JP2013510081A - 向知性作用を有する２−（５−メチル−２−オキソ−４−フェニル−ピロリジン−１−イル）−アセトアミドの４ｒ，５ｓ−エナンチオマー - Google Patents

向知性作用を有する２−（５−メチル−２−オキソ−４−フェニル−ピロリジン−１−イル）−アセトアミドの４ｒ，５ｓ−エナンチオマー Download PDF

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Abstract

本発明は、薬理的価値の高い認知増強作用を有する２−（５−メチル−２−オキソ−４−フェニル−ピロリジン−１−イル）−アセトアミドの５Ｓ，４Ｒ−エナンチオマーとその調製方法に関しており、該調製方法は、５Ｓ−メチル−４Ｒ−フェニルピロリジン−２−オンの合成、ハロ酢酸エチルを用いたそのＮ−アルキル化、および中間体エチル２−（５Ｓ−メチル−２−オキソ−４Ｒ−フェニル−ピロリジン−１−イル）−アセテートの、アンモニアを用いた処理を含む。
【選択図】なし

Description

本発明は、向知性薬として用いるための２−（５−メチル−２−オキソ−４−フェニルピロリジン−１−イル）−アセトアミドの４Ｒ，５Ｓ−エナンチオマーの調製および医学的利用に関するものである。
認知増強薬が、注意能力を促進し及び情報の取得、保管、そして回復を容易にすること、また頭部外傷、脳卒中、高齢、および加齢に伴う病変に関連する認知機能障害を軽減することは既知である。
ピラセタム構造誘導体である２−（５−メチル−２−オキソ−４−フェニル−ピロリジン−１−イル）−アセトアミドのラセミ分子が、２００１年に言及されている（Ｍ．Ｎ．Ｂｅｒｅｓｔｏｖｉｔｓｋａｙａ，Ｍ．Ｍ．Ｚｏｂａｃｈｏｖａ，Ｂ．Ｍ．Ｎｏｖｉｋｏｖ，Ｏ．Ｓ．Ｖａｓｉｌ’ｅｖａ，Ｎ．Ｖ．Ｕｓｉｋ，Ｓ．Ｍ．Ａｌｅｋｓａｎｄｒｏｖａ，Ｉ．Ｎ．Ｔｕｒｅｎｋｏｖ。Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ ｔｈｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｎｉｔｒｏｇｅｎ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ（「窒素複素環の合成についての国際会議」），Ｍｏｓｃｏｖ，Ｏｃｔ．９−１２，２００１，ｖｏｌ．１，ｐｐ．２２９−２３３）。しかしながら、提供されたこの化合物の化学構造および生物学的特性についてのデータはない。
欧州特許第２０１３１６６号明細書（ＡＫＣＩＪＵ ＳＡＢＩＥＤＲＩＢＡ ＯＬＡＩＮＦＡＲＭ）２０１０年３月１０日において、向知性作用を有する５−メチル基がないという点のみで本件と異なる、Ｎ−カルバモイルメチル−４−フェニル−２−ピロリジノンのＲ−エナンチオマーが開示された。
本発明によると、二つのキラル中心をピロリドン環の４と５の位置に含む、ラセミ化合物２−（５−メチル−２−オキソ−４−フェニル−ピロリジン−１−イル）−アセトアミドの薬理学的研究によって、予想外にも、そのかなり期待できる認知増強特性を明らかにした。また一方、２−（５−メチル−２−オキソ−４−フェニル−ピロリジン−１−イル）−アセトアミドの個々の４Ｒ，５Ｓ−エナンチオマーを調製し、それに向知性の調査を行なったところ、親ラセミ化合物と比べて、該エナンチオマーは驚くほどにそして予想外にもずっと高い薬理活性をもつことが明らかになった。
本発明にしたがって、薬理的価値の高い認知増強特性を有する一般式１の２−（５−メチル−２−オキソ−４−フェニル−ピロリジン−１−イル）−アセトアミドの４Ｒ，５Ｓ−エナンチオマーの調製方法が説明されるが、これは向知性作用を有する新規の化合物である。
Figure 2013510081
本発明によると、２−（５Ｓ−メチル−２−オキソ−４Ｒ−フェニル−ピロリジン−１−イル）−アセトアミド（１）の調製の化学スキームは、５−メチル−４−フェニルピロリジン−２−オン（２）の４Ｒ，５Ｓ−エナンチオマーの合成、および、ピロリドン環の位置１へのアセトアミド基の挿入を含む。
Figure 2013510081
ラセミ化合物５−メチル−４−フェニルピロリジン−２−オンの調製方法、及び、エリトロ異性体とトレオ異性体のエナンチオマー混合物へのその分離方法は、文献に記載された（Ｃｏｌｏｎｇｅ Ｊ．，Ｐｏｕｃｈｏｌ Ｊ．Ｍ．，Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．，１９６２、５９８−６０３；Ｌａｎｇｌｏｉｓ Ｍ．．ｅｔ．ａｌ．，Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．，１９７１、２９７６−２９８２；Ｌｅｓｎｉａｋ Ｓ．，Ｐａｓｔｅｒｎａｋ．Ｂ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，２００５、４６、３０９３−３０９５）。しかしながら、ラセミ化合物５−メチル−４−フェニルピロリジン−２−オンの、別々のエナンチオマーへのラセミ分割について、または、キラル化学物質もしくは非キラル化学物質からのそれらの直接の合成について証明する文献は見つかっていない。
本発明によると、この問題は、キラル２，２’−シクロプロピリデン−ビス−オキサゾリン（５）と、トリフル酸マグネシウムと、有機塩基とから成る錯体触媒の存在下での、マロン酸ジエチル（４）への２−ニトロプロプ−１−エニルベンゼン（３）の不斉マイケル付加によって解決され、ジエチル２−[２（Ｒ，Ｓ）−ニトロ−１Ｒ−フェニルプロピル]−マロネート ジアステレオ異性体混合物（６）の形成へと導いた。
Figure 2013510081
得られた中間体（６）は、一連の以下のステップ（下の図解参照）によって、５Ｓ−メチル−４Ｒ−フェニルピロリジン−２−オン（２）に変換された：
ａ）キラル２，２’−シクロプロピリデン−ビス−オキサゾリンと、トリフル酸マグネシウムと、有機塩基とから成る錯体触媒の存在下での、マロン酸ジエチルへの、２−ニトロプロプ−１−エニルベンゼンの添加；
ｂ）ラネーニッケル存在下でのジエチル２−（２−ニトロ−１Ｒ−フェニルプロピル）マロネートの水素化による、ジエチル２−（２−ニトロ−１Ｒ−フェニルプロピル）マロネートの、エナンチオマーの５Ｓ−メチル−４Ｒ−フェニルピロリジン−２−オンへの変換、エチル５−メチル−２−オキソ−４（Ｒ）−フェニルピロリジン−３（Ｓ）−カルボキシラートのジアステレオ異性体混合物の、別々の５Ｓ，４Ｒ−および５Ｒ，４−エナンチオマーへのラセミ分割、エチル５（Ｓ）−メチル−２−オキソ−４（Ｒ）−フェニルピロリジン−３（Ｓ）−カルボキシラートの脱炭酸；
ｃ）５Ｓ−メチル−４Ｒ−フェニルピロリジン−２−オンのアミド基中の水素の、適切な有機溶媒中のナトリウムイオンとの置換；
ｄ）Ｎ−金属化５Ｓ−メチル−４Ｒ−フェニルピロリジン−２−オンの、適切な有機溶媒中のハロ酢酸エステルを用いたＮ−アルキル化；
ｅ）エチル２−（５Ｓ−メチル−２−オキソ−４Ｒ−フェニル−ピロリジン−１−イル）−アセテートの、適切な溶媒中のアンモニアを用いたアミド化。
Figure 2013510081
５Ｓ−メチル−４Ｒ−フェニルピロリジン−２−オン（２）の、２−（５Ｓ−メチル−２−オキソ−４Ｒ−フェニル−ピロリジン−１−イル）−アセトアミド（１）への変換は、２価のＮＨ基中の水素の、ナトリウムとの置換、金属化ピロリジン−２−オン（１３）の、ハロ酢酸エチルエステルを用いたアルキル化、そして中間体エチル２−（５Ｓ−メチル−２−オキソ−４Ｒ−フェニルピロリジン−１−イル）−アセテート（１４）の、適切な溶媒中のアンモニアを用いた処理を含んだ。
Figure 2013510081
本発明によると、標準の受動的回避行動テストを利用した、２−（４Ｒ−フェニル−２−オキソピロリジン−１−イル）アセトアミドと、ラセミ化合物２−（５−メチル−２−オキソ−４−フェニル−ピロリジン−１−イル）−アセトアミドと、２−（５Ｓ−メチル−２−オキソ−４Ｒ−フェニル−ピロリジン−１−イル）−アセトアミドの比較薬理評価は、光学活性な２−（５Ｓ−メチル−２−オキソ−４Ｒ−フェニルピロリジン−１−イル）−アセトアミド（１）の、学習記憶増強剤としての高い有効性を証明した。
したがって、２−（５Ｓ−メチル−２−オキソ−４Ｒ−フェニル−ピロリジン−１−イル）−アセトアミドは、向知性作用を有する医薬品としての用途に、非常に効果的な薬剤として利用することができる。
本発明の範囲は、実証のための実施例に限定されてはならない。当業者であれば、本特許出願における開示に基づいて本発明を実践することが可能である。
以下の実施例は、本発明を説明するものであり、本発明を限定するものではない。
実施例
実施例１
クロロホルム（安定化された炭化水素）（５ｍｌ）中の（３ａＲ，３’ａＲ，８ａＳ，８’ａＳ）−２，２’−シクロプロピリデンビス−［３ａ，８ａ］−ジヒドロ−８Ｈ−インデノ−［１，２−ｄ］−オキサゾール（４２０ｍｇ、１．１８ｍＭ）の溶液と、トリフル酸マグネシウム（３７８ｍｇ、０．１．１８ｍＭ）と、水（２５μＬ）が、２５０ｍｌの反応フラスコに室温で加えられて、その混合物は、アルゴン下で１時間撹拌された。モレキュラーシーブ（１．０ｇ）および１，４−ジオキサン（３０ｍｌ）が、得られた混合物に加えられて、さらに３０分間撹拌された。得られた懸濁液は、マロン酸ジエチル（１．６７ｇ、１０．２ｍＭ）と、２−ニトロプロプ−１−エニルベンゼン（１．６３ｇ、１０．０ｍＭ）と、モルホリン（４６μＬ）とを含む４５ｍｌのクロロホルム溶液で希釈された。反応混合物は室温で撹拌された。変換率と選択率は、キラルＨＰＬＣ分析［Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、４．６×２５０ｍｍ、１．０ｍｌ／分、溶出液ｉ−ＰｒＯＨ−ヘキサン（１：９）］によってそれぞれ２４時間測定された。反応の完了後、反応混合物は、ヘキサン（５０ｍｌ）で希釈され、２０分間撹拌され、固体は濾過されて取り除かれた。濾液は、５％水性ＨＣＬ（２×５０ｍｌ）、ブライン（２×５０ｍｌ）で洗浄され、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥された。乾燥用試薬は、濾過によって取り除かれ、そして溶液は、減圧下で濃縮された。残留物は、Ｒｆ値０．２８を有する画分を集める酢酸エチル／ヘキサン（１：１０）をもちいたシリカカラムクロマトグラフィーによって精製された。収率８７％（２．８ｇ）。キラルＨＰＬＳにより得られた低融点の黄色固体は、比率が３：１の、ジエチル２−（２−ニトロ−１Ｒ−フェニルプロピル）−マロネートのエリトロ異性体とトレオ異性体の混合物である。光学純度：９３％。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），δ，ｐｐｍ（Ｊ，Ｈｚ）：０．８５（２．２５ Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０ ｅｒｉｔｒｏ−ＣＨ２ ＣＨ ３）；０．９３（０．７５ Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０ ｔｒｅｏ−ＣＨ２ ＣＨ ３）；１．１５−１．２７（３Ｈ，ｍ，ＣＨ２ ＣＨ ３）；１．２９（０．７５ Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８，ｔｒｅｏ−ＣＨ ３ＣＮＯ２）；１．３７ （２．２５ Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８，ｅｒｉｔｒｏ−ＣＨ ３ＣＮＯ２）；３．６３−３．９３（３Ｈ，ｍ，ＣＨ ２ＣＨ３，ＣＯＣＨＣＯ）；４．０７−４．２９（３Ｈ，ｍ，ＣＨ ２ＣＨ３，ＰｈＣＨ，）；４．２９−５．０６（０．２５Ｈ，ｍ，ｔｒｅｏ−ＣＨＮＯ２）；５．０７−５．１６（０．７５Ｈ，ｍ，ｅｒｉｔｒｏ−ＣＨＮＯ２）；６．９９−７．２８（５Ｈ，ｍ，Ｃ６Ｈ５）。
実施例２
実施例１におけるモルホリンの、Ｎ−メチルモルホリンによる置換は、エリトロ異性体とトレオ異性体３：１の混合物としての、ジエチル２−（２−ニトロ−１Ｒ−フェニルプロピル）−マロネートの形成をもたらした。光学純度：９４％。収率８５％。
実施例３
実施例１におけるモルホリンの、モルホリン（４６μＬ）とテトラ−メチルグアニジン（４６μＬ）との混合物による置換は、エリトロ異性体とトレオ異性体３：１の混合物としての、ジエチル２−（２−ニトロ−１Ｒ−フェニルプロピル）−マロネートの形成をもたらした。光学純度：９５％。収率８７％。
実施例４
エタノール（５０ｍｌ）中のジエチル２−（２−ニトロ−１Ｒ−フェニルプロピル）−マロネート（２．３４ｇ、７．２２ｍＭ）と水中の５０％ラネーニッケルスラリー１ｍｌとの撹拌懸濁液は、５０℃および５０ａｔｍで１８時間水素化された。反応の完了後、反応混合物は冷却されて、触媒は、濾過されて取り除かれて、３０ｍｌのエタノールで洗浄された。濾液は、減圧下で濃縮された。残留物は、Ｒｆ値０．２８を有する画分を集めるＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ（１０：１→１：１０）をもちいた液体シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製された。収率８０％（１．４３ｇ）。１Ｈ ＮＭＲスペクトルにより得られた白色固体は、比率が１７：３の、エチル５−メチル−２−オキソ−４（Ｒ）−フェニルピロリジン−３（Ｓ）−カルボキシラートのエリトロ異性体とトレオ異性体の混合物である。収率８０％（１．４３ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），δ，ｐｐｍ（Ｊ，Ｈｚ）：０．７６（２．５５ Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３ ｅｒｉｔｒｏ−５−ＣＨ３）；１．１８−１．２３（３．４５ Ｈ，ｍ，ｔｒｅｏ−５−ＣＨ３およびＣＨ２ ＣＨ ３）；３．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０，３−Ｈ）；４．０２−４．２２（４Ｈ，ｍ，ＣＨ ２ＣＨ３，４−Ｈ，５−Ｈ）；６．２３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＮＨ）；７．０９−７．３３（５Ｈ，ｍ，Ｃ６Ｈ５）。
得られた生成物のエタノールからの再結晶化は、７８５ｍｇの５Ｓ−メチル−４Ｒ−フェニル−２−ピロリジノン−３Ｓ−カルボキシラートの単離をもたらした。Ｍ．ｐ．１４１〜１４３℃。
Ｃ１４Ｈ１７ＮＯ３（２４７．３０）の解析計算値：Ｃ ６８．００；Ｈ ６．９３；Ｎ ５．６６。
実測値：Ｃ ６７．９３；Ｈ ６．８７；Ｎ ５．６４。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），δ，ｐｐｍ（Ｊ，Ｈｚ）：０．７６（３ Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３ ｅｒｉｔｒｏ−５−ＣＨ３）；１．１８−１．２３（３ Ｈ，ｍ，ＣＨ２ ＣＨ ３）；３．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０，３−Ｈ）；４．０２−４．２２（４Ｈ，ｍ，ＣＨ ２ＣＨ３，４−Ｈ，５−Ｈ）；６．２３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＮＨ）；７．０９−７．３３（５Ｈ，ｍ，Ｃ６Ｈ５）。
実施例５
水酸化カリウム（６７２ｍｇ、１２ｍＭ）が、メタノール（５０ｍｌ）中のエチル５Ｓ−メチル−４Ｒ−フェニル−２−ピロリジノン−３Ｓ−カルボキシラート（９００ｍｇ、４．００ｍＭ）の溶液に加えられ、そして得られた混合物は３時間還流された。反応混合物は、冷却され、そして減圧下で蒸発された。残留物は、２０ｍｌの水の中に溶解され、水溶液は、希釈したＨＣｌでｐＨ２に調節された酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で洗浄されて、減圧下で蒸発された。得られた残留物は、ＥｔＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１）溶液中に懸濁され、１時間撹拌され、濾過され、そして濾液は減圧下で蒸発された。残留物は、酢酸イソプロピル（４０ｍｌ）とｐ−トルエンスルホン酸（１００ｍｇ）との溶液中に溶解された。得られた混合物は、２４時間還流され、冷却され、そして減圧下で濃縮された。残留物は、Ｒｆ値０．４０を有する画分を集めるＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ（２０：１）をもちいた液体シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製された。キラルＨＰＬＳにより得られた黄色固体は、５Ｓ−メチル−４Ｒ−フェニルピロリジン−２−オンのエリトロ異性体である。収率６５％（４５５ｍｇ）。
Ｃ１1Ｈ１３ＮＯ（１７５．２３）の解析計算値：Ｃ ７５．４０；Ｈ ７．４８；Ｎ ７．９９。
実測値：Ｃ ７５．６３；Ｈ ７．５５；Ｎ ８．０７。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），δ，ｐｐｍ（Ｊ，Ｈｚ）：０．７５（３．００ Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５ ５−ＣＨ３）；２．５５−２．６９（２Ｈ，ｍ，３−ＣＨ２）；３．６４−３．７２（１Ｈ，ｍ，４−Ｈ）；３．９６−４．０４（１Ｈ，ｍ，５−Ｈ）；６．７８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＮＨ）；７．０７−７．３３（５Ｈ，ｍ，Ｃ６Ｈ５）。
実施例６
実施例５における水酸化カリウムの、水酸化ナトリウムによる置換は、５Ｓ−メチル−４Ｒ−フェニル−２−ピロリジノンの形成をもたらした。収率６２％。
実施例７
トルエン（３０ｍｌ）中の５Ｓ−メチル−４Ｒ−フェニル−２−ピロリジノン（３５１ｍｇ、２．００ｍＭ）の溶液が、トルエン（３０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（５６ｍｇ、２．３５ｍＭ）の懸濁液に加えられた。撹拌された混合物は、約８０〜約９０℃で３０分間加熱されて、それから室温まで冷却された。ブロモ酢酸エチル（３６８ｍｇ、２．２０ｍＭ）が反応混合物に加えられ、その後、約１１０〜約１２０℃で６時間加熱されて、それから減圧下で濃縮された。残留物はトルエン（３０ｍｌ）中に溶解された。得られた溶液は、５％水性ＨＣＬ（２×５０ｍｌ）、ブライン（２×５０ｍｌ）で洗浄され、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥された。乾燥用試薬は、濾過によって取り除かれ、そして溶液は、減圧下で濃縮された。残留物は、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２０：１）を用いたシリカカラムクロマトグラフィーによって精製された。Ｒｆ値０．４８を有する画分は集められて減圧下で蒸発され、無色油としてのエチル２−（５Ｓ−メチル−２−オキソ−４Ｒ−フェニル−ピロリジン−１−イル）−アセテート（３８１ｍｇ、７３％）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），δ，ｐｐｍ（Ｊ，Ｈｚ）：０．７２（３．００ Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６ ５−ＣＨ３）；１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０，ＣＨ２ ＣＨ ３）；２．６０−２．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５，３−ＣＨ２）；３．６５−３．７４（１Ｈ，ｍ，４−Ｈ）；３．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．７，ＮＣＨ２ＣＯＯ）；４．０１−４．１０（１Ｈ，ｍ，５−Ｈ）；４．１０−４．２０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ ２ＣＨ３）；４．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．７，ＮＣＨ２ＣＯＯ）；７．０９−７．３１（５Ｈ，ｍ，Ｃ６Ｈ５）。
実施例８
実施例７における水素化ナトリウムの、ナトリウムエチラートによる置換は、収率６８％で、エチル２−（５Ｓ−メチル−２−オキソ−４Ｒ−フェニル−ピロリジン−１−イル）−アセテートの形成をもたらした。
実施例９
実施例７におけるブロモ酢酸エチルの、クロロ酢酸エチルによる置換は、収率７０％で、エチル２−（５Ｓ−メチル−２−オキソ−４Ｒ−フェニル−ピロリジン−１−イル）−アセテートの形成をもたらした。
実施例１０
実施例７におけるトルエンの、ヘキサンによる置換は、収率７１％で、エチル２−（５Ｓ−メチル−２−オキソ−４Ｒ−フェニル−ピロリジン−１−イル）−アセテートの形成をもたらした。
実施例１１
実施例７におけるトルエンの、ベンゼンによる置換は、収率７０％で、エチル２−（５Ｓ−メチル−２−オキソ−４Ｒ−フェニル−ピロリジン−１−イル）−アセテートの形成をもたらした。
実施例１２
実施例７におけるトルエンの、１，４−ジオキサンによる置換は、収率７２％で、エチル２−（５Ｓ−メチル−２−オキソ−４Ｒ−フェニル−ピロリジン−１−イル）−アセテートの形成をもたらした。
実施例１３
実施例７におけるトルエンの、ジクロロメタンによる置換は、収率６７％で、エチル２−（５Ｓ−メチル−２−オキソ−４Ｒ−フェニル−ピロリジン−１−イル）−アセテートの形成をもたらした。
実施例１４
メタノール（３０ｍｌ）中のエチル２−（５Ｓ−メチル−２−オキソ−４Ｒ−フェニル−ピロリジン−１−イル）−アセテート（３５０ｍｇ、１．３４ｍＭ）の溶液は、気体アンモニアで５時間飽和状態にされた。反応混合物は減圧下で濃縮され、残留物はＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ（２０：１）を用いたカラムクロマトグラフィーによって精製された。Ｒｆ値０．３２を有する画分が集められて減圧下で蒸発され、水から再結晶した白色固体としての２−（５Ｓ−メチル−２−オキソ−４Ｒ−フェニル−ピロリジン−１−イル）−アセトアミド（２４９ｍｇ、８０％）が得られた。Ｍ．ｐ．１６９〜１７１℃。
Ｃ１３Ｈ１６Ｎ２Ｏ２（２３２．２８）の解析計算値：Ｃ ６７．２２；Ｈ ６．９４；Ｎ １２．０６。
実測値：Ｃ ６７．３１；Ｈ ６．９９；Ｎ １２．１０。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），δ：０．７７（３．００ Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６ ５−ＣＨ３）；２．６２−２．８１（２Ｈ，ｍ，３−ＣＨ２）；３．６６−３．７５（１Ｈ，ｍ，４−Ｈ）；３．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６，ＮＣＨ２ＣＯＯ）；３．９８−４．０８（１Ｈ，ｍ，５−Ｈ）；４．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６，ＮＣＨ２ＣＯＯ）；５．４８と６．２９（２Ｈ，ｂｒ．ｓ，ｂｒ．ｓ，ＮＨ２）；７．０７−７．３２（５Ｈ，ｍ，Ｃ６Ｈ５）。
実施例１５
実施例１３における気体アンモニアの、２５％含水アンモニウムによる置換は、７８％の収率で、２−（５Ｓ−メチル−２−オキソ−４Ｒ−フェニル−ピロリジン−１−イル）−アセトアミドの形成をもたらした。
実施例１６
実施例１３におけるメタノールの、エタノールによる置換は、８１％の収率で、２−（５Ｓ−メチル−２−オキソ−４Ｒ−フェニル−ピロリジン−１−イル）−アセトアミドの形成をもたらした。
実施例１７
実施例１３におけるメタノールの、ｎ−プロパノールによる置換は、７７％の収率で、２−（５Ｓ−メチル−２−オキソ−４Ｒ−フェニル−ピロリジン−１−イル）−アセトアミドの形成をもたらした。
実施例１８
ラセミ化合物２−（５−メチル−２−オキソ−４−フェニル−ピロリジン−１−イル）−アセトアミドが、５−メチル−４−フェニルピロリジン−２−オンのＮ−メチルカルバモイル化によって調製された。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），δ：０．７７（１．５０ Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６ ｅｒｉｔｒｏ−５−ＣＨ３）；１．２３（１．５０ Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３ ｔｒｅｏ−５−ＣＨ３）；２．５３−２．８６（２Ｈ，ｍ，３−ＣＨ２）；３．６６−３．７５（１Ｈ，ｍ，４−Ｈ）；３．７５（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６，ｅｒｉｔｒｏ−ＮＣＨ２ＣＯＯ）；３．８６（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６，ｔｒｅｏ−ＮＣＨ２ＣＯＯ）；３．９５（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６，ｔｒｅｏ−ＮＣＨ２ＣＯＯ）；３．９８−４．０８（１Ｈ，ｍ，５−Ｈ）；４．０４（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６，ｅｒｉｔｒｏ−ＮＣＨ２ＣＯＯ）；５．４８と６．２９（２Ｈ，ｂｒ．ｓ，ｂｒ．ｓ，ＮＨ２）；７．０７−７．３２（５Ｈ，ｍ，Ｃ６Ｈ５）。
動物実験
学習と記憶
受動的回避行動テストが、同じサイズ（２０×１０×１６ｃｍ）の二つのつながっている箱とステンレス製のグリッド床（棒の間はそれぞれ０．７ｃｍ離れている）とを備えた、シャトルボックス型装置（ウゴ バジレ（Ｕｇｏ Ｂａｓｉｌｅ）社、イタリア）の中で行われた。右側の箱（電撃箱）は、暗室を得るために黒く塗られた。左側の箱は白く塗られて、プレキシガラスカバーの上部に設置された電球（１００Ｗ）によって照らされた。これらの箱はギロチンドア（５×４ｃｍ）で区切られた。一日目（訓練試行）、マウスは照明の当てられた箱の中に置かれ、そして二つの箱の間のドアは６０秒後に開けられた。マウスの身体全体が暗箱の中に入ったとき、ドアは自動的に閉まり、そして不可避の電気的フットショック（０．１ｍＡ；３秒）がグリッド床を通して与えられた。暗箱内に移動するまでの潜時（訓練潜時）が自動的に測定された。記銘力検査が２４時間後に行われた（二日目）。マウスは、明るい（安全な）箱の中に置かれ、（１０秒以内に）暗箱に入ることができる状態となり、その状態が３００秒間保たれることとした（遮断時間）。身体全体が暗箱の中に入るまでの潜時が、自動的に測定された（記銘力潜時）。
ＩＣＲ雄マウスにおける、２−（４Ｒ−フェニル−２−オキソピロリジン−１−イル）アセトアミドと、ラセミ化合物２−（５−メチル−２−オキソ−４−フェニル−ピロリジン−１−イル）−アセトアミドと、２−（５Ｓ−メチル−２−オキソ−４Ｒ−フェニル−ピロリジン−１−イル）−アセトアミドの、受動回避反応の記銘力（記憶）に対する効果。
表１に示されるデータは、２−（４Ｒ−フェニル−２−オキソピロリジン−１−イル）アセトアミドと、ラセミ化合物２−（５−メチル−２−オキソ−４−フェニル−ピロリジン−１−イル）−アセトアミドと、２−（５Ｓ−メチル−２−オキソ−４Ｒ−フェニル−ピロリジン−１−イル）−アセトアミドの、マウスにおける受動回避課題中の記憶に対する効果を実証している。
Figure 2013510081
 化合物は、訓練試行の６０分前に４６μｍｏｌ／ｋｇの投与量で腹腔内に投与された（一日目）。生理食塩水対照群は、薬物処理群とともに併行して実施された。統計分析は、スチューデントのｔ検定によって行われた。データは、平均値±標準誤差を示している。
＊ｐ＜０．０５は対生理食塩水対照群、＃ｐ＜０．０５は対２−（４Ｒ−フェニル−２−オキソピロリジン−１−イル）アセトアミド−処理群、そして＄ｐ＜０．０５は対ラセミ化合物２−（５−メチル−２−オキソ−４−フェニル−ピロリジン−１−イル）−アセトアミド−処理群；それぞれｎ≧１０
表１に示されるように、４６μｍｏｌ／ｋｇの投与量での、２−（５Ｓ−メチル−２−オキソ−４Ｒ−フェニル−ピロリジン−１−イル）−アセトアミド処理は、記憶に対して統計的に有意な効果をもたらした。
欧州特許第２０１３１６６号明細書

Claims (16)

  1. ２−（５Ｓ−メチル−２−オキソ−４Ｒ−フェニル−ピロリジン−１−イル）−アセトアミド（Ｉ）。
    Figure 2013510081
  2. 医薬品としての利用のための、２−（５Ｓ−メチル−２−オキソ−４Ｒ−フェニル−ピロリジン−１−イル）−アセトアミド。
  3. 向知性薬としての利用のための、２−（５Ｓ−メチル−２−オキソ−４Ｒ−フェニル−ピロリジン−１−イル）−アセトアミド。
  4. 認知力改善薬としての利用のための、２−（５Ｓ−メチル−２−オキソ−４Ｒ−フェニル−ピロリジン−１−イル）−アセトアミド。
  5. 認知障害の治療における利用のための、２−（５Ｓ−メチル−２−オキソ−４Ｒ−フェニル−ピロリジン−１−イル）−アセトアミド。
  6. 以下のステップを含む、請求項１に記載の化合物（Ｉ）の調製方法：
    ａ）トリフル酸マグネシウムと有機塩基とから成る錯体触媒の存在下での、マロン酸ジエチルへの、２−ニトロプロプ−１−エニルベンゼンの添加；
    ｂ）水素圧力が３と６０ａｔｍの間にある、ラネーニッケル存在下でのジエチル２−（２−ニトロ−１Ｒ−フェニルプロピル）マロネートの水素化による、ジエチル２−（２−ニトロ−１Ｒ−フェニルプロピル）マロネートの、エナンチオマーの５Ｓ−メチル−４Ｒ−フェニルピロリジン−２−オンへの変換、エチル５−メチル−２−オキソ−４（Ｒ）−フェニルピロリジン−３（Ｓ）−カルボキシラートのジアステレオ異性体混合物の、別々の５Ｓ，４Ｒ−および５Ｒ，４−エナンチオマーへのラセミ分割、エチル５（Ｓ）−メチル−２−オキソ−４（Ｒ）−フェニルピロリジン−３（Ｓ）−カルボキシラートの脱炭酸；
    ｃ）５Ｓ−メチル−４Ｒ−フェニルピロリジン−２−オンのアミド基中の水素の、適切な有機溶媒中のナトリウムイオンとの置換；
    ｄ）Ｎ−金属化５Ｓ−メチル−４Ｒ−フェニルピロリジン−２−オンの、適切な有機溶媒中のハロ酢酸エステルを用いたＮ−アルキル化；
    ｅ）エチル２−（５Ｓ−メチル−２−オキソ−４Ｒ−フェニル−ピロリジン−１−イル）−アセテートの、適切な溶媒中のアンモニアを用いたアミド化。
  7. ステップａ）において、キラル２，２’−シクロプロピリデン−ビス（オキサゾリン）が、（３ａＲ，３’ａＲ，８ａＳ，８’ａＳ）−２，２’−シクロプロピリデンビス−［３ａ，８ａ］−ジヒドロ−８Ｈ−インデノ−［１，２−ｄ］−オキサゾールである、請求項６に記載の方法。
  8. ステップａ）において、有機塩基が、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、１，１，３，３−テトラメチルグアニジン、およびそれらの混合物を含む群から選択される、請求項６に記載の方法。
  9. ステップｂ）において、エチル５（Ｒ，Ｓ）−メチル−２−オキソ−４（Ｒ）−フェニルピロリジン−３（Ｓ）−カルボキシラートのジアステレオ異性体混合物の結晶化によるラセミ分割のための有機溶媒が、メタノール、エタノール、イソプロパノール、およびそれらの混合物を含む群から選択される、請求項６に記載の方法。
  10. ステップｂ）において、エチル５（Ｓ）−メチル−２−オキソ−４（Ｒ）−フェニルピロリジン−３（Ｓ）−カルボキシラートの加水分解のための塩基が、水酸化ナトリウムと水酸化カリウムを含む群から選択される、請求項６に記載の方法。
  11. ステップｂ）において、ｐ−トルエンスルホン酸の存在下での酢酸イソプロピル溶液中の５（Ｓ）−メチル−２−オキソ−４（Ｒ）−フェニルピロリジン−３（Ｓ）−カルボキシラートの脱炭酸の温度が、５０℃と８８℃の間である、請求項６に記載の方法。
  12. ステップｃ）において、ナトリウムイオンが、水素化ナトリウムあるいはナトリウムエチラートによって、５Ｓ−メチル−４Ｒ−フェニルピロリジン−２−オンのアミド基に導入される、請求項６に記載の方法。
  13. ステップｄ）において、ハロ酢酸エステルが、ブロモ酢酸エステルあるいはクロロ酢酸エステルの群から選択される、請求項６に記載の方法。
  14. ステップｅ）において、エチル２−（５Ｓ−メチル−２−オキソ−４Ｒ−フェニル−ピロリジン−１−イル）−アセテートのアミド化が、アンモニア水中であるいはアンモニア水と適切な有機溶媒との混合物中で実現される、請求項６に記載の方法。
  15. ステップｅ）において、エチル２−（５Ｓ−メチル−２−オキソ−４Ｒ−フェニル−ピロリジン−１−イル）−アセテートのアミド化が、適切な有機溶媒中で気体アンモニアを用いたその飽和によって実現される、請求項６に記載の方法。
  16. 反応に用いられる有機溶媒が、メタノール、エタノール、プロパノール、クロロホルム、塩化メチレン、酢酸エチル、および１，４−ジオキサンを含む群から選択される、請求項１４または１５に記載の方法。
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