KR101898829B1 - 마이크로솜 프로스타글란딘 e2 신타제-1을 억제하는데 유용한 신규한 메틸-피페리딘 화합물 - Google Patents

마이크로솜 프로스타글란딘 e2 신타제-1을 억제하는데 유용한 신규한 메틸-피페리딘 화합물 Download PDF

Info

Publication number
KR101898829B1
KR101898829B1 KR1020177011303A KR20177011303A KR101898829B1 KR 101898829 B1 KR101898829 B1 KR 101898829B1 KR 1020177011303 A KR1020177011303 A KR 1020177011303A KR 20177011303 A KR20177011303 A KR 20177011303A KR 101898829 B1 KR101898829 B1 KR 101898829B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
mmol
mixture
added
methyl
solution
Prior art date
Application number
KR1020177011303A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20170055025A (ko
Inventor
매튜 조셉 피셔
스티븐 리 커클리쉬
피터 루돌프 매니넌
캐서린 마리 패트리지
매튜 앨런 쉬플러
앨런 엠. 워쇼스키
제레미 슐렌버그 요크
Original Assignee
일라이 릴리 앤드 캄파니
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=54478248&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR101898829(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 일라이 릴리 앤드 캄파니 filed Critical 일라이 릴리 앤드 캄파니
Publication of KR20170055025A publication Critical patent/KR20170055025A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101898829B1 publication Critical patent/KR101898829B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/451—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. glutethimide, meperidine, loperamide, phencyclidine, piminodine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings

Abstract

본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 상기 화합물의 제조 방법, 및 관절염 또는 골관절염과 관련된 통증 및/또는 염증을 치료하기 위한 화합물의 용도를 제공한다.
<화학식 1>
Figure 112017040668691-pct00102

(상기 식에서, R, R1 및 G는 본원에 기재된 바와 같음).

Description

마이크로솜 프로스타글란딘 E2 신타제-1을 억제하는데 유용한 신규한 메틸-피페리딘 화합물{NOVEL METHYL-PIPERIDINE COMPOUNDS USEFUL FOR INHIBITING MICROSOMAL PROSTAGLANDIN E2 SYNTHASE-1}
본 발명은 신규한 화합물, 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물, 관절염과 관련된 통증 및/또는 염증을 치료하기 위한 화합물의 사용 방법, 및 화합물의 합성에 유용한 중간체 및 방법에 관한 것이다.
관절염은 관절의 염증을 수반하며, 종종 통증 및 경직이 수반된다. 관절염의 가장 흔한 형태인 골관절염은 관절 연골; 뼈, 윤활막 및 관련된 섬유 관절 조직을 포함한 관절주위 구조의 진행성 파괴; 다양한 정도의 염증을 특징으로 하는 관절의 복합 퇴행성 질환이다. 비-스테로이드성, 항-염증성 약물 (NSAID) 및 시클로옥시게나제-2 억제제 (COX-2 억제제)를 사용하는 기존의 약물 요법은 골관절염과 관련된 통증을 감소시킬 수 있으나, 시간이 경과함에 따라 단지 중간 정도로 효과적일 수 있으며, 각각 가변적인 위험/편익 고려점을 갖는다.
NSAID 및 COX-2 억제제는 COX-2 효소의 억제를 통하여 염증 및 통증을 감소시킨다. 전염증성 자극에 반응하여, COX-2 효소는 아라키돈산을 프로스타글란딘 H2 (PGH2)로 대사시킨다. PGH2는 각종 효소에 의하여 프로스타글란딘 E2 (PGE2), 프로스타글란딘 I2 (PGI2), 프로스타글란딘 F2α (PGF2α), 프로스타글란딘 D2 (PGD2) 및 트롬복산 A2 (TXA2)를 포함한 기타 에이코사노이드로 추가로 대사된다. 이러한 대사산물은 생리학적 및 병리생리학적 효과를 유발하는 것으로 공지되어 있다. PGI2 및 TXA2의 약물-매개된 불균형이 NSAID 및 COX-2 억제제가 해로운 위장관 및 심혈관 부작용을 초래하는 이유를 설명할 수 있는 것으로 판단된다. 결론적으로, 이러한 유형의 약물은 기존의 또는 신생 심혈관 및/또는 위장관 병태로 인하여 다수의 환자에게서 사용이 금지될 수 있다. 추가로, 환자는 특정한 약물 치료에 대하여 시간 경과에 대하여 무반응성이 될 수 있다.
아라키돈산 대사산물 중에서, PGE2는 골관절염과 관련된 병태, 예를 들면 열, 통증 및 염증의 중요한 매개체로서 확인되어 왔다. 프로스타글란딘 E2는 구체적으로 PGH2의 대사를 통하여 마이크로솜 프로스타글란딘 E2 신타제-1 (mPGES-1)에 의하여 생성된다. mPGES-1을 선택적으로 억제하는 것은 관절염을 앓고 있는 환자에 대한 새로운 치료 선택을 제공할 수 있는 것으로 판단된다.
공개 공보 WO 2013/146970에는 삼치환된 퀴놀린 화합물이 개시되어 있으며, 개시된 화합물은 특히 염증성 질환의 치료에 유용할 수 있다는 것을 시사한다. 그러나, 공개 공보는 본원에서 청구한 바와 같은 화합물은 개시하지 않는다.
염증을 치료하며, 관절염과 관련된 통증을 완화시키는 추가의 선택에 대한 수요가 존재한다. 본 발명은 mPGES-1을 억제하며, 관절염 및 골관절염을 앓고 있는 환자를 치료하는데 이로울 수 있는 신규한 화합물을 제공한다.
본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
<화학식 1>
Figure 112017040668691-pct00001
(상기 식에서,
R1은 H 또는 -CH3이고;
R은
Figure 112017040668691-pct00002
Figure 112017040668691-pct00003
Figure 112017040668691-pct00004
및
Figure 112017040668691-pct00005
으로부터 선택되고;
G는
Figure 112017040668691-pct00006
Figure 112017040668691-pct00007
및
Figure 112017040668691-pct00008
으로부터 선택됨).
본 발명은 하기 화학식 2의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
<화학식 2>
Figure 112017040668691-pct00009
(상기 식에서,
R1은 H 또는 -CH3이고;
R은
Figure 112017040668691-pct00010
Figure 112017040668691-pct00011
및
Figure 112017040668691-pct00012
으로부터 선택되고;
G는
Figure 112017040668691-pct00013
Figure 112017040668691-pct00014
및
Figure 112017040668691-pct00015
으로부터 선택됨).
또한, 본 발명은 R1이 -CH3인 화학식 1 또는 2의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
화학식 1 또는 2의 바람직한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 경우 R은
Figure 112017040668691-pct00016
Figure 112017040668691-pct00017
및
Figure 112017040668691-pct00018
으로부터 선택된다.
화학식 1 또는 2의 더욱 바람직한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 경우 R은
Figure 112017040668691-pct00019
Figure 112017040668691-pct00020
및
Figure 112017040668691-pct00021
으로부터 선택된다.
화학식 1 또는 2의 더욱 바람직한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 경우 R은
Figure 112017040668691-pct00022
및
Figure 112017040668691-pct00023
으로부터 선택된다.
화학식 1 또는 2의 더욱 바람직한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 경우 G는
Figure 112017040668691-pct00024
또는
Figure 112017040668691-pct00025
으로부터 선택된다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 3에 의한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
<화학식 3>
Figure 112017040668691-pct00026
한 실시양태에서, 화학식 1, 2 또는 3의 화합물은 중성 종으로서 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 상기 화합물은 제약상 허용되는 염으로서 제공된다. 하나의 바람직한 염 형태에서, 화학식 3의 화합물은 히드로클로라이드 염으로서 제공된다.
또한, 본 발명은 화학식 1, 2 또는 3의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제 중 적어도 하나를 포함하는 제약상 허용되는 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 관절염 또는 골관절염과 관련된 통증에 대한 치료를 필요로 하는 환자의 치료 방법을 제공한다. 상기 방법은 상기 환자에게 화학식 1, 2 또는 3의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제 중 적어도 하나를 포함하는 제약상 허용되는 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
또한, 본 발명은 관절염 또는 골관절염에 대한 치료를 필요로 하는 환자의 치료 방법을 제공한다. 한 형태에서, 본 발명은 골관절염의 징후 및/또는 증상에 대하여 환자를 치료하는 방법을 제공한다. 그러한 방법은 상기 환자에게 화학식 1, 2 또는 3의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
또한, 본 발명은 관절염 또는 골관절염과 관련된 염증에 대한 치료를 필요로 하는 환자의 치료 방법을 제공한다. 상기 방법은 상기 환자에게 화학식 1, 2 또는 3의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제 중 적어도 하나를 포함하는 제약상 허용되는 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
또한, 본 발명은 관절염과 관련된 통증에 대한 치료를 필요로 하는 환자의 치료 방법을 제공한다. 상기 방법은 상기 환자에게 화학식 1, 2 또는 3의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명은 골관절염과 관련된 통증에 대하여 환자를 치료하는 방법을 추가로 제공한다. 그러한 방법은 상기 환자에게 화학식 1, 2 또는 3의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 의약으로서 사용하기 위한 화학식 1, 2 또는 3의 화합물을 제공한다. 그러한 의약 또는 화합물은 요법에 사용될 수 있다. 그러한 요법은 관절염 또는 골관절염에 대하여 환자의 치료를 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 요법은 관절염 또는 골관절염과 관련된 통증 또는 염증의 치료일 수 있다.
또한, 본 발명은 관절염 또는 골관절염을 치료하는 의약의 제조를 위한 화합물의 용도를 제공한다. 한 형태에서, 그러한 의약은 관절염 또는 골관절염과 관련된 통증 또는 염증을 치료하는데 사용된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치료하는" 또는 "치료하기"는 존재하는 증상 또는 질병, 특히 관절염 또는 골관절염과 관련된 통증 및/또는 염증의 중증도를 중지 또는 감소시키는 것을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "환자"는 포유동물, 예컨대 기니 피그, 래트, 개, 고양이, 소, 말, 양 및 염소 또는 인간; 가금류, 예컨대 닭 및 오리를 지칭한다. 바람직한 환자는 포유동물, 바람직하게는 인간이다.
본 발명의 예시된 화합물은 허용된 관행에 따라 제약 조성물로 제제화될 수 있다. 제약상 허용되는 담체, 부형제 및 희석제의 예는 (Remington's Pharmaceutical Sciences, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co. Easton Pa., 1990)에서 찾아볼 수 있다. 비제한적인 예는 전분, 당, 만니톨 및 실리카 유도체; 결합제, 예컨대 카르복시메틸 셀룰로스 및 기타 셀룰로스 유도체, 글리세롤 모노스테아레이트; 흡착 담체, 예컨대 카올린 및 벤토나이트; 및 윤활제, 예컨대 탈크, 칼슘 및 마그네슘 스테아레이트 및 고체 폴리에틸 글리콜을 포함한다. 한 형태에서, 제약 제제는 25 mM 포스페이트 완충제 pH 2 중의 20% 캡티졸(Captisol) 포함한다.
바람직한 제약 조성물은 경구 투여를 위한 정제 또는 캡슐로서 또는 주사 가능한 액제로서 제제화될 수 있다. 정제, 캡슐 또는 액제는 본 발명의 화합물을 치료를 필요로 하는 환자를 치료하기에 효과적인 양으로 포함할 것이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "유효량"은 환자에게 단일 또는 복수 투여량 투여시 원하는 효과, 예컨대 진단 또는 치료 하의 환자에서의 통증 및/또는 염증의 감소 또는 배제를 제공하는 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양 또는 투여량을 지칭한다.
유효량은 진단 의사에 의하여 공지의 기술을 사용하며, 유사 환경 하에서 얻은 결과를 관찰하여 용이하게 결정될 수 있다. 환자에 대한 유효량을 결정하는데 있어서, 포유동물의 종; 그의 크기, 연령 및 일반적인 건강; 증상의 중증도; 개개의 환자의 반응; 투여 방식; 선택된 투여 요법에서 제제화된 약물 생성물로서 화학식 1, 2 또는 3의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 생체이용률 특징; 수반되는 투약의 사용; 및 기타 관련 상황을 포함하나 이에 제한되지는 않는 다수의 요인을 고려할 수 있다.
한 실시양태에서, 유효량은 체중 1 ㎏당 약 0.0005 ㎎ 내지 약 100 ㎎/㎏일 수 있다. 더욱 바람직하게는, 유효량은 약 0.001 ㎎/㎏ 내지 약 50 ㎎/㎏일 수 있다. 더욱 바람직하게는 유효량은 약 0.001 ㎎/㎏ 내지 약 20 ㎎/㎏일 수 있다.
본 발명의 화합물은 기타 치료 방법 및/또는 추가의 치료제와 조합될 수 있다. 바람직하게는 본 발명의 화합물은 또한 관절염 또는 골관절염의 치료에 효과적인 기타 작용제와 조합될 수 있다. 추가의 치료제의 예로는 NSAID 또는 COX-2 억제제, 예컨대 이부프로펜, 아스피린, 아세타미노펜, 셀레콕십, 나프록센 및 케토프로펜; 아편유사제, 예컨대 옥시코돈 및 펜타닐; 및 코르티코스테로이드, 예컨대 히드로코르티손, 프레드니솔론 및 프레드니손을 포함한다.
본 발명의 화합물 및 추가의 치료제(들)는 동일한 전달 경로 및 장치, 예컨대 단일 환제, 캡슐, 정제 또는 액제를 통하여 함께 투여될 수 있거나 또는 별도의 전달 장치로 동시에 별도로 투여되거나 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 제약상 허용되는 염으로서 제공될 수 있다. "제약상 허용되는 염"은 임상 및/또는 수의 용도를 위하여 허용되는 것으로 간주되는 본 발명의 화합물의 염을 지칭한다. 제약상 허용되는 염 및 그를 제조하기 위한 통상의 방법은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들면 (P. Stahl, et al., Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, (VCHA/Wiley-VCH, 2002); S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 66, No. 1, January 1977)을 참조한다.
본 발명의 화합물 또는 그의 염은 관련 기술분야에 공지된 각종 절차에 의하여 생성될 수 있으며, 그의 일부는 하기 반응식, 제조예 및 실시예에 예시되어 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자 중 하나는 기재된 각각의 경로에 대한 특정한 합성 단계가 상이한 방식으로 또는 상이한 반응식으로부터의 단계와 함께 조합되어 본 발명의 화합물 또는 그의 염을 생성할 수 있다는 것을 인지할 것이다. 하기 반응식에서 각각의 단계의 생성물은 추출, 증발, 침전, 크로마토그래피, 초임계 유체 크로마토그래피, 여과, 분쇄 및 결정화를 포함한 통상의 방법에 의하여 회수 또는 정제할 수 있다.
개개의 이성질체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체는 관련 기술분야의 통상의 기술자 중 하나에 의하여 방법, 예컨대 선택적 결정화 기술 또는 키랄 크로마토그래피 (예를 들면 J. Jacques, et al., "Enantiomers , Racemates , and Resolutions", John Wiley and Sons, Inc., 1981, and E.L. Eliel and S.H. Wilen," Stereochemistry of Organic Compounds", Wiley-Interscience, 1994) 참조)에 의한 화학식 1의 화합물의 합성에서 임의의 간편한 시점에서 분리 또는 분해될 수 있다. 추가로, 하기 제조에 기재된 중간체는 질소 및 산소 보호기를 함유한다. 보호 및 탈보호 조건은 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있으며, 문헌에 기재되어 있다 (예를 들면 ("Greene's Protective Groups in Organic Synthesis", Fourth Edition, by Peter G.M. Wuts and Theodora W. Greene, John Wiley and Sons, Inc. 2007)을 참조한다).
시약 및 출발 물질은 일반적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 쉽게 입수 가능하다. 기타는 유기 또는 헤테로시클릭 화학의 표준 기술에 의하여 및 하기 제조예 및 실시예에 기재된 절차에 의하여 생성될 수 있다.
하기 예시된 바와 같이 선으로 결합을 표시하는 것은 분자의 나머지로의 치환기의 부착 지점을 나타낸다.
Figure 112017040668691-pct00027
본원에 사용된 약어는 (Aldrichimica Acta, Vol. 17, No. 1, 1984)에 의하여 정의된다. 기타 약어는 하기와 같이 정의된다: "δ"는 테트라메틸실란으로부터 백만부당 부의 다운-필드를 지칭하며; "ATCC"는 미국 미생물 보존 센터(American type culture collection)를 지칭하며; "BOP"는 (벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트를 지칭하며; "BSA"는 소 혈청 알부민을 지칭하며; "CDI"는 1,1'-카르보닐디이미다졸을 지칭하며; "DCC"는 1,3-디시클로헥실카르보디이미드를 지칭하며; "DCM"은 디클로로메탄을 지칭하며; "DIC"는 1,3-디이소프로필카르보디이미드를 지칭하며; "DMF"는 디메틸포름아미드를 지칭하며; "DMSO"는 디메틸술폭시드를 지칭하며; "EDCI"는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드를 지칭하며; "EDTA"는 에틸렌디아민테트라아세트산을 지칭하며; "ee"는 거울상이성질체 과잉을 지칭하며; "EIA"는 효소 면역검정을 지칭하며; "EIMS"는 전자 이온화 질량 분광학을 지칭하며; "ESMS"는 전기분무 질량 분광학을 지칭하며; "EtOAc"는 에틸 아세테이트를 지칭하며; "EtOH"는 에탄올 또는 에틸 알콜을 지칭하며; "Ex. No."는 실시예 번호를 지칭하며; "HATU"는 (1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트)를 지칭하며; "HBTU"는 (1H-벤조트리아졸-1-일옥시)(디메틸아미노)-N,N-디메틸메탄이미늄 헥사플루오로포스페이트를 지칭하며; "HOAT"는 1-히드록시-7-아조벤조트리아졸을 지칭하며; "HOBT"는 1-히드록실벤조트리아졸 수화물을 지칭하며; "IC50"은 해당 작용제에 대하여 가능한 최대 억제 반응의 50%를 생성하는 시약의 농도를 지칭하며; "i-PrOH"는 이소프로판올 또는 이소프로필 알콜을 지칭하며; "LPS"는 지질다당류를 지칭하며; "MeOH"는 메탄올을 지칭하며; "min"은 분을 지칭하며; NSAID"는 비스테로이드성 항염증 약물을 지칭하며; "PBS"는 포스페이트 완충 염수를 지칭하며; "PGE2"는 프로스타글란딘 E2를 지칭하며; "PGH2"는 프로스타글란딘 H2를 지칭하며; "PGI2" 프로스타글란딘 I2를 지칭하며; "PyBOP"는 (벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄헥사플루오로포스페이트)를 지칭하며; "PyBrOP"는 브로모(트리-피롤리디닐)포스포늄헥사플루오로포스페이트를 지칭하며; "rhIL-1β"는 재조합 인간 인터류킨 1β를 지칭하며; "SCF"는 초임계 유체를 지칭하며; "SFC"는 초임계 유체 크로마토그래피를 지칭하며; "TBME"는 t-부틸 메틸 에테르를 지칭하며; "THF"는 테트라히드로푸란을 지칭하며; "tR"은 체류 시간을 지칭한다.
일반적인 LCMS 방법. 모든 분석은 1260 HiP 탈기기 (G4225A), 1260 바이너리 펌프(Binary Pump) (G1312B), 1290 오토-샘플러 (G4226A), 1290 컬럼 온도 조절기 (Thermostated Column Compartment) (G1316C), 및 아질런트(Agilent) 6150 단일 사중극자 질량 분석기 (MS) 검출기에 커플링된 1260 다이오드 어레이 검출기 (G4212B)로 이루어진 아질런트 1200 인피니티 시리즈(Infinity Series) 액체 크로마토그래피 (LC) 시스템을 사용하여 수행된다. MS는 양성 및 음성 이온 모드 둘다로 전기분무 이온화 소스 (ESI)로 작동된다. 분무압은 50 psi로 설정하였으며, 건조 가스 온도 및 유량은 350℃ 및 12.0 ℓ/min 각각으로 설정하였다. 사용된 모세 전압은 양성 모드에서는 4,000 V이며, 음성 모드에서는 3,500 V이다. 데이타 수집은 아질런트 켐스테이션(Agilent Chemstation) 소프트웨어로 수행하였다.
HPLC 방법 1. 분석은 다이아셀 키랄팩(Daicel ChiralPak) AD-3R 컬럼 (100 ㎜ 길이, 4.6 ㎜ 내부 직경, 3 ㎛ 입자 크기) 상에서 실시하였다. 사용된 이동상은 A2=수산화암모늄으로 pH 9로 조절된 10 mM 중탄산암모늄을 갖는 물이며; B2=아세토니트릴이다. 실시는 25℃의 온도 및 1.5 ㎖/min의 유량으로 3.0 분에 걸쳐 50% 내지 95% (B2)에 이어서 95% (B2)에서 3.0 분 유지의 구배로 수행된다. UV (DAD) 수집은 40 Hz에서 190-400 ㎚의 스캔 범위로 (5 ㎚ 단계에 의하여) 수행된다. 1:1 유량 분할은 MS 검출기 이전에 사용하였다. MS 수집 범위는 극성 모드 모두에서 0.2 m/z의 단계 크기로 100-800 m/z로 설정되었다. 단편화 전압은 70 (ESI+) 또는 120 (ESI-)로 설정되었으며, 이득(Gain)은 0.40 (ESI+) 또는 1.00 (ESI-)로 설정하였으며, 이온 계수 역치(ion count threshold)는 4,000 (ESI+) 또는 1,000 (ESI-)로 설정하였다. 전체 MS 스캔 사이클 시간은 0.15 s/사이클이었다.
SFC 방법 1. 분석은 다이아셀 키랄팩 OJ-H 컬럼 (100 ㎜ 길이, 4.6 ㎜ 내부 직경, 5 ㎛ 입자 크기) 상에서 실시하였다. 이동상은 100 bar의 압력에서 8% (i-PrOH 중의 20 mM NH3) 및 92% CO2 (scf)이었다. 실시는 35℃의 온도 및 3 ㎖/분의 유량에서 수행하였다. UV (DAD) 수집은 220 ㎚의 파장에서 수행하였다.
SFC 방법 2. 분석은 다이아셀 키랄팩 AS-H 컬럼 (100 ㎜ 길이, 4.6 ㎜ 내부 직경, 5 ㎛ 입자 크기) 상에서 실시하였다. 이동상은 100 bar의 압력에서 20% (i-PrOH 중의 20 mM NH3) 및 80% CO2 (scf)이었다. 실시는 35℃의 온도 및 5 ㎖/분의 유량에서 수행하였다. UV (DAD) 수집은 220 ㎚의 파장에서 수행하였다.
하기 반응식은 본 발명을 추가로 예시한다.
<반응식 1>
Figure 112017040668691-pct00028
반응식 1, 단계 1에서, 트리플루오로메틸 술포닐 기를 피페리딘 상에 배치하여 단계 2의 후속 반응에서 이탈기로서 작용하였다. "PG"는 아미노 기, 예컨대 카르바메이트 및 아미드에 대하여 개발된 보호기이다. 그 후, 단계 1의 생성물은 팔라듐 촉매를 사용한 카르보닐화로 처리하여 단계 2의 에스테르 생성물을 얻었다. 테트라히드로피리딘에서의 이중 결합은 수소화 조건 하에서 환원될 수 있다. 단계 3, 하위단계 2에서, 피페리딘 아민은 산성 조건 하에서 탈보호될 수 있다. 그 후, 단계 3의 피페리딘 생성물은 친핵성 방향족 치환에 적절한 조건 하에서 할로겐 치환된 G 기와 반응하여 단계 4의 생성물을 생성할 수 있다. 예를 들면, 무기 염기, 예컨대 K2CO3 또는 유기 염기, 예컨대 N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘 또는 트리에틸아민을 사용하여 단계 4, 하위단계 1의 생성물을 얻을 수 있다. 대안으로, 단계 3의 피페리딘 생성물은 활성화제, 예컨대 PyProp를 사용하여 퀴놀론 N-옥시드와 반응하여 단계 4의 생성물을 얻을 수 있다. 피페리딘 카르복시 기의 탈보호는 표준 조건 하에서 무기 염기, 예컨대 수성 수산화나트륨 또는 수산화리튬을 사용하여 단계 4, 하위단계 2의 생성물을 얻거나 또는 산성 조건 하에서 4 M HCl 또는 수성 황산을 사용하여 실시될 수 있다.
<반응식 2>
Figure 112017040668691-pct00029
반응식 2에서, 단계 4의 피페리딘 카르복실산 생성물은 아미드화 조건 하에서 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민, 커플링제, 예컨대 EDCI 및 커플링 첨가제, 예컨대 HOBT를 사용하여 적절한 아민, R-NH2으로 커플링시켜 단계 5, 하위단계 1의 화합물을 얻을 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 카르복실산 및 아민의 반응으로부터 유래하는 아미드 형성을 위한 다수의 방법 및 시약이 존재한다는 것을 인지할 것이다. 예를 들면, 커플링제의 존재하에서, 유기 염기를 사용하거나 또는 사용하지 않은 아민 화합물과 적절한 카르복실산의 반응은 화학식 1의 화합물을 제공할 수 있다. 커플링제는 카르보디이미드, 예컨대 DCC, DIC, EDCI 또는 카르보닐디이미다졸, 예컨대 CDI를 포함한다. 아미드 커플링 첨가제, 예컨대 HOBT 및 HOAt는 또한 반응을 향상시키는데 사용될 수 있다. 추가로, 비-친핵성 음이온의 우로늄 또는 포스포늄 염, 예컨대 HBTU, HATU, BOP, PyBOP 및 PyBrOP는 보다 통상의 커플링제 대신에 사용될 수 있디. 첨가제, 예컨대 DMAP는 반응을 향상시키는데 사용될 수 있다. 그 후, 단계 5, 하위단계 1의 생성물은 필요할 경우 무기 염기, 예컨대 수성 수산화나트륨 또는 수산화리튬을 사용한 표준 조건 하에서 용매, 예컨대 MeOH 및 THF 중에서 탈보호되어 화학식 1의 화합물을 얻을 수 있다.
본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 염, 예컨대 히드로클로라이드 염은 적절한 용매, 예컨대 디에틸 에테르 중에서 표준 조건 하에서 예를 들면 화학식 1의 적절한 유리 염기 및 적절한 제약상 허용되는 산, 예컨대 염산의 반응에 의하여 형성될 수 있다. 추가로, 상기 염의 형성은 질소 보호기의 탈보호시 동시에 발생될 수 있다. 상기 염의 형성은 관련 기술분야에 널리 공지 및 인지되어 있다. 예를 들면 (Gould, P.L., "Salt selection for basic drugs," International Journal of Pharmaceutics, 33: 201-217 (1986); Bastin, R.J., et al. "Salt Selection and Optimization Procedures for Pharmaceutical New Chemical Entities," Organic Process Research and Development, 4: 427-435 (2000); and Berge, S.M., et al., "Pharmaceutical Salts," Journal of Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19, (1977))을 참조한다.
하기 제조예 및 실시예는 본 발명을 추가로 예시한다.
제조예 1
tert -부틸 3,3-디메틸-4-((( 트리플루오로메틸 )술포닐) 옥시 )-3,6- 디히드로피리딘 -1(2H)-카르복실레이트
Figure 112017040668691-pct00030
질소 대기 하에서 THF (1.0 ℓ) 중의 디이소프로필아민 (260 ㎖, 1.85 mol)의 용액을 -20℃로 냉각시킨 후, n-부틸리튬 (헥산 중의 2.50 M, 650 ㎖, 1.60 mol)의 용액을 30 분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 -10℃로 가온시키고, 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 -74℃로 냉각시키고, THF (1.0 ℓ ㎖) 중의 tert-부틸 3,3-디메틸-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (260 g, 1.14 mol)의 용액을 60 분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 -74℃에서 2 시간 동안 교반한 후, THF (1.0 ℓ) 중의 N-페닐비스(트리플루오로메탄술폰이미드) (430 g, 1.20 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 가온시키고, 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 반응을 포화 수성 NH4Cl (1.0 ℓ)로 켄칭시키고, 물 (2.0 ℓ)로 희석하고, 층을 분리시키고, 수성 층을 EtOAc (2×2 ℓ)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 수집하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 미정제 물질을 헥산 중의 0% 내지 15% TBME의 구배로 용출시키는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 처리하여 표제 화합물을 오렌지색 오일로서 1H NMR (430 g, 78%)에 의하여 평가시 질량에 의하여 약 75% 순도로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.05 (s, 6H), 1.40 (s, 9H), 3.36 (s, 2H), 4.02 (d, J = 3.4 Hz, 2H), 5.82 (br s, 1H).
제조예 2
O1- tert -부틸-O4- 메틸 3,3-디메틸-2,6- 디히드로피리딘 -1,4- 디카르복실레이트
Figure 112017040668691-pct00031
아세트산팔라듐 (II) (4.40 g, 20.0 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (13.3 g, 22.8 mmol), tert-부틸 3,3-디메틸-4-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (72.0 g, 150 mmol), 무수 아세토니트릴 (850 ㎖), 무수 MeOH (570 ㎖) 및 트리에틸아민 (36.0 ㎖, 245 mmol)을 기계적 교반기가 장착된 2 ℓ 파르(PARR)™ 오토클레이브 내에서 합하였다. 오토클레이브를 밀봉시켰다. 퍼징한 후, 오토클레이브를 일산화탄소로 689 ㎪로 가압시켰다. 혼합물을 65℃로 2.25 시간 동안 가열하고, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 오토클레이브를 조심스럽게 환기시켰다 (독성 가스! 주의!). 감압 하에서 농축시켜 미정제 물질을 얻었다. 상기 물질을 유사한 절차에 의하여 유사한 규모로 생성된 물질의 5개의 다른 배취와 합하였다. 미정제 물질을 헥산 중의 0% 내지 20% TBME의 구배로 용출시키는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 처리하여 표제 화합물을 황색 오일로서 질량에 의하여 약 83% 순도로 제공하였다 (260 g, 88%). MS (m/z): 214 (M - t-Bu + 2H)+.
제조예 3
(±)-O1- tert -부틸-O4- 메틸 3,3-디메틸피페리딘-1,4- 디카르복실레이트
Figure 112017040668691-pct00032
팔라듐 (탄소상 10 wt%, 5.4 g, 5.1 mmol)을 MeOH (700 ㎖) 중에 현탁시킨 후, MeOH (700 ㎖) 중에 용해된 O1-tert-부틸-O4-메틸 3,3-디메틸-2,6-디히드로피리딘-1,4-디카르복실레이트 (130 g, 396 mmol)의 용액을 2.25 ℓ 파르™ 반응기 내에서 첨가하였다. 반응기를 밀봉시키고, 이를 우선 질소 기체에 이어서 수소 기체로 퍼징시켰다. 반응기를 414 ㎪로 수소로 가압시키고, 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 가압을 해제하고, 혼합물을 여과하여 촉매를 제거하였다. 여과액을 또 다른 본질적으로 동일한 반응으로부터 얻은 것과 합하고, 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 질량에 의하여 약 85% 순도로 얻었다 (240 g, 95%). MS (m/z): 216 (M - t-Bu + 2H)+.
제조예 4
(+)- 메틸 3,3-디메틸피페리딘-4- 카르복실레이트 히드로클로라이드
Figure 112017040668691-pct00033
HCl (1,4-디옥산 중의 4.0 M 용액, 2.0 ℓ, 8.0 mol)을 1,4-디옥산 (500 ㎖) 중의 O1-tert-부틸-O4-메틸 3,3-디메틸피페리딘-1,4-디카르복실레이트 (240 g, 752 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 TBME (500 ㎖)로 희석하고, 생성된 고체를 여과에 의하여 수집하였다. 필터 케이크를 TBME (2×400 ㎖)로 헹구고, 고체를 진공 오븐 내에서 35℃에서 밤새 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (144 g, 92%). MS (m/z): 172 (M + H)+.
제조예 5
(-)- 메틸 (4S')-3,3-디메틸-1-(8- 메틸 -2- 퀴놀릴 )피페리딘-4- 카르복실레이트
Figure 112017040668691-pct00034
K2CO3 (210 g, 1.52 mol)을 DMSO (1.4 ℓ) 중의 메틸 3,3-디메틸피페리딘-4-카르복실레이트 히드로클로라이드 (144 g, 693 mmol) 및 2-클로로-8-메틸퀴놀린 (125 g, 704 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 131±1℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하여 고체를 제거하고, 여과액을 수집하고, 여과액을 물 (2 ℓ)로 희석한 후, EtOAc (2×3 ℓ)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (3×1.5 ℓ)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 수집하고, 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 미정제 물질을 헥산 중의 25% 내지 30% (DCM 중의 10% TBME)의 구배로 용출시키는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 처리하여 표제 화합물의 라세메이트를 제공하였다. 상기 물질을 MeOH (7.5 ℓ) 중에 용해시키고, 여과하였다. 상기 물질을 5 ㎖의 용액을 매95 초마다 물질의 전부가 처리될 때까지 주입하여 15% (i-PrOH 중의 0.2% 디메틸에틸아민)를 사용하는 키랄 SFC (키랄팩 OJ-H, 50 ㎜×250 ㎜×5 ㎛)로 이동상으로서 CO2 (scf)를 사용하여 400 g/min의 유량에서 처리하였다. 각각의 주입의 경우 용출되는 제1의 분획을 수집하였다 (SFC 방법 1에 의하여 tR = 2.57 min). 수집된 분획을 유사하게 생성된 이전의 반응으로부터의 것과 합하여 98 g의 미정제 메틸 3,3-디메틸피페리딘-4-카르복실레이트 히드로클로라이드를 제공하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 물질을 고온 EtOH (1.38 ℓ)로부터 재결정시켰다. 결정을 수집하고, 결정질 물질을 진공 오븐 내에서 40℃에서 밤새 건조시켜 표제 화합물을 백색 결정질 고체로서 얻었다 (156 g, 배취-비례 기준에 의한 수율 43%). MS (m/z): 313 (M + H)+, [α]20 D -45° (c 0.21, DCM). SFC 방법 1에 의하여 측정시 ee = >99%.
제조예 6
(-)-(4S')-3,3-디메틸-1-(8- 메틸 -2- 퀴놀릴 )피페리딘-4- 카르복실산
Figure 112017040668691-pct00035
메틸 (4S')-3,3-디메틸-1-(8-메틸-2-퀴놀릴)피페리딘-4-카르복실레이트 (154 g, 493 mmol)를 황산 (물 중의 10% v/v, 2.31 ℓ, 2.75 mol)으로 처리하고, 혼합물을 밤새 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, pH가 13이 될 때까지 NaOH (물 중의 50 wt%)을 첨가하였다. TBME (500 ㎖)를 첨가하여 삼중상 혼합물을 제공하였다. 상부로부터 하부로 층을 "층 A", "층 B" 및 "층 C"을 표지하였다. 층 C (하부층)를 제거하였다. 층 A 및 B에 물 (600 ㎖)을 첨가한 후, 수성 층을 유기층으로부터 분리하였다. 유기층 (A 및 B)을 방치하였다. 수성층을 층 C와 합하였다. 합한 수성층을 TBME (500 ㎖)로 추출하고, 층을 분리시키고, 유기 추출물을 방치하였다. pH가 6.5가 될 때까지 HCl (5.0 M)을 수성 층에 첨가하였다. 생성된 수성 혼합물을 TBME (2×400 ㎖)로 추출하였다. 모든 유기 추출물 (층 A 및 B 포함)을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 수집하고, 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 96% 순도로 얻었다 (145 g, 95%). MS (m/z): 299 (M + H)+. [α]20 D -59.6° (c 3.12, CH3OH).
제조예 7
(±)-2-(( 벤질옥시 ) 메틸 )-2,3- 디히드로 -4H-피란-4-온
Figure 112017040668691-pct00036
THF 중의 ZnCl2의 용액 (0.5 M, 1.21 ℓ, 607 mmol)을 톨루엔 (551 ㎖) 중의 (E)-1-메톡시-3-(트리메틸실릴)옥시-1,3-부타디엔 (95% 순도, 100 g, 551 mmol) 및 (벤질옥시)아세트알데히드 (97% 순도, 80 ㎖, 551.370 mmol)의 저온 (0℃) 용액에 90 분에 걸쳐 반응 혼합물의 내부 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 2개의 동일한 부분으로 나누고, 각각의 부분에 대하여 하기 절차를 수행하였다. 트리플루오로아세트산 (35 ㎖, 457 mmol)을 4개의 부분으로 나누어 첨가하였다. 20 분 후, 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, EtOAc로 희석하고, 과잉의 포화 NaHCO3을 첨가하고, 여과하여 고체를 제거하고, 여과액을 수집하고, 유기층을 분리하고, 이를 수집하였다. 유기 용액을 포화 수성 NaCl으로 세정하고, 유기 추출물을 단리시키고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 수집하고, 감압 하에서 농축시켰다. 이전에 분리한 부분 각각으로부터의 생성된 물질을 합하였다. 생성된 물질을 헥산 중의 20% 내지 50% EtOAc의 구배로 용출시키는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 처리하여 표제 화합물을 오렌지색 오일로서 92% 순도로 얻었다 (96 g, 73%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.28 (m, 6H), 5.42 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.65-4.56 (m, 3H), 3.74-3.67 (m, 2H), 2.75 (dd, J = 16.8, 14.3 Hz, 1H), 2.42 (dd, J = 16.9, 3.2 Hz, 1H).
제조예 8
(+)-2-( 벤질옥시메틸 ) 테트라히드로피란 -4-온
Figure 112017040668691-pct00037
EtOAc (880 ㎖), (+)-2-((벤질옥시)메틸)-2,3-디히드로-4H-피란-4-온 (96 g, 0.440 mol), 트리에틸아민 (123 ㎖, 0.882 mol) 및 팔라듐 (탄소상 10%, 4.68 g, 4.40 mmol)의 혼합물을 수소의 대기 하에서 실온에서 73 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 규조토를 통하여 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc (250 ㎖)로 헹구고, 여과액을 수성 HCl (0.1 M), 포화 수성 NaHCO3 및 포화 수성 NaCl으로 순차적으로 세정하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 수집하고, 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물을 담황색 물질로서 얻었다 (81.4 g, 84%). LC/MS (ESI+): 221 [M+H]+, 238 [M+NH4]+, 243 [M+Na]+.
제조예 9
( 2S,4R )-2-( 벤질옥시메틸 ) 테트라히드로피란 -4-올
Figure 112017040668691-pct00038
THF (1.08 ℓ) 중의 (+)-2-(벤질옥시메틸)테트라히드로피란-4-온 (40.6 g, 184 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시켰다. LiAlH4 (THF 중의 1.0 M, 240 ㎖, 240 mmol)의 용액을 15 분에 걸쳐 적가하였다. 첨가를 완료한 후 혼합물을 0℃로 가온되도록 하고, 물 (8.4 ㎖)을 서서히 적가하였다. 혼합물을 5 분 동안 교반한 후, NaOH (물 중의 15 질량%, 8.4 ㎖)의 용액을 첨가하고, 추가의 5 분 동안 교반하였다. 그 후, 물 (3×8.4 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하였다. 30 분 후, 현탁액을 여과하여 고체를 제거하고, 여과액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 제공하였다. 고체를 THF로 1회 헹구고, 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 40 g, 22 g 및 45 g의 (+)-2-(벤질옥시메틸)테트라히드로피란-4-온을 출발 물질로 하여 본질적으로 동일한 절차에 따라 수행한 이전의 반응으로부터 얻은 것과 상기 물질을 합하였다. 합한 물질을 i-PrOH (637 ㎖) 중에 용해시켰다. 1.35 g의 용액을 모든 물질이 주입될 때까지 매114 초마다 주입하여 이동상으로서 CO2 (scf) 중의 25% i-PrOH를 사용하며, 300 g/min의 유량으로 키랄 SFC (키랄팩 AS-H, 50 ㎜×150 ㎜×5 ㎛)로 상기 물질을 처리하였다. 각각의 주입의 경우, 용출되는 제1의 분획 (주요 이성질체)을 수집하였다. 수집된 분획 전부를 합하여 표제 화합물을 SFC 방법 2에 의하여 측정시 >99% ee로 얻었다 (62.8 g, 배취 비례 기준으로 한 수율 42%). LC/MS (ESI): 223 [M+H]+, 240 [M+NH4]+, 245 [M+Na]+, 467 [2M+Na]+.
제조예 10
(( 2S,4R )-2-( 벤질옥시메틸 ) 테트라히드로피란 -4-일) 메탄술포네이트
Figure 112017040668691-pct00039
DCM (70 ㎖) 중의 메탄술포닐 클로라이드의 용액 (11.7 ㎖, 150.6 mmol)을 (2S,4R)-2-(벤질옥시메틸)테트라히드로피란-4-올 (31 g, 139.5 mmol), DCM (1.40 ℓ) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (73.0 ㎖, 418.4 mmol)의 혼합물에 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 이를 밤새 교반하였다. 그 후, DCM (5 ㎖) 중의 메탄술포닐 클로라이드 (0.537 ㎖, 6.98 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 5 분 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 이를 물에 붓고, 분리하고, 유기층을 수집하였다. 유기층을 물 (500 ㎖)로 세정하고, 유기층을 기타 본질적으로 동일한 반응으로부터 얻은 유기층/추출물과 합하였다. 합한 유기 용액을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 수집하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물을 밝은 오렌지색 오일로서 얻었다 (84.7 g, 배취 비례에 기초한 수율 97%). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 7.36-7.24 (m, 5H), 4.86-4.77 (m, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.96 (dd, J = 7.6, 4.4 Hz, 1H), 3.60-3.54 (m, 1H), 3.48-3.36 (m, 3H), 3.18 (s, 3H) 2.05 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 1.98 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 1.58 (app qd, J = 12.0, 4.8 Hz, 1H), 1.40 (app q, J = 11.8 Hz, 1H).
제조예 11
(( 2S,4S )-4- 아미노테트라히드로 -2H-피란-2-일)메탄올 히드로클로라이드
Figure 112017040668691-pct00040
소듐 아지드 (12.85 g, 191.7 mmol)를 DMF (304 ㎖) 중의 ((2S,4R)-2-(벤질옥시메틸)테트라히드로피란-4-일)메탄술포네이트 (32.0 g, 106.5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃로 가열하고, 이를 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 물 (400 ㎖)에 부은 후, EtOAc (2×400 ㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 포화 수성 NaCl (3×200 ㎖)로 세정하였다. 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 수집하였다. 여과액을 감압 하에서 약 100 ㎖ 총 부피로 농축시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc (700 ㎖) 중에 용해시키고, 이를 PtO2 (2.7 g, 12 mmol) 및 EtOAc (700 ㎖)를 함유하는 파르™ 용기에 첨가하였다. 용기를 질소로 퍼징시킨 후, 이를 수소로 414 ㎪로 가압시켰다. 혼합물을 4 시간 동안 실온에서 진탕시켰다. 혼합물을 여과하고, 무색 여과액을 감압 하에서 농축시켜 23.2 g의 무색 오일을 얻었다. 이를 본질적으로 동일한 절차에 의하여 생성된 이전의 반응으로부터의 물질 36.2 g과 합하였다. 합한 물질을 EtOH (600 ㎖) 중에 용해시키고, HCl (H2O 중의 37 wt%, 50 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 Pd (탄소상 10%, 10.0 g, 9.40 mmol) 및 EtOH (600 ㎖)을 함유하는 파르™ 용기에 첨가하였다. 반응기를 질소로 퍼징하고, 이를 수소로 414 ㎪로 가압시켰다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 진탕시켰다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 수집하고, 무색 여과액을 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물을 짙은색 진한 요일로서 약 72% 순도로 얻었다 (54.2 g, 85%). LC/MS (ESI): 132 [M+H]+.
제조예 12
(+)-( 메틸 3,3-디메틸-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]피페리딘-4- 카르복실레이트
Figure 112017040668691-pct00041
K2CO3 (460 ㎎, 3.33 mmol)을 메틸 3,3-디메틸피페리딘-4-카르복실레이트 히드로클로라이드 (300 ㎎, 1.44 mmol), 1-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤젠 (475 ㎎, 2.89 mmol) 및 DMSO (2 ㎖)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 130℃에서 2 일 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 3 일 동안 교반하였다. 생성된 물질을 물 (0.1% 포름산) 중의 10% 내지 100% 아세토니트릴 (0.1% 포름산)의 구배로 용출시키는 C18 실리카 겔 상의 역상 플래쉬 크로마토그래피로 처리하여 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다 (113 ㎎, 25%). MS (m/z): 316 (M + H)+.
제조예 13
(±)-3,3-디메틸-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]피페리딘-4- 카르복실산
Figure 112017040668691-pct00042
2M 수성 NaOH (1 ㎖, 2 mmol)을 메틸 (+)-3,3-디메틸-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘-4-카르복실레이트 (113 ㎎, 0.36 mmol), MeOH (1 ㎖) 및 THF (5 ㎖)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 혼합물의 pH가 3이 될 때까지 HCl (물 중의 33 wt%)을 첨가하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 88% 순도로 얻었다 (123 ㎎, 99% 수율). MS (m/z): 302 (M + H)+.
제조예 14
(±)-3,3-디메틸-1-[5-( 트리플루오로메틸 )피리미딘-2-일]피페리딘-4- 카르복실산
Figure 112017040668691-pct00043
트리에틸아민 (7.65 ㎖, 54.9 mmol)을 (+)-메틸 3,3-디메틸피페리딘-4-카르복실레이트 히드로클로라이드 (8.55 g, 41.2 mmol), 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 (5.0 g, 27.4 mmol) 및 아세토니트릴 (67 ㎖)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파에서 180℃로 1 시간 동안 가열한 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에서 농축시켰다. MeOH (40 ㎖), THF (80 ㎖) 및 2 M 수성 NaOH (40 ㎖, 80 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2 일 동안 50℃에서 교반하였다. 2 M 수성 NaOH (45 ㎖, 90 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 4 시간 동안 50℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, pH가 3이 될 때까지 HCl (물 중의 33 wt%)을 첨가하였다. 감압 하에서 농축시켰다. 1 N 수성 HCl (100 ㎖)으로 희석하고, EtOAc (2×100 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (100 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 수집하고, 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물을 얻었다 (7.60 g, 61%). MS (m/z): 302 (M + H)+.
제조예 15
5,8-디메틸퀴놀린-1- 옥시드
Figure 112017040668691-pct00044
3-클로로퍼옥시벤조산 (5.96 g, 24.1 mmol)을 0℃에서 유지된 5,8-디메틸퀴놀린 (2 g, 12.1 mmol) 및 DCM (80 ㎖)의 혼합물에 첨가하였다. 1 시간 후, Na2SO4 (5 g)을 첨가하고, 혼합물을 여과하였다. 여과액을 수집하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. DCM (100 ㎖)으로 희석하고, 1 N 수성 NaOH (3×50 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 수집하고, 감압 하에서 농축 건조시켰다. 생성된 미정제 물질을 물 (10 mM 중탄산암모늄) 중의 15% 내지 70% 아세토니트릴 (10 mM 중탄산암모늄)의 구배로 용출시키는 C18 실리카 겔 상의 역상 플래쉬 크로마토그래피로 처리하여 표제 화합물을 얻었다 (372 ㎎, 18%). MS (m/z): 327 (M + H)+.
제조예 16
(+)- 메틸 1-(5,8-디메틸-2- 퀴놀릴 )-3,3-디메틸-피페리딘-4- 카르복실레이트
Figure 112017040668691-pct00045
N,N-디이소프로필에틸아민 (2.02 ㎖, 11.6 mmol) 및 PyBroP (1.75 g, 3.75 mmol)를 (+)-메틸 3,3-디메틸피페리딘-4-카르복실레이트 히드로클로라이드 (600 ㎎, 2.89 mmol), 5,8-디메틸퀴놀린-1-옥시드 (678 ㎎, 3.91 mmol) 및 DCM (15 ㎖)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 미정제 반응을 물 (0.1% 포름산) 중의 10% 내지 100% 아세토니트릴 (0.1% 포름산)의 구배로 용출시키는 C18 실리카 겔 상의 역상 플래쉬 크로마토그래피로 처리하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에서 약 30 ㎖ 부피로 농축시켰다. 1N NaOH 수용액을 첨가하여 pH를 6으로 조절하였다. 수용액을 EtOAc (2×30 ㎖)로 추출하고, pH 6 완충제 수용액 (4×30 ㎖)으로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 얻었다 (166 mg, 18%). MS (m/z): 327 (M + H)+.
제조예 17
(+)-1-(5,8-디메틸-2- 퀴놀릴 )-3,3-디메틸-피페리딘-4- 카르복실산
Figure 112017040668691-pct00046
메틸 (+)-1-(5,8-디메틸-2-퀴놀릴)-3,3-디메틸-피페리딘-4-카르복실레이트 (166 ㎎, 0.51 mmol), MeOH (0.1 ㎖), THF (0.5 ㎖) 및 1 M 수성 NaOH (2.5 ㎖, 2.5 mmol)의 혼합물을 마이크로파 용기 내에서 합하였다. 생성된 혼합물을 120℃에서 2 시간 동안 마이크로파 반응기 내에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, pH가 6이 될 때까지 1 N 수성 HCl을 첨가하였다. CHCl3 (2×25 ㎖)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 수집하고, 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물을 얻었다 (135 ㎎, 85%). MS (m/z): 312 (M + H)+.
제조예 18
(+)- 메틸 1-(8- 클로로 -2- 퀴놀릴 )-3,3-디메틸-피페리딘-4- 카르복실레이트
Figure 112017040668691-pct00047
K2CO3 (1.07 g, 7.75 mmol)을 메틸 (+)-3,3-디메틸피페리딘-4-카르복실레이트 히드로클로라이드 (700 ㎎, 3.37 mmol), 2,8-디클로로퀴놀린 (876 ㎎, 4.38 mmol) 및 DMSO (4.5 ㎖)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 130℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하여 고체를 제거하고, 물 (5 ㎖)로 희석하고, EtOAc (4×20 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (20 ㎖)에 이어서 염수 (20 ㎖)로 세정하였다. 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 수집하고, 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 미정제 물질을 헥산 중의 0% 내지 40% EtOAc의 구배로 용출시키는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 처리하여 표제 화합물을 얻었다 (1.1 g, 98%). MS (m/z): 332 (M + H)+.
제조예 19
(+)-1-(8- 클로로 -2- 퀴놀릴 )-3,3-디메틸-피페리딘-4- 카르복실산
Figure 112017040668691-pct00048
(+)-메틸 1-(8-클로로-2-퀴놀릴)-3,3-디메틸-피페리딘-4-카르복실레이트 (1.1 g, 3.3 mmol), MeOH (0.8 ㎖), THF (3.3 ㎖) 및 1 M 수성 NaOH (3.3 ㎖, 17 mmol)의 혼합물을 마이크로파 용기 내에서 합하였다. 생성된 혼합물을 120℃에서 2 시간 동안 마이크로파 내에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, pH가 6이 될 때까지 5 N 수성 HCl을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc (3×10 ㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 수집하고, 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물을 얻었다 (815 ㎎, 77%). MS (m/z): 318 (M + H)+.
제조예 20
메틸 4- 아닐리노 -2,5- 디히드로푸란 -3- 카르복실레이트
Figure 112017040668691-pct00049
p-톨루엔술폰산 (500 ㎎, 3.16 mmol)을 (+)-메틸 4-옥소테트라히드로푸란-3-카르복실레이트 (6.6 g, 45.8 mmol), 아닐린 (4.3 ㎖, 47.2 mmol) 및 톨루엔 (70 ㎖)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 용기에 딘-스타크(Dean-Stark) 트랩을 장착하고, 140℃로 가열하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 140℃로 가열하고, 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 디에틸 에테르 (100 ㎖) 및 물 (100 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 디에틸 에테르 (3×50 ㎖)로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 수집하고, 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 미정제 물질을 헵탄 중의 0% 내지 100% EtOAc의 구배로 용출시키는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 처리하여 표제 화합물을 얻었다 (6.7 g, 67%). MS (m/z): 220 (M + H)+.
제조예 21
(+)- 메틸 -3-( 아이오도메틸 )-4- 페닐이미노 -테트라히드로푸란-3- 카르복실레이트
Figure 112017040668691-pct00050
톨루엔 (15 ㎖) 중의 (+)-메틸 4-아닐리노-2,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트 (3.6 g, 16.4 mmol) 및 18-크라운-6 (4.8 g, 18 mmol)의 용액을 포타슘 tert-부톡시드 (2.0 g, 17.8 mmol) 및 톨루엔 (15 ㎖)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 디아이오도메탄 (4 ㎖)을 첨가하고, 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 물 (50 ㎖)을 첨가하고, 디에틸 에테르 (2×50 ㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 수집하고, 염수 (50 ㎖)로 세정하였다. 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 수집하고, 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 미정제 물질을 헵탄 중의 0% 내지 60% EtOAc의 구배로 용출시키는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 처리하여 표제 화합물을 얻었다 (1.0 g, 17%). MS (m/z): 359 (M + H)+.
제조예 22
(+)- 메틸 5- 옥소테트라히드로피란 -3- 카르복실레이트
Figure 112017040668691-pct00051
트리-n-부틸주석 하이드리드 (1.12 ㎖, 4.18 mmol), 2,2'-아조비스(2-메틸프로피온니트릴) (35 ㎎, 0.21 mmol) 및 톨루엔 (10 ㎖)의 혼합물을 환류 가열하였다. 톨루엔 (50 ㎖) 중의 (+)-메틸-3-(아이오도메틸)-4-페닐이미노-테트라히드로푸란-3-카르복실레이트 (1.0 g, 2.78 mmol)의 용액을 3 시간에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 3 시간 동안 환류 교반하였다. 반응을 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 미정제 물질을 헵탄 중의 0% 내지 80% EtOAc의 구배로 용출시키는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 처리하여 표제 화합물을 얻었다 (0.37 g, 84%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.09-3.99 (m, 4H), 3.72 (s, 3H), 3.16 (m, 1H), 2.82 (dd, J= 7.2, 16.9 Hz, 1H), 2.66 (dd, J= 6.3, 16.9 Hz, 1H).
제조예 23
(+)- 메틸 트랜스-5-( 벤질아미노 ) 테트라히드로피란 -3- 카르복실레이트
Figure 112017040668691-pct00052
소듐 트리아세톡시보로하이드리드 (0.96 g, 4.53 mmol)를 (+)-메틸 5-옥소테트라히드로피란-3-카르복실레이트 (0.33 g, 2.08 mmol), 벤질아민 (0.31 ㎖, 2.84 mmol) 및 1,2-디클로로에탄 (5 ㎖)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 중탄산나트륨 포화 수용액 (10 ㎖)을 첨가하고, DCM (3×10 ㎖)으로 추출하고, 유기층을 분리하고, 염수 (10 ㎖)로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 수집하고, 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 미정제 물질을 헵탄 중의 0% 내지 60% EtOAc의 구배로 용출시키는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 처리하여 표제 화합물을 얻었다 (0.085 g, 16% 수율). MS (m/z): 250 (M + H)+.
제조예 24
(+)- 메틸 트랜스-5- 아미노테트라히드로피란 -3- 카르복실레이트
Figure 112017040668691-pct00053
10% 탄소상 팔라듐 (0.07 g, 0.66 mmol)을 (+)-메틸 트랜스-5-(벤질아미노)테트라히드로피란-3-카르복실레이트 (0.085 g, 0.34 mmol) 및 에탄올 (8 ㎖)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 수소로 퍼징시키고, 생성된 혼합물을 실온에서 수소 (1 atm) 하에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물을 얻었다 (0.045 g, 83% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.82-3.77 (m, 2H), 3.68 (m, 4H), 3.38-3.31 (m, 1H), 3.11-3.08 (m, 1H), 2.85-2.80 (m, 1H), 2.17-2.11 (m, 1H), 1.78-1.71 (m, 3H).
제조예 25
(+)- 메틸 트랜스-5-[[(4S)-3,3-디메틸-1-(8- 메틸 -2- 퀴놀릴 )피페리딘-4-카르보닐]아미노]테트라히드로피란-3-카르복실레이트
Figure 112017040668691-pct00054
EDCI (0.087 g, 0.45 mmol)를 DCM (5 ㎖) 중의 (-)-(4S)-3,3-디메틸-1-(8-메틸-2-퀴놀릴)피페리딘-4-카르복실산 (0.087 g, 0.29 mmol), (±)-메틸-트랜스-5-아미노테트라히드로피란-3-카르복실레이트 (0.045 g, 0.28 mmol), HOBT (9 ㎎, 0.06 mmol), 트리에틸아민 (0.15 ㎖, 1.08 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 헵탄 중의 5% 내지 100% EtOAc의 구배로 용출시키는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 처리하여 표제 화합물을 얻었다 (0.085 g, 66%). MS (m/z): 439 (M + H)+.
제조예 26
(+)- 메틸 트랜스-3-( 디벤질아미노 ) 시클로헥산카르복실레이트
Figure 112017040668691-pct00055
탄산칼륨 (3.53 g, 25.6 mmol) 및 벤질 브로마이드 (1.9 ㎖, 15.9 mmol)를 아세토니트릴 (40 ㎖) 중의 (+)-메틸-트랜스-3-아미노시클로헥산카르복실레이트 (1.07 g, 6.8 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃로 가열하고, 5 시간 동안 교반하였다. 혼합물 냉각시키고, 아세토니트릴 (40 ㎖)을 첨가하였다. 규조토를 통하여 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 미정제 물질을 헥산 중의 0% 내지 20% EtOAc의 구배로 용출시키는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 처리하여 표제 화합물을 얻었다 (1.6 g, 70%). MS (m/z): 338 (M + H)+.
제조예 27
(+)-2-[트랜스-3-( 디벤질아미노 ) 시클로헥실 ]프로판-2-올
Figure 112017040668691-pct00056
메틸마그네슘 브로마이드 (디에틸 에테르 중의 3.0 M 용액, 16 ㎖, 48 mmol)를 (+)-메틸-트랜스-3-(디벤질아미노)시클로헥산카르복실레이트 (1.6 g, 4.7 mmol) 및 THF (50 ㎖)의 혼합물에 첨가하고, 0℃에서 유지하였다. 반응을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 물 (25 ㎖)을 첨가하고, 규조토를 통하여 여과하였다. 수성 여과액을 수집하였다. 생성된 수성 물질을 EtOAc (50 ㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 수집하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 수집하고, 감압 하에서 농축시켰다. EtOAc (50 ㎖)를 첨가하고, 포화 수성 NH4Cl (2×25 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 수집하고, 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물을 얻었다 (1.1 g, 69%). MS (m/z): 338 (M + H)+.
제조예 28
2-[( 1S,3S )-3-( 디벤질아미노 ) 시클로헥실 ]프로판-2-올
Figure 112017040668691-pct00057
(±)-2-[트랜스-3-(디벤질아미노)시클로헥실]프로판-2-올 (1.1 g, 3.26 mmol)을 에탄올 (13 ㎎/㎖) 중에 용해시켰다. 상기 물질을 이동상으로서 CO2 (scf) 중의 12% (i-PrOH 중의 0.1% 디메틸에틸아민)를 사용하는 키랄 SFC (키랄팩 IA, 2 ㎝×15 ㎝)로 220 ㎚에서 70 ㎖/분의 유량으로 처리하였다. 용출되는 제1의 분획을 수집하고, 합하고, 감압 하에서 농축시키고, 표제 화합물을 제공하였다 (0.54 g, 49%), ee = >99%. MS (m/z): 338 (M + H)+. 이동상으로서 CO2 (scf) 중의 10% (i-PrOH 중의 0.1% 디메틸에틸아민)를 220 ㎚에서 및 3 ㎖/분의 유량에서 사용하는 SFC 분석 방법 (키랄팩 IA, (15 ㎝×0.46 ㎝)).
제조예 29
2-[( 1S,3S )-3- 아미노시클로헥실 ]프로판-2-올 히드로클로라이드
Figure 112017040668691-pct00058
수산화팔라듐 (탄소상 20%, 0.51 g, 3.7 mmol)을 MeOH (20 ㎖) 중의 2-[(1S,3S)-3-(디벤질아미노)시클로헥실]프로판-2-올 (0.54 g, 1.6 mmol)의 혼합물에 파르™ 진탕기 용기 내에서 첨가하였다. 용기를 퍼징하고, 수소로 414 ㎪로 가압시켰다. 혼합물을 4 일 동안 실온에서 진탕시켰다. 혼합물을 규조토를 통하여 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 혼합물을 디에틸 에테르 (25 ㎖) 및 DCM (25 ㎖) 중에서 희석하였다. HCl (1,4-디옥산 중의 4.0 M 용액, 0.8 ㎖)을 첨가하고, 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물을 얻었다 (0.24 g, 77%). MS (m/z): 158 (M + H)+.
제조예 30
tert -부틸 N-[( 1RS,2RS,4SR,6RS )-6-( 히드록시메틸 ) 노르보르난 -2-일] 카르바메이트
Figure 112017040668691-pct00059
(아세틸아세토나토)디카르보닐로듐 (10 ㎎, 0.03 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (27 ㎎, 0.05 mmol), 메틸 비시클로[2.2.1]헵트-2-엔-5-카르복실레이트 (2.5 g, 11.9 mmol) 및 tert-부탄올 (25 ㎖)을 기계적 교반기가 있는 파르™ 오토클레이브 내에서 합하였다. 용기를 퍼징하고, 신가스(Syngas) (일산화탄소 및 수소의 1:1 혼합물, 310 ㎪)로 가압시켰다. 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. DCM (29 ㎖) 및 MeOH (2.9 ㎖) 중에서 희석하였다. 수소화붕소나트륨 (0.26 g, 6.9 mmol)을 첨가하고, 20 분 동안 실온에서 교반하였다. DCM (60 ㎖)을 첨가하고, 포화 수성 탄산나트륨 (2×25 ㎖) 및 염수 (25 ㎖)로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 수집하고, 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 미정제 물질을 30% DCM, 30% tert-부틸 메틸 에테르 및 40% 헥산의 용액으로 용출시키는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 처리하여 표제 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 얻었다 (0.58 g, 21%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.71-4.59 (m, 1H), 3.92-3.81 (m, 1H), 3.46-3.45 (m, 2H), 2.36 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 2.21-2.05 (m, 3H), 1.55 (br s, 1H), 　1.49-1.25(m, 12H), 　1.16-1.09 (m, 1H), 0.68 (ddd, J = 12.9, 4.5, 2.4 Hz, 1H).
제조예 31
[( 1RS,2RS,4SR,6RS )-6- 아미노노르보르난 -2-일]메탄올 히드로클로라이드
Figure 112017040668691-pct00060
HCl (1,4-디옥산 중의 4.0 M 용액, 2.1 ㎖, 8.3 mmol)을 0℃에서 유지된 DCM (8 ㎖) 중의 tert-부틸 N-[(1RS,2RS,4SR,6RS)-6-(히드록시메틸)노르보르난-2-일]카르바메이트 (0.2 g, 0.83 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물을 얻었다 (0.15 g, 100%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17-8.02 (m, 3H), 4.93-4.90 (br, 1H), 3.47-3.45 (m, 1H), 3.19-3.15 (m, 2H), 2.31 (m, 1H), 2.14-2.12 (m, 1H), 2.01-1.94 (m, 1H), 1.92-1.88 (m, 1H), 1.44-1.35 (m, 2H), 1.22 (m, 1H), 1.04-0.98 (m, 2H).
제조예 32
tert -부틸 (( 시스 -4-(( tert - 부톡시카르보닐 )아미노) 시클로헥실 ) 메틸 )( 술파모일 )카르바메이트
Figure 112017040668691-pct00061
디이소프로필 아조디카르복실레이트 (1.6 ㎖, 7.8 mmol)를 tert-부틸 시스-4-(히드록시메틸)시클로헥실카르바메이트 (1.5 g, 6.5 mmol), tert-부틸 N-술파모일카르바메이트 (1.9 g, 9.8 mmol), 트리페닐포스핀 (2.1 g, 7.8 mmol) 및 EtOAc (33 ㎖)의 혼합물에 첨가하였다. 밤새 실온에서 교반하였다. 물 (50 ㎖)을 첨가하고, EtOAc (2×50 ㎖)로 추출하고, 유기 추출물을 수집하였다. 유기 추출물을 염수 (25 ㎖)로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 수집하고, 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 미정제 물질을 헥산 중의 10% 내지 80% EtOAc의 구배로 용출시키는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 처리하여 표제 화합물을 얻었다 (1.78 g, 67%). MS (m/z): 430 (M + Na)+.
제조예 33
시스 -1-아미노-4-[( 술파모일아미노 ) 메틸 ]시클로헥산 히드로클로라이드
Figure 112017040668691-pct00062
HCl (1,4-디옥산 중의 4.0 M 용액, 15 ㎖, 60 mmol)을 tert-부틸 ((시스-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로헥실)메틸)(술파모일)카르바메이트 (1.78 g, 4.37 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 감압 하에서 농축시켰다. MeOH (10 ㎖) 중에서 희석하고, 디에틸 에테르 (150 ㎖)를 격렬히 교반하면서 적가하였다. 생성된 백색 침전물을 진공 여과에 의하여 수집하여 표제 화합물을 얻었다 (0.68 g, 56%). MS (m/z): 208 (M + H)+.
제조예 34
메틸 ( 1RS,3RS )-3-((S)-3,3-디메틸-1-(8- 메틸퀴놀린 -2-일)피페리딘-4- 카르복스아미도 )시클로헥산-1-카르복실레이트
Figure 112017040668691-pct00063
트리에틸아민 (0.9 ㎖, 7 mmol)을 (-)-(4S)-3,3-디메틸-1-(8-메틸-2-퀴놀릴)피페리딘-4-카르복실산 (0.8 g, 3 mmol), (+)-메틸 트랜스-3-아미노시클로헥산카르복실레이트 히드로클로라이드 (0.5 g, 3 mmol), BOP (2.0 g, 3 mmol) 및 DMF (5 ㎖)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 중탄산나트륨의 포화 수용액 (20 ㎖)을 첨가하고, EtOAc (2×25 ㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 수집하고, 염수 (25 ㎖)로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 수집하고, 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 미정제 물질을 헥산 중의 10% 내지 90% EtOAc의 구배로 용출시키는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 처리하여 표제 화합물을 얻었다 (1.00 g, 80%). MS (m/z): 438 (M + H)+.
실시예 1
(S)-N-(( 2S,4S )-2-( 히드록시메틸 ) 테트라히드로 -2H-피란-4-일)-3,3-디메틸-1-(8-메틸퀴놀린-2-일)피페리딘-4-카르복스아미드
Figure 112017040668691-pct00064
DMF (152 ㎖) 중의 슬러리로서 벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (153 g, 293 mmol)를 내부 반응 온도를 20℃ 미만으로 유지하면서 (-)-(4S)-3,3-디메틸-1-(8-메틸-2-퀴놀릴)피페리딘-4-카르복실산 (76.0 g, 245 mmol), ((2S,4S)-4-아미노테트라히드로-2H-피란-2-일)메탄올 히드로클로라이드 (72% 순도, 57.37 g, 246 mmol), 트리에틸아민 (153 ㎖, 1.10 mol) 및 DMF (380 ㎖)의 저온 (10℃) 혼합물에 첨가하였다. 그 후, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 이를 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수 (1.5 ℓ)에 교반하면서 부었다. 혼합물을 DCM (2×600 ㎖)으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 반-포화 수성 NaCl 용액 (1.0 ℓ)으로 세정하였다. 유기 용액을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 수집하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켜 젖은 고체를 얻었다. 젖은 고체를 물로 분쇄하고, 고체를 여과에 의하여 단리시켰다. 고체를 다시 물 (1.5 ℓ)로 분쇄하고, 고체를 여과에 의하여 단리시켰다. 고체를 물 (2×250 ㎖)로 세정하였다. 단리된 고체의 제1의 배취를 방치하였다. 수성 세정액을 수집하고, DCM (2×800 ㎖)으로 추출하고, DCM 추출물을 합하였다. 단리된 고체의 제1의 배취를 합한 DCM 추출물에 첨가하고, 수성 HCl (2.5 M, 2×800 ㎖)로 세정하였다. 수성 층을 분리시키고, 50% 수성 NaOH 용액을 수성 층에 pH가 12가 될 때까지 첨가하여 침전을 유도하였다. 혼합물을 여과하여 생성된 고체를 수집하였다. 고체를 물 (2×300 ㎖)로 헹구었다. 고체를 진공 오븐 내에서 50℃에서 3 시간 동안 건조시켰다. 고체를 MeOH (1.2 ℓ) 중에 용해시키고, 머캅토프로필 메소다공성 실리카 스캐빈징 수지 (1.2 mmol/g, 715 ㎡/g, 54 ㎛ 평균 입자 크기)를 첨가하고, 50℃에서 밤새 교반하였다. 여과하여 고체를 제거하고, 여과액을 수집하였다. 고체를 1:1 CH2Cl2:MeOH (2×500 ㎖)로 헹구었다. 여과액을 합하고, 감압 하에서 농축시켜 백색 고체를 얻었다. 고체를 TBME (1.5 ℓ)로 분쇄시키고, 고체를 수집하였다. 고체를 고온의 EtOH (1.8 ℓ)로부터 결정화시켰다. 고체를 진공 오븐 내에서 50℃에서 2.5 시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 결정질, 백색 고체로서 얻었다 (76.7 g, 76%). LC/MS (ESI): 412 [M+H]+.
하기 표 1의 실시예는 본질적으로 제조예 34의 절차에 의하여 (±)-메틸-트랜스-3-아미노시클로헥산카르복실레이트 히드로클로라이드 대신에 적절한 출발 아민 및 (-)-(4S)-3,3-디메틸-1-(8-메틸-2-퀴놀릴)피페리딘-4-카르복실산 대신에 적절한 출발 카르복실산을 사용하여 생성될 수 있다.
<표 1>
Figure 112017040668691-pct00065
Figure 112017040668691-pct00066
정제 방법 (Purif Meth): A=미정제 생성물을 헥산 중의 EtOAc의 구배로 용출시키는 실리카 겔 순상 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제한다. B=미정제 생성물을 아세토니트릴 및 물의 구배로 용출시키는 C18 역상 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제한다. C=미정제 생성물을 이동상으로서 CO2 중의 15% IPA를 사용하며, 70 ㎖/min의 유량으로 키랄팩 AS-H 21×150 ㎜를 사용한 키랄 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제한다.
실시예 13
(4S)-N-[( 1S,3S )-3-(1-히드록시-1- 메틸 -에틸) 시클로헥실 ]-3,3-디메틸-1-(8-메틸-2-퀴놀릴)피페리딘-4-카르복스아미드
Figure 112017040668691-pct00067
N,N-디이소프로필에틸아민 (0.7 ㎖, 4 mmol) 및 HATU (0.31 g, 0.8 mmol)를 (-)-(4S')-3,3-디메틸-1-(8-메틸-2-퀴놀릴)피페리딘-4-카르복실산 (0.2 g, 0.67 mmol), 2-[(1S,3S)-3-아미노시클로헥실]프로판-2-올 히드로클로라이드 (0.13 g, 0.67 mmol) 및 DMF (5 ㎖)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 45 분 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 물 중의 5% 내지 80% ACN의 구배로 용출시키는 C18 상의 역상 플래쉬 크로마토그래피로 처리하여 표제 화합물을 얻었다 (0.26 g, 88%). MS (m/z): 438 (M + H)+.
하기 표 2의 실시예는 (-)-(4S)-3,3-디메틸-1-(8-메틸-2-퀴놀릴)피페리딘-4-카르복실산 대신에 적절한 출발을 사용하여 본질적으로 실시예 13에 대한 절차에 의하여 생성하였다.
<표 2>
Figure 112017040668691-pct00068
하기 표 3의 실시예는 메틸 (+)-트랜스-5-아미노테트라히드로피란-3-카르복실레이트 대신에 적절한 출발 아민 및 (-)-(4S)-3,3-디메틸-1-(8-메틸-2-퀴놀릴)피페리딘-4-카르복실산 대신에 적절한 출발 카르복실산을 사용하여 본질적으로 실시예 25에 대한 절차에 의하여 생성하였다.
<표 3>
Figure 112017040668691-pct00069
정제 방법: A=미정제 생성물은 헥산 중의 EtOAc의 구배로 용출시키는 실리카 겔 순상 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하였다. C=미정제 생성물은 이동상으로서 CO2 (scf) 중의 25% EtOH (0.2% IPAm)을 사용하는 키랄 SFC (키랄셀(Chiralcel) OD-H, 21×250 ㎜)를 사용한 키랄 컬럼 크로마토그래피에 의하여 70 ㎖/min의 유량으로 정제하였다
실시예 18
(S)-N-(( 3RS,5SR )-5-( 히드록시메틸 ) 테트라히드로 -2H-피란-3-일)-3,3-디메틸-1-(8-메틸퀴놀린-2-일)피페리딘-4-카르복스아미드
Figure 112017040668691-pct00070
5 N NaOH 수용액 (0.5 ㎖)을 메틸 (3RS,5RS)-5-((4S)-3,3-디메틸-1-(8-메틸-2-퀴놀릴)피페리딘-4-카르보닐]아미노]테트라히드로피란-3-카르복실레이트 (0.085 g, 0.19 mmol), MeOH (2 ㎖) 및 THF (2 ㎖)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 5 N 수성 HCl 용액 (0.5 ㎖)을 첨가하고, 농축시켰다. 미정제 혼합물을 THF (6 ㎖) 중에서 희석하고, 0℃로 냉각시켰다. THF 중의 보란-THF 복합체의 2 M 용액 (0.15 ㎖, 0.3 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. 중탄산나트륨의 포화 수용액 (10 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (3×10 ㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 수집하고, 염수 (10 ㎖)로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 수집하고, 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 미정제 물질을 100% EtOAc로 용출시키는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 처리하여 표제 화합물을 얻었다 (0.046 g, 2 단계에 대하여 59% 수율). MS (m/z): 411 (M + H)+.
실시예 19
메틸 ( 1RS,3RS )-3-((S)-3,3-디메틸-1-(8- 메틸 -2- 퀴놀릴 )피페리딘-4-카르보닐]아미노]시클로헥산카르복실산
Figure 112017040668691-pct00071
5 N 수성 NaOH 용액 (2.2 ㎖)을 메틸 (±)-트랜스-[[(4S)-3,3-디메틸-1-(8-메틸-2-퀴놀릴)피페리딘-4-카르보닐]아미노]시클로헥산-3-카르복실레이트 (1.0 g, 2.2 mmol), MeOH (2 ㎖) 및 THF (8 ㎖)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 5 N HCl 수용액 (2.2 ㎖)을 첨가하여 pH를 6.5로 조절하였다. EtOAc (2×25 ㎖)로 추출하고, 유기 추출물을 수집하였다. 유기 추출물을 염수 (25 ㎖)로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 수집하고, 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물을 얻었다 (0.935 g, 98%). MS (m/z): 424 (M + H)+.
실시예 20
(S)-N-(( 1RS,3RS )-3-( 에틸카르바모일 ) 시클로헥실 )-3,3-디메틸-1-(8- 메틸퀴놀린 -2-일)피페리딘-4-카르복스아미드
Figure 112017040668691-pct00072
트리에틸아민 (0.7 ㎖, 5 mmol)을 (±)-트랜스-3-[[(4S)-3,3-디메틸-1-(8-메틸-2-퀴놀릴)피페리딘-4-카르보닐]아미노]시클로헥산카르복실산 (0.9 g, 2 mmol), 에탄아민 (2 ㎖, 3 mmol), BOP (1.0 g, 3 mmol) 및 DMF (4 ㎖)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 중탄산나트륨의 포화 수용액 (20 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (2×50 ㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 수집하고, 염수 (3×25 ㎖)로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 수집하고, 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 물질을 물 (0.1% 포름산) 중의 20% 내지 80% 아세토니트릴 (0.1% 포름산)의 구배로 용출시키는 C18 실리카 겔 상의 역상 플래쉬 크로마토그래피로 처리하여 표제 화합물을 얻었다 (0.25 g, 30%). MS (m/z): 450 (M + H)+.
생물학적 검정
인간 mPGES -1 효소 억제 검정
인간 mPGES-1 (인비트로겐(Invitrogen)™ (Cat# 97002RG, 클론 ID 6374722))을 pcDNA3.1로 서브클로닝시키고, 293E 세포에서 일시적으로 발현시켰다. 마이크로솜은 공개된 방법에 기초하여 세포 펠릿으로부터 생성하였다 (Oullet et al., Purification and characterization of recombinant Microsomal Prostaglandin E Synthase-1, Protein Expression and Purification, 26 pp 489-495 (2002); and Thoren et al., Human Microsomal Prostanglandin E Synthase-1, J. Biol Chem . 278(25) pp 22199-22209 (2003)). 간략하게, 펠릿을 균질화 완충제 (15 mM 트리스-HCl, pH 8.0; 0.25 M 수크로스; 0.1 mM EDTA; 1 mM 글루타티온) 중에 두고, 얼음 상에서 5×30 초 초음파처리하였다. 균질물을 5,000 × g에서 10 분 동안 4℃에서 원심분리하였다. 상청액 분획을 기울려 따르고, 벡맨 퀵-시일(Beckman Quick-Seal)® 시험관에 로딩하고, 150,000 × g에서 90 분 동안 4℃에서 원심분리하였다. 상청액 분획을 기울려 따르기에 의하여 버리고, 펠릿을 검정 완충제 (10 mM 인산나트륨, pH 7.0; 10% 글리세롤; 2.5 mM 글루타티온; 컴플리트 프로테아제 인히비터 칵테일(Complete Protease Inhibitor Cocktail)(로슈(Roche))) 중에 재현탁시켰다. 단백질 농도는 피어스 쿠마지 플러스(Pierce Coomassie Plus)™ 시약을 사용하여 측정하였다.
효소 검정의 경우, 마이크로솜을 검정 완충제로 희석하고, 14 ㎕/웰의 생성된 용액을 384 웰 검정 플레이트에 첨가하였다. 화합물 희석 플레이트 (Nunc Cat#249944)를 테칸(Tecan)_MC384™ 상에서 생성하고, 4 ㎕/웰을 검정 평판에 첨가하였다. 프로스타글란딘 H2 (PGH2)를 사용 직전에 검정 완충제로 희석하고, 14 ㎕/웰을 검정 플레이트에 첨가하였다. 최종 농도는 6.55 ㎍/㎖ 마이크로솜 및 1.67 μM PGH2이었다. 실온에서 1.5 분 인큐베이션 후, 0.5 N HCl 중의 1 ㎎/㎖ SnCl2의 5 ㎕/웰을 첨가하여 반응을 중지시켰다. 5 ㎕의 중지된 반응을 45 ㎕의 0.1% 포름산을 함유하는 384 웰 플레이트에 옮기고, 플레이트를 -80℃에서 보관하였다. 플레이트를 PGE2에 대한 표준 LC/MS 분석에 위하여 이전에 바이오시우스 라이프사이언시즈(Biocius Lifesciences)인 아질런트 테크놀로지즈(Agilent Technologies) (미국 01880 메사추세츠주 웨이크필드 소재)로 선적하였다. 데이타를 사용하여 IC50 (μM)을 계산하였다. 실시예의 화합물은 100 nM 미만의 IC50 μM 값으로 인간 mPGES-1을 억제하였다. 실시예 1의 예시된 화합물은 0.00193, ±0.00064의 IC50 μM 값, n = 17로 인간 mPGES-1을 억제하였다. 그러한 결과는 실시예 1의 예시된 화합물이 단리된 효소 제제에서 mPGES-1 효소의 유효한 억제제이라는 것을 입증하였다.
아이코사노이드 선택성의 측정을 위한 세포계 검정
인간 상피 폐 암종 세포주 A549는 ATCC (CCL-185)로부터 얻었으며, 케인(Kaighn) F12 세포 배양 배지 + 10% 태아 소 혈청 (FBS) (플레이팅 배지) 중에서 표준 5% CO2 가습 대기 하에서 37℃에서 유지하였다. 세포를 1:3에서 1주당 2회 계대접종시켰다.
검정의 경우, PBS로 1회 세정하고, 트립신(Trypsin)/EDTA로 1회 세정하여 플라스크로부터 세포를 수거하였다. 37℃에서 3-5 분 후, 세포를 플레이팅 배지 중에 현탁시키고, 2,000 rpm, 25℃에서 5 분 동안 원심분리하였다. 상청액을 흡인시키고, 세포 펠릿을 F12K 플레이팅 배지 중에 재현탁시켰다. 세포의 개수는 혈구계 상에서 PBS 및 트리판(Trypan) 블루 중에 희석시킨 세포의 분획을 계수하여 구하였다. 세포를 40,000/웰로 96 웰 팔콘 (Falcon) 플레이트 내에서 처치 전 24 시간에 플레이팅하였다. 화합물을 DMSO 중에 스크린 메이트(Screen Mates) 시험관 내에서 최종 농도의 100 배로 희석하였다. 배지를 세포로부터 제거하고, 새로운 배지 (90 ㎕/웰)를 세포에 첨가하였다. 화합물을 1 ㎕/웰, n = 2로 첨가하여 7종의 농도 각각을 얻었다. 세포를 화합물로 30 분 동안 37℃, 5% CO2에서 전처리하였다. 프로스타글란딘 E2 생성은 플레이팅 배지 중에 최종의 10배로 희석시킨 재조합 인간 인터류킨 (rhIL-1β)의 첨가에 의하여 유발하였다. 10 ㎕/웰 분액을 첨가하여 0.1 ng/㎖의 최종 rhIL-1β 농도를 얻었다. 처치 기간은 약 18 시간이었다. 상태조절된 배지를 v-바닥 폴리프로필렌 플레이트로 제거하였다. 상태조절된 배지를 제조업자의 프로토콜 (케이먼(Cayman))에 따라 특이성 효소 면역-검정 EIA에 의하여 PGE2 및 프로스타글란딘 I2 (PGI2)의 레벨에 대하여 검정하였다. 간략하게, 상태조절된 배지 (1 ㎕)를 포획 항체로 코팅하고, 제조업자가 공급한 EIA 완충제 (49 ㎕)를 함유하는 96 웰 플레이트의 각각의 웰에 첨가하였다. 트레이서를 EIA 완충제 (50 ㎕)로 희석하였다. 검출 항체를 EIA 완충제 (50 ㎕)로 희석하였다. 플레이트를 접착제 실링 필름으로 피복하고, 1 시간 동안 실온에서 궤도 진탕기 상에서 100 rpm에서 인큐베이션하였다. 세정 완충제를 밀리포어(MILLIPORE) 정제수로 희석하고, 플레이트 세정기를 사용하여 플레이트를 5×350 ㎕/웰로 세정하였다. 기질 (엘만(Ellman) 시약)을 밀리포어 정제수로 희석한 후, 플레이트에 200 ㎕/웰로 첨가하였다. 실온에서 궤도 진탕기 상에서 100 rpm에서 약 90-120 분 후, 플레이트를 A412에서 플레이트 판독기 상에서 판독하였다. PGE2의 표준 곡선을 사용하여 미지물질을 교정하였다. 실시예 1의 예시된 화합물은 0.00471 μM±0.00301 μM의 IC50, n = 2으로 PGE2 형성을 억제하였다.
인간 전혈 검정
혈액을 건강한 지원 공여자로부터 나트륨 헤파린 바큐테이너(VACUTAINER) 시험관에 수집하였다. 공여자는 부분적으로 NSAID, 아스피린, 셀레브렉스(Celebrex)® 또는 글루코코르티코이드를 공여 2주 이내에 복용하지 않았다는 것의 확인에 기초하여 선택하였다. 모든 시험관/공여자를 250 ㎖ 코닝(Corning) 원추형 원심분리 시험관에 풀링하고, 436.5 ㎕/웰을 깊은 웰 폴리프로필렌 플레이트에 분배시켰다. 화합물을 DMSO 중에 최종의 100배로 희석하고, 4.5 ㎕/웰을 2회 또는 3회 첨가하여 7 포인트 곡선을 얻었다. 혈액을 화합물로 37℃, 5% CO2에서 가습 대기 중에서 전처리하고, 마이크로클라임 인바이런멘탈 마이크로플레이트(MicroClime Environmental Microplate) 뚜껑으로 덮고, 30 분 후 1 ㎎/㎖ BSA/PBS 중의 5 ㎎/㎖의 LPS (시그마(Sigma), 혈청형 0111:B4)의 용액의 9 ㎕/웰을 첨가하여 100 ㎍/㎖의 최종 LPS 농도를 얻었다. 플레이트를 20-24 시간 동안 37℃, 5% CO2에서 가습 대기 중에서 인큐베이션하였다. 플레이트를 알루미늄 호일 뚜껑으로 단단히 밀폐시키고, 얼음 상에서 약 1 시간 동안 냉각시켰다. 그 후, 플레이트를 1,800 × g, 10 분, 4℃에서 에펜도르프(Eppendorf) 5810R 원심분리기로 원심분리하였다. 멸균 여과된 팁을 갖는 라이닌(Rainin) L200을 사용하여 세포층으로부터 혈장을 제거하고, v-바닥 폴리프로필렌 플레이트로 옮겼다. 100 ㎕를 코스타(Costar) 클러스터 시험관 블록에 정량적으로 옮기고, 400 ㎕/웰의 MeOH 중지 시약 및 내부 표준물, d4-PGE2, d4-PGF2α 및 d4-TXA2β를 첨가하였다. 샘플을 5 분 동안 와류 처리하고, -20℃에서 적어도 1 시간 동안 두었다. 샘플을 10 분 동안 4,000 rpm에서 에펜도르프 5810R에서 원심분리하였다.
고체 상 추출은 워터스 HLB 30 ㎎/층 96 웰 플레이트를 사용하여 진공 매니폴드 상에서 수행하였다: 단계 1, 매트릭스를 MeOH (1 ㎖)에 이어서 물 중의 0.1% 포름산 (1 ㎖)으로 세정하고; 단계 2, 400 ㎕ 샘플을 물 중의 0.1% 포름산 (900 ㎕)과 함께 적용하고, 5 분 동안 결합되도록 하고; 단계 3, 매트릭스를 물 중의 0.1% 포름산 (600 ㎕)에 이어서 80/20 물/MeOH (600 ㎕)로 세정하고; 단계 4, 생성물을 2-500 ㎕ 부피의 EtOAc로 용출시키고; 단계 5, 샘플을 질소 하에서 건조시키고, 0.1% 포름산을 갖는 75/25 물/아세토니트릴 (50 ㎕) 중에 재구성하였다. 생성물을 LC/MS/MS에 의하여 분석하였다. 실시예 1은 본 검정에서 0.00205±0.00082의 IC50, n = 11로 PGE2 형성을 억제하였다. 그러한 결과는 실시예 1이 인간 전혈에서 PGE2 합성을 억제한다는 것을 뒷받침한다.

Claims (23)

  1. 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 1>
    Figure 112017040754158-pct00103

    상기 식에서,
    R1은 H 또는 -CH3이고;
    R은
    Figure 112017040754158-pct00104

    및
    Figure 112017040754158-pct00105
    으로부터 선택되고;
    G는
    Figure 112017040754158-pct00106

    Figure 112017040754158-pct00107
    및
    Figure 112017040754158-pct00108
    으로부터 선택된다.
  2. 하기 화학식 2에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 2>
    Figure 112017040754158-pct00109

    상기 식에서,
    R1은 H 또는 -CH3이고;
    R은
    Figure 112017040754158-pct00110

    및
    Figure 112017040754158-pct00111
    으로부터 선택되고;
    G는
    Figure 112017040754158-pct00112

    Figure 112017040754158-pct00113
    및
    Figure 112017040754158-pct00114
    으로부터 선택된다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R이
    Figure 112017040754158-pct00115

    및
    Figure 112017040754158-pct00116
    으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, G가
    Figure 112017040754158-pct00117
    또는
    Figure 112017040754158-pct00118
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  5. Figure 112017040754158-pct00119
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  6. 제1항, 제2항 및 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 제약상 허용되는 염이 히드로클로라이드 염인 화합물.
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 제1항, 제2항 및 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 관절염 또는 골관절염의 치료에 사용하기 위한 제약 조성물.
  11. 제1항, 제2항 및 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 관절염 또는 골관절염과 관련된 통증 또는 염증의 치료에 사용하기 위한 제약 조성물.
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 삭제
KR1020177011303A 2014-10-29 2015-10-22 마이크로솜 프로스타글란딘 e2 신타제-1을 억제하는데 유용한 신규한 메틸-피페리딘 화합물 KR101898829B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462072196P 2014-10-29 2014-10-29
US62/072,196 2014-10-29
PCT/US2015/056960 WO2016069376A1 (en) 2014-10-29 2015-10-22 Novel methyl-piperidine compounds useful for inhibiting microsomal prostaglandin e2 synthase-1

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20170055025A KR20170055025A (ko) 2017-05-18
KR101898829B1 true KR101898829B1 (ko) 2018-09-13

Family

ID=54478248

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020177011303A KR101898829B1 (ko) 2014-10-29 2015-10-22 마이크로솜 프로스타글란딘 e2 신타제-1을 억제하는데 유용한 신규한 메틸-피페리딘 화합물

Country Status (26)

Country Link
US (2) US9962375B2 (ko)
EP (1) EP3230278B1 (ko)
JP (1) JP6393830B2 (ko)
KR (1) KR101898829B1 (ko)
CN (1) CN107074829B (ko)
AR (1) AR102362A1 (ko)
AU (1) AU2015339644B2 (ko)
CA (1) CA2963321C (ko)
CL (1) CL2017001017A1 (ko)
CY (1) CY1122534T1 (ko)
DK (1) DK3230278T3 (ko)
EA (1) EA032428B1 (ko)
ES (1) ES2773439T3 (ko)
HR (1) HRP20200216T1 (ko)
HU (1) HUE047895T2 (ko)
JO (1) JO3581B1 (ko)
LT (1) LT3230278T (ko)
MX (1) MX2017005659A (ko)
NZ (1) NZ730724A (ko)
PL (1) PL3230278T3 (ko)
PT (1) PT3230278T (ko)
RS (1) RS59783B1 (ko)
SI (1) SI3230278T1 (ko)
TW (1) TWI605039B (ko)
WO (1) WO2016069376A1 (ko)
ZA (1) ZA201702198B (ko)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR102361A1 (es) 2014-10-29 2017-02-22 Lilly Co Eli Compuestos de metil-quinolina útiles para inhibir la sintasa-1 de prostaglandina microsomal e2
CN111655253A (zh) * 2018-01-09 2020-09-11 杨百翰大学 用于用汉黄芩素治疗疼痛的组合物和方法
CN108558806B (zh) * 2018-05-31 2020-04-17 南京药石科技股份有限公司 一种5-氧代-四氢吡喃-3-羧酸酯的关键中间体及其制备方法
WO2020061475A2 (en) * 2018-09-21 2020-03-26 The Johns Hopkins University Compositions and methods for treating metabolic disorders
BR112021026376A2 (pt) 2019-06-25 2022-05-10 Gilead Sciences Inc Proteínas de fusão flt3l-fc e métodos de uso
EP4349413A2 (en) 2019-10-18 2024-04-10 Forty Seven, Inc. Combination therapies for treating myelodysplastic syndromes and acute myeloid leukemia
CA3153636A1 (en) 2019-10-31 2021-05-06 Forty Seven, Inc. Anti-cd47 and anti-cd20 based treatment of blood cancer
TWI778443B (zh) 2019-11-12 2022-09-21 美商基利科學股份有限公司 Mcl1抑制劑
IL294032A (en) 2019-12-24 2022-08-01 Carna Biosciences Inc Compounds that regulate diacylglycerol kinase
AU2021219668A1 (en) 2020-02-14 2022-08-25 Gilead Sciences, Inc. Antibodies and fusion proteins that bind to CCR8 and uses thereof
CR20220547A (es) 2020-05-01 2022-12-15 Gilead Sciences Inc Compuestos de 2,4-dioxopirimidina inhibidores de cd73
TW202211917A (zh) * 2020-08-21 2022-04-01 南韓商治納輔醫藥科技有限公司 對前列腺素e2受體具有抑制活性的新穎化合物及其用途
TW202302145A (zh) 2021-04-14 2023-01-16 美商基利科學股份有限公司 ＣＤ４７／ＳＩＲＰα結合及ＮＥＤＤ８活化酶Ｅ１調節次單元之共抑制以用於治療癌症
WO2022245671A1 (en) 2021-05-18 2022-11-24 Gilead Sciences, Inc. Methods of using flt3l-fc fusion proteins
KR20240023628A (ko) 2021-06-23 2024-02-22 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 디아실글리세롤 키나제 조절 화합물
KR20240025616A (ko) 2021-06-23 2024-02-27 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 다이아실글리세롤 키나제 조절 화합물
WO2022271650A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
CN117355531A (zh) 2021-06-23 2024-01-05 吉利德科学公司 二酰基甘油激酶调节化合物
TW202330504A (zh) 2021-10-28 2023-08-01 美商基利科學股份有限公司 嗒𠯤—３（２ｈ）—酮衍生物
CA3235986A1 (en) 2021-10-29 2023-05-04 Gilead Science, Inc. Cd73 compounds
US20240124412A1 (en) 2021-12-22 2024-04-18 Gilead Sciences, Inc. Ikaros zinc finger family degraders and uses thereof
US20230242508A1 (en) 2021-12-22 2023-08-03 Gilead Sciences, Inc. Ikaros zinc finger family degraders and uses thereof
TW202340168A (zh) 2022-01-28 2023-10-16 美商基利科學股份有限公司 Ｐａｒｐ７抑制劑
EP4245756A1 (en) 2022-03-17 2023-09-20 Gilead Sciences, Inc. Ikaros zinc finger family degraders and uses thereof
WO2023183817A1 (en) 2022-03-24 2023-09-28 Gilead Sciences, Inc. Combination therapy for treating trop-2 expressing cancers
TW202345901A (zh) 2022-04-05 2023-12-01 美商基利科學股份有限公司 用於治療結腸直腸癌之組合療法
TW202400138A (zh) 2022-04-21 2024-01-01 美商基利科學股份有限公司 Ｋｒａｓ ｇ１２ｄ調節化合物
US20240116928A1 (en) 2022-07-01 2024-04-11 Gilead Sciences, Inc. Cd73 compounds
WO2024064668A1 (en) 2022-09-21 2024-03-28 Gilead Sciences, Inc. FOCAL IONIZING RADIATION AND CD47/SIRPα DISRUPTION ANTICANCER COMBINATION THERAPY

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004103954A1 (ja) 2003-05-20 2004-12-02 Ajinomoto Co., Inc. アミド誘導体
WO2011023812A1 (en) 2009-08-27 2011-03-03 Novasaid Ab Microsomal prostaglandin e synthase-1 (mpges1) inhibitors
WO2013146970A1 (ja) * 2012-03-29 2013-10-03 第一三共株式会社 新規キノリン誘導体

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6355010B1 (en) * 1999-03-31 2002-03-12 Coaxia, Inc. Intravascular spinal perfusion and cooling for use during aortic surgery
US20050239921A1 (en) * 2004-04-27 2005-10-27 Birmingham John N Preparation of organic additive-treated, pyrogenic silica-encapsulated titanium dioxide particles
UY32470A (es) * 2009-03-05 2010-10-29 Boehringer Ingelheim Int Derivados de 2-{2-cloro-5-[(sustituido) metil]fenilamino} -1-metil]fenilamino}-1-metilbencimidazol-5-carboxamidas-n-(sustituidas) y sus sales fisiológicamente aceptables, composiciones conteniéndolos y aplicaciones
EP2491007B1 (en) * 2009-10-23 2013-09-25 Boehringer Ingelheim International GmbH Inhibitors of the microsomal prostaglandin E2 synthase-1
CN105658645A (zh) * 2013-06-20 2016-06-08 诺瓦赛德股份公司 作为mpge-1抑制剂的哌啶基苯并咪唑衍生物
AR102361A1 (es) 2014-10-29 2017-02-22 Lilly Co Eli Compuestos de metil-quinolina útiles para inhibir la sintasa-1 de prostaglandina microsomal e2

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004103954A1 (ja) 2003-05-20 2004-12-02 Ajinomoto Co., Inc. アミド誘導体
EP1627869A1 (en) 2003-05-20 2006-02-22 Ajinomoto Co., Inc. Amide derivative
WO2011023812A1 (en) 2009-08-27 2011-03-03 Novasaid Ab Microsomal prostaglandin e synthase-1 (mpges1) inhibitors
WO2013146970A1 (ja) * 2012-03-29 2013-10-03 第一三共株式会社 新規キノリン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
EA201790766A1 (ru) 2017-12-29
US9962375B2 (en) 2018-05-08
CY1122534T1 (el) 2021-01-27
LT3230278T (lt) 2020-03-10
US20180250282A1 (en) 2018-09-06
US20170326128A1 (en) 2017-11-16
PL3230278T3 (pl) 2020-06-01
CL2017001017A1 (es) 2017-12-11
SI3230278T1 (sl) 2020-02-28
CN107074829A (zh) 2017-08-18
AR102362A1 (es) 2017-02-22
TW201627285A (zh) 2016-08-01
WO2016069376A1 (en) 2016-05-06
JP2017537073A (ja) 2017-12-14
EA032428B1 (ru) 2019-05-31
CN107074829B (zh) 2020-11-13
RS59783B1 (sr) 2020-02-28
BR112017007011A2 (pt) 2017-12-26
MX2017005659A (es) 2017-06-26
NZ730724A (en) 2018-09-28
EP3230278A1 (en) 2017-10-18
CA2963321A1 (en) 2016-05-06
DK3230278T3 (da) 2020-01-20
CA2963321C (en) 2020-01-14
EP3230278B1 (en) 2019-12-11
AU2015339644A1 (en) 2017-04-20
KR20170055025A (ko) 2017-05-18
JO3581B1 (ar) 2020-07-05
AU2015339644B2 (en) 2018-03-29
ZA201702198B (en) 2018-12-19
PT3230278T (pt) 2020-02-20
HUE047895T2 (hu) 2020-05-28
HRP20200216T1 (hr) 2020-05-15
JP6393830B2 (ja) 2018-09-19
TWI605039B (zh) 2017-11-11
ES2773439T3 (es) 2020-07-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101898829B1 (ko) 마이크로솜 프로스타글란딘 e2 신타제-1을 억제하는데 유용한 신규한 메틸-피페리딘 화합물
US9969714B2 (en) Carboxylic acid compounds useful for inhibiting microsomal prostaglandin E2 synthase-1
MX2008015638A (es) Acidos fenil aceticos sustituidos como antagonistas de dp-2.
JP4851328B2 (ja) 新規なピリジン誘導体
CN108026073B (zh) 作为毒蕈碱性m1受体正向别构调节剂的氟吲哚衍生物
JP2024501641A (ja) 置換大環状化合物及び関連する治療方法
JP2007506692A6 (ja) 新規なピリジン誘導体
JP5829689B2 (ja) ピロリジン−３−イル酢酸誘導体
US8476301B2 (en) Pyrrolidin-3-ylacetic acid derivative
JP6616525B2 (ja) Ｂａｃｅ１阻害剤
BR112017007011B1 (pt) Compostos de metil-piperidina, composição farmaceuticamente aceitável que o compreende e seu uso
TW202329929A (zh) 3-苯氧基氮雜環丁烷-1-基-雜芳基吡咯啶衍生物及其作為藥物之用途

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right