JP5715605B2 - N−アシル環状アミン誘導体またはその医薬上許容される塩からなる医薬 - Google Patents
N−アシル環状アミン誘導体またはその医薬上許容される塩からなる医薬 Download PDFInfo
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Description
統合失調症は、陽性症状(例えば、幻覚、妄想)、陰性症状(例えば、無関心、社会的引きこもり)、および認知機能障害(例えば、作業記憶、注意機能・覚度、言語記憶、視覚学習・記憶、運動速度、実行機能・課題解決能力、社会認知能力などの障害)を主症状とする精神疾患である。
ハロペリドールなどの第一世代統合失調症治療薬は、陽性症状に対して高い治療効果を有するものの、陰性症状、認知機能障害に対する効果は乏しく、さらに、これらの薬剤は錐体外路症状、高プロラクチン血症、過鎮静などの副作用を頻発することが知られている。一方、現在の薬物治療の中心である第二世代統合失調症治療薬(例えば、オランザピン、リスペリドン)は、陽性症状の改善に加え、陰性症状に対する効果を併せ持ち、錐体外路系副作用の発現リスクが低いと言われているが、第二世代統合失調症治療薬をもってしても陰性症状、認知機能障害にする治療効果は十分とは言えない。加えて、第二世代統合失調症治療薬では体重増加、糖代謝異常など新たな副作用も問題となっている[非特許文献1〜2]。
このように、従来の統合失調症治療薬では十分な治療効果が得られていない陰性症状、および認知機能障害に高い有効性を発揮し、さらに従来の統合失調症治療薬で見られる副作用リスクを軽減した化合物は、当該領域のアンメットニーズを満たす薬剤として期待される。さらに、認知機能改善効果の高い化合物は、統合失調症の認知機能障害と同様に、類似の認知機能障害を伴う中枢神経疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病などの治療にも有用である。
項1:下記式(1)で表される化合物またはその医薬上許容される塩からなる医薬。
Vは、窒素原子、またはCR3(ここにおいて、R3は、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、または置換されていてもよいC1-6アルキル基である。)であり;
Vが窒素原子の場合、W1は単結合または−C(O)−であり、
VがCR3の場合、W1は、単結合、酸素原子、硫黄原子、−C(O)−または−NR2−(ここにおいて、R2は、水素原子または置換されていてもよいC1-6アルキル基である。)であり、
Vが窒素原子の場合のピペラジン環およびVがCR3の場合のピペリジン環は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、水酸基、ハロゲン基、シアノ基、C1-6アルキル基およびC1-6アルコキシ基からなる群から選ばれる1つまたは同一もしくは異なる2つ以上の基で置換されていてもよく;
W2は、置換されていてもよいC1-3アルキレン基であり;
W3は、単結合、酸素原子、硫黄原子、−NH−、置換されていてもよいメチレン基、置換されていてもよいエチレン基、または−CR4=CR5-(ここにおいて、R4およびR5は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子または置換されていてもよいC1-6アルキル基である。)であり;
環Qは、
下記式(a)
nは0または1であり;
mは0、1または2であり;
kは1、2または3であり;
Zは単結合、メチレン基、酸素原子、硫黄原子、−S(O)−、−S(O)2−または−NR21−(ここにおいて、R21は、水素原子または置換されていてもよいC1-6アルキル基である。)であり;
R1a、R1bおよびR1cは、それぞれ同一又は異なって、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換されていてもよいC3-7シクロアルキル基、置換されてもよいC3-7シクロアルキルC1-4アルキル基、置換されていてもよいC7-14アラルキル基、置換されていてもよいヘテロアリールC1-4アルキル基、置換されていてもよい飽和複素環C1-4アルキル基、置換されていてもよいC6-10アリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよい飽和複素環基、置換されていてもよいC1-6アルコキシ基、置換されていてもよいC3-7シクロアルコキシ基、置換されていてもよいC6-10アリールオキシ基、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ基、置換されていてもよい飽和複素環オキシ基、置換されていてもよいC7-14アラルキルオキシ基、置換されていてもよいC1-6アルキルカルボニルアミノ基、置換されていてもよいC3-7シクロアルキルカルボニルアミノ基、置換されていてもよいC6-10アリールカルボニルアミノ基、置換されていてもよい飽和複素環カルボニルアミノ基、置換されていてもよいヘテロアリールカルボニルアミノ基、置換されていてもよいC1-6アルキルカルボニルオキシ基、置換されていてもよいアミノカルボニルオキシ基、置換されていてもよいC1-6アルコキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよいC3-7シクロアルコキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよい飽和複素環オキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよいアミノカルボニルアミノ、または置換されていてもよいアミノスルホニルアミノ基、置換されていてもよいC1-6アルキルスルホニルアミノ基、置換されていてもよいC3-7シクロアルキルスルホニルアミノ基、置換されていてもよいC6-10アリールスルホニルアミノ基、置換されていてもよい飽和複素環スルホニルアミノ基、または置換されていてもよいヘテロアリールスルホニルアミノ基であるか、
nが0である項1または30に記載の化合物またはその医薬上許容される塩からなる医薬。
W1は、単結合または−C(O)−であり;
W3は、単結合、置換されていてもよいメチレン基、置換されていてもよいエチレン基、または−CR4=CR5-(ここにおいて、R4およびR5は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子または置換されていてもよいC1-6アルキル基である。)であり;
R3は、水素原子、水酸基、ハロゲン原子またはシアノ基であり;
環Qは、
下記式(a−1)
mは0、1または2であり;
kは1、2または3であり;
Zは単結合、メチレン基、酸素原子、または−NR21−(ここにおいて、R21は、水素原子または置換されていてもよいC1-6アルキル基である。)であり;
R1a、R1bおよびR1cは、項1と同じものを意味する。]
ここにおいて、式(c−1)〜(c−19)で表される基の炭素原子は、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換されていてもよいC3-7シクロアルキル基、置換されていてもよいC3-7シクロアルキルC1-4アルキル基、置換されていてもよいC7-14アラルキル基、置換されていてもよいヘテロアリールC1-4アルキル基、置換されていてもよい飽和複素環C1-4アルキル基、置換されていてもよいC6-10アリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよい飽和複素環基、置換されていてもよいC1-6アルコキシ基、置換されていてもよいC1-6アルキルチオ基、置換されていてもよいC3-7シクロアルコキシ基、置換されていてもよいC6-10アリールオキシ基、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ基、置換されていてもよい飽和複素環オキシ基、置換されていてもよいC1-6アルキルカルボニルアミノ基、置換されていてもよいC3-7シクロアルキルカルボニルアミノ基、置換されていてもよいC6-10アリールカルボニルアミノ基、置換されていてもよいヘテロアリールカルボニルアミノ基、置換されていてもよい飽和複素環カルボニルアミノ基、置換されていてもよいC1-6アルコキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよいC3-7シクロアルコキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよい飽和複素環オキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよいアミノカルボニルアミノ基、置換されていてもよいアミノスルホニルアミノ基、置換されていてもよいC1-6アルキルカルボニル基、置換されていてもよいC3-7シクロアルキルカルボニル基、置換されていてもよいC3-7シクロアルキルC1-4アルキルカルボニル基、置換されていてもよいC6-10アリールカルボニル基、置換されていてもよいヘテロアリールカルボニル基、置換されていてもよい飽和複素環カルボニル基、置換されていてもよいC1-6アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいC3-7シクロアルコキシカルボニル基、置換されていてもよい飽和複素環オキシカルボニル基、置換されていてもよいアミノカルボニル基、置換されていてもよいC1-6アルキルスルホニル基、置換されていてもよいC3-7シクロアルキルスルホニル基、置換されていてもよいC6-10アリールスルホニル基、置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル基、置換されていてもよい飽和複素環スルホニルおよび置換されていてもよいアミノスルホニル基からなる群から選ばれる1つまたは同一もしくは異なる2つ以上の基により置換されてもよく;
式(c−1)〜(c−19)で表される基のNHは、置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換されていてもよいC3-7シクロアルキル基、置換されていてもよいC3-7シクロアルキルC1-4アルキル基、置換されていてもよいC7-14アラルキル基、置換されていてもよいヘテロアリールC1-4アルキル基、置換されていてもよい飽和複素環C1-4アルキル基、置換されていてもよいC6-10アリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよい飽和複素環基、置換されていてもよいC1-6アルキルカルボニル基、置換されていてもよいC3-7シクロアルキルカルボニル基、置換されていてもよいC3-7シクロアルキルC1-4アルキルカルボニル基、置換されていてもよいC1-6アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいC3-7シクロアルコキシカルボニル基、置換されていてもよい飽和複素環オキシカルボニル基、置換されていてもよいC6-10アリールカルボニル基、置換されていてもよいヘテロアリールカルボニル基、置換されていてもよい飽和複素環カルボニル基、置換されていてもよいアミノカルボニル基、置換されていてもよいC1-6アルキルスルホニル基、置換されていてもよいC3-7シクロアルキルスルホニル基、置換されていてもよいC6-10アリールスルホニル基、置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル基、置換されていてもよい飽和複素環スルホニル基および置換されていてもよいアミノスルホニル基からなる群から選ばれる1つまたは同一もしくは異なる2つ以上の基により置換されてもよい項1から4および項30のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩からなる医薬。
式(c−1)〜(c−19)で表される基のNHが、置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換されていてもよいC3-7シクロアルキル基、置換されていてもよいC3-7シクロアルキルC1-4アルキル基、置換されていてもよい飽和複素環C1-4アルキル基、置換されていてもよいC6-10アリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよい飽和複素環基、置換されていてもよいC1-6アルキルカルボニル基、置換されていてもよいC3-7シクロアルキルカルボニル基、置換されていてもよいC3-7シクロアルキルC1-4アルキルカルボニル基、置換されていてもよいC1-6アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいC3-7シクロアルコキシカルボニル基、置換されていてもよい飽和複素環オキシカルボニル基、置換されていてもよいC6-10アリールカルボニル基、置換されていてもよいヘテロアリールカルボニル基、置換されていてもよい飽和複素環カルボニル基、置換されていてもよいアミノカルボニル基、置換されていてもよいC1-6アルキルスルホニル基、置換されていてもよいC3-7シクロアルキルスルホニル基、置換されていてもよいC6-10アリールスルホニル基、置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル基、置換されていてもよい飽和複素環スルホニル基および置換されていてもよいアミノスルホニル基からなる群から選ばれる1つまたは同一もしくは異なる2つ以上の基で置換されてもよい項5に記載の化合物またはその医薬上許容される塩からなる医薬。
あるいは、R1aおよびR1bが連結し、これらが結合する炭素原子と一緒になって、C3-7シクロアルキル環、または飽和複素環(該C3-7シクロアルキル環および飽和複素環は、水酸基、ハロゲン基およびシアノ基からなる群から選ばれる1つまたは同一もしくは異なる2つ以上の基で置換されていてもよい。)を形成してもよい項1から6および項30のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩からなる医薬。
W1は、単結合または−C(O)−であり;
R1a、R1bおよびR1cは、項7と同じものを意味し;
R11は、項6に記載の式(c−1)で表される基のNHの置換基の定義と同じものを意味し、R12、R13、R14、R15およびR16は、項6に記載の式(c−1)で表される基の炭素原子の置換基の定義と同じものを意味する。]
W1は、単結合または−C(O)−であり;
R1a、R1bおよびR1cは、項7と同じものを意味し;
R11は、項6に記載の式(c−3)で表される基のNHの置換基の定義と同じものを意味し、
R12、R13は、項6に記載の式(c−3)で表される基の炭素原子の置換基の定義と同じものを意味する。]
W1は、単結合または−C(O)−であり;
R1a、R1bおよびR1cは、項7と同じものを意味し;
R11は、項6に記載の式(c−2)で表される基のNHの置換基の定義と同じものを意味し、R12、R13、R14、およびR16は、項6に記載の式(c−2)で表される基の炭素原子の置換基の定義と同じものを意味する。]
nが1である項1に記載の化合物またはその医薬上許容される塩からなる医薬。
Ar2が項10に記載の式(c−1)、式(c−2)または式(c−3)で表される基であり、ここにおいて、該式で表される基の炭素原子およびNHは、それぞれ項6に記載の置換基と同じ基により置換されてもよく;
W1は、単結合または−C(O)−であり;
m、k、Z、R1a、R1bおよびR1cは、項1と同じものを意味する。]
Ar2が項10に記載の式(c−1)、式(c−2)または式(c−3)で表される基であり、ここにおいて、該式で表される基の炭素原子およびNHは、それぞれ項6に記載の置換基と同じ基により置換されてもよく;
R1a、R1bおよびR1cは、項7と同じものを意味する。]
Ar2が項10に記載の式(c−1)で表される基であり、ここにおいて、該式で表される基の炭素原子およびNHは、それぞれ項6に記載の置換基と同じ基により置換されてもよく;
W1が、単結合である項16、17または18に記載の化合物またはその医薬上許容される塩からなる医薬。
あるいは、R1aおよびR1bが連結し、これらが結合する炭素原子と一緒になって、C3-7シクロアルキル環、または飽和複素環を形成してもよく;
R11が、水素原子、C1-6アルキル基(該基は水酸基、シアノ基、およびハロゲン原子から選ばれる1つまたは同一もしくは異なる2つ以上の基で置換されてもよい)、C3-7シクロアルキル基(該基は水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、およびC1-6アルキル基から選ばれる1つまたは同一もしくは異なる2つ以上の基で置換されてもよい)、C6-10アリール基(該基は水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、およびC1-6アルキル基から選ばれる1つまたは同一もしくは異なる2つ以上の基で置換されてもよい)、ヘテロアリール基(該基は水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、およびC1-6アルキル基から選ばれる1つまたは同一もしくは異なる2つ以上の基で置換されてもよい)、飽和複素環基(該基は水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルキルカルボニル基、およびC1-6アルキルスルホニル基から選ばれる1つまたは同一もしくは異なる2つ以上の基で置換されてもよい)、C1-6アルキルカルボニル基(該基は水酸基、シアノ基、およびハロゲン原子から選ばれる1つまたは同一もしくは異なる2つ以上の基で置換されてもよい)、C1-6アルキルスルホニル基(該基は水酸基、シアノ基、およびハロゲン原子から選ばれる1つまたは同一もしくは異なる2つ以上の基で置換されてもよい)、およびC6-10アリールスルホニル基(該基は水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、およびC1-6アルキル基から選ばれる1つまたは同一もしくは異なる2つ以上の基で置換されてもよい)からなる群から選ばれる基であり;
R12、R13、R14、R15およびR16は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、C1-6アルキル基(該基は水酸基、シアノ基、およびハロゲン原子から選ばれる1つまたは同一もしくは異なる2つ以上の基で置換されてもよい)、C1-6アルコキシ基(該基は水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、およびC1-6アルキル基から選ばれる1つまたは同一もしくは異なる2つ以上の基で置換されてもよい)、C1-6アルキルチオ基(該基は水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、およびC1-6アルキル基から選ばれる1つまたは同一もしくは異なる2つ以上の基で置換されてもよい)、C6-10アリール基(該基は水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、およびC1-6アルキル基から選ばれる1つまたは同一もしくは異なる2つ以上の基で置換されてもよい)、ヘテロアリール基(該基は水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、およびC1-6アルキル基から選ばれる1つまたは同一もしくは異なる2つ以上の基で置換されてもよい)、および飽和複素環基(該基は水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルキルカルボニル基、およびC1-6アルキルスルホニル基から選ばれる1つまたは同一もしくは異なる2つ以上の基で置換されてもよい)からなる群から選ばれる基である項13に記載の化合物またはその医薬上許容される塩からなる医薬。
あるいは、R1aおよびR1bが連結し、これらが結合する炭素原子と一緒になって、C3-7シクロアルキル環、または飽和複素環を形成してもよく;
R11が、水素原子、C1-6アルキル基(該基は水酸基、シアノ基、およびハロゲン原子から選ばれる1つまたは同一もしくは異なる2つ以上の基で置換されてもよい)、C3-7シクロアルキル基(該基は水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、およびC1-6アルキル基から選ばれる1つまたは同一もしくは異なる2つ以上の基で置換されてもよい)、C6-10アリール基(該基は水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、およびC1-6アルキル基から選ばれる1つまたは同一もしくは異なる2つ以上の基で置換されてもよい)、ヘテロアリール基(該基は水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、およびC1-6アルキル基から選ばれる1つまたは同一もしくは異なる2つ以上の基で置換されてもよい)、飽和複素環基(該基は水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルキルカルボニル基、およびC1-6アルキルスルホニル基から選ばれる1つまたは同一もしくは異なる2つ以上の基で置換されてもよい)、C1-6アルキルカルボニル基(該基は水酸基、シアノ基、およびハロゲン原子から選ばれる1つまたは同一もしくは異なる2つ以上の基で置換されてもよい)、C1-6アルキルスルホニル基(該基は水酸基、シアノ基、およびハロゲン原子から選ばれる1つまたは同一もしくは異なる2つ以上の基で置換されてもよい)、およびC6-10アリールスルホニル基(該基は水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、およびC1-6アルキル基から選ばれる1つまたは同一もしくは異なる2つ以上の基で置換されてもよい)からなる群から選ばれる基であり;
R12およびR13は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、C1-6アルキル基(該基は水酸基、シアノ基、およびハロゲン原子から選ばれる1つまたは同一もしくは異なる2つ以上の基で置換されてもよい)、C1-6アルコキシ基(該基は水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、およびC1-6アルキル基から選ばれる1つまたは同一もしくは異なる2つ以上の基で置換されてもよい)、C1-6アルキルチオ基(該基は水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、およびC1-6アルキル基から選ばれる1つまたは同一もしくは異なる2つ以上の基で置換されてもよい)、C6-10アリール基(該基は水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、およびC1-6アルキル基から選ばれる1つまたは同一もしくは異なる2つ以上の基で置換されてもよい)、ヘテロアリール基(該基は水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、およびC1-6アルキル基から選ばれる1つまたは同一もしくは異なる2つ以上の基で置換されてもよい)、および飽和複素環基(該基は水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルキルカルボニル基、およびC1-6アルキルスルホニル基から選ばれる1つまたは同一もしくは異なる2つ以上の基で置換されてもよい)からなる群から選ばれる基である項14に記載の化合物またはその医薬上許容される塩からなる医薬。
あるいは、R1aおよびR1bが連結し、これらが結合する炭素原子と一緒になって、C3-7シクロアルキル環、または飽和複素環を形成してもよく;
R11が、水素原子、C1-6アルキル基(該基は水酸基、シアノ基、およびハロゲン原子から選ばれる1つまたは同一もしくは異なる2つ以上の基で置換されてもよい)、C3-7シクロアルキル基(該基は水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、およびC1-6アルキル基から選ばれる1つまたは同一もしくは異なる2つ以上の基で置換されてもよい)、C6-10アリール基(該基は水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、およびC1-6アルキル基から選ばれる1つまたは同一もしくは異なる2つ以上の基で置換されてもよい)、ヘテロアリール基(該基は水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、およびC1-6アルキル基から選ばれる1つまたは同一もしくは異なる2つ以上の基で置換されてもよい)、飽和複素環基(該基は水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルキルカルボニル基、およびC1-6アルキルスルホニル基から選ばれる1つまたは同一もしくは異なる2つ以上の基で置換されてもよい)、C1-6アルキルカルボニル基(該基は水酸基、シアノ基、およびハロゲン原子から選ばれる1つまたは同一もしくは異なる2つ以上の基で置換されてもよい)、C1-6アルキルスルホニル基(該基は水酸基、シアノ基、およびハロゲン原子から選ばれる1つまたは同一もしくは異なる2つ以上の基で置換されてもよい)、およびC6-10アリールスルホニル基(該基は水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、およびC1-6アルキル基から選ばれる1つまたは同一もしくは異なる2つ以上の基で置換されてもよい)からなる群から選ばれる基であり;
R12、R13、R14、およびR16は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、C1-6アルキル基(該基は水酸基、シアノ基、およびハロゲン原子から選ばれる1つまたは同一もしくは異なる2つ以上の基で置換されてもよい)、C1-6アルコキシ基(該基は水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、およびC1-6アルキル基から選ばれる1つまたは同一もしくは異なる2つ以上の基で置換されてもよい)、C1-6アルキルチオ基(該基は水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、およびC1-6アルキル基から選ばれる1つまたは同一もしくは異なる2つ以上の基で置換されてもよい)、C6-10アリール基(該基は水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、およびC1-6アルキル基から選ばれる1つまたは同一もしくは異なる2つ以上の基で置換されてもよい)、ヘテロアリール基(該基は水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、およびC1-6アルキル基から選ばれる1つまたは同一もしくは異なる2つ以上の基で置換されてもよい)、および飽和複素環基(該基は水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルキルカルボニル基、およびC1-6アルキルスルホニル基から選ばれる1つまたは同一もしくは異なる2つ以上の基で置換されてもよい)からなる群から選ばれる基である項15に記載の化合物またはその医薬上許容される塩からなる医薬。
あるいは、R1aおよびR1bが連結し、これらが結合する炭素原子と一緒になって、C3-7シクロアルキル環、または飽和複素環を形成してもよく;
Ar2が項10に記載の式(c−1)、式(c−2)または式(c−3)で表される基
[ここにおいて、該式で表される基の炭素原子が、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、C1-6アルキル基(該基は水酸基、シアノ基、およびハロゲン原子から選ばれる1つまたは同一もしくは異なる2つ以上の基で置換されてもよい)、C1-6アルコキシ基(該基は水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、およびC1-6アルキル基から選ばれる1つまたは同一もしくは異なる2つ以上の基で置換されてもよい)、C1-6アルキルチオ基(該基は水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、およびC1-6アルキル基から選ばれる1つまたは同一もしくは異なる2つ以上の基で置換されてもよい)、C6-10アリール基(該基は水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、およびC1-6アルキル基から選ばれる1つまたは同一もしくは異なる2つ以上の基で置換されてもよい)、ヘテロアリール基(該基は水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、およびC1-6アルキル基から選ばれる1つまたは同一もしくは異なる2つ以上の基で置換されてもよい)、および飽和複素環基(該基は水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルキルカルボニル基、およびC1-6アルキルスルホニル基から選ばれる1つまたは同一もしくは異なる2つ以上の基で置換されてもよい)からなる群から選ばれる1つまたは同一もしくは異なる2つ以上の基で置換されてもよく;
該式で表される基のNHが、C1-6アルキル基(該基は水酸基、シアノ基、およびハロゲン原子から選ばれる1つまたは同一もしくは異なる2つ以上の基で置換されてもよい)、C3-7シクロアルキル基(該基は水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、およびC1-6アルキル基から選ばれる1つまたは同一もしくは異なる2つ以上の基で置換されてもよい)、C6-10アリール基(該基は水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、およびC1-6アルキル基から選ばれる1つまたは同一もしくは異なる2つ以上の基で置換されてもよい)、ヘテロアリール基(該基は水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、およびC1-6アルキル基から選ばれる1つまたは同一もしくは異なる2つ以上の基で置換されてもよい)、飽和複素環基(該基は水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルキルカルボニル基、およびC1-6アルキルスルホニル基から選ばれる1つまたは同一もしくは異なる2つ以上の基で置換されてもよい)、C1-6アルキルカルボニル基(該基は水酸基、シアノ基、およびハロゲン原子から選ばれる1つまたは同一もしくは異なる2つ以上の基で置換されてもよい)、C1-6アルキルスルホニル基(該基は水酸基、シアノ基、およびハロゲン原子から選ばれる1つまたは同一もしくは異なる2つ以上の基で置換されてもよい)、およびC6-10アリールスルホニル基(該基は水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、およびC1-6アルキル基から選ばれる1つまたは同一もしくは異なる2つ以上の基で置換されてもよい)からなる群から選ばれる基で置換されてもよい]
である項16、17または18に記載の化合物またはその医薬上許容される塩からなる医薬。
Vは、窒素原子またはCHであり;
W1は、単結合または−C(O)−であり;
W2は、C1-3アルキレン基であり;
W3は、単結合、または−CR4=CR5-(ここにおいて、R4およびR5は、それぞれ独立して、水素原子、またはハロゲン原子である。)であり;
nは0または1であり;
mは0、1または2であり;
kは1、2または3であり;
Zは単結合、メチレン基、または酸素原子であり;
R1a、R1bおよびR1cは、それぞれ同一又は異なって、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、C1-3アルキル基、C1-3アルコキシ基、C1-3アルコキシC1-3アルコキシ基、モノ又はジC1-3アルキルアミノカルボニルオキシ基、C1-3アルコキシカルボニルアミノ基、モノ又はジC1-3アルキルアミノカルボニルアミノ、またはC1-3アルキルスルホニルアミノ基である項1に記載の化合物またはその医薬上許容される塩からなる医薬。
(S)-(2-(2-(4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン-1-イル)エチル)ピロリジン-1-イル)(6-メチル-1H-インドール-2-イル)メタノン;
(S)-(6-フルオロ-1H-インドール-2-イル)(2-(2-(4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン-1-イル)エチル)ピロリジン-1-イル)メタノン;
(S)-(2-(2-(4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン-1-イル)エチル)ピロリジン-1-イル)(6-(トリフルオロメトキシ)-1H-インドール-2-イル)メタノン;
(S)-(2-(2-(4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン-1-イル)エチル)ピロリジン-1-イル)(6-イソプロピル-1H -インドール-2-イル)メタノン;
(S)-(5-フルオロ-4-メトキシ-1H-インドール-2-イル)(2-(2-(4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン-1-イル)エチル)ピロリジン-1-イル)メタノン;
(S)-(3,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-イル)(2-(2-(4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン-1-イル)エチル)ピロリジン-1-イル)メタノン;
(S)-(3-フルオロ-6-(トリフルオロメトキシ)-1H-インドール-2-イル)(2-(2-(4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン-1-イル)エチル)ピロリジン-1-イル)メタノン;
(S)-(3-フルオロ-1H-インドール-2-イル)(2-(2-(4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン-1-イル)エチル)ピロリジン-1-イル)メタノン;
((2S,5S)-2-(2-(4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン-1-イル)エチル)-5-メチルピロリジン-1-イル)(6-メチル-1H-インドール-2-イル)メタノン;
((2S,5S)-2-(2-(4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン-1-イル)エチル)-5-メチルピロリジン-1-イル)(6-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-2-イル)メタノン;
((2S,5S)-2-(2-(4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン-1-イル)エチル)-5-メチルピロリジン-1-イル)(6-(トリフルオロメチルチオ)-1H-インドール-2-イル)メタノン;
(S)-(2-(2-(4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン-1-イル)エチル)ピロリジン-1-イル)(1-メチル-1H-インドール-5-イル)メタノンおよび
(S)-(2-(2-(4-(6-フルオロベンゾ[d]イソキサゾール-3-イル)ピペリジン-1-イル)エチル)ピロリジン-1-イル)(3-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)メタノン。
nが0である項1に記載の化合物またはその医薬上許容される塩からなる医薬。
なお、本明細書において、「置換されていてもよい」もしくは「置換されている」で定義される基における置換基の数は、置換可能であれば特に制限はなく、1または複数である。また、特に指示した場合を除き、各々の基の説明はその基が他の基の一部分または置換基である場合にも該当する。
「モノ−もしくはジ−置換されたアミノ」の置換基としては、例えば、置換されていてもよいC1-6アルキル、置換されていてもよいC3-7シクロアルキル、置換されていてもよいC3-7シクロアルキルC1-4アルキル、置換されていてもよい飽和複素環、置換されていてもよいC6-10アリール、置換されていてもよいへテロアリールからなる群から選択される同種または異種の1又は2個の基が挙げられる。
「4員〜7員の環状アミノカルボニル基」は、4員〜7員の環状アミノ部分が、6員の芳香族炭化水素、または5員もしくは6員の複素環と縮合環を形成してもよい。
「4員〜7員の環状アミノスルホニル基」は、4員〜7員の環状アミノ部分が、6員の芳香族炭化水素、または5員もしくは6員の複素環と縮合環を形成してもよい。
(a)ハロゲン原子、
(b)シアノ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)ホルミル基、
(e)C1-6アルキルカルボニル基、
(f)C1-6アルキルカルボニルオキシ基、
(g)カルボキシル基、
(h)アミノ(該アミノは、
(h1)C1-6アルキル(該アルキルは、
(h11)ヒドロキシ、
(h12)C1-6アルコキシ、
(h13)カルボキシル、
(h14)アミノカルボニル、
(h15)モノもしくはジ−C1-6アルキルアミノ、
(h16)モノもしくはジ−C1-6アルキルアミノカルボニル、
(h17)C1-6アルキルカルボニルアミノ、
(h18)モノもしくはジ−C1-6アルキルアミノカルボニルアミノ、または
(h19)C1-6アルコキシカルボニルアミノで置換されていてもよい。)、
(h2)C3-7シクロアルキル(該環は、C1-6アルキルで置換されていてもよい。)、
(h3)C3-7シクロアルキルC1-4アルキル、
(h4)4員〜7員の飽和複素環(該環は、ハロゲン原子、またはC1-6アルキルで置換されていてもよい。)、
(h5)4員〜7員の飽和複素環−C1-4アルキル、
(h6)C6-10アリール(該環は、ハロゲン原子、C1-6アルキルまたはC1-6アルコキシで置換されていてもよい。)、
(h7)C7-14アラルキル(該環は、ハロゲン原子、C1-6アルキルまたはC1-6アルコキシで置換されていてもよい。)、
(h8)へテロアリール(該環は、ハロゲン原子およびC1-6アルキルからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい。)および
(h9)へテロアリールC1-4アルキル(該環は、ハロゲン原子およびC1-6アルキルからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい。)からなる群から選択される同種または異種の1〜2個の基で置換されていてもよい。)、
(i)4員〜7員の環状アミノ(該環は、
(i1)ハロゲン原子、
(i2)ヒドロキシ、
(i3)C1-6アルキル(該基は、ヒドロキシまたはC1-6アルコキシで置換されていてもよい。)、
(i4)C1-6アルコキシ、
(i5)アミノ(該基は、1〜2個のC1-6アルキルで置換されていてもよい。)、
(i6)シアノ、
(i7)アミノカルボニル(該基は、1〜2個のC1-6アルキルで置換されていてもよい。)、
(i8)C1-6アルキルカルボニル、
(i9)C1-6アルキルカルボニルアミノ、または
(i10)C1-6アルキルスルホニルアミノ)で置換されていてもよい。)、
(j)C1-6アルコキシ(該基は、
(j1)ヒドロキシ、
(j2)C1-6アルコキシ、
(j3)C3-7シクロアルキル、
(j4)4員〜7員の飽和複素環(該環は、ハロゲン原子、またはC1-6アルキルで置換されていてもよい。)、
(j5)4員〜7員の環状アミノ(該環は、前記(i1)〜(i10)で置換されていてもよい。)、
(j6)4員〜7員の環状アミノカルボニル(該環は、前記(i1)〜(i10)で置換されていてもよい。)、
(j7)C6-10アリール基(該基は、ハロゲン原子、C1-6アルキル、またはC1-6アルコキシで置換されていてもよい。)、
(j8)C1-6アルキルカルボニルアミノ基、
(j9)モノ−もしくはジ−C1-6アルキルアミノ、
(j10)モノ−もしくはジ−C1-6アルキルアミノカルボニル、
(j11)ハロゲン原子または
(j12)C3-7シクロアルキルで置換されていてもよい。)、
(k)C3-7シクロアルコキシ基(該環は、C1-6アルキルで置換されていてもよい。)、
(l)C6-10アリール基(該基は、ハロゲン原子、C1-6アルキル、またはC1-6アルコキシで置換されていてもよい。)、
(m)4員〜7員の飽和複素環(前記(i1)〜(i10)で置換されていてもよい。)、
(n)アミノカルボニル基(該基のアミノ部位は無置換アミノ、モノもしくはジ−C1-6アルキルアミノ、または4員〜7員の環状アミノを意味する。)、
(o)アミノスルホニル基(該基のアミノ部位は無置換アミノ、モノもしくはジ−C1-6アルキルアミノ、または4員〜7員の環状アミノを意味する。)、
(p)アミノカルボニルオキシ基(該基のアミノ部位は無置換アミノ、モノもしくはジ−C1-6アルキルアミノ、または4員〜7員の環状アミノを意味する。)、
(q)C6-10アリールオキシ基(該基は、ハロゲン原子、C1-6アルキル、またはC1-6アルコキシで置換されていてもよい。)、
(r)C7-14アラルキルオキシ基、
(s)へテロアリールオキシ基(該環は、ハロゲン原子、またはC1-6アルキルで置換されていてもよい。)、
(t)4員〜7員の飽和複素環オキシ基(該環は、ハロゲン原子、またはC1-6アルキルで置換されていてもよい。)、
(u)C1-6アルキルスルホニル基、
(v)C1-6アルキルカルボニルアミノ基、
(w)C1-6アルコキシカルボニル基、
(x)C1-6アルキルスルホニルアミノ基、
(y)C1-6アルコキシカルボニルアミノ基
(z)モノ−もしくはジ−C1-6アルキルアミノカルボニルアミノ基、または
(aa)モノ−もしくはジ−C1-6アルキルアミノスルホニルアミノ基などが挙げられる。
(a)ハロゲン原子、
(b)シアノ基、
(c)ヒドロキシ基、
(h)アミノ(該アミノは、
(h1)C1-6アルキル、
(h2)C3-7シクロアルキル、および
(h8)へテロアリール(該環は、同種または異種の1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい。)からなる群から選択される同種または異種の1〜2個の基で置換されていてもよい)、
(i)4員〜7員の環状アミノ(該環は、
(i1)ハロゲン原子、
(i2)ヒドロキシ、または
(i6)シアノで置換されていてもよい。)、
(j)C1-6アルコキシ(該基は、
(j1)ヒドロキシ、
(j2)C1-6アルコキシ、
(j3)C3-7シクロアルキル、または
(j4)4員〜7員の飽和複素環で置換されていてもよい。)、
(k)C3-7シクロアルコキシ基、
(l)C6-10アリール基(該基は、ハロゲン原子、またはC1-6アルコキシで置換されていてもよい。)、
(m)4員〜7員の飽和複素環(前記(i1)、(i2)、(i6)で置換されていてもよい。)、
(n)アミノカルボニル基(該基のアミノ部位は無置換アミノ、モノもしくはジ−C1-6アルキルアミノ、または4員〜7員の環状アミノを意味する。)、
(o)アミノスルホニル基(該基のアミノ部位は無置換アミノ、モノもしくはジ−C1-6アルキルアミノ、または4員〜7員の環状アミノを意味する。)、
(p)アミノカルボニルオキシ基(該基のアミノ部位は無置換アミノ、モノもしくはジ−C1-6アルキルアミノ、または4員〜7員の環状アミノを意味する。)、
(t)4員〜7員の飽和複素環オキシ基、
(v)C1-6アルキルカルボニルアミノ基、
(w)C1-6アルコキシカルボニル基、
(y)C1-6アルコキシカルボニルアミノ基
が挙げられる。
(a)ハロゲン原子、
(b)シアノ基、
(c)ヒドロキシ基、
(j)C1-6アルコキシ(該基は、
(j1)ヒドロキシ、
(j2)C1-6アルコキシ、
(j3)C3-7シクロアルキル、または
(j4)4員〜7員の飽和複素環で置換されていてもよい。)、
(k)C3-7シクロアルコキシ基
(l)C6-10アリール基(該基は、ハロゲン原子、またはC1-6アルコキシで置換されていてもよい。)、
(m)4員〜7員の飽和複素環(前記(i1)、(i2)、(i6)で置換されていてもよい。)が挙げられる。
(a)ハロゲン原子、
(b)シアノ基、
(c)ヒドロキシ基、
(j)C1-6アルコキシが挙げられる。
(a2)ハロゲン原子、
(b2)シアノ基、
(c2)C1-6アルキル基、
(d2)C1-6アルキルスルホニル基(該基は、
(d21)ハロゲン原子、
(d22)ヒドロキシ、
(d23)C1-6アルコキシ、
(d24)C3-7シクロアルキル、
(d25)C3-7シクロアルコキシ、
(d26)ジ−C1-6アルキルアミノ、
(d27)4員〜7員の環状アミノ、または
(d28)飽和複素環で置換されていてもよい。)、
(e2)C3-7シクロアルキルスルホニル基(該基は、C1-6アルキルで置換されていてもよい。)、
(ee2)C6-10アリールスルホニル基(該基は、C1-6アルキルで置換されていてもよい。)、
(f2)飽和複素環スルホニル基(該環は、ハロゲン原子、またはC1-6アルキルで置換されていてもよい。)、
(ff2)ヘテロアリールスルホニル基(該環は、ハロゲン原子、またはC1-6アルキルで置換されていてもよい。)、
(g2)アミノ基(該アミノは、前記(h1)〜(h9)からなる群から選択される同種または異種の1〜2個の基で置換されてもよい。)、
(hh2)アミノスルホニル基(該アミノは、同種または異種の1〜2個のC1-6アルキル基(該アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、またはジ−C1-6アルキルアミノで置換されていてもよい。)で置換されていてもよい。)、
(ii2)4員〜7員の環状アミノ基(該環は、前記(i1)〜(i10)で置換されていてもよい。)、
(jj2)アミノカルボニル基(該アミノは、前記(h1)〜(h9)からなる群から選択される同種または異種の1〜2個の基で置換されていてもよい。)、
(k2)4員〜7員の環状アミノカルボニル基(該環は、前記(i1)〜(i10)で置換されていてもよい。)、
(l2)4員〜7員の飽和複素環(該環は、前記(i1)〜(i10)で置換されていてもよい。)、
(m2)カルボキシル基、
(n2)C1-6アルコキシ基(該基は、前記(j1)〜(j12)で置換されていてもよい。)、
(o2)C1-6シクロアルコキシ基、
(p2)4員〜7員の飽和複素環オキシ基(該環は、前記(i1)〜(i10)で置換されていてもよい。)、
(q2)C7-14アラルキルオキシ基、
(r2)C1-6アルコキシカルボニル基(該基は、前記(j1)〜(j12)で置換されていてもよい。)、
(s2)C1-6アルキルカルボニルアミノ基(該アミノは、C1-6アルキルで置換されていてもよく、該アルキルは、前記(a)〜(aa)で置換されていてもよい。)、
(t2)C3-7シクロアルキルカルボニルアミノ基(該アミノは、C1-6アルキルで置換されていてもよい。)、
(u2)C3-7シクロアルキルC1-4アルキルカルボニルアミノ基(該アミノは、C1-6アルキルで置換されていてもよい。)、
(v2)5員もしくは6員の単環へテロアリールカルボニルアミノ基(該アミノは、C1-6アルキルで置換されていてもよい。)、
(w2)4員〜7員の飽和複素環カルボニルアミノ基(該アミノは、C1-6アルキルで置換されていてもよく、該環は、前記(i1)〜(i10)で置換されていてもよい。)、
(x2)モノもしくはジ−C1-6アルキルアミノカルボニルアミノ基(該アミノは、C1-6アルキルで置換されていてもよい。)、
(y2)C1-6アルコキシカルボニルアミノ基(該アミノは、C1-6アルキルで置換されていてもよく、該アルコキシは、前記(j1)〜(j12)で置換されていてもよい。)、
(z2)C6-10アリール基、
(aa2)5員もしくは6員の単環へテロアリール基、および
(aa2)C1-6アルキルチオ基(該基は、前記(j1)〜(j12)で置換されていてもよい。)等が挙げられる。
(a2)ハロゲン原子、
(b2)シアノ基、
(c2)C1-6アルキル基、
(d2)C1-6アルキルスルホニル基(該基は、
(d21)ハロゲン原子、で置換されていてもよい。)、
(ee2)C6-10アリールスルホニル基(該基は、C1-6アルキルで置換されていてもよい。)、
(f2)飽和複素環スルホニル基(該環は、ハロゲン原子、またはC1-6アルキルで置換されていてもよい。)、
(ff2)ヘテロアリールスルホニル基(該環は、ハロゲン原子、またはC1-6アルキルで置換されていてもよい。)、
(hh2)アミノスルホニル基(該アミノは、同種または異種の1〜2個のC1-6アルキル基で置換されていてもよい。)、
(jj2)アミノカルボニル基(該アミノは、前記(h1)〜(h9)からなる群から選択される同種または異種の1〜2個の基で置換されていてもよい。)、
(k2)4員〜7員の環状アミノカルボニル基(該環は、前記(i1)〜(i10)で置換されていてもよい。)、
(l2)4員〜7員の飽和複素環(該環は、前記(i1)〜(i10)で置換されていてもよい。)、
(n2)C1-6アルコキシ基(該基は、前記(j1)〜(j12)で置換されていてもよい。)、
(o2)C1-6シクロアルコキシ基、
(p2)4員〜7員の飽和複素環オキシ基(該環は、前記(i1)〜(i10)で置換されていてもよい。)、
(q2)C7-14アラルキルオキシ基、
(z2)C6-10アリール基、
(aa2)5員もしくは6員の単環へテロアリール基、および
(aa2)C1-6アルキルチオ基(該基は、前記(j1)〜(j12)で置換されていてもよい。)等が挙げられる。
窒素原子上で置換されてもよい置換基としては、置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換されていてもよいC3-7シクロアルキル基、置換されていてもよいC3-7シクロアルキルC1-4アルキル基、置換されていてもよい飽和複素環C1-4アルキル基、置換されていてもよいC6-10アリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよい飽和複素環基、置換されていてもよいC1-6アルキルカルボニル基、置換されていてもよいC3-7シクロアルキルカルボニル基、置換されていてもよいC3-7シクロアルキルC1-4アルキルカルボニル基、置換されていてもよいC1-6アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいC3-7シクロアルコキシカルボニル基、置換されていてもよい飽和複素環オキシカルボニル基、置換されていてもよいC6-10アリールカルボニル基、置換されていてもよいヘテロアリールカルボニル基、置換されていてもよい飽和複素環カルボニル基、置換されていてもよいアミノカルボニル基、置換されていてもよいC1-6アルキルスルホニル基、置換されていてもよいC3-7シクロアルキルスルホニル基、置換されていてもよいC6-10アリールスルホニル基、置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル基、置換されていてもよい飽和複素環スルホニル基および置換されていてもよいアミノスルホニル基からなる群から選ばれる1つまたは同一もしくは異なる2つ以上の置換基が挙げられる。
また、式(c−1)〜(c−19)で表される基のNHの置換基として好ましいものとしては、C1-6アルキル基(該基は水酸基、シアノ基、およびハロゲン原子から選ばれる1つまたは同一もしくは異なる2つ以上の基で置換されてもよい)、C6-10アリール基(該基は水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、およびC1-6アルキル基から選ばれる1つまたは同一もしくは異なる2つ以上の基で置換されてもよい)、C3-7シクロアルキル基(該基は水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、およびC1-6アルキル基から選ばれる1つまたは同一もしくは異なる2つ以上の基で置換されてもよい)、へテロアリール基(該基は水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、およびC1-6アルキル基から選ばれる1つまたは同一もしくは異なる2つ以上の基で置換されてもよい)、飽和複素環基(該基は水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルキルカルボニル基、およびC1-6アルキルスルホニル基から選ばれる1つまたは同一もしくは異なる2つ以上の基で置換されてもよい)、アミノカルボニル基(該基はC1-6アルキル基から選ばれる1つまたは同一もしくは異なる2つの基で置換されてもよい)、4員〜7員の環状アミノカルボニル基、C1-6アルキルスルホニル基(該基は水酸基、シアノ基、およびハロゲン原子から選ばれる1つまたは同一もしくは異なる2つ以上の基で置換されてもよい)、C6-10アリールスルホニル基(該基は水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、およびC1-6アルキル基から選ばれる1つまたは同一もしくは異なる2つ以上の基で置換されてもよい)、およびC1-6アルキルカルボニル基(該基は水酸基、シアノ基、およびハロゲン原子から選ばれる1つまたは同一もしくは異なる2つ以上の基で置換されてもよい)からなる群から選ばれる基が挙げられる。
また、式(c−1)〜(c−19)で表される基のNHの置換基としてより好ましいものとしては、C1-6アルキル基(該基は水酸基、シアノ基、およびハロゲン原子から選ばれる1つまたは同一もしくは異なる2つ以上の基で置換されてもよい)、C3-7シクロアルキル基(該基は水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、およびC1-6アルキル基から選ばれる1つまたは同一もしくは異なる2つ以上の基で置換されてもよい)、C6-10アリール基(該基は水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、およびC1-6アルキル基から選ばれる1つまたは同一もしくは異なる2つ以上の基で置換されてもよい)、ヘテロアリール基(該基は水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、およびC1-6アルキル基から選ばれる1つまたは同一もしくは異なる2つ以上の基で置換されてもよい)、飽和複素環基(該基は水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルキルカルボニル基、およびC1-6アルキルスルホニル基から選ばれる1つまたは同一もしくは異なる2つ以上の基で置換されてもよい)、C1-6アルキルカルボニル基(該基は水酸基、シアノ基、およびハロゲン原子から選ばれる1つまたは同一もしくは異なる2つ以上の基で置換されてもよい)、C1-6アルキルスルホニル基(該基は水酸基、シアノ基、およびハロゲン原子から選ばれる1つまたは同一もしくは異なる2つ以上の基で置換されてもよい)、およびC6-10アリールスルホニル基(該基は水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、およびC1-6アルキル基から選ばれる1つまたは同一もしくは異なる2つ以上の基で置換されてもよい)からなる群から選ばれる基が挙げられる。
製造法a)
製造法b)
ドパミン受容体サブタイプのうち、D2受容体の拮抗作用と統合失調症作用との間には強い相関関係があることは、以前からよく知られており(P. Seeman著、 Pharmacological Reviews、 1980年、 32号、 p229.等参照)。D2受容体拮抗作用は、特に、統合失調症の陽性症状(例えば、幻覚、妄想)を制御しうる。また、セロトニン5−HT2受容体拮抗作用も統合失調症作用にとって望まれるものであることが提唱されている(P. A. Janssen et al.著、 The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics、 1988年、 244号、 p685.等参照)。5−HT2受容体拮抗作用は、統合失調症の陰性症状(例えば、無関心、社会的引きこもり)の改善に寄与し、さらに、統合失調症治療薬の副作用としてよく知られている錐体外路症状をも軽減しうる。
(S)-(2-(2-(4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン-1-イル)エチル)ピロリジン-1-イル)(6-メチル-1H-インドール-2-イル)メタノン
MS (ESI+) 462 (M++1, 100%)
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 9.18 (brs, 1H), 7.99-7.94(m, 2H), 7.54 (d, 1H, J=7.8Hz), 7.21 (brs, 1H) , 7.21 (t, 2H, J=6.7Hz), 6.97 (d, 1H, J=8.0Hz), 6.84 (brs, 1H), 4.41 (brs, 1H), 3.86-4.00 (m, 2H), 3.18-3.34 (m, 1H), 3.04-3.17 (m, 2H), 2.47-2.68 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.38-1.78 (m, 10H).
XRD ; 2θ=4.5、8.9、10.7、13.0、13.2、15.8、16.3、17.9、18.3、19.6、20.1、20.4、20.9、21.5、23.7、25.0、25.2、26.6、27.1
なお、X線回折測定には、X-ray diffraction system X'pert MPD(PANAlytical)を用い、Anode materialをCopper、K-Alpha1を1.54オングストローム、Tensionを45 kV、Currentを40 mA、Start angle (2θ)を4°、End angle (2θ)を40°、Step size (2θ)を0.017°、Time per stepを100 sの条件で測定した。具体的には、測定試料板には無反射Si板を用い、無反射Si板に測定試料約5mgを塗付し上記測定条件にて測定を実施した。以下のX線回折測定も、同様に行った。
(S)-(2-(2-(4-(1H-インダゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)ピロリジン-1-イル)(6-メチル-1H-インドール-2-イル)メタノン
MS (ESI+) 457 (M++1, 100%)
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 9.29 (brs, 1H), 7.61-7.84(m, 2H), 7.22 (brs, 1H), 7.04 (m, 3H), 6.84 (brs, 1H), 4.53-4.39(m, 1H), 3.99-3.70(m, 2H), 3.25-3.05 (m, 1H), 3.08-2.96 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.65-2.40(m, 2H), 2.36-1.62(m, 12H).
(S)-(2-(2-(4-(5-フルオロインドリン-1-イル)エチル)ピロリジン-1-イル)(6-メチル-1H-インドール-2-イル)メタノン
MS (ESI+) 475 (M++1, 100%)
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 9.29 (brs, 1H), 7.84-7.61(m, 2H), 7.22 (brs, 1H), 7.04 (m, 3H), 6.95-6.88 (t, 1H, J=6.0Hz), 6.23 (ddd, 1H, J=12.0, 9.0, 3.0Hz), 3.78-3.68 (brs, 1H), 3.43 (d, 2H, J=9.0Hz), 3.20-3.17 (m, 3H), 3.05-2.97 (m, 2H), 2.89 (t, 2H, J=9.0Hz), 2.80 (s, 3H), 2.37 (brs, 2H), 2.04-1.82 (m, 12H).
(S,E)-3-(ベンゾ[d][1,3] -5-ジオキソリル)-1-(3-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾ-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)ピペリジン-1-イル)-2-プロペン-1-オン
MS (ESI+) 505 (M++1, 100%)
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.77-7.50 (m, 2H), 7.08-6.98 (m, 5H), 6.95-6.85 (m, 2H), 6.00 (brs, 2H), 3.96-3.89 (m, 4H), 3.50-3.35 (m, 4H), 3.05-2.86 (m, 6H), 2.20-1.58 (m, 11H).
(S)-(2-(2-(4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)ピペリジン-1-イル)エチル)ピペリジン-1-イル)(6-メチル-1H-インドール-2-イル)メタノン
MS (ESI+) 473 (M++1, 100%)
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 9.24 (brs, 1H), 8.07 (brs, 1H), 7.59-7.50(m, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.05-6.83(m, 2H), 4.51-4.39(m, 1H), 4.00-3.72(m, 2H), 3.27-3.00(m, 2H), 2.88-2.75(m, 1H), 2.70-2.52(m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.40-1.65 (m, 12H).
(S)-(2-(2-(4-(6-フルオロベンゾ[d]イソキサゾール-3-イル)ピペリジン-1-イル)エチル)ピロリジン-1-イル)(6-メチル-1H-インドール-2-イル)メタノン
MS (ESI+) 475 (M++1, 100%)
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 9.25 (brs, 1H), 7.66-7.71(m, 1H), 7.55 (d, 1H, J=9.0Hz), 7.22 (s, 1H), 7.04 (m, 3H), 6.84 (s, 1H), 4.53-4.39(m, 1H), 4.02-3.70(m, 2H), 3.25-2.98(m, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.65-2.40(m, 2H), 2.36-1.92 (m, 10H), 1.90-1.59 (m, 2H).
(R)-(3-(2-(4-(1H-インドール-3-イル)ピペリジン-1-イル)エチル)モルフォリノ)(5-フルオロ-1H-インドール-2-イル)メタノン
MS (ESI+) 475 (M++1, 100%)
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 9.24 (brs, 1H), 8.10 (brs, 1H), 7.44-7.33 (m, 2H), 7.29-7.00 (m, 2H), 7.10-6.77 (m, 2H), 4.44-4.32 (m, 1H), 4.05-3.55 (m, 2H), 3.29-3.00 (m, 2H), 2.74-2.55 (m, 1H), 2.66-2.52 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.30-2.11 (m, 4H), 2.05-1.88 (m, 4H), 1.70-1.35 (m, 4H).
(S)-(2-(2-(4-(ベンゾフラン-3-イル)ピペリジン-1-イル)エチル)ピロリジン-1-イル)(5-メチル-1H-インドール-2-イル)メタノン
MS (ESI+) 456 (M++1, 100%)
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 9.08 (brs, 1H), 7.77-7.39 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.15 (brs, 1H), 7.22-6.88(m, 2H), 4.47 (brs, 1H), 4.11-3.54 (m, 2H), 3.21-2.88 (m, 2H), 2.70-2.44 (m, 4H), 2.48 (s, 3H), 2.27-2.10 (m, 4H), 1.98-1.80 (m, 2H), 1.73-1.60 (m, 2H), 1.50-1.32 (m, 4H).
参考例
(S)-(4-フルオロフェニル)(1-(2-(ピロリジン-2-イル)エチル)ピペリジン-4-イル)メタノン塩酸塩
MS (ESI+) 405(M++1, 100%)
得られたBoc体(19.7g, 48.6mmol)のメタノール溶液(200mL)に、塩酸-ジオキサン溶液(4N, 25.0mL)を加えた。80℃で2時間攪拌した。減圧濃縮し、酢酸エチルと水を加えた。水層を水酸化ナトリウム水溶液でpH=8〜9に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層に4N-塩酸ジオキサン溶液(24mL)を加え、減圧濃縮して表題化合物を得た(16.1g, 42.8mmol, 88%)。
MS (ESI+) 305(M++1, 100%)
中間体83(50.00g, 102.13 mmol )と炭酸セシウム (49.92 g, 153.20 mmol)のアセトニトリル(350 g)懸濁液に、室温で、4-クロロベンゼンチオール (17.72 g, 122.56 mmol)のアセトニトリル(150 g)溶液を滴下した。滴下終了後、反応液を60 ℃に昇温し1時間攪拌した。反応液にトルエン (250 g)を加え放冷し、室温で、6 %塩酸(300 g)を加え攪拌後、静置し分液した。水層にトルエン (400 g)とテトラヒドロフラン (200 g)を加え、6 %水酸化ナトリウム水溶液 (300 g)を加え中和後、静置し分液した。有機層を水 (500 g)で洗浄した後、36 %塩酸(20.69 g, 204.27 mmol)を加え攪拌し、減圧濃縮した。得られた残渣を2-プロパノール(500 g)より再結晶し、表題化合物を得た(22.91 g, 60.72 mmol, 60 %)。
1H-NMR (400 MHz, CD3CN) δ 11.09 (brs, 1H), 10.24 (brs, 1H), 10.01 (brs, 1H), 8.05-8.09 (m, 2H), 7.25-7.29 (m, 2H), 3.00-3.91 (m, 10H), 1.96-2.56(m, 9H), 1.65-1.75 (m, 1H).
(S)-tert-ブチル2-(2-オキソエチル)ピロリジン-1-カルボキシレート
オキザリルクロリド(0.33mL, 3.80mmol)のジクロロメタン溶液(10.0mL)に、-78℃でジメチルスルホキシド(0.43mL, 6.0mmol)のジクロロメタン溶液(2.0mL)を滴下した。30分間攪拌した後、中間体3(0.53g, 2.5mmol)のジクロロメタン溶液(2.0mL)を滴下し、さらに30分後にトリエチルアミン(1.8mL, 13.0mmol)を滴下した。0℃で2時間攪拌した後、水を加え、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラム(クロロホルム/メタノール=98/2〜90/10)で精製し表題化合物を得た(0.50g, 2.30mmol, 93%)。
MS (ESI+) 214(M++1, 100%)
(S)-tert-ブチル2-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジン-1-カルボキシレート
MS (ESI+) 230(M++1, 100%)
(S)-2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-イル)アセチックアシッド
MS (ESI+) 230(M++1, 100%)
(S)-tert-ブチル 2-(シアノメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート
MS (ESI+) 211(M++1, 100%)
(S)-tert-ブチル2-(トシロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート
MS (ESI+) 356(M++1, 100%)
(S)-tert-ブチル2-(2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
(S)-3-(4-2-(ピロリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-1H-インダゾール
(S)-5-フルオロ-1-(1-(2-(ピロリジン-2-イル)エチル)ピペリジン-4-イル)インドリン
5-フルオロ-1-(ピペリジン-4-イル)インドリン
得られたBoc体のメタノール溶液(10.0mL)に、塩酸-ジオキサン溶液(4N, 3.0mL)を加えた。70℃で2時間攪拌した後、減圧濃縮し、酢酸エチルと水を加えた。水層を水酸化ナトリウム水溶液でpH=8〜9に調整し、酢酸エチルで抽出し、減圧濃縮して表題化合物を得た(1.50g, 6.81mmol, 93%)。
MS (ESI+) 221 (M++1, 100%)
(S)-3-(4-(2-(ピペリジン-3-イル)エチル)ピペラジン-1-イル)ベンゾ[d]イソチアゾール
(S)-3-(1-(2-(ピペリジン-2-イル)エチル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール
(S)-5-フルオロ-3-(1-(2-(ピロリジン-2-イル)エチル)ピペリジン-4-イル)ベンゾ[d]イソキサゾール
(S)-4-(ベンゾフラン-3-イル)-1-(2-(ピロリジン-2-イル)エチル)ピペリジン
(S)-6-フルオロ-3-(1-(2-(ピロリジン-2-イル)エチル)ピペリジン-4-イル)-1H-インダゾール
(S)-6-フルオロ-3-(1-(2-(ピロリジン-2-イル)エチル)ピペリジン-4-イル)ベンゾ[d]イソキサゾール
(S)-6-フルオロ-3-(1-(2-(ピロリジン-2-イル)エチル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール塩酸塩
(S)-3-(1-(2-(ピロリジン-2-イル)エチル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール
MS (ESI+) 298(M++1, 100%),
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 10.8-9.2 (brm, 2H), 7.68(d, 1H, J=7.5Hz), 7.34(d, 1H, J=8.1Hz), 7.30-7.10 (m, 3H), 3.30-2.90 (m, 6H) , 2.40-1.70 (m, 9H), 1.70-0.30 (m, 5H).
(S)-tert-ブチル2-(2-(4-(1H-インドール-3-イル)ピペリジン-1-イル)エチル)ピロリジン-1-カルボキシレート
MS (ESI+) 398(M++1, 60%)
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.99(brs, 1H), 7.63 (d, 1H, J=7.5Hz), 7.34 (d, 1H, J=7.8Hz), 7.20-7.05 (m, 2H), 6.96 (m, 1H), 3.90-2.70 (m, 6H), 2.50-2.30 (m, 2H), 2.20-1.30 (m, 21H).
(S)-tert-ブチル2-(2-(4-(1H-インドール-3-イル)ピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)ピロリジン-1-カルボキシレート
MS (ESI+) 412(M++1, 25%)
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 8.14(brs, 1H), 7.59 (d, 1H, J=7.5Hz), 7.35 (d, 1H, J=8.1Hz), 7.30-7.00 (m, 2H), 6.93 (m, 1H), 4.85-4.60 (m, 1H), 4.30-3.90 (m, 2H), 3.50-2.50 (m, 6H), 2.40-1.30 (m, 18H).
3-(1-(2-((2R,4R)-4-メトキシピロリジン-2-イル)エチル)ピペリジン-4-イル)1H-インドール
MS (ESI+) 528(M++1, 100%)
得られたBoc体(25.0mg, 47.0μmol)のメタノール溶液(1mL)に、塩酸-ジオキサン溶液(4N, 0.20mL)を加えた。40℃で6時間攪拌した。減圧濃縮し、表題化合物を得た。
MS (ESI+) 328(M++1, 100%)
tert-ブチル3-(1-(2-((2S,4R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-メトキシピロリジン-2-イル)アセチル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-1-カルボキシレート
MS (ESI+) 542(M++1, 100%)
tert-ブチル3-(1-(2-((2S,4R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-イル)アセチル)ピペリジン-4-イル)-1Hインドール-1-カルボキシレート
得られたベンジル体(2.14g, 3.46mmol)のエタノール溶液(30.0mL)に、水酸化パラジウム(0.49g, 0.68mmol)を加えた。水素雰囲気下において室温で2時間攪拌した。セライトでパラジウム触媒をろ過し、酢酸エチルで洗浄した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン/酢酸エチル=80/20〜10/90)で精製し表題化合物(0.6g, 1.14mmol, 33%)を得た。
MS (ESI+) 528 (M++1, 100%)
(2S,4R)-tert-ブチル2-(2-(4-(1H-インドール-3-イル)ピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-4-(ベンジロキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート
MS (ESI+) 518(M++1, 100%)
1-(4-(1H-インドール-3-イル)ピペリジン-1-イル)-2-((2S,4R)-4-(2-エトキシエトキシ)ピロリジン-2-イル)エタノン
tert-ブチル3-(1-(2-((2S,4R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(2-エトキシエトキシ)ピロリジン-2-イル)アセチル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-1-カルボキシレート
(3R,5R)-5-(2-(4-(1H-インドール-3-イル)ピペリジン-1-イル)エチル)ピロリジン-3-イルエチルカルバメート
tert-ブチル3-(1-(2-((2S,4R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(エチルカルバモイロキシ)ピロリジン-2-イル)アセチル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-1-カルボキシレート
(3R,4R)-5-(2-(4-(1H-インドール-3-イル)ピペリジン-1-イル)エチル)ピロリジン-3-オール
MS (ESI+) 414 (M++1, 100%)
得られた脱ベンジル体(0.16g, 0.39mmol)のメタノール溶液(5mL)に、塩酸-ジオキサン溶液(4N, 0.58mL)を加えた。室温で3時間攪拌した。減圧濃縮し、表題化合物を得た(0.17g, 0.39mmol, 99%)。
MS (ESI+) 313(M++1, 100%)
3-(1-((2S,5R)-5-(ピリジン-3-イル)ピロリジン-2-イル)エチル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール
MS (ESI+) 489(M++1, 58%)
得られた前駆体をTHF(1.5mL)に溶解し、ボラン-テトラヒドロフラン-コンプレックスのTHF溶液(1.0M, 2.0mL)を加えた。80℃で4時間攪拌し、室温に冷却後メタノールを加え、再び80℃で1時間攪拌した。4N-塩酸ジオキサン溶液(1mL)を加え、1時間80℃で攪拌した。室温に戻した後、減圧濃縮し、表題化合物を得た(0.19g, 0.44mmol, 87%)。
MS (ESI+) 375(M++1, 100%)
2-((2S,5R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-5-(ピリジン-3-イル)ピロリジン-2-イル)アセチックアシッド
(2S,5R)-tert-ブチル2-(シアノメチル)-5-(ピリジン-3-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート
1H-NMR(CDCl3) δ 1.19(br,9H), 1.94-2.03(m, 1H), 2.03-2.12(m, 1H), 2.22-2.31(m, 1H), 2.33-2.41(m, 1H), 2.94(br, 2H), 4.19-4.25(m, 1H), 4.70-4.80(m, 1H), 7.28(dd, J= 8.3Hz, 5.1Hz, 1H), 7.66(br, 1H), 8.500(s, 1H), 8.504(dd, J=4.9Hz, J=1.5Hz, 1H)
(2R,5S)-tert-ブチル2-(ピリジン-3-イル)-5-(トシロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート
MS (ESI+) 433(M++1, 86%)
(2S,5R)-エチル5-(ピリジン-3-イル)ピロリジン-2-カルボキシレート
MS (ESI+) 221(M++1, 100%)
(S)-エチル-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-5-オキソ-5-(ピリジン-3-イル)ペンタネ-ト
MS (ESI+) 337(M++1, 100%)
3-(1-(2-(アゼパン-2-イル)エチル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール
tert-ブチル2-(2-(4-(1H-インドール-3-イル)ピペリジン-1-イル)エチル)アゼパン-1-カルボキシレート
MS (ESI+) 426(M++1, 100%)
7-(2-(4-(1H-インドール-3-イル)ピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)アゼパン-2-オン
2-(7-オキサゼパン-2-イル)アセチックアシッド
MS (ESI+) 173(M++1, 100%)
ベンジル2-(7-オキサゼパン-2-イル)アセテ-ト
MS (ESI+) 262(M++1, 100%)
ジベンジル2-(7-オキサゼパン-2-イル)マロネ-ト
5-(2-(4-(1H-インドール-3-イル)ピペリジン-1-イル)エチル)-1,4-オキサゼパン
tert-ブチル5-(2-(4-(1H-インドール-3-イル)ピペリジン-1-イル)エチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシレート
tert-ブチル5-(2-オキソエチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシレート
MS (ESI+) 244(M++1, 100%)
tert-ブチル5-アリル-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシレート
MS (ESI+) 242(M++1, 100%)
tert-ブチル5-(トリメチルシリルオキシ)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシレート
MS (ESI+) 290(M++1, 100%)
tert-ブチル5-オキソ-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシレート
MS (ESI+) 216(M++1, 100%)
(S)-3-(1-(2-(アゼチジン-2-イル)エチル)ピペリジン-4-イル)-6-フルオロベンゾ[d]イソキサゾール
1H-NMR(CDCl3) δ 5.76(1H, s), 4.49-4.60(1H, m), 3.71-3.94(2H, m), 2.36-2.53(1H, m), 2.16-2.33(1H, m), 1.41(9H, s)
(S)-tert-ブチル2-(2-(4-(6-フルオロベンゾ[d]イソキサゾール-3-イル)ピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)アゼチジン-1-カルボキシレート
(S)-2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジン-2-イル)アセチックアシッド
(S)-tert-ブチル2-(2-メトキシ-2-オキソエチル)アゼチジン-1-カルボキシレート
MS (ESI+) 130(M++1, 100%)
(S)-tert-ブチル2-(2-ジアゾアセチル)アゼチジン-1-カルボキシレート
MS (ESI+) 226(M++1, 100%)
(S)-6-フルオロ-3-(1-(2-(ピペリジン-3-イル)エチル)ピペリジン-4-イル)ベンゾ[d]イソキサゾール
(S)-tert-ブチル3-(2-(4-(6-フルオロベンゾ[d]イソキサゾール-3-イル)ピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
(S)-2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-3-イル)アセチックアシッド
(S)-tert-ブチル3-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
(R)-tert-ブチル3-(トシロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
(R)-3-(2-(4-(1H-インドール-3-イル)ピペリジン-1-イル)モルフォリン
(R)-tert-ブチル3-(2-オキソエチル)モルフォリン-4-カルボキシレート
(R)-tert-ブチル3-(2-ヒドロキシエチル)モルフォリン-4-カルボキシレート
MS (ESI+) 232(M++1, 100%)
(R)-2-(4-ベンジルモルフォリン-3-イル)エタノール
MS (ESI+) 222(M++1, 100%)
(R)-2-(4-ベンジルモルフォリン-3-イル)アセトアルデヒド
MS (ESI+) 220(M++1, 100%)
(R)-2-(4-ベンジルモルフォリン-3-イル)アセトニトリル
(S)-4-ベンジル-3-(クロロメチル)モルフォリン
MS (ESI+) 226(M++1, 100%)
(R)-(4-ベンジルモルフォリン-3-イル)メタノール
MS (ESI+) 208 (M++1, 100%)
(S)-4-ベンジル-5-オキソモルフォリン-3-カルボキシリックアシッド
MS (ESI+) 236 (M++1, 100%)
3,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸
5-フルオロ-4-メトキシ-1H-インドール-2-カルボン酸
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 4.03(d, J= 1.2 Hz, 3H), 7.05-7.15 (m, 3H), 11.9(s, 1H)
3-フルオロ-6-(トリフルオロメトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸
3-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸
(4-フルオロフェニル)(1-(2-((2S,5S)-5-メチルピロリジン-2-イル)エチル)ピペリジン-4-イル)メタノン塩酸塩
MS (ESI+) 419(M++1, 100%)
得られたBoc体(1.15g, 2.73mmol)のメタノ-ル溶液(150mL)に、塩酸-ジオキサン溶液(4N, 1.3mL)を加えた。90℃で2時間攪拌した。減圧濃縮し、酢酸エチルと水を加えた。水層を水酸化ナトリウム水溶液でpH=8〜9に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層に4N-塩酸ジオキサン溶液(24mL)を加え、減圧濃縮して表題化合物を得た(0.98g, 2.73mmol, quant)。
MS (ESI+) 432(M++1, 100%)
(2S,5S)-tert-ブチル2-メチル-5-(2-オキソエチル)ピロリジン-1-カルボキシレート
MS (ESI+) 228(M++1, 100%)
(2S,5S)-tert-ブチル2-(2-ヒドロキシエチル)-5-メチルピロリジン-1-カルボキシレート
MS (ESI+) 230(M++1, 100%)
2-((2S,5S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-5-メチルピロリジン-2-イル)アセチックアシッド
MS (ESI+) 244(M++1, 100%)
(2S,5S)-tert-ブチル 2-(シアノメチル)-5-メチルピロリジン-1-カルボキシレート
MS (ESI+) 225(M++1, 100%)
(2S,5S)-tert-ブチル2-メチル-5-(トシロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート
MS (ESI+) 370(M++1, 100%)
(2R,5S)-tert-ブチル2-(ヒドロキシメチル)-5-メチルピロリジン-1-カルボキシレート
MS (ESI+) 216(M++1, 100%)
(2R,5S)-1-tert-ブチル2-エチル5-メチルピロリジン-1,2-ジカルボキシレート
MS (ESI+) 258(M++1, 86%)
(2S,5R)-エチル5-メチルピロリジン-2-カルボキシレート
MS (ESI+) 158(M++1, 100%)
(S)-エチル5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピロール-2-カルボキシレート
MS (ESI+) 156(M++1, 100%)
(S)-エチル-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-5-オキソ-ヘキサネ-ト
MS (ESI+) 274(M++1, 100%)
(S)-2-(1-(2-ニトロフェニルスルホニル)ピロリジン-2-イル)エタノール
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (ddd, J = 6.7 Hz, 2.1 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.72 (dt, J = 6.7Hz, 2.1 Hz, 1.8Hz, 2H), 7.61 (dd, J = 6.7Hz, 1.8Hz, 1H), 4.25 - 4.27 (m, 1H), 3.82 - 3.89 (m, 1H), 3.68 - 3.73 (m, 1H), 3.43 - 3.47 (m, 2H), 1.80 - 1.96 (m, 5H), 1.69 - 1.77 (m, 2H).
(S)-(4-フルオロフェニル)(1-(2-(1-(2-ニトロフェニルスルホニル)ピロリジン-2-イル)エチル)ピペリジン-4-イル)メタノン
1H -NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94-8.03 (m, 3H), 7.67-7.72 (m, 2H), 7.56-7.61 (m, 1H), 7.11-7.17 (m, 2H), 3.99-4.05 (m, 1H), 3.41-3.50 (m, 1H), 3.16-3.23(1H, m), 3.02-3.06(m, 1H), 2.93-2.95(m, 1H), 2.33-2.46(m, 2H), 2.01-2.14(m, 3H), 1.70-1.98(m, 1H), 1.55-1.66(m, 1H).
(S)-(6-フルオロ-1H-インドール-2-イル)(2-(2-(4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン-1-イル)エチル)ピロリジン-1-イル)メタノン
結晶の製法:得られた化合物(434mg)を室温で酢酸エチルに溶解し、ヘキサンを加えた。生じた結晶を濾取し、ヘキサンで洗浄した。得られた結晶を50℃で減圧乾燥し、表題化合物の結晶を313mg得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 9.53-9.64 (m, 1H), 7.96 (dd, 2H, J=8.4Hz, 5.5Hz), 7.57-7.69 (m, 1H), 7.08-7.16 (m, 3H), 6.86-6.94 (m, 2H), 4.42-4.57 (m, 1H), 3.84-3.98 (m, 2H), 3.18-3.28 (m, 1H), 3.03-3.12 (m, 2H) , 2.51-2.53 (m, 2H), 2.01-2.22 (m, 6H), 1.60-1.88 (m, 6H).
XRD ; 2θ=6.1、6.4、7.2、8.3、9.3、12.1、13.1、13.5、14.7、15.4、16.3、16.6、17.3、17.7、18.1、18.6、19.1、19.4、20.0、20.3
(S)-(2-(2-(4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン-1-イル)エチル)ピロリジン-1-イル)(6-(トリフルオロメトキシ)-1H-インドール-2-イル)メタノン
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.58-1.75(m, 3H), 1.78-2.08(m, 6H), 2.10-2.30(m, 4H), 2.52(br, 2H), 3.00-3.14(m, 2H), 3.13-3.25(m, 1H), 4.33-4.72(m, 2H), 7.02(d, J=8.0Hz, 1H), 7.14(t, J=8.0Hz, 2H), 7.35(br, 1H), 7.61-7.83(m, 1H), 7.90-8.10(br, 1H), 10.40(br, 1H). MS (ESI+) 532(M++1, 100%)
(S)-(2-(2-(4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン-1-イル)エチル)ピロリジン-1-イル)(6-イソプロピル-1H -インドール-2-イル)メタノン
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.32(d, J=7.0Hz, 6H), 1.80-1.88(m, 2H), 1.88-2.22(m, 8H), 2.29-2.36(m, 2H), 3.02(septet, J=7.0Hz, 1H), 3.07-3.20(m, 2H), 3.45-3.52(m, 1H), 3.84-3.99(m, 2H), 4.38-4.47(m, 1H), 6.84(s, 1H), 7.05(dd, J=8.3Hz, J=1.2Hz, 1H), 7.14(dd, J=8.7Hz, J=8.7Hz, 2H), 7.25(s, 1H), 7.58(d, J=8.5Hz, 1H), 7.94(dd, J=8.2Hz, J=5.7Hz, 2H), 9.16(s, 1H)
MS (ESI+) 491(M++1, 41%)
(S)-(5-フルオロ-4-メトキシ-1H -インドール-2-イル)(2-(2-(4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン-1-イル)エチル)ピロリジン-1-イル)メタノン
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.82-1.84(m, 5H), 2.02-2.13(m, 6H), 2.24-2.26(m, 1H), 2.46-2.49(m, 2H), 3.00-3.02(m, 1H), 3.08-3.11(m, 1H), 3.16-3.18(m, 1H), 3.90-3.99(m, 2H), 4.42(br, 1H), 6.96-7.08(m, 3H), 7.10-7.15(m,2H), 7.93-7.98(m, 2H), 9.43(br, 1H). MS (ESI+) 496(M++1, 100%)
(S)-(3,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-イル)(2-(2-(4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン-1-イル)エチル)ピロリジン-1-イル)メタノン
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 9.34 (brs, 1H), 7.95 (dd, J=8.9Hz, 5.4Hz, 2H), 7.57 (dd, J=8.9Hz, 5.2Hz, 1H), 7.13 (t, J=8.6Hz, 2H), 6.99-7.02 (m, 1H), 6.90 (dt, J=2.1Hz, 9.2Hz, 1H), 4.38 (brs, 1H), 3.80 (brs, 2H), 3.01-3.18 (m, 3H), 2.00-2.51 (m, 7H), 1.65-1.83 (m, 7H). MS (ESI+) 484 (M++1, 100%)
(S)-(3-フルオロ-6-(トリフルオロメトキシ)-1H-インドール-2-イル)(2-(2-(4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン-1-イル)エチル)ピロリジン-1-イル)メタノン
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 9.73-9.83 (m, 1H), 7.95 (dd, J=8.8Hz, 5.5Hz, 2H), 7.63 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.10-7.16 (m, 2H), 7.01 (d, J=8.8Hz, 1H), 4.41 (brs, 1H), 3.80 (brs, 2H), 3.00-3.18 (m, 3H), 2.01-2.54 (m, 7H), 1.67-1.84 (m, 7H). MS (ESI+) 550 (M++1, 100%)
(S)-(3-フルオロ-1H-インドール-2-イル)(2-(2-(4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン-1-イル)エチル)ピロリジン-1-イル)メタノン
結晶の製法:上記により得られた化合物(2.0g)に酢酸イソプロピル(20mL)を加え、80 ℃に加熱した。溶液にヘプタン(80mL)を10分間かけて滴下し、室温まで放冷した。終夜撹拌後、結晶を濾取、乾燥することで表題化合物の結晶を1.8g得た。1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 8.93 (brs, 1H), 7.95 (dd, J=8.8Hz, 5.6Hz, 2H)
7.63 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.28-7.34 (m, 2H), 7.10-7.15 (m, 3H), 4.38 (brs, 1H), 3.81 (brs, 2H), 3.01-3.18 (m, 3H), 2.48 (m, 2H), 1.83-2.31 (m, 12H). MS (ESI+) 466 (M++1, 100%)
XRD ; 2θ=6.0、6.3、8.1、9.2、10.6、11.9、12.8、13.3、14.2、16.3、17.0、17.4、17.8、18.2、18.6、18.9、19.2、19.7、20.6、21.3
中間体70(2.61 g, 14.58 mmol )をトルエン(11.00g)に懸濁させ、60℃に昇温したトルエン溶液に、塩化チオニル(3.47 g, 29.15 mmol)を加え、4時間加熱攪拌後に反応液を減圧濃縮した。濃縮残渣に中間体1(5.5 g, 14.58 mmol)及びトルエン(27.50 g)を加え、30℃で、ジイソプロピルエチルアミン(6.59 g, 51.02 mmol)を滴下した。同温度で10分間攪拌後、トルエン(27.50 g)及び水(55.00 g)を加え、水層を除去した。有機層を5%水酸化ナトリウム水溶液(44.00 g)、水(44.00 g)、さらに水(44.00 g)で洗浄した。有機層に活性炭(50 mg)を加え攪拌後後、活性炭をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。残渣にアセトニトリル(55.00 g)を加え、75℃に加熱して黄色透明の液体とした後、60℃に冷却し、3時間同温度で保温後、毎時20℃のスピードで0℃まで冷却した。析出した結晶を減圧濾過で分離した後、減圧乾燥し、淡黄色結晶の表記化合物を得た(5.58 g 11.99 mmol, 83.5%)。
((2S,5S)-2-(2-(4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン-1-イル)エチル)-5-メチルピロリジン-1-イル)(6-メチル-1H-インドール-2-イル)メタノン
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.44(d, J=4.0Hz,3H), 1.53-2.08(m, 8H), 2.04-2.22(m, 2H), 2.45(s, 3H), 2.44-2.53(m, 2H), 2.57-2.77(m, 1H), 3.03-3.12(m, 2H), 3.16-3.29(m, 2H), 4.20-4.55(m, 2H), 6.90-6.99(m, 1H), 7.09-7.18(m, 3H), 7.30-7.36(m, 1H), 7.92-8.03(m, 2H), 9.70(br, 1H). MS (ESI+) 476(M++1, 100%)
((2S,5S)-2-(2-(4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン-1-イル)エチル)-5-メチルピロリジン-1-イル)(6-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-2-イル)メタノン
1H-NMR(300MHz, DMSO d6) δ 1.36(d, J=4.0Hz,3H), 1.30-1.40(m, 12H), 2.94-3.30(m, 5H), 3.50-3.76(m, 1H), 4.18-4.40(m, 1H), 7.07(br, 1H), 7.30-7.43(m, 3H), 7.73-7.84(m, 2H), 8.05-8.13(m, 2H), 12.02 (br, 1H). MS (ESI+) 530(M++1, 100%)
((2S,5S)-2-(2-(4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン-1-イル)エチル)-5-メチルピロリジン-1-イル)(6-(トリフルオロメチルチオ)-1H-インドール-2-イル)メタノン
1H-NMR(300MHz, DMSO d6) δ 1.36(d, J=8.0Hz,3H), 1.60-1.80(m, 1H), 2.02-2.23(m, 10H), 2.24-2.40(m, 1H), 2.97-3.23(m, 5H), 3.02-3.73(m, 1H), 4.19-4.25(m, 1H), 7.04(br, 1H), 7.31(d, J=8.0Hz, 1H), 7.33-7.42(m, 2H), 7.79-7.84(m, 2H), 8.04-8.12 (2H, m), 11.96 (br, 1H). MS (ESI+) 562(M++1, 100%)
(S)-(2-(2-(4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン-1-イル)エチル)ピロリジン-1-イル)(1-メチル-1H-インドール-5-イル)メタノン
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.96 (brs, 2H), 7.82 (brs, 1H), 7.42-7.45 (m, 1H), 7.31 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.09-7.17 (m, 3H), 6.52 (d, J=2.4Hz, 1H), 4.17-4.40 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.51-3.59 (m, 2H), 3.04-3.20 (m, 2H), 2.13-2.53 (m, 3H), 1.66-1.86 (m, 12H). MS (ESI+) 462 (M++1, 95%)
(S)-(2-(2-(4-(6-フルオロベンゾ[d]イソキサゾール-3-イル)ピペリジン-1-イル)エチル)ピロリジン-1-イル)(3-フェニル-1H -ピラゾール-5-イル)メタノン 塩酸塩
1H-NMR(300MHz, DMSO d6) δ 1.90-2.01(m, 4H), 2.18-2.37(m, 5H), 3.11-3.17(m, 4H), 3.36-3.51(m, 2H), 3.62-3.77(m, 2H), 3.80-3.95(m, 2H), 4.24-4.32(m, 1H), 7.13(s, 1H), 7.32-7.36(m, 2H), 7.42-7.46(m, 2H), 7.73(dd, J= 9.0Hz, J=2.2Hz, 1H), 7.82-7.84(m, 2H), 8.14-8.21(m, 1H), 10.2-10.7(br, 1H)
MS (ESI+) 488(M++1, 100%)
(S)-(3-フルオロ-1H-インドール-2-イル)(2-(2-(4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン-1-イル)エチル)ピロリジン-1-イル)メタノン 臭化水素酸塩
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 11.39 (s, 1H), 9.14 (brs, 1H), 8.09 (dd, J=8.7Hz, 5.6Hz, 2H), 7.59 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.36-7.42 (m, 3H), 7.26 (t, J=7.7Hz, 1H), 7.10 (t, J=7.4Hz, 1H), 4.23-4.28 (m, 1H), 3.61-3.74 (m, 5H), 3.05-3.21 (m, 3H), 1.76-2.26 (m, 11H).
XRD ; 2θ=5.4、8.3、9.8、12.7、13.7、16.1、16.6、17.4、17.8、18.3、20.0、21.5、23.5、24.2、25.6、26.9、27.6、28.1、29.5、30.2
(S)-(3-フルオロ-1H-インドール-2-イル)(2-(2-(4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン-1-イル)エチル)ピロリジン-1-イル)メタノン 塩酸塩
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.69-1.79 (m, 2H), 1.88-2.00 (m, 6H), 2.10-2.16 (m, 1H), 2.24-2.32 (m, 1H), 3.03-3.18 (m, 4H), 3.57-3.69 (m, 5H), 4.23−4.29 (m, 1H), 7.10 (dd, J=7.6Hz, J=7.6Hz, 1H), 7.23-7.27 (m, 1H), 7.37-7.41 (m, 3H), 7.59 (d, J=8.0Hz, 1H), 8.08 (dd, J=8.5Hz, J=5.4Hz, 2H), 10.13 (bs, 1H), 11.42 (s, 1H).
製造例165で得られた化合物(10.00g)にアセトン(100g)を加え、さらに36%塩酸(2.26g)を滴下した。反応液を55 ℃まで加熱し、1時間保温後、毎時20 ℃のスピードで0 ℃まで冷却した。析出した固体を濾取、減圧乾燥し、表示化合物の白色結晶を得た(9.61g)。
XRD ; 2θ=5.4、8.5、9.7、10.3、10.7、12.7、14.1、14.9、15.2、16.1、16.5、16.9、17.5、17.7、18.0、18.7、19.5、20.1、20.7、21.5
<実験方法>
(1) ドパミンD 2L 受容体結合実験
D2L受容体結合実験は、廣瀬らの方法(Japan. J. Pharmacol., 53, 321−329, 1990)を参考に実施した。50 μLの[3H]−spiperone(最終濃度0.5 nM)、1 μLの被験薬DMSO溶液、149 μLのヒトD2L受容体発現CHO細胞膜標品を含む全量200 μLの50 mM Tris−HCl(pH=7.6)緩衝液中で反応後、[3H]−spiperoneのヒトD2L受容体結合活性を測定した。反応液は、室温で60分間静置後、0.3% polyehyleneimine(PEI)でコーティングしたガラス繊維フィルタープレート(Multiscreen FB, ミリポア社製)上に速やかに添加し減圧濾過した。ガラス繊維フィルターを200 μLの氷冷50 mM Tris−HCl(pH=7.6)で2回洗浄、減圧濾過を繰り返した後、4 mLのエコシンチA(National Diagnostics社製)を含むバイアルに移した。ガラス繊維フィルター上に残存した放射活性は、液体シンチレーションカウンターで測定した。非特異的結合は、10 μMのspiperone存在下に測定し、被験薬10 nMにおける[3H]−spiperone結合阻害率を求めた。結合阻害率(%)の値が大きいほど被験薬のヒトD2L受容体に対する結合親和性が高いことを意味する。結果を表8〜13に示す。
5−HT2A受容体結合実験は、廣瀬らの方法(Japan. J. Pharmacol., 53, 321−329, 1990)を参考に実施した。50 μLの[3H]−ketanserin(最終濃度1 nM)、1 μLの被験薬DMSO溶液、149 μLのヒト5−HT2A受容体発現CHO細胞膜標品を含む全量200 μLの50 mM Tris−HCl(pH=7.6)緩衝液中で反応後、[3H]−ketanserin のヒト5−HT2A受容体結合活性を測定した。反応液は、37℃で15分間静置後、0.05% Brij 35でコーティングしたガラス繊維フィルタープレート(Multiscreen FB, ミリポア社製)上に速やかに添加し減圧濾過した。ガラス繊維フィルターを200 μLの氷冷50 mM Tris−HCl(pH=7.6)で2回洗浄、減圧濾過を繰り返した後、4 mLの エコシンチA(National Diagnostics社製)を含むバイアルに移した。ガラス繊維フィルター上に残存した放射活性は、液体シンチレーションカウンターで測定した。非特異的結合は10 μMのMDL−100907存在下に測定し、被験薬1 nMまたは10 nMにおける[3H]−ketanserin結合阻害率を求めた。結果を表8〜13に示す。
50μLの[3H]−clozapine (最終濃度2 nM)、1 μLの被験薬DMSO溶液、149 μLのヒト5−HT6受容体発現CHO細胞膜標品を含む全量200 μLの50 mM Tris−HCl(pH=7.6)、4 mM CaCl2、0.5 mM EDTA緩衝液中で反応後、[3H]−clozapine のヒト5−HT6受容体結合活性を測定した。反応液は、室温で40分間静置後、0.3% polyehyleneimine(PEI)でコーティングしたガラス繊維フィルタープレート(Multiscreen FB, ミリポア社製)上に速やかに添加し減圧濾過した。ガラス繊維フィルターを200 μLの氷冷50 mM Tris−HCl(pH=7.6)で2回洗浄、減圧濾過を繰り返した後、4 mLの エコシンチA(National Diagnostics社製)を含むバイアルに移した。ガラス繊維フィルター上に残存した放射活性は、液体シンチレーションカウンターで測定した。非特異的結合は、10 μMのSB−258585存在下に測定し、被験薬100 nMにおける[3H]−clozapine結合阻害率を求めた。結果を表8〜13に示す。
50 μLの[3H]−prazosin(最終濃度0.6 nM)、1 μLの被験薬DMSO溶液、149 μLのヒトα1D受容体発現CHO細胞膜標品を含む全量200 μLの50 mM Tris−HCl(pH=7.6)緩衝液中で反応後、[3H]−prazosinのヒトα1D受容体結合活性を測定した。反応液は、室温で30分間静置後、0.3% polyehyleneimine(PEI)でコーティングしたガラス繊維フィルタープレート(Multiscreen FB, ミリポア社製)上に速やかに添加し減圧濾過した。ガラス繊維フィルターを200 μLの氷冷50 mM Tris−HCl(pH=7.6)で2回洗浄、減圧濾過を繰り返した後、4 mLの エコシンチA(National Diagnostics社製)を含むバイアルに移した。ガラス繊維フィルター上に残存した放射活性は、液体シンチレーションカウンターで測定した。非特異的結合は、1 μMのprazosin存在下に測定し、被験薬100 nMにおける[3H]−prazosin結合阻害率を求めた。結果を表8〜13に示す。
Claims (24)
- 下記式(1)で表される化合物またはその医薬上許容される塩からなる医薬。
Vは、CR3(ここにおいて、R3は、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、または置換されていてもよいC1-6アルキル基である。)であり;
W1は、単結合、酸素原子、硫黄原子、−C(O)−または−NR2−(ここにおいて、R2は、水素原子または置換されていてもよいC1-6アルキル基である。)であり、
VがCR3の場合のピペリジン環は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、水酸基、ハロゲン基、シアノ基、C1-6アルキル基およびC1-6アルコキシ基からなる群から選ばれる1つまたは同一もしくは異なる2つ以上の基で置換されていてもよく;
W2は、置換されていてもよいエチレン基であり;
W3は、単結合、酸素原子、硫黄原子、−NH−、置換されていてもよいメチレン基、置換されていてもよいエチレン基、または−CR4=CR5−(ここにおいて、R4およびR5は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子または置換されていてもよいC1-6アルキル基である。)であり;
環Qは、
下記式(a)
nは0であり;
mは0、1または2であり;
kは1、2または3であり;
Zは単結合、メチレン基、酸素原子、硫黄原子、−S(O)−、−S(O)2−または−NR21−(ここにおいて、R21は、水素原子または置換されていてもよいC1-6アルキル基である。)であり;
R1a、R1bおよびR1cは、それぞれ同一又は異なって、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換されていてもよいC3-7シクロアルキル基、置換されてもよいC3-7シクロアルキルC1-4アルキル基、置換されていてもよいC7-14アラルキル基、置換されていてもよいヘテロアリールC1-4アルキル基、置換されていてもよい飽和複素環C1-4アルキル基、置換されていてもよいC6-10アリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよい飽和複素環基、置換されていてもよいC1-6アルコキシ基、置換されていてもよいC3-7シクロアルコキシ基、置換されていてもよいC6-10アリールオキシ基、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ基、置換されていてもよい飽和複素環オキシ基、置換されていてもよいC7-14アラルキルオキシ基、置換されていてもよいC1-6アルキルカルボニルアミノ基、置換されていてもよいC3-7シクロアルキルカルボニルアミノ基、置換されていてもよいC6-10アリールカルボニルアミノ基、置換されていてもよい飽和複素環カルボニルアミノ基、置換されていてもよいヘテロアリールカルボニルアミノ基、置換されていてもよいC1-6アルキルカルボニルオキシ基、置換されていてもよいアミノカルボニルオキシ基、置換されていてもよいC1-6アルコキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよいC3-7シクロアルコキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよい飽和複素環オキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよいアミノカルボニルアミノ、置換されていてもよいアミノスルホニルアミノ基、置換されていてもよいC1-6アルキルスルホニルアミノ基、置換されていてもよいC3-7シクロアルキルスルホニルアミノ基、置換されていてもよいC6-10アリールスルホニルアミノ基、置換されていてもよい飽和複素環スルホニルアミノ基、または置換されていてもよいヘテロアリールスルホニルアミノ基であるか、
あるいは、R1aおよびR1bが連結し、これらが結合する炭素原子と一緒になって、C3-7シクロアルキル環、または飽和複素環(該C3-7シクロアルキル環および飽和複素環は、水酸基、ハロゲン基、シアノ基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C6-10アリール基、ヘテロアリール基および4員〜7員の飽和複素環基からなる群から選ばれる1つまたは同一もしくは異なる2つ以上の基で置換されていてもよい。)を形成してもよい。] - 下記式(2)で表される請求項1に記載の化合物またはその医薬上許容される塩からなる医薬。
W1は、単結合または−C(O)−であり;
W3は、単結合、置換されていてもよいメチレン基、置換されていてもよいエチレン基、または−CR4=CR5−(ここにおいて、R4およびR5は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子または置換されていてもよいC1-6アルキル基である。)であり;
R3は、水素原子、水酸基、ハロゲン原子またはシアノ基であり;
環Qは、
下記式(a−1)
mは0、1または2であり;
kは1、2または3であり;
Zは単結合、メチレン基、酸素原子、または−NR21−(ここにおいて、R21は、水素原子または置換されていてもよいC1-6アルキル基である。)であり;
R1a、R1bおよびR1cは、請求項1と同じものを意味する。] - Ar2が下記式(c−1)〜(c−19):
ここにおいて、式(c−1)〜(c−19)で表される基の炭素原子は、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換されていてもよいC3-7シクロアルキル基、置換されていてもよいC3-7シクロアルキルC1-4アルキル基、置換されていてもよいC7-14アラルキル基、置換されていてもよいヘテロアリールC1-4アルキル基、置換されていてもよい飽和複素環C1-4アルキル基、置換されていてもよいC6-10アリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよい飽和複素環基、置換されていてもよいC1-6アルコキシ基、置換されていてもよいC1-6アルキルチオ基、置換されていてもよいC3-7シクロアルコキシ基、置換されていてもよいC6-10アリールオキシ基、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ基、置換されていてもよい飽和複素環オキシ基、置換されていてもよいC1-6アルキルカルボニルアミノ基、置換されていてもよいC3-7シクロアルキルカルボニルアミノ基、置換されていてもよいC6-10アリールカルボニルアミノ基、置換されていてもよいヘテロアリールカルボニルアミノ基、置換されていてもよい飽和複素環カルボニルアミノ基、置換されていてもよいC1-6アルコキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよいC3-7シクロアルコキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよい飽和複素環オキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよいアミノカルボニルアミノ基、置換されていてもよいアミノスルホニルアミノ基、置換されていてもよいC1-6アルキルカルボニル基、置換されていてもよいC3-7シクロアルキルカルボニル基、置換されていてもよいC3-7シクロアルキルC1-4アルキルカルボニル基、置換されていてもよいC6-10アリールカルボニル基、置換されていてもよいヘテロアリールカルボニル基、置換されていてもよい飽和複素環カルボニル基、置換されていてもよいC1-6アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいC3-7シクロアルコキシカルボニル基、置換されていてもよい飽和複素環オキシカルボニル基、置換されていてもよいアミノカルボニル基、置換されていてもよいC1-6アルキルスルホニル基、置換されていてもよいC3-7シクロアルキルスルホニル基、置換されていてもよいC6-10アリールスルホニル基、置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル基、置換されていてもよい飽和複素環スルホニルおよび置換されていてもよいアミノスルホニル基からなる群から選ばれる1つまたは同一もしくは異なる2つ以上の基により置換されてもよく;
式(c−1)〜(c−19)で表される基のNHは、置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換されていてもよいC3-7シクロアルキル基、置換されていてもよいC3-7シクロアルキルC1-4アルキル基、置換されていてもよいC7-14アラルキル基、置換されていてもよいヘテロアリールC1-4アルキル基、置換されていてもよい飽和複素環C1-4アルキル基、置換されていてもよいC6-10アリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよい飽和複素環基、置換されていてもよいC1-6アルキルカルボニル基、置換されていてもよいC3-7シクロアルキルカルボニル基、置換されていてもよいC3-7シクロアルキルC1-4アルキルカルボニル基、置換されていてもよいC1-6アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいC3-7シクロアルコキシカルボニル基、置換されていてもよい飽和複素環オキシカルボニル基、置換されていてもよいC6-10アリールカルボニル基、置換されていてもよいヘテロアリールカルボニル基、置換されていてもよい飽和複素環カルボニル基、置換されていてもよいアミノカルボニル基、置換されていてもよいC1-6アルキルスルホニル基、置換されていてもよいC3-7シクロアルキルスルホニル基、置換されていてもよいC6-10アリールスルホニル基、置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル基、置換されていてもよい飽和複素環スルホニル基および置換されていてもよいアミノスルホニル基からなる群から選ばれる1つまたは同一もしくは異なる2つ以上の基により置換されてもよい請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩からなる医薬。 - 式(c−1)〜(c−19)で表される基の炭素原子が、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換されていてもよいC7-14アラルキル基、置換されていてもよいヘテロアリールC1-4アルキル基、置換されていてもよい飽和複素環C1-4アルキル基、置換されていてもよいC1-6アルコキシ基、置換されていてもよいC1-6アルキルチオ基、置換されていてもよい飽和複素環オキシ基、置換されていてもよいC6-10アリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよい飽和複素環基、置換されていてもよいC1-6アルキルカルボニル基、置換されていてもよいC3-7シクロアルキルカルボニル基、置換されていてもよいC3-7シクロアルキルC1-4アルキルカルボニル基、置換されていてもよいC6-10アリールカルボニル基、置換されていてもよいヘテロアリールカルボニル基、置換されていてもよい飽和複素環カルボニル基、置換されていてもよいアミノカルボニル基、置換されていてもよいC1-6アルキルスルホニル基、置換されていてもよいC3-7シクロアルキルスルホニル基、置換されていてもよいC6-10アリールスルホニル基、置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル基、置換されていてもよい飽和複素環スルホニルおよび置換されていてもよいアミノスルホニル基からなる群から選ばれる1つまたは同一もしくは異なる2つ以上の基で置換されてもよく;
式(c−1)〜(c−19)で表される基のNHが、置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換されていてもよいC3-7シクロアルキル基、置換されていてもよいC3-7シクロアルキルC1-4アルキル基、置換されていてもよい飽和複素環C1-4アルキル基、置換されていてもよいC6-10アリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよい飽和複素環基、置換されていてもよいC1-6アルキルカルボニル基、置換されていてもよいC3-7シクロアルキルカルボニル基、置換されていてもよいC3-7シクロアルキルC1-4アルキルカルボニル基、置換されていてもよいC1-6アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいC3-7シクロアルコキシカルボニル基、置換されていてもよい飽和複素環オキシカルボニル基、置換されていてもよいC6-10アリールカルボニル基、置換されていてもよいヘテロアリールカルボニル基、置換されていてもよい飽和複素環カルボニル基、置換されていてもよいアミノカルボニル基、置換されていてもよいC1-6アルキルスルホニル基、置換されていてもよいC3-7シクロアルキルスルホニル基、置換されていてもよいC6-10アリールスルホニル基、置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル基、置換されていてもよい飽和複素環スルホニル基および置換されていてもよいアミノスルホニル基からなる群から選ばれる1つまたは同一もしくは異なる2つ以上の基で置換されてもよい請求項4に記載の化合物またはその医薬上許容される塩からなる医薬。 - R1a、R1bおよびR1cが、それぞれ同一又は異なって、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換されていてもよいC3-7シクロアルキル基、置換されてもよいC3-7シクロアルキルC1-4アルキル基、置換されていてもよいC7-14アラルキル基、置換されていてもよいヘテロアリールC1-4アルキル基、置換されていてもよい飽和複素環C1-4アルキル基、置換されていてもよいC6-10アリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよい飽和複素環基、置換されていてもよいC1-6アルコキシ基、置換されていてもよいC3-7シクロアルコキシ基、置換されていてもよいC6-10アリールオキシ基、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ基、置換されていてもよい飽和複素環オキシ基、置換されていてもよいC7-14アラルキルオキシ基、置換されていてもよいC1-6アルキルカルボニルオキシ基、または置換されていてもよいアミノカルボニルオキシ基であるか、
あるいは、R1aおよびR1bが連結し、これらが結合する炭素原子と一緒になって、C3-7シクロアルキル環、または飽和複素環(該C3-7シクロアルキル環および飽和複素環は、水酸基、ハロゲン基およびシアノ基からなる群から選ばれる1つまたは同一もしくは異なる2つ以上の基で置換されていてもよい。)を形成してもよい請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩からなる医薬。 - 環Qが、請求項7に記載の式(a−3)で表される基である請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩からなる医薬。
- W3が単結合であり、VがCHである請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩からなる医薬。
- 下記式(3)で表される請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩からなる医薬。
W1は、単結合または−C(O)−であり;
R1a、R1bおよびR1cは、請求項6と同じものを意味し;
R11は、請求項5に記載の式(c−1)で表される基のNHの置換基の定義と同じものを意味し、
R12、R13、R14、R15およびR16は、請求項5に記載の式(c−1)で表される基の炭素原子の置換基の定義と同じものを意味する。] - 以下の群から選択される、請求項1に記載の化合物又はその医薬上許容される塩からなる医薬:
(S)-(2-(2-(4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン-1-イル)エチル)ピロリジン-1-イル)(6-メチル-1H-インドール-2-イル)メタノン;
(S)-(6-フルオロ-1H-インドール-2-イル)(2-(2-(4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン-1-イル)エチル)ピロリジン-1-イル)メタノン;
(S)-(2-(2-(4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン-1-イル)エチル)ピロリジン-1-イル)(6-(トリフルオロメトキシ)-1H-インドール-2-イル)メタノン;
(S)-(2-(2-(4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン-1-イル)エチル)ピロリジン-1-イル)(6-イソプロピル-1H-インドール-2-イル)メタノン;
(S)-(5-フルオロ-4-メトキシ-1H -インドール-2-イル)(2-(2-(4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン-1-イル)エチル)ピロリジン-1-イル)メタノン;
(S)-(3,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-イル)(2-(2-(4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン-1-イル)エチル)ピロリジン-1-イル)メタノン;
(S)-(3-フルオロ-6-(トリフルオロメトキシ)-1H-インドール-2-イル)(2-(2-(4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン-1-イル)エチル)ピロリジン-1-イル)メタノン;
(S)-(3-フルオロ-1H-インドール-2-イル)(2-(2-(4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン-1-イル)エチル)ピロリジン-1-イル)メタノン;
((2S,5S)-2-(2-(4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン-1-イル)エチル)-5-メチルピロリジン-1-イル)(6-メチル-1H-インドール-2-イル)メタノン;
((2S,5S)-2-(2-(4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン-1-イル)エチル)-5-メチルピロリジン-1-イル)(6-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-2-イル)メタノン;
((2S,5S)-2-(2-(4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン-1-イル)エチル)-5-メチルピロリジン-1-イル)(6-(トリフルオロメチルチオ)-1H-インドール-2-イル)メタノン;
(S)-(2-(2-(4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン-1-イル)エチル)ピロリジン-1-イル)(1-メチル-1H-インドール-5-イル)メタノンおよび
(S)-(2-(2-(4-(6-フルオロベンゾ[d]イソキサゾール-3-イル)ピペリジン-1-イル)エチル)ピロリジン-1-イル)(3-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)メタノン。 - (S)-(2-(2-(4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン-1-イル)エチル)ピロリジン-1-イル)(6-メチル-1H-インドール-2-イル)メタノンからなる医薬。
- (S)-(6-フルオロ-1H-インドール-2-イル)(2-(2-(4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン-1-イル)エチル)ピロリジン-1-イル)メタノンからなる医薬。
- (S)-(5-フルオロ-4-メトキシ-1H-インドール-2-イル)(2-(2-(4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン-1-イル)エチル)ピロリジン-1-イル)メタノンからなる医薬。
- (S)-(3,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-イル)(2-(2-(4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン-1-イル)エチル)ピロリジン-1-イル)メタノンからなる医薬。
- (S)-(3-フルオロ-6-(トリフルオロメトキシ)-1H-インドール-2-イル)(2-(2-(4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン-1-イル)エチル)ピロリジン-1-イル)メタノンからなる医薬。
- (S)-(3-フルオロ-1H-インドール-2-イル)(2-(2-(4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン-1-イル)エチル)ピロリジン-1-イル)メタノン 塩酸塩からなる医薬。
- 統合失調症の治療および予防に用いる、請求項1から21のいずれか一項に記載の医薬。
- 請求項1から21のいずれか一項に記載の医薬の治療上の有効量を必要な非ヒト哺乳動物に投与することを含む、統合失調症治療方法。
- 統合失調症治療薬を製造するための、請求項1から21のいずれか一項に記載の医薬の使用。
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