整日誌[不必為連續的]及最少需要4天在基線訪視時返回的完整日誌。平均值不應四捨五入為整數： a.   濕型OAB準則： i.    每一日誌日平均≥8.0次排尿；及 ii.   每一日誌日平均≥1.0次UUI發作；及 iii.  若有壓力性尿失禁存在，則UUI發作總次數必須大於上次訪視日誌的壓力性尿失禁發作總次數。 b.   乾型OAB準則: i.    每一日誌日平均≥8.0次排尿；及 ii.   每一日誌日平均≥3.0次急尿發作；及 iii.  每一日誌日平均＜1.0次UUI發作；及 iv.  若有壓力性尿失禁存在，則UUI發作總次數必須大於上次訪視日誌的壓力性尿失禁發作總次數。

5. 關於有生育能力的女性：自篩選訪視直到完成追蹤訪視時同意保持禁慾或每次患者性交時使用(或其男性伴侶使用)可接受的節育方法(如第5.2.1節所定義)。

6. 關於有生育能力的女性：同意在最後的研究治療劑量後至少1個月不捐贈卵子(ova)(卵(egg))。

7. 證明在導入期期間≥80%遵守研究治療之自行投藥。

8. 由研究員確定非臥床且具有良好的身體及心理健康。

9. 研究員認為能夠且願意遵守方案的要求，包括完成電子版問卷、患者解尿日誌及尿液體積日誌(需要由他/她自己使用有刻度的尿液收集及測量容器[若必要時由贊助商提供]收集、測量及記錄解尿體積的能力)。 6.1.2. 排除準則 泌尿科病史

1. 患者在過去的6個月內具有大於3,000mL之24小時尿液體積，或在導入期期間大於3,000mL之尿液體積日誌日量測值的病史。

2. 具有下尿路病理，研究員認為可能為急尿、頻尿或失禁的原因；包括但不限於尿石症、間質性膀胱炎、前列腺癌、胃腸(GI)癌、結核病、結石症、尿路上皮腫瘤、前列腺炎和臨床相關良性前列腺肥大(BPH)或膀胱出口阻塞，如以研究員所判斷。註明：患有輕度至中度BPH而沒有如研究員確定的膀胱阻塞跡象之男性患者可納入，只要彼等已在篩選前服用治療BPH之藥物至少1年，在篩選前3個月內沒有改變草藥、α拮抗劑藥物或其他症狀治療或藥物的劑量，及在6個月篩選期內沒有改變5α還原酶抑制劑的劑量。

3. 在6個月篩選期內具有矯正壓力性尿失禁、骨盆器官脫垂或用於BPH之手術治療的手術史。

4. 具有第2期或更高的骨盆器官脫垂(脫垂超出處女膜環)的當前病史或跡象。

5. 患者當前正使用子宮托治療骨盆器官脫垂。

6. 具有增多的解尿後殘留體積(經定義為大於150mL)的已知病史。

7. 在篩選前28天內經歷或計劃在研究期間開始膀胱訓練或電刺激。

8. 根據臨床症狀或實驗室準則而具有活動性或復發性(每年＞3次發作)尿路感染(≥5個白血球[WBC]或經定義為在1個試樣中≥10⁵ 個菌落形成單位[CFU]/mL之陽性尿液培養物)。在篩選訪視時診斷為尿路感染(UTI)之患者可接受治療且在感染解決時重新篩選。

9. 具有留置導尿管或間歇性導尿管插入的要求。

10. 在篩選前9個月內接受肉毒桿菌毒素的逼尿肌內注射。 其他的病史

11. 具有不受控制的高血糖(經定義為空腹血糖＞150mg/dL或8.33mmol/L及/或非空腹血糖＞200mg/dL或11.1mmol/L)，或若研究員認為不受控制。

12. 具有尿崩症的跡象。

13. 懷孕、哺乳或計劃在研究的企劃期間內懷孕。

14. 在簽署知情同意書前5年內有併發惡性腫瘤或有任何惡性病史，除非經充分治療的基底細胞或鱗狀細胞皮膚癌或原位子宮頸癌以外。

15. 具有不受控制的高血壓(收縮血壓≥180mmHg及/或舒張血壓≥100mmHg)或具有每分鐘＞100次心跳的靜息心跳速率(以脈衝計)。

16. 排除具有收縮血壓≥160mmHg但＜180mmHg之患者，除非由研究員及/或醫療監察員認為安全進行此研究且能夠完成每一方案的研究；該等患者必須有至少90天穩定的高血壓藥物。

17. 排除具有不受控制的高血壓徵兆及症狀的所有患者於研究之外，不論血壓測量如何。該等包括但不限於神經系統症狀或發現、血尿、蛋白尿、視網膜病、不穩定型心絞痛和急性心衰竭。

18. 患有窄角型青光眼(不排除原發性開角型青光眼)。

19. 在篩選訪視前6個月內具有腦血管意外、短暫性腦缺血發作、不穩定型心絞痛、心肌梗塞、冠狀動脈干預(例如冠狀動脈繞道移植手術或經皮冠狀動脈干預[例如血管成形術、支架置入])或神經血管干預(例如頸動脈支架術)的病史。患有該等病症之患者應在篩選訪視前進行至少3個月穩定的醫藥治療。

20. 具有已知的肝病史。

21. 具有受傷、手術或神經退化性疾病(例如多發性硬化症、帕金森氏病)的病史，其可能影響下尿路或其神經分布。 6.2. 研究評定及程序

研究員或合格的指定人員審查先前藥物的使用，包括任何方案規定的清除要求，且記錄患者在開始完成篩選電子日誌前28天內服用的事先藥物。

記錄在篩選訪視的一年內服用的所有用於治療OAB之藥物。評定有輕度至中度BPH病史之男性患者的用藥史以確保符合資格準則之穩定的治療方案。

在自篩選至第12週之每一研究訪視及任何未排程之訪視時審查及記錄伴隨藥物。

患有輕度至中度BPH而沒有如研究員確定的膀胱阻塞之男性患者能夠納入，只要彼等在基線前服用治療BPH之藥物至少1年，在基線前3個月內沒有改變草藥、α拮抗劑藥物或其他症狀治療或藥物的劑量。為了有研究的資格，該等BPH藥物自篩選直到基線訪視必須已為穩定的。

有高血壓病史之患者必須在基線訪視前進行90天穩定的血壓治療方案，且必須由研究員及/或醫療監察員認為安全進行此研究且能夠完成每一方案的研究。 6.2.1. 患者解尿日誌

參加者使用患者解尿日誌(經由電子日誌或紙本日誌)，選擇在給定之日間及夜晚的過程期間發生的各症狀之各個框格內記錄每天OAB症狀之頻率，包括所有排尿、急尿、失禁、夜尿症和失禁的主要原因。

「日誌日」經定義為在患者於每天早晨起床時之間的時間(亦即患者昨天起床的時間至患者今天起床的時間；約24小時期間)。

「完整的日誌日」經定義為使患者表明其已記錄在日誌日期間發生的所有排尿及任何漏尿之日誌日。特定言之，患者在電子日誌上對開始日(Begin Day)問卷中的相應項目回答是，以表明完全在前一個日誌日中的該等數據。 6.2.2 尿液體積日誌

尿液體積數據係由患者使用電子日誌的尿液體積部分或紙本尿液體積圖表單獨收集。尿液體積圖為臨床實施及臨床研究所使用的工具，以評定整個24小時期間的解尿功能且被視為調查患有解尿症狀之患者的有用器具。尿液體積可在訪視前7個日誌天數中之任一(1)天收集，且應以自患者當天起床的時間開始直到患者隔天起床的時間之~24小時進行記錄。 6.2.3. 患者報告的結果

患者係在每次要求之研究訪視開始時於現場完成紙本問卷以評定在研究訪視時患者感受之症狀緩解、症狀困擾及健康相關生活品質。用於患者報告的結果衡量之建議指南可見於2009年12月美國衛生及公共服務部(U.S. Department of Health and Human Services)，食品及藥物管理局之"Guidance for Industry, Patient-Reported Outcome Measures: Use in Medical Product Development to Support Labeling Claims"，併入其全文以供參考。該等包括以下問卷：

1.總體印象項目包括嚴重度的患者總體印象(PGI-嚴重度)、控制度的患者總體印象(PGI-控制度)、頻率的患者總體印象(PGI-頻率)、漏尿的患者總體印象(PGI-漏尿)及變化的患者總體印象(PGI-變化)。

2.膀胱過動症問卷(OAB-q長版[OAB-q LF]，1週重計)為33項管理患者之疾病特異性問卷，其包括健康相關性QoL(HRQL)量表(25項)及症狀困擾量表(Symptom Bother Scale)(8項)。HRQL為多領域概念，其代表患者對生病及治療所致之生活在生理、心理和社會方面的影響之概括感受。主張在統計上及有意義的HRQL改善意味著：(1)測量所有的HRQL領域，其對解釋由於標的疾病及其治療而使臨床試驗族群的感覺或功能如何變化具有重要性；(2)證明普遍的改善；及(3)證明在任何領域中沒有衰減。在本發明之研究中，HRQL量表分成4個次量表：因應、關心/擔心(Worry)、睡眠及社交互動。因應次量表(亦稱為因應領域分數)為次要終點，項目評分為1(沒有時間)至6(無時無刻)，越高的分數表示越好的QoL。HRQL總分數係由個別的HRQL次量表分數相加來計算。症狀困擾量表評分為1(完全無感)至6(非常有感)，越高的症狀困擾分數表示越高的症狀嚴重性。發展及驗證之器具用於能自制及不能自制兩者的OAB患者(包括男性和女性兩者)。

3. 2.0版工作生產力及活動力障礙(Work Productivity and Activity Impairment)問卷-泌尿症狀(WPAI-US)為6個項目問卷，其評定由於泌尿症狀而失去的健康相關工作生產力，以1週的重計期。

4. EQ-5D健康問卷為用作為衡量健康結果的標準化工具。其應用於廣泛的健康狀況及治療範圍；其對健康狀態提供簡單的描述概況及單一指數值。 6.2.4. 解尿後殘留體積

與增加的解尿後殘留(PVR)有關的急性尿滯留或發病率風險係與藉由抑制乙醯膽鹼誘導之平滑肌收縮來促進平滑肌鬆弛之抗毒蕈鹼藥治療有關。若因為差的逼尿肌收縮性或明顯的阻塞(最常來自BPH)而使膀胱在收縮期間不可產生足夠的壓力以克服尿道中的出口阻力，則可導致膀胱的急性尿滯留或不完全排空。

在解尿後留在膀胱中的尿液體積(PVR)為可用作為解尿能力受損之代表的客觀測量。

PVR係在活動時間表中指示在訪視時經由超音波執行。 6.3. 藥物動力學樣品收集

PK取樣係在患者亞群(約佔總研究族群之30%)中於選定之現場進行，用於以族群PK分析來評定人口統計共變量效應。 6.4. 安全性考量

安全性的研究評定包括不良事件、身體檢查、生命徵兆(及體重)和臨床實驗室試驗。

不良事件為患者或臨床研究患者中任何意外的醫學事件，其與藥品的使用有時間上的關聯性，無論是否被認為與藥品有關。

不良事件因此可為與使用的藥品或方案規定程序有時間上的關聯性之任何不利且非故意的徵兆(包括異常的實驗室發現)、症狀或疾病(新的或惡化的)，無論是否被認為與藥品或方案規定之程序有關。

符合不良事件之定義的事件包括：

1.預先存在的病症在性質、嚴重性、頻率或持續時間上變得更差，排除輕微的波動；

2.在投予研究產品後可檢測或診斷出新病症，儘管其在研究開始前可能已存在了；

3.傷害或意外：若已知醫療狀況會造成傷害或意外，則醫療狀況及意外應報導為2個單獨的醫療事件(例如繼發於眩暈的跌倒，「眩暈」及「跌倒」兩者應單獨記錄)；

4.只要異常係基於以下準則中之至少一者而由研究員認為具有臨床顯著性時，則為研究異常(例如實驗室參數、生命徵兆、ECG)： a. 誘導臨床徵兆或症狀； b. 需要積極干預； c. 需要中止或中斷研究治療。

5.懷疑之交互作用的徵兆、症狀或臨床後遺症。

6.懷疑劑量過度之研究產品或伴隨藥物的徵兆、症狀或臨床後遺症。

研究員或現場工作人員負責檢測，記載及報告符合不良事件或嚴重不良事件定義的事件。

此研究之臨床關注的不良事件包括：

1.潛在的重大不良心臟和腦血管事件(MACCE)，其係由獨立的外部專家臨床裁決委員會(CAC)根據CAC章程的定義裁決成以下類別： 死亡或具有致命結果的任何事件 心肌梗塞/心臟病發作 腦血管意外/中風 不穩定型心絞痛/胸痛的住院治療 心臟衰竭的住院治療 冠狀動脈血管再生術/血管成形術/支架

2. 高血壓： 高血壓的不良事件經報導及認為是如下的AECI： 關於在基線時沒有高血壓之患者(平均SBP ＜140mmHg，DBP＜90mmHg)，在兩次連續訪視時平均三次的收縮血壓(SBP)≥140mmHg或舒張血壓(DBP)≥ 90mmHg(或兼具)；在基線時沒有高血壓之患者的2次連續訪視；或 關於在基線時有高血壓之患者，與基線時相比，在2次連續訪視時平均三次的SBP增加≥20mmHg或DBP增加≥10mmHg； 開始或增加用於治療任何患者的高血壓之藥物劑量。

3.與起立性低血壓相符的不良事件，如以起立性生命徵兆確認。

4.示意膀胱炎或尿路感染的不良事件。

5.升高的AST或ALT實驗室值，要求暫時停用或永久中斷研究藥物。 6.5. 統計分析

在下文列示以治療內及/或治療間差異評估的療效、安全性及探索性終點。

在下文說明關注的療效變量時，說明係限定於研究中第12週關注的主要時間點。然而，許多變量係在額外的時間點測量及在其他時間點分析。

共同主要療效終點為：

1.在第12週自基線起的變化(CFB)：在所有OAB患者中每24小時排尿平均次數；

2.在第12週CFB：在濕型OAB患者中每24小時UUI發作平均次數。

出於此研究的目的，排尿次數被定義為患者在廁所中排尿的次數，如患者在患者解尿日誌上所示。每天平均排尿係使用每天填入患者解尿日誌中的次數來計算，該日誌係在每次研究訪視前經7天完成。平均每天排尿次數係以患者解尿日誌中完整的日誌日發生的總排尿次數除以完整的日誌天數來計算。完整的日誌日需要由患者以患者解尿日誌確認，該日誌記錄日誌日的所有解尿及滲漏。基線經定義為在基線訪視前最後可評估的日誌期間發生的排尿平均次數。

UUI發作次數經定義為患者檢查「急迫」為意外漏尿的原因之次數。在研究訪視時每天平均UUI發作係與上述排尿終點相同的方式計算。UUI終點僅使用濕型OAB患者分析。

次要療效終點為：

1.在第12週CFB：在所有OAB患者中於24小時期間內急尿發作平均次數(必須立即排尿)

2.在第12週自基線起之每24小時急尿發作(必須立即排尿)減少50%之所有OAB患者的百分比

3.在第12週自基線起之每24小時UUI發作減少75%之濕型OAB患者的百分比

4.在第4週CFB：在所有OAB患者中每天排尿平均次數

5.在第4週CFB：在濕型OAB患者中每天UUI發作平均次數

6.在第12週CFB：在所有OAB患者中來自膀胱過動症問卷長版(OAB-q LF，1週重計)之因應分數

7.直到第2週CFB：在所有OAB患者中每24小時排尿平均次數

8.直到第2週CFB：在濕型OAB患者中每24小時UUI發作平均次數

9.在第12週CFB：在濕型OAB患者中於24小時期間內完全失禁發作平均次數

10.在第12週CFB：在所有OAB患者中每次排尿之平均解尿體積

附加的次要療效終點為：

1.在第12週CFB：在所有OAB患者中來自OAB-qLF之HRQL總分數(1週重計)

2.在第12週CFB：在所有OAB患者中來自OAB-qLF之症狀困擾分數(1週重計)

3.在第12週具有0次UUI發作之濕型OAB患者的百分比

4.在第12週每24小時排尿平均次數＜8之所有OAB患者的百分比

5.在第12週自基線起之每24小時完全失禁發作減少50%之濕型OAB患者的百分比

6.在第12週CFB：在所有OAB患者中基於PGI-嚴重度之總體膀胱症狀

7.在第12週CFB：在所有OAB患者中基於PGI-控制度之總體膀胱症狀控制度

探索性終點為：

1.在第12週和第4週CFB：在濕型OAB患者中乾日誌天數(0次UUI發作)的百分比

2.在第12週CFB：在濕型OAB患者中乾日誌天數(0次完全失禁發作)的百分比

3.在第12週和第4週CFB：在所有OAB患者中的工作生產力及活動力障礙問卷-泌尿症狀(WPAI-US)之總分數

4.在第12週CFB：在所有OAB患者中的EQ-5D分數

5.在基線具有≥1次NVU的所有OAB患者，在第12週CFB：每24小時NVU平均次數

6.在第12週CFB：在所有OAB患者中基於PGI-頻率之總體症狀頻率

7.在第12週CFB：在所有濕型OAB患者中基於PGI-漏尿之總體急尿相關性漏尿

8.在第12週，在所有OAB患者中基於PGI-變化之總體膀胱症狀變化

9.在第12週CFB：在所有OAB患者中來自OAB-qLF之關心分數(1週重計)

10.在第12週CFB：在所有OAB患者中來自OAB-qLF之睡眠分數(1週重計)

11.在第12週CFB：在所有OAB患者中來自OAB-qLF之社交互動分數(1週重計)

12.在第52週CFB：所有患者的夜間解尿平均次數

13.在第52週CFB：在基線患有夜尿症之患者的夜間解尿平均次數 6.6. 分析族群

全分析集(FAS)族群適合作為此研究中的療效數據分析之主要族群。因為與失禁有關的終點僅能適用於進入研究時符合失禁定義之患者，所以必須具有單獨的FAS定義與附加的準則來定義失禁終點的主要分析族群。

在研究中定義以下的FAS族群：

1.全分析集(FAS)：服用至少一個雙盲研究治療劑量及具有至少一個自基線起可評估的排尿測量變化之所有隨機分配的OAB患者。

2.用於失禁之全分析集(FAS-I)：服用至少一個雙盲研究治療劑量及具有至少一個自基線起可評估的UUI測量變化之所有隨機分配的濕型OAB患者。

符合方案族群(PP)及用於失禁之符合方案族群(PP-I)可能排除由於與方案有重要偏離之患者，該偏離可實質地影響主要療效終點的結果。使用符合方案族群的支持性分析可以共同主要及次要療效終點執行。

可將患者納入隨機分配的治療組中，供使用FAS及符合方案族群進行療效數據分析。

使用安全性集(SAF)分析此研究的安全性數據。SAF係由接受至少一個研究治療劑量的所有患者所組成。

PK族群包括經歷血漿PK取樣及具有可評估的PK檢定結果之安全性集中的所有個體。 6.7. 統計方法

使用重複之量測值與限制性最大概似估計法(restricted maximum likelihood estimation)之混合模式(MMRM)分析共同主要終點(在第12週自基線起之每天排尿平均次數的變化及在第12週自基線起之每天急迫性尿失禁發作平均次數的變化，及各者之安慰劑調整)。此模式校正退出現象且考慮以下事實：對相同患者隨時間取得的量測值傾向藉由使用同一共變量集內所有關於患者可用資訊而互相關聯，從而導出無退出族群之治療效果的估計值。用於各療效終點之分析模式包括治療、訪視、OAB型式(濕型相對於乾型)、性別(女性相對於男性)、區域(US相對於世界的其他地區)、基線分數及訪視與治療之交互作用的項目。

主要推論係自第12週以MMRM模式所導出自基線起的變化之治療差異得出。各基線後訪視之治療差異亦使用相同的MMRM模式導出，作為次要目標的一部分。在各訪視估計之治療差異係與95%信賴區間及相關聯之P值一起顯示於統計分析之總結中。

使用非結構化共變異矩陣以模式化在重複的量測值之間的相關性。使用Kenward-Roger調整與限制性(或殘差)最大概似法(REML)進行統計推斷。若非結構化共變異數模式無法以默認的Newton-Raphson算法收斂，則可使用Fisher評分算法或其他適當的方法提供共變異數參數之初始值。在上述方法均未產生收斂的極少數情況下，可能使用結構化共變異以模式化在重複的量測值之間的相關性。

自基線起之療效效終點的變化係使用共同主要終點所述之相同的MMRM模式分析。

在第12週每天UUI發作平均次數減少至少75%之患者比例及在第12週每天急尿發作平均次數減少50%之患者比例之療效終點的分析係使用Cochran-Mantel-Haenszel風險差異估計法分析。使用多重插補法分析缺少的第12週數據。估計之反應者比率差異及差異的95%信賴區間係使用以OAB型式(濕型相對於乾型)及性別(女性相對於男性)分層之Cochran-Mantel-Haenszel風險差異估計法與Greenland和Robins提出之權重來計算。

使用與用於分析共同主要及次要療效終點之相同的統計方法進行探索性分析。探索性反應者分析係使用與用於次要終點所述之相同的Cochran-Mantel-Haenszel模式分析。

安全性分析係使用SAF進行且依治療之治療組總結。治療突發期經定義為自雙盲研究治療的第一劑量日期至研究治療的最後劑量後28天或開始另一研究劑，或開始手術干預或開始展期至延長研究的日期(以先到者為準)的一段時期。安全性係通過不良事件、由於不良事件而治療中斷的頻率及臨床實驗室評估的總結來評定。 6.8. 基線因素的亞組分析及效應

為了確定治療效果在遍及多種亞組是否一致，所以在以下分類變量的各類別內估計且標繪主要終點的組間治療效果之估計值(標稱95%信賴區間[CI])： 1. 區域(US相對於世界的其他地區) 2. 年齡類別(＜40、≥40至＜55、≥55至＜65、≥65至75、≥75歲) 3. 年齡類別(＜65、≥65歲) 4. 人種(白人相對於其他人種) 5. 性別(女性相對於男性) 6. 事先的OAB治療(沒有相對於有) 7. OAB型式(濕型OAB相對於乾型OAB)

擬合各亞組之主要MMRM模式，包括根據治療交互作用項目的亞組，且呈示模式結果。治療效果的一致性係經由上文列示之分類變量的各類別之總結統計數據進行描述性評定。 6.9. 臨床試驗數據及結果

在此試驗中的患者之人口統計顯示於表13中，且個體配置顯示於表14中。

維貝隆達成共同主要終點，證明與安慰劑相比，在統計上顯著減少每天排尿及每天急迫性尿失禁(UUI)(分別為p＜0.001及P＜0.0001)。共同主要療效結果顯示於表15和16中。圖4和5顯示維貝隆以兩週分別達成減少UUI及排尿之統計上顯著的起效作用，且效益持續到第12週。

在數個亞組內每天急迫性尿失禁(UUI)的變化顯示於表17至21中。

意外地，女性顯示比男性減少更多的UUI發作。

在伴有/不伴有BPH之個體、伴有/不伴有事先使用(ACH)之個體及伴有/不伴有事先使用β-3(B3)促效劑之個體內每天急迫性尿失禁(UUI)的變化顯示於表23。在過去12個月內使用ACH或B3促效劑之個體在服用維貝隆後比那些服用安慰劑之個體減少更多的UUI。

如表23所示，伴有事先使用ACH之個體在24小時期間內UUI發作平均次數為減少約1.75倍的以安慰劑治療之個體發作平均次數的減少，而伴有事先使用B3之個體在24小時期間內UUI發作平均次數為減少約5至約6倍之間的以安慰劑治療之個體發作平均次數的減少。

表24及圖19顯示第一次出現減少75%之UUI發作的總體時間。表25顯示第2、4、8和12週至第一次出現減少75%之UUI發作的時間之估計值，以及表26顯示直到第12週以基線UUI嚴重度分類的75%之UUI反應者分析。

表27顯示第一次出現減少100%之UUI的總體時間。表28顯示在第2、4、8和12週至第一次出現減少100%之UUI發作的估計時間，以及表29顯示第12週以基線UUI嚴重度分類的100%之UUI反應者分析。

表30及圖20顯示第一次出現減少50%之急尿發作的總體時間。表31顯示第2、4、8和12週至第一次出現50%之急尿發作的時間之估計值。

在數個亞組內每天排尿的變化顯示於表32至38中。給予維貝隆之65歲或以上的個體顯示比給予托特羅定之相同年齡組的個體在統計上顯著減少的排尿。

意外地，≥65歲的個體比＜65歲的個體減少更多次排尿。

特定亞組的結果顯示於表39中。在以維貝隆給藥之亞群觀察到比以托特羅定或安慰劑給藥之組減少更多次排尿及UUI發作。

如表39中所示，在事先使用ACH之個體中於24小時期間內減少的排尿平均次數比以安慰劑治療之個體中減少的排尿多約0.7，而在事先使用β-3之個體中於24小時期間內減少的排尿平均次數比以安慰劑治療之個體中減少的排尿多約2.9。

意外地，經歷過治療的個體(先前以ACH或β-3促效劑治療之個體)與未經治療之個體相比，顯示改善(減少)的排尿及/或UUI發作。這為尋求其他治療、未成功地治療及因此具有未滿足的需求之患者帶來意外的效益。

亦意外地，以維貝隆治療之≥65歲的個體顯示比以安慰劑治療之個體改善(減少)的排尿、急尿發作及UUI發作。這具有重要性，因為經歷OAB症狀之患者數目在此類人口統計中更多。

與安慰劑相比，維貝隆對全部七個次要終點達成統計顯著性：(1)減少的每天急尿發作；(2)減少75%和100%之UUI；(3)減少50%之每天急尿；(4)減少的每天完全失禁；(5)OAB-q因應分數；及(5)每次排尿之平均解尿體積。例如，減少的急尿發作數據顯示於表40及圖6和7。

在乾型族群中減少的急尿發作之數據顯示於表41和42及圖21中。

在以年齡群分類之乾型族群中減少的急尿顯示於表42中。

在乾型OAB患者中急尿的50%之反應者數據顯示於表43中。

在75%之UUI反應者中減少急尿發作的數據顯示於表44中。

在75%之UUI反應者中自基線至第12週之平均解尿體積的變化顯示於表45。

在75%之UUI反應者中的PGI-控制度變化顯示於表46中，而在75%之UUI反應者中在第12週的OAB-q因應變化顯示於表47中。在75%之UUI反應者中在第12週的OAB-q症狀困擾變化顯示於表48中。

特定的亞群減少的急尿發作之數據顯示於表49和50中。

完全失禁數據顯示於表51及圖9中。在維貝隆75mg組中，在治療12週後自基線起之每天完全失禁的平均變化減少2.3次發作。在維貝隆75mg組中，在第12週經安慰劑調整之平均每天完全失禁發作顯著地減少-0.7次發作(SE，0.16；P＜0.0001相對於安慰劑)，其在數字上比托特羅定分組，-0.5(SE，0.17；P=0.0074相對於安慰劑)減少的更多(表35)。在維貝隆組中觀察到第2週快速及統計上顯著改善的每天完全失禁(-0.7，經安慰劑調整)，且直到全部的時間點(包括第12週)維持統計顯著性。

在維貝隆75mg組中，自基線起經安慰劑調整之平均解尿體積(mL)的平均變化在第12週顯著地改善(增加)21.2mL(SD，3.52；P＜0.0001相對於安慰劑)，其在數字上比托特羅定組，13.3mL(SD，3.76；P＜0.001相對於安慰劑)更多(表36)。

表52顯示75%之反應者的完全失禁分析，而表54至57顯示50%之反應者的數據。

在50%之完全失禁反應者中乾型日誌天數的變化顯示於表57中。

表58及圖10顯示每次排尿之平均解尿體積的變化。

以維貝隆治療之患者亦顯示改善的OAB-q因應分數(參見表59)。與安慰劑相比，維貝隆證明在第12週統計上顯著改善的困擾(p＜0.0001)、關心(p＜0.0001)、睡眠(p＜0.001)和因應(p=0.0038)分數及HRQL總分數(p＜0.001)(參見表60)。在維貝隆與安慰劑之間的LS平均值差異以HRQL社交互動次量表在數字上得到改善，但未達到統計顯著性(P =0.1116)。所測量的所有OAB-q量表之維貝隆結果在數字上比托特羅定結果更好。與安慰劑相比，該等患者報告以維貝隆治療後觀察到的QoL改善，其與自基線起排尿平均次數和UUI發作的變化之共同主要療效終點中觀察到的顯著改善相似。

表61顯示在第12週反應者的OAB-q比例。除了症狀困擾分數以外，反應者經定義為具有自基線的變化≥10。反應者的症狀困擾分數經定義為具有自基線的變化≤10。越高的患者比例代表有利的反應。

如表中所示，以症狀困擾及因應次量表比較維貝隆與安慰劑之優勢比具有統計顯著性。

具有減少75%和100%之UUI發作及減少50%之急尿發作的反應者百分比之比較顯示於圖8中。與安慰劑(32.8%)(p＜0.001)和托特羅定(42.2%)相比，在第12週達成臨床意義(減少75%或更多)的每天UUI發作之患者(UUI反應者)的比例以維貝隆75mg組(49.3%)最高。維貝隆證明快速的起效作用，以第2週在統計上具有比安慰劑顯著更多的UUI反應者(p＜0.01)。

維貝隆具有良好的耐受性，幾乎沒有＞2%及大於安慰劑的不良事件。治療突發的不良事件之總結顯示於表62中。大於2%及大於安慰劑之最常見的不良事件為頭痛、鼻咽炎、腹瀉、噁心(參見表63)。關於其他不良事件的數據列示於表64中。≥75歲之個體的不良事件顯示於表65中。

在高血壓、增加的血壓及尿路感染之不良事件方面觀察到與安慰劑沒有差異。由於AE的退出率以安慰劑為1.1%、以維貝隆為1.5%及以托特羅定為3.0%。具有至少一個嚴重的AE之患者為安慰劑(1.1%)、維貝隆(1.5%)及托特羅定(2.3%)。僅於托特羅定治療組中報告0.2%之心跳過速比率。

個體的生命徵兆(包括心跳速率及血壓)之數據顯示於表66至74中。

類別變化係以3次連續的基線後訪視為基礎且將患者算入所有適合的類別中(例如若患者增加12個單元，則將患者皆算入≥5及≥10個單元列中)。

類別變化係以3次連續的基線後訪視為基礎且將患者算入所有適合的類別中(例如若患者增加12個單元，則將患者皆算入≥5及≥10個單元列中)。

類別變化係以3次連續的基線後訪視為基礎且將患者算入所有適合的類別中(例如若患者增加12個單元，則將患者皆算入≥5及≥10個單元列中)。

在所有個體和亞群中解尿後殘留尿液體積(PVR)的數據顯示於表75至77。

維貝隆總體上證明在整個所有OAB終點的強力療效(參見表79)。

與安慰劑相比，每天一次維貝隆75mg證明在三個次要終點(以及兩個共同主要終點)顯著更好的療效，表示維貝隆對伴有UUI之患者更有效益。維貝隆75mg證明在第2週於統計上顯著減少的完全失禁發作且在整個12週治療期間維持此顯著性。維貝隆75mg證明每次排尿明顯增加的解尿體積，膀胱容量增加之相對客觀的指標。維貝隆組相對於基線之完全失禁發作減少一半，且經維貝隆治療於基線伴有UUI之患者中幾乎一半在12週維貝隆治療後減少至少75%之UUI發作。維貝隆具有利的耐受性，幾乎沒有＞2%及大於安慰劑的不良事件。

另外，與安慰劑相比，每天一次維貝隆75mg證明在第12週於統計上顯著改善的OAB-q因應、關心、睡眠和症狀困擾分數HRQL總分數。上文所示之結果證明75mg維貝隆可客觀地改善OAB症狀(頻尿、急尿、UUI)及增加遭受OAB之患者的QoL。 實施例7 來自12週主體研究之雙盲、活性物對照多中心、40週延長研究以評估維貝隆75mg在患有膀胱過動症(OAB)之男性和女性中的安全性、耐受性及療效

在患有膀胱過動症之男性和女性中進行第3期、雙盲、活性物對照多中心研究作為實施例6(「主體研究」)中所述之研究的延長。在U.S.中約110個研究站允許完成12週主體研究的患有膀胱過動症之約500位男性和女性入選。

在主體研究中隨機分配至維貝隆或托特羅定ER 4mg的所有個體繼續其相同的治療。在主體研究中隨機分配至安慰劑的個體以1:1隨機分配至維貝隆或托特羅定，以性別和基線OAB型式分層。

主要終點係評估維貝隆在患有OAB症狀之患者中經至多52週的安全性及耐受性。次要終點係評估在52週CFB：排尿、急迫性尿失禁(UUI)發作、急尿發作和完全尿失禁發作的平均次數。所有的CFB評估係使用主體研究基線值。

表80顯示全組的人口統計，而表81顯示維貝隆及托特羅定分組的人口統計。

表82顯示全組之個體配置，而表83顯示對維貝隆及托特羅定分組之個體配置。

表84至87顯示在研究期間發生的不良事件。如該等表中所示，在維貝隆與托特羅定之間沒有關於高血壓之相關差異。

如圖15至18及表88至95中所示，在整個52週內維持所有四個療效終點(排尿、UUI、急尿和完全失禁)經基線調整之變化。另外，在所有四個類別中以維貝隆比托特羅定在數字上更好的效應。

表96顯示第52週急尿及UUI反應者終點。

如表97中所示，維貝隆證明在第52週對抗所有的OAB終點之強力療效。

表98顯示來自生活品質長版(OABq-LF)的第52週因應次分數。

實施例8 第1期、雙盲、安慰劑對照研究以評定維貝隆對患有膀胱過動症(OAB)之個體的血壓和心跳速率之效應

在患有膀胱過動症之男性和女性中進行第1期、雙盲、安慰劑對照的多中心研究。共214位患者在整個約10個研究站中隨機分配至兩個研究組之一中(108位接受安慰劑及106位接受75mg維貝隆)經28天治療期間。

研究評定維貝隆對血壓及心跳速率之效應。目標及終點說明如下。「平均日間」ABPM終點經計算為所有有效的ABPM讀數之平均值，且個體在24小時監測時期為清醒的。「平均24hr」ABPM終點經計算為24小時監測時期內所有有效的ABPM讀數之平均值。「最大平均」ABPM終點經計算為Tmax窗口期間(在基線於袖套安裝(cuff-fitting)後0.5至6.5小時及第28天後0.5至6.5小時)最大的每小時平均值。

目標	終點
主要
測定及比較在維貝隆與安慰劑之間自基線至第29天之日間動態收縮血壓(BP)平均變化	自基線至第29天之日間動態收縮BP平均變化
次要
探索維貝隆與BP和心跳速率的量測值之間的關係	自基線至第29天之日間動態平均變化： 　　• 舒張BP 　　• 心跳速率    自基線至第29天平均24小時動態的變化： • 收縮BP • 舒張BP • 心跳速率 實驗室 自基線至第29天最大平均動態的變化： • 在第28天劑量後0.5至6.5小時之收縮BP • 在第28天劑量後0.5至6.5小時之舒張BP • 在第28天劑量後0.5至6.5小時之心跳速率 [註：維貝隆之tmax 窗口為0.5至6.5小時]
其他
測定維貝隆75mg之重複劑量的藥物動力學、安全性及耐受性	在第15天的維貝隆藥物動力學    安全性 安全性及耐受性參數包括在工作站訪視時收集的不良事件(AE)、伴隨藥物的變化、臨床實驗室和生命徵兆評定。

8.1. 資格準則

為了有參加此研究的資格，患者在入選前必須符合所有以下的納入準則且完全不滿足以下的排除準則。 8.1.1. 納入準則

1. 能夠提供書面知情同意書，其包括遵守同意書中列出的要求及限制。

2. 介於40與75歲之間的男性或女性，包括在篩選時(訪視1)。註：至多30%之個體可為男性。

3. 個體具有OAB病史。註：OAB經定義為伴有或不伴有急迫性尿失禁(UUI)之急尿，經常與頻尿和夜尿症相關聯。

4.解尿後殘留尿液(PVR)在篩選時(訪視1)基於膀胱掃描或超音波必須為或低於100mL。

5. 若女性個體符合下列者，則她有參加的資格： •非生育能力經定義為具有雙側輸卵管結紮、雙側卵巢切除術(切除卵巢)或子宮切除術記載之絕經前女性；宮腔鏡絕育或絕經後經定義為自發性閉經12個月。個體的非書面病史記載為可接受的。 •有生育能力且同意在開始給藥前於一段適當的時期內使用章節5.6.1中列出的避孕方法之一(由產品標籤或研究者確定)以充分減低在該時間點懷孕的風險。女性個體必須同意使用避孕藥直到追蹤訪視。

6. 關於有生育能力的女性：同意在最後的研究治療劑量後至少1個月不捐贈卵子(卵)。

7. 在篩選時(訪視1)體重≥50kg的男性及≥45kg的女性且身體質量指數在18.5至35.0kg/m² (含)之範圍內。

8. 手臂中段圓周必須≤45cm以適應ABPM袖套的最大尺寸。 8.1.2. 排除準則

1.個體在篩選時(訪視1)具有陽性藥物篩選，除非已開給個體的藥物且該藥物不為禁止藥物。

2.在篩選時(訪視1)具有＞2.0倍正常上限(ULN)之ALT(丙胺酸轉胺酶)或AST(天門冬胺酸轉胺酶)或＞1.5 x ULN之膽紅素(總膽紅素)(或＞2.0 x ULN，若繼發於捷倍耳症候群(Gilbert syndrome)或與捷倍耳症候群一致的型態)。

3.在篩選時(訪視1)使用腎臟病飲食研究改良(MDRD)公式而具有＜30mL/min/1.73m² 之估計的腎絲球過濾率(eGFR)。

4.在篩選(訪視1)的6個月內具有定義如下的定期飲酒習慣：

•男性平均攝入＞14杯飲品/週或女性平均攝入＞7杯飲品/週。一杯飲品等於(12克酒精)=5盎司(150毫升)酒或12盎司(360毫升)啤酒或1.5盎司(45毫升)80度(proof)蒸餾酒。

5.個體在當前的研究中於第一次給藥前的下列時間內接受研究產品或設備(包括安慰劑)：30天、5個半生期或研究產品之生物效應持續期間的兩倍(以較長者為準)。

6.當前正參加或已參加以維貝隆之研究中。

7.使用任何如下的禁止藥物(亦提供該等藥物之適合的洗除期)：抗膽鹼藥；平滑肌鬆弛劑；用於治療壓力性尿失禁之β-2腎上腺素促效劑；β-2腎上腺素促效劑；合成的抗利尿激素；β-3腎上腺素促效劑；逼尿肌內肉毒桿菌毒素；CNS刺激劑；大麻產品；α-1促效劑(口服)；NSAID；草本補給品。

8.在篩選(訪視1)前4週內改變特定藥物的劑量(例如三環抗抑鬱劑或組合；羥色胺及/或去甲腎上腺素再攝取抑制劑；吸入式抗膽鹼藥；未列為禁止的抗高血壓藥；α-1拮抗劑；5-α還原酶抑制劑；磷酸二酯酶第5型抑制劑)或計劃在研究期間開始或改變該等藥物中任一者的給藥。

9.研究員認為對研究治療或賦形劑或其組分中任一者的過敏史或藥物或其他過敏史為彼等參加的禁忌。

10.若在PK取樣期間使用肝素(對同意PK取樣的那些個體)，則不應入選具有肝素或肝素誘導之血小板減少症過敏史的個體。

11.在篩選或給藥前以陽性血清(篩選訪視1)或尿液(第-1天)人類絨毛膜促性腺素試驗確定的懷孕女性。

12.正進行母乳哺育的哺乳期女性。

13.在篩選時(訪視1)個體具有不受控制的高血壓(收縮血壓＞160mmHg及/或舒張血壓＞95mmHg)或具有每分鐘＞100次心跳的靜息心率(以脈衝計)。

14.個體具有干擾正常的胃腸道解剖、功能或運動(包括胃繞道)、肝及/或腎功能之預先存在的病症，其可能干擾研究治療藥物的吸收、代謝及/或排泄。

15.個體在第1天(訪視2)具有活動性尿路感染。

16.重大的精神病或神經病之病史。

17.需要使用吸入式β-2促效劑的氣喘或慢性阻塞性肺疾病之病史。

18.在篩選時(訪視1)具有不受控制的糖尿病之病史(HbA1c＞9%)。

19. 在篩選訪視前6個月內具有腦血管意外、短暫性腦缺血發作、不穩定型心絞痛、心肌梗塞、冠狀動脈干預(例如冠狀動脈繞道手術或經皮冠狀動脈干預[例如血管成形術、支架置入]）或神經血管干預(例如頸動脈支架術)之病史。患有該等病症之個體應在篩選訪視前正進行至少3個月穩定的醫藥治療。

20.其職業或休閒活動涉及繁重的工作且不願意在收集ABPM量測值的研究日放棄參加該等活動之個體。

21.其職業(亦即夜班工人)或休閒活動涉及長期在0700與2300之間至少持續8小時睡眠之個體。

22. 篩選ECG之排除準則(容許單次重複地資格確定):

QTcF	男性＞450msec 女性＞470msec

• 沃爾夫-帕金森-懷特(Wolff Parkinson White)症候群[除非根治性燒灼術治療])或心房微顫 • 竇性停搏＞3秒

23.在篩選時(訪視1)解尿後殘留尿液(PVR)＞100mL。

24.基於研究參考手冊中設置的通過/失敗準則而無法進行ABPM設備測試之個體。

25.具有慢性疼痛或長期使用非類固醇抗發炎藥物(NSAID)以治療疼痛之病史；除了被容許的低劑量阿司匹靈治療以外。慢性疼痛經定義為損害日常生活的日常疼痛且需要針對疼痛的特定日常治療(例如每天的止痛藥物或定期針灸、電刺激治療等)。

26.研究員認為可能干擾個體遵守研究程序的能力或使參加研究不具有個體的最大利益之任何其他病症、治療、實驗室異常或其他情況。 8.2. 研究評定及程序 8.2.1. 研究產品及其他研究治療

在整體方案使用的術語「研究治療」說明單一劑量的維貝隆或安慰劑。

	研究
產品名稱：	維貝隆	安慰劑
物理說明：	淺綠色橢圓形包膜錠劑，一側具有901壓紋	淺綠色橢圓形包膜錠劑，一側具有901壓紋
劑型：	錠劑	錠劑
單位劑量強度/ 劑量水平：	每一劑量： 75mg/1個錠劑	每一劑量： 安慰劑錠劑/1個錠劑
投予途徑/持續期間	口服/28天	口服/28天
給藥指示：a	在早晨以240mL水投予而無關於進食	在早晨以240mL水投予而無關於進食

a. 僅適用於臨床中的見證劑量 8.2.2.隨機/治療分配

個體係以1:1之比隨機分配以接受兩個治療之一： • 維貝隆75mg • 匹配維貝隆75mg之安慰劑

隨機分配係基於年齡(≤55或＞55歲)、性別(男性或女性)及預先存在的高血壓(是或否)分層。

入選係使用以下的限制挑選： • 至多30%之入選個體可為男性 • 可挑選55%之具有預先存在的高血壓病史及/或在基線具有高血壓之個體 8.2.3. 時間及事件表

圖11顯示研究的時間及事件表。 8.4. 安全性考量

安全性係藉由評定在研究期間於各種時間點來自工作站訪視的臨床實驗室試驗、身體檢查及生命徵兆量測值及藉由AE記錄來評估。 8.5. 統計分析

主要假設為測試維貝隆分組之平均日間動態收縮BP自基線至第29天的變化(CFB)是否比安慰劑分組在第29天CFB少3.5mmHg。虛無及替代統計假設為：

其中𝜇_v =維貝隆分組之第29天平均日間CFB，及𝜇_p =安慰劑分組之第29天平均日間CFB。 8.6. 分析族群

安全性集(SAF)：將接受至少一個劑量的雙盲研究治療的所有個體納入SAF中。將個體納入對應於實際接受研究治療之治療組中。此為用於總結在臨床訪視及與現場工作人員聯繫期間收集之安全性分析的族群，亦呈示SAF之基線/人口統計特徵的總結。

全分析集(FAS)：將隨機分配、服用至少一個劑量的雙盲研究治療及具有有效的基線動態血壓監測(ABPM)量測值和有效的第29天ABPM量測值的所有個體納入FAS中。依照治療意向(intent-to-treat)原則，將個體納入隨機分配之治療組中，無關於實際接受之治療。此族群係用於所有的ABPM量測值分析。若FAS不同於SAF，則亦呈示FAS之基線/人口統計特徵。

藥物動力學族群：PK族群包括進行血漿PK取樣及具有用於分析之可評估的濃度-時間數據的所有個體。 8.7. 最終分析

最終分析係在完成研究及最終數據集授權後進行。

列出且總結數據。治療係基於給藥時間表分配且包括在數據列表中。列表係根據個體、日期及時間分類；總結係根據治療、日期及時間呈示。

使用9.2版或更新版的SAS系統分析數據以及產生表格、圖形及列表。 8.7.1. ABPM分析

使用廣義線性模式(GLM)分析ABPM終點(第29天CFB：收縮血壓和舒張血壓及心跳速率)。使用FAS分析該等終點；根據定義，FAS不具有任何缺失數據，因此不需要推算缺失數據。各療效終點的分析模式包括治療、年齡組(≤55相對於＞55歲)、性別(男性相對於女性)和預先存在的高血壓(是相對於否)之項目及基線分數。

主要推論係自GLM在第29天CFB的治療差異得出。估計之治療差異顯示於統計分析與雙側90%信賴區間及相關聯的p值之總結中。為了測試章節85中的主要假設，將雙側90%信賴區間的上限與3.5相比，且若上限嚴格地少於3.5，則拒絕虛無假設。

收縮血壓和舒張血壓及心跳速率之24-平均動態基線為第1天的袖套安裝至第1天的袖套移除之間所有的有效量測值之算術平均值。在第29天的24小時平均值為第28天的袖套安裝至第29天的袖套移除之間所有的有效量測值之算術平均值。

在基線之tmax窗口中最大的SBP、DBP及HR為第1天的袖套安裝時間後0.5至6.5小時的有效量測值之最大的每小時平均值。在第28天之tmax窗口中最大的SBP、DBP及HR為劑量後0.5至6.5小時的有效量測值之最大的每小時平均值。

收縮血壓和舒張血壓及心跳速率之平均日間動態基線為個體清醒之時間間隔期間取得的所有量測值之算術平均值。相同的定義應用於第29天的量測值。 8.8. 臨床試驗數據及結果

在此試驗中的患者之人口統計顯示於表99中，及個體配置顯示於表100中。

維貝隆達成主要終點：在整個治療期間自基線起之日間動態收縮血壓平均變化比服用安慰劑之個體少於約1mmHg，以上限90%信賴區間少於3.5mmHg。結果顯示於表101(全分析集)和102(符合方案集)中。

說明血壓及心跳速率的變化之全分析集及符合方案集的次要終點顯示於表103和104中。圖12顯示在第28天自基線起之ABPM收縮血壓的變化之治療差異的90%信賴區間。圖13顯示在第28天自基線起之ABPM舒張血壓的變化之治療差異的90%信賴區間。圖14顯示在第28天自基線起之ABPM心跳速率的變化之治療差異的90%信賴區間。

研究終點之自基線起第28天變化的類別總結顯示於表105。

表106、107和108顯示在整個治療期間的收縮血壓、舒張血壓及心跳速率之臨床量測值的變化。

亞組之臨床生命徵兆的變化顯示於表109至114中。關於至少約65.4kg體重之個體，具有增加＞ 5、＞ 10或＞ 15mmHg之收縮血壓的個體數目在治療組與安慰劑組之間沒有差異。對66歲以上的個體亦如此。

不良事件的總結顯示於表115、116和117中。

表118顯示在米拉貝隆與維貝隆之間的QTc研究比較。 表118.   QTc研究比較-米拉貝隆及維貝隆：在健康個體中的BP及HR數據

		維貝隆(來自QT研究)	米拉貝隆 (來自QT研究/標記4/2018)
	劑量	200, 400mg(單一劑量)	50, 100, 200mg(重複劑量)
SBP	在Cmax下+2.2,+3.97mmHg (200, 400mg)* 24小時平均：+0.7, 1.3mmHg (200, 400mg) 75mg估計值 在Cmax下：0.4mmHg 24小時平均：0.1mmHg	最大平均值+4.0mmHg(50mg) 24小時平均：+3.0, +5.5, +9.7mmHg (50, 100, 200mg)
HR	在Cmax下4.1和11.2 BPM (200, 400mg)	最大平均值6.7, 11, 17bpm
*維貝隆200和400mg劑量=75mg之3.3x和9x暴露量 所有呈示之數據經安慰劑調整

安全性概況與實施例6所述之第3期研究一致，以維貝隆組比安慰劑多1個高血壓AE。此研究總體確認維貝隆的安全性概況，對血壓沒有臨床相關效應。

以下為本發明之特定的實施態樣之實例：

實施態樣1：一種治療膀胱過動症之方法，該方法包含對有其需要之個體每天口服投予75mg之量的維貝隆，其中該治療係在整個治療期間達成自基線起的變化(1)至(5)中之至少一者： (1)約-1.3至約-2.5之每24小時排尿平均次數的變化； (2)當個體為濕型OAB患者時，約-1.5至約-2.5之每24小時UUI發作平均次數的變化； (3)約-2.2至約-3.5之每24小時急尿發作平均次數的變化； (4)約-1.7至約-2.7之每24小時完全失禁發作平均次數的變化；及 (5)約18mL至約30mL的每次排尿之平均解尿體積的變化。

實施態樣2：實施態樣1之方法，其中該治療係在整個治療期間達成自基線起的變化(1)至(5)中之至少兩者。

實施態樣3：實施態樣2之方法，其中該治療係在整個治療期間達成自基線起的變化(1)和(2)。

實施態樣4：實施態樣1至3中任一者之方法，其中每24小時排尿平均次數的變化為約-1.5至約-2.1或較佳為約-1.6至約-2.0。

實施態樣5：實施態樣1至4中任一者之方法，其中每24小時UUI發作平均次數的變化為約-1.7至約 -2.3或較佳為約-1.8至約-2.2。

實施態樣6：實施態樣1至5中任一者之方法，其中每24小時急尿發作平均次數的變化為約-2.4至約 -3.0或較佳為約-2.5至-2.9。

實施態樣7：實施態樣1至6中任一者之方法，其中每24小時完全失禁發作平均次數的變化為約-1.9至約-2.5或較佳為約-2.0至-2.4。

實施態樣8：實施態樣1至7中任一者之方法，其中每次排尿之平均解尿體積的變化為約20mL至約28mL或較佳為約22mL至約26mL。

實施態樣9：實施態樣1至8中任一者之方法，其中個體患有選自由急迫性尿失禁、急尿、頻尿或其組合所組成之群組的症狀。

實施態樣10：實施態樣9之方法，其中個體患有急迫性尿失禁、急尿及頻尿之症狀。

實施態樣11：一種減少遭受膀胱過動症症狀之個體的每24小時排尿平均次數之方法，該方法包含在整個治療期間對有其需要之個體每天口服投予75mg之量的維貝隆。

實施態樣12：一種減少遭受膀胱過動症症狀之個體的每24小時UUI發作平均次數之方法，該方法包含在整個治療期間對有其需要之個體每天口服投予75mg之量的維貝隆。

實施態樣13：一種減少遭受膀胱過動症症狀之個體的每24小時急尿發作平均次數之方法，該方法包含在整個治療期間對有其需要之個體每天口服投予75mg之量的維貝隆。

實施態樣14：一種減少遭受膀胱過動症症狀之個體的每24小時完全失禁發作平均次數之方法，該方法包含在整個治療期間對有其需要之個體每天口服投予75mg之量的維貝隆。

實施態樣15：一種增加遭受膀胱過動症症狀之個體的每次排尿之平均解尿體積之方法，該方法包含在整個治療期間對有其需要之個體每天口服投予75mg之量的維貝隆。

實施態樣16：實施態樣1至15中任一者之方法，其中個體為人類。

實施態樣17：實施態樣16之方法，其中人類為女性。

實施態樣18：實施態樣16之方法，其中人類為男性。

實施態樣19：實施態樣16至18中任一者之方法，其中人類為或超過65歲。

實施態樣20：實施態樣16至18中任一者之方法，其中人類超過75歲。

實施態樣21：實施態樣1至20中任一者之方法，其中個體遭受重度腎損傷。

實施態樣22：實施態樣1至20中任一者之方法，其中個體遭受中度腎損傷。

實施態樣23：實施態樣1至22中任一者之方法，其中個體正伴隨接受CYP3A/P-糖蛋白抑制劑。

實施態樣24：實施態樣1至23中任一者之方法，其中個體正伴隨接受CYP2D6受質。

實施態樣25：實施態樣1至24中任一者之方法，其中個體在投予維貝隆前接受多達12個月的抗膽鹼藥。

實施態樣26：實施態樣1至25中任一者之方法，其中個體在投予維貝隆前接受多達12個月除了維貝隆以外的β-3促效劑。

實施態樣27：實施態樣1至26中任一者之方法，其中維貝隆係於每天投予一次。

實施態樣28：實施態樣1至27中任一者之方法，其中維貝隆係作為游離鹼投予。

實施態樣29：實施態樣1至28中任一者之方法，其中維貝隆係作為其醫藥上可接受之鹽投予。

實施態樣30：實施態樣1至29中任一者之方法，其中個體在整個治療期間經歷自基線起之收縮血壓平均最大變化，其中平均最大變化自服用安慰劑之個體的平均最大變化起，少於1mmHg。

實施態樣31：實施態樣1至29中任一者之方法，其中個體在整個治療期間經歷自基線起少於8mmHg之收縮血壓平均最大變化。

實施態樣32：實施態樣1至29中任一者之方法，其中個體在整個治療期間經歷自基線起之舒張血壓平均最大變化，其中平均最大變化自服用安慰劑之個體的平均最大變化起，少於1mmHg。

實施態樣33：實施態樣1至29中任一者之方法，其中個體在整個治療期間經歷自基線起少於5mmHg之舒張血壓平均最大變化。

實施態樣34：實施態樣1至33中任一者之方法，其中治療期間係選自由2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36、38、40、42、44、46、48、50和52週所組成之群組。

實施態樣35：實施態樣1至33中任一者之方法，其中維貝隆係在約4週、約3週或約2週達成起效作用。

實施態樣36：一種治療膀胱過動症之方法，該方法包含對有其需要之個體每天口服投予75mg之量的維貝隆，其中治療在整個12週治療期間達成變化(1)至(5)中之至少一者： (1)減少每24小時排尿平均次數，其大於或等於以托特羅定延長釋放(ER)4mg達成的減少； (2)當個體為濕型OAB患者時，減少每24小時UUI發作平均次數，其大於或等於以托特羅定ER 4mg達成的減少； (3)減少每24小時急尿發作平均次數，其大於或等於以托特羅定ER 4mg達成的減少； (4)減少每24小時完全失禁發作平均次數，其大於或等於以托特羅定ER 4mg達成的減少；及 (5)增加每次排尿之平均解尿體積，其大於或等於以托特羅定ER 4mg達成的增加。

實施態樣37：實施態樣36之方法，其中治療達成大於以托特羅定ER 4mg達成的變化。

實施態樣38：實施態樣36之方法，其中治療係在整個治療期間達成自基線起的變化(1)至(5)中之至少兩者。

實施態樣39：實施態樣37之方法，其中治療係在整個治療期間達成自基線起的變化(2)和(4)。

實施態樣40：實施態樣36至39中任一者之方法，其中個體患有選自由急迫性尿失禁、急尿、頻尿或其組合所組成之群組的症狀。

實施態樣41：實施態樣40之方法，其中個體患有急迫性尿失禁、急尿及頻尿之症狀。

實施態樣42：一種減少遭受膀胱過動症症狀之個體的每24小時排尿平均次數之方法，該方法包含在整個12週治療期間對有其需要之個體每天口服投予75mg之量的維貝隆，其中該減少大於或等於以托特羅定延長釋放(ER)4mg達成的減少。

實施態樣43：實施態樣42之方法，其中個體為人類。

實施態樣44：實施態樣43之方法，其中人類為或超過65歲。

實施態樣45：實施態樣44之方法，其中在24小時期間內減少的排尿平均次數比以安慰劑達成的次數多約1.5與約2.0倍之間。

實施態樣46：實施態樣44之方法，其中在24小時期間內減少的排尿平均次數比以托特羅定延長釋放(ER)4mg達成的次數多約1.0與約1.5倍之間。

實施態樣47：實施態樣43之方法，其中個體在投予維貝隆前接受多達12個月的抗膽鹼藥。

實施態樣48：實施態樣47之方法，其中在24小時期間內降低的排尿平均次數比以安慰劑達成的次數多約1.5與約2.0倍之間。

實施態樣49：實施態樣47之方法，其中在24小時期間內降低的排尿平均次數比以托特羅定延長釋放(ER)4mg達成的次數多約1.0與約1.5倍之間。

實施態樣50：實施態樣43之方法，其中個體在投予維貝隆前接受多達12個月除了維貝隆以外的β-3促效劑。

實施態樣51：實施態樣50之方法，其中在24小時期間內的排尿平均次數比接受安慰劑之個體的排尿平均次數少約1與約4之間。

實施態樣52：實施態樣50之方法，其中在24小時期間內降低的排尿平均次數比以托特羅定延長釋放(ER)4mg達成的次數多約2.0與約2.5倍之間。

實施態樣53：一種減少遭受膀胱過動症症狀之個體的每24小時UUI發作平均次數之方法，該方法包含在整個12週治療期間對有其需要之個體每天口服投予75mg之量的維貝隆，其中該減少大於或等於以托特羅定延長釋放(ER)4mg達成的減少。

實施態樣54：實施態樣53之方法，其中個體為人類。

實施態樣55：實施態樣54之方法，其中人類為或超過65歲。

實施態樣56：實施態樣55之方法，其中在24小時期間內減少的UUI發作平均次數比以安慰劑達成的次數多約1.25與約1.75倍之間。

實施態樣57：實施態樣55之方法，其中個體在投予維貝隆前接受多達12個月的抗膽鹼藥。

實施態樣58：實施態樣57之方法，其中在24小時期間內減少的UUI發作平均次數比以安慰劑達成的次數多約1.50與約2.0倍之間。

實施態樣59：實施態樣57之方法，其中在24小時期間內減少的UUI發作平均次數比以托特羅定延長釋放(ER)4mg達成的次數多約1.25與約1.75倍之間。

實施態樣60：實施態樣55之方法，其中個體在投予維貝隆前接受多達12個月除了維貝隆以外的β-3促效劑。

實施態樣61：實施態樣60之方法，其中在24小時期間內降低的UUI發作平均次數比以安慰劑達成的次數多約4與約6倍之間。

實施態樣62：實施態樣60之方法，其中在24小時期間內降低的UUI發作平均次數比以托特羅定延長釋放(ER)4mg達成的次數多約1.5與約3倍之間。

實施態樣63：一種減少遭受膀胱過動症症狀之個體的每24小時急尿發作平均次數之方法，該方法包含在整個12週治療期間對有其需要之個體每天口服投予75mg之量的維貝隆，其中該減少大於或等於以托特羅定延長釋放(ER)4mg達成的減少。

實施態樣64：一種減少遭受膀胱過動症症狀之個體的每24小時完全失禁發作平均次數之方法，該方法包含在整個12週治療期間對有其需要之個體每天口服投予75mg之量的維貝隆，其中該減少大於或等於以托特羅定延長釋放(ER)4mg達成的減少。

實施態樣65：一種增加遭受膀胱過動症症狀之個體的每次排尿之平均解尿體積之方法，該方法包含在整個12週治療期間對有其需要之個體每天口服投予75mg之量的維貝隆，其中該增加大於或等於以托特羅定延長釋放(ER)4mg達成的增加。

實施態樣66：實施態樣63至65中任一者之方法，其中個體為人類。

實施態樣67：實施態樣66之方法，其中人類為女性。

實施態樣68：實施態樣66之方法，其中人類為男性。

實施態樣69：實施態樣63至68中任一者之方法，其中人類為或超過65歲。

實施態樣70：實施態樣63至68中任一者之方法，其中人類超過75歲。

實施態樣71：實施態樣36至70中任一者之方法，其中個體遭受重度腎損傷。

實施態樣72：實施態樣36至70中任一者之方法，其中個體遭受中度腎損傷。

實施態樣73：實施態樣36至72中任一者之方法，其中個體正伴隨接受CYP3A/P-糖蛋白抑制劑。

實施態樣74：實施態樣36至73中任一者之方法，其中個體正伴隨接受CYP2D6受質。

實施態樣75：實施態樣36至74中任一者之方法，其中維貝隆係於每天投予一次。

實施態樣76：實施態樣36至75中任一者之方法，其中維貝隆係作為游離鹼投予。

實施態樣77：實施態樣36至76中任一者之方法，其中維貝隆係作為其醫藥上可接受之鹽投予。

實施態樣78：實施態樣36至77中任一者之方法，其中個體在整個治療期間經歷自基線起之收縮血壓平均最大變化，其中自服用安慰劑之個體的平均最大變化起，平均最大變化少於1mmHg。

實施態樣79：實施態樣36至77中任一者之方法，其中個體經歷自基線起少於8mmHg之收縮血壓平均最大變化。

實施態樣80：實施態樣36至77中任一者之方法，其中個體在整個治療期間經歷自基線起之舒張血壓平均最大變化，其中自服用安慰劑之個體的平均最大變化起，平均最大變化少於1mmHg。

實施態樣81：實施態樣36至77中任一者之方法，其中個體在整個治療期間經歷自基線起少於5mmHg之舒張血壓平均最大變化。

實施態樣82：實施態樣1至81中任一者之方法，其中維貝隆係在約4週、約3週或約2週達成起效作用。

實施態樣83：一種改善遭受膀胱過動症症狀之個體自基線起之因應之方法，該方法包含在整個治療期間對有其需要之個體每天口服投予75mg之量的維貝隆。

實施態樣84：實施態樣83之方法，其中因應的改善大於以托特羅定延長釋放(ER)4mg達成的改善。

實施態樣85：一種改善遭受膀胱過動症症狀之個體自基線起之睡眠之方法，該方法包含在整個治療期間對有其需要之個體每天口服投予75mg之量的維貝隆。

實施態樣86：實施態樣85之方法，其中睡眠的改善大於以托特羅定延長釋放(ER)4mg達成的改善。

實施態樣87：一種改善遭受膀胱過動症症狀之個體自基線起之健康相關生活品質(HRQL)之方法，該方法包含在整個治療期間對有其需要之個體每天口服投予75mg之量的維貝隆。

實施態樣88：實施態樣87之方法，其中HRQL的改善大於托特羅定延長釋放(ER)4mg達成的改善。

實施態樣89：實施態樣87或88之方法，其中HRQL包括一或多個選自因應、關心、睡眠和社交互動之次量表。

實施態樣90：一種減輕遭受膀胱過動症症狀之個體自基線起之症狀困擾之方法，該方法包含在整個治療期間對有其需要之個體每天口服投予75mg之量的維貝隆。

實施態樣91：實施態樣90之方法，其中症狀困擾的減輕大於以托特羅定延長釋放(ER)4mg達成的減輕。

實施態樣92：一種治療膀胱過動症之方法，該方法包含對有其需要之個體每天口服投予75mg之量的維貝隆，其中個體在整個治療期間經歷自基線起少於約2.0mmHg之日間動態血壓平均變化。

實施態樣93：實施態樣92之方法，其中個體在整個治療期間經歷自基線起之日間動態血壓平均變化，且其中自服用安慰劑之個體的平均變化，平均變化具有少於約3.5mmHg之90%信賴區間的上限。

實施態樣94：實施態樣93之方法，其中90%信賴區間的上限為少於約2.5mmHg。

實施態樣95：實施態樣93之方法，其中90%信賴區間的上限為約2.0mmHg。

實施態樣96：實施態樣92之方法，其中個體在整個治療期間經歷自基線起之日間動態收縮血壓平均變化，且其中自服用安慰劑之個體的平均變化，平均變化少於約1.0mmHg。

實施態樣97：實施態樣96之方法，其中平均變化比服用安慰劑之個體少於約0.5mmHg。

實施態樣98：實施態樣92之方法，其中個體在整個治療期間經歷自基線起少於約1.0mmHg之日間動態收縮血壓平均變化。

實施態樣99：實施態樣98之方法，其中平均變化為少於約0.25mmHg。

實施態樣100：實施態樣92之方法，其中個體在整個治療期間未經歷比服用安慰劑之個體更大的自基線起之日間動態舒張血壓平均變化。

實施態樣101：實施態樣100之方法，其中個體在整個治療期間經歷自基線起少於約0.75mmHg之日間動態舒張血壓平均變化。

實施態樣102：一種治療膀胱過動症之方法，該方法包含對有其需要之個體每天口服投予75mg之量的維貝隆，其中個體在整個治療期間經歷自基線起少於約1.25bpm之日間動態心跳速率平均變化。

實施態樣103：實施態樣102之方法，其中個體在整個治療期間經歷自基線起之日間動態心跳速率平均變化，且其中自服用安慰劑之個體的平均變化起，少於約1.0bpm。

實施態樣104：一種治療膀胱過動症之方法，該方法包含對有其需要之個體每天口服投予75mg之量的維貝隆，其中個體在整個治療期間經歷基線起少於約2.0mmHg之24小時動態血壓平均變化。

實施態樣105：實施態樣104之方法，其中個體在整個治療期間經歷自基線起之24小時動態收縮血壓平均變化，且其中自服用安慰劑之個體的平均變化起，平均變化少於約0.75mmHg。

實施態樣106：實施態樣104之方法，其中個體在整個治療期間經歷自基線起少於約0.75mmHg之24小時動態收縮血壓平均變化。

實施態樣107：實施態樣104之方法，其中個體在整個治療期間未經歷比服用安慰劑之個體更大的自基線起之24小時動態舒張血壓平均變化。

實施態樣108：實施態樣104之方法，其中個體在整個治療期間經歷自基線起，少於0.75mmHg之24小時動態舒張血壓平均變化。

實施態樣109：一種治療膀胱過動症之方法，該方法包含對有其需要之個體每天口服投予75mg之量的維貝隆，其中個體在整個治療期間經歷自基線起少於約1.0bpm之24小時動態心跳速率平均變化。

實施態樣110：實施態樣109之方法，其中自服用安慰劑之個體的平均變化起，平均變化少於約1.0bpm。

實施態樣111：一種治療膀胱過動症之方法，該方法包含對有其需要之個體每天口服投予75mg之量的維貝隆，其中個體在C_max 下經歷少於約0.50mmHg之收縮血壓平均變化。

實施態樣112：一種治療膀胱過動症之方法，該方法包含對有其需要之個體每天口服投予75mg之量的維貝隆，其中個體經歷少於約0.50mmHg之24小時收縮血壓平均變化。

實施態樣113：一種治療膀胱過動症之方法，該方法包含對有其需要之個體每天口服投予75mg之量的維貝隆，其中個體在給藥後0.5小時至6.5小時經歷少於約2.0mmHg之血壓最大平均變化。

實施態樣114：實施態樣113之方法，其中個體在給藥後0.5小時至6.5小時經歷自基線起之收縮血壓最大平均變化，且其中自服用安慰劑之個體的最大平均變化起，最大平均變化少於約1.75mmHg。

實施態樣115：實施態樣113之方法，其中個體在給藥後0.5小時至6.5小時經歷自基線起少於約2.0mmHg之收縮血壓最大平均變化。

實施態樣116：實施態樣113之方法，其中個體在給藥後0.5小時至6.5小時經歷自基線起之舒張血壓最大平均變化，且其中自服用安慰劑之個體的最大平均變化起，最大平均變化少於約1.25mmHg。

實施態樣117：實施態樣113之方法，其中個體在給藥後0.5小時至6.5小時經歷自基線起少於0.75mmHg之舒張血壓最大平均變化。

實施態樣118：一種治療膀胱過動症之方法，該方法包含對有其需要之個體每天口服投予75mg之量的維貝隆，其中個體在給藥後0.5小時至6.5小時經歷自基線起少於約2.0bpm之心跳速率最大平均變化。

實施態樣119：實施態樣118之方法，其中自服用安慰劑之個體的最大平均變化起，最大平均變化少於約1.50bpm。

實施態樣120：一種治療膀胱過動症之方法，該方法包含對有其需要之個體每天口服投予約75mg至約400mg之量的維貝隆，其中個體經歷比接受治療有效量的米拉貝隆之個體更少的收縮血壓最大平均變化。

實施態樣121：實施態樣120之方法，其中接受維貝隆之個體經歷增加的收縮血壓最大平均變化，該增加比接受治療有效量的米拉貝隆之個體少約1.5mmHg至約4.0mmHg。

實施態樣122：一種治療膀胱過動症之方法，該方法包含對有其需要之個體每天口服投予約75mg至約400mg之量的維貝隆，其中個體經歷比接受治療有效量的米拉貝隆之個體更少的24小時收縮血壓平均變化。

實施態樣123：實施態樣122之方法，其中接受維貝隆之個體經歷增加的24小時收縮血壓平均變化，該增加比接受治療有效量的米拉貝隆之個體少約1.0mmHg至約10.0mmHg。

實施態樣124：一種治療膀胱過動症之方法，該方法包含對有其需要之個體每天口服投予約75mg至約400mg之量的維貝隆，其中個體經歷比接受治療有效量的米拉貝隆之個體更少的心跳速率最大平均增加。

實施態樣125：實施態樣124之方法，其中接受維貝隆之個體經歷增加的心跳速率最大平均增加，該增加比接受治療有效量的米拉貝隆之個體少約2bpm至約14bpm。

實施態樣126：實施態樣120至125中任一者之方法，其中米拉貝隆的治療有效量為約50mg至約200mg。

實施態樣127：實施態樣92至126中任一者之方法，其中個體為人類。

實施態樣128：實施態樣127之方法，其中人類為男性。

實施態樣129：實施態樣127之方法，其中人類為女性。

實施態樣130：實施態樣127至129中任一者之方法，其中人類具有大於約65kg的體重。

實施態樣131：實施態樣127至129中任一者之方法，其中人類具有少於約65kg的體重。

實施態樣132：實施態樣127至129中任一者之方法，其中人類為或超過約67歲。

實施態樣133：實施態樣132之方法，其中人類為約67歲至約75歲。

實施態樣134：實施態樣127至129中任一者之方法，其中人類為不滿約67歲。

實施態樣135：實施態樣127至129中任一者之方法，其中人類有高血壓或處於高血壓的風險下。

實施態樣136：實施態樣127至129中任一者之方法，其中人類患有慢性腎疾病。

實施態樣137：實施態樣136之方法，其中慢性腎疾病為第1期、第2期、第3a期或第3b期。

實施態樣138：實施態樣127至129中任一者之方法，其中人類具有大於約30mL/min/1.73m² 之估計的腎絲球過濾率(eGFR)。

實施態樣139：實施態樣138之方法，其中eGFR係選自約30至約44mL/min/1.73m² 、約45至約59mL/min/1.73m² 、約60至約89mL/min/1.73m² 或約90mL/min/1.73m² 或更高。

實施態樣140：實施態樣138之方法，其中eGFR為大於約72mL/min/1.73m² 。

實施態樣141：實施態樣138之方法，其中eGFR為少於約72mL/min/1.73m² 。

實施態樣142：一種治療膀胱過動症之方法，該方法包含對有其需要之個體每天口服投予75mg之量的維貝隆，其中個體具有大於約65kg的體重，且其中個體與服用安慰劑之個體相比，在整個治療期間經歷自基線起的收縮血壓類似平均變化。

實施態樣143：一種治療膀胱過動症之方法，該方法包含對有其需要之個體每天口服投予75mg之量的維貝隆，其中個體為或超過約67歲，且其中個體與服用安慰劑之個體相比，在整個治療期間經歷自基線起的收縮血壓類似平均變化。

實施態樣144：實施態樣36至91中任一者之方法，其中在第52週減少的每24小時排尿平均次數、減少的每24小時UUI發作平均次數、減少的每24小時急尿發作平均次數、減少的每24小時完全失禁發作平均次數及/或增加的每次排尿之平均解尿體積為在第12週的該等值之約100%至約140%。

實施態樣145：一種用於治療經歷過治療的個體中膀胱過動症之方法的維貝隆，該方法包含對個體每天口服投予約75mg維貝隆。

實施態樣146：根據實施態樣145使用之維貝隆，其中在整個治療期間對個體投予維貝隆後： a.   個體在24小時期間內減少的排尿平均次數比接受安慰劑之個體減少的排尿平均次數多約1.5至約10；或 b.   個體每24小時急迫性尿失禁(UUI)發作平均次數減少約1.7至約6倍的以安慰劑治療之個體的發作平均次數的減少。

實施態樣147：根據實施態樣146使用之維貝隆，其中個體在24小時期間內減少的排尿平均次數比接受安慰劑之個體減少的排尿平均次數多約2至約4。

實施態樣148：根據實施態樣146或147使用之維貝隆，其中在整個治療期間對個體投予維貝隆後，個體每24小時排尿平均次數從約-1.3減少至約-2.5，且個體每24小時UUI發作平均次數從約-1.5減少至約-2.5。

實施態樣149：根據實施態樣146至148中任一者使用之維貝隆，其中在整個治療期間對個體投予維貝隆後，個體在24小時期間內排尿平均次數與接受安慰劑之個體的排尿平均次數相比減少介於約1.5與約10之間，且個體每24小時UUI發作平均次數從約-1.5減少至約-2.5。

實施態樣150：根據實施態樣145至149中任一者使用之維貝隆，其中經歷過治療之個體先前已以抗膽鹼藥治療。

實施態樣151：根據實施態樣150使用之維貝隆，其中經歷過治療之個體在以維貝隆治療前12個月內已以抗膽鹼藥治療。

實施態樣152：根據實施態樣150使用之維貝隆，其中經歷過治療之個體在以維貝隆治療前已以抗膽鹼藥治療超過12個月。

實施態樣153：根據實施態樣150使用之維貝隆，其中經歷過治療之個體正伴隨以抗膽鹼藥治療。

實施態樣154：根據實施態樣145至149中任一者使用之維貝隆，其中經歷過治療之個體先前已以除了維貝隆以外的β-3促效劑治療。

實施態樣155：根據實施態樣154使用之維貝隆，其中β-3促效劑為米拉貝隆。

實施態樣156：根據實施態樣154或155使用之維貝隆，其中經歷過治療之個體在以維貝隆治療前12個月內已以除了維貝隆以外的β-3促效劑治療。

實施態樣157：根據實施態樣154或155使用之維貝隆，其中經歷過治療之個體在以維貝隆治療前已以除了維貝隆以外的β-3促效劑治療超過12個月。

實施態樣158：根據實施態樣154或155使用之維貝隆，其中經歷過治療之個體正伴隨以除了維貝隆以外的β-3促效劑治療。

實施態樣159：一種用於改善遭受膀胱過動症症狀之個體的健康相關生活品質(HRQL)之方法的維貝隆，該方法包含在整個治療期間對個體每天口服投予約75mg維貝隆，且其中改善係與接受安慰劑之個體的HRQL相比。

實施態樣160：根據實施態樣159使用之維貝隆，其中HRQL包括一或多個選自因應、關心、睡眠和社交互動之次量表。

實施態樣161：根據實施態樣159或160使用之維貝隆，其中HRQL的改善大於以托特羅定延長釋放(ER) 4mg達成的改善。

實施態樣162：根據實施態樣159至161中任一者使用之維貝隆，其中接受維貝隆之個體的HRQL與接受安慰劑之個體相比，改善至少約3.8之總分數。

實施態樣163：一種用於減輕遭受膀胱過動症症狀之個體的因應行為之方法的維貝隆，該方法包含在整個治療期間對個體每天口服投予約75mg維貝隆，且其中個體的因應行為與接受安慰劑之個體相比，為減輕。

實施態樣164：一種用於改善遭受膀胱過動症症狀之個體的因應領域分數之方法的維貝隆，該方法包含在整個治療期間對個體每天口服投予約75mg維貝隆，且其中改善係與接受安慰劑之個體的因應領域分數相比。

實施態樣165：根據實施態樣164使用之維貝隆，其中因應領域分數的改善大於以托特羅定延長釋放(ER) 4mg達成的改善。

實施態樣166：根據實施態樣164或165使用之維貝隆，其中接受維貝隆之個體的因應領域分數與接受安慰劑之個體相比，改善至少約3.2之分數。

實施態樣167：一種用於改善遭受膀胱過動症症狀之個體的睡眠之方法的維貝隆，該方法包含在整個治療期間對個體每天口服投予約75mg維貝隆，且其中改善係與接受安慰劑之個體的睡眠相比。

實施態樣168：根據實施態樣167使用之維貝隆，其中睡眠的改善大於以托特羅定延長釋放(ER)4mg達成的改善。

實施態樣169：根據實施態樣167或168使用之維貝隆，其中接受維貝隆之個體的睡眠與接受安慰劑之個體相比，改善至少約2.6之分數。

實施態樣170：一種用於降低遭受膀胱過動症症狀之個體的症狀困擾之方法的維貝隆，該方法包含在整個治療期間對個體每天口服投予約75mg維貝隆，且其中降低係與接受安慰劑之個體的症狀困擾相比。

實施態樣171：根據實施態樣170使用之維貝隆，其中症狀困擾的降低大於以托特羅定延長釋放(ER)4mg達成的降低。

實施態樣172：根據實施態樣170或171中任一者使用之維貝隆，其中接受維貝隆之個體的症狀困擾與接受安慰劑之個體相比，降低至少約-5.0之分數。

實施態樣173：一種用於維持日間動態血壓，同時治療有其需要之個體的膀胱過動症之方法的維貝隆，該方法包含在整個治療期間對個體每天口服投予約75mg維貝隆，且其中個體在整個治療期間經歷少於約2.0mmHg之日間動態血壓平均變化。

實施態樣174：根據實施態樣173使用之維貝隆，其中個體在整個治療期間經歷日間動態血壓平均變化，且其中自服用安慰劑之個體的平均變化起，平均變化具有少於約3.5mmHg之90%信賴區間的上限。

實施態樣175：根據實施態樣174使用之維貝隆，其中90%信賴區間的上限為少於約2.5mmHg。

實施態樣176：根據實施態樣175使用之維貝隆，其中90%信賴區間的上限為約2.0mmHg。

實施態樣177：根據實施態樣173至176中任一者使用之維貝隆，其中個體在整個治療期間經歷日間動態收縮血壓平均變化，且其中自服用安慰劑之個體的平均變化起，平均變化少於約1.0mmHg。

實施態樣178：根據實施態樣177使用之維貝隆，其中自服用安慰劑之個體的平均變化起，平均變化少於約0.5mmHg。

實施態樣179：根據實施態樣173至178中任一者使用之維貝隆，其中個體在整個治療期間經歷少於約1.0mmHg之日間動態收縮血壓平均變化。

實施態樣180：根據實施態樣179使用之維貝隆，其中平均變化為少於約0.25mmHg。

實施態樣181：根據實施態樣173至180中任一者使用之維貝隆，其中個體在整個治療期間未經歷比服用安慰劑之個體更大的日間動態舒張血壓平均變化。

實施態樣182：根據實施態樣173至181中任一者使用之維貝隆，其中個體在整個治療期間經歷少於約0.75mmHg之日間動態舒張血壓平均變化。

實施態樣183：一種用於維持日間動態心跳速率，同時治療有其需要之個體的膀胱過動症之方法的維貝隆，該方法包含對個體每天口服投予約75mg維貝隆，且其中個體在整個治療期間經歷少於約1.25bpm之日間動態心跳速率平均變化。

實施態樣184：根據實施態樣183使用之維貝隆，其中個體在整個治療期間經歷日間動態心跳速率平均變化，且其中自服用安慰劑之個體的平均變化起，平均變化少於約1.0bpm。

實施態樣185：一種用於維持24小時動態血壓，同時治療有其需要之個體的膀胱過動症之方法的維貝隆，該方法包含對個體每天口服投予約75mg維貝隆，且其中個體在整個治療期間經歷少於約2.0mmHg之24小時動態血壓平均變化。

實施態樣186：根據實施態樣185使用之維貝隆，其中個體在整個治療期間經歷24小時動態收縮血壓平均變化，且其中自服用安慰劑之個體的平均變化起，平均變化少於約0.75mmHg。

實施態樣187：根據實施態樣186使用之維貝隆，其中個體在整個治療期間經歷少於約0.75mmHg之24小時動態收縮血壓平均變化。

實施態樣188：根據實施態樣185至187中任一者使用之維貝隆，其中個體在整個治療期間未經歷比服用安慰劑之個體更大的24小時動態舒張血壓平均變化。

實施態樣189：根據實施態樣185至188中任一者使用之維貝隆，其中個體在整個治療期間經歷少於0.75mmHg之24小時動態舒張血壓平均變化。

實施態樣190：一種用於維持24小時動態心跳速率，同時治療有其需要之個體的膀胱過動症之方法的維貝隆，該方法包含對個體每天口服投予約75mg維貝隆，且其中個體在整個治療期間經歷少於約1.0bpm之24小時動態心跳速率平均變化。

實施態樣191：根據實施態樣190使用之維貝隆，其中自服用安慰劑之個體的平均變化起，平均變化少於約1.0bpm。

實施態樣192：根據實施態樣173至191中任一者使用之維貝隆，其中個體患有高血壓。

實施態樣193：根據實施態樣145至192中任一者使用之維貝隆，其中維貝隆係於每天投予一次。

實施態樣194：根據實施態樣145至193中任一者使用之維貝隆，其中維貝隆係作為游離鹼投予。

實施態樣195：根據實施態樣145至193中任一者使用之維貝隆，其中維貝隆係作為其醫藥上可接受之鹽投予。

實施態樣196：根據實施態樣145至195中任一者使用之維貝隆，其中治療期間係選自由約2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36、38、40、42、44、46、48、50和52週所組成之群組。

實施態樣197：根據實施態樣145至195中任一者使用之維貝隆，其中治療期間係選自約2、4、8、12和52週。

實施態樣198：根據實施態樣145至195中任一者使用之維貝隆，其中治療期間為約12週或其中治療期間為約52週。

現已完整說明本發明，那些本技術領域之普通技術人員應理解本發明可在寬廣及等效的條件、調配物及其他參數範圍內執行而不影響本發明之範圍或其任何實施態樣。

本發明之其他實施態樣係自思考本文所揭露的本發明說明書及實施而為那些熟習本技術領域者顯而易見。意欲使說明書及實施例被認為是範例而已，其中本發明之真實範圍及精神係由下列的申請專利範圍表明。

本文所引用之所有專利、專利申請案及其他公開案係以其全文完整地併入本文以供參考。

[圖1]描述在特定族群中所估計之以維貝隆100mg和75mg暴露之密度圖的疊置圖。

[圖2]描述單獨及在維貝隆存在下的平均(+SD)托特羅定血漿濃度相對於時間概況。

[圖3]描述單獨及在維貝隆存在下的平均(+SD)美托洛爾(metoprolol)血漿濃度相對於時間概況。

[圖4]描述隨時間急迫性尿失禁(UUI)的減少。在統計上顯著的起效作用係在以維貝隆治療2週時達成。

[圖5]描述隨時間排尿的減少。在統計上顯著的起效作用係在以維貝隆治療2週時達成。

[圖6]描述隨時間急尿發作的減少。在統計上顯著的起效作用係在以維貝隆治療2週時達成。

[圖7]描述隨時間急迫性失禁反應者比率的改變。在統計上顯著的起效作用係在以維貝隆治療2週時達成。

[圖8]描述在第12週UUI的發作的75%和100%減少及急尿發作50%減少的反應者百分比。

[圖9]描述隨時間完全失禁發作的減少。在統計上顯著的起效作用係在以維貝隆治療2週時達成。

[圖10]描述隨時間解尿體積的改善。在統計上顯著的起效作用係在以維貝隆治療2週時達成。

[圖11]顯示ABPM研究的時間及事件。

[圖12]顯示ABPM收縮血壓自基線起第28天變化的治療差異之90%信賴區間。

[圖13]顯示ABPM舒張血壓自基線起第28天變化的治療差異之90%信賴區間。

[圖14]顯示ABPM心跳速率自基線起第28天變化的治療差異之90%信賴區間。

[圖15]顯示整個52週排尿的減少。

[圖16]顯示整個52週急迫性尿失禁(UUI)發作的減少。

[圖17]顯示整個52週急尿發作的減少。

[圖18]顯示整個52週完全失禁發作的減少。

[圖19]顯示時間對急迫性尿失禁(UUI)之75%減少之Kaplan Meier標繪圖。

[圖20]顯示時間對急尿50%減少之Kaplan Meier標繪圖。

[圖21]顯示在乾型OAB族群中的急尿自基線起隨時間變化的LS平均值之標繪圖。

Claims (57)

1. 一種治療經歷過治療的有其需要之個體中膀胱過動症之方法，該方法包含對該個體每天口服投予治療有效量的維貝隆(vibegron)，其中該治療有效量為約75mg，且其中在整個治療期間對該個體投予維貝隆後： a.   該個體在24小時期間內減少的排尿平均次數比接受安慰劑之個體減少的排尿平均次數多約1.5至約10；或 b.   該個體每24小時急迫性尿失禁(UUI)發作平均次數減少約1.7至約6倍的以安慰劑治療之個體發作平均次數的減少。
2. 如請求項1之方法，其中該個體在24小時期間內減少的排尿平均次數比接受安慰劑之個體減少的排尿平均次數多約2至約4。
3. 如請求項1或2之方法，其中在整個治療期間對該個體投予維貝隆後，該個體每24小時排尿平均次數從約‑1.3減少至約‑2.5，且該個體每24小時UUI發作平均次數從約-1.5減少至約-2.5。
4. 如請求項1至3中任一項之方法，其中在整個治療期間對該個體投予維貝隆後，該個體在24小時期間內排尿平均次數與接受安慰劑之個體的排尿平均次數相比減少介於約1.5與約10之間，且該個體每24小時UUI發作平均次數從約-1.5減少至約-2.5。
5. 如請求項1至4中任一項之方法，其中在整個治療期間對該個體投予維貝隆後，每24小時急迫性發作平均次數減少約-2.2至約-3.5。
6. 如請求項1至5中任一項之方法，其中在整個治療期間對該個體投予維貝隆後，完全失禁發作平均次數減少約-1.7至約-2.7。
7. 如請求項1至6中任一項之方法，其中在整個治療期間對該個體投予維貝隆後，每次排尿之解尿體積(volume voided)平均量增加約18mL至約30mL。
8. 如請求項1至7中任一項之方法，其中該經歷過治療之個體先前已以抗膽鹼藥治療。
9. 如請求項8之方法，其中該經歷過治療之個體在以維貝隆治療前12個月內已以抗膽鹼藥治療。
10. 如請求項8之方法，其中該經歷過治療之個體在以維貝隆治療前已以抗膽鹼藥治療超過12個月。
11. 如請求項8之方法，其中該經歷過治療之個體正伴隨接受抗膽鹼藥。
12. 如請求項1至8中任一項之方法，其中該經歷過治療之個體先前已以除了維貝隆以外的β-3促效劑治療。
13. 如請求項12之方法，其中β-3促效劑為米拉貝隆(mirabegron)。
14. 如請求項12或13之方法，其中該經歷過治療之個體在以維貝隆治療前12個月內已以除了維貝隆以外的β-3促效劑治療。
15. 如請求項12或13之方法，其中該經歷過治療之個體在以維貝隆治療前已以除了維貝隆以外的β-3促效劑治療超過12個月。
16. 如請求項12或13之方法，其中該經歷過治療之個體正伴隨接受除了維貝隆以外的β-3促效劑。
17. 一種治療有其需要之個體的膀胱過動症，同時改善健康相關生活品質(HRQL)之方法，該方法包含在整個治療期間對有其需要之該個體每天口服投予治療有效量的維貝隆，其中該治療有效量為約75mg，且其中該改善係與接受安慰劑之個體的HRQL相比。
18. 如請求項17之方法，其中該HRQL包括一或多個選自因應(coping)、關心(concern)、睡眠和社交互動之次量表。
19. 如請求項17或18之方法，其中該HRQL的改善大於以托特羅定(tolterodine)延長釋放(ER)4mg達成的改善。
20. 如請求項17至19中任一項之方法，其中接受維貝隆之該個體的HRQL與接受安慰劑之個體相比，改善至少約3.8之總分數。
21. 一種減輕遭受膀胱過動症症狀之個體的因應行為之方法，該方法包含在整個治療期間對有其需要之該個體每天口服投予治療有效量的維貝隆，其中該治療有效量為約75mg，且其中該個體的因應行為與接受安慰劑之個體相比，為減輕。
22. 一種改善遭受膀胱過動症症狀之個體的因應領域分數之方法，該方法包含在整個治療期間對有其需要之該個體每天口服投予治療有效量的維貝隆，其中該治療有效量為約75mg，且其中該改善係與接受安慰劑之個體的因應領域分數相比。
23. 如請求項22之方法，其中該因應領域分數的改善大於以托特羅定延長釋放(ER)4mg達成的改善。
24. 如請求項22或23之方法，其中接受維貝隆之該個體的因應領域分數與接受安慰劑之個體相比，改善至少約3.2之分數。
25. 一種改善遭受膀胱過動症症狀之個體的睡眠之方法，該方法包含在整個治療期間對有其需要之該個體每天口服投予治療有效量的維貝隆，其中該治療有效量為約75mg，且其中該改善係與接受安慰劑之個體的睡眠相比。
26. 如請求項25之方法，其中該睡眠的改善大於以托特羅定延長釋放(ER)4mg達成的改善。
27. 如請求項25或26之方法，其中接受維貝隆之該個體的睡眠與接受安慰劑之個體相比，改善至少約2.6之分數。
28. 一種降低遭受膀胱過動症症狀之個體的症狀困擾之方法，該方法包含在整個治療期間對有其需要之該個體每天口服投予治療有效量的維貝隆，其中該治療有效量為約75mg，且其中該降低係與接受安慰劑之個體的症狀困擾相比。
29. 如請求項28之方法，其中該症狀困擾的降低大於以托特羅定延長釋放(ER)4mg達成的降低。
30. 如請求項28或29之方法，其中接受維貝隆之該個體的症狀困擾與接受安慰劑之個體相比，降低至少約-5.0之分數。
31. 一種維持日間動態血壓，同時治療有其需要之個體的膀胱過動症之方法，該方法包含對該個體每天口服投予治療有效量的維貝隆，其中該治療有效量為約75mg，且其中該個體在整個治療期間經歷少於約2.0mmHg之日間動態血壓平均變化。
32. 如請求項31之方法，其中該個體在整個治療期間經歷日間動態收縮血壓平均變化，且其中自服用安慰劑之個體的平均變化起，該平均變化具有少於約3.5mmHg之90%信賴區間的上限。
33. 如請求項32之方法，其中該90%信賴區間的上限為少於約2.5mmHg。
34. 如請求項33之方法，其中該90%信賴區間的上限為約2.0mmHg。
35. 如請求項31至34中任一項之方法，其中該個體在整個治療期間經歷日間動態收縮血壓平均變化，且其中自服用安慰劑之個體的平均變化起，該平均變化少於約1.0mmHg。
36. 如請求項35之方法，其中自服用安慰劑之個體的平均變化起，該平均變化少於約0.5mmHg。
37. 如請求項31至36中任一項之方法，其中該個體在整個治療期間經歷少於約1.0mmHg之日間動態收縮血壓平均變化。
38. 如請求項37之方法，其中該平均變化為少於約0.25mmHg。
39. 如請求項31至38中任一項之方法，其中該個體在整個治療期間未經歷比服用安慰劑之個體更大的日間動態舒張血壓平均變化。
40. 如請求項31至39中任一項之方法，其中該個體在整個治療期間經歷少於約0.75mmHg之日間動態舒張血壓平均變化。
41. 一種維持日間動態心跳速率，同時治療有其需要之個體的膀胱過動症之方法，該方法包含對該個體每天口服投予治療有效量的維貝隆，其中該治療有效量為約75mg，且其中該個體在整個治療期間經歷少於約1.25bpm之日間動態心跳速率平均變化。
42. 如請求項41之方法，其中該個體在整個治療期間經歷日間動態心跳速率平均變化，且其中自服用安慰劑之個體的平均變化起，該平均變化少於約1.0bpm。
43. 一種維持24小時動態血壓，同時治療有其需要之個體的膀胱過動症之方法，該方法包含對該個體每天口服投予治療有效量的維貝隆，其中該治療有效量為約75mg，且其中該個體在整個治療期間經歷少於約2.0mmHg之24小時動態血壓平均變化。
44. 如請求項43之方法，其中該個體在整個治療期間經歷24小時動態收縮血壓平均變化，且其中自服用安慰劑之個體的平均變化起，該平均變化少於約0.75mmHg。
45. 如請求項43之方法，其中該個體在整個治療期間經歷少於約0.75mmHg之24小時動態收縮血壓平均變化。
46. 如請求項43至45中任一項之方法，其中該個體在整個治療期間未經歷比服用安慰劑之個體更大的24小時動態舒張血壓平均變化。
47. 如請求項43至46中任一項之方法，其中該個體在整個治療期間經歷少於0.75mmHg之24小時動態舒張血壓平均變化。
48. 一種維持24小時動態心跳速率，同時治療有其需要之個體的膀胱過動症之方法，該方法包含對該個體每天口服投予治療有效量的維貝隆，其中該治療有效量為約75mg，且其中該個體在整個治療期間經歷少於約1.0bpm之24小時動態心跳速率平均變化。
49. 如請求項48之方法，其中自服用安慰劑之個體的平均變化起，該平均變化少於約1.0bpm。
50. 如請求項31至49中任一項之方法，其中投予維貝隆之該個體有高血壓。
51. 如請求項1至50中任一項之方法，其中該維貝隆係每天投予一次。
52. 如請求項1至51中任一項之方法，其中該維貝隆係以游離鹼投予。
53. 如請求項1至51中任一項之方法，其中該維貝隆係以其醫藥上可接受之鹽投予。
54. 如請求項1至53中任一項之方法，其中該治療期間係選自由約2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36、38、40、42、44、46、48、50和52週所組成之群組。
55. 如請求項1至53中任一項之方法，其中該治療期間係選自約2、4、8、12和52週。
56. 如請求項55之方法，其中該治療期間為約12週。
57. 如請求項55之方法，其中該治療期間為約52週。

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