TW202211917A - 對前列腺素e2受體具有抑制活性的新穎化合物及其用途 - Google Patents

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李�赫
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Abstract

本申請案係關於一種對前列腺素E 2受體具有抑制活性的新穎化合物及其用途，且提供一種由式I表示之化合物、其溶劑合物、立體異構物或醫藥學上可接受之鹽、包含其之醫藥組合物及其使用方法。

Description

對前列腺素E2受體具有抑制活性的新穎化合物及其用途
發明領域
本申請案係關於一種對前列腺素E 2受體具有抑制活性的新穎化合物及其用途、包含其之醫藥組合物及使用其治療或預防疾病之方法。
發明背景
前列腺素(PG)如同凝血脂素一樣，係稱為前列腺素類之生理學活性物質，且其係具有前列腺烷酸骨架之脂質。諸如前列腺素之前列腺素類係由在磷脂酶A2作用下自膜磷脂釋放之二十碳四烯酸生物合成的。基於附接至5員環之一個氧原子及雙鍵之類型的差異，將前列腺素分類為A組至J組。另外，基於前列腺烷酸骨架側鏈上之雙鍵數目，將前列腺素分類為1組至3組。例如，前列腺素E (PGE)包括PGE 1、PGE 2及PGE 3，其在前列腺烷酸骨架側鏈上之雙鍵數目方面彼此不同。
關於前列腺素，PGH 2由PGG 2產生，PGG 2係在環加氧酶I (COX-I)或環加氧酶II (COX-II)作用下自二十碳四烯酸生物合成，且接著PGD 2、PGE 2、PGF 2 α及其類似物基於氧原子之間的鍵之裂解差異產生。各種前列腺素之產生反應在特定酶之作用下進行，且已知此等酶具有組織特異性。另一方面，在前列腺素當中，認為PGE在各種重要生物活性中起作用，且經由介導其特定受體，PGE參與調節免疫系統以及血管舒張，減小血壓及子宮收縮。PGE 2受體如同其他PG受體一樣，係七跨膜G蛋白結合受體。PGE 2受體縮寫為EP，且顯示EP具有4種亞型(EP 1、EP 2、EP 3及EP 4)。各亞型涉及活體內各種現象。亦即，EP 1涉及細胞內Ca 2+濃度增加，EP 2及EP 4涉及cAMP位準增加，且EP 3涉及cAMP位準降低。
另一方面，癌症係全世界死亡之主要原因之一。腫瘤由異常增殖之惡性癌細胞以及提供功能支持之微環境組成。此腫瘤微環境由一系列複雜的細胞、細胞外基質組分及信號傳導分子組成，且藉由改變的基質細胞與腫瘤細胞之間的通信建立。隨著腫瘤尺寸擴大，其引發諸如血管生成因子(促進血管生長)之不同因子產生，該等因子可幫助腫瘤生長，或幫助避開宿主免疫反應襲擊。在此微環境下，PGE 2充當在腫瘤中產生之此類免疫調節因子。PGE 2之EP受體、尤其EP 2及EP 4在若干類型之癌症中異常過度表現，尤其在胃腸道(GI)癌及胰臟癌中過度表現。另外，PGE 2及/或EP 2及/或EP 4之過度表現與諸如食道鱗狀細胞癌、肺鱗狀細胞癌、前列腺癌及頭頸部鱗狀細胞癌之癌症密切相關。另外，已知在流行病學方面，PGE 2信號傳導主要與腫瘤細胞與基質細胞之間的通信有關，建立有利於腫瘤生長之微環境。值得注意的是，一些腫瘤細胞過度表現EP2及/或EP4，藉由此等受體，PGE2信號傳導可直接誘導腫瘤細胞增殖。
另外，已報導，PGE 2拮抗劑，諸如EP 2及/或EP 4拮抗劑在慢性發炎性疾病中有效，且在神經退化性疾病，諸如癲癇症、阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)、帕金森氏症(Parkinson's disease)、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症及創傷性腦損傷中有效。
在此技術背景下，對可以各種方式臨床上利用之前列腺素E 2受體之拮抗劑的研究正在進展中(韓國專利申請公開案第10-2013-0092579號)，但其仍未完成。
發明概要 技術問題
在一個態樣中，提供一種對前列腺素E 2受體展現抑制活性之新穎化合物、其溶劑合物、立體異構物或醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，提供一種醫藥組合物，其包含作為活性成分之化合物、其溶劑合物、立體異構物或醫藥學上可接受之鹽，或其醫療用途。 問題之解決方案
本申請案中所揭露的各描述及實施例亦可適用於其他描述及實施例。亦即，本申請案中所揭露之各種要素的所有組合均屬於本申請案之範疇內。另外，本申請案之範疇並不意欲限於下文所描述之特定描述。
在本發明之一個態樣中，提供由式I表示之化合物、其溶劑合物、立體異構物或醫藥學上可接受之鹽： [式I]
Figure 02_image003
其中， X及Y中之一者為S且另一者為CR 1，且
Figure 02_image005
為單鍵或雙鍵，其中二者為雙鍵； R 1及R 2係選自由以下組成之群：氫、鹵素、羥基、氰基、胺基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、-NH-(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 3-C 8環烷基及C 6-C 10芳基，其中該C 1-C 6烷基及C 1-C 6烷氧基可各獨立地任擇地經一或多個鹵素、羥基、氰基或胺基取代，且該C 3-C 8環烷基及C 6-C 10芳基可各獨立地任擇地經一或多個鹵素、羥基、氰基、胺基、側氧基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基或C 1-C 6鹵烷氧基取代；且 R 3為
Figure 02_image007
；或 R 1係選自由以下組成之群：氫、鹵素、羥基、氰基、胺基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、-NH-(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 3-C 8環烷基及C 6-C 10芳基，其中該C 1-C 6烷基及C 1-C 6烷氧基可各獨立地任擇地經一或多個鹵素、羥基、氰基或胺基取代，且該C 3-C 8環烷基及C 6-C 10芳基可各獨立地任擇地經一或多個鹵素、羥基、氰基、胺基、側氧基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基或C 1-C 6鹵烷氧基取代；且 R 2及R 3連同其所附接之碳原子一起形成
Figure 02_image009
，其中
Figure 02_image011
鍵結至
Figure 02_image013
之氮原子，且
Figure 02_image015
之碳原子中之任一者或二者可任擇地經鹵素、羥基、氰基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6鹵烷氧基取代； W為-(CH 2) o-、-(CH 2) o-C≡C-、-C(O)-、-O-、-S-、-NH-或-N(C 1-C 6烷基)-，其中該CH 2之H可任擇地經一或多個鹵素、羥基、氰基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6鹵烷氧基取代； Cy係選自由以下組成之群：C 6-C 14芳基、4至14員雜芳基、4至14員雜環烷基、C 3-C 8環烷基及C 3-C 8環烯基，且可任擇地經一或多個R'取代； R a為氫、鹵素、羥基、氰基、胺基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、-NH-(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、側氧基或-V-Cy 2，其中該C 1-C 6烷基及C 1-C 6烷氧基可任擇地經一或多個鹵素、羥基、氰基或胺基取代， 其中V不存在或為-NH-、-NHCH 2-、-NHCH 3-、-CONH-、-NHCO-、-NHSO 2-、-S-、-SO 2-、-CH 2-、-OCH 2-或-O-， Cy 2係選自由以下組成之群：C 6-C 14芳基、4至14員雜芳基、4至14員雜環烷基、C 3-C 8環烷基及C 3-C 8環烯基，且可任擇地經一或多個R''取代； R'各獨立地選自由以下組成之群：鹵素、羥基、氰基、胺基、側氧基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、-NH-(C 1-C 6烷基)及-N(C 1-C 6烷基) 2，其中該C 1-C 6烷基及C 1-C 6烷氧基可任擇地經一或多個鹵素、羥基、氰基或胺基取代； R''係選自由以下組成之群：鹵素、羥基、氰基、胺基、側氧基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、-S-(C 1-C 6烷基)、-SO 2-(C 1-C 6烷基)、-CO-(C 1-C 6烷基)、-C(O)H、-COO-(C 1-C 6烷基)、-COOH、-CONH 2、-CONH-(C 1-C 6烷基)、-CON(C 1-C 6烷基) 2、-(CH 2) p-NH 2、-(CH 2) p-NH-(C 1-C 6烷基)、-(CH 2) p-N(C 1-C 6烷基) 2、-(CH 2) p-NH-CO-(C 1-C 6烷基)、-(CH 2) p-NH-COO-(C 1-C 6烷基)、-(CH 2) p-OH、3至7員雜環烷基、C 3-C 8環烷基及-(CH 2) p-(C 3-C 8環烷基)，其中該C 1-C 6烷基及C 1-C 6烷氧基可任擇地經一或多個鹵素、羥基、氰基或胺基取代，且該3至7員雜環烷基及C 3-C 8環烷基可任擇地經一或多個鹵素、羥基、氰基、側氧基或胺基取代； R 4為氫或C 1-C 6烷基； R 5、R 6及R 7各具有以下定義： (i) R 5及R 6為H，且R 7不存在， (ii) R 5及R 6一起表示-(CH 2) q-，且R 7不存在，或 (iii) R 5為H，且R 6及R 7一起表示-(CH 2) r-；且 P不存在或為-CH 2-，其限制條件為若R 7不存在，則P亦不存在； R 8為
Figure 02_image017
，其中Z為-(CH 2) s，且R 8'為氫、羥基、C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷氧基； l、m及n各獨立地為0至2之整數，其中m及n中之至少一者不為0，且若P及R 7不存在，則l為0； o及p各獨立地為0至3之整數； q及r各獨立地為1或2之整數；且 s為0至3之整數。
在一些實施例中，X為S且Y為CR 1，或X為CR 1且Y為S。在一個實施例中，
Figure 02_image019
為單鍵或雙鍵，其中二者為雙鍵，以使得該含有X及Y之5員環形成噻吩基環。
在一些實施例中，R 1可為氫、鹵素、羥基、氰基、胺基、C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基、-NH-(C 1-C 3烷基)或-N(C 1-C 3烷基) 2，其中該C 1-C 3烷基及C 1-C 3烷氧基可各獨立地任擇地經一或多個鹵素、羥基、氰基或胺基取代。在一個實施例中，R 1可為氫、鹵素、羥基、C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基、C 1-C 3鹵烷基或C 1-C 3鹵烷氧基。在一個實施例中，R 1可為氫、鹵素、C 1-C 3烷基或C 1-C 3鹵烷基。
在一些實施例中，R 2可為氫、鹵素、羥基、C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基、C 1-C 3鹵烷基、C 1-C 3鹵烷氧基、C 3-C 6環烷基或苯基，其中該C 1-C 3烷基及C 1-C 3烷氧基可各獨立地任擇地經一或多個鹵素、羥基、氰基或胺基取代。在一個實施例中，R 2可為氫、鹵素、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵烷基、環丙基、環丁基或苯基。在一個實施例中，R 2可為氫、氟、氯、溴、甲基、乙基、三氟甲基、二氟甲基、環丙基、環丁基或苯基或其類似基團。
在一些實施例中，R 3可為
Figure 02_image021
。
在另一實施例中，R 2及R 3連同其所附接之碳原子一起可形成
Figure 02_image023
，以形成4H-噻吩并[3,2-b]吡咯稠環，在此情況下
Figure 02_image011
可鍵結至
Figure 02_image013
之氮原子。
在一個實施例中，
Figure 02_image027
之碳原子中之任一者或二者可任擇地經鹵素、C 1-C 3烷基或C 1-C 3鹵烷基取代。在一個實施例中，
Figure 02_image029
之碳原子中之任一者或二者可任擇地經氟、氯、溴、甲基、乙基、三氟甲基、二氟甲基或其類似基團取代。在一個實施例中，
Figure 02_image031
之碳原子中之任一者或二者可任擇地經C 1-C 3烷基取代。
在一些實施例中，W可為-(CH 2) o-、-(CH 2) o-C≡C-、-C(O)-、-O-、-NH-或-N(C 1-C 3烷基)-，其中該CH 2之H可任擇地經一或多個鹵素、羥基、C 1-C 3烷氧基或C 1-C 3鹵烷氧基取代。
在一個實施例中，W可為-(CH 2) o-、-C(O)-、-O-、-NH-或-N(C 1-C 6烷基)-。在另一實施例中，W可為-(CH 2) o-或-(CH 2) o-C≡C-。
在一個實施例中，該CH 2之H可任擇地經一或多個鹵素、羥基或C 1-C 3烷氧基取代。在一個實施例中，該CH 2之H可任擇地經羥基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或其類似基團取代。在一個實施例中，o可為0、1或2之整數。在一個實施例中，o可為0或1之整數。
在一些實施例中，Cy可為C 6-C 10芳基、含有1至3個選自N、O及S之雜原子的5至10員雜芳基或含有1至3個選自N、O及S之雜原子的4至10員雜環烷基。在一個實施例中，Cy可為苯基、萘基；選自以下之雜芳基：吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、㗁唑基、異㗁唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、㗁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、嗒𠯤基、吡𠯤基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、喹啉基及異喹啉基；或選自以下之雜環烷基：氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、吡咯啶基、四氫呋喃基、吡唑啶基、咪唑啶基、噻唑啶基、㗁唑啶基、異㗁唑啶基、哌啶基、哌𠯤基及𠰌啉基。
在一個實施例中，Cy可為苯基、含有1或2個氮原子之5至10員雜芳基或含有1或2個氮原子之4至7員雜環烷基。在一個實施例中，Cy可為苯基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、嗒𠯤基、吡𠯤基、吲哚基、異吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、吡咯啶基、哌啶基、哌𠯤基或𠰌啉基。在一個實施例中，Cy可為苯基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基或哌𠯤基。
該Cy可任擇地經一或多個R'取代。在一個實施例中，R'可為鹵素、羥基、氰基、胺基、側氧基、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵烷基、C 1-C 3烷氧基、C 1-C 3鹵烷氧基、-NH-(C 1-C 3烷基)或-N(C 1-C 3烷基) 2。在一個實施例中，R'可為鹵素、胺基、C 1-C 3烷基或C 1-C 3鹵烷基。在一個實施例中，R'可為一或多個氟、氯、溴、胺基、甲基胺基、二甲基胺基、乙基胺基或二乙基胺基或其類似基團。
在一些實施例中，R a可為氫、鹵素、胺基、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵烷基、-NH-(C 1-C 3烷基)或-N(C 1-C 3烷基) 2或-V-Cy 2。在一個實施例中，R a可為氫、鹵素、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵烷基或-V-Cy 2。在一個實施例中，R a可為氫、氟、氯、溴、甲基、乙基、三氟甲基、二氟甲基或-V-Cy 2。在一個實施例中，R a可為-V-Cy 2。
在一些實施例中，V可不存在或為-NH-、-NHCH 2-、-NHCH 3-、-S-、-SO 2-、-CH 2-、-OCH 2-或-O-。在一個實施例中，V可不存在或為-CH 2-或-O-。在一個實施例中，V可不存在或為-CH 2-。
在一些實施例中，Cy 2可選自由以下組成之群：C 6-C 10芳基、含有1至3個選自N、O及S之雜原子的5至10員雜芳基、含有1至3個選自N、O及S之雜原子的4至10員雜環烷基、C 3-C 8環烷基及C 3-C 8環烯基。在一個實施例中，Cy 2可為苯基；選自以下之雜芳基：吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、㗁唑基、異㗁唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、㗁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、嗒𠯤基、吡𠯤基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、喹啉基及異喹啉基；選自以下之雜環烷基：氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、吡咯啶基、四氫呋喃基、吡唑啶基、咪唑啶基、噻唑啶基、㗁唑啶基、異㗁唑啶基、哌啶基、哌𠯤基及𠰌啉基；環丁基、環戊基、環己基或環庚基；或環丁烯基、環戊烯基、環己烯基或環庚烯基。
在一個實施例中，Cy 2可選自由以下組成之群：苯基、含有1或2個選自N或O之雜原子的5至10員雜芳基、含有1或2個選自N或O之雜原子的4或7員雜環烷基、C 4-C 7環烷基及C 4-C 7環烯基。在一個實施例中，Cy 2可為苯基、吡咯基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、嗒𠯤基、吡𠯤基、吡咯啶基、四氫呋喃基、哌啶基、哌𠯤基、𠰌啉、環戊基、環己基、環戊烯基或環己烯基。在一個實施例中，Cy 2可為苯基、呋喃基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基、𠰌啉基、環己基或環己烯基。
該Cy 2可任擇地經R''取代。在一些實施例中，R''係選自由以下組成之群：鹵素、羥基、氰基、胺基、側氧基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、-S-(C 1-C 6烷基)、-SO 2-(C 1-C 6烷基)、-COO-(C 1-C 6烷基)、-COOH、-CONH 2、-(CH 2) p-NH 2、-(CH 2) p-NH-(C 1-C 6烷基)、-(CH 2) p-N(C 1-C 6烷基) 2、-(CH 2) p-NH-COO-(C 1-C 6烷基)、-(CH 2) p-OH、含有1個選自N、O及S之雜原子的3至5員雜環烷基、C 3-C 5環烷基及-(CH 2) p-(C 3-C 5環烷基)，其中該C 1-C 6烷基及C 1-C 6烷氧基可任擇地經一或多個鹵素、羥基、氰基或胺基取代，且該3至5員雜環烷基及C 3-C 5環烷基可任擇地經一或多個鹵素、羥基、氰基、側氧基或胺基取代。在一個實施例中，該3至5員雜環烷基可為氮雜環丙烷基、環氧乙烷基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、吡咯啶基及四氫呋喃基或C 3-C 5環烷基。在一個實施例中，p可為0、1或2之整數。在一個實施例中，p可為0或1之整數。
在一個實施例中，R''可為鹵素、羥基、氰基、胺基、側氧基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-S-(C 1-C 6烷基)、-SO 2-(C 1-C 6烷基)、-COO-(C 1-C 6烷基)、-COOH、-CONH 2、-(CH 2) p-NH 2、-(CH 2) p-NH-(C 1-C 6烷基)、-(CH 2) p-N(C 1-C 6烷基) 2、-(CH 2) p-NH-COO-(C 1-C 6烷基)、-(CH 2) p-OH；氮雜環丁烷基或氧雜環丁烷基，任擇地經羥基或側氧基取代；環丙基或環丙基甲基，任擇地經羥基或側氧基取代。
在另一實施例中，R''可為鹵素、羥基、氰基、胺基、側氧基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-(CH 2) p-NH 2、-(CH 2) p-NH-(C 1-C 6烷基)、-(CH 2) p-N(C 1-C 6烷基) 2；氮雜環丁烷基或氧雜環丁烷基，任擇地經羥基或側氧基取代；環丙基或環丙基甲基，任擇地經羥基或側氧基取代。
在一個實施例中，R''可為鹵素、羥基、甲基、乙基、羥基甲基、羥基乙基、胺基甲基、胺基乙基、三氟甲基、二氟甲基、三氟乙基、二氟乙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、氰基、胺基、側氧基、-S-CH 3、-S-CH 2CH 3、-SO 2-CH 3、-SO 2-CH 2CH 3、-COOCH 3、-COOCH 2CH 3、-COOCH 2CH 2CH 3、-COOCH(CH 3) 2、-COOCH 2CH(CH 3) 2、-COOC(CH 3) 4、-COOH、-CONH 2、-CH 2NH 2、-CH 2CH 2NH 2、-CH 2NHCOOCH 3、-CH 2NHCOOCH 2CH 3、-CH 2NHCOOCH 2CH 2CH 3、-CH 2NHCOOCH(CH 3) 2、-CH 2NHCOOCH 2CH(CH 3) 2、-CH 2NHCOOC(CH 3) 4、-CH 2OH、-CH 2CH 2OH、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、環丙基或環丁基甲基。
在一個實施例中，R a為-V-Cy 2，且
Figure 02_image033
具有選自以下基團之結構，其中Cy及Cy 2可各任擇地經R'及R''取代：
Figure 02_image035
、
Figure 02_image037
、
Figure 02_image039
、
Figure 02_image041
、
Figure 02_image043
、
Figure 02_image045
、
Figure 02_image047
、
Figure 02_image049
、
Figure 02_image051
、
Figure 02_image053
、
Figure 02_image055
、
Figure 02_image057
、
Figure 02_image059
、
Figure 02_image061
、
Figure 02_image063
、
Figure 02_image065
、
Figure 02_image067
、
Figure 02_image069
、
Figure 02_image071
、
Figure 02_image073
、
Figure 02_image075
、
Figure 02_image077
、
Figure 02_image079
、
Figure 02_image081
、
Figure 02_image083
、
Figure 02_image085
、
Figure 02_image087
、
Figure 02_image089
、
Figure 02_image091
、
Figure 02_image093
、
Figure 02_image095
、
Figure 02_image097
及
Figure 02_image099
。
在一些實施例中，R 4可為氫或C 1-C 3烷基。
在一些實施例中，R 5及R 6可為H且R 7可不存在，且式I中附接至醯胺鍵之結構可為以下結構：
Figure 02_image101
(其中，n及m可各為1或2之整數。) 在另一實施例中，R 5及R 6可一起表示-(CH 2) q-，且R 7可不存在，在此情況下式I中附接至醯胺鍵之結構可為以下結構：
Figure 02_image103
(其中，n、m及q可各為1或2之整數。) 在另一實施例中，R 5可為H，且R 6及R 7可一起表示-(CH 2) r-，在此情況下式I中附接至醯胺鍵之結構可為以下結構：
Figure 02_image105
(其中，n、m、r及l可各為1或2之整數。) 在一個實施例中，式I中附接至醯胺鍵之結構包括彼結構之異構物，且例如可為以下結構，但不限於此：
Figure 02_image107
、
Figure 02_image109
、
Figure 02_image111
或
Figure 02_image113
。
在一些實施例中，R 8可為
Figure 02_image115
，其中Z可為-(CH 2) s，且R 8'可為羥基或C 1-C 6烷氧基且s可為0或1之整數。在一個實施例中，s可為0，且R 8'可為羥基。
在本發明之另一態樣中，提供式IA-1或IA-2之化合物或其溶劑合物、立體異構物或醫藥學上可接受之鹽： [式IA-1]
Figure 02_image117
[式IA-2]
Figure 02_image119
其中， R 1及R 2係選自由以下組成之群：氫、鹵素、羥基、氰基、胺基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、-NH-(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 3-C 8環烷基及C 6-C 10芳基，其中該C 1-C 6烷基及C 1-C 6烷氧基可各獨立地任擇地經一或多個鹵素、羥基、氰基或胺基取代，且該C 3-C 8環烷基及C 6-C 10芳基可各獨立地任擇地經一或多個鹵素、羥基、氰基、胺基、側氧基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基或C 1-C 6鹵烷氧基取代； R 3為
Figure 02_image121
；且 W、Cy、Ra、R 4、R 8、n、m、r及l如以上式I中所定義。式I中關於R 1、R 2、W、Cy、R a、R 4、R 8、n、m、r及l所述之特定實例及實施例亦可同等應用於式IA-1及IA-2，只要其結構上可接受即可。
在式IA-1及IA-2之一些實施例中，R 1可為氫、鹵素、羥基、氰基、胺基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、-NH-(C 1-C 6烷基)或-N(C 1-C 6烷基) 2，其中該C 1-C 6烷基及C 1-C 6烷氧基可各獨立地任擇地經一或多個鹵素、羥基、氰基或胺基取代。在一個實施例中，R 1可為氫、鹵素、羥基、C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基、C 1-C 3鹵烷基或C 1-C 3鹵烷氧基。在一個實施例中，R 1可為氫、鹵素、C 1-C 3烷基或C 1-C 3鹵烷基。
在一些實施例中，R 2可為氫、鹵素、羥基、C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基、C 1-C 3鹵烷基、C 1-C 3鹵烷氧基、C 3-C 6環烷基或苯基，其中該C 1-C 3烷基及C 1-C 3烷氧基可各獨立地任擇地經一或多個鹵素、羥基、氰基或胺基取代。在一個實施例中，該C 3-C 6環烷基及苯基可任擇地經一或多個鹵素、C 1-C 3烷基或C 1-C 3鹵烷基取代。在一個實施例中，R 2可為氫、鹵素、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵烷基、環丙基、環丁基或苯基。
在一些實施例中，W可為-(CH 2) o-、-(CH 2) o-C≡C-、-C(O)-、-O-、-NH-或-N(C 1-C 3烷基)-。在一個實施例中，W可為-(CH 2) o-、-C(O)-、-O-、-NH-或-N(C 1-C 6烷基)-。在此情況下，W之該CH 2之H可任擇地經一或多個鹵素、羥基或C 1-C 6烷氧基取代。
在一些實施例中，Cy可為C 6-C 10芳基、含有1至3個選自N、O及S之雜原子的5至10員雜芳基或含有1至3個選自N、O及S之雜原子的4至10員雜環烷基。在一個實施例中，Cy可為苯基、含有1或2個氮原子之5至10員雜芳基或含有1或2個氮原子之4至7員雜環烷基。舉例而言，Cy可為苯基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、嗒𠯤基、吡𠯤基、吲哚基、異吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、吡咯啶基、哌啶基、哌𠯤基或𠰌啉基。在一個實施例中，Cy可為苯基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基或哌𠯤基。在一個實施例中，Cy可為苯基、吡唑基或哌𠯤基。
該Cy可任擇地經一或多個R'取代。在一些實施例中，R'可為鹵素、羥基、氰基、胺基、側氧基、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵烷基、C 1-C 3烷氧基、C 1-C 3鹵烷氧基、-NH-(C 1-C 3烷基)或-N(C 1-C 3烷基) 2。在一個實施例中，R'可為鹵素、胺基、C 1-C 3烷基或C 1-C 3鹵烷基。
在一些實施例中，R a可為氫、鹵素、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵烷基或-V-Cy 2。在一個實施例中，R a可為-V-Cy 2。
在一些實施例中，V可不存在或為-NH-、-NHCH 2-、-NHCH 3-、-S-、-SO 2-、-CH 2-、-OCH 2-或-O-。在一個實施例中，V可不存在或為-CH 2-或-O-。
在一些實施例中，Cy 2可選自由以下組成之群：C 6-C 10芳基、含有1至3個選自N、O及S之雜原子的5至10員雜芳基、含有1至3個選自N、O及S之雜原子的4至10員雜環烷基、C 3-C 8環烷基及C 3-C 8環烯基。在一個實施例中，Cy 2可選自由以下組成之群：苯基、含有1或2個選自N或O之雜原子的5至10員雜芳基、含有1或2個選自N或O之雜原子的4或7員雜環烷基、C 4-C 7環烷基及C 4-C 7環烯基。
在一個實施例中，Cy 2可為苯基、呋喃基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基、𠰌啉基、環己基或環己烯基。在一個實施例中，Cy 2可為苯基、呋喃基、吡唑基、吡啶基、𠰌啉基、哌啶基、環己基或環己烯基。
該Cy 2可任擇地經一或多個R''取代。在一些實施例中，R''可選自由以下組成之群：鹵素、羥基、氰基、胺基、側氧基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、-S-(C 1-C 6烷基)、-SO 2-(C 1-C 6烷基)、-COO-(C 1-C 6烷基)、-COOH、-CONH 2、-(CH 2) p-NH 2、-(CH 2) p-NH-(C 1-C 6烷基)、-(CH 2) p-N(C 1-C 6烷基) 2、-(CH 2) p-NH-COO-(C 1-C 6烷基)、-(CH 2) p-OH、含有1個選自N、O及S之雜原子的3至5員雜環烷基、C 3-C 5環烷基及-(CH 2) p-(C 3-C 5環烷基)。在此情況下，該C 1-C 6烷基及C 1-C 6烷氧基可任擇地經一或多個鹵素、羥基、氰基或胺基取代，且該3至5員雜環烷基及C 3-C 5環烷基可任擇地經一或多個鹵素、羥基、氰基、側氧基或胺基取代。
在一個實施例中，R''可選自由以下組成之群：鹵素、羥基、氰基、胺基、側氧基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-S-(C 1-C 6烷基)、-SO 2-(C 1-C 6烷基)、-COO-(C 1-C 6烷基)、-COOH、-CONH 2、-(CH 2) p-NH 2、-(CH 2) p-NH-(C 1-C 6烷基)、-(CH 2) p-N(C 1-C 6烷基) 2、-(CH 2) p-NH-COO-(C 1-C 6烷基)、-(CH 2) p-OH；氮雜環丁烷基或氧雜環丁烷基，任擇地經羥基或側氧基取代；及環丙基或環丙基甲基，任擇地經羥基或側氧基取代。
在一些實施例中，R 4可為氫或C 1-C 3烷基。
在一些實施例中，具有以上式IA-1或IA-2之化合物可由式IA-3或IA-4表示： [式IA-3]
Figure 02_image123
[式IA-4]
Figure 02_image125
其中，R 1、R 2、R 3、R 4及R 8如以上式IA-1及IA-2中所定義。
在另一態樣中，提供式IB-1之化合物或其溶劑合物、立體異構物或醫藥學上可接受之鹽： [式IB-1]
Figure 02_image127
其中， R 1係選自由以下組成之群：氫、鹵素、羥基、氰基、胺基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、-NH-(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 3-C 8環烷基及C 6-C 10芳基，其中該C 1-C 6烷基及C 1-C 6烷氧基可各獨立地任擇地經一或多個鹵素、羥基、氰基或胺基取代，且該C 3-C 8環烷基及C 6-C 10芳基可各獨立地任擇地經一或多個鹵素、羥基、氰基、胺基、側氧基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基或C 1-C 6鹵烷氧基取代；
Figure 02_image129
之碳原子中之任一者或二者可任擇地經鹵素、羥基、氰基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6鹵烷氧基取代；且 W、Cy、R a、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、P、n、m及l如以上式I中所定義。
式I中關於W、Cy、R a、R 4、R 8、R 6、R 7、R 8、P、n、m及l所述之特定實例及實施例亦可同等應用於式IB-1，只要其結構上可接受即可。
在一些實施例中，具有式IB-1之化合物可由式IB-2、IB-3或IB-4表示： [式IB-2]
Figure 02_image131
[式IB-3]
Figure 02_image133
[式IB-4]
Figure 02_image135
在式IB-2、IB-3及IB-4之一些實施例中，R 1可為氫、鹵素、羥基、氰基、胺基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、-NH-(C 1-C 6烷基)或-N(C 1-C 6烷基) 2，其中該C 1-C 6烷基及C 1-C 6烷氧基可各獨立地任擇地經一或多個鹵素、羥基、氰基或胺基取代。在一個實施例中，R 1可為氫、鹵素、羥基、C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基、C 1-C 3鹵烷基或C 1-C 3鹵烷氧基。
在一些實施例中，
Figure 02_image137
之碳原子中之任一者或二者可任擇地經鹵素、C 1-C 3烷基或C 1-C 3鹵烷基取代。在一個實施例中，
Figure 02_image139
之碳原子中之任一者或二者可任擇地經C 1-C 3烷基取代。
在一些實施例中，W可為-(CH 2) o-、-(CH 2) o-C≡C-、-C(O)-、-O-、-NH-或-N(C 1-C 3烷基)-。在一個實施例中，W可為-(CH 2) o-或-(CH 2) o-C≡C-。在此情況下，該CH 2之H可任擇地經一或多個鹵素、羥基或C 1-C 6烷氧基取代。
在一些實施例中，Cy可選自由以下組成之群：C 6-C 10芳基、含有1至3個選自N、O及S之雜原子的5至10員雜芳基及含有1至3個選自N、O及S之雜原子的4至10員雜環烷基。在一個實施例中，Cy可為苯基或含有1或2個氮原子之5至10員雜芳基。在一個實施例中，Cy可為苯基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、嗒𠯤基、吡𠯤基、吲哚基、異吲哚基、苯并咪唑基或吲唑基。在一個實施例中，Cy可為苯基、吡啶基、嘧啶基或吲哚基。
該Cy可任擇地經一或多個R'取代。在一些實施例中，R'可為鹵素、羥基、氰基、胺基、側氧基、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵烷基、C 1-C 3烷氧基、C 1-C 3鹵烷氧基、-NH-(C 1-C 3烷基)或-N(C 1-C 3烷基) 2。在一個實施例中，R'可為鹵素、胺基、C 1-C 3烷基或C 1-C 3鹵烷基。
在一些實施例中，R a可為氫、鹵素、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵烷基或-V-Cy 2。在此情況下，V可不存在或為-NH-、-NHCH 2-、-NHCH 3-、-S-、-SO 2-、-CH 2-、-OCH 2-或-O-。在一個實施例中，V可不存在或為-CH 2-或-O-。在一個實施例中，V可不存在或為-CH 2-。
在一些實施例中，Cy 2可選自由以下組成之群：C 6-C 10芳基、含有1至3個選自N、O及S之雜原子的5至10員雜芳基、含有1至3個選自N、O及S之雜原子的4至10員雜環烷基、C 3-C 8環烷基及C 3-C 8環烯基。在一個實施例中，Cy 2可為苯基或含有1或2個氮原子之5至10員雜芳基。在一個實施例中，Cy 2可為苯基、吡咯基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、嗒𠯤基、吡𠯤基、吡咯啶基、四氫呋喃基、哌啶基、哌𠯤基、𠰌啉、環戊基、環己基、環戊烯基或環己烯基。在一個實施例中，Cy 2可為苯基、吡唑基、吡啶基或嘧啶基。
該Cy 2可任擇地經一或多個R''取代。在一些實施例中，R''可選自由以下組成之群：鹵素、羥基、氰基、胺基、側氧基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、-S-(C 1-C 6烷基)、-SO 2-(C 1-C 6烷基)、-COO-(C 1-C 6烷基)、-COOH、-CONH 2、-(CH 2) p-NH 2、-(CH 2) p-NH-(C 1-C 6烷基)、-(CH 2) p-N(C 1-C 6烷基) 2、-(CH 2) p-NH-COO-(C 1-C 6烷基)、-(CH 2) p-OH、含有1個選自N、O及S之雜原子的3至5員雜環烷基、C 3-C 5環烷基及-(CH 2) p-(C 3-C 5環烷基)。該C 1-C 6烷基及C 1-C 6烷氧基可任擇地經一或多個鹵素、羥基、氰基或胺基取代，且該3至5員雜環烷基及C 3-C 5環烷基可任擇地經一或多個鹵素、羥基、氰基、側氧基或胺基取代。
在一個實施例中，R''可選自由以下組成之群：鹵素、羥基、氰基、胺基、側氧基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-(CH 2) p-NH 2、-(CH 2) p-NH-(C 1-C 6烷基)、-(CH 2) p-N(C 1-C 6烷基) 2；氮雜環丁烷基或氧雜環丁烷基，任擇地經羥基或側氧基取代；及環丙基或環丙基甲基，任擇地經羥基或側氧基取代。
在一些實施例中，R 4可為氫或C 1-C 3烷基。
在一些實施例中，R 8可為
Figure 02_image141
，其中Z可為-(CH 2) s，且R 8'可為羥基或C 1-C 6烷氧基。在此情況下，s可為0或1之整數。
在一個實施例中，l、m及n可各獨立地為1或2之整數。在一個實施例中，o及p可各獨立地為0至2之整數。在一個實施例中，q及r可各獨立地為1或2之整數。在一個實施例中，s可為0或1之整數。
在一些實施例中，具有以上式IB-1之化合物可由式IB-5、IB-6、IB-7或IB-8表示： [式IB-5]
Figure 02_image143
[式IB-6]
Figure 02_image145
[式IB-7]
Figure 02_image147
[式IB-8]
Figure 02_image149
其中，R 1、W、Cy、R a、R 4及R 8如式IB-1中所定義。
在一個實施例中，本發明之式I化合物可為選自由以下化合物組成之群的化合物：
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及
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。
在一個實施例中，本發明之式I化合物可為選自由以下化合物組成之群的化合物：
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、
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及
Figure 02_image372
。 定義
本文所用之所有技術及科學術語均具有一般技術者通常所瞭解之含義，且除非另外說明，否則基於習知技術，諸如藥理學、醫藥製造化學、質譜法、NMR、HPLC、生物化學及其類似方法使用習知量測方法、製造方法、習知成分或物質。
除非另有指示，否則在本揭露內容及隨附申請專利範圍中，「或」及「及」意謂「及/或」。術語「包括(include)」及「包括(included)」為開放性的，且意謂化合物、組合物或方法可包括除所列特徵或成分之外的額外特徵或成分。
本文中在殘基之鍵聯基團末端所指示之「*」指示其結合於化合物之其餘部分之位置。
在本揭露內容中，術語「鹵素」可為F、Cl、Br或I。
在本揭露內容中，除非另外說明，否則術語「烷基」係指直鏈或分支鏈烴殘基，其可未經取代或經取代。烷基可為C 1-C 15烷基、C 1-C 12烷基、C 1-C 9烷基、C 1-C 6烷基或C 1-C 3烷基。烷基之實例可包括不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、異丁基、三級丁基、戊-1-基、戊-2-基、戊-3-基、3-甲基丁-1-基、3-甲基丁-2-基、2-甲基丁-2-基、2,2,2-三甲基乙-1-基、正己基、正庚基及正辛基以及其所有可能異構物。
在本揭露內容中，除非另外說明，否則術語「烷氧基」係指藉由氧鍵聯之直鏈或分支鏈烴殘基，其可未經取代或經取代。烷氧基可包括不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基及丁氧基或其所有可能異構物，如例如異丙氧基、異丁氧基及三級丁氧基。
在本揭露內容中，術語「環烷基」係指具有指定數目個碳原子作為環要素之飽和烴環(亦即C 3-C 8環烷基係指具有3、4、5、6、7或8個碳原子作為環要素之環烷基)。環烷基可為C 3-C 15環烷基、C 3-C 13環烷基、C 3-C 11環烷基、C 3-C 8環烷基、C 3-C 6環烷基或C 3-C 5環烷基，且具有多環烴環之環烷基可具有二個或更多個橋連或稠合之環烷基。
在本揭露內容中，術語「環烯基」係指具有至少一個碳-碳雙鍵且含有指定數目個碳原子的非芳族不飽和單環或多環烴環。例如，環烯基包括環戊-1-烯-1-基、環己-1-烯-1-基、環己-1,3-二烯-1-基及其類似基團，但不限於此。
在本揭露內容中，術語「羥基」係指-OH基團。
在本揭露內容中，術語「側氧基」係指具有結構=O之取代基，其中在該原子與氧原子之間存在雙鍵。
在本揭露內容中，術語「鹵烷基」係指至少一個氫原子經鹵素原子置換之烷基。在一些實施例中，烷基之氫原子中之1、2或3個氫原子可經鹵素原子置換。在一個實施例中，氫原子可經相同鹵素原子(例如，氟)置換，或可經不同鹵素原子之組合(例如，氟與氯)置換。 在本揭露內容中，術語「鹵烷氧基」係指至少一個氫原子經鹵素原子置換之烷氧基，且以上「鹵烷基」之描述亦適用於「鹵烷氧基」。
在本揭露內容中，術語「芳基」係指單環或多環芳族烴基。芳基在相鄰碳原子之間具有交替(共振)雙鍵，且亦可包括其中二個或更多個環僅彼此附接(側接)或縮合之形式。芳基可為例如C 6-C 14芳基、C 6-C 10芳基或C 6-C 9芳基，且可包括不限於例如苯基、聯苯、萘基、甲苯甲醯基、萘基、蒽基或其所有可能異構物。
在本揭露內容中，術語「雜芳基」係指含有至少一個選自B、N、O、S、P(=O)、Si及P之雜原子作為成環原子之雜環芳族基。雜芳基亦可包括其中二個或更多個環僅彼此附接(側接)或縮合之形式。
在一些實施例中，雜芳基可含有1至4個雜原子、1至3個雜原子、1或2個雜原子或1個選自N、O及S之雜原子。在一個實施例中，雜芳基可含有1至3個N、1或2個N或1個N。在一些實施例中，雜芳基可含有4至14、5至10或5至6個環原子。
單環雜芳基之實例可包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、㗁唑基、異㗁唑基、咪唑基、三唑基、㗁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、嗒𠯤基、嘧啶基、吡𠯤基、三𠯤基及其類似基團，但不限於此。雙環雜芳基之實例可包括吲哚基、異吲哚基、吲唑基、吲
Figure 02_image374
基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并㗁唑基、苯并異㗁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、喹啉基、異喹啉基、喹喏啉基、喹唑啉基、嘌呤基、呔𠯤基、喋啶基、呋喃并吡啶基、側氧基𠳭烯、二側氧基異吲哚啉、咪唑并吡啶基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、吡唑并吡啶基及其類似基團，但不限於此。
在本揭露內容中，除非另外說明，否則術語「雜環烷基」係指含有至少一個選自B、N、O、S、P(=O)、Si及P之雜原子且具有指定數目個環要素的單環或多環飽和或部分不飽和環系統(亦即，3至7員雜環烷基係指具有3、4、5、6或7個包括雜原子之環要素的雜環烷基)。多環雜環烷基可具有二個或更多個橋接或稠合之雜環烷基。
在一些實施例中，雜環烷基可含有1至4個雜原子、1至3個雜原子、1或2個雜原子或1個選自N、O及S之雜原子。在一個實施例中，雜環烷基可含有1至3個N、1或2個N或1個N。在一些實施例中，雜環烷基可含有3至7個、3至6個、4至6個、4至10個或4至14個環原子。
例如，雜環烷基包括氮雜環丙烷基、環氧乙烷基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、硫雜環丁烷基、吡咯啶基、吡咯啉基、二氫呋喃基、四氫呋喃基、二氫噻吩基、四氫噻吩基、環丁碸基、二氧戊環基、咪唑啉基、咪唑啶基、吡唑啉基、吡唑啶基、噻唑啉基、噻唑啶基、異噻唑啉基、異噻唑啶基、㗁唑啉基、㗁唑啶基、異㗁唑啉基、異㗁唑啶基、三唑啉基、三唑啶基、四唑啉基、四唑啶基、哌喃基、二氫哌喃基、四氫哌喃基、硫代哌喃基、四氫硫代哌喃基、二氫硫代哌喃基、二㗁烷基、四氫三𠯤基、六氫三𠯤基、𠰌啉基、硫代𠰌啉基、哌啶基、二氫吡啶基、四氫吡啶基、哌𠯤基、四氫嘧啶基、二氫嘧啶基、二氫嗒𠯤基、四氫嗒𠯤基、四氫㗁𠯤基、六氫氮呯基、全氫氮呯基、全氫㗁呯基、吲哚啉基、異吲哚啉基、二氫苯并咪唑基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并㗁唑基、二氫苯并噻唑基、𠳭烷基、異𠳭烷基、氮雜雙環[2.2.1]庚烷基、3-氮雜雙環[3.2.1]庚烷基、7-氮雜雙環[4.1.0]-庚烷基、2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷基、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷基、莨菪烷基、2-氧雜-6-氮螺[3.3]庚烷基及其N-氧化物、碸或亞碸，但不限於此。
在一些實施例中，雜環烷基包括氮雜環丙烷基、環氧乙烷基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、吡咯啶基、四氫呋喃基、吡唑啶基、咪唑啶基、噻唑啶基、㗁唑啶基、異㗁唑啶基、哌啶基、哌𠯤基、硫代𠰌啉基或𠰌啉基。
在本揭露內容中，術語「經取代」基團係指一或多個氫原子經一或多個非氫原子基團置換之基團，其限制條件為應滿足價數要求且取代應產生化學穩定化合物。在本揭露內容中，除非明確陳述為「未經取代」，否則所有取代基均應解釋為能夠未經取代或經取代。本文中提及的特定取代基(不限於)之「任擇地經取代之」部分涵蓋未經取代或經任何取代基取代之部分，且例如包括經鹵素、羥基、氰基、胺基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、-NH-(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 3-C 8環烷基、C 6-C 14芳基、4至14員雜芳基或4至14員雜環烷基取代的部分。在一個實施例中，「任擇地經取代之」部分包括經鹵素、羥基、氰基、胺基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、-NH-(C 1-C 6烷基)或-N(C 1-C 6烷基) 2取代的部分。
在本揭露內容中，當提及取代基組合，諸如一個基團，例如芳基烷基、環烷基烷基或其類似基團時，最後提及之基團含有附接至分子末端之原子。
在本揭露內容中，使用術語「至」指示之數值範圍係指包含分別術語「至」之前及之後所述之數值作為下限及上限的範圍。
在本揭露內容中，術語「溶劑合物」可指包含化學計量或非化學計量之量藉由非共價分子間力結合之溶劑的本發明化合物或其鹽。其較佳溶劑可為揮發性、無毒及/或適合於向人類投與之任何溶劑。
在本揭露內容中，術語「立體異構物」可指具有相同化學式或分子式但在光學上或在空間上不同的本發明化合物或其鹽，且可尤其為非鏡像異構物、鏡像異構物或幾何異構物。
在一些實施例中，本發明之化合物可呈含有一或多個不對稱中心之外消旋體、單一鏡像異構物、鏡像異構物之混合物、單一非鏡像異構物、非鏡像異構物之混合物及其類似物形式。在一個實施例中，由於不對稱中心之受限制旋轉或性質，本發明之化合物可呈鏡像異構物或非鏡像異構物形式。
當本發明之化合物中存在二個或更多個不對稱中心時，可能存在本文所揭露之化學結構之數種非鏡像異構物及鏡像異構物，且純異構物、分離之異構物、部分純異構物、外消旋混合物或其類似物皆意欲屬於本發明之範疇內。
異構物之純化及異構混合物之分離可藉由此項技術中已知之標準技術實現。舉例而言，非鏡像異構物混合物可藉由層析方法或結晶分離成其各別非鏡像異構物，且外消旋體可藉由對掌性相上之解析或層析方法分離成其各別鏡像異構物。
另外，當本發明之化合物含有能夠互變異構之基團時，所有互變異構形式均包括在本發明之範疇內。舉例而言，2-羥基吡啶可包括2-吡啶酮，且所有此類異構物形式均包括於本發明中。
如本文所用，「醫藥學上可接受之鹽」可包括母體化合物之酸或鹼鹽，且可包括鹼性殘基(諸如胺)之無機酸或有機酸鹽、酸殘基(諸如羧酸)之鹼鹽或有機鹽、及其類似鹽，但不限於此。
舉例而言，本發明化合物之醫藥學上可接受之鹽可由包括無機鹼及有機鹼的醫藥學上可接受之無毒鹼形成。在一個實施例中，本發明之醫藥學上可接受之鹽包括無機鹼加成鹽，諸如鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、鈣鹽、鋁鹽、銨鹽、銅鹽、鐵鹽、二價鐵鹽、錳鹽、鋅鹽及其類似鹽。在一個實施例中，本發明之醫藥學上可接受之鹽可包括有機鹼加成鹽，諸如衍生自以下之鹽：精胺酸、甜菜鹼、咖啡鹼、膽鹼、N,N-二苯甲基乙二胺、二乙胺、2-二乙胺基乙醇、2-二甲胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基𠰌啉、N-乙基哌啶、還原葡糖胺、葡糖胺、組胺酸、異丙胺、離胺酸、甲基還原葡糖胺、𠰌啉、哌𠯤、哌啶、多元胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可豆鹼、三乙胺、三甲胺、三丙胺、二環己胺、(羥基甲基)甲胺及其類似物。
另外，本發明之化合物可呈衍生自無機酸或有機酸之醫藥學上可接受之鹽的形式使用，且例如該鹽可為衍生自以下之鹽：鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、乙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、丁二酸、戊二酸、反丁烯二酸、蘋果酸、杏仁酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、棕櫚酸、順丁烯二酸、羥基順丁烯二酸、苯甲酸、羥基苯甲酸、苯乙酸、肉桂酸、水楊酸、甲烷磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸或其類似物。
化合物之醫藥學上可接受之鹽可藉由例如以下來製備：使式I化合物溶解於諸如丙酮、甲醇、乙醇、乙腈或其類似物之水混溶性有機溶劑中，且添加過量有機酸或添加無機酸之水性酸溶液，且接著沈澱或結晶。隨後，在自此混合物中蒸發溶劑或過量酸之後，其可藉由乾燥以獲得加成鹽或藉由對所沈澱鹽進行抽吸過濾來製備。
另一方面，本發明之酸加成鹽形式可藉由用合適鹼處理而容易地轉化成游離鹼形式，且鹼加成鹽形式可藉由用合適酸處理而容易地轉化成游離酸形式。 化合物之通用製備方法
另一方面，化合物可根據下文代表性地展示之方法經由一般熟習有機/醫藥化學技術者所熟知之化學修飾來製備。
以下通用反應流程為式I化合物之代表性製備方法的大體圖示。一般技術者將能夠藉由基於本文實例中特定揭露之製備方法適當地選擇適用於所需化合物之起始物質、反應溫度、反應條件、催化劑、溶劑、處理方法及其類似方面來容易地製備式I化合物。
舉例而言，具有噻吩環之式I化合物可根據以下反應流程1至5製備： [反應流程1]
Figure 02_image376
[反應流程2]
Figure 02_image378
[反應流程3]
Figure 02_image380
Figure 02_image382
[反應流程4]
Figure 02_image384
[反應流程5]
Figure 02_image386
舉例而言，具有4H-噻吩并[3,2-b]吡咯稠環之式I化合物可根據以下反應流程6製備： [反應流程6]
Figure 02_image388
在根據以上反應流程1至6製備化合物中，其中各種環結構鍵結至醯胺鍵之化合物可使用適當胺基-環烷基-羧酸酯化合物，諸如3-胺基環丁烷-1-甲酸甲酯、3-胺基雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯、4-胺基雙環[1.1.1]辛烷-1-甲酸甲酯及其類似物代替3-胺基雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯鹽酸鹽來製備。 醫療用途、醫藥組合物、投與方法
在另一態樣中，提供一種用於預防或治療與前列腺素E 2過度表現及/或前列腺素E 2受體過度表現相關之疾病的醫藥組合物，其包含由以上式I、IA-1、IA-2、IA-3、IA-4、IB-1、IB-2、IB-3、IB-4、IB-5、IB-6、IB-7或IB-8表示之化合物、其溶劑合物、立體異構物或醫藥學上可接受之鹽作為活性成分。
在本揭露內容中，術語「預防(preventing)」或「預防(prevention)」係指預防疾病，例如預防可能易患疾病、病狀或病症但又尚未經歷或呈現疾病之病變或徵象之個體的疾病、病狀或病症。
在本揭露內容中，術語「治療(treating)」或「治療(treatment)」係指抑制疾病，例如抑制經歷或呈現疾病、病狀或病症之病變或徵象之個體的疾病、病狀或病症，亦即防止病變及/或徵象進一步發展；或改善疾病，例如改善經歷或呈現疾病、病狀或病症之病變或徵象之個體的疾病、病狀或病症，亦即逆轉病變及/或徵象，例如減輕疾病之嚴重程度。
作為有待醫藥組合物預防或治療之疾病，「與前列腺素E 2過度表現及/或前列腺素E 2受體過度表現相關之疾病」為與前列腺素E 2活性緊密相關之疾病，且可指可經由對前列腺素E 2或前列腺素E 2受體之拮抗作用實現有效治療作用之疾病。與前列腺素E 2過度表現及/或前列腺素E 2受體過度表現相關之疾病可為由前列腺素E 2及/或前列腺素E 2受體之過度表現或過度活化所引起之疾病。與前列腺素E 2過度表現及/或前列腺素E 2受體過度表現相關之疾病可為例如癌症、神經退化性疾病或發炎性疾病或其類似疾病。癌症可為例如鱗狀細胞癌、基底細胞癌、神經膠母細胞瘤、骨癌、胃癌、腎癌、肺癌、膀胱癌、前列腺癌、乳癌、前列腺癌、卵巢癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、膀胱癌、頭頸癌、腎細胞癌、食道癌、胰臟癌、腦癌、胃腸癌、肝癌、白血病、淋巴瘤、黑色素瘤、多發性骨髓瘤、骨肉瘤、大腸直腸癌、膽管癌、絨毛膜癌、口腔癌、神經母細胞瘤、皮膚癌、睪丸癌、基質腫瘤、生殖細胞腫瘤或甲狀腺癌，但不限於此。神經退化性疾病可為癲癇症、阿茲海默氏症、帕金森氏症、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症或創傷性腦損傷，但不限於此。發炎性疾病可為水腫、過敏、氣喘、結膜炎、牙周炎、鼻炎、中耳炎、咽喉炎、扁桃腺炎、肺炎、胃潰瘍、胃炎、克羅恩氏病(Crohn's disease)、大腸炎、痔瘡、痛風、僵直性脊椎炎、風濕熱、狼瘡、肌肉纖維疼痛、牛皮癬性關節炎、骨關節炎、類風濕性關節炎、肩關節周圍炎、腱炎、腱鞘炎、肌炎、肝炎、膀胱炎、腎炎、休格連氏症候群(Sjogren's syndrome)或多發性硬化症，但不限於此。
當用於治療癌症時，本發明之化合物可單獨或與其他抗癌療法組合使用，該等其他抗癌療法例如為放射線療法、抗CTLA4抗體(例如伊派利單抗(ipilimumab))、抗PD-L1抗體(例如阿特珠單抗(atezolizumab)、阿維魯單抗(avelumab))、抗PD-1抗體(例如納武單抗(nivolumab)、派姆單抗(pembrolizumab))或細胞毒性劑(例如烷基化劑，諸如順鉑(cisplatin)、達卡巴嗪(dacarbazine)及苯丁酸氮芥(chlorambucil)；抗代謝物，諸如甲胺喋呤(methotrexate)、氟達拉賓(fludarabine)及吉西他濱(gemcitabine)；抗微管劑，諸如長春花鹼(vinblastine)及紫杉醇(paclitaxel)；拓樸異構酶抑制劑，諸如拓朴替康(topotecan)及多柔比星(doxorubicin))及其類似物。
根據一個實施例，由式I、IA-1、IA-2、IA-3、IA-4、IB-1、IB-2、IB-3、IB-4、IB-5、IB-6、IB-7或IB-8表示之化合物對前列腺素E 2受體、例如EP 2及/或EP 4呈現有效抑制活性，且可藉由如上所述之針對前列腺素E 2受體之拮抗作用調節前列腺素E 2之活性來發揮治療作用。因此，由式I、IA-1、IA-2、IA-3、IA-4、IB-1、IB-2、IB-3、IB-4、IB-5、IB-6、IB-7或IB-8表示之化合物、其溶劑合物、立體異構物或醫藥學上可接受之鹽可用於治療與前列腺素E 2過度表現及/或前列腺素E 2受體過度表現相關之疾病。
在一個實施例中，醫藥組合物可包含習知醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或添加劑。醫藥組合物可根據習知方法調配，且可製備為各種經口劑型，諸如錠劑、丸劑、散劑、膠囊、糖漿、乳液、微乳液或非經腸劑型，諸如肌肉內、靜脈內或皮下劑型。
當以口服調配物形式製備醫藥組合物時，所用添加劑或載劑之實例可包括纖維素、矽酸鈣、玉米澱粉、乳糖、蔗糖、右旋糖、磷酸鈣、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、明膠、滑石、界面活性劑、懸浮劑、乳化劑、稀釋劑及其類似物。當以注射劑形式製備本發明之醫藥組合物時，添加劑或載劑可包括水、生理食鹽水、葡萄糖水溶液、類似水性糖溶液、醇、二醇、醚(例如聚乙二醇400)、油、脂肪酸、脂肪酸酯、甘油酯、界面活性劑、懸浮劑、乳化劑及其類似物。
醫藥組合物之劑量為有效治療或預防個體或患者之量，且可視需要經口或非經腸投與。其可以一至若干個分次劑量投與，當經口投與時，基於活性成分每天每公斤體重0.01至1000 mg，更特定言之0.1至300 mg之量投與，或當非經腸投與時基於活性成分每天每公斤體重0.01至100 mg，更特定言之0.1至50 mg之量投與。有待向特定個體或患者投與之劑量應根據若干相關因素確定，諸如患者之體重、年齡、性別、健康狀況、飲食、投與時間、投與方法、疾病之嚴重程度及其類似因素，且應瞭解其可由專家適當地增加或減少。以上劑量不意欲以任何方式限制本發明之範疇。一般技術之醫師或獸醫可容易判定及規定所需醫藥組合物之有效量。舉例而言，醫師或獸醫可以低於實現所要治療作用所需之位準開始醫藥組合物中所用之本發明化合物之劑量，且可逐漸增加劑量直至實現所要作用。
在一個實施例中，醫藥組合物在其範疇內包括如下醫藥組合物，該醫藥組合物包含單獨或與醫藥載劑組合的治療有效量之根據一個實施例之化合物中之至少一者作為活性成分。術語「治療有效量」或「有效量」係指足以產生有益或所需臨床結果的量，例如足以緩解、改善、穩定、逆轉、減緩或延遲疾病進展之量。
任擇地，根據一個實施例之化合物可單獨、與根據另一實施例之化合物組合或與一或多種其他治療劑(例如抗癌劑或其他醫藥活性物質)組合同時、分開或依次投與。抗癌劑包括例如抗癌劑、抗血管生成劑、消炎劑、免疫抑制劑及其類似物，且可為例如免疫抗癌劑，包括已知之免疫檢查點抑制劑，諸如CTLA-4、PD-1、PD-L1及其類似物。
在另一態樣中，提供一種用於預防或治療與前列腺素E 2過度表現及/或前列腺素E 2受體過度表現相關之疾病的方法，其包含向個體投與由式I、IA-1、IA-2、IA-3、IA-4、IB-1、IB-2、IB-3、IB-4、IB-5、IB-6、IB-7或IB-8表示之化合物、其溶劑合物、立體異構物或醫藥學上可接受之鹽或包含其之醫藥組合物。
在方法描述中所提及之術語或要素中，與已提及之彼等術語或要素相同的術語或要素如上文描述。
投與可為經口或非經腸投與。其可以一至若干個分次劑量投與，當經口投與時，基於活性成分每天每公斤體重0.01至1000 mg，更特定言之0.1至300 mg之量投與，或當非經腸投與時基於活性成分每天每公斤體重0.01至100 mg，更特定言之0.1至50 mg之量投與。有待向特定個體或患者投與之劑量應根據若干相關因素確定，諸如患者之體重、年齡、性別、健康狀況、飲食、投與時間、投與方法、疾病之嚴重程度及其類似因素，且其可由專家適當地增加或減少。
在本揭露內容中，術語「個體」係指需要治療或預防疾病之個體，且更具體言之，意謂哺乳動物，諸如人類或非人類靈長類動物、小鼠、犬、貓、馬及奶牛。
在另一態樣中，提供一種由式I、IA-1、IA-2、IA-3、IA-4、IB-1、IB-2、IB-3、IB-4、IB-5、IB-6、IB-7或IB-8表示之化合物、其溶劑合物、立體異構物或醫藥學上可接受之鹽用於預防或治療與前列腺素E 2過度表現及/或前列腺素E 2受體過度表現相關之疾病的醫療用途；或由式I、IA-1、IA-2、IA-3、IA-4、IB-1、IB-2、IB-3、IB-4、IB-5、IB-6、IB-7或IB-8表示之化合物、其溶劑合物、立體異構物或醫藥學上可接受之鹽用於製造針對與前列腺素E 2過度表現及/或前列腺素E 2受體過度表現相關之疾病之治療劑的用途。在方法或用途描述中所提及之術語或要素中，與已提及之彼等術語或要素相同的術語或要素如上文描述。 發明作用
根據一個態樣之化合物、其溶劑合物、立體異構物或醫藥學上可接受之鹽對前列腺素E 2受體，例如EP 2及/或EP 4具有有效抑制活性。
因此，根據一個態樣之化合物、其溶劑合物、立體異構物或醫藥學上可接受之鹽可用作醫藥組合物之活性成分，用於預防或治療與前列腺素E 2過度表現及/或前列腺素E 2受體過度表現相關之疾病，例如癌症、神經退化性疾病或發炎性疾病。
較佳實施例之詳細說明
在下文中，將經由實例詳細描述本發明。然而，以下實例僅為了說明本發明，且本發明之內容不限於以下實例。 [ 製備實例 ] 製備實例 1 ： 6- 胺基螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸甲酯鹽酸鹽
Figure 02_image390
將6-((三級丁氧基羰基)胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯(10 g，37.1 mmol)添加至4 N HCl之二㗁烷溶液，攪拌15小時，且接著減壓濃縮。將所得粗產物用二乙醚(100 mL)洗滌且乾燥，獲得呈白色固體狀之中間物A (7.32 g，產率96%)。 1H NMR (300Hz, DMSO-d 6) δ 8.09 (bs, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.03 (p, J = 8.4 Hz, 1H), 2.43 - 2.31 (m, 1H), 2.28 - 1.95 (m, 6H)。 製備實例 2 ： 2- 疊氮基乙酸甲酯
Figure 02_image392
向2-溴乙酸甲酯(7.65 g，50.0 mmol)於DMSO (0.5 M)中之溶液中添加NaN 3(4.88 g，75.0 mmol)且攪拌24小時。將反應混合物用EtOAc (100 mL)稀釋且用蒸餾水洗滌。有機層經Na 2SO 4乾燥且接著減壓濃縮，獲得呈無色液體狀之中間物B (4.09 g，產率75%)。 1H NMR (300MHz, 氯仿-d) δ 3.91 (s, 2H), 3.83 (s, 3H)。 製備實例 3 ： 3- 溴 -2,5- 二甲基噻吩
Figure 02_image394
向2,5-二甲基噻吩(11.2 g，100 mmol)於乙酸(0.2 M)中之溶液中, NBS (17.8 g，100 mmol)添加且攪拌15小時。將反應混合物濃縮，用二乙醚稀釋，且接著用蒸餾水及碳酸氫鈉溶液及鹽水洗滌。有機層經Na 2SO 4乾燥且接著減壓濃縮。粗產物藉由管柱層析法純化，獲得呈無色液體狀之中間物C (8.80 g，產率46%)。 1H NMR (300MHz, 氯仿-d) δ 6.60 - 6.56 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.35 (s, 3H)。 製備實例 4 ： 4- 溴 -2,5 二甲基噻吩 -3- 甲酸甲酯步驟1：合成3,4-二溴-2,5-二甲基噻吩
Figure 02_image396
在-78℃下向四溴噻吩(8.0 g，20.0 mmol，1.0當量)於THF (60 mL，0.3 M)中之溶液中添加 n-BuLi (2.0 M於環己烷中之溶液，25.0 mL，50.0 mmol，2.5當量)且在-78℃下攪拌1小時。添加碘甲烷(3.8 mL，60.0 mmol，3.0當量)且接著攪在周圍溫度下拌20小時。將反應混合物添加至飽和NH 4Cl且用EtOAc萃取。有機層經MgSO 4乾燥且接著減壓濃縮。粗產物藉由管柱層析法純化，獲得3,4-二溴-2,5-二甲基噻吩(4.9 g，產率90%)。 步驟2：合成4-溴-2,5-二甲基噻吩-3-甲酸
Figure 02_image398
在-78℃下向3,4-二溴-2,5-二甲基噻吩(4.9 g，18.1 mmol，1.0當量)於THF (60 mL)中之溶液中添加 n-BuLi (2.0 M於環己烷中之溶液，8.2 mL，0.9當量)且在-78℃下攪拌30分鐘。添加過量乾冰且接著在周圍溫度下攪拌30分鐘。將反應混合物添加至1 N NaOH且用Et 2O萃取，且將水層用1 N HCl溶液酸化。藉由過濾移除所得沈澱，用蒸餾水洗滌，且接著乾燥，獲得4-溴-2,5-二甲基噻吩-3-甲酸(3.3 g，產率77%)。 步驟3：合成4-溴-2,5 二甲基噻吩-3-甲酸甲酯
Figure 02_image400
向4-溴-2,5-二甲基噻吩-3-甲酸(2.64 g，11.2 mmol，1.0當量)及K 2CO 3(3.1 g，22.4 mmol，2.0當量)於DMF (15 mL)中之溶液中添加碘甲烷(1.4 mL，22.4 mmol，2.0當量)且攪拌12小時。將反應混合物添加至蒸餾水且用DCM萃取。有機層經MgSO 4乾燥且接著減壓濃縮。粗產物藉由管柱層析法純化，獲得中間物D (2.55 g，產率91%)。 製備實例 5 ： 3- 氟 -[1,1'- 聯苯 ]-4- 甲酸
Figure 02_image402
向1.0 g苯基
Figure 02_image404
酸(phenylboronic acid) (8.20 mmol，1.0當量)及1.80 g 4-溴-2-氟-苯甲酸(8.20 mmol，1.0當量)添加6.47 g 26% Me 4N·OH水溶液(18.45 mmol，2.25當量)且在50℃下攪拌。在Ar替換下添加25 mL蒸餾水及25 mg 5% Pd/C (0.025 w/w)且在80℃下攪拌1.5小時。使反應混合物冷卻至周圍溫度，且藉由經Celite過濾移除Pd/C。在藉由添加2.2 mL 6 M HCl水溶液(13.12 mmol，1.6當量)至反應混合物進行中和及結晶之後，添加10 mL蒸餾水且攪拌30分鐘。將沈澱之晶體用蒸餾水洗滌且接著減壓乾燥，獲得中間物E (1.5 g，產率85%)。 1H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 8.14 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.54-7.49 (m, 3H), 7.48-7.41 (m, 2H). LC/MS (ESI) m/z: 217.2 [M+H] +。 製備實例 6 ： 2- 胺基 -[1,1'- 聯苯 ]-4- 羰基氯步驟1：合成2-胺基-[1,1'-聯苯]-4-甲酸
Figure 02_image406
將3-胺基-4-溴苯甲酸(5.0 g，23.2 mmol)、5% Pd/C (255 mg，0.45 mmol)、K 2CO 3(12.8 g，92.6 mmol)及苯基
Figure 02_image404
酸(3.2 g，25.5 mmol)添加至密封管。添加蒸餾水(46 mL，0.5 M)且在100℃下攪拌12小時。使反應混合物冷卻至周圍溫度，經Celite塞過濾，且接著用蒸餾水(2×20 mL)洗滌。將溶液用1 N檸檬酸溶液緩慢酸化，且將沈澱過濾且接著乾燥，獲得中間物F (3.5 g，產率71%)。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.69 (s, 1H), 7.47 (d, J = 6.5 Hz, 4H), 7.41 - 7.34 (m, 2H), 7.21 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H)。 步驟2：合成2-胺基-[1,1'-聯苯]-4-羰基氯
Figure 02_image408
在攪拌的同時向2-胺基-[1,1'-聯苯]-4-甲酸(2.5 g，11.73 mmol)於乙酸乙酯(39 mL，0.3 M)於中之溶液中添加亞硫醯氯(3.5 mL，48.1 mmol)。將反應混合物在回流下攪拌4小時，且接著冷卻至周圍溫度，且減壓濃縮，獲得中間物F (2.95 g)。 製備實例 7 ： (2'- 甲氧基 -[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲醇步驟1：合成2'-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image410
將4-(甲氧基羰基苯基)
Figure 02_image404
酸(1.08 g，6 mmol)、Na 2CO 3(1.91 g，18 mmol)、Pd(OAc) 2(0.269 g，1.2 mmol)及PPh 3(0.63 g，2.4 mmol)於攪拌之2-溴苯甲醚(0.75 mL，6 mmol)於甲苯中之溶液(0.6 M)中的溶液在100℃下攪拌6小時。將反應混合物用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取，且將有機層用鹽水溶液洗滌，且接著經Na 2SO 4乾燥，且減壓濃縮。粗產物藉由管柱層析法(己烷:乙酸乙酯= 97:3至95:5)純化，獲得2'-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-甲酸甲酯(507 mg，產率35%)。 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.39 - 7.30 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 3.81 (s, 3H)。 步驟2：合成(2'-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)甲醇
Figure 02_image412
使2'-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-甲酸甲酯(507 mg，2.09 mmol)溶於THF (0.2 M)中，且添加LiAlH 4(397 mg，10.5 mmol)且攪拌3小時。使反應混合物冷卻至0℃，且接著添加蒸餾水(1.6 mL)及NaOH水溶液，經Na 2SO 4乾燥，且減壓濃縮。粗產物藉由管柱層析法(己烷:乙酸乙酯= 7:3)純化，獲得中間物G (340 mg)。 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.05 (s, 1H), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.23 (s, 1H)。 製備實例 8 ： 3- 氟 -5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼戊環 -2- 基 ) 苯胺
Figure 02_image414
在N 2氛圍下向3-氟-5-溴苯胺(380 mg，2.0 mmol)於1,4-二㗁烷(20.0 mL)中之溶液中添加雙(頻哪醇根基)二硼(1.1 g，4.4 mmol)、KOAc (1.18 g，12 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(146.0 mg，0.2 mmol)且在90℃下攪拌32小時。使反應混合物冷卻至周圍溫度，經Celite過濾，且用EtOAc洗滌。將有機層減壓濃縮，獲得中間物H (1.4 g)。 製備實例 9 ： 2-(3- 氟 -5-( 甲基硫基 ) 苯基 )-4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼戊環步驟1：合成(3-溴-5-氟苯基)(甲基)硫烷
Figure 02_image416
使3,5-二氟溴苯(3 g，15.54 mmol)於 N,N-二甲基甲醯胺(30 mL)中之溶液冷卻至0℃，且添加甲硫醇鈉溶液(7.1 mL，15.54 mmol)且攪拌30分鐘。將反應混合物用蒸餾水稀釋，用己烷萃取，接著用鹽水洗滌，且經Na 2SO 4乾燥。將有機層減壓濃縮，獲得呈清澈液體狀之(3-溴-5-氟苯基)(甲基)硫烷(2.6 g，產率75%)。 步驟2：合成2-(3-氟-5-(甲基硫基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環
Figure 02_image418
將添加(3-溴-5-氟苯基)(甲基)硫烷(1 g，4.523 mmol)、乙酸鉀(2.2 g，22.615 mmol)、(頻哪醇根基)二硼(1.7 g，6.784 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(與DCM之錯合物；369 mg，0.452 mmol)之密封管在N 2氛圍下淨化，且添加1,4-二㗁烷且接著在80℃下攪拌12小時。使反應混合物冷卻至周圍溫度，且接著添加乙酸乙酯，且藉由Celite過濾移除沈澱。將有機層減壓濃縮，且粗產物藉由急驟管柱層析法(己烷/乙酸乙酯，濃度為0%至100%)純化，獲得呈黃色液體狀之中間物I (932 mg，產率70%)。 製備實例 10 ： 3- 氟 -5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼戊環 -2- 基 ) 苯甲醯胺步驟1：合成3-溴-5-氟苯甲醯胺
Figure 02_image420
將3-溴-5-氟苯甲酸(1 g，4.566 mmol)於亞硫醯氯(4 mL)中之溶液在回流條件下攪拌2小時。將反應混合物溶液減壓濃縮，且添加28%氨水(1.5 mL)且接著攪拌12小時。將反應混合物用蒸餾水洗滌三次，獲得呈白色固體狀之3-溴-5-氟苯甲醯胺(533 mg，產率54%)。 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 7.74 - 7.72 (m, 1H), 7.49 - 7.45 (m, 1H), 7.44 - 7.40 (m, 1H), 5.83 (s, 2H)。 步驟2：合成3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯甲醯胺
Figure 02_image422
中間物J係藉由以與製備實例8中相同之方式使3-溴-5-氟苯甲醯胺反應來獲得。 製備實例 11 ： 3- 甲氧基 -5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼戊環 -2- 基 ) 苯甲醯胺
Figure 02_image424
中間物K係以與製備實例10中相同之方式獲得，除了使用3-溴-5-甲氧基苯甲酸代替步驟1中之3-溴-5-氟苯甲酸。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.03 (s, 1H), 7.77 (dd, J= 1.6, 0.9 Hz, 1H), 7.53 (dd, J= 2.7, 1.6 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.27 (dd, J= 2.7, 0.9 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 1.16 (d, J= 2.6 Hz, 12H)。 製備實例 12 ： (3- 甲氧基 -5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼戊環 -2- 基 ) 苯甲基 ) 胺基甲酸三級丁酯步驟1：合成(3-溴-5-甲氧基苯基)甲胺
Figure 02_image426
使3-溴-5-甲氧基苯甲腈(1 g，4.716 mmol)溶於THF (9 mL)中，且接著在0℃下緩慢添加BH 3-THF (1 M於THF中之溶液，6 mL，5.895 mmol)。將反應混合物在80℃下攪拌16小時，且接著將溶劑減壓濃縮且藉由添加1 N HCl酸化。將反應混合物在周圍溫度下攪拌2小時，且接著添加EA及蒸餾水，且萃取水層。將水層用2 N NaOH (pH 10)中和且接著用EA及鹽水萃取。將有機層減壓濃縮，獲得(3-溴-5-甲氧基苯基)甲胺(741 mg，產率72%)。 1H NMR (300 MHz, 氯仿- d) δ 7.08 - 7.03 (m, 1H), 6.92 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 6.83 - 6.79 (m, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.78 (s, 3H)。 步驟2：合成(3-溴-5-甲氧基苯甲基)胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image428
使(3-溴-5-甲氧基苯基)甲胺(741 mg，3.429 mmol)及Boc 2O (749 mg，3.429 mmol)溶於DCM中。在0℃下添加TEA (0.53 mL，3.772 mmol)且接著攪拌16小時。將DCM部分濃縮且用EA及鹽水萃取。有機層經MgSO 4乾燥，且接著減壓濃縮，且藉由二氧化矽管柱(EA:己烷= 1:3)純化，獲得(3-溴-5-甲氧基苯甲基)胺基甲酸三級丁酯(766 mg，產率70%)。 1H NMR (300 MHz, 氯仿- d) δ 7.00 (s, 1H), 6.94 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 1.46 (s, 9H)。 步驟3：合成(3-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯甲基)胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image430
中間物L係藉由以與製備實例8中相同之方式使(3-溴-5-甲氧基苯甲基)胺基甲酸三級丁酯反應來獲得。 1H NMR (300 MHz, 氯仿- d) δ 7.30 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.34 (s, 12H)。 製備實例 13 ： 3- 氟 -5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼戊環 -2- 基 ) 苯基 ) 甲醇步驟1：合成(3-溴-5-氟苯基)甲醇
Figure 02_image432
將3-溴-5-氟苯甲酸(657.0 mg，3.0 mmol)添加至THF (15.0 mL)且冷卻至0℃，且經15分鐘添加BH 3·DMS (5 M，1.2 mL，6.0 mmol)且接著攪拌12小時。使反應混合物冷卻至0℃，且添加過量甲醇。將溶液用乙酸乙酯稀釋，用1 N氫氧化鈉水溶液及鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，且接著減壓濃縮。粗產物藉由管柱層析法(0至30% EtOAc/己烷)純化，獲得(3-溴-5-氟苯基)甲醇(400 mg，產率65%)。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 7.33 - 7.28 (m, 1H), 7.17 (dt, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.04 (ddd, J = 9.1, 2.4, 1.3 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H)。 步驟2：合成(3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)甲醇
Figure 02_image434
中間物M係藉由以與製備實例8中相同之方式使(3-溴-5-氟苯基)甲醇反應來獲得。 製備實例 14 ： 3-(3- 甲氧基 -5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼戊環 -2- 基 ) 苯基 ) 氧雜環丁 -3- 醇步驟1：合成3-(3-溴-5-甲氧基苯基)氧雜環丁-3-醇
Figure 02_image436
在-78℃下向1,3-二溴-5-甲氧基苯(1.06 g，4.0 mmol)於THF (0.2 M)中之溶液中添加TMEDA (923 μL，6.0 mmol)及 n-BuLi (2.5 M於THF中之溶液，2.4 mL，6.0 mmol)且攪拌1小時。向反應混合物添加氧雜環丁酮(1.02 mL，4.8 mmol)且緩慢升溫至周圍溫度。在4小時之後，將所得混合物用NH 4Cl水溶液(40 mL)及乙酸乙酯(40 mL)稀釋，且將水層用乙酸乙酯(40 mL)萃取。有機層經Na 2SO 4乾燥且減壓濃縮。粗產物藉由管柱層析法(己烷:乙酸乙酯= 1:2)純化，獲得呈無色油狀之3-(3-溴-5-甲氧基苯基)氧雜環丁-3-醇(443.0 mg，呈混合物，約320.0 mg，產率31%)。 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 7.34 (s, 1H), 7.07 (d, J = 2.0Hz, 1H), 7.00 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.83 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.80 (s, 4H)。 步驟2：合成3-(3-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)氧雜環丁-3-醇
Figure 02_image438
中間物N係藉由以與製備實例8中相同之方式使3-(3-溴-5-甲氧基苯基)氧雜環丁-3-醇反應來獲得。 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 7.57 (s, 1H), 7.27 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 2.6, 1.8 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 4.87 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 1.33 (s, 12H)。 製備實例 15 ： 1-(3- 甲氧基 -5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼戊環 -2- 基 ) 苯基 ) 氮雜環丁 -2- 酮步驟1：合成1-(3-甲氧基苯基)氮雜環丁-2-酮
Figure 02_image440
向1-碘-3-甲氧基苯(936.1 mg，4.0 mmol)於甲苯(0.8 M)中之溶液中添加氮雜環丁酮(340.0 mg，4.8 mmol)、CuI (38.1 mg，0.2 mmol)、K 2CO 3(1.1 g，8.0 mmol)及 N,N '-二甲基乙二胺(43 μL，0.4 mmol)且在140℃下攪拌24小時。使反應混合物冷卻至周圍溫度且用鹽水(20 mL)及乙酸乙酯(20 mL)稀釋，且將水層用乙酸乙酯(20 mL)萃取。有機層經Na 2SO 4乾燥且減壓濃縮。粗產物藉由管柱層析法(己烷:乙酸乙酯=2:1)純化，獲得呈無色油狀之1-(3-甲氧基苯基)氮雜環丁-2-酮(436.0 mg，產率61%) (436.0 mg，61%)。 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 7.14 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.78 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.48 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 2.98 (d, J = 4.5 Hz, 2H)。 步驟2：1-(3-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)氮雜環丁-2-酮
Figure 02_image442
向1-(3-甲氧基苯基)氮雜環丁-2-酮(436.0 mg，2.46 mmol)於環己烷(0.1 M)、[Ir(cod)OMe] 2(195.7 mg，0.295 mmol)、4,4'-二-三級丁基-2'2-聯吡啶(dtbpy) (158.5 mg，0.590 mmol)中之溶液中添加雙(頻哪醇根基)二硼(1.25 g，4.90 mmol)及BpinH (42.8 μL，0.295 mmol)且在80℃下攪拌24小時。使反應混合物冷卻至室溫且用鹽水(40 mL)及乙酸乙酯(40 mL)稀釋，且接著將水層用乙酸乙酯(40 mL)萃取。有機層經Na 2SO 4乾燥且減壓濃縮。粗產物藉由管柱層析法(己烷:乙酸乙酯= 1:1)純化，獲得呈黃色固體狀之中間物O (405.2 mg，產率54%)。 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 7.32 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.62 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.07 (t, J = 4.5 Hz, 2H)。 製備實例 16 ： (3- 氟 -5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼戊環 -2- 基 ) 苯甲基 ) 胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image444
中間物P係以與製備實例12中相同之方式獲得，除了使用3-溴-5-氟苯甲腈代替製備實例12步驟1中之3-溴-5-甲氧基苯甲腈。 製備實例 17 ： 3-(3- 氟 -5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼戊環 -2- 基 ) 苯基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸三級丁酯步驟1：合成3-(3-溴-5-氟苯基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image446
將3-(2-((4-甲氧基苯基)磺醯基)亞肼基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(1.0 g，2.8 mmol)、3-溴-5-氟苯基
Figure 02_image404
酸(1.23 g，5.6 mmol)及碳酸銫(1.83 g，5.6 mmol)添加至1,4-二㗁烷(10.0 mL，0.3 M)。將管密封且在110℃下攪拌15小時。使反應混合物冷卻至周圍溫度，用飽和NaHCO 3水溶液(30 mL)淬滅，且接著經MgSO 4乾燥且減壓濃縮。粗產物藉由急驟管柱層析法(10-30 % EtOAc/己烷)純化，獲得3-(3-溴-5-氟苯基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(261 mg，28%)。 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 7.28 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.16 (dt, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.00 (dt, J = 9.3, 1.8 Hz, 1H), 4.34 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.93 (dd, J = 8.7, 5.8 Hz, 2H), 3.69 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 1.49 (s, 9H)。 步驟2：合成3-(3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image449
中間物Q係藉由以與製備實例8中相同之方式使3-(3-溴-5-氟苯基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯反應來獲得。 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 7.50 (s, 1H), 7.39 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 7.14 (dt, J = 9.8, 2.1 Hz, 1H), 4.34 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.00 (dd, J = 8.6, 6.0 Hz, 2H), 3.77 (ddd, J = 12.8, 7.8, 5.1 Hz, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.37 (s, 12H)。 製備實例 18 ： 6-( 甲基胺基 ) 螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸甲酯鹽酸鹽步驟1：合成6-((三級丁氧基羰基)(甲基)胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯
Figure 02_image451
向攪拌之6-((三級丁氧基羰基)胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯(269 mg，1.0 mmol)於THF中之溶液(0.1 M)添加60% NaH (60 mg，1.50 mmol)且在0℃下攪拌15分鐘，且將碘甲烷(0.2 mL，3.0 mmol)添加至反應混合物且攪拌20小時。將反應混合物用冷蒸餾水淬滅且用乙酸乙酯(20 mL)萃取。將有機層用蒸餾水及鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，且接著減壓濃縮，獲得呈黃色液體狀之6-((三級丁氧基羰基)(甲基)胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯(288 mg，粗產物)。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 4.6-4.14 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.05 (p, J = 8.5 Hz, 1H), 2.39-2.25 (m, 1H), 2.2-2.00 (m, 1H), 1.47 (s, 9H)。 步驟2：合成6-(甲基胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯鹽酸鹽
Figure 02_image453
在0℃下向6-((三級丁氧基羰基)(甲基)胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯(288 mg，1.02 mmol)添加4 N HCl之二㗁烷溶液且在周圍溫度下攪拌15小時。將反應混合物減壓濃縮，獲得呈黃色固體狀之中間物R之鹽酸鹽(244 mg)。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.07 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.53-3.39 (m, 1H), 3.22-2.78 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.34-2.23 (m, 2H), 2.24-2.01 (m, 6H)。 製備實例 19 ： 4-((( 三級丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ) 甲基 )-2,5- 二甲基噻吩 -3- 甲酸步驟1：合成4-溴-2,5-二甲基噻吩-3-甲醛
Figure 02_image455
在-78℃下向3,4-二溴-2,5-二甲基噻吩(6.37 g，23.6 mmol)及TMEDA (3.9 mL，26 mmol)於THF (0.4 M)中之溶液中添加 n-BuLi (2.5 M於THF中之溶液，9.4 mL，23.6 mmol)且攪拌1小時。將DMF添加至反應混合物，且接著緩慢升溫至周圍溫度，且攪拌15小時。將反應混合物用蒸餾水(20 mL)淬滅，用1 N HCl溶液酸化，且接著用乙酸乙酯萃取。有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮，獲得呈灰白色固體狀之4-溴-2,5-二甲基噻吩-3-甲醛(3.64 g)。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 10.03 (s, 0H), 2.74 (s, 1H), 2.38 (s, 1H)。 步驟2：合成(4-溴-2,5-二甲基噻吩-3-基)甲醇
Figure 02_image457
在0℃下向4-溴-2,5-二甲基噻吩-3-甲醛(1.10 g，5.02 mmol)於THF (0.2 M)中之溶液中添加LiAlH 4(191 mg，5.02 mmol)且攪拌2小時。將反應混合物用EtOAc (1 mL)及冰水(0.3 mL)淬滅，攪拌30分鐘，接著過濾，且減壓濃縮。粗產物藉由管柱層析法(20% EtOAc於己烷中)純化，獲得呈無色液體狀之(4-溴-2,5-二甲基噻吩-3-基)甲醇(754 mg，產率68%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO); δ 4.33 (s, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.36 (s, 1H), 2.30 (s, 3H)。 步驟3：合成((4-溴-2,5-二甲基噻吩-3-基)甲氧基)(三級丁基)二甲基矽烷
Figure 02_image459
向(4-溴-2,5-二甲基噻吩-3-基)甲醇溶液(950 mg，4.30 mmol)於THF (0.2 M，0℃)中之溶液中添加三級丁基二甲基氯矽烷(777 mg，5.16 mmol)及咪唑(439 mg，6.44 mmol)且攪拌24小時。將反應混合物用EtOAc (20 mL)稀釋且用蒸餾水(2×20 mL)洗滌。有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且接著減壓濃縮。粗產物藉由管柱層析法(己烷中5% EtOAc)純化，獲得呈無色液體狀之((4-溴-2,5-二甲基噻吩-3-基)甲氧基)(三級丁基)二甲基矽烷(937 mg，產率65%)。 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 4.60 (s, 1H), 2.45 (s, 2H), 2.35 (s, 2H), 1.57 (s, 1H), 0.94 (s, 4H), 0.12 (s, 3H)。 步驟4：合成4-(((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲酸
Figure 02_image461
在-78℃下向((4-溴-2,5-二甲基噻吩-3-基)甲氧基)(三級丁基)二甲基矽烷(335 g，1.0 mmol)及TMEDA (165 μL，1.10 mmol)於THF (0.2 M)中之溶液中添加 n-BuLi (2.5 M於THF中之溶液，0.44 mL，1.10 mmol)且攪拌1小時。在-78℃下將反應混合物用CO 2氣體淬滅，且接著緩慢升溫至周圍溫度，且攪拌15小時。將反應混合物用蒸餾水(20 mL)淬滅，用1 N HCl溶液酸化，且接著用乙酸乙酯萃取。有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且接著減壓濃縮。粗產物藉由管柱層析法(己烷中20% EtOAc)純化，獲得呈白色固體狀之中間物S (300 mg)。 1H NMR (300 MHz, 氯仿- d) δ 4.74 (s, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 0.94 (s, 9H), 0.18 (s, 6H)。 製備實例 20 ： 3- 溴 -4H- 噻吩并 [3,2-b] 吡咯 -5- 甲酸甲酯步驟1：合成(Z)-2-疊氮基-3-(4-溴噻吩-2-基)丙烯酸甲酯
Figure 02_image463
在-25℃下向4-溴噻吩-2-甲醛(3.82 g，20.0 mmol，1.0當量)及中間物B (6.91 g，60.0 mmol，3.0當量)於MeOH (30 mL)中之溶液中添加4 M NaOMe (15 mL，60.0 mmol)且在0℃下攪拌2小時。將冰添加至反應混合物，用蒸餾水洗滌，且過濾，且接著反應產物經乾燥，獲得(Z)-2-疊氮基-3-(4-溴噻吩-2-基)丙烯酸甲酯。 1H NMR (300MHz, 氯仿-d) δ 7.37 (dd, J= 1.4, 0.7 Hz, 1H), 7.22 (dd, J= 1.4, 0.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J= 0.7 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H)。 步驟2：合成3-溴-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-5-甲酸甲酯
Figure 02_image465
將(Z)-2-疊氮基-3-(4-溴噻吩-2-基)丙烯酸甲酯(4.79 g，16.6 mmol，1.0當量)於鄰二甲苯(60 mL)中之溶液在160℃下攪拌1小時。將反應混合物部分濃縮，過濾，且接著用己烷洗滌，且乾燥，獲得中間物T。 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 9.10 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.15 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H)。 製備實例 21 ： 3- 溴 -2- 甲基 -4H- 噻吩并 [3,2-b] 吡咯 -5- 甲酸甲酯步驟1：製備4-溴-5-甲基噻吩-2-甲醛
Figure 02_image467
在0℃下向5-甲基噻吩-2-甲醛(2.78 g，22.0 mmol)於THF中之溶液(0.5 M)中添加溴(1.7 mL，33 mmol)且攪拌25小時。向反應混合物添加10% Na 2S 2O 3水溶液(30 mL)及10% NaHCO 3水溶液(30 mL)且用EtOAc (150 mL)萃取。有機相經Na 2SO 4乾燥且減壓濃縮。粗產物藉由管柱層析法純化，獲得呈無色固體狀之4-溴-5-甲基噻吩-2-甲醛(862 mg，產率16%)。 1H NMR (300MHz, 氯仿-d) δ 9.80 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 2.51 (s, 3H)。 步驟2：製備(Z)-2-疊氮基-3-(4-溴-5-甲基噻吩-2-基)丙烯酸甲酯
Figure 02_image469
在-25℃下向4-溴-5-甲基噻吩-2-甲醛(850 mg，4.14 mmol)於MeOH (1.5 M)中之溶液中添加4 M NaOMe (3 mL，11.6 mmol)及中間物B (1.43 g，12.4 mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌2小時，且接著用EtOAc稀釋，且用鹽水洗滌溶液。有機相經Na 2SO 4乾燥且減壓濃縮。粗產物藉由管柱層析法純化，獲得呈黃色固體狀之(Z)-2-疊氮基-3-(4-溴-5-甲基噻吩-2-基)丙烯酸甲酯(813 mg，產率65%)。 1H NMR (300MHz, 氯仿-d) δ 7.15 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.45 (s, 3H)。 步驟3：製備3-溴-2-甲基-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-5-甲酸甲酯
Figure 02_image471
經10分鐘將(Z)-2-疊氮基-3-(4-溴-5-甲基噻吩-2-基)丙烯酸甲酯(795 mg，2.63 mmol)於4 mL二甲苯中之溶液添加至鄰二甲苯(5 mL)。在回流下攪拌1小時之後，使反應混合物冷卻至周圍溫度且部分濃縮。將固體過濾，獲得呈灰白色固體狀之中間物U (554 mg，產率77%)。 1H NMR (300MHz, 氯仿-d) δ 8.99 (s, 1H), 7.10 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.50 (s, 3H)。 製備實例 22 ： 3- 溴 -6- 甲基 -4H- 噻吩并 [3,2-b] 吡咯 -5- 甲酸乙酯步驟1：合成1-(3,4-二溴噻吩-2-基)乙-1-酮
Figure 02_image473
在0℃下向AlCl 3(1.33 g，10.0 mmol，2.0當量)於DCM (20 mL)中之溶液中添加3,4-二溴噻吩(1.2 g，5.0 mmol)且攪拌10分鐘。添加乙醯氯(360 μL，5.0 mmol，1.0當量)且在0℃下攪拌3小時。反應混合物藉由添加6 M HCl酸化且用DCM萃取。有機層經MgSO 4乾燥且接著減壓濃縮，獲得1-(3,4-二溴噻吩-2-基)乙-1-酮。 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 7.63 (s, 1H), 2.72 (s, 3H)。 步驟2：合成3-溴-6-甲基-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-5-甲酸乙酯
Figure 02_image475
將1-(3,4-二溴噻吩-2-基)乙-1-酮(1.42 g，5.0 mmol)、異氰基乙酸乙酯(600 μL，5.5 mmol，1.1當量)、CuI (95 mg，0.5 mmol，0.1當量)及Cs 2CO 3(3.26 g，10.0 mmol，2.0當量)於DMSO (5 mL)中之溶液在50℃下攪拌4小時。將蒸餾水添加至反應混合物且用DCM萃取。有機層經MgSO 4乾燥且接著減壓濃縮。粗產物藉由急驟管柱層析法純化，獲得中間物V (806 mg，產率56%)。 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 9.01 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 4.40 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。 製備實例 23 ： 3- 溴 -2- 氯 -4H- 噻吩并 [3,2-b] 吡咯 -5- 甲酸甲酯步驟1：合成4-溴-5-氯噻吩-2-甲醛
Figure 02_image477
向4-溴噻吩-2-甲醛(500 mg，2.62 mmol，1.0當量)於DMF (5 mL)中之溶液中添加 N-氯琥珀醯亞胺(699 mg，5.24 mmol)且在70℃下攪拌12小時。將蒸餾水添加至反應混合物，且將固體過濾，接著用蒸餾水洗滌，且乾燥，獲得4-溴-5-氯噻吩-2-甲醛(421 mg，產率70%)。 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 9.76 (s, 1H), 7.60 (s, 1H)。 步驟2及3：合成3-溴-2-氯-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-5-甲酸甲酯
Figure 02_image479
中間物W係藉由以與製備實例20中相同之方式使4-溴-5-氯噻吩-2-甲醛反應來獲得。 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 9.04 (s, 1H), 7.07 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H)。 製備實例 24 ： 4'-( 溴甲基 )-3- 甲氧基 -1,1'- 聯苯步驟1：合成(3'-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)甲醇
Figure 02_image481
使3-溴苯甲醚(935 mg，5 mmol)、4-(羥基甲基)苯基
Figure 02_image404
酸(912 mg，6 mmol)、Na 2CO 3(1.3 g，12.5 mmol)及Pd(PPh 3) 4(289 mg，0.25 mmol)溶於H 2O與DME之混合物中且在85℃下攪拌24小時。使反應混合物冷卻至周圍溫度，接著經Celite過濾，且用EA及鹽水萃取，且有機層經MgSO 4乾燥。粗產物藉由矽膠管柱(EtOAc:己烷= 1:2)純化，獲得呈黃色油狀之(3'-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)甲醇(1.00 g，產率93%)。 1H NMR (300 MHz, 氯仿- d) δ 7.59 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.44 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.36 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.21 - 7.16 (m, 1H), 7.12 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.90 (ddd, J= 8.1, 2.6, 0.9 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.87 (s, 3H)。 步驟2：合成4'-(溴甲基)-3-甲氧基-1,1'-聯苯
Figure 02_image483
使(3'-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)甲醇(1.00 g，4.667 mmol)及CBr 4(1.7 g，5.134 mmol)溶於DCM (16 mL)中且接著在0℃下攪拌10分鐘。緩慢添加PPh 3(1.35 g，5.134 mmol)且攪拌40分鐘。將有機層減壓濃縮且藉由矽膠管柱(EtOAc:己烷= 1:25)純化，獲得中間物X (1.14 g，產率88%)。 1H NMR (300 MHz, 氯仿- d) δ 7.57 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.47 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.37 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.20 - 7.15 (m, 1H), 7.13 - 7.11 (m, 1H), 6.94 - 6.89 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.87 (s, 3H)。 製備實例 25 ： 4'-( 溴甲基 )-3- 氟 -5- 甲氧基 -1,1'- 聯苯
Figure 02_image485
中間物Y係藉由以與製備實例24中相同之方式使用(4-溴苯基)甲醇及(3-氟-5-甲氧基苯基)
Figure 02_image404
酸作為起始物質獲得。 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 7.59 - 7.54 (m, 2H), 7.51 - 7.46 (m, 2H), 6.90 (dd, J = 9.2, 2.2 Hz, 2H), 6.64 (dt, J = 10.5, 2.3 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.88 (s, 3H)。 製備實例 26 ： (2R,4R,6R)-6- 胺基螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸甲酯鹽酸鹽步驟1：合成6-(((苯甲氧基)羰基)胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯
Figure 02_image487
使中間物A (3 g，14.58 mmol)及氯甲酸苯甲酯(3.1 mL，21.87 mmol)溶於DCM (0.5 M)中，且在0℃下緩慢添加DIPEA (7.62 mL，43.75 mmol)且在周圍溫度下攪拌14小時。將反應混合物用NH 4Cl水溶液及DCM萃取，且接著有機層經MgSO 4乾燥且減壓濃縮。粗產物藉由矽膠管柱(EtOAc:己烷= 1:1)純化，獲得6-(((苯甲氧基)羰基)胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯(4.4 g，產率99%)。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 7.40 - 7.28 (m, 5H), 5.06 (s, 2H), 4.84 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.11 - 3.97 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.01 (p, J = 8.5 Hz, 1H), 2.50 (dt, J = 12.0, 6.6 Hz, 1H), 2.43 - 2.21 (m, 4H), 2.12 (ddd, J = 11.7, 8.7, 2.8 Hz, 1H), 1.84 (ddd, J = 15.9, 11.3, 8.7 Hz, 2H)。 步驟2：純化6-(((苯甲氧基)羰基)胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯
Figure 02_image489
6-(((苯甲氧基)羰基)胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯(4.34 g)藉由超臨界流體層析(SFC)在以下條件下純化以分別分離呈黃色油狀之化合物(2S, 4S, 6S)-6-(((苯甲氧基)羰基)胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯(2.99 g)及(2R, 4R, 6R)-6-(((苯甲氧基)羰基)胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯(0.88 g)。 管柱：Daicel ChiralPak IG移動相(250 mm×4.6 mm，1 um) 移動相：[己烷/EtOH]；80/20 (V/V), 9.4分鐘(2S, 4S, 6S), 10.7分鐘(2R, 4R, 6R) 步驟3：合成(2R,4R,6R)-6-胺基螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯鹽酸鹽
Figure 02_image491
使(2R, 4R, 6R)-6-(((苯甲氧基)羰基)胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯(312 mg，1.03 mmol)溶於MeOH (10.3 mL，0.1 M)中，且添加Pd/C 10% (110 mg，0.1當量)。將反應混合物在H 2氛圍下淨化且攪拌16小時。反應混合物經Celite過濾且減壓濃縮。將1,4-二㗁烷(10.3 mL，0.1 M)及4 N HCl溶液(0.8 mL，3.09 mmol)添加至濃縮之反應混合物且再攪拌30分鐘。將反應混合物減壓濃縮，獲得中間物Z (180 mg)。 製備實例 27 ： 4'-( 溴甲基 )-3,5- 二甲氧基 -1,1'- 聯苯
Figure 02_image493
中間物AA係藉由以與製備實例24中相同之方式使用1-溴-3,5-二甲氧基苯及((4-羥基)甲基苯基)
Figure 02_image404
酸作為起始物質獲得。 1H NMR (300 MHz, 氯仿- d) δ 7.55 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.45 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 6.71 (d, J= 2.2 Hz, 2H), 6.48 (t, J= 2.2 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.85 (s, 6H)。 製備實例 28 ： 4-(2- 溴乙基 )-1,1'- 聯苯步驟1：合成2-([1,1'-聯苯]-4-基)乙-1-醇
Figure 02_image495
在0℃下向2-([1,1'-聯苯]-4-基)乙酸(559 mg，3 mmol)於THF (7 mL)中之溶液中添加LiAlH 4(1 M於THF中之溶液，9.0 mL，3.0當量)且在75℃下攪拌4小時，且接著小心添加1 N NaOH以淬滅其。反應混合物經Celite過濾，且將濾液傾倒至蒸餾水且用EtOAc萃取。有機層經MgSO 4乾燥且接著減壓濃縮，獲得2-([1,1'-聯苯]-4-基)乙-1-醇(522 mg，產率87%)。 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 7.62-7.52 (m, 2H), 7.49-7.40 (m, 1H), 7.39-7.29 (m, 2H), 3.91 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 2.92 (t, J = 6.5 Hz, 1H)。 步驟2：合成4-(2-溴乙基)-1,1'-聯苯
Figure 02_image497
在0℃下向2-([1,1'-聯苯]-4-基)乙-1-醇(522 mg，2.8 mmol，1.0當量)於DCM (12 mL)中之溶液添加CBr 4(1.02 g，3.1 mmol，1.1當量)且攪拌15分鐘，且接著添加PPh 3(813 mg，3.1 mmol，1.1當量)且攪拌40分鐘。將沈澱之固體過濾，獲得中間物BB (639 mg，產率87%)。 1H NMR (300 MHz, 氯仿- d) δ 7.61 - 7.53 (m, 4H), 7.48 - 7.40 (m, 2H), 7.38 - 7.29 (m, 3H), 3.91 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 2.92 (t, J= 6.5 Hz, 2H)。 製備實例 29 ： 4'-( 溴甲基 )-3- 氟 -1,1'- 聯苯步驟1：合成(3'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)甲醇
Figure 02_image499
使(4-(羥基甲基)苯基)
Figure 02_image404
酸(1.04 g，6.857 mmol)、1-溴-3-氟苯(1 g，5.714 mmol)、Na 2CO 3(1.51 g，14.285 mmol)及Pd (PPh 3) 4(330 mg，0.286 mmol)溶於DME及H 2O (2:1)中，接著加熱至85℃，且攪拌24小時。將反應混合物用EA及蒸餾水萃取，且粗產物經由急驟管柱層析法純化，獲得呈白色固體狀之(3'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)甲醇(1.26 g)。 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 7.63-7.56 (m, 2H), 7.50-7.34 (m, 4H), 7.32-7.27 (m, 1H), 7.09-6.99 (m, 1H), 4.76 (s, 2H)。 步驟2：合成4'-(溴甲基)-3-氟-1,1'-聯苯
Figure 02_image501
使(3'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)甲醇(304 mg，1.641 mmol)溶於DCM中，且在0℃下添加PBr 3(0.59 mL，6.231 mmol)且攪拌2小時，且接著添加額外PBr 3(100 uL)且攪拌。在4小時之後，在0℃下添加1 mL MeOH，且將有機層減壓濃縮，獲得呈白色固體狀之中間物CC (1.7 g)。 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 7.59-7.53 (m, 2H), 7.51-7.45 (m, 2H), 7.43-7.26 (m, 3H), 7.08-7.02 (m, 1H), 4.55 (s, 2H)。 製備實例 30 ： 2-(4-( 溴甲基 ) 苯基 ) 嘧啶
Figure 02_image503
中間物DD係以與製備實例24中相同之方式獲得，除了使用2-溴吡啶代替製備實例24步驟1中之3-溴苯甲醚。 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 8.81 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.20 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H)。 製備實例 31 ： 5-( 溴甲基 )-2- 苯基嘧啶步驟1：合成(2-苯基嘧啶-5-基)甲醇
Figure 02_image505
使(2-氯嘧啶-5-基)甲醇(1.156 g，8 mmol)、苯基
Figure 02_image404
酸(1.463 g，12 mmol)、Pd(OAc) 2(179 mg，0.8 mmol)、Xphos (381 mg，0.8 mmol)及Na 2CO 3(2.199 g，20 mmol)溶於二㗁烷/H 2O (4:1，26 mL)中，接著在Ar氛圍下淨化，且接著在100℃下攪拌12小時。反應混合物經Celite過濾且接著用EA及鹽水萃取。將有機層減壓濃縮且藉由二氧化矽管柱(EtOAc:己烷= 1:1)純化，獲得(2-苯基嘧啶-5-基)甲醇(661 mg，產率44%)。 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 8.82 (s, 2H), 8.22-8.52 (m, 2H), 7.58-7.47 (m, 3H), 4.78 (s, 2H)。 步驟2：合成5-(溴甲基)-2-苯基嘧啶
Figure 02_image508
使(2-苯基嘧啶-5-基)甲醇(661 mg，3.549 mmol)溶於DCM (11 mL)中，且接著在0℃下經10分鐘添加CBr 4(1.412 g，4.258 mmol)及PPh 3(1.116 g，4.258 mmol)且攪拌40分鐘。將反應混合物減壓濃縮且藉由二氧化矽管柱(EA:己烷= 1:9)純化，獲得中間物EE (762 mg，產率86%)。 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 8.82 (s, 2H), 8.43-8.46 (m, 2H), 7.49-7.51 (m, 3H), 4.48 (s, 2H)。 製備實例 32 ： (3- 溴丙 -1- 炔 -1- 基 ) 苯
Figure 02_image510
在0℃下向(3-羥基丙-1-炔-1-基)苯(10.0 g，75.6 mmol，9.43 mL，1.00當量)及DMF (276 mg，3.78 mmol，0.05當量)於DCM (100 mL)中之溶液中添加PBr 3(24.5 g，90.8 mmol，1.20當量)且攪拌1小時。使反應混合物冷卻至0℃，接著藉由添加蒸餾水(50 mL)淬滅，且用DCM (2×50 mL)萃取。將有機層用NaHCO 3水溶液(1×100 mL)及鹽水(1×100 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮。粗產物藉由矽膠管柱層析法(乙醚/乙酸乙酯= 50/1 to 20/1)純化，獲得呈無色油狀之中間物FF (13.8 g，70.7 mmol，產率93.5%)。 製備實例 33 ： (4-( 吡啶 -3- 基 ) 苯基 ) 甲醇
Figure 02_image512
使(4-(羥基甲基)苯基)
Figure 02_image404
酸(1.154 g，7.595 mmol)、3-溴吡啶(1 g，6.329 mmol)、Na 2CO 3(1.68 g，15.823 mmol)及Pd(PPh 3) 4(366 mg，0.316 mmol)溶於DME/H 2O (2:1)中且接著在85℃下攪拌12小時。使反應混合物冷卻至周圍溫度且接著用EA及蒸餾水萃取。粗產物經由急驟管柱層析法純化，獲得呈黃色固體狀之中間物GG (1.34 g)。 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 8.82-8.81 (m, 1H), 8.61-8.59 (m, 1H), 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61-7.55 (m, 2H), 7.53-7.45 (m, 3H), 4.78 (s, 2H)。 製備實例 34 ： (4-(5- 氟吡啶 -3- 基 ) 苯基 ) 甲醇
Figure 02_image514
中間物HH係以與製備實例33中相同之方式藉由使用相應起始物質獲得。 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 8.63-8.61 (m, 1H), 8.45-8.44 (m, 1H), 7.65-7.45 (m, 5H), 4.78 (s, 2H)。 製備實例 35 ： (4-(5- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 苯基 ) 甲醇
Figure 02_image516
中間物II係以與製備實例33中相同之方式藉由使用相應起始物質獲得。 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 8.49-8.48 (m, 1H), 8.30-8.29 (m, 1H), 7.67-7.65 (m, 1H), 7.60-7.50 (m, 4H), 4.79 (s, 2H), 3.99 (s, 3H)。 製備實例 36 ： (4-(1- 苯甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 苯基 ) 甲醇
Figure 02_image518
使(4-溴苯基)甲醇(1.49 g，8 mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑(2.5 g，12 mmol)、Pd(PPh 3) 2Cl 2(561 mg，0.8 mmol)及Na 2CO 3(2.199 g，20 mmol)溶於THF/H 2O (2:1，16 mL)中，在Ar氛圍下淨化，且接著在80℃下攪拌6小時。反應混合物經Celite過濾，接著用EA及鹽水萃取，且經MgSO 4乾燥。其藉由矽膠管柱(EA:己烷= 1:3)純化，獲得中間物JJ (948 mg，產率63%)。 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 7.76 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.43 - 7.50 (m, 2H), 7.31 - 7.41 (m, 2H), 4.69 (s, 2H), 3.95 (s, 3H)。 製備實例 37 ： (1- 苯甲基 -1H- 吲哚 -5- 基 ) 甲醇步驟1：合成1-苯甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯
Figure 02_image520
在0℃下向1H-吲哚-5-甲酸甲酯(2.80 g，16 mmol)及苯甲基溴(2.1 mL，17.6 mmol)於DMF (30 mL)中之溶液中逐份添加NaH (460 mg，19.2 mmol)且在周圍溫度下攪拌12小時。將反應混合物用EA及鹽水萃取，且有機層經MgSO 4乾燥且接著減壓濃縮。粗產物藉由二氧化矽管柱(EA:己烷= 1:9)純化，獲得1-苯甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(5.083 g，產率78%)。 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 8.42 (dd, J = 0.7, 1.7 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 1.7, 8.7 Hz, 1H), 7.25-7.35 (m, 4H), 7.19 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.06-7.14 (m, 2H), 6.65 (dd, J = 0.9, 3.3 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.93 (s, 3H)。 步驟2：合成(1-苯甲基-1H-吲哚-5-基)甲醇
Figure 02_image522
使1-苯甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(2.0 g，7.538 mmol)溶於THF (25 mL)中，且在0℃下添加LiAlH 4(1 M於THF中之溶液，22.6 mL，22.615 mmol)且在75℃下攪拌4小時。有機層經Celite過濾，減壓濃縮，且藉由二氧化矽管柱(EA:己烷= 1:2)純化，獲得中間物KK (1.734 g，產率97%)。 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 7.62 (m, 1H), 7.22-7.31 (m, 4H), 7.18 (dd, J = 1.7, 8.5 Hz, 1H), 7.04-7.11 (m, 2H), 6.53 (dd, J = 0.8, 3.1 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.74 (s, 2H)。 製備實例 38 ： (4-( 吡啶 -2- 基 ) 苯基 ) 甲醇
Figure 02_image524
中間物LL係以與製備實例33中相同之方式藉由使用相應起始物質獲得。 1H NMR (300MHz, 氯仿-d) δ 8.73 (d, J = 4.9Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.2Hz, 2H), 7.88 - 7.73 (m, 2H), 7.49 (d, J = 8.2Hz, 2H), 7.32-7.30 (m, 1H), 4.77 (s, 2H)。 製備實例 39 ： (6- 苯基吡啶 -3- 基 ) 甲醇
Figure 02_image526
向(6-溴吡啶-3-基)甲醇(940.1 mg，5.0 mmol)於1,4-二㗁烷/H 2O (0.25 M)中之溶液中添加苯基
Figure 02_image404
酸(914.5 mg，7.5 mmol)、Pd(OAc) 2(56.1 mg，0.25 mmol)、Xphos (238.4 mg，0.5 mmol)及Na 2CO 3(1.59 g，15.0 mmol)且在100℃下攪拌。在18小時之後，使反應混合物冷卻至周圍溫度且用鹽水(50 mL)及乙酸乙酯(50 mL)稀釋，且將水層用乙酸乙酯(30 mL)萃取。有機層經Na 2SO 4乾燥且減壓濃縮。粗產物藉由管柱層析法(己烷:乙酸乙酯= 3:7)純化，獲得呈白色固體狀之中間物MM (618.6 mg，產率67%)。 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 8.66 - 8.62 (m, 1H), 7.99 - 7.93 (m, 2H), 7.77 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.43 - 7.36 (m, 1H), 4.75 (s, 2H)。 製備實例 40 ： (4- 吡啶 -4- 基 ) 苯基 ) 甲醇
Figure 02_image528
中間物NN係以與製備實例33中相同之方式藉由使用相應起始物質獲得。 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 8.71 - 8.62 (m, 2H), 7.66 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.60 - 7.55 (m, 2H), 7.51 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.79 (s, 2H)。 製備實例 41 ： (4-(6- 甲氧基吡啶 -2- 基 ) 苯基 ) 甲醇
Figure 02_image530
中間物OO係以與製備實例39中相同之方式藉由使用獲得相應起始物質。 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 8.07 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.69 - 7.62 (m, 1H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.06 (s, 3H)。 製備實例 42 ： (4-(4- 甲氧基吡啶 -2- 基 ) 苯基 ) 甲醇
Figure 02_image532
中間物PP係以與製備實例33中相同之方式藉由使用相應起始物質獲得。 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 8.63 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 3H), 7.30 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 6.3, 2.5 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.03 (s, 3H)。 製備實例 43 ： (6-(3- 氟 -5- 甲氧基苯基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲醇
Figure 02_image534
中間物QQ係以與製備實例39中相同之方式藉由使用獲得相應起始物質。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 - 8.60 (m, 1H), 8.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 2H), 6.94 - 6.86 (m, 1H), 5.39 (s, 1H), 4.58 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H)。 製備實例 44 ： (4-(4- 甲基 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 苯基 ) 甲醇
Figure 02_image536
使(4-碘苯基)甲醇(234 mg，1 mmol)、4-甲基-1H-吡唑(121 uL，1.5 mmol)、Cs 2CO 3(651 mg，2 mmol)及Cu(OAc) 2(18 mg，0.1 mmol)溶於DMF (5 mL)中，且接著將混合物在Ar氛圍下淨化且接著在100℃下攪拌12小時。將反應混合物用EA及鹽水萃取，且接著有機層經MgSO 4乾燥且減壓濃縮。混合物藉由二氧化矽層析法(EA:己烷= 1:3)純化，獲得中間物RR (191 mg，混合物)。LC/MS (ESI) m/z: 189.1 [M+H]。 製備實例 45 ： (4-(3- 甲基 -5-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 苯基 ) 甲醇
Figure 02_image538
使3-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑(353 mg，2.35 mmol)、(4-碘苯基)甲醇(500 mg，2.136 mmol)、K 2CO 3(590 mg，4.272 mmol)、CuI (41 mg，0.214 mmol)及 N,N-二甲基甘胺酸(44 mg，0.427 mmol)溶於DMSO中，加熱至130℃，且攪拌24小時。使反應混合物冷卻至周圍溫度且用EA及蒸餾水萃取，且接著粗產物藉由急驟管柱層析法純化，獲得呈清澈液體狀之中間物SS (562 mg，產率99%)。 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 7.54 - 7.40 (m, 4H), 6.46 (s, 1H), 4.78 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.35 (d, J = 0.7 Hz, 3H), 1.87 (t, J = 5.9 Hz, 1H)。 製備實例 46 ： (5-(3- 氟 -5- 甲氧基苯基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲醇
Figure 02_image540
中間物TT係以與製備實例39中相同之方式藉由使用獲得相應起始物質。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.22 - 7.12 (m, 2H), 6.88 (dt, J = 11.0, 2.2 Hz, 1H), 5.49 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H)。 [ 實例 ] 實例 1 ： 6-(4-([1,1'- 聯苯 ]-4- 基甲基 )-2,5- 二甲基噻吩 -3- 甲醯胺基 ) 螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸步驟1：合成[1,1'-聯苯]-4-基(2,5-二甲基噻吩-3-基)甲酮
Figure 02_image542
在0℃下向[1,1'-聯苯]-4-甲酸(7.8 g，39.3 mmol)及DMF (約0.1 mL)於PhCl (45 mL，0.8 M)中之溶液中添加SOCl 2(4.9 g，41.0 mmol)，且接著將反應混合物加熱至50℃且攪拌1小時。在1小時之後，使混合物冷卻至周圍溫度，且添加二甲基噻吩(4.1 mL，35.7 mmol)。使反應混合物溶液冷卻至0℃，且添加1 M TiCl 4溶液(35.7 mL，35.7 mmol)。在1小時之後，反應混合物藉由添加1 N HCl溶液酸化且用庚烷萃取。合併之萃取物經Na 2SO 4乾燥，接著過濾，且濃縮。粗產物藉由管柱層析法純化，獲得[1,1'-聯苯]-4-基(2,5-二甲基噻吩-3-基)甲酮(3.31 g，產率32%)。 1H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.51 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.43 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.46 (s, 3H)。LC/MS (ESI) m/z: 293.7 [M+H] +。 步驟2：合成[1,1'-聯苯]-4-基(4-溴-2,5-二甲基噻吩-3-基)甲酮
Figure 02_image544
向[1,1'-聯苯]-4-基(2,5-二甲基噻吩-3-基)甲酮(3.29 g 11.25 mol)及PhCl (14.1 mL，0.8 M)之溶液中添加ZnCl 2(46.0 mg，0.34 mmol)，且接著使反應混合物冷卻至16℃。在16℃下經30分鐘添加Br 2(1.8 g，22.5 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘，且反應混合物藉由添加1 N HCl溶液酸化。將產物用庚烷萃取，且接著合併之萃取物經Na 2SO 4乾燥，接著過濾，且濃縮。粗產物藉由管柱層析法純化，獲得[1,1'-聯苯]-4-基(4-溴-2,5-二甲基噻吩-3-基)甲酮(2.61 g，產率63%)。 1H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 7.94 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.50 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.44 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.38 (s, 3H)。LC/MS (ESI) m/z: 373.3 [M+H] +。 步驟3：合成3-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)-4-溴-2,5-二甲基噻吩
Figure 02_image546
向[1,1'-聯苯]-4-基(4-溴-2,5-二甲基噻吩-3-基)甲酮(2.61 g，7.03 mmol)及DCE (14.1 mL，0.5 M)之溶液中添加Et 3SiH (2.1 g，17.6 mmol)。使反應混合物冷卻至-8℃，且緩慢添加1 M TiCl 4溶液(7.1 mL，7.1 mmol)。將反應混合物在周圍溫度下攪拌1小時，且接著反應混合物藉由添加1 N HCl溶液酸化。將產物用庚烷萃取，接著經Na 2SO 4乾燥，接著過濾且濃縮。粗產物藉由管柱層析法純化，獲得3-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)-4-溴-2,5-二甲基噻吩(1.45 g，產率58%)。 1H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 7.59 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 4.00 (s, 2H), 2.40 (d, J = 4.4 Hz, 6H)。 步驟4：合成4-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲酸
Figure 02_image548
在-65℃下向3-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)-4-溴-2,5-二甲基噻吩(1.0 g，2.80 mmol)、TMEDA (0.46 mL，3.08 mmol)及甲基三級丁基醚(14 mL，0.2 M)之溶液中緩緩添加 n-BuLi (1.5 mL，2.64 mmol)且接著攪拌。將混合物攪拌30分鐘，且接著在-65℃下添加過量乾冰且攪拌1小時。反應混合物藉由添加1 N HCl溶液酸化且接著用EtOAc及蒸餾水萃取。有機層經Na 2SO 4乾燥，接著過濾，濃縮，且純化，獲得4-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲酸(0.46 g，產率51%)。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.64 (s, 1H), 7.61 (d, J = 7.6Hz, 2H), 7.55-7.52 (m, 2H), 7.44 (t, J = 7.2Hz, 2H), 7.36-7.32 (m, 1H), 7.16-7.12 (m, 2H), 4.17 (s, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.31 (s, 3H)。 步驟5：合成6-(4-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯
Figure 02_image550
向4-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲酸(0.1 g，0.31 mmol)於DMF (1.1 mL，0.3 M)中之溶液中添加中間物A (70 mg，0.34 mmol)、HATU (0.13 g，0.34 mmol)及DIPEA (0.16 mL，0.93 mmol)且在周圍溫度下攪拌3小時。反應混合物藉由添加1N NaOH溶液鹼化且接著用EtOAc及蒸餾水萃取。有機層經Na 2SO 4乾燥，接著過濾，濃縮，且藉由管柱層析法純化，獲得6-(4-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯(110 mg，產率75%)。 1H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 7.57 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.46 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.36 (t , J = 7.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.39 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.66 (s , 3H), 2.97 (p, J = 8.9, 8.4Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.30 (dd, J = 14.1, 7.1 Hz, 4H), 2.21-2.14 (m, 1H), 1.99 (d, J = 19.5 Hz, 1H), 1.53 (dt, J = 19.1, 10.0 Hz, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 475.2 [M+H] +。 步驟6：合成6-(4-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸
Figure 02_image552
向6-(4-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯(110 mg，0.23 mmol)於H 2O:THF:MeOH(1:1:1)中之溶液中添加LiOH·H 2O (29 mg，0.69 mmol)且攪拌4小時。反應混合物藉由添加1 N HCl溶液酸化且接著用EtOAc及蒸餾水萃取。有機層經Na 2SO 4乾燥，接著過濾，且濃縮，在未進行純化下獲得實例1之化合物(86 mg，產率81%)。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.03 (s, 1H), 8.29 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.45 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.34 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 4.16 (h, J = 8.3 Hz, 1H), 3.90 (s, 2H), 2.91 (p, J = 8.3 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.29-2.13 (m, 4H), 2.11-2.06 (m, 1H), 2.02 (s, 1H), 1.87 (s, 1H), 1.85 (d, J = 9.6 Hz, 1H)。LC/MS (ESI) m/z: 460.01 [M+H] +。
實例2至5之化合物係以與實例1中相同之方式製備，除了以下所述之製備方法之差異。
實例編號 化學結構 名稱 製備方法之差異
2
Figure 02_image554
 6-(2,5-二甲基-4-(4-甲基苯甲基)噻吩-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸 使用4-甲基苯甲酸代替步驟1中之[1,1'-聯苯]-4-甲酸   
3
Figure 02_image556
 6-(4-([1,1'-聯苯]-3-基甲基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸 使用[1.1'-聯苯]-3-甲酸代替步驟1中之[1,1'--聯苯]-4-甲酸   
4
Figure 02_image558
 6-(4-([1,1'-聯苯]-2-基甲基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸 使用[1.1'-聯苯]-2-甲酸代替步驟1中之[1,1'--聯苯]-4-甲酸
5
Figure 02_image560
 6-(2,5-二甲基-4-(4-苯氧基苯甲基)噻吩-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸 使用4-苯氧基苯甲酸代替步驟1中之[1,1'--聯苯]-4-甲酸
[表1-2]
實例編號 LC/MS (ESI) m/z: [M+H] + NMR
2 398.5 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.01 (s, 1H), 8.25 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 4.15 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.80 (s, 2H), 2.96-2.88 (m, 1H), 2.35 (dd, J = 11.1, 6.3 Hz, 1H), 2.29 (d, J = 7.1 Hz, 6H), 2.25 (s, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.18 (t, J = 9.5 Hz, 2H), 2.12-2.00 (m, 2H), 1.93-1.87 (m, 1H), 1.86-1.80 (m, 1H)
3 460.2 1H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 7.57 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.46 (t, J = 7.7 Hz, 3H), 7.37 (q, J = 7.4 Hz, 3H), 7.09 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.36 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.23 (h, J = 7.8 Hz, 1H), 4.03 (s, 2H), 2.97 (p, J = 8.5 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.37-2.30 (m, 1H), 2.24 (dt, J = 17.2, 6.8 Hz, 3H), 2.17-2.11 (m, 1H), 1.99-1.93 (m, 1H), 1.51-1.43 (m, 2H)。
4 460.6 1H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 7.46 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.37-7.33 (m, 2H), 7.30 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.29-7.25 (m, 2H), 6.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.20 (h, J = 7.9 Hz, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.03 (p, J = 8.4 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.41 (dd, J = 7.0, 4.8 Hz, 1H), 2.34-2.26 (m, 3H), 2.23 (dd, J = 11.7, 8.3 Hz, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.11-2.05 (m, 1H), 1.45 (ddd, J = 20.5, 11.3, 8.6 Hz, 2H)。
5 476.4 1H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 7.36 - 7.32 (m, 2H), 7.09 (dd, J = 23.6, 8.0 Hz, 3H), 6.99 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.42 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.30 (h, J = 8.0 Hz, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.05 (p, J = 8.5 Hz, 1H), 2.52 - 2.46 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.36 (d, J = 4.3 Hz, 6H), 2.27 (dd, J = 11.7, 8.2 Hz, 1H), 2.12 (ddd, J = 11.6, 8.7, 2.3 Hz, 1H), 1.66 - 1.56 (m, 2H)。
實例 6 ： 6-(4-(2-([1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 乙基 )-2,5- 二甲基噻吩 -3- 甲醯胺基 ) 螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸步驟1：合成2-([1,1'-聯苯]-4-基)-1-(2,5-二甲基噻吩-3-基)乙-1-酮
Figure 02_image562
在0℃下向2-([1,1'-聯苯]-4-基)乙酸(10.4 g，49.1 mmol)及DMF (約1 mL)於甲苯(56 mL，0.8 M)中之溶液中逐滴添加SOCl 2(6.1 g，51.3 mmol)，且接著將反應混合物加熱至50℃，保持1小時。使反應混合物冷卻至周圍溫度，且添加二甲基噻吩(5.1 mL，44.6 mmol)且接著冷卻至0℃，且添加1 M TiCl 4溶液(45 mL，44.6 mmol)。反應混合物藉由添加1 N HCl溶液酸化且用庚烷萃取，且合併之萃取物經Na 2SO 4乾燥，接著過濾且濃縮。粗產物藉由管柱層析法純化，獲得2-([1,1'-聯苯]-4-基)-1-(2,5-二甲基噻吩-3-基)乙-1-酮(8.8 g，產率64%)。 1H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 7.60 (t, J = 8.6 Hz, 4H), 7.46 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.36 (dd, J = 15.0, 7.5 Hz, 3H), 7.14 (s, 1H), 4.17 (s, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.46 (s, 3H)。 步驟2：合成3-(2-([1,1'-聯苯]-4-基)乙基)-2,5-二甲基噻吩
Figure 02_image564
向2-([1,1'-聯苯]-4-基)-1-(2,5-二甲基噻吩-3-基)乙-1-酮(4.0 g，13.1 mmol)於二乙二醇(17.7 mL，0.7 M)中之溶液中添加80%水合肼(2.0 mL)及KOH (2.5 g，44.5 mmol)。將反應混合物在回流下在195℃下攪拌6小時，且接著使溶液冷卻至周圍溫度，且添加18 mL蒸餾水且接著緩慢傾倒至11 mL 6 N HCl水溶液以誘發沈澱形成，藉此獲得3-(2-([1,1'-聯苯]-4-基)乙基)-2,5-二甲基噻吩(1.97 g，產率52%)。 1H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 7.63 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 7.47 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.37 (t, J = 7.4Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.1Hz, 2H), 6.55 (s, 1H), 2.91-2.87 (m, 2H), 2.82-2.77 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.22 (s, 3H)。 步驟3：合成3-(2-([1,1'-聯苯]-4-基)乙基)-4-溴-2,5-二甲基噻吩
Figure 02_image566
向3-(2-([1,1'-聯苯]-4-基)乙基)-2,5-二甲基噻吩(0.21 g，0.72 mmol)於AcOH (4 mL)中之溶液中添加 N-溴琥珀醯亞胺(0.13 g，0.72 mmol)。在攪拌12小時之後，將溶液添加至過量冰水且用DCM萃取。將DCM溶液用碳酸鈉水溶液及蒸餾水洗滌。有機層經MgSO 4乾燥，接著過濾，且減壓濃縮。剩餘溶液藉由管柱層析法純化，獲得3-(2-([1,1'-聯苯]-4-基)乙基)-4-溴-2,5-二甲基噻吩(159 mg，產率60%)。 1H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.47 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.36 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 2.85 (p, J = 3.4 Hz, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.15 (s, 3H)。 步驟4：合成4-(2-([1,1'-聯苯]-4-基)乙基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲酸
Figure 02_image568
在-65℃下向3-(2-([1,1'-聯苯]-4-基)乙基)-4-溴-2,5-二甲基噻吩(159 mg，0.43 mmol)、THF (2.2 mL，0.2 M)及TMEDA (70 μL，0.47 mmol)之溶液中緩緩添加 n-BuLi (2.5 M於THF中之溶液，0.22 mL，0.56 mmol)且攪拌。在30分鐘之後，在-65℃下添加過量乾冰且在周圍溫度下攪拌1小時。反應混合物藉由添加1 M HCl溶液酸化且接著用EtOAc及蒸餾水萃取。有機層經Na 2SO 4乾燥，接著過濾，且濃縮，獲得4-(2-([1,1'-聯苯]-4-基)乙基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲酸(72 mg，產率51%)。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6); δ 12.69 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.46 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.35 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 2.96 (dd, J = 9.4, 6.5 Hz, 2H), 2.75-2.70 (m, 2H) , 2.56 (s, 3H), 2.15 (s, 3H)。 步驟5：合成6-(4-(2-([1,1'-聯苯]-4-基)乙基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯
Figure 02_image570
向4-(2-([1,1'-聯苯]-4-基)乙基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲酸(72 mg，0.21 mmol)、中間物A (47 mg，0.23 mmol)及HATU (87 mg，0.23 mmol)於DCM (1.1 mL，0.2 M)中之溶液中添加DIPEA (0.11 mL，0.63 mmol)且在周圍溫度下攪拌3小時。將反應混合物部分濃縮，且將有機層用1 N NaOH及乙酸乙酯萃取，且將水層用乙酸乙酯萃取三次。將有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，濃縮，且接著藉由管柱層析法純化，獲得6-(4-(2-([1,1'-聯苯]-4-基)乙基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯(70 mg，產率70%)。 1H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 7.61 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.46 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.36 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.55 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.45 (h, J = 7.8 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.05 (p, J = 8.5Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 6.4, 4.0 Hz, 2H), 2.82 (dd, J = 9.8, 6.5 Hz, 2H), 2.61 (dt, J = 11.8, 5.5 Hz, 1H), 2.48 (dd, J = 11.8, 7.1 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 2.32-2.27 (m, 1H), 2.19 ( s, 3H), 2.16-2.10 (m, 1H), 1.92-1.82 (m, 2H)；LC/MS (ESI) m/z: 488.3 [M+H] +。 步驟6：合成6-(4-(2-([1,1'-聯苯]-4-基)乙基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸
Figure 02_image572
向6-(4-(2-([1,1'-聯苯]-4-基)乙基)-2,5-二甲基噻吩-3-羧基醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯(70 mg，0.14 mmol)於H 2O:THF:MeOH (1:1:1)中之溶液中添加LiOH·H 2O (18 mg，0.42 mmol)。將反應混合物在周圍溫度下攪拌4小時，接著藉由添加1 N HCl溶液酸化，且用DCM萃取。有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且濃縮，在未進行純化下獲得實例6之化合物(46 mg，69%產率)。 1H NMR (500 MHz, 甲醇-d 4) δ 8.48 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.43 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.32 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.36 (dt, J = 13.2, 6.8 Hz, 1H), 3.04 (p , J = 8.5 Hz, 1H), 2.88-2.82 (m, 2H), 2.80-2.75 (m, 2H), 2.61-2.55 (m, 1H), 2.45-2.42 (m, 1H), 2.41 (s, 3H ), 2.41-2.34 (m, 2H), 2.29-2.24 (m, 1H), 2.22-2.16 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.10-2.01 (m, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 474.3 [M+H] +。 實例 7 ： 6-(4-((3- 氟 -[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-2,5- 二甲基噻吩 -3- 甲醯胺基 ) 螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸步驟1：合成(4-溴-2,5-二甲基噻吩-3-基)(3-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)甲酮
Figure 02_image574
在0℃下向中間物E (0.50 g，2.31 mmol)及DMF (約1 mL)於甲苯(2.6 mL，0.8 M)中之溶液中添加SOCl 2(0.18 mL，2.4 mmol)。將反應混合物加熱至50℃且攪拌1小時，且接著添加中間物C (0.40 g，2.1 mmol)。使反應混合物冷卻至0℃，且添加TiCl 4(0.23 mL，2.1 mmol)。添加1 N HCl水溶液(10 mL)且攪拌5分鐘，且接著萃取有機層，且將水層用庚烷洗滌二次。將有機層用鹽水洗滌，經MgSO 4乾燥，過濾，且濃縮，獲得(4-溴-2,5-二甲基噻吩-3-基)(3-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)甲酮(200 mg，產率25%)。 1H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 7.78 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.53-7.49 (m, 3H), 7.46 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.39 (s, 3H)。 步驟2：合成3-溴-4-((3-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-2,5-二甲基噻吩
Figure 02_image576
向(4-溴-2,5-二甲基噻吩-3-基)(3-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)甲酮(150 mg，0.39 mmol)於DCE (0.9 mL，0.5 M)中之溶液中添加Et 3SiH (0.18 mL，1.17 mmol)。使反應混合物冷卻至-8℃，緩慢添加TiCl 4(43 µL，0.39 mmol)，且將反應混合物攪拌1小時。添加1 N HCl水溶液(10 mL)且攪拌5分鐘，且接著萃取有機層，且將水層用庚烷洗滌二次。將有機層用鹽水洗滌，經MgSO 4乾燥，過濾，且濃縮，獲得3-溴-4-((3-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-2,5-二甲基噻吩(74 mg，產率53%)。 1H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 7.57 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.45 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.37 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.00 (s, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.38 (s, 3H)。 步驟3：合成4-((3-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲酸
Figure 02_image578
在-65℃下向3-溴-4-((3-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-2,5-二甲基噻吩(74 mg，0.20 mmol)及丁二胺(33 µL，0.22 mmol)於THF (1.0 mL，0.2 M)中之溶液中緩慢添加 n-BuLi (2.5 M於THF中之溶液，0.09 mL，0.22 mmol)且接著攪拌45分鐘，且在-65℃下添加過量乾冰。添加1 N HCl水溶液(2.0 mL)且攪拌15分鐘，且接著萃取有機層，且將水層用EA洗滌二次。將有機層用鹽水洗滌，經MgSO 4乾燥，過濾，且濃縮，獲得4-((3-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲酸(30 mg，產率45%)。 1H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 7.55 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.44 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.24 (s, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.33 (s, 3H)。 步驟4：合成6-(4-((3-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯
Figure 02_image580
在周圍溫度下向4-((3-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲酸(30 mg，0.09 mmol)、中間物A (21 mg，0.1 mmol)及HATU (38 mg，0.1 mmol)於DMF (0.3 mL，0.3 M)中之溶液中添加DIPEA (0.05 mL，0.27 mmol)且攪拌3小時。將反應混合物濃縮且用1N NaOH水溶液及乙酸乙酯稀釋，且將水層用乙酸乙酯萃取三次。將有機層用鹽水洗滌，經MgSO 4乾燥，濃縮，且藉由矽膠管柱層析法(正己烷及乙酸乙酯)純化，獲得6-(4-((3-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯(12 mg，產率30%)。 1H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 7.57-7.53 (m, 2H), 7.46 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.38 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.08 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.34 (h, J = 8.0 Hz, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.99 (p, J = 8.5 Hz, 1H), 2.53-2.47 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.39-2.36 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.33-2.29 (m, 2H), 2.21 (dd, J = 11.6, 8.4 Hz, 1H), 2.06-2.00 (m, 1H), 1.69-1.65 (m, 1H), 1.61 (dd, J = 11.6, 8.7 Hz, 1H)。LC/MS (ESI) m/z: 492.4 [M+H] +。 步驟5：合成6-(4-((3-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸
Figure 02_image582
向6-(4-((3-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯(12 mg，0.02 mmol)於H 2O/THF/MeOH (0.3 M，0.1 mL)中之溶液中添加LiOH·H 2O (3.0 mg，0.06 mmol)且攪拌4小時。反應混合物藉由添加1 N HCl水溶液酸化且用EA (3×5 mL)萃取。有機層經MgSO 4乾燥，過濾，濃縮，且接著藉由矽膠管柱層析法(正己烷及乙酸乙酯)純化，獲得實例7之化合物(6.0 mg，產率55%)。 1H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 7.55 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.46 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.38 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 7.08 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.48 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.34 (h, J = 8.0 Hz, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.03 (p, J = 8.4 Hz, 1H), 2.50 (dt, J = 11.9, 6.3 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.41-2.36 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.34 (s, 1H), 2.23 (dd, J = 11.7, 8.2 Hz, 1H), 2.08 (ddd, J = 11.6, 8.6, 2.2 Hz, 1H), 1.64 (ddd, J = 20.8, 11.4, 8.5 Hz, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 478.2 [M+H] +。 實例 8 ： 6-(4-((2- 胺基 -[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-2,5- 二甲基噻吩 -3- 甲醯胺基 ) 螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸步驟1：合成(2-胺基-[1,1'-聯苯]-4-基)(4-溴-2,5-二甲基噻吩-3-基)甲酮
Figure 02_image584
向AlCl 3(1.74 g，13.1 mmol)及DCM (42.2 mL，0.3 M)之混合物添加中間物C (2.5 g，13.1 mmol)且攪拌30分鐘，且接著將中間物F (2.95 g，12.7 mmol)添加至反應混合物且攪拌12小時。將反應混合物傾倒至冰，用1 N檸檬酸水溶液酸化，且接著用DCM萃取二次。將有機層用蒸餾水及鹽水洗滌，經MgSO 4乾燥，減壓濃縮，且接著藉由管柱層析法純化，獲得(2-胺基-[1,1'-聯苯]-4-基)(4-溴-2,5-二甲基噻吩-3-基)甲酮(960 mg，產率20%)。 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 7.50 (d, J = 4.4Hz, 4H), 7.44-7.40 (m, 1H), 7.31 (d, J = 1.2Hz, 1H), 7.26-7.22 (m, 2H), 4.02 (s, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)。 步驟2至5：合成6-(4-((2-胺基-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸
Figure 02_image586
實例8之化合物係藉由以與實例7之步驟2至5中相同之方式使以上步驟1中所獲得之(2-胺基-[1,1'-聯苯]-4-基)(4-溴-2,5-二甲基噻吩-3-基)甲酮反應來製備。 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 7.50-7.33 (m, 5H), 7.08 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.27 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.08-2.94 (m, 1H), 2.46 (s, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.31 (d, J = 8.1 Hz, 3H), 2.26-2.17 (m, 1H), 2.11-2.01 (m, 1H), 1.65-1.50 (m, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 475.5 [M+H] +。 實例 9 ： 6-(2,5- 二甲基 -4-(4-N- 𠰌 啉基苯甲基 ) 噻吩 -3- 甲醯胺基 ) 螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸步驟1：合成(4-溴-2,5-二甲基噻吩-3-基)(4-氟苯基)甲酮
Figure 02_image588
在0℃下向4-氟苯甲酸(3.0 g，21.3 mmol)及DMF (約1 mL)於甲苯(24 mL，0.8 M)中之溶液中添加SOCl 2(1.8 mL，24.6 mmol)且接著在50℃下攪拌5小時。在50℃下添加3-溴-2,5-二甲基噻吩(3.7 g，19.4 mmol)，且接著添加TiCl 4(2.1 mL，19.4 mmol)溶液。添加1 N HCl水溶液(30 mL)且攪拌5分鐘，且接著萃取有機層，且將水層用庚烷洗滌二次。將有機層用鹽水洗滌，經MgSO 4乾燥，過濾，且濃縮，獲得(4-溴-2,5-二甲基噻吩-3-基)(4-氟苯基)甲酮(1.45 g，產率24%)。 步驟2：合成(4-溴-2,5-二甲基噻吩-3-基)(4-N-𠰌啉基苯基)甲酮
Figure 02_image590
向(4-溴-2,5-二甲基噻吩-3-基)(4-氟苯基)甲酮(1.45 g，4.62 mmol)及𠰌啉(1.2 mL，13.9 mmol)於DMSO:H 2O (8 mL，0.6 M)中之溶液中添加K 2CO 3(0.95 g，6.5 mmol)，接著加熱至90℃，且攪拌8小時。將反應混合物用蒸餾水稀釋且用DCM萃取二次。將有機層用鹽水洗滌，經MgSO 4乾燥，過濾，且濃縮，獲得(4-溴-2,5-二甲基噻吩-3-基)(4-N-𠰌啉基苯基)甲酮(1.21 g，產率69%)。 步驟3：合成4-(4-((4-溴-2,5-二甲基噻吩-3-基)甲基)苯基)𠰌啉
Figure 02_image592
在-10℃下向(4-溴-2,5-二甲基噻吩-3-基)(4-N-𠰌啉基苯基)甲酮(1.21 g，3.2 mmol)於TFA (8 mL，0.4 M)中之溶液中添加Et 3SiH (1.80 mL，11.2 mmol)且在周圍溫度下攪拌12小時。反應混合物傾倒至10 mL冰水，用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取，接著用飽和NaHCO 3水溶液(20 mL)、蒸餾水(10 mL)及鹽水(20 mL)洗滌，且經Na 2SO 4乾燥。將其減壓濃縮，且接著粗產物藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，獲得4-(4-((4-溴-2,5-二甲基噻吩-3-基)甲基)苯基)𠰌啉(0.62 g，產率53%)。 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 7.08 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.91 - 3.84 (m, 6H), 3.17 - 3.11 (m, 4H), 2.38-2.34 (m, 6H)。 步驟4：合成2,5-二甲基-4-(4-N-𠰌啉基苯甲基)噻吩-3-甲酸
Figure 02_image594
在-65℃下向4-(4-((4-溴-2,5-二甲基噻吩-3-基)甲基)苯基)𠰌啉(0.62 g，1.69 mmol)、TMEDA (48 µL，1.86 mmol)及THF (8.5 mL，0.2 M)之溶液中緩慢添加 n-BuLi (2.5 M於THF中之溶液，0.73 mL，1.86 mmol)且接著攪拌45分鐘。在-65℃下將過量乾冰添加至反應混合物且在周圍溫度下攪拌1小時。添加1 N檸檬酸水溶液(2.0 mL)且攪拌15分鐘，且將有機層萃取，且將水層用EA洗滌二次。將有機層用鹽水洗滌，經MgSO 4乾燥，接著過濾，且濃縮，獲得2,5-二甲基-4-(4-N-𠰌啉基苯甲基)噻吩-3-甲酸。 1H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 7.03 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.14 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 3.88 - 3.83 (m, 4H), 3.13 - 3.09 (m, 4H), 2.66 (s, 3H), 2.32 (s, 3H)。 步驟5：合成6-(2,5-二甲基-4-(4-N-𠰌啉基苯甲基)噻吩-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯
Figure 02_image596
向2,5-二甲基-4-(4-N-𠰌啉基苯甲基)噻吩-3-甲酸(220 mg，0.66 mmol)、中間物A (148 mg，0.72 mmol)及HATU (273 mg，0.72 mmol)於DMF (2.2 mL，0.3 M)中之溶液中添加DIPEA (0.4 mL，1.98 mmol)且攪拌3小時。將反應混合物濃縮且用1N NaOH水溶液及乙酸乙酯稀釋，且將水層用乙酸乙酯萃取三次。將有機層用鹽水洗滌，經MgSO 4乾燥，濃縮，且接著藉由矽膠管柱層析法使用正己烷及乙酸乙酯純化，獲得6-(2,5-二甲基-4-(4-N-𠰌啉基苯甲基)噻吩-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯(157 mg，產率49%)。 1H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 7.01 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.41 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.27 (h, J = 7.9 Hz, 1H), 3.88 (t, J = 4.8 Hz, 6H), 3.68 (s, 3H), 3.14 - 3.10 (m, 4H), 3.00 (p, J = 8.5 Hz, 1H), 2.45 (s, 4H), 2.34 (s, 3H), 2.31 (ddd, J = 12.4, 8.6, 4.9 Hz, 3H), 2.21 (dd, J = 11.6, 8.4 Hz, 1H), 2.03 (ddd, J = 11.6, 8.6, 2.7 Hz, 1H), 1.57 (dd, J = 11.1, 8.5 Hz, 1H), 1.50 (dd, J = 11.6, 8.6 Hz, 1H)。 步驟6：合成6-(2,5-二甲基-4-(4-N-𠰌啉基苯甲基)噻吩-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸
Figure 02_image598
向6-(2,5-二甲基-4-(4-N-𠰌啉基苯甲基)噻吩-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯(157 mg，0.32 mmol)於H 2O/THF/MeOH (0.3 M，1.1 mL)中之溶液中添加LiOH·H 2O (40 mg，0.96 mmol)且攪拌4小時。反應混合物藉由添加1 N檸檬酸水溶液酸化且用EA (3×5 mL)萃取。有機層經MgSO 4乾燥，過濾，濃縮，且接著藉由矽膠管柱層析法(正己烷及乙酸乙酯)純化，獲得實例9之化合物(12 mg，產率8%)。 1H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 7.01 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.42 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.26 (h, J = 7.9 Hz, 1H), 3.88 (t, J = 4.8 Hz, 6H), 3.15 - 3.10 (m, 4H), 3.02 (p, J = 8.3 Hz, 1H), 2.45 (s, 4H), 2.34 (s, 3H), 2.31 (dd, J = 11.3, 8.8 Hz, 3H), 2.21 (dd, J = 11.7, 8.0 Hz, 1H), 2.11 - 2.05 (m, 1H), 1.57 (dd, J = 11.2, 8.3 Hz, 1H), 1.48 (dd, J = 11.6, 8.4 Hz, 1H)。LC/MS (ESI) m/z: 469.4 [M+H] +。 實例 10 ： 6-(4-([1,1'- 聯苯 ]-4- 羰基 )-2,5- 二甲基噻吩 -3- 甲醯胺基 ) 螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸步驟1：合成4-([1,1'-聯苯]-4-羰基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲腈
Figure 02_image600
向實例1步驟2中所獲得之[1,1'-聯苯]-4-基(4-溴-2,5-二甲基噻吩-3-基)甲酮(1.30 g，3.5 mmol)於DMF (58 mL，0.06 M)中之溶液中添加CuCN (0.63 g，7.0 mmol)且在110℃下攪拌24小時。將反應混合物濃縮且用1 N HCl水溶液及乙酸乙酯稀釋，且接著將水層用乙酸乙酯萃取三次。將有機層用鹽水洗滌，經MgSO 4乾燥，濃縮，且接著藉由矽膠管柱層析法(正己烷及乙酸乙酯)純化，獲得4-([1,1'-聯苯]-4-羰基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲腈(610 mg)。 1H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 7.91 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.51 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.44 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.43 (s, 3H)。 步驟2：合成4-([1,1'-聯苯]-4-羰基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲酸
Figure 02_image602
將4-([1,1'-聯苯]-4-羰基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲腈(340 mg，1.07 mmol)添加至70% H 2SO 4水溶液(5.3 mL，0.2 M)且接著在110℃下在回流下攪拌1小時。反應混合物傾倒至冰水且用DCM萃取三次，且有機層經MgSO 4乾燥，濃縮，且接著藉由矽膠管柱層析法(DCM及MeOH)純化，獲得4-([1,1'-聯苯]-4-羰基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲酸(42 mg，產率12%)。 1H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.66 - 7.61 (m, 4H), 7.48 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.42 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.27 (s, 3H)。 步驟3：合成6-(4-([1,1'-聯苯]-4-羰基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯
Figure 02_image604
向4-([1,1'-聯苯]-4-羰基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲酸(12 mg，0.036 mmol)、中間物A (17 mg，0.08 mmol)及HATU (31 mg，0.08 mmol)於DMF (0.3 mL，0.3 M)中之溶液中添加DIPEA (0.04 mL，0.22 mmol)且攪拌3小時。將反應混合物濃縮且用1 N NaOH水溶液及乙酸乙酯稀釋，且將水層用乙酸乙酯萃取三次。將有機層用鹽水洗滌，經MgSO 4乾燥，濃縮，且接著藉由矽膠管柱層析法(正己烷及乙酸乙酯)純化，獲得6-(4-([1,1'-聯苯]-4-羰基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯(33 mg，產率55 %)。 1H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.50 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.43 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 16.0, 7.6 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.96 (p, J = 8.5 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.34 (s, 4H), 2.26 - 2.17 (m, 4H), 2.09 - 2.03 (m, 1H), 1.66 - 1.63 (m, 1H), 1.60 (d, J = 9.0 Hz, 1H)。LC/MS (ESI) m/z: 488.4 [M+H] +步驟4：合成6-(4-([1,1'-聯苯]-4-羰基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸
Figure 02_image606
向6-(4-([1,1'-聯苯]-4-羰基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯(33 mg，0.07 mmol)於H 2O/THF/MeOH (0.3 M，0.2 mL)中之溶液中添加LiOH·H 2O (9 mg，0.21 mmol)且攪拌4小時。反應混合物藉由添加1 N HCl水溶液酸化且用EA (3×20 mL)萃取。有機層經MgSO 4乾燥，過濾，濃縮，且接著藉由矽膠管柱層析法(正己烷及乙酸乙酯)純化，獲得實例10之化合物(20 mg，產率63%)。 1H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 7.89 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.50 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.43 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.10 (h, J = 8.1 Hz, 1H), 2.99 (p, J = 8.5 Hz, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.34 (s, 4H), 2.23 (dt, J = 23.0, 9.6 Hz, 4H), 2.10 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 1.66 - 1.59 (m, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 474.4 [M+H]+ 實例 11 ： 6-(4-([1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ( 羥基 ) 甲基 )-2,5- 二甲基噻吩 -3- 甲醯胺基 ) 螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸
Figure 02_image608
向實例10之化合物(10 mg，0.02 mmol)及乙醇(0.4 mL，0.05 M)之混合物添加NaBH 4(1.5 mg，0.04 mmol)及CaCl 2(2.0 mg，0.02 mmol)且攪拌12小時。添加蒸餾水及乙酸乙酯，且接著將水層用乙酸乙酯(10 mL)萃取。有機層經MgSO 4乾燥，濃縮，且接著藉由矽膠管柱層析法(DCM及MeOH)純化，獲得實例11之化合物(4.0 mg，產率40%)。 1H NMR (500 MHz, 甲醇-d 4) δ 8.42 (t, J = 7.8Hz, 1H), 7.61 (t, J = 7.0Hz, 2H), 7.55 (dd, J = 8.3, 6.4Hz, 2H), 7.44 (t, J = 7.5Hz, 2H), 7.36 - 7.31 (m, 3H), 5.94 (d, J = 3.9Hz, 1H), 4.00 - 3.89 (m, 1H), 2.90 (dq, J = 32.3, 8.5 Hz, 1H), 2.49 (d, J = 1.9Hz, 3H), 2.42 (d, J = 2.1Hz, 3H), 2.37 - 2.15 (m, 4H), 2.14 - 1.94 (m, 3H), 1.74 (dt , J = 20.8, 10.7Hz, 1H), 1.57 - 1.51 (m, 1H)。LC/MS (ESI) m/z: 474.3 [M+H] -。 實例 12 ： 6-(4-([1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ( 甲氧基 ) 甲基 )-2,5- 二甲基噻吩 -3- 甲醯胺基 ) 螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸步驟1：合成[1,1'-聯苯]-4-基(4-溴-2,5-二甲基噻吩-3-基)甲醇
Figure 02_image610
向實例1步驟2中所獲得之[1,1'-聯苯]-4-基(4-溴-2,5-二甲基噻吩-3-基)甲酮(2.0 g，5.39 mmol)及乙醇(108 mL，0.05 M)之混合物添加NaBH 4(0.41 g，10.8 mmol)及CaCl 2(0.60 g，5.39 mmol)且攪拌12小時。添加蒸餾水及乙酸乙酯，且接著將水層用乙酸乙酯(50 mL)萃取。有機層經MgSO 4乾燥，濃縮，且接著藉由矽膠管柱層析法(DCM及MeOH)純化，獲得[1,1'-聯苯]-4-基(4-溴-2,5-二甲基噻吩-3-基)甲醇(1.3 g，產率62%)。 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 7.65 - 7.57 (m, 4H), 7.46 (dd, J = 7.9, 3.8 Hz, 4H), 7.37 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.13 (dd, J = 10.9, 3.2 Hz, 1H), 2.42 - 2.35 (m, 6H)。 步驟2：合成3-([1,1'-聯苯]-4-基(甲氧基)甲基)-4-溴-2,5-二甲基噻吩
Figure 02_image612
向[1,1'-聯苯]-4-基(4-溴-2,5-二甲基噻吩-3-基)甲醇(900 mg，2.41 mmol)於甲醇(80 mL，0.03 M)中之溶液中添加HCl (H 2O中35%，19 mL，214 mmol)且攪拌12小時。將反應混合物濃縮，用碳酸氫鈉水溶液鹼化，且用EA萃取。有機層經MgSO 4乾燥，濃縮，且接著藉由矽膠管柱層析法(DCM中0-5% MeOH)純化，獲得3-([1,1'-聯苯]-4-基(甲氧基)甲基)-4-溴-2,5-二甲基噻吩(680 mg，產率50%)。 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 7.63 - 7.54 (m, 4H), 7.49 - 7.41 (m, 4H), 7.35 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 5.68 (s, 1H), 3.45 (s, 3H), 2.41 - 2.35 (m, 6H)。 步驟3：合成4-([1,1'-聯苯]-4-基(甲氧基)甲基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲酸
Figure 02_image614
在-65℃下向3-([1,1'-聯苯]-4-基(甲氧基)甲基)-4-溴-2,5-二甲基噻吩(517 mg，1.33 mmol)、TMEDA (0.22 mL，1.46 mmol)及Et 2O (6.7 mL，0.2 M)之溶液中緩慢添加 n-BuLi (2.5 M於THF中之溶液，0.70 mL，1.73 mmol)且攪拌45分鐘，且接著添加過量乾冰。添加1 N HCl水溶液(10 mL)且攪拌15分鐘，且接著萃取有機層，且將水層用EA洗滌二次。將有機層用鹽水洗滌，經MgSO 4乾燥，接著過濾，且濃縮，獲得4-([1,1'-聯苯]-4-基(甲氧基)甲基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲酸(151 mg，產率32%)。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.88 (s, 1H), 7.67 - 7.58 (m, 4H), 7.45 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 3H), 6.11 (s, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.23 (s, 3H)。 步驟4：合成6-(4-([1,1'-聯苯]-4-基(甲氧基)甲基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯
Figure 02_image616
向4-([1,1'-聯苯]-4-基(甲氧基)甲基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲酸(151 mg，0.43 mmol)、中間物A (96 mg，0.47 mmol)及HATU (179 mg，0.47 mmol)於DMF (1.4 mL，0.3 M)中之溶液中添加DIPEA (0.22 mL，1.3 mmol)且攪拌3小時。將反應混合物濃縮且用1 N NaOH水溶液及乙酸乙酯稀釋，且將水層用乙酸乙酯萃取三次。將有機層用鹽水洗滌，經MgSO 4乾燥，濃縮，且接著藉由矽膠管柱層析法(正己烷及乙酸乙酯)純化，獲得6-(4-([1,1'-聯苯]-4-基(甲氧基)甲基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯(138 mg，產率64%)。 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 7.55 (dt, J = 9.7, 7.2 Hz, 4H), 7.45 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.35 (td, J = 7.6, 3.6 Hz, 3H), 5.63 (s, 1H), 3.97 (h, J = 8.3 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 3.52 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 2.95 (dt, J = 15.0, 8.6 Hz, 1H), 2.58 (d, J = 2.6 Hz, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.44 - 2.35 (m, 1H), 2.29 - 2.11 (m, 4H), 2.08 - 1.91 (m, 1H), 1.78 - 1.65 (m, 1H), 1.23 - 1.10 (m, 1H)。 步驟5：合成6-(4-([1,1'-聯苯]-4-基(甲氧基)甲基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸
Figure 02_image618
向6-(4-([1,1'-聯苯]-4-基(甲氧基)甲基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯(138 mg，0.27 mmol)於H 2O/THF/MeOH (0.3 M，0.9 mL)中之溶液中添加LiOH·H 2O (34 mg，0.81 mmol)且攪拌12小時。反應混合物藉由添加1 N HCl水溶液酸化且用EA (20 mL×3)萃取。有機層經MgSO 4乾燥，過濾，濃縮，且藉由矽膠管柱層析法(正己烷及乙酸乙酯)純化，獲得6-(4-([1,1'-聯苯]-4-基(甲氧基)甲基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸(121 mg，產率90%)。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.02 (s, 1H), 8.41 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 13.7, 7.8 Hz, 4H), 7.41 (tt, J = 15.5, 7.2 Hz, 5H), 5.51 (s, 1H), 4.17 (h, J = 8.0 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.92 (p, J = 8.5 Hz, 1H), 2.45 - 2.30 (m, 4H), 2.28 - 2.14 (m, 6H), 2.12 - 2.03 (m, 2H), 1.91 (tt, J = 19.4, 8.9 Hz, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 488.3 [M+H] -。 實例 13 ： 6-(4-([1,1'- 聯苯 ]-4- 基甲基 ) 噻吩 -3- 甲醯胺基 ) 螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸步驟1：合成2-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環
Figure 02_image620
將4-溴甲基-聯苯(600 mg，2.44 mmol)、K 2CO 3(1.0 g，7.28 mmol)、(頻哪醇根基)二硼(740 mg，2.92 mmol)及Pd(PPh 3) 4(140 mg，0.12 mmol)於1,4-二㗁烷(12 mL)中之溶液在100℃下攪拌12小時。添加乙酸乙酯(20 mL)，且藉由Celite過濾移除沈澱，且接著將有機層減壓濃縮，且粗產物藉由急驟管柱層析法(0至100%己烷/EtOAc)純化，獲得呈白色固體狀之2-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環(61 mg，產率86%)。 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 7.60 - 7.54 (m, 2H), 7.49 - 7.45 (m, 2H), 7.44 - 7.37 (m, 2H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 7.27 - 7.24 (m, 2H), 2.34 (s, 2H), 1.25 (s, 12H)。 步驟2：合成4-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)噻吩-3-甲酸甲酯
Figure 02_image622
在N 2下，將3-溴苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯(300 mg，1.32 mmol)、2-(聯苯-4-基甲基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環(192 mg，0.528 mmol)及Pd(PPh 3) 4(60 mg)於THF (18 mL)及2 N K 2CO 3水溶液中之溶液置於燒瓶中且在85℃下攪拌12小時。使反應混合物冷卻至周圍溫度且接著用蒸餾水及EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，接著經MgSO 4乾燥，過濾，且接著減壓濃縮，且藉由矽膠管柱層析法純化，獲得呈淺黃色油狀之4-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)噻吩-3-甲酸甲酯(306 mg，產率75%)。 1H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ 10.07 (s, 1H), 8.12 (d, J = 3.6Hz, 1H), 7.99 - 7.94 (m, 1H), 7.78 - 7.73 (m, 1H), 7.67 - 7.62 (m, 1H), 7.61 - 7.53 (m, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 2H), 7.45 - 7.41 (m, 1H), 7.41 - 7.36 (m, 1H), 7.32 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 3.91 - 3.87 (m, 5H)。 步驟3：合成4-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)噻吩-3-甲酸
Figure 02_image624
向4-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)噻吩-3-甲酸甲酯(121 mg，0.39 mmol)於THF (0.18 mL)中之溶液中添加2 N NaOH水溶液(0.2 mL)且在65℃下攪拌12小時。使反應混合物冷卻至周圍溫度，且接著添加2 N HCl水溶液以調節pH值至2，攪拌2小時，且接著用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，接著經MgSO 4乾燥，過濾，接著減壓濃縮，且藉由管柱層析法純化，獲得呈白色固體狀之4-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)噻吩-3-甲酸(51 mg，產率42%)。 1H NMR (500MHz, 氯仿-d) δ 8.28 (d, J = 3.6Hz, 1H), 7.59 - 7.57 (m, 2H), 7.54 (d, J = 7.9Hz, 2H), 7.47 - 7.44 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.32 - 7.28 (m, 2H), 6.83 (dd, J = 2.8, 1.7Hz, 1H), 4.31 (s, 2H)。 步驟4：合成6-(4-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)噻吩-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯
Figure 02_image626
向4-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)噻吩-3-甲酸(30 mg，0.1 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加中間物A (20 mg，0.12 mmol)、HATU (36 mg，0.12 mmol)及DIPEA (0.03 mL，0.4 mmol)且攪拌12小時。將EtOAc及鹽水添加至反應混合物，且有機層經MgSO 4乾燥且接著減壓濃縮。粗產物藉由矽膠管柱層析法純化，獲得呈白色固體狀之6-(4-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)噻吩-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯(26 mg，產率59%)。 1H NMR (300MHz, 氯仿-d) δ 7.63 (d, J = 3.2Hz, 1H), 7.61 - 7.51 (m, 4H), 7.45 (ddd, J = 7.6, 6.8, 1.3Hz, 2H), 7.38 - 7.32 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.97 (dt, J = 3.2, 0.9 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.39 - 4.27 (m, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.02 (p, J = 8.4Hz, 1H), 2.54 (tt, J = 7.5, 5.2Hz, 1H), 2.46 - 2.38 (m, 1H)。 步驟5：合成6-(4-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)噻吩-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸
Figure 02_image628
向6-(4-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)噻吩-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯(20 mg，0.04 mmol)於THF中之溶液中添加2 N NaOH水溶液且在65℃下攪拌12小時。使反應混合物冷卻至周圍溫度，且接著添加2 N HCl水溶液以調節pH值至2，攪拌2小時，且接著用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，接著經MgSO 4乾燥，過濾，接著減壓濃縮，且藉由管柱層析法純化，獲得呈白色固體狀之實例13之化合物(3.2 mg，產率19%)。 1H NMR (500MHz, 氯仿-d) δ 7.61 (d, J = 3.2Hz, 1H), 7.58 - 7.55 (m, 2H), 7.54 - 7.50 (m, 2H), 7.45 - 7.40 (m, 2H), 7.36 - 7.31 (m, 1H), 7.27 (s, 2H), 6.95 (dt, J = 3.3, 0.9 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.33 (h, J = 8.0 Hz, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.04 (p, J = 8.5Hz, 1H), 2.55 - 2.49 (m, 1H), 2.44 - 2.38 (m, 1H), 2.35 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 2H), 2.26 (dd, J = 11.8, 8.2Hz, 1H), 2.12 - 2.08 (m, 1H), 1.78 - 1.71 (m, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 432.3 [M+H] +。 實例 14 ： 6-(4-([1,1'- 聯苯 ]-4- 基甲基 )-2- 甲基噻吩 -3- 甲醯胺基 ) 螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸步驟1：合成4-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)噻吩-3-甲酸
Figure 02_image630
向實例13步驟2中所獲得之4-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)噻吩-3-甲酸甲酯(120 mg，0.4 mmol)於THF/MeOH/H 2O (2/1/2 mL)中之溶液中添加LiOH·H 2O (51 mg，1.20 mmol，3.0當量)且攪拌3小時。將反應混合物部分濃縮且用1 N HCl酸化，且接著將水層用EtOAc萃取。有機層經MgSO 4乾燥且接著減壓濃縮。粗產物藉由矽膠管柱層析法(15% EtOAc/己烷)純化，獲得呈白色固體狀之4-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)噻吩-3-甲酸(101 mg，產率86%)。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 10.02 (s, 1H), 8.23 (dd, J = 3.1, 1.2 Hz, 1H), 7.60 - 7.52 (m, 6H), 7.44 - 7.40 (m, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 2H), 6.82 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.31 (s, 2H)。 步驟2：合成4-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)-2-甲基噻吩-3-甲酸
Figure 02_image632
向冷卻至-78℃的4-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)噻吩-3-甲酸(70 mg，0.12 mmol)於THF (1 mL)中之溶液中添加 n-BuLi (2.5 M於THF中之溶液，125 µL，0.27 mmol)且攪拌30分鐘。在-78℃下緩慢添加碘甲烷(18 µL，0.31 mmol)，且將混合物在周圍溫度下攪拌12小時。將反應混合物用蒸餾水(15 mL)及EtOAc淬滅，且接著藉由矽膠管柱層析法純化，獲得呈白色固體狀之4-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)-2-甲基噻吩-3-甲酸(32 mg，產率45%)。 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 7.60 - 7.51 (m, 3H), 7.48 - 7.38 (m, 3H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 7.00 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.24 (s, 2H), 2.77 (s, 3H)。 步驟3：合成6-(4-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)-2-甲基噻吩-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯
Figure 02_image634
向4-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)-2-甲基噻吩-3-甲酸(30 mg，0.096 mmol)於MeCN (0.6 mL)中之溶液中添加氯化4-(4,6-二甲氧基-[1,3,5]三𠯤-2-基)-4-甲基-𠰌啉-4-鎓鹽(DMT-MM) (27 mg，0.105 mmol)且攪拌1小時。將中間物A (15 mg，0.105 mmol)及N-甲基吡咯啶酮(25.8 µL)添加至反應混合物且攪拌12小時，且接著將反應用蒸餾水及EtOAc淬滅。粗產物藉由管柱層析法(己烷:EA (35%))純化，獲得6-(4-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)-2-甲基噻吩-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯(18 mg，產率40%)。 1H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 7.57 - 7.54 (m, 2H), 7.52 - 7.49 (m, 2H), 7.43 (dd, J = 8.5, 6.9 Hz, 2H), 7.36 - 7.32 (m, 1H), 7.25 - 7.21 (m, 2H), 6.74 (s, 1H), 5.46 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.35 - 4.27 (m, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.96 (q, J = 8.5 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.48 - 2.44 (m, 1H), 2.37 - 2.33 (m, 1H), 2.29 (dd, J = 8.5, 4.0 Hz, 2H), 2.20 (dd, J = 11.7, 8.4 Hz, 1H), 2.02 (ddd, J = 11.6, 8.6, 2.7 Hz, 1H), 1.66 - 1.61 (m, 2H)。 步驟4：合成6-(4-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)-2-甲基噻吩-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸
Figure 02_image636
向6-(4-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)-2-甲基噻吩-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯(10 mg)於THF/MeOH/H 2O (2/1/2 mL)中之溶液中添加LiOH·H 2O (2 mg，3.0當量)且攪拌3小時。將混合物部分濃縮且接著用1 N HCl水溶液酸化。將水層用EtOAc萃取，且有機層經MgSO 4乾燥且接著減壓濃縮。粗產物藉由管柱層析法(己烷:EA (60%))純化，獲得實例14之化合物(2.3 mg，產率24%)。 1H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 7.61 - 7.58 (m, 2H), 7.53 - 7.50 (m, 2H), 7.43 (td, J = 7.9, 2.1 Hz, 2H), 7.32 (td, J = 7.2, 1.4 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 6.89 (s, 1H), 4.21 - 4.16 (m, 1H), 4.01 (s, 2H), 2.96 (q, J = 8.5 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.43 - 2.37 (m, 1H), 2.35 - 2.26 (m, 3H), 2.16 (dd, J = 11.8, 8.4 Hz, 1H), 2.10 - 2.05 (m, 1H), 1.86 - 1.79 (m, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 446.58 [M+H] +, 444.42 [M+H] -。 實例 15 ： 6-(4-([1,1'- 聯苯 ]-4- 基甲基 )-5- 溴噻吩 -3- 甲醯胺基 ) 螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸步驟1：合成4-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)噻吩-3-甲酸
Figure 02_image638
向實例13步驟2中所獲得之4-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)噻吩-3-甲酸甲酯(1.3 g，4.215 mmol)於THF/MeOH/H 2O (2/1/2 mL)中之溶液中添加LiOH·H 2O (530 mg，12.645 mmol，3.0當量)且攪拌12小時。將反應混合物部分濃縮且接著用1 N HCl水溶液酸化，且將水層用EtOAc萃取。有機層經MgSO 4乾燥且減壓濃縮，且接著粗產物藉由矽膠管柱純化，獲得呈象牙色固體狀之4-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)噻吩-3-甲酸(350 mg，產率28%)。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.32-8.28 (m, 1H), 7.64-7.60 (m, 2H), 7.60-7.55 (m, 2H), 7.48-7.43 (m, 2H), 7.37-7.32 (m, 3H), 6.89-6.82 (m, 1H), 4.34 (s, 2H)。 步驟2：合成4-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)-5-溴噻吩-3-甲酸
Figure 02_image640
在0℃下向4-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)噻吩-3-甲酸(200 mg，0.66 mmol)於THF (1 mL)中之溶液中添加Br 2(0.04 mL，0.69 mmol)且攪拌4小時。將反應混合物用1 N HCl水溶液酸化，且將水層用乙醚萃取，且接著將有機層用蒸餾水洗滌，經MgSO 4乾燥，且減壓濃縮。粗產物藉由矽膠急驟管柱層析法純化，獲得呈棕色固體狀之4-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)-5-溴噻吩-3-甲酸(132 mg，產率28%)。 1H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 8.29 (s, 1H), 7.59-7.54 (m, 2H), 7.52-7.48 (m, 2H), 7.44-7.40 (m, 2H), 7.36-7.31 (m, 1H), 7.30-7.29 (m, 1H), 7.29-7.27 (m, 1H), 4.41-4.36 (m, 2H)。 步驟3：合成6-(4-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)-5-溴噻吩-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯
Figure 02_image642
向4-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)-5-溴噻吩-3-甲酸(50 mg，0.134 mmol)及HATU (56 mg，0.147 mmol)於DMF (1 mL)中之溶液中添加DIPEA (0.070 mL，0.402 mmol)，且將中間物A (17 mg，0.120 mmol)添加至反應混合物且攪拌15小時。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋且用蒸餾水及鹽水溶液洗滌。有機層經Na 2SO 4乾燥且減壓濃縮。粗產物藉由管柱層析法(己烷中20%乙酸乙酯)純化，獲得呈象牙色固體狀之6-(4-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)-5-溴噻吩-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯(44.9 mg，產率64%)。 1H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 7.56-7.53 (m, 3H), 7.50-7.48 (m, 2H), 7.44-7.39 (m, 2H), 7.35-7.31 (m, 1H), 7.26-7.22 (m, 2H), 5.82-5.76 (m, 1H), 4.28-4.23 (m, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.02- 2.91 (m, 1H), 2.48-2.41 (m, 1H), 2.35-2.31 (m, 1H), 2.30-2.25 (m, 2H), 2.22-2.16 (m, 1H), 2.04- 1.96 (m, 1H), 1.68-1.59 (m, 2H)。 步驟4：合成6-(4-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)-5-溴噻吩-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸
Figure 02_image644
向6-(4-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)-5-溴噻吩-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯(20 mg，0.038 mmol)於THF/MeOH/H 2O (2/1/2 mL)中之溶液中添加LiOH·H 2O (5 mg，0.114 mmol，3.0當量)且攪拌3小時。將混合物部分濃縮且接著用1 N HCl酸化，且接著將水層用EtOAc萃取。有機層經MgSO 4乾燥且接著減壓濃縮。粗產物藉由矽膠管柱純化，獲得呈象牙色固體狀之實例15之化合物(15 mg，產率77%)。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.58 (s, 1H), 7.56-7.52 (m, 2H), 7.51-7.47 (m, 2H), 7.45-7.40 (m, 2H), 7.36-7.30 (m, 1H), 7.25-7.21 (m, 2H), 5.74-5.68 (m, 1H), 4.33-4.26 (m, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.05-2.94 (m, 1H), 2.50-2.41 (m, 1H), 2.39-2.35 (m, 1H), 2.34-2.29 (m, 2H), 2.24-2.16 (m, 1H), 2.07-1.99 (m, 1H), 1.68-1.58 (m, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 510.51 [M+H] +, 508.35 [M-H] -。 實例 16 ： 6-(4-([1,1'- 聯苯 ]-4- 基甲基 )-2,5- 二溴噻吩 -3- 甲醯胺基 ) 螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸步驟1：合成4-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)-2,5-二溴噻吩-3-甲酸甲酯
Figure 02_image646
向實例13步驟2中所獲得之4-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)噻吩-3-甲酸甲酯(100 mg，0.324 mmol)於DMF (3 mL)中之溶液中添加NBS (287 mg，1.622 mmol)且在80℃下攪拌24小時。將10%碳酸氫鈉水溶液及EA添加至反應混合物，且有機層經MgSO 4乾燥且濃縮，獲得呈白色固體狀之4-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)-2,5-二溴噻吩-3-甲酸甲酯(76 mg，產率50%)。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 7.59 - 7.53 (m, 2H), 7.51 - 7.46 (m, 2H), 7.44 - 7.39 (m, 2H), 7.30 - 7.33 (m, 1H), 7.18 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.76 (s, 3H)。 步驟2：合成4-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)-2,5-二溴噻吩-3-甲酸
Figure 02_image648
向4-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)-2,5-二溴噻吩-3-甲酸甲酯(76 mg，0.163 mmol)於THF/MeOH/H 2O (1/1/1 mL)中之溶液中添加LiOH·H 2O (21 mg，0.489 mmol)且攪拌12小時。將反應混合物部分濃縮且接著用1 N HCl水溶液酸化，且將水層用EtOAc萃取。有機層經MgSO 4乾燥且接著濃縮，獲得呈白色固體狀之4-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)-2,5-二溴噻吩-3-甲酸(35.5 mg，產率47%)。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 7.50 - 7.56 (m, 2H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.45 - 7.40 (m, 2H), 7.35 - 7.32 (m, 1H), 7.19 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.29 (s, 2H)。 步驟3：合成6-(4-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)-2,5-二溴噻吩-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯
Figure 02_image650
向4-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)-2,5-二溴噻吩-3-甲酸(35.5 mg，0.079 mmol)及HATU (33 mg，0.086 mmol)於DMF (1 mL)中之溶液中添加DIPEA (0.041 mL，0.237 mmol)，且接著添加中間物A (18 mg，0.086 mmol)且攪拌15小時。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋且用蒸餾水及鹽水溶液洗滌。有機層經Na 2SO 4乾燥且減壓濃縮。粗產物藉由管柱層析法純化，獲得呈白色固體狀之6-(4-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)-2,5-二溴噻吩-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯(43.8 mg，產率92%)。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 7.57 - 7.51 (m, 2H), 7.50 - 7.40 (m, 4H), 7.37 - 7.30 (m, 1H), 7.20 (s, 2H), 5.58 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.32 - 4.24 (m, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.02 - 2.91 (m, 1H), 2.50 - 2.42 (m, 1H), 2.25 - 2.40 (m, 3H), 2.20 - 2.17 (m, 1H), 2.06 - 1.99 (m, 1H), 1.73 - 1.63 (m, 2H)。 步驟4：合成6-(4-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)-2,5-二溴噻吩-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸
Figure 02_image652
向6-(4-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)-2,5-二溴噻吩-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯(42 mg，0.070 mmol)於THF/MeOH/H 2O (1/1/1 mL)中之溶液中添加LiOH·H 2O (9 mg，0.209 mmol)且攪拌12小時。將反應混合物部分濃縮，接著用1 N HCl水溶液酸化，且過濾，獲得呈白色固體狀之實例16之化合物(4 mg，產率4%)。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 7.56 - 7.51 (m, 2H), 7.50 - 7.39 (m, 4H), 7.36 - 7.33 (m, 1H), 7.21 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.58 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.32 - 4.24 (m, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.06 - 2.95 (m, 1H), 2.51 - 2.29 (m, 4H), 2.25 - 2.17 (m, 1H), 2.14 - 2.04 (m, 1H), 1.77 - 1.63 (m, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 590.4 [M+H] +。 實例 17 ： 6-(4-([1,1'- 聯苯 ]-4- 基甲基 )-2,5- 二氯噻吩 -3- 甲醯胺基 ) 螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸步驟1：合成4-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)-2,5-二氯噻吩-3-甲酸
Figure 02_image654
向實例13步驟3中所獲得之4-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)噻吩-3-甲酸(110 mg，0.374 mmol)於DMF (3.6 mL)中之溶液中添加NCS (250 mg，1.869 mmol)，加熱至70℃，且攪拌24小時。將反應混合物用10%碳酸氫鈉水溶液淬滅，且在15分鐘之後，用EA及蒸餾水萃取，經MgSO 4乾燥，且濃縮，獲得4-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)-2,5-二氯噻吩-3-甲酸之粗產物(34.4 mg，產率25%)。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 7.58 - 7.52 (m, 2H), 7.52 - 7.46 (m, 2H), 7.42 (td, J = 8.2, 1.8 Hz, 3H), 7.36 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.29 (s, 2H)。 步驟2及3：合成6-(4-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)-2,5-二氯噻吩-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸
Figure 02_image656
實例17之化合物係藉由以與實例16步驟3及4中相同之方式使以上步驟1中所獲得之4-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)-2,5-二氯噻吩-3-甲酸反應來獲得。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 7.57 - 7.51 (m, 2H), 7.50 - 7.39 (m, 4H), 7.34 - 7.31 (m, 1H), 7.22 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.33 - 4.25 (m, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.07 - 2.95 (m, 1H), 2.53 - 2.30 (m, 4H), 2.27 - 2.03 (m, 2H), 1.75 - 1.66 (m, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 500.3 [M+H] +。 實例 18 ： 6-(3-([1,1'- 聯苯 ]-4- 基甲基 ) 噻吩 -2- 甲醯胺基 ) 螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸步驟1：合成3-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)噻吩-2-甲酸
Figure 02_image658
在-78℃下向噻吩-2-甲酸(200 mg，1.561 mmol)於THF (15 mL)中之溶液中緩慢添加 n-BuLi (10 M於THF中之溶液，0.324 ml，3.434 mmol)，保持0.5小時，且接著添加4-(溴甲基)-1,1'-聯苯(772 mg，3.122 mmol)。將反應混合物攪拌6小時，且接著用1 N HCl水溶液淬滅，且用EA及蒸餾水萃取。有機層經MgSO 4乾燥且接著減壓濃縮。粗產物藉由急驟管柱層析法純化，獲得呈白色固體狀之3-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)噻吩-2-甲酸(28 mg，產率6%)。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 7.60 - 7.55 (m, 2H), 7.55 - 7.48 (m, 3H), 7.45 - 7.40 (m, 2H), 7.35 - 7.28 (m, 3H), 6.93 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H)。 步驟2：合成6-(3-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)噻吩-2-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯
Figure 02_image660
向3-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)噻吩-2-甲酸(26 mg，0.088 mmol)及HATU (20 mg，0.097 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加DIPEA (0.046 mL，0.264 mmol)且攪拌10分鐘。將中間物A (20 mg，0.097 mmol)添加至反應混合物且攪拌15小時。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋且用蒸餾水及鹽水溶液洗滌。有機層經Na 2SO 4乾燥且減壓濃縮。粗產物藉由管柱層析法(己烷中20% EtOAc)純化，獲得呈白色固體狀之6-(3-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)噻吩-2-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯(32 mg，產率82%)。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 7.59 - 7.50 (m, 4H), 7.42 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 3H), 6.92 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.50 - 4.34 (m, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.07 - 2.96 (m, 1H), 2.59 - 2.51 (m, 1H), 2.46 - 2.40 (m, 1H), 2.35 - 2.22 (m, 3H), 2.14 - 2.07 (m, 1H), 1.87 - 1.76 (m, 2H)。 步驟3：合成6-(3-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)噻吩-2-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸
Figure 02_image662
向6-(3-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)噻吩-2-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯(32 mg，0.072 mmol)於THF/MeOH/H 2O (1/1/1)中之溶液中添加LiOH·H 2O (9 mg，0.209 mmol)且攪拌12小時。將反應混合物部分濃縮，接著用1 N HCl水溶液酸化，且過濾，獲得呈淺黃色固體狀之實例18之化合物(30.7 mg，產率99%)。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 7.59 - 7.50 (m, 4H), 7.42 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.31 - 7.26 (m, 3H), 6.92 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.85 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.47 - 4.29 (m, 3H), 3.11 - 2.99 (m, 1H), 2.60 - 2.52 (m, 1H), 2.46 - 2.40 (m, 1H), 2.38 - 2.36 (m, 2H), 2.30 - 2.26 (m, 1H), 2.18 - 2.14 (m, 1H), 1.87 - 1.77 (m, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 432.4 [M+H] +。 實例 19 ： 6-(3-((3'- 氟 -5'- 甲氧基 -[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 ) 噻吩 -2- 甲醯胺基 ) 螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸步驟1及2：合成6-(3-(4-氯苯甲基)噻吩-2-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯
Figure 02_image664
6-(3-(4-氯苯甲基)噻吩-2-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯係以與實例18步驟1及2中相同之方式獲得，除了使用4-氯苯甲基溴代替實例18步驟1中之4-(溴甲基)-1,1-聯苯。 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 7.25-7.17 (m, 3H), 7.17-7.09 (m, 2H), 6.80 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.42-4.28 (m, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.06-2.95 (m, 1H), 2.57-2.49 (m, 1H), 2.46-2.36 (m, 1H), 2.34-2.22 (m, 3H), 2.17-2.07 (m, 1H), 1.91-1.80 (m, 2H)。 步驟3：合成6-(3-((3'-氟-5'-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)噻吩-2-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯
Figure 02_image666
將6-(3-(4-氯苯甲基)噻吩-2-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯(286 mg，0.7 mmol)、3-氟-5-甲氧基苯基
Figure 02_image404
酸(178 mg，1.05 mmol，1.5當量)、Pd(OAc) 2(16 mg，0.07 mmol，0.1當量)、XPhos (67 mg，0.14 mmol，0.2當量)及K 3PO 4(297 mg，1.4 mmol，2.0當量)在微波照射下在100℃下在1,4-二㗁烷/H 2O (10/1 mL)中攪拌2小時。將反應混合物傾倒至蒸餾水且用DCM萃取。有機層經MgSO 4乾燥且減壓濃縮。粗產物藉由急驟管柱層析法純化，獲得6-(3-((3'-氟-5'-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)噻吩-2-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯。 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.33-7.27 (m, 2H), 6.93-6.80 (m, 3H), 6.58 (dt, J = 10.5, 2.3 Hz, 1H), 5.89 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.44-4.35 (m, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.07-2.96 (m, 1H), 2.63-2.49 (m, 1H), 2.47-2.24 (m, 4H), 2.15-2.07 (m, 1H), 1.90-1.79 (m, 2H)。 步驟4：合成6-(3-((3'-氟-5'-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)噻吩-2-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸
Figure 02_image669
實例19之化合物係藉由以與實例18步驟3中相同之方式使以上步驟3中所獲得之6-(3-((3'-氟-5'-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)噻吩-2-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯反應來獲得。 1H NMR (300 MHz, 甲醇-d 4); δ 8.15 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.26 (d , J = 8.3 Hz, 2H), 6.94 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 6.92-6.86 (m, 2H), 6.64 (dt, J = 10.7, 2.3 Hz, 1H), 4.31-4.23 (m, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.07-2.95 (m, 1H), 2.54-2.46 (m, 1H), 2.39-2.30 (m, 3H), 2.29-2.14 (m, 2H), 2.07-1.96 (m, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 480.4 [M+H] +。 實例 20 ： 6-(4-([1,1'- 聯苯 ]-4- 基甲基 )-5- 甲基噻吩 -3- 甲醯胺基 ) 螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸步驟1：合成4-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)-5-溴噻吩-3-甲酸甲酯
Figure 02_image671
在周圍溫度下向含有實例13步驟2中所獲得之4-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)噻吩-3-甲酸甲酯(200 mg，0.649 mmol)於AcOH中的溶液緩慢添加 N-溴琥珀醯亞胺(NBS, 115 mg，0.649 mmol)。在攪拌15小時之後，將反應混合物用DCM萃取且用碳酸鈉水溶液及蒸餾水洗滌。有機層再次用蒸餾水洗滌二次，經MgSO 4乾燥，接著過濾，且減壓濃縮。粗產物藉由矽膠(己烷)管柱層析法純化，獲得呈黃色固體狀之4-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)-5-溴噻吩-3-甲酸甲酯(150 mg，產率59%)。 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 8.16 (s, 1H), 7.64-7.59 (m, 2H), 7.57-7.53 (m, 2H), 7.49-7.43 (m, 2H), 7.39-7.30 (m, 3H), 4.42 (s, 2H), 3.83 (s, 3H)。 步驟2：合成4-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)-5-甲基噻吩-3-甲酸甲酯
Figure 02_image673
向4-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)-5-溴噻吩-3-甲酸甲酯(200 mg，0.516 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加碘甲烷(0.065 mL，1.548 mmol，3.0當量)且冷卻至-78℃。將 n-BuLi (2 M於THF中之溶液，0.516 mL，1.032 mmol)添加至反應混合物，攪拌4小時，接著緩慢升溫至周圍溫度，用乙酸乙酯稀釋，且用蒸餾水洗滌。有機層經Na 2SO 4乾燥且減壓濃縮，獲得呈黃色固體狀之粗產物4-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)-5-甲基噻吩-3-甲酸甲酯(49 mg)。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.99 (s, 1H), 7.61-7.59 (m, 2H), 7.53-7.51 (m, 2H), 7.46-7.44 (m, 2H), 7.37-7.33 (m, 2H), 7.23-7.22 (m, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.46 (s, 3H)。 步驟3：合成4-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)-5-甲基噻吩-3-甲酸
Figure 02_image675
向4-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)-5-甲基噻吩-3-甲酸甲酯(20 mg，0.062 mmol)於THF/MeOH/H 2O (2/1/2)中之溶液中添加LiOH·H 2O (8 mg，0.186 mmol，3當量)且攪拌8小時。將反應混合物部分濃縮且接著用1 N HCl水溶液酸化。將水層用EtOAc萃取，且有機層經MgSO 4乾燥且接著減壓濃縮。粗產物藉由矽膠管柱純化，獲得呈象牙色固體狀之4-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)-5-甲基噻吩-3-甲酸(4.3 mg，產率22%)。 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 8.10 (s, 1H), 7.59-7.54 (m, 2H), 7.50-7.47 (m, 2H), 7.45-7.39 (m, 2H), 7.36-7.31 (m, 1H), 7.22-7.16 (m, 2H), 4.34 (s, 2H), 2.44 (s, 3H)。 步驟4：合成6-(4-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)-5-甲基噻吩-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯
Figure 02_image677
向4-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)-5-甲基噻吩-3-甲酸(7.3 mg，0.024 mmol)及HATU (10 mg，0.026 mmol)於DMF中之溶液中添加DIPEA (0.013 mL，0.072 mmol)且攪拌10分鐘，且接著添加中間物A (4 mg，0.026 mmol)且攪拌15小時。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋且用蒸餾水及鹽水洗滌。有機層經Na 2SO 4乾燥且減壓濃縮。粗產物藉由管柱層析法(己烷中20% EtOAc)純化，獲得呈黃色固體狀之6-(4-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)-5-甲基噻吩-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯(6.9 mg，產率63%)。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.58-7.56 (m, 2H), 7.52-7.50 (m, 2H), 7.47-7.43 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.38-7.33 (m, 1H), 7.22-7.17 (m, 2H), 5.77-5.71 (m, 1H), 4.36-4.28 (m, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.04-2.95 (m, 1H), 2.52-2.48 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.40-2.34 (m, 1H), 2.34-2.27 (m, 2H), 2.26-2.18 (m, 1H), 2.08-2.00 (m, 1H), 1.68-1.63 (m, 2H)。 步驟5：合成6-(4-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)-5-甲基噻吩-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸
Figure 02_image679
向6-(4-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)-5-甲基噻吩-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯(6.8 mg，0.015 mmol)於THF/MeOH/H 2O (2/1/2)中之溶液中添加LiOH·H 2O (2 mg，0.044 mmol，3.0當量)且攪拌3小時。將反應混合物部分濃縮且接著用1 N HCl水溶液酸化，且接著將水層用EtOAc萃取。有機層經MgSO 4乾燥且接著減壓濃縮。粗產物藉由矽膠管柱純化，獲得呈象牙色固體狀之實例20之化合物(4.7 mg，產率70%)。 1H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 7.58-7.56 (m, 2H), 7.53-7.50 (m, 2H), 7.47-7.43 (m, 3H), 7.38-7.34 (m, 1H), 7.22-7.17 (m, 2H), 5.76-5.71 (m, 1H), 4.31-4.29 (m, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.05-2.98 (m, 1H), 2.52-2.49 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.36-2.33 (m, 3H), 2.27-2.22 (m, 1H), 2.10-2.05 (m, 1H), 1.71-1.65 (m, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 446.11 [M+H] +, 444.28 [M-H] -。
實例21及22之化合物係以與實例20中相同之方式製備，除了以下所述之製備方法之差異。 [表2-1]
實例編號 化學結構 名稱 製備方法之差異
21
Figure 02_image681
 6-(4-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)-5-苯基噻吩-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸 鈴木偶合(Suzuki coupling) 使用苯基
Figure 02_image404
酸代替步驟2中之MeI。反應試劑及條件：Na 2CO 3(4當量)及Pd(PPh 3) 4(12 mol%)，甲苯/H 2O (6:1)，90℃，12小時
22
Figure 02_image684
 6-(4-(1,1'-聯苯]-4-基甲基)-5-環丙基噻吩-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸 鈴木偶合 使用環丙基
Figure 02_image404
酸代替步驟2中之MeI。反應試劑及條件與實例21中相同。
[表2-2]
實例編號 LC/MS (ESI) m/z: [M+H] + NMR
21 n+1=508.5 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 12.04 (s, 1H), 8.39 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.62-7.55 (m, 2H), 7.51-7.38 (m, 8H), 7.35-7.29 (m, 1H), 7.02-6.95 (m, 2H), 4.23 (s, 2H), 4.13-4.05 (m, 1H), 2.94-2.83 (m, 1H), 2.35-2.25 (m, 1H), 2.24-1.96 (m, 5H), 1.92-1.81 (m, 2H)。
22 n+1=472.4 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.05 (s, 1H), 8.32 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.64 - 7.58 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.44 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.36-7.31 (m, 1H), 7.22 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.26 (s, 2H), 4.21-4.08 (m, 1H), 2.97-2.86 (m, 1H), 2.40-2.32 (m, 1H), 2.26 - 2.02 (m, 6H), 1.98 - 1.86 (m, 2H), 1.07 - 0.98 (m, 2H), 0.63 - 0.57 (m, 2H)。
實例 23 ： 6-(4-(4- 氯苯甲基 )-2,5- 二甲基噻吩 -3- 甲醯胺基 ) 螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸步驟1：合成3-溴-4-(4-氯苯甲基)-2,5-二甲基噻吩
Figure 02_image686
向(4-氯苯基)甲醇(427 mg，3.0 mmol)於DCE (3 mL)中之溶液中添加中間物C (1.15 g，6.0 mmol)、MsOH (78 μL，1.20 mmol)及FeCl 3(194 mg，1.20 mmol)，接著加熱至55℃，且攪拌12小時。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋且用蒸餾水及鹽水溶液洗滌。有機層經Na 2SO 4乾燥且接著減壓濃縮。粗產物藉由管柱層析法純化，獲得呈白色固體狀之溴-4-(4-氯苯甲基)-2,5-二甲基噻吩(541 mg，產率57%)。 1H NMR (300MHz, 氯仿-d) δ 7.28 - 7.20 (m, 2H), 7.08 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.91 (s, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.35 (s, 3H)。 步驟2：合成4-(4-氯苯甲基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲酸
Figure 02_image688
在-78℃下向3-溴-4-(4-氯苯甲基)-2,5-二甲基噻吩(541 mg，1.71 mmol)及TMEDA (0.3 mL，1.88 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加 n-BuLi (2.5 M於THF中之溶液，0.8 mL，2.0 mmol)且攪拌1小時。將反應混合物在-78℃下用CO 2氣體淬滅且置於周圍溫度下30分鐘。將反應混合物用1 N HCl溶液酸化，用EtOAc稀釋，且接著用蒸餾水洗滌。有機層經Na 2SO 4乾燥且接著減壓濃縮，獲得呈淺黃色固體狀之4-(4-氯苯甲基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲酸(450 mg，粗產物)。LC/MS (ESI) m/z: 281.26 [M+H] +。 步驟3：合成6-(4-(4-氯苯甲基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯
Figure 02_image690
向4-(4-氯苯甲基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲酸(450 mg，1.60 mmol)及HATU (670 mg，1.76 mmol)於DMF (8 mL)中之溶液中添加DIPEA (0.8 mL，4.81 mmol)且攪拌10分鐘，且接著將中間物A (330 mg，1.60 mmol)添加至反應混合物且攪拌15小時。將反應混合物用EtOAc稀釋且用蒸餾水及鹽水溶液洗滌。有機層經Na 2SO 4乾燥且接著減壓濃縮。粗產物藉由管柱層析法純化，獲得呈白色固體狀之6-(4-(4-氯苯甲基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯(418 mg，產率56%)。 1H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ 7.23 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.47 - 5.17 (m, 1H), 4.36 - 4.17 (m, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.02 (t, J = 8.5Hz, 1H), 2.54 - 2.41 (m, 4H), 2.40 - 2.29 (m, 5H), 2.25 (dd, J = 11.7, 8.4 Hz, 1H), 2.13 - 2.01 (m, 1H), 1.68 - 1.52 (m, 3H)。LC/MS (ESI) m/z: 432.37 [M+H] +。 步驟4：合成6-(4-(4-氯苯甲基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸
Figure 02_image692
向6-(4-(4-氯苯甲基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯(43 mg，0.1 mmol)於H 2O:THF:MeOH (1:1:1)中之溶液中添加LiOH·H 2O (13 mg，0.3 mmol)且攪拌4小時。將反應混合物部分減壓濃縮，藉由添加1 N HCl (pH ~6)酸化，且接著用EtOAc萃取。有機層經Na 2SO 4乾燥且減壓濃縮。粗產物藉由管柱層析法純化，獲得實例23之化合物(30 mg，產率71%)。 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 7.27-7.18 (m, 2H), 7.04 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.35 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.06 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 2.53-2.44 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.41-2.35 (m, 2H), 2.35-2.30 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.31-2.21 (m, 1H), 2.17-2.06 (m, 1H), 1.60 (dt, J = 11.5, 7.7 Hz, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 418.23 [M+H] +。
實例24及25之化合物係以與實例23中相同之方式製備，除了以下所述之製備方法之差異。 [表3-1]
實例編號 化學結構 名稱 製備方法之差異
24
Figure 02_image694
 6-(4-((2'-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸 使用中間物G代替步驟1中之(4-氯苯基)甲醇
25
Figure 02_image696
 6-(4-((2'-羥基-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸 實例24之化合物之甲氧基脫除甲基。反應條件及試劑：BBr 3，DCM(0.01 M)，室溫，1.5小時
[表3-2]
實例編號 LC/MS (ESI) m/z: [M+H] + NMR
24 ES+ 490.12 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.29 (td, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.25-7.22 (m, 3H), 7.09 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.00 (td, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.36 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.23 (h, J = 7.9 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 83.4 Hz, 5H), 2.96 (p, J = 8.5 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.27 (dd, J = 8.6, 2.4Hz, 3H), 2.15 (dd, J = 11.8, 8.2 Hz, 1H), 1.48 (ddd, J = 17.8, 11.4, 8.5 Hz, 2H)。
25 ES+ 476.15 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 7.38 (d, J = 7.8Hz, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.20 (d, J = 7.8 Hz, 3H), 6.99-6.94 (m, 2H), 5.41 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.03-2.99 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.31 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 1.56 (dt, J = 20.7, 10.1Hz, 8H)。
實例 26 ： 6-(2,5- 二甲基 -4-(4-( 吡啶 -4- 基 ) 苯甲基 ) 噻吩 -3- 甲醯胺基 ) 螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸步驟1：合成6-(2,5-二甲基-4-(4-(吡啶-4-基)苯甲基)噻吩-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯
Figure 02_image698
在N 2氛圍下替換實例23步驟3中所獲得之6-(4-(4-氯苯甲基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-甲酸甲酯(27 mg，0.06 mmol)、吡啶-4-基
Figure 02_image404
酸(9 mg，0.075 mmol)及K 3PO 4(13 mg，0.063 mmol)於1,4-二㗁烷:H 2O (2:1)中之溶液，且接著添加Pd 2(dba) 3(6 mg，6.2 μmol)及PCy 3(3 mg，9.4 μmol)。將反應混合物在110℃下用微波照射1.5小時，接著經Celite過濾，且減壓濃縮，獲得6-(2,5-二甲基-4-(4-(吡啶-4-基)苯甲基)噻吩-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯。LC/MS (ESI) m/z: 476.28 [M+2] +。 步驟2：合成6-(2,5-二甲基-4-(4-(吡啶-4-基)苯甲基)噻吩-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸
Figure 02_image701
向6-(2,5-二甲基-4-(4-(吡啶-4-基)苯甲基)噻吩-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯(粗產物，0.06 mmol)於H 2O:THF:MeOH (1:1:1)中之溶液中添加LiOH·H 2O (9 mg，0.18 mmol)且攪拌4小時。將反應混合物減壓濃縮，用蒸餾水稀釋，接著用1 N HCl (pH ~6)酸化，且用EtOAc萃取。有機層經Na 2SO 4乾燥且減壓濃縮。粗產物藉由管柱層析法純化，獲得呈白色固體狀之實例26之化合物(12 mg，產率42%)。 1H NMR (300 MHz, 甲醇-d 4) δ 8.92-8.31 (m, 2H), 7.68 (dd, J = 14.7, 7.0 Hz, 4H), 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.34-3.95 (m, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.07-2.82 (m, 1H), 2.38 (s, 6H), 2.34-2.19 (m, 3H), 2.20-1.93 (m, 3H), 1.91-1.60 (m, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 462.31 [M+2] +。 實例 27 ： 6-(2,5- 二甲基 -4-(4-( 吡啶 -3- 基 ) 苯甲基 ) 噻吩 -3- 甲醯胺基 ) 螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸
Figure 02_image703
實例27之化合物係以與實例26中相同之方式呈白色固體狀獲得，除了使用吡啶-3-基
Figure 02_image404
酸代替實例26步驟1中之吡啶-4-基
Figure 02_image404
酸。 1H NMR (500MHz, 甲醇-d 4) δ 8.78 (s, 1H), 8.51 (d, J = 4.2Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.62 - 7.49 (m, 3H), 7.24 (d, J = 8.2Hz, 2H), 4.26 - 4.08 (m, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.03 - 2.87 (m, 1H), 2.45 - 2.37 (m, 1H), 2.38 (s, 6H), 2.35 - 2.21 (m, 3H), 2.13 (dd, J = 8.2 Hz, 1H), 2.10 - 2.00 (m, 1H), 1.79 (ddd, J = 24.7, 11.0, 8.9 Hz, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 462.24 [M+2] +。 實例 28 ： 6-(4-((3',4'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-2,5- 二甲基噻吩 -3- 甲醯胺基 ) 螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸步驟1：合成6-(4-((3',4'-二甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯
Figure 02_image707
將實例23步驟3中所獲得之6-(4-(4-氯苯甲基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-甲酸甲酯(50 mg，0.023 mmol)及3,4-二甲基苯基
Figure 02_image404
酸(4.1 mg，0.027 mmol)於1,4-二㗁烷(0.2 mL)中之溶液置於密封管中，且添加蒸餾水(0.01 mL)及Cs 2CO 3(8 mg，0.046 mmol)。在N 2氛圍下添加Pd(OAc) 2(0.5 mg)及Xphos (13 mg，0.023 mmol)，且接著將反應混合物在90℃下攪拌15小時。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用蒸餾水洗滌，接著經Na 2SO 4乾燥，過濾，且濃縮。粗產物使用二氧化矽管柱(CHCl 3中6% MeOH)純化，獲得6-(4-((3',4'-二甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯(20 mg，混合物)。 1H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 7.48 - 7.45 (m, 2H), 7.32 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 7.8, 2.1 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.38 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.24 (h, J = 7.9 Hz, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.96 - 2.90 (m, 1H), 2.43 (s, 2H), 2.42 - 2.39 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.27 - 2.23 (m, 2H), 2.15 (dd, J = 11.7, 8.5 Hz, 1H), 1.96 (ddd, J = 11.7, 8.6, 2.9 Hz, 1H), 1.49 (ddd, J = 14.9, 11.4, 8.5 Hz, 2H)。 步驟2：合成6-(4-((3',4'-二甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸
Figure 02_image709
向6-(4-((3',4'-二甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯(20 mg)於THF/MeOH/H 2O (2/1/2)中之溶液中添加LiOH·H 2O (4 mg，0.084 mmol，3.0當量)且攪拌3小時。將反應混合物部分濃縮且接著用1 N HCl水溶液酸化，且將水層用EtOAc萃取。有機層經MgSO 4乾燥且接著減壓濃縮。粗產物藉由製備型TLC純化，獲得實例28之化合物(3.4 mg，產率30%)。 1H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 7.49-7.45 (m, 2H), 7.32 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 7.8, 2.1 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.14-7.11 (m, 2H), 5.35 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.24 (h, J = 8.0 Hz, 1H), 3.96 (s, 2H), 2.97 (p, J = 8.5 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.42-2.36 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.28 (t, J = 4.1 Hz, 2H), 2.17 (dd, J = 11.7, 8.3 Hz, 1H), 1.99 (ddd, J = 11.6, 8.7, 2.4 Hz, 1H), 1.49 (dt, J = 11.7, 9.1 Hz, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 488.43 [M+H] +。
實例29至66之化合物係以與實例28中相同之方式製備，除了以下所述之製備方法之差異。 [表4-1]
實例編號 化學結構 名稱 製備方法之差異
29
Figure 02_image711
 6-(4-((3'-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸 使用3-甲氧基苯基
Figure 02_image404
酸代替步驟1中之3,4-二甲基苯基
Figure 02_image404
酸
30
Figure 02_image714
 6-(4-((3'-氰基-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸 使用3-(氰基苯基)
Figure 02_image404
酸代替步驟1中之3,4-二甲基苯基
Figure 02_image404
酸   
31
Figure 02_image716
 6-(4-((4'-乙基-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸 使用4-乙基苯基
Figure 02_image404
酸代替步驟1中之3,4-二甲基苯基
Figure 02_image404
酸
32
Figure 02_image718
 6-(2,5-二甲基-4-((2',3',4',5'-四氫-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)噻吩-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸 使用2-(環己-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環代替步驟1中之3,4-二甲基苯基
Figure 02_image404
酸
33
Figure 02_image720
 6-(4-(4-(呋喃-3-基)苯甲基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸 使用3-呋喃基
Figure 02_image404
酸代替步驟1中之3,4-二甲基苯基
Figure 02_image404
酸
34
Figure 02_image722
 6-(4-((3'-氟-5'-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸 使用3-氟-5-甲氧基苯基
Figure 02_image404
酸代替步驟1中之3,4-二甲基苯基
Figure 02_image404
酸
35
Figure 02_image724
 6-(2,5-二甲基-4-((4'-(甲基磺醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)噻吩-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸 使用4-(甲烷磺醯基)苯基
Figure 02_image404
酸代替步驟1中之3,4-二甲基苯基
Figure 02_image404
酸
36
Figure 02_image726
 6-(4-((4'-(三級丁氧基羰基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸 使用4-三級丁氧基羰基苯基
Figure 02_image404
酸代替步驟1中之3,4-二甲基苯基
Figure 02_image404
酸
37
Figure 02_image728
 6-(4-((3'-羧基-4'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸 使用4-氟-3-甲氧基羰基苯基
Figure 02_image404
酸代替步驟1中之3,4-二甲基苯基
Figure 02_image404
酸
38
Figure 02_image730
 6-(2,5-二甲基-4-((2'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)噻吩-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸 使用2-甲基苯基
Figure 02_image404
酸代替步驟1中之3,4-二甲基苯基
Figure 02_image404
酸
39
Figure 02_image732
 6-(2,5-二甲基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲基)噻吩-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸 使用1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑代替步驟1中之3,4-二甲基苯基
Figure 02_image404
酸
40
Figure 02_image734
 6-(4-((3'-氟-4'-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸 使用(3-氟-4-甲氧基苯基)
Figure 02_image404
酸代替步驟1中之3,4-二甲基苯基
Figure 02_image404
酸
41
Figure 02_image736
 6-(4-((3'-氰基-5'-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸 使用3-氰基-5-甲氧基苯基
Figure 02_image404
酸頻哪醇酯代替步驟1中之3,4-二甲基苯基
Figure 02_image404
酸
[表4-2]
實例編號 LC/MS (ESI) m/z: [M+H] + NMR
29 - 1H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 7.51 - 7.46 (m, 2H), 7.34 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.17 - 7.11 (m, 3H), 7.08 (dd, J = 2.6, 1.6 Hz, 1H), 6.88 (ddd, J = 8.2, 2.6, 1.0 Hz, 1H), 5.37 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.29 - 4.21 (m, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.01 - 2.94 (m, 1H), 2.45 - 2.42 (m, 3H), 2.41 - 2.37 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.33 - 2.27 (m, 3H), 2.16 (dd, J = 11.8, 8.2 Hz, 1H), 2.03 - 1.99 (m, 1H), 1.54 - 1.47 (m, 2H)。
30 [M+H] +: 485.33, [M+H] -: 483.51 1H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 7.81 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.76 (dt, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.60 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.47-7.42 (m, 2H), 7.20 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.46 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.32-4.24 (m, 1H), 3.98 (s, 2H), 2.98 (p, J = 8.4 Hz, 1H), 2.47-2.42 (m, 4H), 2.37-2.32 (m, 4H), 2.30 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 2.18 (dd, J = 11.8, 8.1 Hz, 1H), 2.05-2.00 (m, 1H), 1.63-1.53 (m, 2H)。
31 [M+H] +: 488.64, [M+H] -: 486.54 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 7.49 (dd, J = 4.2, 1.9 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 7.28 (s, 2H), 7.14 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.35 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.32-4.18 (m, 1H), 3.97 (s, 2H), 2.98 (p, J = 8.5 Hz, 1H), 2.69 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.39 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.29 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 2.17 (dd, J = 11.7, 8.2 Hz, 1H), 2.04-1.95 (m, 1H), 1.52-1.44 (m, 2H), 1.28 (d, J = 7.6 Hz, 3H)。
32 [M+H] +: 464.40, [M+H] -: 462.58 1H NMR (500 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.24 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.06 (tt, J = 3.9, 1.8 Hz, 1H), 4.16-4.06 (m, 1H), 3.89 (s, 2H), 2.97 (p, J = 8.4 Hz, 1H), 2.40-2.37 (m, 3H), 2.35 (d, J = 5.5 Hz, 6H), 2.31-2.25 (m, 2H), 2.24-2.19 (m, 3H), 2.18-2.14 (m, 1H), 2.09-2.07 (m, 1H), 1.81-1.73 (m, 4H), 1.69-1.66 (m, 2H)。
33 [M+H] +: 450.6, [M+H] -: 448.6 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.72-7.66 (m, 1H), 7.49-7.43 (m, 1H), 7.41-7.34 (m, 2H), 7.12-7.04 (m, 2H), 6.71-6.63 (m, 1H), 5.42-5.32 (m, 1H), 4.29-4.18 (m, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.05-2.93 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.43-2.37 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.34-2.25 (m, 3H), 2.21-2.12 (m, 1H), 2.06-1.96 (m, 1H), 1.57-1.48 (m, 2H)
34 [M+H] +: 508.42, [M+H] -: 506.53 1H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 7.50-7.45 (m, 2H), 7.21-7.18 (m, 2H), 6.91-6.86 (m, 2H), 6.64-6.59 (m, 1H), 5.40-5.35 (m, 1H), 4.34-4.26 (m, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.08-2.97 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.36-2.31 (m, 3H), 2.23-2.17 (m, 1H), 2.08-2.03 (m, 1H), 1.57-1.52 (m, 3H)。
35 [M+H] +: 538.4, [M+H] -: 536.5 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.02-7.96 (m, 2H), 7.75-7.69 (m, 2H), 7.53-7.49 (m, 2H), 7.24-7.19 (m, 2H), 5.43-5.38 (m, 1H), 4.32-4.21 (m, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.09 (s, 3H), 3.02-2.94 (m, 1H), 2.48-2.46 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.32-2.28 (m, 3H), 2.19-2.13 (m, 1H), 2.05-1.99 (m, 1H), 1.65-1.58 (m, 1H), 1.55-1.48 (m, 1H)。
36 [M+H] +:560.4, [M+H] -: 558.4 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.08-8.01 (m, 2H), 7.67-7.60 (m, 2H), 7.55-7.51 (m, 2H), 7.23-7.17 (m, 2H), 5.49-5.43 (m, 1H), 4.35-4.22 (m, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.07-2.94 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.43-2.39 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.36-2.29 (m, 3H), 2.19-2.15 (m, 1H), 2.07-1.99 (m, 1H), 1.63 (s, 9H), 1.61-1.53 (m, 2H)。
37 [M+H] +: 522.5, [M+H] -: 520.6 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.96-7.81 (m, 2H), 7.58-7.52 (m, 1H), 7.47-7.41 (m, 2H), 7.18-7.13 (m, 1H), 7.13-7.08 (m, 2H), 4.11-4.07 (m, 1H), 4.04-3.96 (m, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.20-3.16 (m, 2H), 2.81-2.73 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.22-2.17 (m, 2H), 2.05-1.97 (m, 2H), 1.86-1.79 (m, 1H), 1.66-1.60 (m, 1H), 1.54-1.47 (m, 1H)。
38 [M+H] +: 474.5, [M+H] -: 472.5 1H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 7.26-7.23 (m, 5H), 7.19-7.14 (m, 1H), 7.14-7.11 (m, 2H), 5.42-5.36 (m, 1H), 4.32-4.24 (m, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.04-2.96 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.43-2.40 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.32-2.29 (m, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.22-2.17 (m, 1H), 2.06-2.01 (m, 1H), 1.56-1.54 (m, 2H)。
39 [M+H] +: 464.33, [M+H] -: 462.44 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 7.72 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.38-7.31 (m, 2H), 7.11-7.04 (m, 2H), 5.40 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.30-4.17 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.92 (s, 2H), 2.97 (p, J = 8.4 Hz, 1H), 2.42 (s, 4H), 2.34 (s, 3H), 2.32-2.23 (m, 3H), 2.15 (dd, J = 11.7, 8.0 Hz, 1H), 2.03-1.95 (m, 1H), 1.57-1.44 (m, 2H)。
40 [M+H] +: 508.35, [M+H] -: 506.46 1H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 7.44-7.40 (m, 2H), 7.30-7.27 (m, 1H), 7.26-7.23 (m, 1H), 7.16-7.10 (m, 2H), 7.04-6.99 (m, 1H), 5.41-5.39 (m, 1H), 4.30-4.22 (m, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.04-2.94 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.41-2.38 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.33-2.28 (m, 3H), 2.19-2.14 (m, 1H), 2.02-1.97 (m, 1H), 1.57-1.48 (m, 2H)。
41 [M+H] +: 515.44, [M+H] -: 513.48 1H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 7.47-7.39 (m, 3H)， 7.28-7.27 (m, 1H), 7.20-7.15 (m, 2H), 7.11-7.09 (m, 1H), 5.43-5.38 (m, 1H), 4.31-4.24 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.88 (s, 2H), 3.03-2.93 (m, 1H), 2.47-2.44 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.33-2.28 (m, 3H), 2.22-2.15 (m, 1H), 2.06-2.00 (m, 1H), 1.62-1.53 (m, 2H)。
[表5-1]
實例編號 化學結構 名稱 製備方法之差異
42
Figure 02_image738
 6-(2,5-二甲基-4-((4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)噻吩-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸 使用4-(三氟甲氧基)苯基
Figure 02_image404
酸代替步驟1中之3,4-二甲基苯基
Figure 02_image404
酸   
43
Figure 02_image740
 6-(4-((3'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸 使用3-氟苯基
Figure 02_image404
酸代替步驟1中之3,4-二甲基苯基
Figure 02_image404
酸   
44
Figure 02_image742
 6-(2,5-二甲基-4-((3'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)噻吩-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸 使用3-(三氟甲基)苯基
Figure 02_image404
酸代替步驟1中之3,4-二甲基苯基
Figure 02_image404
酸
45
Figure 02_image744
 6-(4-((3'-乙氧基-5'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸 使用3-氟-5-乙氧基苯基
Figure 02_image404
酸代替步驟1中之3,4-二甲基苯基
Figure 02_image404
酸   
46
Figure 02_image746
 6-(4-((3'-氟-5'-異丙氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸 使用3-氟-5-異丙氧基苯基
Figure 02_image404
酸代替步驟1中之3,4-二甲基苯基
Figure 02_image404
酸   
47
Figure 02_image748
 6-(4-((2'-氟-5'-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸 使用(2-氟-5-甲氧基苯基)
Figure 02_image404
酸代替3,4-二甲基苯基
Figure 02_image404
酸，且使用K 3PO 4代替步驟1中之Cs 2CO 3
48
Figure 02_image750
 6-(4-((5'-氟-2'-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸 使用5-氟-2-甲氧基苯基
Figure 02_image404
酸代替3,4-二甲基苯基
Figure 02_image404
酸，且使用K 3PO 4代替步驟1中之Cs 2CO 3  
49
Figure 02_image752
 6-(4-((2'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸 使用2-氟苯基
Figure 02_image404
酸代替3,4-二甲基苯基
Figure 02_image404
酸，且使用K 3PO 4代替步驟1中之Cs 2CO 3
50
Figure 02_image754
 6-(4-(4-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯甲基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸 使用(2-甲氧基吡啶-4-基)
Figure 02_image404
酸代替3,4-二甲基苯基
Figure 02_image404
酸，且使用K 3PO 4代替步驟1中之Cs 2CO 3  
51
Figure 02_image756
 6-(4-((3'-甲氧基-5'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸 使用(3-甲氧基-5-三氟甲基)苯基
Figure 02_image404
酸代替步驟1中之3,4-二甲基苯基
Figure 02_image404
酸   
[表5-2]
實例編號 LC/MS (ESI) m/z: [M+H] + NMR
42 [M+H] +: 544.33, [M+H] -: 542.44 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.58-7.53 (m, 2H), 7.46 (s, 2H), 7.29-7.26 (m, 2H), 7.21-7.15 (m, 2H), 5.43-5.36 (m, 1H), 4.31-4.23 (m, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.03-2.95 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.41-2.39 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.34-2.28 (m, 4H), 2.20-2.14 (m, 1H), 1.60-1.50 (m, 2H)。
43 478.4 1H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.43-7.38 (m, 1H), 7.34 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.26 (dt, J = 10.2, 1.9 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.04 (td, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.28 (h, J = 8.0 Hz, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.00 (p, J = 8.4 Hz, 1H), 2.47-2.41 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.33 (td, J = 7.8, 4.2 Hz, 3H), 2.19 (dd, J = 11.7, 8.2 Hz, 1H), 2.03 (ddd, J = 11.5, 8.8, 2.1 Hz, 1H), 1.56 (ddd, J = 16.2, 11.3, 8.6 Hz, 2H)。
44 528.3 1H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 7.80 (s, 1H), 7.74 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.58 (dt, J = 15.3, 7.7 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.42 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.30 (h, J = 8.0 Hz, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.00 (p, J = 8.5 Hz, 1H), 2.45 (s, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.33 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.20 (dd, J = 11.7, 8.2 Hz, 1H), 2.04 (q, J = 9.4, 8.7 Hz, 1H), 1.58 (ddd, J = 16.6, 11.3, 8.7 Hz, 2H)。
45 [M+H] +: 522.19, [M+H] -: 520.36 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 7.47-7.42 (m, 2H), 7.18-7.13 (m, 2H), 6.88-6.79 (m, 2H), 6.62-6.54 (m, 1H), 5.42-5.33 (m, 1H), 4.33-4.16 (m, 1H), 4.11-4.02 (m, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.04-2.91 (m, 1H), 2.45-2.38 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.32-2.26 (m, 3H), 2.21-2.14 (m, 1H), 2.08-1.99 (m, 1H), 1.59-1.47 (m, 2H), 1.46-1.40 (m, 3H)。
46 [M+H] +: 536.30, [M+H] -: 534.47 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.46-7.42 (m, 2H), 7.17-7.13 (m, 2H), 6.84-6.79 (m, 2H), 6.60-6.54 (m, 1H), 5.41-5.35 (m, 1H), 4.61-4.52 (m, 1H), 4.30-4.20 (m, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.04-2.93 (m, 1H), 2.45-2.40 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.32-2.28 (m, 3H), 2.22-2.15 (m, 1H), 2.06-2.00 (m, 1H), 1.58-1.48 (m, 2H), 1.37-1.34 (m, 6H)。
47 508.28 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 7.46 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.08 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 6.3, 3.2 Hz, 1H), 6.84 (dt, J = 9.0, 3.4 Hz, 1H), 5.37 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.01 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.31 (d, J = 8.7 Hz, 3H), 2.18 (d, J = 8.5 Hz, 3H), 2.05 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 1.56-1.51 (m, 2H), 1.29 (d, J = 15.5 Hz, 3H)
48 509.43 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 7.44 (d, J = 8.0Hz, 2H), 7.15 (d, J = 7.9Hz, 2H), 7.03-6.98 (m, 2H), 6.92 (dd, J = 9.8, 4.5 Hz, 1H), 5.40 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.29 (q, J = 8.1 Hz, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.02 (p, J = 8.4 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.33 (d, J = 8.5 Hz, 4H), 2.20 (dd, J = 11.9, 8.1 Hz, 2H), 2.12-2.02 (m, 2H)。
49 478.24 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 7.50-7.45 (m, 2H), 7.41 (td, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.37-7.29 (m, 1H), 7.25-7.21 (m, 1H), 7.20-7.11 (m, 3H), 5.37 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.27 (h, J = 8.0 Hz, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.12-2.91 (m, 1H), 2.50-2.40 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.34-2.29 (m, 3H), 2.24-2.16 (m, 1H), 2.08-2.00 (m, 1H), 1.58-1.48 (m, 2H)。
50 491.27 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.16 (d, J = 5.5Hz, 1H), 7.63-7.55 (m, 2H), 7.25-7.18 (m, 3H), 7.02 (d, J = 1.5Hz, 1H), 4.14 (p, J = 8.1Hz, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.93 (p, J = 8.5Hz, 1H), 2.38 (s, 7H), 2.34-2.18 (m, 3H), 2.18-2.09 (m, 1H), 2.08-1.97 (m, 1H), 1.84-1.70 (m, 2H)。
51 [M+H] +: 558.6, [M+H] -: 556.5 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.51-7.44 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.23-7.21 (m, 1H), 7.19-7.16 (m, 2H), 7.10-7.07 (m , 1H), 5.44-5.34 (m, 1H), 4.34-4.20 (m, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.03-2.91 (m, 1H), 2.42 (s, 3H) ), 2.40-2.38 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.33-2.27 (m, 3H), 2.20-2.14 (m, 1H), 2.05-1.98 (m, 1H), 1.60-1.50 (m , 2H)。
[表6-1]
實例編號 化學結構 名稱 製備方法之差異
52
Figure 02_image758
 6-(4-((3',5'-二氟-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸 使用3,5-二氟苯基
Figure 02_image404
酸代替3,4-二甲基苯基
Figure 02_image404
酸，且使用K 3PO 4代替步驟1中之Cs 2CO 3
53
Figure 02_image760
 6-(4-((3',5'-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸 使用3,5-二甲氧基苯基
Figure 02_image404
酸代替3,4-二甲基苯基
Figure 02_image404
酸，且使用K 3PO 4代替步驟1中之Cs 2CO 3
54
Figure 02_image762
 6-(4-((3'-胺基-5'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸 使用中間物H代替步驟1中之3,4-二甲基苯基
Figure 02_image404
酸
55
Figure 02_image764
 6-(4-((3'-氟-5'-(甲基硫基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸 使用中間物I代替步驟1中之3,4-二甲基苯基
Figure 02_image404
酸
56
Figure 02_image766
 6-(4-((3'-氟-5'-(甲基磺醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸    將實例55步驟1中獲得之6-(4-((3'-氟-5'-(甲基硫基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯的甲基硫基氧化，且接著進行步驟2。氧化反應條件及試劑：過硫酸氫鉀、MeOH/H 2O、0℃至室溫，5小時
57
Figure 02_image768
 6-(4-((3'-胺基甲醯基-5'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸 使用中間物J代替步驟1中之3,4-二甲基苯基
Figure 02_image404
酸   
58
Figure 02_image770
 6-(4-((3'-胺基甲醯基-5'-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸 使用中間物K代替步驟1中之3,4-二甲基苯基
Figure 02_image404
酸   
59
Figure 02_image772
 6-(4-((3'-(((三級丁氧基羰基)胺基)甲基)-5'-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸 使用中間物L代替步驟1中之3,4-二甲基苯基
Figure 02_image404
酸   
60      
Figure 02_image774
 6-(4-((3'-氟-5'-(羥基甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸 使用中間物M代替步驟1中之3,4-二甲基苯基
Figure 02_image404
酸   
61
Figure 02_image776
 6-(4-((3'-(3-羥基氧雜環丁烷-3-基)-5'-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸 使用中間物N代替3,4-二甲基苯基
Figure 02_image404
酸，且使用K 3PO 4代替步驟1中之Cs 2CO 3  
62
Figure 02_image778
 6-(4-((3'-甲氧基-5'-(2-側氧基氮雜環丁烷-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸 使用中間物O代替3,4-二甲基苯基
Figure 02_image404
酸，且使用K 3PO 4代替步驟1中之Cs 2CO 3  
63
Figure 02_image780
 (2R, 4R, 6R)-6-(4-((3'-甲氧基-5'-(2-側氧基氮雜環丁烷-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸 使用中間物O代替3,4-二甲基苯基
Figure 02_image404
酸，且使用K 3PO 4代替步驟1中之Cs 2CO 3。此外，使用中間物Z代替實例23步驟3中之中間物A獲得的(2R, 4R, 6R)-6-(4-4-氯苯甲基-2,5-二甲基噻吩-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-甲酸甲酯用於步驟1中。   
64
Figure 02_image782
 6-(4-((3'-(胺基甲基)-5'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸 6-(4-((3'-(((三級丁氧基羰基)胺基)甲基)-5'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸係以與實例28中相同之方式獲得，除了使用中間物P代替步驟1中之3,4-二甲基苯基
Figure 02_image404
酸。此外，脫除Boc保護基，獲得實例64之化合物之鹽酸鹽。 脫除Boc保護基反應試劑及條件：4N HCl之二㗁烷溶液(1 M)，DCM，室溫，15小時
65
Figure 02_image784
 6-(4-((3'-(氮雜環丁烷-3-基)-5'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸    實例65之化合物之鹽酸鹽係以與實例64中相同之方式獲得，除了使用中間物Q代替3,4-二甲基苯基
Figure 02_image404
酸，且使用K 3PO 4代替步驟1中之Cs 2CO 3。
66
Figure 02_image786
 6-(4-((3'-(胺基甲基)-5'-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸 實例66之化合物之鹽酸鹽係以與實例64中相同之方式獲得，除了使用中間物L代替步驟1中之3,4-二甲基苯基
Figure 02_image404
酸。
[表6-2]
實例編號 LC/MS (ESI) m/z: [M+H] + NMR
52 496.5 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.01 (s, 1H), 8.28 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.64-7.56 (m, 2H), 7.38 (dt, J = 7.6, 2.2 Hz, 2H), 7.23-7.14 (m, 3H), 4.18-4.10 (m, 1H), 3.90 (s, 2H), 2.95-2.84 (m, 1H), 2.38-2.27 (m, 7H), 2.26-2.13 (m, 3H), 2.10-1.98 (m, 2H), 1.85 (ddd, J = 15.9, 11.0, 8.5 Hz, 2H)。
53 520.5 1H NMR (300 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 6.45 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 4.18-4.06 (m, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.81 (s, 6H), 2.97-2.88 (m, 1H), 2.41-2.33 (m, 7H), 2.31-2.17 (m, 3H), 2.16-2.10 (m, 1H), 2.06-1.98 (m, 1H), 1.79-1.71 (m, 2H)。
54 493.5 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.44 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.71-6.60 (m, 2H), 6.40 (dt, J = 10.3, 2.2 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.26 (h, J = 8.1 Hz, 1H), 3.98 (s, 2H), 2.99 (p, J = 8.0 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.44-2.38 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.37-2.24 (m, 3H), 2.17-2.01 (m, 2H), 1.55 (dd, J = 11.4, 8.3 Hz, 1H), 1.39 (dd, J = 11.7, 8.4 Hz, 1H)。
55 - 1H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 7.49-7.45 (m, 2H), 7.20-7.17 (m, 3H), 7.03-6.99 (m, 1H), 6.94-6.91 (m, 1H), 5.44-5.42 (m, 1H), 4.33-4.26 (m, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.05-2.97 (m, 1H), 2.55-2.53 (m, 3H), 2.48-2.46 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.45-2.42 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.35-2.30 (m, 3H), 2.23-2.18 (m, 1H), 1.61-1.54 (m, 2H)。
56 [M+H] +:556.28, [M-H] -:554.39 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ7.96-7.94 (m, 1H), 7.64-7.63 (m, 1H), 7.54-7.51 (m, 3H), 7.26-7.24 (m, 2H), 6.07-6.05 (m, 1H), 4.32-4.29 (m, 1H), 3.51 (s, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.06-3.04 (m, 1H), 2.57-2.55 (m, 1H), 2.53-2.51 (m, 3H), 2.46-2.46 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.38-2.37 (m, 3H), 2.22-2.22 (m, 1H), 1.70-1.67 (m, 2H)。
57 521.5 1H NMR (300 MHz, 甲醇-d 4) δ  8.23 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.95 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.60 - 7.50 (m, 4H), 7.20 (d, J = 8.2Hz, 2H), 4.18-4.07 (m, 1H), 3.97 (s, 2H), 2.99-2.88 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.32 - 2.18 (m, 3H), 2.16 - 1.96 (m, 3H), 1.84 - 1.70 (m, 2H)。
58 533.6 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.28 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.57 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.19 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 4.26 - 4.08 (m, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.95 - 2.79 (m, 1H), 2.31 (s, 6H), 2.23 - 2.12 (m, 3H), 2.09 - 1.97 (m, 2H), 1.94 - 1.78 (m, 2H), 1.68 - 1.55 (m, 1H)。
59 619.5 1H NMR (300 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.46 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.13 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.07 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.25 (s, 2H), 4.18 - 4.03 (m, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.01 - 2.84 (m, 1H), 2.36 (s, 6H), 2.32 - 2.17 (m, 3H), 2.17 - 2.08 (m, 1H), 2.08 - 1.97 (m, 1H), 1.82 - 1.68 (m, 2H), 1.47 (s, 9H)。
60 508.08 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.50 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.23-7.15 (m, 3H), 7.07-7.00 (m, 1H), 5.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.23 (h, J = 7.7, 7.2 Hz, 1H), 4.00 (s, 2H), 2.95 (p, J = 8.0 Hz, 1H), 2.47-2.41 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.35-2.25 (m, 3H), 2.13-1.97 (m, 2H), 1.58 (dd, J = 11.6, 7.8 Hz, 1H), 1.36 (dd, J = 11.8, 7.9 Hz, 1H)。
61 ES+ 562.08 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ7.48 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.16-7.09 (m, 3H), 7.02 (s, 1H), 5.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.05-4.85 (m, 4H), 4.19 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.91 (p, J = 8.1 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.40-2.35 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.25 (dd, J = 13.0, 7.6 Hz, 3H), 2.01 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 1.54 (dd, J = 11.6, 7.7 Hz, 1H), 1.32 (dd, J = 12.0, 8.0 Hz, 1H)。
62 ES+ 559.32 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 7.45 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.15-7.11 (m, 3H), 6.86 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.79 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.22 (h, J = 8.0 Hz, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.64 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 2.95 (p, J = 8.4 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.39-2.34 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.30-2.23 (m, 3H), 2.11 (dd, J = 11.8, 8.0 Hz, 1H), 2.06-1.97 (m, 1H), 1.48 (ddd, J = 16.7, 11.6, 8.3 Hz, 2H)。
63 ES+ 559.32 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 7.45 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.15-7.11 (m, 3H), 6.86 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.79 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.22 (h, J = 8.0 Hz, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.64 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 2.95 (p, J = 8.4 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.39-2.34 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.30-2.23 (m, 3H), 2.11 (dd, J = 11.8, 8.0 Hz, 1H), 2.06-1.97 (m, 1H), 1.48 (ddd, J = 16.7, 11.6, 8.3 Hz, 2H)。
64 n+1=507.5 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ8.30 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.52-7.47 (m, 1H), 7.33-7.29 (m, 1H), 7.21 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.22 - 4.06 (m, 3H), 3.90 (s, 2H), 2.96-2.85 (m, 1H), 2.39 - 2.28 (m, 7H), 2.27 - 2.10 (m, 3H), 2.09 - 2.02 (m, 2H), 1.90 - 1.81 (m, 2H)。
65 533.3 1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ7.55 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.32 (dt, J = 9.9, 2.0 Hz, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 3H), 4.48 - 4.27 (m, 5H), 4.14 (p, J = 8.0 Hz, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.01 - 2.87 (m, 1H), 2.38 (d, J = 4.4 Hz, 7H), 2.31 - 2.18 (m, 3H), 2.17 - 1.99 (m, 2H), 1.87 - 1.70 (m, 2H)。
66 519.5 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.31 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.19 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.13 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.24 - 4.09 (m, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.98 - 2.83 (m, 1H), 2.31 (d, J= 1.4 Hz, 6H), 2.27 - 2.10 (m, 4H), 2.10 - 1.97 (m, 2H), 1.95 - 1.77 (m, 2H)。
實例 67 ： 6-(4-(4- 環己基苯甲基 )-2,5- 二甲基噻吩 -3- 甲醯胺基 ) 螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸步驟1：合成6-(2,5-二甲基-4-((2',3',4',5'-四氫-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)噻吩-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯
Figure 02_image788
將實例23步驟3中所獲得之6-(4-(4-氯苯甲基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯(50 mg，0.11 mmol)及2-(環己-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環(27 mg，0.13 mmol)於1,4-二㗁烷(1 mL)中之溶液置於密封管中，且添加H 2O (0.05 mL)及Cs 2CO 3(40 mg，0.22 mmol)。在N 2氛圍下添加Pd(OAc) 2(2.5 mg)及Xphos (65 mg，0.115 mmol)且在90℃下攪拌15小時。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用蒸餾水洗滌，接著經MgSO 4乾燥，過濾，且濃縮。粗產物藉由矽膠管柱層析法(己烷中30% EtOAc)純化，獲得6-(2,5-二甲基-4-((2',3',4',5'-四氫-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)噻吩-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯(59 mg，混合物)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.28 - 7.22 (m, 2H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.07 (tt, J = 3.9, 1.7 Hz, 1H), 4.13 - 4.09 (m, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.02 (p, J = 8.5 Hz, 1H), 2.50 - 2.42 (m, 1H), 2.41 - 2.37 (m, 2H), 2.35 (d, J = 5.5 Hz, 6H), 2.32 - 2.25 (m, 2H), 2.24 - 2.13 (m, 4H), 2.10 - 2.05 (m, 1H), 1.81 - 1.75 (m, 4H), 1.71 - 1.67 (m, 2H)。 步驟2：合成6-(4-(4-環己基苯甲基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯
Figure 02_image790
向6-(2,5-二甲基-4-((2',3',4',5'-四氫-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)噻吩-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯(20 mg，0.042 mmol)於乙酸乙酯/甲醇(8/2, 0.2 mL)中之溶液中添加10% Pd/C (2.2 mg)。將反應混合物在氫氣下攪拌24小時且使用乙酸乙酯經Celite過濾，獲得6-(4-(4-環己基苯甲基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯(12 mg)。 1H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ 7.16 - 7.10 (m, 2H), 7.02 (s, 2H), 5.32 (d, J = 7.9Hz, 1H), 4.31 - 4.13 (m, 1H), 3.91 ( s, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.03 - 2.95 (m, 1H), 2.52 - 2.46 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.40 - 2.36 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.30 - 2.26 (m, 2H), 2.26 - 2.23 (m, 1H), 2.22 - 2.16 (m, 1H), 2.02 - 1.96 (m, 1H), 1.87 - 1.83 (m, 4H), 1.69 - 1.65 (m, 2H), 1.48 - 1.43 (m, 2H), 1.40 - 1.32 (m, 5H)。 步驟3：合成6-(4-(4-環己基苯甲基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸
Figure 02_image792
向6-(4-(4-環己基苯甲基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯(12 mg)於THF/MeOH/H 2O (2/1/2)中之溶液中添加LiOH·H 2O (3 mg，0.075 mmol，3.0當量)且攪拌3小時。將反應混合物部分濃縮且接著用1 N HCl水溶液酸化，且將水層用EtOAc萃取。有機層經MgSO 4乾燥且接著減壓濃縮，且粗產物藉由矽膠管柱層析法純化，獲得實例67之化合物(3.7 mg，產率32%)。 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 7.14 - 7.08 (m, 2H), 6.99 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.30 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.29 - 4.12 (m, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.00 (p, J = 8.5 Hz, 1H), 2.52 - 2.45 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.40 - 2.35 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.31 - 2.27 (m, 2H), 2.26 - 2.21 (m, 1H), 2.18 (dd, J = 10.6, 7.2 Hz, 1H), 2.06 - 1.96 (m, 1H), 1.82 (d, J = 8.1 Hz, 3H), 1.74 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.47 - 1.31 (m, 6H), 1.30 - 1.22 (m, 1H)。LC/MS (ESI) m/z : 466.43 [M+H] +, 464.54 [M+H] -。 實例 68 ： 6-(2,5- 二甲基 -4-(4-( 哌啶 -4- 基 ) 苯甲基 ) 噻吩 -3- 甲醯胺基 ) 螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸步驟1至3：合成6-(4-(4-(1-(三級丁氧基羰基)哌啶-4-基)苯甲基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸
Figure 02_image794
6-(4-(4-(1-(三級丁氧基羰基)哌啶-4-基)苯甲基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸係以與實例67中相同之方式呈象牙色固體狀獲得，除了使用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯代替實例67步驟1中之2-(環己-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.13 (s, 2H), 7.06-7.01 (m, 2H), 5.34-5.29 (m, 1H), 4.30-4.20 (m, 3H), 3.91 (s, 2H), 3.05-2.96 (m, 1H), 2.86-2.74 (m, 2H), 2.69-2.59 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.41-2.38 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.33-2.27 (m, 4H), 2.15-2.09 (m, 1H), 1.82-1.76 (m, 2H), 1.67-1.54 (m, 4H), 1.50 (s, 9H)。 步驟4：合成6-(2,5-二甲基-4-(4-(哌啶-4-基)苯甲基)噻吩-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸
Figure 02_image796
將6-(4-(4-(1-(三級丁氧基羰基)哌啶-4-基)苯甲基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸(14 mg，0.024 mmol)及4 N HCl之二㗁烷溶液(0.5 mL)之溶液攪拌2小時。反應混合物傾倒至乙醚且減壓濃縮，獲得呈象牙色固體狀之實例68之化合物之鹽酸鹽(4 mg，33%)。 1H NMR (500 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.15-7.08 (m, 2H), 7.04-6.98 (m, 2H), 4.16-4.09 (m, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.49-3.44 (m, 2H), 3.16-3.08 (m, 2H), 3.03-2.97 (m, 1H), 2.86-2.79 (m, 1H), 2.41-2.35 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.26-2.20 (m, 2H), 2.17-2.12 (m, 1H), 2.12-2.06 (m, 1H), 2.03-1.98 (m, 2H), 1.93-1.81 (m, 3H), 1.77-1.70 (m, 1H)。LC/MS (ESI) m/z : 465.7 [M-H] -。 實例 69 ： 6-(4-((4'- 氟 -[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-2,5- 二甲基噻吩 -3- 甲醯胺基 ) 螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸
Figure 02_image798
將實例23之化合物(30 mg，0.069 mmol)及4-氟
Figure 02_image404
酸(12 mg，0.083 mmol)於1,4-二㗁烷(0.2 mL)中之溶液置於密封管中，且添加H 2O (0.01 mL)及Cs 2CO 3(45 mg，0.138 mmol)。在N 2氛圍下添加Pd(OAc) 2(2 mg，0.007 mmol)及Xphos (33 mg，0.069 mmol)且在90℃下攪拌12小時。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用蒸餾水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，接著過濾，且濃縮。粗產物使用二氧化矽管柱(己烷:乙酸乙酯= 1:1)純化，獲得呈象牙色固體狀之實例69之化合物(3 mg，產率12%)。 1H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 7.55-7.49 (m, 2H), 7.48-7.45 (m, 2H), 7.19-7.17 (m, 2H), 7.17-7.12 (m, 2H), 5.46-5.35 (m, 1H), 4.33-4.25 (m, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.04-2.96 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.44-2.41 (m, 0H), 2.38 (s, 3H), 2.36 2.30 (m, 4H), 2.22-2.15 (m, 1H), 2.06-1.98 (m, 1H), 1.62-1.49 (m, 3H)。LC/MS (ESI) m/z: 478.6 [M+H] +, 476.6 [M-H] - 實例 70 ： 6-(4-((3'- 氰基 -5'- 氟 -[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-2,5- 二甲基噻吩 -3- 甲醯胺基 ) 螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸
Figure 02_image801
實例70之化合物係以與實例69中相同之方式獲得，除了使用3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯甲腈代替4-氟
Figure 02_image404
酸，且使用K 3PO 4代替實例69中之Cs 2CO 3。 1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.28 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.85 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.73 (ddd, J = 10.1, 2.5, 1.6 Hz, 1H), 7.63 - 7.54 (m, 2H), 7.52 (ddd, J = 8.1, 2.5, 1.3 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.22 - 4.08 (m, 1H), 3.99 (s, 2H), 2.95 (p, J = 8.4 Hz, 1H), 2.49 - 2.38 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.35 - 2.20 (m, 3H), 2.19 - 2.10 (m, 1H), 2.09 - 1.99 (m, 1H), 1.87 - 1.70 (m, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 503.02 [M+H] +。 實例 71 ： 6-(4-((3'- 氟 -5'- 羥基 -[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-2,5- 二甲基噻吩 -3- 甲醯胺基 ) 螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸步驟1：合成6-(4-((3'-氟-5'-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯
Figure 02_image804
6-(4-((3'-氟-5'-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯係以與實例67步驟1中相同之方式獲得，除了使用(3-氟-5-甲氧基苯基)
Figure 02_image404
酸代替實例67步驟1中之2-(環己-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.50 - 7.46 (m, 2H), 7.18 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.89 (q, J = 2.1, 1.7 Hz, 1H), 6.62 (dt, J = 10.5, 2.3 Hz, 1H), 5.39 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.28 (q, J = 8.1 Hz, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.03 - 2.95 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.30 (dq, J = 8.6, 4.2, 3.4 Hz, 3H), 2.18 (dd, J = 11.7, 8.4 Hz, 1H), 2.02 - 1.97 (m, 1H), 1.58 - 1.51 (m, 2H)。 步驟2：合成6-(4-((3'-氟-5'-羥基-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸
Figure 02_image806
在0℃下向6-(4-((3'-氟-5'-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯(94 mg，0.18 mmol)於DCM (0.1 M)中之溶液中添加BBr 3(0.7 mL，0.72 mmol)且在周圍溫度下攪拌5小時。將反應混合物用蒸餾水淬滅，進一步攪拌15小時，接著用乙酸乙酯(2×20 mL)萃取，且用鹽水洗滌。有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且接著減壓濃縮。粗產物藉由管柱層析法(DCM中5% MeOH)純化，獲得呈灰白色固體狀之實例71之化合物(22 mg，產率25%)。 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 7.41 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 7.14 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 6.88 (t, J= 1.9 Hz, 1H), 6.83 - 6.75 (m, 1H), 6.62 - 6.54 (m, 1H), 5.40 - 5.26 (m, 1H), 4.24 (h, J= 8.1 Hz, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.02 (p, J= 7.5 Hz, 1H), 2.49 - 2.27 (m, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.17 - 2.08 (m, 2H), 1.60 (dd, J= 12.1, 8.1 Hz, 1H), 1.38 - 1.22 (m, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 494.1 [M+H] +。 實例 72 ： 6-(4-(4-(2- 羥基吡啶 -4- 基 ) 苯甲基 )-2,5- 二甲基噻吩 -3- 甲醯胺基 ) 螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸步驟1及2：合成6-(4-(4-(2-羥基吡啶-4-基)苯甲基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯
Figure 02_image808
6-(4-(4-(2-羥基吡啶-4-基)苯甲基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯係以與實例71中相同之方式獲得，除了使用(2-甲氧基吡啶-4-基)
Figure 02_image404
酸代替(3-氟-5-甲氧基苯基)
Figure 02_image404
酸，且使用K 3PO 4代替實例71步驟1中之Cs 2CO 3。 步驟3：合成6-(4-(4-(2-羥基吡啶-4-基)苯甲基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸
Figure 02_image810
將6-(4-(4-(2-羥基吡啶-4-基)苯甲基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯於H 2O中之溶液(0.1 M)攪拌15小時。將沈澱之固體過濾且乾燥，獲得粗產物，其接著藉由管柱層析法(DCM中15% MeOH)純化，獲得呈灰白色固體狀之實例72之化合物。 1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.25 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.61-7.54 (m, 2H), 7.51 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.2 Hz , 2H), 6.78-6.69 (m, 2H), 4.21-4.08 (m, 1H), 3.99 (s, 2H), 2.96 (p, J = 8.4 Hz, 1H), 2.38 (s, 6H), 2.32-1.98 (m, 6H), 1.76 (ddd, J = 17.0, 11.4, 8.6 Hz, 2H)；LC/MS (ESI) m/z: 477.16 [M+H] +。 實例 73 ： 6-(4-([1,1'- 聯苯 ]-4- 基甲基 )-N,2,5- 三甲基噻吩 -3- 甲醯胺基 ) 螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸步驟1：合成3-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)-4-溴-2,5-二甲基噻吩
Figure 02_image812
向[1,1'-聯苯]-4-基甲醇(553 mg，3.0 mmol)於DCE (0.5 M)中之溶液中添加3-溴-2,5-二甲基噻吩(918 mg，4.80 mmol)、FeCl 3(195 mg，1.20 mmol)及MsOH (78 μL，1.20 mmol)且在55℃下攪拌10小時。將乙酸乙酯添加至反應混合物且用蒸餾水及鹽水洗滌，且接著有機層經Na 2SO 4乾燥且減壓濃縮。粗產物藉由管柱層析法(己烷)純化，獲得呈白色固體狀之3-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)-4-溴-2,5-二甲基噻吩(466 mg，產率43%)。 1H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 7.61-7.57 (m, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.44 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.39-7.31 (m, 1H), 7.24 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 4.00 (s, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.40 (s, 3H)。 步驟2：合成4-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲酸
Figure 02_image814
在-78℃下向3-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)-4-溴-2,5-二甲基噻吩(169 mg，0.47 mmol)及TMEDA (78 μL，0.52 mmol)於THF (0.1 M)中之溶液中添加 n-BuLi (0.228 mL，0.57 mmol)且攪拌1.5小時。在-78℃下將反應混合物用CO 2氣體淬滅且接著經2小時緩慢升溫至室溫。將其用1 N HCl溶液酸化，用乙酸乙酯萃取，且用水洗滌。有機層經Na 2SO 4乾燥且減壓濃縮。粗產物藉由管柱層析法(己烷)純化，獲得呈白色固體狀之4-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲酸(56 mg，產率37%)。 步驟3：合成6-(4-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)-N,2,5-三甲基噻吩-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯
Figure 02_image816
向4-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲酸(52 mg，0.16 mmol)及HATU (68 mg，0.18 mmol)於DMF (0.05 M)中之溶液中添加DIPEA (84 μL，0.48 mmol)且攪拌10分鐘，且添加中間物R (39 mg，0.18 mmol)且攪拌15小時。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋且用蒸餾水及鹽水洗滌。有機層經Na 2SO 4乾燥，減壓濃縮，且接著藉由管柱層析法(己烷中20% EtOAc)純化，獲得呈白色固體狀之6-(4-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)-N,2,5-三甲基噻吩-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯(47 mg，產率59%)。 步驟4：合成6-(4-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)-N,2,5-三甲基噻吩-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸
Figure 02_image818
向攪拌之6-(4-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)-N,2,5-三甲基噻吩-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯(47 mg，0.1 mmol)於H 2O:THF:MeOH (0.1 M)中之溶液添加LiOH·H 2O (12 mg，0.3 mmol)且攪拌4小時。將反應混合物部分減壓濃縮，用2 N HCl水溶液(pH ~6)酸化，且用乙酸乙酯(2×30 mL)萃取。有機層經Na 2SO 4乾燥，減壓濃縮，且接著藉由管柱層析法(70% EtOAc己烷中)純化，獲得呈白色固體狀之實例73之化合物(36 mg，產率79%)。LC/MS (ESI) m/z: 474.25 [M+H] +。 實例 74 ： 6-(4-([1,1'- 聯苯 ]-4- 基氧基 )-2,5- 二甲基噻吩 -3- 甲醯胺基 ) 螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸步驟1：合成4-([1,1'-聯苯]-4-基氧基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲酸甲酯
Figure 02_image820
將中間物D (996 mg，4.0 mmol)、4-苯基苯酚(817 mg，4.8 mmol，1.2當量)、CuBr (115 mg，0.8 mmol，0.2當量)及Cs 2CO 3(3.9 g，12.0 mmol，3.0當量)於吡啶(8 mL)中之溶液用微波照射且在150℃下攪拌1小時。反應混合物經Celite過濾，添加至蒸餾水，且用EtOAc萃取，且接著有機層經MgSO 4乾燥且接著減壓濃縮。粗產物藉由管柱層析法純化，獲得4-([1,1'-聯苯]-4-基氧基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲酸甲酯(550 mg，40%產率)。 步驟2：合成4-([1,1'-聯苯]-4-基氧基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲酸
Figure 02_image822
向4-([1,1'-聯苯]-4-基氧基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲酸甲酯(550 mg，1.62 mmol)於THF/MeOH/H 2O (1:1:1)中之溶液中添加LiOH･H 2O (340 mg，8.12 mmol，5.0當量)，且將反應混合物在70℃下攪拌12小時。將反應混合物部分濃縮且接著用1 N HCl酸化，且接著將水層用DCM萃取。有機層經MgSO 4乾燥，接著減壓濃縮，且藉由管柱層析法純化，獲得4-([1,1'-聯苯]-4-基氧基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲酸(100 mg，產率19%)。 步驟3：合成6-(4-([1,1'-聯苯]-4-基氧基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯
Figure 02_image824
在0℃下向4-([1,1'-聯苯]-4-基氧基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲酸(100 mg，0.3 mmol)及HATU (137 mg，0.36 mmol，1.2當量)於DCM (2 mL)中之溶液中添加DIPEA (80 μL，0.45 mmol，1.5當量)且攪拌15分鐘。將中間物A (68 mg，0.33 mmol，1.1當量)於DCM (1 mL)中之溶液添加至反應混合物且接著攪拌8小時。將反應混合物添加至蒸餾水且用DCM萃取。有機層經MgSO 4乾燥且接著減壓濃縮。粗產物藉由管柱層析法純化，獲得6-(4-([1,1'-聯苯]-4-基氧基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯(50 mg，34%產率)。 步驟4：合成6-(4-([1,1'-聯苯]-4-基氧基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸
Figure 02_image826
向6-(4-([1,1'-聯苯]-4-基氧基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯(50 mg，0.5 mmol)於THF/MeOH/H 2O (1:1:1)中之溶液中添加LiOH･H 2O (13 mg，0.3 mmol，3.0當量)且攪拌12小時。將反應混合物部分濃縮，接著用1 N HCl酸化，且用EtOAc萃取。有機層經MgSO 4乾燥且接著減壓濃縮。粗產物藉由管柱層析法純化，獲得實例74之化合物(22 mg，產率47%)。 1H NMR (300MHz, 甲醇-d 4) δ 7.60 - 7.49 (m, 4H), 7.46 - 7.34 (m, 2H), 7.34 - 7.23 (m, 1H), 6.98 - 6.87 (m, 2H), 4.12 - 3.96 (m, 1H), 2.96-2.85 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.36-2.28 (m, 1H), 2.25-2.18 (m, 5H), 2.18 - 1.95 (m, 3H), 1.75-1.65 (m, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 462.5 [M+H] +。 實例 75 ： 6-(4-([1,1'- 聯苯 ]-4- 基胺基 )-2,5- 二甲基噻吩 -3- 甲醯胺基 ) 螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸步驟1：合成4-胺基-2,5-二甲基噻吩-3-甲酸甲酯
Figure 02_image828
向中間物D (1.25 g，5.0 mmol，1.0當量)及Cu 2O (715 mg，5.0 mmol，1.0當量)於NMP (10 mL)中之溶液中添加含NH 3之H 2O (5 mL)，加熱至100℃，且攪拌12小時。將反應混合物添加至蒸餾水且用DCM萃取。有機層經MgSO 4乾燥且接著減壓濃縮。粗產物藉由管柱層析法純化，獲得4-胺基-2,5-二甲基噻吩-3-甲酸甲酯(182 mg，產率19%)。 步驟2：合成4-([1,1'-聯苯]-4-基胺基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲酸甲酯
Figure 02_image830
將4-胺基-2,5-二甲基噻吩-3-甲酸甲酯(182 mg，0.98 mmol)、4-溴聯苯(274 mg，1.18 mmol，1.2當量)、Pd(OAc) 2(22 mg，0.098 mmol，0.1當量)、Xantphos (114 mg，0.196 mmol，0.2當量)及Cs 2CO 3(639 mg，1.96 mol，2.0當量)於甲苯(7 mL)中之溶液在110℃下攪拌5小時。將反應混合物添加至蒸餾水且用DCM萃取。有機層經MgSO 4乾燥且接著減壓濃縮。粗產物藉由管柱層析法純化，獲得4-([1,1'-聯苯]-4-基胺基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲酸甲酯(147 mg，44%產率)。 步驟3：合成4-([1,1'-聯苯]-4-基胺基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲酸
Figure 02_image832
向4-([1,1'-聯苯]-4-基胺基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲酸甲酯(142 mg，0.42 mmol)於THF/MeOH/H 2O (1:1:1)中之溶液中添加LiOH･H 2O (53 mg，1.26 mmol，3.0當量)且在70℃下攪拌12小時。將反應混合物部分濃縮且接著用1 N HCl酸化。沈澱之固體藉由過濾移除，用蒸餾水洗滌，且接著乾燥，獲得4-([1,1'-聯苯]-4-基胺基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲酸(135 mg，產率99%)。 步驟4：合成6-(4-([1,1'-聯苯]-4-基胺基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯
Figure 02_image834
在0℃下向4-([1,1'-聯苯]-4-基胺基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲酸(135 mg，0.41 mmol)及HATU (186 mg，0.49 mmol，1.2當量)於DCM (2 mL)中之溶液中添加DIPEA (110 μL，0.62 mmol，1.5當量)且攪拌15分鐘。將中間物A (93 mg，0.45 mmol，1.1當量)於DCM (1 mL)中之溶液添加至反應混合物且攪拌12小時。將反應混合物添加至蒸餾水且用DCM萃取。有機層經MgSO 4乾燥且接著減壓濃縮。粗產物藉由管柱層析法純化，獲得6-(4-([1,1'-聯苯]-4-基胺基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯(126 mg，65%產率)。 步驟5：合成6-(4-([1,1'-聯苯]-4-基胺基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸
Figure 02_image836
向6-(4-([1,1'-聯苯]-4-基胺基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯(50 mg，0.1 mmol)於THF/MeOH/H 2O(1:1:1)中之溶液中添加LiOH･H 2O (13 mg，0.3 mmol，3.0當量)且攪拌12小時。將反應混合物部分濃縮，接著用1 N HCl酸化，且用EtOAc萃取。有機層經MgSO 4乾燥且接著減壓濃縮。粗產物藉由急驟管柱層析法純化，獲得實例75之化合物(20 mg，43%產率)。 1H NMR (300 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.56-7.47 (m, 2H), 7.47-7.30 (m, 4H), 7.28-7.16 (m, 1H), 6.67 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.16-3.99 (m, 1H), 2.92-2.80 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.35-2.27 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.22-2.11 (m, 3H), 2.08-2.02 (m, 1H), 1.98-1.90 (m, 1H), 1.63-1.54 (m, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 461.6 [M+1] +。 實例 76 ： 6-(4-([1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ( 甲基 ) 胺基 )-2,5- 二甲基噻吩 -3- 甲醯胺基 ) 螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸步驟1：合成6-(4-([1,1'-聯苯]-4-基(甲基)胺基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯
Figure 02_image838
向實例75步驟4中所獲得之6-(4-([1,1'-聯苯]-4-基胺基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯(120 mg，0.25 mmol，1.0當量)及K 2CO 3(104 mg，0.75 mmol，3.0當量)於DMF (3 mL)中之溶液中添加碘甲烷(80 μL，1.25 mmol，5.0當量)且在80℃下攪拌5天。將反應混合物添加至蒸餾水且用DCM萃取。有機層經MgSO 4乾燥且接著減壓濃縮。粗產物藉由急驟管柱層析法純化，獲得6-(4-([1,1'-聯苯]-4-基(甲基)胺基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯(18 mg)。 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 7.58 - 7.46 (m, 4H), 7.40 (dd, J = 8.4, 6.8 Hz, 2H), 7.32 - 7.26 (m, 1H), 6.72 - 6.67 (m, 2H), 4.27-4.19 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 2.96-2.84 (m, 1H), 2.69 - 2.63 (m, 3H), 2.44-2.33 (m, 1H), 2.32 - 2.16 (m, 3H), 2.14 - 2.10 (m, 3H), 2.10 - 2.03 (m, 1H), 1.94-1.86 (m, 1H), 1.48-1.38 (m, 2H)。 步驟2：合成6-(4-([1,1'-聯苯]-4-基(甲基)胺基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸
Figure 02_image840
向6-(4-([1,1'-聯苯]-4-基(甲基)胺基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯(18 mg，0.036 mmol)於THF/MeOH/H 2O (3/2/3 mL)中之溶液中添加LiOH·H 2O (5 mg，0.108 mmol，3.0當量)且攪拌3小時。將反應混合物部分濃縮且接著用1 N HCl酸化。將沈澱之固體過濾，用H 2O洗滌，且接著乾燥，獲得實例76之化合物(12 mg)。 1H NMR (500 MHz, 甲醇-d 4) δ7.76 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.56 - 7.51 (m, 2H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.36 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.22 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.06-4.01 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.88 - 2.81 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.30 (dt, J = 12.1, 6.1 Hz, 1H), 2.21 - 2.18 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.17 - 2.12 (m, 1H), 2.06-2.02 (m, 1H), 1.96-1.90 (m, 1H), 1.60-1.54 (m, 2H。LC/MS (ESI) m/z: 475.7 [M+H] +。 實例 77 ： 6-(2,5- 二甲基 -4-((4- 苯基哌 𠯤 -1- 基 ) 甲基 ) 噻吩 -3- 甲醯胺基 ) 螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸步驟1：合成4-溴-2,5-二甲基噻吩-3-甲酸
Figure 02_image842
向中間物D (2.25 g，9.03 mmol)於H 2O/THF/MeOH (0.3 M，30 mL)中之溶液中添加LiOH･H 2O (1.1 g，27.1 mmol)且攪拌12小時。反應混合物藉由添加1 N HCl溶液酸化且用EA (3×30 mL)萃取。有機層經MgSO 4乾燥，過濾，濃縮，且接著藉由矽膠管柱層析法(正己烷及乙酸乙酯)純化，獲得4-溴-2,5-二甲基噻吩-3-甲酸(1.97 g，產率93%)。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 13.06 (s, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.32 (s, 3H)。 步驟2：合成(4-溴-2,5-二甲基噻吩-3-基)(4-苯基哌𠯤-1-基)甲酮
Figure 02_image844
向4-溴-2,5-二甲基噻吩-3-甲酸(1.97 g，8.4 mmol)、1-苯基哌𠯤(1.4 mL，9.24 mmol)及HATU (3.5 g，9.24 mmol)於DMF (28 mL，0.3 M)中之溶液中添加DIPEA (4.3 mL，25.2 mmol)且攪拌3小時。將反應混合物濃縮且用1 N NaOH水溶液及乙酸乙酯稀釋，且將水層用乙酸乙酯萃取三次。將有機層用鹽水洗滌，經MgSO 4乾燥，濃縮，且接著藉由矽膠管柱層析法(正己烷及乙酸乙酯)純化，獲得(4-溴-2,5-二甲基噻吩-3-基)(4-苯基哌𠯤-1-基)甲酮(2.92 g，產率92%)。 1H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 7.34 - 7.29 (m, 2H), 6.95 (dd, J = 13.9, 7.6 Hz, 3H), 4.07 (dt, J = 13.0, 5.0 Hz, 1H), 3.92 (dt, J = 13.0, 5.3 Hz, 1H), 3.54 (ddd, J = 13.0, 6.6, 3.3 Hz, 1H), 3.45 (ddd, J = 13.0, 7.2, 3.3 Hz, 1H), 3.29 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.24 (ddd, J = 10.7, 7.2, 3.4 Hz, 1H), 3.15 - 3.09 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)。 步驟3：合成1-((4-溴-2,5-二甲基噻吩-3-基)甲基)-5-苯基哌𠯤
Figure 02_image846
向攪拌之(4-溴-2,5-二甲基噻吩-3-基)(4-苯基哌𠯤-1-基)甲酮(2.87 g，7.6 mmol)及THF (19 mL，0.4 M)之溶液添加BH 3･Me 2S (19.5 mL，39 mmol)且在40℃下攪拌12小時。使反應混合物冷卻至周圍溫度且用NaHCO 3水溶液(70 mL)及EA萃取。有機層經Na 2SO 4乾燥及過濾，且接著粗產物藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，獲得1-((4-溴-2,5-二甲基噻吩-3-基)甲基)-5-苯基哌𠯤(1.4 g，產率51%)。 1H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 7.30 - 7.26 (m, 2H), 6.94 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.87 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.21 - 3.16 (m, 4H), 2.67 - 2.63 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 2.38 (s, 3H)。 步驟4：合成2,5-二甲基-4-((4-苯基哌𠯤-1-基)甲基)噻吩-3-甲酸
Figure 02_image848
在-65℃下向攪拌之1-((4-溴-2,5-二甲基噻吩-3-基)甲基)-5-苯基哌𠯤(500 mg，1.37 mmol)、丁二胺(0.23 mL，1.51 mmol)及THF (7.0 mL，0.2 M)之溶液緩慢添加 n-BuLi (2.5 M於THF中之溶液，0.72 mL，1.8 mmol)且攪拌1小時，且接著添加過量乾冰。將其用1 N HCl酸化且用EtOAc萃取。有機層經MgSO 4乾燥，過濾，且濃縮，獲得2,5-二甲基-4-((4-苯基哌𠯤-1-基)甲基)噻吩-3-甲酸(502 mg)。 步驟5：合成6-(2,5-二甲基-4-((4-苯基哌𠯤-1-基)甲基)噻吩-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯
Figure 02_image850
向2,5-二甲基-4-((4-苯基哌𠯤-1-基)甲基)噻吩-3-甲酸(576 mg，1.52 mmol)、中間物A (0.34 g，1.67 mmol)及HATU (0.63 g，1.67 mmol)於DMF (5.1 mL，0.3 M)中之溶液中添加DIPEA (0.80 mL)且攪拌3小時。將反應混合物濃縮且用1 N NaOH水溶液及乙酸乙酯稀釋，且將水層用乙酸乙酯萃取三次。將有機層用鹽水洗滌，經MgSO 4乾燥，濃縮，且接著藉由矽膠層析法(正己烷及乙酸乙酯)純化，獲得6-(2,5-二甲基-4-((4-苯基哌𠯤-1-基)甲基)噻吩-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯(102 mg，產率14%)。 1H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 9.73 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 6.94 (dd, J = 17.1, 7.9 Hz, 3H), 4.45 (h, J = 8.2, 7.7 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.44 (s, 2H), 3.23 (s, 4H), 3.05 (p, J = 8.5 Hz, 1H), 2.72 (s, 4H), 2.62 (s, 4H), 2.47 (dt, J = 12.5, 6.5 Hz, 1H), 2.38 (d, J = 7.0 Hz, 5H), 2.31 (dd, J = 11.6, 8.5 Hz, 1H), 2.16 - 2.10 (m, 1H), 1.91 (dt, J = 23.8, 10.4 Hz, 2H)。 步驟6：合成6-(2,5-二甲基-4-((4-苯基哌𠯤-1-基)甲基)噻吩-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸
Figure 02_image852
向6-(2,5-二甲基-4-((4-苯基哌𠯤-1-基)甲基)噻吩-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯(163 mg，0.34 mmol)於H 2O/THF/MeOH (0.3 M，1.1 mL)中之溶液中添加LiOH･H 2O (43 mg，1.02 mmol)且攪拌12小時。反應混合物藉由添加1 N HCl溶液酸化且用EA (3×20 mL萃取)。有機層經MgSO 4乾燥，過濾，濃縮，且接著藉由矽膠管柱層析法(正己烷及乙酸乙酯)純化，獲得實例77之化合物(12 mg，產率8%)。 1H NMR (500 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.27 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.88 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.37 (p, J = 8.2 Hz, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.24 (s, 4H), 3.01 (p, J = 8.4 Hz, 1H), 2.83 (s, 4H), 2.59 (dt, J = 11.7, 6.6 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.41 (s, 4H), 2.39 - 2.31 (m, 2H), 2.28 - 2.23 (m, 1H), 2.16 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 2.04 (dt, J = 28.7, 9.7 Hz, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 468.3 [M+H] +。 實例 78 ： 6-(4-([1,1'- 聯苯 ]-4- 基甲基 )-N,2,5- 三甲基噻吩 -3- 甲醯胺基 ) 螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸步驟1：合成6-(4-(((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯
Figure 02_image854
向中間物S (300 mg，1.0 mmol)及HATU (456 mg，1.20 mmol)於DMF (0.1 M)中之溶液中添加DIPEA (0.5 mL，3.0 mmol)且攪拌10分鐘，且添加中間物A (169 mg，1.0 mmol)且攪拌15小時。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋且用蒸餾水(3×25 mL)及鹽水洗滌。有機層經Na 2SO 4乾燥，減壓濃縮，且藉由管柱層析法(己烷中40% EtOAc)純化，獲得呈黃色液體狀之6-(4-(((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯(260 mg，產率83%)。 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 7.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.55-4.32 (m, 1H), 3.69 (s,3H), 3.06 (p, J = 8.6 Hz, 1H), 2.68-2.59 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.52-2.41 (m, 1H), 2.41-2.25 (m, 6H), 2.20-2.09 (m, 1H), 2.04-1.85 (m, 2H), 0.94 (s, 9H), 0.16 (s, 6H)。 步驟2：合成6-(4-(羥基甲基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯
Figure 02_image856
向6-(4-(((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-2,5-甲基噻吩-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯(226 mg，0.50 mmol)於THF中之溶液(0.1 M)中添加四正丁基氟化銨(TBAF) (1.0 M於THF中之溶液，0.75 mL，0.75 mmol)且攪拌15小時。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋且用蒸餾水(3×25 mL)及鹽水洗滌。有機層經Na 2SO 4乾燥，減壓濃縮，且藉由管柱層析法(己烷中30% EtOAc)純化，獲得呈黃色液體狀之6-(4-(羥基甲基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯(171 mg)。 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 6.49 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.53-4.37 (m, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.05 (q, J = 8.5 Hz, 1H), 2.71-2.58 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.53-2.44 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.38-2.27 (m, 3H), 2.24-2.14 (m, 1H), 2.07-1.86 (m, 2H)。 步驟3：合成6-(4-(溴甲基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯
Figure 02_image858
在0℃下向攪拌之6-(4-(羥基甲基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯(82 mg，0.24 mmol)於DCM (0.1 M)中之溶液添加PBr 3(92 μL，2.03 mmol)且攪拌15小時。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋且用碳酸氫鹽溶液及蒸餾水洗滌。有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，減壓濃縮，且藉由管柱層析法(25% EtOAc己烷中)純化，獲得呈白色固體狀之6-(4-(溴甲基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯(49 mg，產率50%)。 1H NMR (300 MHz, 氯仿- d) δ 6.18 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.53-4.39 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.05 (q, J = 8.5 Hz, 1H), 2.74-2.59 (m, 1H), 2.57-2.51 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.42-2.35 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.38-2.28 (m, 2H), 2.25-2.15 (m, 1H), 2.11-1.91 (m, 2H)。 步驟4：合成6-(2,5-二甲基-4-((4-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)噻吩-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯
Figure 02_image860
向4-苯基-1H-吡唑(12 mg，0.08 mmol)於DMF (0.1 M)中之溶液中添加NaH (5 mg，0.12 mmol)且攪拌15分鐘。添加6-(4-(溴甲基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯(32 mg，0.08 mmol)且攪拌4小時。將反應混合物用乙酸乙酯(10 mL)稀釋且用蒸餾水(2×10 mL)洗滌。有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，減壓濃縮，且藉由管柱層析法(己烷中40% EtOAc)純化，獲得呈白色固體狀之6-(2,5-二甲基-4-((4-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)噻吩-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯(16 mg，產率43%)。 步驟5：合成6-(2,5-二甲基-4-((4-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)噻吩-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸
Figure 02_image862
向6-(2,5-二甲基-4-((4-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)噻吩-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯(16 mg，0.03 mmol)於H 2O:THF:MeOH (1:1:1, 0.1 M)中之溶液中添加LiOH･H 2O (3 mg，0.1 mmol)且攪拌15小時。將反應混合物部分濃縮，用1 N HCl溶液(pH ~4)酸化，且用乙酸乙酯(2×10 mL)萃取。有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，減壓濃縮，且接著藉由管柱層析法(DCM中5% MeOH)純化，獲得呈白色固體狀之實例78之化合物(5 mg，產率32%)。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.85 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.57-7.50 (m, 2H), 7.36 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.26-7.17 (m, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.20 (p, J = 8.1 Hz, 1H), 2.91 (p, J = 8.5 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.43-2.32 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.31-2.19 (m, 3H), 2.17-2.07 (m, 1H), 2.01 (ddd, J = 11.4, 8.7, 2.7 Hz, 1H), 1.93-1.80 (m, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 450.09 [M+H] +。 實例 79 ： 6-(4-([1,1'- 聯苯 ]-4- 基甲基 )-4H- 噻吩并 [3,2-b] 吡咯 -3- 甲醯胺基 ) 螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸步驟1：合成4-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)-3-溴-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-5-甲酸甲酯
Figure 02_image864
向中間物T (780 mg，3.0 mmol，1.0當量)及Cs 2CO 3(2.44 g，7.5 mmol，2.5當量)於DMF (10 mL)中之溶液中添加4-溴甲基-聯苯(890 mg，3.6 mmol，1.2當量)且攪拌12小時。將反應混合物傾倒至蒸餾水且用DCM萃取，且接著有機層經MgSO 4乾燥且接著減壓濃縮。粗產物藉由急驟管柱層析法純化，獲得4-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)-3-溴-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-5-甲酸甲酯(940 mg，產率73%)。 1H NMR (300 MHz, 氯仿- d) δ 7.57-7.48 (m, 4H), 7.44-7.37 (m, 2H), 7.36-7.29 (m, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.11 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 6.14 (s, 2H), 3.82 (s, 3H)。 步驟2：合成4-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)-3-溴-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-5-甲酸
Figure 02_image866
向4-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)-3-溴-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-5-甲酸甲酯(940 mg，2.2 mmol)於THF/MeOH/H 2O (20/10/10 mL)中之溶液中添加LiOH·H 2O (277 mg，6.6 mmol，3.0當量)且在70℃下攪拌12小時。將反應混合物部分濃縮且接著用1 N HCl溶液酸化。將沈澱之固體過濾，接著用蒸餾水洗滌，且乾燥，獲得4-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)-3-溴-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-5-甲酸(815 mg，產率90%)。 1H NMR (300 MHz, 氯仿- d) δ 7.58-7.36 (m, 3H), 7.43-7.36 (m, 2H), 7.32 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 7.11 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 6.12 (s, 2H)。 步驟3：合成4-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)-3-溴-2-甲基-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯
Figure 02_image868
將4-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)-3-溴-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-5-甲酸(815 mg，1.97 mmol)及Cu粉(82 mg，10 wt%)於喹啉(10 mL)中之溶液在140℃下攪拌12小時。冷卻反應混合物，用6 N HCl溶液酸化，且接著用Et 2O萃取。有機層經MgSO 4乾燥且接著減壓濃縮，且粗產物藉由急驟管柱層析法純化，獲得4-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)-3-溴-2-甲基-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯(170 mg，產率23%)。 步驟4：合成4-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-3-甲酸
Figure 02_image870
在-78℃下向4-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)-3-溴-2-甲基-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯(170 mg，0.46 mmol，1.0當量)於THF (5 mL)中之溶液中添加 n-BuLi (2.0 M於環己烷中之溶液，0.3 mL，1.2當量)且攪拌10分鐘。將乾冰添加至反應混合物，在周圍溫度下攪拌1小時，接著用1 N HCl溶液酸化，且用EtOAc萃取。有機層經MgSO 4乾燥且接著減壓濃縮，且粗產物藉由急驟管柱層析法純化，獲得4-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-3-甲酸(100 mg，混合物)。 步驟5：合成6-(4-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯
Figure 02_image872
在0℃下向4-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-3-甲酸(100 mg，0.3 mmol)及HATU (137 mg，0.36 mmol，1.2當量)於DCM (2 mL)中之溶液中添加DIPEA (80 μL，0.45 mmol，1.5當量)且攪拌15分鐘。將中間物A (68 mg，0.33 mmol，1.1當量)添加至反應混合物且攪拌12小時。將反應混合物傾倒至蒸餾水且用DCM萃取，且有機層經MgSO 4乾燥且接著減壓濃縮。粗產物藉由急驟管柱層析法純化，獲得6-(4-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯(40 mg，產率30%)。 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 7.56-7.50 (m, 2H), 7.50-7.39 (m, 4H), 7.36-7.29 (m, 1H), 7.11 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.00 (dd, J = 2.9, 1.3 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 5.99 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.36-4.28 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.05-2.94 (m, 1H), 2.54-2.46 (m, 1H), 2.42-2.36 (m, 1H), 2.33-2.30 (m, 2H), 2.27-2.20 (m, 1H), 2.09-2.01 (m, 1H), 1.80-1.71 (m, 2H)。 步驟6：合成6-(4-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸
Figure 02_image874
向6-(4-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯(40 mg，0.08 mmol)於THF/MeOH/H 2O (1:1:1，9 mL)中之溶液中添加LiOH·H 2O (10 mg，0.24 mmol，3.0當量)且攪拌12小時。將反應混合物部分濃縮且接著用1 N HCl溶液酸化。將沈澱之固體過濾，用蒸餾水洗滌，且乾燥，且接著粗產物藉由急驟管柱層析法純化，獲得實例79之化合物(15 mg，產率40%)。 1H NMR (300 MHz, 甲醇-d 4) δ 8.34 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.58-7.52 (m, 2H), 7.50-7.44 (m, 2H), 7.44-7.35 (m, 3H), 7.33-7.26 (m, 1H), 7.15 (dd, J = 3.0, 1.3 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.43 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H), 4.25-4.11 (m, 1H), 3.02-2.90 (m, 1H), 2.46-2.38 (m, 1H), 2.35-2.23 (m, 3H), 2.22-2.01 (m, 2H), 1.91-1.81 (m, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 471.4 [M+H] +。
實例80至89之化合物係以與實例79中相同之方式製備，除了以下所述之製備方法之差異。 [表7-1]
實例編號 化學結構 名稱 製備方法之差異
80
Figure 02_image876
 6-(4-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)-2-甲基-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸 使用中間物U代替步驟1中之中間物T   
81
Figure 02_image878
 6-(4-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)-6-甲基-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸 使用中間物V代替步驟1中之中間物T   
82
Figure 02_image880
 6-(4-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)-2-氯-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸 使用中間物W代替步驟1中之中間物T   
83
Figure 02_image882
 (1R,3R)-3-(4-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-3-甲醯胺基)環丁烷-1-甲酸 使用具有以下結構之(1R,3R)-3-胺基環丁烷-1-甲酸甲酯鹽酸鹽代替步驟5中之中間物A：
Figure 02_image884
84
Figure 02_image886
 (1S,3S)-3-(4-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-3-甲醯胺基)環丁烷-1-甲酸 使用具有以下結構之(1S,3S)-3-胺基環丁烷-1-甲酸甲酯鹽酸鹽代替步驟5中之中間物A：
Figure 02_image888
85
Figure 02_image890
 6-(4-((3'-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸 使用中間物X代替步驟1中之4'-溴甲基聯苯   
86
Figure 02_image892
 (2R,4R,6R)-6-(4-((3'-氟-5'-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸 使用中間物Y代替步驟1中之4'-溴甲基聯苯，且使用中間物Z代替步驟5中之中間物A
87
Figure 02_image894
 3-(4-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-3-甲醯胺基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸 使用具有以下結構之3-胺基雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯鹽酸鹽代替步驟5中之中間物A：
Figure 02_image896
88
Figure 02_image898
 4-(4-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-3-甲醯胺基)雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸 使用具有以下結構之4-胺基雙環[1.1.1]辛烷-1-甲酸甲酯鹽酸鹽代替步驟5中之中間物A：
Figure 02_image900
89
Figure 02_image902
 6-(4-((3',5'-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸 使用中間物AA代替步驟1中之4'-溴甲基聯苯
[表7-2]
實例編號 LC/MS (ESI) m/z: [M+H] + NMR
80 485.26 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.60-7.52 (m, 2H), 7.52-7.47 (m, 2H), 7.45 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.40-7.32 (m, 1H), 7.07 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 5.57 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.33 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.03 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.52-2.43 (m, 1H), 2.36 (d, J = 8.3 Hz, 3H), 2.28-2.16 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.65 (d, J = 10.0 Hz, 2H)。
81 485.4 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.03 (s, 1H), 8.48 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.62-7.55 (m, 3H), 7.55-7.50 (m, 2H), 7.45-7.40 (m, 2H), 7.35-7.30 (m, 1H), 7.14 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.05 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 4.24-4.16 (m, 1H), 2.97-2.86 (m, 1H), 2.43-2.35 (m, 1H), 2.31-2.16 (m, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.11-1.86 (m, 4H)。
82 505.4 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.03 (s, 1H), 8.73 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.65-7.51 (m, 4H), 7.45 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.39-7.32 (m, 2H), 7.14 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.43 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.24-4.14 (m, 1H), 2.95-2.83 (m, 1H), 2.41-2.31 (m, 1H), 2.31-2.14 (m, 3H), 2.10-1.93 (m, 2H), 1.93-1.77 (m, 2H)。
83 431.4 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.61 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.63-7.56 (m, 3H), 7.53 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.43 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.34 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.46 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.51 (h, J = 7.7 Hz, 1H), 2.89-2.78 (m, 1H), 2.47-2.36 (m, 2H), 2.19 (td, J = 12.2, 11.0, 6.0 Hz, 2H)。
84 431.1 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.13 (s, 1H), 8.61 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.64-7.56 (m, 3H), 7.53 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.43 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.37-7.29 (m, 2H), 7.15 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.46 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.31 (h, J = 7.9 Hz, 1H), 2.84-2.69 (m, 1H), 2.44 (td, J = 8.3, 2.8 Hz, 2H), 2.16 (qd, J = 9.5, 2.5 Hz, 2H)。
85 [M+1]=501.4 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.03 (s, 1H), 8.48 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.40-7.27 (m, 2H), 7.18-7.05 (m, 4H), 6.94-6.82 (m, 1H), 6.44 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.21 (h, J = 8.1 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.92 (p, J = 8.4 Hz, 1H), 2.46-2.35 (m, 1H), 2.30-2.18 (m, 3H), 2.13-1.85 (m, 4H)。
86 519.3 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.03 (s, 1H), 8.49 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 7.31 (dd, J = 2.9, 1.1 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.02 (dt, J = 12.2, 1.9 Hz, 2H), 6.81 (dt, J = 10.9, 2.2 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.22 (p, J = 8.2 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.93 (p, J = 8.4 Hz, 1H), 2.40 (dt, J = 11.7, 6.5 Hz, 1H), 2.24 (dtd, J = 24.3, 13.7, 12.5, 3.8 Hz, 3H), 2.13-2.03 (m, 2H), 2.01-1.88 (m, 2H)。
87 - 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.45 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 16.3, 8.0 Hz, 5H), 7.44 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.37-7.31 (m, 2H), 7.18 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.46 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 2.28 (s, 6H)。
88 485.3 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.05 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.63-7.51 (m, 5H), 7.44 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.37-7.28 (m, 2H), 7.18 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.44 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 1.90 (dd, J = 10.7, 4.4 Hz, 6H), 1.77 (dd, J = 10.3, 4.5 Hz, 6H)。
89 531.5 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 12.04 (s, 1H), 8.48 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.58 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.30 (dd, J= 3.0, 1.3 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 6.70 - 6.69 (m, 2H), 6.47 (t, J= 2.2 Hz, 1H), 6.44 (d, J= 2.9 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.34 - 4.09 (m, 1H), 3.77 (s, 6H), 2.98 - 2.85 (m, 1H), 2.45 - 2.35 (m, 1H), 2.32 - 2.18 (m, 3H), 2.12 - 2.02 (m, 2H), 2.01 - 1.86 (m, 2H)。
實例 90 ： 6-(4-(4-( 三氟甲基 ) 苯甲基 )-4H- 噻吩并 [3,2-b] 吡咯 -3- 甲醯胺基 ) 螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸步驟1至3：合成3-溴-4-(4-(三氟甲基)苯甲基)-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯
Figure 02_image904
3-溴-4-(4-(三氟甲基)苯甲基)-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯係以與實例79步驟1至3中相同之方式呈黃色液體狀獲得，除了使用1-溴甲基-4-(三氟甲基)苯代替實例79步驟1中之4-溴甲基聯苯。 1H NMR (300 MHz, 氯仿- d) δ 7.60-7.55 (m, 2H), 7.23-7.17 (m, 2H), 7.03-6.98 (m, 1H), 6.88-6.85 (m, 1H), 6.44 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 5.57 (d, J= 9.4 Hz, 2H)。 步驟4：合成4-(4-(三氟甲基)苯甲基)-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-3-甲酸
Figure 02_image906
將Pd(OAc) 2(3 mol%)及Xantphos (3 mol%)置於真空下烘箱乾燥之管中且用氬氣替換三次，且接著添加甲酸(0.24 mL，6.258 mmol)及3-溴-4-(4-(三氟甲基)苯甲基)-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯(322 mg，0.894 mmol)於DMF (3.0 mL)中之溶液。添加DCC (37 mg，0.179 mmol)及Et 3N (0.25 mL，1.788 mmol)，且接著將管密封，且將混合物在100℃下攪拌20小時。將反應混合物過濾且減壓濃縮，且接著粗產物藉由矽膠管柱層析法純化，獲得呈白色固體狀之4-(4-(三氟甲基)苯甲基)-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-3-甲酸(124 mg，產率43%)。 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 8.09 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.95 (dd, J = 3.1, 1.3 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 5.81 (s, 2H)。 步驟5及6：合成6-(4-(4-(三氟甲基)苯甲基)-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸
Figure 02_image908
實例90之化合物係藉由以與實例79步驟5及6中相同之方式使4-(4-(三氟甲基)苯甲基)-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-3-甲酸反應來獲得。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 12.0 (br s, 1H) 8.42 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.58 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 7.30 (dd, J= 3.0, 1.3 Hz, 1H), 7.16 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 6.47 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 5.68 (s, 2H), 4.18-4.04 (m, 1H), 2.96-2.85 (m, 1H), 2.39-2.00 (m, 6H), 1.92-1.85 (m, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 463.4 [M+H] +。
實例91至94之化合物係以與實例90中相同之方式製備，除了以下所述之製備方法之差異。 [表8-1]
實例編號 化學結構 名稱 製備方法之差異
91
Figure 02_image910
 6-(4-(2-([1,1'-聯苯]-4-基)乙基)-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸 使用中間物BB代替步驟1中之1-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯   
92
Figure 02_image912
 6-(4-((3'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸    使用中間物CC代替步驟1中之1-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯
93
Figure 02_image914
 6-(4-(4-(嘧啶-2-基)苯甲基)-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸 使用中間物DD代替步驟1中之1-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯
94
Figure 02_image916
 6-(4-((2-苯基嘧啶-5-基)甲基)-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸 使用中間物EE代替步驟1中之1-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯
[表8-2]
實例編號 LC/MS (ESI) m/z: [M+H] + NMR
91 [M+H]+ = 485.4, [M+K] += 522.4, [M+H+DMSO] += 563.4 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.69-8.59 (m, 1H), 7.74 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.70-7.62 (m, 2H), 7.60-7.56 (m, 2H), 7.48-7.43 (m, 2H), 7.37-7.32 (m, 1H), 7.31-7.21 (m, 3H), 4.57-4.52 (m, 2H), 4.31-4.24 (m, 1H), 2.99-2.87 (m, 3H), 2.48-2.38 (m, 1H), 2.32-2.21 (m, 3H), 2.15-1.99 (m, 4H)。
92 489.4 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.06 (s, 1H), 8.48 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.64-7.53 (m, 3H), 7.52-7.45 (m, 3H), 7.31 (dd, J = 3.0, 1.3 Hz, 1H), 7.20-7.14 (m, 1H), 7.16-7.11 (m, 2H), 6.45 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.24-4.16 (m, 1H), 2.97-2.86 (m, 1H), 2.43-2.35 (m, 1H), 2.10-1.90 (m, 7H)。
93 473.5 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.01 (s, 1H), 8.91-8.83 (m, 2H), 8.47 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.43-7.40 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.17 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.46 (s, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.22-4.14 (m, 1H), 2.96-2.85 (m, 1H), 2.42-2.32 (m, 1H), 2.29-2.15 (m, 3H), 2.12-1.83 (m, 4H)。
94 473.3 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 12.02 (s, 1H), 8.53 (s, 2H), 8.34 - 8.30 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.54 - 7.48 (m, 3H), 7.40 - 7.36 (m, 1H), 6.50 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 5.68 (s, 2H), 5.57 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.24 - 4.10 (m, 1H), 2.98 - 2.83 (m, 1H), 2.42 - 2.32 (m, 1H), 2.30 - 2.14 (m, 3H), 2.12 - 1.98 (m, 2H), 1.96 - 1.83 (m, 2H)。
實例 95 ： 6-(4-((3'- 氟 -5'- 甲氧基 -[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-2- 甲基 -4H- 噻吩并 [3,2-b] 吡咯 -3- 甲醯胺基 ) 螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸步驟1至3：合成3-溴-4-((3'-氟-5'-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-2-甲基-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯
Figure 02_image918
3-溴-4-((3'-氟-5'-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)2-甲基-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯係藉由以與實例79步驟1至3中相同之方式使用中間物U及中間物Y作為起始物質獲得。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.50 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.18 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 6.92 - 6.79 (m, 3H), 6.60 (td, J= 2.3, 10.5 Hz, 1H), 6.37 (d, J= 2.9 Hz, 1H), 5.57 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.44 (s, 3H)。LC/MS (ESI) m/z: 430.2 [M+1]。 步驟4：合成4-((3'-氟-5'-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-2-甲基-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-3-甲酸甲酯
Figure 02_image920
在N 2氛圍下向3-溴-4-((3'-氟-5'-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)2-甲基-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯(410 mg，953 umol，1.00當量)於MeOH (4 mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl 2 ·CH 2Cl 2(156 mg，191 umol，0.2當量)及TEA (289 mg，2.86 mmol，398 uL，3.0當量)。將反應混合物在CO氛圍下替換三次且接著在CO (50 Psi)下在70℃下攪拌24小時。冷卻反應混合物，過濾，且濃縮，且接著粗產物藉由矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯= 50/1至20/1)純化，獲得呈黃色油狀之4-((3'-氟-5'-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-2-甲基-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-3-甲酸甲酯(280 mg，產率71.7%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.46 (d, J = 8.40 Hz, 2 H), 7.07 (d, J = 8.40 Hz, 2 H), 6.93-6.82 (m, 3 H), 6.59 (td, J = 2.40, 10.4 Hz, 1 H), 6.40 (d, J = 3.00 Hz, 1 H), 5.64 (s, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 3.76 (s, 3 H), 2.69 (s, 3 H)。 步驟5：合成4-((3'-氟-5'-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-2-甲基-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-3-甲酸
Figure 02_image922
向4-((3'-氟-5'-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-2-甲基-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-3-甲酸甲酯(250 mg，611 umol，1.00當量)於MeOH (1 mL)及THF (1 mL)中之溶液中添加LiOH·H 2O (1 M，3.66 mL，6.00當量)且在55℃下攪拌24小時。將反應混合物部分濃縮且接著用1 N HCl溶液(pH = 3)酸化，且將水層用EtOAc (50 mL×2)萃取。將有機層用鹽水(50 mL×1)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，接著過濾，且減壓濃縮，獲得呈黃色固體狀之4-((3'-氟-5'-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-2-甲基-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-3-甲酸(220 mg，產率91.1%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.29-12.68 (m, 1 H), 7.60 (d, J = 8.40 Hz, 2 H), 7.21 (d, J = 3.00 Hz, 1H), 7.09-6.98 (m, 4H), 6.80 (td, J = 2.20, 11.2 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 3.00 Hz, 1H), 5.66 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.61 (s, 3H)。 步驟6及7：合成6-(4-((3'-氟-5'-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-2-甲基-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸
Figure 02_image924
Figure 02_image926
實例95之化合物係藉由以與實例79步驟5及6中相同之方式使4-((3'-氟-5'-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-2-甲基-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-3-甲酸反應來獲得。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.26 - 11.69 (m, 1 H), 8.40 (d, J= 7.60 Hz, 1 H), 7.57 (d, J= 8.20 Hz, 2 H), 7.19 (d, J= 3.00 Hz, 1 H), 7.10 (d, J= 8.20 Hz, 2 H), 7.06 - 6.96 (m, 2 H), 6.86 - 6.77 (m, 1 H), 6.35 (d, J= 2.80 Hz, 1H), 5.35 (s, 2 H), 4.30 - 4.14 (m, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 2.98 - 2.83 (m, 1 H), 2.42 (s, 3 H), 2.39 - 2.16 (m, 4 H), 2.10 - 1.95 (m, 2 H), 1.91 - 1.77 (m, 2 H)。LC/MS (ESI) m/z: 533.1 [M+1]。 實例 96 ： 6-(2- 甲基 -4-(3- 苯基丙 -2- 炔 -1- 基 )-4H- 噻吩并 [3,2-b] 吡咯 -3- 甲醯胺基 ) 螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸步驟1：合成3-溴-2-甲基-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-5-甲酸
Figure 02_image928
向中間物U (3.00 g，10.9 mmol，1.00當量)於THF (15 mL)及MeOH (15 mL)中之溶液中添加LiOH·H 2O (1 M，32.8 mL，3.00當量)且在55℃下攪拌2小時。將反應混合物部分濃縮且用1 N HCl溶液(pH=3)酸化，且接著將水層用EtOAc (50 mL×2)萃取。將有機層過濾且減壓濃縮，獲得呈黃色固體狀之3-溴-2-甲基-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-5-甲酸(2.70 g，10.38 mmol，產率94.8%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.09 (d, J= 8.60 Hz, 2 H), 6.91 - 6.82 (m, 2 H), 6.77 (d, J= 3.00 Hz, 1 H), 6.32 (d, J= 3.00 Hz, 1 H), 5.47 (s, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 2.44 (s, 3 H)。 步驟2：合成3-溴-2-甲基-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯
Figure 02_image930
向3-溴-2-甲基-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-5-甲酸(2.00 g，7.69 mmol，1.00當量)於喹啉(20 mL)中之溶液中添加Cu粉(210 mg，3.32 mmol)且在140℃下攪拌12小時。將反應混合物用1 N HCl (1×150 mL)及鹽水(1×50 mL)洗滌。有機層經Na 2SO 4乾燥，接著過濾，且減壓濃縮。粗產物藉由製備型HPLC (FA條件)純化，獲得呈灰色固體狀之3-溴-2-甲基-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯(810 mg，3.75 mmol，產率48.7%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.17 (br s, 1 H), 6.96 (t, J= 2.60 Hz, 1 H), 6.44 (dd, J= 2.00, 3.00 Hz, 1 H), 2.47 (s, 3 H)。 步驟3：合成3-溴-2-甲基-4-(3-苯基丙-2-炔-1-基)-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯
Figure 02_image932
向3-溴-2-甲基-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯(300 mg，1.39 mmol，1.00當量)及中間物FF (406 mg，2.08 mmol，1.50當量)於DMF (3 mL)中之溶液中添加Cs 2CO 3(1.13 g，3.47 mmol，2.50當量)且在20℃下攪拌1小時。將反應混合物部分濃縮且用50 mL蒸餾水及EA (2×50 mL)萃取。將有機層用鹽水(3×20 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，接著過濾，且減壓濃縮。粗產物藉由製備型HPLC (FA條件)純化，獲得呈黃色固體狀之3-溴-2-甲基-4-(3-苯基丙-2-炔-1-基)-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯(180 mg，產率39.2%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.52 - 7.43 (m, 2 H), 7.39 - 7.28 (m, 3 H), 7.04 (d, J= 2.80 Hz, 1 H), 6.40 - 6.32 (m, 1 H), 5.35 (s, 2 H), 2.46 (s, 3 H)。 步驟4至7：合成6-(2-甲基-4-(3-苯基丙-2-炔-1-基)-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸
Figure 02_image934
實例96之化合物係藉由以與實例95步驟4至7中相同之方式使3-溴-2-甲基-4-(3-苯基丙-2-炔-1-基)-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯反應呈灰白色固體狀獲得。 1H NMR (400 M Hz, CDCl 3 )δ 7.42-7.35 (m, 2H), 7.35-7.29 (m, 3H), 6.98 (d, J = 3.00 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 3.00 Hz, 1H), 5.92 (br d, J = 7.60 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.54-4.40 (m, 1H), 3.09-2.99 (m, 1H), 2.64-2.59 (m, 3H), 2.59-2.53 (m, 1H), 2.49-2.34 (m, 3H), 2.31-2.22 (m, 1H), 2.15-2.06 (m, 1H), 1.92 (ddd, J = 8.60, 11.2, 16.0 Hz, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 433.2 [M+1]。
實例97及98之化合物係以與實例96中相同之方式製備，除了以下所述之製備方法之差異。 [表9-1]
實例編號 化學結構 名稱 製備方法之差異
97
Figure 02_image936
 6-4-((3'-氟-5'-甲氧基[1,1'-聯苯-4-基)甲基)-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸 使用中間物T代替步驟1中之中間物U，且使用中間物Y代替步驟3中之中間物FF   
98
Figure 02_image938
 6-(2-4-(3-苯基丙-2-炔-1-基)-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸 使用中間物T代替步驟1中之中間物U
[表9-2]
實例編號 LC/MS (ESI) m/z: [M+H] + NMR
97 519.0 1H NMR (400 M Hz, 氯仿-d) δ 7.35 (d, J = 8.20 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 3.20 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.20 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 1.80 Hz, 1H), 6.80-6.71 (m, 2H), 6.51 (td, J = 2.20, 10.4 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 3.00 Hz, 1H), 5.86 (br d, J = 7.60 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.32-4.18 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.96 (quin, J = 8.40 Hz, 1H), 2.48-2.39 (m, 1H), 2.38-2.32 (m, 1H), 2.29 (br d, J = 8.20 Hz, 2H), 2.19 (dd, J = 8.2 , 11.6 Hz, 1H), 2.09-2.00 (m, 1H), 1.75-1.64 (m, 2H)。
98 418.9 1H NMR (400 M Hz, 甲醇-d 4) δ 7.46 (d, J = 1.20 Hz, 1H), 7.26-7.22 (m, 2H), 7.22-7.17 (m, 3H), 7.02 (dd, J = 1.20, 3.00 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 3.00 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.19 (q, J = 8.20 Hz, 1H), 2.79 (br t, J = 8.20 Hz, 1H), 2.39-2.33 (m, 1H), 2.19 (br d, J = 8.20 Hz, 3H), 2.10-2.04 (m, 1H), 1.97-1.92 (m, 2H), 1.90-1.85 (m, 1H)。
實例 99 ： 6-(4-(4-( 吡啶 -3- 基 ) 苯甲基 )-4H- 噻吩并 [3,2-b] 吡咯 -3- 甲醯胺基 ) 螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸步驟1：合成3-溴-4-(4-(吡啶-3-基)苯甲基)-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-5-甲酸甲酯
Figure 02_image940
使中間物GG (392 mg，2.1145 mmol)溶於THF中且冷卻至0℃，且接著添加中間物T (500 mg，1.9223 mmol)及三丁基膦(0.62 mL，2.499 mmol)。緩慢添加偶氮二甲酸二-三級丁酯(0.49 mL，2.499 mmol)且在50℃下攪拌12小時。添加飽和NaHCO 3水溶液且將混合物攪拌10分鐘且接著用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，且減壓濃縮，且接著粗產物藉由矽膠層析法(石油醚: EtOAc 80:20 → 50:50)純化，獲得3-溴-4-(4-(吡啶-3-基)苯甲基)-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-5-甲酸甲酯(639 mg，產率78%)。 1H NMR (300MHz, 氯仿-d) δ 8.90 - 8.81 (m, 1H), 8.62 (dd, J = 5.1, 1.5 Hz, 1H), 8.17 (dt, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.1, 5.1 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.16 (s, 2H), 3.82 (s, 3H)。 步驟2：合成3-溴-4-(4-(吡啶-3-基)苯甲基)-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-5-甲酸
Figure 02_image942
向3-溴-4-(4-(吡啶-3-基)苯甲基)-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-5-甲酸甲酯(639 mg，1.4954 mmol)於THF/MeOH/H 2O (1/1/1)中之溶液中添加LiOH·H 2O (188 mg，4.4862 mmol)且攪拌12小時。將反應混合物部分濃縮，接著用1 N HCl溶液酸化，且用蒸餾水洗滌，獲得呈白色固體狀之3-溴-4-(4-(吡啶-3-基)苯甲基)-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-5-甲酸(609 mg，產率98%)。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.82 (s, 1H), 8.93 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.62 (dd, J = 5.0, 1.5 Hz, 1H), 8.21 (dt, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.72 - 7.67 (m, 2H), 7.61 (dd, J = 8.0, 5.0 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.06 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.11 (s, 2H)。 步驟3：合成3-溴-4-(4-(吡啶-3-基)苯甲基)-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯
Figure 02_image944
將3-溴-4-(4-(吡啶-3-基)苯甲基)-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-5-甲酸(759 mg，1.8365 mmol)及Cu粉(76 mg，10 wt%)於喹啉(20 mL)中之溶液在140℃下攪拌12小時。冷卻反應混合物，用6 N HCl溶液酸化，且接著用Et 2O萃取。有機層經MgSO 4乾燥且接著減壓濃縮，且粗產物藉由急驟管柱層析法純化，獲得3-溴-4-(4-(吡啶-3-基)苯甲基)-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯(粗產物)。 步驟4：合成4-(4-(吡啶-3-基)苯甲基)-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-3-甲酸
Figure 02_image946
將Pd(OAc) 2(3 mol%)及Xantphos (3 mol%)添加至N 2氛圍下烘箱乾燥之管中且接著再用氬氣填充三次。添加甲酸(0.4 mL，10.5966 mmol)及3-溴-4-(4-(吡啶-3-基)苯甲基)-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯(559 mg，1.5138 mmol)於DMF (3.0 mL)中之溶液。添加DCC (62 mg，0.3028 mmol)及Et 3N (0.42 mL，3.0276 mmol)，且接著將管密封，且將混合物在100℃下攪拌20小時。將反應混合物過濾且減壓濃縮，且接著粗產物藉由矽膠管柱層析法純化，獲得4-(4-(吡啶-3-基)苯甲基)-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-3-甲酸(粗產物)。 步驟5：合成6-(4-(4-(吡啶-3-基)苯甲基)-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯
Figure 02_image948
向4-(4-(吡啶-3-基)苯甲基)-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-3-甲酸(512 mg)及HATU (582 mg，1.531 mmol)於DMF (4 mL)中之溶液中添加DIPEA (0.8 mL，4.593 mmol)且攪拌10分鐘，且接著添加中間物A (315 mg，1.531 mmol)且攪拌12小時。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋且用蒸餾水及鹽水洗滌。有機層經Na 2SO 4乾燥且減壓濃縮，且接著粗產物藉由管柱層析法純化，獲得6-(4-(4-(吡啶-3-基)苯甲基)-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯(147 mg，產率16%)。 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 8.87 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.1, 5.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.36 - 7.32 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.98 (dd, J = 3.0, 1.3 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.71 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.37 - 4.29 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.07 - 2.95 (m, 1H), 2.62 - 2.47 (m, 1H), 2.47 - 2.22 (m, 4H), 2.19 - 2.07 (m, 1H), 1.92 - 1.75 (m, 2H)。 步驟6：合成6-(4-(4-(吡啶-3-基)苯甲基)-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸
Figure 02_image950
向6-(4-(4-(吡啶-3-基)苯甲基)-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯(147 mg，0.3027 mmol)於THF/MeOH/H 2O (1/1/1)中之溶液中添加LiOH·H 2O (38 mg，0.9081 mmol)且攪拌12小時。將反應混合物部分濃縮且接著用1 N HCl溶液酸化，且將水層用EtOAc萃取。有機層經MgSO 4乾燥且接著減壓濃縮，獲得實例99之化合物(92 mg，產率64%)。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.04 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.54 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 - 7.59 (m, 2H), 7.58 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 3.0, 1.3 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.45 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.24 - 4.16 (m, 1H), 2.99 - 2.85 (m, 1H), 2.43 - 2.35 (m, 1H), 2.32 - 1.85 (m, 7H)。LC/MS (ESI) m/z: 472.4 [M+H] +。
實例100至113之化合物係以與實例99中相同之方式製備，除了以下所述之製備方法之差異。 [表10-1]
實例編號 化學結構 名稱 製備方法之差異
100
Figure 02_image952
 6-(4-(4-(5-氟吡啶-3-基)苯甲基)-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸 使用中間物HH代替步驟1中之中間物GG
101
Figure 02_image954
 6-(4-(4-(5-甲氧基吡啶-3-基)苯甲基)-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸 使用中間物II代替步驟1中之中間物GG
102
Figure 02_image956
 6-(4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲基)-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸 使用中間物JJ代替步驟1中之中間物GG
103
Figure 02_image958
 6-(4-((1-苯甲基-1H-吲哚-5-基)甲基)-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸 使用中間物KK代替步驟1中之中間物GG
104
Figure 02_image960
 6-(4-(4-(吡啶-2-基)苯甲基)-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸 使用中間物LL代替步驟1中之中間物GG
105
Figure 02_image962
 6-(4-((6-苯基吡啶-3-基)甲基)-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸 使用中間物MM代替步驟1中之中間物GG
106
Figure 02_image964
 6-(4-(4-(吡啶-4-基)苯甲基)-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸 使用中間物NN代替步驟1中之中間物GG
107
Figure 02_image966
 6-(4-(4-(1H-吡唑-1-基)苯甲基)-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸 使用(4-吡唑-1-基苯基)甲醇代替步驟1中之中間物GG
108
Figure 02_image968
 6-(4-(4-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯甲基)-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸 使用中間物OO代替步驟1中之中間物GG
109
Figure 02_image970
 6-(4-(4-(4-甲氧基吡啶-2-基)苯甲基)-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸 使用中間物PP代替步驟1中之中間物GG
110
Figure 02_image972
 6-(4-((6-(3-氟-5-甲氧基苯基)吡啶-3-基)甲基)-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸 使用中間物QQ代替步驟1中之中間物GG
111
Figure 02_image974
 6-(4-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲基)-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸 使用中間物RR代替步驟1中之中間物GG
112
Figure 02_image976
 6-(4-(4-(3-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基)-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸 使用中間物SS代替步驟1中之中間物GG
113
Figure 02_image978
 6-(4-((5-(3-氟-5-甲氧基苯基)吡啶-2-基)甲基)-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸 使用中間物TT代替步驟1中之中間物GG，且步驟4中之羰基化條件如下修改：CO 2(過量)、TMEDA、n-BuLi、THF、-65℃、1小時
[表10-2]
實例編號 LC/MS (ESI) m/z: [M+H] + NMR
100 490.5 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.75 (s, 1H), 8.55 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.00 (dt, J = 10.4, 2.3 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 2.9, 1.3 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.45 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 4.26 - 4.15 (m, 1H), 2.95 - 2.84 (m, 1H), 2.45 - 2.33 (m, 1H), 2.30 - 2.11 (m, 3H), 2.11 - 1.87 (m, 4H)。
101 502.5 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.48 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.34 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 3.0, 1.3 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.45 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.20 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.97 - 2.86 (m, 1H), 2.43 - 2.35 (m, 1H), 2.32 - 2.17 (m, 3H), 2.12 - 1.87 (m, 4H)。
102 475.4 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.50 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.56 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 7.41 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.28 (dd, J= 3.0, 1.3 Hz, 1H), 7.04 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 6.42 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H), 4.30 - 4.13 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.00 - 2.87 (m, 1H), 2.47 - 2.35 (m, 1H), 2.34 - 2.16 (m, 3H), 2.13 - 1.88 (m, 4H)。
103 524.3 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.48 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.49 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 7.47 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 7.34 - 7.29 (m, 3H), 7.29 - 7.21 (m, 3H), 7.20 - 7.14 (m, 2H), 6.93 (dd, J= 8.4, 1.7 Hz, 1H), 6.38 (dd, J= 3.2, 2.0 Hz, 2H), 5.56 (s, 2H), 5.36 (s, 2H), 4.33 - 4.17 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.14 - 2.99 (m, 1H), 2.47 - 2.36 (m, 1H), 2.34 - 2.17 (m, 3H), 2.18 - 2.07 (m, 2H), 2.05 - 1.89 (m, 2H)。
104 472.3 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ  12.0 (s, 1H), 8.64 (dt, J = 4.8, 1.3 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.92 - 7.81 (m, 2H), 7.58 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.34 - 7.30 (m, 2H), 7.16 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.46 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.27 - 4.14 (m, 1H), 2.97 - 2.86 (m, 1H), 2.43 - 2.35 (m, 1H), 2.34 - 2.13 (m, 3H), 2.13 - 1.86 (m, 4H)。
105 ES+ 472.30 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.88 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.54-7.43 (m, 5H), 7.42 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 3.1, 1.3 Hz, 2H), 6.47 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.66 (d, J = 3.1 Hz, 2H), 4.33-4.13 (m, 1H), 2.96 (p, J = 8.4 Hz, 1H), 2.43 (dt, J = 11.9, 6.6 Hz, 1H), 2.37-2.23 (m, 3H), 2.21-2.11 (m, 1H), 2.05 (ddd, J = 11.6, 8.6, 3.1 Hz, 1H), 1.94-1.82 (m, 2H)。
106 472.4 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.0 (s, 1H), 8.60 (s, 2H), 8.47 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 3.0, 1.3 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.45 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 4.22 - 4.12 (m, 1H), 2.97 - 2.86 (m, 1H), 2.43 - 2.31 (m, 1H), 2.31 - 2.13 (m, 3H), 2.12 - 2.01 (m, 2H), 2.01 - 1.87 (m, 2H)。
107 461.3 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.03 (s, 1H), 8.49 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.75-7.69 (m, 3H), 7.57 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.32-7.30 (m, 1H), 7.16 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.51 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 5.59 (s, 2H), 4.25-4.17 (m, 1H), 2.96-2.87 (m, 1H), 2.46-2.34 (m, 1H), 2.33-2.16 (m, 3H), 2.16-2.02 (m, 2H), 1.97-1.89 (m, 2H)。
108 502.3 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ12.02 (s, 1H), 8.48 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.79 - 7.71 (m, 1H), 7.56 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 2.9, 1.1 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.21 (h, J = 8.0 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.92 (p, J = 8.4 Hz, 1H), 2.41 (ddd, J = 11.1, 7.4, 4.9 Hz, 1H), 2.25 (ddd, J = 14.1, 9.6, 6.6 Hz, 3H), 2.14 - 1.88 (m, 4H)。
109 502.4 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.48 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 3.0, 1.3 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.92 (dd, J = 5.7, 2.4 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.23 - 4.12 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.96 - 2.85 (m, 1H), 2.42 - 2.35 (m, 1H), 2.29 - 2.16 (m, 3H), 2.13 - 2.01 (m, 2H), 2.01 - 1.91 (m, 2H)。
110 520.5 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.01 (s, 1H), 8.50 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.50-7.34 (m, 4H), 6.89 (dt, J = 10.8, 2.3 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.67 (s, 2H), 4.18 (q, J = 7.9 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.92 (p, J = 8.4 Hz, 1H), 2.40 (ddt, J = 11.4, 7.9, 4.0 Hz, 1H), 2.26 (ddd, J = 22.1, 12.5, 5.6 Hz, 3H), 2.14-2.01 (m, 2H), 1.93 (q, J = 9.1 Hz, 2H)。
111 475.4 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.22 (s, 1H), 8.49 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.30 (dd, J = 3.0, 1.3 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.44 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.57 (s, 2H), 4.20 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.32-2.15 (m, 3H), 2.13-2.02 (m, 5H), 2.01-1.86 (m, 2H)。
112 543.4 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.48 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.32 (dd, J = 3.0, 1.3 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.73 (s, 1H), 6.47 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.67 (s, 2H), 4.23 - 4.09 (m, 1H), 2.96 - 2.85 (m, 1H), 2.41 - 2.33 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.28 - 2.12 (m, 3H), 2.12 - 1.85 (m, 4H)。
113 520.3 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.99 (s, 1H), 8.81 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 2.9, 1.2 Hz, 1H), 7.16-7.07 (m, 2H), 6.87 (dt, J = 11.0, 2.2 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.75 (s, 2H), 4.19-4.05 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.89 (p, J = 8.4 Hz, 1H), 2.37-2.26 (m, 1H), 2.25-2.15 (m, 2H), 2.10 (q, J = 5.2, 4.8 Hz, 2H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.93-1.82 (m, 2H)。
[ 製備異構物 ] 實例 1a 及 1b ： (2S,4S,6S)-6-(4-([1,1'- 聯苯 ]-4- 基甲基 )-2,5- 二甲基噻吩 -3- 甲醯胺基 ) 螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸 (1a) 及 (2R,4R,6R)-6-(4-([1,1'- 聯苯 ]-4- 基甲基 )-2,5- 二甲基噻吩 -3- 甲醯胺基 ) 螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸 (1b)
Figure 02_image980
實例1之化合物(106 g，231 mmol，1.00當量)藉由超臨界流體層析(SFC)在以下條件下純化以分別分離呈白色固體狀之實例1a (66.06 g，143 mmol，產率61.9%，純度99.3%)及實例1b (16.02 g，34.4 mmol，產率14.9%，純度98.6%)。 管柱：DAICEL CHIRALCEL OJ管柱(250 mm×50 mm，10 um)
移動相：[Neu-MeOH]；B%：30%-30%，4.6；1860分鐘。
實例 1a： 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.00 (br s, 1H), 8.26 (br d, J = 7.60 Hz, 1H), 7.60 (br d, J = 7.20 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.45 (t, J = 7.60 Hz, 2H), 7.37-7.31 (m, 1H), 7.18 (d, J = 8.00 Hz, 2H), 4.22-4.11 (m, 1H), 3.90 (s, 2H), 2.91 (m, 1H), 2.38 (br s, 1H), 2.33 (br d, J = 7.60 Hz, 6H), 2.29-2.14 (m, 3H), 2.12-1.98 (m, 2H), 1.94-1.80 (m, 2H)。LC/MS (ESI) m/z = 460.2 [M+H] +。
實例 1b： 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.99 (br s, 1H), 8.26 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 7.65-7.57 (m, 2H), 7.51 (d, J = 8.00 Hz, 2H), 7.45 (t, J = 7.60 Hz, 2H), 7.37-7.31 (m, 1H), 7.19 (d, J = 8.00 Hz, 2H), 4.16 (m, 1H), 3.90 (s, 2H), 2.91 (m, 1H), 2.40-2.35 (m, 1H), 2.33 (d, J = 7.20 Hz, 6H), 2.29-2.14 (m, 3H), 2.12-1.99 (m, 2H), 1.93-1.80 (m, 2H)。LC/MS (ESI) m/z = 460.2 [M+H] +。 實例 34a 及 34b ： (2S,4S,6S)-6-(4-((3'- 氟 -5'- 甲氧基 -[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-2,5- 二甲基噻吩 -3- 甲醯胺基 ) 螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸 (34a) 及 (2R,4R,6R)-6-(4-((3'- 氟 -5'- 甲氧基 -[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-2,5- 二甲基噻吩 -3- 甲醯胺基 ) 螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸 (34b) 步驟 1 ：分離 (2S,4S,6S)-6-(4-((3'- 氟 -5'- 甲氧基 -[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-2,5- 二甲基噻吩 -3- 甲醯胺基 ) 螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸甲酯 (34a') 及 (2R,4R,6R)-6-(4-((3'- 氟 -5'- 甲氧基 -[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-2,5- 二甲基噻吩 -3- 甲醯胺基 ) 螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸甲酯 (34b')
Figure 02_image982
實例34步驟1中所獲得之6-(4-((3'-氟-5'-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯(91.0 g，174 mmol，1.00當量)藉由超臨界流體層析(SFC)在以下條件下純化，獲得分別呈灰色固體狀及呈灰白色固體狀之中間物34a' (62.2 g，119 mmol，產率68.3%)及中間物34b' (24.2 g，46.4 mmol，產率26.5%)。 中性條件：DAICEL CHIRALPAK AD管柱(250 mm×50 mm，10 um) 移動相：[Neu-ETOH]；B%：50%-50%，6.0；1200分鐘
中間物 34a'： 1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ 7.46 (d, J = 8.3Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.3Hz, 2H) , 6.91-6.80 (m, 2H), 6.60 (td, J = 2.2, 10.6Hz, 1H), 5.37 (br d, J = 7.7Hz, 1H), 4.27 (q, J = 8.2Hz, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.02-2.90 (m, 1H), 2.44 (s, 4H), 2.38-2.24 (m, 6H), 2.17 (dd, J = 8.3, 11.6Hz, 1H), 1.98 (ddd, J = 2.5, 8.7, 11.5Hz, 1H), 1.54 (dt, J = 8.6, 12.3Hz, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 522.1 [M+H] +。
中間物 34b'： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.90-6.81 (m, 2H), 6.60 (td, J = 2.2, 10.5 Hz, 1H), 5.40 (br d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.34-4.20 (m, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 2.96 (quin, J = 8.5 Hz, 1H), 2.43 (s, 4H), 2.38-2.24 (m, 6H), 2.17 (dd , J = 8.4, 11.7 Hz, 1H), 2.05-1.92 (m, 1H), 1.54 (dt, J = 8.6, 12.3 Hz, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 522.1 [M+H] +。 步驟2a：製備(2S,4S,6S)-6-(4-((3'-氟-5'-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸(34a)
Figure 02_image984
向中間物34a' (62.2 g，119 mmol，1.00當量)於THF/MeOH/H 2O (200 mL，100 mL，200 mL)中之溶液中添加LiOH·H 2O (15.0 g，358 mmol，3.00當量)且在20℃下攪拌3小時。將混合物部分濃縮，接著用H 2O (2.00 L)稀釋，且用1N HCl溶液(pH 3)酸化。將水層用EtOAc (1.50 L x 2)萃取，且將有機層用鹽水(2×1.00 L)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮。將粗產物在20℃下用MTBE (300 mL)濕磨12小時且接著在25℃下用MTBE (100 mL)濕磨30分鐘，獲得呈白色固體狀之實例34a之化合物(30.0 g，59.1 mmol，產率49.7%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ12.01 (brd, J = 2.5Hz, 1H), 8.27 (d, J = 7.5Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.2Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.2Hz, 2H), 7.07-6.96 (m, 2H), 6.80 (td, J = 2.1, 11.0Hz, 1H), 4.23-4.10 (m, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.97-2.84 (m, 1H), 2.40-2.33 (m, 1H), 2.31 (d, J = 3.3Hz, 6H), 2.28-2.13 (m, 3H), 2.12-1.97 (m, 2H), 1.92-1.79 (m, 2H)。LC/MS (ESI) m/z = 508.1 [M+H] +。 步驟2b：製備(2R,4R,6R)-6-(4-((3'-氟-5'-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸(34b)
Figure 02_image986
實例34b之化合物(10.0 g，19.7 mmol，產率42.4%)係以與步驟2a中相同之方式藉由使用中間物34b'呈灰白色固體狀獲得。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.00 (brs, 1H), 8.27 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.06-6.96 (m, 2H), 6.80 (td, J = 2.2, 10.9 Hz, 1H), 4.21-4.09 (m, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.90 (quin, J = 8.5 Hz, 1H), 2.39-2.33 (m, 1H), 2.31 (d, J = 3.3 Hz, 6H), 2.28-2.13 (m, 3H), 2.11-1.95 (m, 2H), 1.93-1.78 (m, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 508.3 [M+H] +。 實例 79a 及 79b ： (2S,4S,6S)-6-(4-([1,1'- 聯苯 ]-4- 基甲基 )-4H- 噻吩并 [3,2-b] 吡咯 -3- 甲醯胺基 ) 螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸 (79a) 及 (2R,4R,6R)-6-(4-([1,1'- 聯苯 ]-4- 基甲基 )-4H- 噻吩并 [3,2-b] 吡咯 -3- 甲醯胺基 ) 螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸 (79b)
Figure 02_image988
實例79之化合物藉由超臨界流體層析(SFC)在以下條件下純化。 管柱：Daicel ChiralPak IG管柱(250 mm×30 mm，10 um) 移動相：[0.1% NH 3H 2O ETOH]；B%/50%-50%，4.4分鐘；70分鐘
將溶離物濃縮，且將殘餘物添加至蒸餾水(10 mL)且用HCl水溶液(1 M)酸化(pH 1至2)。將懸浮液過濾，且將濾餅白色固體濃縮以分別分離實例79a之化合物(171 mg，356 umol，產率55.9%，純度98.0%)及實例79b之化合物(36 mg，產率11.7%，純度98%)。
實例79a： 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.71-11.10 (m, 1H), 8.50 (br d, J = 7.60 Hz , 1H), 7.64-7.56 (m, 3H), 7.54 (d, J = 8.20 Hz, 2H), 7.44 (t, J = 7.60 Hz, 2H), 7.39-7.29 (m, 2H) , 7.15 (d, J = 8.20 Hz, 2H), 6.46 (d, J = 2.80 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.23 (sxt, J = 8.20 Hz, 1H), 2.94 (quin, J = 8.20 Hz, 1H), 2.45-2.37 (m, 1H), 2.33-2.19 (m, 3H), 2.16-2.03 (m, 2H), 2.02-1.89 (m, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 470.9 [M+H] +。
實例79b： 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.02 (br s, 1H), 8.49 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 7.63-7.56 (m, 3H), 7.53 (d, J = 8.20 Hz, 2H), 7.43 (t, J = 7.60 Hz, 2H), 7.36-7.29 (m, 2H), 7.14 (d, J = 8.20 Hz, 2H), 6.45 (d, J = 3.00 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.30-4.13 (m, 1H), 2.99-2.90 (m, 1H), 2.44-2.36 (m, 1H), 2.32-2.18 (m, 3H), 2.16-2.02 (m, 2H), 2.01-1.86 (m, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 471.0 [M+H] +。 實例 80a 及 80b ： (2S,4S,6S)-6-(4-([1,1'- 聯苯 ]-4- 基甲基 )-2- 甲基 -4H- 噻吩并 [3,2-b] 吡咯 -3- 甲醯胺基 ) 螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸 (80a)及 (2R,4R,6R)-6-(4-([1,1'- 聯苯 ]-4- 基甲基 )-2- 甲基 -4H- 噻吩并 [3,2-b] 吡咯 -3- 甲醯胺基 ) 螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸 (80b)
Figure 02_image990
實例80之化合物(80.0 g，165 mmol，1.00當量)藉由超臨界流體層析(SFC)在以下條件下純化以分離分別呈白色固體狀及呈灰白色固體狀之實例80a之化合物(30.0 g，61.9 mmol，產率37.5%)及實例80b之化合物(10.0 g，20.6 mmol，產率12.5%)。 管柱：DAICEL CHIRALPAK AD管柱(250 mm×50 mm，10 um) 移動相：[Neu-ETOH]；B%：40% -40%，14.2；870分鐘
實例 80a： 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.74-12.27 (m, 1H) 8.43 (d, J = 7.58 Hz, 1H) 7.60 (d, J = 7.58 Hz, 2H) 7.54 (d, J = 8.19 Hz, 2H) 7.45 (t, J = 7.64 Hz, 2H) 7.32-7.38 (m, 1H) 7.20 (d, J = 2.81 Hz, 1H) 7.16 (d, J = 8.19 Hz, 2H) 6.36 (d, J = 2.81 Hz, 1H) 5.35 (s, 2H) 4.18-4.29 (m, 1H) 2.86-2.95 (m , 1H) 2.43 (s, 3H) 2.33-2.40 (m, 1H) 2.16-2.31 (m, 3H) 1.96-2.11 (m, 2H) 1.79-1.93 (m, 2H)。LC/MS (ESI) m/z = 485.1 [M+H] +。
實例 80b： 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.44-12.66 (m, 1H) 8.42 (d, J = 7.58 Hz, 1H) 7.60 (d, J = 7.46 Hz, 2H) 7.54 (d, J = 8.19 Hz, 2H) 7.45 (t, J = 7.64 Hz, 2H) 7.32-7.37 (m, 1H) 7.20 (d, J = 2.81 Hz, 1H) 7.13 (d, J = 8.19 Hz, 2H) 6.35 (d, J = 2.93 Hz, 1H) 5.35 (s, 2H) 4.19-4.29 (m, 1H) 2.90 (quin, J = 8.47 Hz, 1H) 2.43 (s, 3H) 2.34-2.39 (m, 1H) 2.17-2.28 (m, 3H) 1.96-2.10 (m, 2H) 1.79-1.91 (m, 2H)。LC/MS (ESI) m/z = 485.1 [M+H] +。 [ 實驗實例 ： 評估對 EP2 及 / 或 EP4 之抑制活性 ] 1. hEP2 cAMP 分析
將過度表現hEP2之HEK293細胞在生長培養基(GM：MEM (Gibco™，11095080)/10% HI FBS (Gibco™，10082147)/1%青黴素(penicillin)/鏈黴素(streptomycin))中培養。在實驗之前，移除生長培養基，且添加饑餓培養基(HBSS (Gibco™，14025076)/10% GM)。隨後，將細胞培育4小時。用非酶細胞解離緩衝液(Gibco™，15040066)將含有hEP2之HEK293細胞自培養皿剝離。使細胞再懸浮於分析緩衝液(AB：HBSS、0.1% BSA穩定劑、0.5 mM IBMX、5 mM HEPES)中。
將每孔5 μL AB中之1,000個細胞接種於384孔盤(Corning ®，3570)中，且以1 mM於DMSO中之濃度製備測試化合物之儲備溶液且在DMSO中連續稀釋至抑制劑量反應曲線所需之濃度(測試濃度範圍為10 μM-0.001 nM)。PGE 2(Sigma，P0409，儲備溶液：1 μM)用作促效劑，最終濃度為400 pM，對應於EC 50-80。將2.5 μL經稀釋化合物及2.5 μL PGE 2(400 pM最終濃度)轉移至分析盤中，且接著在室溫下培育培養盤12分鐘。
添加5 μL各種供體(Eu-cAMP示蹤劑)及接受體(ULight-抗cAMP)，且將培養盤在黑暗中在室溫下培育1小時，且接著使用Varioskan LUX多模式微定量盤式讀數器獲得結果(激發：334 nm，發射：615及665 nm)。將所得到之FRET螢光值(665 nm/615 nm * 10000)轉化且接著計算為相對於DMSO對照值的cAMP之百分比。利用GraphPad Prism軟體，使用對數(抑制劑)對比反應-變數斜率(4參數)產生IC 50值及曲線，且多個實驗之中位數視為實驗結果。 2. hEP4 cAMP 分析
將過度表現hEP4之HEK293細胞在生長培養基(GM：MEM (Gibco™，11095080)/10% HI FBS (Gibco™，10082147)/1%青黴素/鏈黴素)中培養。在實驗之前，移除生長培養基，且添加饑餓培養基(HBSS (Gibco™，14025076)/10% GM)。隨後，將細胞培育4小時。用非酶細胞解離緩衝液(Gibco™，15040066)將含有hEP4之HEK293細胞自培養皿剝離。使細胞再懸浮於分析緩衝液(AB：HBSS、0.1% BSA穩定劑、0.5 mM IBMX、5 mM HEPES)中。
將每孔5 μL AB中之1,000個細胞接種於384孔盤(Corning ®，3570)中，且以1 mM於DMSO中之濃度製備測試化合物之儲備溶液且在DMSO中連續稀釋至抑制劑量反應曲線所需之濃度(測試濃度範圍為10 μM-0.001 nM)。PGE 2(Sigma，P0409，儲備溶液：100 μM)用作促效劑，最終濃度為20 nM，對應於EC 50-80。將2.5 μL經稀釋化合物及2.5 μL PGE 2(20 nM最終濃度)轉移至分析盤中，且接著在室溫下培育培養盤18.5分鐘。
添加5 μL各種供體(Eu-cAMP示蹤劑)及接受體(ULight-抗cAMP)，且將培養盤在黑暗中在室溫下培育1小時，且接著使用Varioskan LUX多模式微定量盤式讀數器獲得結果(激發：334 nm，發射：615及665 nm)。將所得到之FRET螢光值(665 nm/615 nm * 10000)轉化且接著計算為與DMSO對照值相比cAMP之百分比。利用GraphPad Prism軟體，使用對數(抑制劑)對比反應-變數斜率(4參數)產生IC 50值及曲線，且多個實驗之中位數視為實驗結果。 3. 實驗結果
基於下表11之標準評估藉由以上實驗方法量測的實例1至113之化合物對EP2及EP4的抑制活性，且結果展示於表12中。 [表11]
IC 50範圍 ≤500 nM 500 nM ＜ IC 50≤ 5,000 nM 5,000 nM ＜ IC 50≤10,000 ＞10,000 nM
級別 A B C D
[表12-1]
實例 IC 50(nM)
EP2 cAMP EP4 cAMP
1 B A
1a D D
1b B A
2 D D
3 D C
4 D D
5 D C
6 D D
7 B A
8 D B
9 D D
10 D B
11 D A
12 D D
13 B B
14 B B
15 A A
16 D B
17 C A
18 B B
19 B A
20 B A
21 D D
22 B B
23 D D
24 D B
25 D C
26 D B
27 D B
28 B A
29 B A
30 D A
[表12-2]
實例 IC 50(nM)
EP2 cAMP EP4 cAMP
31 C A
32 D B
33 B A
34 B A
34a C B
34b A A
35 D C
36 C A
37 D C
38 D B
39 D B
40 C A
41 B A
42 D B
43 B A
44 B A
45 B A
46 B B
47 D B
48 D A
49 D D
50 D A
51 B A
52 C A
53 B A
54 B A
55 B A
56 D C
57 B A
58 B A
59 D B
60 C A
[表12-3]
實例 IC 50(nM)
EP2 cAMP EP4 cAMP
61 D B
62 B A
63 A A
64 D B
65 D B
66 D B
67 D C
68 D D
69 B A
70 C A
71 B A
72 D D
73 D D
74 D D
75 D D
76 D B
77 D D
78 D C
79 A A
79a B B
79b A A
80 B A
80a B D
80b B A
81 B D
82 B A
83 B D
84 D D
85 A A
86 A A
87 D D
88 B C
89 A A
90 B B
[表12-4]
實例 IC 50(nM)
EP2 cAMP EP4 cAMP
91 D D
92 A A
93 C B
94 B A
95 B A
96 D B
97 A A
98 D B
99 D A
100 B A
101 B A
102 D A
103 D A
104 C A
105 B A
106 C A
107 D B
108 B A
109 B A
110 A A
111 D A
112 D B
113 B A
如上表12中所示，實例1至113之化合物對EP2及EP4展現極佳抑制活性。
Figure 110130721-A0101-11-0002-1

Claims (25)

  1. 一種式I化合物或其一溶劑合物、立體異構物或醫藥學上可接受之鹽： [式I]
    Figure 03_image001
    其中， X及Y中之一者為S且另一者為CR 1，及
    Figure 03_image005
    為一單鍵或一雙鍵，其中二者為雙鍵； R 1及R 2係選自由以下組成之群：氫、鹵素、羥基、氰基、胺基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、-NH-(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 3-C 8環烷基及C 6-C 10芳基，其中該C 1-C 6烷基及C 1-C 6烷氧基可各獨立地任擇地經一或多個鹵素、羥基、氰基或胺基取代，且該C 3-C 8環烷基及C 6-C 10芳基可各獨立地任擇地經一或多個鹵素、羥基、氰基、胺基、側氧基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基或C 1-C 6鹵烷氧基取代；且 R 3為
    Figure 03_image007
    ；或 R 1係選自由以下組成之群：氫、鹵素、羥基、氰基、胺基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、-NH-(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 3-C 8環烷基及C 6-C 10芳基，其中該C 1-C 6烷基及C 1-C 6烷氧基可各獨立地任擇地經一或多個鹵素、羥基、氰基或胺基取代，且該C 3-C 8環烷基及C 6-C 10芳基可各獨立地任擇地經一或多個鹵素、羥基、氰基、胺基、側氧基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基或C 1-C 6鹵烷氧基取代；且 R 2及R 3連同它們所附接之碳原子一起形成
    Figure 03_image009
    ，其中
    Figure 03_image011
    鍵結至
    Figure 03_image013
    之氮原子，且
    Figure 03_image015
    之碳原子中之任一者或二者可任擇地經鹵素、羥基、氰基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6鹵烷氧基取代； W為-(CH 2) o-、-(CH 2) o-C≡C-、-C(O)-、-O-、-S-、-NH-或-N(C 1-C 6烷基)-，其中該CH 2之H可任擇地經一或多個鹵素、羥基、氰基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6鹵烷氧基取代； Cy係選自由以下組成之群：C 6-C 14芳基、4至14員雜芳基、4至14員雜環烷基、C 3-C 8環烷基及C 3-C 8環烯基，且可任擇地經一或多個R'取代； R a為氫、鹵素、羥基、氰基、胺基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、-NH-(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、側氧基或-V-Cy 2，其中該C 1-C 6烷基及C 1-C 6烷氧基可任擇地經一或多個鹵素、羥基、氰基或胺基取代， 其中V不存在或為-NH-、-NHCH 2-、-NHCH 3-、-CONH-、-NHCO-、-NHSO 2-、-S-、-SO 2-、-CH 2-、-OCH 2-或-O-， Cy 2係選自由以下組成之群：C 6-C 14芳基、4至14員雜芳基、4至14員雜環烷基、C 3-C 8環烷基及C 3-C 8環烯基，且可任擇地經一或多個R''取代； R'各獨立地選自由以下組成之群：鹵素、羥基、氰基、胺基、側氧基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、-NH-(C 1-C 6烷基)及-N(C 1-C 6烷基) 2，其中該C 1-C 6烷基及C 1-C 6烷氧基可任擇地經一或多個鹵素、羥基、氰基或胺基取代； R''係選自由以下組成之群：鹵素、羥基、氰基、胺基、側氧基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、-S-(C 1-C 6烷基)、-SO 2-(C 1-C 6烷基)、-CO-(C 1-C 6烷基)、-C(O)H、-COO-(C 1-C 6烷基)、-COOH、-CONH 2、-CONH-(C 1-C 6烷基)、-CON(C 1-C 6烷基) 2、-(CH 2) p-NH 2、-(CH 2) p-NH-(C 1-C 6烷基)、-(CH 2) p-N(C 1-C 6烷基) 2、-(CH 2) p-NH-CO-(C 1-C 6烷基)、-(CH 2) p-NH-COO-(C 1-C 6烷基)、-(CH 2) p-OH、3至7員雜環烷基、C 3-C 8環烷基及-(CH 2) p-(C 3-C 8環烷基)，其中該C 1-C 6烷基及C 1-C 6烷氧基可任擇地經一或多個鹵素、羥基、氰基或胺基取代，且該3至7員雜環烷基及C 3-C 8環烷基可任擇地經一或多個鹵素、羥基、氰基、側氧基或胺基取代； R 4為氫或C 1-C 6烷基； R 5、R 6及R 7各具有以下定義： (i) R 5及R 6為H，且R 7不存在， (ii) R 5及R 6一起表示-(CH 2) q-，且R 7不存在，或 (iii) R 5為H，且R 6及R 7一起表示-(CH 2) r-；且 P不存在或為-CH 2-，其限制條件為若R 7不存在，則P亦不存在； R 8為
    Figure 03_image017
    ，其中Z為-(CH 2) s，且R 8'為氫、羥基、C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷氧基； l、m及n各獨立地為0至2之整數，其中m及n中之至少一者不為0，且若P及R 7不存在，則l為0； o及p各獨立地為0至3之整數； q及r各獨立地為1或2之整數；且 s為0至3之整數。
  2. 如請求項1之式I化合物或其溶劑合物、立體異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中 R 1為氫、鹵素、羥基、氰基、胺基、C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基、-NH-(C 1-C 3烷基)或-N(C 1-C 3烷基) 2，其中該C 1-C 3烷基及C 1-C 3烷氧基可各獨立地任擇地經一或多個鹵素、羥基、氰基或胺基取代；且 R 2為氫、鹵素、羥基、C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基、C 1-C 3鹵烷基、C 1-C 3鹵烷氧基、C 3-C 6環烷基或苯基，其中該C 1-C 3烷基及C 1-C 3烷氧基可各獨立地任擇地經一或多個鹵素、羥基、氰基或胺基取代。
  3. 如請求項1之式I化合物或其溶劑合物、立體異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中 Cy係選自由以下組成之群：C 6-C 10芳基、含有1至3個選自N、O及S之雜原子的5至10員雜芳基及含有1至3個選自N、O及S之雜原子的4至10員雜環烷基，且可任擇地經一或多個R'取代； Cy 2係選自由以下組成之群：C 6-C 10芳基、含有1至3個選自N、O及S之雜原子的5至10員雜芳基、含有1至3個選自N、O及S之雜原子的4至10員雜環烷基、C 3-C 8環烷基及C 3-C 8環烯基，且可任擇地經一或多個R''取代； R'為鹵素、羥基、氰基、胺基、側氧基、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵烷基、C 1-C 3烷氧基、C 1-C 3鹵烷氧基、-NH-(C 1-C 3烷基)或-N(C 1-C 3烷基) 2；且 R''係選自由以下組成之群：鹵素、羥基、氰基、胺基、側氧基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、-S-(C 1-C 6烷基)、-SO 2-(C 1-C 6烷基)、-COO-(C 1-C 6烷基)、-COOH、-CONH 2、-(CH 2) p-NH 2、-(CH 2) p-NH-(C 1-C 6烷基)、-(CH 2) p-N(C 1-C 6烷基) 2、-(CH 2) p-NH-COO-(C 1-C 6烷基)、-(CH 2) p-OH、含有1個選自N、O及S之雜原子的3至5員雜環烷基、C 3-C 5環烷基及-(CH 2) p-(C 3-C 5環烷基)，其中該C 1-C 6烷基及C 1-C 6烷氧基可任擇地經一或多個鹵素、羥基、氰基或胺基取代，且該3至5員雜環烷基及C 3-C 5環烷基可任擇地經一或多個鹵素、羥基、氰基、側氧基或胺基取代。
  4. 如請求項3之式I化合物或其溶劑合物、立體異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中 Cy為苯基；選自以下之雜芳基：吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、㗁唑基、異㗁唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、㗁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、嗒𠯤基、吡𠯤基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、喹啉基及異喹啉基；或選自以下之雜環烷基：氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、吡咯啶基、四氫呋喃基、吡唑啶基、咪唑啶基、噻唑啶基、㗁唑啶基、異㗁唑啶基、哌啶基、哌𠯤基及啉基；且 Cy 2為苯基；選自以下之雜芳基：吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、㗁唑基、異㗁唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、㗁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、嗒𠯤基、吡𠯤基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、喹啉基及異喹啉基；選自以下之雜環烷基：氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、吡咯啶基、四氫呋喃基、吡唑啶基、咪唑啶基、噻唑啶基、㗁唑啶基、異㗁唑啶基、哌啶基、哌𠯤基及𠰌啉基；環丁基、環戊基、環己基或環庚基；或環丁烯基、環戊烯基、環己烯基或環庚烯基。
  5. 如請求項1之式I化合物或其溶劑合物、立體異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中 R a為-V-Cy 2，且
    Figure 03_image011
    具有選自以下之結構：
    Figure 03_image1001
    、
    Figure 03_image1003
    、
    Figure 03_image1005
    、
    Figure 03_image1007
    、
    Figure 03_image1009
    、
    Figure 03_image1011
    、
    Figure 03_image1013
    、
    Figure 03_image1015
    、
    Figure 03_image1017
    、
    Figure 03_image1019
    、
    Figure 03_image1021
    、
    Figure 03_image1023
    、
    Figure 03_image1025
    、
    Figure 03_image1027
    、
    Figure 03_image1029
    、
    Figure 03_image1031
    、
    Figure 03_image1033
    、
    Figure 03_image1035
    、
    Figure 03_image1037
    、
    Figure 03_image1039
    、
    Figure 03_image1041
    、
    Figure 03_image1043
    、
    Figure 03_image1045
    、
    Figure 03_image1047
    、
    Figure 03_image1049
    、
    Figure 03_image1051
    、
    Figure 03_image1053
    、
    Figure 03_image1055
    、
    Figure 03_image1057
    、
    Figure 03_image1059
    、
    Figure 03_image1061
    、
    Figure 03_image1063
    及
    Figure 03_image1065
    ； 其中Cy及Cy 2可各任擇地經R'及R''取代。
  6. 如請求項1之式I化合物或其溶劑合物、立體異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中 R 8為
    Figure 03_image1067
    ，其中Z為-(CH 2) s，且R 8'為羥基或C 1-C 6烷氧基；且 s為0或1之整數。
  7. 如請求項1之式I化合物或其溶劑合物、立體異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式IA-1或IA-2： [式IA-1]
    Figure 03_image1069
    [式IA-2]
    Figure 03_image1071
    其中， R 1及R 2係選自由以下組成之群：氫、鹵素、羥基、氰基、胺基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、-NH-(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 3-C 8環烷基及C 6-C 10芳基，其中該C 1-C 6烷基及C 1-C 6烷氧基可各獨立地任擇地經一或多個鹵素、羥基、氰基或胺基取代，且該C 3-C 8環烷基及C 6-C 10芳基可各獨立地任擇地經一或多個鹵素、羥基、氰基、胺基、側氧基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基或C 1-C 6鹵烷氧基取代； R 3為
    Figure 03_image011
    ；且 W、Cy、Ra、R 4、R 8、n、m、r及l係如請求項1中所定義。
  8. 如請求項7之式I化合物或其溶劑合物、立體異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中 R 1為氫、鹵素、羥基、氰基、胺基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、-NH-(C 1-C 6烷基)或-N(C 1-C 6烷基) 2，其中該C 1-C 6烷基及C 1-C 6烷氧基可各獨立地任擇地經一或多個鹵素、羥基、氰基或胺基取代； R 2為氫、鹵素、羥基、C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基、C 1-C 3鹵烷基、C 1-C 3鹵烷氧基、C 3-C 6環烷基或苯基，其中該C 1-C 3烷基及C 1-C 3烷氧基可各獨立地任擇地經一或多個鹵素、羥基、氰基或胺基取代； R 3為
    Figure 03_image1074
    ； W為-(CH 2) o-、-C(O)-、-O-、-NH-或-N(C 1-C 6烷基)-，其中該CH 2之H可任擇地經一或多個鹵素、羥基或C 1-C 6烷氧基取代； Cy係選自由以下組成之群：C 6-C 10芳基、含有1至3個選自N、O及S之雜原子的5至10員雜芳基及含有1至3個選自N、O及S之雜原子的4至10員雜環烷基，且可任擇地經一或多個R'取代； R a為氫、鹵素、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵烷基或-V-Cy 2，其中V不存在或為-NH-、-NHCH 2-、-NHCH 3-、-S-、-SO 2-、-CH 2-、-OCH 2-或-O-，以及Cy 2係選自由以下組成之群：C 6-C 10芳基、含有1至3個選自N、O及S之雜原子的5至10員雜芳基、含有1至3個選自N、O及S之雜原子的4至10員雜環烷基、C 3-C 8環烷基及C 3-C 8環烯基，且可任擇地經一或多個R''取代， R'為鹵素、羥基、氰基、胺基、側氧基、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵烷基、C 1-C 3烷氧基、C 1-C 3鹵烷氧基、-NH-(C 1-C 3烷基)或-N(C 1-C 3烷基) 2； R''係選自由以下組成之群：鹵素、羥基、氰基、胺基、側氧基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、-S-(C 1-C 6烷基)、-SO 2-(C 1-C 6烷基)、-COO-(C 1-C 6烷基)、-COOH、-CONH 2、-(CH 2) p-NH 2、-(CH 2) p-NH-(C 1-C 6烷基)、-(CH 2) p-N(C 1-C 6烷基) 2、-(CH 2) p-NH-COO-(C 1-C 6烷基)、-(CH 2) p-OH、含有1個選自N、O及S之雜原子的3至5員雜環烷基、C 3-C 5環烷基及-(CH 2) p-(C 3-C 5環烷基)，其中該C 1-C 6烷基及C 1-C 6烷氧基可任擇地經一或多個鹵素、羥基、氰基或胺基取代，且該3至5員雜環烷基及C 3-C 5環烷基可任擇地經一或多個鹵素、羥基、氰基、側氧基或胺基取代； R 4為氫或C 1-C 3烷基； R 8為
    Figure 03_image1076
    ，其中Z為-(CH 2) s，且R 8'為羥基或C 1-C 6烷氧基； l、m、n及r各獨立地為1或2之整數； o及p各為0、1或2之整數；且 s為0或1之整數。
  9. 如請求項8之式I化合物或其溶劑合物、立體異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中 R 1為氫、鹵素、羥基、C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基、C 1-C 3鹵烷基或C 1-C 3鹵烷氧基； R 2為氫、鹵素、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵烷基、環丙基、環丁基或苯基； Cy為苯基、含有1或2個氮原子之5至10員雜芳基或含有1或2個氮原子之4至7員雜環烷基，且可任擇地經一或多個R'取代； R a為氫、鹵素、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵烷基或-V-Cy 2，其中V不存在或為-CH 2-或-O-，以及Cy 2係選自由以下組成之群：苯基、含有1或2個選自N或O之雜原子的5至10員雜芳基、含有1或2個選自N或O之雜原子的4或7員雜環烷基、C 4-C 7環烷基及C 4-C 7環烯基，且可任擇地經一或多個R''取代； R'為鹵素、胺基、C 1-C 3烷基或C 1-C 3鹵烷基；且 R''係選自由以下組成之群：鹵素、羥基、氰基、胺基、側氧基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-S-(C 1-C 6烷基)、-SO 2-(C 1-C 6烷基)、-COO-(C 1-C 6烷基)、-COOH、-CONH 2、-(CH 2) p-NH 2、-(CH 2) p-NH-(C 1-C 6烷基)、-(CH 2) p-N(C 1-C 6烷基) 2、-(CH 2) p-NH-COO-(C 1-C 6烷基)、-(CH 2) p-OH；氮雜環丁烷基或氧雜環丁烷基，任擇地經羥基或側氧基取代；及環丙基或環丙基甲基，其任擇地經羥基或側氧基取代。
  10. 如請求項9之式I化合物或其溶劑合物、立體異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中 Cy為苯基、吡唑基或哌𠯤基；且 Cy 2為苯基、呋喃基、吡唑基、吡啶基、𠰌啉基、哌啶基、環己基或環己烯基。
  11. 如請求項7之式I化合物或其溶劑合物、立體異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式IA-3或IA-4： [式IA-3]
    Figure 03_image1078
    [式IA-4]
    Figure 03_image1080
    其中，R 1、R 2、R 3、R 4及R 8係如請求項7中所定義。
  12. 如請求項1之式I化合物或其溶劑合物、立體異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式IB-1： [式IB-1]
    Figure 03_image1082
    其中， R 1係選自由以下組成之群：氫、鹵素、羥基、氰基、胺基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、-NH-(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 3-C 8環烷基及C 6-C 10芳基，其中該C 1-C 6烷基及C 1-C 6烷氧基可各獨立地任擇地經一或多個鹵素、羥基、氰基或胺基取代，且該C 3-C 8環烷基及C 6-C 10芳基可各獨立地任擇地經一或多個鹵素、羥基、氰基、胺基、側氧基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基或C 1-C 6鹵烷氧基取代；
    Figure 03_image1084
    之碳原子中之任一者或二者可任擇地經鹵素、羥基、氰基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6鹵烷氧基取代；且 W、Cy、R a、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、P、n、m及l係如請求項1中所定義。
  13. 如請求項12之式I化合物或其溶劑合物、立體異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式IB-2、IB-3或IB-4： [式IB-2]
    Figure 03_image1086
    [式IB-3]
    Figure 03_image1088
    [式IB-4]
    Figure 03_image1090
    其中， R 1為氫、鹵素、羥基、氰基、胺基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、-NH-(C 1-C 6烷基)或-N(C 1-C 6烷基) 2，其中該C 1-C 6烷基及C 1-C 6烷氧基可各獨立地任擇地經一或多個鹵素、羥基、氰基或胺基取代；
    Figure 03_image1092
    之碳原子中之任一者或二者可任擇地經鹵素、C 1-C 3烷基或C 1-C 3鹵烷基取代； W為-(CH 2) o-或-(CH 2) o-C≡C-，其中該CH 2之H可任擇地經一或多個鹵素、羥基或C 1-C 6烷氧基取代； Cy係選自由以下組成之群：C 6-C 10芳基、含有1至3個選自N、O及S之雜原子的5至10員雜芳基及含有1至3個選自N、O及S之雜原子的4至10員雜環烷基，且可任擇地經一或多個R'取代； R a為氫、鹵素、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵烷基或-V-Cy 2，其中V不存在或為-NH-、-NHCH 2-、-NHCH 3-、-S-、-SO 2-、-CH 2-、-OCH 2-或-O-，以及Cy 2係選自由以下組成之群：C 6-C 10芳基、含有1至3個選自N、O及S之雜原子的5至10員雜芳基、含有1至3個選自N、O及S之雜原子的4至10員雜環烷基、C 3-C 8環烷基及C 3-C 8環烯基，且可任擇地經一或多個R''取代； R'為鹵素、羥基、氰基、胺基、側氧基、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵烷基、C 1-C 3烷氧基、C 1-C 3鹵烷氧基、-NH-(C 1-C 3烷基)或-N(C 1-C 3烷基) 2； R''係選自由以下組成之群：鹵素、羥基、氰基、胺基、側氧基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、-S-(C 1-C 6烷基)、-SO 2-(C 1-C 6烷基)、-COO-(C 1-C 6烷基)、-COOH、-CONH 2、-(CH 2) p-NH 2、-(CH 2) p-NH-(C 1-C 6烷基)、-(CH 2) p-N(C 1-C 6烷基) 2、-(CH 2) p-NH-COO-(C 1-C 6烷基)、-(CH 2) p-OH、含有1個選自N、O及S之雜原子的3至5員雜環烷基、C 3-C 5環烷基及-(CH 2) p-(C 3-C 5環烷基)，其中該C 1-C 6烷基及C 1-C 6烷氧基可任擇地經一或多個鹵素、羥基、氰基或胺基取代，且該3至5員雜環烷基及C 3-C 5環烷基可任擇地經一或多個鹵素、羥基、氰基、側氧基或胺基取代； R 4為氫或C 1-C 3烷基； R 8為
    Figure 03_image1094
    ，其中Z為-(CH 2) s，且R 8'為羥基或C 1-C 6烷氧基， l、m及n各獨立地為1或2之整數； o及p各獨立地為0至2之整數； q及r各獨立地為1或2之整數；且 s為0或1之整數。
  14. 如請求項13之式I化合物或其溶劑合物、立體異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中 R 1為氫、鹵素、羥基、C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基、C 1-C 3鹵烷基或C 1-C 3鹵烷氧基；
    Figure 03_image1096
    之碳原子中之任一者或二者可任擇地經鹵素、C 1-C 3烷基或C 1-C 3鹵烷基取代； Cy為苯基或含有1或2個氮原子之5至10員雜芳基； R a為氫、鹵素、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵烷基或-V-Cy 2，其中V不存在或為-CH 2-，且Cy 2為苯基或含有1或2個氮原子之5至10員雜芳基； R'為鹵素、胺基、C 1-C 3烷基或C 1-C 3鹵烷基；且 R''為鹵素、羥基、氰基、胺基、側氧基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、-(CH 2) p-NH 2、-(CH 2) p-NH-(C 1-C 6烷基)、-(CH 2) p-N(C 1-C 6烷基) 2；氮雜環丁烷基或氧雜環丁烷基，任擇地經羥基或側氧基取代；環丙基或環丙基甲基，任擇地經羥基或側氧基取代。
  15. 如請求項14之式I化合物或其溶劑合物、立體異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中 Cy係選自由以下組成之群：苯基、吡啶基、嘧啶基及吲哚基；且 Cy 2係選自由以下組成之群：苯基、吡唑基、吡啶基及嘧啶基。
  16. 如請求項12之式I化合物或其溶劑合物、立體異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式IB-5、IB-6、IB-7或IB-8： [式IB-5]
    Figure 03_image1098
    [式IB-6]
    Figure 03_image1100
    [式IB-7]
    Figure 03_image1102
    [式IB-8]
    Figure 03_image1104
    其中，R 1、W、Cy、R a、R 4及R 8係如請求項12中所定義。
  17. 如請求項1之式I化合物或其溶劑合物、立體異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係選自由以下化合物組成之群：
    Figure 03_image151
    、
    Figure 03_image153
    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
    Figure 03_image352
    、
    Figure 03_image354
    及
    Figure 03_image356
    。
  18. 如請求項17之式I化合物或其溶劑合物、立體異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係選自由以下化合物組成之群：
    Figure 03_image358
    、
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    、
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    、
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    、
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    、
    Figure 03_image368
    、
    Figure 03_image370
    及
    Figure 03_image372
    。
  19. 一種醫藥組成物，其包含如請求項1至18中任一項之化合物、其溶劑合物、立體異構物或醫藥學上可接受之鹽作為一活性成分。
  20. 如請求項19之醫藥組成物，其中該醫藥組成物用於預防或治療一與前列腺素E 2過度表現及/或前列腺素E 2受體過度表現相關之疾病。
  21. 如請求項20之醫藥組成物，其中該與前列腺素E 2過度表現及/或前列腺素E 2受體過度表現相關之疾病為癌症、一神經退化性疾病或一發炎性疾病。
  22. 如請求項21之醫藥組成物，其中該癌症係選自由以下組成之群：鱗狀細胞癌、基底細胞癌、神經膠母細胞瘤、骨癌、胃癌、腎癌、肺癌、膀胱癌、前列腺癌、乳癌、卵巢癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、膀胱癌、頭頸癌、腎細胞癌、食道癌、胰臟癌、腦癌、胃腸癌、肝癌、白血病、淋巴瘤、黑色素瘤、多發性骨髓瘤、骨肉瘤、大腸直腸癌、膽管癌、絨毛膜癌、口腔癌、神經母細胞瘤、皮膚癌、睪丸癌、基質腫瘤、生殖細胞腫瘤及甲狀腺癌。
  23. 如請求項21之醫藥組成物，其中該神經退化性疾病係選自由以下組成之群：癲癇症、阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)、帕金森氏症(Parkinson's disease)、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症及創傷性腦損傷。
  24. 如請求項21之醫藥組成物，其中該發炎性疾病係選自由以下組成之群：水腫、過敏、氣喘、結膜炎、牙周炎、鼻炎、中耳炎、咽喉炎、扁桃腺炎、肺炎、胃潰瘍、胃炎、克羅恩氏病(Crohn's disease)、大腸炎、痔瘡、痛風、僵直性脊椎炎、風濕熱、狼瘡、肌肉纖維疼痛、牛皮癬性關節炎、骨關節炎、類風濕性關節炎、肩關節周圍炎、腱炎、腱鞘炎、肌炎、肝炎、膀胱炎、腎炎、休格連氏症候群(Sjogren's syndrome)及多發性硬化症。
  25. 一種用於預防或治療一與前列腺素E 2過度表現及/或前列腺素E 2受體過度表現相關之疾病的方法，其包含向一個體投與如請求項1至18中任一項之化合物、其溶劑合物、立體異構物或醫藥學上可接受之鹽或如請求項19至24中任一項之醫藥組成物。
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