CN101365678A - 可用于治疗h3受体相关病症的h3受体调节剂 - Google Patents

可用于治疗h3受体相关病症的h3受体调节剂 Download PDF

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乔纳森·A·科维尔
林丽奈
罗伯特·R·韦布
任少君
伟超·G·陈
乔纳森·J·达菲尔德
贾森·B·伊巴拉
米歇尔·普利
格雷姆·森普尔
迈克尔·I·温豪斯
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Abstract

本发明涉及调节H3受体活性的某些式(Ia)的稠合杂双环衍生物和其医药组合物。化合物和其医药组合物是针对可用于治疗例如以下H3相关病症的方法：认知障碍、癫痫症、脑损伤、抑郁症、肥胖症、晕动病和眩晕、睡眠和觉醒障碍(例如发作性睡病)、倒班工作综合症、作为药物治疗副作用的瞌睡、为帮助完成任务等等而保持警醒、猝倒症、睡眠过度、嗜睡综合症、时差症、睡眠呼吸暂停等等、注意缺陷多动障碍(ADHD)、精神分裂症、过敏症、上呼吸道过敏反应、过敏性鼻炎、鼻塞、痴呆症、阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease)等等。

Description

可用于治疗H3受体相关病症的H3受体调节剂
技术领域
本发明涉及调节组胺H3受体活性的某些式(Ia)化合物和其医药组合物。本发明的化合物和其医药组合物针对可用于治疗例如以下组胺H3相关病症的方法：认知障碍、癫痫症、脑损伤、抑郁症、肥胖症、晕动病和眩晕、睡眠和觉醒障碍(例如发作性睡病)、倒班工作综合症、作为药物治疗副作用的瞌睡、为帮助完成任务等等而保持警醒、猝倒症、睡眠过度、嗜睡综合症、时差症、睡眠呼吸暂停等等、注意缺陷多动障碍(ADHD)、精神分裂症、过敏症、上呼吸道过敏反应、过敏性鼻炎、鼻塞、痴呆症、阿尔茨海默病等等。
背景技术
无
发明内容
本发明的一个方面关于如式(Ia)中所示的某些化合物：
Figure A200680048224D00271
或其医药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物；
其中：
D为C(＝O)、OC(＝O)、NR6C(＝O)、S(＝O)2或不存在，其中R6为H或C1-6烷基；
G为CR7或C，条件是如果G为CR7，那么
Figure A200680048224D0027091158QIETU
为单键，其中R3为H且R7为H或OH，且如果G为C，那么
Figure A200680048224D00272
为双键且R3不存在；
E为C(R8R9)或C(R8R9)C(R10R11)，其中R8、R9、R10和R11各自独立地选自由H、C1-3烷基、C1-4烷氧基、羧基、氰基、C1-3卤烷基和卤素组成的群组；
J为O、S、S(＝O)、S(＝O)2、NR12或不存在，其中R12为H或C1-6烷基；
K为视情况经1、2、3、4、5、6、7或8个取代基取代的C1-4亚烷基，所述取代基独立地选自由C1-3烷基、C1-4烷氧基、羧基、氰基、C1-3卤烷基、卤素、羟基和氧代基组成的群组；
R1选自由H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C1-4亚烷基-C3-7环烷基、C3-7杂环基、芳基、C1-4亚烷基-芳基、杂芳基和C1-4亚烷基-杂芳基组成的群组，且所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C1-4亚烷基-C3-7环烷基、C3-7杂环基、芳基、C1-4亚烷基-芳基、杂芳基和C1-4亚烷基-杂芳基各自视情况经1、2、3、4、5、6或7个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下各基团组成的群组：C1-6酰基、C1-6酰氧基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷基甲酰胺、C2-6炔基、C1-6烷基磺酰胺、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基脲基、氨基、C1-6烷基氨基、C2-8二烷基氨基、C1-6烷氧羰基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-7环烷基、C2-8二烷基甲酰胺、C2-8二烷基磺酰胺、甲酰基、卤素、C1-6卤烷氧基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷基亚磺酰基、C1-6卤烷基磺酰基、C1-6卤烷基硫基、羟基、硫醇、硝基和磺酰胺；
R2为H、卤素或C1-3烷基；
R4和R5各自独立地选自由H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C3-7环烷基组成的群组，且其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C3-7环烷基各自视情况经1、2、3、4、5或6个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下各基团组成的群组：C1-6酰基、C1-6酰氧基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷基甲酰胺、C2-6炔基、C1-6烷基磺酰胺、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基脲基、氨基、C1-6烷基氨基、C2-8二烷基氨基、C1-6烷氧羰基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-7环烷基、C2-8二烷基甲酰胺、C2-8二烷基磺酰胺、卤素、C1-6卤烷氧基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷基亚磺酰基、C1-6卤烷基磺酰基、C1-6卤烷基硫基、羟基、硫醇、硝基和磺酰胺；或
R4和R5连同两者所键结的氮原子一起形成视情况经1、2、3、4、5或6个取代基取代的C3-7杂环基或C5-10杂双环基，所述取代基独立地选自由以下各基团组成的群组：C1-6酰基、C1-6酰氧基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷基甲酰胺、C2-6炔基、C1-6烷基磺酰胺、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基脲基、氨基、C1-6烷基氨基、C2-8二烷基氨基、C1-6烷氧羰基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-7环烷基、C2-8二烷基甲酰胺、C2-8二烷基磺酰胺、卤素、C1-6卤烷氧基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷基亚磺酰基、C1-6卤烷基磺酰基、C1-6卤烷基硫基、羟基、硫醇、硝基、氧代基、苯基和磺酰胺，且所述C1-6烷基视情况经1或2个独立地选自C1-6烷氧基和羟基的取代基取代；且
Ar为苯基、吡啶基或嘧啶基，其各自视情况经1、2、3或4个独立地选自由以下各基团组成的群组的取代基取代：C1-6酰基、C1-6酰氧基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷基甲酰胺、C2-6炔基、C1-6烷基磺酰胺、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基脲基、氨基、C1-6烷基氨基、C2-8二烷基氨基、C1-6烷氧羰基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-7环烷基、C2-8二烷基甲酰胺、C2-8二烷基磺酰胺、卤素、C1-6卤烷氧基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷基亚磺酰基、C1-6卤烷基磺酰基、C1-6卤烷基硫基、羟基、硫醇、硝基和磺酰胺；
条件是：
G和J不与所述Ar基团的相邻环碳键结；且
如果E为C(R8R9)，那么Ha和Hb相对于彼此呈顺式。
本发明的一个方面关于化合物，其中：
D为C(＝O)、OC(＝O)、NR6C(＝O)或不存在，其中R6为H或C1-6烷基；
R1选自由H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C1-4亚烷基-C3-7环烷基、C3-7杂环基、芳基、C1-4亚烷基-芳基、杂芳基和C1-4亚烷基-杂芳基组成的群组，且所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C1-4亚烷基-C3-7环烷基、C3-7杂环基、芳基、C1-4亚烷基-芳基、杂芳基和C1-4亚烷基-杂芳基各自视情况经1、2、3、4、5、6或7个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下各基团组成的群组：C1-6酰基、C1-6酰氧基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷基甲酰胺、C2-6炔基、C1-6烷基磺酰胺、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基脲基、氨基、C1-6烷基氨基、C2-8二烷基氨基、C1-6烷氧羰基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-7环烷基、C2-8二烷基甲酰胺、C2-8二烷基磺酰胺、卤素、C1-6卤烷氧基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷基亚磺酰基、C1-6卤烷基磺酰基、C1-6卤烷基硫基、羟基、硫醇、硝基和磺酰胺；且
R4和R5各自独立地选自由H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C3-7环烷基组成的群组，且其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C3-7环烷基各自视情况经1、2、3、4、5或6个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下各基团组成的群组：C1-6酰基、C1-6酰氧基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷基甲酰胺、C2-6炔基、C1-6烷基磺酰胺、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基脲基、氨基、C1-6烷基氨基、C2-8二烷基氨基、C1-6烷氧羰基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-7环烷基、C2-8二烷基甲酰胺、C2-8二烷基磺酰胺、卤素、C1-6卤烷氧基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷基亚磺酰基、C1-6卤烷基磺酰基、C1-6卤烷基硫基、羟基、硫醇、硝基和磺酰胺；或
R4和R5连同两者所键结的氮原子一起形成视情况经1、2、3、4、5或6个取代基取代的C3-7杂环基或C5-10杂双环基，所述取代基独立地选自由以下各基团组成的群组：C1-6酰基、C1-6酰氧基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷基甲酰胺、C2-6炔基、C1-6烷基磺酰胺、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基脲基、氨基、C1-6烷基氨基、C2-8二烷基氨基、C1-6烷氧羰基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-7环烷基、C2-8二烷基甲酰胺、C2-8二烷基磺酰胺、卤素、C1-6卤烷氧基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷基亚磺酰基、C1-6卤烷基磺酰基、C1-6卤烷基硫基、羟基、硫醇、硝基和磺酰胺，且所述C1-6烷基视情况经羟基取代。
本发明的一个方面关于医药组合物，其包含本发明化合物和医药学上可接受的载剂。
本发明的一个方面关于调节H3受体活性的方法，其通过使受体与本文中所述的任何实施例的化合物或医药组合物接触。
本发明的一个方面关于治疗个体的H3受体相关病症的方法，其包含向所述有需要的个体投与治疗有效量的本文中所述的任何实施例的化合物或其医药组合物。
本发明的一个方面关于治疗个体的H3受体相关病症的方法，所述H3受体相关病症选自由认知障碍、癫痫症、抑郁症、发作性睡病、肥胖症、晕动病、眩晕、睡眠/觉醒障碍、失眠症、时差症、睡眠呼吸暂停、注意缺陷多动障碍(ADHD)、精神分裂症、过敏症、上呼吸道过敏反应、过敏性鼻炎、双相情感障碍、躁狂症、神经源性炎症、偏头痛、进食障碍、痴呆症和阿尔茨海默病组成的群组，所述方法包含向所述有需要的个体投与治疗有效量的本文中所述的任何实施例的化合物或其医药组合物。
本发明的一个方面关于治疗个体的睡眠/觉醒障碍的方法，其包含向所述有需要的个体投与治疗有效量的本文中所述的任何实施例的化合物或其医药组合物。
本发明的一个方面关于诱发个体的觉醒的方法，其包含向所述有需要的个体投与治疗有效量的本文中所述的任何实施例的化合物或其医药组合物。
本发明的一个方面关于本文中所述的任何实施例的化合物的用途，其用于制造用以治疗H3受体相关病症的药物。
本发明的一个方面关于本文中所述的任何实施例的化合物的用途，其用于制造用以治疗H3受体相关病症的药物，所述H3受体相关病症选自由认知障碍、癫痫症、抑郁症、发作性睡病、肥胖症、晕动病、眩晕、睡眠/觉醒障碍、失眠症、时差症、睡眠呼吸暂停、注意缺陷多动障碍(ADHD)、精神分裂症、过敏症、上呼吸道过敏反应、过敏性鼻炎、双相情感障碍、躁狂症、神经源性炎症、偏头痛、进食障碍、痴呆症和阿尔茨海默病组成的群组。
本发明的一个方面关于本文中所述的任何实施例的化合物的用途，其用于制造用以治疗睡眠/觉醒障碍的药物。
本发明的一个方面关于本文中所述的任何实施例的化合物的用途，其用于制造用以诱发觉醒的药物。
本发明的一个方面关于本文中所述的任何实施例的化合物，其用于通过疗法治疗人体或动物体的方法中。
本发明的一个方面关于本文中所述的任何实施例的化合物，其用于通过疗法治疗人体或动物体的H3受体相关病症的方法中。
本发明的一个方面关于本文中所述的任何实施例的化合物，其用于通过疗法治疗人体或动物体的H3受体相关病症的方法中，所述H3受体相关病症选自由认知障碍、癫痫症、抑郁症、发作性睡病、肥胖症、晕动病、眩晕、睡眠/觉醒障碍、失眠症、时差症、睡眠呼吸暂停、注意缺陷多动障碍(ADHD)、精神分裂症、过敏症、上呼吸道过敏反应、过敏性鼻炎、双相情感障碍、躁狂症、神经源性炎症、偏头痛、进食障碍、痴呆症和阿尔茨海默病组成的群组。
本发明的一个方面关于本文中所述的任何实施例的化合物，其用于通过疗法治疗人体或动物体的睡眠/觉醒障碍的方法中。
本发明的一个方面关于本文中所述的任何实施例的化合物，其用于通过疗法诱发人体或动物体的觉醒的方法中。
本发明的一个方面关于制备组合物的方法，其包含将本文中所述的任何实施例的化合物与医药学上可接受的载剂混合。
本文中所揭示的这些和其它方面将随着专利揭示内容展开而更详细地得到阐明。
附图说明
本文图式中所述的变量具有与整个本发明中所述相同的定义，例外情况为：Ra在每次出现时独立地为C1-6烷基，Rb为保护基(即PG1)或Rb为如本文中所述的R1，且PG2为与PG1相比可相同或不同的保护基。
在合成一些本发明化合物的过程中，保护基可能为各种官能团所需。在某些反应中，在核的进一步化学修饰期间可能必需使用适合的氮保护基(例如，苄基、Boc、Cbz、Moz、Alloc、Fmoc等等)。可使用所属领域的技术人员所熟悉的标准试剂来实现去保护(这些试剂可包括于选自甲醇、乙醇、叔丁醇、THF、1，4-二噁烷等等的醇系或醚系溶剂系统中的TFA、无机酸、钯/氢气等等)。在目标分子含有2个保护基的情况下，可采用正交保护策略。适用于多种合成转化的代表性保护基揭示于Greene和Wuts，有机合成中的保护基(Protective Groups in Organic Synthesis)，第3版，约翰威立出版公司(John Wiley & Sons)，纽约(New York)，1999中，其揭示内容以引用的方式全部并入本文中。
图1显示用于制备本发明化合物的一般合成方案。图1说明用于制备具有多个基团的本发明化合物的一般方法。
图2显示用于制备本发明化合物的一般合成方案。图2说明用于制备本发明化合物的一般方法，其中在最后步骤中引入NR4R5基团。
图3显示用于制备本发明化合物的一般合成方案。图3说明用于制备本发明化合物的一般方法，其包含在最后步骤中去保护并引入-D-R1基团。应了解对于式N化合物来说，在引入-D-R1基团之前对3°醇进行保护可能为必要的，例如，方法B、C、D、E或F。
图4显示用于制备本发明化合物的一般合成方案。图4说明使用方法B(使用例如醛或酮进行还原性胺化)、方法C(分别使用例如酰基氯或氯甲酸酯来形成酰胺和氨基甲酸酯)和方法D(使用例如异氰酸酯来形成脲)来制备本发明化合物的一般方法。
图5显示用于制备本发明化合物的一般合成方案。图5说明使用方法E(在微波照射条件下使用例如芳基卤/杂芳基卤与碱(例如叔丁氧化钾)进行芳基化或杂芳基化)和方法F(使用例如羧酸和偶合试剂(例如DCC)来形成酰胺)来制备本发明化合物的一般方法。
图6显示通过铃木反应(Suzuki reaction)来制备本发明化合物的一般合成方案。环状酮B在三个步骤中转化为相应卤化物。其与由芳基卤制备的芳基硼酸偶合。
图7显示四种用于制备本发明化合物的一般方法。第一种方法涉及双环仲胺与带有离去基的烷基部分反应以形成叔胺。第二种方法涉及双环仲胺与羧酸在存在例如HATU的偶合剂的情况下反应以形成酰胺。第三种方法涉及双环仲胺与磺酰氯反应以形成磺酰胺。最后一种方法涉及对胺氧化以形成胺氧化物。
图8显示两种用于制备本发明化合物的中间体的一般方法。第一种方法涉及双环酮与强碱和烷基卤反应以在α位上使所述双环酮烷基化。第二种方法涉及双环三氟甲磺酸乙烯酯与硼酸的铃木反应。
具体实施方式
定义：
术语“激动剂”打算表示与受体(例如H3受体)相互作用并将其活化且引起所述受体的生理学或药理学反应特性的部分。举例来说，部分在与受体结合后活化细胞内反应或增强与膜的GTP结合。
术语“拮抗剂”打算表示在与激动剂(例如，内源性配体)相同的位点处与受体竞争性结合，但不活化由活性形式的受体引发的细胞内反应且从而可抑制由激动剂或部分激动剂引起的细胞内反应的部分。在不存在激动剂或部分激动剂的情况下，拮抗剂不减弱基线细胞内反应。
术语“C1-6酰基”打算表示与羰基的碳连接的C1-6烷基，其中烷基的定义具有与本文中所述相同的定义；一些实例包括(但不限于)乙酰基、丙酰基、正丁酰基、异丁酰基、新戊酰基、戊酰基、己酰基等等。
术语“C1-6酰氧基”打算表示与氧原子连接的酰基，其中酰基具有与本文中所述相同的定义；一些实施例是酰氧基为C1-5酰氧基，一些实施例是酰氧基为C1-4酰氧基。一些实例包括(但不限于)乙酰氧基、丙酰氧基、正丁酰氧基、异丁酰氧基、新戊酰氧基、戊酰氧基、己酰氧基等等。
术语“C2-6烯基”打算表示其中存在至少一个碳碳双键的含有2到6个碳的基团，一些实施例为2到4个碳，一些实施例为2到3个碳，且一些实施例具有2个碳。术语“烯基”涵盖E异构体与Z异构体。此外，术语“烯基”包括二烯基及三烯基。因此，如果存在一个以上双键，那么所述键可全部为E或全部为Z或其混合物。烯基的实例包括乙烯基、烯丙基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2，4-己二烯基等等。
术语“C1-6烷氧基”打算表示与氧原子直接连接的如本文中所定义的烷基，一些实施例为1到5个碳，一些实施例为1到4个碳，一些实施例为1到3个碳，且一些实施例为1或2个碳。实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基等等。
术语“C1-6烷基”打算表示含有1到6个碳的直链或支链碳基，一些实施例为1到5个碳，一些实施例为1到4个碳，一些实施例为1到3个碳，且一些实施例为1或2个碳。烷基的实例包括(但不限于)甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、1-甲基丁基[即-CH(CH3)CH2CH2CH3]、2-甲基丁基[即-CH2CH(CH3)CH2CH3]、正己基等等。
术语“C1-6烷基甲酰胺基”或“C1-6烷基甲酰胺”打算表示与酰胺基的碳或氮连接的单一C1-6烷基，其中烷基具有与本文中所见相同的定义。C1-6烷基甲酰胺基可由下式表示：
Figure A200680048224D00341
实例包括(但不限于)N-甲基甲酰胺、N-乙基甲酰胺、N-正丙基甲酰胺、N-异丙基甲酰胺、N-正丁基甲酰胺、N-仲丁基甲酰胺、N-异丁基甲酰胺、N-叔丁基甲酰胺等等。
术语“C1-4亚烷基”打算表示含有1到4个碳的C1-4二价直链碳基，一些实施例为1到3个碳，且一些实施例为1到2个碳。在一些实施例中，亚烷基指的是例如-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-和/或-CH2CH2CH2CH2-。
术语“C1-4亚烷基-芳基”打算表示与芳基键结的C1-4亚烷基，两种基团各自如本文中所定义。在一些实施例中，C1-4亚烷基-芳基指的是例如苄基(-CH2-苯基)、苯乙基(-CH2CH2-苯基)等等。
术语“C1-4亚烷基-C3-7环烷基”打算表示与C3-7环烷基键结的C1-4亚烷基，两种基团各自如本文中所定义。在一些实施例中，C1-4亚烷基-C3-7环烷基指的是例如环丙基甲基(-CH2-环丙基)、环丙基乙基(-CH2CH2-环丙基)、环丁基甲基(-CH2-环丁基)等等。
术语“C1-4亚烷基-杂芳基”打算表示与杂芳基键结的C1-4亚烷基，两种基团各自如本文中所定义。在一些实施例中，C1-6亚烷基-杂芳基指的是例如吡啶基甲基(-CH2-吡啶基)等等。
术语“C1-6烷基亚磺酰基”打算表示与具有式-S(O)-的亚砜基的硫连接的C1-6烷基，其中所述烷基具有与本文中所述相同的定义。实例包括(但不限于)甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、正丙基亚磺酰基、异丙基亚磺酰基、正丁基亚磺酰基、仲丁基亚磺酰基、异丁基亚磺酰基、叔丁基亚磺酰基等等。
术语“C1-6烷基磺酰胺”打算表示下文所示的基团：
Figure A200680048224D00351
其中C1-6烷基具有与本文中所述相同的定义。
术语“C1-6烷基磺酰基”打算表示与具有式-S(O)2-的砜基的硫连接的C1-6烷基，其中所述烷基具有与本文中所述相同的定义。实例包括(但不限于)甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基、正丁基磺酰基、仲丁基磺酰基、异丁基磺酰基、叔丁基磺酰基等等。
术语“C1-6烷硫基”打算表示与硫原子(即-S-)连接的C1-6烷基，其中所述烷基具有与本文中所述相同的定义。实例包括(但不限于)甲基硫基(即CH3S-)、乙基硫基、正丙基硫基、异丙基硫基、正丁基硫基、仲丁基硫基、异丁基硫基、叔丁基硫基等等。
术语“C1-6烷基脲基”打算表示具有式-NC(O)N-的基团，其中一种为两个氮都经相同或不同C1-6烷基取代，其中烷基具有与本文中所述相同的定义。烷基脲基的实例包括(但不限于)CH3NHC(O)NH-、NH2C(O)NCH3-、(CH3)2NC(O)NH-、(CH3)2NC(O)NH-、(CH3)2NC(O)NCH3-、CH3CH2NHC(O)NH-、CH3CH2NHC(O)NCH3-等等。
术语“C2-6炔基”打算表示含有2到6个碳和至少一个碳碳三键的基团，一些实施例为2到4个碳，一些实施例为2到3个碳，且一些实施例具有2个碳。炔基的实例包括(但不限于)乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基等等。术语“炔基”包括二炔和三炔。
术语“氨基”打算表示基团-NH2。
术语“C1-6烷基氨基”打算表示与-NH-基团连接的一个烷基，其中所述烷基具有与本文中所述相同的含义。一些实例包括(但不限于)甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、正丁基氨基、仲丁基氨基、异丁基氨基、叔丁基氨基等等。一些实施例为“C1-2烷基氨基”。
术语“芳基”打算表示含有6到10个环碳的芳香族环基。实例包括苯基和萘基。
术语“双环”打算表示连同C4-7环烷基、芳基或杂芳基的一个C4-7环烷基或C4-7环烯基，其中两个基团共用两个环碳，因此形成稠合或桥接环系统。双环实例包括(但不限于)双环[1.1.1]戊基、双环[2.1.1]己基、双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.2]辛基、双环[3.1.1]庚基、双环[3.2.1]辛基、1，2，3，4-四氢-萘基、茚满基、八氢-并环戊二烯基等等。
术语“C1-6烷氧羰基”打算表示羧酸的C1-6烷酯，其中所述烷基如本文中所定义。实例包括(但不限于)甲氧羰基[-C(＝O)OCH3]、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、仲丁氧羰基、异丁氧羰基、叔丁氧羰基、正戊氧羰基、异戊氧羰基、叔戊氧羰基、新戊氧羰基、正己氧羰基等等。
术语“羧酰胺”打算表示基团-CONH2。
术语“羧基”打算表示基团-CO2H；也称作羧酸基团。
术语“氰基”打算表示基团-CN。
术语“C4-7环烯基”打算表示含有4到7个环碳和至少一个双键的非芳香族环基；一些实施例含有4到6个碳；一些实施例含有4到5个碳；一些实施例含有4个碳。实例包括环丁烯基、环戊烯基、环戊烯基、环己烯基等等。
术语“C3-7环烷基”打算表示含有3到7个碳的饱和环基；一些实施例含有3到6个碳；一些实施例含有3到5个碳；一些实施例含有5到7个碳；一些实施例含有3到4个碳。实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等等。
术语“C2-8二烷基氨基”打算表示经两个相同或不同C1-4烷基取代的氨基，其中烷基具有与本文中所述相同的定义。一些实例包括(但不限于)二甲基氨基、甲基乙基氨基、二乙基氨基、甲基丙基氨基、甲基异丙基氨基、乙基丙基氨基、乙基异丙基氨基、二丙基氨基、丙基异丙基氨基等等。一些实施例为“C2-4二烷基氨基”。
术语“C2-8二烷基甲酰胺基”或“C2-8二烷基甲酰胺”打算表示与酰胺基团连接的相同或不同的两个烷基，其中烷基具有与本文中所述相同的定义。C2-8二烷基甲酰胺基可由以下基团表示：
Figure A200680048224D00371
其中C1-4烷基具有与本文中所述相同的定义。二烷基甲酰胺的实例包括(但不限于)N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基-N-乙基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、N-甲基-N-异丙基甲酰胺等等。
术语“C2-8二烷基磺酰胺”打算表示下文所示的以下基团中的一种：
Figure A200680048224D00372
其中C1-4烷基具有与本文中所述相同的定义，例如(但不限于)甲基、乙基、正丙基、异丙基等等。
术语“C2-8二烷基硫基甲酰胺基”或“C2-8二烷基硫基甲酰胺”打算表示与硫酰胺基团连接的相同或不同的两个烷基，其中烷基具有与本文中所述相同的定义。C2-8二烷基硫基甲酰胺基或C2-8二烷基硫基甲酰胺可由以下基团表示：
Figure A200680048224D00373
二烷基硫基甲酰胺的实例包括(但不限于)N，N-二甲基硫基甲酰胺、N-甲基-N-乙基硫基甲酰胺等等。
术语“C1-6卤烷氧基”打算表示与氧原子直接连接的如本文中所定义的C1-6卤烷基。实例包括(但不限于)二氟甲氧基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、五氟乙氧基等等。
术语“C1-6卤烷基”打算表示烷基经一个卤素取代直到完全经取代的本文中所定义的C1-6烷基，且完全经取代C1-6卤烷基可由式CnL2n+1表示，其中L为卤素且“n”为1、2、3、4、5或6；如果存在一个以上卤素，那么其可相同或不同且选自由F、Cl、Br和I组成的群组，优选F，一些实施例为1到5个碳，一些实施例为1到4个碳，一些实施例为1到3个碳，且一些实施例为1或2个碳。卤烷基的实例包括(但不限于)氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯二氟甲基、2，2，2-三氟乙基、五氟乙基等等。
术语“C1-6卤烷基亚磺酰基”打算表示与具有式-S(O)-的亚砜基的硫原子连接的C1-6卤烷基，其中所述卤烷基具有与本文中所述相同的定义。实例包括(但不限于)三氟甲基亚磺酰基、2，2，2-三氟乙基亚磺酰基、2，2-二氟乙基亚磺酰基等等。
术语“C1-6卤烷基磺酰基”打算表示与具有式-S(O)2-的砜基的硫原子连接的C1-6卤烷基，其中卤烷基具有与本文中所述相同的定义。实例包括(但不限于)三氟甲基磺酰基、2，2，2-三氟乙基磺酰基、2，2-二氟乙基磺酰基等等。
术语“C1-6卤烷基硫基”打算表示与硫直接连接的C1-6卤烷基，其中所述卤烷基具有与本文中所述相同的含义。实例包括(但不限于)三氟甲硫基(即CF3S-，也称作三氟甲基硫基)、1，1-二氟乙基硫基、2，2，2-三氟乙基硫基等等。
术语“卤素”或“卤基”打算表示氟、氯、溴或碘基。
术语“杂芳基”打算表示至少一个环碳经杂原子置换的芳香族环系统，其可为单环、两个稠环或三个稠环，所述杂原子选自(但不限于)由O、S和N组成的群组，其中N可视情况经H、C1-4酰基或C1-4烷基取代。杂芳基的实例包括(但不限于)吡啶基、苯并呋喃基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、喹啉基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、1H-苯并咪唑基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基等等。在一些实施例中，杂原子选自(但不限于)由O、S和N组成的群组，其中N经H取代(即NH)，实例包括(但不限于)吡咯基、吲哚基、1H-苯并咪唑-2-基等等。其它实例包括(但不限于)表A-E中的那些等等。
术语“C5-10杂双环”打算表示1、2或3个环碳经选自(但不限于)由O、S、S(＝O)、S(＝O)2和NH组成的群组的杂原子或基团置换的如本文中所述的双环，其中氮可视情况经取代，且1或2个环碳可视情况经氧代基或硫氧代基取代，因此分别一起形成羰基或硫羰基。杂双环基的实例包括(但不限于)2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基、7-氮杂-双环[2.2.1]庚-7-基、1，3-二氢-异吲哚基、3，4-二氢-1H-异喹啉基、八氢-环戊[c]吡咯基等等。
术语“C3-7杂环”或“C3-7杂环基”打算表示一个、两个或三个环碳经杂原子置换的非芳香族碳环(即如本文中所定义的C3-7环烷基或C4-7环烯基)，所述杂原子选自(但不限于)由O、S、S(＝O)、S(＝O)2、NH组成的群组，其中N可如本文中所述视情况经取代，在一些实施例中，氮视情况经C1-4酰基或C1-4烷基取代，且环碳原子视情况经氧代基或硫氧代基取代，因此形成羰基或硫羰基。杂环基可与任何可用环原子(例如，环碳、环氮等等)连接/键结。杂环基为含3、4、5、6或7个成员的环。杂环基的实例包括(但不限于)吖丙啶-1-基、吖丙啶-2-基、吖丁啶-1-基、吖丁啶-2-基、吖丁啶-3-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、吗啉-2-基、吗啉-3-基、吗啉-4-基、哌嗪-1-基、哌嗪-2-基、哌嗪-3-基、哌嗪-4-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、[1，3]-二氧戊环-2-基、硫代吗啉-4-基、[1，4]氧杂氮杂环庚烷-4-基、1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基、氮杂环庚烷-1-基、氮杂环庚烷-2-基、氮杂环庚烷-3-基、氮杂环庚烷-4-基、四氢-呋喃-2-基、四氢-呋喃-3-基等等。
术语“羟基”打算表示基团-OH。
术语“硝基”打算表示基团-NO2。
术语“氧代基”打算表示取代基＝O，因此，当碳经“氧代基”取代时，由所述碳和氧代基一起产生的新基团为羰基。
术语“苯基”打算表示基团C6H5-。
术语“磺酰胺”打算表示基团-SO3NH2。
术语“硫醇”打算表示基团-SH。
术语“接触”打算表示在活体外系统或活体内系统中使指定部分聚集在一起。因此，使H3受体与本发明化合物“接触”包括向具有H3受体的个体(优选人类)投与本发明化合物，以及例如将本发明化合物引入含有具有H3受体的细胞或更纯制剂的样品中。
术语“需要治疗”打算表示由护理人员(在人类的情况下为例如医师、护士、从业护士等；在包括非人哺乳动物的动物的情况下为兽医)所作出的个体或动物需要治疗或将从治疗获益的判断。这种判断是根据在护理人员的专门知识范围内的多种因素作出的，但其包括对个体或动物因为可由本发明化合物治疗的疾病、病状或病症而生病或将变得生病的了解。因此，本发明化合物可以保护性或预防性方式使用；或本发明化合物可用于减轻、抑制或改善疾病、病状或病症。
术语“个体”打算表示任何动物，包括哺乳动物，优选小鼠、大鼠、其它啮齿动物、兔、狗、猫、猪、牛、羊、马或灵长类动物，且最优选人。
术语“反向激动剂”打算表示与内源性形式的受体或构成性活化形式的受体结合且将由活性形式的受体引起的基线细胞内反应抑制到低于活性的正常基本水平(其在不存在激动剂或部分激动剂的情况下观测到)或降低GTP与膜的结合的部分。与不存在反向激动剂的情况下的基线反应相比，在存在反向激动剂的情况下基线细胞内反应优选被抑制至少30％、更优选至少50％且最优选至少75％。
术语“调节”打算表示增加或降低特定活性、功能或分子的量、品质、反应或作用。
术语“医药组合物”打算表示包含至少一种活性成分(包括但不限于式(Ia)化合物的盐、溶剂化物和水合物)的组合物；由此所述组合物可用于在哺乳动物(例如但不限于人类)中研究指定的有效结果。所属领域的一般技术人员将了解并理解适用于测定活性成分是否具有基于技术人员需要的所需有效结果的技术。
术语“治疗有效量”打算表示在组织、系统、动物、个体或人中引起研究人员、兽医、医师或其它临床医师所寻求的生物或医学反应的活性化合物或医药剂的量，所述生物或医学反应包括以下一种或一种以上：
(1)预防疾病；举例来说，预防可能易患上疾病、病状或病症，但尚未经历或显示所述疾病的病理或症候的个体的疾病、病状或病症；
(2)抑制疾病；举例来说，抑制正在经历或显示疾病、病状或病症的病理或症候的个体的疾病、病状或病症(即，遏制病理和/或症候的进一步发展)；和
(3)改善疾病；举例来说，改善正在经历或显示疾病、病状或病症的病理或症候的个体的疾病、病状或病症(即，逆转病理和/或症候)。
本发明化合物：
本发明的一个方面关于如式(Ia)中所示的某些化合物：
Figure A200680048224D00401
或其医药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物；其中R1、R2、R3、R4、R5、D、E、G、J、K和Ar具有与本文中上文和下文所述相同的定义。
应了解本发明的某些特征(为清晰起见，其描述于个别实施例的情况中)也可组合提供于单一实施例中。相反地，本发明的多个特征(为简便起见，其描述于单一实施例的情况中)也可独立地或以任何适合子组合形式提供。本发明特定包含与由本文中所述的化学通式[例如(Ia)、(Ic)、(Ie)等]内所含的变量(例如，R1、R2、R3、R4、R5、D、E、G、J、K和Ar)所表示的化学基团有关的实施例的所有组合，就如同将其明确揭示一样，直到所述组合包含产生稳定化合物的化合物(即可经分离、表征和测试生物活性的化合物)的程度。另外，本发明也特定包含描述所述变量的实施例中所列的化学基团的所有子组合以及本文中所述的用途和医学适应症的所有子组合，就如同所述化学基团的子组合以及用途和医学适应症的子组合在本文中各自明确揭示一样。
如本文中所用，“经取代”表示化学基团的至少一个氢原子经非氢取代基或基团置换，所述非氢取代基或基团可为单价或二价。如果取代基或基团为二价，那么应了解此基团经另一取代基或基团进一步取代。当本文中的化学基团“经取代”时，其可具有至多全价态的取代；举例来说，甲基可经1、2或3个取代基取代，亚甲基可经1或2个取代基取代，苯基可经1、2、3、4或5个取代基取代，萘基可经1、2、3、4、5、6或7个取代基取代等等。同样，“经一个或一个以上取代基取代”指的是基团经一个取代基至所述基团在物理上所允许的全部数目的取代基取代。此外，当基团经一个以上基团取代时，其可相同或其可不同。
本发明化合物也可包括互变异构形式，例如酮-烯醇互变异构体等等。可通过适当取代使互变异构形式处于平衡状态或将其空间锁定为一种形式。应了解各种互变异构形式在本发明化合物的范围内。
本发明化合物也可包括中间体和/或最终化合物中所存在的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子数但不同质量数的原子。举例来说，氢的同位素包括氘和氚。
应了解并理解式(Ia)和其相关式的化合物可具有两个或两个以上手性中心，且因此可以对映异构体和/或非对映异构体形式存在。应了解本发明扩展到且包含所有这些对映异构体、非对映异构体和其混合物，包括(但不限于)外消旋体。在另一个实施例中，本发明化合物具有两个立体化学中心且两个都是R。在另一个实施例中，本发明化合物具有两个立体化学中心且两个都是S。在另一个实施例中，本发明化合物具有两个立体化学中心，其中一个立体化学中心为R且一个立体化学中心为S。在另一个实施例中，本发明化合物具有三个立体化学中心，其中所有立体化学中心都为R。在另一个实施例中，本发明化合物具有三个立体化学中心，其中所有立体化学中心都为S。在另一个实施例中，本发明化合物具有三个立体化学中心，其中两个立体化学中心为R且第三个立体化学中心为S。在另一个实施例中，本发明化合物具有三个立体化学中心，其中两个立体化学中心为S且第三个立体化学中心为R。在另一个实施例中，本发明化合物具有四个立体化学中心，其中三个立体化学中心如先前所述且第四个立体化学中心为S。在另一个实施例中，本发明化合物具有四个立体化学中心，其中三个立体化学中心如先前所述且第四个立体化学中心为R。在另一个实施例中，本发明化合物具有五个立体化学中心，其中四个立体化学中心如先前所述且第五个立体化学中心为S。在另一个实施例中，本发明化合物具有五个立体化学中心，其中四个立体化学中心如先前所述且第五个立体化学中心为R。应了解，除非另外说明或指示，否则式(Ia)和本发明全篇中所用式的化合物打算表示所有个别对映异构体和其混合物。
本发明的一个方面涵盖式(Ia)化合物的N-氧化物。
在一些实施例中，E为C(R8R9)。
在一些实施例中，R8和R9各自为H。
在一些实施例中，本发明关于如以下式(Ic)中所示的某些化合物：
Figure A200680048224D00421
其中式(Ic)中的各变量具有与本文中上文和下文所述相同的含义。
在一些实施例中，G为CR7且
Figure A200680048224D0042142240QIETU
为单键；其中R7为H或OH。
在一些实施例中，本发明关于如以下式(Ie)中所示的某些化合物：
Figure A200680048224D00422
其中式(Ie)中的各变量具有与本文中上文和下文所述相同的含义。
在一些实施例中，G为C且
Figure A200680048224D00431
为双键。
在一些实施例中，本发明关于如以下式(Ig)中所示的某些化合物：
Figure A200680048224D00432
其中式(Ig)中的各变量具有与本文中上文和下文所述相同的含义。
在一些实施例中，E为C(R8R9)C(R10R11)。
在一些实施例中，本发明关于如以下式(Ii)中所示的某些化合物：
Figure A200680048224D00433
其中式(Ii)中的各变量具有与本文中上文和下文所述相同的含义。
在一些实施例中，R10和R11各自为H。
在一些实施例中，R8、R9、R10和R11各自为H。
在一些实施例中，G为CR7且
Figure A200680048224D0042142240QIETU
为单键；其中R7为H或OH。
在一些实施例中，本发明关于如以下式(Ik)中所示的某些化合物：
Figure A200680048224D00441
其中式(Ik)中的各变量具有与本文中上文和下文所述相同的含义。
在一些实施例中，G为C且为双键。
在一些实施例中，本发明关于如以下式(Im)中所示的某些化合物：
Figure A200680048224D00443
其中式(Im)中的各变量具有与本文中上文和下文所述相同的含义。
在一些实施例中，D为S(＝O)2。
在一些实施例中，D为C(＝O)。
在一些实施例中，本发明关于如以下式(Io)中所示的某些化合物：
Figure A200680048224D00444
其中式(Io)中的各变量具有与本文中上文和下文所述相同的含义。
在一些实施例中，D为OC(＝O)。
在一些实施例中，D为NHC(＝O)。
在一些实施例中，D不存在。
在一些实施例中，J为O。
在一些实施例中，J为S、S(＝O)或S(＝O)2。
在一些实施例中，J为NR12，其中R12为H或C1-6烷基。
在一些实施例中，J不存在。
在一些实施例中，K与本文中关于式(Ia)和/或其亚属的化合物所述相同，条件是如果K经氧代基取代，那么所得羰基的碳不与NR4R5基团的氮直接键结。
在一些实施例中，K为视情况经1、2、3、4、5、6、7或8个取代基取代的C1-4亚烷基，所述取代基独立地选自由C1-3烷基、C1-4烷氧基、羧基、氰基、C1-3卤烷基、卤素和羟基组成的群组。
在一些实施例中，K为-CH2CH2-。
在一些实施例中，R1选自由H、C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-4亚烷基-C3-7环烷基、芳基、C1-4亚烷基-芳基、杂芳基和C1-4亚烷基-杂芳基组成的群组，且所述C1-6烷基和C1-4亚烷基-芳基各自视情况经1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自由C1-6烷氧基、C1-6烷基、氨基、C1-6烷基氨基、C2-8二烷基氨基、C3-7环烷基、甲酰基、卤素、C1-6卤烷氧基、C1-6卤烷基和羟基组成的群组。
在一些实施例中，R1选自由H、C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-4亚烷基-C3-7环烷基、芳基、C1-4亚烷基-芳基、杂芳基和C1-4亚烷基-杂芳基组成的群组，且所述C1-6烷基和C1-4亚烷基-芳基各自视情况经1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自由C1-6烷氧基、C1-6烷基、氨基、C1-6烷基氨基、C2-8二烷基氨基、C3-7环烷基、卤素、C1-6卤烷氧基、C1-6卤烷基和羟基组成的群组。
在一些实施例中，R1选自由以下各基团组成的群组：H、苄基、环丙基甲基、异丁基、异丙基、4-三氟甲氧基-苄基、2，4-二甲氧基-苄基、环己基、环戊基、甲基、乙基、叔丁基、4-甲氧基-苄基、4-三氟甲基苄基、环丁基、3-羟基-丙-2-基、4-羟基-苄基、环丙基、苯基、吡啶-2-基、羟基甲基、四氢-呋喃-3-基、四氢吡喃-4-基、吡啶-3-基、吡嗪-2-基、2-氟乙基、三氟甲基、噻吩-2-基甲基、四氢吡喃-4-基甲基、嘧啶-5-基、甲氧基甲基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、2-羟基丙-2-基、环戊基甲基、噻吩-2-基、吡啶-4-基、呋喃-2-基、吗啉-4-基、3-甲酰基苯基、噻唑-2-基、嘧啶-2-基、异噁唑-5-基、3，5-二氟苯基、3-氰基苯基、6-三氟甲基吡啶-3-基和6-氰基吡啶-3-基。
在一些实施例中，R1选自由以下各基团组成的群组：H、苄基、环丙基甲基、异丁基、异丙基、4-三氟甲氧基-苄基、2，4-二甲氧基-苄基、环己基、环戊基、甲基、乙基、叔丁基、4-甲氧基-苄基、环丁基、3-羟基-丙-2-基、4-羟基-苄基、环丙基、苯基、吡啶-2-基、羟基甲基和四氢-呋喃-3-基。
在一些实施例中，R2为H或C1-6烷基。
在一些实施例中，R2为H或甲基。
在一些实施例中，R2为H。
在一些实施例中，R4和R5各自独立地为H或C1-6烷基；或
R4和R5连同两者所键结的氮原子一起形成视情况经1或2个取代基取代的C3-7杂环基或C5-10杂双环基，所述取代基独立地选自由C1-6烷基、卤素、羟基、氧代基和苯基组成的群组；且所述C1-6烷基视情况经1或2个独立地选自C1-6烷氧基和羟基的取代基取代。
在一些实施例中，R4和R5各自独立地为H或C1-6烷基；或
R4和R5连同两者所键结的氮原子一起形成视情况经1或2个取代基取代的C3-7杂环基或C5-10杂双环基，所述取代基独立地选自由C1-6烷基、卤素和羟基组成的群组；且所述C1-6烷基视情况经羟基取代。
在一些实施例中，R4和R5各自独立地为H、甲基或异丙基。
在一些实施例中，R4和R5各自独立地为H或甲基。
在一些实施例中，R4和R5连同两者所键结的氮原子一起形成选自由以下各基团组成的群组的基团：吡咯烷-1-基、2-甲基-吡咯烷-1-基、2-甲基-哌啶-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基、2，5-二甲基-吡咯烷-1-基、二甲基氨基、2，2-二甲基-吡咯烷-1-基、吗啉-4-基、2-羟基甲基-吡咯烷-1-基、3-羟基-吡咯烷-1-基、3，3-二氟-吡咯烷-1-基、吖丁啶-1-基、3，3-二氟-哌啶-1-基、2，3-二氢-异吲哚-2-基、3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基、2，3-二氢-吲哚-1-基、2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基、2-氨甲酰基吡咯烷-1-基、2-(甲基氨甲酰基)吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、3-苯基吡咯烷-1-基、2-异丙基吡咯烷-1-基、2-三氟甲基吡咯烷-1-基和2-苯基吡咯烷-1-基。
在一些实施例中，R4和R5连同两者所键结的氮原子一起形成选自由以下各基团组成的群组的基团：吡咯烷-1-基、2-甲基-吡咯烷-1-基、2-甲基-哌啶-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基、2，5-二甲基-吡咯烷-1-基、二甲基氨基、2，2-二甲基-吡咯烷-1-基、吗啉-4-基、2-羟基甲基-吡咯烷-1-基、3-羟基-吡咯烷-1-基、3，3-二氟-吡咯烷-1-基、吖丁啶-1-基、3，3-二氟-哌啶-1-基、2，3-二氢-异吲哚-2-基、3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基、2，3-二氢-吲哚-1-基和氨基。
在一些实施例中，Ar为1，4-亚苯基、1，3-亚苯基或2，5-亚吡啶基。
在一些实施例中，本发明关于如式(Ia)中所示的某些3-苯基-吡唑衍生物：
Figure A200680048224D00471
或其医药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物；其中：
D为C(＝O)、OC(＝O)、NR6C(＝O)、S(＝O)2或不存在，其中R6为H或CH3；
G为CR7或C，条件是如果G为CR7，那么
Figure A200680048224D0042142240QIETU
为单键，其中R3为H且R7为H或OH，且如果G为C，那么
Figure A200680048224D0042142240QIETU
为双键且R3不存在；
R2为H或甲基；
E为-CH2-或-CH2CH2-；
J为O或不存在；
K为-CH2CH2-；
R1选自由以下各基团组成的群组：H、苄基、环丙基甲基、异丁基、异丙基、4-三氟甲氧基-苄基、2，4-二甲氧基-苄基、环己基、环戊基、甲基、乙基、叔丁基、4-甲氧基-苄基、4-三氟甲基苄基、环丁基、3-羟基-丙-2-基、4-羟基-苄基、环丙基、苯基、吡啶-2-基、羟基甲基、四氢-呋喃-3-基、四氢吡喃-4-基、吡啶-3-基、吡嗪-2-基、2-氟乙基、三氟甲基、噻吩-2-基甲基、四氢吡喃-4-基甲基、嘧啶-5-基、甲氧基甲基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、2-羟基丙-2-基、环戊基甲基、噻吩-2-基、吡啶-4-基、呋喃-2-基、吗啉-4-基、3-甲酰基苯基、噻唑-2-基、嘧啶-2-基、异噁唑-5-基、3，5-二氟苯基、3-氰基苯基、6-三氟甲基吡啶-3-基和6-氰基吡啶-3-基；
R4和R5各自独立地为H、甲基或异丙基；或
R4和R5连同两者所键结的氮原子一起形成选自由以下各基团组成的群组的基团：吡咯烷-1-基、2-甲基-吡咯烷-1-基、2-甲基-哌啶-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基、2，5-二甲基-吡咯烷-1-基、二甲基-氨基、2，2-二甲基-吡咯烷-1-基、吗啉-4-基、2-羟基甲基-吡咯烷-1-基、3-羟基-吡咯烷-1-基、3，3-二氟-吡咯烷-1-基、吖丁啶-1-基、3，3-二氟-哌啶-1-基、2，3-二氢-异吲哚-2-基、3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基、2，3-二氢-吲哚-1-基、2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基、2-氨甲酰基吡咯烷-1-基、2-(甲基氨甲酰基)吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、3-苯基吡咯烷-1-基、2-异丙基吡咯烷-1-基、2-三氟甲基吡咯烷-1-基和2-苯基吡咯烷-1-基；且
Ar为1，4-亚苯基、1，3-亚苯基或2，5-亚吡啶基。
在一些实施例中，本发明关于如式(Iq)中所示的某些3-苯基-吡唑衍生物：
Figure A200680048224D00481
或其医药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物；
其中：
D为C(＝O)、OC(＝O)、NR6C(＝O)或不存在，其中R6为H或CH3；
G为CR7或C，条件是如果G为CR7，那么
Figure A200680048224D00482
为单键，其中R3为H且R7为H或OH，且如果G为C，那么为双键且R3不存在；
E为-CH2-或-CH2CH2-；
J为O或不存在；
K为-CH2CH2-；
R1选自由以下各基团组成的群组：H、苄基、环丙基甲基、异丁基、异丙基、4-三氟甲氧基-苄基、2，4-二甲氧基-苄基、环己基、环戊基、甲基、乙基、叔丁基、4-甲氧基-苄基、环丁基、3-羟基-丙-2-基、4-羟基-苄基、环丙基、苯基、吡啶-2-基、羟基甲基和四氢-呋喃-3-基；
R4和R5连同两者所键结的氮原子一起形成选自由以下各基团组成的群组的基团：吡咯烷-1-基、2-甲基-吡咯烷-1-基、2-甲基-哌啶-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基、2，5-二甲基-吡咯烷-1-基、二甲基-氨基、2，2-二甲基-吡咯烷-1-基、吗啉-4-基、2-羟基甲基-吡咯烷-1-基、3-羟基-吡咯烷-1-基、3，3-二氟-吡咯烷-1-基、吖丁啶-1-基、3，3-二氟-哌啶-1-基、2，3-二氢-异吲哚-2-基、3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基、2，3-二氢-吲哚-1-基和氨基；且
Ar为1，4-亚苯基、1，3-亚苯基或2，5-亚吡啶基。
在一些实施例中，本发明关于如式(Is)中所示的某些3-苯基-吡唑衍生物：
或其医药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物；
其中：
D为C(＝O)、OC(＝O)或不存在；
R7为H或OH；
J为O或不存在；
K为-CH2CH2-；
R1选自由以下各基团组成的群组：H、苄基、环丙基甲基、异丁基、异丙基、4-三氟甲氧基-苄基、2，4-二甲氧基-苄基、环己基、环戊基、甲基、乙基、叔丁基、4-甲氧基-苄基、环丁基、3-羟基-丙-2-基、4-羟基-苄基、环丙基、羟基甲基和四氢-呋喃-3-基；
R4和R5连同两者所键结的氮原子一起形成选自由吡咯烷-1-基和2-甲基-吡咯烷-1-基组成的群组的基团；
且
Ar为1，4-亚苯基或2，5-亚吡啶基。
在一些实施例中，本发明关于如式(Iu)中所示的某些3-苯基-吡唑衍生物：
Figure A200680048224D00492
或其医药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物；
其中：
D为C(＝O)、OC(＝O)、NHC(＝O)或不存在；
J为O或不存在；
K为-CH2CH2-；
R1选自由以下各基团组成的群组：H、苄基、环丙基甲基、异丁基、异丙基、4-三氟甲氧基-苄基、2，4-二甲氧基-苄基、环己基、环戊基、甲基、乙基、4-甲氧基-苄基、环丁基、3-羟基-丙-2-基、4-羟基-苄基、环丙基、苯基、吡啶-2-基、羟基甲基和四氢-呋喃-3-基；
R4和R5连同两者所键结的氮原子一起形成选自由以下各基团组成的群组的基团：吡咯烷-1-基、2-甲基-吡咯烷-1-基、2-甲基-哌啶-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基、2，5-二甲基-吡咯烷-1-基、二甲基-氨基、2，2-二甲基-吡咯烷-1-基、吗啉-4-基、2-羟基甲基-吡咯烷-1-基、3-羟基-吡咯烷-1-基、3，3-二氟-吡咯烷-1-基、吖丁啶-1-基、3，3-二氟-哌啶-1-基、2，3-二氢-异吲哚-2-基、3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基、2，3-二氢-吲哚-1-基和氨基；且
Ar为1，4-亚苯基、1，3-亚苯基或2，5-亚吡啶基。
在一些实施例中，本发明关于如式(Iw)中所示的某些3-苯基-吡唑衍生物：
Figure A200680048224D00501
或其医药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物；
其中：
D为C(＝O)或NR6C(＝O)，其中R6为H或CH3；
R7为H或OH；
J不存在；
K为-CH2CH2-；
R1选自由H、异丙基、环戊基、甲基或环丙基组成的群组；
R4和R5连同两者所键结的氮原子一起形成吡咯烷-1-基；且
Ar为1，4-亚苯基。
在一些实施例中，本发明关于如式(Iy)中所示的某些3-苯基-吡唑衍生物：
或其医药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物；
其中：
D为C(＝O)或NR6C(＝O)，其中R6为H或CH3；
J不存在；
K为-CH2CH2-；
R1选自由H、苄基、异丙基、环戊基、甲基或环丙基组成的群组；
R4和R5连同两者所键结的氮原子一起形成吡咯烷-1-基；且
Ar为1，4-亚苯基。
本发明的一些实施例包括一种或一种以上选自表A到E中所示的以下群组的化合物的全部组合。
表A
Figure A200680048224D00512
Figure A200680048224D00521
Figure A200680048224D00531
Figure A200680048224D00541
表B
Figure A200680048224D00542
Figure A200680048224D00551
Figure A200680048224D00561
Figure A200680048224D00571
Figure A200680048224D00591
表C
Figure A200680048224D00601
Figure A200680048224D00611
Figure A200680048224D00621
Figure A200680048224D00631
Figure A200680048224D00641
Figure A200680048224D00651
Figure A200680048224D00661
Figure A200680048224D00671
Figure A200680048224D00681
Figure A200680048224D00701
表D
Figure A200680048224D00702
Figure A200680048224D00711
Figure A200680048224D00721
表E
Figure A200680048224D00722
Figure A200680048224D00731
Figure A200680048224D00741
另外，本发明的个别化合物和化学种属(例如表A到E中可见的那些化合物，包括其非对映异构体和对映异构体)涵盖所有其医药学上可接受的盐、溶剂化物和尤其水合物。
可根据图1到8中的一般合成方案以及所属领域的技术人员所用的相关公开文献程序来制备本发明的式(Ia)化合物。这些反应的例示性试剂和程序在下文中出现于操作实例中。可通过所属领域中通常已知的程序来进行保护和去保护(例如参见Greene，T.W.和Wuts，P.G.M.，有机合成中的保护基(Protecting Groups in OrganicSynthesis)，第3版，1999[Wiley]；以引用的方式全部并入本文中)。
应了解本发明包含本文中所揭示的各化合物和通式的各非对映异构体、各对映异构体和其混合物，就如同用各手性碳的特定立体化学名称将其各自个别地揭示一样。可通过应用所属领域的专业人员众所周知的各种方法来实现个别异构体的分离(例如，手性HPLC、非对映异构混合物的再结晶等等)或个别异构体的选择性合成(例如，对映异构选择性合成等等)。代表性实例展示于本文中。
应了解，如果指定为Ha和Hb的两个氢相对于彼此呈顺式，那么本发明化合物具有由式(IIa)和式(IIc)表示的以下立体化学：
Figure A200680048224D00742
在一些实施例中，本发明化合物具有如由式(IIa)表示的立体化学名称：
Figure A200680048224D00751
在一些实施例中，本发明化合物具有如由式(IIc)表示的立体化学名称：
Figure A200680048224D00752
在一些实施例中，本发明化合物具有如由式(IIe)表示的立体化学名称：
在一些实施例中，本发明化合物具有如由式(IIg)表示的立体化学名称：
Figure A200680048224D00754
在一些实施例中，本发明化合物具有如由式(IIi)表示的立体化学名称：
Figure A200680048224D00761
在一些实施例中，本发明化合物具有如由式(IIk)表示的立体化学名称：
Figure A200680048224D00762
在一些实施例中，本发明化合物具有(3aS，6aS)的立体化学名称，其中指定为3a和6a的碳和立体化学表示于式(IIm)中：
Figure A200680048224D00763
在一些实施例中，本发明化合物具有(3aR，6aR)的立体化学名称，其中指定为3a和6a的碳和立体化学表示于式(IIo)中：
Figure A200680048224D00771
预防和/或治疗的适应症和方法
除用于本文中所揭示的H3受体活性调节剂的前述有益用途之外，认为本文中所揭示的化合物还适用于治疗若干其它疾病和病症和改善其症状。这些疾病和病症不加限制地包括以下。
组胺[2-(咪唑-4-基)乙胺]为存在于中枢神经系统与周围神经系统中的传递物质。在中枢神经系统(CNS)中，组胺能神经元的细胞体几乎只位于下丘脑后部的结节乳头核(TMN)中。组胺能神经元自TMN扩展以便神经支配大脑的所有主要区域，暗示牵涉于多种生理过程中(参见：Haas和Panula，自然神经科学回顾(Nat.Rev.Neurosci.)，2003，4，121-130)。
组胺通过四种不同的G蛋白偶合受体(GPCR)(称作H1-H4)发挥其生理作用。在1983年首次鉴别出H3受体，当时确定H3受体充当控制组胺合成与释放的自身受体(参见：Arrang等人，自然(Nature)，1983，302，832-7)。H3受体也充当异源受体，从而调节包括血清素、乙酰胆碱、多巴胺(dopamine)和去甲肾上腺素的多种其它传递物质的释放(参见：Brown等人，神经生物学进展(Prog Neurobiol)，2003，63，637-672)。因此，存在多种靶向H3受体的配体的治疗应用，其中所述配体充当拮抗剂或反向激动剂(关于评论参见：Leurs等人，药物发现自然评论(Nat Rev DrugDiscov)，2005，4，107-120；Passani等人，药理科学进展(Trends Pharmacol Sci)，2004，25，618-624)。
因此，临床前研究已鉴别出多种适于用H3拮抗剂和反向激动剂(例如本发明化合物)治疗的适应症。这些适应症包括认知障碍(Passani等人，药理科学进展(Trends Pharmacol Sci)，2004，25，618-624)、癫痫症(Vohora等人，药理学及生化行为(Pharmacol Biochem Behav)，2001，68，735-741)、抑郁症(Perez-Garcia等人，精神药理学(Psychopharmacol)，1999，142，215-220)、发作性睡病(Tedford等人，神经科学学会文摘(Soc Neurosci Abstr)，2000，26，460.3)、肥胖症(Hancock，当前研究药物评价(Curr Opin Investig Drugs)，2003，4，1190-1197)、晕动病和眩晕(Pan等人，用于实验临床药理学中的方法(Methods Find Exp Clin Pharmacol.)，1998，20，771-777)、睡眠和觉醒障碍(Parmentier等人，神经科学杂志(J Neurosci.)，2002，22，7695-7711；Ligneau等人，药理学和实验治疗学杂志(J Pharmacol Exp Ther.)，1998，287，658-666)、注意缺陷多动障碍(ADHD)(Fox等人，脑行为学研究(Behav BrainRes.)，2002，131，151-61)、精神分裂症(Fox等人，药理学和实验治疗学杂志(JPharmacol Exp Ther.)，2005，313，176-190)和上呼吸道过敏反应的治疗(美国专利第5,217,986号、第5,352,707号和第5,869,479号)。已显示H3拮抗剂增加觉醒(例如Lin J.S.等人，脑研究(Brain Research)，1990，523，325-330)。此作用证实H3拮抗剂也可用于与日间过度思睡相关的病状，例如发作性睡病、睡眠呼吸暂停、时区改变症、纤维肌痛和多发性硬化(Parmentier R等人，神经科学杂志(J Neurosci.)，2002，22，7695-7711；Ligneau X.等人，药理学和实验治疗学杂志(J Pharmacol ExpTher.)，1998，287，658-666)。关于其它信息，参见Leurs等人，药物发现自然评论(Nat Rev Drug Discov)，2005，4，107-120和Vohora，2004，研究药物(InvestigationalDrugs)，7，667-673的评论。
组胺H3受体拮抗剂和反向激动剂可用于治疗与不同病理状况相关的嗜睡综合症，例如睡眠呼吸暂停和帕金森氏病(Parkinson′s disease)；或与生活方式相关的情形，例如，由于夜间工作、过度工作或时差所产生的睡眠剥夺导致的日间嗜睡(参见Passani等人，药理学科学进展(Trends Pharmacol.Sci)，2004，25，618-625)。由于嗜睡的高发病率(总人口的19％-37％)和造成工作和交通事故的风险，其为公众健康的一个主要问题。
睡眠呼吸暂停是特征为在睡眠期间呼吸短暂中断的常见睡眠障碍。这些事件(称作呼吸暂停)持续10秒或10秒以上且在整个夜间反复发生。患有睡眠呼吸暂停的人部分随着其费力呼吸而觉醒，但早上他们可能不会注意到其睡眠的打断。最常见类型的睡眠呼吸暂停为阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)，其是由阻断空气通道的喉咙后部中软组织松弛造成。中枢性睡眠呼吸暂停(CSA)是由大脑的正常呼吸信号的无规律造成。所述病症的标志症状为日间过度思睡。睡眠呼吸暂停的其它症状包括睡眠不宁、鼾声响亮(具有安静、接着气喘的时期)、在白天入睡、早晨头痛、注意力难以集中、烦躁不安、健忘、情绪或行为改变、体重增加、心率加快、焦虑和抑郁。
尽管经过二十年的研究和试验，但对阻塞性睡眠呼吸暂停的以药物为基础的治疗仍知之甚少。口服甲基黄嘌呤茶碱(methylxanthine theophylline)(在化学上与咖啡因(caffeine)类似)可减少呼吸暂停事件的次数，但也可产生例如心悸和失眠的副作用。茶碱对于患有OSA的成人通常无效，但有时用于治疗CSA和患有呼吸暂停的婴儿和儿童。在2003年和2004年，已报导了一些神经活性药物(尤其现代抗抑郁剂，包括米氮平(mirtazapine))降低阻塞性睡眠呼吸暂停的发病率。当其它治疗不完全治疗OSA时，有时开具治疗患者的日间思睡或嗜睡的药物。这些药物的范围为例如安非他明(amphetamine)的刺激剂到现代抗发作性睡病药物。从2004年起，药物莫达非尼(modafinil)在此作用中的使用不断增加。
另外，举例来说，组胺H3受体拮抗剂和反向激动剂可用于治疗发作性睡病(Tedford等人，神经科学学会文摘(Soc.Neurosci.Abstr.)，1999，25,460.3)。发作性睡病是一种神经学病状，其最常见特征为日间过度思睡(EDS)、睡眠事件和REM障碍或快速眼动睡眠。发作性睡病的主要特征为不可抵抗的日间过度思睡(EDS)，即使在足够夜间睡眠后。患有发作性睡病的人很可能通常在不当时间和地点变得瞌睡或睡着。另外，夜间睡眠可被频繁觉醒打断。发作性睡病的典型症状包括例如猝倒症，其为肌肉功能丧失的突发事件，其范围从轻微虚弱(例如颈部或膝盖柔弱、面部肌肉下垂或言语不清)到完全身体虚脱。事件可由突发情绪反应(例如笑、愤怒、惊愕或恐惧)引起，且可持续数秒到若干分钟。发作性睡病的另一个症状是睡眠瘫痪症，其为在觉醒时暂时不能讲话或移动。其它症状包括例如入睡前幻觉，其为在打瞌睡、入睡时和/或在觉醒时发生的清晰、通常令人恐惧、似梦的经历；和自动行为，其出现于人在睡眠事件期间持续活动(讲话、丢东西等)时，但觉醒后不记得进行过这些活动。日间思睡、睡眠瘫痪症和入睡前幻觉也出现于不患有发作性睡病的人，例如受极度缺乏睡眠困扰的人。通常认为猝倒症为发作性睡病所特有。
目前可用于发作性睡病的治疗可治疗症状，但不治疗潜在病因。对于猝倒症和REM睡眠症状来说，开具抗抑郁药物和抑制REM睡眠的其它药物。通常使用例如哌醋甲酯(methylphenidate)(利他林(Ritalin))、安非他明(阿德拉(Adderall))、右旋安非他明(dextroamphetamine)(右旋苯丙胺(Dexedrine))、甲基安非他明(methamphetamine)(甲基苯丙胺(Desoxyn))、莫达非尼(不夜神(Provigil))等刺激剂来治疗瞌睡。其它所用药物为可待因(codeine)和司立吉林(selegiline)。使用氯米帕明(clomipramine)、米帕明(imipramine)或普罗替林(protriptyline)来治疗猝倒症，但此仅需在严重情况中进行。药物γ-羟基丁酸酯(GHB)(昔瑞姆(Xyrem))在美国经食品与药物管理局(Food and Drug Administration)批准用于治疗与发作性睡病相关的猝倒症与日间过度思睡。
有趣的是，近来已显示莫达非尼(不夜神)增加下丘脑组胺释放(Ishizuka等人，神经科学通讯(Neurosci.Lett.)，2003，339，143-146)。
另外，使用发作性睡病的典型杜宾犬(Doberman)模型且使用非咪唑组胺H3受体拮抗剂的的近来研究显示，组胺H3受体拮抗剂可减少发作性睡病发作的次数和发作的持续时间(Carruthers，欧洲组胺研究学会年会(Ann.Meet.Eur.HistamineRes.Soc.)，2004，摘要，第31页)。
总之，组胺H3受体拮抗剂和反向激动剂可用于治疗和/或预防与日间过度思睡相关的病状，例如睡眠过度、发作性睡病、睡眠呼吸暂停、时区改变症和其它与日间过度思睡相关的病症(例如纤维肌痛和多发性硬化)(Parmentier等人，神经科学杂志(J.Neurosci.)，2002，22，7695-7711；Ligneau等人，药理学和实验治疗学杂志(J.Pharmacol.Exp.Ther.)，1998，287，658-666)。其它病状包括由于轮班工作、医学病症、精神病症、发作性睡病、原发性睡眠过度等等引起的过度思睡。组胺H3受体拮抗剂和反向激动剂还可偶尔用于促进轮班工人的觉醒或警醒、睡眠剥夺、麻醉后头晕眼花、作为药物治疗副作用的瞌睡、军事用途等等。
另外，觉醒状态为包括注意力、学习和记忆的若干脑功能的前提且为回应环境激发的适当行为所必需。已显示组胺H3受体拮抗剂和反向激动剂改良各种动物模型的认知表现(Hancock和Fox，药物疗法的里程碑(Milestones in Drug Therapy)，Buccafusco编，2003)。这些化合物可用作预认知剂(pro-cognitive agent)且可增加警醒。因此，组胺H3受体拮抗剂和反向激动剂可用于警觉性、注意力和记忆力受损的老化或退化性病症，例如，用于阿尔茨海默病或其它痴呆症。
阿尔茨海默病(AD)(一种神经退化性病症)为痴呆症的最常见病因。其临床特征为进行性认知退化以及神经精神症状和行为改变。最惊人的早期症状为记忆力丧失，其通常表现为轻微健忘，随着疾病发展而不断变得更明显，其中相对保存较老记忆。随着病症发展，认知(智力)损害扩展到语言、灵巧移动、辨识和与大脑的额叶和颞叶紧密相关的功能(例如作决定和计划)的领域。目前不存在对AD的治愈，但存在提供症状益处的药物，尤其就短期记忆受损来说。这些药物包括乙酰胆碱酯酶抑制剂，例如多奈哌齐(donepezil)(安理申(Aricept))、加兰他敏(galantamine)(拉扎定(Razadyne))和酒石酸卡巴拉汀(rivastigmine)(艾斯能(Exelon))；和NMDA拮抗剂，例如美金刚(memantine)。
组胺H3受体拮抗剂和反向激动剂可用于治疗或预防认知障碍(Passani等人，药理科学进展(Trends Pharmacol.Sci)，2004，25，618-625)、癫痫症(Vohora等人，药理学及生化行为(Pharmacol.Biochem.Behav.)，2001，68，735-741)、抑郁症(Perez-Garcia等人，精神药理学(Psychopharmacol.)，1999，142，215-220)、注意缺陷多动障碍(ADHD)(Fox等人，脑行为学研究(Behav.Brain Res.)，2002，131,151-61)和精神分裂症(Fox等人，药理学和实验治疗学杂志(J.Pharmacol.Exp.Ther.)，2005，313，176-190)。这些适应症简要描述于下文中。关于其它信息，参见Leurs等人，药物发现自然评论(Nat Rev Drug Discov)，2005，4，107-120和Vohora，研究药物(Investigational Drugs)，2004，7，667-673的评论。组胺H3受体拮抗剂或反向激动剂还可用作恢复昏迷或脑损伤患者的皮层激活的新颖治疗方法(Passani等人，药理科学进展(Trends in Pharmacol.Sci.)，2004，25，618-625)。
如上所述，组胺H3受体拮抗剂和反向激动剂可用于治疗或预防癫痫症。癫痫症(通常称作痫性发作症)是特征为复发性自发性痫性发作的慢性神经学病状。就其活动模式来说，痫性发作可描述为部分(局灶性)或全身性。部分痫性发作仅涉及大脑局部部分，而全身性痫性发作涉及整个皮层。存在许多不同癫痫症状，各自呈现痫性发作类型、典型发病年龄、EEG发现、治疗和预后的其自身独特组合。一些常见痫性发作症状包括例如婴儿痉挛(韦斯特综合症(West syndrome))、儿童失神性癫痫和儿童良性局灶性癫痫(良性中央回癫痫(Benign Rolandic epilepsy))、青少年肌阵挛性癫痫、颞叶癫痫、额叶癫痫和林-戈综合症(Lennox-Gastaut syndrome)。
本发明化合物可与各种已知药物组合使用。举例来说，本发明化合物可与一种或一种以上预防痫性发作或降低痫性发作频率的药物一起使用，这些药物包括卡马西平(carbamazepine)(常用商标名得理多(Tegretol))、氯巴占(clobazam)(氧异安定(Frisium))、氯硝西泮(clonazepam)(可乐平(Klonopin))、乙琥胺(ethosuximide)(紫浪丁(Zarontin))、非氨酯(felbamate)(非巴妥(Felbatol))、磷苯妥英(fosphenytoin)(磷苯妥英钠(Cerebyx))、氟西泮(flurazepam)(氟安定(Dalmane))、加巴喷丁(gabapentin)(诺立汀(Neurontin))、拉莫三嗪(lamotrigine)(拉米克妥(Lamictal))、左乙拉西坦(levetiracetam)(开浦兰(Keppra))、奥卡西平(oxcarbazepine)(曲莱(Trileptal))、美芬妥英(mephenytoin)(甲妥英(Mesantoin))、苯巴比妥(phenobarbital)(鲁米那(Luminal))、苯妥英(phenytoin)(癫能停(Dilantin))、普加巴林(pregabalin)(利瑞卡(Lyrica))、扑米酮(primidone)(美速林(Mysoline))、丙戊酸钠(sodium valproate)(抗痫灵(Epilim))、噻加宾(tiagabine)(硫加宾(Gabitril))、托吡酯(topiramate)(妥泰(Topamax))、丙戊酸半钠(valproate semisodium)(德巴克特(Depakote))、丙戊酸(valproic acid)(敌百痉(Depakene)、康癫能(Convulex))和氨己烯酸(vigabatrin)(喜保宁(Sabril))。其它药物常用于中止现行痫性发作或中断痫性发作慌乱；这些药物包括地西泮(diazepam)(安定(Valium))和劳拉西泮(lorazepam)(安定文锭((Ativan))。仅用于治疗难治性癫痫持续状态的药物包括三聚乙醛(帕拉尔(Paral))和戊巴比妥(pentobarbital)(宁必妥(Nembutal))。
如上所述，组胺H3受体拮抗剂或反向激动剂可作为单独治疗剂使用或可与其它药剂组合使用。举例来说，Vohora等人显示组胺H3受体拮抗剂可用作抗癫痫、抗痫性发作药物且也显示低于有效剂量的H3受体拮抗剂与低于有效剂量的已知抗癫痫药物的组合的作用(Vohora等人，药理学及生化行为(Pharmacol.Biochem.Behav.)，2001，68，735-741)。
Perez-Garcia等人(精神药理学(Psychopharmacol.)1999，142，215-220)测试组胺H3受体激动剂和拮抗剂对焦虑症(高架十字迷宫(elevated plus-maze))和抑郁症(强迫游泳试验)的实验小鼠模型的能力。他们发现，尽管所述化合物对焦虑症模型不具有显著作用，但H3受体拮抗剂对抑郁症模型具有显著的剂量依赖性作用。因此，组胺H3受体拮抗剂或反向激动剂可具有抗抑郁作用。
临床抑郁症为已发展到破坏个体的社会功能和/或日常生活活动的程度的悲伤或忧郁状态。临床抑郁症影响人口数的约16％，在其一生中出现至少一次。根据世界卫生组织(World Health Organization)，临床抑郁症目前为美国以及其它国家中丧失劳动能力的主导原因，且预期到2020年将成为全球范围内丧失劳动能力的第二主导原因(继心脏病之后)。
本发明化合物可与各种已知药物组合使用。举例来说，本发明化合物可与一种或一种以上可减轻抑郁症症状的目前可用的药物一起使用。其包括例如单胺氧化酶抑制剂(MAOI)，例如苯乙肼(Nardil)或吗氯贝胺(Moclobemide)(马尼瑞克(Manerix))；三环抗抑郁剂；选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)，例如氟西汀(fluoxetine)(百忧解(Prozac))、帕罗西汀(paroxetine)(帕克希尔(Paxil))、依地普仑(escitalopram)(来士普(Lexapro))和舍曲林(sertraline)(左洛复(Zoloft))；去甲肾上腺素再摄取抑制剂，例如瑞波西汀(reboxetine)(艾佐纳克(Edronax))；和血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)，例如文拉法辛(venlafaxine)(怡诺思(Effexor))和度洛西汀(duloxetine)(欣百达(Cymbalta))。
如上所述，组胺H3受体拮抗剂和反向激动剂可用于治疗或预防注意缺陷多动障碍(ADHD)。根据精神障碍-IV-TR的诊断和统计学手册(Diagnostic and StatisticalManual of Mental Disorders-IV-TR)，ADHD为在儿童期(在大多数情况下在7岁之前)出现的发育障碍，其特征在于发育上不当程度的不注意和/或多动-冲动行为，且使得一种或一种以上主要生命活动(例如家庭、同辈、教育、职业、社会或自适应功能)受损。也可在成人期诊断出ADHD。
用于治疗ADHD的一线药物主要为刺激剂，其通过刺激负责集中精神、注意力和冲动控制的脑部区域而起作用。使用刺激剂来治疗通常特征为极度活跃的综合症有时被称作矛盾作用，但不存在真正的矛盾，其原因在于刺激剂激活脑部抑制和自我组织机制，从而允许个体具有更强的自我调节。所用刺激剂包括例如哌醋甲酯(以利他林、利他林SR和利他林LA销售)、美他达(Metadate)、美他达ER、美他达CD、专注达(Concerta)、佛卡林(Focalin)、佛卡林XR或美西林(Methylin)。刺激剂也包括例如安非他明，诸如以右旋苯丙胺、右旋苯丙胺长效胶囊、阿德拉和阿德拉XR(右旋安非他明与左旋安非他明盐的混合物的商品名)销售的右旋安非他明；甲基安非他明，以甲基苯丙胺(Desoxyn)销售；安非他酮(bupropion)；多巴胺；和去甲肾上腺素再摄取抑制剂，以商标名威博隽(Wellbutrin)销售。治疗ADHD的非刺激剂药物为托莫西汀(Atomoxetine)(以阿托西汀(Strattera)销售)，其为去甲肾上腺素再摄取抑制剂。有时用于ADHD的其它药物包括例如苄非他明(benzphetamine)、不夜神/阿莱特(Alertec)/莫达非尼和可乐定(clonidine)。近来已报导在ADHD大鼠幼仔模型中组胺H3受体拮抗剂至少与哌醋甲酯(利他林)一样有效(Hancock和Fox，药物疗法的里程碑(Milestones in Drug Therapy)，Buccafusco编，2003)。本发明化合物可与各种已知药物组合使用。举例来说，本发明化合物可与一种或一种以上用于治疗ADHD和相关病症的药物一起使用。
如上所述，组胺H3受体拮抗剂和反向激动剂可用于治疗或预防精神分裂症。精神分裂症是描述特征为对现实的感知或表达受损和显著社会或职业机能障碍的精神障碍的精神病诊断。经历未经治疗的精神分裂症的人通常具有以下特征：显示思维混乱且经历幻觉或幻听。尽管认为所述病症主要影响认知，但其也可造成关于行为和情绪的长期问题。通常根据“阳性”和“阴性”症状描述精神分裂症。阳性症状包括幻觉、幻听和思维障碍，且通常被视作精神病的表现。阴性症状之所以如此称呼是因为认为其损失或不存在正常特性或能力，且包括例如平淡、迟钝或收敛的情感和情绪、沉默寡言和缺乏动机的特征。在第三群组中一些精神分裂症模型包括形式思考障碍和计划困难，称作“无组织性综合症”。
用于精神分裂症的一线药理学疗法通常使用抗精神病药物。认为抗精神病药物仅提供精神病的阳性症状的症状减轻。较新的非典型抗精神病药物(例如氯氮平(clozapine)、利培酮(risperidone)、奥氮平(olanzapine)、喹硫平(quetiapine)、齐拉西酮(ziprasidone)和阿立哌唑(aripiprazole))由于有利的副作用特征而通常优于较老的典型抗精神病药物(例如氯丙嗪(chlorpromazine)和氟哌啶醇(haloperidol))。尽管非典型抗精神病药物比传统抗精神病药物伴随产生较少锥体外系副作用和迟发性运动障碍，但此类别中一些药剂(尤其奥氮平和氯氮平)似乎伴随产生例如体重增加、高血糖和高甘油三酯血症的代谢副作用，在选择适当药物疗法时应加以考虑。
组胺H3受体拮抗剂或反向激动剂可用于治疗肥胖症(Hancock，当前研究药物评价(Curr.Opin.Investig.Drugs)，2003，4，1190-1197)。神经元组胺在食物摄取中的作用已确定多年且神经元组胺释放和/或信号转导已牵涉于摄食周期中已知介体(例如瘦素(leptin)、胰淀素(amylin)和蛙皮素(bombesin))的厌食作用中。在大脑中，H3受体涉及调控下丘脑中的组胺释放。此外，原位杂交研究已揭示大鼠褐色脂肪组织中的组胺H3受体mRNA表达，表明调节产热的作用(Karlstedt等人，分子与细胞神经科学(Mol.Cell.Neurosci.)，2003，24，614-622)。此外，组胺H3受体拮抗剂已在各种临床前肥胖症模型中得到研究且已展示可在小鼠中有效减少食物摄取、降低体重和减少总体脂(Hancock等人，欧洲药理学杂志(Eur.J.Pharmacol)，2004，487，183-197)。用于治疗肥胖症的最常见药物为西布曲明(sibutramine)(诺美婷(Meridia))和奥利司他(orlistat)(罗氏鲜(Xenical))，两种药物都具有有限效力和显著副作用。因此，需要新颖抗肥胖剂，例如组胺H3受体拮抗剂或反向激动剂。
组胺H3受体拮抗剂或反向激动剂也可用于治疗上呼吸道过敏反应(美国专利第5,217,986号、第5,352,707号和第5,869,479号)，包括过敏性鼻炎和鼻塞。过敏性鼻炎为影响众多人的频繁发生的慢性疾病。通过定量PCR对外周组胺H3受体表达的近来分析揭示H3受体mRNA在人类鼻粘膜中大量表达(Varty等人，欧洲药理学杂志(Eur.J.Pharmacol.)，2004，484，83-89)。另外，在鼻减充血的猫模型中，组胺H3受体拮抗剂与HI受体拮抗剂氯苯那敏(chlorpheniramine)的组合导致显著的鼻减充血，而无关于肾上腺素激动剂所见的高血压作用(McLeod等人，美国鼻科学杂志(Am.J.Rhinol.)，1999，13，391-399)。因此，组胺H3受体拮抗剂或反向激动剂可单独或组合H1受体阻断剂用于治疗过敏性鼻炎和鼻塞。
本文中所述的本发明化合物可与莫达非尼(不夜神)组合用于治疗例如以下H3相关病症：认知障碍、癫痫症、脑损伤、抑郁症、肥胖症、晕动病和眩晕、睡眠和觉醒障碍(例如发作性睡病)、倒班工作综合症、作为药物治疗副作用的瞌睡、为帮助完成任务等等而保持警醒、猝倒症、睡眠过度、嗜睡综合症、时差症、睡眠呼吸暂停等等、注意缺陷多动障碍(ADHD)、精神分裂症、过敏症、上呼吸道过敏反应、过敏性鼻炎、鼻塞、痴呆症、阿尔茨海默病等等。
医药组合物
本发明的另一个方面关于医药组合物，其包含一种或一种以上如本文中所述的化合物和一种或一种以上医药学上可接受的载剂。一些实施例关于包含本发明化合物和医药学上可接受的载剂的医药组合物。
本发明的一些实施例包括制造医药组合物的方法，其包含将至少一种根据本文中所揭示的任何化合物实施例的化合物与医药学上可接受的载剂混合。
可通过任何适合方法、通常通过将一种或一种以上活性化合物与液体或细粉状固体载剂或两者以所需比例均匀混合且随后(必要时)将所得混合物形成所需形状来制备调配物。
常规赋形剂(例如粘合剂、填充剂、可接受的润湿剂、制锭润滑剂和崩解剂)可用于口服片剂和胶囊中。口服液体制剂可为溶液、乳液、水性或油性悬浮液和糖浆的形式。或者，口服制剂可为干燥粉末形式，其可在使用前经水或另一种适合液体媒剂复水。例如悬浮剂或乳化剂、非水性媒剂(包括食用油)、防腐剂和调味剂和着色剂的其它添加剂可加入液体制剂中。可通过将本发明化合物溶解于适合液体媒剂中且无菌过滤溶液，随后填充且密封适当小瓶或安瓿来制备非经肠剂型。这些仅为所属领域中众所周知的用于制备剂型的许多适当方法的一些实例。
可使用所属领域的技术人员众所周知的技术将本发明化合物调配为医药组合物。所属领域中已知除本文中所提及载剂之外的适合的医药学上可接受的载剂；举例来说，参见Remington，药剂学科学与实践(The Science and Practice of Pharmacy)，第20版，2000，Lippincott Williams & Wilkins，(编辑：Gennaro，A.R.等人)。
尽管就用于预防或治疗来说，本发明化合物有可能可在另一用途中以原化学品或纯化学品形式投与，但最好以进一步包含医药学上可接受的载剂的医药调配物或组合物的形式提供化合物或活性成分。
因此本发明进一步提供医药调配物，其包含本发明化合物或其医药学上可接受的盐或衍生物以及一种或一种以上其医药学上可接受的载剂和/或预防成分。在与调配物的其它成分相容的意义上，所述载剂应为“可接受的”，且对其接受者不过度有害。
医药调配物包括适于经口、经直肠、经鼻、经局部(包括经颊和经舌下)、经阴道或非经肠(包括肌肉内、皮下和静脉内)投与或呈适于通过吸入、吹入或通过经皮贴片投与的形式的医药调配物。经皮贴片通过在药物降解最少的情况下以有效方式提供用于吸收的药物而以受控速率分配药物。经皮贴片通常包含不渗透性衬里层、单一压敏性粘着剂和具有释放衬垫的可去除保护层。所属领域的一般技术人员将了解并理解适用于根据技术人员的需要制造所需有效经皮贴片的技术。
本发明化合物以及常规佐剂、载剂或稀释剂因此可放置成以下形式：医药调配物和其单位剂量，且在所述形式下其可以固体形式(例如片剂或填充胶囊)或液体形式(例如溶液、悬浮液、乳液、酏剂、凝胶或填充有上述物质的胶囊)使用，全部用于口服使用；用于直肠投药的栓剂；或用于非经肠(包括皮下)使用的无菌可注射溶液。所述医药组合物和其单位剂型可包含常规比例的常规成分，其中具有或不具有其它活性化合物或成分，且所述单位剂型可含有与欲使用的预期每日剂量范围相当的任何适合有效量的活性成分。
对于口服来说，医药组合物可为例如片剂、胶囊、悬浮液或液体形式。医药组合物优选制成含有特定量活性成分的剂量单位的形式。所述剂量单位的实例为胶囊、片剂、散剂、颗粒或悬浮液，其中具有常规添加剂，例如乳糖、甘露糖醇、玉米淀粉或马铃薯淀粉；具有粘合剂，例如结晶纤维素、纤维素衍生物、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；具有崩解剂，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉或羧甲基纤维素钠；且具有润滑剂，例如滑石或硬脂酸镁。活性成分也可以组合物形式通过注射投与，其中例如生理食盐水、右旋糖或水可用作适合的医药学上可接受的载剂。
本发明化合物或其溶剂化物或生理学功能衍生物可用作医药组合物中的活性成分，尤其用作H3受体调节剂。术语“活性成分”定义于“医药组合物”的情况中且打算表示与通常认为不提供医药益处的“非活性成分”相比提供主要药理学作用的医药组合物的组分。
当使用本发明化合物时，剂量可在宽泛范围内改变，且按照惯例和医师已知，其欲在各个别情况下经调节以适应个别情况。举例来说，其视以下因素而定：欲治疗疾病的性质和严重性、患者的状况、所用化合物或对急性或慢性疾病状态是进行治疗还是预防，或除本发明化合物外是否投与其它活性化合物。本发明的代表性剂量包括(但不限于)约0.001mg到约5000mg、约0.001mg到约2500mg、约0.001mg到约1000mg、0.001mg到约500mg、0.001mg到约250mg、约0.001mg到100mg、约0.001mg到约50mg和约0.001mg到约25mg。在一天内可投与多个剂量，尤其当认为需要相对大量时，例如2、3或4个剂量。视个体而定且当患者的医师或护理人员认为适当时，可能有必要上下偏离本文中所述的剂量。
用于治疗所需的活性成分或其活性盐或衍生物的量不仅将随着所选特定盐而改变，且也随着投药途径、所治疗病状的性质和患者的年龄和状况而改变，且最终将由主治医师或临床医师斟酌决定。一般来说，所属领域的技术人员了解如何将在模型系统(通常为动物模型)中获得的活体内数据外推到另一系统(例如人类)。在一些情况下，这些外推可仅根据动物模型与另一动物(例如哺乳动物，优选人类)的重量比较来实施，然而，更通常情况下，这些外推不是简单地根据重量，而是纳入多种因素。代表性因素包括患者的类型、年龄、体重、性别、饮食和医学状况；疾病的严重性；投药途径；药理学考虑因素，例如所用特定化合物的活性、功效、药物动力学和毒理学特征；是否利用药物传递系统；对急性或慢性疾病状态是进行治疗还是预防；或除本发明化合物外是否还投与其它活性化合物作为药物组合的部分。根据如上所述的多种因素来选择用本发明化合物和/或组合物治疗疾病状况的给药方案。因此，所用实际给药方案可广泛变化且因此可偏离优选给药方案，且所属领域的技术人员将认识到可对在这些典型范围外的剂量和给药方案进行测试且适当时可用于本发明的方法中。
所需剂量可适宜地呈现为单一剂量形式或以适当时间间隔投与的分剂量形式，例如每天两个、三个、四个或四个以上子剂量。子剂量自身可进一步分为例如多个不连续松散间隔的投药。尤其当投与相对大量时，可在认为适当时将每日剂量分为若干个(例如2、3或4个)部分投药。适当时，视个体状态而定，可能有必要向上或向下偏离所示每日剂量。
本发明化合物可以多种口服剂型和非经肠剂型投与。所属领域的技术人员将显而易见，以下剂型可包含本发明化合物或本发明化合物的医药学上可接受的盐作为活性组分。
当自本发明化合物制备医药组合物时，可选择呈固体、液体或两者的混合物形式的适宜医药学上可接受的载剂。固体形式制剂包括散剂、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂和可分散颗粒。固体载剂可为一种或一种以上物质，其也可充当稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或囊封物质。
在散剂中，载剂为细粉状固体且与细粉状活性组分混合。
在片剂中，活性组分与具有必要粘合能力的载剂以适合比例混合且压制为所需形状和大小。
散剂和片剂可含有不同百分比量的活性化合物。散剂或片剂的代表性量可含有0.5％到约90％的活性化合物；然而，技术人员应知道何时需要在所述范围外的量。散剂和片剂的适合载剂为碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可油等等。术语“制剂”打算包括活性化合物与作为载剂的囊封材料的调配物，从而提供胶囊，其中活性组分(具有或不具有载剂)由载剂包围，因此与载剂缔合。类似地，包括扁囊剂和口含剂。片剂、散剂、胶囊、丸剂、扁囊剂和口含剂可用作适于口服的固体形式。
对于制备栓剂来说，首先将低熔点蜡(例如脂肪酸甘油酯或可可油的混合物)熔融且通过搅拌使活性组分均匀分散于其中。随后将熔融均质混合物倒入适宜尺寸的模具中，使其冷却且进而固化。
适于经阴道投药的调配物可呈现为子宫托、棉塞、乳膏、凝胶、糊剂、发泡体或喷雾剂形式，除含有活性成分外，其还含有如所属领域中已知适当的所述载剂。
液体形式制剂包括溶液、悬浮液和乳液，例如水或水-丙二醇溶液。举例来说，非经肠注射液体制剂可调配为于聚乙二醇水溶液中的溶液。可使用适合分散剂或润湿剂和悬浮剂根据已知技术来调配可注射制剂，例如无菌可注射水性或油性悬浮液。无菌可注射制剂也可为无毒非经肠可接受稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如，1，3-丁二醇中的溶液。可使用的可接受媒剂和溶剂包括水、林格氏溶液(Ringer′s solution)和等张氯化钠溶液。另外，无菌、不挥发性油通常用作溶剂或悬浮介质。就此目的来说，可使用包括合成单甘油酯或二甘油酯的任何无刺激不挥发性油。另外，例如油酸的脂肪酸也适用于制备注射物。
本发明化合物因此可经调配以进行非经肠投药(例如通过注射，例如团注(bolusinjection)或连续输注)且可以单位剂量形式于具有外加防腐剂的安瓿、预填充注射器、小体积输注器中或多剂量容器中提供。医药组合物可采用诸如于油性或水性媒剂中的悬浮液、溶液或乳液的形式，且可含有例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂的调配剂。或者，活性成分可为粉末形式(可通过无菌分离无菌固体或通过从溶液中冻干获得)以用于在使用前经适合媒剂(例如无菌、无热原质水)复水。
可通过将活性组分溶解或悬浮于水中并按需要加入适合着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂来制备适于口服使用的水性调配物。
可通过将细粉状活性组分分散于具有粘性物质(例如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或其它众所周知的悬浮剂)的水中来制备适于口服使用的水性悬浮液。
也包括固体形式制剂，其打算在即将使用前转化为液体形式制剂以用于口服。这些液体形式包括溶液、悬浮液和乳液。除含有活性组分之外，这些制剂还可含有着色剂、调味剂、稳定剂、缓冲剂、人造和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等等。
对于向表皮局部投药来说，本发明化合物可经调配为软膏、乳膏或洗剂形式或经皮贴片形式。
可例如通过添加适合增稠剂和/或胶凝剂而用水性或油性基质来调配软膏和乳膏。可用水性或油性基质来调配洗剂且其一般也将含有一种或一种以上乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。
适于口中局部投药的调配物包括：口含剂，其在通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶的调味基质中包含活性剂；芳香剂，其在例如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶的惰性基质中包含活性成分；和漱口剂，其在适合液体载剂中包含活性成分。
通过常规方式(例如用滴管、吸液管或喷雾器)将溶液或悬浮液直接施用于鼻腔。调配物可以单一剂量或多剂量形式提供。在滴管或吸液管的后一种情况下，此可通过投与适当、预定体积的溶液或悬浮液的患者来实现。在喷雾器的情况下，此可例如通过计量雾化喷雾泵来实现。
也可通过气雾剂调配物来实现呼吸道的投药，其中于具有适合推进剂的加压包中提供活性成分。如果本发明化合物或包含其的医药组合物是以气雾剂形式(例如以鼻用气雾剂或通过吸入)投与，那么此举可例如使用喷雾器、雾化器、泵式雾化器、吸入装置、计量吸入器或干粉吸入器来进行。用于以气雾剂形式投与本发明化合物的医药形式可由所属领域的技术人员众所周知的方法来制备。对于其制备来说，例如，可使用本发明化合物于水、水/醇混合物或适合生理食盐水溶液中的溶液或分散液，其使用常用添加剂(例如苄醇)或其它适合防腐剂、用于增强生物可用性的吸收增强剂、增溶剂、分散剂等以及(适当时)常用推进剂(例如包括二氧化碳、CFC(例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷))等等。气雾剂也可适宜地含有例如卵磷脂的表面活性剂。可通过提供计量阀来控制药物的剂量。
在打算用于向呼吸道投药的调配物(包括鼻内调配物)中，化合物通常将具有例如10微米或10微米以下级别的小粒度。所述粒度可通过所属领域中已知的方式(例如微粉化)获得。必要时，可使用用以提供活性成分的持续释放的调配物。
或者，活性成分可以干燥粉末形式提供，例如，化合物于适合粉末基质(例如乳糖、淀粉、淀粉衍生物(例如羟丙基甲基纤维素)和聚乙烯基吡咯烷酮(PVP))中的粉末混合物。适宜地，粉末载剂将在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可以单位剂量形式于例如明胶胶囊或药筒或发泡包装中提供，粉末可通过吸入器从所述发泡包装投与。
医药制剂优选为单位剂型。在所述形式中，制剂经再分为含有适量活性组分的单位剂量。单位剂型可为包装制剂，所述包装在小瓶或安瓿中含有不连续量的制剂(例如包装片剂、胶囊和散剂)。此外，单位剂型可为胶囊、片剂、扁囊剂或口含剂自身，或其可为适当数目的包装形式的任何所述单位剂型。
用于口服的片剂或胶囊和用于静脉内投药的液体为优选组合物。
本发明化合物可视情况以医药学上可接受的盐形式存在，其包括由医药学上可接受的无毒酸(包括无机酸和有机酸)制备的医药学上可接受的酸加成盐。代表性酸包括(但不限于)乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙烷磺酸(ethenesulfonicacid)、二氯乙酸、甲酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、粘液酸、硝酸、草酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、丁二酸、硫酸、酒石酸、草酸、对甲苯磺酸等等，例如药学科学杂志(Journal of Pharmaceutical Science)，66，2(1977)中所列出的医药学上可接受的盐，所述文献以引用的方式全部并入本文中。
酸加成盐可作为化合物合成的直接产物获得。或者，可将游离碱溶解于含有适当酸的适合溶剂中，且通过蒸发溶剂或以其它方式分离盐和溶剂来分离盐。使用熟练技术人员已知的方法，本发明化合物可与标准低分子量溶剂形成溶剂化物。
本发明化合物可转化为“前药”。术语“前药”指的是已经所属领域中已知的特定化学基团修饰且在投与个体时这些基团经历生物转化以产生母体化合物的化合物。前药因此可看作含有一个或一个以上以短暂方式使用以改变或消除化合物性质的专用无毒保护基的本发明化合物。在一个一般方面中，使用“前药”方法来促进经口吸收。详尽论述提供于T.Higuchi和V.Stella，＂作为新颖传递系统的前药(Pro-drugs as Novel Delivery Systems)，＂美国化学学会出版会议系列丛书(A.C.S.Symposium Series)的第14卷；和药物设计中的生物可逆性载剂(BioreversibleCarriers in Drug Design)，Edward B.Roche编，美国药学学会和培格曼出版社(American Pharmaceutical Association and Pergamon Press)，1987中，两个文献都以引用的方式全部并入本文中。
本发明的一些实施例包括一种制造用于“组合疗法”的医药组合物的方法，其包含将至少一种本文中所揭示的任何化合物实施例的化合物与至少一种如本文中所述的已知医药剂和医药学上可接受的载剂混合。
注意到当H3受体调节剂用作医药组合物中的活性成分时，其并不打算仅用于人类，且也打算用于其它非人类哺乳动物。实际上，动物健康护理领域中的最新进展要求考虑使用活性剂(例如H3受体调节剂)来治疗家畜(例如，猫和狗)和其它家畜(例如，牛、鸡、鱼等)的H3相关疾病或病症。所属领域的一般技术人员易于了解所述化合物在所述环境中的效用。
其它效用
本发明的另一个目的关于本发明的放射性标记化合物，其不仅可用于放射性成像，且也可用于活体外和活体内检定中以定位和定量组织样品(包括人)中的H3受体且通过放射性标记化合物的抑制结合来鉴别H3受体配体。本发明的另一个目的在于开发包含这些放射性标记化合物的新颖H3受体检定。
本发明包含本发明的同位素标记化合物。“同位素标记”或“放射性标记”化合物为与本文中所揭示的化合物相同，但一个或一个以上原子经原子质量或质量数与自然界中通常发现(即天然存在)的原子质量或质量数不同的原子置换或取代的化合物。可并入本发明化合物中的适合放射性核素包括(但不限于)2H(也将氘写作D)、3H(也将氚写作T)、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、18F、35S、36Cl、82Br、75Br、76Br、77Br、123I、124I、125I和131I。并入本发明的放射性标记化合物中的放射性核素将视所述放射性标记化合物的特定应用而定。举例来说，对于活体外H3受体标记和竞争检定来说，并有3H、14C、82Br、125I、131I、35S的化合物通常将最有用。对于放射性成像应用来说，11C、18F、125I、123I、124I、131I、75Br、76Br或77Br通常将最有用。
应了解“放射性标记”或“标记化合物”为已并入至少一种放射性核素的式(Ia)化合物；在一些实施例中，放射性核素选自由3H、14C、125I、35S和82Br组成的群组。
本发明的某些同位素标记化合物适用于化合物和/或基质组织分布检定中。在一些实施例中，放射性核素3H和/或14C同位素可用于这些研究中。此外，经较重同位素(例如氘(即2H))取代可得到由更大代谢稳定性(例如，活体内半衰期增加或剂量需求降低)导致的某些治疗优势，且因此在一些情况下可为优选的。通常可通过用同位素标记试剂替代非同位素标记试剂，由与上文方案和下文实例中所揭示的程序类似的以下程序来制备本发明的同位素标记化合物。适用的其它合成方法论述于下文中。此外，应了解本发明化合物中所表示的所有原子都可为这些原子的最常存在的同位素或稀缺放射性同位素或非放射性同位素。
用于将放射性同位素并入有机化合物中的合成方法可用于本发明化合物且在所属领域中众所周知。这些合成方法(例如，将活性水平的氚并入目标分子中)如下：
A.用氚气催化还原，这个程序通常产生高特异性活性产物且需要卤化或不饱和前体。
B.用硼氢[3H]化钠还原，这个程序相当廉价且需要含有可还原官能团(例如醛、酮、内酯、酯等等)的前体。
C.用氢[3H]化铝锂还原，这个程序提供几乎具有理论特异性活性的产物。其也需要含有可还原官能团(例如醛、酮、内酯、酯等等)的前体。
D.氚气暴露标记，这个程序涉及在存在适合催化剂的情况下将含有可交换质子的前体暴露于氚气中。
E.使用碘甲烷[3H]进行N-甲基化，这个程序通常用于通过用高特异性活性碘甲烷(3H)处理适当前体来制备O-甲基或N-甲基(3H)产物。这种方法通常允许较高特异性活性，例如约70-90Ci/mmol。
将活性水平的125I并入目标分子中的合成方法包括：
A.桑德迈尔(Sandmeyer)和类似反应，这个程序将芳胺或杂芳胺转化为重氮盐(例如四氟硼酸盐)，且随后使用Na125I将其转化为125I标记化合物。代表性程序由Zhu，D.-G.和同事报导于有机化学期刊(J.Org.Chem.)，2002，67，943-948中。
B.苯酚的邻位125碘化，这个程序允许在苯酚的邻位上并入125I，如由Collier，T.L和同事在标记化合物和放射性药物杂志(J.Labeled Compd.Radiopharm.)，1999，42，S264-S266中所报导。
C.芳基溴和杂芳基溴与125I交换，这个方法通常为两步法。第一步为使用例如Pd催化反应[即Pd(Ph3P)4]或在存在三烷基锡卤化物或六烷基二锡[例如(CH3)3SnSn(CH3)3]的情况下通过芳基锂或杂芳基锂将芳基溴或杂芳基溴转化为相应三烷基锡中间体。代表性程序由Bas，M.-D.和同事报导于标记化合物和放射性药物杂志(J.Labeled Compd.Radiopharm.)，2001，44，S280-S282中。
式(Ia)的放射性标记H3受体化合物可用于筛检检定中以鉴别/评估化合物。一般来说，可对新近合成或鉴别的化合物(即测试化合物)评估其降低“式(Ia)的放射性标记化合物”与H3受体结合的能力。因此，测试化合物与“式(Ia)的放射性标记化合物”竞争结合H3受体的能力与其结合亲和性直接相关。
本发明的标记化合物与H3受体结合。在一个实施例中标记化合物具有小于约500μM的IC50，在另一个实施例中标记化合物具有小于约100μM的IC50，在另一个实施例中标记化合物具有小于约10μM的IC50，在另一个实施例中标记化合物具有小于约1μM的IC50，且在另一个实施例中标记抑制剂具有小于约0.1μM的IC50。
尤其根据本发明的综述，所揭示受体和方法的其它用途对于所属领域的技术人员来说将变得显而易见。
如将了解，无需以任何特定次数或以任何特定次序执行本发明方法的步骤。在研究本发明的以下实例后，本发明的其它目的、优点和新颖特征对于所属领域的技术人员来说将变得显而易见，所述实例打算为说明性而不是限制性的。
实例
实例1：合成本发明化合物。
本发明化合物的说明性合成展示于图1到图8中，其中符号具有与本发明全文中所用相同的定义。
本发明化合物和其合成由以下实例进一步说明。提供以下实例以进一步界定本发明，但并不将本发明限定于这些实例的细节。本文中(上文和下文)所述的化合物是根据CS Chem Draw Ultra 7.0.1版、AutoNom 2.2版命名。在某些情况下使用常用名且应了解所属领域的技术人员可识别这些常用名。
化学：在配备有4核可自动开关探针和z梯度的Varian Mercury Vx-400或配备有四核探针(QNP；Quad Nucleus Probe)或宽带反向探针(BBI；Broad Band Inverse)和z梯度的Bruker Avance-400上记录质子核磁共振(1H NMR)光谱。化学位移以百万分率(ppm)给出，其中残余溶剂信号用作参考。使用如下NMR缩写：s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰，br＝宽峰。使用艾姆瑞斯合成仪(Emrys Synthesizer)(瑞典个人化学公司(Personal Chemistry))进行微波照射。用硅胶60 F254(德国默克公司(Merck))进行薄层色谱(TLC)，用PK6F硅胶60A1mm板(沃特曼(Whatman))进行制备型薄层色谱(制备型TLC)，且使用Kiesrfgel60，0.063-0.200mm(德国默克公司(Merck))用硅胶柱进行柱色谱。用布奇(Büchi)旋转蒸发仪在真空中进行蒸发。在钯过滤期间使用Celite 
Figure A200680048224D00931
LCMS规格：1)PC：HPLC泵：LC-10AD VP，日本岛津公司(Shimadzu Inc.)；HPLC系统控制器：SCL-10A VP，日本岛津公司(Shimadzu Inc)；UV检测器：SPD-10AVP，日本岛津公司(Shimadzu Inc)；自动取样器：CTC HTS，PAL，利普科学公司(LeapScientific)；质谱仪：具有涡轮离子喷雾源(Turbo Ion Spray source)的API 150EX，
Figure A200680048224D00941
 Sciex；软件：Analyst 1.2。2)Mac：HPLC泵：LC-8A VP，日本岛津公司(Shimadzu Inc)；HPLC系统控制器：SCL-10A VP，日本岛津公司(Shimadzu Inc)；UV检测器：SPD-10A VP，日本岛津公司(Shimadzu Inc)；自动取样器：215液体处理器(Liquid Handler)，吉尔森公司(Gilson Inc)；质谱仪：具有涡轮离子喷雾源(Turbo Ion Spray source)的API 150EX，AB/MDS Sciex；软件：Masschrom 1.5.2。
实例1.1：制备(±)-2-苄基-六氢-环戊[c]吡咯-4-酮。
Figure A200680048224D00942
向N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基硅烷基甲基)苄胺(50g，0.210mol)于乙腈(134mL)中的溶液中加入环戊烯酮(17.2g，0.210mol)。将混合物在氮气下搅拌并在42℃-45℃下搅拌3.5小时。将反应混合物冷却到室温并在减压下去除乙腈。通过以126-130℃/1托(Torr)真空蒸馏纯化粗残余物，得到标题化合物(30.93g，68.5％)。MS m/z 216.2，(M+H)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.20-7.32(m，5H)，3.55(dd，J＝52.0，13.1Hz，2H)，3.02(dd，J＝9.4，1.8Hz，1H)，2.84-2.93(m，1H)，2.67(dd，J＝9.4，2.6Hz，1H)，2.61(m，1H)，2.47(dd，J＝9.6，7.3Hz，1H)，2.36-2.47(m，2H)，2.23-2.32(m，1H)，2.07-2.17(m，1H)，1.75-1.83(m，1H)。
通过手性HPLC拆分
柱：Chiralpak AD-H，150×2.1mm，5μm粒度
洗提液：95％己烷/5％异丙醇
梯度：等度
流速：1毫升/分钟
检测器：254nm
滞留时间：3aR，6aS-5.70分钟；3aS，6aR-6.90分钟。
通过非对映异构盐形成来拆分(3aS，6aR)-2-苄基六氢-环戊[c]吡咯-4(5H)-酮。
Figure A200680048224D00951
在60℃下向(±)-2-苄基六氢环戊[c]吡咯-4(5H)-酮(10g，46.4mmol)于异丙醇(30mL)中的搅拌溶液中加入二-对甲苯酰基-左旋酒石酸于异丙醇(30mL)中的溶液。在60℃下持续加热，直到获得澄清溶液，此时将混合物冷却到50℃且随后用(3aS，6aR)-2-苄基六氢-环戊[c]吡咯-4(5H)-酮-二-对甲苯酰基-左旋酒石酸酯(30％对映体过量值)接种。使此悬浮液经16小时冷却到室温并通过真空过滤收集固体。将盐从异丙醇中再结晶两次，留下呈白色结晶固体状的(3aS，6aR)-2-苄基六氢环戊[c]吡咯-4(5H)-酮-二-对甲苯酰基-左旋酒石酸酯。将此物在二氯甲烷(100mL)与3.5％碳酸氢钠水溶液(200mL)之间分溶，移除下层并用二氯甲烷(100mL)萃取上层。将经合并有机相经硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩，留下呈浅橙色油状的标题化合物(2.28g，46％)，如根据手性HPLC所测定，其具有99.5％的对映体过量值。MS m/z 216.2，(M+H)。
实例1.2：制备1-[2-(4-溴-苯基)-乙基]-吡咯烷。
Figure A200680048224D00952
在0℃下向4-溴-苯基-乙醇(2.00g，9.95mmol)和三乙胺(1.39mL，9.95mmol)于二氯甲烷中的悬浮液中加入甲烷磺酰氯(1.25g，10.9mmol)。将反应搅拌1小时并浓缩，得到粗甲磺酸溴苯酯中间体(MS m/z 280.2，(M+H))。用乙腈稀释吡咯烷(5.9mL，72mmol)并加入碳酸钾(22g，158mmol)且在周围温度下搅拌1小时。向溶液中加入甲烷磺酸2-(4-溴-苯基)-乙酯(20.0g，72mmol)。在50℃下将反应混合物搅拌整夜。在冷却到室温后，将混合物过滤并浓缩。通过依次用80％ EtOAc/己烷、6％于甲醇/二氯甲烷中的2.0M氨洗提的硅胶柱纯化粗物质，得到标题化合物(17g，93％)。MS m/z 256，(M+H)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm 7.39(d，J＝8.59Hz，2H)7.08(d，J＝8.08Hz，2H)4.07-4.16(m，1H)2.75-2.85(m，2H)2.65-2.73(m，2H)2.55-2.64(m，3H)1.77-1.86(m，4H)。
实例1.3：制备(±)-2-苄基-4-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-八氢-环戊[c]吡咯-4-醇。
Figure A200680048224D00961
在-78℃下在搅拌下向1-[2-(4-溴-苯基)-乙基]-吡咯烷(2.54g，9.99mmol)于THF(27mL)中的溶液中加入n-BuLi(7.25mL，11.6mmol，1.6M，于己烷中)。在-78℃下达1小时后，通过套管将溶解于THF(10mL)中的实例1.1(2.036g，9.46mmol)的酮加入反应混合物中。2小时后，将反应混合物用水中止反应并用EtOAc萃取。将经合并有机层用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥并在减压下浓缩。通过依次使用15％丙酮/85％己烷和10％ MeOH/90％二氯甲烷的硅胶柱纯化粗产物，得到呈黄色固体状的产物(2.43g，65.8％)。从实例1.1中的相应单一异构体酮起始，由相同方法获得这种化合物的对映异构纯异构体(3aS，6aR和3aR，6aS)。MS m/z 391，(M+H)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.43(d，J＝8.3Hz，2H)，7.22-7.33(m，5H)，7.15(d，J＝7.8Hz，2H)，3.73(d，J＝12.7Hz，1H)，3.45-3.52(m，2H)，3.00(d，J＝9.3Hz，1H)，2.57-2.88(m，10H)，2.12-2.21(m，3H)，1.79-2.07(m，7H)，1.57-1.68(m，1H)。
实例1.4：制备2-苄基-4-{4-(2-[(2S)-2-甲基-吡咯烷-1-基]-乙基)-苯基}-八氢-环戊[c]吡咯-4-醇。
Figure A200680048224D00962
使用实例1.3中所述的方法，用1-[2-(4-溴-苯基)-乙基]-2-甲基吡咯烷起始获得标题化合物。从实例1.1中的相应单一异构体酮起始，由相同方法获得这种化合物的对映异构纯异构体(3aS，6aR和3aR，6aS)。MS m/z 405，(M+H)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 7.20-7.61(m，9H)，4.46(dd，J＝12.7，3.4Hz，2H)，4.34(d，J＝4.9Hz，2H)，4.12(dd，J＝12.9，7.6Hz，2H)，3.78-3.90(m，2H)，3.56-3.65(m，1H)，2.82-3.44(m，9H)，1.80-2.24(m，4H)，1.57-1.69(m，2H)，1.39(d，J＝6.4Hz，3H)。
实例1.5：制备(±)-2-苄基-4-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-八氢-环戊[c]吡咯二盐酸盐。
将实例1.3中所述化合物(0.20g，0.51mmol)于冰醋酸(3.0mL)中的溶液加入帕尔氢化瓶(Parr hydrogenation bottle)中的10％钯/碳(0.055g)中。将高氯酸(70％，0.25mL，2.9mmol)加入混合物中且在氢气下在55psi下将瓶置于帕尔振荡器(Parr shaker)上达16小时。使用MeOH将催化剂小心滤出以彻底洗出粗产物。在减压下浓缩滤液且用EtOAc和水稀释残余物，随后用NaOH水溶液调节到pH＝10。将混合物萃取入EtOAc中且将合并有机物用盐水洗涤并经无水硫酸钠干燥。在减压下去除溶剂，得到标题化合物(0.19g，98％)。MS m/z 375.6(M+H)；1HNMR(400MHz，MeOH-d4)δ 7.28-7.18(m，5H)，7.16(d，J＝8.1Hz，2H)，7.11(d，J＝8.1Hz，2H)，3.44(ABq，JAB＝29.0，J＝12.6Hz，2H)，3.16(ddd，J＝13.1，8.0，5.7，Hz，1H)，3.08-2.95(m，2H)，2.81-2.65(m，5H)，2.65-2.58(m，4H)，2.39(dddd，J＝9.0，9.0，0.0，0.0Hz，1H)，2.05-1.57(m，10H)。
实例1.6：制备(±)-4-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-八氢-环戊[c]吡咯-4-醇。
Figure A200680048224D00972
将实例1.3中所述化合物(2.294g，5.874mmol)、甲酸铵(1.910g，30.29mmol)和Pd(OH)2(454.3mg，20％ Pd/C，珀尔曼催化剂(Pearlman′s catalyst))于MeOH(12.0mL)中的溶液加热到回流达50分钟。在冷却到室温后，通过使用MeOH的短硅藻土柱过滤反应混合物。将溶液浓缩得到标题化合物，通过制备型HPLC将其纯化。从实例1.1中的相应单一异构体酮起始，由相同方法获得这种化合物的对映异构纯异构体(3aS，6aR和3aR，6aS)。MS m/z 301.2，(M+H)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.47(d，J＝8.3Hz，2H)，7.19(d，J＝8.3Hz，2H)，3.28(br s，1H)，3.23-3.19(m，2H)，2.92-2.76(m，5H)，2.74-2.68(m，2H)，2.65-2.56(m，5H)，2.55-2.50(m，1H)，2.21(ddd，J＝15.5，7.6，7.6Hz，1H)，2.07-1.97(m，1H)，1.93-1.87(m，1H)，1.84-1.79(m，3H)，1.64(ddd，J＝19.7，13.3，6.7Hz，1H)。
实例1.7：制备(±)-6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-1，2，3，3a，4，6a-六氢-环戊[c]吡咯二盐酸盐。
Figure A200680048224D00981
向实例1.6中所述化合物(1.919g，6.39mmol)于异丙醇(32.0mL)中的溶液中加入HCl(16.0mL，64.0mmol，4M，于1，4-二噁烷中)。将所得反应混合物加热到60℃。在3小时后，将反应混合物在减压下浓缩并用10％NaOH溶液中和。用EtOAc萃取反应混合物。将经合并有机层用H2O、盐水洗涤，经MgSO4干燥并在减压下浓缩。所得产物足够纯以不经纯化而继续用于下个步骤中(1.89g，100％)。从实例1.1中的相应单一异构体酮起始，由相同方法获得这种化合物的对映异构纯异构体(3aS，6aR和3aR，6aS)。MS m/z 283，(M+H)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.43(d，J＝8.3Hz，2H)，7.31(d，J＝8.3Hz，2H)，6.19(bs，1H)，4.03-4.11(m，1H)，3.41-3.72(m，6H)，2.89-3.17(m，7H)，2.46(dd，J＝18.5，2.4Hz，1H)，1.96-2.22(m，5H)。
实例1.8：制备[2-(4-溴-苯基)-乙氧基]-叔丁基-二甲基-硅烷。
Figure A200680048224D00982
向醇(20g，99.5mmol)于250mL DCM中的溶液中加入咪唑(16.9g，248.9mmol)于150mL DCM中的溶液。将混合物在室温下搅拌5分钟且缓慢加入TBDMS-氯化物溶液(15g，99.5mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。加入水(200mL)，接着加入10％ HCl(150mL)。将有机相分离，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。色谱纯化(硅胶，于己烷中的10％ EtOAc)得到呈油状的标题化合物。MS m/z 316，(M+H)。
实例1.9：制备(±)-2-苄基-4-{4-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-苯基}-八氢-环戊[c]吡咯-4-醇。
在-78℃下向[2-(4-溴-苯基)-乙氧基]-叔丁基-二甲基-硅烷(1.74g，5.52mmol)于THF(15mL)中的溶液中加入n-BuLi(3.0mL，7.50mmol，2.5M，于己烷中)。在-78℃下达1小时后，将溶解于THF(10mL)中的2-苄基-六氢环戊[c]吡咯-4(5H)-酮(1.06g，4.92mmol)加入反应混合物中。将反应在-78℃下搅拌2小时。将反应混合物用水中止反应并用EtOAc萃取。将经合并有机层用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过快速色谱(硅胶，于己烷中的10％ EtOAc)纯化产物。在减压下浓缩经合并洗提部分，得到呈澄清液体状的产物(1.42g，64％)。从实例1.1中的相应单一异构体酮起始，由相同方法获得这种化合物的对映异构纯异构体(3aS，6aR和3aR，6aS)。MS m/z 453，(M+H)。
实例1.10：制备(±)-2-苄基-6-{4-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-苯基}-1，2，3，3a，4，6a-六氢-环戊[c]吡咯。
Figure A200680048224D00992
向伯吉斯试剂(Burgess Reagent)(828.8mg，3.48mmol)于苯(3.5mL)中的溶液中加入溶解于苯(2mL)中的2-苄基-4-{4-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-苯基}-八氢-环戊[c]吡咯-4-醇(1.42g，3.14mmol)。将混合物加热到50℃并搅拌2小时。将反应混合物冷却到室温，用水中止反应并用EtOAc萃取。将经合并有机层用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过快速色谱(硅胶，于己烷中的20％ EtOAc)纯化产物。在减压下浓缩经合并洗提部分，得到呈澄清液体状的产物(356mg，26％)。从实例1.1中的相应单一异构体酮起始，由相同方法获得这种化合物的对映异构纯异构体(3aS，6aR和3aR，6aS)。MS m/z434，(M+H)。
实例1.11：制备(±)-2-[4-(2-苄基-1，2，3，3a，6，6a-六氢-环戊[c]吡咯-4-基)-苯基]-乙醇。
Figure A200680048224D01001
向2-苄基-6-{4-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-苯基}-1，2，3，3a，4，6a-六氢-环戊[c]吡咯(356mg，0.821mmol)于THF(4.0mL)中的溶液中加入TBAF(1.60mL，1.60mmol，1.0M，于THF中)。将混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物用水中止反应并用EtOAc萃取。将经合并有机层用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过快速色谱(硅胶，100％ EtOAc)纯化产物。在减压下浓缩经合并洗提部分。随后通过HPLC(于乙腈中的0.1％ TFA，于水中的0.1％TFA)纯化产物。在冻干器下干燥经合并洗提部分。用饱和NaHCO3洗涤盐产物，得到游离碱(190mg，72％)。从实例1.1中的相应单一异构体酮起始，由相同方法获得这种化合物的对映异构纯异构体(3aS，6aR和3aR，6aS)。MS m/z 320，(M+H)。
实例1.12：制备(±)-甲烷磺酸2-[4-(2-苄基-1，2，3，3a，6，6a-六氢-环戊[c]吡咯-4-基)-苯基]-乙酯。
向2-[4-(2-苄基-1，2，3，3a，6，6a-六氢-环戊[c]吡咯-4-基)-苯基]-乙醇(0.50g，1.57mmol)于8mL DCM中的溶液中加入Et3N(1.65mL，1.2g，11.8mmol)，接着加入MsCl(0.4mL，0.592g，5.17mmol)。将混合物在室温下搅拌2.5小时，用75mLEtOAc稀释并用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。通过硅胶色谱(于己烷中的20％-50％ EtOAc)纯化，得到呈油状的标题化合物，511mg，82％。从实例1.1中的相应单一异构体酮起始，由相同方法获得这种化合物的对映异构纯异构体(3aS，6aR和3aR，6aS)。MS m/z 398，(M+H)。
实例1.13-一般方法A
制备(±)-2-苄基-6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-1，2，3，3a，4，6a-六氢-环戊[c]吡咯二盐酸盐。
Figure A200680048224D01011
在微波照射下在厚壁密封管中将实例1.12中所述的化合物(455.4mg，1.146mmol)、吡咯烷(0.21mL，2.5mmol)和Na2CO3(307.3mg，2.90mmol)于6.3mLCH3CN中的溶液加热到120℃达3小时。将反应混合物用H2O中止反应并用EtOAc萃取。将经合并有机层用H2O、盐水洗涤，经MgSO4干燥并在减压下浓缩。通过使用10％ MeOH/90％ EtOAc的硅胶垫过滤所得粗产物，随后由HPLC纯化。将经合并HPLC洗提部分用NaOH碱化，用EtOAc萃取并浓缩。将所得物质溶解于5mL乙醚中，加入2当量于乙醚中的HCl且将所得混合物在真空下浓缩，得到呈浅黄色固体状的标题化合物(106mg，25％)。从实例1.1中的相应单一异构体酮起始，由相同方法获得这种化合物的对映异构纯异构体(3aS，6aR和3aR，6aS)。MS m/z 373，(M+H)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 7.50-7.59(m，2H)，7.40-7.46(m，5H)，7.27(d，J＝8.1Hz，2H)，6.24-6.29(m，1H)，4.25-4.39(m，2H)，3.80-4.10(m，2H)，3.60-3.69(m，1H)，3.48-3.57(m，2H)，3.28-3.37(m，2H)，3.15-3.24(m，2H)，2.96-3.07(m，4H)，2.66-2.88(m，2H)，2.32-2.48(m，1H)，1.81-2.06(m，4H)。
实例1.14：制备(±)-2-苄基-6-[4-(2-哌啶-1-基-乙基)-苯基]-1，2，3，3a，4，6a-六氢-环戊[c]吡咯二盐酸盐。
Figure A200680048224D01012
使用一般方法A获得标题化合物。MS m/z 387.2，(M+H)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.36-7.46(m，7H)，7.27(d，J＝7.05Hz，2H)，6.20(s，1H)，4.33(s，2H)，4.18(m，1H)3.97(m，1H)，3.78(t，J＝9.2Hz，1H)，3.60(d，J＝12.4Hz，4H)，2.80-3.80(m，6H)，2.46(d，J＝18.4Hz，1H)，1.97(d，J＝15.2Hz，1H)，1.71-1.89(m，5H)，1.45-1.58(m，2H)。
实例1.15：制备(±)-2-苄基-6-{4-[2-(2-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-苯基}-1，2，3，3a，4，6a-六氢-环戊[c]吡咯二盐酸盐。
Figure A200680048224D01021
使用一般方法A获得标题化合物。MS m/z 401.2，(M+H)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.37-7.48(m，7H)，7.29(d，J＝5.6Hz，2H)，6.20(s，1H)，4.33(s，2H)，4.17(m，1H)3.97(m，1H)，3.78(m，1H)，3.67(m，1H)，3.40-3.54(m，3H)，2.81-3.16(m，7H)，2.46(d，J＝18.4Hz，1H)，1.72-2.05(m，4H)，1.56-1.67(m，2H)，1.34-1.45(m，3H)。
实例1.16：制备(±)-2-苄基-6-{4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-苯基}-1，2，3，3a，4，6a-六氢-环戊[c]吡咯二盐酸盐。
Figure A200680048224D01022
使用一般方法A获得标题化合物。MS m/z 402.2，(M+H)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.34-7.50(m，7H)，7.26(s，2H)，6.19(s，1H)，4.33(s，2H)，4.10-4.20(m，1H)，3.97(m，1H)，3.70-3.80(m，1H)，3.32-3.58(m，7H)，3.18-3.30(m，5H)，2.98(m，4H)，2.83-2.94(m，3H)，2.46(d，J＝17.6Hz，1H)。
实例1.17：制备(3aRS，6aRS)-2-苄基-6-{4-[2-((2R，6S)-2，6-二甲基-哌啶-1-基)-乙基]-苯基}-1，2，3，3a，4，6a-六氢-环戊[c]吡咯二盐酸盐。
Figure A200680048224D01031
使用一般方法A获得标题化合物。MS m/z 415.4，(M+H)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.41-7.50(m，7H)，7.32(d，J＝6.8Hz，2H)，6.23(s，1H)，4.28-4.42(m，2H)，3.75-4.25(m，2H)，3.44(d，J＝7.2Hz，5H)，3.20-3.25(m，1H)，2.81-3.07(m，4H)，2.47(d，J＝18.8Hz，1H)，2.03(d，J＝12.0Hz，2H)，1.56-1.89(m，5H)，1.37-1.50(m，6H)。
实例1.18：制备(±)-2-苄基-6-{4-[2-(2，5-二甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-1，2，3，3a，4，6a-六氢-环戊[c]吡咯二盐酸盐。
使用一般方法A获得标题化合物。MS m/z 401.2，(M+H)；1H NMR(400MHz，CD3OD)7.40-7.5(m，7H)，7.33(d，J＝5.6Hz，2H)，6.22(s，1H)，4.35(s，2H)，3.98-4.25(m，2H)，3.62-3.85(m，2H)，3.35-3.58(m，4H)，3.21(s，1H)，2.80-3.10(m，4H)，2.47(d，J＝18.4Hz，1H)，2.19-2.36(m，2H)，1.75-1.86(m，2H)，1.43-1.53(m，5H)，1.36(d，J＝5.6Hz，1H)。
实例1.19：制备(±)-2-[4-(2-苄基-1，2，3，3a，6，6a-六氢-环戊[c]吡咯-4-基)-苯基]-乙基}-二甲基-胺二盐酸盐。
Figure A200680048224D01033
使用一般方法A获得标题化合物。MS m/z 347.2，(M+H)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.39-7.50(m，7H)，7.30(d，J＝6.8Hz，2H)，6.22(s，1H)，4.35(s，2H)，3.75-4.25(m，2H)，3.32-3.59(m，5H)，3.14-3.27(m，1H)，3.00-3.10(m，2H)，2.94(s，6H)，2.80-2.90(m，1H)，2.47(d，J＝18.4Hz，1H)。
实例1.20：制备(2aR，6aR)-2-苄基-6-{4-(2-[(2S)-2-甲基-吡咯烷-1-基]-乙基)-苯基}-1，2，3，3a，4，6a-六氢-环戊[c]吡咯二盐酸盐。
Figure A200680048224D01041
使用一般方法A获得标题化合物。MS m/z 387，(M+H)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.27-7.52(m，9H)，6.21-6.26(m，1H)，4.15-4.42(m，2H)，3.93-4.03(m，1H)，3.68-3.83(m，2H)，2.80-3.67(m，11H)，2.43-2.52(m，1H)，2.29-2.40(m，1H)，2.00-2.18(m，2H)，1.70-1.81(m，1H)，1.44-1.49(m，3H)。
实例1.21：制备(±)-2-苄基-6-{4-[2-(2，2-二甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-1，2，3，3a，4，6a-六氢-环戊[c]吡咯二盐酸盐。
Figure A200680048224D01042
使用一般方法A获得标题化合物。MS m/z 401，(M+H)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 7.48-7.57(m，2H)，7.40-7.46(m，5H)，7.28-7.33(m，2H)，6.24-6.29(m，1H)，4.26-4.41(m，2H)，3.81-3.89(m，1H)，3.61-3.71(m，2H)，2.30-3.36(m，11H)，1.86-2.03(m，4H)，1.48(d，J＝2.5Hz，3H)，1.17(d，J＝3.2Hz，3H)。
实例1.22：制备(2aR，6aR)-2-苄基-6-{4-(2-[(2R)-2-甲基-吡咯烷-1-基]-乙基)-苯基}-1，2，3，3a，4，6a-六氢-环戊[c]吡咯二盐酸盐。
Figure A200680048224D01043
使用一般方法A获得标题化合物。MS m/z 387，(M+H)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 7.48-7.58(m，2H)，7.37-7.44(m，5H)，7.28(d，J＝8.3Hz，2H)，6.25(bs，1H)，4.25-4.39(m，2H)，3.79-4.10(m，2H)，3.54-3.70(m，1H)，2.96-3.53(m，9H)，2.66-2.87(m，2H)，2.34-2.48(m，1H)，2.14-2.26(m，1H)，1.86-2.04(m，2H)，1.58-1.70(m，1H)，1.38-1.44(m，3H)。
实例1.23：制备(±)-2-苄基-6-[4-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯基]-1，2，3，3a，4，6a-六氢-环戊[c]吡咯二盐酸盐。
Figure A200680048224D01051
使用一般方法A获得标题化合物。MS m/z 389，(M+H)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.25-7.35(m，7H)，7.17(d，J＝8.2Hz，2H)，6.05-6.08(d d，J＝4.0，2.5Hz，1H)，3.62-3.82(m，7H)，2.99-3.23(m，3H)，2.73-2.84(m，3H)，2.52-2.63(m，6H)，2.25-2.36(m，3H)。
实例1.24：制备(1-{2-[4-(2-苄基-1，2，3，3a，6，6a-六氢-环戊[c]吡咯-4-基)-苯基]-乙基}-吡咯烷-2-基)-(R)-甲醇二盐酸盐。
Figure A200680048224D01052
使用一般方法A获得标题化合物。MS m/z 403.4，(M+H)；1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ ppm 1.83-2.09(m，2H)2.09-2.33(m，2H)2.43-2.53(m，1H)2.80-3.15(m，5H)3.17-3.28(m，1H)3.34-3.58(m，2H)3.61-3.83(m，5H)3.86-4.25(m，3H)4.29-4.43(m，2H)6.17-6.27(m，1H)7.25-7.36(m，2H)7.38-7.54(m，7H)。
实例1.25：制备(1-{2-[4-(2-苄基-1，2，3，3a，6，6a-六氢-环戊[c]吡咯-4-基)-苯基]-乙基}-吡咯烷-2-基)-(S)-甲醇二盐酸盐。
Figure A200680048224D01061
使用一般方法A获得标题化合物。MS m/z 403.5，(M+H)；1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ ppm 1.85-1.95(m，1H)2.01-2.08(m，1H)2.10-2.31(m，2H)2.42-2.51(m，1H)2.80-3.14(m，5H)3.17-3.27(m，1H)3.32-3.58(m，2H)3.60-3.84(m，5H)3.87-4.25(m，3H)4.30-4.42(m，2H)6.18-6.28(m，1H)7.24-7.36(m，2H)7.39-7.54(m，7H)。
实例1.26：制备1-{2-[4-(2-苄基-1，2，3，3a，6，6a-六氢-环戊[c]吡咯-4-基)-苯基]-乙基}-(3R)-吡咯烷-3-醇二盐酸盐。
Figure A200680048224D01062
使用一般方法A获得标题化合物。MS m/z 389.5，(M+H)；1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ ppm 1.98-2.16(m，2H)2.29-2.54(m，2H)2.81-3.10(m，4H)3.15-3.28(m，2H)3.35-3.63(m，4H)3.70-3.88(m，2H)3.90-4.26(m，2H)4.30-4.44(m，2H)4.50-4.63(m，1H)6.18-6.28(m，1H)7.26-7.36(m，2H)7.38-7.54(m，7H)。
实例1.27：制备(±)-2-苄基-6-{4-[2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-1，2，3，3a，4，6a-六氢-环戊[c]吡咯二盐酸盐。
Figure A200680048224D01063
使用一般方法A获得标题化合物。MS m/z 409.3，(M+H)；1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ ppm 2.41-2.54(m，1H)2.62-2.78(m，2H)2.80-3.01(m，2H)3.02-3.14(m，2H)3.17-3.26(m，1H)3.35-3.48(m，1H)3.50-3.61(m，3H)3.74-3.82(m，2H)3.91-4.25(m，3H)4.30-4.41(m，3H)6.18-6.27(m，1H)7.29-7.37(m，2H)7.40-7.54(m，7H)。
实例1.28：制备(±)-6-[4-(2-吖丁啶-1-基-乙基)-苯基]-2-苄基-1，2，3，3a，4，6a-六氢-环戊[c]吡咯二盐酸盐。
Figure A200680048224D01071
使用一般方法A获得标题化合物。MS m/z 359.4，(M+H)；1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ ppm 2.06-2.64(m，3H)2.77-3.07(m，4H)3.11-3.27(m，2H)3.33-3.62(m，4H)3.71-3.85(m，1H)3.92-4.23(m，5H)4.25-4.42(m，2H)7.24-7.35(m，2H)7.38-7.56(m，7H)。
实例1.29：制备(±)-2-苄基-6-{4-[2-(3，3-二氟-哌啶-1-基)-乙基]-苯基}-1，2，3，3a，4，6a-六氢-环戊[c]吡咯二盐酸盐。
Figure A200680048224D01072
使用一般方法A获得标题化合物。MS m/z 423.2，(M+H)；1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ ppm 2.00-2.40(m，4H)2.42-2.55(m，1H)2.80-3.16(m，5H)3.18-3.29(m，1H)3.37-3.82(m，7H)3.91-4.24(m，2H)4.29-4.46(m，2H)6.18-6.26(m，1H)7.25-7.37(m，2H)7.40-7.57(m，7H)。
实例1.30：制备(±)-2-{2-[4-(2-苄基-1，2，3，3a，6，6a-六氢-环戊[c]吡咯-4-基)-苯基]-乙基}-2，3-二氢-1H-异吲哚二盐酸盐。
Figure A200680048224D01081
使用一般方法A获得标题化合物。MS m/z 421.4，(M+H)；1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ ppm 2.40-2.59(m，1H)2.79-3.06(m，2H)3.13-3.22(m，2H)3.23-3.63(m，2H)3.66-3.87(m，3H)3.97-4.27(m，2H)4.31-4.46(m，2H)4.59-4.76(m，2H)4.92-5.04(m，2H)6.19-6.31(m，1H)7.31-7.59(m，13H)。
实例1.31：制备(±)-2-{2-[4-(2-苄基-1，2，3，3a，6，6a-六氢-环戊[c]吡咯-4-基)-苯基]-乙基}-1，2，3，4-四氢-异喹啉二盐酸盐。
Figure A200680048224D01082
使用一般方法A获得标题化合物。MS m/z 435.5，(M+H)；1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ ppm 2.41-2.56(m，1H)2.82-3.06(m，3H)3.12-3.27(m，4H)3.42-3.64(m，5H)3.70-4.29(m，3H)4.32-4.50(m，3H)4.65-4.83(m，1H)6.19-6.33(m，1H)7.19-7.60(m，13H)。
实例1.32：制备1-{2-[4-(2-苄基-1，2，3，3a，6，6a-六氢-环戊[c]吡咯-4-基)-苯基]-乙基}-(3S)-吡咯烷-3-醇二盐酸盐。
Figure A200680048224D01083
使用一般方法A获得标题化合物。MS m/z 389.5，(M+H)；1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ ppm 1.14-1.31(m，2H)2.05-2.21(m，1H)2.35-2.55(m，2H)2.83-3.65(m，9H)3.73-3.89(m，2H)3.94-4.28(m，2H)4.32-4.46(m，2H)4.52-4.65(m，1H)6.20-6.30(m，1H)7.28-7.37(m，2H)7.40-7.56(m，7H)。
实例1.33：制备(±)-1-{2-[4-(2-苄基-1，2，3，3a，6，6a-六氢-环戊[c]吡咯-4-基)-苯基]-乙基}-2，3-二氢-1H-吲哚二盐酸盐。
Figure A200680048224D01091
使用一般方法A获得标题化合物。MS m/z 421.3，(M+H)；1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ ppm 2.41-2.59(m，1H)2.80-3.04(m，2H)3.08-3.19(m，2H)3.20-3.63(m，5H)3.72-3.86(m，2H)3.93-4.27(m，4H)4.31-4.44(m，2H)6.18-6.31(m，1H)7.29-7.62(m，13H)。
实例1.34-一般方法B
制备(±)-2-环戊基-6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-1，2，3，3a，4，6a-六氢-环戊[c]吡咯二盐酸盐
将实例1.7中的化合物(0.200g，0.708mmol)和环戊酮(0.060g，0.708mmol)混合于二氯甲烷(5mL)中，且随后用三乙酰氧基硼氢化钠(0.210g，0.991mmol)和AcOH(0.043g，0.708mmol)处理。将混合物在室温下在N2气氛下搅拌24小时，直到如由LC/MS所测定反应物消耗完。通过加入1N NaOH使反应混合物中止反应，且用EtOAc萃取产物。将有机萃取物用盐水洗涤并干燥(MgSO4)。在减压下去除溶剂，留下粗产物。通过使用于二氯甲烷中的5％ 2M NH3/MeOH的硅胶柱塞过滤粗产物。如实例1.13中所述纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物。从实例1.1中的相应单一异构体酮起始，由相同方法获得这种化合物的对映异构纯异构体(3aS，6aR和3aR，6aS)。MS m/z 351.3，(M+H)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.36(d，J＝8.0Hz，2H)，7.18(d，J＝8.0Hz，2H)，6.04(s，1H)，3.79-3.69(m，1H)，3.21(t，J＝8.0Hz，1H)，3.13-3.05(m，1H)，3.03-2.97(m，1H)，2.86-2.77(m，3H)，2.76-2.69(m，3H)，2.64(br s，4H)，2.41(t，J＝8.0Hz，1H)，2.31(dd，J＝17.6，2.8Hz，1H)，2.16(q，J＝7.9Hz，1H)，1.91-1.75(m，5H)，1.75-1.62(m，2H)，1.59-1.48(m，2H)，1.47-1.36(m，2H)。
实例1.35：制备(3aS，6aS)-2-环丙基甲基-6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-1，2，3，3a，4，6a-六氢-环戊[c]吡咯二盐酸盐。
Figure A200680048224D01101
使用一般方法B获得标题化合物。MS m/z 337，(M+H)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.47(dd，J＝11.8，8.2Hz，2H)，7.34(dd，J＝8.0，4.6Hz，2H)，6.24(d，J＝32.6Hz，1H)，4.14-4.25(m，1H)，3.95-4.09(m，1H)，3.63-3.72(m，2H)，3.39-3.60(m，5H)，3.01-3.18(m，6H)，2.72-2.93(m，2H)，2.42-2.57(m，1H)，1.96-2.23(m，4H)，1.02-1.14(m，1H)，0.64-0.75(m，2H)，0.32-0.44(m，2H)。
实例1.36：制备(3aS，6aS)-2-环戊基-6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-1，2，3，3a，4，6a-六氢-环戊[c]吡咯二盐酸盐。
Figure A200680048224D01102
使用一般方法B获得标题化合物。MS m/z 351，(M+H)。
实例1.37：制备(3aS，6aS)-2-(4-甲氧基-苄基)-6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-1，2，3，3a，4，6a-六氢-环戊[c]吡咯二盐酸盐。
Figure A200680048224D01103
使用一般方法B获得标题化合物。MS m/z 403，(M+H)；1H NMR(400MHz，CH3OD)δ 7.28-7.45(m，6H)，6.98(dd，J＝8.6，2.0Hz，2H)，6.22(d，J＝11.4Hz1H)，4.14-4.34(m，2H)，3.90-4.04(m，1H)，3.63-3.86(m，6H)，3.20-3.55(m，4H)，2.78-3.18(m，7H)，2.42-2.51(m，1H)，1.97-2.22(m，4H)。
实例1.38：制备(3aS，6aS)-2-异丙基-6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-1，2，3，3a，4，6a-六氢-环戊[c]吡咯二盐酸盐。
Figure A200680048224D01111
使用一般方法B获得标题化合物。MS m/z 325，(M+H)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 7.45(d，J＝8.1Hz，2H)，7.25-7.32(m，2H)，6.23-6.30(m，1H)，3.96-4.15(m，1H)，3.25-3.57(m，6H)，2.98-3.08(m，5H)，2.53-2.89(m，3H)，2.31-2.40(m，1H)，1.83-2.06(m，5H)，1.21-1.29(m，6H)。
实例1.39：制备(±)-2-环丁基-6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-1，2，3，3a，4，6a-六氢-环戊[c]吡咯二盐酸盐。
Figure A200680048224D01112
使用一般方法B获得标题化合物。MS m/z 337.6，(M+H)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.45(t，J＝8.0Hz，2H)，7.37-7.29(m，2H)，6.30-6.16(m，1H)，4.17(br s，1H)，4.13-3.98(m，1H)，3.81(q，J＝8.0Hz，2H)，3.68(br s，2H)，3.50-3.37(m，4H)，3.20-2.94(m，4H)，2.92-2.81(m，1H)，2.73-2.58(m，1H)，2.56-2.40(m，1H)，2.36-2.10(m，6H)，2.09-1.95(m，2H)，1.94-1.76(m，2H)。
实例1.40：制备(±)-2-{6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-3，3a，4，6a-四氢-1H-环戊[c]吡咯-2-基}-丙-1-醇二盐酸盐。
Figure A200680048224D01121
使用一般方法B获得标题化合物。MS m/z 341.4，(M+H)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.48(dd，J＝8.0，8.0Hz，2H)，7.36(d，J＝8.0Hz，2H)，6.31-6.18(m，1H)，4.27-4.13(m，1H)，4.09-3.79(m，2H)，3.76-3.66(m，2H)，3.65-3.52(m，2H)，3.50-3.41(m，3H)，3.22-3.05(m，5H)，2.95-2.79(m，2H)，2.61-2.44(m，1H)，2.19(s，2H)，2.12-1.99(m，2H)，1.45-1.30(m，3H)，1.19(t，J＝8.0Hz，1H)。
实例1.41：制备(±)-2-环丙基甲基-6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-1，2，3，3a，4，6a-六氢-环戊[c]吡咯二盐酸盐。
Figure A200680048224D01122
使用一般方法B获得标题化合物。MS m/z 337.5，(M+H)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.46，(d，J＝8.0Hz，2H)，7.34(d，J＝8.0Hz，2H)，6.22(s，1H)，4.14-4.04(m，1H)，3.86(br s，1H)，3.79-3.68(m，1H)，2.46-3.33(m，7H)，3.11-2.99(m，6H)，2.97-2.88(m，1H)，2.50(br d，J＝16.0Hz，1H)，2.09(t，J＝4.0Hz，4H)，1.14-1.04(m，1H)，0.69(d，J＝8.0Hz，2H)，0.38(br s，2H)。
实例1.42：制备(±)-4-{6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-3，3a，4，6a-四氢-1H-环戊[c]吡咯-2-基甲基}-苯酚二盐酸盐。
Figure A200680048224D01123
使用一般方法B获得标题化合物。MS m/z 389.6，(M+H)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.35(d，J＝8.0Hz，2H)，7.19(d，J＝8.0Hz，2H)，7.11(d，J＝8.0Hz，2H)，6.71(d，J＝8.0Hz，2H)，6.06(s，1H)，3.73(br d，J＝8.0Hz，1H)，3.52(q，J＝21.3Hz，2H)，3.14(t，J＝8.0Hz，1H)，3.08-2.95(m，2H)，2.94-2.69(m，9H)，2.31(br d，J＝20.0Hz，2H)，2.26-2.14(m，2H)，1.89(s，4H)。
实例1.43：制备(±)-2-环己基-6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-1，2，3，3a，4，6a-六氢-环戊[c]吡咯二盐酸盐。
Figure A200680048224D01131
使用一般方法B获得标题化合物。MS m/z 365.5，(M+H)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.32(d，J＝8.2Hz，2H)，7.16(d，J＝8.2Hz，2H)，6.00-5.97(m，1H)，3.74-3.63(m，1H)，3.29(ddd，J＝8.8，8.8，0.0Hz，1H)，3.16(ddd，J＝8.2，8.2，0.0Hz，1H)，3.03-2.93(m，1H)，2.85-2.65(m，5H)，2.60-2.54(m，4H)，2.33-2.25(m，1H)，2.14-2.04(m，2H)，1.98-1.85(m，5H)，1.84-1.77(m，4H)，1.75-1.67(m，2H)，1.60-1.54(m，1H)，1.23-1.10(m，3H)。
实例1.44：制备(±)-2-甲基-6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-1，2，3，3a，4，6a-六氢-环戊[c]吡咯二盐酸盐。
Figure A200680048224D01132
使用一般方法B获得标题化合物。MS m/z 297.4，(M+H)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.69(s，1H)，7.60(s，1H)，7.45(s，1H)，7.34(s，1H)，6.16-6.30(m，1H)，4.21(s，1H)，3.70(s，1H)，3.35-3.60(m，2H)，2.95-3.25(m，2H)，2.90(s，2H)，2.20(s，1H)，2.05(s，1H)，1.20-1.50(m，9H)，0.80-1.00(m，3H)。
实例1.45：制备(±)-2-异丙基-6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-1，2，3，3a，4，6a-六氢-环戊[c]吡咯二盐酸盐。
Figure A200680048224D01141
使用一般方法B获得标题化合物。MS m/z 325.6，(M+H)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.45(s，2H)，7.35(s，2H)，6.14-6.30(m，1H)，3.87-4.30(m，2H)，3.37-3.80(m，5H)，2.99-3.25(m，5H)，2.40-2.90(m，3H)，1.97-2.30(m，4H)，1.30-1.50(m，6H)，0.80-1.00(m，2H)。
实例1.46：制备(±)-2-异丁基-6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-1，2，3，3a，4，6a-六氢-环戊[c]吡咯二盐酸盐。
Figure A200680048224D01142
使用一般方法B获得标题化合物。MS m/z 339.4，(M+H)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.44(s，2H)，7.33(s，2H)，6.15-6.24(m，1H)，4.19(s，1H)，4.05(s，1H)，3-95(s，1H)，3.69(s，2H)，3.35-3.55(m，3H)，2.91-3.20(m，7H)，2.40-2.90(m，3H)，2.17(s，2H)，2.04(s，3H)，0.90-1.10(m，6H)。
实例1.47：制备(±)-2-(2，4-二甲氧基-苄基)-6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-1，2，3，3a，4，6a-六氢-环戊[c]吡咯二盐酸盐。
Figure A200680048224D01143
使用一般方法B获得标题化合物。MS m/z 433.5，(M+H)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.40(dd，J，＝7.6Hz，J2＝2.8Hz，2H)，7.24-7.36(m，2H)，7.22(dd，J1＝8.4Hz，J2＝2.4Hz，1H)，6.50-6.62(m，2H)，6.20(d，J＝11.6Hz，1H)，4.27(d，J＝16.0Hz，1H)，3.90-4.05(m，1H)，3.70-3.85(m，7H)，3.65-3.68(m，2H)，3.45-3.60(m，4H)，3.02-3.27(m，5H)，2.79-3.00(m，2H)，2.45(d，J＝16.0Hz，1H)，2.10-2.32(m，2H)，1.96-2.10(m，2H)。
实例1.48：制备(±)-6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-1，2，3，3a，4，6a-六氢-环戊[c]吡咯二盐酸盐。
Figure A200680048224D01151
使用一般方法B获得标题化合物。MS m/z 457.4，(M+H)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.48-7.67(m，2H)，7.38-7.46(m，2H)，7.26-7.38(m，4H)，6.21(d，J＝8.8Hz，1H)，4.40(d，J＝10.0Hz，1H)，3.95-4.05(m，1H)，3.72-3.82(m，1H)，3.63-3.71(m，2H)，3.35-3.62(m，4H)，2.80-3.20(m，9H)，2.42-2.52(m，1H)，1.92-2.23(m，4H)。
实例1.49-一般方法C
制备(±)-1-{6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-3，3a，4，6a-四氢-1H-环戊[c]吡咯-2-基}-乙酮盐酸盐。
向实例1.7中所述的化合物(0.090g，0.319mmol)于二氯甲烷(10mL)中的搅拌溶液中加入乙酰氯(0.052g，0.478mmol)和三乙胺(0.035mg，0.351mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时，直到如由LC/MS所测定反应物消耗完。将反应混合物用二氯甲烷(15mL)稀释并用蒸馏水(20mL)中止反应。将有机萃取物用盐水洗涤并干燥(MgSO4)。在减压下去除溶剂，留下粗产物。通过穿过使用于二氯甲烷中的5％ 2M NH3/MeOH的硅胶柱来纯化粗产物。如实例1.13中所述纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(0.090g，52.3％产率)。从实例1.1中的相应单一异构体酮起始，由相同方法获得这种化合物的对映异构纯异构体(3aS，6aR和3aR，6aS)。MS m/z 325.5，(M+H)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.40(t，J＝8.0Hz，2H)，7.30(t，J＝8.0Hz，2H)，6.10(br s，1H)，3.97-3.81(m，2H)，3.80-3.72(m，1H)，3.71-3.62(m，1H)，3.51-3.41(m，3H)，3.23(q，J＝6.7Hz，2H)，3.13(q，J＝8.0Hz，2H)，3.08-3.01(m，2H)，2.81(dd，J＝16.0，8.0Hz，1H)，2.45-2.34(m，1H)，2.22-2.10(m，2H)，2.07(s，2H)，2.05-1.99(m，2H)，1.97(s，2H)。
实例1.50：制备(3aS，6aS)-环丙基-{6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-3，3a，4，6a-四氢-1H-环戊[c]吡咯-2-基}-甲酮盐酸盐。
Figure A200680048224D01161
使用一般方法C获得标题化合物。MS m/z 351，(M+H)；1H NMR(400MHz，CH3OD)δ 7.41(dd，J＝9.1，9.1Hz，2H)，7.30(dd，J＝8.0，8.0Hz，2H)，6.09-6.12(m，1H)，4.06(dd，J＝18.8，9.1Hz，1H)，3.63-3.99(m，4H)，3.42-3.52(m，3H)，3.02-3.26(m，6H)，2.76-2.88(m，1H)，2.34-2.46(m，1H)，1.96-2.21(m，4H)，1.61-1.83(m，1H)，0.65-0.89(m，4H)。
实例1.51：制备(3aS，6aS)-2-甲基-1-{6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-3，3a，4，6a-四氢-1H-环戊[c]吡咯-2-基}-丙-1-酮盐酸盐。
使用一般方法C获得标题化合物。MS m/z 353，(M+H)；1H NMR(400MHz，CH3OD)δ 7.41(dd，J＝8.0，6.1Hz，2H)，7.30(dd，J＝7.4，7.4Hz，2H)，6.10(bs，1H)，3.63-3.96(m，5H)，3.42-3.56(m，3H)，3.02-3.36(m，6H)，2.73-2.86(m，2H)，2.33-2.43(m，1H)，2.10-2.22(m，2H)，1.95-2.08(m，2H)，1.08(d，J＝6.8Hz，2H)，1.04(d，J＝6.8Hz，1H)，1.03(d，J＝6.8Hz，2H)，0.85(d，J＝6.8Hz，1H)。
实例1.52：制备(3aS，6aS)-环戊基-{6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-3，3a，4，6a-四氢-1H-环戊[c]吡咯-2-基}-甲酮盐酸盐。
Figure A200680048224D01171
使用一般方法C获得标题化合物。MS m/z 379，(M+H)；1H NMR(400MHz，CH3OD)δ 7.40(dd，J＝7.8，6.1Hz，2H)，7.30(dd，J＝7.8，7.8Hz，2H)，6.10(bs，1H)，3.63-3.96(m，5H)，3.42-3.58(m，3H)，3.02-3.37(m，6H)，2.70-2.96(m，2H)，2.33-2.43(m，1H)，1.42-1.91(m，8H)。
实例1.53：制备(±)-6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-3，3a，4，6a-四氢-1H-环戊[c]吡咯二盐酸盐-2-甲酸乙酯盐酸盐。
Figure A200680048224D01172
使用一般方法C获得标题化合物。MS m/z 355.3，(M+H)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.32(d，J＝8.0Hz，2H)，7.21(d，J＝8.0Hz，2H)，6.04(s，1H)，4.04(br s，2H)，3.80(br s，1H)，3.75-3.61(m，2H)，3.38-3.31(m，1H)，3.18-3.02(m，2H)，2.81(dd，J＝18.0，6.0Hz，4H)，2.72(s，5H)，2.33(d，J＝16.0，1H)，1.91-1.81(m，4H)，1.25-1.11(m，3H)。
实例1.54：制备(±)-4-羟基-4-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-六氢-环戊[c]吡咯-2-甲酸叔丁酯。
Figure A200680048224D01173
从实例1.6中的标题化合物起始，使用一般方法C获得标题化合物。MS m/z401.4，(M+H)；1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ ppm 1.45(s，9H)1.76-1.87(m，5H)2.01-2.28(m，4H)2.63-2.69(m，4H)2.70-2.77(m，2H)2.78-2.86(m，2H)2.86-2.97(m，2H)3.11-3.24(m，1H)3.46-3.56(m，1H)3.59-3.73(m，1H)7.16-7.22(m，2H)7.38-7.43(m，2H)。
实例1.55：制备(±)-4-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-八氢-环戊[c]吡咯二盐酸盐。
Figure A200680048224D01181
向实例1.13中所述的化合物(0.100g，0.268mmol)于甲醇(5mL)中的溶液中加入甲酸铵(0.085g，1.342mmol)和珀尔曼催化剂(0.020g)。将混合物回流搅拌15分钟，直到如由LC/MS所测定反应物消耗完。将混合物过滤以去除催化剂，通过旋转蒸发浓缩并通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物。从实例1.1中的相应单一异构体酮起始，由相同方法获得这种化合物的对映异构纯异构体(3aS，6aR和3aR，6aS)。MS m/z 285.4(M+H)。
实例1.56：制备(±)-2-环丙基甲基-4-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-八氢-环戊[c]吡咯二盐酸盐。
Figure A200680048224D01182
从实例1.55中的标题化合物起始，使用一般方法B获得标题化合物。MS m/z339.4，(M+H)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.19-7.43(m，4H)，3.85-4.05(m，1H)，3.59-3.75(m，2H)，3.34-3.53(m，3H)，2.90-3.25(m，10H)，2.38-2.80(m，1H)，1.67-2.60(m，9H)，.60-.80(m，2H)，.30-.50(m，2H)。
实例1.57：制备(±)-2-异丙基-4-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-八氢-环戊[c]吡咯二盐酸盐。
Figure A200680048224D01191
从实例1.55中的标题化合物起始，使用一般方法B获得标题化合物。MS m/z327.3，(M+H)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.31(dd，J＝14.0，10.0Hz，4H)，3.92(t，J＝10.0Hz，1H)，3.74-3.63(m，2H)，3.52-3.40(m，2H)，3.39-3.33(m，1H)，3.24(dd，J＝20.0，8.0Hz，1H)，3.19-3.09(m，2H)，3.08-2.99(m，2H)，2.71(dd，J＝10.0，10.0Hz，1H)，2.40(dd，J＝10.0，10.0Hz，1H)，2.23-2.09(m，3H)，2.08-1.95(m，3H)，1.94-1.84(m，1H)，1.81-1.72(m，1H)，1.46-1.36(m，1H)，1.33(d，J＝8.0Hz，3H)，1.30-1.26(m，1H)，1.24(d，J＝4.0Hz，3H)。
实例1.58：制备(±)-2-环戊基-4-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-八氢-环戊[c]吡咯二盐酸盐。
Figure A200680048224D01192
从实例1.55中的标题化合物起始，使用一般方法B获得标题化合物。MS m/z320.3，(M+H)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.29(dd，J＝16.0，8.0Hz，4H)，3.90(t，J＝10.0Hz，1H)，3.73-3.63(m，2H)，3.45-3.37(m，3H)，3.36-3.32(m，1H)，3.28-3.17(m，2H)，3.12(br dd，J＝20.0，8.0Hz，2H)，3.06-2.98(m，3H)，2.97-2.87(m，1H)，2.70(dd，J＝12.0，12.0Hz，1H)，2.40(dd，J＝12.0，12.0Hz，1H)，2.21-1.96(m，8H)，1.93-1.83(m，1H)，1.81-1.70(m，3H)，1.69-1.49(m，3H)。
实例1.59：制备(±)-2-(2，4-二甲氧基-苄基)-4-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-八氢-环戊[c]吡咯二盐酸盐。
Figure A200680048224D01193
从实例1.55中的标题化合物起始，使用一般方法B获得标题化合物。MS m/z435.4，(M+H)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.18-7.08(m，5H)，6.43-6.38(m，2H)，3.78(s，3H)，3.70(s，3H)，3.40(ABq，JAB＝25.7，J＝13.3Hz，2H)，3.16-2.94(m，3H)，2.83-2.72(m，3H)，2.70-2.64(m，2H)，2.60-2.54(m，4H)，2.50-2.44(m，1H)，2.04-1.66(m，9H)，1.62-1.55(m，1H)。
实例1.60：制备(±)-2-环己基-4-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-八氢-环戊[c]吡咯二盐酸盐。
Figure A200680048224D01201
从实例1.55中的标题化合物起始，使用一般方法B获得标题化合物。MS m/z367.3，(M+H)；1H NMR(400MHz，MeOH-d4，)δ 7.21-7.12(m，4H)，3.39(dd，J＝8.8，8.8Hz，1H)，3.23-3.15(m，1H)，3.01(dddd，J＝8.6，8.6，8.6，8.6Hz，1H)，2.84-2.60(m，11H)，1.97-1.53(m，14H)，1.30-1.00(m，6H)。
实例1.61：制备(3aR，4R，6aS)-2-环丙基甲基-4-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-八氢-环戊[c]吡咯二盐酸盐。
Figure A200680048224D01202
从实例1.55中的标题化合物起始，使用一般方法B获得标题化合物。MS m/z339.4(M+H)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.17(d，J＝8.2Hz，2H)，7.12，(d，J＝8.2Hz，2H)，3.30(ddd，J＝8.7，8.7，0.0Hz，1H)，3.18-3.10(m，1H)，3.04(dddd，J＝8.4，8.4，8.4，8.4Hz，1H)，2.87-2.78(m，3H)，2.72-2.54(m，8H)，2.31-2.24(m，2H)，2.01(dd，J＝12.2，7.2Hz，1H)，1.96-1.67(m，6H)，1.62-1.52(m，2H)，0.88-0.76(m，1H)，0.50-0.36(m，2H)，0.11-0.04(m，2H)。
实例1.62：制备(3aR，4R，6aS)-4-{4-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-六氢-环戊[c]吡咯-2-基甲基}-苯酚。
Figure A200680048224D01211
从实例1.55中的标题化合物起始，使用一般方法B获得标题化合物。MS m/z391.2(M+H)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.18(br s，1H)，7.10-6.95(m，6H)，6.78(d，J＝8.5Hz，2H)，3.91(d，J＝12.9Hz，1H)，3.62(d，J＝12.9Hz，1H)，3.35(ddd，J＝9.4，9.4，0.0Hz，1H)，3.25-2.28(m，13H)，2.68-2.60(m，1H)，2.43-2.35(m，1H)，2.05-1.61(m，7H)。
实例1.63：制备(3aR，4R，6aS)-2-环丁基-4-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-八氢-环戊[c]吡咯二盐酸盐。
从实例1.55中的标题化合物起始，使用一般方法B获得标题化合物。MS m/z339.3(M+H)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.15(d，J＝8.3Hz，2H)，7.13(d，J＝8.3Hz，2H)，3.17-3.07(m，2H)，3.02(dddd，J＝8.4，8.4，8.4，8.4Hz，1H)，2.86-2.75(m，3H)，2.73-2.62(m，3H)，2.61-2.52(m，4H)，2.47(ddd，J＝8.8，8.8，0.0Hz，1H)，1.97-1.54(m，15H)，1.43(ddd，J＝9.2，9.2，0.0Hz，1H)。
实例1.64：制备(3aR，4R，6aS)-2-{4-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-六氢-环戊[c]吡咯-2-基}-丙-1-醇二盐酸盐。
从实例1.55中的物质起始，使用一般方法B获得标题化合物。MS m/z 343.4(M+H)；1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ 7.21-7.10(m，4H)，3.58-2.52(m，16H)，2.48-1.00(m，13H)。
实例1.65：制备(±)-2-异丁基-4-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-八氢-环戊[c]吡咯二盐酸盐。
Figure A200680048224D01221
从实例1.55中的标题化合物起始，使用一般方法B获得标题化合物。MS m/z341.4，(M+H)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.20-7.40(m，4H)，3.82-3.98(m，1H)，3.62-3.74(m，2H)，3.33-3.51(m，3H)，2.87-3.46(m，10)，2.37-2.63(m，1H)，1.70-2.42(m，9H)，.92-1.21(m，6H)。
实例1.66：制备(±)-1-{7-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-1，3，3a，4，5，7a-六氢-异吲哚-2-基}-乙酮。
以与一般方法C中所述类似的方式制备标题化合物。LC-MS m/z 387.5(M+H)；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 7.41(dd，J＝11.70，7.80Hz，2H)7.26-7.35(m，2H)6.14-6.26(m，1H)3.76-4.03(m，2H)3.57-3.76(m，4H)3.40-3.57(m，3H)3.02-3.23(m，5H)2.61(dd，J＝32.18，5.85Hz，1H)2.26-2.40(m，3H)2.12-2.26(m，3H)1.98-2.12(m，2H)1.72-1.92(m，1H)1.49-1.67(m，1H)。
实例1.67：制备(±)-2-(4-甲氧基-苄基)-4-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-八氢-环戊[c]吡咯二盐酸盐。
Figure A200680048224D01231
从实例1.55中的标题化合物起始，使用一般方法B获得标题化合物。MS m/z405.7，(M+H)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.41-7.55(m，1H)，7.20-7.41(m，5H)，6.92-7.05(m，2H)，4.15-4.41(m，2H)，3.78-3.88(m，3H)，3.62-3.78(m，3H)，3.22-3.52(m，3H)，2.90-3.22(m，7H)，2.49-2.87(m，2H)，1.94-2.26(m，6H)，1.90-1.94(m，2H)。
实例1.68：制备(±)-4-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-八氢-环戊[c]吡咯二盐酸盐。
Figure A200680048224D01232
从实例1.55中的标题化合物起始，使用一般方法B获得标题化合物。MS m/z459.5，(M+H)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.44-7.80(m，2H)，7.19-7.24(m，6H)，4.27-4.50(m，2H)，3.60-3.80(m，3H)，3.30-3.51(m，3H)，2.90-3.20(m，6H)，2.50-2.90(m，2H)，1.70-2.27(m，8H)。
实例1.69：制备(±)-4-{4-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-六氢-环戊[c]吡咯-2-基甲基}-苯酚二盐酸盐。
从实例1.55中的标题化合物起始，使用一般方法B获得标题化合物。MS m/z391.7，(M+H)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.23-7.42(m，6H)，6.70-6.88(m，2H)，4.14-4.39(m，2H)，3.55-3.79(m，3H)，3.33-3.50(m，3H)，2.87-3.27(m，7H)，2.43-2.86(m，2H)，1.69-2.27(m，8H)。
实例1.70：制备(3aR，4R，6aS)-2-苄基-4-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-八氢-环戊[c]吡咯二盐酸盐。
从实例1.55中的标题化合物起始，使用一般方法B获得标题化合物。MS m/z375.6(M+H)；1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ 7.28-7.18(m，5H)，7.16(d，J＝8.1Hz，2H)，7.11(d，J＝8.1Hz，2H)，3.44(ABq，JAB＝29.0，J＝12.6Hz，2H)，3.16(ddd，J＝13.1，8.0，5.7，Hz，1H)，3.08-2.95(m，2H)，2.81-2.65(m，5H)，2.65-2.58(m，4H)，2.39(dddd，J＝9.0，9.0，0.0，0.0Hz，1H)，2.05-1.57(m，10H)。
实例1.71：制备(±)-2-{4-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-六氢-环戊[c]吡咯-2-基}-丙-1-醇二盐酸盐。
Figure A200680048224D01242
从实例1.55中的标题化合物起始，使用一般方法B获得标题化合物。MS m/z343.3，(M+H)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.10-7.50(brs，4H)，3.60-3.80(m，2H)，3.25-3.55(m，7H)，2.90-3.25(m，4H)，1.60-2.30(m，11H)，1.10-1.50(m，6H)，.80-1.00(m，2H)。
实例1.72：制备(±)-1-{4-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-六氢-环戊[c]吡咯-2-基}-乙酮盐酸盐。
Figure A200680048224D01243
从实例1.55中的标题化合物起始，使用一般方法C获得标题化合物。MS m/z327.3，(M+H)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.23-7.30(m，4H)，3.60-3.82(m，1H)，3.10-3.50(m，10H)，2.85-3.08(m，4H)，1.94-2.25(m，9H)，1.85(s，1H)，1.62-1.75(m，1H)。
实例1.73：制备(±)-2-甲基-1-{4-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-六氢-环戊[c]吡咯-2-基}-丙-1-酮盐酸盐。
Figure A200680048224D01251
从实例1.55中的标题化合物起始，使用一般方法C获得标题化合物。
MS m/z 355.5，(M+H)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.24(s，4H)，3.80-3.90(m，1H)，3.60-3.75(m，3H)，3.35-3.55(m，4H)，2.75-3.28(m，8H)，1.90-2.25(m，7H)，1.60-1.72(m，1H)，.95-1.15(m，6H)。
实例1.74：制备(±)-环丙基-{4-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-六氢-环戊[c]吡咯-2-基}-甲酮盐酸盐。
Figure A200680048224D01252
从实例1.55中的标题化合物起始，使用一般方法C获得标题化合物。MS m/z353.4，(M+H)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.25(s，4H)，3.88-4.12(m，1H)，3.60-3.75(m，3H)，3.35-3.50(m，4H)，2.75-3.28(m，7H)，1.95-2.25(m，7H)，1.60-1.90(m，2H)，.70-.95(m，4H)。
实例1.75：制备(±)-环戊基-{4-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-六氢-环戊[c]吡咯-2-基}-甲酮盐酸盐。
Figure A200680048224D01261
从实例1.55中的标题化合物起始，使用一般方法C获得标题化合物。MS m/z381.4，(M+H)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.25(s，4H)，3.82-3.95(m，1H)，3.55-3.75(m，3H)，3.35-3.50(m，4H)，2.75-3.28(m，7H)，1.85-2.25(m，9H)，1.60-1.85(m，8H)。
实例1.76：制备(±)-4-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-六氢-环戊[c]吡咯-2-甲酸乙酯盐酸盐。
Figure A200680048224D01262
从实例1.55中的标题化合物起始，使用一般方法C获得标题化合物。MS m/z357.4，(M+H)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.17(s，4H)，4.14-4.08(m，1H)，4.03(brs，1H)，3.59(dd，J＝16.0，8.0Hz，1H)，3.15-3.05(m，2H)，2.91-2.77(m，4H)，2.76-2.68(m，2H)，2.64(br s，4H)，2.22-2.10(m，1H)，2.07-1.91(m，3H)，1.84(s，4H)，1.69-1.56(m，1H)，1.30-1.09(m，3H)。
实例1.77：制备(±)-2-(4-甲氧基-苄基)-4-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-八氢-环戊[c]吡咯-4-醇。
Figure A200680048224D01263
从实例1.6中的标题化合物起始，使用一般方法B获得标题化合物。MS m/z403.4，421.5，(M+H)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 7.43(d，J＝8.0Hz，2H)，7.38(d，J＝7.2Hz，2H)，7.22-7.32(m，2H)，6.98(d，J＝7.6Hz，2H)，4.47(d，J＝12.0Hz，1H)，4.33(s，1H)，4.02(d，J＝12.4Hz，1H)，3.82(s，3H)3.80(s，1H)，3.60-3.72(m，2H)，3.54(d，J＝10.0Hz，1H)，3.34-3.44(m，3H)，2.90-3.19(m，7H)，1.90-2.24(m，8H)。
实例1.78：制备(±)-2-环丙基甲基-4-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-八氢-环戊[c]吡咯-4-醇。
Figure A200680048224D01271
从实例1.6中的标题化合物起始，使用一般方法B获得标题化合物。MS m/z355.5，(M+H)；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.49(d，J＝8.59Hz，2H)7.19(d，J＝8.08Hz，2H)3.11(d，J＝9.60Hz，1H)2.66-2.96(m，9H)2.54-2.63(m，1H)2.12-2.39(m，5H)1.80-2.03(m，7H)1.59-1.74(m，1H)0.82-0.99(m，1H)0.43-0.56(m，2H)0.04-0.17(m，2H)。
实例1.79：制备(±)-2-异丁基-4-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-八氢-环戊[c]吡咯-4-醇。
Figure A200680048224D01272
从实例1.6中的标题化合物起始，使用一般方法B获得标题化合物。MS m/z357.5，(M+H)；1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ ppm 7.45(d，J＝8.08Hz，2H)7.18(d，J＝8.08Hz，2H)2.93(d，J＝9.09Hz，1H)2.72-2.89(m，4H)2.56-2.72(m，7H)2.15-2.30(m，4H)1.98-2.11(m，2H)1.72-1.90(m，6H)1.52-1.66(m，1H)0.89-0.99(m，6H)。
实例1.80：制备(±)-2-异丙基-4-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-八氢-环戊[c]吡咯-4-醇。
Figure A200680048224D01281
从实例1.6中的标题化合物起始，使用一般方法B获得标题化合物。MS m/z343.2，(M+H)；1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ ppm 7.43(d，J＝8.59Hz，2H)7.18(d，J＝8.08Hz，2H)2.94(d，J＝9.09Hz，1H)2.73-2.88(m，3H)2.56-2.72(m，8H)2.38-2.56(m，2H)2.26(dd，J＝9.35，6.32Hz，1H)1.95-2.19(m，2H)1.75-1.92(m，5H)1.12(d，J＝6.06Hz，6H)。
实例1.81：制备(±)-4-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-八氢-环戊[c]吡咯-4-醇。
从实例1.6中的标题化合物起始，使用一般方法B获得标题化合物。MS m/z343.2，(M+H)；1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ ppm 7.35-7.44(m，4H)7.23(d，J＝8.59Hz，2H)7.15(d，J＝8.08Hz，2H)3.55-3.71(m，2H)2.71-2.93(m，4H)2.52-2.70(m，8H)2.33-2.43(m，1H)1.95-2.22(m，3H)1.74-1.91(m，5H)1.49-1.63(m，1H)。
实例1.82：制备(±)-2-(2，4-二甲氧基-苄基)-4-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-八氢-环戊[c]吡咯-4-醇。
Figure A200680048224D01283
从实例1.6中的标题化合物起始，使用一般方法B获得标题化合物。MS m/z351.2，(M+H)；1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δppm 7.39(d，J＝8.08Hz，2H)7.14(d，J＝8.08Hz，2H)7.08(d，J＝8.08Hz，1H)6.53(d，J＝2.53Hz，1H)6.45(dd，J＝8.08，2.53Hz，1H)3.81(s，3H)3.78(s，3H)3.45-3.63(m，2H)2.72-2.89(m，4H)2.51-2.70(m，8H)2.31(t，J＝8.59Hz，1H)1.94-2.18(m，3H)1.74-1.86(m，4H)1.42-1.58(m，1H)。
实例1.83：制备(±)-2-环己基-4-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-八氢-环戊[c]吡咯-4-醇。
Figure A200680048224D01291
从实例1.6中的标题化合物起始，使用一般方法B获得标题化合物。
MS m/z 383.6，(M+H)；1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ ppm 1.25-1.36(m，5H)1.55-1.65(m，2H)1.70-1.97(m，9H)1.99-2.36(m，4H)2.47-2.73(m，8H)2.75-2.86(m，4H)2.98-3.11(m，1H)7.14-7.21(m，2H)7.41-7.47(m，2H)。
实例1.84：制备(±)-2-环戊基-4-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-八氢-环戊[c]吡咯-4-醇甲酸叔丁酯。
Figure A200680048224D01292
从实例1.6中的标题化合物起始，使用一般方法B获得标题化合物。MS m/z369.4，(M+H)；1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ ppm1.45-1.66(m，5H)1.68-1.77(m，2H)1.80-1.93(m，7H)1.98-2.18(m，2H)2.26(dd，1H)2.48-2.59(m，1H)2.59-2.65(m，5H)2.69(s，4H)2.76-2.89(m，3H)2.90-3.04(m，1H)7.14-7.23(m，2H)7.33-7.52(m，2H)。
实例1.85-一般方法D
制备(3aS，6aS)-6--[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-3，3a，4，6a-四氢-1H-环戊[c]-吡咯-2-甲酸异丙基酰胺盐酸盐。
向实例1.7中所述的化合物(160.5mg，568μmol)于二氯甲烷(3.0mL)中的溶液中加入异氰酸异丙酯(61.4μl，625μmol)并在室温下搅拌1.5小时。在完成后，通过使用MeOH的短硅胶柱过滤反应混合物并在减压下浓缩。通过HPLC纯化粗产物。将所得产物(76.7mg，36.7％)制成盐酸盐。从实例1.1中的相应单一异构体酮起始，由相同方法获得这种化合物的对映异构纯异构体(3aS，6aR和3aR，6aS)。MS m/z 368，(M+H)；1H NMR(400MHz，CH3OD)δ 7.38(d，J＝7.8Hz，2H)，7.28(d，J＝8.3Hz，2H)，6.08(d，J＝2.0Hz，1H)，3.79-3.90(m，2H)，3.63-3.74(m，4H)，3.40-3.47(m，2H)，3.32-3.37(m，1H)，3.01-3.19(m，6H)，2.75-2.84(m，1H)，2.34-2.42(m，1H)，1.96-2.22(m，5H)，1.09-1.14(m，6H)。
实例1.86：制备(3aS，6aS)-6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-3，3a，4，6a-四氢-1H-环戊[c]吡咯-2-甲酸环戊基酰胺。
Figure A200680048224D01302
使用一般方法D获得标题化合物。MS m/z 394，(M+H)；1H NMR(400MHz，CH3OD)δ 7.38(dd，J＝8.0，1.7Hz，2H)，7.27(dd，J＝8.0，1.7Hz，2H)，6.06-6.10(m，1H)，3.90-3.99(m，1H)，3.80-3.88(m，1H)，3.41-3.47(m，2H)，3.28-3.36(m，1H)，3.01-3.17(m，6H)，2.75-2.83(m，2H)，2.34-2.42(m，1H)，1.95-2.22(m，4H)，1.83-1.94(m，2H)，1.35-1.74(m，6H)。
实例1.87-一般方法E
制备(±)-2-苯基-6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-1，2，3，3a，4，6a-六氢-环戊[c]吡咯二盐酸盐。
向5mL玻璃管中置入实例1.7中所述的化合物(0.200g，0.708mrnol)、溴苯(0.074g，0.472mmol)、叔丁氧化钾(0.079g，0.708mmol)、3mL甲基亚砜和磁力搅拌棒。将容器用隔片密封并置于微波腔中。在微波照射下，温度从室温快速上升到200℃并保持5分钟。在使混合物冷却到室温后，打开反应容器且过滤反应混合物。通过制备型HPLC纯化混合物。纯化得到0.021g(12.4％)呈黄色粘性固体状的标题化合物。从实例1.1中的相应单一异构体酮起始，由相同方法获得这种化合物的对映异构纯异构体(3aS，6aR和3aR，6aS)。MS m/z 359.2，(M+H)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.39(d，J＝8.0Hz，2H)，7.21(d，J＝8.0Hz，2H)，7.12(t，J＝8.0Hz，2H)，6.65-6.55(m，3H)，6.06(s，1H)，4.59(br s，1H)，3.91(br s，1H)，3.63-3.51(m，2H)3.24-3.15(m，1H)，3.09(dd，J＝8.0，4.0Hz，1H)，3.04(dd，J＝8.0，4.0Hz，1H)，2.91-2.76(m，5H)，2.72(br s，4H)，2.43(dd，J＝20.0，4.0Hz，1H)，1.89-1.82(m，3H)。
实例1.88：制备(±)-2-吡啶-2-基-6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-1，2，3，3a，4，6a-六氢-环戊[c]吡咯二盐酸盐。
Figure A200680048224D01312
使用一般方法E获得标题化合物。MS m/z 360.3，(M+H)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.91(dd，J＝8.0，8.0Hz，2H)，7.84(d，J＝4.0Hz，2H)，7.33(d，J＝8.0Hz，2H)，7.02(d，J＝8.0Hz，1H)，6.87(t，J＝8.0Hz，1H)，6.15(s，1H)，4.12(br s，1H)，4.04-3.94(m，2H)，3.67(br s，2H)，3.58(dd，J＝12.0，4.0Hz，1H)，3.48-3.33(m，4H)，3.22-3.03(m，4H)，2.94-2.83(m，1H)，2.52(d，J＝16.0Hz，1H)，2.12(br s，4H)。
实例1.89-一般方法F
制备(3aS，6aS)-2-羟基-1-{6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-3，3a，4，6a-四氢-1H-环戊[c]吡咯-2-基}-乙酮。
Figure A200680048224D01321
将酸(118.0mg，1.55mmol)和PS-DCC(1.44g，1.44mmol)于二氯甲烷(14.0mL)和DMF(1.0mL)中的溶液搅拌10分钟，随后加入溶解于5mL二氯甲烷中的实例1.7的胺(186.0mg，0.659mmol)。12小时后，将树脂过滤并用二氯甲烷和MeOH洗涤。将溶液浓缩。用MeOH中的NaOH将过偶合酯产物处理1小时。在完成后，用TFA酸化反应混合物并浓缩。将粗产物通过HPLC纯化(57mg，25.4％)并制成盐酸盐。从实例1.1中的相应单一异构体酮起始，由相同方法获得这种化合物的对映异构纯异构体(3aS，6aR和3aR，6aS)。MS m/z 341，(M+H)；1H NMR(400MHz，CH3OD)δ 7.40(d，J＝8.2Hz，2H)，7.30(dd，J＝8.0，3.9Hz，2H)，6.08-6.12(m，1H)，4.04-4.15(m，2H)，3.63-3.96(m，6H)，3.42-3.54(m，3H)，3.02-3.35(m，6H)，2.76-2.86(m，1H)，2.35-2.43(m，1H)，1.95-2.23(m，4H)。
实例1.90：制备(±)-2-羟基-1-{4-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-六氢-环戊[c]吡咯-2-基}-乙酮。
Figure A200680048224D01322
使用一般方法F获得标题化合物。MS m/z 343.3，(M+H)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.05-7.15(m，4H)，4.05-4.25(m，1H)，3.85-4.00(m，1H)，3.55-3.75(m，3H)，3.35-3.50(m，4H)，2.80-3.25(m，6H)，1.90-2.25(m，7H)，1.60-1.90(m，2H)，1.10-1.50(m，1H)，.80-1.00(m，1H)。
实例1.91：制备(±)-2-羟基-2-甲基-1-{6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-3，3a，4，6a-四氢-1H-环戊[c]吡咯-2-基}-丙-1-酮。
使用一般方法F获得标题化合物。MS m/z 369.2，(M+H)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.33(d，J＝8.0Hz，2H)，7.20(d，J＝8.0Hz，2H)，6.04(s，1H)，4.27-4.01(m，1H)，4.00-3.68(m，3H)，3.66-3.56(m，1H)，3.52-3.37(m，1H)，3.19-2.94(m，1H)，2.85-2.73(m，3H)，2.72-2.66(m，2H)，2.60(s，4H)，2.35(d，J＝16.0Hz，1H)，1.85-1.79(m，4H)，1.37(dd，J＝8.0Hz，3H)，1.28(s，2H)，1.10(s，1H)。
实例1.92-一般方法G
制备(±)-4-(2-苄基-1，2，3，3a，6，6a-六氢-环戊[c]吡咯-4-基)-苯胺。
Figure A200680048224D01332
向微波瓶中加入三氟甲烷磺酸2-苄基-1，2，3，3a，6，6a-六氢-环戊[c]吡咯-4-基酯(0.200g，0.586mmol)、4-氨基苯基硼酸酯(0.253g，1.15mmol)、四钯三苯基膦(0.067g，0.058mmol)、溶解于甲苯:EtOH(2:1)中的2.0M碳酸钠水溶液(0.575mL)并在氩气下密封。在100℃下将反应于史密斯合成器(smith synthesizer)上搅拌5400秒。将粗混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层浓缩，并用DMSO稀释以通过HPLC使用方法10％-60％经25分钟纯化。将纯洗提部分合并，用碳酸氢钠饱和溶液中和，并用EtOAc萃取。将有机层合并并浓缩(0.112g，67％)。MS m/z 291.0，(M+H)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 7.39-7.52(m，6H)7.34(d，J＝8.08Hz，2H)6.93(d，J＝8.59Hz，2H)6.66(d，J＝7.58Hz，1H)6.10(s，1H)4.26-4.43(m，2H)3.74-4.08(m，2H)3.68(t，J＝9.09Hz，1H)3.01-3.55(m，2H)2.65-2.88(m，1H)2.36(d，J＝18.19Hz，1H)。
实例1.93：制备(±)-5-(2-苄基-1，2，3，3a，6，6a-六氢-环戊[c]吡咯-4-基)-吡啶-2-基胺。
使用一般方法G获得标题化合物。MS m/z 292.1，(M+H)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 7.28-8.12(m，7H)6.67-6.98(m，1H)6.16(s，1H)4.14-4.51(m，2H)2.17-4.01(m，8H)0.96-1.18(m，1H)。
实例1.94：制备(±)-2-[4-(2-苄基-1，2，3，3a，6，6a-六氢-环戊[c]吡咯-4-基)-苯基]-乙胺。
Figure A200680048224D01342
使用一般方法G获得标题化合物。MS m/z 319.2，(M+H)。
实例1.95：制备(±)-1-{4-羟基-4-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-六氢-环戊[c]吡咯-2-基}-乙酮。
从实例1.6中的标题化合物起始，使用一般方法C获得标题化合物。MS m/z343.1，(M+H)；1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ ppm 1.77-1.91(m，5H)2.00-2.05(m，3H)2.06-2.30(m，3H)2.60-2.68(m，4H)2.67-2.77(m，2H)2.78-2.87(m，2H)2.87-3.11(m，2H)3.33-3.58(m，2H)3.61-3.71(m，1H)3.71-3.90(m，1H)7.14-7.24(m，2H)7.35-7.49(m，2H)。
实例1.96：制备(±)-4-羟基-4-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-六氢-环戊[c]吡咯-2-甲酸乙酯。
Figure A200680048224D01351
从实例1.6中的标题化合物起始，使用一般方法C获得标题化合物。MS m/z373.3，(M+H)；1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ ppm 1.20-1.30(m，3H)1.81-1.87(m，4H)2.05-2.14(m，2H)2.14-2.29(m，1H)2.61-2.70(m，4H)2.71-2.78(m，2H)2.78-2.87(m，2H)2.88-3.00(m，2H)3.18-3.27(m，1H)3.32-3.39(m，1H)3.53-3.62(m，1H)3.63-3.75(m，1H)4.04-4.13(m，2H)7.14-7.26(m，2H)7.35-7.46(m，2H)。
实例1.97：制备2-乙烯基-3-溴吡啶。
Figure A200680048224D01352
在微波照射下在厚壁密封管中将2，5-二溴吡啶(4800mg，20.3mmol)、三丁基(乙烯基)锡(6.43g，20.3mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(1.17g，1.01mmol)于15mL甲苯中的溶液加热到170℃达0.15小时。将悬浮液用500mL甲苯萃取，依次用KF溶液和NaOH溶液处理。将有机层经MgSO4干燥且在减压下去除溶剂，得到呈黄色粘性固体状的产物。通过用0-5％ EtOAc/正己烷洗提的二氧化硅柱纯化化合物，得到白色粘性固体(2.25g，60.3％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.83(d，J＝2.3Hz，1H)，8.02(dd，J＝8.44，2.35Hz，1H)，7.49(d，J＝2.3Hz，1H)，6.79(dd，J＝16.00，12.29Hz，1H)，6.23(dd，J＝16.00，1.48Hz，1H)，5.52(dd，J＝12.29，1.48Hz，1H)。
实例1.98：制备2-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-5-溴吡啶。
Figure A200680048224D01353
向2-乙烯基-3-溴吡啶(2.25g，12mmol)于10mL无水THF中的溶液中加入吡咯烷(1.0mL，12mmol)和叔丁氧化钠(1.2g，12mmol)。在压力下在厚壁密封管中将混合物加热到80℃达24小时。在24小时后，用水中止反应，将产物萃取入DCM中并用2M HCl洗涤。随后用固体Na2CO3将水层碱化为pH＝10.0并用DCM萃取。将经合并有机层干燥(MgSO4)并在减压下浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(1.82g，58.0％)。MS m/z 357.3，(M+H)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.58(d，J＝2.36Hz，1H)，7.93(dd，J＝8.33，2.36Hz，1H)，7.30(d，J＝8.33Hz，1H)，2.87(t，2H)，2.76(t，2H)，2.50(m，8H)。
实例1.99：制备(±)-2-苄基-4-[5-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-吡啶-3-基]-八氢-环戊[c]吡咯-4-醇。
Figure A200680048224D01361
在氮气下将2-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-5-溴吡啶(800.0mg，3.1mmol)溶解于无水THF中并冷却到-78℃。在相同温度下逐滴加入n-BuLi(2.5M，于THF中，1.6mL，4.1mmol)且将混合物搅拌15分钟。在-78℃下逐滴加入溶解于20mL THF中的实例1.1中所述的化合物(0.68g，3.1mmol)且将混合物在-78℃下搅拌3小时，随后使其升温到室温。将混合物用水中止反应且在减压下去除挥发物。将产物溶于DCM中并用水和饱和NH4Cl水溶液洗涤。将有机层经MgSO4干燥，在减压下浓缩，得到呈褐色粘性油状的最终产物。通过HPLC纯化得到呈黄色粘性油状的标题化合物(1.0g，81.0％)。MS m/z 392.4，(M+H)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.79(m，1H)，8.20-8.25(m，1H)，7.70-7.74(m，1H)，7.23-7.43(m，5H)，4.23(d，1H)，4.30-4.20(t，2H)，4.17(m，2H)，4.00(d，1H)，3.45-3.70(m，2H)，3.20-3.40(m，2H)，3.00-3.20(m，4H)，2.95(m，1H)，2.40-2.50(m，2H)，2.15-2.30(m，2H)，2.00-2.20(m，4H)，1.80-2.00(m，1H)。
实例1.100：制备(±)-2-苄基-6-[6-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-吡啶-3-基]-1，2，3，3a，4，6a-六氢-环戊[c]吡咯二盐酸盐。
Figure A200680048224D01371
向实例1.99中所述的化合物(200mg，511μmol)于5mL DCM中的溶液中加入Et3N(107μl，766μmol)和甲烷磺酰氯(59.3μl，766μmol)。在室温下将混合物在密封瓶中搅拌24小时，用水中止反应并用DCM萃取。将产物用1N HCl萃取，将水层分离，用Na2CO3处理，随后用DCM萃取。将有机层经MgSO4干燥，在减压下去除挥发物且通过硅胶色谱(用EtOAc/于DCM中的5％ MeOH/NH3洗提)纯化粗物质，得到呈黄色粘性液体状的标题化合物。MS m/z 374.3，(M+H)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.52(d，1H)，7.56(dd，1H)，7.57-7.18(m，5H)，7.09(d，1H)，6.09(m，1H)，3.67(m，1H)，3.65(d，1H)3.45(d，1H)，3.00-3.30(m，1H)，3.00(m，3H)，2.95(m，1H)，2.80(t，2H)，2.65-2.75(m，1H)，2.58(m，4H)，2.25-2.35(m，1H)，2.16(m，2H)，1.76(m，4H)。
实例1.101：制备(±)-2-苄基-4-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-八氢-环戊[c]吡咯-4-醇。
Figure A200680048224D01372
在氮气下将4-(2-吡咯烷基乙氧基)苯基溴化物(439mg，1626μmol)溶解于无水THF中，在室温下搅拌10分钟，随后冷却到-78℃。逐滴加入n-BuLi(2.5M，于己烷中，0.845mL，2.1mmol)且将混合物搅拌1小时。逐滴加入溶解于10mL THF中的实例1.1中所述的酮(350mg，1.6mmol)。将所得混合物在-78℃下搅拌3小时，随后使其升温到室温整夜。用水使混合物中止反应且在减压下去除挥发物。将产物溶于DCM中，用水洗涤，经MgSO4干燥，且随后浓缩，得到黄色油状物。通过柱色谱(EtOAc，于DCM中的10％ NH3-MeOH)纯化，得到呈黄色油状的标题化合物(0.25g，37.8％)。MS m/z 407.2，(M+H)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.22-7.37(d，2H)，7.13-7.21(m，5H)，6.85-6.77(m，3H)，4.02(t，2H)，3.65(d，1H)3.29(d，1H)，3.90(d，1H)，2.70-2.80(t，2H)，2.65(m，1H)，2.60(m，1H)，2.50-2.60(m，4H)，2.20(d，1H)，2.00(m，2H)，1.90(m，1H)，1.80(m，2H)，1.60-1.70(m，4H)，1.50(m，1H)。
实例1.102：制备(±)-2-苄基-6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-1，2，3，3a，4，6a-六氢-环戊[c]吡咯二盐酸盐。
将实例1.101中所述的化合物(250.00mg，615μmol)溶解于5mL DCM中。加入甲烷磺酰氯(95.2μl，1230μmol)和三乙胺(171μl，1230μmol)。在25℃下于密封瓶中将混合物搅拌24小时。用水中止反应并用DCM萃取。将经合并有机层经MgSO4干燥并在减压下浓缩。通过硅胶色谱(EtOAc/于DCM中的5％ MeOH/NH3)纯化，得到呈黄色油状的标题化合物(110.0mg，46.0％)。MS m/z 389.3，(M+H)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.25-7.34(m，7H)，6.89(d，2H)，5.94(m，1H)，4.14(t，2H)，3.66(m，1H)，3.63(d，1H)，3.52(d，1H)，3.14(t，1H)，2.99(m，2H)，2.91(t，2H)，2.79(m，2H)，2.75(m，4H)，2.35(m，2H)，1.83(m，4H)。
实例1.103：制备3-(2-吡咯烷基乙氧基)苯基溴化物。
Figure A200680048224D01382
在室温下以小份向3-溴苯酚(2.00g，11.6mmol)于2.0mL无水DMF中的搅拌溶液中加入固体NaH(2.77g，116mmol)，随后在70℃下将反应混合物搅拌5分钟，随后加入1-(2-氯乙基)吡咯烷(7.86g，46.2mmol)于3mL无水DMF中的溶液且在相同温度下搅拌混合物。用水中止反应并用EtOAc萃取。将经合并有机层经MgSO4干燥，随后浓缩，得到褐色粘性油状物。通过硅胶色谱(EtOAc)纯化，得到呈红色油状的标题化合物(1.54g，49.3％)。MS m/z 272.0，(M+H)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.11-7.04(m，3H)，6.84(m，1H)，4.08(t，2H)，2.93(t，2H)，2.76(m，4H)，1.80(m，4H)。
实例1.104：制备(±)-2-苄基-4-[3-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-八氢-环戊[c]吡咯-4-醇。
Figure A200680048224D01391
在氮气下将3-(2-吡咯烷基乙氧基)苯基溴化物(500mg，1.85mmol)于50mL无水THF中的溶液在-78℃下冷却。在相同温度下逐滴加入n-BuLi(2.5M，于己烷中，1.02mL，2.5mmol)且将混合物搅拌1小时。随后逐滴加入溶解于10mL THF中的实例1.1的酮(500mg，2.3mmol)。将混合物在-78℃下搅拌3小时，且使其升温到室温整夜。用水中止反应并浓缩。将产物溶解于EtOAc中并用水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩，得到黄色油状物。通过硅胶色谱(EtOAc/于DCM中的10％ NH3-MeOH)纯化，得到呈黄色油状的标题化合物。MS m/z 407.2，(M+H)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.04-7.28(m，6H)，7.02(m，1H)，6.87(m，1H)，6.73(m，1H)，4.08(t，2H)，3.67(d，1H)3.42(d，1H)，2.95(d，1H)，2.80-2.90(t，2H)，2.75(m，1H)，2.65(m，1H)，2.50-2.60(m，4H)，2.50(m，2H)，2.20(m，2H)，2.00(m，1H)，1.95(m，2H)，1.70-1.80(m，4H)，1.50(m，1H)。
实例1.105：制备(±)-2-苄基-6-[3-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-1，2，3，3a，4，6a-六氢-环戊[c]吡咯二盐酸盐。
使用实例1.101中所述的方法获得标题化合物。MS m/z 389.5，(M+H)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.13-7.42(m，5H)，7.29(m，1H)，6.80-7.00(m，3H)，6.10(m，1H)，4.50(t，2H)，3.66(m，1H)，4.00-4.20(m，4H)，3.90(m，2H)，3.80(t，1H)，3.60(m，2H)，3.50(m，1H)，3.10(m，2H)，2.60(m，2H)，2.40(m，1H)，2.00-2.20(m，4H)。
实例1.106：制备2-溴-5-(2-甲氧基乙烯基)-吡啶。
Figure A200680048224D01401
向配备有搅拌棒和氮气入口的500mL圆底烧瓶中置入氯化(甲氧基-甲基)三苯基膦(9.2g，27mmol)和40mL无水THF。将混合物冷却到0℃且在氮气下向悬浮液中逐滴加入n-BuLi(2.5M，于THF中，11.0mL，27.5mmol)。在0℃下达1小时后，固体悬浮液变为褐色溶液。在0℃下将2-溴-3-吡啶基甲醛(5.0g，27mmol)于15mL无水THF中的溶液逐滴加入所述溶液中。在0℃下达3小时后，将混合物在室温下搅拌整夜，随后用H2O中止反应。用EtOAc萃取反应混合物且将有机萃取物干燥并浓缩，得到呈油状的粗产物。通过硅胶色谱纯化，得到呈E与Z异构体的混合物形式的标题化合物(2.9g，50％)。MS m/z 214.0(M+H)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.42(d，1H)，8.23(d，1H)，7.87(dd，1H)，7.40(m，3H)，7.09(d，1H)，6.30(d，1H)，5.71(d，1H)，5.17(d，1H)，3.84(s，3H)，3.73(s，3H)。
实例1.107：制备2-溴-5-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-吡啶。
Figure A200680048224D01402
向实例1.106中所述的化合物(2.5g，12mmol)于7.5mL 10:1乙腈/H2O中的溶液中加入4M HCl(5.0mL，23mmol)于二噁烷中的溶液。将混合物在23℃下搅拌3小时。在真空下去除溶剂后，将油残余物溶解于二氯甲烷中并用H2O洗涤。将有机萃取物干燥并浓缩，得到2.3g粗醛中间体。将所述中间体溶解于20mL THF中且加入吡咯烷(0.818g，11.5mmol)。将混合物搅拌约30分钟且以小份加入三乙酰氧基硼氢化钠(4.87g，23.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，随后用H2O中止反应。在用NaOH水溶液调节到pH值为约11后，用EtOAc萃取所需产物。将经合并有机层干燥，在减压下浓缩并通过柱色谱纯化，得到标题化合物。MSm/z 255.0(M+H)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.23(d，1H)，7.41(m，2H)，2.79(m，2H)，2.67(m，2H)，2.55(m，4H)，1.81(m，4H)。
实例1.108：制备(±)-2-苄基-4-[5-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-吡啶-2-基]-八氢-环戊[c]吡咯-4-醇。
Figure A200680048224D01411
在氮气下向密封闪烁瓶中置入实例1.107中所述的化合物(0.228g，0.894mmol)和无水THF(5mL)。在-78℃下逐滴加入2.5M BuLi于THF(0.465mL)中的溶液。在-78℃下在氮气下将混合物搅拌1小时且逐滴加入溶解于1mL无水THF中的实例1.1中所述的酮(192mg，0.894mmol)。将所得混合物在相同温度下搅拌2小时，随后用H2O中止反应。在用CH2Cl2/H2O萃取后，将经合并有机物干燥并浓缩。通过硅胶色谱纯化粗产物，得到标题化合物(190mg，54％)。MS m/z 392.3(M+H)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.39(d，1H)，7.71(d，1H)，7.50(m，1H)，7.31(m，5H)，4.12(d，1H)，3.74(m，1H)，3.71(s，1H)，3.02(m，1H)，2.66-2.92(m，9H)，2.57(m，4H)，2.17-2.28(m，4H)，1.79(m，4H)。
实例1.109：制备(±)-2-苄基-6-[5-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-吡啶-2-基]-1，2，3，3a，4，6a-六氢-环戊[c]吡咯二盐酸盐。
Figure A200680048224D01412
用实例1.108中所述的化合物起始，由实例1.102中所述的方法获得标题化合物。MS m/z 374.5(M+H)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.80(m，1H)，8.10(m，1H)，7.82(m，1H)，7.32-7.42(m，5H)，6.71(m，1H)，4.00-4.45(m，3H)，3.75-3.96(m，4H)，3.25-3.45(m，4H)，3.20(m，3H)，2.90(m，4H)，2.11(m，4H)。
实例1.110：制备(±)-2-苄基-八氢-异吲哚-4-酮。
Figure A200680048224D01413
用环己烯酮起始，以与实例1.1中所述类似的方式制备标题化合物。LC-MS m/z230.5(M+H)；1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ ppm 7.00-7.58(m，5H)3.59(s，2H)2.65-2.97(m，5H)2.13-2.46(m，3H)1.73-1.96(m，3H)1.30-1.48(m，1H)。
实例1.111：制备(±)-2-苄基-4-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-八氢-异吲哚-4-醇
Figure A200680048224D01421
以与实例1.3中所述类似的方式制备标题化合物。LC-MS m/z 405.7(M+H)；1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 7.35-7.42(m，2H)7.20-7.35(m，5H)7.09-7.15(m，2H)3.72(s，2H)2.84-2.92(m，1H)2.55-2.83(m，12H)2.42-2.50(m，1H)2.29-2.37(m，1H)1.75-1.99(m，5H)1.67-1.75(m，2H)1.58-1.66(m，1H)1.36-1.47(m，1H)。
实例1.112：制备(±)-2-苄基-7-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-2，3，3a，4，5，7a-六氢-1H-异吲哚。
Figure A200680048224D01422
以与实例1.7中所述类似的方式制备标题化合物。LC-MS m/z 387.5(M+H)；1HNMR(400MHz，MeOH-d4)δ ppm 7.19-7.32(m，7H)7.13(d，J＝8.08Hz，2H)6.08(t，J＝3.79Hz，1H)3.57(s，2H)3.08-3.17(m，1H)2.93-3.01(m，1H)2.74-2.84(m，2H)2.63-2.72(m，2H)2.43-2.63(m，6H)2.24-2.32(m，1H)2.09-2.20(m，2H)2.02(t，.7＝9.35Hz，1H)1.76-1.86(m，4H)1.64-1.75(m，1H)1.42-1.57(m，1H)。
实例1.113：制备(±)-7-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-2，3，3a，4，5，7a-六氢-1H-异吲哚。
Figure A200680048224D01431
以与实例1.6和实例1.7中所述类似的方式制备标题化合物。LC-MS m/z 297.3(M+H)；1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ ppm 7.20-7.47(m，4H)6.22(t，J＝3.79Hz，1H)3.60-3.80(m，2H)3.39-3.60(m，5H)3.22(dd，J＝12.13，4.04Hz，1H)2.99-3.18(m，4H)2.81-2.94(m，1H)2.60-2.77(m，1H)2.24-2.38(m，2H)2.09-2.22(m，2H)1.95-2.09(m，2H)1.78-1.89(m，1H)1.48-1.63(m，1H)。
实例2：合成本发明化合物。
实例2.1：制备(R)-4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基硼酸。
步骤A：制备中间体甲烷磺酸4-溴苯乙酯。
将4-溴苯乙醇(38.9g，193mmol)溶解于DCM(193mL)中。加入三乙胺(40.4mL，290mmol)且将混合物在冰浴中冷却。通过加料漏斗逐滴加入甲烷磺酰氯(18mL，232mmol)。移除冰浴且将混合物搅拌30分钟。将反应混合物用DCM(200mL)稀释，用1M HCl洗涤两次(各100mL)，接着用盐水、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。将有机相经硫酸钠干燥并过滤。在减压下去除溶剂，得到定量产率的标题化合物(54.0g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 2.89(s，3H)，3.02(t，J＝6.82Hz，2H)，4.40(t，J＝6.82Hz，2H)，7.03-7.17(m，2H)，7.43-7.47(m，2H)。
步骤B：制备中间体(R)-1-(4-溴苯乙基)-2-甲基吡咯烷。
将甲烷磺酸4-溴苯乙酯(12.2g，43.8mmol)溶解于乙腈(88mL)中。加入碳酸钠(6.04g，57.0mmol)，接着加入(R)-(-)-2-甲基吡咯烷(4.48g，52.6mmol)。将反应混合物升温到80℃并搅拌整夜。将碳酸钠过滤且在减压下去除溶剂。将粗残余物再悬浮于乙酸乙酯(约200mL)中，用1M HCl(75mL)萃取。用1M HCl(各30mL)将乙酸乙酯再萃取三次。将HCl层合并且通过加入碳酸钠制成碱性(pH值为约10)。用DCM(100mL)萃取碱性水层。将1mL50％氢氧化钠加入水层中，随后用DCM(各50mL)萃取三次。将DCM层合并，经Na2SO4干燥并过滤。在减压下去除溶剂，得到黄色油状物(10.2g，87％粗产率)。通过依次用乙酸乙酯和于乙酸乙酯中的0-10％甲醇洗提的二氧化硅柱色谱来进一步纯化粗油状物，得到呈浅黄色油状的标题化合物(8.85g，75％)。MS m/z＝268.0(M+H)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 1.15(d，J＝6.06Hz，3H)，1.37-1.53(m，1H)，1.73-1.86(m，2H)，1.94-2.07(m，1H)，2.21-2.35(m，2H)，2.35-2.48(m，1H)，2.68-2.91(m，2H)，2.98-3.11(m，1H)，3.18-3.29(m，1H)，7.14-7.20(m，2H)，7.38-7.48(m，2H)。
步骤C：制备(R)-4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基硼酸。
在氩气下将(R)-1-(4-溴苯乙基)-2-甲基吡咯烷(2.16g，8.04mmol)溶解于THF(20mL)中。将反应混合物冷却到-78℃且缓慢加入正丁基锂(1.6M，于己烷中，6.53mL，10.4mmol)。在搅拌90分钟后，加入硼酸三异丙酯(7.42mL，32.1mmol)。将反应在-78℃下保持2小时。使其升温到室温且搅拌1.5小时。用40mL 1M HCl使混浊反应混合物中止反应。在减压下去除THF。用50％氢氧化钠将剩余水溶液制成碱性(pH值为约8)并用乙酸乙酯(各50mL)萃取两次和用DCM(各50mL)萃取三次。将经合并有机物经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到1.70g黄色发泡体。将所述发泡体用20mL乙醚湿磨两次，并在高真空下干燥，得到呈浅黄色固体状的标题化合物(1.19g，64％产率)。MS m/z＝234.2(M+H)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 1.25(d，J＝6.32Hz，3H)，1.49-1.61(m，1H)，1.80-1.97(m，2H)，2.04-2.18(m，1H)，2.61-2.74(m，2H)，2.76-2.98(m，3H)，3.19-3.45(m，2H)，7.16(d，2H)，7.48-7.62(m，2H)。
实例2.2：制备2-羟基-2-甲基-1-{6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-3，3a，4，6a-四氢-1H-环戊[c]吡咯-2-基}-丙-1-酮。
Figure A200680048224D01441
将来自实例1.7的化合物(0.200g，0.708mmol)和羟基异丁酸(0.073g，0.708mmol)混合于DCM(10mL)中，且用N，N，N′，N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐(0.323g，0.849mmol)和三乙胺(0.125g，1.24mmol)处理。在40℃下在N2气氛下将混合物搅拌16小时，直到如根据LC/MS所测定反应物消耗完。将反应混合物用DCM(20mL)稀释并用蒸馏水(20mL)中止反应。将有机萃取物用盐水洗涤并经MgSO4干燥。在减压下去除溶剂，留下粗残余物。通过制备型HPLC纯化粗残余物，得到呈白色固体状的标题化合物的TFA盐(0.027g，10.3％)。MS m/z 369.2，(M+H)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 1.11(s，1H)，1.18(t，J＝7.07Hz，1H)，1.28(s，1H)，1.37(d，J＝6.06Hz，3H)，1.80-1.85(m，4H)，2.31-2.40(m，1H)，2.58-2.64(m，4H)，2.66-2.72(m，2H)，2.78-2.85(m，3H)，3.29-3.32(m，3H)，3.49(q，J＝7.07Hz，1H)，3.74(s，3H)，6.04(s，1H)，7.20(d，J＝8.08Hz，2H)，7.33(d，J＝8.08Hz，2H)。
实例2.3：制备2-甲氧基-1-((3aR，4R，6aS)-4-{4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-六氢-环戊[c]吡咯-2-基)-乙酮。
Figure A200680048224D01451
用(3aR，4R，6aS)-4-(4-(2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-八氢环戊[c]吡咯起始，使用一般方法C获得标题化合物。MS m/z 371，(M+H)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 1.45-1.49(m，3H)，1.64-1.82(m，2H)，1.89-2.24(m，5H)，2.29-2.39(m，1H)，2.85-3.90(m，17H)，3.99-4.14(m，2H)，7.25-7.31(m，4H)。
实例2.4：制备2-吡啶-3-基-6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-1，2，3，3a，4，6a-六氢-环戊[c]吡咯。
Figure A200680048224D01452
使用一般方法E获得标题化合物。MS m/z 360.3，(M+H)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 2.12(bs，4H)，2.52(d，J＝16.0Hz，1H)，2.94-2.83(m，1H)，3.22-3.03(m，4H)，3.48-3.33(m，4H)，3.58(dd，J＝12.0，4.0Hz，1H)，3.67(bs，2H)，4.04-3.94(m，2H)，4.12(bs，1H)，6.15(s，1H)，6.87(t，J＝8.0Hz，1H)，7.02(d，J＝8.0Hz，1H)，7.33(d，J＝8.0Hz，2H)，7.84(d，J＝4.0Hz，2H)，7.91(dd，J＝8.0Hz，2H)。
实例2.5：制备2-吡啶-4-基-6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-1，2，3，3a，4，6a-六氢-环戊[c]吡咯。
Figure A200680048224D01461
使用一般方法E获得标题化合物。MS m/z 360.5，(M+H)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.99-2.07(m，2H)，2.12-2.20(m，2H)，2.47-2.54(m，1H)，2.85-2.93(m，1H)，3.05-3.17(m，4H)，3.31-3.38(m，1H)，3.41-3.56(m，4H)，3.65-3.72(m，2H)，3.92-4.01(m，2H)，4.05-4.12(m，1H)，6.13-6.15(m，1H)，6.75-6.79(m，1H)，6.85-6.89(m，1H)，7.30-7.35(m，2H)，7.41-7.45(m，2H)，8.01-8.10(m，2H)。
实例2.6：制备3-{6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-3，3a，4，6a-四氢-1H-环戊[c]吡咯-2-基}-苯甲醛。
使用一般方法E获得标题化合物。MS m/z 387.5，(M+H)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 0.68-0.73(m，3H)，1.02-1.13(m，2H)，2.46-2.53(m，2H)，3.02-3.10(m，7H)，3.40-3.52(m，7H)，6.23-6.26(m，1H)，7.31-7.35(m，4H)，7.44-7.48(m，4H)。
实例2.7：制备2-(3-甲氧基-苯基)-6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-1，2，3，3a，4，6a-六氢-环戊[c]吡咯。
Figure A200680048224D01463
使用一般方法E获得标题化合物。MS m/z 389.5，(M+H)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 1.94-2.00(m，1H)，2.41-2.49(m，1H)，2.82-2.90(m，1H)，2.92-3.01(m，3H)，3.03-3.14(m，9H)，3.20-3.27(m，2H)，3.32-3.39(m，2H)，3.74-3.81(m，3H)，3.97-4.04(m，1H)，6.09-6.11(m，1H)，6.58-6.60(m，1H)，7.05-7.07(m，1H)，7.24-7.27(m，3H)，7.37-7.40(m，3H)。
实例2.8：制备6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-2-噻唑-2-基-1，2，3，3a，4，6a-六氢-环戊[c]吡咯。
Figure A200680048224D01471
使用一般方法E获得标题化合物。MS m/z 366.3，(M+H)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 1.95-2.00(m，5H)，2.41-2.48(m，1H)，2.92-2.99(m，3H)，3.03-3.13(m，9H)，3.20-3.27(m，1H)，3.33-3.39(m，1H)，3.73-3.80(m，2H)，7.06(m，1H)，7.24-7.28(m，2H)，7.37-7.40(m，2H)。
实例2.9：制备2-吡嗪-2-基-6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-1，2，3，3a，4，6a-六氢-环戊[c]吡咯。
Figure A200680048224D01472
向5mL玻璃管中置入来自实例1.7的化合物(0.150g，0.531mmol)、2-氯吡嗪(0.243g，2.12mmol)、三乙胺(0.215g，2.12mmol)和磁力搅拌棒。将容器用隔片密封并置于微波腔中。在微波照射下，温度从室温快速上升到200℃并保持5分钟。在使混合物冷却到室温后，打开反应容器且过滤反应混合物。通过制备型HPLC纯化混合物，得到呈黄白色固体状的标题化合物的TFA盐(0.080g，41.8％)。MS m/z 360.4，(M+H)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 1.26-1.30(m，1H)，1.81-1.87(m，4H)，2.41-2.51(m，1H)，2.60-2.66(m，4H)，2.68-2.75(m，2H)，2.80-2.90(m，3H)，3.23-3.28(m，1H)，3.43-3.52(m，1H)，3.78-3.91(m，2H)，3.93-4.02(m，1H)，6.05-6.08(m，1H)，7.19-7.23(m，2H)，7.34-7.39(m，2H)，7.67-7.70(m，1H)，7.84-7.87(m，1H)，7.95-7.99(m，1H)。
实例2.10：制备2-嘧啶-2-基-6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-1，2，3，3a，4，6a-六氢-环戊[c]吡咯。
Figure A200680048224D01481
向5mL玻璃管中置入来自实例1.7的化合物(0.113g，0.400mmol)、2-氯嘧啶(0.183g，1.60mmol)、三乙胺(0.162g，1.60mmol)和磁力搅拌棒。将容器用隔片密封并置于微波腔中。在微波照射下，温度从室温快速上升到200℃并保持5分钟。在使混合物冷却到室温后，打开反应容器且过滤反应混合物。通过制备型HPLC纯化混合物，得到呈黄白色固体状的标题化合物的TFA盐(0.020g，13.8％)。MS m/z 360.4(M+H)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 1.15-1.21(m，1H)，1.88-1.94(m，3H)，2.03(s，1H)，2.40-2.47(m，1H)，2.79-2.96(m，8H)，3.17-3.25(m，1H)，3.46-3.52(m，1H)，3.55-3.60(m，1H)，3.82-3.88(m，1H)，3.90-3.96(m，2H)，6.06-6.08(m，1H)，6.55(t，J＝4.93Hz，1H)，7.23(d，J＝8.08Hz，2H)，7.38(d，J＝8.34Hz，2H)，8.24(d，J＝4.80Hz，2H)。
实例2.11：制备2-嘧啶-5-基-6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-1，2，3，3a，4，6a-六氢-环戊[c]吡咯。
向5mL玻璃管中置入来自实例1.7的化合物(0.100g，0.354mmol)、5-溴嘧啶(0.056g，0.354mmol)、二亚苄基丙酮钯(0.016g，0.017mmol)、叔丁氧化钠(0.051g，0.531mmol)、2-(二环己基膦基)联苯(1.75mg，5.00μmol)和磁力搅拌棒。将容器用隔片密封并置于微波腔中。在微波照射下，温度从室温快速上升到110℃并保持6小时。在使混合物冷却到室温后，打开反应容器且通过小硅藻土柱过滤反应混合物。通过制备型HPLC纯化混合物，得到呈橙色固体状的标题化合物的TFA盐(0.025g，19.5％)。MS m/z 361.4，(M+H)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 1.85-1.91(m，5H)，2.43-2.51(m，1H)，2.73-2.78(m，4H)，2.83-2.91(m，5H)，3.12-3.17(m，1H)，3.21-3.29(m，1H)，3.64-3.73(m，2H)，3.96-4.04(m，1H)，6.07-6.09(m，1H)，7.21-7.24(m，2H)，7.37-7.40(m，2H)，8.08-8.09(m，2H)，8.39-8.40(m，1H)。
实例2.12：制备2-(3，5-二氟-苯基)-6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-1，2，3，3a，4，6a-六氢-环戊[c]吡咯。
向5mL玻璃管中置入来自实例1.7的化合物(0.070g，0.248mmol)、1-溴-3，5-二氟苯(0.048g，0.248mmol)、二亚苄基丙酮钯(0.011g，0.012mmol)、叔丁氧化钠(0.035g，0.372mmol)、2-(二环己基膦基)联苯(1.75mg，5.00μmol)和磁力搅拌棒。将容器用隔片密封并置于微波腔中。在微波照射下，温度从室温快速上升到110℃并保持6小时。在使混合物冷却到室温后，打开反应容器且通过小硅藻土柱过滤反应混合物。通过制备型HPLC纯化混合物，得到呈橙色固体状的标题化合物的TFA盐(0.030g，30.6％)。MS m/z 395.4，(M+H)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 2.00-2.08(m，1H)，2.11-2.23(m，3H)，2.83-2.94(m，1H)，3.05-3.22(m，5H)，3.34-3.37(m，3H)，3.42-3.50(m，2H)，3.64-3.80(m，4H)，4.01(s，1H)，6.15(s，1H)，6.26-6.39(m，3H)，7.32(d，J＝7.83Hz，2H)，7.44(d，J＝7.83Hz，2H)。
实例2.13：制备3-{6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-3，3a，4，6a-四氢-1H-环戊[c]吡咯-2-基}-苯甲腈。
Figure A200680048224D01501
向5mL玻璃管中置入来自实例1.7的化合物(0.070g，0.248mmol)、3-溴苯甲腈(0.045g，0.248mmol)、二亚苄基丙酮钯(0.011g，0.012mmol)、叔丁氧化钠(0.035g，0.372mmol)、2-(二环己基膦基)联苯(1.75mg，5.00μmol)和磁力搅拌棒。将容器用隔片密封并置于微波腔中。在微波照射下，温度从室温快速上升到110℃并保持6小时。在使混合物冷却到室温后，打开反应容器且通过小硅藻土柱过滤反应混合物。通过制备型HPLC纯化混合物，得到呈橙色固体状的标题化合物的TFA盐(0.025g，26.3％)。MS m/z 384.3，(M+H)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 1.50-1.58(m，2H)，1.95-2.08(m，2H)，2.11-2.23(m，3H)，2.82-2.93(m，1H)，3.05-3.21(m，5H)，3.42-3.50(m，2H)，3.63-3.81(m，4H)，3.96-4.07(m，1H)，6.15(s，1H)，6.34(d，J＝7.83Hz，4H)，7.32(d，J＝7.83Hz，2H)，7.44(d，J＝7.83Hz，2H)。
实例2.14：制备环丙基-((3aR，4R，6aS)-4-{4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-六氢-环戊[c]吡咯-2-基)-甲酮。
步骤A：制备(3aR，4R，6aS)-4-(4-(2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)八氢环戊[c]吡咯
Figure A200680048224D01502
向(3aS，6aS)-2-苄基-6-(4-(2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-1，2，3，3a，4，6a-六氢环戊[c]吡咯(4.21g，10.89mmol)(从实例1.1的相应单一异构体酮起始，使用一般方法A获得)于MeOH(31.0mL)中的溶液中加入甲酸铵(3.592g，56.97mmol)和Pd(OH)2(862.3mg，20％ Pd/C，珀尔曼催化剂)。将反应混合物加热到回流达30分钟。在冷却到室温后，通过使用MeOH的短硅藻土柱过滤反应混合物并浓缩，得到呈黄色无定形固体状的标题化合物(3.429g)。所得产物不经进一步纯化而用于下个步骤中。MS m/z 299.4，(M+H)。
步骤B：制备环丙基-((3aR，4R，6aS)-4-{4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-六氢-环戊[c]吡咯-2-基)-甲酮
向5mL玻璃管中置入(3aR，4R，6aS)-4-(4-(2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-八氢环戊[c]吡咯(0.129g，0.432mmol)、甲烷磺酸2，2-二氟乙酯(0.242g，1.51mmol)、碳酸钠(0.071g，0.670mmol)和磁力搅拌棒。将容器用隔片密封并置于微波腔中。在微波照射下，温度从室温快速上升到120℃并保持3小时。在使混合物冷却到室温后，打开反应容器且通过小二氧化硅柱过滤反应混合物。通过制备型HPLC纯化混合物，得到呈白色固体状的标题化合物的TFA盐(0.063g，40.1％)。MS m/z 363.6，(M+H)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 1.28(s，2H)，1.28(s，2H)，1.34-1.41(m，2H)，1.52(s，3H)，1.61(s，2H)，2.13-2.21(m，3H)，3.02-3.19(m，3H)，3.24-3.28(m，1H)，3.35-3.42(m，1H)，3.42-3.51(m，3H)，3.51-3.61(m，5H)，3.60-3.71(m，3H)，7.35-7.50(m，3H)，7.72-7.82(m，1H)。
实例2.15：制备(3aS，6aS)-6-{4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-1，2，3，3a，4，6a-六氢-环戊[c]吡咯(化合物C102)。
步骤A：制备(3aS，6aS)-6-(4-(2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-1，2，3，3a，4，6a-六氢环戊[c]吡咯
向(3aR，6aS)-4-(4-(2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-八氢环戊[c]吡咯-4-醇(2.74g，8.71mmol)(从实例1.1的相应单一异构体酮起始，以与实例1.6中所述类似的方式制备)于异丙醇(45.0mL)中的溶液中加入HCl(22.0mL，88.0mmol，4M，于1，4-二噁烷中)。在60℃下加热所得反应混合物。在16小时后，将反应冷却到室温并用DCM萃取任何有机杂质。将所得水层用10％ NaOH溶液中和到pH值约为12并用DCM萃取。将有机层用H2O、盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩，得到呈黄色无定形固体状的标题化合物(2.18g，84％)。产物不经进一步纯化而用于下个步骤中。MS m/z 297.3，(M+H)。
步骤B：制备(3aS，6aS)-6-{4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-1，2，3，3a，4，6a-六氢-环戊[c]吡咯
向5mL玻璃管中置入(3aS，6aS)-6-(4-(2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)4，2，3，3a，4，6a-六氢环戊[c]吡咯(0.160g，0.540mmol)、5-溴-2-(三氟甲基)吡啶(0.183g，0.810mmol)、二亚苄基丙酮钯(0.025g，0.027mmol)、叔丁氧化钠(0.078g，0.810mmol)、2-(二环己基膦基)联苯(1.75mg，5.00μmol)和磁力搅拌棒。将容器用隔片密封并置于微波腔中。在微波照射下，温度从室温快速上升到110℃并保持6小时。在使混合物冷却到室温后，打开反应容器且通过小硅藻土柱过滤反应混合物。通过制备型HPLC纯化混合物，得到呈橙色固体状的标题化合物的TFA盐(0.020g，8.4％)。MS m/z 442.5(M+H)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 1.44-1.47(m，3H)，1.68-1.80(m，1H)，2.01-2.17(m，2H)，2.29-2.39(m，1H)，2.45-2.52(m，1H)，2.84-2.93(m，2H)，2.97-3.28(m，6H)，3.46-3.56(m，1H)，3.56-3.66(m，1H)，3.70-3.79(m，3H)，3.98-4.05(m，1H)，6.13(d，J＝1.77Hz，1H)，7.01(dd，J＝8.72，2.65Hz，1H)，7.32(d，J＝8.08Hz，2H)，7.45(d，J＝8.34Hz，2H)，7.52(d，J＝8.84Hz，1H)，7.91(d，J＝2.78Hz，1H)。
实例2.16：制备5-((3aS，6aS)-6-{4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-3，3a，4，6a-四氢-1H-环戊[c]吡咯-2-基)-吡啶-2-甲腈。
Figure A200680048224D01531
从(3aS，6aS)-6-(4-(2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-1，2，3，3a，4，6a-六氢环戊[c]吡咯起始，使用一般方法E获得标题化合物。MS m/z 399.2，(M+H)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 1.18-1.31(m，4H)，1.48-1.63(m，1H)，1.90(bs，2H)，2.04-2.18(m，1H)，2.43-2.57(m，2H)，2.81-2.99(m，4H)，3.10-3.25(m，3H)，344-3.54(m，2H)，3.73-3.86(m，2H)，4.02(bs，1H)，6.09(s，1H)，6.90-6.99(m，1H)，7.21-7.31(m，2H)，7.39(d，J＝8.34Hz，2H)，7.54(d，J＝8.59Hz，1H)，7.91-7.99(m，1H)。
实例2.17：制备2-甲基-1-((3aR，4R，6aS)-4-{4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-六氢-环戊[c]吡咯-2-基)-丙-1-酮。
Figure A200680048224D01532
从(3aR，4R，6aS)-4-4-(2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-八氢环戊[c]吡咯起始，使用一般方法C获得标题化合物。MS m/z 369.2，(M+H)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 0.92-0.98(m，2H)，1.02-1.08(m，3H)，1.11-1.15(m，3H)，1.38-1.51(m，1H)，1.61-1.70(m，1H)，1.72-1.84(m，2H)，1.94-2.05(m，3H)，2.22-2.34(m，2H)，2.35-2.47(m，2H)，2.70-2.89(m，3H)，2.90-3.05(m，3H)，3.05-3.15(m，1H)，3.15-3.27(m，2H)，3.33-3.40(m，1H)，3.44-3.51(m，1H)，3.58-3.66(m，1H)，3.76-3.84(m，1H)，7.13-7.21(m，4H)。
实例2.18：制备((3aR，4R，6aS)-4-{4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-六氢-环戊[c]吡咯-2-基)-吡啶-3-基-甲酮。
从(3aR，4R，6aS)-4-4-(2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-八氢环戊[c]吡咯起始，使用一般方法C获得标题化合物。MS m/z 404.8，(M+H)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 1.09-1.16(m，3H)，1.38-1.50(m，1H)，1.79(dd，J＝6.32，2.78Hz，3H)，1.95-2.05(m，3H)，2.15-2.34(m，2H)，2.36-2.46(m，1H)，2.61-2.86(m，3H)，2.88-2.96(m，2H)，2.97-3.14(m，2H)，3.16-3.28(m，2H)，3.33-3.49(m，1H)，3.63(dd，J＝12.63，4.04Hz，1H)，3.75-3.89(m，1H)，7.01-7.09(m，2H)，7.16-7.27(m，2H)，7.35-7.54(m，1H)，7.87(dd，J＝62.27，7.71Hz，1H)，8.49-8.54(m，1H)，8.60-8.67(m，1H)。
实例2.19：制备((3aR，4R，6aS)-4-{4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-六氢-环戊[c]吡咯-2-基)-吡嗪-2-基-甲酮。
Figure A200680048224D01542
从(3aR，4R，6aS)-4-4-(2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-八氢环戊[c]吡咯起始，使用一般方法C获得标题化合物。MS m/z 405.5，(M+H)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 1.41-1.50(m，3H)，1.62-1.84(m，2H)，2.01-2.09(m，2H)，2.29-2.39(m，1H)，2.85-3.08(m，4H)，3.11-3.28(m，5H)，3.31-3.57(m，4H)，3.56-3.68(m，1H)，3.68-3.79(m，2H)，3.84-4.01(m，1H)，7.12-7.18(m，2H)，7.25-7.34(m，3H)，8.64-8.72(m，1H)，8.81-8.98(m，1H)。
实例2.20：制备(3aR，4R，6aS)-2-(2-氟-乙基)-4-{4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-八氢-环戊[c]吡咯。
Figure A200680048224D01551
向5mL玻璃管中的乙腈(6mL)中置入(3aR，4R，6aS)-4-4-(2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-八氢环戊[c]吡咯(0.100g，0.335mmol)、甲烷磺酸2-氟乙酯(0.071g，0.503mmol)、碳酸钠(0.036g，0.335mmol)和磁力搅拌棒。将容器用隔片密封并置于微波腔中。在微波照射下，温度从室温快速上升到120℃并保持3小时。在使混合物冷却到室温后，打开反应容器且通过小二氧化硅柱过滤反应混合物。通过制备型HPLC纯化混合物，得到呈黄色粘性固体状的标题化合物的TFA盐(0.025g，21.7％)。MS m/z 345.1，(M+H)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 1.16(d，J＝6.06Hz，3H)，1.42-1.53(m，1H)，1.59-1.68(m，2H)，1.75-1.94(m，5H)，1.94-2.07(m，2H)，2.30-2.41(m，2H)，2.47-2.62(m，4H)，2.63-2.68(m，1H)，2.71-2.88(m，4H)，3.00-3.12(m，1H)，3.14-3.24(m，1H)，3.24-3.29(m，1H)，4.38(t，J＝4.93Hz，1H)，4.47-4.53(m，1H)，7.12-7.22(m，4H)。
实例2.21：制备2，2，2-三氟-1-((3aR，4R，6aS)-4-{4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-六氢-环戊[c]吡咯-2-基)-乙酮。
Figure A200680048224D01552
从(3aR，4R，6aS)-4-(4-(2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-八氢环戊[c]吡咯起始，使用一般方法F获得标题化合物。MS m/z 395.2，(M+H)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 1.15-1.29(m，3H)，1.46-1.62(m，1H)，1.61-1.77(m，1H)，1.82-1.92(m，3H)，1.97-2.17(m，4H)，2.55(bs，2H)，2.76-2.98(m，3H)，2.99-3.23(m，4H)，3.38-3.53(m，2H)，3.53-3.66(m，1H)，3.75-3.93(m，1H)，7.18-7.26(m，4H)。
实例2.22：制备((3aR，4R，6aS)-4-{4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-六氢-环戊[c]吡咯-2-基)-嘧啶-5-基-甲酮。
Figure A200680048224D01561
从(3aR，4R，6aS)-4-4-(2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-八氢环戊[c]吡咯起始，使用一般方法F获得标题化合物。MS m/z 405.5，(M+H)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 1.13-1.18(m，4H)，1.40-1.51(m，1H)，1.76-1.88(m，3H)，1.96-2.08(m，5H)，2.25-2.40(m，2H)，2.48(bs，1H)，2.64-2.88(m，2H)，2.90-3.00(m，1H)，3.07-3.18(m，1H)，3.18-3.27(m，1H)，3.34-3.43(m，2H)，3.58-3.64(m，1H)，3.82-3.89(m，1H)，7.04-7.09(m，2H)，7.18-7.27(m，2H)，8.73-8.75(m，1H)，8.91-8.92(m，1H)，9.10-9.23(m，1H)。
实例2.23：制备(3aR，4R，6aS)-2-(2，2-二氟-乙基)-4-{4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-八氢-环戊[c]吡咯。
Figure A200680048224D01562
向5mL玻璃管中的乙腈(6mL)中置入(3aR，4R，6aS)-4-4-(2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-八氢环戊[c]吡咯(0.129g，0.432mmol)、甲烷磺酸2，2-二氟乙酯(0.242g，1.51mmol)、碳酸钠(0.046g，0.432mmol)和磁力搅拌棒。将容器用隔片密封并置于微波腔中。在微波照射下，温度从室温快速上升到120℃并保持3小时。在使混合物冷却到室温后，打开反应容器且通过小二氧化硅柱过滤反应混合物。通过制备型HPLC纯化混合物，得到呈白色固体状的标题化合物的TFA盐(0.063g，40.1％)。MS m/z 345.1(M+H)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.41-1.51(m，3H)，1.69-1.82(m，2H)，1.84-1.97(m，1H)，1.98-2.20(m，4H)，2.28-2.39(m，1H)，2.55-2.66(m，1H)，2.81-2.90(m，1H)，2.98-3.13(m，4H)，3.17-3.28(m，3H)，3.34-3.45(m，1H)，3.45-3.61(m，2H)，3.64-3.77(m，3H)，3.96-4.05(m，1H)，6.14-6.44(m，1H)，7.25-7.36(m，4H)。
实例2.24：制备(3aR，4R，6aS)-4-{4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-2-(2，2，2-三氟-乙基)-八氢-环戊[c]吡咯。
向5mL玻璃管中的乙腈(6mL)中置入(3aR，4R，6aS)-4-(4-(2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-八氢环戊[c]吡咯(0.108g，0.362mmol)、甲烷磺酸2，2，2-三氟乙酯(0.226g，1.27mmol)、碳酸钠(0.038g，0.362mmol)和磁力搅拌棒。将容器用隔片密封并置于微波腔中。在微波照射下，温度从室温快速上升到120℃并保持3小时。在使混合物冷却到室温后，打开反应容器且通过小二氧化硅柱过滤反应混合物。通过制备型HPLC纯化混合物，得到呈白色固体状的标题化合物的TFA盐(0.023g，16.7％)。MS m/z 381.2，(M+H)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 1.45-1.50(m，3H)，1.71-1.82(m，2H)，1.87-2.25(m，4H)，2.29-2.39(m，1H)，2.67-2.74(m，1H)，2.91-3.15(m，3H)，3.17-3.28(m，2H)，3.32-3.46(m，2H)，3.48-3.61(m，2H)，3.69-3.77(m，1H)，3.99-4.06(m，1H)，4.17-4.28(m，2H)，7.30-7.36(m，7H)。
实例2.25：制备((3aR，4R，6aS)-4-{4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-六氢-环戊[c]吡咯-2-基)-(四氢-吡喃-4-基)-甲酮。
从(3aR，4R，6aS)-4-(4-(2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-八氢环戊[c]吡咯起始，使用一般方法C获得标题化合物。MS m/z 411，(M+H)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 1.44-1.49(m，3H)，1.55-1.80(m，6H)，1.89-2.25(m，5H)，2.29-2.46(m，1H)，2.72-2.84(m，1H)，2.89-4.01(m，18H)，7.25-7.29(m，4H)。
实例2.26：制备(3aS，6aS)-2-苄基-6-[4-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-苯基]-1，2，3，3a，4，6a-六氢-环戊[c]吡咯。
Figure A200680048224D01581
步骤A：制备中间体(R)-1-(4-溴苄基)-2-甲基吡咯烷
向4-溴苯甲醛(0.50g，2.7mmol)于二氯乙烷(10mL)中的溶液中加入(R)-2-甲基吡咯烷鎓氯化物(0.32g，2.7mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.79g，3.7mmol)。将混合物在室温下搅拌18小时。用水(5mL)中止反应并用NaOH(pH8)处理。在减压下蒸发挥发性溶剂且用DCM萃取水性浆液。将经合并有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩，留下标题化合物，其不经进一步纯化而使用。MS m/z254，(M+H)。
步骤B：制备中间体(3aR，6aS)-2-苄基-4-(4-(((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)苯基)八氢环戊[c]吡咯-4-醇
将来自上文步骤A的粗(R)-1-(4-溴苄基)-2-甲基吡咯烷(0.24g，0.93mmol)溶解于THF(3.0mL)中且将溶液冷却到-78℃。加入nBuLi且在-78℃下将混合物搅拌1小时。加入(3aR，6aS)-2-苄基六氢环戊[c]吡咯-4(5H)-酮(0.20g，0.93mmol)于THF(1.5mL)中的溶液且在-78℃下将混合物搅拌2小时。用水中止反应并随后用乙酸乙酯萃取。将经合并有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到标题化合物。MS m/z 391，(M+H)。
步骤C：制备(3aS，6aS)-2-苄基-6-[4-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-苯基]-1，2，3，3a，4，6a-六氢-环戊[c]吡咯
将来自上文步骤B的(3aR，6aS)-2-苄基-4-(4-(((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)苯基)八氢环戊[c]吡咯-4-醇(0.18g，0.46mmol)溶解于异丙醇(5mL)中且随后加入氯化氢的无水溶液(4.0M，于二噁烷中，5mL)。将混合物在60℃下加热16小时且随后蒸发溶剂。将残余物溶解于乙酸乙酯中并用NaOH(pH10)处理。用乙酸乙酯萃取水性浆液。将经合并有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。通过HPLC(于乙腈中的0.1％ TFA、于水中的0.1％ TFA)纯化残余物。将经合并洗提部分冻干并用HCl处理，得到标题化合物的二盐酸盐。MS m/z 373，(M+H)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 1.18(d，J＝6.0Hz，3H)，1.42-1.55(m，1H)，1.57-1.82(m，3H)，1.87-2.02(m，1H)，2.05-2.60(m，4H)，2.68-2.80(m，1H)，2.88-3.07(m，3H)，3.10-3.25(m，2H)，3.58(ABq，J＝38.4，12.9Hz，2H)，3.67-3.80(m，1H)，4.02(d，J＝12.8Hz，1H)，6.08(s，1H)，7.20-7.36(m，9H)。
实例2.27：制备(3aR，4R，6aS)-2-甲基-1-4-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-六氢-环戊[c]吡咯-2-基}-丙-1-酮与(3aS，4S，6aR)-2-甲基-1-4-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-六氢-环戊[c]吡咯-2-基}-丙-1-酮的外消旋混合物。
Figure A200680048224D01591
步骤A：制备2-苄基-八氢-环戊[c]吡咯-4-醇。
将2-苄基-六氢-环戊[c]吡咯-4-酮(2.50g，11.6mmol)溶解于乙醇(25mL)中且加入硼氢化钠(0.44g，11.6mmol)。将反应在室温下搅拌16小时。用水(25mL)稀释混合物且将产物萃取入DCM(2×50mL)中。将有机相干燥(MgSO4)并过滤且在减压下去除溶剂，留下标题化合物(2.50g，99％)，其不经进一步纯化而使用。MS m/z 218.1(M+H)。
步骤B：制备甲烷磺酸2-苄基八氢环戊[c]吡咯-4-基酯。
将2-苄基-八氢-环戊[c]吡咯-4-醇(1.00g，4.6mmo1)溶解于DCM(25mL)中且加入N，N-二异丙基乙胺(1.04mL，6.0mmol)。将反应冷却到0℃且经5分钟逐滴加入甲烷磺酰氯(0.43mL，5.5mmol)。将反应在0℃下搅拌3小时且随后通过加入饱和NaHCO3水溶液(25mL)中止反应。将产物萃取入DCM(2×25mL)中，将有机层干燥(MgSO4)并过滤且在减压下去除溶剂。通过柱色谱(50％-100％ EtOAc/己烷)纯化残余物，留下呈无色油状的标题化合物(1.05g，77％)。MS m/z 296.2(M+H)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 1.55-1.61(m，1H)，1.68-1.80(m，1H)，1.96-2.04(m，1H)，2.07-2.19(m，1H)，2.30-2.35(m，1H)，2.52-2.57(m，1H)，2.63-2.69(m，1H)，2.70-2.79(m，2H)，2.85-2.92(m，1H)，3.00(s，3H)，3.60(t，J＝12.8Hz，2H)，4.95-5.02(m，1H)，7.23-7.36(m，5H)。
步骤C：制备2-苄基-4-碘八氢环戊[c]吡咯。
将甲烷磺酸2-苄基八氢环戊[c]吡咯-4-基酯(0.57g，1.9mmol)溶解于THF(4mL)中。加入溴化钠(1.97g，1.9mmol)且将反应在65℃下搅拌24小时。通过LCMS未观测到变化。加入更多NaBr(1.60g，8eq.)，接着加入丙酮(4mL)，且将反应加热到回流达24小时。TLC显示主要是起始物质，其中有少量产物。将反应冷却到室温，过滤并在减压下浓缩。将残余物溶解于THF(5mL)中，加入碘化锂(0.51g，2eq.)且将混合物加热到回流达24小时。在冷却到室温后，加入水且用DCM萃取混合物。将有机相干燥，过滤并浓缩为褐色油状物。通过柱色谱(0-90％EtOAc/正己烷)将其纯化，留下呈无色油状的标题化合物(0.52g，83％产率)。MSm/z 328.2(M+H)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 1.38-1.47(m，1H)，1.92-2.12(m，2H)，2.19-2.25(m，1H)，2.37-2.51(m，4H)，2.64-2.73(m，1H)，2.98-3.04(m，1H)，3.60(dd，J＝13.6，17.6Hz，2H)，4.09-4.15(m，1H)，7.25-7.37(m，5H)。
步骤D：制备2-苄基-4-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯基)八氢环戊[c]吡咯。
使用来自实例1.2的1-[2-(4-溴-苯基)乙基]-吡咯烷，以与实例2.1步骤C中所述类似的方式制备4-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯基硼酸。向4mL瓶中置入4-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯基硼酸(99.6mg，455μmol)、4，7-二苯基-1，10-菲咯啉(10.1mg，30μmol)、双(1，5-环辛二烯)镍(0)(4.2mg，15μmol)和叔丁氧化钾(68.0mg，606μmol)。用氮气吹拂所述瓶且加入2-丁醇(2.3mL)。将混合物在室温下搅拌10分钟。接着加入于2-丁醇(0.2mL)中的2-苄基-4-碘八氢环戊[c]吡咯(124mg，379μmol)且将反应加热到60℃达5小时。将混合物冷却到室温，浓缩并通过RPHPLC(5％-95％ ACN/水/0.1％TFA)纯化。将含有产物的洗提部分碱化到pH8并用DCM萃取。将有机相干燥，过滤并浓缩为无色油状物(24mg)。将油残余物(10mg)溶解于MeOH(1mL)中且加入于MeOH(0.03mL)中的1.25M HCl。将混合物浓缩为白色固体，溶解于温水(10mL)中并冻干，留下白色固体(6mg)。MS m/z＝375.5(M+H)；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 1.05-1.15(m，2H)，1.31-1.42(m，1H)，1.51-1.62(m，1H)，1.70-1.77(m，2H)，1.88-1.97(m，4H)，2.33-2.47(m，4H)，2.53-2.58(m，2H)，2.60-2.75(m，4H)，3.18-3.22(m，2H)，3.35-3.41(m，1H)，3.49-3.52(m，1H)，3.96-4.02(m，1H)，7.00-7.02(m，4H)，7.13-7.17(m，1H)，7.18-7.26(m，4H)。
步骤E：制备4-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯基)八氢环戊[c]吡咯。
将2-苄基-4-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯基)八氢环戊[c]吡咯(14.0mg，37μmol)溶解于甲醇(1mL)中。加入甲酸铵(12.0mg，187μmol)和20％氢氧化钯/碳粉(5.2mg，8μmol)且将反应在65℃下搅拌18小时。通过0.45微米Teflon过滤混合物并且不经进一步纯化而使用。MS m/z 285.2(M+H)。
步骤F：制备(3aR，4R，6aS)-2-甲基-1-4-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-六氢-环戊[c]吡咯-2-基}-丙-1-酮与(3aS，4S，6aR)-2-甲基-1-4-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-六氢-环戊[c]吡咯-2-基}-丙-1-酮的外消旋混合物。
将4-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯基)八氢环戊[c]吡咯(6mg，21μmol)溶解于DCM(1mL)中且加入三乙胺(2mg，21μmol)和异丁酰氯(2mg，21μmol)。在1小时后通过加入水来中止反应且将产物萃取入DCM中。将有机相干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩。通过使用1/9/89氢氧化铵/甲醇/DCM的柱色谱纯化残余物，得到标题化合物(4mg，53％)。MS m/z 355.3(M+H)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 0.92-1.05(m，6H)，1.44-1.55(m，1H)，1.66-1.78(m，1H)，1.86-2.14(m，6H)，2.51-2.75(m，4H)，2.75-2.80(m，1H)，2.84-2.93(m，2H)，2.96-3.10(m，2H)，3.22-3.45(m，4H)，3.50-3.63(m，2H)，3.67-3.74(m，1H)，7.12-7.20(m，4H)。
实例2.28：制备环戊基-((3aR，4R，6aS)-4-{4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-六氢-环戊[c]吡咯-2-基)-甲酮。
Figure A200680048224D01611
从(3aR，4R，6aS)-4-4-(2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-八氢环戊[c]吡咯起始，使用一般方法C获得标题化合物。MS m/z 395.0，(M+H)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 1.09-1.16(m，3H)，1.39-1.52(m，2H)，1.55-1.73(m，8H)，1.74-1.83(m，3H)，1.83-1.91(m，1H)，1.93-2.05(m，2H)，2.22-2.34(m，2H)，2.35-2.45(m，1H)，2.51-2.66(m，1H)，2.70-3.06(m，6H)，3.14-3.27(m，2H)，3.33-3.54(m，2H)，3.57-3.83(m，1H)，7.12-7.20(m，4H)。
实例2.29：制备环丙基-((3aR，4S，6aS)-4-{4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-六氢-环戊[c]吡咯-2-(1H)-基)-甲酮。
Figure A200680048224D01621
步骤A：制备(3aR，4S，6aS)-2-苄基-4-溴-八氢环戊[c]吡咯。
将甲烷磺酸(3aR，4R，6aS)-2-苄基-八氢环戊[c]吡咯-4-基酯(1.77g，6mmol)溶解于THF(20mL)中。加入溴化锂(0.90mL，36mmol)且将反应回流搅拌48小时。将混合物过滤，用DCM稀释滤液且加入水。移除有机相且用更多DCM再萃取水相。将有机相经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩，留下黄色油状物。通过柱色谱(0-50％EtOAc/正己烷)将其纯化，留下呈无色油状的标题化合物(1.05g，62％)。MS m/z 280.2，282.3(M+H)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 1.40-1.49(m，1H)，1.90-1.98(m，1H)，2.08-2.17(m，1H)，2.22-2.32(m，1H)，2.38-2.48(m，4H)，2.70-2.80(m，1H)，2.87-2.95(m，1H)，3.51(bs，2H)，4.13-4.18(m，1H)，7.22-7.34(m，5H)。
步骤B：制备(3aR，4S，6aS)-2-苄基-4-(4-(2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-八氢环戊[c]吡咯。
将(R)-4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基硼酸(233mg，1mmol)、双(1，5-环辛二烯)镍(0)(11mg，40μmol)、4，7-二苯基-1，10-菲咯啉(27mg，80μmol)和叔丁氧化钾(179mg，1.6mmol)装入20mL瓶中。用氮气将瓶净化且加入2-丁醇(5mL)。将混合物在室温下搅拌30分钟且随后加入于2-丁醇(1mL)中的(3aR，4S，6aS)-2-苄基-4-溴-八氢环戊[c]吡咯(280mg，1mmol)。将反应在60℃下搅拌3小时且通过LCMS监测硼酸的消失。在反应完成后，将混合物冷却到室温并浓缩为褐色油状物。通过HPLC(5％-95％ACN/水/0.1％TFA)将其纯化，留下呈无色油状的标题化合物(267mg，69％)。MS m/z 389.4(M+H+)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 1.51(d，J＝7.6Hz，3H)，1.66-1.71(m，1H)，1.87-1.95(m，1H)，1.99-2.11(m，2H)，2.12-2.29(m，3H)，2.55-2.70(m，1H)，2.73-2.82(m，1H)，2.86-3.06(m，7H)，3.10-3.18(m，1H)，3.18-3.26(m，1H)，3.43-3.57(m，1H)，3.60-3.67(m，1H)，3.77-3.88(m，1H)，3.91-4.00(m，1H)，4.17-4.29(m，1H)，4.33-4.40(m，1H)，7.04-7.08(m，1H)，7.10-7.17(m，4H)，7.38-7.45(m，4H)。
步骤C：制备(3aR，4S，6aS)-4-(4-(2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-八氢环戊[c]吡咯。
将(3aR，4S，6aS)-2-苄基-4-(4-(2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-八氢环戊[c]吡咯(267mg，687μmol)溶解于甲醇(10mL)中。将反应用氮气净化且加入20％氢氧化钯/碳粉(121mg，172μmol)。将反应在氢气球(hydrogen balloon)下搅拌4小时。将混合物通过0.45微米Teflon过滤并浓缩为无色油状物(172mg，84％)，其不经进一步纯化而使用。MS m/z 299.5(M+H)。
步骤D：制备环丙基-((3aR，4S，6aS)-4-{4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-六氢-环戊[c]吡咯-2-(1H)-基)-甲酮。
将DCM(1mL)中的(3aR，4S，6aS)-4-(4-(2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-八氢环戊[c]吡咯(30mg，101μmol)装入2mL瓶中。加入三乙胺(21.2μl，151μmol)，接着加入环丙烷羰基氯(15.8mg，151μmol)。将反应在室温下搅拌1小时并且随后通过加入饱和NaHCO3水溶液(1mL)中止反应。用DCM(2×1mL)萃取混合物且在减压下浓缩有机相，留下无色油状物。将其溶解于DMSO(1mL)中且通过RPHPLC(5％-95％)纯化。将含产物的洗提部分冻干，留下呈无色油状的标题化合物(16.6mg，45％)。MS m/z 367.3(M+H)。
实例2.30：制备环戊基-((3aR，4S，6aS)-4-{4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-六氢-环戊[c]吡咯-2-(1H)-基)-甲酮(化合物B28)。
以类似于实例2.29的方式制备标题化合物(12.7mg，32％)。MS m/z 395.4(M+H)。
实例2.31：制备((3aR，4S，6aS)-4-{4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-六氢-环戊[c]吡咯-2-(1H)-基)-(四氢-吡喃-4-基)-甲酮(化合物B26)。
以类似于实例2.29的方式制备标题化合物(18.0mg，44％)。MS m/z 411.5(M+H)。
实例2.32：制备((3aR，4R，6aS)-4-{4-[2-((R)-2-甲基-1-氧基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-六氢-环戊[c]吡咯-2-基)-(四氢-吡喃-4-基)-甲酮。
Figure A200680048224D01641
将((3aR，4S，6aS)-4-{4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-六氢-环戊[c]吡咯-2-基)-(四氢-吡喃-4-基)-甲酮(10mg，24μmol)溶解于甲醇(1mL)中。加入氢氧化钠(2N)(24μl，49μmol)和过氧化氢(12μl，122μmol)且将混合物在50℃下搅拌24小时。将混合物浓缩并通过制备型HPLC纯化，留下呈橙色油状的标题化合物(6mg，58％)。MS m/z 427.3(M+H)。
实例2.33：制备4-(2-苄基-1，2，3，3a，6，6a-六氢-环戊[c]吡咯-4-基)-N-甲基-苯甲酰胺。
Figure A200680048224D01642
使用一般方法G获得标题化合物。MS m/z 333.4，(M+H)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 2.37(d，J＝15.6Hz，3H)，2.87-2.97(m，4H)，3.00-3.15(m，2H)，3.17-3.27(m，1H)，3.71(dd，J1＝12.4Hz，J2＝16.8Hz，2H)，3.83(d，J＝4.0Hz，1H)，6.27(d，J＝1.6Hz，1H)，7.25-7.29(m，2H)，7.32(d，J＝4.0Hz，3H)，7.49(d，J＝8.4Hz，2H)，7.75(d，J＝8.8Hz，2H)。
实例2.34：制备((3aR，4R，6aS)-4-{4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-六氢-环戊[c]吡咯-2-基)-苯基-甲酮。
Figure A200680048224D01651
将苯甲酸(120.5mg，0.9867mmol)和PS-碳化二亚胺(1.01g，1.01mmol)于DCM(10.0mL)中的混合物搅拌10分钟且加入溶解于DCM(5.0mL)中的(3aR，4R，6aS)-4-(4-(2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-八氢环戊[c]吡咯(152mg，0.510mmol)。在14小时后，将树脂过滤并用DCM和MeOH洗涤。浓缩溶液。通过制备型HPLC纯化残余物，冻干，且用HCl处理，得到标题化合物的盐酸盐(115.9mg)。MS m/z 403，(M+H)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 1.41-1.49(m，3H)，1.53-1.84(m，2H)，1.94-2.20(m，5H)，2.28-2.39(m，1H)，2.86-3.91(m，14H)，7.10-7.54(m，9H)。
实例2.35：制备2-(4-甲氧基-苄基)-6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-1，2，3，3a，4，6a-六氢-环戊[c]吡咯。
Figure A200680048224D01652
向2-(4-甲氧基-苄基)-4-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-八氢-环戊[c]吡咯-4-醇(0.189g，0.45mmol)于异丙醇(3.5mL)中的溶液中加入HCl(1.58mL，6.3mmol，4M，于1，4-二噁烷中)。将反应混合物加热到60℃。在24小时后，将混合物在减压下浓缩并用10％ NaOH溶液中和。用EtOAc萃取反应混合物。将经合并有机层用H2O、盐水洗涤，经MgSO4干燥并在减压下浓缩。通过使用10％ MeOH/90％ DCM的硅胶柱纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(0.105g，60％)。MS m/z 403.5，(M+H)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 1.95-2.20(m，4H)，2.40-2.50(m，1H)，2.75-3.25(m，7H)，3.30-3.55(m，4H)，3.60-3.75(m，2H)，3.78(s，1H)，3.80(s，3H)，3.90-4.05(m，1H)，4.20-4.35(m，2H)，6.20(d，J＝10.8Hz，1H)，6.95(d，J＝8.4Hz，2H)，7.26-7.32(m，2H)，7.34-7.44(m，4H)。
实例2.36：制备(3aR，7aR)-4-(4-(2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-2，3，3a，6，7，7a-六氢-1H-异吲哚。
步骤A：制备(3aS，7aR)-2-苄基-4-(4-(2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-八氢-1H-异吲哚-4-醇。
Figure A200680048224D01661
从(3aS，7aR)-2-苄基六氢-1H-异吲哚-4(2H)-酮起始，以与实例1.3中所述相同的方式制备标题化合物。MS m/z 419.5(M+H)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 1.13(d，J＝6.06Hz，3H)，1.38-1.51(m，2H)，1.62-2.04(m，8H)，2.17-2.39(m，5H)，2.46-2.53(m，1H)，2.56-2.66(m，1H)，2.74-2.91(m，4H)，3.00-3.09(m，1H)，3.24-3.31(m，1H)，3.58(d，J＝12.63Hz，1H)，3.76(d，J＝13.14Hz，1H)，7.16(d，J＝8.59Hz，2H)，7.23-7.35(m，5H)，7.44-7.48(m，2H)。
通过实例1.1中所述的方法使用环己烯酮作为起始物质且使用二-对甲苯酰基-右旋酒石酸拆分产物来制备(3aS，7aR)-2-苄基六氢-1H-异吲哚-4(2H)-酮。
通过手性HPLC分析(3aS，7aR)-2-苄基六氢-1H-异吲哚-4(2H)-酮：
柱：Chiralpak AD-H，150×2.1mm，5μm粒度
洗提液：95％己烷/5％异丙醇
梯度：等度
流速：1毫升/分钟
检测器：254nm
滞留时间：3aR，7aS-15.2分钟；3aS，7aR-16.0分钟。
步骤B：制备(3aS，7aR)-4-(4-(2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-八氢-1H-异吲哚-4-醇。
Figure A200680048224D01671
从(3aS，7aR)-2-苄基-4-(4-(2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-八氢-1H-异吲哚-4-醇起始，以与实例1.6中所述相同的方式来制备标题化合物。MS m/z 329.4(M+H)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 1.17-1.25(m，1H)，1.36-1.42(m，3H)，1.44-1.51(m，1H)，1，68-1.84(m，5H)，1.88-2.23(m，4H)，2.46-2.52(m，1H)，2.54-2.65(m，1H)，2.83-3.12(m，6H)，3.15-3.38(m，4H)，3.61-3.70(m，1H)，7.18(d，J＝8.59Hz，2H)，7.39(d，J＝8.08Hz，2H)。
步骤C：制备(3aR，7aR)-4-(4-(2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-2，3，3a，6，7，7a-六氢-1H-异吲哚。
Figure A200680048224D01672
从(3aS，7aR)-4-(4-(2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-八氢-1H-异吲哚-4-醇起始，以与实例1.7中所述相同的方式制备标题化合物。LC-MS m/z 311.5(M+H)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 1.09-1.14(m，3H)，1.19-1.28(m，1H)，1.39-1.52(m，2H)，1.66-1.86(m，4H)，1.87-1.98(m，2H)，2.15-2.22(m，3H)，2.24-2.41(m，3H)，2.50-2.55(m，1H)，2.73-2.87(m，3H)，2.97-3.29(m，4H)，7.16(d，J＝7.58Hz，2H)，7.25-7.31(m，2H)。
步骤D：制备(3aS，7aR)-4-(4-(2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-八氢-1H-异吲哚。
Figure A200680048224D01673
将(3aR，7aR)-4-(4-(2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-2，3，3a，6，7，7a-六氢-1H-异吲哚与10％钯/碳的混合物溶解于甲醇中。将闪烁瓶抽空并用氢气净化三次。在室温下在氢气下将反应混合物搅拌整夜。将混合物过滤并浓缩，得到标题化合物。LC-MS m/z313.0(M+H)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 1.12(d，J＝6.06Hz，3H)，1.31-1.52(m，3H)，1.73(d，J＝3.03Hz，5H)，1.88-2.01(m，2H)，2.13-2.35(m，5H)，2.48-2.65(m，2H)，2.69-3.29(m，8H)，7.03-7.21(m，4H)。
实例2.37：制备{7-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-1，3，3a，4，5，7a-六氢-异吲哚-2-基}-(四氢-呋喃-3-基)-甲酮。
Figure A200680048224D01681
向与PS-碳化二亚胺聚合物结合的偶合剂(1.168g，1.484mmol)和四氢呋喃-3-甲酸(0.1063mL，1.113mmol)于DCM中的搅拌溶液中加入4-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-2，3，3a，6，7，7a-六氢-1H-异吲哚(0.220g，0.742mmol)。将反应混合物在室温下搅拌8小时。将反应混合物过滤，用DCM冲洗并浓缩。通过经35分钟使用10％-85％ ACN/H2O的HPLC纯化粗残余物。用10％氢氧化钠水溶液将经合并洗提部分制成碱性，并用乙酸乙酯萃取。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩，得到标题化合物，使用乙醚中的1.0M HCl将其制成盐酸盐。MS m/z 395.4(M+H)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 1.43-1.57(m，1H)，1.68-1.80(m，1H)，1.83(d，J＝3.54Hz，3H)，1.89-1.99(m，1H)，2.00-2.21(m，2H)，2.24-2.34(m，2H)，2.40-2.56(m，1H)，2.62(s，4H)，2.67-2.76(m，2H)，2.78-2.87(m，2H)，2.95-3.24(m，2H)，3.28-3.39(m，2H)，3.42-3.65(m，2H)，3.66-3.89(m，4H)，6.08-6.18(m，1H)，7.14-7.24(m，2H)，7.29-7.39(m，2H)。
实例2.38：制备吡啶-3-基-{7-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-1，3，3a，4，5，7a-六氢-异吲哚-2-基}-甲酮。
Figure A200680048224D01691
使用一般方法C获得标题化合物。MS m/z 389.5(M+H)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 1.48-1.63(m，1H)，1.66-1.90(m，2H)，1.96-2.21(m，4H)，2.27-2.40(m，1H)，2.51-2.65(m，1H)，2.97-3.20(m，4H)，3.24-3.59(m，6H)，3.59-3.76(m，2H)，3.88-4.02(m，1H)，6.13-6.28(m，1H)，7.19-7.49(m，4H)，8.06-8.25(m，1H)，8.69-9.17(m，3H)。
实例2.39：制备1-(7-{4-[2-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-1，3，3a，4，5，7a-六氢-异吲哚-2-基)-乙酮。
使用一般方法A获得标题化合物。MS m/z 353.4(M+H)。
实例2.40：制备{4-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-八氢-异吲哚-2-基}-(四氢-呋喃-3-基)-甲酮。
Figure A200680048224D01693
将(7-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-1，3a，4，7a-四氢-1H-异吲哚-2(6H)-基)(四氢呋喃-3-基)甲酮(0.020g，0.051mmol)与10％钯/碳(0.020g，0.19mmol)的混合物溶解于甲醇中。将闪烁瓶抽空并用氢气净化三次。在室温下在氢气下将反应混合物搅拌整夜。将混合物过滤并浓缩，得到标题化合物。MS m/z 397.4，(M+H)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 1.12-1.30(m，1H)，1.37-1.46(m，1H)，1.65-1.81(m，3H)，1.90-2.00(m，4H)，2.04-2.36(m，5H)，2.51-2.74(m，1H)，2.88-3.13(m，4H)，3.17-3.42(m，3H)，3.70-4.06(m，10H)，7.05-7.21(m，4H)。
实例2.41：制备1-(4-{4-[2-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-八氢-异吲哚-2-基)-乙酮。
Figure A200680048224D01701
使用一般方法A获得标题化合物。MS m/z 355.5(M+H)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 1.15-1.40(m，2H)，1.50(d，J＝6.06Hz，3H)，1.61-2.19(m，6H)，2.29-2.48(m，2H)，2.51-2.85(m，1H)，2.90-3.00(m，2H)，3.04-3.15(m，3H)，3.19-3.38(m，8H)，3.47-3.84(m，3H)，7.21-7.41(m，4H)。
实例2.42：制备2-甲基-1-{(3aS，7aS)-7-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-1，3，3a，4，5，7a-六氢-异吲哚-2-基}-丙-1-酮。
Figure A200680048224D01702
使用一般方法C获得标题化合物。MS m/z 367.4(M+H)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 0.99-1.17(m，6H)，1.43-1.61(m，1H)，1.71-1.81(m，1H)，2.03-2.15(m，2H)，2.19-2.32(m，4H)，2.38-2.56(m，1H)，2.61-2.72(m，1H)，2.77-2.91(m，2H)，3.01-3.48(m，8H)，3.52-3.90(m，3H)，6.09-6.15(m，1H)，7.16-7.26(m，2H)，7.27-7.35(m，2H)。
实例2.43：制备(3aS，7aS)-2-环丙烷磺酰基-7-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-2，3，3a，4，5，7a-六氢-1H-异吲哚。
Figure A200680048224D01711
向(3aS，7aS)-4-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-2，3，3a，6，7，7a-六氢-1H-异吲哚(0.100g，0.337mmol)于DCM(5.0mL)中的溶液中加入三乙胺(0.0940mL，0.675mmol)，接着加入环丙烷磺酰氯(0.0474g，0.337mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌1.5小时。在完成后，浓缩反应混合物。通过经50分钟使用10％-95％ ACN/H2O的制备型HPLC纯化残余物。MS m/z 401.3，(M+H)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 0.98-1.06(m，5H)，1.13-1.22(m，2H)，1.73-1.88(m，4H)，2.24-2.36(m，3H)，2.47-2.62(m，4H)，2.65-2.75(m，2H)，2.79-2.87(m，2H)，3.01-3.08(m，1H)，3.30-3.41(m，2H)，3.64-3.74(m，2H)，6.08-6.15(m，1H)，7.15-7.19(m，2H)，7.23-7.26(m，2H)。
实例2.44：制备(3aS，7aS)-2-(丙烷-2-磺酰基)-7-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-2，3，3a，4，5，7a-六氢-1H-异吲哚。
Figure A200680048224D01712
以与实例2.43中所述类似的方式来制备标题化合物。MS m/z 403.3(M+H)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 1.32(d，J＝6.57Hz，6H)，1.51-1.66(m，1H)，1.73-1.84(m，1H)，2.19-2.34(m，5H)，2.44-2.55(m，1H)，2.44-2.56(m，1H)，2.78-2.91(m，2H)，2.98-3.07(m，1H)，3.14-3.38(m，7H)，3.62-3.76(m，2H)，3.80-3.93(m，2H)，6.10(t，J＝3.79Hz，1H)，7.15-7.23(m，2H)，7.28(d，J＝7.58Hz，2H)。
实例2.45：制备2-甲基-1-((3aS，7aS)-7-{4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-1，3，3a，4，5，7a-六氢-异吲哚-2-基)-丙-1-酮。
Figure A200680048224D01721
使用一般方法C获得标题化合物。MS m/z 381.4(M+H)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 0.95-0.99(m，1H)，1.01-1.04(m，1H)，1.08(dd，J＝6.57，4.04Hz，4H)，1.28-1.34(m，2H)，1.43(d，J＝6.06Hz，3H)，1.52(dd，J＝12.38，3.79Hz，1H)，1.71-1.82(m，2H)，2.02-2.12(m，2H)，2.26-2.33(m，2H)，2.51-2.59(m，1H)，2.75-2.83(m，1H)，2.96-3.08(m，2H)，3.15-3.21(m，2H)，3.34-3.42(m，1H)，3.44-3.63(m，4H)，3.67-3.86(m，2H)，6.14-6.17(m，1H)，7.27-7.31(m，2H)，7.37-7.42(m，2H)。
实例2.46：制备环丙基-((3aS，7aS)-7-{4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-1，3，3a，4，5，7a-六氢-异吲哚-2-基)-甲酮。
使用一般方法C获得标题化合物。MS m/z 379.5，(M+H)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 0.57-0.71(m，2H)，0.79-0.95(m，2H)，1.16-1.28(m，2H)，1.28-1.33(m，2H)，1.37-1.61(m，3H)，1.64-1.76(m，2H)，1.85(d，J＝15.66Hz，1H)，1.95-2.06(m，5H)，2.31-2.52(m，1H)，2.67-2.78(m，2H)，2.83-2.92(m，1H)，2.96-3.05(m，1H)，3.16-3.37(m，2H)，3.48-3.64(m，2H)，3.77-3.87(m，1H)，6.02-6.07(m，1H)，7.07-7.16(m，2H)，7.19-7.27(m，2H)。
实例2.47：制备环戊基-((3aS，7aS)-7-{4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-1，3，3a，4，5，7a-六氢-异吲哚-2-基)-甲酮。
Figure A200680048224D01723
使用一般方法C获得标题化合物。MS m/z 407.5，(M+H)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 1.17-1.35(m，2H)，1.42-1.86(m，9H)，1.95-2.08(m，3H)，2.18-2.32(m，4H)，2.37-2.55(m，1H)，2.58-2.66(m，1H)，2.73-2.80(m，1H)，2.83-2.94(m，2H)，2.99-3.41(m，5H)，3.53-3.66(m，2H)，3.68-3.86(m，2H)，4.01(s，1H)，6.09-6.14(m，1H)，7.15-7.24(m，2H)，7.31(t，J＝8.34Hz，2H)。
实例2.48：制备1-(7-{4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-1，3，3a，4，5，7a-六氢-异吲哚-2-基)-乙酮。
Figure A200680048224D01731
向甲烷磺酸2-(4-(2-乙酰基-2，3，3a，6，7，7a-六氢-1H-异吲哚-4-基)苯基)乙酯(0.125g，0.3439mmol)于乙腈中的溶液中加入R-甲基吡咯烷(0.04100g，0.4815mmol)和碳酸钠(0.08019g，0.7566mmol)。在50℃下将反应搅拌整夜。将反应混合物过滤并在减压下浓缩。通过经50分钟使用20％-95％ ACN/H2O的HPLC纯化残余物。将纯洗提部分合并，并用碳酸氢钠饱和溶液中和。将产物用乙酸乙酯萃取，经Na2SO4干燥并浓缩，得到标题化合物。MS m/z 353.4，(M+H)。
实例2.49：制备1-((3aS，7aS)-7-{4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-1，3，3a，4，5，7a-六氢-异吲哚-2-基)-2-苯基-乙酮。
Figure A200680048224D01732
以与实例2.37中所述类似的方式来制备标题化合物。MS m/z 429.5，(M+H)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 1.12(dd，J＝5.81，2.27Hz，3H)，1.40-1.51(m，2H)，1.61-1.84(m，4H)，1.89-1.99(m，1H)，2.15-2.34(m，5H)，2.40-2.48(m，1H)，2.66-2.89(m，3H)，2.97-3.16(m，2H)，3.20-3.29(m，1H)，3.33-3.41(m，1H)，3.49-3.60(m，1H)，3.64-3.77(m，2H)，3.83-3.93(m，1H)，7.03-7.35(m，9H)。
实例2.50：制备((3aR，7aR)-7-{4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-1，3，3a，4，5，7a-六氢-异吲哚-2-基)-(四氢-呋喃-3-基)-甲酮。
Figure A200680048224D01741
以与实例2.37中所述类似的方式来制备标题化合物。MS m/z 409.5，(M+H)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 1.13(d，J＝6.06Hz，3H)，1.41-1.60(m，2H)，1.70-2.15(m，6H)，2.17-2.39(m，6H)，2.41-2.55(m，1H)，2.76-2.91(m，2H)，2.94-3.21(m，3H)，3.24-3.31(m，1H)，3.36-3.48(m，1H)，3.54-3.98(m，6H)，6.08-6.13(m，1H)，7.13-7.22(m，2H)，7.25-7.30(m，2H)。
实例2.51：制备(3aR，7aR)-2-苄基-7-{4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-2，3，3a，4，5，7a-六氢-1H-异吲哚。
Figure A200680048224D01742
以与实例1.7中所述类似的方式来制备标题化合物。MS m/z 401.3(M+H)；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ 1.47(d，J＝6.06Hz，3H)，1.57-1.69(m，1H)，1.70-1.84(m，1H)，1.86-1.95(m，1H)，2.02-2.21(m，2H)，2.24-2.39(m，3H)，2.69-2.93(m，2H)，3.00-3.16(m，3H)，3.18-3.28(m，2H)，3.45-3.64(m，4H)，3.67-3.87(m，2H)，4.28-4.47(m，2H)，6.26(s，1H)，7.24-7.59(m，9H)。
实例2.52：制备{(3aS，7aS)-7-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-1，3，3a，4，5，7a-六氢-异吲哚-2-基}-(四氢-呋喃-3-基)-甲酮。
Figure A200680048224D01751
以与实例2.37中所述类似的方式来制备标题化合物。MS m/z 395.4(M+H)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 1.53-1.68(m，4H)，1.72-1.78(m，2H)，1.84(s，2H)，1.92-2.07(m，2H)，2.08-2.23(m，2H)，2.25-2.32(m，1H)，2.33-2.39(m，1H)，2.57-2.70(m，1H)，2.75(s，2H)，2.81-2.89(m，2H)，2.91-3.00(m，2H)，3.05-3.31(m，2H)，3.34-3.50(m，1H)，3.53-3.98(m，5H)，6.08-6.12(m，1H)，7.13-7.22(m，2H)，7.24-7.29(m，2H)。
实例2.53：制备((3aS，7aS)-7-{4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-1，3，3a，4，5，7a-六氢-异吲哚-2-基)-(四氢-呋喃-3-基)-甲酮。
Figure A200680048224D01752
以与实例2.37中所述类似的方式来制备标题化合物。MS m/z 409.5(M+H)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 1.17(dd，J＝6.06，2.53Hz，3H)，1.44-1.56(m，2H)，1.71-2.03(m，4H)，2.07-2.49(m，8H)，2.79-2.89(m，2H)，2.95-3.48(m，6H)，3.54-3.96(m，6H)，6.10(t，J＝3.79Hz，1H)，7.12-7.22(m，2H)，7.25-7.30(m，2H)。
实例2.54：制备((3aS，7aR)-4-{4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-八氢-异吲哚-2-基)-(四氢-呋喃-3-基)-甲酮。
Figure A200680048224D01753
以与实例2.40中所述类似的方式来制备标题化合物。MS m/z 411.4，(M+H)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 1.10-1.32(m，1H)，1.35-1.56(m，1H)，1.58-1.85(m，6H)，1.88-2.39(m，8H)，2.50-2.75(m，1H)，2.84-3.62(m，12H)，3.67-4.10(m，5H)，7.09-7.27(m，4H)。
实例2.55：制备((3aR，7aS)-4-{4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-八氢-异吲哚-2-基)-(四氢-呋喃-3-基)-甲酮。
Figure A200680048224D01761
以与实例2.40中所述类似的方式来制备标题化合物。MS m/z 411.4(M+H)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 1.15-1.35(m，1H)，1.40-1.56(m，3H)，1.66-1.80(m，3H)，1.84-2.20(m，7H)，2.25-2.42(m，2H)，2.59-2.79(m，1H)，2.87-3.16(m，5H)，3.17-3.30(m，4H)，3.36-3.45(m，1H)，3.46-3.67(m，3H)，3.46-3.66(m，4H)，7.20-7.34(m，4H)。
实例2.56：制备2-甲基-1-((3aS，7aR)-4-{4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-八氢-异吲哚-2-基)-丙-1-酮。
以与一般方法C中所述类似的方式来制备标题化合物。LC-MS m/z 383.4(M+H)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 0.98-1.17(m，5H)，1.20-1.32(m，1H)，1.37-1.49(m，1H)，1.57(s，3H)，1.64-1.85(m，3H)，1.89-2.09(m，3H)，2.18-2.36(m，3H)，2.45-2.69(m，2H)，2.88-3.17(m，5H)，3.18-3.58(m，6H)，3.59-3.87(m，2H)，7.09-7.33(m，4H)。
实例2.57：制备环戊基-((3aS，7aR)-4-{4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-八氢-异吲哚-2-基)-甲酮。
Figure A200680048224D01771
以与一般方法C中所述类似的方式来制备标题化合物。MS m/z 409.5(M+H)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 1.11-1.30(m，1H)，1.37-1.47(m，2H)，1.51-1.95(m，14H)，1.99-2.12(m，2H)，2.17-2.37(m，3H)，2.49-2.79(m，3H)，2.88-3.60(m，10H)，3.88-4.09(m，1H)，7.08-7.27(m，4H)。
实例2.58：制备((3aS，7aR)-4-{4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-八氢-异吲哚-2-基)-(四氢-吡喃-4-基)-甲酮。
Figure A200680048224D01772
以与一般方法C中所述类似的方式来制备标题化合物。MS m/z 425.3(M+H)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 1.10-1.28(m，1H)，1.37-1.48(m，1H)，1.54(d，J＝6.06Hz，3H)，1.58-2.09(m，9H)，2.15-2.73(m，6H)，2.88-3.12(m，5H)，3.21-3.49(m，7H)，3.50-3.62(m，1H)，3.66-3.79(m，1H)，3.94-4.05(m，2H)，7.06-7.28(m，4H)。
实例2.59：制备{(3aS，7aR)-4-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-八氢-异吲哚-2-基}-(四氢-呋喃-3-基)-甲酮。
Figure A200680048224D01773
以与实例2.37中所述相同的方式来制备标题化合物。MS m/z 397.4(M+H)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 1.12-1.30(m，1H)，1.37-1.46(m，1H)，1.65-1.81(m，3H)，1.90-2.00(m，4H)，2.04-2.36(m，5H)，2.51-2.74(m，1H)，2.88-3.13(m，4H)，3.17-3.42(m，3H)，3.70-4.06(m，10H)，7.05-7.21(m，4H)。
实例2.60：一般方法K
制备2-甲基-1-(6-{4-[2-(3-苯基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-3，3a，4，6a-四氢-1H-环戊[c]吡咯-2-基)-丙-1-酮。
步骤A：制备中间体1-(4-(4-(2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)乙基)苯基)-4-羟基六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)-2-甲基丙-1-酮
Figure A200680048224D01781
用实例1.9的化合物起始，如实例1.6中所述进行N-苄基的还原，接着根据一般途径C进行酰化，得到标题化合物。MS m/z＝432.2(M+H)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 0(s，6H)，0.89(s，9H)，1.07-1.19(m，6H)，1.84(dd，J＝7.96，2.65Hz，1H)，2.09-2.34(m，3H)，2.74-2.85(m，3H)，2.91-3.12(m，2H)，3.35-3.58(m，2H)，3.66-3.98(m，4H)，7.19-7.25(m，2H)，7.39-7.48(m，2H)。
步骤B：制备中间体甲烷磺酸4-(2-异丁酰基-1，2，3，3a，6，6a-六氢环戊[c]吡咯-4-基)苯乙酯
Figure A200680048224D01782
用来自上文步骤A的化合物起始，接着如实例1.7所述进行去保护和消除，接着如实例1.12中所述进行甲磺酰化，得到标题化合物。MS m/z＝378.0(M+H)；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ 0.84-0.89(m，1.5H)，1.02-1.12(m，4.5H)，2.34-2.45(m，1H)，2.56-2.66(m，0.5H)，2.74-2.88(m，0.5H)，2.92-2.98(m，3H)，3.03-3.07(m，2H)，3.45-3.60(m，1H)，3.71-3.99(m，3H)，4.40-4.47(m，2H)，6.10(s，1H)，7.29(t，J＝7.33Hz，2H)，7.35-7.42(m，5H)。
步骤C：制备2-甲基-1-(6-{4-[2-(3-苯基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-3，3a，4，6a-四氢-1H-环戊[c]吡咯-2-基)-丙-1-酮
Figure A200680048224D01791
用来自上文步骤B的物质起始，使用一般方法A获得标题化合物。MS m/z＝429.1(M+H)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 1.00-1.15(m，6H)，2.22-2.45(m，2H)，2.46-2.65(m，2H)，2.73-2.90(m，2H)，3.07-3.16(m，2H)，3.19-3.32(m，1H)，3.42-3.66(m，5H)，3.68-4.04(m，6H)，6.12(d，J＝1.77Hz，1H)，7.26-7.47(m，9H)。
实例2.61：制备2-甲基-1-{(3aR，4R，6aS)-4-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-六氢-环戊[c]吡咯-2-基}-丙-1-酮。
用来自实例2.60步骤B的物质起始，如一般方法A中所述进行置换，得到标题化合物。MS m/z＝355.2(M+H)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 0.94-1.14(m，6H)，1.65-1.74(m，1H)，1.95-2.24(m，6H)，2.40-2.50(m，1H)，2.72-2.83(m，1H)，2.88-3.29(m，6H)，3.35-3.54(m，5H)，3.62-3.76(m，3H)，3.79-3.87(m，1H)，7.23-7.34(m，4H)。
实例2.62：制备(3aS，6aS)-2-甲烷磺酰基-6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-1，2，3，3a，4，6a-六氢-环戊[c]吡咯。
Figure A200680048224D01801
使用一般方法C获得标题化合物。MS m/z＝361.3(M+H)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 1.99-2.09(m，2H)，2.19(s，2H)，2.38-2.47(m，1H)，2.82-2.93(m，4H)，3.03-3.24(m，7H)，3.44-3.50(m，2H)，3.54-3.63(m，2H)，3.65-3.73(m，2H)，3.90-3.98(m，1H)，6.18(d，J＝1.77Hz，1H)，7.32(d，J＝8.08Hz，2H)，7.44(d，J＝8.08Hz，2H)。
实例2.63：制备1-{2-[4-(2-苄基-1，2，3，3a，6，6a-六氢-环戊[c]吡咯-4-基)-苯基]-乙基}-吡咯烷-2-酮。
Figure A200680048224D01802
使用一般方法A获得标题化合物。MS m/z＝387.3(M+H)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 1.96-2.07(m，3H)，2.37(t，J＝8.08Hz，3H)，2.65-2.74(m，2H)，2.81-2.90(m，3H)，3.31-3.44(m，4H)，3.49-3.56(m，2H)，3.72-3.83(m，1H)，3.95-4.04(m，1H)，4.04-4.14(m，1H)，4.17-4.27(m，1H)，6.04-6.19(m，1H)，7.14-7.35(m，4H)，7.38-7.57(m，4H)。
实例2.64：制备1-(6-{4-[2-(2-异丙基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-3，3a，4，6a-四氢-1H-环戊[c]吡咯-2-基)-2-甲基-丙-1-酮。
Figure A200680048224D01803
使用一般方法K获得标题化合物。MS m/z＝395.2(M+H)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 0.85-1.15(m，12H)，1.84-1.96(m，1H)，1.99-2.28(m，4H)，2.34-2.45(m，1H)，2.55-2.88(m，2H)，3.06-3.17(m，3H)，3.24-3.36(m，2H)，3.38-3.59(m，4H)，3.63-4.01(m，4H)，6.09-6.14(m，1H)，7.29-7.37(m，2H)，7.39-7.46(m，2H)。
实例2.65：制备2-苄基-6-{4-[2-(2-三氟甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-1，2，3，3a，4，6a-六氢-环戊[c]吡咯。
Figure A200680048224D01811
使用一般方法A获得标题化合物。MS m/z＝441.4(M+H)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 2.06-2.33(m，4H)，2.45-2.56(m，2H)，2.82-2.96(m，2H)，3.00-3.18(m，2H)，3.36-3.63(m，4H)，3.73-4.07(m，3H)，4.16-4.26(m，1H)，4.32-4.43(m，2H)，4.49-4.65(m，1H)，6.19-6.29(m，1H)，7.21-7.57(m，9H)。
实例2.66：制备2-甲基-1-(6-{4-[2-(2-苯基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-3，3a，4，6a-四氢-1H-环戊[c]吡咯-2-基)-丙-1-酮。
Figure A200680048224D01812
使用一般方法K获得标题化合物。MS m/z＝429.3(M+H)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 0.81-1.12(m，6H)，2.27-2.45(m，4H)，2.51-3.13(m，7H)，3.19-3.31(m，2H)，3.37-3.55(m，2H)，3.67-4.01(m，4H)，4.47-4.56(m，1H)，6.05-6.11(m，1H)，7.11-7.21(m，2H)，7.30-7.40(m，2H)，7.49-7.57(m，3H)，7.58-7.66(m，2H)。
实例2.67：制备2-甲基-1-(6-{4-[2-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-3，3a，4，6a-四氢-1H-环戊[c]吡咯-2-基)-丙-1-酮。
Figure A200680048224D01821
使用一般方法K获得标题化合物。MS m/z＝367.3(M+H)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 0.85-1.14(m，6H)，1.45-1.53(m，3H)，1.71-1.85(m，1H)，2.03-2.19(m，2H)，2.31-2.46(m，2H)，2.55-2.87(m，2H)，3.03-3.18(m，2H)，3.18-3.41(m，4H)，3.42-3.67(m，3H)，3.70-4.03(m，4H)，6.09-6.16(m，1H)，7.30-7.37(m，2H)，7.38-7.46(m，2H)。
实例2.68：制备2-甲基-1-(6-{4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-3，3a，4，6a-四氢-1H-环戊[c]吡咯-2-基)-丙-1-酮。
Figure A200680048224D01822
使用一般方法K获得标题化合物。MS m/z＝367.0(M+H)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 0.84-1.15(m，6H)，1.44-1.54(m，3H)，1.72-1.84(m，1H)，2.03-2.21(m，2H)，2.30-2.48(m，2H)，2.54-2.89(m，2H)，3.01-3.17(m，2H)，3.18-3.40(m，4H)，3.44-3.66(m，3H)，3.70-4.00(m，4H)，6.09-6.14(m，1H)，7.30-7.38(m，2H)，7.38-7.47(m，2H)。
实例2.69：制备1-(6-{4-[2-((S)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-3，3a，4，6a-四氢-1H-环戊[c]吡咯-2-基)-2-甲基-丙-1-酮。
Figure A200680048224D01823
使用一般方法K获得标题化合物。MS m/z＝383.1(M+H)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 0.82-1.14(m，6H)，1.87-1.98(m，1H)，2.00-2.10(m，1H)，2.11-2.32(m，2H)，2.33-2.46(m，1H)，2.56-2.89(m，2H)，3.06-3.15(m，2H)，3.17-3.41(m，5H)，3.44-3.60(m，1H)，3.63-4.00(m，8H)，6.09-6.15(m，1H)，7.28-7.36(m，2H)，7.37-7.46(m，2H)。
实例2.70：制备1-(6-{4-[2-(2，5-二甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-3，3a，4，6a-四氢-1H-环戊[c]吡咯-2-基)-2-甲基-丙-1-酮。
Figure A200680048224D01831
使用一般方法K获得标题化合物。MS m/z＝381.4(M+H)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 0.81-1.10(m，6H)，1.32-1.54(m，6H)，1.70-1.94(m，2H)，2.21-2.48(m，3H)，2.53-2.85(m，2H)，3.02-3.14(m，2H)，3.16-3.36(m，2H)，3.37-3.57(m，2H)，3.62-4.15(m，6H)，6.08-6.13(m，1H)，7.29-7.35(m，2H)，7.37-7.44(m，2H)。
实例2.71：制备1-(6-{4-[2-((2R，5R)-2，5-二甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-3，3a，4，6a-四氢-1H-环戊[c]吡咯-2-基)-2-甲基-丙-1-酮。
使用一般方法K获得标题化合物。MS m/z＝381.2(M+H)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 0.81-1.11(m，6H)，1.31-1.55(m，6H)，2.19-2.48(m，4H)，2.53-2.86(m，2H)，3.00-3.13(m，3H)，3.19-3.34(m，2H)，3.36-3.49(m，2H)，3.61-3.97(m，5H)，4.02-4.14(m，1H)，6.07-6.11(m，1H)，7.28-7.36(m，2H)，7.38-7.46(m，2H)。
实例2.72：制备2-苄基-5-甲基-6-{4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-1，2，3，3a，4，6a-六氢-环戊[c]吡咯。
步骤A：制备中间体2-苄基-5-甲基六氢环戊[c]吡咯-4(5H)-酮
Figure A200680048224D01841
在-78℃下向溶解于THF(2mL)中的来自实例1.1的2-苄基-六氢-环戊[c]吡咯-4-酮的溶液中加入二异丙胺锂溶液，其是通过向溶解于THF(5mL)中的二异丙胺加入于己烷(2.00mL)中的1.6M正丁基锂而原位制成。将反应混合物在-78℃下搅拌30分钟，随后加入碘甲烷且在-78℃下再搅拌30分钟。随后将反应升温到-20℃并搅拌1小时，直到如根据LCMS所测定无起始物质残留。将混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，用水(10mL)萃取，用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。在减压下去除溶剂。通过制备型HPLC纯化残余物，得到标题化合物的TFA盐(148mg)。MS m/z＝230.3(M+H)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 1.05-1.11(m，3H)，1.24-1.36(m，1H)，1.62-1.74(m，1H)，2.21-2.30(m，1H)，2.32-2.43(m，1H)，2.47-2.59(m，1H)，2.61-2.77(m，2H)，2.93(dd，J＝9.22，1.89Hz，1H)，3.15(d，J＝9.35Hz，1H)，3.41-3.70(m，2H)，7.18-7.34(m，5H)。
步骤B：制备2-苄基-5-甲基-6-{4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-1，2，3，3a，4，6a-六氢-环戊[c]吡咯
Figure A200680048224D01842
使用上文步骤A中制备的物质，如实例1.03中所述偶合，接着如实例1.7中所述消除，获得标题化合物。MS m/z＝401.4(M+H)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.19-1.31(m，3H)，1.49-1.64(m，3H)，1.77-2.00(m，2H)，2.07-2.35(m，2H)，2.52-2.95(m，5H)，2.97-3.20(m，4H)，3.23-3.59(m，5H)，3.81-4.23(m，3H)，7.02-7.33(m，9H)。
实例2.73：制备环戊基-(5-甲基-6-{4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-3，3a，4，6a-四氢-1H-环戊[c]吡咯-2-基)-甲酮。
Figure A200680048224D01851
使用实例2.72中制备的物质，接着根据实例1.6进行苄基的脱保护，接着根据一般途径B进行酰化，获得标题化合物。MS m/z＝407.3(M+H)，1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 1.41-1.55(m，5H)，1.56-1.94(m，10H)，2.03-2.21(m，2H)，2.28-2.45(m，2H)，2.73-2.83(m，1H)，2.85-3.00(m，1H)，3.02-3.33(m，6H)，3.35-3.67(m，4H)，3.70-3.96(m，3H)，7.19-7.28(m，2H)，7.32-7.40(m，2H)。
实例2.74：制备环戊基-(5-甲基-4-{4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-六氢-环戊[c]吡咯-2-基)-甲酮。
Figure A200680048224D01852
使用实例2.73中制备的物质，接着如实例2.40中所述进行双键的催化氢化，获得标题化合物。MS m/z＝409.4(M+H)，1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 0.65-0.78(m，3H)，1.19-1.89(m，7H)，1.95-2.12(m，2H)，2.20-2.36(m，3H)，2.41-2.57(m，1H)，2.63-3.05(m，5H)，3.08-3.24(m，4H)，3.25-3.74(m，10H)，7.01-7.09(m，2H)，7.10-7.31(m，3H)。
实例2.75：一般方法L
制备((3aR，4R，6aS)-4-{4-[2-((S)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-六氢-环戊[c]吡咯-2-基)-(四氢-吡喃-4-基)-甲酮。
步骤A：制备中间体((3aR，6aS)-4-(4-(2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)乙基)苯基)-4-羟基六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮。
Figure A200680048224D01861
用来自实例1.9的化合物的对映异构纯异构体(3aR，6aS)起始，如实例1.6中所述进行N-苄基的还原，接着根据一般途径C进行酰化，得到标题化合物。MS m/z＝474.3(M+H)。
步骤B：制备((3aS，6aS)-4-(4-(2-羟基乙基)苯基)-3，3a，6，6a-四氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮
用来自上文步骤A的化合物起始，如实例1.7所述进行去保护和消除，得到标题化合物。MS m/z＝342.2(M+H)。
步骤C：制备4-(3aR，6aS)-甲烷磺酸(2-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)八氢环戊[c]吡咯-4-基)苯乙酯
Figure A200680048224D01863
用来自上文步骤B的化合物起始，接着如实例2.40所述进行双键的催化氢化，接着如实例1.12中所述进行甲磺酰化，得到标题化合物。MS m/z＝422.1(M+H)，1HNMR(400MHz，CD3OD)δ 1.42-1.82(m，5H)，1.93-2.19(m，3H)，2.40-2.51(m，0.5H)，2.73-2.83(m，0.5H)，2.92(s，3H)，2.94-3.28(m，5H)，3.34-3.56(m，5H)，3.62-4.02(m，3H)，4.38-4.48(m，2H)，7.18-7.30(m，4H)。
步骤D：制备((3aR，4R，6aS)-4-{4-[2-((S)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-六氢-环戊[c]吡咯-2-基)-(四氢-吡喃-4-基)-甲酮
用来自上文步骤C的物质起始，使用一般方法A获得标题化合物。MS m/z＝427.4(M+H)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 1.38-1.81(m，5H)，1.87-2.31(m，7H)，2.74-3.16(m，6H)，3.17-3.59(m，7H)，3.63-3.80(m，5H)，3.81-4.02(m，4H)，7.23-7.33(m，4H)。
实例2.76：制备((3aR，4R，6aS)-4-{4-[2-((S)-2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-六氢-环戊[c]吡咯-2-基)-(四氢-吡喃-4-基)-甲酮。
Figure A200680048224D01872
使用一般方法G获得标题化合物。MS m/z＝441.7(M+H)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 1.38-1.82(m，5H)，1.85-2.22(m，6H)，2.23-2.50(m，2H)，2.73-3.17(m，6H)，3.18-3.59(m，9H)，3.58-4.03(m，8H)，7.22-7.34(m，4H)。
实例2.77：制备(S)-1-(2-{4-[(3aR，4R，6aS)-2-(四氢-吡喃-4-羰基)-八氢-环戊[c]吡咯-4-基]-苯基}-乙基)-吡咯烷-2-甲酸酰胺。
使用一般方法L获得标题化合物。MS m/z＝440.6(M+H)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 1.40-1.83(m，5H)，1.92-2.28(m，6H)，2.39-2.86(m，2H)，2.87-3.16(m，4H)，3.15-3.58(m，9H)，3.64-4.02(m，4H)，4.22-4.37(m，1H)，7.20-7.33(m，4H)。
实例2.78：制备((3aR，4R，6aS)-4-{4-[2-((R)-2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-六氢-环戊[c]吡咯-2-基)-(四氢-吡喃-4-基)-甲酮。
Figure A200680048224D01881
使用一般方法L获得标题化合物。MS m/z＝441.6(M+H)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 1.40-1.80(m，5H)，1.81-2.22(m，6H)，2.23-2.49(m，2H)，2.75-3.16(m，4H)，3.17-3.57(m，11H)，3.59-4.03(m，8H)，7.23-7.33(m，4H)。
实例2.79：制备(S)-1-(2-{4-[(3aR，4R，6aS)-2-(四氢-吡喃-4-羰基)-八氢-环戊[c]吡咯-4-基]-苯基}-乙基)-吡咯烷-2-甲酸甲酰胺。
Figure A200680048224D01882
使用一般方法L获得标题化合物。MS m/z＝455.4(M+H)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 1.36-1.83(m，5H)，1.92-2.29(m，6H)，2.37-2.88(m，5H)，2.89-3.10(m，4H)，3.11-3.72(m，9H)，3.77-4.02(m，4H)，4.13-4.30(m，1H)，7.21-7.31(m，4H)。
实例2.80：制备{(3aR，4R，6aS)-4-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-六氢-环戊[c]吡咯-2-基}-(四氢-吡喃-4-基)-甲酮。
使用一般方法L获得标题化合物。MS m/z＝397.2(M+H)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 1.42-1.82(m，5H)，1.94-2.23(m，7H)，2.41-2.84(m，1H)，2.87-3.30(m，8H)，3.33-3.60(m，6H)，3.64-3.77(m，2H)，3.81-4.01(m，3H)，7.23-7.33(m，4H)。
实例2.81：制备{(3aR，4R，6aS)-4-[4-(2-哌啶-1-基-乙基)-苯基]-六氢-环戊[c]吡咯-2-基}-(四氢-吡喃-4-基)-甲酮。
Figure A200680048224D01891
使用一般方法L获得标题化合物。MS m/z＝411.4(M+H)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 1.40-2.19(m，J＝5.00Hz，15H)，2.39-2.85(m，1H)，2.88-3.17(m，7H)，3.18-3.56(m，6H)，3.58-3.70(m，2H)，3.79-4.01(m，3H)，7.24-7.32(m，4H)。
实例2.82：制备{(3aR，4R，6aS)-4-[4-(2-二异丙基氨基-乙基)-苯基]-六氢-环戊[c]吡咯-2-基}-(四氢-吡喃-4-基)-甲酮。
Figure A200680048224D01892
使用一般方法L获得标题化合物。MS m/z＝427.6(M+H)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 1.40-1.51(m，12H)，1.54-1.81(m，5H)，1.91-2.17(m，3H)，2.39-2.83(m，1H)，2.89-3.27(m，6H)，3.28-3.59(m，6H)，3.63-4.00(m，5H)，7.23-7.34(m，4H)。
实例2.83：制备{(3aR，4R，6aS)-4-[4-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯基]-六氢-环戊[c]吡咯-2-基}-(四氢-吡喃-4-基)-甲酮。
Figure A200680048224D01893
使用一般方法L获得标题化合物。MS m/z＝413.7(M+H)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 1.40-1.82(m，5H)，1.93-2.17(m，3H)，2.38-2.85(m，1H)，2.87-3.16(m，5H)，3.16-3.30(m，3H)，3.30-3.73(m，8H)，3.77-4.01(m，5H)，4.06-4.15(m，2H)，7.25-7.33(m，4H)。
实例2.84：制备((3aR，4R，6aS)-4-{4-[2-((R)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-六氢-环戊[c]吡咯-2-基)-(四氢-吡喃-4-基)-甲酮。
Figure A200680048224D01901
使用一般方法L获得标题化合物。MS m/z＝413.3(M+H)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 1.40-1.82(m，5H)，1.92-2.19(m，5H)，2.33-2.51(m，1H)，2.74-3.62(m，15H)，3.63-4.02(m，5H)，4.53-4.64(m，1H)，7.24-7.33(m，4H)。
实例2.85：制备((3aR，4R，6aS)-4-{4-[2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-六氢-环戊[c]吡咯-2-基)-(四氢-吡喃-4-基)-甲酮。
Figure A200680048224D01902
使用一般方法L获得标题化合物。MS m/z＝433.3(M+H)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 1.39-1.83(m，5H)，1.91-2.21(m，4H)，2.36-2.87(m，3H)，2.88-3.29(m，6H)，3.33-3.73(m，7H)，3.77-4.27(m，5H)，7.24-7.36(m，4H)。
实例2.86：制备4-(2-苄基-1，2，3，3a，6，6a-六氢-环戊[c]吡咯-4-基)-苄胺。
Figure A200680048224D01903
向反应瓶中加入于EtOH(0.78mL)与甲苯(3.0mL)的混合物中的三氟甲烷磺酸2-苄基-1，2，3，3a，6，6a-六氢环戊[c]吡咯-4-基酯(152.4mg，0.439mmol)、4-(氨基甲基)苯基硼酸盐酸盐(163.2mg，0.871mmol)、Na2CO3(0.648mL，1.30mmol，于H2O中的2M溶液)和四(三苯基膦)钯(O)(30.6mg，0.026mmol)。将反应混合物在100℃下加热1.5小时。在完成后，将反应混合物用H2O洗涤，并用EtOAc萃取。将经合并有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到呈TFA盐形式的标题化合物(16mg，12％)。MS m/z 305，(M+H)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 2.48(dd，J＝18.4，2.0Hz，1H)，2.79-3.05(m，2H)，3.14-3.84(m，3H)，3.92-4.38(m，6H)，6.27(bs，1H)，7.38-7.50(m，9H)。
实例2.87：制备3-(2-苄基-1，2，3，3a，6，6a-六氢-环戊[c]吡咯-4-基)-苄胺。
Figure A200680048224D01911
向反应瓶中加入于EtOH(0.78mL)与甲苯(3.0mL)的混合物中的三氟甲烷磺酸2-苄基-1，2，3，3a，6，6a-六氢环戊[c]吡咯-4-基酯(153.4mg，0.442mmol)、3-(氨基甲基)苯基硼酸盐酸盐(163.3mg，0.871mmol)、Na2CO3(0.648mL，1.30mmol，于H2O中的2M溶液)和四(三苯基膦)钯(O)(32.6mg，0.028mmol)。将反应混合物在100℃下加热1.5小时。在完成后，将反应混合物用H2O洗涤，并用EtOAc萃取。将经合并有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到呈TFA盐形式的标题化合物(8mg，6％)。MS m/z 305，(M+H)；1H NMR(400MHz，CH3OD)δ 2.48(dd，J＝18.4，2.0Hz，1H)，2.79-3.04(m，2H)，3.14-3.84(m，3H)，3.96-4.40(m，6H)，6.27(bs，1H)，7.31-7.53(m，9H)。
实例2.88：制备(3aR，6aS)-2-苄基-6-{4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-1，2，3，3a，4，6a-六氢-环戊[c]吡咯。
步骤A：制备(3aS，6aR)-2-苄基-4{4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-八氢-环戊[c]吡咯-4-醇
Figure A200680048224D01921
使用(3aS，6aR)-2-苄基六氢-环戊[c]吡咯-4(5H)-酮和(±)-2-甲基吡咯烷，以类似于实例1.3的方式制备标题化合物。MS m/z 405，(M+H)。
步骤B：制备(3aR，6aS)-2-苄基-6-{4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-1，2，3，3a，4，6a-六氢-环戊[c]吡咯
Figure A200680048224D01922
从步骤A的化合物起始，通过如实例1.7所述的消除，接着使用手性色谱进行手性分离，获得标题化合物。通过使用半制备型Chiralpak AD-H柱和如下条件来实现R异构体和S异构体的分离：溶剂：99己烷/1甲醇/0.05 DEA，方法：等度洗提，6.5mL/min，经72分钟，波长：254nm，量：6mg，以1mg/mL的速率。峰1：43.715分钟，峰2：49.742分钟。MS m/z 387.5(M+H)。
实例2.89：制备2-苄基-6-{4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-1，2，3，3a，4，6a-六氢-环戊[c]吡咯。
Figure A200680048224D01923
使用一般方法A获得标题化合物。MS m/z 386，(M+H)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 1.44(d，J＝5.7Hz，3H)，19(s，1H)，1.99-2.19(m，2H)，2.25-2.38(m，1H)，2.43(dd，J＝18.3，2.5Hz，1H)，2.80-3.30(m，7H)，3.40-3.80(m，6H)，3.90-4.24(m，3H)，61.68-1.81(m，1H)，7.30(d，J＝8.2Hz，2H)，7.37-7.45(m，7H)。
实例2.90：制备6-{4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-3，3a，4，6a-四氢-1H-环戊[c]吡咯-2-甲酸乙酯。
Figure A200680048224D01931
向5mL玻璃管中的苯(3mL)中置入6-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-1，2，3，3a，4，6a-六氢环戊[c]吡咯、氯甲酸乙酯(0.042g，0.388mmol)和磁力搅拌棒。将容器用隔片密封并置于微波腔中。在微波照射下，温度从室温快速上升到120℃并保持3小时。在使混合物冷却到室温后，打开反应容器且过滤反应混合物。通过制备型HPLC纯化混合物，得到呈黄色油状的标题化合物的TFA盐(0.009g，9.45％)。MS m/z 369.2，(M+H)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 0.87(bs，2H)，1.094(s，6H)，1.24-1.42(m，1H)，1.72(s，2H)，1.82-2.02(m，1H)，2.24-2.35(m，1H)，2.45-2.54(m，2H)，2.65-2.85(m，3H)，2.96-3.10(m，2H)，3.10-3.24(m，2H)，3.62(dd，J＝10.0，6.0Hz，2H)，3.68-3.80(m，1H)，3.84-4.00(m，2H)，6.09(s，1H)，7.16-7.25(m，2H)，7.27-7.36(m，2H)。
实例2.91：制备(3aS，6aS)-2-苄基-6-{4-[2-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-1，2，3，3a，4，6a-六氢-环戊[c]吡咯。
向(3aR，6aS)-2-苄基-4-(4-(2-((S)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-八氢环戊[c]吡咯-4-醇(236mg，0.583mmol)于异丙醇(3.2mL)中的溶液中加入HCl(1.5mL，2M，于乙醚中)并加热到40℃。以约1mL小份将其它于乙醚中的HCl加入反应混合物中，直到反应完成。向反应混合物中加入EtOAc和H2O。将有机层与水层分离。将水层用EtOAc洗涤并用饱和NaHCO3中和。用EtOAc和Et2O萃取水层。将经合并有机层用H2O、盐水洗涤并经MgSO4干燥并浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到呈TFA盐形式的标题化合物(74mg，33％)。MS m/z 386，(M+H)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 1.45-1.49(m，3H)，1.70-1.81(m，1H)，2.00-2.19(m，2H)，2.28-2.39(m，1H)，2.42-2.51(m，1H)，2.80-3.62(m，11H)，3.67-3.82(m，1H)，3.92-4.23(m，2H)，4.28-4.41(m，2H)，6.17-6.24(m，1H)，7.30(dd，J＝8.0，8.0Hz，2H)，7.38-7.51(m，7H)。
实例2.92：制备(3aR，6aR)-2-苄基-6-{4-[2-(2，2-二甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-1，2，3，3a，4，6a-六氢-环戊[c]吡咯。
Figure A200680048224D01941
在25℃下向(3aS，6aR)-2-苄基-4-(4-(2-(2，2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-八氢环戊[c]吡咯-4-醇(456mg，1.09mmol)于DCM(5.5mL)中的溶液中加入三乙胺(0.304ml，2.18mmol)。将反应混合物冷却到-20℃且加入甲烷磺酰氯(0.170mL，2.20mmol)。将反应混合物保持在低于-20℃下达30分钟，随后升温到25℃并再搅拌1小时。将反应混合物用饱和NaHCO3中止反应并用DCM萃取。将经合并有机层用H2O、盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，冻干并用HCl处理，得到标题化合物的盐酸盐(81.7mg)。MS m/z 401，(M+H)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 1.17(d，J＝3.5Hz，3H)，1.50(d，J＝3.8Hz，3H)，1.86-2.03(m，4H)，2.32-2.41(m，1H)，2.64-2.86(m，4H)，2.92-3.56(m，5H)，3.60-3.71(m，2H)，3.78-4.10(m，2H)，4.25-4.39(m，2H)，6.25(bs，1H)，7.27-7.36(m，2H)，7.39-7.45(m，5H)，7.52-7.61(m，2H)。
实例2.93：制备(3aS，6aS)-6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-3，3a，4，6a-四氢-1H-环戊[c]吡咯-2-甲酸二甲酰胺。
Figure A200680048224D01951
使用一般方法C获得标题化合物。MS m/z 354，(M+H)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 1.96-2.08(m，2H)，2.10-2.22(m，2H)，2.33-2.41(m，1H)，2.74-2.83(m，7H)，3.02-3.18(m，5H)，3.20-3.30(m，2H)，3.42-3.48(m，2H)，3.64-3.71(m，3H)，3.74-3.85(m，2H)，6.08-6.11(m，1H)，7.29(d，J＝8.1Hz，2H)，7.41(d，J＝8.1Hz，2H)。
实例2.94：制备(3aS，6aS)-2-环戊基甲基-6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-1，2，3，3a，4，6a-六氢-环戊[c]吡咯。
使用一般方法B获得标题化合物。MS m/z 365，(M+H)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 1.20-1.31(m，2H)，1.54-2.25(m，11H)，2.42-2.55(m，1H)，2.72-2.92(m，2H)，3.03-3.19(m，7H)，3.41-3.52(m，4H)，3.65-3.72(m，2H)，3.93-4.07(m，1H)，4.16-4.25(m，1H)，6.19-6.28(m，1H)，7.31-7.35(m，2H)，7.43-7.49(m，2H)。
实例2.95：制备{(3aS，6aS)-6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-3，3a，4，6a-四氢-1H-环戊[c]吡咯-2-基}-噻吩-2-基-甲酮。
Figure A200680048224D01953
使用一般方法C获得标题化合物。MS m/z 393，(M+H)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 1.95-2.07(m，2H)，2.10-2.22(m，2H)，2.39-2.47(m，1H)，2.77-2.88(m，1H)，3.00-3.18(m，5H)，3.40-3.80(m，6H)，3.86-4.25(m，3H)，6.11-6.14(m，1H)，7.00-7.17(m，1H)，7.26-7.34(m，2H)，7.37-7.47(m，2H)，7.53-7.67(m，2H)。
实例2.96：制备呋喃-2-基-{(3aS，6aS)-6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-3，3a，4，6a-四氢-1H-环戊[c]吡咯-2-基}-甲酮。
Figure A200680048224D01961
使用一般方法C获得标题化合物。MS m/z 377，(M+H)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 1.95-2.07(m，2H)，2.10-2.22(m，2H)，2.39-2.47(m，1H)，2.79-2.87(m，1H)，3.01-3.18(m，5H)，3.23-3.32(m，1H)，3.41-3.49(m，2H)，3.61-3.72(m，3H)，3.81-4.04(m，2H)，4.17-4.28(m，1H)，6.10-6.13(m，1H)，6.50-6.61(m，1H)，6.99-7.11(m，1H)，7.27-7.33(m，2H)，7.38-7.45(m，2H)，7.59-7.72(m，1H)。
实例2.97：制备吡啶-4-基-{(3aS，6aS)-6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-3，3a，4，6a-四氢-1H-环戊[c]吡咯-2-基}-甲酮。
Figure A200680048224D01962
使用一般方法C获得标题化合物。MS m/z 388，(M+H)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 1.97-2.09(m，2H)，2.10-2.22(m，2H)，2.28-2.52(m，1H)，2.74-2.92(m，1H)，2.99-3.29(m，6H)，3.38-3.50(m，2H)，3.52-3.73(m，3H)，3.75-3.88(m，1H)，3.90-4.11(m，2H)，6.12-6.18(m，1H)，7.22-7.48(m，4H)，8.01-8.20(m，2H)，8.86-9.00(m，2H)。
实例2.98：制备吗啉-4-基-{(3aS，6aS)-6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-3，3a，4，6a-四氢-1H-环戊[c]吡咯-2-基}-甲酮。
Figure A200680048224D01971
使用一般方法C获得标题化合物。MS m/z 396，(M+H)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 1.97-2.08(m，2H)，2.12-2.22(m，2H)，2.33-2.41(m，1H)，2.74-2.83(m，1H)，3.01-3.08(m，3H)，3.09-3.30(m，8H)，3.42-3.83(m，11H)，6.07-6.10(m，1H)，7.29(d，J＝8.2Hz，2H)，7.40(d，J＝8.2Hz，2H)。
实例2.99：制备吡啶-3-基-{(3aS，6aS)-6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-3，3a，4，6a-四氢-1H-环戊[c]吡咯-2-基}-甲酮。
Figure A200680048224D01972
使用一般方法C获得标题化合物。MS m/z 388，(M+H)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 1.96-2.10(m，2H)，2.11-2.22(m，2H)，2.31-2.52(m，1H)，2.74-2.92(m，1H)，2.99-3.26(m，5H)，3.35-3.59(m，3H)，3.62-3.73(m，3H)，3.84-4.01(m，2H)，4.03-4.13(m，1H)，6.12-6.18(m，1H)，7.22-7.47(m，4H)，8.03-8.20(m，1H)，8.59-8.79(m，1H)，8.86-9.10(m，2H)。
实例2.100：制备吡啶-2-基-{(3aS，6aS)-6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-3，3a，4，6a-四氢-1H-环戊[c]吡咯-2-基}-甲酮。
Figure A200680048224D01973
使用一般方法C获得标题化合物。MS m/z 388，(M+H)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 1.97-2.08(m，2H)，2.11-2.22(m，2H)，2.33-2.52(m，1H)，2.75-2.92(m，1H)，2.98-3.25(m，5H)，3.37-3.60(m，3H)，3.63-3.72(m，3H)，3.93-4.15(m，3H)，6.12-6.17(m，1H)，7.22-7.47(m，4H)，7.89-8.21(m，2H)，8.36-8.56(m，1H)，8.73-8.86(m，1H)。
实例2.101：制备环己基-{(3aS，6aS)-6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-3，3a，4，6a-四氢-1H-环戊[c]吡咯-2-基}-甲酮。
使用一般方法C获得标题化合物。MS m/z 393，(M+H)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 1.06-1.45(m，5H)，1.57-1.81(m，5H)，1.96-2.08(m，2H)，2.10-2.22(m，2H)，2.25-2.53(m，2H)，2.76-2.85(m，1H)，3.01-3.28(m，6H)，3.41-3.55(m，3H)，3.61-3.96(m，5H)，6.07-6.12(m，1H)，7.27-7.34(m，2H)，7.36-7.43(m，2H)。
实例2.102：制备{(3aS，6aS)-6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-3，3a，4，6a-四氢-1H-环戊[c]吡咯-2-基}-(四氢-呋喃-3-基)-甲酮。
Figure A200680048224D01982
将四氢呋喃-3-甲酸(64.3μl，0.672mmol)和PS-碳化二亚胺(710mg，0.710mmol)于DCM(7.0mL)中的混合物搅拌10分钟且加入溶解于DCM(3.0mL)中的(3aS，6aS)-6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-1，2，3，3a，4，6a-六氢-环戊[c]吡咯(102.1mg，0.362mmol)。在18小时后，将树脂过滤并用DCM和MeOH洗涤。浓缩溶液。通过制备型HPLC纯化残余物，冻干，并用HCl处理，得到标题化合物的盐酸盐(54.2mg)。MS m/z 381，(M+H)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 1.95-2.22(m，6H)，2.34-2.44(m，1H)，2.77-2.86(m，1H)，3.02-3.24(m，6H)，3.24-3.60(m，4H)，3.62-3.99(m，9H)，6.08-6.13(m，1H)，7.27-7.34(m，2H)，7.37-7.44(m，2H)。
实例2.103：制备苯基-{(3aS，6aS)-6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-3，3a，4，6a-四氢-1H-环戊[c]吡咯-2-基}-甲酮。
Figure A200680048224D01991
将苯甲酸(89.6mg，0.7337mmol)和PS-碳化二亚胺(702.2mg，0.702mmol)于DCM(7.0mL)中的混合物搅拌10分钟且加入溶解于DCM(3.0mL)中的(3aS，6aS)-6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-1，2，3，3a，4，6a-六氢-环戊[c]吡咯(101mg，0.358mmol)。在23小时后，将树脂过滤并用DCM和MeOH洗涤。浓缩溶液。通过制备型HPLC纯化残余物，冻干，并用HCl处理，得到标题化合物的盐酸盐(69.3mg)。MS m/z 387，(M+H)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 1.95-2.08(m，2H)，2.10-2.21(m，2H)，2.24-2.49(m，1H)，2.70-2.91(m，1H)，2.99-3.21(m，5H)，3.36-3.50(m，3H)，3.56-3.72(m，3H)，3.75-4.03(m，3H)，6.10-6.15(m，1H)，7.20-7.49(m，9H)。
实例2.104：制备2-苯基-1-{(3aS，6aS)-6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-3，3a，4，6a-四氢-1H-环戊[c]吡咯-2-基}-乙酮。
Figure A200680048224D01992
将2-苯基乙酸(94.4mg，0.6934mmol)和PS-碳化二亚胺(717.0mg，0.717mmol)于DCM(7.0mL)中的混合物搅拌10分钟且加入溶解于DCM(3.0mL)中的(3aS，6aS)-6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-1，2，3，3a，4，6a-六氢-环戊[c]吡咯(101mg，0.358mmol)。在23小时后，将树脂过滤并用DCM和MeOH洗涤。浓缩溶液。通过制备型HPLC纯化残余物，冻干，并用HCl处理，得到标题化合物的盐酸盐(60.6mg)。MS m/z 401，(M+H)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 1.96-2.08(m，2H)，2.11-2.21(m，2H)，2.22-2.40(m，1H)，2.71-2.84(m，1H)，3.02-3.18(m，5H)，3.42-3.91(m，11H)，6.03-6.08(m，1H)，7.05-7.40(m，9H)。
实例2.105：制备(3aS，6aS)-2-(丙烷-2-磺酰基)-6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-1，2，3，3a，4，6a-六氢-环戊[c]吡咯。
Figure A200680048224D02001
向(3aS，6aS)-6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-1，2，3，3a，4，6a-六氢-环戊[c]吡咯(202mg，0.715mmol)于DCM(10.0mL)中的溶液中加入三乙胺(0.196mL，1.41mmol)，接着加入2-丙烷磺酰氯(0.159mL，1.42mmol)。将所得反应混合物在25℃下搅拌3.0小时。在完成后，浓缩反应混合物。通过制备型HPLC纯化残余物，冻干，并用HCl处理，得到标题化合物的盐酸盐(86.3mg)。MS m/z 389，(M+H)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 1.24(d，J＝6.8Hz，3H)，1.25(d，J＝6.8Hz，3H)，1.96-2.09(m，2H)，2.09-2.21(m，2H)，2.34-2.42(m，1H)，2.77-2.87(m，1H)，3.03-3.28(m，8H)，3.41-3.47(m，2H)，3.59-3.71(m，4H)，3.84-3.91(m，1H)，6.11-6.15(m，1H)，7.30(d，J＝8.2Hz，2H)，7.40(d，J＝8.2Hz，2H)。
实例2.106：制备(3aS，6aS)-2-苯磺酰基-6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-1，2，3，3a，4，6a-六氢-环戊[c]吡咯。
Figure A200680048224D02002
向(3aS，6aS)-6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-1，2，3，3a，4，6a-六氢-环戊[c]吡咯(101.4mg，0.359mmol)于DCM(5.0mL)中的溶液中加入三乙胺(98.2μl，0.7045mmol)，接着加入苯磺酰氯(67.8μl，0.5313mmol)。将所得反应混合物在25℃下搅拌1.5小时。在完成后，浓缩反应混合物。通过制备型HPLC纯化残余物，冻干，并用HCl处理，得到标题化合物的盐酸盐(60.5mg)。MS m/z 423，(M+H)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 1.96-2.08(m，2H)，2.11-2.22(m，2H)，2.25-2.33(m，1H)，2.73-2.82(m，1H)，2.94-3.08(m，5H)，3.10-3.18(m，2H)，3.25-3.35(m，2H)，3.42-3.49(m，2H)，3.64-3.71(m，2H)，3.73-3.80(m，1H)，6.03-6.07(m，1H)，7.27(d，J＝8.3Hz，2H)，7.34(d，J＝8.3Hz，2H)，7.54-7.59(m，2H)，7.63-7.68(m，1H)，7.71-7.75(m，2H)。
实例2.107：制备(3aS，6aS)-2-苯基甲烷磺酰基-6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-1，2，3，3a，4，6a-六氢-环戊[c]吡咯。
向(3aS，6aS)-6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-1，2，3，3a，4，6a-六氢-环戊[c]吡咯(99.4mg，0.352mmol)于DCM(5.0mL)中的溶液中加入三乙胺(98.2μl，0.7045mmol)，接着加入苯基甲烷磺酰氯(107.9mg，0.5660mmol)。将所得反应混合物在25℃下搅拌16.5小时。在完成后，浓缩反应混合物。通过制备型HPLC纯化残余物，冻干，并用HCl处理，得到标题化合物的盐酸盐(64.1mg)。MS m/z 437，(M+H)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 1.98-2.05(m，2H)，2.13-2.20(m，2H)，2.26-2.35(m，1H)，2.72-2.82(m，1H)，2.97-3.18(m，7H)，3.42-3.54(m，4H)，3.63-3.71(m，2H)，3.78-3.85(m，1H)，4.295(d，J＝2.8Hz，2H)，6.10-6.14(m，1H)，7.27-7.39(m，9H)。
实例2.108：制备吡嗪-2-基-{(3aS，6aS)-6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-3，3a，4，6a-四氢-1H-环戊[c]吡咯-2-基}-甲酮。
Figure A200680048224D02021
将2-吡嗪甲酸(89.2mg，0.7188mmol)和PS-碳化二亚胺(707.7mg，0.708mmol)于DCM(7.0mL)中的混合物搅拌10分钟且加入溶解于DCM(3.0mL)中的(3aS，6aS)-6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-1，2，3，3a，4，6a-六氢-环戊[c]吡咯(106.0mg，0.375mmol)。在16.5小时后，反应混合物的温度升高到30℃。在30℃下达73.5小时后，将树脂过滤并用CH2Cl2和MeOH洗涤。浓缩溶液。通过制备型HPLC纯化残余物，冻干，并用HCI处理，得到标题化合物的盐酸盐(13.3mg)。MS m/z389，(M+H)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 1.97-2.08(m，2H)，2.10-2.22(m，2H)，2.32-2.50(m，1H)，2.74-2.90(m，1H)，2.99-3.24(m，5H)，3.39-3.61(m，3H)，3.63-3.72(m，3H)，3.88-3.96(m，1H)，3.99-4.12(m，2H)，6.10-6.14(m，1H)，7.22-7.47(m，4H)，8.50-8.72(m，2H)，8.82-8.95(m，1H)。
实例2.109：制备异噁唑-5-基-{(3aS，6aS)-6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-3，3a，4，6a-四氢-1H-环戊[c]吡咯-2-基}-甲酮。
Figure A200680048224D02022
使用一般方法C获得标题化合物。MS m/z 378，(M+H)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 1.95-2.07(m，2H)，2.10-2.21(m，2H)，2.38-2.48(m，1H)，2.78-2.89(m，1H)，3.00-3.32(m，5H)，3.40-3.50(m，2H)，3.56-3.71(m，3H)，3.79-4.05(m，3H)，4.13-4.23(m，1H)，6，11-6.14(m，1H)，6.81-6.91(m，1H)，7.26-7.33(m，2H)，7.37-7.45(m，2H)，8.41-8.51(m，1H)。
实例2.110：制备2-吡啶-3-基-1-{(3aS，6aS)-6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-3，3a，4，6a-四氢-1H-环戊[c]吡咯-2-基}-乙酮。
Figure A200680048224D02031
向3-吡啶基乙酸盐酸盐(120.3mg，0.693mmol)于DCM(7.0mL)中的溶液中加入三乙胺(0.150mL，1.076mmol)并在室温下搅拌。在45分钟后，将PS-碳化二亚胺(720mg，0.720mmol)加入反应混合物中并再搅拌10分钟，随后加入溶解于DCM(3.0mL)中的(3aS，6aS)-6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-1，2，3，3a，4，6a-六氢-环戊[c]吡咯(99.8mg，0.353mmol)。在19小时后，将树脂过滤并用DCM和MeOH洗涤。浓缩溶液。通过制备型HPLC纯化残余物，冻干，并用HCl处理，得到标题化合物的盐酸盐(64.9mg)。MS m/z 402，(M+H)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 1.97-2.09(m，2H)，2.11-2.21(m，2H)，2.36-2.51(m，1H)，2.79-2.90(m，1H)，3.00-3.19(m，5H)，3.41-3.53(m，3H)，3.58-3.73(m，3H)，3.76-3.93(m，2H)，3.97-4.11(m，3H)，6.12-6.15(m，1H)，7.27-7.35(m，2H)，7.38-7.46(m，2H)，7.99-8.07(m，1H)，8.44-8.54(m，1H)，8.72-8.78(m，2H)。
实例2.111：制备(3aS，6aS)-2-乙烷磺酰基-6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-1，2，3，3a，4，6a-六氢-环戊[c]吡咯。
向(3aS，6aS)-6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-1，2，3，3a，4，6a-六氢-环戊[c]吡咯(99.8mg，0.353mmol)于DCM(5.0mL)中的溶液中加入三乙胺(98.2μl，0.705mmol)，接着加入乙烷磺酰氯(50.3μl，0.531mmol)。将所得反应混合物在25℃下搅拌1.5小时。在完成后，浓缩反应混合物。通过制备型HPLC纯化残余物，冻干，并用HCl处理，得到标题化合物的盐酸盐(56.8mg)。MS m/z 375，(M+H)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 1.25(t，J＝7.4Hz，3H)，1.96-2.07(m，2H)，2.12-2.22(m，2H)，2.36-2.43(m，1H)，2.79-2.88(m，1H)，2.96-3.08(m，4H)，3.09-3.19(m，5H)，3.42-3.49(m，2H)，3.56-3.70(m，4H)，3.87-3.94(m，1H)，6.14-6.16(m，1H)，7.295(d，J＝8.3Hz，2H)，7.41(d，J＝8.2Hz，2H)。
实例2.112：制备2-吡啶-2-基-1-{(3aS，6aS)-6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-3，3a，4，6a-四氢-1H-环戊[c]吡咯-2-基}-乙酮。
Figure A200680048224D02041
向2-吡啶基乙酸盐酸盐(117.2mg，0.675mmol)于DCM(7.0mL)中的溶液中加入三乙胺(0.150mL，1.076mmo1)并在室温下搅拌。在1小时后，将PS-碳化二亚胺(711.5mg，0.712mmol)加入反应混合物中并再搅拌10分钟，随后加入溶解于DCM(3.0mL)中的(3aS，6aS)-6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-1，2，3，3a，4，6a-六氢-环戊[c]吡咯(99.6mg，0.353mmol)。在19.5小时后，将树脂过滤并用DCM和MeOH洗涤。浓缩溶液。通过制备型HPLC纯化残余物，冻干，并用HCl处理，得到标题化合物的盐酸盐(58.8mg)。MS m/z 402，(M+H)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 1.97-2.09(m，2H)，2.10-2.22(m，2H)，2.37-2.52(m，1H)，2.79-2.91(m，1H)，3.02-3.30(m，5H)，3.40-3.95(m，7H)，4.01-4.15(m，2H)，4.22-4.34(m，2H)，6.13-6.17(m，1H)，7.30(d，J＝8.0Hz，1H)，7.34(d，J＝7.8Hz，1H)，7.40(d，J＝8.1Hz，1H)，7.45(d，J＝8.4Hz，1H)，7.90-8.01(m，2H)，8.52-8.59(m，1H)，8.77-8.81(m，1H)。
实例2.113：制备2-吡啶-4-基-1-{(3aS，6aS)-6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-3，3a，4，6a-四氢-1H-环戊[c]吡咯-2-基}-乙酮。
向4-吡啶基乙酸盐酸盐(117mg，0.676mmol)于DCM(7.0mL)中的溶液中加入三乙胺(0.150mL，1.076mmol)并在室温下搅拌。在45分钟后，将PS-碳化二亚胺(712.3mg，0.712mmol)加入反应混合物中并再搅拌10分钟，随后加入溶解于DCM(3.0mL)中的(3aS，6aS)-6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-1，2，3，3a，4，6a-六氢-环戊[c]吡咯(101.0mg，0.358mmol)。在20小时后，将树脂过滤并用DCM和MeOH洗涤。浓缩溶液。通过制备型HPLC纯化残余物，冻干，并用HCl处理，得到标题化合物的盐酸盐(37.4mg)。MS m/z 402，(M+H)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 1.97-2.22(m，4H)，2.35-2.50(m，1H)，2.77-2.88(m，1H)，3.04-3.30(m，5H)，3.40-3.61(m，4H)，3.64-3.74(m，2H)，3.76-3.92(m，2H)，3.95-4.20(m，3H)，6.10-6.14(m，1H)，7.30(d，J＝8.0Hz，1H)，7.32(d，J＝7.0Hz，1H)，7.39(d，J＝8.1Hz，2H)，7.92(d，J＝6.4Hz，1H)，7.99(d，J＝6.5Hz，1H)，8.715(d，J＝6.5Hz，1H)，8.775(d，J＝6.5Hz，1H)。
实例2.114：制备(3aS，6aS)-2-环丙烷磺酰基-6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-1，2，3，3a，4，6a-六氢-环戊[c]吡咯。
向(3aS，6aS)-6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-1，2，3，3a，4，6a-六氢-环戊[c]吡咯(99.3mg，0.352mmol)于DCM(5.0mL)中的溶液中加入三乙胺(98.2μl，0.705mmol)，接着加入环丙烷磺酰氯(54.1μl，0.531mmol)。将所得反应混合物在25℃下搅拌1.5小时。在完成后，浓缩反应混合物。通过制备型HPLC纯化残余物，冻干，并用HCl处理，得到标题化合物的盐酸盐(67.5mg)。MS m/z 387，(M+H)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 0.89-1.03(m，4H)，1.97-2.07(m，2H)，2.12-2.21(m，2H)，2.36-2.49(m，2H)，2.80-2.89(m，1H)，3.02-3.20(m，7H)，3.42-3.50(m，2H)，3.59-3.70(m，4H)，3.88-3.95(m，1H)，6.14-6.18(m，1H)，7.30(d，J＝8.2Hz，2H)，7.42(d，J＝8.2Hz，2H)。
实例2.115：制备2-甲基-1-((3aS，6aS)-6-{4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-3，3a，4，6a-四氢-1H-环戊[c]吡咯-2-基)-丙-1-酮。
Figure A200680048224D02061
使用(3aS，6aS)-6-(4-(2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-1，2，3，3a，4，6a-六氢环戊[c]吡咯使用一般方法C获得标题化合物。MS m/z 367，(M+H)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 0.85-1.11(m，6H)，1.48(d，J＝6.4Hz，3H)，1.70-1.82(m，1H)，2.00-2.19(m，2H)，2.29-2.44(m，2H)，2.57-2.86(m，2H)，3.02-3.38(m，6H)，3.44-3.64(m，3H)，3.71-3.98(m，4H)，6.09-6.12(m，1H)，7.29-7.36(m，2H)，7.37-7.43(m，2H)。
实例2.116：制备环丙基-((3aS，6aS)-6-{4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-3，3a，4，6a-四氢-1H-环戊[c]吡咯-2-基)-甲酮。
使用(3aS，6aS)-6-(4-(2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-1，2，3，3a，4，6a-六氢环戊[c]吡咯使用一般方法C获得标题化合物。MS m/z 365，(M+H)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 0.65-0.90(m，4H)，1.475(d，J＝6.5Hz，3H)，1.61-1.87(m，2H)，2.01-2.18(m，2H)，2.28-2.47(m，2H)，2.76-2.86(m，1H)，3.02-3.30(m，5H)，3.44-4.12(m，8H)，6.09-6.12(m，1H)，7.29-7.45(m，4H)。
实例2.117：制备(3aS，6aS)-2-环丙烷磺酰基-6-{4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-1，2，3，3a，4，6a-六氢-环戊[c]吡咯。
Figure A200680048224D02063
向(3aS，6aS)-6-(4-(2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-1，2，3，3a，4，6a-六氢环戊[c]吡咯(98.9mg，0.334mmol)于DCM(5.0mL)中的溶液中加入三乙胺(93.5μl，0.671mmol)，接着加入环丙烷磺酰氯(51.5μl，0.506mmol)。将所得反应混合物在25℃下搅拌1.5小时。在完成后，浓缩反应混合物。通过制备型HPLC纯化残余物。将HPLC洗提部分冻干，得到呈TFA盐形式的标题化合物。MS m/z 401，(M+H)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 0.90-1.03(m，4H)，1.45(d，J＝6.6Hz，3H)，1.68-1.80(m，1H)，2.00-2.18(m，2H)，2.29-2.49(m，3H)，2.81-2.89(m，1H)，2.96-3.29(m，7H)，3.46-3.77(m，5H)，3.88-3.95(m，1H)，6.14-6.18(m，1H)，7.30(d，J＝8.2Hz，2H)，7.42(d，J＝8.2Hz，2H)。
实例2.118：制备(3aS，6aS)-6-{4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-2-(丙烷-2-磺酰基)-1，2，3，3a，4，6a-六氢-环戊[c]吡咯。
Figure A200680048224D02071
向(3aS，6aS)-6-(4-(2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-1，2，3，3a，4，6a-六氢环戊[c]吡咯(100.6mg，0.339mmol)于DCM(5.0mL)中的溶液中加入三乙胺(93.5μl，0.671mmol)，接着加入2-丙烷磺酰氯(56.8μl，0.506mmol)。将所得反应混合物在25℃下搅拌1.5小时。在完成后，浓缩反应混合物。通过制备型HPLC纯化残余物。将HPLC洗提部分冻干，得到呈TFA盐形式的标题化合物。MS m/z 403，(M+H)；1H NMR(400MHz，CH3OD)δ 1.23(d，J＝4.1Hz，3H)，1.25(d，J＝4.1Hz，3H)，1.45(d，J＝6.5Hz，3H)，1.68-1.79(m，1H)，2.00-2.15(m，2H)，2.28-2.42(m，2H)，2.78-2.87(m，1H)，2.95-3.28(m，8H)，3.46-3.77(m，5H)，3.85-3.92(m，1H)，6.11-6.15(m，1H)，7.30(d，J＝8.3Hz，2H)，7.40(d，J＝8.3Hz，2H)。
实例2.119：制备((3aS，6aS)-6-{4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-3，3a，4，6a-四氢-1H-环戊[c]吡咯-2-基)-吡啶-3-基-甲酮。
Figure A200680048224D02081
使用(3aS，6aS)-6-(4-(2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-1，2，3，3a，4，6a-六氢环戊[c]吡咯使用一般方法C获得标题化合物。MS m/z 402，(M+H)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 1.45-1.50(m，3H)，1.70-1.82(m，1H)，2.01-2.22(m，2H)，2.30-2.52(m，2H)，2.73-2.92(m，1H)，3.00-3.15(m，2H)，3.16-3.42(m，3H)，3.46-3.79(m，5H)，3.86-4.13(m，3H)，6.12-6.18(m，1H)，7.23-7.48(m，4H)，8.07-8.22(m，1H)，8.62-8.81(m，1H)，8.88-9.11(m，2H)。
实例2.120：制备环戊基-((3aS，6aS)-6-{4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-3，3a，4，6a-四氢-1H-环戊[c]吡咯-2-基)-甲酮。
Figure A200680048224D02082
使用(3aS，6aS)-6-(4-(2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-1，2，3，3a，4，6a-六氢环戊[c]吡咯使用一般方法C获得标题化合物。MS m/z 393，(M+H)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 1.44-1.92(m，13H)，2.00-2.43(m，4H)，2.69-2.97(m，2H)，3.01-3.38(m，5H)，3.44-3.63(m，3H)，3.69-3.97(m，4H)，6.08-6.11(bs，1H)，7.28-7.41(m，4H)。
实例2.121：制备((3aS，6aS)-6-{4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-3，3a，4，6a-四氢-1H-环戊[c]吡咯-2-基)-(四氢-呋喃-3-基)-甲酮。
Figure A200680048224D02091
将四氢呋喃-3-甲酸(0.368mL，3.85mmol)和PS-碳化二亚胺(4.04g，4.04mmol)于DCM(40.0mL)中的混合物搅拌10分钟且加入溶解于DCM(5.0mL)中的(3aS，6aS)-6-(4-(2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-1，2，3，3a，4，6a-六氢环戊[c]吡咯(600mg，2.03mmol)。在12.5小时后，将树脂过滤并用DCM和MeOH洗涤。浓缩溶液。通过制备型HPLC纯化残余物。将HPLC洗提部分冻干，得到呈TFA盐形式的标题化合物。MS m/z 395，(M+H)；1H NMR(400MHz，CH3OD)δ 1.44-1.48(m，3H)，1.68-1.79(m，1H)，1.96-2.23(m，4H)，2.29-2.44(m，2H)，2.77-2.86(m，1H)，2.96-3.15(m，3H)，3.18-3.39(m，3H)，3.44-3.99(m，12H)，6.09-6.13(m，1H)，7.28-7.35(m，2H)，7.38-7.44(m，2H)。
实例2.122：制备1-((3aS，6aS)-6-{4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-3，3a，4，6a-四氢-1H-环戊[c]吡咯-2-基)-2-苯基-乙酮。
Figure A200680048224D02092
将2-苯基乙酸(130.2mg，0.9563mmol)和PS-碳化二亚胺(996mg，0.996mmol)于DCM(10.0mL)中的混合物搅拌10分钟且加入溶解于DCM(3.0mL)中的(3aS，6aS)-6-(4-(2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-1，2，3，3a，4，6a-六氢环戊[c]吡咯(147.3mg，0.497mmol)。在23小时后，将树脂过滤并用DCM和MeOH洗涤。浓缩溶液。通过制备型HPLC纯化残余物，冻干并用HCl处理，得到标题化合物的盐酸盐(70.5mg)。MS m/z 415，(M+H)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 1.44-1.49(m，3H)，1.70-1.81(m，1H)，2.00-2.17(m，2H)，2.22-2.40(m，2H)，2.70-2.84(m，1H)，3.01-3.35(m，6H)，3.47-3.63(m，4H)，3.69-3.93(m，5H)，6.03-6.08(m，1H)，7.04-7.40(m，9H)。
实例2.123：制备((3aR，4R，6aS)-4-{4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-六氢-环戊[c]吡咯-2-基)-(四氢-呋喃-3-基)-甲酮。
Figure A200680048224D02101
将四氢呋喃-3-甲酸(0.122mL，1.28mmol)和PS-碳化二亚胺(1.40g，1.40mmol)于DCM(15.0mL)中的混合物搅拌15分钟且加入溶解于DCM(5.0mL)中的(3aR，4R，6aS)-4-(4-(2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-八氢环戊[c]吡咯(204.4mg，0.685mmol)。在66小时后，将树脂过滤并用DCM和MeOH洗涤。浓缩溶液。通过制备型HPLC纯化残余物，冻干并用HCl处理，得到标题化合物的盐酸盐(127.6mg)。MS m/z 397，(M+H)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 1.44-1.48(m，3H)，1.64-1.80(m，2H)，1.90-2.22(m，8H)，2.29-2.40(m，1H)，2.88-4.01(m，18H)，7.25-7.30(m，4H)。
实例2.124：制备((3aS，6aS)-6-{4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-3，3a，4，6a-四氢-1H-环戊[c]吡咯-2-基)-苯基-甲酮。
将苯甲酸(158.2mg，1.295mmo1)和PS-碳化二亚胺(1.359g，1.359mmol)于DCM(13.5mL)中的混合物搅拌10分钟且加入溶解于DCM(3.0mL)中的(3aS，6aS)-6-(4-(2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-1，2，3，3a，4，6a-六氢环戊[c]吡咯(201.7mg，0.680mmol)。在16.5小时后，将树脂过滤并用DCM和MeOH洗涤。浓缩溶液。通过HPLC纯化粗产物。通过制备型HPLC纯化残余物，冻干并用HCl处理，得到标题化合物的盐酸盐(144mg)。MS m/z 401，(M+H)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 1.43-1.49(m，3H)，1.69-1.81(m，1H)，2.00-2.18(m，2H)，2.24-2.50(m，2H)，2.71-2.92(m，1H)，2.95-3.42(m，6H)，3.46-4.03(m，7H)，6.10-6.15(m，1H)，7.22-7.49(m，9H)。
实例2.125：制备((3aS，6aS)-6-{4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-3，3a，4，6a-四氢-1H-环戊[c]吡咯-2-基)-(四氢-吡喃-4-基)-甲酮。
Figure A200680048224D02111
使用(3aS，6aS)-6-(4-(2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-1，2，3，3a，4，6a-六氢环戊[c]吡咯使用一般方法C获得标题化合物。MS m/z 409，(M+H)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 1.45-1.49(m，3H)，1.52-1.81(m，5H)，2.00-2.20(m，2H)，2.28-2.44(m，2H)，2.56-2.87(m，2H)，2.98-3.29(m，6H)，3.30-3.64(m，5H)，3.70-3.86(m，-3H)，3.88-4.00(m，3H)，6.08-6.12(m，1H)，7.29-7.35(m，2H)，7.37-7.43(m，2H)。
实例2.126：制备环己基-((3aR，4R，6aS)-4-{4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-六氢-环戊[c]吡咯-2-基)-甲酮。
Figure A200680048224D02112
从(3aR，4R，6aS)-4-(4-(2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-八氢环戊[c]吡咯起始，使用一般方法C获得标题化合物。MS m/z 409，(M+H)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 1.09-1.50(m，8H)，1.52-1.84(m，7H)，1.89-2.24(m，5H)，2.27-2.40(m，1H)，2.43-2.53(m，1H)，2.86-3.84(m，14H)，7.22-7.32(m，4H)。
实例2.127：制备3-甲基-1-((3aR，4R，6aS)-4-{4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-六氢-环戊[c]吡咯-2-基)-丁-1-酮。
Figure A200680048224D02121
从(3aR，4R，6aS)-4-(4-(2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-八氢环戊[c]吡咯起始，使用一般方法C获得标题化合物。MS m/z 383，(M+H)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 0.85-1.03(m，6H)，1.48(d，J＝6.2Hz，3H)，1.64-1.83(m，2H)，1.90-2.39(m，9H)，2.90-3.62(m，12H)，3.69-3.80(m，1H)，3.82-3.90(m，1H)，7.24-7.33(m，4H)。
实例2.128：制备1-((3aR，4R，6aS)-4-{4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-六氢-环戊[c]吡咯-2-基)-2-噻吩-2-基-乙酮。
从(3aR，4R，6aS)-4-(4-(2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-八氢环戊[c]吡咯起始，使用一般方法C获得标题化合物。MS m/z 423，(M+H)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 1.44-1.49(m，3H)，1.52-1.66(m，1H)，1.69-2.26(m，6H)，2.28-2.39(m，1H)，2.58-4.02(m，16H)，6.75-7.01(m，2H)，7.09-7.34(m，5H)。
实例2.129：制备2，2-二甲基-1-((3aR，4R，6aS)-4-{4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-六氢-环戊[c]吡咯-2-基)-丙-1-酮。
Figure A200680048224D02123
从(3aR，4R，6aS)-4-(4-(2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-八氢环戊[c]吡咯起始，使用一般方法C获得标题化合物。MS m/z 383，(M+H)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 1.12-1.26(m，9H)，1.46(d，J＝6.5Hz，3H)，1.62-1.83(m，2H)，1.88-2.24(m，5H)，2.29-2.39(m，1H)，2.83-3.14(m，5H)，3.16-3.42(m，4H)，3.45-3.83(m，5H)，7.27(bs，4H)。
实例2.130：制备1-((3aR，4R，6aS)-4-{4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-六氢-环戊[c]吡咯-2-基)-乙酮。
从(3aR，4R，6aS)-4-(4-(2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-八氢环戊[c]吡咯起始，使用一般方法C获得标题化合物。MS m/z 341，(M+H)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 1.47(dd，J＝6.5，1.8Hz，3H)，1.66-1.81(m，2H)，1.96-2.27(m，8H)，2.29-2.39(m，1H)，2.92-3.14(m，4H)，3.15-3.30(m，3H)，3.34-3.63(m，5H)，3.69-3.79(m，1H)，3.83-3.91(m，1H)，7.26-7.30(m，4H)。
实例2.131：制备1-((3aR，4R，6aS)-4-(4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-六氢-环戊[c]吡咯-2-基)-2-苯基-乙酮。
Figure A200680048224D02132
将2-苯基乙酸(176.7mg，1.298mmol)和PS-碳化二亚胺(1.352g，1.352mmol)于DCM(15.0mL)中的混合物搅拌10分钟且加入溶解于DCM(5.0mL)中的(3aR，4R，6aS)-4-(4-(2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-八氢环戊[c]吡咯(203mg，0.680mmol)。在18小时后，将树脂过滤并用DCM和MeOH洗涤。浓缩溶液。通过制备型HPLC纯化残余物，冻干并用HCl处理，得到标题化合物的盐酸盐(165.6mg)。MS m/z 417，(M+H)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 1.42-1.62(m，4H)，1.68-2.24(m，6H)，2.28-2.38(m，1H)，2.83-3.27(m，7H)，3.27-3.78(m，9H)，6.98-7.36(m，9H)。
实例2.132：制备1-((3aR，4R，6aS)-4-{4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-六氢-环戊[c]吡咯-2-基)-2-(四氢-吡喃-4-基)-乙酮。
Figure A200680048224D02141
将2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酸(194.1mg，1.346mmol)和PS-碳化二亚胺(1.359g，1.359mmol)于DCM(15.0mL)中的混合物搅拌10分钟且加入溶解于DCM(5.0mL)中的(3aR，4R，6aS)-4-(4-(2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-八氢环戊[c]吡咯(203mg，0.680mmol)。在19小时后，将树脂过滤并用DCM和MeOH洗涤。浓缩溶液。通过制备型HPLC纯化残余物，冻干并用HCl处理，得到标题化合物的盐酸盐(143.0mg)。MS m/z 425，(M+H)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 1.14-1.44(m，3H)，1.46-1.85(m，7H)，1.88-2.42(m，9H)，2.90-3.96(m，17H)，7.28(bs，4H)。
实例3：[3H]N-α-甲基-组胺竞争性H3受体结合检定
使用如下文所述的标准实验室程序进行组胺受体结合检定。使用Polytron使组织均质化而由全大鼠脑皮层制备粗膜部分，接着在含有蛋白酶抑制剂的HEPES基缓冲液中差示离心。在需要之前将膜冷冻在-80℃下。将冷冻膜解冻并再悬浮于由含有5mM EDTA(pH＝7.4)的50mM TRIS组成的冰冷检定缓冲液中。将50微克(μg)膜蛋白以及测试化合物和[3H]-N-α-甲基-组胺(1纳摩尔浓度(nM)最终检定浓度)加入96孔检定板的各孔中。将不同浓度的Imetit用作检定阳性对照物。将板在室温下培育30分钟。通过使用细胞收集器(珀金埃尔默(Perkin-Elmer))经96孔玻璃纤维过滤板(GF/C)快速过滤来终止检定。用冷检定缓冲液将俘获膜洗涤三次并在50℃下将板干燥。将35微升(μl)闪烁混合液加入各孔中且使用TopCount96孔板闪烁计数器(珀金埃尔默(Perkin-Elmer))记录膜结合放射性。
下表显示某些本发明化合物的观测活性。
 
化合物号 Ki结合检定(nM)
(±)-C46 5.7(n＝4)
 
(3aS，6aS)-C37 28.0(n＝3)
(±)-C26 128.0(n＝3)
某些其它本发明化合物在本检定中具有约5μM到约50pM的范围内的活性值。
实例4：(R)-N-α-甲基-组胺(RAMH)方案。
动物：将雄性斯普瑞格-多利(Sprague-Dawley)大鼠(225-350g)(加利福尼亚州圣地亚哥哈兰(Harlan，San Diego，CA))以每笼两只到三只圈养并以12小时:12小时光/暗循环(在早上6:30开灯)保持在湿度(30％-70％)和温度(20℃-22℃)受控的设施中，其可自由获取食物(Harlan-Teklad Western Res.，Orange，CA，啮齿动物饮食(Rodent Diet)8604)和水。在测试前，使大鼠适应动物设施至少三天。
程序：将大鼠置于具有线栅底部的个别笼中，其可自由获取水，但无食物。在适应90分钟后，对大鼠注射媒剂或测试化合物。30分钟到60分钟(视测试化合物的PK/途径而定)后，移除水，且注射媒剂或R-α-甲基-组胺二盐酸盐(20mg/kg盐，皮下，1cc/kg，溶解于水中)。10分钟后，将水移回笼子。随后测量经20分钟的摄水量。
数据分析：通过比较媒剂+媒剂组与媒剂+RAMH组来证实RAMH诱发的饮水。对各个别动物如下计算RAMH诱发饮水的抑制％：[1-(D-V)/(R-V)]×100，其中D＝个别动物的摄水量，V＝媒剂+媒剂组的平均摄水量，且R＝媒剂+RAMH组的平均摄水量。随后根据个别动物的抑制％值获得测试化合物组的平均值±SEM抑制％。
下表显示以3mg/Kg经皮下投与的某些本发明化合物的RAMH诱发饮水的观测抑制百分比。
 
化合物号* 抑制％+/-s.e.
(±)-C30 101.9+/-10.9
(±)-C23 110.4+/-12.7
(±)-C19 86.5+/-10.8
实例5：人类H3受体结合检定-美迪生医药服务公司(MDS Pharma Services)(台湾)。
使用目录号239810的美迪生医药服务公司(MDS Pharma Services)(台湾)检定测试本发明化合物与人类H3受体结合的能力。某些本发明化合物和其相应活性值显示于下表中。
 
化合物号 结合检定(nM)
(3as，6aS)-C2 0.6
(3as，6aS)-C8 2.8
(±)-C8 3.5
实例6：大鼠多导睡眠图检查方案
动物：将雄性斯普瑞格-多利(Sprague-Dawley)大鼠(225-350g)(加利福尼亚州圣地亚哥哈兰(Harlan，San Diego，CA))单独圈养并以12小时:12小时光/暗循环(在早上6:30开灯)保持在湿度(30％-70％)和温度(20℃-22℃)受控的设施中，其可自由获取食物(Harlan-Teklad Western Res.，Orange，CA，啮齿动物饮食(Rodent Diet)8604)和水。在手术前，使大鼠适应动物设施至少三天。
程序：
用氯胺酮(ketamine)/甲苯噻嗪(xylazine)混合物将大鼠麻醉，且作手术准备以进行EEG和EMG记录。在手术后恢复2-3周后，使大鼠适应聚丙烯测试笼至少三天。在测试当天，将大鼠置于测试室中且适应整夜。在第二天上午10点时，向大鼠投与测试化合物，与记录装置连接且放置回测试室中达3小时。
数据分析
在3小时测试期内将EEG和EMG数据数字化并以10秒时段存储。随后将这些数据目视记分，且各10秒时段的特征为非REM睡眠、REM睡眠或觉醒事件。在媒剂投与或测试化合物投与后，对各大鼠计算3小时时期内的总觉醒时间。随后推导出各大鼠的觉醒状态增加百分比。
下表显示在投与两种代表性化合物后经1小时所观测到的觉醒状态增加百分比。
 
化合物号 剂量和投药途径 觉醒状态增加％+/-s.e.
(±)-C7(实例2.89) 1.0mg/kg SC 38±15
B26(实例2.31) 3.0mg/kg PO 47±20
所属领域的技术人员将认识到可在不悖离本发明的精神的情况下对本文中列出的说明性实例作出各种更改、添加、代替和变更，且因此认为其在本发明的保护范围内。上文参考的所有文献(包括但不限于印刷出版物和临时和正规专利申请案)都是以引用的方式全部并入本文中。

Claims (73)

1.一种式(Ia)化合物：
Figure A200680048224C00021
或其医药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物；
其中：
D为C(＝O)、OC(＝O)、NR6C(＝O)、S(＝O)2或不存在，其中R6为H或C1-6烷基；
G为CR7或C，条件是如果G为CR7，那么
Figure A200680048224C0002082143QIETU
为单键，其中R3为H且R7为H或OH，且如果G为C，那么
Figure A200680048224C0002082158QIETU
为双键且R3不存在；
E为C(R8R9)或C(R8R9)C(R10R11)，其中R8、R9、R10和R11各自独立地选自由H、C1-3烷基、C1-4烷氧基、羧基、氰基、C1-3卤烷基和卤素组成的群组；
J为O、S、S(＝O)、S(＝O)2、NR12或不存在，其中R12为H或C1-6烷基；
K为视情况经1、2、3、4、5、6、7或8个取代基取代的C1-4亚烷基，所述取代基独立地选自由C1-3烷基、C1-4烷氧基、羧基、氰基、C1-3卤烷基、卤素、羟基和氧代基组成的群组；
R1选自由H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C1-4亚烷基-C3-7环烷基、C3-7杂环基、芳基、C1-4亚烷基-芳基、杂芳基和C1-4亚烷基-杂芳基组成的群组，且所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C1-4亚烷基-C3-7环烷基、C3-7杂环基、芳基、C1-4亚烷基-芳基、杂芳基和C1-4亚烷基-杂芳基各自视情况经1、2、3、4、5、6或7个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下各基团组成的群组：C1-6酰基、C1-6酰氧基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷基甲酰胺、C2-6炔基、C1-6烷基磺酰胺、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基脲基、氨基、C1-6烷基氨基、C2-8二烷基氨基、C1-6烷氧羰基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-7环烷基、C2-8二烷基甲酰胺、C2-8二烷基磺酰胺、甲酰基、卤素、C1-6卤烷氧基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷基亚磺酰基、C1-6卤烷基磺酰基、C1-6卤烷基硫基、羟基、硫醇、硝基和磺酰胺；
R2为H、卤素或C1-3烷基；
R4和R5各自独立地选自由H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C3-7环烷基组成的群组，且其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C3-7环烷基各自视情况经1、2、3、4、5或6个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下各基团组成的群组：C1-6酰基、C1-6酰氧基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷基甲酰胺、C2-6炔基、C1-6烷基磺酰胺、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基脲基、氨基、C1-6烷基氨基、C2-8二烷基氨基、C1-6烷氧羰基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-7环烷基、C2-8二烷基甲酰胺、C2-8二烷基磺酰胺、卤素、C1-6卤烷氧基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷基亚磺酰基、C1-6卤烷基磺酰基、C1-6卤烷基硫基、羟基、硫醇、硝基和磺酰胺；或
R4和R5连同两者所键结的氮原子一起形成视情况经1、2、3、4、5或6个取代基取代的C3-7杂环基或C5-10杂双环基，所述取代基独立地选自由以下各基团组成的群组：C1-6酰基、C1-6酰氧基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷基甲酰胺、C2-6炔基、C1-6烷基磺酰胺、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基脲基、氨基、C1-6烷基氨基、C2-8二烷基氨基、C1-6烷氧羰基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-7环烷基、C2-8二烷基甲酰胺、C2-8二烷基磺酰胺、卤素、C1-6卤烷氧基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷基亚磺酰基、C1-6卤烷基磺酰基、C1-6卤烷基硫基、羟基、硫醇、硝基、氧代基、苯基和磺酰胺，且所述C1-6烷基视情况经1或2个独立地选自C1-6烷氧基和羟基的取代基取代；且
Ar为苯基、吡啶基或嘧啶基，其各自视情况经1、2、3或4个独立地选自由以下各基团组成的群组的取代基取代：C1-6酰基、C1-6酰氧基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷基甲酰胺、C2-6炔基、C1-6烷基磺酰胺、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基脲基、氨基、C1-6烷基氨基、C2-8二烷基氨基、C1-6烷氧羰基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-7环烷基、C2-8二烷基甲酰胺、C2-8二烷基磺酰胺、卤素、C1-6卤烷氧基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷基亚磺酰基、C1-6卤烷基磺酰基、C1-6卤烷基硫基、羟基、
硫醇、硝基和磺酰胺；
条件是：
G和J不与所述Ar基团的相邻环碳键结；且
如果E为C(R8R9)，那么Ha和Hb相对于彼此呈顺式。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中：
D为C(＝O)、OC(＝O)、NR6C(＝O)或不存在，其中R6为H或C1-6烷基；
R1选自由H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C1-4亚烷基-C3-7环烷基、C3-7杂环基、芳基、C1-4亚烷基-芳基、杂芳基和C1-4亚烷基-杂芳基组成的群组，且所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C1-4亚烷基-C3-7环烷基、C3-7杂环基、芳基、C1-4亚烷基-芳基、杂芳基和C1-4亚烷基-杂芳基各自视情况经1、2、3、4、5、6或7个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下各基团组成的群组：C1-6酰基、C1-6酰氧基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷基甲酰胺、C2-6炔基、C1-6烷基磺酰胺、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基脲基、氨基、C1-6烷基氨基、C2-8二烷基氨基、C1-6烷氧羰基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-7环烷基、C2-8二烷基甲酰胺、C2-8二烷基磺酰胺、卤素、C1-6卤烷氧基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷基亚磺酰基、C1-6卤烷基磺酰基、C1-6卤烷基硫基、羟基、硫醇、硝基和磺酰胺；且
R4和R5各自独立地选自由H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C3-7环烷基组成的群组，且其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C3-7环烷基各自视情况经1、2、3、4、5或6个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下各基团组成的群组：C1-6酰基、C1-6酰氧基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷基甲酰胺、C2-6炔基、C1-6烷基磺酰胺、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基脲基、氨基、C1-6烷基氨基、C2-8二烷基氨基、C1-6烷氧羰基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-7环烷基、C2-8二烷基甲酰胺、C2-8二烷基磺酰胺、卤素、C1-6卤烷氧基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷基亚磺酰基、C1-6卤烷基磺酰基、C1-6卤烷基硫基、羟基、硫醇、硝基和磺酰胺；或
R4和R5连同两者所键结的氮原子一起形成视情况经1、2、3、4、5或6个取代基取代的C3-7杂环基或C5-10杂双环基，所述取代基独立地选自由以下各基团组成的群组：C1-6酰基、C1-6酰氧基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷基甲酰胺、C2-6炔基、C1-6烷基磺酰胺、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基脲基、氨基、C1-6烷基氨基、C2-8二烷基氨基、C1-6烷氧羰基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-7环烷基、C2-8二烷基甲酰胺、C2-8二烷基磺酰胺、卤素、C1-6卤烷氧基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷基亚磺酰基、C1-6卤烷基磺酰基、C1-6卤烷基硫基、羟基、硫醇、硝基和磺酰胺，且所述C1-6烷基视情况经羟基取代。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中E为C(R8R9)。
4.根据权利要求2或3所述的化合物，其中R8和R9各自为H。
5.根据权利要求2到4中任一权利要求所述的化合物，其中G为CR7且
Figure A200680048224C0005082451QIETU
为单键；其中R7为H或OH。
6.根据权利要求2到4中任一权利要求所述的化合物，其中G为C且为双键。
7.根据权利要求2所述的化合物，其中E为C(R8R9)C(R10R11)。
8.根据权利要求2或7所述的化合物，其中R10和R11各自为H。
9.根据权利要求2、7或8所述的化合物，其中R8、R9、R10和R11各自为H。
10.根据权利要求2、7、8或9所述的化合物，其中G为CR7且
Figure A200680048224C0005082526QIETU
为单键；其中R7为H或OH。
11.根据权利要求2、7、8或9所述的化合物，其中G为C且
Figure A200680048224C0005082538QIETU
为双键。
12.根据权利要求1所述的化合物，其中D为S(＝O)2。
13.根据权利要求2到11中任一权利要求所述的化合物，其中D为C(＝O)。
14.根据权利要求2到11中任一权利要求所述的化合物，其中D为OC(＝O)。
15.根据权利要求2到11中任一权利要求所述的化合物，其中D为NHC(＝O)。
16.根据权利要求2到11中任一权利要求所述的化合物，其中D不存在。
17.根据权利要求2到11或13到16中任一权利要求所述的化合物，其中J为O。
18.根据权利要求2到11或13到16中任一权利要求所述的化合物，其中J为S、S(＝O)或S(＝O)2。
19.根据权利要求2到11或13到16中任一权利要求所述的化合物，其中J为NR12，其中R12为H或C1-6烷基。
20.根据权利要求2到11或13到16中任一权利要求所述的化合物，其中J不存在。
21.根据权利要求2到11或13到20中任一权利要求所述的化合物，其中K为-CH2CH2-。
22.根据权利要求1或12所述的化合物，其中R1选自由H、C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-4亚烷基-C3-7环烷基、芳基、C1-4亚烷基-芳基、杂芳基和C1-4亚烷基-杂芳基组成的群组，且所述C1-6烷基和所述C1-4亚烷基-芳基各自视情况经1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自由C1-6烷氧基、C1-6烷基、氨基、C1-6烷基氨基、C2-8二烷基氨基、C3-7环烷基、甲酰基、卤素、C1-6卤烷氧基、C1-6卤烷基和羟基组成的群组。
23.根据权利要求2到11或13到21中任一权利要求所述的化合物，其中R1选自由H、C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-4亚烷基-C3-7环烷基、芳基、C1-4亚烷基-芳基、杂芳基和C1-4亚烷基-杂芳基组成的群组，且所述C1-6烷基和所述C1-4亚烷基-芳基各自视情况经1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自由C1-6烷氧基、C1-6烷基、氨基、C1-6烷基氨基、C2-8二烷基氨基、C3-7环烷基、卤素、C1-6卤烷氧基、C1-6卤烷基和羟基组成的群组。
24.根据权利要求1、12或22中任一权利要求所述的化合物，其中R1选自由以下各基团组成的群组：H、苄基、环丙基甲基、异丁基、异丙基、4-三氟甲氧基-苄基、2，4-二甲氧基-苄基、环己基、环戊基、甲基、乙基、叔丁基、4-甲氧基-苄基、4-三氟甲基苄基、环丁基、3-羟基-丙-2-基、4-羟基-苄基、环丙基、苯基、吡啶-2-基、羟基甲基、四氢-呋喃-3-基、四氢吡喃-4-基、吡啶-3-基、吡嗪-2-基、2-氟乙基、三氟甲基、噻吩-2-基甲基、四氢吡喃-4-基甲基、嘧啶-5-基、甲氧基甲基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、2-羟基丙-2-基、环戊基甲基、噻吩-2-基、吡啶-4-基、呋喃-2-基、吗啉-4-基、3-甲酰基苯基、噻唑-2-基、嘧啶-2-基、异噁唑-5-基、3，5-二氟苯基、3-氰基苯基、6-三氟甲基吡啶-3-基和6-氰基吡啶-3-基。
25.根据权利要求2到11、13到21或23中任一权利要求所述的化合物，其中R1选自由以下各基团组成的群组：H、苄基、环丙基甲基、异丁基、异丙基、4-三氟甲氧基-苄基、2，4-二甲氧基-苄基、环己基、环戊基、甲基、乙基、叔丁基、4-甲氧基-苄基、环丁基、3-羟基-丙-2-基、4-羟基-苄基、环丙基、苯基、吡啶-2-基、羟基甲基和四氢-呋喃-3-基。
26.根据权利要求1、12、22或24中任一权利要求所述的化合物，其中R2为H或C1-6烷基。
27.根据权利要求1、12、22、24或26中任一权利要求所述的化合物，其中R2为H或甲基。
28.根据权利要求2到11、13到21、23或25中任一权利要求所述的化合物，其中R2为H。
29.根据权利要求1、12、22、24、26或27所述的化合物，其中R4和R5各自独立地为H或C1-6烷基；或
R4和R5连同两者所键结的氮原子一起形成视情况经1或2个取代基取代的C3-7杂环基或C5-10杂双环基，所述取代基独立地选自由C1-6烷基、卤素、羟基、氧代基和苯基组成的群组；且所述C1-6烷基视情况经1或2个独立地选自C1-6烷氧基和羟基的取代基取代。
30.根据权利要求2到11、13到21、23、25或28中任一权利要求所述的化合物，其中R4和R5各自独立地为H或C1-6烷基；或
R4和R5连同两者所键结的氮原子一起形成视情况经1或2个取代基取代的C3-7杂环基或C5-10杂双环基，所述取代基独立地选自由C1-6烷基、卤素和羟基组成的群组；且所述C1-6烷基视情况经羟基取代。
31.根据权利要求1、12、22、24、26、27或29中任一权利要求所述的化合物，其中R4和R5各自独立地为H、甲基或异丙基。
32.根据权利要求2到11、13到21、23、25、28或30中任一权利要求所述的化合物，其中R4和R5各自独立地为H或甲基。
33.根据权利要求1、12、22、24、26、27、29或31中任一权利要求所述的化合物，其中R4和R5连同两者所键结的氮原子一起形成选自由以下各基团组成的群组的基团：吡咯烷-1-基、2-甲基-吡咯烷-1-基、2-甲基-哌啶-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基、2，5-二甲基-吡咯烷-1-基、二甲基-氨基、2，2-二甲基-吡咯烷-1-基、吗啉-4-基、2-羟基甲基-吡咯烷-1-基、3-羟基-吡咯烷-1-基、3，3-二氟-吡咯烷-1-基、吖丁啶-1-基、3，3-二氟-哌啶-1-基、2，3-二氢-异吲哚-2-基、3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基、2，3-二氢-吲哚-1-基、2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基、2-氨甲酰基吡咯烷-1-基、2-(甲基氨甲酰基)吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、3-苯基吡咯烷-1-基、2-异丙基吡咯烷-1-基、2-三氟甲基吡咯烷-1-基和2-苯基吡咯烷-1-基。
34.根据权利要求2到11、13到21、23、25、28、30或32中任一权利要求所述的化合物，其中R4和R5连同两者所键结的氮原子一起形成选自由以下各基团组成的群组的基团：吡咯烷-1-基、2-甲基-吡咯烷-1-基、2-甲基-哌啶-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基、2，5-二甲基-吡咯烷-1-基、二甲基-氨基、2，2-二甲基-吡咯烷-1-基、吗啉-4-基、2-羟基甲基-吡咯烷-1-基、3-羟基-吡咯烷-1-基、3，3-二氟-吡咯烷-1-基、吖丁啶-1-基、3，3-二氟-哌啶-1-基、2，3-二氢-异吲哚-2-基、3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基、2，3-二氢-吲哚-1-基和氨基。
35.根据权利要求2到11、13到21、23、25、28、30、32或34中任一权利要求所述的化合物，其中Ar为1，4-亚苯基、1，3-亚苯基或2，5-亚吡啶基。
36.根据权利要求1所述的化合物或其医药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物；其中：
D为C(＝O)、OC(＝O)、NR6C(＝O)、S(＝O)2或不存在，其中R6为H或CH3；
G为CR7或C，条件是如果G为CR7，那么
Figure A200680048224C0008082737QIETU
为单键，其中R3为H且R7为H或OH，且如果G为C，那么
Figure A200680048224C0008082746QIETU
为双键且R3不存在；
R2为H或甲基；
E为-CH2-或-CH2CH2-；
J为O或不存在；
K为-CH2CH2-；
R1选自由以下各基团组成的群组：H、苄基、环丙基甲基、异丁基、异丙基、4-三氟甲氧基-苄基、2，4-二甲氧基-苄基、环己基、环戊基、甲基、乙基、叔丁基、4-甲氧基-苄基、4-三氟甲基苄基、环丁基、3-羟基-丙-2-基、4-羟基-苄基、环丙基、苯基、吡啶-2-基、羟基甲基、四氢-呋喃-3-基、四氢吡喃-4-基、吡啶-3-基、吡嗪-2-基、2-氟乙基、三氟甲基、噻吩-2-基甲基、四氢吡喃-4-基甲基、嘧啶-5-基、甲氧基甲基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、2-羟基丙-2-基、环戊基甲基、噻吩-2-基、吡啶-4-基、呋喃-2-基、吗啉-4-基、3-甲酰基苯基、噻唑-2-基、嘧啶-2-基、异噁唑-5-基、3，5-二氟苯基、3-氰基苯基、6-三氟甲基吡啶-3-基和6-氰基吡啶-3-基；
R4和R5各自独立地为H、甲基或异丙基；或
R4和R5连同两者所键结的氮原子一起形成选自由以下各基团组成的群组的基团：吡咯烷-1-基、2-甲基-吡咯烷-1-基、2-甲基-哌啶-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基、2，5-二甲基-吡咯烷-1-基、二甲基-氨基、2，2-二甲基-吡咯烷-1-基、吗啉-4-基、2-羟基甲基-吡咯烷-1-基、3-羟基-吡咯烷-1-基、3，3-二氟-吡咯烷-1-基、吖丁啶-1-基、3，3-二氟-哌啶-1-基、2，3-二氢-异吲哚-2-基、3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基、2，3-二氢-吲哚-1-基、2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基、2-氨甲酰基吡咯烷-1-基、2-(甲基氨甲酰基)吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、3-苯基吡咯烷-1-基、2-异丙基吡咯烷-1-基、2-三氟甲基吡咯烷-1-基和2-苯基吡咯烷-1-基；且
Ar为1，4-亚苯基、1，3-亚苯基或2，5-亚吡啶基。
37.根据权利要求2所述的化合物，其具有式(Iq)：
Figure A200680048224C00091
或其医药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物；
其中：
D为C(＝O)、OC(＝O)、NR6C(＝O)或不存在，其中R6为H或CH3；
G为CR7或C，条件是如果G为CR7，那么
Figure A200680048224C0009082817QIETU
为单键，其中R3为H且R7为H或OH，且如果G为C，那么
Figure A200680048224C0009082830QIETU
为双键且R3不存在；
E为-CH2-或-CH2CH2-；
J为O或不存在；
K为-CH2CH2-；
R1选自由以下各基团组成的群组：H、苄基、环丙基甲基、异丁基、异丙基、4-三氟甲氧基-苄基、2，4-二甲氧基-苄基、环己基、环戊基、甲基、乙基、叔丁基、4-甲氧基-苄基、环丁基、3-羟基-丙-2-基、4-羟基-苄基、环丙基、苯基、吡啶-2-基、羟基甲基和四氢-呋喃-3-基；
R4和R5连同两者所键结的氮原子一起形成选自由以下各基团组成的群组的基团：吡咯烷-1-基、2-甲基-吡咯烷-1-基、2-甲基-哌啶-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基、2，5-二甲基-吡咯烷-1-基、二甲基-氨基、2，2-二甲基-吡咯烷-1-基、吗啉-4-基、2-羟基甲基-吡咯烷-1-基、3-羟基-吡咯烷-1-基、3，3-二氟-吡咯烷-1-基、吖丁啶-1-基、3，3-二氟-哌啶-1-基、2，3-二氢-异吲哚-2-基、3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基、2，3-二氢-吲哚-1-基和氨基；且
Ar为1，4-亚苯基、1，3-亚苯基或2，5-亚吡啶基。
38.根据权利要求2所述的化合物，其具有式(Is)：
Figure A200680048224C00101
或其医药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物；
其中：
D为C(＝O)、OC(＝O)或不存在；
R7为H或OH；
J为O或不存在；
K为-CH2CH2-；
R1选自由以下各基团组成的群组：H、苄基、环丙基甲基、异丁基、异丙基、4-三氟甲氧基-苄基、2，4-二甲氧基-苄基、环己基、环戊基、甲基、乙基、叔丁基、4-甲氧基-苄基、环丁基、3-羟基-丙-2-基、4-羟基-苄基、环丙基、羟基甲基和四氢-呋喃-3-基；
R4和R5连同两者所键结的氮原子一起形成选自由吡咯烷-1-基和2-甲基-吡咯烷-1-基组成的群组的基团；
且
Ar为1，4-亚苯基或2，5-亚吡啶基。
39.根据权利要求2所述的化合物，其具有式(Iu)：
Figure A200680048224C00102
或其医药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物；
其中：
D为C(＝O)、OC(＝O)、NHC(＝O)或不存在；
J为O或不存在；
K为-CH2CH2-；
R1选自由以下各基团组成的群组：H、苄基、环丙基甲基、异丁基、异丙基、4-三氟甲氧基-苄基、2，4-二甲氧基-苄基、环己基、环戊基、甲基、乙基、4-甲氧基-苄基、环丁基、3-羟基-丙-2-基、4-羟基-苄基、环丙基、苯基、吡啶-2-基、羟基甲基和四氢-呋喃-3-基；
R4和R5连同两者所键结的氮原子一起形成选自由以下各基团组成的群组的基团：吡咯烷-1-基、2-甲基-吡咯烷-1-基、2-甲基-哌啶-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基、2，5-二甲基-吡咯烷-1-基、二甲基-氨基、2，2-二甲基-吡咯烷-1-基、吗啉-4-基、2-羟基甲基-吡咯烷-1-基、3-羟基-吡咯烷-1-基、3，3-二氟-吡咯烷-1-基、吖丁啶-1-基、3，3-二氟-哌啶-1-基、2，3-二氢-异吲哚-2-基、3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基、2，3-二氢-吲哚-1-基和氨基；且
Ar为1，4-亚苯基、1，3-亚苯基或2，5-亚吡啶基。
40.根据权利要求2所述的化合物，其具有式(Iw)：
或其医药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物；
其中：
D为C(＝O)或NR6C(＝O)，其中R6为H或CH3；
R7为H或OH；
J不存在；
K为-CH2CH2-；
R1选自由H、异丙基、环戊基、甲基或环丙基组成的群组；
R4和R5连同两者所键结的氮原子一起形成吡咯烷-1-基；且
Ar为1，4-亚苯基。
41.根据权利要求2所述的化合物，其具有式(Iy)：
或其医药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物；
其中：
D为C(＝O)或NR6C(＝O)，其中R6为H或CH3；
J不存在；
K为-CH2CH2-；
R1选自由H、苄基、异丙基、环戊基、甲基或环丙基组成的群组；
R4和R5连同两者所键结的氮原子一起形成吡咯烷-1-基；且
Ar为1，4-亚苯基。
42.根据权利要求2所述的化合物，其中所述化合物选自由以下各化合物组成的群组：
2-苄基-4-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-八氢-环戊[c]吡咯-4-醇；
2-苄基-4-{4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-八氢-环戊[c]吡咯-4-醇；
4-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-八氢-环戊[c]吡咯-4-醇；
2-环丙基甲基-4-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-八氢-环戊[c]吡咯-4-醇；
2-异丁基-4-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-八氢-环戊[c]吡咯-4-醇；
2-异丙基-4-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-八氢-环戊[c]吡咯-4-醇；
4-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-八氢-环戊[c]吡咯-4-醇；
2-(2，4-二甲氧基-苄基)-4-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-八氢-环戊[c]吡咯-4-醇；
2-环己基-4-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-八氢-环戊[c]吡咯-4-醇；
2-环戊基-4-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-八氢-环戊[c]吡咯-4-醇；
1-{4-羟基-4-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-六氢-环戊[c]吡咯-2-基}-乙酮；
4-羟基-4-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-六氢-环戊[c]吡咯-2-甲酸乙酯；
4-羟基-4-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-六氢-环戊[c]吡咯-2-甲酸叔丁酯；
2-苄基-4-[6-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-吡啶-3-基]-八氢-环戊[c]吡咯-4-醇；
2-苄基-4-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-八氢-环戊[c]吡咯-4-醇；
2-苄基-4-[5-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-吡啶-2-基]-八氢-环戊[c]吡咯-4-醇；
2-苄基-4-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-八氢-环戊[c]吡咯；
4-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-八氢-环戊[c]吡咯；
2-环丙基甲基-4-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-八氢-环戊[c]吡咯；
2-异丙基-4-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-八氢-环戊[c]吡咯；
2-环戊基-4-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-八氢-环戊[c]吡咯；
2-(2，4-二甲氧基-苄基)-4-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-八氢-环戊[c]吡咯；
2-环己基-4-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-八氢-环戊[c]吡咯；
4-{4-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-六氢-环戊[c]吡咯-2-基甲基}-苯酚；
2-环丁基-4-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-八氢-环戊[c]吡咯；
2-{4-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-六氢-环戊[c]吡咯-2-基}-丙-1-醇；
2-异丁基-4-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-八氢-环戊[c]吡咯；
2-(4-甲氧基-苄基)-4-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-八氢-环戊[c]吡咯；
4-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-八氢-环戊[c]吡咯；
4-{4-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-六氢-环戊[c]吡咯-2-基甲基}-苯酚；
1-{4-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-六氢-环戊[c]吡咯-2-基}-乙酮；
2-甲基-1-{4-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-六氢-环戊[c]吡咯-2-基}-丙-1-酮；
环丙基-{4-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-六氢-环戊[c]吡咯-2-基}-甲酮；
环戊基-{4-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-六氢-环戊[c]吡咯-2-基}-甲酮；
4-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-六氢-环戊[c]吡咯-2-甲酸乙酯；
2-羟基-1-{4-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-六氢-环戊[c]吡咯-2-基}-乙酮；
6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-1，2，3，3a，4，6a-六氢-环戊[c]吡咯；
2-苄基-6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-1，2，3，3a，4，6a-六氢-环戊[c]吡咯；
2-苄基-6-{4-[2-(2-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-苯基}-1，2，3，3a，4，6a-六氢-环戊[c]吡咯；
2-苄基-6-{4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-苯基}-1，2，3，3a，4，6a-六氢-环戊[c]吡咯；
2-苄基-6-{4-[2-(2，5-二甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-1，2，3，3a，4，6a-六氢-环戊[c]吡咯；
{2-[4-(2-苄基-1，2，3，3a，6，6a-六氢-环戊[c]吡咯-4-基)-苯基]-乙基}-二甲基-胺；
2-苄基-6-{4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-1，2，3，3a，4，6a-六氢-环戊[c]吡咯；
2-苄基-6-{4-[2-(2，2-二甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-1，2，3，3a，4，6a-六氢-环戊[c]吡咯；
2-苄基-6-[4-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯基]-1，2，3，3a，4，6a-六氢-环戊[c]吡咯；
(1-{2-[4-(2-苄基-1，2，3，3a，6，6a-六氢-环戊[c]吡咯-4-基)-苯基]-乙基}-吡咯烷-2-基)-甲醇；
1-{2-[4-(2-苄基-1，2，3，3a，6，6a-六氢-环戊[c]吡咯-4-基)-苯基]-乙基}-吡咯烷-3-醇；
2-苄基-6-{4-[2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-1，2，3，3a，4，6a-六氢-环戊[c]吡咯；
6-[4-(2-吖丁啶-1-基-乙基)-苯基]-2-苄基-1，2，3，3a，4，6a-六氢-环戊[c]吡咯；
2-苄基-6-{4-[2-(3，3-二氟-哌啶-1-基)-乙基]-苯基}-1，2，3，3a，4，6a-六氢-环戊[c]吡咯；
2-{2-[4-(2-苄基-1，2，3，3a，6，6a-六氢-环戊[c]吡咯-4-基)-苯基]-乙基}-2，3-二氢-1H-异吲哚；
2-{2-[4-(2-苄基-1，2，3，3a，6，6a-六氢-环戊[c]吡咯-4-基)-苯基]-乙基}-1，2，3，4-四氢-异喹啉；
1-{2-[4-(2-苄基-1，2，3，3a，6，6a-六氢-环戊[c]吡咯-4-基)-苯基]-乙基}-2，3-二氢-1H-吲哚；
2-环丙基甲基-6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-1，2，3，3a，4，6a-六氢-环戊[c]吡咯；
2-环戊基-6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-1，2，3，3a，4，6a-六氢-环戊[c]吡咯；
2-(4-甲氧基-苄基)-6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-1，2，3，3a，4，6a-六氢-环戊[c]吡咯；
2-异丙基-6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-1，2，3，3a，4，6a-六氢-环戊[c]吡咯；
2-环丁基-6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-1，2，3，3a，4，6a-六氢-环戊[c]吡咯；
2-{6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-3，3a，4，6a-四氢-1H-环戊[c]吡咯-2-基}-丙-1-醇；
4-{6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-3，3a，4，6a-四氢-1H-环戊[c]吡咯-2-基甲基}-苯酚；
2-环己基-6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-1，2，3，3a，4，6a-六氢-环戊[c]吡咯；
2-甲基-6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-1，2，3，3a，4，6a-六氢-环戊[c]吡咯；
2-异丁基-6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-1，2，3，3a，4，6a-六氢-环戊[c]吡咯；
2-(2，4-二甲氧基-苄基)-6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-1，2，3，3a，4，6a-六氢-环戊[c]吡咯；
6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-1，2，3，3a，4，6a-六氢-环戊[c]吡咯；
环丙基-{6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-3，3a，4，6a-四氢-1H-环戊[c]吡咯-2-基}-甲酮；
2-甲基-1-{6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-3，3a，4，6a-四氢-1H-环戊[c]吡咯-2-基}-丙-1-酮；
环戊基-{6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-3，3a，4，6a-四氢-1H-环戊[c]吡咯-2-基}-甲酮；
6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-3，3a，4，6a-四氢-1H-环戊[c]吡咯-2-甲酸乙酯；
6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-3，3a，4，6a-四氢-1H-环戊[c]吡咯-2-甲酸异丙基酰胺；
6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-3，3a，4，6a-四氢-1H-环戊[c]吡咯-2-甲酸环戊基酰胺；
2-吡啶-2-基-6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-1，2，3，3a，4，6a-六氢-环戊[c]吡咯；
2-羟基-1-{6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-3，3a，4，6a-四氢-1H-环戊[c]吡咯-2-基}-乙酮；
2-[4-(2-苄基-1，2，3，3a，6，6a-六氢-环戊[c]吡咯-4-基)-苯基]-乙胺；
2-苄基-6-[6-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-吡啶-3-基]-1，2，3，3a，4，6a-六氢-环戊[c]吡咯；
2-苄基-6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-1，2，3，3a，4，6a-六氢-环戊[c]吡咯；
2-苄基-6-[3-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-1，2，3，3a，4，6a-六氢-环戊[c]吡咯；
2-苄基-6-[5-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-吡啶-2-基]-1，2，3，3a，4，6a-六氢-环戊[c]吡咯；
1-{6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-3，3a，4，6a-四氢-1H-环戊[c]吡咯-2-基}-乙酮；
(6-{4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-3，3a，4，6a-四氢-1H-环戊[c]吡咯-2-基)-(四氢-呋喃-3-基)-甲酮；
2-苄基-7-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-2，3，3a，4，5，7a-六氢-1H-异吲哚；
7-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-2，3，3a，4，5，7a-六氢-1H-异吲哚；
1-{7-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-1，3，3a，4，5，7a-六氢-异吲哚-2-基}-乙酮；
2-甲基-1-{7-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-1，3，3a，4，5，7a-六氢-异吲哚-2-基}-丙-1-酮；
环丙基-{7-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-1，3，3a，4，5，7a-六氢-异吲哚-2-基}-甲酮；
7-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-1，3，3a，4，5，7a-六氢-异吲哚-2-甲酸二甲基酰胺；
7-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-1，3，3a，4，5，7a-六氢-异吲哚-2-甲酸异丙基酰胺；
7-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-1，3，3a，4，5，7a-六氢-异吲哚-2-甲酸环戊基酰胺；
4-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-八氢-异吲哚；
1-{4-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-八氢-异吲哚-2-基}-乙酮；
2-甲基-1-{4-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-八氢-异吲哚-2-基}-丙-1-酮；
环丙基-{4-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-八氢-异吲哚-2-基}-甲酮；
4-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-八氢-异吲哚-2-甲酸二甲基酰胺；
4-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-八氢-异吲哚-2-甲酸异丙基酰胺；和
4-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-八氢-异吲哚-2-甲酸环戊基酰胺；
或其医药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
43.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自由以下各化合物组成的群组：
2-(4-甲氧基-苄基)-4-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-八氢-环戊[c]吡咯-4-醇；
4-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-2-(4-三氟甲基-苄基)-八氢-环戊[c]吡咯-4-醇；
2-甲基-4-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-八氢-环戊[c]吡咯-4-醇；
2-乙基-4-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-八氢-环戊[c]吡咯-4-醇；
2-环丁基-4-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-八氢-环戊[c]吡咯-4-醇；
2-苄基-4-[3-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-八氢-环戊[c]吡咯-4-醇；
4-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-2-(4-三氟甲基-苄基)-八氢-环戊[c]吡咯；
2-甲基-4-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-八氢-环戊[c]吡咯；
2-乙基-4-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-八氢-环戊[c]吡咯；
(4-{4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-六氢-环戊[c]吡咯-2-基)-(四氢-呋喃-3-基)-甲酮；
环丙基-(4-{4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-六氢-环戊[c]吡咯-2-基)-甲酮；
(4-{4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-六氢-环戊[c]吡咯-2-基)-(四氢-吡喃-4-基)-甲酮；
2-甲基-1-(4-{4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-六氢-环戊[c]吡咯-2-基)-丙-1-酮；
环戊基-(4-{4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-六氢-环戊[c]吡咯-2-基)-甲酮；
(4-{4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-六氢-环戊[c]吡咯-2-基)-吡啶-3-基-甲酮；
(4-{4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-六氢-环戊[c]吡咯-2-基)-吡嗪-2-基-甲酮；
环己基-(4-{4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-六氢-环戊[c]吡咯-2-基)-甲酮；
2-(2-氟-乙基)-4-{4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-八氢-环戊[c]吡咯；
3-甲基-1-(4-{4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-六氢-环戊[c]吡咯-2-基)-丁-1-酮；
2，2，2-三氟-1-(4-{4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-六氢-环戊[c]吡咯-2-基)-乙酮；
1-(4-{4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-六氢-环戊[c]吡咯-2-基)-2-噻吩-2-基-乙酮；
环戊基-(5-甲基-4-{4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-六氢-环戊[c]吡咯-2-基)-甲酮；
2，2-二甲基-1-(4-{4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-六氢-环戊[c]吡咯-2-基)-丙-1-酮；
1-(4-{4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-六氢-环戊[c]吡咯-2-基)-乙酮；
1-(4-{4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-六氢-环戊[c]吡咯-2-基)-2-苯基-乙酮；
1-(4-{4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-六氢-环戊[c]吡咯-2-基)-2-(四氢-吡喃-4-基)-乙酮；
(4-{4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-六氢-环戊[c]吡咯-2-基)-嘧啶-5-基-甲酮；
2-甲氧基-1-(4-{4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-六氢-环戊[c]吡咯-2-基)-乙酮；
2-(2，2-二氟-乙基)-4-{4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-八氢-环戊[c]吡咯；
(4-{4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-六氢-环戊[c]吡咯-2-基)-苯基-甲酮；
4-{4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-2-(2，2，2-三氟-乙基)-八氢-环戊[c]吡咯；
(4-{4-[2-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-六氢-环戊[c]吡咯-2-基)-(四氢-吡喃-4-基)-甲酮；
(4-{4-[2-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-六氢-环戊[c]吡咯-2-基)-(四氢-吡喃-4-基)-甲酮；
1-(2-{4-[2-(四氢-吡喃-4-羰基)-八氢-环戊[c]吡咯-4-基]-苯基}-乙基)-吡咯烷-2-甲酸酰胺；
1-(2-{4-[2-(四氢-吡喃-4-羰基)-八氢-环戊[c]吡咯-4-基]-苯基}-乙基)-吡咯烷-2-甲酸甲基酰胺；
{4-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-六氢-环戊[c]吡咯-2-基}-(四氢-吡喃-4-基)-甲酮；
{4-[4-(2-哌啶-1-基-乙基)-苯基]-六氢-环戊[c]吡咯-2-基}-(四氢-吡喃-4-基)-甲酮；
{4-[4-(2-二异丙基氨基-乙基)-苯基]-六氢-环戊[c]吡咯-2-基}-(四氢-吡喃-4-基)-甲酮；
{4-[4-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯基]-六氢-环戊[c]吡咯-2-基}-(四氢-吡喃-4-基)-甲酮；
(4-{4-[2-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-六氢-环戊[c]吡咯-2-基)-(四氢-吡喃-4-基)-甲酮；
(4-{4-[2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-六氢-环戊[c]吡咯-2-基)-(四氢-吡喃-4-基)-甲酮；
4-(2-苄基-1，2，3，3a，6，6a-六氢-环戊[c]吡咯-4-基)-N-甲基-苯甲酰胺；
环戊基-(5-甲基-6-{4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-3，3a，4，6a-四氢-1H-环戊[c]吡咯-2-基)-甲酮；
4-(2-苄基-1，2，3，3a，6，6a-六氢-环戊[c]吡咯-4-基)-苄胺；
3-(2-苄基-1，2，3，3a，6，6a-六氢-环戊[c]吡咯-4-基)-苄胺；
2-苄基-6-[4-(2-哌啶-1-基-乙基)-苯基]-1，2，3，3a，4，6a-六氢-环戊[c]吡咯；
2-乙基-6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-1，2，3，3a，4，6a-六氢-环戊[c]吡咯；
2-羟基-2-甲基-1-{6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-3，3a，4，6a-四氢-1H-环戊[c]吡咯-2-基}-丙-1-酮；
2-苯基-6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-1，2，3，3a，4，6a-六氢-环戊[c]吡咯；
6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-3，3a，4，6a-四氢-1H-环戊[c]吡咯-2-甲酸二甲基酰胺；
2-环戊基甲基-6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-1，2，3，3a，4，6a-六氢-环戊[c]吡咯；
{6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-3，3a，4，6a-四氢-1H-环戊[c]吡咯-2-基}-噻吩-2-基-甲酮；
2-吡啶-3-基-6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-1，2，3，3a，4，6a-六氢-环戊[c]吡咯；
2-吡啶-4-基-6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-1，2，3，3a，4，6a-六氢-环戊[c]吡咯；
呋喃-2-基-{6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-3，3a，4，6a-四氢-1H-环戊[c]吡咯-2-基}-甲酮；
吗啉-4-基-{6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-3，3a，4，6a-四氢-1H-环戊[c]吡咯-2-基}-甲酮；
2-(3-甲氧基-苯基)-6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-1，2，3，3a，4，6a-六氢-环戊[c]吡咯；
6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-2-噻唑-2-基-1，2，3，3a，4，6a-六氢-环戊[c]吡咯；
吡啶-3-基-{6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-3，3a，4，6a-四氢-1H-环戊[c]吡咯-2-基}-甲酮；
吡啶-2-基-{6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-3，3a，4，6a-四氢-1H-环戊[c]吡咯-2-基}-甲酮；
环己基-{6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-3，3a，4，6a-四氢-1H-环戊[c]吡咯-2-基}-甲酮；
{6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-3，3a，4，6a-四氢-1H-环戊[c]吡咯-2-基}-(四氢-呋喃-3-基)-甲酮；
2-吡嗪-2-基-6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-1，2，3，3a，4，6a-六氢-环戊[c]吡咯；
苯基-{6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-3，3a，4，6a-四氢-1H-环戊[c]吡咯-2-基}-甲酮；
2-苯基-1-{6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-3，3a，4，6a-四氢-1H-环戊[c]吡咯-2-基}-乙酮；
吡嗪-2-基-{6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-3，3a，4，6a-四氢-1H-环戊[c]吡咯-2-基}-甲酮；
2-嘧啶-2-基-6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-1，2，3，3a，4，6a-六氢-环戊[c]吡咯；
2-甲基-1-(6-{4-[2-(3-苯基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-3，3a，4，6a-四氢-1H-环戊[c]吡咯-2-基)-丙-1-酮；
1-(6-{4-[2-(2-异丙基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-3，3a，4，6a-四氢-1H-环戊[c]吡咯-2-基)-2-甲基-丙-1-酮；
2-苄基-6-{4-[2-(2-三氟甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-1，2，3，3a，4，6a-六氢-环戊[c]吡咯；
2-甲基-1-(6-{4-[2-(2-苯基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-3，3a，4，6a-四氢-1H-环戊[c]吡咯-2-基)-丙-1-酮；
2-甲基-1-(6-{4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-3，3a，4，6a-四氢-1H-环戊[c]吡咯-2-基)-丙-1-酮；
异噁唑-5-基-{6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-3，3a，4，6a-四氢-1H-环戊[c]吡咯-2-基}-甲酮；
2-吡啶-3-基-1-{6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-3，3a，4，6a-四氢-1H-环戊[c]吡咯-2-基}-乙酮；
2-吡啶-2-基-1-{6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-3，3a，4，6a-四氢-1H-环戊[c]吡咯-2-基}-乙酮；
1-(6-{4-[2-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-3，3a，4，6a-四氢-1H-环戊[c]吡咯-2-基)-2-甲基-丙-1-酮；
2-吡啶-4-基-1-{6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-3，3a，4，6a-四氢-1H-环戊[c]吡咯-2-基}-乙酮；
2-嘧啶-5-基-6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-1，2，3，3a，4，6a-六氢-环戊[c]吡咯；
环丙基-(6-{4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-3，3a，4，6a-四氢-1H-环戊[c]吡咯-2-基)-甲酮；
(6-{4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-3，3a，4，6a-四氢-1H-环戊[c]吡咯-2-基)-吡啶-3-基-甲酮；
环戊基-(6-{4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-3，3a，4，6a-四氢-1H-环戊[c]吡咯-2-基)-甲酮；
1-(6-{4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-3，3a，4，6a-四氢-1H-环戊[c]吡咯-2-基)-2-苯基-乙酮；
2-(3，5-二氟-苯基)-6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-1，2，3，3a，4，6a-六氢-环戊[c]吡咯；
3-{6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-3，3a，4，6a-四氢-1H-环戊[c]吡咯-2-基}-苯甲腈；
1-(6-{4-[2-(2，5-二甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-3，3a，4，6a-四氢-1H-环戊[c]吡咯-2-基)-2-甲基-丙-1-酮；
(6-{4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-3，3a，4，6a-四氢-1H-环戊[c]吡咯-2-基)-苯基-甲酮；
6-{4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-1，2，3，3a，4，6a-六氢-环戊[c]吡咯；
5-(6-{4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-3，3a，4，6a-四氢-1H-环戊[c]吡咯-2-基)-吡啶-2-甲腈；
(6-{4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-3，3a，4，6a-四氢-1H-环戊[c]吡咯-2-基)-(四氢-吡喃-4-基)-甲酮；
2-苄基-5-甲基-6-{4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-1，2，3，3a，4，6a-六氢-环戊[c]吡咯；
2-苄基-6-[4-(2-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-苯基]-1，2，3，3a，4，6a-六氢-环戊[c]吡咯；
6-{4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-3，3a，4，6a-四氢-1H-环戊[c]吡咯-2-甲酸乙酯；
吡啶-4-基-{6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-3，3a，4，6a-四氢-1H-环戊[c]吡咯-2-基}-甲酮；
{7-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-1，3，3a，4，5，7a-六氢-异吲哚-2-基}-(四氢-呋喃-3-基)-甲酮；
吡啶-3-基-{7-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-1，3，3a，4，5，7a-六氢-异吲哚-2-基}-甲酮；
1-(7-{4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-1，3，3a，4，5，7a-六氢-异吲哚-2-基)-乙酮；
2-甲基-1-(7-{4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-1，3，3a，4，5，7a-六氢-异吲哚-2-基)-丙-1-酮；
环丙基-(7-{4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-1，3，3a，4，5，7a-六氢-异吲哚-2-基)-甲酮；
环戊基-(7-{4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-1，3，3a，4，5，7a-六氢-异吲哚-2-基)-甲酮；
1-(7-{4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-1，3，3a，4，5，7a-六氢-异吲哚-2-基)-2-苯基-乙酮；
(7-{4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-1，3，3a，4，5，7a-六氢-异吲哚-2-基)-(四氢-呋喃-3-基)-甲酮；
2-苄基-7-{4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-2，3，3a，4，5，7a-六氢-1H-异吲哚；
{4-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-八氢-异吲哚-2-基}-(四氢-呋喃-3-基)-甲酮；
1-(4-{4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-八氢-异吲哚-2-基)-乙酮；
(4-{4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-八氢-异吲哚-2-基)-(四氢-呋喃-3-基)-甲酮；
2-甲基-1-(4-{4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-八氢-异吲哚-2-基)-丙-1-酮；
环戊基-(4-{4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-八氢-异吲哚-2-基)-甲酮；
(4-{4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-八氢-异吲哚-2-基)-(四氢-吡喃-4-基)-甲酮；
1-{2-[4-(2-苄基-1，2，3，3a，6，6a-六氢-环戊[c]吡咯-4-基)-苯基]-乙基}-吡咯烷-2-酮；
3-{6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-3，3a，4，6a-四氢-1H-环戊[c]吡咯-2-基}-苯甲醛；
2-甲烷磺酰基-6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-1，2，3，3a，4，6a-六氢-环戊[c]吡咯；
2-(丙烷-2-磺酰基)-6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-1，2，3，3a，4，6a-六氢-环戊[c]吡咯；
2-苯磺酰基-6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-1，2，3，3a，4，6a-六氢-环戊[c]吡咯；
2-苯基甲烷磺酰基-6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-1，2，3，3a，4，6a-六氢-环戊[c]吡咯；
2-乙烷磺酰基-6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-1，2，3，3a，4，6a-六氢-环戊[c]吡咯；
2-环丙烷磺酰基-6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-1，2，3，3a，4，6a-六氢-环戊[c]吡咯；
2-环丙烷磺酰基-6-{4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-1，2，3，3a，4，6a-六氢-环戊[c]吡咯；
6-{4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-2-(丙烷-2-磺酰基)-1，2，3，3a，4，6a-六氢-环戊[c]吡咯；
2-(丙烷-2-磺酰基)-7-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-2，3，3a，4，5，7a-六氢-1H-异吲哚；和
2-环丙烷磺酰基-7-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-2，3，3a，4，5，7a-六氢-1H-异吲哚；
或其医药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
44.一种医药组合物，其包含根据权利要求1到43中任一权利要求所述的化合物和医药学上可接受的载剂。
45.一种治疗个体的H3受体相关病症的方法，其包含向所述有需要的个体投与治疗有效量的根据权利要求1到43中任一权利要求所述的化合物或根据权利要求44所述的医药组合物。
46.根据权利要求45所述的方法，其中所述H3受体相关病症选自由认知障碍、癫痫症、抑郁症、发作性睡病、肥胖症、晕动病、眩晕、睡眠/觉醒障碍、失眠症、时差症、睡眠呼吸暂停、注意缺陷多动障碍(ADHD)、精神分裂症、过敏症、上呼吸道过敏反应、过敏性鼻炎、双相情感障碍、躁狂症、神经源性炎症、偏头痛、进食障碍、痴呆症和阿尔茨海默病(Alzheimer＇s disease)组成的群组。
47.根据权利要求45所述的方法，其中所述H3受体相关病症为睡眠/觉醒障碍。
48.一种诱发个体的觉醒的方法，其包含向所述有需要的个体投与治疗有效量的根据权利要求1到43中任一权利要求所述的化合物或根据权利要求44所述的医药组合物。
49.一种根据权利要求1到43中任一权利要求所述的化合物的用途，其用于制造用以治疗H3受体相关病症的药物。
50.根据权利要求49所述的用途，其中所述H3受体相关病症选自由认知障碍、癫痫症、抑郁症、发作性睡病、肥胖症、晕动病、眩晕、睡眠/觉醒障碍、失眠症、时差症、睡眠呼吸暂停、注意缺陷多动障碍(ADHD)、精神分裂症、过敏症、上呼吸道过敏反应、过敏性鼻炎、双相情感障碍、躁狂症、神经源性炎症、偏头痛、进食障碍、痴呆症和阿尔茨海默病组成的群组。
51.根据权利要求49所述的用途，其中所述H3受体相关病症为睡眠/觉醒障碍。
52.一种根据权利要求1到43中任一权利要求所述的化合物的用途，其用于制造用以诱发觉醒的药物。
53.根据权利要求1到43中任一权利要求所述的化合物，其用于通过疗法治疗人体或动物体的方法中。
54.根据权利要求1到43中任一权利要求所述的化合物，其用于通过疗法治疗人体或动物体的H3受体相关病症的方法中。
55.根据权利要求1到43中任一权利要求所述的化合物，其用于通过疗法治疗人体或动物体的H3受体相关病症的方法中，所述H3受体相关病症选自由认知障碍、癫痫症、抑郁症、发作性睡病、肥胖症、晕动病、眩晕、睡眠/觉醒障碍、失眠症、时差症、睡眠呼吸暂停、注意缺陷多动障碍(ADHD)、精神分裂症、过敏症、上呼吸道过敏反应、过敏性鼻炎、双相情感障碍、躁狂症、神经源性炎症、偏头痛、进食障碍、痴呆症和阿尔茨海默病组成的群组。
56.根据权利要求1到43中任一权利要求所述的化合物，其用于通过疗法治疗人体或动物体的睡眠/觉醒障碍的方法中。
57.根据权利要求1到43中任一权利要求所述的化合物，其用于通过疗法诱发人体或动物体的觉醒的方法中。
58.一种制备组合物的方法，其包含将根据权利要求1到43中任一权利要求所述的化合物与医药学上可接受的载剂混合。
59.一种医药组合物，其包含根据权利要求2到11、13到21、23、25、28、30、32、34、35或37到42中任一权利要求所述的化合物和医药学上可接受的载剂。
60.一种治疗个体的H3受体相关病症的方法，其包含向所述有需要的个体投与治疗有效量的根据权利要求2到11、13到21、23、25、28、30、32、34、35或37到42中任一权利要求所述的化合物或根据权利要求59所述的医药组合物。
61.根据权利要求60所述的方法，其中所述H3受体相关病症选自由认知障碍、癫痫症、抑郁症、发作性睡病、肥胖症、晕动病、眩晕、睡眠/觉醒障碍、失眠症、时差症、睡眠呼吸暂停、注意缺陷多动障碍(ADHD)、精神分裂症、过敏症、上呼吸道过敏反应、过敏性鼻炎、双相情感障碍、躁狂症、神经源性炎症、偏头痛、进食障碍、痴呆症和阿尔茨海默病组成的群组。
62.根据权利要求60所述的方法，其中所述H3受体相关病症为睡眠/觉醒障碍。
63.一种诱发个体的觉醒的方法，其包含向所述有需要的个体投与治疗有效量的根据权利要求2到11、13到21、23、25、28、30、32、34、35或37到42中任一权利要求所述的化合物或根据权利要求59所述的医药组合物。
64.一种根据权利要求2到11、13到21、23、25、28、30、32、34、35或37到42中任一权利要求所述的化合物的用途，其用于制造用以治疗H3受体相关病症的药物。
65.根据权利要求64所述的用途，其中所述H3受体相关病症选自由认知障碍、癫痫症、抑郁症、发作性睡病、肥胖症、晕动病、眩晕、睡眠/觉醒障碍、失眠症、时差症、睡眠呼吸暂停、注意缺陷多动障碍(ADHD)、精神分裂症、过敏症、上呼吸道过敏反应、过敏性鼻炎、双相情感障碍、躁狂症、神经源性炎症、偏头痛、进食障碍、痴呆症和阿尔茨海默病组成的群组。
66.根据权利要求64所述的用途，其中所述H3受体相关病症为睡眠/觉醒障碍。
67.一种根据权利要求2到11、13到21、23、25、28、30、32、34、35或37到42中任一权利要求所述的化合物的用途，其用于制造用以诱发觉醒的药物。
68.根据权利要求2到11、13到21、23、25、28、30、32、34、35或37到42中任一权利要求所述的化合物，其用于通过疗法治疗人体或动物体的方法中。
69.根据权利要求2到11、13到21、23、25、28、30、32、34、35或37到42中任一权利要求所述的化合物，其用于通过疗法治疗人体或动物体的H3受体相关病症的方法中。
70.根据权利要求2到11、13到21、23、25、28、30、32、34、35或37到42中任一权利要求所述的化合物，其用于通过疗法治疗人体或动物体的H3受体相关病症的方法中，所述H3受体相关病症选自由认知障碍、癫痫症、抑郁症、发作性睡病、肥胖症、晕动病、眩晕、睡眠/觉醒障碍、失眠症、时差症、睡眠呼吸暂停、注意缺陷多动障碍(ADHD)、精神分裂症、过敏症、上呼吸道过敏反应、过敏性鼻炎、双相情感障碍、躁狂症、神经源性炎症、偏头痛、进食障碍、痴呆症和阿尔茨海默病组成的群组。
71.根据权利要求2到11、13到21、23、25、28、30、32、34、35或37到42中任一权利要求所述的化合物，其用于治疗睡眠/觉醒障碍的方法中。
72.根据权利要求2到11、13到21、23、25、28、30、32、34、35或37到42中任一权利要求所述的化合物，其用于治疗诱发觉醒的方法中。
73.一种制备组合物的方法，其包含将根据权利要求2到11、13到21、23、25、28、30、32、34、35或37到42中任一权利要求所述的化合物与医药学上可接受的载剂混合。
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