CN102884059B - N-酰基环胺衍生物或其可药用盐 - Google Patents

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Abstract

本发明提供对精神分裂症中的阳性症状、阴性症状和认知障碍表现出高效力并降低常规副作用风险以及对精神分裂症以外的与认知障碍相关的中枢神经系统疾病具有显著效果的化合物。提供式(1)的N-酰基环胺衍生物或其可药用盐：其中Ar1和Ar2是芳基或杂芳基；V是氮或CR3；W1是单键、-C(O)-等；W2是C1-3 亚烷基；W3是单键、亚甲基、-NH-、-CR4=CR5-等；环Q是式(a)的基团，其中n是0或1；m是0至2；k是1至3；Z是单键、亚甲基、氧等；R1a、R1b和R1c各自相同或不同，是氢、羟基、卤素、氰基、C1-6烷基等。

Description

N-酰基环胺衍生物或其可药用盐
技术领域
本发明涉及N-酰基环胺衍生物或其可药用盐。本化合物特别可用作精神障碍，包括精神分裂症、双相障碍、躁狂症、重性抑郁、情感障碍、焦虑性障碍、进食障碍、注意缺陷多动障碍的治疗剂。另外，本化合物也可用作阿尔茨海默氏症、帕金森症、亨廷顿病、癫痫、药物依赖、药物滥用、2型糖尿病、肥胖症的治疗剂。
背景技术
专利文献1、专利文献2、专利文献3和专利文献4中公开的化合物已知为具有精神活性的N-酰基环胺衍生物。但是，这些化合物具有与本发明的衍生物不同的化学结构。
精神分裂症是具有阳性症状（例如幻觉、妄想）、阴性症状（例如冷漠、社交退缩）和认知障碍（例如工作记忆、注意功能和警觉、口头记忆、视觉学习和记忆、运动速度、执行功能和商业解决能力、社会认知能力等的障碍）作为突出症状的精神障碍。
精神分裂症的第一代治疗剂，如氟哌啶醇表现出对阳性症状的高治疗活性，而它们对阴性症状和认知障碍没有大的作用。此外，所述药剂已知常造成副作用，包括锥体外系症状、高催乳素血症和过度镇静。另一方面，在药物治疗中具有当前核心作用的精神分裂症第二代治疗剂（例如奥氮平、利培酮）改善阳性症状以及对阴性症状具有作用，据称，所述药剂具有引发锥体外系副作用的低风险。但是，尚未描述精神分裂症的第二代治疗剂对阴性症状和认知障碍具有足够治疗作用。此外，新的副作用，包括增重、糖代谢异常已成为精神分裂症的第二代治疗剂中的问题 [非专利文献1至2]。
因此，在阴性症状和认知障碍（精神分裂症常规治疗剂对它们没有足够治疗作用）中表现出高效力的化合物和降低精神分裂症常规治疗剂中的副作用风险的那些化合物预计是满足这些领域中未满足的需求的药剂。此外，对认知功能的改进具有高效果的化合物也有效治疗与类似认知障碍相关的中枢神经系统疾病，包括阿尔茨海默氏症、帕金森症、亨廷顿病以及精神分裂症中的认知障碍。
[引文列表] 
[专利文献]
[专利文献1]         WO96/023787小册子
[专利文献2]         WO99/019325小册子
[专利文献3]         WO2002/085890小册子
[专利文献4]         WO2007/061741小册子
[非专利文献]
[非专利文献1]      S. Leucht等人, The Lancet, 2009, Vol 373, 第31-41页
[非专利文献2]      O. Agid等人, Expert Opinion on Emerging Drugs, 2008, Vol. 13(3), 第479-495页。
发明内容
[技术问题]
本发明要解决的问题是提供对精神分裂症中的阳性症状、阴性症状和认知障碍具有高效力以降低精神分裂症常规治疗剂的副作用风险以及对精神分裂症以外的与认知障碍相关的中枢神经系统疾病表现出有利作用的新型化合物。
[问题解决方案]
根据广泛研究，本发明的发明人发现，下式(1)的化合物或其可药用盐，在下文中也称作本化合物，具有所需药理活性，并已完成发明。
具体而言，本发明如下。
第1项：下式(1)的化合物：
[化学式1]
其中Ar1和Ar2各自独立地为任选取代的C6-10芳基或任选取代的杂芳基；
V是氮或CR3，其中R3是氢、羟基、卤素、氰基或任选取代的C1-6烷基；
当V是氮时，W1是单键或-C(O)-，
当V是CR3时，W1是单键、氧、硫、-C(O)-或-NR2-，其中R2是氢或任选取代的C1-6烷基，
在V是氮的情况下的哌嗪环和在V是CR3的情况下的哌啶环可以各自独立地任选在任何取代基位置上被一个或多个且相同或不同的选自羟基、卤素、氰基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的基团取代；
W2是任选取代的C1-3亚烷基；
W3是单键、氧、硫、-NH-、任选取代的亚甲基、任选取代的亚乙基或-CR4=CR5-，其中R4和R5各自独立地为氢、卤素或任选取代的C1-6烷基；
环Q是下式(a)的基团：
[化学式2]
其中n是0或1；
m是0、1或2；
k是1、2或3；
Z是单键、亚甲基、氧、硫、-S(O)-、-S(O)2-或-NR21-，其中R21是氢或任选取代的C1-6烷基；
R1a、R1b和R1c各自相同或不同，是氢、羟基、卤素、氰基、羧基、任选取代的氨基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的C3-7环烷基-C1-4烷基、任选取代的C7-14芳烷基、任选取代的杂芳基-C1-4烷基、任选取代的饱和杂环C1-4烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的饱和杂环、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C3-7环烷氧基、任选取代的C6-10芳氧基、任选取代的杂芳氧基、任选取代的饱和杂环氧基、任选取代的C7-14芳烷氧基、任选取代的C1-6烷基羰基氨基、任选取代的C3-7环烷基羰基氨基、任选取代的C6-10芳基羰基氨基、任选取代的饱和杂环羰基氨基、任选取代的杂芳基羰基氨基、任选取代的C1-6烷基羰氧基、任选取代的氨基羰氧基、任选取代的C1-6烷氧基羰基氨基、任选取代的C3-7环烷氧基羰基氨基、任选取代的饱和杂环氧基羰基氨基、任选取代的氨基羰基氨基、任选取代的氨基磺酰基氨基、任选取代的C1-6烷基磺酰基氨基、任选取代的C3-7环烷基磺酰基氨基、任选取代的C6-10芳基磺酰基氨基、任选取代的饱和杂环磺酰基氨基或任选取代的杂芳基磺酰基氨基，
或者，R1a和R1b可以与它们键合的碳原子一起相互结合形成C3-7环烷基环或饱和杂环，其中C3-7环烷基环和饱和杂环可任选被一个或多个且相同或不同的选自羟基、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C6-10芳基、杂芳基和4-至7-元饱和杂环的基团取代；
或其可药用盐。
第2项：第1或30项中任一项的化合物，其中W2是亚乙基；n是0；或其可药用盐。
第3项：第1、2或30项中任一项的化合物，由下式(2)表示：
[化学式3]
其中Ar1和Ar2各自独立地为任选取代的C6-10芳基或任选取代的杂芳基；
W1是单键或-C(O)-；
W3是单键、任选取代的亚甲基、任选取代的亚乙基或-CR4=CR5-，其中R4和R5各自独立地为氢、卤素或任选取代的C1-6烷基；
R3是氢、羟基、卤素或氰基；
环Q是下式(a-1)的基团：
[化学式4]
其中m是0、1或2；
k是1、2或3；
Z是单键、亚甲基、氧或-NR21-，其中R21是氢或任选取代的C1-6烷基；
R1a、R1b和R1c具有如第1项中规定的相同含义；
或其可药用盐。
第4项：第1至3和30项中任一项的化合物，其中Ar1是下式(b-1)至(b-17)的基团中的任一种：
[化学式5]
其中式(b-1)至(b-17)的基团中的碳原子可任选被一个或多个且相同或不同的选自卤素、羟基、氰基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的基团取代；
或其可药用盐。
第5项：第1至4和30项中任一项的化合物，其中Ar2是下式(c-1)至(c-19)的基团的任一种：
[化学式6]
其中式(c-1)至(c-19)的基团中的碳原子可任选被一个或多个且相同或不同的选自羟基、卤素、氰基、羧基、任选取代的氨基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的C3-7环烷基-C1-4烷基、任选取代的C7-14芳烷基、任选取代的杂芳基-C1-4烷基、任选取代的饱和杂环C1-4烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的饱和杂环、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C1-6烷硫基、任选取代的C3-7环烷氧基、任选取代的C6-10芳氧基、任选取代的杂芳氧基、任选取代的饱和杂环氧基、任选取代的C1-6烷基羰基氨基、任选取代的C3-7环烷基羰基氨基、任选取代的C6-10芳基羰基氨基、任选取代的杂芳基羰基氨基、任选取代的饱和杂环羰基氨基、任选取代的C1-6烷氧基羰基氨基、任选取代的C3-7环烷氧基羰基氨基、任选取代的饱和杂环氧基羰基氨基、任选取代的氨基羰基氨基、任选取代的氨基磺酰基氨基、任选取代的C1-6烷基羰基、任选取代的C3-7环烷基羰基、任选取代的C3-7环烷基-C1-4烷基羰基、任选取代的C6-10芳基羰基、任选取代的杂芳基羰基、任选取代的饱和杂环羰基、任选取代的C1-6烷氧基羰基、任选取代的C3-7环烷氧基羰基、任选取代的饱和杂环氧基羰基、任选取代的氨基羰基、任选取代的C1-6烷基磺酰基、任选取代的C3-7环烷基磺酰基、任选取代的C6-10芳基磺酰基、任选取代的杂芳基磺酰基、任选取代的饱和杂环磺酰基和任选取代的氨基磺酰基的基团取代；
式(c-1)至(c-19)的基团中的NH可任选被一个或多个且相同或不同的选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的C3-7环烷基-C1-4烷基、任选取代的C7-14芳烷基、任选取代的杂芳基-C1-4烷基、任选取代的饱和杂环C1-4烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的饱和杂环、任选取代的C1-6烷基羰基、任选取代的C3-7环烷基羰基、任选取代的C3-7环烷基-C1-4烷基羰基、任选取代的C1-6烷氧基羰基、任选取代的C3-7环烷氧基羰基、任选取代的饱和杂环氧基羰基、任选取代的C6-10芳基羰基、任选取代的杂芳基羰基、任选取代的饱和杂环羰基、任选取代的氨基羰基、任选取代的C1-6烷基磺酰基、任选取代的C3-7环烷基磺酰基、任选取代的C6-10芳基磺酰基、任选取代的杂芳基磺酰基、任选取代的饱和杂环磺酰基和任选取代的氨基磺酰基的基团取代；
或其可药用盐。
第6项：第5项的化合物，其中式(c-1)至(c-19)的基团中的碳原子可任选被一个或多个且相同或不同的选自羟基、卤素、氰基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C7-14芳烷基、任选取代的杂芳基-C1-4烷基、任选取代的饱和杂环C1-4烷基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C1-6烷硫基、任选取代的饱和杂环氧基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的饱和杂环、任选取代的C1-6烷基羰基、任选取代的C3-7环烷基羰基、任选取代的C3-7环烷基-C1-4烷基羰基、任选取代的C6-10芳基羰基、任选取代的杂芳基羰基、任选取代的饱和杂环羰基、任选取代的氨基羰基、任选取代的C1-6烷基磺酰基、任选取代的C3-7环烷基磺酰基、任选取代的C6-10芳基磺酰基、任选取代的杂芳基磺酰基、任选取代的饱和杂环磺酰基和任选取代的氨基磺酰基的基团取代；
式(c-1)至(c-19)的基团中的NH可任选被一个或多个且相同或不同的选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的C3-7环烷基-C1-4烷基、任选取代的饱和杂环C1-4烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的饱和杂环、任选取代的C1-6烷基羰基、任选取代的C3-7环烷基羰基、任选取代的C3-7环烷基-C1-4烷基羰基、任选取代的C1-6烷氧基羰基、任选取代的C3-7环烷氧基羰基、任选取代的饱和杂环氧基羰基、任选取代的C6-10芳基羰基、任选取代的杂芳基羰基、任选取代的饱和杂环羰基、任选取代的氨基羰基、任选取代的C1-6烷基磺酰基、任选取代的C3-7环烷基磺酰基、任选取代的C6-10芳基磺酰基、任选取代的杂芳基磺酰基、任选取代的饱和杂环磺酰基和任选取代的氨基磺酰基的基团取代；
或其可药用盐。
第7项：第1至6和30项中任一项的化合物，其中R1a、R1b和R1c各自相同或不同，是氢、羟基、卤素、氰基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的C3-7环烷基-C1-4烷基、任选取代的C7-14芳烷基、任选取代的杂芳基-C1-4烷基、任选取代的饱和杂环C1-4烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的饱和杂环、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C3-7环烷氧基、任选取代的C6-10芳氧基、任选取代的杂芳氧基、任选取代的饱和杂环氧基、任选取代的C7-14芳烷氧基、任选取代的C1-6烷基羰氧基或任选取代的氨基羰氧基，
或者，R1a和R1b可以与它们键合的碳原子一起相互结合形成C3-7环烷基环或饱和杂环，其中C3-7环烷基环和饱和杂环可任选被一个或多个且相同或不同的选自羟基、卤素和氰基的基团取代；
或其可药用盐。
第8项：第1至7和30项的化合物，其中环Q是下式(a-2)至(a-7)的任一种环：
[化学式7]
其中R1a、R1b和R1c具有如第7项中规定的相同含义；
或其可药用盐。
第9项：第1至8和30项中任一项的化合物，其中Ar1是下式(b-1)至(b-4)的基团的任一种：
[化学式8]
其中这些式的基团中的碳原子可任选被一个或多个且相同或不同的选自卤素、羟基、氰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基的基团取代；
或其可药用盐。
第10项：第1至9和30项中任一项的化合物，其中Ar2是下式(c-1)至(c-3)的基团的任一种：
[化学式9]
其中这些式的基团中的碳原子和NH可各自任选被第6项中规定的取代基取代；
或其可药用盐。
第11项：第1至10和30项中任一项的化合物，其中环Q是第8项的式(a-3)的基团；或其可药用盐。
第12项：第1至11和30项中任一项的化合物，其中W3是单键且V是CH；或其可药用盐。
第13项：第1至12和30项中任一项的化合物，由下式(3)表示：
[化学式10]
其中Ar1是下式(b-1’)、(b-2’)、(b-3’)或(b-4’)的基团的任一种：
[化学式11]
其中R17是氢或卤素；
W1是单键或-C(O)-；
R1a、R1b和R1c具有如第7项中规定的相同含义；
R11具有如对第6项的式(c-1)的基团中的NH的取代基规定的相同含义，
R12、R13、R14、R15和R16具有如对第6项的式(c-1)的基团中的碳原子的取代基规定的相同含义；
或其可药用盐。
第14项：第1至12和30项中任一项的化合物，由下式(4)表示：
[化学式12]
其中Ar1是第13项的式(b-1’)、(b-2’)、(b-3’)或(b-4’)的基团的任一种；
W1是单键或-C(O)-；
R1a、R1b和R1c具有如第7项中规定的相同含义；
R11具有如对第6项的式(c-3)的基团中的NH的取代基规定的相同含义，
R12和R13具有如对第6项的式(c-3)的基团中的碳原子的取代基规定的相同含义；
或其可药用盐。
第15项：第1至12和30项中任一项的化合物，由下式(5)表示：
[化学式13]
其中Ar1是第13项的式(b-1’)、(b-2’)、(b-3’)或(b-4’)的基团的任一种；
W1是单键或-C(O)-；
R1a、R1b和R1c具有如第7项中规定的相同含义；
R11具有如对式(c-2)的基团中的NH的取代基规定的相同含义，
R12、R13、R14和R16具有如对第6项的式(c-2)的基团中的碳原子的取代基规定的相同含义；
或其可药用盐。
第16项：第1项的化合物，其中W2是亚甲基；n是1；或其可药用盐。
第17项：第1或16项中任一项的化合物，由下式(6)表示：
[化学式14]
其中Ar1是第9项的式(b-1)、(b-2)、(b-3)或(b-4)的基团的任一种，其中这些式的基团中的碳原子可任选被一个或多个且相同或不同的选自卤素、羟基、氰基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的基团取代；
Ar2是第10项的式(c-1)、(c-2)或(c-3)的基团的任一种，其中这些式的基团中的碳原子和NH可各自任选被第6项中规定的取代基取代；
W1是单键或-C(O)-；
m、k、Z、R1a、R1b和R1c具有如第1项中规定的相同含义；
或其可药用盐。
第18项：第1、16或17项中任一项的化合物，由下式(7)表示：
[化学式15]
其中Ar1是第9项的式(b-1)、(b-2)、(b-3)或(b-4)的基团的任一种，其中这些式的基团中的碳原子可任选被一个或多个且相同或不同的选自卤素、羟基、氰基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的基团取代；
Ar2是第10项的式(c-1)、(c-2)或(c-3)的基团的任一种，其中这些式的基团中的碳原子和NH可各自任选被第6项中规定的取代基取代；
R1a、R1b和R1c具有如第7项中规定的相同含义；
或其可药用盐。
第19项：第16、17或18项中任一项的化合物，其中Ar1是第9项的式(b-4)的基团，其中该式的基团中的碳原子可任选被一个或多个且相同或不同的选自卤素、羟基、氰基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的基团取代；
Ar2是第10项的式(c-1)的基团，其中该式的基团中的碳原子和NH可各自任选被第6项中规定的取代基取代；
W1是单键；
或其可药用盐。
第20项：第13项的化合物，其中R1a、R1b和R1c各自相同或不同，是氢、羟基、卤素、氰基、C1-6烷基（其中该基团可任选被一个或多个且相同或不同的选自羟基、氰基和卤素的基团取代）、C1-6烷氧基（其中该基团可任选被一个或多个且相同或不同的选自羟基、氰基和卤素的基团取代）、杂芳基（其中该基团可任选被一个或多个且相同或不同的选自羟基、氰基、卤素和C1-6烷基的基团取代）或饱和杂环（其中该基团可任选被一个或多个且相同或不同的选自羟基、氰基、卤素、C1-6烷基或C1-6烷基羰基的基团取代），
或者，R1a和R1b可以与它们键合的碳原子一起相互结合形成C3-7环烷基环或饱和杂环；
R11是选自氢、C1-6烷基（其中该基团可任选被一个或多个且相同或不同的选自羟基、氰基和卤素的基团取代）、C3-7环烷基（其中该基团可任选被一个或多个且相同或不同的选自羟基、氰基、卤素和C1-6烷基的基团取代）、C6-10芳基（其中该基团可任选被一个或多个且相同或不同的选自羟基、氰基、卤素和C1-6烷基的基团取代）、杂芳基（其中该基团可任选被一个或多个且相同或不同的选自羟基、氰基、卤素和C1-6烷基的基团取代）、饱和杂环（其中该基团可任选被一个或多个且相同或不同的选自羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷基羰基和C1-6烷基磺酰基的基团取代）、C1-6烷基羰基（其中该基团可任选被一个或多个且相同或不同的选自羟基、氰基和卤素的基团取代）、C1-6烷基磺酰基（其中该基团可任选被一个或多个且相同或不同的选自羟基、氰基和卤素的基团取代）和C6-10芳基磺酰基（其中该基团可任选被一个或多个且相同或不同的选自羟基、氰基、卤素和C1-6烷基的基团取代）的基团；
R12、R13、R14、R15和R16各自相同或不同，是选自氢、羟基、卤素、氰基、C1-6烷基（其中该基团可任选被一个或多个且相同或不同的选自羟基、氰基和卤素的基团取代）、C1-6烷氧基（其中该基团可任选被一个或多个且相同或不同的选自羟基、氰基、卤素和C1-6烷基的基团取代）、C1-6烷硫基（其中该基团可任选被一个或多个且相同或不同的选自羟基、氰基、卤素和C1-6烷基的基团取代）、C6-10芳基（其中该基团可任选被一个或多个且相同或不同的选自羟基、氰基、卤素和C1-6烷基的基团取代）、杂芳基（其中该基团可任选被一个或多个且相同或不同的选自羟基、氰基、卤素和C1-6烷基的基团取代）和饱和杂环（其中该基团可任选被一个或多个且相同或不同的选自羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷基羰基和C1-6烷基磺酰基的基团取代）的基团；
或其可药用盐。
第21项：第14项的化合物，其中R1a、R1b和R1c各自相同或不同，是氢、羟基、卤素、氰基、C1-6烷基（其中该基团可任选被一个或多个且相同或不同的选自羟基、氰基和卤素的基团取代）、C1-6烷氧基（其中该基团可任选被一个或多个且相同或不同的选自羟基、氰基和卤素的基团取代）、杂芳基（其中该基团可任选被一个或多个且相同或不同的选自羟基、氰基、卤素和C1-6烷基的基团取代）或饱和杂环（其中该基团可任选被一个或多个且相同或不同的选自羟基、氰基、卤素、C1-6烷基或C1-6烷基羰基的基团取代），
或者，R1a和R1b可以与它们键合的碳原子一起相互结合形成C3-7环烷基环或饱和杂环；
R11是选自氢、C1-6烷基（其中该基团可任选被一个或多个且相同或不同的选自羟基、氰基和卤素的基团取代）、C3-7环烷基（其中该基团可任选被一个或多个且相同或不同的选自羟基、氰基、卤素和C1-6烷基的基团取代）、C6-10芳基（其中该基团可任选被一个或多个且相同或不同的选自羟基、氰基、卤素和C1-6烷基的基团取代）、杂芳基（其中该基团可任选被一个或多个且相同或不同的选自羟基、氰基、卤素和C1-6烷基的基团取代）、饱和杂环（其中该基团可任选被一个或多个且相同或不同的选自羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷基羰基和C1-6烷基磺酰基的基团取代）、C1-6烷基羰基（其中该基团可任选被一个或多个且相同或不同的选自羟基、氰基和卤素的基团取代）、C1-6烷基磺酰基（其中该基团可任选被一个或多个且相同或不同的选自羟基、氰基和卤素的基团取代）和C6-10芳基磺酰基（其中该基团可任选被一个或多个且相同或不同的选自羟基、氰基、卤素和C1-6烷基的基团取代）的基团；
R12和R13各自相同或不同，是选自氢、羟基、卤素、氰基、C1-6烷基（其中该基团可任选被一个或多个且相同或不同的选自羟基、氰基和卤素的基团取代）、C1-6烷氧基（其中该基团可任选被一个或多个且相同或不同的选自羟基、氰基、卤素和C1-6烷基的基团取代）、C1-6烷硫基（其中该基团可任选被一个或多个且相同或不同的选自羟基、氰基、卤素和C1-6烷基的基团取代）、C6-10芳基（其中该基团可任选被一个或多个且相同或不同的选自羟基、氰基、卤素和C1-6烷基的基团取代）、杂芳基（其中该基团可任选被一个或多个且相同或不同的选自羟基、氰基、卤素和C1-6烷基的基团取代）和饱和杂环（其中该基团可任选被一个或多个且相同或不同的选自羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷基羰基和C1-6烷基磺酰基的基团取代）的基团；
或其可药用盐。
第22项：第15项的化合物，其中R1a、R1b和R1c各自相同或不同，是氢、羟基、卤素、氰基、C1-6烷基（其中该基团可任选被一个或多个且相同或不同的选自羟基、氰基和卤素的基团取代）、C1-6烷氧基（其中该基团可任选被一个或多个且相同或不同的选自羟基、氰基和卤素的基团取代）、杂芳基（其中该基团可任选被一个或多个且相同或不同的选自羟基、氰基、卤素和C1-6烷基的基团取代）或饱和杂环（其中该基团可任选被一个或多个且相同或不同的选自羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷基羰基的基团取代），
或者，R1a和R1b可以与它们键合的碳原子一起相互结合形成C3-7环烷基环或饱和杂环；
R11是选自氢、C1-6烷基（其中该基团可任选被一个或多个且相同或不同的选自羟基、氰基和卤素的基团取代）、C3-7环烷基（其中该基团可任选被一个或多个且相同或不同的选自羟基、氰基、卤素和C1-6烷基的基团取代）、C6-10芳基（其中该基团可任选被一个或多个且相同或不同的选自羟基、氰基、卤素和C1-6烷基的基团取代）、杂芳基（其中该基团可任选被一个或多个且相同或不同的选自羟基、氰基、卤素和C1-6烷基的基团取代）、饱和杂环（其中该基团可任选被一个或多个且相同或不同的选自羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷基羰基和C1-6烷基磺酰基的基团取代）、C1-6烷基羰基（其中该基团可任选被一个或多个且相同或不同的选自羟基、氰基和卤素的基团取代）、C1-6烷基磺酰基（其中该基团可任选被一个或多个且相同或不同的选自羟基、氰基和卤素的基团取代）和C6-10芳基磺酰基（其中该基团可任选被一个或多个且相同或不同的选自羟基、氰基、卤素和C1-6烷基的基团取代）的基团；
R12、R13、R14和R16各自相同或不同，是选自氢、羟基、卤素、氰基、C1-6烷基（其中该基团可任选被一个或多个且相同或不同的选自羟基、氰基和卤素的基团取代）、C1-6烷氧基（其中该基团可任选被一个或多个且相同或不同的选自羟基、氰基、卤素和C1-6烷基的基团取代）、C1-6烷硫基（其中该基团可任选被一个或多个且相同或不同的选自羟基、氰基、卤素和C1-6烷基的基团取代）、C6-10芳基（其中该基团可任选被一个或多个且相同或不同的选自羟基、氰基、卤素和C1-6烷基的基团取代）、杂芳基（其中该基团可任选被一个或多个且相同或不同的选自羟基、氰基、卤素和C1-6烷基的基团取代）和饱和杂环（其中该基团可任选被一个或多个且相同或不同的选自羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷基羰基和C1-6烷基磺酰基的基团取代）的基团；
或其可药用盐。
第23项：第16、17或18项中任一项的化合物，其中R1a、R1b和R1c各自相同或不同，是氢、羟基、卤素、氰基、C1-6烷基（其中该基团可任选被一个或多个且相同或不同的选自羟基、氰基和卤素的基团取代）、C1-6烷氧基（其中该基团可任选被一个或多个且相同或不同的选自羟基、氰基和卤素的基团取代）、杂芳基（其中该基团可任选被一个或多个且相同或不同的选自羟基、氰基、卤素和C1-6烷基的基团取代）或饱和杂环（其中该基团可任选被一个或多个且相同或不同的选自羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷基羰基的基团取代），
或者，R1a和R1b可以与它们键合的碳原子一起相互结合形成C3-7环烷基环或饱和杂环；
Ar2是第10项的式(c-1)、(c-2)或(c-3)的基团的任一基团，
其中这些式的基团的碳原子可任选被一个或多个且相同或不同的选自羟基、卤素、氰基、C1-6烷基（其中该基团可任选被一个或多个且相同或不同的选自羟基、氰基和卤素的基团取代）、C1-6烷氧基（其中该基团可任选被一个或多个且相同或不同的选自羟基、氰基、卤素和C1-6烷基的基团取代）、C1-6烷硫基（其中该基团可任选被一个或多个且相同或不同的选自羟基、氰基、卤素和C1-6烷基的基团取代）、C6-10芳基（其中该基团可任选被一个或多个且相同或不同的选自羟基、氰基、卤素和C1-6烷基的基团取代）、杂芳基（其中该基团可任选被一个或多个且相同或不同的选自羟基、氰基、卤素和C1-6烷基的基团取代）和饱和杂环（其中该基团可任选被一个或多个且相同或不同的选自羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷基羰基和C1-6烷基磺酰基的基团取代）的基团取代；
这些式的基团的NH可任选被选自C1-6烷基（其中该基团可任选被一个或多个且相同或不同的选自羟基、氰基和卤素的基团取代）、C3-7环烷基（其中该基团可任选被一个或多个且相同或不同的选自羟基、氰基、卤素和C1-6烷基的基团取代）、C6-10芳基（其中该基团可任选被一个或多个且相同或不同的选自羟基、氰基、卤素和C1-6烷基的基团取代）、杂芳基（其中该基团可任选被一个或多个且相同或不同的选自羟基、氰基、卤素和C1-6烷基的基团取代）、饱和杂环（其中该基团可任选被一个或多个且相同或不同的选自羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷基羰基和C1-6烷基磺酰基的基团取代）、C1-6烷基羰基（其中该基团可任选被一个或多个且相同或不同的选自羟基、氰基和卤素的基团取代）、C1-6烷基磺酰基（其中该基团可任选被一个或多个且相同或不同的选自羟基、氰基和卤素的基团取代）和C6-10芳基磺酰基（其中该基团可任选被一个或多个且相同或不同的选自羟基、氰基、卤素和C1-6烷基的基团取代）的基团取代；
或其可药用盐。
第24项：第1项的化合物，其中Ar1和Ar2各自独立地为C6-10芳基或杂芳基（其中C6-10芳基和杂芳基可任选被一个或多个且相同或不同的选自羟基、卤素、氰基、C1-6烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲基硫基、C6-10芳基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷基、杂芳基、被一个或多个氰基取代的C1-6烷基、4-至7-元环氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基、C6-10芳基磺酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰基氨基和C1-6烷基氨基羰基氨基的基团取代）；
V是氮或CH；
W1是单键或-C(O)-；
W2是C1-3 亚烷基；
W3是单键或-CR4=CR5-，其中R4和R5各自独立地为氢或卤素；
n是0或1；
m是0、1或2；
k是1、2或3；
Z是单键、亚甲基或氧；
R1a、R1b和R1c各自相同或不同，是氢、羟基、卤素、C1-3 烷基、C1-3 烷氧基、C1-3 烷氧基-C1-3 烷氧基、单-或二-C1-3 烷基氨基羰氧基、C1-3 烷氧基羰基氨基、单-或二-C1-3 烷基氨基羰基氨基或C1-3 烷基磺酰基氨基；
或其可药用盐。
第25项：第24项的化合物，其中环Q是第8项的式(a-2)至(a-7)任一的基团；或其可药用盐。
第26项：第1项的化合物，选自：
(S)-(2-(2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)乙基)吡咯烷-1-基)(6-甲基-1H-吲哚-2-基)甲酮；
(S)-(6-氟-1H-吲哚-2-基)(2-(2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)乙基)吡咯烷-1-基)甲酮；
(S)-(2-(2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)乙基)吡咯烷-1-基)(6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)甲酮；
(S)-(2-(2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)乙基)吡咯烷-1-基)(6-异丙基-1H-吲哚-2-基)甲酮；
(S)-(5-氟-4-甲氧基-1H-吲哚-2-基)(2-(2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)乙基)-吡咯烷-1-基)甲酮；
(S)-(3,6-二氟-1H-吲哚-2-基)(2-(2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)乙基)吡咯烷-1-基)甲酮；
(S)-(3-氟-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)(2-(2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)乙基)吡咯烷-1-基)甲酮；
(S)-(3-氟-1H-吲哚-2-基)(2-(2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)乙基)吡咯烷-1-基)甲酮；
((2S,5S)-2-(2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)乙基)-5-甲基吡咯烷-1-基)(6-甲基-1H-吲哚-2-基)甲酮；
((2S,5S)-2-(2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)乙基)-5-甲基吡咯烷-1-基)(6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲酮；
((2S,5S)-2-(2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)乙基)-5-甲基吡咯烷-1-基)(6-(三氟甲基硫基)-1H-吲哚-2-基)甲酮；
(S)-(2-(2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)乙基)吡咯烷-1-基)(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-甲酮；和
(S)-(2-(2-(4-(6-氟苯并[d]异噁唑-3-基)哌啶-1-基)乙基)吡咯烷-1-基)(3-苯基-1H-吡唑-5-基)甲酮；或其可药用盐。
第27项：精神分裂症治疗剂，包含第1至26和30项中任一项的化合物或其可药用盐。
第28项：治疗精神分裂症的方法，包括向需要其的哺乳动物给予治疗有效量的第1至26和30项中任一项的化合物或其可药用盐。
第29项：第1至26和30项中任一项的化合物或其可药用盐在制备用于治疗精神分裂症的药物中的用途。
第30项：第1项的化合物或其可药用盐，其中W2是任选取代的亚乙基；n是0。
[发明的有利作用]
本化合物及其可药用盐表现出对多巴胺受体、5-羟色胺受体和肾上腺素受体的亲合力。因此，本化合物及其可药用盐预计改善精神分裂症中的阳性症状、阴性症状、认知障碍等和减弱锥体外系副作用。
本发明的最佳实施方式
下面详细描述本发明。
如果可能，本文中的“任选取代的”或“取代的”基团中的取代基数量为一个或多个，但不限于此。除非另行指明，各基团的各定义在该基团是其它基团的一部分或其取代基的情况下适用。
本文所用的“卤素”包括例如氟原子、氯原子、溴原子或碘原子等。优选的是氟原子或氯原子。
“C1-6烷基”包括例如具有1至6个碳原子的直链或支链烷基等。优选包括具有1至4个碳原子的直链或支链烷基。特别包括甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、2-甲基丙基、1-甲基丙基、1,1-二甲基乙基。
本文所用的“C1-3亚烷基”包括例如亚甲基、亚乙基、亚丙基等。优选包括亚甲基、亚乙基。更优选包括亚乙基。
“C3-7环烷基”包括例如3-至7-元环烷基等。优选包括具有3至6个碳原子的环烷基。特别包括例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
“C6-10芳基”包括例如具有6至10个碳原子的芳基等，特别是苯基、1-萘基或2-萘基等。
“C6-10芳基”还包括稠环，其中“C6芳基”与包含相同或不同的一个或多个（例如1至4个）选自氮原子、硫原子或氧原子的杂原子的5-或6-元环或与5-至6-元环烷基环（例如环戊烷或环己烷）稠合。该基团的特定实例包括例如下式的基团。
[化学式16]
上式中的跨环键意味着一“基团”连接在该环的任何取代基位置上。特别地，该基团可以在环上的任何碳或氮原子上被取代。
优选包括苯基、萘基、式(10)、(11)、(12)、(13)、(16)、(17)、(18)、(19)、(20)、(22)、(23)、(31)、(36)、(37)、(38)、(39)、(40)、(41)、(42)、(43)、(44)、(45)、(47)、(48)和(49)的基团。
Ar1中的“C6-10芳基”包括苯基、萘基、式(10)、(11)、(12)、(13)、(16)、(17)、(18)、(19)、(20)、(22)、(23)、(31)、(36)、(37)、(38)、(39)、(40)、(41)、(42)、(43)、(44)、(45)、(47)、(48)和(49)的基团。
优选包括苯基、萘基、式(10)、(11)、(22)、(36)、(37)和(38)的基团。
Ar2中的“C6-10芳基”包括苯基、萘基、式(10)、(11)、(12)、(13)、(16)、(17)、(18)、(19)、(20)、(22)、(23)、(31)、(36)、(37)、(38)、(39)、(40)、(41)、(42)、(43)、(44)、(45)、(47)、(48)和(49)的基团。
优选包括苯基、萘基和式(31)的基团。
“杂芳基”包括例如包含相同或不同的一个或多个（例如1至4个）选自氮原子、硫原子或氧原子的杂原子的5-至10-元单环或多环。“杂芳基”的特定实例包括例如下式的基团。
[化学式17]
上式中的跨环键意味着一“基团”连接在该环的任何取代基位置上。例如，下式的杂芳基：
[化学式18]
是指2-呋喃基或3-呋喃基。
作为多环和下式的基团的“杂芳基”：
[化学式19]
也可以是例如2-苯并呋喃基或3-苯并呋喃基以及4-、5-、6-或7-苯并呋喃基。
优选包括式(50)、(51)、(52)、(53)、(54)、(55)、(56)、(57)、(58)、(66)、(67)、(68)、(69)、(70)、(71)、(72)、(74)、(75)、(76)、(77)、(78)、(79)、(80)、(81)、(82)、(83)、(84)、(85)、(86)、(87)、(88)、(89)、(90)、(91)、(92)、(93)、(95)、(97)、(98)、(100)、(102)、(103)、(105)、(106)、(107)、(108)、(109)、(110)、(111)、(112)、(113)、(114)、(115)、(116)和(117)的基团。
Ar1中的“杂芳基”包括式(66)、(67)、(70)、(71)、(72)、(74)、(75)、(76)、(77)、(78)、(79)、(80)、(81)、(83)、(84)、(85)、(87)、(88)、(89)、(91)、(92)、(93)、(95)、(97)、(98)、(100)、(102)、(103)、(105)、(106)、(107)、(108)、(109)、(110)、(111)、(112)、(113)、(114)、(115)、(116)和(117)的基团。
优选包括式(66)、(70)、(72)、(87)、(88)、(89)和(109)的基团。
更优选包括式(72)、(87)、(88)、(89)的基团。
Ar2中的“杂芳基”包括式(50)、(52)、(53)、(54)、(55)、(56)、(57)、(58)、(64)、(65)、(66)、(67)、(68)、(69)、(70)、(71)、(72)、(74)、(75)、(76)、(77)、(78)、(79)、(80)、(81)、(82)、(83)、(84)、(85)、(86)、(87)、(88)、(89)、(90)、(91)、(92)、(93)、(95)、(97)、(98)、(100)、(102)、(103)、(105)、(106)、(108)、(109)、(110)、(111)、(112)、(113)、(114)、(115)、(116)和(117)的基团。
优选包括式(50)、(57)、(58)、(70)、(72)、(75)、(77)、(79)、(80)、(81)、(82)、(83)、(88)、(89)、(90)、(108)和(109)的基团。
更优选包括式(58)、(72)和(75)的基团。
“饱和杂环”包括例如包含1至4个选自0至2个氮原子、0至1个氧原子或0至1个硫原子等的杂原子的4-至7-元饱和杂环。一“基团”连接在杂环中的任何环碳原子上。特别包括例如氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢吡喃基,四氢吡啶基、吡咯烷基、氧代吡咯烷基、氧代哌啶基、氧代哌嗪基、氧代吗啉基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、二氧代咪唑烷基、四氢三唑并氮杂基（tetrahydrotriazoloazepinyl）、氧代二氢吖啶基、四氢环戊苯并吡喃基、oxobenzoxathiolyl、二氢化茚基、氮杂环庚烷基或氧代氮杂环庚烷基等。优选包括氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢吡喃基、四氢吡啶基、吡咯烷基、氧代吡咯烷基、氧代哌啶基、氧代哌嗪基、氧代吗啉基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基等。R1a、R1b和R1c中的优选“饱和杂环”包括氧杂环丁烷基、四氢吡喃基、四氢呋喃基。其中R1a和R1b相互结合的优选的“饱和杂环”包括四氢吡喃基、四氢呋喃基。
“C3-7环烷基-C1-4烷基”是指其中“C3-7环烷基”取代在“C1-4烷基”上的基团。优选包括C3-6环烷基-C1-4烷基。特别包括例如环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环庚基甲基、环己基乙基、环己基丙基或环己基丁基等。
“C7-14芳烷基”是指其中“C6-10芳基”取代在“C1-4烷基”上的基团。优选包括C7-10芳烷基。特别包括例如苄基、苯乙基、苯基丙基或萘基甲基等。
“杂芳基-C1-4烷基”是指其中“杂芳基”取代在“C1-4烷基”上的基团。优选的是5-或6-元单环杂芳基-C1-4烷基。特别包括例如吡啶基甲基、吡啶基乙基、咪唑基乙基、吡咯基丙基等。
“饱和杂环C1-4烷基”是指其中“饱和杂环”取代在“C1-4烷基”上的基团。优选的是4-至7-元饱和杂环C1-4烷基。特别包括例如氮杂环丁烷基甲基、吡咯烷基乙基、四氢呋喃基丙基、morphonylbutyl, 四氢吡喃基甲基等。
“C1-6烷氧基”包括例如具有1至6个碳原子的直链或支链烷氧基。优选包括C1-4烷氧基。特别包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、1-甲基乙氧基、丁氧基、2-甲基丙氧基、1-甲基丙氧基、1,1-二甲基乙氧基。
“C1-6烷硫基”包括例如具有1至6个碳原子的直链或支链烷硫基。优选包括C1-4烷硫基。特别包括甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基、1-甲基乙基硫基、丁基硫基、2-甲基丙基硫基、1-甲基丙基硫基、1,1-二甲基乙基硫基。
“C3-7环烷氧基”的“C3-7环烷基”部分与“C3-7环烷基”相同。优选包括C3-6环烷氧基。特别包括例如环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基或环己氧基。
“C6-10芳氧基”是指其中“C6-10芳基”键合至氧原子的基团。优选的是具有6个碳原子的芳氧基。特别包括苯氧基。
“杂芳氧基”是指其中“杂芳基”键合至氧原子的基团。优选的是5-或6-元单环杂芳氧基。特别包括例如吡啶氧基、咪唑氧基、吡咯氧基等。
“饱和杂环氧基”是指其中“饱和杂环”键合至氧原子的基团。优选的是“4-至7-元饱和杂环氧基”。特别包括例如四氢吡喃氧基、四氢呋喃氧基、吡咯烷氧基等。
“C1-6烷基羰基”的“C1-6烷基”部分与“C1-6烷基”相同。优选包括C1-4烷基羰基。特别包括例如甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、1-甲基乙基羰基、丁基羰基、2-甲基丙基羰基、1-甲基丙基羰基或1,1-二甲基乙基羰基等。
“C3-7环烷基羰基”的“C3-7环烷基”部分与“C3-7环烷基”相同。优选包括C3-6环烷基羰基。特别包括例如环丙基羰基、环丁基羰基、环戊基羰基或环己基羰基。
“C6-10芳基羰基”的“C6-10芳基”部分与“C6-10芳基”相同。优选的是具有6个碳原子的芳基羰基。特别包括苯甲酰基。
“杂芳基羰基”的“杂芳基”部分与“杂芳基”相同。优选包括5-或6-元单环杂芳基羰基。优选包括吡啶羰基、吡咯羰基。
“饱和杂环羰基”的“饱和杂环”部分与“饱和杂环”相同。优选的是“4-至7-元饱和杂环羰基”。特别包括例如四氢吡喃羰基、四氢呋喃羰基、吗啉羰基等。
“C1-6烷基磺酰基”的“C1-6烷基”部分与“C1-6烷基”相同。优选包括C1-4烷基磺酰基。特别包括例如甲磺酰基、乙磺酰基、丙基磺酰基、1-甲基乙基磺酰基、2-甲基乙基磺酰基、1-甲基丙基磺酰基、2-甲基丙基磺酰基、1,1-二甲基-乙基磺酰基或丁基磺酰基等。
“C3-7环烷基磺酰基”的“C3-7环烷基”部分与“C3-7环烷基”相同。优选包括C3-6环烷基磺酰基。特别包括例如环丙基磺酰基、环丁基磺酰基、环戊基磺酰基或环己基磺酰基。
“C6-10芳基磺酰基”的“C6-10芳基”部分与“C6-10芳基”相同。优选的是具有6个碳原子的芳基磺酰基。特别包括苯磺酰基。
“杂芳基磺酰基”的“杂芳基”部分与“杂芳基”相同。优选包括5-或6-元单环杂芳基磺酰基。特别包括吡咯磺酰基、吡啶磺酰基。
“饱和杂环磺酰基”的“饱和杂环”部分与“饱和杂环”相同。优选的是“4-至7-元饱和杂环磺酰基”。特别包括例如四氢吡喃磺酰基、四氢呋喃磺酰基等。
“任选取代的氨基”包括例如氨基、单-或二-取代的氨基、4-至7-元环氨基。
“单-或二-取代的氨基”的取代基包括例如相同或不同的一个或两个选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的C3-7环烷基-C1-4烷基、任选取代的饱和杂环、任选取代的C6-10芳基、任选取代的杂芳基的基团。
“单-取代的氨基”的特定实例包括例如“C1-6烷基氨基”（例如甲基氨基等）、“C3-7环烷基氨基”（例如环丙基氨基等）、“(C6-10芳基)氨基”（例如苯基氨基等）、“(杂芳基)氨基”（例如吡咯基氨基等）。优选包括C1-4烷基氨基、C3-6环烷基氨基、苯基氨基、吡咯基氨基。
“二-取代的氨基”的特定实例包括例如“二-C1-6烷基氨基”（例如二甲基氨基、甲基乙基氨基等）、“N-(C1-6烷基)-N-(C3-7环烷基)氨基”（例如甲基环丙基氨基等）、“N-(C1-6烷基)-N-(5-或6-元饱和杂环)氨基”（例如甲基四氢吡喃基氨基等）等。优选包括二-C1-4烷基氨基、N-(C1-4烷基)-N-(C3-6环烷基)氨基。
“4-至7-元环氨基”包括例如可包含相同或不同的1至3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的4-至7-元单环环氨基。一“基团”连接在环氨基的任何环氮原子上。特别包括例如氮杂环丁烷代、吡咯烷代、咪唑烷代、噁唑烷代、噻唑烷代、哌嗪代、哌啶代、吗啉代、硫代吗啉代、氮杂环庚烷代或氧代氮杂环庚烷代等。优选包括氮杂环丁烷代、吡咯烷代、咪唑烷代、吗啉代。
“4-至7-元环氨基”可以与6-元芳烃或5-或6-元杂环一起形成稠环。特别包括下式的“基团”：
[化学式20]
。
优选包括式(120)、(125)、(127)、(128)、(129)、(130)、(134)、(136)、(137)、(141)、(143)、(144)、(145)、(146)、(147)、(148)、(149)和(150)的基团。
“C3-7环烷基-C1-4烷基羰基”的“C3-7环烷基”部分与“C3-7环烷基”相同。优选的是C3-6环烷基-C1-4烷基。特别包括例如环丙基甲基羰基、环己基乙基羰基等。
“C1-6烷氧基羰基”包括具有1至6个碳原子的直链或支链烷氧基羰基。优选包括C1-4烷氧基羰基。特别包括例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、2-甲基乙氧基羰基、丁氧基羰基、2-甲基丙氧基羰基、1-甲基丙氧基羰基或1,1-二甲基乙氧基羰基等。
“C3-7环烷氧基羰基”的“C3-7环烷氧基”部分与“C3-7环烷氧基”相同。优选包括C3-6环烷氧基羰基。特别包括例如环丙氧基羰基、环丁氧基羰基、环戊氧基羰基或环己氧基羰基。
“饱和杂环氧基羰基”的“饱和杂环氧基”部分与“饱和杂环氧基”相同。优选的是“5-至7-元饱和杂环氧基羰基”。特别包括例如四氢吡喃氧基羰基等。
“任选取代的氨基羰基”的“任选取代的氨基”部分与“任选取代的氨基”相同。“任选取代的氨基羰基”包括例如氨基羰基、单-或二-取代的氨基羰基、4-至7-元环氨基羰基。
“单-或二-取代的氨基羰基”的取代基包括例如相同或不同的1至2个选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的C3-7环烷基-C1-4烷基、任选取代的4-至7-元饱和杂环、任选取代的C6-10芳基和任选取代的杂芳基的基团。
“单-取代的氨基羰基”的特定实例包括例如“C1-6烷基氨基羰基（例如甲基氨基羰基等）”、“C3-7环烷基氨基羰基（例如环丙基氨基羰基等）”、“(C6-10芳基)氨基羰基（例如苯基氨基-羰基等）、“(杂芳基)氨基羰基（例如吡咯基氨基羰基等）”。优选包括C1-4烷基氨基羰基、C3-6环烷基氨基羰基。
“二-取代的氨基羰基”的特定实例包括例如“二-C1-6烷基氨基羰基（例如二甲基氨基羰基、甲基乙基氨基羰基等）”、“N-(C1-6烷基)-N-(C3-7环烷基)氨基羰基（例如甲基环丙基氨基羰基等）”、“N-(C1-6烷基)-N-(5-或6-元饱和杂环)氨基羰基（例如甲基四氢吡喃基氨基羰基等）”等。优选包括二-C1-4烷基氨基羰基、N-(C1-4烷基)-N-(C3-6环烷基)氨基羰基。
“4-至7-元环氨基羰基”包括例如可包含相同或不同的1至3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的4-至7-元单环环氨基羰基。特别包括例如氮杂环丁烷代羰基、吡咯烷代羰基、咪唑烷代羰基、噁唑烷代羰基、噻唑烷代羰基、哌嗪代羰基、哌啶代羰基、吗啉代羰基、硫代吗啉代羰基、氮杂环庚烷代羰基或氧代氮杂环庚烷代羰基等。优选包括氮杂环丁烷代羰基、吗啉代羰基。
“4-至7-元环氨基羰基”的4-至7-元环氨基部分可以与6-元芳烃或5-或6-元杂环一起形成稠环。
“任选取代的氨基磺酰基”的“任选取代的氨基”部分与“任选取代的氨基”相同。“任选取代的氨基磺酰基”包括例如氨基磺酰基、单-或二-取代的氨基磺酰基、4-至7-元环氨基磺酰基。
“单-或二-取代的氨基磺酰基”的取代基包括例如相同或不同的1至2个选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的C3-7环烷基-C1-4烷基、任选取代的4-至7-元饱和杂环、任选取代的C6-10芳基和任选取代的杂芳基的基团。
“单-取代的氨基磺酰基”的特定实例包括例如“C1-6烷基氨基磺酰基（例如甲基氨基磺酰基等）”、“C3-7环烷基氨基磺酰基（例如环丙基氨基磺酰基等）”、“(C6-10芳基)氨基磺酰基（例如苯基氨基磺酰基等）”、“(杂芳基)氨基磺酰基（例如吡咯基氨基磺酰基等）”。优选包括C1-4烷基氨基磺酰基、C3-6环烷基氨基磺酰基。
“二-取代的氨基磺酰基”的特定实例包括例如“二-C1-6烷基氨基磺酰基（例如二甲基氨基磺酰基、甲基乙基氨基磺酰基等）”、“N-(C1-6烷基)-N-(C3-7环烷基)氨基磺酰基（例如甲基环丙基氨基磺酰基等）”、“N-(C1-6烷基)-N-(5-或6-元饱和杂环)氨基磺酰基（例如甲基四氢吡喃基氨基磺酰基等）”等。优选包括二-C1-4烷基氨基磺酰基、N-(C1-4烷基)-N-(C3-6环烷基)氨基磺酰基。
“4-至7-元环氨基磺酰基”包括例如可包含相同或不同的1至3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的4-至7-元单环环氨基磺酰基。特别包括例如氮杂环丁烷代磺酰基、吡咯烷代磺酰基、咪唑烷代磺酰基、噁唑烷代磺酰基、噻唑烷代磺酰基、哌嗪代磺酰基、哌啶代磺酰基、吗啉代磺酰基、硫代吗啉代磺酰基、氮杂环庚烷代磺酰基或氧代氮杂环庚烷代磺酰基等。优选包括氮杂环丁烷代磺酰基、吗啉代磺酰基。
“4-至7-元环氨基磺酰基”的4-至7-元环氨基部分可以与6-元芳烃或5-或6-元杂环一起形成稠环。
“C1-6烷基羰基氨基”的“C1-6烷基”部分与“C1-6烷基”相同。优选的是C1-4烷基羰基氨基。特别包括甲基羰基氨基等。
“C3-7环烷基羰基氨基”的“C3-7环烷基”部分与“C3-7环烷基”相同。优选的是C3-6环烷基羰基氨基。特别包括例如环丙基羰基氨基等。
“C6-10芳基羰基氨基”的“C6-10芳基”部分与“C6-10芳基”相同。优选的是具有6个碳原子的芳基羰基氨基。特别包括苯甲酰基氨基。
“杂芳基羰基氨基”的“杂芳基”部分与“杂芳基”相同。优选的是5-或6-元单环杂芳基羰基氨基。特别包括例如吡咯羰基氨基。
“饱和杂环羰基氨基”的“饱和杂环”部分与“饱和杂环”相同。优选包括4-至7-元饱和杂环羰基。特别包括例如氮杂环丁烷羰基氨基。
“C7-14芳烷氧基”是指其中“C7-14芳烷基”键合至氧原子的基团。优选的是C7-11 芳烷氧基。特别包括例如苄氧基、苯乙氧基、苯基丙氧基或萘基甲氧基等。
“C1-6烷基羰氧基”的“C1-6烷基”部分与“C1-6烷基”相同且“C1-6烷基羰氧基”包括例如具有1至6个碳原子的直链或支链烷基羰氧基等。优选的是C1-4烷基羰氧基。特别包括甲基羰氧基等。
“任选取代的氨基羰氧基”的“任选取代的氨基”部分与“任选取代的氨基”相同且“任选取代的氨基羰氧基”包括例如氨基羰氧基、单-或二-取代的氨基羰氧基、4-至7-元环氨基羰氧基。
“单-或二-取代的氨基羰氧基”的取代基包括例如相同或不同的1至2个选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的C3-7环烷基-C1-4烷基、任选取代的4-至7-元饱和杂环、任选取代的C6-10芳基和任选取代的杂芳基的基团。
“单-取代的氨基羰氧基”的特定实例包括例如“C1-6烷基氨基羰氧基（例如甲基氨基羰氧基等）”、“C3-7环烷基氨基羰氧基（例如环丙基氨基羰氧基等）”、“(C6-10芳基)-氨基羰氧基（例如苯基氨基羰氧基等）”、“(杂芳基)氨基羰氧基（例如吡咯基氨基羰氧基等）”。优选包括C1-4烷基氨基羰氧基、C3-6环烷基氨基羰氧基。
“二-取代的氨基羰氧基”的特定实例包括例如“二-C1-6烷基氨基羰氧基（例如二甲基氨基羰氧基、甲基乙基-氨基羰氧基等）”、“N-(C1-6烷基)-N-(C3-7环烷基)氨基羰氧基（例如甲基环丙基氨基羰氧基等）”、“N-(C1-6烷基)-N-(5-或6-元饱和杂环)氨基羰氧基（例如甲基四氢吡喃基氨基羰氧基等）”等。优选包括二-C1-4烷基氨基羰氧基、N-(C1-4烷基)-N-(C3-6环烷基)-氨基羰氧基。
“4-至7-元环氨基羰氧基”包括例如可包含相同或不同的1至3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的4-至7-元单环环氨基羰氧基。特别包括例如氮杂环丁烷代羰氧基、吡咯烷代羰氧基、咪唑烷代-羰氧基、噁唑烷代羰氧基、噻唑烷代羰氧基、哌嗪代羰氧基、哌啶代羰氧基、吗啉代羰氧基、硫代吗啉代羰氧基、氮杂环庚烷代羰氧基或氧代氮杂环庚烷代羰氧基等。优选包括氮杂环丁烷代羰氧基、吗啉代羰氧基。
“C1-6烷氧基羰基氨基”的“C1-6烷氧基”部分与“C1-6烷氧基”相同。优选包括C1-4烷氧基羰基氨基。特别包括例如甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、丙氧基羰基氨基、2-甲基乙氧基羰基氨基、丁氧基羰基氨基、2-甲基丙氧基羰基氨基或1-甲基丙氧基羰基氨基。
“C3-7环烷氧基羰基氨基”的“C3-7环烷氧基”部分与“C3-7环烷氧基”相同。优选包括C3-6环烷氧基羰基氨基。特别包括例如环丙氧基羰基氨基、环丁氧基羰基氨基、环戊氧基羰基氨基或环己氧基羰基氨基。
“饱和杂环氧基羰基氨基”的“饱和杂环氧基”部分与“饱和杂环氧基”相同。优选的是“5-至7-元饱和杂环氧基羰基氨基”。特别包括例如四氢吡喃氧基羰基氨基等。
“任选取代的氨基羰基氨基”的“任选取代的氨基”部分与“任选取代的氨基”相同且“任选取代的氨基羰基氨基”包括例如氨基羰基氨基、单-或二-取代的氨基羰基氨基、4-至7-元环氨基羰基氨基。
“单-或二-取代的氨基羰基氨基”的取代基包括例如相同或不同的1至2个选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的C3-7环烷基-C1-4烷基、任选取代的4-至7-元饱和杂环、任选取代的C6-10芳基和任选取代的杂芳基的基团。
“单-取代的氨基羰基氨基”的特定实例包括例如“C1-6烷基氨基羰基氨基（例如甲基氨基羰基氨基等）”、“C3-7环烷基氨基羰基氨基（例如环丙基氨基羰基氨基等）”、“(C6-10芳基)-氨基羰基氨基（例如苯基氨基羰基氨基等）”、“(杂芳基)氨基-羰基氨基（例如吡咯基氨基羰基氨基等）”。优选包括C1-4烷基氨基羰基氨基、C3-6环烷基氨基羰基氨基。
“二-取代的氨基羰基氨基”的特定实例包括例如“二-C1-6烷基氨基羰基氨基（例如二甲基氨基羰基氨基、甲基乙基氨基羰基氨基等）”、“N-(C1-6烷基)-N-(C3-7环烷基)-氨基羰基氨基（例如甲基环丙基氨基羰基氨基等）”、“N-(C1-6烷基)-N-(5-或6-元饱和杂环)氨基羰基氨基（例如甲基-四氢吡喃基氨基羰基氨基等）”等。优选包括二-C1-4烷基氨基羰基氨基、N-(C1-4烷基)-N-(C3-6环烷基)氨基羰基氨基。
“4-至7-元环氨基羰基氨基”包括例如可包含相同或不同的1至3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的4-至7-元单环环氨基羰基氨基。特别包括例如氮杂环丁烷代羰基氨基、吡咯烷代羰基氨基、咪唑烷代羰基氨基、噁唑烷代羰基氨基、噻唑烷代羰基氨基、哌嗪代羰基氨基、哌啶代羰基氨基、吗啉代羰基氨基、硫代吗啉代羰基氨基、氮杂环庚烷代羰基氨基或氧代氮杂环庚烷代羰基氨基等。优选包括氮杂环丁烷代羰基氨基、吗啉代羰基氨基。
“C1-6烷基磺酰基氨基”的“C1-6烷基”部分与“C1-6烷基”相同。优选包括C1-4烷基磺酰基氨基。特别包括例如甲磺酰基氨基、乙磺酰基氨基、丙基磺酰基氨基、1-甲基乙基磺酰基氨基、2-甲基乙基磺酰基氨基、1-甲基丙基磺酰基氨基、2-甲基丙基磺酰基氨基、1,1-二甲基乙基磺酰基氨基或丁基磺酰基氨基等。
“C3-7环烷基磺酰基氨基”的“C3-7环烷基”部分与“C3-7环烷基”相同。优选包括C3-6环烷基磺酰基氨基。特别包括例如环丙基磺酰基氨基、环丁基磺酰基氨基、环戊基磺酰基氨基或环己基磺酰基氨基。
“C6-10芳基磺酰基氨基”的“C6-10芳基”部分与“C6-10芳基”相同。优选包括具有6个碳原子的芳基磺酰基氨基。特别包括苯磺酰基氨基。
“杂芳基磺酰基氨基”的“杂芳基”部分与“杂芳基”相同。优选包括5-或6-元单环杂芳基磺酰基氨基。特别包括吡咯磺酰基氨基、吡啶磺酰基氨基。
“饱和杂环磺酰基氨基”的“饱和杂环”部分与“饱和杂环”相同。优选包括“4-至7-元饱和杂环磺酰基氨基”。特别包括例如四氢吡喃磺酰基氨基、四氢呋喃磺酰基氨基等。
“任选取代的氨基磺酰基氨基”的“任选取代的氨基”部分与“任选取代的氨基”相同且“任选取代的氨基磺酰基氨基”包括例如氨基磺酰基氨基、单-或二-取代的氨基磺酰基氨基、4-至7-元环氨基磺酰基氨基。
“单-或二-取代的氨基磺酰基氨基”的取代基包括例如相同或不同的1至2个选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的C3-7环烷基-C1-4烷基、任选取代的4-至7-元饱和杂环、任选取代的C6-10芳基和任选取代的杂芳基的基团。
“单-取代的氨基磺酰基氨基”的特定实例包括例如“C1-6烷基氨基磺酰基氨基”。优选包括“C1-4烷基氨基磺酰基氨基（例如甲基氨基磺酰基氨基等）”。
“二-取代的氨基磺酰基氨基”的特定实例包括例如“二-C1-6烷基氨基磺酰基氨基”。优选包括“二-C1-4烷基氨基磺酰基氨基（例如二甲基氨基磺酰基氨基、甲基乙基-氨基磺酰基氨基等）”。
“4-至7-元环氨基磺酰基氨基”包括例如可包含相同或不同的1至3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的4-至7-元单环环氨基磺酰基氨基。特别包括例如氮杂环丁烷代磺酰基氨基、吗啉代磺酰基氨基等。优选包括吗啉代磺酰基氨基。
“任选取代的C1-6烷基”和“任选取代的C1-3 烷基”的取代基包括例如：
(a)   卤素、
(b)   氰基、
(c)   羟基、
(d)   甲酰基、
(e)   C1-6烷基羰基、
(f)   C1-6烷基羰氧基、
(g)   羧基、
(h)   氨基（其中氨基可任选被相同或不同的1至2个选自下列基团的基团取代：
(h1)   C1-6烷基（其中烷基可任选被下列基团取代：
(h11)   羟基、
(h12)   C1-6烷氧基、
(h13)   羧基、
(h14)   氨基羰基、
(h15)   单-或二-C1-6烷基氨基、
(h16)   单-或二-C1-6烷基氨基羰基、
(h17)   C1-6烷基羰基氨基、
(h18)   单-或二-C1-6烷基氨基羰基氨基或
(h19)   C1-6烷氧基羰基氨基）、
(h2)   C3-7环烷基（其中该环可任选被C1-6烷基取代）、
(h3)   C3-7环烷基-C1-4烷基、
(h4)   4-至7-元饱和杂环（其中杂环可任选被卤素或C1-6烷基取代）、
(h5)   4-至7-元饱和杂环-C1-4烷基、
(h6)   C6-10芳基（其中该环可任选被卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代）、
(h7)   C7-14芳烷基（其中该环可任选被卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代）、
(h8)   杂芳基（其中杂芳基可任选被相同或不同的1至3个选自卤素和C1-6烷基的基团取代）和
(h9)   杂芳基-C1-4烷基（其中杂芳基可任选被相同或不同的1至3个选自卤素和C1-6烷基的基团取代））、
(i)   4-至7-元环氨基（其中该环可任选被下列基团取代：
(i1)   卤素、
(i2)   羟基、
(i3)   C1-6烷基（其中该基团可任选被羟基或C1-6烷氧基取代）、
(i4)   C1-6烷氧基、
(i5)   氨基（其中该基团可任选被1至2个C1-6烷基取代）、
(i6)   氰基、
(i7)   氨基羰基（其中该基团可任选被1至2个C1-6烷基取代）、
(i8)   C1-6烷基羰基、
(i9)   C1-6烷基羰基氨基或
(i10)   C1-6烷基磺酰基氨基）、
(j)   C1-6烷氧基（其中该基团可任选被下列基团取代：
(j1)   羟基、
(j2)   C1-6烷氧基、
(j3)   C3-7环烷基、
(j4)   4-至7-元饱和杂环（其中杂环可任选被卤素或C1-6烷基取代）、
(j5)   4-至7-元环氨基（其中该环可任选被上述(i1)至(i10)取代）、
(j6)   4-至7-元环氨基羰基（其中该环可任选被上述(i1)至(i10)取代）、
(j7)   C6-10芳基（其中该基团可任选被卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代）、
(j8)   C1-6烷基羰基氨基、
(j9)   单-或二-C1-6烷基氨基、
(j10)   单-或二-C1-6烷基氨基羰基、
(j11)   卤素或
(j12)   C3-7环烷基）、
(k)   C3-7环烷氧基（其中该环可任选被C1-6烷基取代）、
(l)   C6-10芳基（其中芳基可任选被卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代）、
(m)   4-至7-元饱和杂环（其中杂环可任选被上述(i1)至(i10)取代）、
(n)   氨基羰基 (其中氨基部分是指未取代的氨基、单-或二-C1-6烷基氨基或4-至7-元环氨基）、
(o)   氨基磺酰基 (其中氨基部分是指未取代的氨基、单-或二-C1-6烷基氨基或4-至7-元环氨基）、
(p)   氨基羰氧基 (其中氨基部分是指未取代的氨基、单-或二-C1-6烷基氨基或4-至7-元环氨基）、
(q)   C6-10芳氧基（其中该基团可任选被卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代）、
(r)   C7-14芳烷氧基、
(s)   杂芳氧基（其中该环可任选被卤素或C1-6烷基取代）、
(t)   4-至7-元饱和杂环氧基（其中杂环可任选被卤素或C1-6烷基取代）、
(u)   C1-6烷基磺酰基、
(v)   C1-6烷基羰基氨基、
(w)   C1-6烷氧基羰基、
(x)   C1-6烷基磺酰基氨基、
(y)   C1-6烷氧基羰基氨基、
(z)   单-或二-C1-6烷基氨基羰基氨基或
(aa)   单-或二-C1-6烷基氨基磺酰基氨基等。
优选包括：
(a)   卤素、
(b)   氰基、
(c)   羟基、
(h)   氨基（其中氨基可任选被相同或不同的1至2个选自下列基团的基团取代：
(h1)   C1-6烷基、
(h2)   C3-7环烷基和
(h8)   杂芳基（其中该环可任选被相同或不同的1至3个卤素原子取代））、
(i)   4-至7-元环氨基（其中该环可任选被下列基团取代：
(i1)   卤素、
(i2)   羟基或
(i6)   氰基）、
(j)   C1-6烷氧基（其中该基团可任选被下列基团取代：
(j1)   羟基、
(j2)   C1-6烷氧基、
(j3)   C3-7环烷基或
(j4)   4-至7-元饱和杂环）、
(k)   C3-7环烷氧基、
(l)   C6-10芳基（其中该基团可任选被卤素或C1-6烷氧基取代）、
(m)   4-至7-元饱和杂环（其中杂环可任选被上述(i1)、(i2)、(i6)取代）、
(n)   氨基羰基 (其中氨基部分是指未取代的氨基、单-或二-C1-6烷基氨基或4-至7-元环氨基）、
(o)   氨基磺酰基 (其中氨基部分是指未取代的氨基、单-或二-C1-6烷基氨基或4-至7-元环氨基）、
(p)   氨基羰氧基 (其中氨基部分是指未取代的氨基、单-或二-C1-6烷基氨基或4-至7-元环氨基）、
(t)   4-至7-元饱和杂环氧基、
(v)   C1-6烷基羰基氨基、
(w)   C1-6烷氧基羰基、
(y)   C1-6烷氧基羰基氨基。
“任选取代的C1-6烷基羰基”、“任选取代的C1-6烷基磺酰基”、“任选取代的C1-6烷基磺酰基氨基”、“任选取代的C1-6烷氧基” 、“任选取代的C1-6烷硫基” 、“任选取代的C1-6烷氧基羰基” 、“任选取代的C1-6烷基羰基氨基” 、“任选取代的C1-6烷基羰氧基” 、“任选取代的C1-6烷氧基羰基氨基”、“任选取代的C1-3 亚烷基” 、“任选取代的亚甲基”和“任选取代的亚乙基”的取代基包括例如选自上述(a)至(aa)的基团等。
优选包括：
(a)   卤素、
(b)   氰基、
(c)   羟基、
(j)   C1-6烷氧基（其中该基团可任选被下列基团取代：
(j1)   羟基、
(j2)   C1-6烷氧基、
(j3)   C3-7环烷基或
(j4)   4-至7-元饱和杂环）、
(k)   C3-7环烷氧基、
(l)   C6-10芳基（其中该基团可任选被卤素或C1-6烷氧基取代）、
(m)   4-至7-元饱和杂环（其中该基团可任选被上述(i1)、(i2)、(i6)取代）。
“任选取代的C3-7环烷基”、“任选取代的C3-7环烷基-C1-4烷基”、“任选取代的C3-7环烷基羰基”、“任选取代的C3-7环烷基羰基氨基”、“任选取代的C3-7环烷基磺酰基”、“任选取代的C3-7环烷基磺酰基氨基”、“任选取代的C3-7环烷基-C1-4烷基羰基”、“任选取代的C3-7环烷氧基”、“任选取代的C3-7环烷氧基羰基”、“任选取代的C3-7环烷基羰基氨基”、“任选取代的4-至7-元环氨基”、“任选取代的4-至7-元环氨基羰基”、“任选取代的4-至7-元环氨基磺酰基”、“任选取代的4-至7-元环氨基羰氧基”、“任选取代的4-至7-元环氨基羰基氨基”、“任选取代的4-至7-元环氨基磺酰基氨基”、“任选取代的饱和杂环”、“任选取代的饱和杂环C1-4烷基”、“任选取代的饱和杂环羰基”、“任选取代的饱和杂环磺酰基”、“任选取代的饱和杂环磺酰基氨基”、“任选取代的饱和杂环氧基”、“任选取代的饱和杂环羰基氨基”、“任选取代的饱和杂环氧基羰基”和“任选取代的饱和杂环氧基羰基氨基”的取代基包括例如选自上述(a)至(aa)的基团等。
优选包括：
(a)   卤素、
(b)   氰基、
(c)   羟基、
(j)   C1-6烷氧基。
除Ar1和Ar2中外的规定的“任选取代的C6-10芳基”、“任选取代的C7-14芳烷基”、“任选取代的C7-14芳烷氧基”、“任选取代的C6-10芳基羰基”、“任选取代的C6-10芳氧基”、“任选取代的C6-10芳基磺酰基”、“任选取代的C6-10芳基磺酰基氨基”、“任选取代的C6-10芳基羰基氨基”、除Ar1和Ar2中外的规定的“任选取代的杂芳基”、“任选取代的杂芳基-C1-4烷基”、“任选取代的杂芳氧基”、“任选取代的杂芳基羰基”、“任选取代的杂芳基磺酰基”、“任选取代的杂芳基磺酰基氨基”和“任选取代的杂芳基羰基氨基”的取代基包括例如：
(a2)   卤素、
(b2)   氰基、
(c2)   C1-6烷基、
(d2)   C1-6烷基磺酰基（其中该基团可任选被下列基团取代：
(d21)   卤素、
(d22)   羟基、
(d23)   C1-6烷氧基、
(d24)   C3-7环烷基、
(d25)   C3-7环烷氧基、
(d26)   二-C1-6烷基氨基、
(d27)   4-至7-元环氨基或
(d28)   饱和杂环）、
(e2)   C3-7环烷基磺酰基（其中该基团可任选被C1-6烷基取代）、
(ee2)   C6-10芳基磺酰基（其中该基团可任选被C1-6烷基取代）、
(f2)   饱和杂环磺酰基（其中该环可任选被卤素或C1-6烷基取代）、
(ff2)   杂芳基磺酰基（其中杂芳基可任选被卤素或C1-6烷基取代）、
(g2)   氨基（其中氨基可任选被相同或不同的1至2个选自上述(h1)至(h9)的基团取代）、
(hh2)   氨基磺酰基（其中氨基可任选被相同或不同的1至2个C1-6烷基取代（其中该烷基可任选被卤素、羟基、C1-6烷氧基或二-C1-6烷基氨基取代））、
(ii2)   4-至7-元环氨基（其中该环可任选被上述(i1)至(i10)取代）、
(jj2)   氨基羰基（其中氨基可任选被相同或不同的1至2个选自上述(h1)至(h9)的基团取代）、
(k2)   4-至7-元环氨基羰基（其中该环可任选被上述(i1)至(i10)取代）、
(l2)   4-至7-元饱和杂环（其中杂环可任选被上述(i1)至(i10)取代）、
(m2)   羧基、
(n2)   C1-6烷氧基（其中该基团可任选被上述(j1)至(j12)取代）、
(o2)   C1-6环烷氧基、
(p2)   4-至7-元饱和杂环氧基（其中杂环可任选被上述(i1)至(i10)取代）、
(q2)   C7-14芳烷氧基、
(r2)   C1-6烷氧基羰基（其中该基团可任选被上述(j1)至(j12)取代）、
(s2)   C1-6烷基羰基氨基（其中氨基可任选被C1-6烷基取代且烷基可任选被上述(a)至(aa)取代）、
(t2)   C3-7环烷基羰基氨基（其中氨基可任选被C1-6烷基取代）、
(u2)   C3-7环烷基-C1-4烷基羰基氨基（其中氨基可任选被C1-6烷基取代）、
(v2)   5-或6-元单环杂芳基羰基氨基（其中氨基可任选被C1-6烷基取代）、
(w2)   4-至7-元饱和杂环羰基氨基（其中氨基可任选被C1-6烷基取代且杂环可任选被上述(i1)至(i10)取代）、
(x2)   单-或二-C1-6烷基氨基羰基氨基（其中氨基可任选被C1-6烷基取代）、
(y2)   C1-6烷氧基羰基氨基（其中氨基可任选被C1-6烷基取代且烷氧基可任选被上述(j1)至(j12)取代）、
(z2)   C6-10芳基、
(aa2)   5-或6-元单环杂芳基和
(aa2)   C1-6烷硫基（其中该基团可任选被上述(j1)至(j12)取代）等。
优选包括：
(a2)   卤素、
(b2)   氰基、
(c2)   C1-6烷基、
(d2)   C1-6烷基磺酰基（其中该基团可任选被下列基团取代：
(d21)   卤素）、
(ee2)   C6-10芳基磺酰基（其中该基团可任选被C1-6烷基取代）、
(f2)   饱和杂环磺酰基（其中杂环可任选被卤素或C1-6烷基取代）、
(ff2)   杂芳基磺酰基 （其中该环可任选被卤素或C1-6烷基取代）、
(hh2)   氨基磺酰基（其中氨基可任选被相同或不同的1至2个C1-6烷基取代）、
(jj2)   氨基羰基（其中氨基可任选被相同或不同的1至2个选自上述(h1)至(h9)的基团取代）、
(k2)   4-至7-元环氨基羰基（其中该环可任选被上述(i1)至(i10)取代）、
(l2)   4-至7-元饱和杂环（其中杂环可任选被上述(i1)至(i10)取代）、
(n2)   C1-6烷氧基（其中该基团可任选被上述(j1)至(j12)取代）、
(o2)   C1-6环烷氧基、
(p2)   4-至7-元饱和杂环氧基（其中杂环可任选被上述(i1)至(i10)取代）、
(q2)   C7-14芳烷氧基、
(z2)   C6-10芳基、
(aa2)   5-或6-元单环杂芳基和
(aa2)   C1-6烷硫基（其中该基团可任选被上述(j1)至(j12)取代）等。
短语“R1a和R1b可以与它们键合的碳原子一起相互结合形成C3-7环烷基环或饱和杂环”是指环Q是例如下式(a-8)至(a-15)等。
[化学式21]
本发明中优选的R1a、R1b和R1c各自包括，相同或不同，氢、羟基、卤素、氰基、C1-6烷基（其中该基团可任选被一个或多个且相同或不同的选自羟基、氰基和卤素的基团取代）、C6-10芳基（其中该基团可任选被一个或多个且相同或不同的选自羟基、氰基、卤素和C1-6烷基的基团取代）、杂芳基（其中该基团可任选被一个或多个且相同或不同的选自羟基、氰基、卤素和C1-6烷基的基团取代）、饱和杂环（其中该基团可任选被一个或多个且相同或不同的选自羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷基羰基和C1-6烷基磺酰基的基团取代）、C1-6烷氧基（其中该基团可任选被一个或多个且相同或不同的选自羟基、氰基和卤素的基团取代）、C1-6烷基羰氧基（其中该基团可任选被一个或多个且相同或不同的选自羟基、氰基和卤素的基团取代）、氨基羰氧基（其中该基团可任选被一个或两个相同或不同的选自C1-6烷基的基团取代）或4-至7-元环氨基羰氧基。或者，R1a和R1b可以与它们键合的碳原子一起相互结合，在这种情况下，环Q是式(a-11)或(a-12)的基团。
本发明中优选的R1a、R1b和R1c各自包括，相同或不同，氢、羟基、卤素、氰基、C1-6烷基（其中该基团可任选被一个或多个且相同或不同的选自羟基、氰基和卤素的基团取代）、C1-6烷氧基（其中该基团可任选被一个或多个且相同或不同的选自羟基、氰基和卤素的基团取代）、杂芳基（其中该基团可任选被一个或多个且相同或不同的选自羟基、氰基、卤素和C1-6烷基的基团取代）或饱和杂环（其中该基团可任选被一个或多个且相同或不同的选自羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷基羰基的基团取代）。或者，R1a和R1b可以与它们键合的碳原子一起相互结合，在这种情况下，环Q是式(a-11)或(a-12)的基团。
当本发明中的Ar1是任选取代的C6-10芳基或任选取代的杂芳基时，该基团中的取代基包括一个或多个且相同或不同的选自卤素原子、羟基、氰基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的基团。
当本发明中的Ar2是任选取代的C6-10芳基或任选取代的杂芳基时，在该基团中的碳原子上任选取代的取代基包括一个或多个且相同或不同的选自羟基、卤素原子、氰基、羧基、任选取代的氨基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的C3-7环烷基-C1-4烷基、任选取代的C7-14芳烷基、任选取代的杂芳基-C1-4烷基、任选取代的饱和杂环C1-4烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的饱和杂环、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C1-6烷硫基、任选取代的C3-7环烷氧基、任选取代的C6-10芳氧基、任选取代的杂芳氧基、任选取代的饱和杂环氧基、任选取代的C1-6烷基羰基氨基、任选取代的C3-7环烷基羰基氨基、任选取代的C6-10芳基羰基氨基、任选取代的杂芳基羰基氨基、任选取代的饱和杂环羰基氨基、任选取代的C1-6烷氧基羰基氨基、任选取代的C3-7环烷氧基羰基氨基、任选取代的饱和杂环氧基羰基氨基、任选取代的氨基羰基氨基、任选取代的氨基磺酰基氨基、任选取代的C1-6烷基羰基、任选取代的C3-7环烷基羰基、任选取代的C3-7环烷基-C1-4烷基羰基、任选取代的C6-10芳基羰基、任选取代的杂芳基羰基、任选取代的饱和杂环羰基、任选取代的C1-6烷氧基羰基、任选取代的C3-7环烷氧基羰基、任选取代的饱和杂环氧基羰基、任选取代的氨基羰基、任选取代的C1-6烷基磺酰基、任选取代的C3-7环烷基磺酰基、任选取代的C6-10芳基磺酰基、任选取代的杂芳基磺酰基、任选取代的饱和杂环磺酰基和任选取代的氨基磺酰基的基团，
在该基团中的氮原子上任选取代的取代基包括一个或多个且相同或不同的选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的C3-7环烷基-C1-4烷基、任选取代的饱和杂环C1-4烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的饱和杂环、任选取代的C1-6烷基羰基、任选取代的C3-7环烷基羰基、任选取代的C3-7环烷基-C1-4烷基羰基、任选取代的C1-6烷氧基羰基、任选取代的C3-7环烷氧基羰基、任选取代的饱和杂环氧基羰基、任选取代的C6-10芳基羰基、任选取代的杂芳基羰基、任选取代的饱和杂环羰基、任选取代的氨基羰基、任选取代的C1-6烷基磺酰基、任选取代的C3-7环烷基磺酰基、任选取代的C6-10芳基磺酰基、任选取代的杂芳基磺酰基、任选取代的饱和杂环磺酰基和任选取代的氨基磺酰基的基团。
当本发明中的Ar2是式(c-1)至(c-19)的基团时，该基团中的碳原子的优选取代基包括一个或多个且相同或不同的选自羟基、卤素、氰基、C1-6烷基（其中该基团可任选被一个或多个且相同或不同的选自羟基、氰基和卤素的基团取代）、C6-10芳基（其中该基团可任选被一个或多个且相同或不同的选自羟基、氰基、卤素和C1-6烷基的基团取代）、C1-6烷氧基（其中该基团可任选被一个或多个且相同或不同的选自羟基、氰基、卤素和C1-6烷基的基团取代）、C1-6烷硫基（其中该基团可任选被一个或多个且相同或不同的选自羟基、氰基、卤素和C1-6烷基的基团取代）、C3-7环烷基（其中该基团可任选被一个或多个且相同或不同的选自羟基、氰基、卤素和C1-6烷基的基团取代）、杂芳基（其中该基团可任选被一个或多个且相同或不同的选自羟基、氰基、卤素和C1-6烷基的基团取代）、饱和杂环（其中该基团可任选被一个或多个且相同或不同的选自羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷基羰基和C1-6烷基磺酰基的基团取代）、氨基羰基（其中该基团可任选被一个或两个相同或不同的选自C1-6烷基的基团取代）、4-至7-元环氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基（其中该基团可任选被一个或多个且相同或不同的选自羟基、氰基和卤素的基团取代）、C1-6烷基磺酰基（其中该基团可任选被一个或多个且相同或不同的选自羟基、氰基和卤素的基团取代）、C6-10芳基磺酰基（其中该基团可任选被一个或多个且相同或不同的选自羟基、氰基、卤素和C1-6烷基的基团取代）、C1-6烷基羰基（其中该基团可任选被一个或多个且相同或不同的选自羟基、氰基和卤素的基团取代）、C1-6烷基羰基氨基（其中该基团可任选被一个或多个且相同或不同的选自羟基、氰基和卤素的基团取代）和C1-6烷基氨基羰基氨基（其中该基团可任选被一个或多个且相同或不同的选自羟基、氰基和卤素的基团取代）的基团。
式(c-1)至(c-19)的基团中的NH的优选取代基包括选自C1-6烷基（其中该基团可任选被一个或多个且相同或不同的选自羟基、氰基和卤素的基团取代）、C6-10芳基（其中该基团可任选被一个或多个且相同或不同的选自羟基、氰基、卤素和C1-6烷基的基团取代）、C3-7环烷基（其中该基团可任选被一个或多个且相同或不同的选自羟基、氰基、卤素和C1-6烷基的基团取代）、杂芳基（其中该基团可任选被一个或多个且相同或不同的选自羟基、氰基、卤素和C1-6烷基的基团取代）、饱和杂环（其中该基团可任选被一个或多个且相同或不同的选自羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷基羰基和C1-6烷基磺酰基的基团取代）、氨基羰基（其中该基团可任选被一个或两个相同或不同的选自C1-6烷基的基团取代）、4-至7-元环氨基羰基、C1-6烷基磺酰基（其中该基团可任选被一个或多个且相同或不同的选自羟基、氰基和卤素的基团取代）、C6-10芳基磺酰基（其中该基团可任选被一个或多个且相同或不同的选自羟基、氰基、卤素和C1-6烷基的基团取代）和C1-6烷基羰基（其中该基团可任选被一个或多个且相同或不同的选自羟基、氰基和卤素的基团取代）的基团。
当本发明中的Ar2是式(c-1)至(c-19)的基团时，该基团中的碳原子的优选取代基包括一个或多个且相同或不同的选自羟基、卤素、氰基、C1-6烷基（其中该基团可任选被一个或多个且相同或不同的选自羟基、氰基和卤素的基团取代）、C1-6烷氧基（其中该基团可任选被一个或多个且相同或不同的选自羟基、氰基、卤素和C1-6烷基的基团取代）、C1-6烷硫基（其中该基团可任选被一个或多个且相同或不同的选自羟基、氰基、卤素和C1-6烷基的基团取代）、C6-10芳基（其中该基团可任选被一个或多个且相同或不同的选自羟基、氰基、卤素和C1-6烷基的基团取代）、杂芳基（其中该基团可任选被一个或多个且相同或不同的选自羟基、氰基、卤素和C1-6烷基的基团取代）和饱和杂环（其中该基团可任选被一个或多个且相同或不同的选自羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷基羰基和C1-6烷基磺酰基的基团取代）的基团。
式(c-1)至(c-19)的基团中的NH的优选取代基包括选自C1-6烷基（其中该基团可任选被一个或多个且相同或不同的选自羟基、氰基和卤素的基团取代）、C3-7环烷基（其中该基团可任选被一个或多个且相同或不同的选自羟基、氰基、卤素和C1-6烷基的基团取代）、C6-10芳基（其中该基团可任选被一个或多个且相同或不同的选自羟基、氰基、卤素和C1-6烷基的基团取代）、杂芳基（其中该基团可任选被一个或多个且相同或不同的选自羟基、氰基、卤素和C1-6烷基的基团取代）、饱和杂环（其中该基团可任选被一个或多个且相同或不同的选自羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷基羰基和C1-6烷基磺酰基的基团取代）、C1-6烷基羰基（其中该基团可任选被一个或多个且相同或不同的选自羟基、氰基和卤素的基团取代）、C1-6烷基磺酰基（其中该基团可任选被一个或多个且相同或不同的选自羟基、氰基和卤素的基团取代）和C6-10芳基磺酰基（其中该基团可任选被一个或多个且相同或不同的选自羟基、氰基、卤素和C1-6烷基的基团取代）的基团。
可药用盐包括例如与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸的盐；与有机羧酸如甲酸、乙酸、富马酸、马来酸、草酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、天冬氨酸、谷氨酸的盐；与磺酸如甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、羟基苯磺酸、二羟基苯磺酸的盐；碱金属盐，如钠盐、钾盐；碱土金属盐，如钙盐、镁盐；铵盐；三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、乙醇胺盐、二环己胺盐、与N,N’-二苄基乙二胺的盐，等。
优选包括与盐酸、氢溴酸、硫酸、乙酸、富马酸、马来酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸的盐。
本化合物(1)及其可药用盐可以是水合物或溶剂合物，如乙醇化物，该水合物和/或溶剂合物也包括在本化合物中。
本化合物(1)具有立体异构体、互变异构体和/或旋光异构体。本发明包括这些异构体的混合物和分离的异构体。
本化合物(1)可以由已知化合物根据已知合成方法的组合合成，但例如其也可以通过下列流程图的制备a)合成。
制备a)
[化学式22]
[在该流程图中，Ar1、Ar2、Q、V、W1、W3具有如上定义的相同含义。P是氨基的保护基。n是0、1或2。]
可以通过例如在缩合剂存在下在惰性溶剂中在室温下或在加热下使式[2]的二胺与式[3]的羧酸反应，或通过在碱存在下在惰性溶剂中在室温下或在加热下使该二胺与和式[3]的羧酸对应的酰基卤或酸酐反应来制备式[1]的化合物。
作为缩合剂，例如使用缩合剂如二环己基碳二亚胺（DCC）、二异丙基碳二亚胺（DIPC）、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺（WSC）、苯并三唑-1-基-三(二甲基氨基)六氟磷酸鏻（BOP, benzotriazol-1-yl-tris(dimethylamino)phosphonium hexafluorophosphide）、二苯基膦酰基二酰胺（DPPA, diphenylphosphonyl diamide）、N,N-羰基二咪唑（CDI）、苯并三唑-1-基-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐（HBTU, benzotriazol-1-yl-N,N,N’,N’-tetramethyluronium hexafluorophosphide），如果需要，可以例如加入添加剂如N-羟基琥珀酰亚胺（HOSu）、1-羟基苯并三唑（HOBt）、3-羟基-4-氧代-3,4-二氢-1,2,3-苯并三嗪（HOOBt）。
溶剂包括例如芳烃溶剂，如苯、甲苯、二甲苯，醚溶剂，如四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷，卤化烃溶剂，如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷，酰胺溶剂，如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺，碱性溶剂， 如吡啶，或其混合物等。
碱包括例如碱金属碳酸盐（包括碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠）、碱金属氢化物（包括氢化钠、氢化钾）、碱金属氢氧化物（包括氢氧化钾、氢氧化钠）、碱金属醇盐（包括乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾）、有机碱（包括N-甲基吗啉、三乙胺、二异丙基乙胺、三丁基胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、1,4-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、吡啶），优选碳酸钾、叔丁醇钾、三乙胺等。
可以通过除去式[4]的化合物中的氨基上的保护基P来制备式[2]的二胺。作为保护氨基的保护基，可以使用有机合成化学领域中所用的常规保护基，并可以根据常规方法引入和除去保护基（例如T. W. Greene等人, Protective Groups in Organic Synthesis第3版, John Wiley & Sons, Inc., 2002的方法）。
氨基的保护基包括例如叔丁氧基羰基等。可以通过在溶剂如四氢呋喃水溶液、二氯甲烷、氯仿、甲醇水溶液中在酸如盐酸、三氟乙酸存在下处理来除去氨基的保护基。
可以通过在惰性溶剂中使式[6]的化合物与还原剂反应来制备式[4]的化合物。该还原剂包括例如氢化锂铝或硼烷络合物（包括硼烷-二甲硫醚络合物或硼烷-四氢呋喃络合物）等。该惰性溶剂包括例如四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷或其混合物等。
可以通过在用于式[1]的化合物的类似条件下使式[5]的胺与式[9]的羧酸反应来制备式[6]的化合物。
也可以通过在还原性胺化反应中例如在还原剂存在下在惰性溶剂中在室温下或在加热下使式[7]的醛与式[5]的胺反应来制备式[4]的化合物。
作为还原剂，可以使用还原剂如络合氢化物化合物，包括三乙酰氧基硼氢化钠、氢化锂铝、硼氢化钠、氰基硼氢化钠和乙硼烷。也可以通过钠、钠汞齐或锌酸还原和使用电解还原，其中使用铅或铂作为阳极。溶剂包括例如醇溶剂，如甲醇和乙醇，醚溶剂，如四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷，卤化烃溶剂，如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷，或其混合物。
可以通过在氧化反应中在惰性溶剂中处理式[8]的伯醇来制备式[7]的化合物。溶剂包括卤素溶剂（包括二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿）、N,N-二甲基甲酰胺、醚溶剂（包括二乙醚、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷）或其混合物。优选的氧化反应是Swern氧化、Dess-Martin氧化、铬酸氧化、活性二氧化锰氧化，并可以根据文献方法进行（例如R. C. Larock等人, Comprehensive Organic Transformations 第2版, John Wiley & Sons, Inc., 1999或Chemical Society of Japan, Jikken Kagaku Koza第4版, Maruzen, 1993）。
可以通过在惰性溶剂中使式[9]的羧酸与还原剂反应来制备式[8]的化合物。还原剂包括例如氢化锂铝或硼烷络合物（包括硼烷-二甲基硫醚络合物或硼烷-四氢呋喃络合物）等。惰性溶剂包括例如四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷或其混合物等。
式[3]的羧酸和式[5]的胺是已知化合物或可由已知化合物通过已知合成方法的组合合成。
式[9]的起始化合物是已知化合物或可由已知化合物通过已知合成方法的组合合成。例如，其也可以通过其中通过用重氮甲烷或三甲基甲硅烷基重氮甲烷处理来提高N-保护的脯氨酸的羧基部分的碳原子数的方法（例如Y. Yamada等人, Chemical and pharmaceutical Bulletin, 2004, 第52卷, 第1082-1085页的方法）或通过其中氧化裂解2-烯丙基-N-保护的吡咯烷的烯丙基的方法（例如C. Pousset等人, Tetrahedron Asymmetry, 2004, 第15卷, 第3407-3412页的方法）合成。式[9]的起始化合物也可以通过下列流程图的制备b)制备。
制备b)
[化学式23]
[在该流程图中，Q、n、P具有如上定义的相同含义。X是离去基。]
可以通过例如在酸性或碱性条件下在惰性溶剂中在室温下或在加热下式[10]的化合物的水解来制备式[9]的化合物。
该酸包括例如盐酸、硫酸、乙酸等。该碱包括例如无机碱，如氢氧化钠、氢氧化钾。该溶剂包括例如水、醇溶剂，如乙醇、甲醇，醚溶剂，如四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷，碱性溶剂，如吡啶，或其混合物等。
可以通过在惰性溶剂中，如果需要，在添加剂存在下，使式[11]的化合物与氰化物反应来制备式[10]的化合物。氰化物包括例如氰化钾或氰化钠等。反应溶剂包括例如惰性溶剂，如二甲基甲酰胺或二甲亚砜。添加剂包括碘化钾、碘化钠等。
可以通过将式[12]的化合物的羟基转化成离去基来制备式[11]的化合物。如果需要，通过在碱存在下使式[12]的化合物与亚硫酰氯反应获得其中离去基是卤素（例如氯原子）的式[11]的化合物。该溶剂包括例如吡啶、四氢呋喃、二氯甲烷等。该碱包括例如吡啶等。
如果需要，通过在碱存在下使式[12]的化合物与磺酰氯反应获得其中离去基是磺酰氧基的式[11]的化合物。该溶剂包括例如吡啶、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿等。该碱包括例如三乙胺等。该磺酰氯包括例如烷基磺酰氯如甲磺酰氯、芳基磺酰氯，如甲苯磺酰氯、苯磺酰氯等。
式[12]的起始化合物是已知化合物或可由已知化合物通过已知合成方法的组合合成。例如，其也可以根据环胺通过闭环反应的合成反应制备（例如H. Takahata等人, Tetrahedron Asymmetry, 1991, 第2卷, 第351-352页或A. I. Meyers等人, The Journal of Organic Chemistry, 1996, 第61卷, 第2586-2587页的方法）。
制备a)的式[3]的起始化合物是已知化合物或可由已知化合物通过已知合成方法的组合合成。例如，吲哚-2-羧酸和氮杂吲哚羧酸和容易转化成羧酸的酯可根据已知为吲哚的一般合成方法的Fisher方法或Reissert方法合成（例如JP-A-7-10839、JP-A-8-208602或F. D. Marsh等人, Journal of the American Chemical Society, 1965, 第87卷, 第3530-3531页的方法）。2H-吡唑-5-羧酸和容易转化成羧酸的酯也可根据例如X. Qi等人, Angewandte Chemie International Edition, 2007, 第46卷, 第3242-3244页, A. F. C. Flores等人, Synthesis, 2005, 第16卷, 第2744-2750页或WO2006/33943的方法合成。
在具有官能团，包括氨基、羧基、羟基或氧基的本化合物或其中间体中，如果需要，可以使用任何保护和脱保护技术。在上述Protective Groups in Organic Synthesis第3版等中详细描述了优选的保护基、保护技术和脱保护技术。
可以通过已知方法提纯本发明的式[1]的化合物或用于制备其的中间体。例如，其可通过柱色谱法（例如硅胶柱色谱法或离子交换柱色谱法)或重结晶等提纯。例如，作为重结晶溶剂，可以使用醇溶剂，如甲醇、乙醇或2-丙醇，醚溶剂，如二乙醚，酯溶剂，如乙酸乙酯，芳烃溶剂，如苯或甲苯，酮溶剂，如丙酮，烃溶剂，如己烷，非质子溶剂，如二甲基甲酰胺或乙腈，水或其混合物。其它提纯方法包括Jikken Kagaku Koza的方法（Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd.）第1卷等。
可以通过使用具有不对称中心的起始化合物或通过根据常规方法在中游引入不对称中心来制备具有一个或多个不对称中心的本发明的式[1]的化合物。例如，可以通过使用旋光起始化合物或通过在适当的制备步骤中的光学拆分获得光学异构体。可以通过非对映体方法进行光学拆分，其中式[1]的化合物或其中间体在例如惰性溶剂（例如醇溶剂，如甲醇、乙醇或2-丙醇，醚溶剂，如二乙醚，酯溶剂，如乙酸乙酯，烃溶剂如甲苯或非质子溶剂如乙腈，及其混合物）中与旋光酸（例如单羧酸，如扁桃酸、N-苄氧基丙氨酸或乳酸，二羧酸，如酒石酸, 二亚异丙基酒石酸或苹果酸，或磺酸如樟脑磺酸或溴樟脑磺酸）形成盐。
可以通过与旋光胺（例如有机胺，如α-苯乙基胺、激肽、奎尼丁、辛可尼丁、辛可宁、士的宁）形成盐来制备具有酸性官能团如羧基的式[1]的化合物或其中间体。
形成盐所用的温度选自室温至溶剂沸点的范围。希望在溶剂的沸点附近提高温度以改进光学纯度。如果需要，可以通过冷却改进沉淀盐的过滤收率。旋光酸或胺的用量为底物的大约0.5至大约2.0当量，优选地，大约1当量是适当的。如果需要，晶体也可以在惰性溶剂（例如醇溶剂，如甲醇、乙醇、2-丙醇，醚溶剂，如二乙醚，酯溶剂，如乙酸乙酯，烃溶剂，如甲苯，非质子溶剂，如乙腈和其混合物）中重结晶以产生高纯度的旋光盐。如果需要，光学拆分的盐也可以以常规方式用酸或碱处理以产生其游离体。
本化合物可作为药物经口或肠道外给药。具体而言，其可以以常规剂型，例如粉剂、颗粒剂、片剂、胶囊、糖浆、悬浮液形式口服给药或其可以例如以溶液、乳剂、悬浮液形式通过注射肠道外给药。其也可以以胶带形式经皮给药或以栓剂形式直肠给药。其也可以以溶液形式通过膀胱灌注给药。可以通过合并本化合物和例如常规的可接受载体、赋形剂、粘合剂、稳定剂、稀释剂来制备适当的剂型。在可注射形式中，也可以例如添加可接受的缓冲剂、增溶剂、等渗剂。剂量和剂数随例如对象的目标疾病、状况、年龄或体重、剂型而变，本化合物可通常每天0.1至2000毫克，优选1至200毫克以单剂或几个分剂量（例如2至4次）给药于成年人。
本化合物对多巴胺受体中的一种或多种受体亚型，如多巴胺D1、多巴胺D2、多巴胺D3、多巴胺D4、5-羟色胺受体如5-羟色胺5-HT1A、5-羟色胺5-HT2、5-羟色胺5-HT6、5-羟色胺5-HT7、肾上腺素能受体如α1、α2具有高结合亲合力。已公知的是，在多巴胺受体亚型中的D2受体的拮抗活性与对精神分裂症的活性之间存在强关联性（参见P. Seeman, pharmacological Reviews, 1980, 第32卷, 第229页）。D2受体拮抗活性可特别控制精神分裂症的阳性症状（例如幻觉、妄想）。已经报道，5-羟色胺5-HT2受体拮抗活性对精神分裂症活性而言是合意的（参见P. A. Janssen等人, The Journal of pharmacology and Experimental Therapeutics, 1988, 第244卷, 第685页）。5-HT2受体拮抗活性可有助于改善精神分裂症的阴性症状（例如冷漠、社交退缩）并可减轻公知为精神分裂症治疗剂的副作用的锥体外系症状。
此外，5-HT6受体拮抗剂已被认为可用作，特别地，精神分裂症和阿尔茨海默氏症中的认知障碍和抑郁或焦虑性障碍（参见E. S. Mitchell等人, pharmacology & Therapeutics, 2005, 第108卷, 第320-333页等）以及肥胖症和代谢病（参见D. J. Heal等人, pharmacology & Therapeutics, 2008, 第117卷, 第207-231页）的治疗剂。因此，对这些受体具有高结合亲合力的化合物预计对精神分裂症的阳性症状和阴性症状以及认知障碍表现出高效力。另一方面，肾上腺素α1受体拮抗活性被认为参与精神分裂症常规治疗剂中的副作用表达，包括过度镇静和直立性低血压，所述活性的离解预计可通过α1受体拮抗活性减轻副作用。
因此，本化合物具有例如精神分裂症治疗活性、认知功能改善活性、抗抑郁活性、抗焦虑效果等，并特别可用作精神分裂症、双相障碍、躁狂症、重性抑郁、情感障碍、焦虑性障碍、进食障碍、注意缺陷多动障碍、痴呆及其相关症状等的治疗剂。
实施例
实施例1-8的质谱数据显示在表1中。
实施例1
(S)-(2-(2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)乙基)吡咯烷-1-基)(6-甲基-1H-吲哚-2-基)甲酮
[化学式24]
向中间体1（0.45克，1.20毫摩尔）和6-甲基吲哚-2-羧酸（0.21克，1.20毫摩尔）在二甲基甲酰胺（4.00 毫升）中的溶液中加入三乙胺（0.85毫升，1.32毫摩尔）和HBTU（0.50克，1.32毫摩尔）。在室温下搅拌15小时后，向该混合物中加入水和乙酸乙酯，水层用乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥并减压浓缩。所得残留物用硅胶柱提纯（氯仿/甲醇 = 98/2至85/15）以提供标题化合物（0.37克，0.80毫摩尔，67%）。
MS (ESI+) 462 (M++1, 100%)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.18 (brs, 1H), 7.99-7.94 (m, 2H), 7.54 (d, 1H, J = 7.8Hz), 7.21 (brs, 1H), 7.21 (t, 2H, J = 6.7Hz), 6.97 (d, 1H, J = 8.0Hz), 6.84 (brs, 1H), 4.41 (brs, 1H), 3.86-4.00 (m, 2H), 3.18-3.34 (m, 1H), 3.04-3.17 (m, 2H), 2.47-2.68 (m, 2H), 2.46(s, 3H), 2.38-1.78 (m, 10H)。
实施例2
(S)-(2-(2-(4-(1H-吲唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)吡咯烷-1-基)(6-甲基-1H-吲哚-2-基)甲酮
[化学式25]
通过与实施例1类似的程序使用中间体8获得标题化合物。
MS (ESI+) 457 (M++1, 100%)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.29 (brs, 1H), 7.61-7.84 (m, 2H), 7.22 (brs, 1H), 7.04 (m, 3H), 6.84 (brs, 1H), 4.53-4.39 (m, 1H), 3.99-3.70 (m, 2H), 3.25-3.05 (m, 1H), 3.08-2.96(m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.65-2.40 (m, 2H), 2.36-1.62 (m, 12H)。
实施例3
(S)-(2-(2-(4-(5-氟二氢吲哚-1-基)乙基)吡咯烷-1-基)(6-甲基-1H-吲哚-2-基)甲酮
[化学式26]
通过与实施例1相同的程序使用中间体9获得标题化合物。
MS (ESI+) 475 (M++1, 100%)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.29 (brs, 1H), 7.84-7.61 (m, 2H), 7.22 (brs, 1H), 7.04 (m, 3H), 6.95-6.88 (t, 1H, J = 6.0Hz), 6.23 (ddd, 1H, J = 12.0, 9.0, 3.0Hz), 3.78-3.68 (brs, 1H), 3.43 (d, 2H, J = 9.0Hz), 3.20-3.17 (m, 3H), 3.05-2.97 (m, 2H), 2.89 (t, 2H, J = 9.0Hz), 2.80 (s, 3H), 2.37 (brs, 2H), 2.04-1.82 (m, 12H)。
实施例4
(S,E)-3-(苯并[d][1,3]-5-间二氧杂环戊烯基)-1-(3-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-2-丙烯-1-酮
[化学式27]
通过与实施例1相同的程序使用中间体11获得标题化合物。
MS (ESI+) 505 (M++1, 100%)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.77-7.50 (m, 2H), 7.08-6.98 (m, 5H), 6.95-6.85 (m, 2H), 6.00 (brs, 2H), 3.96-3.89 (m, 4H), 3.50-3.35 (m, 4H), 3.05-2.86(m, 6H), 2.20-1.58 (m, 11H)。
实施例5
(S)-(2-(2-(4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-基)乙基)哌啶-1-基)(6-甲基-1H-吲哚-2-基)甲酮
[化学式28]
通过与实施例1相同的程序使用中间体12获得标题化合物。
MS (ESI+) 473 (M++1, 100%)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.24 (brs, 1H), 8.07 (brs, 1H), 7.59-7.50 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.05-6.83 (m, 2H), 4.51-4.39 (m, 1H), 4.00-3.72 (m, 2H), 3.27-3.00 (m, 2H), 2.88-2.75 (m, 1H), 2.70-2.52 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.40-1.65 (m, 12H)。
实施例6
(S)-(2-(2-(4-(6-氟苯并[d]异噁唑-3-基)哌啶-1-基)乙基)吡咯烷-1-基)(6-甲基-1H-吲哚-2-基)甲酮
[化学式29]
通过与实施例1相同的程序使用中间体13获得标题化合物。
MS (ESI+) 475 (M++1, 100%)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.25 (brs, 1H), 7.66-7.71 (m, 1H), 7.55 (d, 1H, J = 9.0Hz), 7.22 (s, 1H), 7.04 (m, 3H), 6.84 (s, 1H), 4.53-4.39 (m, 1H), 4.02-3.70 (m, 2H), 3.25-2.98 (m, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.65-2.40 (m, 2H), 2.36-1.92 (m, 10H), 1.90-1.59 (m, 2H)。
实施例7
(R)-(3-(2-(4-(1H-吲哚-3-基)哌啶-1-基)乙基)吗啉代)(5-氟-1H-吲哚-2-基)甲酮
[化学式30]
通过与实施例1相同的程序使用中间体59获得标题化合物。
MS (ESI+) 475 (M++1, 100%)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.24 (brs, 1H), 8.10 (brs, 1H), 7.44-7.33 (m, 2H), 7.29-7.00 (m, 2H), 7.10-6.77 (m, 2H), 4.44-4.32 (m, 1H), 4.05-3.55 (m, 2H), 3.29-3.00 (m, 2H), 2.74-2.55 (m, 1H), 2.66-2.52 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.30-2.11 (m, 4H), 2.05-1.88 (m, 4H), 1.70-1.35 (m, 4H)。
实施例8
(S)-(2-(2-(4-(苯并呋喃-3-基)哌啶-1-基)乙基)吡咯烷-1-基)(5-甲基-1H-吲哚-2-基)甲酮
[化学式31]
通过与实施例1相同的程序使用中间体14获得标题化合物。
MS (ESI+) 456(M++1, 100%)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.08 (brs, 1H), 7.77-7.39 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.15 (brs, 1H), 7.22-6.88 (m, 2H), 4.47 (brs, 1H), 4.11-3.54 (m, 2H), 3.21-2.88 (m, 2H), 2.70-2.44 (m, 4H), 2.48 (s, 3H), 2.27-2.10 (m, 4H), 1.98-1.80 (m, 2H), 1.73-1.60 (m, 2H), 1.50-1.32 (m, 4H)。
参考例
中间体1
(S)-(4-氟苯基)(1-(2-(吡咯烷-2-基)乙基)哌啶-4-基)甲酮盐酸盐
[化学式32]
向中间体2（10.4克，248毫摩尔）和4-(4-氟苯甲酰基)-哌啶盐酸盐（12.4克，51.2毫摩尔）在四氢呋喃（200 毫升）中的溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠（11.3克，53.6毫摩尔）。在室温下搅拌3小时后，向该混合物中加入饱和碳酸氢钠水和乙酸乙酯，水层用乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥并减压浓缩。所得残留物用硅胶柱提纯（氯仿/甲醇 = 98/2至90/10）以提供标题化合物的Boc衍生物（19.7克，48.6毫摩尔，99%）。
MS (ESI+) 405 (M++1, 100%)。
向所得Boc衍生物（19.7克，48.6毫摩尔）在甲醇（200 毫升）中的溶液中加入盐酸-二氧杂环己烷溶液（4N, 25.0毫升）。该混合物在80℃下搅拌2小时。减压浓缩后，向该混合物中加入乙酸乙酯和水。用氢氧化钠水溶液将水层调节至pH = 8-9并用乙酸乙酯萃取。向有机层中加入4N-盐酸-二氧杂环己烷溶液（24毫升）并将该混合物减压浓缩以提供标题化合物（16.1克，42.8毫摩尔，88%）。
MS (ESI+) 305 (M++1, 100%)。
中间体2
(S)-2-(2-氧乙基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
[化学式33]
在-78℃下向草酰氯（0.33毫升，3.80毫摩尔）在二氯甲烷（10.0 毫升）中的溶液中逐滴加入二甲亚砜（0.43毫升，6.0毫摩尔）在二氯甲烷（2.0毫升）中的溶液。在搅拌30分钟后，向该混合物中逐滴加入中间体3（0.53克，2.5毫摩尔）在二氯甲烷（2.0毫升）中的溶液并在另外30分钟后，向该混合物中逐滴加入三乙胺（1.8毫升，13.0毫摩尔）。在0℃下搅拌2小时后，向该混合物中加入水并用氯仿萃取水层。有机层用水和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥并减压浓缩。所得残留物用硅胶柱提纯（氯仿/甲醇 = 98/2至90/10）以提供标题化合物（0.50克，2.30毫摩尔，93%）。
MS (ESI+) 214 (M++1, 100%)。
中间体3
(S)-2-(2-羟乙基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
[化学式34]
向中间体4（0.57克，2.50毫摩尔）在四氢呋喃（10 毫升）中的溶液中加入硼烷-四氢呋喃-络合物（1.0 M, 7.5毫升）。在室温下搅拌17小时后，向该混合物中加入甲醇并减压浓缩。向该残留物中加入水和氯仿并用氯仿萃取水层。有机层用水和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥并减压浓缩以提供标题化合物（0.53克，2.50毫摩尔，定量）。
MS (ESI+) 230 (M++1, 100%)。
中间体4
(S)-2-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)乙酸
[化学式35]
向中间体5（35.2克，167毫摩尔）在甲醇（167 毫升）中的溶液中加入氢氧化钠水溶液（30%w/v，167毫升）并加热至100℃。在搅拌3小时后，将反应溶液减压浓缩。向所得残留物中加入盐酸水溶液以调节pH 4-5，水层用乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥并减压浓缩以提供标题化合物（28.8克，125毫摩尔，75%）。
MS (ESI+) 230 (M++1, 100%)。
中间体5
(S)-2-(氰基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
[化学式36]
向中间体6（90.4克，255毫摩尔）在二甲亚砜（255 毫升）中的溶液中加入氰化钠（16.2克，331毫摩尔）并加热至100℃。在搅拌4小时后，向该混合物中加入水，水层用乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥并减压浓缩。所得残留物用硅胶柱提纯（己烷/乙酸乙酯 = 70/30至30/70）以提供标题化合物（35.2克，168毫摩尔，66%）。
MS (ESI+) 211 (M++1, 100%)。
中间体6
(S)-2-(甲苯磺酰氧基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
[化学式37]
将N-Boc-L-脯氨醇（51.2克，254毫摩尔）在二氯甲烷（250 毫升）中的溶液冷却至0℃并向其中加入对甲苯磺酰氯（53.4克，280毫摩尔）、三乙胺（30.9克，42.6毫升，305毫摩尔）和4-二甲基氨基吡啶（5.00克，40.9毫摩尔）。在室温下搅拌整夜后，向该混合物中加入水，水层用乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥并减压浓缩。所得残留物用硅胶柱提纯（己烷/乙酸乙酯 = 70/30至30/70）以提供标题化合物（89.7克，250毫摩尔，99%）。
MS (ESI+) 356(M++1, 100%)。
中间体7
(S)-2-(2-氧乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
[化学式38]
通过与中间体2类似的程序合成标题化合物。
中间体8
(S)-3-(4-2-(吡咯烷-2-基)哌嗪-1-基)-1H-吲唑
[化学式39]
通过与中间体1类似的程序使用3-(哌嗪-1-基)-1H-吲唑获得标题化合物。
MS (ESI+) 300 (M++1, 100%)。
中间体9
(S)-5-氟-1-(1-(2-(吡咯烷-2-基)乙基)哌啶-4-基)二氢吲哚
[化学式40]
通过与中间体1类似的程序使用中间体10获得标题化合物。
MS (ESI+) 318 (M++1, 100%)。
中间体10
5-氟-1-(哌啶-4-基)二氢吲哚
[化学式41]
向5-氟二氢吲哚（1.0克，7.30毫摩尔）和N-Boc-4-哌啶酮（1.60克，7.50毫摩尔）在四氢呋喃（10.0 毫升）中的溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠（1.80克，7.50毫摩尔）。在室温下搅拌3小时后，向该混合物中加入饱和碳酸氢钠水和乙酸乙酯，水层用乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥并减压浓缩。所得残留物用硅胶柱提纯（氯仿/甲醇 = 98/2至90/10)以提供标题化合物的Boc衍生物。MS (ESI+) 321 (M++1, 100%)。
向所得Boc衍生物在甲醇（10.0 毫升）中的溶液中加入盐酸-二氧杂环己烷溶液（4N，3.0毫升）。在70℃下搅拌2小时后，将该混合物减压浓缩并加入乙酸乙酯和水。用氢氧化钠水溶液将水层调节至pH = 8-9，用乙酸乙酯萃取并减压浓缩以提供标题化合物（1.50克，6.81毫摩尔，93%）。
MS (ESI+) 221 (M++1, 100%)。
中间体11
(S)-3-(4-(2-(哌啶-3-基)乙基)哌嗪-1-基)苯并[d]异噻唑
[化学式42]
通过与中间体18类似的程序使用中间体55获得标题化合物。
MS (ESI+) 331 (M++1, 100%)。
中间体12
(S)-3-(1-(2-(哌啶-2-基)乙基)哌啶-4-基)-1H-吲哚
[化学式43]
通过与中间体1类似的程序使用中间体7获得标题化合物。
MS (ESI+) 312 (M++1, 100%)。
中间体13
(S)-5-氟-3-(1-(2-(吡咯烷-2-基)乙基)哌啶-4-基)苯并[d]异噁唑
[化学式44]
通过与中间体1类似的程序获得标题化合物。
MS (ESI+) 318 (M++1, 100%)。
中间体14
(S)-4-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(吡咯烷-2-基)乙基)哌啶
[化学式45]
通过与中间体1类似的程序获得标题化合物。
MS (ESI+) 299 (M++1, 100%)。
中间体15
(S)-6-氟-3-(1-(2-(吡咯烷-2-基)乙基)哌啶-4-基)-1H-吲唑
[化学式46]
通过与中间体1类似的程序合成标题化合物。
MS (ESI+) 317 (M++1, 100%)。
中间体16
(S)-6-氟-3-(1-(2-(吡咯烷-2-基)乙基)哌啶-4-基)苯并[d]异噁唑
[化学式47]
通过与中间体1类似的程序合成标题化合物。
MS (ESI+) 318 (M++1, 100%)。
中间体17
(S)-6-氟-3-(1-(2-(吡咯烷-2-基)乙基)哌啶-4-基)-1H-吲哚盐酸盐
[化学式48]
通过与中间体1类似的程序合成标题化合物。
MS (ESI+) 316(M++1, 100%)。
中间体18
(S)-3-(1-(2-(吡咯烷-2-基)乙基)哌啶-4-基)-1H-吲哚
[化学式49]
向中间体19（500毫克，1.30毫摩尔）在氯仿（10.0 毫升）中的溶液中加入甲醇（10.0毫升）和4N盐酸-二氧杂环己烷溶液（10.0毫升）。在室温下搅拌5小时后，将该混合物减压浓缩以提供标题化合物（501毫克，1.30毫摩尔，86%）。
MS (ESI+) 298 (M++1, 100%)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.8-9.2 (brm, 2H), 7.68 (d, 1H, J = 7.5Hz), 7.34 (d, 1H, J = 8.1Hz), 7.30-7.10 (m, 3H), 3.30-2.90 (m, 6H), 2.40-1.70 (m, 9H), 1.70-0.30 (m, 5H)。
中间体19
(S)-2-(2-(4-(1H-吲哚-3-基)哌啶-1-基)乙基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
[化学式50]
向中间体20（0.60克，1.50毫摩尔）在四氢呋喃（10.0 毫升）中的溶液中逐滴加入硼烷-四氢呋喃溶液（8.10毫升0.90摩尔/升溶液，7.30毫摩尔）大约5分钟。在室温下搅拌一天后，用冰冷却反应溶液并逐滴加入甲醇（10.0 毫升）。在升温至室温后，将该混合物加热至回流另外 4小时。在减压蒸发反应溶剂后，向所得残留物中加入饱和碳酸钠水溶液并用乙酸乙酯分离。萃取的有机层用盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥并减压浓缩。所得残留物用硅胶柱提纯（氯仿/甲醇 = 100/0至80/20）以提供标题化合物（0.50克，1.30毫摩尔，86%）。
MS (ESI+) 398 (M++1, 60%)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.99 (brs, 1H), 7.63 (d, 1H, J = 7.5Hz), 7.34 (d, 1H, J = 7.8Hz), 7.20-7.05 (m, 2H), 6.96(m, 1H), 3.90-2.70 (m, 6H), 2.50-2.30 (m, 2H), 2.20-1.30 (m, 21H)。
中间体20
(S)-2-(2-(4-(1H-吲哚-3-基)哌啶-1-基)-2-氧乙基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
[化学式51]
向中间体4（0.30克，1.30毫摩尔）和3-哌啶-4-基-1H-吲哚 (0.31克，1.30毫摩尔）在二甲基甲酰胺（10.0 毫升）中的溶液中加入三乙胺（0.55毫升，3.90毫摩尔）和HBTU（0.54克，1.40毫摩尔）。在室温下搅拌一天后，向该混合物中加入水和乙酸乙酯，水层用乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥并减压浓缩。所得残留物用硅胶柱提纯（己烷/乙酸乙酯 = 50/50至10/90）以提供标题化合物（0.60克，1.30毫摩尔，99%）。
MS (ESI+) 412 (M++1, 25%)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.14 (brs, 1H), 7.59 (d, 1H, J = 7.5Hz), 7.35 (d, 1H, J = 8.1Hz), 7.30-7.00 (m, 2H), 6.93 (m, 1H), 4.85-4.60 (m, 1H), 4.30-3.90 (m, 2H), 3.50-2.50 (m, 6H), 2.40-1.30 (m, 18H)。
中间体21
3-(1-(2-((2R,4R)-4-甲氧基吡咯烷-2-基)乙基)哌啶-4-基)1H-吲哚
[化学式52]
向中间体22（40.0毫克，0.07毫摩尔）在四氢呋喃（1.0 毫升）中的溶液中加入硼烷-四氢呋喃-络合物（1.0 M, 0.17毫升）。在室温下搅拌2小时后，向该混合物中加入甲醇并在70℃下搅拌4小时。向该混合物中加入饱和碳酸氢钠水和乙酸乙酯，水层用乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥并减压浓缩。所得残留物用硅胶柱提纯（己烷/乙酸乙酯 = 80/20至20/80）以提供标题化合物的Boc衍生物（26.0毫克，0.05毫摩尔，67%）。
MS (ESI+) 528 (M++1, 100%)。
向所得Boc衍生物（25.0毫克，47.0微摩尔）在甲醇（1 毫升）中的溶液中加入盐酸-二氧杂环己烷溶液（4N，0.20毫升）。该混合物在40℃下搅拌6小时并减压浓缩以提供标题化合物。
MS (ESI+) 328 (M++1, 100%)。
中间体22
3-(1-(2-((2S,4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-甲氧基吡咯烷-2-基)乙酰基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯
[化学式53]
向中间体23（85.0毫克，0.16毫摩尔）在二甲基甲酰胺（1.0 毫升）中的溶液中加入氢化钠（13.0毫克，0.32毫摩尔）和碘甲烷（20微升，0.32毫摩尔）。在室温下搅拌30分钟后，向该混合物中加入饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯，水层用乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥并减压浓缩。所得残留物用硅胶柱提纯（己烷/乙酸乙酯 = 80/20至40/60）以提供标题化合物（40.0毫克，0.07毫摩尔，46%）。
MS (ESI+) 542 (M++1, 100%)。
中间体23
3-(1-(2-((2S,4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-羟基吡咯烷-2-基)乙酰基)-哌啶-4-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯
[化学式54]
向中间体24（1.90克，3.60毫摩尔）在乙腈（20.0 毫升）中的溶液中加入碳酸二-叔-二丁酯（0.96g, 4.40毫摩尔）和二甲基氨基吡啶（45.0毫克，0.36毫摩尔）。在60℃下搅拌80分钟后，将该混合物减压浓缩。所得残留物用硅胶柱提纯（己烷/乙酸乙酯 = 80/20至30/70）以提供标题化合物的苄基衍生物（2.14克，3.46毫摩尔，94%）。
向所得苄基衍生物（2.14克，3.46毫摩尔）在乙醇（30.0 毫升）中的溶液中加入氢氧化钯（0.49克，0.68毫摩尔）。该混合物在室温下在氢气氛下搅拌2小时。通过硅藻土滤除钯催化剂并用乙酸乙酯洗涤。将有机层减压浓缩，所得残留物用硅胶柱提纯（己烷/乙酸乙酯 = 80/20至10/90）以提供标题化合物（0.6g, 1.14毫摩尔，33%）。
MS (ESI+) 528 (M++1, 100%)。
中间体24
(2S,4R)-2-(2-(4-(1H-吲哚-3-基)哌啶-1-基)-2-氧乙基)-4-(苄氧基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
[化学式55]
通过与中间体20类似的程序使用2-((2S,4R)-4-(苄氧基)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)乙酸合成标题化合物。
MS (ESI+) 518 (M++1, 100%)。
中间体25
1-(4-(1H-吲哚-3-基)哌啶-1-基)-2-((2S,4R)-4-(2-乙氧基乙氧基)吡咯烷-2-基)乙酮
[化学式56]
通过与中间体18类似的程序使用中间体26合成标题化合物。
MS (ESI+) 386(M++1, 100%)。
中间体26
3-(1-(2-((2S,4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-(2-乙氧基乙氧基)吡咯烷-2-基)-乙酰基)-哌啶-4-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯
[化学式57]
通过与中间体22类似的程序使用中间体23合成标题化合物。
MS (ESI+) 600 (M++1, 100%)。
中间体27
氨基甲酸(3R,5R)-5-(2-(4-(1H-吲哚-3-基)哌啶-1-基)乙基)吡咯烷-3-基乙酯
[化学式58]
通过与中间体18类似的程序使用中间体28合成标题化合物。
MS (ESI+) 385 (M++1, 100%)。
中间体28
3-(1-(2-((2S,4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-(乙基氨甲酰氧基)吡咯烷-2-基)-乙酰基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯
[化学式59]
通过与中间体22类似的程序使用中间体23合成标题化合物。
MS (ESI+) 599 (M++1, 100%)。
中间体29
(3R,4R)-5-(2-(4-(1H-吲哚-3-基)哌啶-1-基)乙基)吡咯烷-3-醇
[化学式60]
通过与中间体19类似的程序还原中间体24（0.70克，1.40毫摩尔），随后，向所得苄基衍生物在乙醇（30.0 毫升）中的溶液中加入氢氧化钯（0.50克，0.70毫摩尔）。该混合物在氢气氛下在40℃下搅拌8小时。通过硅藻土滤除钯催化剂并用乙酸乙酯洗涤。将有机层减压浓缩，所得残留物用硅胶柱提纯（氯仿/甲醇 = 100/0至88/12）以提供标题化合物的脱苄基衍生物（0.16克，0.39毫摩尔，在2个过程中27%）。
MS (ESI+) 414 (M++1, 100%)。
向所得脱苄基衍生物（0.16克，0.39毫摩尔）在甲醇（5 毫升）中的溶液中加入盐酸-二氧杂环己烷溶液（4N, 0.58毫升）。将该混合物在室温下搅拌3小时，然后减压浓缩以提供标题化合物（0.17克，0.39毫摩尔，99%）。
MS (ESI+) 313 (M++1, 100%)。
中间体30
3-(1-((2S,5R)-5-(吡啶-3-基)吡咯烷-2-基)乙基)哌啶-4-基)-1H-吲哚
[化学式61]
将中间体31（0.15克，0.50毫摩尔）、3-哌啶-4-基-1H-吲哚（0.10克，0.50毫摩尔）、HBTU（0.23克，0.60毫摩尔）和三乙胺（0.2毫升，1.50毫摩尔）在二甲基甲酰胺（3.0 毫升）中的溶液在室温下搅拌整夜。向该混合物中加入盐水并用乙酸乙酯萃取3次。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，减压浓缩并用硅胶柱色谱法提纯（氯仿/甲醇 = 20/1）以提供标题化合物的前体（0.24克，0.50毫摩尔，100%）。
MS (ESI+) 489 (M++1, 58%)。
将所得前体溶解在THF（1.5毫升）中并加入硼烷-四氢呋喃-络合物在THF中的溶液（1.0 M，2.0 毫升）。该混合物在80℃下搅拌4小时，冷却至室温，然后加入甲醇。再加热至80℃后，将该混合物搅拌1小时。向该混合物中加入4N-盐酸-二氧杂环己烷溶液（1毫升）并在80℃下搅拌1 小时。在冷却至室温后，将该混合物减压浓缩以提供标题化合物（0.19克，0.44毫摩尔，87%）。
MS (ESI+) 375 (M++1, 100%)。
中间体31
2-((2S,5R)-1-(叔丁氧基羰基)-5-(吡啶-3-基)吡咯烷-2-基)乙酸
[化学式62]
通过与中间体4类似的程序使用中间体32合成标题化合物（1.40克，4.70毫摩尔，89%）。
MS (ESI+) 308 (M++1, 86%)。
中间体32
(2S,5R)-2-(氰基甲基)-5-(吡啶-3-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
[化学式63]
通过与中间体5类似的程序使用中间体33合成标题化合物（1.50克，5.30毫摩尔，88%）。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.19 (br, 9H), 1.94-2.03 (m, 1H), 2.03-2.12 (m, 1H), 2.22-2.31 (m, 1H), 2.33-2.41 (m, 1H), 2.94 (br, 2H), 4.19-4.25 (m, 1H), 4.70-4.80 (m, 1H), 7.28 (dd, J = 8.3Hz, 5.1Hz, 1H), 7.66(br, 1H), 8.500 (s, 1H), 8.504 (dd, J = 4.9Hz, J = 1.5Hz, 1H)。
中间体33
(2R,5S)-2-(吡啶-3-基)-5-(甲苯磺酰氧基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
[化学式64]
将中间体34溶解在THF（100毫升）中并加入三乙胺（2.10毫升，15.0毫摩尔）。向该混合物中加入碳酸二叔丁酯（2.60克，12.0毫摩尔）并在室温下搅拌2小时。减压浓缩后，将残留物溶解在乙酸乙酯中，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，减压浓缩并用硅胶柱色谱法提纯（氯仿/乙酸乙酯 = 4/1）。将所得化合物溶解在乙醇（250毫升）中并冷却至0℃。在加入氯化钙（1.80克，16.0毫摩尔）并溶解在该溶液中后，加入硼氢化钠（1.2克，33毫摩尔）。在升温至室温后，将该混合物搅拌整夜。向该混合物中加入碳酸钾水溶液（2 M，65毫升）并减压浓缩。将残留物溶解在水中并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，减压浓缩，然后用硅胶柱色谱法提纯。将所得化合物溶解在二氯甲烷（40.0毫升）中并加入三乙胺（2.4毫升，17.0毫摩尔）。在0℃下向该混合物中加入对甲苯磺酰氯（1.60克，8.40毫摩尔）并在室温下搅拌15小时。向该混合物中加入水并用氯仿萃取。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩。所得残留物用硅胶柱色谱法提纯（己烷/乙酸乙酯 = 1/3）以提供标题化合物（2.60克，6.00毫摩尔，在2个过程中73%）。
MS (ESI+) 433 (M++1, 86%)。
中间体34
(2S,5R)-5-(吡啶-3-基)吡咯烷-2-羧酸乙酯
[化学式65]
将中间体35溶解在二氧杂环己烷（20.0毫升）中，加入4N-盐酸-二氧杂环己烷溶液（31.0 毫升）并将该混合物在室温下搅拌整夜。减压浓缩后，将残留物溶解在水中并加入乙酸乙酯。此后，向该混合物中加入饱和碳酸氢钠水，将水层调节至pH 10。水层用乙酸乙酯萃取，有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩。将残留物溶解在异丙醇（30.0毫升）中并加入钯/碳（250毫克，10%，50%湿），将该混合物在氢气氛下搅拌15小时。通过使用硅藻土过滤除去不溶物并减压浓缩滤液以提供标题化合物（2.20克，9.80毫摩尔，82%）。
MS (ESI+) 221 (M++1, 100%)。
中间体35
(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-5-氧代-5-(吡啶-3-基)戊酸乙酯
[化学式66]
向二乙醚（75.0 毫升）中加入丁基锂在己烷（1.6M, 21.0毫升，33.0毫摩尔）中的溶液并在-78℃下逐滴加入3-溴吡啶（5.20克，33.0毫摩尔）在二乙醚（25.0 毫升）中的溶液20分钟，并将该混合物搅拌1小时。然后，在-78℃下向该混合物中逐滴加入N-Boc-(S)-焦谷氨酸乙酯（5.60克，22.0毫摩尔）在二乙醚（15.0 毫升）中的溶液，在-78℃下搅拌2小时并在室温下搅拌2小时。将该溶液冷却至0℃，逐滴加入饱和氯化铵水溶液，水层用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，减压浓缩并用硅胶柱色谱法提纯（己烷/乙酸乙酯 = 1/1）以提供标题化合物（3.80克，11.2毫摩尔，51%）。
MS (ESI+) 337 (M++1, 100%)。
中间体36
3-(1-(2-(氮杂环庚烷-2-基)乙基)哌啶-4-基)-1H-吲哚
[化学式67]
通过与中间体1类似的程序使用中间体37获得标题化合物。
MS (ESI+) 325 (M++1, 100%)。
中间体37
2-(2-(4-(1H-吲哚-3-基)哌啶-1-基)乙基)氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯
[化学式68]
向中间体38在四氢呋喃（15.0 毫升）中的溶液中加入硼烷-四氢呋喃-络合物（1.0 M, 12.0毫升）。在将该混合物在室温下搅拌17小时后，加入甲醇，加热至60℃，搅拌5小时，然后减压浓缩。向所得残留物在四氢呋喃（10.0 毫升）中的溶液中加入碳酸二叔丁酯（1.75克，8.00毫摩尔）和三乙胺（0.85毫升，5.90毫摩尔）。在室温下搅拌16小时后，将该混合物减压浓缩。向所得残留物中加入水和乙酸乙酯，水层用乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥并减压浓缩。所得残留物用硅胶柱提纯（氯仿/甲醇 = 100/0至90/10）以提供标题化合物（0.47克，1.12毫摩尔，56%）。
MS (ESI+) 426(M++1, 100%)。
中间体38
7-(2-(4-(1H-吲哚-3-基)哌啶-1-基)-2-氧乙基)氮杂环庚烷-2-酮
[化学式69]
通过与中间体20类似的程序使用中间体39合成标题化合物。
MS (ESI+) 354 (M++1, 100%)。
中间体39
2-(7-氧代氮杂环庚烷-2-基)乙酸（2-(7-oxazepan-2-yl)acetic acid）
[化学式70]
向中间体40（0.66克2.52毫摩尔）在甲醇（30.0 毫升）中的溶液中加入钯/碳（0.30克）。将该混合物在室温下在氢气氛下搅拌18小时。通过硅藻土滤除钯催化剂并用乙酸乙酯洗涤。将有机层减压浓缩以提供标题化合物（0.39克，2.27毫摩尔，90%）。
MS (ESI+) 173 (M++1, 100%)。
中间体40
2-(7-氧代氮杂环庚烷-2-基)乙酸苄酯（benzyl 2-(7-oxazepan-2-yl)acetate）
[化学式71]
向中间体41（3.12克，7.89毫摩尔）在甲醇（50.0 毫升）中的溶液中加入钯/碳（1.50克）和甲酸铵（5.00克，79.0毫摩尔）。将该混合物在80℃下搅拌4小时。通过硅藻土滤除钯催化剂并用乙酸乙酯洗涤。将有机层减压浓缩，向所得残留物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取水层。有机层用水和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥并减压浓缩。所得残留物用硅胶柱提纯（氯仿/甲醇 = 100/0至90/10）以提供标题化合物（0.66克，2.52毫摩尔，32%）。
MS (ESI+) 262 (M++1, 100%)。
中间体41
2-(7-氧代氮杂环庚烷-2-基)丙二酸二苄酯（dibenzyl 2-(7-oxazepan-2-yl)malonate）
[化学式72]
在-78℃下向氮杂环庚烷-2-酮（4.05克，35.8毫摩尔）和HMPA（25.0 毫升）在四氢呋喃（120 毫升）中的溶液中逐滴加入正丁基锂（30.0毫升，47.4毫摩尔）。在搅拌15分钟后，向该混合物中逐滴加入N-叔丁基苯硫腈氯化物（N-tert-butyl benzenesulfinimidoyl chloride）（10.0克，46.3毫摩尔）在四氢呋喃（50.0 毫升）中的溶液，搅拌另外30分钟，然后逐滴加入丙二酸二苄酯（15.3克，53.7毫摩尔）。在室温下搅拌15小时后，将该混合物减压浓缩。向所得残留物中加入水，水层用乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥并减压浓缩。所得残留物用硅胶柱提纯（己烷/乙酸乙酯 = 90/10至30/70）以提供标题化合物（5.86克，14.8毫摩尔，41%）。
中间体42
5-(2-(4-(1H-吲哚-3-基)哌啶-1-基)乙基)-1,4-氧氮杂环庚烷
[化学式73]
通过与中间体1类似的程序使用中间体43获得标题化合物。
MS (ESI+) 402 (M++1, 100%)。
中间体43
5-(2-(4-(1H-吲哚-3-基)哌啶-1-基)乙基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁酯
[化学式74]
通过与中间体1类似的程序使用中间体44合成标题化合物。
MS (ESI+) 428 (M++1, 100%)。
中间体44
5-(2-氧乙基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁酯
[化学式75]
向中间体45（0.27克，1.13毫摩尔）在甲醇（10.0 毫升）中的溶液中加入水（5.0毫升）和四氧化锇（2.5%叔丁醇溶液，85.0微升）。在室温下搅拌30分钟后，向该混合物中加入高碘酸钠（0.72克，3.50毫摩尔）并在室温下搅拌2小时。使用硅藻土过滤后，向该混合物中加入硫代硫酸钠水溶液，水层用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩以提供标题化合物（0.27克，1.13毫摩尔，定量）。
MS (ESI+) 244 (M++1, 100%)。
中间体45
5-烯丙基-1,4-氧氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁酯
[化学式76]
在-78℃下在氮气气氛下向三氟硼烷/二乙醚（0.55毫升，4.40毫摩尔）在二氯甲烷（8.0 毫升）中的溶液中逐滴加入中间体38（1.15克，3.97毫摩尔）在二氯甲烷（5.0 毫升）中的溶液。在搅拌10分钟后，向该混合物中逐滴加入烯丙基三甲基硅烷（0.8毫升，5.0毫摩尔）在二氯甲烷（5.0 毫升）中的溶液。在0℃下搅拌4小时后，向该混合物中加入盐水。水层用氯仿萃取，有机层用水和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥并减压浓缩。所得残留物用硅胶柱提纯（氯仿/甲醇 = 100/0至90/10）以提供标题化合物（96.0毫克）及其脱甲硅烷基衍生物。向该脱甲硅烷基衍生物在四氢呋喃（5.0 毫升）中的溶液中加入碳酸二叔丁酯（0.87克，4.0毫摩尔）和三乙胺（0.56毫升，4.0毫摩尔）。将该混合物在室温下搅拌12小时，向该混合物中加入水并用氯仿萃取水层。有机层用饱和氯化铵水溶液和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥并减压浓缩。所得残留物用硅胶柱提纯（氯仿/甲醇 = 100/0至90/10）以提供合并的标题化合物（0.17克，1.23毫摩尔，28%）。
MS (ESI+) 242 (M++1, 100%)。
中间体46
5-(三甲基甲硅烷氧基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁酯
[化学式77]
在-78℃下向中间体47（2.15克，10.0毫摩尔）在二氯甲烷（50.0 毫升）中的溶液中逐滴加入二异丁基氢化铝（1.0 M，14.0 毫升）。在搅拌15分钟后，向该混合物中逐滴加入吡啶（2.4毫升，3.00毫摩尔）和三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯（4.5毫升，2.50毫摩尔）。在搅拌3小时后，向该混合物中加入15%酒石酸钾钠水溶液。水层用氯仿萃取，有机层用水和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥并减压浓缩。所得残留物用硅胶柱提纯（己烷/乙酸乙酯 = 90/10至30/70）以提供标题化合物（1.50克，5.20毫摩尔，52%）。
MS (ESI+) 290 (M++1, 100%)。
中间体47
5-氧代-1,4-氧氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁酯
[化学式78]
向1,4-氧氮杂环庚烷-5-酮（6.9克，60.0毫摩尔）在二氯甲烷（120.0 毫升）中的溶液中加入碳酸二叔丁酯（1.75克，8.00毫摩尔）和二甲基氨基吡啶（7.90克，65.0毫摩尔），并逐滴加入三乙胺（12.5毫升，90.0毫摩尔）。在室温下搅拌16小时后，向该混合物中加入水并用氯仿萃取水层。有机层用饱和氯化铵水溶液和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥并减压浓缩。所得残留物用硅胶柱提纯（己烷/乙酸乙酯 = 90/10至0/100）以提供标题化合物（7.30克，37.2毫摩尔，62%）。
MS (ESI+) 216(M++1, 100%)。
中间体48
(S)-3-(1-(2-(氮杂环丁烷-2-基)乙基)哌啶-4-基)-6-氟苯并[d]异噁唑
[化学式79]
通过与中间体18类似的程序使用中间体49合成标题化合物。
1H-NMR (CDCl3) δ 5.76(1H, s), 4.49-4.60（1H, m), 3.71-3.94（2H, m), 2.36-2.53（1H, m), 2.16-2.33（1H, m), 1.41（9H, s)。
中间体49
(S)-2-(2-(4-(6-氟苯并[d]异噁唑-3-基)哌啶-1-基)-2-氧乙基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
[化学式80]
通过与中间体20类似的程序使用中间体50合成标题化合物。
MS (ESI+) 418 (M++1, 100%)。
中间体50
(S)-2-(1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-2-基)乙酸
[化学式81]
通过与中间体4类似的程序使用中间体51合成标题化合物。
MS (ESI+) 216(M++1, 100%)。
中间体51
(S)-2-(2-甲氧基-2-氧乙基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
[化学式82]
向中间体52（1.40克，6.22毫摩尔）在甲醇（60.0 毫升）中的溶液中加入苯甲酸银（0.13克，0.60毫摩尔）和三乙胺（2.60毫升，18.7毫摩尔）。在60℃下搅拌1天后，使用硅藻土过滤该混合物。向该混合物中加入盐水和乙酸乙酯，水层用乙酸乙酯萃取，有机层用水和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥并减压浓缩。所得残留物用硅胶柱提纯（己烷/乙酸乙酯 = 90/10至75/25）以提供标题化合物（0.53克，2.30毫摩尔，37%）。
MS (ESI+) 130 (M++1, 100%)。
中间体52
(S)-2-(2-重氮乙酰基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
[化学式83]
将(S)-1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-2-羧酸（1.80克，8.95毫摩尔）在四氢呋喃（90.0 毫升）中的溶液冷却至0℃并加入氯甲酸异丁酯（1.30毫升，9.85毫摩尔）和三乙胺（1.50毫升，10.7毫摩尔）。在室温下搅拌1小时后，滤除铵盐并减压浓缩滤液。将所得残留物溶解在乙腈（90.0毫升）中并加入三甲基甲硅烷基重氮甲烷（13.5毫升，26.8毫摩尔）。在室温下搅拌7小时后，向该混合物中加入饱和碳酸氢钠水和乙酸乙酯。水层用乙酸乙酯萃取，有机层用水和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥并减压浓缩。所得残留物用硅胶柱提纯（己烷/乙酸乙酯 = 90/10至75/25）以提供标题化合物（1.40克，6.22毫摩尔，69%）。
MS (ESI+) 226(M++1, 100%)。
中间体53
(S)-6-氟-3-(1-(2-(哌啶-3-基)乙基)哌啶-4-基)苯并[d]异噁唑
[化学式84]
通过与中间体18类似的程序使用中间体54合成标题化合物。
MS (ESI+) 405 (M++1, 100%)。
中间体54
(S)-3-(2-(4-(6-氟苯并[d]异噁唑-3-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
[化学式85]
通过与中间体20类似的程序使用中间体55合成标题化合物。
MS (ESI+) 446(M++1, 100%)。
中间体55
(S)-2-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基)乙酸
[化学式86]
通过与中间体4类似的程序使用中间体56合成标题化合物。
MS (ESI+) 244 (M++1, 100%)。
中间体56
(S)-3-(氰基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
[化学式87]
通过与中间体5类似的程序使用中间体57合成标题化合物。
MS (ESI+) 225 (M++1, 100%)。
中间体57
(R)-3-(甲苯磺酰氧基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
[化学式88]
通过与中间体6类似的程序使用(R)-3-(羟基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯合成标题化合物。
MS (ESI+) 370 (M++1, 100%)。
中间体58
(R)-3-(2-(4-(1H-吲哚-3-基)哌啶-1-基)吗啉
[化学式89]
通过与中间体1类似的程序使用中间体59合成标题化合物。
MS (ESI+) 314 (M++1, 100%)。
中间体59
(R)-3-(2-氧代乙基)吗啉-4-羧酸叔丁酯
[化学式90]
通过与中间体2类似的程序使用中间体60合成标题化合物。
MS (ESI+) 230 (M++1, 100%)。
中间体60
(R)-3-(2-羟乙基)吗啉-4-羧酸叔丁酯
[化学式91]
在氮气气氛下，向中间体59（5.92克，26.8毫摩尔）在乙酸乙酯（134 毫升）中的溶液中加入氢氧化钯/碳（5.60克，8.03毫摩尔）和碳酸二叔丁酯（7.59克，34.8毫摩尔）。将该混合物在室温下在氢气氛下搅拌15小时。通过硅藻土滤除钯催化剂并用乙酸乙酯洗涤。将有机层减压浓缩，向所得残留物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取水层。有机层用水和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥并减压浓缩。所得残留物用硅胶柱提纯（己烷/乙酸乙酯 = 90/10至30/70）以提供标题化合物（5.67克，24.5毫摩尔，92%）。
MS (ESI+) 232 (M++1, 100%)。
中间体61
(R)-2-(4-苄基吗啉-3-基)乙醇
[化学式92]
在0℃下在氮气气氛下向中间体60（6.44克，29.4毫摩尔）在甲醇（120 毫升）中的溶液中加入硼氢化钠（1.33克，35.2毫摩尔）。将该混合物在室温下搅拌30分钟并加入乙酸乙酯和水。水层用乙酸乙酯萃取，有机层用水和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥。将有机层减压浓缩以提供标题化合物（6.50克，29.4毫摩尔，定量）。
MS (ESI+) 222 (M++1, 100%)。
中间体62
(R)-2-(4-苄基吗啉-3-基)乙醛
[化学式93]
在-78℃下在氮气气氛下向中间体61（6.90克，31.9毫摩尔）在甲苯（160 毫升）中的溶液中加入二异丁基氢化铝（47.4毫升，47.9毫摩尔）。在搅拌90分钟后，向该混合物中加入甲醇和另外的2N盐酸。将水层碱化并用乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥并减压浓缩。所得残留物用硅胶柱提纯（己烷/乙酸乙酯 = 90/10至30/70）以提供标题化合物（7.00克，31.9毫摩尔，定量）。
MS (ESI+) 220 (M++1, 100%)。
中间体63
(R)-2-(4-苄基吗啉-3-基)乙腈
[化学式94]
通过与中间体5类似的程序使用中间体62合成标题化合物。
MS (ESI+) 217 (M++1, 100%)。
中间体64
(S)-4-苄基-3-(氯甲基)吗啉
[化学式95]
向中间体65（9.60克，46.3毫摩尔）在二氯甲烷（230 毫升）中的溶液中加入亚硫酰氯（60.0毫升，69.5毫摩尔）。在搅拌15小时后，向该混合物中加入氢氧化钠水溶液。水层用2N盐酸中和，然后用二氯甲烷萃取。有机层用水和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥并减压浓缩以提供标题化合物（10.4克，46.3毫摩尔，定量）。
MS (ESI+) 226(M++1, 100%)。
中间体65
(R)-(4-苄基吗啉-3-基)甲醇
[化学式96]
向中间体66（12.6克，53.6毫摩尔）在四氢呋喃（200 毫升）中的溶液中加入硼烷-四氢呋喃-络合物（1.0 M，348毫升）。在室温下搅拌6小时后，向该混合物中加入甲醇并在加热至80℃后，搅拌2小时。向该混合物中加入饱和碳酸氢钠水和乙酸乙酯，水层用乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥并减压浓缩。所得残留物用硅胶柱提纯（己烷/乙酸乙酯 = 90/10至10/90）以提供标题化合物（9.60克，46.0毫摩尔，86%）。
MS (ESI+) 208 (M++1, 100%)。
中间体66
(S)-4-苄基-5-氧代吗啉-3-羧酸
[化学式97]
在0℃下在氮气气氛下向(S)-2-(苄基氨基)-3-羟基丙酸（40.0克，205毫摩尔）在四氢呋喃（600 毫升）中的溶液中加入碳酸钾水溶液（85.0克，600 毫升）并另外加入氯乙酰基氯（29.0毫升，369毫摩尔）。在室温下搅拌2小时后，向该混合物中加入30%氢氧化钠水溶液以调节至pH 13。向该混合物中加入二乙醚，分离有机层，然后添加浓盐酸以调节至pH 1和冷却至0℃。过滤收集沉淀晶体以提供标题化合物（29.0克，123毫摩尔，60%）。
MS (ESI+) 236(M++1, 100%)。
中间体67
3,6-二氟-1H-吲哚-2-羧酸
[化学式98]
将6-氟吲哚-2-羧酸乙酯（0.48毫摩尔，0.10克）溶解在乙腈（5毫升）中。在室温下向该溶液中加入氧化镁（0.96毫摩尔，0.039克）。在室温下向该混合物中逐渐加入氟试剂（Selectfluor）（0.58毫摩尔，0.21克）并在室温下搅拌整夜。该混合物在减压下干燥并用硅胶柱色谱法提纯（胺硅胶）（己烷/乙酸乙酯 = 100/0→5/1）以提供22.5毫克白色固体（收率21%）。将固体溶解在乙醇（1毫升）中。在室温下向该溶液中加入氢氧化锂水溶液（2 M，0.3毫摩尔，0.15 毫升）并在室温下搅拌整夜。该混合物在减压下干燥并将残留物溶解在水中。向该溶液中加入盐酸水溶液（1 M）并过滤收集沉淀固体以提供标题化合物（14.7毫克，收率75%）。MS (ESI+) 198 (M++1, 14%)。
中间体68
5-氟-4-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸
[化学式99]
将4-甲氧基吲哚-2-羧酸乙酯（1.46毫摩尔，0.30克）溶解在乙腈（15毫升）中。向该溶液中加入饱和碳酸氢钠水（3毫升）并冷却至0℃。向该混合物中逐渐加入氟试剂（Selectfluor）（2.2毫摩尔，0.78克）并在室温下搅拌5小时。向该混合物中加入水，并用乙酸乙酯萃取三次。有机层用盐水洗涤并经无水硫酸钠干燥。将所得物在减压下干燥并用硅胶柱色谱法提纯（己烷/二乙醚 = 100/0→3/1）以提供92.1毫克白色固体（收率28%）。将该固体溶解在甲醇（2毫升）中。在室温下向该溶液中加入氢氧化锂水溶液（2 M, 1.23毫摩尔，0.62 毫升）并在40℃下搅拌3小时。将该混合物在减压下干燥并将残留物溶解在水中。向该溶液中加入盐酸水溶液（1M）并过滤收集沉淀固体以提供标题化合物（79.2毫克，收率92%）。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.03 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 7.05-7.15 (m, 3H), 11.9 (s, 1H)。
中间体69
3-氟-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-羧酸
[化学式100]
通过与中间体68类似的程序合成标题化合物。
MS (ESI+) 264 (M++1, 53%)。
中间体70
3-氟-1H-吲哚-2-羧酸
[化学式101]
通过与中间体68类似的程序合成标题化合物。
MS (ESI+) 180 (M++1, 38%)。
中间体71
(4-氟苯基)(1-(2-((2S,5S)-5-甲基吡咯烷-2-基)乙基)哌啶-4-基)甲酮盐酸盐
[化学式102]
向中间体72（0.62克，2.73毫摩尔）和4-(4-氟苯甲酰基)-哌啶盐酸盐（0.66克，2.73毫摩尔）在四氢呋喃（10 毫升）中的溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠（0.75克，3.55毫摩尔）。在室温下搅拌1 小时后，向该混合物中加入饱和碳酸氢钠水和乙酸乙酯，水层用乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥并减压浓缩。所得残留物用硅胶柱提纯（氯仿/甲醇 = 98/2至90/10）以提供标题化合物的Boc衍生物（1.15克，2.73毫摩尔，定量）。
MS (ESI+) 419 (M++1, 100%)。
向所得Boc衍生物（1.15克，2.73毫摩尔）在甲醇（150 毫升）中的溶液中加入盐酸-二氧杂环己烷溶液（4N，1.3毫升）。将该混合物在90℃下搅拌2小时，减压浓缩并加入乙酸乙酯和水。用氢氧化钠水溶液将水层调节至pH = 8-9并用乙酸乙酯萃取。向有机层中加入4N-盐酸-二氧杂环己烷溶液（24毫升）并减压浓缩以提供标题化合物（0.98克，2.73毫摩尔，定量）。
MS (ESI+) 432 (M++1, 100%)。
中间体72
(2S,5S)-2-甲基-5-(2-氧代乙基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
[化学式103]
向SO3/Py（1.30克，8.19毫摩尔）在氯仿（10.0 毫升）中的溶液中逐滴加入二甲亚砜（1.50毫升）和三乙胺（2.0毫升）。向该混合物中逐滴加入中间体73（0.63克，2.73毫摩尔）在氯仿（2.0毫升）中的溶液。在室温下搅拌1 小时后，将该混合物冷却至0℃，加入饱和碳酸氢钠水，水层用乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥并减压浓缩以提供标题化合物（0.62克，2.73毫摩尔，定量）。
MS (ESI+) 228 (M++1, 100%)。
中间体73
(2S,5S)-2-(2-羟乙基)-5-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
[化学式104]
向中间体74（0.80克，3.28毫摩尔）在四氢呋喃（15.0 毫升）中的溶液中加入硼烷-四氢呋喃-络合物（1.0 M, 10.9毫升）。在室温下搅拌30分钟后，向该混合物中加入甲醇并在90℃下搅拌2小时。将该混合物减压浓缩并加入乙酸乙酯和水。有机层用水和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥并减压浓缩。所得残留物用硅胶柱提纯（氯仿/甲醇 = 98/2至90/10）以提供标题化合物（0.63克，2.73毫摩尔，83%）。
MS (ESI+) 230 (M++1, 100%)。
中间体74
2-((2S,5S)-1-(叔丁氧基羰基)-5-甲基吡咯烷-2-基)乙酸
[化学式105]
向中间体75（1.43克，6.40毫摩尔）在甲醇（50.0 毫升）中的溶液中加入氢氧化钠水溶液（30%w/v, 7.0毫升）并加热至100℃。在搅拌3小时后，将反应溶液减压浓缩。向所得残留物中加入盐酸水溶液以调节至pH 4-5，水层用乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥并减压浓缩以提供标题化合物（1.30克，5.34毫摩尔，83%）。
MS (ESI+) 244 (M++1, 100%)。
中间体75
(2S,5S)-2-(氰基甲基)-5-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
[化学式106]
向中间体76（2.63克，7.12毫摩尔）在二甲亚砜（20.0 毫升）中的溶液中加入氰化钠（0.38克，7.82毫摩尔）并加热至70℃。在搅拌3小时后，向该混合物中加入水，水层用乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥并减压浓缩。所得残留物用硅胶柱提纯（己烷/乙酸乙酯 = 70/30至30/70）以提供标题化合物（1.43克，6.40毫摩尔，90%）。
MS (ESI+) 225 (M++1, 100%)。
中间体76
(2S,5S)-2-甲基-5-(甲苯磺酰氧基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
[化学式107]
将中间体77（1.62克，7.53毫摩尔）在氯仿（30.0 毫升）中的溶液冷却至0℃并加入对甲苯磺酰氯（1.90克，9.79毫摩尔）、三乙胺（1.70毫升，12.0毫摩尔）和4-二甲基氨基吡啶（0.16克）。在室温下搅拌6小时后，向该混合物中加入水，水层用乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥并减压浓缩。所得残留物用硅胶柱提纯（己烷/乙酸乙酯 = 70/30至30/70）以提供标题化合物（2.63克，7.12毫摩尔，94%）。
MS (ESI+) 370 (M++1, 100%)。
中间体77
(2R,5S)-2-(羟基甲基)-5-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
[化学式108]
将中间体78（4.15克，12.0毫摩尔）溶解在乙醇（130毫升）中并冷却至0℃。在加入氯化钙（7.10克，63.6毫摩尔）并溶解在该溶液中后，加入硼氢化钠（4.53克，120毫摩尔）。在升温至室温后，将该混合物搅拌整夜。向该混合物中加入碳酸钾水溶液（2 M，65毫升）并减压浓缩。将残留物溶解在水中并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，减压浓缩，然后用硅胶柱色谱法提纯以提供标题化合物（1.62克，7.53毫摩尔，63%）。
MS (ESI+) 216(M++1, 100%)。
中间体78
(2R,5S)-1-叔丁基2-乙基5-甲基吡咯烷-1,2-二羧酸酯
[化学式109]
将中间体79（3.10克，15.4毫摩尔）溶解在氯仿（40毫升）中并加入三乙胺（5.40毫升，38.7毫摩尔）。向该混合物中加入碳酸二叔丁酯（3.90克，17.8毫摩尔）并在室温下搅拌一天。减压浓缩后，将残留物溶解在乙酸乙酯中，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，减压浓缩并用硅胶柱色谱法提纯（氯仿/乙酸乙酯 = 4/1）以提供标题化合物（4.15克，15.4毫摩尔，定量）。
MS (ESI+) 258 (M++1, 86%)。
中间体79
(2S,5R)-5-甲基吡咯烷-2-羧酸乙酯
[化学式110]
将中间体80（2.32克，15.4毫摩尔）溶解在乙醇（160毫升）中并加入钯/碳（1.10克，10%, 50%湿），然后在氢气氛下搅拌2天。通过使用硅藻土过滤除去不溶物并减压浓缩滤液以提供标题化合物（3.10克，15.4毫摩尔，定量）。
MS (ESI+) 158 (M++1, 100%)。
中间体80
(S)-5-甲基-3,4-二氢-2H-吡咯-2-羧酸乙酯
[化学式111]
将中间体81（4.30克，15.4毫摩尔）溶解在四氢呋喃（50.0毫升）中并加入4N-盐酸-二氧杂环己烷溶液（10.0 毫升），然后在60℃下搅拌整夜。将该混合物减压浓缩以提供标题化合物（2.32克，15.4毫摩尔，定量）。
MS (ESI+) 156(M++1, 100%)。
中间体81
(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-5-氧代-己酸乙酯
[化学式112]
在-78℃下向(S)-1-叔丁基2-乙基 5-氧代吡咯烷-1,2-二羧酸酯（7.00克，27.4毫摩尔）在四氢呋喃（100 毫升）中的溶液中逐滴加入甲基格氏试剂（3M在二乙醚中，9.60毫升，28.8毫摩尔）20分钟并搅拌1小时。在0℃下搅拌2小时后，向该混合物中逐滴加入饱和碳酸氢钠水，水层用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩以提供标题化合物（7.60克，26.5毫摩尔，97%）。
MS (ESI+) 274 (M++1, 100%)。
通过实施例和参考例中描述的程序合成的化合物的数据显示在表2至7中。
实施例159
(S)-(6-氟-1H-吲哚-2-基)(2-(2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)乙基)吡咯烷-1-基)-甲酮
[化学式113]
通过与实施例1相同的程序使用中间体1和市售材料获得标题化合物。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.53-9.64 (m, 1H), 7.96(dd, 2H, J = 8.4Hz, 5.5Hz), 7.57-7.69 (m, 1H), 7.08-7.16(m, 3H), 6.86-6.94 (m, 2H), 4.42-4.57 (m, 1H), 3.84-3.98 (m, 2H), 3.18-3.28 (m, 1H), 3.03-3.12 (m, 2H), 2.51-2.53 (m, 2H), 2.01-2.22 (m, 6H), 1.60-1.88 (m, 6H)。
实施例160
(S)-(2-(2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)乙基)吡咯烷-1-基)(6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)甲酮
[化学式114]
通过与实施例1相同的程序使用中间体1和市售材料获得标题化合物。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.58-1.75 (m, 3H), 1.78-2.08 (m, 6H), 2.10-2.30 (m, 4H), 2.52 (br, 2H), 3.00-3.14 (m, 2H), 3.13-3.25 (m, 1H), 4.33-4.72 (m, 2H), 7.02 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.14 (t, J = 8.0Hz, 2H), 7.35 (br, 1H), 7.61-7.83 (m, 1H), 7.90-8.10 (br, 1H), 10.40 (br, 1H)。  MS (ESI+) 532 (M++1, 100%)。
实施例161
(S)-(2-(2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)乙基)吡咯烷-1-基)(6-异丙基-1H-吲哚-2-基)甲酮
[化学式115]
通过与实施例1相同的程序使用中间体1和市售材料获得标题化合物。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.32 (d, J = 7.0Hz, 6H), 1.80-1.88 (m, 2H), 1.88-2.22 (m, 8H), 2.29-2.36(m, 2H), 3.02 (septet, J = 7.0Hz, 1H), 3.07-3.20 (m, 2H), 3.45-3.52 (m, 1H), 3.84-3.99 (m, 2H), 4.38-4.47 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 7.05 (dd, J = 8.3Hz, J = 1.2Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.7Hz, J = 8.7Hz, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 8.2Hz, J = 5.7Hz, 2H), 9.16(s, 1H)。
MS (ESI+) 491 (M++1, 41%)。
实施例162
(S)-(5-氟-4-甲氧基-1H-吲哚-2-基)(2-(2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)乙基)吡咯烷-1-基)甲酮
[化学式116]
通过与实施例1相同的程序使用中间体1和中间体68获得标题化合物。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.82-1.84 (m, 5H), 2.02-2.13 (m, 6H), 2.24-2.26(m, 1H), 2.46-2.49 (m, 2H), 3.00-3.02 (m, 1H), 3.08-3.11 (m, 1H), 3.16-3.18 (m, 1H), 3.90-3.99 (m, 2H), 4.42 (br, 1H), 6.96-7.08 (m, 3H), 7.10-7.15 (m, 2H), 7.93-7.98 (m, 2H), 9.43 (br, 1H)。  MS (ESI+) 496(M++1, 100%)。
实施例163
(S)-(3,6-二氟-1H-吲哚-2-基)(2-(2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)乙基)吡咯烷-1-基)甲酮
[化学式117]
通过与实施例1相同的程序使用中间体1和中间体67获得标题化合物。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.34 (brs, 1H), 7.95 (dd, J = 8.9Hz, 5.4Hz, 2H), 7.57 (dd, J = 8.9Hz, 5.2Hz, 1H), 7.13 (t, J = 8.6Hz, 2H), 6.99-7.02 (m, 1H), 6.90 (dt, J = 2.1Hz, 9.2Hz, 1H), 4.38 (brs, 1H), 3.80 (brs, 2H), 3.01-3.18 (m, 3H), 2.00-2.51 (m, 7H), 1.65-1.83 (m, 7H)。  MS (ESI+) 484 (M++1, 100%)。
实施例164
(S)-(3-氟-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)(2-(2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)乙基)吡咯烷-1-基)甲酮
[化学式118]
通过与实施例1相同的程序使用中间体1和中间体69获得标题化合物。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.73-9.83 (m, 1H), 7.95 (dd, J = 8.8Hz, 5.5Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.10-7.16(m, 2H), 7.01 (d, J = 8.8Hz, 1H), 4.41 (brs, 1H), 3.80 (brs, 2H), 3.00-3.18 (m, 3H), 2.01-2.54 (m, 7H), 1.67-1.84 (m, 7H)。MS (ESI+) 550 (M++1, 100%)。
实施例165
(S)-(3-氟-1H-吲哚-2-基)(2-(2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)乙基)吡咯烷-1-基)甲酮
[化学式119]
通过与实施例1相同的程序使用中间体1和中间体70获得标题化合物。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.93 (brs, 1H), 7.95 (dd, J = 8.8Hz, 5.6Hz, 2H) 7.63 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.28-7.34 (m, 2H), 7.10-7.15 (m, 3H), 4.38 (brs, 1H), 3.81 (brs, 2H), 3.01-3.18 (m, 3H), 2.48 (m, 2H), 1.83-2.31 (m, 12H)。MS (ESI+) 466(M++1, 100%)。
实施例166
((2S,5S)-2-(2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)乙基)-5-甲基吡咯烷-1-基)(6-甲基-1H-吲哚-2-基)甲酮
[化学式120]
通过与实施例1相同的程序使用中间体71和市售材料获得标题化合物。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.44 (d, J = 4.0Hz, 3H), 1.53-2.08 (m, 8H), 2.04-2.22 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.44-2.53 (m, 2H), 2.57-2.77 (m, 1H), 3.03-3.12 (m, 2H), 3.16-3.29 (m, 2H), 4.20-4.55 (m, 2H), 6.90-6.99 (m, 1H), 7.09-7.18 (m, 3H), 7.30-7.36(m, 1H), 7.92-8.03 (m, 2H), 9.70 (br, 1H)。MS (ESI+) 476(M++1, 100%)。
实施例167
((2S,5S)-2-(2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)乙基)-5-甲基吡咯烷-1-基)(6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲酮
[化学式121]
通过与实施例1相同的程序使用中间体71和市售材料获得标题化合物。
1H-NMR (300 MHz, DMSO d6) δ 1.36(d, J = 4.0Hz, 3H), 1.30-1.40 (m, 12H), 2.94-3.30 (m, 5H), 3.50-3.76(m, 1H), 4.18-4.40 (m, 1H), 7.07 (br, 1H), 7.30-7.43 (m, 3H), 7.73-7.84 (m, 2H), 8.05-8.13 (m, 2H), 12.02 (br, 1H)。MS (ESI+) 530 (M++1, 100%)。
实施例168
((2S,5S)-2-(2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)乙基)-5-甲基吡咯烷-1-基)(6-(三氟甲基硫基)-1H-吲哚-2-基)甲酮
[化学式122]
通过与实施例1相同的程序使用中间体71和市售材料获得标题化合物。
1H-NMR (300 MHz, DMSO d6) δ 1.36(d, J = 8.0Hz, 3H), 1.60-1.80 (m, 1H), 2.02-2.23 (m, 10H), 2.24-2.40 (m, 1H), 2.97-3.23 (m, 5H), 3.02-3.73 (m, 1H), 4.19-4.25 (m, 1H), 7.04 (br, 1H), 7.31 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.33-7.42 (m, 2H), 7.79-7.84 (m, 2H), 8.04-8.12（2H, m), 11.96(br, 1H)。MS (ESI+) 562 (M++1, 100%)。
实施例169
(S)-(2-(2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)乙基)吡咯烷-1-基)(1-甲基-1H-吲哚-5-基)甲酮
[化学式123]
通过与实施例1相同的程序使用中间体1和市售材料获得标题化合物。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.96(brs, 2H), 7.82 (brs, 1H), 7.42-7.45 (m, 1H), 7.31 (d, J = 8.3Hz, 1H), 7.09-7.17 (m, 3H), 6.52 (d, J = 2.4Hz, 1H), 4.17-4.40 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.51-3.59 (m, 2H), 3.04-3.20 (m, 2H), 2.13-2.53 (m, 3H), 1.66-1.86(m, 12H)。MS (ESI+) 462 (M++1, 95%)。
实施例170
(S)-(2-(2-(4-(6-氟苯并[d]异噁唑-3-基)哌啶-1-基)乙基)吡咯烷-1-基)(3-苯基-1H-吡唑-5-基)甲酮盐酸盐
[化学式124]
通过以与实施例172类似的方法处理通过与实施例1相同的程序使用中间体1和市售材料获得的化合物，获得标题化合物。
1H-NMR (300 MHz, DMSO d6) δ 1.90-2.01 (m, 4H), 2.18-2.37 (m, 5H), 3.11-3.17 (m, 4H), 3.36-3.51 (m, 2H), 3.62-3.77 (m, 2H), 3.80-3.95 (m, 2H), 4.24-4.32 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.32-7.36(m, 2H), 7.42-7.46(m, 2H), 7.73 (dd, J = 9.0Hz, J = 2.2Hz, 1H), 7.82-7.84 (m, 2H), 8.14-8.21 (m, 1H), 10.2-10.7 (br, 1H)。
MS (ESI+) 488 (M++1, 100%)。
实施例171
(S)-(3-氟-1H-吲哚-2-基)(2-(2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)乙基)吡咯烷-1-基)甲酮氢溴酸盐
[化学式125]
向实施例165中获得的化合物（2.99克，6.43毫摩尔）在甲醇（30 毫升）中的悬浮液中逐滴加入48%氢溴酸水溶液（0.69毫升，6.10毫摩尔）并将所得溶液减压浓缩。向残留物中加入乙醇/乙酸乙酯混合溶剂并过滤该沉淀晶体以提供标题化合物（3.19克，5.84毫摩尔，96%）。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 11.39 (s, 1H), 9.14 (brs, 1H), 8.09 (dd, J=8.7Hz, 5.6Hz, 2H), 7.59 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.36-7.42 (m, 3H), 7.26(t, J=7.7Hz, 1H), 7.10 (t, J=7.4Hz, 1H), 4.23-4.28 (m, 1H), 3.61-3.74 (m, 5H), 3.05-3.21 (m, 3H), 1.76-2.26(m, 11H)。
实施例172
(S)-(3-氟-1H-吲哚-2-基)(2-(2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)乙基)吡咯烷-1-基)甲酮盐酸盐
[化学式126]
向实施例165中获得的化合物（20毫克，0.043毫摩尔）在乙酸乙酯（2 毫升）中的溶液中加入4N 盐酸/乙酸乙酯（500微升）并搅拌该混合物，然后减压除去乙酸乙酯。该残留物在减压下干燥以提供标题化合物（20毫克）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.69-1.79(m, 2H), 1.88-2.00(m, 6H), 2.10-2.16(m, 1H), 2.24-2.32(m, 1H), 3.03-3.18(m, 4H), 3.57-3.69(m, 5H), 4.23-4.29(m, 1H), 7.10(dd, J=7.6Hz, J=7.6Hz, 1H), 7.23-7.27(m, 1H), 7.37-7.41(m, 3H), 7.59(d, J=8.0Hz, 1H), 8.08(dd, J=8.5Hz, J=5.4Hz, 2H), 10.13(bs, 1H), 11.42(s, 1H)。
实验例
<实验程序>
(1) 多巴胺D 2L 受体结合测定
参考Hirose等人描述的方法（Japan. J. Pharmacol., 53, 321-329, 1990）进行D2L受体结合测定。在含有50微升[3H]-螺环哌啶酮（最终浓度0.5 nM）、1微升在DMSO中的试验药物和149微升人D2L受体-表达CHO细胞膜样品的总体积200微升的50 mM Tris-HCl（pH = 7.6）缓冲溶液中反应后，测量[3H]-螺环哌啶酮的人D2L受体结合活性。反应溶液在室温下静置60分钟，然后将其快速添加在涂有0.3%聚乙烯亚胺（PEI）的玻璃纤维过滤板（Multiscreen FB, Millipore inc.）上并在减压下过滤。该玻璃纤维过滤器用200微升冰冷50 mM Tris-HCl（pH = 7.6）洗涤两次，在减压下反复过滤，然后转移到含有4毫升Ecoscint A (National Diagnostics inc.)的管形瓶中。通过液体闪烁计数器测量玻璃纤维过滤器上的残留放射性。在10 μM 螺环哌啶酮存在下测量非特异性结合并测定在10 nM试验药物存在下的[3H]-螺环哌啶酮结合抑制率。较大结合抑制率（%）意味着试验药物具有较高的对人D2L受体的结合亲合力。结果显示在表8至13中。
(2) 5-羟色胺5-HT 2A 受体结合测定
参考Hirose等人描述的方法（Japan. J. Pharmacol., 53, 321-329, 1990）进行5-HT2A受体结合测定。在含有50微升[3H]-酮色林（最终浓度1 nM）、1微升在DMSO中的试验药物和149微升人5-HT2A受体-表达CHO细胞膜样品的总体积200微升的50 mM Tris-HCl（pH = 7.6）缓冲溶液中反应后，测量[3H]-酮色林的人5-HT2A受体结合活性。反应溶液在37℃下静置15分钟，然后将其快速添加在涂有0.05% Brij 35的玻璃纤维过滤板（Multiscreen FB, Millipore inc.）上并在减压下过滤。该玻璃纤维过滤器用200微升冰冷50 mM Tris-HCl（pH = 7.6）洗涤两次，在减压下反复过滤，然后转移到含有4毫升Ecoscint A (National Diagnostics inc.)的管形瓶中。通过液体闪烁计数器测量玻璃纤维过滤器上的残留放射性。在10 μM MDL-100907存在下测量非特异性结合并测定在1 nM或10 nM试验药物存在下的[3H]-酮色林结合抑制率。结果显示在表8至13中。
(3) 5-羟色胺5-HT 6 受体结合测定
在含有50微升[3H]-氯氮平（最终浓度2 nM）、1微升在DMSO中的试验药物和149微升人5-HT6受体-表达CHO细胞膜样品的总体积200微升50 mM 的Tris-HCl（pH = 7.6）、4 mM CaCl2和0.5 mM EDTA缓冲溶液中反应后，测量[3H]-氯氮平的人5-HT6受体结合活性。反应溶液在室温下静置40分钟，然后将其快速添加在涂有0.3%聚乙烯亚胺（PEI）的玻璃纤维过滤板（Multiscreen FB, Millipore inc.）上并在减压下过滤。该玻璃纤维过滤器用200微升冰冷50 mM Tris-HCl（pH = 7.6）洗涤两次，在减压下反复过滤，然后转移到含有4毫升Ecoscint A (National Diagnostics inc.)的管形瓶中。通过液体闪烁计数器测量玻璃纤维过滤器上的残留放射性。在10 μM SB-258585存在下测量非特异性结合并测定在100 nM试验药物存在下的[3H]-氯氮平结合抑制率。结果显示在表8至13中。
(4) 肾上腺素α 1D 受体结合测定
在含有50微升[3H]-哌唑嗪（最终浓度0.6 nM）、1微升在DMSO中的试验药物和149微升人α1D受体-表达CHO细胞膜样品的总体积200微升的50 mM Tris-HCl（pH = 7.6）缓冲溶液中反应后，测量[3H]-哌唑嗪的人α1D受体结合活性。反应溶液在室温下静置30分钟，然后将其快速添加在涂有0.3%聚乙烯亚胺（PEI）的玻璃纤维过滤板（Multiscreen FB, Millipore inc.）上并在减压下过滤。该玻璃纤维过滤器用200微升冰冷50 mM Tris-HCl（pH = 7.6）洗涤两次，在减压下反复过滤，然后转移到含有4毫升Ecoscint A (National Diagnostics inc.)的管形瓶中。通过液体闪烁计数器测量玻璃纤维过滤器上的残留放射性。在1 μM哌唑嗪存在下测量非特异性结合并测定在100 nM试验药物存在下的[3H]-哌唑嗪结合抑制率。结果显示在表8至13中。
工业适用性
本发明的N-酰基环胺衍生物或其可药用盐对精神分裂症中的阳性症状、阴性症状和认知障碍表现出高效力，并可用作降低在精神分裂症常规治疗剂中观察到的副作用风险以及对精神分裂症以外的与认知障碍相关的中枢神经系统疾病具有显著效果的治疗剂。

Claims (20)

1.下式(1)的化合物：
[化学式1]
其中Ar1为苯基、萘基或下述式子：
，
其中Ar1中的上述式子中的碳原子可任选地被一个或多个卤素取代；
Ar2为下述式子：
，
其中Ar2中的上述式子中的碳原子可任选地被一个或多个且相同或不同的选自羟基、卤素、氰基、任选被一个或多个氰基或卤素取代的C1-6烷基、C6-10芳基、任选被一个或多个卤素取代的C1-6烷氧基、任选被一个或多个卤素取代的C1-6烷硫基、C1-6烷基羰基氨基和哌啶-1-羰基的基团取代；
Ar2中的上述式子中的NH可任选地被一个或多个且相同或不同的选自C1-6烷基、吡啶基和四氢吡喃基的基团取代；
V是CR3，其中R3是氢；
W1是单键、或-C(O)-；
W2是亚乙基；
W3是单键或-CR4=CR5-，其中R4和R5各自独立地为氢；
环Q是下式(a-2)至(a-7)的任意一个环：
；
R1a、R1b和R1c各自相同或不同，是氢、羟基、卤素、C1-6烷基、吡啶基、任选被C1-6烷氧基取代的C1-6烷氧基、或任选被C1-6烷基取代的氨基羰氧基，
或其可药用盐。
2.权利要求1的化合物，其中Ar1是下式(b-1)至(b-8)和(b-12)至(b-14)的基团中的任一种：
[化学式5]
其中式(b-1)至(b-8)和(b-12)至(b-14)的基团中的碳原子可任选被一个或多个卤素取代；
或其可药用盐。
3.权利要求1的化合物，其中Ar2是下式(c-1)至(c-3), (c-7), (c-18) 和(c-19)的基团中的任一种：
[化学式6]
其中式(c-1)至(c-3), (c-7), (c-18) 和(c-19)的基团中的碳原子可任选被一个或多个且相同或不同的选自羟基、卤素、氰基、任选被一个或多个氰基或卤素取代的C1-6烷基、C6-10芳基、任选被一个或多个卤素取代的C1-6烷氧基、任选被一个或多个卤素取代的C1-6烷硫基、C1-6烷基羰基氨基、和哌啶-1-羰基的基团取代；
式(c-1)至(c-3), (c-7), (c-18)和(c-19)的基团中的NH可任选被一个或多个且相同或不同的选自C1-6烷基、吡啶基和四氢吡喃基的基团取代；
或其可药用盐。
4.权利要求3的化合物，其中式(c-1)至(c-3), (c-7), (c-18)和(c-19)的基团中的碳原子可任选被一个或多个且相同或不同的选自羟基、卤素、氰基、任选被一个或多个氰基或卤素取代的C1-6烷基、任选被一个或多个卤素取代的C1-6烷氧基、任选被一个或多个卤素取代的C1-6烷硫基、和C6-10芳基的基团取代；
式(c-1)至(c-3), (c-7), (c-18)和(c-19)的基团中的NH可任选被一个或多个且相同或不同的选自C1-6烷基、吡啶基和四氢吡喃基的基团取代；
或其可药用盐。
5.权利要求1的化合物，其中Ar1是下式(b-1)至(b-4)的基团中的任一种：
[化学式8]
其中这些式的基团中的碳原子可任选被一个或多个卤素取代；
或其可药用盐。
6.权利要求1的化合物，其中Ar2是下式(c-1)至(c-3)的基团中的任一种：
[化学式9]
其中这些式的基团中的碳原子和NH可各自任选被权利要求4中规定的取代基取代；
或其可药用盐。
7.权利要求1的化合物，其中环Q是式(a-3)的基团；或其可药用盐。
8.权利要求1的化合物，其中W3是单键；或其可药用盐。
9.权利要求1的化合物，由下式(3)表示：
[化学式10]
其中Ar1是下式(b-1’)、(b-2’)、(b-3’)或(b-4’)的基团中的任一种：
[化学式11]
其中R17是卤素；
W1具有与权利要求1中规定的相同含义；
R1a、R1b和R1c具有如权利要求1中规定的相同含义；
R11具有如对权利要求4的式(c-1)的基团中的NH的取代基规定的相同含义，
R12、R13、R14、R15和R16具有如对权利要求4的式(c-1)的基团中的碳原子的取代基规定的相同含义；
或其可药用盐。
10.权利要求1的化合物，由下式(4)表示：
[化学式12]
其中Ar1是权利要求9的式(b-1’)、(b-2’)、(b-3’)或(b-4’)的基团中的任一种；
W1具有与权利要求1中规定的相同含义；
R1a、R1b和R1c具有如权利要求1中规定的相同含义；
R11具有如对权利要求4的式(c-3)的基团中的NH的取代基规定的相同含义；
R12和R13具有如对权利要求4的式(c-3)的基团中的碳原子的取代基规定的相同含义；
或其可药用盐。
11.权利要求1的化合物，由下式(5)表示：
[化学式13]
其中Ar1是权利要求9的式(b-1’)、(b-2’)、(b-3’)或(b-4’)中的任一种；
W1具有与权利要求1中规定的相同含义；
R1a、R1b和R1c具有如权利要求1中规定的相同含义；
R11具有如对权利要求4的式(c-2)的基团中的NH的取代基规定的相同含义，
R12、R13、R14和R16具有如对权利要求4的式(c-2)的基团中的碳原子的取代基规定的相同含义；
或其可药用盐。
12.权利要求1的化合物，选自：
(S)-(2-(2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)乙基)吡咯烷-1-基)(6-甲基-1H-吲哚-2-基)甲酮；
(S)-(6-氟-1H-吲哚-2-基)(2-(2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)乙基)吡咯烷-1-基)甲酮；
(S)-(2-(2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)乙基)吡咯烷-1-基)(6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)甲酮；
(S)-(2-(2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)乙基)吡咯烷-1-基)(6-异丙基-1H-吲哚-2-基)甲酮；
(S)-(5-氟-4-甲氧基-1H-吲哚-2-基)(2-(2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)乙基)-吡咯烷-1-基)甲酮；
(S)-(3,6-二氟-1H-吲哚-2-基)(2-(2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)乙基)吡咯烷-1-基)甲酮；
(S)-(3-氟-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)(2-(2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)乙基)吡咯烷-1-基)甲酮；
(S)-(3-氟-1H-吲哚-2-基)(2-(2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)乙基)吡咯烷-1-基)甲酮；
((2S,5S)-2-(2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)乙基)-5-甲基吡咯烷-1-基)(6-甲基-1H-吲哚-2-基)甲酮；
((2S,5S)-2-(2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)乙基)-5-甲基吡咯烷-1-基)(6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲酮；
((2S,5S)-2-(2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)乙基)-5-甲基吡咯烷-1-基)(6-(三氟甲基硫基)-1H-吲哚-2-基)甲酮；
(S)-(2-(2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)乙基)吡咯烷-1-基)(1-甲基-1H-吲哚-5-基)甲酮和
(S)-(2-(2-(4-(6-氟苯并[d]异噁唑-3-基)哌啶-1-基)乙基)吡咯烷-1-基)(3-苯基-1H-吡唑-5-基)甲酮；或其可药用盐。
13.(S)-(2-(2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)乙基)吡咯烷-1-基)(6-甲基-1H-吲哚-2-基)甲酮。
14.(S)-(6-氟-1H-吲哚-2-基)(2-(2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)乙基)吡咯烷-1-基)甲酮。
15.(S)-(5-氟-4-甲氧基-1H-吲哚-2-基)(2-(2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)乙基)吡咯烷-1-基)甲酮。
16.(S)-(3,6-二氟-1H-吲哚-2-基)(2-(2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)乙基)吡咯烷-1-基)甲酮。
17.(S)-(3-氟-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)(2-(2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)乙基)吡咯烷-1-基)甲酮。
18.(S)-(3-氟-1H-吲哚-2-基)(2-(2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)乙基)吡咯烷-1-基)甲酮盐酸盐。
19.精神分裂症治疗剂，包含权利要求1至18中任一项的化合物或其可药用盐。
20.权利要求1至18中任一项的化合物或其可药用盐在制备用于治疗精神分裂症的药物中的用途。
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