EA006082B1 - Производные 3,4-дигидро-1h-изохинолин-2-ила - Google Patents

Производные 3,4-дигидро-1h-изохинолин-2-ила Download PDF

Info

Publication number
EA006082B1
EA006082B1 EA200400822A EA200400822A EA006082B1 EA 006082 B1 EA006082 B1 EA 006082B1 EA 200400822 A EA200400822 A EA 200400822A EA 200400822 A EA200400822 A EA 200400822A EA 006082 B1 EA006082 B1 EA 006082B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
ethyl
piperidin
dihydro
methanone
isoquinolin
Prior art date
Application number
EA200400822A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200400822A1 (ru
Inventor
Ян Келер
Андерс Поульсен
Берит Бьернхольм
Фридрих Кролл
Мортен Банг Нергор
Original Assignee
Х. Лундбекк А/С
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Х. Лундбекк А/С filed Critical Х. Лундбекк А/С
Publication of EA200400822A1 publication Critical patent/EA200400822A1/ru
Publication of EA006082B1 publication Critical patent/EA006082B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems

Abstract

Данное изобретение относится к новым соединениям формулы I, где изменяемые группы имеют определение, приведенное в формуле изобретения, или к их фармацевтически приемлемой соли. Соединения данного изобретения являются антагонистами NK2.

Description

Область изобретения
Соединения данного изобретения относятся к новой группе производных 3,4-дигидро-1Низохинолин-2-ила, обладающих аффинностью по отношению к рецептору нейрокинина 2 (ΝΚ2). Соединения являются антагонистами ΝΚ2 и полезны при лечении таких заболеваний, в которые вовлечен ΝΚ2рецептор, подобных астме и заболеванию ЦНС. Указанные новые производные 3,4-дигидро-1Низохинолин-2-ила способны проникать через гематоэнцефалический барьер и поэтому полезны при лечении различных заболеваний ЦНС.
Предпосылки изобретения
Три тахикинина, вещество Р (8Р), нейрокинин Α (ΝΚΑ) и нейрокинин В (ΝΚΒ) широко распространены в периферической и центральной нервной системе. Биологические действия указанных нейропептидов осуществляются посредством связывания с их предпочтительными рецепторами, ΝΚ1, ΝΚ2 и ΝΚ3 (Оиагб, 8. апб ХУаЬоп. 8.Р. №игосйет. 1п(. 1991, 18, 149). Вещество Р проявляет самую высокую аффинность по отношению к рецепторам ΝΚ1, тогда как ΝΚΑ и ΝΚΒ предпочтительно связываются с рецепторами ΝΚ2 и ΝΚ3, соответственно. Избирательность эндогенных лигандов по отношению к соответствующим им рецепторам не абсолютна (обзор Ведой, Ό. е( а1. РНагшасоН Веу. 1994, 46, Νο. 4, 551 и Вгетег, Α.Α. е( а1. Еиг 1. РЬагтаео1. 2001, 423, 143). Три подтипа рецепторов относятся к надсемейству связанных с О-белком рецепторов, и они были клонированы у разных видов, включая мышей, крыс и человека (61агбша, Ο. Α. М. е( а1. Бгидз о£ (Не Ри(иге 1997, 22, 1235 и ссылки в указанной публикации).
Активация рецепторов тахикинина влияет на широкий спектр биологических действий, включая передачу боли, вазодилатацию, сокращение гладкой мускулатуры, секрецию слюны, бронхостеноз, активацию иммунной системы (воспалительная боль), нейрогенное воспаление и нейропередачу (Ра(ассЫш, В. е( Мадд1, СА. Еиг. 1. РНагшасоН 2001, 429, 13 ; Ьопдтоге, 1. е( а1. Сап. 1. РЬу8ю1. РНагшасоН 1997, 75, 612; О1агбта, Ο.Α.Μ. е( а1. Бгидз о£ (Не Еи(нге 1997, 22, 1235 и ссылки в указанных публикациях).
Экспрессия рецепторов ΝΚ2 у человека довольно спорна. Рецептор обычно экспрессируется в небольших количествах в ЦНС, а в авторадиографических исследованиях не удалось показать рецепторы ΝΚ2 в головном мозге человека. Однако в недавнем исследовании на основе полимеразной цепной реакции обратной транскрипции с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР) выявлена регистрируемая экспрессия мРНК рецептора ΝΚ2 в различных областях головного мозга человека, включая хвостатое ядро, скорлупу, гиппокамп, черное вещество и кору головного мозга (Веп8а1б, М е( а1. №иго8сг Бе((. 2001, 303, 25).
Повышающая регуляция генов препротахикинина (РРТ) и мРНК рецепторов нейрокинина происходит как в моделях заболевания на животных (ТЬсНег Α. е( а1. 1. Сйп. 1пуе8(. 1996, 98, 2284), так и при заболеваниях у человека, таких как астма (Αбсοск, Ι.Μ. е( а1. 1. Мо1. Епбосйпо 1993, II, 1).
Антагонисты ΝΚ исследовали и продолжают исследовать в отношении лечения большого числа заболеваний, связанных как с ЦНС, так и с периферической нервной системой. Проведен ряд доклинических исследований, чтобы оценить участие рецепторов ΝΚ1 и ΝΚ2 в опосредовании и модулировании заболеваний, связанных с тревогой и/или депрессией (6йеЬе1, О. е( а1. Р8усйорйагтасо1оду, 2001, 158, 241; ^а1вй, Б.М. е( а1. РхусНорНагтасокду 1995, 121, 186; Виршак, КМ. е( а1. №игорйагтасо1оду 2000, 39, 1413; Виршак, КМ. е( Кгатег, М.8. Т1Р8 1999, 20, 485; О1агбша, ОА.М. е( а1. Бгидз о£ (Не Еи(нге 1997, 22, 1235 и ссылки в указанных публикациях).
Указанные исследования свидетельствуют о том, что антагонисты ΝΚ2 могут быть полезны при лечении или профилактике многих заболеваний головного мозга, включая депрессию, маниакальную депрессию, биполярное расстройство, психическую депрессию, смешанное тревожное и депрессивное расстройство, генерализованное тревожное расстройство, социальное тревожное расстройство, паническое тревожное расстройство, посттравматическое стрессорное расстройство, обсессивно-компульсивное расстройство, острое стрессорное расстройство, фобию, предменструальное дисфорическое расстройство, психоз и болезнь Хантингтона, а также болезнь Паркинсона, расстройства адаптации, боль, рвоту, мигрень, эпилепсию, ожирение, астму и заболевание сосудов головного мозга. Однако на периферические заболевания, такие как воспаление, воспалительное заболевание кишечника, гипертензия, артрит, сердечно-сосудистые заболевания, неврит, невралгия, уртикальная сыпь, недержание, желудочно-кишечные болезни, грипп, аллергия, легочная аллергия и карцинома/опухолевый рост, также можно адресно воздействовать антагонистами ΝΚ2.
В патенте И8 3994891 заявлены тетрагидроизохинолины общей формулы
К
- 1 006082 где Я означает водород или метил, и С означает ΝΗ или СН2. Дигидроксисоединения описаны как эффективные сосудорасширяющие средства, тогда как диметоксисоединения являются промежуточными соединениями в производстве дигидроксисоединений.
Следовательно, существует потребность в новых соединениях, которые являются антагонистами рецептора ΝΚ2.
Сущность изобретения
Целью данного изобретения является получение соединений, которые являются антагонистами рецептора ΝΚ2.
Следующей целью данного изобретения является получение соединений с такими активностями, которые обладают повышенной растворимостью, метаболической стабильностью и/или биодоступностью по сравнению с соединениями предшествующего уровня техники.
Таким образом, данное изобретение относится к новым соединениям формулы I
где Я1 означает группу ЯПСО-, Я11С8-, Я8О;-. Я11ОСО-, Я118СО-или ЯПСО-СЯ12Я13-, где Я11 представляет собой С1-12алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, С3-8циклоалкил, С3-8циклоалкил-С1-6алкил, арил, арил-С1-6алкил, гетероарил, гетероарил-С1-6алкил, тетрагидропиранил, 1,2,3,4-тетрагидронафталинил или 4Н-бензо[1,3]диоксинил, необязательно замещенный галогеном, где каждая из указанных С1-6алкильных, арильных, гетероарильных и С3-8циклоалкильных групп независимо является незамещенной или замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-6алкила, С1-6алкоксигруппы, арил-С1-6алкоксигруппы, С1-6алкилсульфанила, арила и арилоксигруппы, где указанный арил и арилоксигруппа независимо является незамещенными или замещены одним или несколькими атомами галогена, и Я12 и Я13 независимо являются водородом или С1-6алкилом; или Я1 является группой Я14Я^СО-, Я14Я^С8-, где Я14 и Я15 независимо являются водородом, С1-6алкилом, С2-6алкенилом, С2-6 алкинилом, С3-8циклоалкилом, С3-8циклоалкил-С1-6алкилом, арилом или арил-С1-6алкилом, где каждая из указанных С1-6алкильных, арильных и С3-8циклоалкильных групп независимо является незамещенной или замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-6алкила и С1-6алкоксигруппы, или Я14 и Я15 вместе с атомом Ν, с которым они связаны, образуют группу пирролидинила, пиперидинила или пергидроазепинила;
Я2 выбран из водорода, трифторметила и С1-6алкила;
Я3-Я6, Я7а, Я7Ь, Я8а и Я8Ь независимо выбраны из водорода, галогена, цианогруппы, нитрогруппы, С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, С3-8циклоалкила, С3-8циклоалкил-С1-6алкила, аминогруппы, С1-6 алкиламиногруппы, ди(С1-6алкил)аминогруппы, С1-6алкилкарбонила, аминокарбонила, С1-6алкиламинокарбонила, ди(С1-6алкил)аминокарбонила, С1-6алкоксигруппы, С1-6алкилтиогруппы, гидроксигруппы, трифторметила, трифторметилсульфонила и С1-6алкилсульфонила;
т равно 2-6;
Я9 означает бензил, бензоил, 2,3-дигидробензофуран или моно-или бициклический арил или гетероарил, где каждый бензил, бензоил, арил или гетероарил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, цианогруппы, нитрогруппы, С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6 алкинила, С3-8циклоалкила, С3-8циклоалкил-С1-6алкила, аминогруппы, С1-6алкиламиногруппы, ди(С1-6 алкил)аминогруппы, С1-6алкилкарбонила, аминокарбонила, С1-6алкиламинокарбонила, ди(С1-6алкил) аминокарбонила, С1-6алкоксигруппы, С1-6алкилтиогруппы, гидроксигруппы, трифторметила, дифторметила, фторметила и трифторметилсульфонила;
О означает С, N или СЯ10;
где Я10 выбран из водорода, галогена, цианогруппы, нитрогруппы, С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, С3-8циклоалкила, С3-8циклоалкил-С1-6алкила, аминогруппы, С1-6алкиламиногруппы, ди(С1-6алкил) аминогруппы, С1-6алкилкарбонила, аминокарбонила, С1-6алкиламинокарбонила, ди(С1-6алкил)аминокарбонила, С1-6алкоксигруппы, С1-6алкилтиогруппы, гидроксигруппы, трифторметила, дифторметила, фторметила, трифторметилсульфонила, группы -МЯ30СОЯ31, где Я30 является водородом или С1-6алкилом и Я31 является С1-6алкилом, группы -СООЯ16' где Я16 означает водород или С1-6алкил, или группы -СОЯЯ17Я18, где Я17 и Я18 независимо выбраны из водорода и С1-6алкила или Я17 и Я18 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пиперидинил, пиперазинил или морфолинил, где указанный пиперидинил, пиперазинил и морфолин являются незамещенными или замещены С1-6алкилом;
или Я9 и Я10 вместе с атомом углерода, с которым они связаны,
- 2 006082 образуют циклическую структуру, выбранную из группы, состоящей из
где Р' означает атом углерода, общий с кольцом пиперидина, так что указанная циклическая структура вместе с указанным кольцом пиперидина образует спироструктуру; и
X, Υ и Ζ независимо выбраны из О; ΝΒ19; СВ23В24; 8(О)П и связи; где В19 выбран из водорода, С1-6 алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, С3-8циклоалкила, С3-8циклоалкил-С1-6алкила, трифторметила, ацила, тиоацила и трифторметилсульфонила, или В19 является группой В208О2-, В20ОСО- или В208СО-, где В20 означает С1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, С3-8циклоалкил, С3-8циклоалкил-С1-6алкил или арил, или В19 является группой В21В2^СО- или В:|В22Ж’8-. где В21 и В22 независимо означают водород, С1-6алкил, С2-6 алкенил, С2-6алкинил, С3-8циклоалкил, С3-8циклоалкил-С1-6алкил или арил, где указанный арил является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из С1-6алкила или галогена; или В21 и В22 вместе с атомом Ν, с которым они связаны, образуют группу пирролидинила, пиперидинила или пергидроазепинила; В23 и В24 независимо выбраны из водорода, галогена, цианогруппы, нитрогруппы, С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, С3-8циклоалкила, С3-8циклоалкил-С1-6алкила, арила, гетероарила, где указанный арил является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из С1-6алкила или галогена, аминогруппы, С1-6алкиламиногруппы, группы NΒ25Β26, где В25 и В26 независимо выбраны из С1-6алкила, С1-6алкилкарбонила, аминокарбонила, С1-6 алкиламинокарбонила, ди(С1-6алкил)аминокарбонила, С1-6алкоксигруппы, С1-6алкилтиогруппы, гидроксигруппы, трифторметила, трифторметилсульфонила и
С1-6алкилсульфонила, или В25 и В26 вместе с атомом Ν, с которым они связаны, образуют группу пирролидинила, пиперидинила, пергидроазепинила или морфолинила, или В23 и В24 вместе являются оксогруппой; и η равно 0, 1 или 2; при условии, что не более чем один из X, Υ и Ζ может представлять собой связь, и при условии, что две близлежащие группы X, Υ или Ζ не могут быть одновременно выбраны из О и 8; и
А , А , А и А независимо выбраны из N и СВ , где В означает водород, галоген, цианогруппу, нитрогруппу, С1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, С3-8циклоалкил, С3-8циклоалкил-С1-6алкил, С1-6алкилкарбонил, аминокарбонил, С1-6алкиламинокарбонил, ди(С1-6алкил)аминокарбонил, С1-6алкоксигруппу, С1-6алкилтиогруппу, гидроксигруппу, трифторметил, дифторметил, фторметил, трифторметилсульфонил, С1-6алкилсульфонил, аминогруппу или группу NΒ В , где В и В независимо выбраны из водорода и С1-6алкила или В и В вместе с атомом Ν, с которым они связаны, образуют группу пирролидинила, пиперидинила, пергидроазепинила или морфолинила; при условии, что только один из А1, А2, А3 и А4 может быть Ν; и пунктирная линия, отходящая от О, означает связь, когда О является С, и не является связью, когда О представляет собой СВ10 или Ν;
или их фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли.
Подробное описание изобретения
С1-12алкильные группы, указанные в определении В11, предпочтительно выбраны из С1-10алкила, более предпочтительно С1-8алкила и наиболее предпочтительно С3-8алкила.
В одном варианте данное изобретение относится к таким соединениям, где О является СВ10 и В9 и В10 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют бициклическую структуру
где Р' означает атом углерода, общий с кольцом пиперидина, так что указанная бициклическая структура вместе с указанным кольцом пиперидина образует спироструктуру; и
X, Υ и Ζ независимо выбраны из О; ΝΚ19; СВ23В24 и 8(О)П; где В19 выбран из водорода, С1_6алкила,
С2-балкенила, С2-6алкинила, С3-8циклоалкила, С3_8циклоалкил-С1_6алкила, трифторметила, ацила, тиоацила
- 3 006082 и трифторметилсульфонила, или К19 является группой К208О2-, К20ОСО- или К208СО-, где К20 означает С1_6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, С3-8циклоалкил, С3-8циклоалкил-С1-6алкил или арил, или К19 является группой К К Νί,Ό- или К К ЫС8-, где К и К независимо означают водород, С1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, С3-8циклоалкил, С3-8циклоалкил-С1-6алкил или арил, где указанный арил является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из С1-6алкила или галогена; или К21 и К22 вместе с атомом Ν, с которым они связаны, образуют группу пирролидинила, пиперидинила или пергидроазепинила; К23 и К24 независимо выбраны из водорода, галогена, цианогруппы, нитрогруппы, С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, С3-8циклоалкила, С3-8циклоалкил-С1-6алкила, арила, гетероарила, где указанный арил является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из С1-6алкила или галогена, аминогруппы, С1-6алкиламиногруппы, группы ΝΗ^Η26. где К25 и К26 независимо выбраны из С1-6алкила или К25 и К26 вместе с атомом Ν, с которым они связаны, образуют группу пирролидинила, пиперидинила, пергидроазепинила или морфолинила, С1-6алкилкарбонила, аминокарбонила, С1-6алкиламинокарбонила, ди(С1-6алкил)аминокарбонила, С1-6алкоксигруппы, С1-6 алкилтиогруппы, гидроксигруппы, трифторметила, трифторметилсульфонила и С1-6алкилсульфонила, или К23 и К24 вместе являются оксогруппой; и η равно 0, 1 или 2; и связи; при условии, что не более чем один из X, Υ и Ζ может представлять собой связь, и при условии, что две близлежащие группы X, Υ или Ζ не могут быть одновременно выбраны из О и 8; и
А , А , А и А независимо выбраны из N и СК , где К означает водород, галоген, цианогруппу, нитрогруппу, С1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, С3-8циклоалкил, С3-8циклоалкил-С1-6алкил, аминогруппу, группу ΝΒ К , где К и К независимо выбраны из водорода и С1-6алкила или К и К вместе с атомом Ν, с которым они связаны, образуют группу пирролидинила, пиперидинила, пергидроазепинила или морфолинила; С1-6алкилкарбонил, аминокарбонил, С1-6алкиламинокарбонил, ди(С1-6алкил)аминокарбонил, С1-6алкоксигруппу, С1-6алкилтиогруппу, гидроксигруппу, трифторметил, дифторметил, фторметил, трифторметилсульфонил или С1-6алкилсульфонил; или при условии, что только один из А1, А2, А3 и А4 может быть Ν.
В предпочтительном варианте данное изобретение относится к таким соединениям, где X, Υ и Ζ выбраны из одной из комбинаций: X является кислородом, Υ является связью и Ζ является СК23К24; X является СК23К24, Υ является связью и Ζ является кислородом; X является ΝΒ19, Υ является связью и Ζ является СК23К24; X является СК23К24, Υ является связью и Ζ является ΝΕ19; X является СО, Υ является связью и Ζ является ΝΚ19; X является 8О2, Υ является связью и Ζ является ΝΚ19; X является 8О, Υ явля19 23 24 23 24 ется связью и Ζ является Νβ. ; X является СК К , Υ является связью и Ζ является 8; X является СК К ,
24 19
Υ является связью и Ζ является 8О; X является СК К , Υ является связью и Ζ является 8О2; где К означает водород, ацетил или метилсульфонил, и К23 и К24 независимо выбраны из водорода, метила, изобутила, циклогексила и 4-фторфенила.
В другом предпочтительном варианте данное изобретение относится к таким соединениям, где -Υ-Υ-Ζ- вместе образуют группу, выбранную из: -О-СК23К24-, -СК23К24-О-, -ХК19-СК23К24-, -СК23К24ХК19-, -СО-Ν К19-, -8О2-КК19-, -8О-ХК19-, -СК23К24-8-, -СК23К24-8О-, -СК23К24-8О2-; где К19 означает водород, ацетил или метилсульфонил, и К23 и К24 независимо выбраны из водорода, метила, изобутила, циклогексила и 4-фторфенила.
В другом предпочтительном варианте данное изобретение относится к таким соединениям, где А3
27 28 29 28 29 является Ν или СК , где К означает галоген, цианогруппу, нитрогруппу, группу ИК К , где К и К независимо выбраны из водорода и С1-6алкила или К28 и К29 вместе с атомом Ν, с которым они связаны, образуют группу пирролидинила, пиперидинила, пергидроазепинила или морфолинила, С1-6алкилкарбонил, аминокарбонил, С1-6алкиламинокарбонил, ди(С1-6алкил)аминокарбонил, С1-6алкоксигруппу, гидроксигруппу, трифторметил, дифторметил, фторметил, трифторметилсульфонил или С1-6алкилсульфонил.
В другом предпочтительном варианте данное изобретение относится к таким соединениям, где А1, А2, А3 и А4 независимо выбраны из СК27, где К27 имеет значение, определенное выше.
В более предпочтительном варианте данное изобретение относится к таким соединениям, где бициклическая структура, описанная выше, выбрана из группы, состоящей из
23 27 где К ' означает ацетил или метилсульфонил, К ' означает водород или метил, К ' означает водород или фтор, К27 означает водород, фтор, метил или изопропил, К27' означает водород, фтор или трифторметил.
- 4 006082
В другом варианте данное изобретение относится к таким соединениям, где Я9 и Я10 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют циклическую структуру, выбранную из группы, состоящей из
2) 3) 4) где Р' является атомом углерода, общий с кольцом пиперидина, так что указанная циклическая структура вместе с указанным кольцом пиперидина образует спироструктуру.
В еще одном варианте данное изобретение относится к таким соединениям, где Я9 означает бензил, бензоил, 2,3-дигидробензофуран-7-ил или моно- или бициклический арил или гетероарил, где каждый бензил, бензоил, арил или гетероарил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными их галогена, цианогруппы, нитрогруппы, С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, С3-8циклоалкила, С3-8циклоалкил-С1-6алкила, аминогруппы, С1-6алкиламиногруппы, ди (С1-6алкил) аминогруппы, С1-6алкилкарбонила, аминокарбонила, С1-6алкиламинокарбонила, ди(С1-6алкил)аминокарбонила, С1-6алкоксигруппы, С1-6алкилтиогруппы, гидроксигруппы, трифторметила, дифторметила, фторметила и трифторметилсульфонила.
В еще одном варианте данное изобретение относится к таким соединениям, где Я9 означает 2,3дигидробензофуран-7-ил, бензил или бензоил, где указанный бензил или бензоил является незамещенным или замещен одним или несколькими атомами галогена в фенильных группах, или Я9 является моно- или бициклическим арилом или гетероарилом, выбранным из группы, состоящей из фенила, индолила, пиридила, тиофенила и бензизоксазолила, где каждый арил или гетероарил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными их галогена, цианогруппы, нитрогруппы, С1-6 алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, С3-8циклоалкила, С3-8циклоалкил-С1-6алкила, аминогруппы, С1-6алкиламиногруппы, ди(С1-6алкил)аминогруппы, С1-6алкилкарбонила, аминокарбонила, С1-6алкиламинокарбонила, ди(С1-6алкил)аминокарбонила, С1-6алкоксигруппы, С1-6алкилтиогруппы, гидроксигруппы, трифторметила, дифторметила, фторметила и трифторметилсульфонила.
В предпочтительном варианте данное изобретение относится к таким соединениям, где указанный моно- или бициклический арил или гетероарил выбран из группы, состоящей из фенила, индол-3-ила и бензизоксазол-3-ила, где указанный фенил, индол-3-ил или бензизоксазол-3-ил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными их галогена, цианогруппы, нитрогруппы, С1-6 алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, С3-8циклоалкила, С3-8циклоалкил-С1-6алкила, аминогруппы, С1-6алкиламиногруппы, ди(С1-6алкил)аминогруппы, С1-6алкилкарбонила, аминокарбонила, С1-6алкиламинокарбонила, ди(С1-6алкил)аминокарбонила, С1-6алкоксигруппы, С1-6алкилтиогруппы, гидроксигруппы, трифторметила, дифторметила, фторметила и трифторметилсульфонила.
В еще более предпочтительном варианте данное изобретение относится к таким соединениям, где указанные необязательные заместители выбраны из группы, состоящей из галогена, фенила и метила.
В еще одном варианте данное изобретение относится к таким соединениям, где О означает СЯ10, где Я10 выбран из водорода, С1-6алкилкарбонила, гидроксигруппы, группы -№Я30СОЯ31, где Я30 означает водород или С1-6алкил и Я31 означает С1-6алкил, группы -СООЯ16' где Я16 является С1-6алкилом, или группы 1718 17 18
-СОПЯ Я , где Я и Я вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пиперидинил, пиперазинил или морфолинил, где указанные пиперидинил, пиперазинил и морфолин являются незамещенными или замещены С1-6алкилом.
В предпочтительном варианте данное изобретение относится к таким соединениям, где Я10 выбран из водорода, ацетила, гидроксигруппы, группы -№Я30СОЯ31, где Я30 является водородом и Я31 является метилом, группы -СООЯ16, где Я16 означает этил, или группы -СОПЯ17Я18, где Я17 и Я18 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пиперидинил или 4-метилпиперазинил.
В другом предпочтительном варианте данное изобретение относится к соединениям, где т равно 2, 3 или 4, более предпочтительно т равно 2.
В еще одном варианте данное изобретение относится к таким соединениям, где Я1 является группой Я11СО-, Я11ОСО-, где Я11 означает С3-6алкил, С3-8циклоалкил, С3-8циклоалкил-С1-6алкил, фенил, фенилС1-6алкил, пиридил, фуранил, бензо[1,2,5]оксадиазолил, хиноксалинил, бензо [Ь]тиофенил или нафталинил, где каждая из указанных групп С3-6алкила, фенила, пиридила и фуранила независимо является незамещенной или замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-6алкила, С1-6алкоксигруппы, фенила и феноксигруппы, где указанный фенил и феноксигруппа независимо является незамещенной или замещена одним галогеном; или Я1 является группой Я14Я15ЫСО-, где Я14 и Я15 независимо означают водород, С1-6алкил, арил или арил-С1-6алкил, где каждая из указанных групп С1-6алкила и арила независимо является незамещенными или замещены одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена и С1-6алкоксигруппы.
- 5 006082
В еще одном варианте данное изобретение относится к таким соединениям, где К2 является водородом.
В еще одном варианте данное изобретение относится к таким соединениям, где К3 является водородом.
В еще одном варианте данное изобретение относится к таким соединениям, где К4 является водородом или метоксигруппой.
В еще одном варианте данное изобретение относится к таким соединениям, где К5 является водородом или метоксигруппой.
В еще одном варианте данное изобретение относится к таким соединениям, где К6 является водородом.
В еще одном варианте данное изобретение относится к таким соединениям, где К7а и К.7Ь являются водородом.
В еще одном варианте данное изобретение относится к таким соединениям, где К8'1 и К81’ являются водородом.
Предпочтительными соединениями данного изобретения являются соединения номер 1-209, которые описаны в экспериментальном разделе, а также соединения, указанные в следующем списке: 1-(1-{2-[4-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]этил}-5-хлор-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)1-(4-фторфенил)метанон,
1-циклопентил-1-(1-{2-[4-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]этил}-5-хлор-3,4-дигидро-1Низохинолин-2-ил)метанон,
1-циклопентил-1-(1-{2-[6-фторспиро(изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-5-хлор-3,4дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон,
1-(4-фторфенил)-1-(1-{2-[6-фторспиро(изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-5-хлор-3,4дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон,
1-циклопентил-1-(1-{2-[6-трифторметилспиро(изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-5хлор-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон,
1-(4-фторфенил)-1-(1-{2-[6-трифторметилспиро(изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-5хлор-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон,
М-[1-{2-[2-(1-циклопентилметаноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил]этил}-4-(3-фторфенил) пиперидин-4-ил]ацетамид,
М-[1-{2-[2-(1-(4-фторфенил)метаноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил]этил}-4-(3-фторфенил) пиперидин-4-ил]ацетамид,
М-[1-{2-[2-(1-циклопентилметаноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил]этил}-4-фенилпиперидин4-ил]ацетамид,
М-[1-{2-[2-(1-(4-фторфенил)метаноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил]этил}-4-фенилпипердин-4-ил]ацетамид,
1-циклопентил-1-{1-[1-ацетилспиро[2,3-дигидро-1Н-индол-3,4'-пиперидин-1'-ил]этил]-5-хлор-3,4дигидро -1 Н-изохино лин-2 -ил } метанон,
1-(4-фторфенил)-1-{1-[1-ацетилспиро [2,3-дигидро-1Н-индол-3,4' -пиперидин-1'-ил]этил]-5-хлор-3,4дигидро -1 Н-изохино лин-2 -ил } метанон,
1-циклопентил-1-{1-[1-ацетилспиро[2,3-дигидро-5-фтор-1Н-индол-3,4'-пиперидин-1'-ил]этил]-5хлор-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}метанон,
1-(4-фторфенил)-1-{1-[1-ацетилспиро [2,3-дигидро-5-фтор-1Н-индол-3,4'-пиперидин-1'-ил]этил]-5хлор-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}метанон,
1-циклопентил-1-(1-{2-[4-(3-трифторметилфенил)пиперидин-1-ил]этил}-5-хлор-3,4-дигидро-1Низохинолин-2-ил)метанон,
1-(4-фторфенил)-1-(1-{2-[4-(3-трифторметилфенил)пиперидин-1-ил]этил}-5-хлор-3,4-дигидро-1Низохинолин-2-ил)метанон,
1-(1-{2-[4-(6-фторбензо [б]изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]этил}-5-хлор-3,4-дигидро-1Низохинолин-2-ил)-1-(4-фторфенил)метанон,
1-(1-{2-[4-(6-фторбензо [б]изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]этил}-5-хлор-3,4-дигидро-1Низохинолин-2-ил)-1-(циклопентил)метанон,
1-(4-фторфенил)-1-(1-{2-[5,6-дифторспиро(бензофуран-1(3Н),4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-5-хлор-3,4дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон,
1-(4-фторфенил)-1-({2-[6-фторспиро(бензофуран-1(3Н),4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-5-хлор-3,4дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон,
1-циклопентил-1-(1-{2-[5,6-дифторспиро(бензофуран-1(3Н),4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-5-хлор-3,4дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон,
1-циклопентил-1-({2-[6-фторспиро(бензофуран-1(3Н),4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-5-хлор-3,4дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон,
1-(1-{2-[4-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]этил}-3,4-дигидро-5-фтор-1Н-изохинолин-2-ил)1-(4-фторфенил)метанон,
- 6 006082
1-циклопентил-1-(1-{2-[4-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]этил}-3,4-дигидро-5-фтор-1Низохинолин-2-ил)метанон,
1-циклопентил-1 -(1-{2-[6-фторспиро(изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-3,4-дигидро5-фтор-1Н-изохинолин-2-ил)метанон,
1-(4-фторфенил)-1-(1-{2-[6-фторспиро(изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-3,4дигидро-5-фтор-1Н-изохинолин-2-ил)метанон,
1-циклопентил-1-(1-{2-[6-трифторметилспиро(изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-3,4дигидро-5-фтор-1Н-изохинолин-2-ил)метанон,
1-(4-фторфенил)-1-(1-{2-[6-трифторметилспиро(изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-
3.4- дигидро-5-фтор-1Н-изохинолин-2-ил)метанон,
Ы-[1-{2-[2-(1-циклопентилметаноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил]этил}-4-(3-фторфенил) пиперидин-4-ил] ацетамид,
Ы-[1-{2-[2-(1-(4-фторфенил)метаноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил]этил}-4-(3-фторфенил) пиперидин-4-ил] ацетамид,
М-[1-{2-[2-(1-циклопентилметаноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил]этил}-4-фенилпиперидин-
4- ил]ацетамид,
Ы-[1-{2-[2-(1-(4-фторфенил)метаноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил]этил}-4-фенилпиперидин-4-ил]ацетамид,
1-циклопентил-1-{ 1-[1 -ацетилспиро [2,3-дигидро-1Н-индол-3,4'-пиперидин-1'-ил]этил] -3,4-дигидро-
5- фтор-1Н-изохинолин-2-ил}метанон,
1-(4-фторфенил)-1-{1-[1-ацетилспиро[2,3-дигидро-1Н-индол-3,4'-пиперидин-1'-ил]этил]-3,4дигидро-5-фтор-1Н-изохинолин-2-ил}метанон,
1-циклопентил-1-{ 1-[1 -ацетилспиро [2,3-дигидро-5-фтор-1Н-индол-3,4'-пиперидин-1'-ил]зтил] -3,4дигидро-5-фтор-1Н-изохинолин-2-ил}метанон,
1-(4-фторфенил)-1-{1-[1-ацетилспиро [2,3-дигидро-1Н-индол-5-фтор-3,4'-пиперидин-1'-ил]этил] -3,4дигидро-5-фтор-1Н-изохинолин-2-ил}метанон,
1-циклопентил-1-(1-{2-[4-(3-трифторметилфенил)пиперидин-1-ил]этил}-3,4-дигидро-5-фтор-1Низохинолин-2-ил)метанон,
1-(4-фторфенил)-1-(1-{2-[4-(3-трифторметилфенил)пиперидин-1-ил]этил}-3,4-дигидро-5-фтор-1Низохинолин-2-ил)метанон,
1-(1-{2-[4-(6-фторбензо[б]изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]этил}-3,4-дигидро-5-фтор-1Н-изохинолин-2-ил)-1-(4-фторфенил)метанон,
1-(1-{2-[4-(6-фторбензо[б]изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]этил}-3,4-дигидро-5-фтор-1Н-изохинолин-2-ил)-1-(циклопентил)метанон,
1-(4-фторфенил)-1-(1-{2-[5,6-дифторспиро(бензофуран-1(3Н),4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-3,4-дигидро-5-фтор-1Н-изохинолин-2-ил)метанон,
1-(4-фторфенил)-1-({2-[6-фторспиро(бензофуран-1(3Н),4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-3,4-дигидро-5фтор-1Н-изохинолин-2-ил)метанон,
1-циклопентил-1-(1-{2-[5,6-дифторспиро(бензофуран-1(3Н),4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-3,4-дигидро5-фтор-1Н-изохинолин-2-ил)метанон,
1-циклопентил-1-({2-[6-фторспиро(бензофуран-1(3Н),4'-пиперидин-1'-ил)этил}-3,4-дигидро-5-фтор1 Н-изохинолин-2-ил)метанон,
1-(1-{2-[4-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]этил}-5,6-дихлор-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2ил)-1-(4-фторфенил)метанон,
1-циклопентил-1-(1-{2-[4-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]этил)-5,6-дихлор-3,4-дигидро1 Н-изохинолин-2-ил)метанон,
1-циклопентил-1-(1-{2-[6-фторспиро(изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-5,6-дихлор-
3.4- дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон,
1-(4-фторфенил)-1-(1-{2-[6-фторспиро(изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-5,6-дихлор-
3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон,
1-циклопентил-1-(1-{2-[6-трифторметилспиро(изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-5,6дихлор-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон,
1-(4-фторфенил)-1-(1-{2-[6-трифторметилспиро(изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидин-1'-ил)]этил}5,6-дихлор-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон,
М-[1-{2-[2-(1-циклопентилметаноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил]этил}-4-(3-фторфенил) пиперидин-4-ил]ацетамид,
Ы-[1-{2-[2-(1-(4-фторфенил)метаноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил]этил}-4-(3-фторфенил) пиперидин-4-ил]ацетамид,
Ы-{2-[2-(1-циклопентилметаноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил]этил}-4-фенилпиперидин-4ил]ацетамид,
Ы-[1-{2-[2-(1-(4-фторфенил)метаноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил]этил}-4-фенилпиперидин-4-ил]ацетамид,
- 7 006082
1-циклопентил-1-{ 1-[1 -ацетилспиро [2,3-дигидро-1Н-индол-3,4'-пиперидин-1'-ил]этил] -5,6-дихлор3,4-дигидро -1 Н-изохинолин-2-ил } метанон,
1-(4-фторфенил)-1-{1-[1-ацетилспиро[2,3-дигидро-1Н-индол-3,4'-пиперидин-1'-ил]этил]-5,6-дихлор-
3.4- дигидро -1 Н-изохинолин-2-ил } метанон,
1-циклопентил-1-{ 1-[1 -ацетилспиро [2,3-дигидро-5-фтор-1Н-индол-3,4'-пиперидин-1'-ил]этил] -5,6дихлор-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}метанон,
1-(4-фторфенил)-1-{1-[1-ацетилспиро[2,3-дигидро-5-фтор-1Н-индол-3,4'-пиперидин-1'-ил]этил]-5,6дихлор-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}метанон,
1-циклопентил-1-(1-{2-[4-(3-трифторметилфенил)пиперидин-1-ил]этил}-5,6-дихлор-3,4-дигидро1 Н-изохинолин-2-ил)метанон,
1-(4-фторфенил)-1-(1-{2-[4-(3-трифторметилфенил)пиперидин-1-ил]этил}-5,6-дихлор-3,4-дигидро1 Н-изохинолин-2-ил)метанон,
1-(1-{2-[4-(6-фторбензо[б]изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]этил}-5,6-дихлор-3,4-дигидро-1Низохинолин-2-ил)-1-(4-фторфенил)метанон,
1-(1-{2-[4-(6-фторбензо[б]изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]этил}-5,6-дихлор-3,4-дигидро-1Низохинолин-2-ил)-1-(циклопентил)метанон,
1-(4-фторфенил)-1-(1-{2-[5,6-дифторспиро(бензофуран-1(3Н),4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-5,6-дихлор-
3.4- дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон,
1-(4-фторфенил)-1-({2-[6-фторспиро(бензофуран-1(3Н),4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-5,6-дихлор-3,4дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон,
1-циклопентил-1-(1-{2-[5,6-дифторспиро(бензофуран-1(3Н),4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-5,6-дихлор-
3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон,
1-циклопентил-1-({2-[6-фторспиро(бензофуран-1(3Н),4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-5,6-дихлор-3,4дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон,
1-(1-{2-[4-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]этил}-5,6-дифтор-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2ил)-1-(4-фторфенил)метанон,
1-циклопентил-1-(1-{2-[4-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]этил)-5,6-дифтор-3,4-дигидро1 Н-изохинолин-2-ил)метанон,
1-циклопентил-1-( 1-{2-[6-фторспиро(изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-5,6-дифтор-
3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон,
1-(4-фторфенил)-1-(1-{2-[6-фторспиро(изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-5,6-дифтор-
3.4- дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон,
1-циклопентил-1-(1-{2-[6-трифторметилспиро(изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-5,6дифтор-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон,
1-(4-фторфенил)-1-(1-{2-[6-трифторметилспиро(изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидин-1'-ил)]этил}5,6-дифтор-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон,
М-[1-{2-[2-(1-циклопентилметаноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил]этил}-4-(3-фторфенил) пиперидин-4-ил]ацетамид,
Ы-[1-{2-[2-(1-(4-фторфенил)метаноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил]этил}-4-(3-фторфенил) пиперидин-4-ил]ацетамид,
Ы-[1-{2-[2-(1-циклопентилметаноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил]этил}-4-фенилпиперидин4-ил]ацетамид,
Ы-[1-{2-[2-(1-(4-фторфенил)метаноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил]этил}-4-фенилпиперидин-4-ил]ацетамид,
1-циклопентил-1-{ 1-[1 -ацетилспиро [2,3-дигидро-1Н-индол-3,4'-пиперидин-1'-ил]этил] -5,6-дифтор-
3.4- дигидро -1 Н-изохинолин-2-ил } метанон,
1-(4-фторфенил)-1-{1-[1-ацетилспиро [2,3-дигидро-1Н-индол-3,4'-пиперидин-1'-ил]этил]-5,6дифтор-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}метанон,
1-циклопентил-1-{1-[1-ацетилспиро[2,3-дигидро-5-фтор-1Н-индол-3,4'-пиперидин-1'-ил]этил]-5,6дифтор-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}метанон,
1-(4-фторфенил)-1-{1-[1-ацетилспиро [2,3-дигидро-5-фтор-1Н-индол-3,4'-пиперидин-1'-ил]этил] -5,6дифтор-3, 4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}метанон,
1-циклопентил-1-(1-{2-[4-(3-трифторметилфенил)пиперидин-1-ил]этил}-5,6-дифтор-3,4-дигидро1 Н-изохинолин-2-ил)метанон,
1-(4-фторфенил)-1-(1-{2-[4-(3-трифторметилфенил)пиперидин-1-ил]этил}-5,6-дифтор-3,4-дигидро1 Н-изохинолин-2-ил)метанон,
1-(1-{2-[4-(6-фторбензо[б]изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]этил}-5,6-дифтор-3,4-дигидро-1Низохинолин-2-ил)-1-(4-фторфенил)метанон,
1-(1-{2-[4-(6-фторбензо[б]изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]этил}-5,6-дифтор-3,4-дигидро-1Низохинолин-2-ил)-1-(циклопентил)метанон,
1-(4-фторфенил)-1-(1-{2-[5,6-дифторспиро(бензофуран-1(3Н),4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-5,6-дифтор-
3.4- дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон,
- 8 006082
1-(4-фторфенил)-1-({2-[6-фторспиро(бензофуран-1(3Н),4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-5,6-дифтор-3,4дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон,
1-циклопентил-1-(1-{2-[5,6-дифторспиро(бензофуран-1(3Н),4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-5,6-дифтор-
3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон и
1-циклопентил-1-({2-[6-фторспиро(бензофуран-1(3Н),4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-5,6-дифтор-3,4дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон.
Соединения данного изобретения являются антагонистами рецепторов ΝΚ2, обладающими аффинностью связывания ΝΚ2 человека (1С50) 5 мкМ или меньше, обычно 1 мкМ или меньше, предпочтительно 200 нМ или меньше, более предпочтительно 50 нМ или меньше и наиболее предпочтительно 10 нМ или меньше.
Таким образом, предполагается, что соединения данного изобретения полезны при лечении множества заболеваний ЦНС, таких как депрессия, маниакальная депрессия, биполярное расстройство, психическая депрессия, смешанное тревожное и депрессивное расстройство, генерализованное тревожное расстройство, социальное тревожное расстройство, паническое тревожное расстройство, посттравматическое стрессорное расстройство, обсессивно-компульсивное расстройство, острое стрессорное расстройство, фобия, предменструальное дисфорическое расстройство, психоз и болезнь Хантингтона, а также деменция Паркинсона, расстройства адаптации, боль, рвота, мигрень, эпилепсия, ожирение, заболевание сосудов головного мозга.
Особенно соединения данного изобретения считаются полезными при лечении депрессии, маниакальной депрессии, биполярного расстройства, психической депрессии, смешанного тревожного и депрессивного расстройства, генерализованного тревожного расстройства, социального тревожного расстройства, панического тревожного расстройства, посттравматического стрессорного расстройства, обсессивно-компульсивного расстройства, острого стрессорного расстройства, фобии, предменструального дисфорического расстройства и психоза.
Таким образом, в другом аспекте в данном изобретении предлагается фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере одно соединение формулы I, которое определено выше, или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль в терапевтически эффективном количестве и в комбинации с одним или несколькими фармацевтическими приемлемыми носителями или разбавителями.
В следующем аспекте данное изобретение относится к применению соединения формулы I, которое определено выше, или его кислотно-аддитивной соли для изготовления фармацевтического препарата для лечения указанных выше расстройств.
Соединения общей формулы I могут существовать в виде оптических изомеров, и такие оптические изомеры также включены в изобретение. В данном описании и в формуле изобретения ссылки на конкретные соединения относятся к рацематам, если не оговорено особо.
Термин «С1-6алкил» относится к разветвленной или неразветвленной алкильной группе, содержащей от одного до шести атомов углерода включительно, такой как метил, этил, 1-пропил, 2-пропил, 1бутил, 2-бутил, 2-метил-2-пропил и 2-метил-1-пропил. Термины С1-8алкил, С1.10алкил и СУ-алкил. соответственно, подобным образом относятся к разветвленной или неразветвленной алкильной группе, содержащей от одного до восьми, десяти или двенадцати атомов углерода включительно, соответственно.
Подобным образом С2-6алкенил и С2-6алкинил, соответственно, означают такие группы, содержащие от двух до шести атомов углерода, включающие одну двойную связь и одну тройную связь, соответственно, такие как этенил, пропенил, бутенил, этинил, пропинил и бутинил.
Термин «Сз-8циклоалкил» означает моноциклический или бициклический карбоцикл, содержащий от трех до восьми атомов С, такой как циклопропил, циклопентил, циклогексил и т. д.
Галоген означает фтор, хлор, бром или йод.
В используемом в данном описании смысле термин «ацил» относится к формильной, С1-6алкилкарбонильной, арилкарбонильной, арил-С1-6алкилкарбонильной, С3-8циклоалкилкарбонильной или С3-8 циклоалкил-С1-6алкилкарбонильной группе, и термин «тиоацил» означает соответствующую ацильную группу, в которой карбонильная группа заменена тиокарбонильной группой.
Термины С1-6алкоксигруппа, С3-8циклоалкил-С1-6алкил, С1-6алкилсульфонил, С1-6алкиламиногруппа, С1-6алкилкарбонил и подобные, означают такие группы, в которых С1-6алкильная и С3-8циклоалкильная группа имеют значение, определенное выше.
Термин «арил» относится к карбоциклической ароматической группе, такой как фенил или нафтил, особенно фенил.
Термин «гетероарил» относится к 5-членным моноциклическим кольцам, таким как 1Н-тетразолил,
3Н-1,2,3-оксатиазолил, 3Н-1,2,4-оксатиазолил, 3Н-1,2,5-оксатиазолил, 1,3,2-оксатиазолил, 1,3,4-оксатиазолил, 1,4,2-оксатиазолил, 3Н-1,2,4-диоксазолил, 1,3,2-диоксазолил, 1,4,2-диоксазолил, 3Н-1,2,3дитиазолил, 3Н-1,2,4-дитиазолил, 1,3,2-дитиазолил, 1,4,2-дитиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1Н-1,2,3-триазолил, 1Н-1,2,4-триазолил, изоксазолил, оксазолил, изотиазолил, тиазолил, 1Н-имидазолил, 1Н-пиразолил, 1Н-пирролил, фуранил, тиенил, 1Н-пентазол; к 6-членным
- 9 006082 моноциклическим кольцам, таким как 1,2,3-оксатиазинил, 1,2,4-оксатиазинил, 1,2,5-оксатиазинил, 4Н1,3,5-оксатиазинил, 1,4,2-оксатиазинил, 1,4,3-оксатиазинил, 1,2,3-диоксазинил, 1,2,4-диоксазинил, 4Н-1, 3,2-диоксазинил, 4Н-1,3,5-диоксазинил, 1,4,2-диоксазинил, 2Н-1,5,2-диоксазинил, 1,2,3-дитиазинил, 1,2,4-дитиазинил, 4Н-1,3,2-дитиазинил, 4Н-1,3,5-дитиазинил, 1,4,2-дитиазинил, 2Н-1,5,2-дитиазинил, 2Н-
1.2.3- оксадиазинил, 2Н-1,2,4-оксадиазинил, 2Н-1,2,5-оксадиазинил, 2Н-1,2,6-оксадиазинил, 2Н-1,3,4- оксадиазинил, 2Н-1,3,5-оксадиазинил, 2Н-1,2,3-тиадиазинил, 2Н-1,2,4-тиадиазинил, 2Н-1,2,5тиадиазинил, 2Н-1,2,6-тиадиазинил, 2Н-1,3,4-тиадиазинил, 2Н-1,3,5-тиадиазинил, 1,2,3-триазинил, 1,2,4триазинил, 1,3,5-триазинил, 2Н-1,2-оксазинил, 2Н-1,3-оксазинил, 2Н-1,4-оксазинил, 2Н-1,2-тиазинил, 2Н-
1.3- тиазинил, 2Н-1,4-тиазинил, пиразинил, пиридазинил, пиримидил, пиридил, 2Н-пиранил, 2Н-тиинил;
и к бициклическим кольцам, таким как 3Н-1,2,3-бензоксатиазолил, 1,3,2-бензодиоксазолил, 3Н-1,2,3бензодитиазолил, 1,3,2-бензодитиазолил, бензофуразанил, 1,2,3-бензоксадиазолил, 1,2,3-бензотиадиазолил, 2,1,3-бензотиадиазолил, 1Н-бензотриазолил, 1,2-бензизоксазолил, 2,1-бензизоксазолил, бензоксазолил, 1,2-бензизотиазолил, 2,1-бензизотиазолил, бензотиазолил, 1Н-бензимидазолил, 1Ниндазолил, 3Н-1,2-бензоксатиолил, 1,3-бензоксатиолил, 3Н-2,1-бензоксатиолил, 3Н-1,2-бензодиоксолил,
1.3- бензодиоксолил, 3Н-1,2-бензодитиолил, 1,3-бензодитиолил, 1Н-индолил, 2Н-изоиндолил, бензофуранил, изобензофуранил, 1-бензотиенил, 2-бензотиенил, 1Н-2,1-бензоксазинил, 1Н-2,3-бензоксазинил, 2Н1,2-бензоксазинил, 2Н-1,3-бензоксазинил, 2Н-1,4-бензоксазинил, 2Н-3,1-бензоксазинил, 1Н-2,1-бензотиазинил, 1Н-2,3-бензотиазинил, 2Н-1,2-бензотиазинил, 2Н-1,3-бензотиазинил, 2Н-1,4-бензотиазинил, 2Н-3,1-бензотиазинил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, изохинолил, хинолил, 1Н2-бензопиранил, 2Н-1-бензопиранил, 1Н-2-бензотиопиранил или 2Н-1-бензотиопиранил.
Кислотно-аддитивными солями соединений данного изобретения являются фармацевтически приемлемые соли, образованные с нетоксичными кислотами. Примерами таких органических солей являются соли с малеиновой, фумаровой, бензойной, аскорбиновой, янтарной, щавелевой, бис-метиленсалициловой, метансульфоновой, этандисульфоновой, уксусной, пропионовой, винной, салициловой, лимонной, глюконовой, молочной, яблочной, миндальной, коричной, цитраконовой, аспарагиновой, стеариновой, пальмитиновой, итаконовой, гликолевой, парааминобензойной, глутаминовой, бензолсульфоновой и теофиллинуксусной кислотами, а также 8-галогентеофиллинами, например 8бромтеофиллинами. Примерами таких неорганических солей являются соли с хлористоводородной, бромистоводородной, серной, сульфаминовой, фосфорной и азотной кислотами.
Фармацевтические композиции согласно данному изобретению или фармацевтические композиции, которые произведены согласно данному изобретению, можно вводить любым подходящим способом, например, перорально в форме таблеток, капсул, порошков, сиропов и т.д., или парентерально в форме растворов для инъекции. Для приготовления таких композиций можно использовать способы, хорошо известные в данной области, и можно использовать любые фармацевтически приемлемые носители, разбавители, эксципиенты или другие добавки, обычно используемые в данной области.
Для удобства соединения данного изобретения вводят в единичной дозированной форме, содержащей указанные соединения в количестве примерно от 0,01 до 100 мг.
Суммарная суточная доза обычно находится в пределах примерно 0,05-500 мг и наиболее предпочтительно примерно от 0,1 до 50 мг активного соединения данного изобретения.
Соединения изобретения можно получить следующим образом:
1) Алкилированием пиперазина, пиперидина или тетрагидропиридина формулы III алкилирующим производным формулы II:
где В1-В9 и О имеют значения, определенные выше, и Ь является удаляемой группой, такой, например, как галоген, мезилат или тозилат;
2) восстановительным алкилированием амина формулы III реагентом формулы IV
- 10 006082
где Я1-Я9' и О имеют значения, определенные выше, и Е является альдегидом или активированной карбоновой кислотой;
3) ацилированием амина формулы V с использованием карбоновой кислоты и связывающего реагента, активированного сложного эфира, хлорангидрида кислоты, изоцианата, карбамоилхлорида или двухстадийным способом путем обработки фосгеном с последующим добавлением амина
где Я1-Я9 и О имеют значения, определенные выше, с последующим выделением соединения формулы I в виде свободного основания или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли.
Алкилирование согласно способу 1) легко осуществляют в органическом растворителе, таком как кипящий при подходящей температуре спирт или кетон, предпочтительно в присутствии органического или неорганического основания (карбоната калия, диизопропилэтиламина или триэтиламина) при температуре дефлегмации. Альтернативно, алкилирование можно осуществлять при постоянной температуре, которая отличается от точки кипения, в одном из указанных выше растворителей или в диметилформамиде (ДМФА), диметилсульфоксиде (ДМСО) или №метилпирролидин-2-оне (ΝΜΡ), предпочтительно в присутствии основания. Алкилирующие агенты формулы II можно получить способами, аналогично описанным в примерах, или можно синтезировать, применяя способы, описанные в стандартных работах, таких как НоиЬеи-Меу1, МеШобеи бег огдашзскеи Скепие (МеШобз о£ Огдашс СЬет1з!гу), Оеогд-ТЫетеνοιΊα§. 8!и!!даг!; Огдапю Яеасйоиз, 1о1ш М11еу & 8оиз, Шс. №\ν Уогк, а именно в таких условиях реакции, которые известны и подходят для таких реакций. Амины формулы III либо коммерчески доступны, либо описаны в литературе, или могут быть получены способами, аналогично описанным в литературе, например, Магхег е! а1. Е Огд. Скет. 1975, 40, 1427, Рагкат е1 а1. 1. Огд. Скет. 1976, 41, 2628 и Ваиег е1 а1. 1. Меб. Скет. 1976, 19, 1315, МаИдгез е! а1. Те!гакебгои 1997, 53, 10983 и С1еид е! а1. Те!. Ье!!. 1997, 38, 1497, СЬеи, Меид-Нзш; АЬгакат, 1оки А. Те!гаЬебгои Ье!!. 1996, 37, 5233-5234 и 81абе, Ρ.Ό. е! а1. 1. Меб. Скет. 1998, 41, 1218-1235, или могут быть синтезированы способами, описанными в стандартных работах, таких как НоиЬеи-Меу1, МеШобеи бег огдашзскеи СЬет1е (Ме!кобз о£ Огдашс Скет1з!гу), СеогдТк^ете-Vе^1ад. 8!и!!даг1; Огдашс Яеаскоиз, 1оки \МПеу & 8оиз, Шс. №\ν Уогк, а именно в таких условиях реакции, которые известны и подходят для таких реакций.
Восстановительное алкилирование согласно способу 2) осуществляют стандартными способами, описанными в литературе, или как описано в стандартных работах, таких как НоиЬеи-Меу1, Ме!кобеи бег огдашзскеи СЬет1е (МеШобз о£ Огдашс СЬет1з!гу), Оеогд-ТЫете-Уепад, 8!и!!даг1; Огдашс Яеас!юиз, 1оки ^МНеу & 8оиз, Шс. №\ν Уогк, а именно в таких условиях реакции, которые известны и подходят для таких реакций. Реакцию можно осуществить в две стадии, например, сочетанием аминов формулы III с реагентом формулы IV стандартными способами с помощью хлорангидрида карбоновой кислоты, активированных сложных эфиров или с использованием карбоновых кислот в комбинации со связывающими реагентами, такими как, например, дициклогексилкарбодиимид, с последующим восстановлением полученного в результате амида алюмогидридом лития или аланом. Карбоновые кислоты формулы IV либо коммерчески доступны, либо могут быть получены способами, аналогично описанным в литературе (например, Те!. Ье!!. 37, 1996, рр. 5453-5456; Те!. Ье!!. 35, 1994, рр. 6567-6570; 1. Меб. Скет. 25, 1982, рр. 1235-1240; 8уи!кез1з 1987, рр. 474-477).
Ацилирование согласно способу 3) легко осуществить стандартными способами с помощью хлорангидрида карбоновой кислоты, активированных сложных эфиров или с использованием карбоновых кислот в комбинации со связывающими реагентами, такими как, например, дициклогексилкарбодиимид.
В том случае, когда ацилирующими реагентами являются карбамоилхлориды или изоцианаты, ацилиро- 11 006082 вание дает производные мочевины. Производные мочевины также можно получить двухстадийным способом, который заключается в обработке фосгеном с последующим добавлением амина.
Промежуточные соединения формулы V получают, как описано в способах 1) и 2), где К.2-К9, О. Ь и Е имеют значения, определенные выше, и К1 является защитной группой. Указанная защитная группа может быть выбрана из защитных групп, обычно используемых для защиты аминогрупп. Специалистам в данной области хорошо известно, как выбрать соответствующие защитные группы и как защитить и снять защиту аминов в случае указанных защитных групп.
Экспериментальный раздел
Точки плавления определяли на приборе ВисЫ 8МР-20 и не корректировали. Данные анализа ЖХМС получали на приборе РЕ 8с1ех АР1 150ЕХ, оборудованном источником 1оп8ртау и системой ЖХ 8Ышабхи ЬС-8А/8ЬС-10А. Условия ЖХ (колонка С18 4,6x30 мм с размером частиц 3,5 мкм) представляли собой элюирование линейным градиентом от смеси вода/ацетонитрил/трифторуксусная кислота (90:10:0,05) до смеси вода/ацетонитрил/трифторуксусная кислота (10:90:0,03) в течение 4 мин при 2 мл/мин. Чистоту определяли интегрированием УФ-кривой (254 нм). Время удерживания К выражено в минутах.
Масс-спектры получали способом периодического сканирования, чтобы получить информацию о молекулярной массе. Молекулярный ион, МН+, получали при низком напряжении на сопле (5-20 В) и фрагментацию - при высоком напряжении на сопле (100-200 В).
Препаративное ЖХ-МС-разделение осуществляли на таком же приборе. Условия ЖХ (колонка С18 20x50 мм с размером частиц 5 мкм) представляли собой элюирование линейным градиентом от смеси вода/ацетонитрил/трифторуксусная кислота (80:20:0,05) до смеси вода/ацетонитрил/трифторуксусная кислота (5:95:0,03) в течение 7 мин при 22,7 мл/мин. Сбор фракций осуществляли с помощью МСрегистрации потока, проходящего через щель.
1 Н-ЯМР-спектры регистрировали при 500,13 МГц на приборе Вгикег Ауапсе ΌΒΧ500 или при 250,13 МГц на приборе Вгикег АС 250. В качестве растворителей использовали дейтерированный хлороформ (99,8% Ό) или диметилсульфоксид (99,9% Ό). В качестве внутреннего стандартного образца использовали ТМ8. Значения химических сдвигов выражены в значениях м.д. Для мультиплетности ЯМРсигналов использовали следующие сокращения: с=синглет, д=дублет, т=триплет, к=квартет, кв=квинтет, г=гептет, дд=двойной дублет, дт=двойной триплет, дк=двойной квартет, тт=триплет триплетов, м=мультиплет. Сигналы ЯМР, соответствующие протонам кислоты обычно исключали. Для хроматографии на колонке использовали силикагель типа К1езе1де1 60, 230-400 меш А8ТМ. Для ионообменной хроматографии использовали 8СХ, 1 г, ναπαη Меда Вопб Е1и!®;, Сйтотраск Νο. в каталоге 220776. Перед использованием 8СХ-колонки предварительно обрабатывали 10% раствором уксусной кислоты в метаноле (3 мл).
Получение промежуточных соединений
Алкилирующие реагенты формулы II.
1. Трет-бутиловый эфир (К8)-1-(2-бромэтил)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты.
Тетрагидроизохинолиновую кислоту (10 г) суспендировали в тетрагидрофуране, ТГФ (100 мл). Добавляли триэтиламин (9,1 мл) и ди-трет-бутилдикарбонат (14,3 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь концентрировали в вакууме, повторно растворяли в этилацетате (250 мл) и дважды промывали водным раствором 0,5М КН§04 (200 мл), сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме, получая трет-бутиловый эфир 1-карбоксиметил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты с количественным выходом в виде прозрачного масла, которое кристаллизовалось при стоянии. Защищенную аминокислоту растворяли в безводном тетрагидрофуране в атмосфере азота, охлаждали до 0°С и медленно добавляли 1М боран в тетрагидрофуране (41,5 мл) в атмосфере азота в течение 15 мин. Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Избыток борана осторожно разрушали медленным добавлением 50 мл смеси 1: 1 вода/тетрагидрофуран. Смесь подщелачивали до рН=12 добавлением насыщенного раствора карбоната калия и экстрагировали диэтиловым эфиром (2x50 мл). Объединенную органическую фазу сушили (сульфат магния) и упаривали в вакууме, получая трет-бутиловый эфир 1-(2-гидроксиэтил)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты в виде прозрачного масла (8,4 г). Защищенный аминоспирт растворяли в безводном тетрагидрофуране (150 мл) вместе с триэтиламином (5,6 мл) и охлаждали до 0°С в атмосфере азота. По каплям в течение 15 мин добавляли метансульфонилхлорид (2,64 мл) в безводном ТГФ (30 мл), смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 30 мин. После фильтрования и концентрирования в вакууме прозрачный маслянистый остаток растворяли в ацетоне (300 мл), добавляли бромид лития (14,6 г) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Смесь фильтровали, упаривали в вакууме и продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь этилацетат/гептан (1:1), и фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали в вакууме, получая третбутиловый эфир (К8)-1-(2-бромэтил)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты в виде прозрачного масла (8 г), которое кристаллизовалось при стоянии.
Аналогичным образом получали следующее соединение: трет-бутиловый эфир (К8)-1-(2бромэтил)-6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты.
- 12 006082
Пиперидины формулы III
Производные пиперидина формулы III, где X означает кислород, Ζ означает СЯ9Я10, Υ означает связь, А1, А2 и А4 означают СН, А3 означает СЯ11, т.е. спиро[изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидины] получают согласно способам, описанным Магхег е! а1. I. Огд. СБет. 1975, 40, 1427, РагБат е! а1. I. Огд. СБет. 1976, 41, 2628 и Ваиег е! а1. I. Меб. СБет. 1976, 19, 1315.
Аналогичным образом получали следующие соединения:
6-фторспиро [изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидин], 6-трифторметилспиро [изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидин], 6-фтор-3 -метилспиро [изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидин], 6-трифторметил-3 -метилспиро [изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидин],
5- метилспиро [изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидин],
6- фтор-3 -изобутилспиро [изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидин],
6-фтор-3 -циклогексилспиро [изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидин] и
6-фтор-3 -(4-фторфенил)спиро [изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидин].
Производные пиперидина формулы III, где X означает СЯ9Я10, Ζ означает ΝΡ8, Υ означает связь, А1, А2 и А4 означают СН, А3 означает СЯ11 и Я11 является фтором или трифторметилом, получают согласно способам, описанным МаБдгек е! а1. Те!гаБебгоп 1997, 53, 10983, и СБепд е! а1. Те!. Ье!!. 1997, 38, 1497.
Аналогичным образом получали следующее соединение: 1-ацетил-5-фторспиро[2,3-дигидро-1Ниндол-3,4'-пиперидин]. Производные пиперидина формулы III, где X означает СЯ9Я10, Ζ означает кислород, Υ означает связь, А1, А2 и А4 означают СН, А3 означает СЯ11, т.е. 2,3-дигидроспиро(бензофуран-3,4'пиперидины), получают согласно способам, описанным СБеп, Мепд-Нкш; АЬгаБат, 1о1т А. Те!гайебгоп Ье!!. 1996, 37, 5233-5234 и 81абе, Ρ.Ό. е! а1. 1. Меб. СБет. 1998, 41, 1218-1235.
Аналогичным образом получали следующие соединения: 2,3-дигидро-5-фторспиро[бензофуран3,4'-пиперидин] и 2,3-дигидро-5,6-дифторспиро [бензофуран-3,4'-пиперидин].
Заместители Я8-Яп вводят, используя соответствующим образом замещенные исходные соединения в способах, аналогичных указанным выше.
Амины формулы V
Амин формулы V получали следующим способом.
Смесь амина формулы III (1 ммоль), трет-бутилового эфира (Я8)-1-(2-бромэтил)-3,4-дигидро-1Низохинолин-2-карбоновой кислоты (1,3 ммоль) и карбоната калия (1,3 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) нагревали до 85°С в течение 6 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и упаривали в вакууме, получая желтый маслянистый остаток. Продукт повторно растворяли в дихлорметане (10 мл), добавляли анизол (0,26 мл) и трифторуксусную кислоту (10 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 90 мин. Смесь упаривали в вакууме. Продукт либо очищали хроматографией, либо использовали непосредственно на следующей стадии без очистки.
Следующие соединения очищали хроматографией перед дальнейшим использованием: (Я8)-1-{2-[4-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, (Я8)-1-{2-[6-фторспиро(изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин.
Энантиомерные формы аминов формулы V
Энантиомер 1 и энантиомер 2 П-{4-(3-фторфенил)-1-[2-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил)этил] пиперидин-4-ил } ацетамида.
Рацемический Ν- {4-(3-фторфенил)-1-|2-( 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил)этил]пиперидин-4-ил} ацетамид разделяли хиральной ВЭЖХ, используя систему сверхкритической флюидной хроматографии Сб^оп 8Р3, оборудованную колонками сЫга1се1ОЭ (4,6 ммх25 см для аналитического и 10 ммх25 см для препаративного разделения). Размер частиц в колонках составлял 10 мкм. Раствор рацемического соединения Ν-{4-(3 -фторфенил)-1-[2-( 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил)этил]пиперидин-4-ил}ацетамида (1 г) в метаноле (1 мл) инъецировали порциями по 40 мкл на препаративную колонку. Колонку элюировали смесью диоксид углерода-модификатор (75:25). Модификатором являлся 2-пропанол с диэтиламином (0,5%) и трифторуксусной кислотой (0,5%). Расход составлял 18,9 мл/мин при 20 МПа. Сбор фракций запускали с помощью УФ-детекции (210 нм). Фракции, содержащие отдельные продукты, объединяли и упаривали в вакууме, получая энантиомеры. Первый элюированный энантиомер назван энантиомером 1, а второй элюированный энантиомер назван энантиомером 2 П-{4-(3-фторфенил)-1-[2-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил)этил]пиперидин-4-ил}ацетамида. Энантиомеры оценивали с помощью ВЭЖХ, чтобы получить избыток энантиомера более 95%.
Аналогичным образом получали следующие энантиомеры:
энантиомер 1 и энантиомер 2 П-{4-(фенил)-1-[2-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил)этил]пиперидин-4-ил } ацетамида.
Примеры
Получение соединения изобретения
Соединения данного изобретения получали одним из двух общих способов.
Способ А. Алкилирование пиперидина формулы III алкилирующим производным формулы II.
- 13 006082
Смесь пиперидина формулы III (1 ммоль), трет-бутилового эфира (В,8)-1-(2-бромэтил)-3,4-дигидро1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты (1,3 ммоль) и карбоната калия (1,3 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) нагревали при 85°С в течение 6 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и упаривали в вакууме. Продукт очищали хроматографией либо на силикагеле, используя в качестве элюента смесь этилацетат/ триэтиламин (99:1), либо с помощью ВЭЖХ. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали в вакууме.
Способ В. Ацилирование амина формулы V с использованием карбоновой кислоты и связывающего реагента, активированного сложного эфира, хлорангидрида кислоты или изоцианата.
Амин формулы V (полученный как описано выше; 1 ммоль) и триэтиламин (5 ммоль) растворяли в безводном ацетонитриле (10 мл). Добавляли соответствующим образом замещенный хлорангидрид кислоты (5 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли метанол (0,5 мл) с последующим упариванием в вакууме. Продукт очищали хроматографией либо на силикагеле, используя в качестве элюента смесь этилацетат/триэтиламин (99:1), либо с помощью ВЭЖХ. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали в вакууме и характеризовали с помощью ВЭЖХ-УФ-ЕЬ8П-МС. Измеренное время удерживания при ВЭЖХ, измеренная молекулярная масса и чистота в УФ и ЕЬ8Б показаны в табл. 1.
Следующие соединения получали способами, указанными в табл. 1. Аналитические данные показаны в табл. 1.
Соединения
1. 1-(1-{2-[4-(5-Фтор-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]этил}-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-1-(4фторфенил)метанон.
2. 1-Циклопентил-1-(1-{2-[4-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]этил}-3,4-дигидро-1Н-изохино лин-2-ил)метанон.
3. Фенетиламид 1-{2-[4-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]этил}-3,4-дигидро-1Н-изохинолин2-карбоновой кислоты.
4. (1-{2-[4-(5-Фтор-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]этил}-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-1-фенилметанон.
5. 1-(1-{2-[4-(5-Фтор-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]этил}-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-1-(2фторфенил)метанон.
6. 1-(1-{2-[4-(5-Фтор-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]этил}-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-3фенилпропан-1-он.
7. (3-Хлорпропил)амид 1-{2-[4-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]этил}-3,4-дигидро-1Н- изохинолин-2-карбоновой кислоты.
8. (2-Метоксифенил)амид 1 -{2-[4-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]этил}-3,4-дигидро-1Низохинолин-2-карбоновой кислоты.
9. трет-Бутиловый эфир 1-{2-[4-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]этил}-3,4-дигидро-1Низохинолин-2-карбоновой кислоты.
10. 3-Хлор-1-(1-{2-[4-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]этил}-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2ил)-2,2-диметилпропан-1-он.
12. 1-Циклопентил-1-(1-{2-[6-фторспиро(изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон.
13. 1 -[2-(4-Хлорфенокси)пиридин-3-ил] - 1-(1-{2-[6-фторспиро(изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидин1'-ил)]этил}-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон.
14. трет-Бутиловый эфир 1-{2-[6-фторспиро[изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидин-1'-ил]этил}-3,4дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты.
15. 1-(1-{2-[6-Фторспиро(изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-1-фенилметанон.
16. 1-(1-{2-[6-Фторспиро(изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-1-паратолилметанон.
17. 1-(1-{2-[6-Фторспиро(изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-1-(2-метоксифенил)метанон.
18. 1-Циклогептил-1-(1-{2-[6-фторспиро(изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон.
19. 1-(2-Фторфенил)-1-(1-{2-[6-фторспиро(изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон.
20. 1-(2-Хлорфенил)-1-(1-{2-[6-фторспиро(изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон.
21. 1-(4-Фторфенил)-1-(1-{2-[6-фторспиро(изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон.
22. 1-(4-Хлорфенил)-1-(1-{2-[6-фторспиро(изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон
- 14 006082
23. Фенетиламид 1 -{2-[6-фторспиро(изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-3,4-дигидро1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты.
24. 1-(1-{2-[6-Фторспиро(изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-1-(4-метоксифенил)метанон.
25. 1-(1-{2-[6-Фторспиро(изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-3-фенилпропан-1 -он.
26. 2-Этил-1-(1-{2-[6-фторспиро(изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-3,4-дигидро-1Низохинолин-2-ил)бутан-1-он.
27. 1-(1-{2-[6-Фторспиро(изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-1-(3 -метоксифенил)метанон.
28. 1-(1-{2-[6-Фторспиро(изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-2-фенилэтанон.
29. 3-Циклогексил-1-(1-{2-[6-фторспиро(изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)пропан-1-он.
30. 2-(4-Фторфенил)-1-(1-{2-[6-фторспиро(изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этанон.
31. (3,4-Дихлорфенил)амид 1-{2-[6-Фторспиро(изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-3,4дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты.
32. 1-Циклопропил-1-(1-{2-[6-фторспиро(изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-3,4дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон.
33. 1-(1-{2-[6-Фторспиро(изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-1-пиридин-3-илметанон.
34. 1-[5-(4-Хлорфенил)-2-метилфуран-3-ил]-1-(1-{2-[6-фторспиро(изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон.
35. 2-(4-Хлорфенил)-1-(1-{2-[6-фторспиро(изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этанон.
36. 1-(1-{2-[6-Фторспиро(изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-2-метилпропан-1-он.
37. (2-Этилфенил)амид-1-{2-[6-фторспиро(изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-3,4дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты
38. Ы-[1-{2-[2-(1-Циклогептилметаноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил]этил}-4-(3-фторфенил) пиперидин-4-ил]ацетамид.
39. 1-Циклопентил-1-(1-{2-[6-фтор-3-метилспиро(изобензофуран-1-(3Н),4'-пиперидин-1'-ил)]этил}3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон.
40. 1-Циклогептил-1-{1-[1-ацетилспиро[2,3-дигидро-1Н-индол-3,4'-пиперидин-1'-ил]этил]-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}метанон.
41. Ы-(1-{2-[2-(1-Циклогептилметаноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил]этил}-4-фенилпиперидин-4-ил)ацетамид.
42. 1-Циклогептил-1-(1-{2-[6-фторспиро(изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-3,4-дигидро-6,7-диметокси-1Н-изохинолин-2-ил)метанон.
43. 1-(4-Фторфенил)-1-(1-{2-[6-фтор-3-метилспиро(изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-
3.4- дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон.
44. 1-Циклогептил-1-(1-{2-[5-фтор-1-метансульфонилспиро(2,3-дигидро-1Н-индол-3,4'-пиперидин1'-ил)]этил}-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон.
45. 1 -(1 -{2-[2-( 1 -Циклогептилметаноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил]этил}-4-фенилпиперидин-4-ил)-1-пиперидин-1-илметанон.
46. 1-(4-Фторфенил)-1-(1-{2-[5-фтор-1-метансульфонилспиро(2,3-дигидро-1Н-индол-3,4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон.
47. 1-Циклогептил-1-(1-{2-[4-(2-метил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]этил}-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон.
48. 1-Циклогептил-1-(1-{2-[4-(3-трифторметилфенил)пиперидин-1-ил]этил}-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон.
49. 1-Циклопентил-1-(1-{2-[6-фтор-3-метилспиро(изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-
3.4- дигидро-6,7-диметокси-1Н-изохинолин-2-ил)метанон.
50. 1-Циклопентил-1-{1-[спиро[2,3-дигидро-1Н-индол-3,4'-пиперидин-1'-ил]этил]-3,4-дигидро-1Низохинолин-2-ил}метанон.
51. 1-Циклопентил-1-(1-{2-[5-фтор-1-метансульфонилспиро(2,3-дигидро-1Н-индол-3,4'-пиперидин1'-ил)]этил}-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон.
52. 1-(4-Фторфенил)-1-(1-{2-[6-фтор-3-метилспиро(изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидин-1'-ил)]этил}3,4-дигидро-6,7-диметокси-1Н-изохинолин-2-ил)метанон.
53. 1-(2-Фторфенил)-1-(1-{2-[6-фторспиро(изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон.
- 15 006082
54. 1-Циклогептил-1-(1-{2-[спиро(изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-3,4-дигидро-1Низохинолин-2-ил)метанон.
55. 1-Циклогептил-1-(1-{2-[6-фтор-3-метилспиро(изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-
3.4- дигидро-6,7-диметокси-1Н-изохинолин-2-ил)метанон.
56. 1-(1-{2-[4-(4-Хлорфенил)пиперидин-1-ил]этил}-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-1-циклогептилметанон.
57. 1-Циклопентил-1-(1-{2-[5-изопропилспиро[изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидин-1'-ил]этил}-3,4дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон.
58. N-[1-{2-[2-(1-Циклопентилметаноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил]этил}-4-(3-фторфенил) пиперидин-4-ил]ацетамид.
59. 1 -Циклогептил-1-{ 1-[2-(4-фенилпиперидин-1-ил)этил]-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}метанон.
60. 1 -Циклогептил-1 -(1-{2-[6-фтор-3-метилспиро(изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-
3.4- дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон.
61. 1-Циклопентил-1-(1-{2-[4-(3-трифторметилфенил)пиперидин-1-ил]этил}-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон.
62. 1-Циклопентил-1-(1-{2-[6-фторспиро(изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-3,4-дигидро-6,7-диметокси-1Н-изохинолин-2-ил)метанон.
63. 1-(4-Фторфенил)-1-(1-{2-[6-фторспиро(изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-3,4-дигидро-6,7-диметокси-1Н-изохинолин-2-ил)метанон
64. 1-(1-{2-[4-(6-Фторбензо[б]изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]этил}-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2ил)-1-(4-фторфенил)метанон
65. 1-[1-(2-{2-[1-(4-Фторфенил)метаноил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил}этил)-4-фенилпиперидин-4-ил]- 1-пиперидин-1-илметанон.
66. 1 -Циклопентил-1-( 1-{2-[4-(3 -фторфенил)пиперидин-1-ил]этил}-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2ил)метанон.
67. 8-{2-[2-(1-Циклогептилметаноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил]этил}-1-фенил-1,3,8-триазаспиро[4.5]декан-4-он.
68. 1-Циклогептил-1-(-1{2-[6-трифторметилспиро(изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-
3.4- дигидро-6,7-диметокси-1Н-изохинолин-2-ил)метанон.
69. 1-[1-(2-{2-[1-(2-Фторфенил)метаноил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил}этил)-4-фенилпиперидин-4-ил]-1-(4-метилпиперазин-1-ил)метанон.
70. Этиловый эфир 1-{2-[2-(1-циклогептилметаноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил]этил}-4фенилпиперидин-4-карбоновой кислоты.
71. 1-(1-{2-[2-(1-Циклогептилметаноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил]этил}-4-фенилпиперидин-4-ил)этанон.
72. 1-Циклопентил-1-(1-{2-[6-трифторметилспиро(изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидин-1'-ил)]этил}3,4-дигидро-6,7-диметокси-1Н-изохинолин-2-ил)метанон.
73. 1-Циклопентил-1-(1-{2-[4-(2-метил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]этил}-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон.
74. 1-(1-{2-[2-(1-Циклопентилметаноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил]этил}-4-фенилпиперидин-4-ил)этанон.
75. 1 -(4-Фторфенил)-1-( 1-{2-[6-трифторметилспиро(изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидин-1'-ил)] этил}-3,4-дигидро-6,7-диметокси-1Н-изохинолин-2-ил)метанон.
76. 1-(1-{2-[4-(4-Хлорфенил)пиперидин-1-ил]этил}-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-1-(4-фторфенил)метанон.
77. 1 -(1 - { 2 - [2-(1 -Циклогептилметаноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил]этил}пиперидин-4-ил)1-(4-фторфенил)метанон.
78. 1-{2-[2-(1-Циклогептилметаноил)-6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил]этил}-4фенилпиперидин-4-ил)-1-(4-метилпиперазин-1-ил)метанон.
79. 1-(1-{2-[4-(4-Хлорфенил)пиперидин-1-ил]этил}-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-1-циклопентилметанон.
80. 1-(4-Фторфенил)-1-(1-{2-[4-(3-трифторметилфенил)пиперидин-1-ил]этил}-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон.
81. 1-(4-Фторфенил)-1-(1-{2-[спиро(изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-3,4-дигидро1 Н-изохинолин-2-ил)метанон.
82. 1-Циклопентил-1-(1-{2-[4-фторспиро(изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон.
83. 1-(2-Фторфенил)-1-(1-{2-[6-фтор-3-метилспиро(изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидин-1'-ил)]этил}3,4-дигидро-6,7-диметокси-1Н-изохинолин-2-ил)метанон.
84. N-[4-(3-Фторфенил)-1-(2-{2-[1-(4-фторфенил)метаноил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил} этил)пиперидин-4-ил]ацетамид.
- 16 006082
85. 1-(2-Фторфенил)-1-{1-[спиро[2,3-дигидро-1Н-индол-3,4'-пиперидин-1'-ил]этил]-3,4-дигидро-1Низохинолин-2-ил}метанон.
86. 1-Циклогептил-1-(1-{2-[5-фтор-1-метансульфонилспиро(2,3-дигидро-1Н-индол-3,4'-пиперидин1'-ил)]этил}-3,4-дигидро-6,7-диметокси-1Н-изохинолин-2-ил)метанон.
87. 1 -(1 -{2-[2-( 1 -Циклогептилметаноил)-6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил]этил}-4фенилпиперидин-4-ил)-1-пиперидин-1-илметанон.
88. 1 -{1 -[2-(4-Бензилпиперидин-1-ил)этил]-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-1-циклогептилметанон.
89. 1 -(2-Фторфенил)-1 -(1-{2-[6-трифторметилспиро(изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидин-1'-ил)] этил}-3,4-дигидро-6,7-диметокси-1Н-изохинолин-2-ил)метанон.
90. 1 -(1 -{2-[(Хлортрифторметилфенил)гидроксипиперидин-1-ил]этил}-6,7-диметокси-3,4-дигидро1Н-изохинолин-2-ил)-1 -циклогептилметанон.
91. 1-(1-{2-[4-(4-Хлорфенил)-4-гидроксипиперидин-1-ил]этил}-6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-1-циклогептилметанон.
92. 1-Циклогептил-1-(1-{2-[4-(2-изопропоксифенил)пиперидин-1-ил]этил}-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон.
93. 1 -(1-{2-[4-(7 -Хлор-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]этил}-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-1циклопентилметанон.
94. 1-Циклопентил-1-(1-{2-[4-(2,3-дигидробензофуран-7-ил)пиперидин-1-ил]этил}-3,4-дигидро-1Низохинолин-2-ил)метанон.
95. 1 -(1-{2-[4-(2,3 -Дигидробензофуран-7-ил)пиперидин-1-ил] этил}-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2ил)-1-(4-фторфенил)метанон.
96. Ы-[1-{2-[2-(1-Циклогептилметаноил)-6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил]этил}-4(3-фторфенил)пиперидин-4-ил]ацетамид.
97. 1 -(4-Фторфенил)-1-{ 1-[2-(4-фенилпиперидин-1-ил)этил] -3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}метанон.
98. 1-(1-{2-[4-(6-Хлор-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]этил}-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-1(4-фторфенил)метанон.
99. 1-(4-Фторфенил)-1-(1-{2-[4-(3-фторфенил)пиперидин-1-ил]этил}-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2ил)метанон.
100. 1-Циклогептил-1-{1-[спиро[2,3-дигидро-1Н-индол-3,4'-пиперидин-1'-ил]этил]-3,4-дигидро-6,7диметокси-1Н-изохинолин-2-ил]метанон.
101. Ы-(1-{2-{2-(1-Циклопентилметаноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил]этил}-4-фенилпиперидин-4-ил)ацетамид.
102. 1 -(1 -{2-[4-(6-Фторбензо [б]изоксазол-3-ил) пиперидин-1-ил]этил}-3,4-дигидро-1Н-изохинолин2-ил)-1-(2-фторфенил)метанон.
103. 1-Циклогептил-1-(1-{2-[спиро(изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-3,4-дигидро6,7-диметокси-1Н-изохинолин-2-ил)метанон.
104. Этиловый эфир 1-2-[2-(1-циклопентилметаноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил]этил}-4фенилпиперидин-4-карбоновой кислоты.
105. 1 -(1 -{2-[4-(4-Диметиламинофенил)пиперидин-1-ил]этил}-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-1(4-фторфенил)метанон.
106. 1-Циклопентил-1-(1-{2-[4-(4-изопропилфенил)пиперидин-1-ил]этил}-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон.
107. 1-[1-(2-{2-[1-(4-Фторфенил)метаноил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил}этил)-4-фенилпиперидин-4-ил]этанон.
108. 1-[1-(2-{2-[1-(2-Фторфенил)метаноил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил}этил)-4-фенилпиперидин-4-ил]этанон.
109. 1-[1-(2-{2-[1-(2-Фторфенил)метаноил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил}этил)-4-фенилпиперидин-4-ил]-1-пиперидин-1-ил-метанон.
110. 1-Циклопентил-1-{1-[2-(4-фенилпиперидин-1-ил)этил]-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}метанон.
111. 1 -(2-Фторфенил)-1 -(1-{2-[6-фторспиро(изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-3,4-дигидро-6,7-диметокси-1Н-изохинолин-2-ил)метанон.
112. 1-(4-Фторфенил)-1-(1-{2-[5,6-дифторспиро(бензофуран-1(3Н),4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-3,4дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон.
113. 1 -(4-Фторфенил)-1-(2-[6-фторспиро(бензофуран-1(3Н),4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-3,4-дигидро1Н-изохинолин-2-ил)метанон.
114. 3,3-Диметил[1-{2-[спиро(5-фторбензофуран-2Н-3,4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-3,4-дигидро-1Низохинолин-2-ил]бутан-1-он.
115. Циклогексил[1-{2-[спиро(5-фторбензофуран-2Н-3,4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-3,4-дигидро-1Низохинолин-2-ил)метанон
- 17 006082
116. Циклогексил(1-{2-[спиро(5-метилизобензофуран-3Н-1,4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-3,4-дигидро1 Н-изохинолин-2-ил)метанон.
117. Циклогексил[1-{2-[спиро(бензофуран-3Н-1,4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]метанон.
118. Циклогексил(1-{2-[4-(2-метил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]этил}-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон.
119. Ν-{ 1-[2-(2-Циклогексанкарбонил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил)этил]-4-фенилпиперидин-4-ил } ацетамид
120. 3,3-Диметил-1-(1-{2-[4-(3-трифторметилфенил)пиперидин-1-ил]этил}-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)бутан-1-он.
121. Циклогексил(1-{2-[4-(3-трифторметилфенил)пиперидин-1-ил]этил}-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон.
122. Циклогексил(1-{2-[4-(4-диметиламинофенил)пиперидин-1-ил]этил}-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон.
123. 3-Фенил-[1-{2-[спиро(5-фторбензофуран-2Н-3,4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]пропанон.
124. (1-{2-[4-(4-Хлор-3-трифторметилфенил)-4-гидроксипиперидин-1-ил]этил}-6,7-диметокси-3,4дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)циклогексилметанон.
125. 2-Фенокси[1-{2-[спиро(5-фторбензофуран-2Н-3,4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил] этан-1-он.
126. Бензо[1,2,5]оксадиазол-5-ил-(1-{2-[спиро(5-метилизобензофуран-3Н-1,4'-пиперидин-1'-ил)] этил}-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон.
127. Циклогексил-(1-{2-[4-(4-изопропилфенил)пиперидин-1-ил]этил}-3,4-дигидро-1Н-изохинолин2-ил)метанон.
128. 2-Пропил[1-{2-[спиро(5-фторбензофуран-2Н-3,4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-3,4-дигидро-1Низохинолин-2-ил]пентан-1-он.
129. 2,2-Диметил-3-хлор[1-{2-[спиро(5-фторбензофуран-2Н-3,4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]пропан-1-он.
130. Циклогексил(1-{2-[4-(2,3-дигидробензофуран-7-ил)пиперидин-1-ил]этил}-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон.
131. 3,3-Диметил(1-{2-[спиро(5-метилизобензофуран-3Н-1,4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-3,4-дигидро1 Н-изохинолин-2-ил)бутан-1-он.
132. Бензо[1,2,5]оксадиазол-5-ил(1-{2-[4-(3-трифторметилфенил)пиперидин-1-ил]этил}-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон.
133. 2-Этил-1-(1-{2-[4-(3 -трифторметилфенил)пиперидин-1-ил]этил}-3,4-дигидро-1Н-изохинолин2-ил)бутан-1-он.
134. 2-Бензилокси(1-{2-[спиро(5-метилизобензофуран-3Н-1,4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-3,4-дигидро1 Н-изохинолин-2-ил)этан-1-он.
135. Бензо[1,2,5]оксадиазол-5-ил[1-{2-[спиро(5-фторбензофуран-2Н-3,4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-
3.4- дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]метанон.
136. (1-{2-[4-(4-Хлорфенил)пиперидин-1-ил]этил}-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)циклогексилметанон.
137. 1-(1-{2-[4-(4-Хлорфенил)пиперидин-1-ил]этил}-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-3,3-диметилбутан-1-он.
138. 3,5,5-Триметил[1-{2-[спиро(5-фторбензофуран-2Н-3,4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-3,4-дигидро1Н-изохинолин-2-ил]гексан-1-он.
139. 3,5,5-Триметил(1-{2-[спиро(5-метилизобензофуран-3Н-1,4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)гексан-1-он.
140. 2-Фенокси(1-{2-[спиро(5-метилизобензофуран-3Н-1,4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-3,4-дигидро1 Н-изохинолин-2-ил)этан-1-он.
141. (1 -{2-[4-(4-Хлорфенил)пиперидин-1-ил]этил}-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-(2,2-дихлорциклопропил)метанон.
142. 2-Бензилокси[1-{2-[спиро(5-фторбензофуран-2Н-3,4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-3,4-дигидро-1Низохинолин-2-ил]этан-1-он.
143. 1-(1-{2-[4-(4-Хлор-3-трифторметилфенил)-4-гидроксипиперидин-1-ил]этил}-6,7-диметокси-
3.4- дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-3,3-диметилбутан-1-он.
144. 1-(1-{2-[4-(2,3-Дигидробензофуран-7-ил)пиперидин-1-ил]этил}-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2ил)-3,3 -диметилбутан-1-он.
145. 3,5,5-Триметил-1-(1-{2-[4-(3-трифторметилфенил)пиперидин-1-ил]этил}-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)гексан-1-он.
146. 2,2-Диметил[1-{2-[спиро(5-фторбензофуран-2Н-3,4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-3,4-дигидро-1Низохинолин-2-ил]пропан-1-он.
- 18 006082
147. 3-Циклогексил-1-(1-{2-[4-(3-трифторметилфенил)пиперидин-1-ил]этил}-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)пропан-1-он.
148. Фуран-2-ил[1-{2-[спиро(5-фторбензофуран-2Н-3,4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-3,4-дигидро-1Низохинолин-2-ил]метанон.
149. Ы-(4-Фенил-1-{2-[2-(3,5,5-триметилгексаноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил]этил}пиперидин-4-ил)ацетамид.
150. Хиноксалин-2-ил[1-{2-[спиро(5-фторбензофуран-2Н-3,4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-3,4-дигидро1Н-изохинолин-2-ил]метанон.
151. 3-Циклогексил[1-{2-[спиро(5-фторбензофуран-2Н-3,4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-3,4-дигидро-1Низохинолин-2-ил]пропан-1-он.
152. Бензо[1,2,5]оксадиазол-5-ил(1-{2-[4- (2,3-дигидробензофуран-7-ил)пиперидин-1-ил]этил}-3,4дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон.
153. Бензо[1,2,5]оксадиазол-5-ил(1-{2-[4-(2-метил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]этил}-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон
154. (Тетрагидропиран-4-ил)-(1-{2-[4-(3 -трифторметилфенил)пиперидин-1-ил]этил}-3,4-дигидро1 Н-изохинолин-2-ил)метанон.
155. 2-Пропил-1-(1-{2-[4-(3-трифторметилфенил)пиперидин-1-ил] этил}-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)пентан-1-он.
156. 2-Этил[1-{2-[спиро(5-фторбензофуран-2Н-3,4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]бутан-1-он.
157. 3-Фенил-1-(1-{2-[4-(3-трифторметилфенил)пиперидин-1-ил] этил}-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)пропан-1-он.
158. 3,3-Диметил-1-(1-{2-[4-(2-метил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]этил}-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)бутан-1-он.
159. (1-{2-[4-(4-Хлор-3-трифторметилфенил)-4-гидроксипиперидин-1-ил]этил}-6,7-диметокси-3,4дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-(2,2-дихлорциклопропил)метанон.
160. 1,2,3,4-Тетрагидронафталин-2-ил(1-{2-[спиро(5-метилизобензофуран-3Н-1,4'-пиперидин-1'ил)]этил}-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон.
161. (4-Метилсульфанилфенил)-(1-{2-[4-(3-трифторметилфенил)пиперидин-1-ил]этил}-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон.
162. 3,5,5-Триметил-1-(1-{2-[4-(2-метил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]этил}-3,4-дигидро-1Низохинолин-2-ил)гексан-1-он.
163. 3-Фенил(1-{2-[спиро(5-метилизобензофуран-3Н-1,4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-3,4-дигидро-1Низохинолин-2-ил)пропан-1-он.
164. Фуран-2-ил(1-{2-[4-(3-трифторметилфенил)пиперидин-1-ил]этил}-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон.
165. 2-Бензилокси-1-(1-{2-[4-(2-метил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]этил}-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этанон.
166. 1-(1-{2-[4-(4-Хлорфенил)пиперидин-1-ил]этил}-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-2-феноксиэтанон
167. Хиноксалин-2-ил(1-{2-[спиро(5-метилизобензофуран-3Н-1,4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон.
168. 2,2-Диметил-1-(1-{2-[4-(3-трифторметилфенил)пиперидин-1-ил]этил}-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-пропан-1-он.
169. (2,2-Дихлорциклопропил)-(1 -{2—[4-(3-трифторметилфенил)пиперидин-1-ил]этил}-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон.
170. 4-Метилсульфанилфенил(1-{2-[спиро(5-метилизобензофуран-3Н-1,4'-пиперидин-1'-ил)]этил}3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон.
171. (2,2-Дихлорциклопропил)-(1-{2-[4-(2,3-дигидробензофуран-7-ил)пиперидин-1-ил]этил}-3, 4дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон.
172. 1-(1-{2-[4-(4-Изопропилфенил)пиперидин-1-ил]этил}-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-3,5,5триметилгексан-1-он.
173. 2,2-Дихлорциклопропил(1-{2-[спиро(изобензофуран-3Н-1,4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон.
174. Ы-(4-фенил-1-{2-[2-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1ил]этил}пиперидин-4-ил)ацетамид.
175. Бензо[1,2,5]оксадиазол-5-ил(1-{2-[4- (4-хлорфенил)пиперидин-1-ил]этил}-3,4-дигидро-1Н- изохинолин-2-ил)метанон.
176. Х-(1-{2-[2-(3,3-Диметилбутирил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил]этил}-4-фенилпиперидин-4-ил)ацетамид.
177. 3-Хлор-2,2-диметил-1-(1-{2-[4-(3-трифторметилфенил)пиперидин-1-ил]этил}-3,4-дигидро-1Низохинолин-2-ил)пропан-1-он.
- 19 006082
178. Тетрагидропиран-4-ил[1-{2-[спиро(5-фторбензофуран-2Н-3,4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]бутан-1-он.
Следующие соединения получали в виде энантиомеров способом В, исходя из энантиомера 2 соответствующих аминов формулы V. Аналитические данные показаны в табл. 1.
Соединения
179. №(4-(3-Фторфенил)-1-{2-[2-(2-метоксибензоил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил]этил}пиперидин-4-ил)ацетамид (энантиомер).
180. №(4-(3-Фторфенил)-1-{2-[2-(2-метоксибензоил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил]этил}пиперидин-4-ил)ацетамид (энантиомер).
181. №[1-{2-[2-(4-Хлорбензоил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил]этил}-4-(3-фторфенил)пиперидин-4-ил]ацетамид (энантиомер).
182. №[1-{2-[2-{4-Бромбензоил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил]этил}-4-(3-фторфенил)пиперидин-4-ил]ацетамид (энантиомер).
183. №[1-{2-[2-(4-Фторбензоил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил]этил}-4-(3-фторфенил)пиперидин-4-ил]ацетамид (энантиомер).
184. №[(4-(3-Фторфенил)-1-{2-[2-(4-изопропилбензоил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил]этил} пиперидин-4-ил)ацетамид (энантиомер).
185. №(4-(3-Фторфенил)-1-{2-[2-(4-метилбензоил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил]этил}пиперидин-4-ил)ацетамид (энантиомер).
186. Ν-[ 1 -{2-[2-(3 -Хлорбензоил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил]этил}-4-(3-фторфенил)пиперидин-4-ил]ацетамид (энантиомер).
187. №[1-{2-[2-(2-Бромбензоил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил]этил}-4-(3-фторфенил)пиперидин-4-ил]ацетамид (энантиомер).
188. №(1-{2-[2-(4-Бромбензоил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил]этил}-4-фенилпиперидин-4-ил) ацетамид (энантиомер).
9. №(1-{2-[2-(2,4-Дихлорбензоил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил]этил]-4-фенилпиперидин4-ил)ацетамид (энантиомер).
190. №[1-{2-[2-(2,4-Дихлорбензоил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил]этил]-4-(3-фторфенил)пиперидин-4-ил]ацетамид (энантиомер).
191. №[1-{2-[2-(Бензо[1,2,5]оксадиазол-5-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил]этил}-4-(3фторфенил)пиперидин-4-ил]ацетамид (энантиомер).
192. №(4-(3-Фторфенил)-1-{2-[2-(нафталин-1-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил]этил} пиперидин-4-ил)ацетамид (энантиомер).
193. Ν-[ 1 -[2-(2-Циклопентанкарбонил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил)этил] -4-(3-фторфенил) пиперидин-4-ил]ацетамид (энантиомер).
194. №(1-{2-[2-(4-Хлорбензоил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил]этил}-4-фенилпиперидин-4ил)ацетамид (энантиомер).
195. №[1-{2-[2-(Бензо[Ь]тиофен-3-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил]этил}-4-(3-фторфенил)пиперидин-4-ил]ацетамид (энантиомер).
196. №{2-[2-(6-Фтор-4Н-бензо[1,3]диоксин-8-карбонил)-1,2,3, 4-тетрагидроизохинолин-1-ил]этил}4-(3-фторфенил)пиперидин-4-ил]ацетамид (энантиомер).
197. №[1-{2-[2-(3-Бромбензоил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил]этил}-4-(3-фторфенил)пиперидин-4-ил]ацетамид (энантиомер).
198. №[1-{2-[2-(2-Фторбензоил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил]этил}-4-(3-фторфенил)пиперидин-4-ил]ацетамид (энантиомер).
199. №(1-{2-[2-(4-Метилбензоил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил]этил}-4-фенилпиперидин-4ил)ацетамид (энантиомер).
200. №[1-{2-[2-(2-Хлорбензоил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил]этил}-4-(3-фторфенил)пиперидин-4-ил]ацетамид (энантиомер).
201. №(4-(3-Фторфенил)-1-{2-[2-(4-метоксибензоил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил]этил}пиперидин-4-ил)ацетамид (энантиомер).
202. №(1-{2-[2-(3-Хлорбензоил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил]этил}-4-фенилпиперидин-4ил)ацетамид (энантиомер).
203. №(1-{2-[2-(4-Фторбензоил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил]этил}-4-фенилпиперидин-4ил)ацетамид (энантиомер).
204. Ν-{ 1-[2-(2-Циклогептанкарбонил- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил)этил]-4-фенилпиперидин4-ил}ацетамид (энантиомер).
205. №(1-{2-[2-(3-Бромбензоил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил]этил}-4-фенилпиперидин-4ил)ацетамид (энантиомер).
206. 2-№(4-(3-Фторфенил)-1-{2-[2-(3-метоксибензоил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил]этил} пиперидин-4-ил)ацетамид (энантиомер).
- 20 006082
207. Ы-(4-(3-Фторфенил)-1-{2-[2-(тиофен-3-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил]этил} пиперидин-4-ил)ацетамид (энантиомер).
208. Ы-(4-(3-Фторфенил)-1-{2-[2-(4-пиразол-1-илбензоил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил]этил} пиперидин-4-ил)ацетамид (энантиомер).
209. Ы-(1-{2-[2-(Нафталин-1-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил]этил}-4-фенилпиперидин-4-ил)ацетамид (энантиомер).
Таблица 1. Измеренная молекулярная масса (М+Н+), измеренное время удерживания ВЭЖХ (КТ, мин) и чистота в УФ и ЕЬБЭ (%) и способ синтеза.
Соединение М+Н4 ИТ мин. УФ-чистота (%) ЕЬ8О-чистота (%) Способ синтеза
1 500,3 2,34 84,41 100 В
2 474,4 2,38 83,5 100 В
3 496,3 2,45 75,89 100 В
4 481,9 2,29 83,81 100 В
5 500,2 2,29 83,54 100 в
6 510 2,46 84,14 100 в
7 497,4 2,29 100 100 в
8 525,4 2,40 89,67 100 в
9 478,2 2,20 75,37 99,26 А
10 497,1 2,36 75,37 99,26 в
12 463 2,31 100 100 в
13 598,1 2,45 93,85 100 в
14 467 2,43 73,81 96,61 В
15 471,2 2,21 93,09 100 В
16 485 2,34 86,3 100 В
17 501,2 2,27 94,08 100 в
18 491,1 2,54 100 100 в
19 488,9 2,22 84,77 100 В
20 504,9 2,27 77,86 100 В
21 489,2 2,25 80,99 100 в
22 505,1 2,39 85,64 100 В
23 514,2 2,42 79,04 100 в
24 501,3 2,25 83,93 99,53 в
25 499,1 2,42 91,88 100 в
26 465,1 2,34 97,12 100 в
27 501,1 2,25 82,81 100 в
28 485,2 2,27 72,97 100 в
29 505,2 2,73 71,89 100 в
30 502,8 2,31 74,17 100 в
31 554,2 2,60 95,47 100 в
32 435,2 2,06 86,69 100 в
33 472 1,80 95,32 100 в
34 585 2,81 96,53 100 в
35 519 2,44 89,59 100 в
36 437,3 2ДЗ 91,14 100 в
37 514,2 2,40 85,04 100 в
38 520,3 2,29 71,77 76,11 в
- 21 006082
39 477,4 2,43 91,78 100 В
40 514,3 2,33 91,25 99,32 В
41 502,3 2,35 70,93 83,59 В
42 551,3 2,44 90,64 100 В
43 503,1 2,37 74,38 100 В
44 550,1 2,50 73,67 95,11 В
45 528,3 2,44 93,37 79,93 в
46 548,2 2,22 94,88 100 в
47 498,3 2,66 74,25 96,35 в
48 513,3 2,77 100 97,34 в
49 537,1 2,33 89,23 100 в
50 486,4 2,12 99,47 100 в
51 522,3 2,29 100 100 в
52 563,1 2,27 72,61 100 в
53 489,2 2,23 76,61 100 в
54 473,6 2,51 70,49 82,63 в
55 565,3 2,55 72,19 100 в
56 479,2 2,74 74,67 83,39 в
57 487,3 2,66 82,69 99,27 в
58 492,2 2,08 85,05 100 в
59 445,5 2,58 70,23 73,14 в
60 505,2 2,65 71,04 76,63 в
61 485,1 2,57 88,72 100 в
62 523,4 2,23 100 100 в
63 549,3 2,19 93,44 100 в
64 502,4 2,29 91,44 100 в
65 554,3 2,38 93,61 100 в
66 435,3 2,38 72,75 93,86 в
67 515,3 2,51 77,67 78,14 в
68 601,3 2,63 81,38 97,64 в
69 569,3 1,65 76,77 88,30 в
70 517,3 2,67 79,03 86,76 в
71 487,4 2,50 72,35 95,17 в
- 22 006082
72 573,5 2,42 90,45 100 в
73 470,4 2,45 83,20 100 в
74 459,4 2,27 92,31 100 в
75 599,3 2,36 96,26 98,55 в
76 477,2 2,40 100 93,03 в
77 491,.3 2,51 86,66 73,72 в
78 631,5 1,84 75,78 100 в
79 451,1 2,50 86,14 100 в
80 511,1 2,48 100 100 в
81 471,3 2,23 92,66 100 в
82 463,3 2,36 100 100 в
83 563,1 2,24 90,29 100 в
84 518,2 2,03 95,48 100 в
85 512,2 2,02 94,94 88,11 в
86 610 л 2,41 94,60 98,31 в
87 616,2 2,56 89,81 100 в
88 459,3 2,69 71,44 73,94 в
89 599,2 2,33 91,53 100 в
90 623,4 2,65 87,37 98,35 в
91 555,3 2,44 89,31 100 в
92 503,2 2,90 71,70 70,84 в
93 490,2 2,48 100 100 в
94 459,2 2,42 83,29 100 в
95 485,3 2,33 94,29 100 в
96 580,5 2,22 96,44 100 в
97 443,2 2,25 98,80 100 в
98 516 2,42 90,05 100 в
99 461,2 2,29 100 100 в
100 574,4 2,26 99,42 100 в
101 474,4 2,02 100 100 в
102 502,3 2,23 94,60 100 в
103 533,1 2,41 87,36 97,35 в
104 489,4 2,46 79,39 100 в
- 23 006082
105 486,4 1,65 88,94 100 В
106 459,5 2,74 81,14 100 В
107 485,4 2,21 94,86 100 в
108 485 2,16 70,08 70,13 в
109 554,4 2,34 70,00 74,91 в
ПО 417,2 2,35 92,41 100 в
111 549,4 2,14 95,35 100 в
112 507,5 2,45 88,27 98,43 в
113 489,6 2,33 89,20 97,90 в
114 464,6 2,39 97,56 100 в
115 476,6 2.44 97,18 100 в
116 472,7 2.53 98,22 100 в
117 458,6 2,40 86,63 100 в
118 483,7 2,53 99,38 100 в
119 487,7 2,13 95,52 100 в
120 486,6 2,62 94,23 100 в
121 498,6 2,66 98,51 100 в
122 473,7 1,75 94,26 100 в
123 498,6 2,44 97,66 100 А
124 609,1 2,54 97,77 100 в
125 500,6 2,32 93,9 98,82 в
126 508,6 2,37 98,82 100 в
127 472,7 2,83 95,08 100 в
128 492,7 2,63 97,33 100 в
129 485 2,29 94,23 99,4 в
130 472,7 2,52 95,96 100 в
131 460,7 2,49 96,36 100 в
132 534,6 2,48 94,21 99,15 в
133 486,6 2,58 86,65 100 в
134 510,7 2,41 75,55 96,08 в
135 512,6 2,29 98,04 100 в
136 465,1 2,58 96,36 100 в
137 453,1 2,54 97,52 100 в
- 24 006082
138 506,7 2,78 98,11 100 В
139 502,7 2,88 77,28 94,4 В
140 496,6 2,39 97,44 100 в
141 491,9 2,44 99,44 99,2 в
142 514,6 2,34 91,48 98,85 в
143 597,1 2,49 97,94 100 в
144 460,7 2,49 95,22 100 в
145 528,7 2,98 98,91 100 в
146 450,6 2,28 100 100 в
147 526,7 2,92 96,57 99,25 в
148 460,5 2,10 96,13 99,34 в
149 517,8 2,50 99,13 100 в
150 522,6 2,26 92,92 99,26 в
151 504,7 2,73 97,79 100 в
152 508,6 2,33 99,37 100 в
153 519,6 2,33 99,06 100 в
154 500,6 2,19 96 99,4 в
155 514,7 2,85 93,87 100 в
156 464,6 2,36 91,14 100 в
157 520,6 2,64 94,34 99,05 в
158 471,7 2,51 97,9 100 в
159 635,9 2,39 96,68 98,58 в
160 520,7 2,69 92,98 99,42 в
161 538,7 2,62 97,24 98,81 в
162 513,8 2.88 95,64 100 в
163 494,7 2,52 98,25 100 в
164 482,5 2,32 91,14 100 в
165 521,7 2,41 93,78 100 в
166 489,1 2,45 97,97 100 в
167 518,7 2,34 87,58 97,31 в
168 472,6 2,50 94,41 99,01 в
169 525,4 2,52 98,4 98,78 в
170 512,7 2,50 98,1 99,2 в
- 25 006082
171 499,5 2,37 98,66 99,01 В
172 502,8 3,15 96,92 100 в
173 485,5 2,28 86,08 99,43 в
174 535,7 2,32 89,96 99,01 в
175 501 2.42 98,67 100 в
176 475,7 2,09 97,47 100 в
177 507 2,52 90,73 100 в
178 478,6 1,94 91,92 100 в
179 530.3 2,01 89,59 99,31 в
180 550,2 2,32 96,42 98,14 в
181 534,2 2,15 99,1 100 в
182 578.2 2,18 99,05 100 в
183 518,2 2,00 98,42 99,38 в
184 542,4 2,34 93,23 99,9 в
185 514.4 2,09 99,41 100 в
186 534,2 2,И 98,69 100 в
187 578,3 2,04 71,31 100 в
188 562,2 2,13 95,59 100 А
189 550,2 2,22 88,21 95,21 в
190 568,4 2,22 86,21 98,71 в
191 542,4 2,03 99,09 100 в
192 550,2 2,17 97,37 100 в
193 492,3 2,07 81,75 100 в
194 516,3 2,09 96,4 100 в
195 556,3 2,15 99,36 99,89 в
196 576.3 2,03 96,774 100 в
197 580,4 2,14 98,59 100 в
198 518,2 1,95 82,81 99,74 в
199 496,2 2,15 91,36 99,03 в
200 534,2 2,01 79,14 99,08 в
201 530.3 2,01 99,08 100 в
202 516.3 2,16 94,57 98,33 в
203 500,5 1,97 96,4 100 в
204 502,4 2,25 88,94 100 в
205 562,1 2,20 93,75 96,46 В
206 530,3 2,00 98,7 100 В
207 506,2 1,92 98,2 100 в
208 566,4 1,99 98,45 100 в
209 532,2 2,21 93,74 98,44 в
Фармакологическое тестирование
Соединения данного изобретения тестировали с помощью хорошо известного и достоверного теста. Тест заключался в следующем:
Ингибирование связывания 125Ι-ΝΚΑ с рецепторами ΝΚ2 человека
Обнаружено, что соединения данного изобретения сильно ингибируют связывание ^-ΝΚΑ с рецептором ΝΚ2 человека.
Данным способом определяют 1п νί(ΐΌ ингибирование лекарственными средствами связывания 125Г
ΝΚΑ с мембранами клонированных клеток СНО, экспрессирующих рецептор ΝΚ2 человека.
Коротко, аффинность соединений измеряли по их способности замещать 'Π-ΝΚΑ при инкубации мембран СНО, экспрессирующих ΗΝΚ2, с соединением и радиолигандом при комнатной температуре в течение 60 минут. Инкубацию останавливали быстрым фильтрованием через фильтры СЕ/С, и фильтры
- 26 006082 подвергали счету на сцинтилляционном счетчике \Уа11ас Тп1их. Было определено, что значения 1С50 для соединений Νο. 1-209, приведенных в качестве примеров выше, составляли 200 нМ или меньше. Для большинства соединений значения 1С50 составляли 50 нМ или меньше, и для большой группы соединений значения 1С50 составляли 10 нМ или меньше.
Примеры композиций
Фармацевтические композиции данного изобретения можно получить обычными способами, используемыми в данной области.
Например: таблетки можно получить смешиванием активного ингредиента с обычными адъювантами и/или разбавителями и затем, прессуя смесь в обычной таблеточной машине. Примеры адъювантов или разбавителей включают кукурузный крахмал, картофельный крахмал, тальк, стеарат магния, желатин, лактозу, камеди и тому подобное. Можно использовать любые другие адъюванты или добавки, обычно используемые для таких целей, такие как красители, корригенты, консерванты и т.д., при условии, что они совместимы с активными ингредиентами.
Растворы для инъекций можно приготовить растворением активного ингредиента и возможных добавок в части растворителя для инъекции, предпочтительно стерильной воде, доведением раствора до требуемого объема, стерилизацией раствора и заполнением им подходящих ампул или флаконов. Можно добавлять любые подходящие добавки, обычно используемые в данной области, такие как агенты для тоничности, консерванты, антиоксиданты и т.д.
Типичными примерами рецептур для композиции данного изобретения являются следующие.
1) Таблетки, содержащие 5,0 мг соединения данного изобретения, рассчитанного в виде свободного основания:
Соединение 1а или 1Ь 5,0 мг
Лактоза 60 мг
Кукурузный крахмал 30 мг
Гидроксипропилцеллюлоза 2,4 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 19,2 мг
Кроскармелллоза натрия типа А 2,4 мг
Стеарат магния 0,84 мг
2) Таблетки, содержащие 0,5 мг соединения данного изобретения, рассчитанного в виде свободного основания:
Соединение 1а или 1Ь Лактоза Кукурузный крахмал Повидон Микрокристаллическая целлюлоза Кроскармелллоза натрия типа А Стеарат магния 3) Сироп, содержащий в расчете на миллилитр: 0,5 мг 46,9 мг 23,5 мг 1,8 мг 14,4 мг 1,8 мг 0,63 мг
Соединение 1а или 1Ь Сорбит Гидроксипропилцеллюлоза Глицерин Метилпарабен Пропилпарабен Этанол Корригент Сахарин-натрий Вода 25 мг 500 мг 15 мг 50 мг 1 мг 0,1 мг 0,005 мл 0,05 мг 0,5 мг До 1 мл
4) Раствор для инъекции, содержащий в расчете на миллилитр: Соединение 1а или 1Ь 0,5 мг
Сорбит 5,1 мг
Уксусная кислота Сахарин-натрий Вода 0,05 мг 0,5 мг До 1 мл
- 27 006082

Claims (32)

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1-циклопентил-1-({2-[6-фторспиро(бензофуран-1(3Н),4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-5,6-дифтор-3,4дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон, или из группы, содержащей следующие энантиомеры, которые получают ацилированием энантиомера 2 соответствующих аминов формулы V где К2-К9 и О имеют значения, определенные для формулы I; и энантиомер 2 является медленно элюирующимся энантиомером из пары энантиомеров при сверхкритической ВЭЖХ при 20 МПа в системе, содержащей колонки сЫга1се1ОЭ и элюент, состоящий из диоксида углерода (75%), 2-пропанола (24,75%), диэтиламина (0,125%) и трифторуксусной кислоты (0,125%):
Ы-(4-(3-фторфенил)-1-{2-[2-(2-метоксибензоил)- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил]этил}пиперидин-4-ил)ацетамид (энантиомер),
Ы-(4-(3-фторфенил)-1-{2-[2-(2-метоксибензоил)- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил]этил}пиперидин-4-ил)ацетамид (энантиомер),
Ы-[1-{2-[2-(4-хлорбензоил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил]этил}-4-(3-фторфенил)пиперидин-4ил]ацетамид (энантиомер),
Ы-[1-{2-[2-(4-бромбензоил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил]этил}-4-(3-фторфенил)пиперидин4-ил]ацетамид (энантиомер),
Ы-[1-{2-[2-(4-фторбензоил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил]этил}-4-(3-фторфенил)пиперидин-4ил]ацетамид (энантиомер),
Ы-(4-(3-фторфенил)-1-{2-[2-(4-изопропилбензоил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1ил]этил}пиперидин-4-ил)ацетамид (энантиомер),
Ы-(4-(3-фторфенил)-1-{2-[2-(4-метилбензоил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил]этил}пиперидин4-ил)ацетамид (энантиомер),
Ы-[1-{2-[2-(3-хлорбензоил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил]этил}-4-(3-фторфенил)пиперидин-4ил]ацетамид (энантиомер),
- 40 006082
Ы-[1-{2-[2-(2-бромбензоил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил]этил}-4-(3-фторфенил)пиперидин4-ил] ацетамид (энантиомер),
Ы-(1-{2-[2-(4-бромбензоил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил]этил}-4-фенилпиперидин-4-ил)ацетамид (энантиомер),
Х-(1-{2-[2-(2,4-дихлорбензоил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил]этил}-4-фенилпиперидин-4ил)ацетамид (энантиомер),
Ы-[1-{2-[2-(2,4-дихлорбензоил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил]этил}-4-(3-фторфенил)пиперидин-4-ил]ацетамид (энантиомер),
Ы-[1-{2-[2-(бензо[1,2,5]оксадиазол-5-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил]этил}-4-(3фторфенил)пиперидин-4-ил]ацетамид (энантиомер),
Ы-(4-(3-фторфенил)-1-{2-[2-(нафталин-1-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил]этил}пиперидин-4-ил)ацетамид (энантиомер),
Х-[1-[2-(2-циклопентанкарбонил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил)этил] -4-(3-фторфенил)пиперидин-4-ил]ацетамид (энантиомер),
Ы-(1-{2-[2-(4-хлорбензоил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил]этил}-4-фенилпиперидин-4-ил)ацетамид (энантиомер),
Ы-[1-{2-[2-(бензо[Ь]тиофен-3-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил]этил}-4-(3-фторфенил) пиперидин-4-ил]ацетамид (энантиомер),
Х-[1-{2-[2-(6-фтор-4Н-бензо[1,3]диоксин-8-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил]этил}-4(3 -фторфенил)пиперидин-4-ил]ацетамид (энантиомер),
Ы-[1-{2-[2-(3-бромбензоил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил]этил}-4-(3-фторфенил)пиперидин4-ил]ацетамид (энантиомер),
Ы-[1-{2-[2-(2-фторбензоил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил]этил}-4-(3-фторфенил)пиперидин-4ил]ацетамид (энантиомер),
Ы-(1-{2-[2-(4-метилбензоил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил]этил}-4-фенилпиперидин-4-ил) ацетамид (энантиомер),
Ы-[1-{2-[2-(2-хлорбензоил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил]этил}-4-(3-фторфенил)пиперидин-4ил]ацетамид (энантиомер),
Ы-(4-(3-фторфенил)-1-{2-[2-(4-метоксибензоил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил]этил}пиперидин-4-ил)ацетамид (энантиомер),
Х-(1-{2-[2-(3-хлорбензоил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил]этил}-4-фенилпиперидин-4-ил)ацетамид (энантиомер),
Х-(1-{2-[2-(4-фторбензоил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил]этил}-4-фенилпиперидин-4-ил)ацетамид (энантиомер),
Ы-{1-[2-(2-циклогептанкарбонил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил)этил]-4-фенилпиперидин-4ил}ацетамид (энантиомер),
Х-(1-{2-[2-(3-бромбензоил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил]этил}-4-фенилпиперидин-4-ил)ацетамид (энантиомер),
1-циклопентил-1-(1-{2-[5,6-дифторспиро(бензофуран-1(3Н),4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-5,6-дифтор-
1-(4-фторфенил)-1-({2-[6-фторспиро(бензофуран-1(3Н),4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-5,6-дифтор-3,4дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон,
1-(4-фторфенил)-1-(1-{2-[5,6-дифторспиро(бензофуран-1(3Н),4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-5,6-дифтор-
1-(1-{2-[4-(6-фторбензо[б]изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]этил}-5,6-дифтор-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-1-(циклопентил)метанон,
1-(1-{2-[4-(6-фторбензо[б]изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]этил}-5,6-дифтор-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-1-(4-фторфенил)метанон,
1-(4-фторфенил)-1-(1-{2-[4-(3-трифторметилфенил)пиперидин-1-ил]этил}-5,6-дифтор-3,4-дигидро1 Н-изохинолин-2-ил)метанон,
1-циклопентил-1-(1-{2-[4-(3-трифторметилфенил)пиперидин-1-ил]этил}-5,6-дифтор-3,4-дигидро1 Н-изохинолин-2-ил)метанон,
1-(4-фторфенил)-1-{1-[1-ацетилспиро [2,3-дигидро-5-фтор-1Н-индол-3,4'-пиперидин-1'-ил]этил] -5,6дифтор-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}метанон,
1-циклопентил-1-{1-[1-ацетилспиро[2,3-дигидро-5-фтор-1Н-индол-3,4'-пиперидин-1'-ил]этил]-5,6дифтор-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}метанон,
1-(4-фторфенил)-1-{1-[1-ацетилспиро [2,3-дигидро-1Н-индол-3,4'-пиперидин-1'-ил]этил]-5,6дифтор-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}метанон,
1-циклопентил-1-{ 1-[1 -ацетилспиро [2,3-дигидро-1Н-индол-3,4'-пиперидин-1'-ил]этил] -5,6-дифтор-
1-(4-фторфенил)-1-(1-{2-[6-трифторметилспиро(изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-
1-циклопентил-1-(1-{2-[6-трифторметилспиро(изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-5,6дифтор-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон,
1-(4-фторфенил)-1-(1-{2-[6-фторспиро(изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-5,6-дифтор-
1-циклопентил-1-(1-{2-[6-фторспиро(изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-5,6-дифтор-
1-циклопентил-1-(1-{2-[4-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]этил}-5,6-дифтор-3,4-дигидро1 Н-изохинолин-2-ил)метанон,
1-(1-{2-[4-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]этил}-5,6-дифтор-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2ил)-1-(4-фторфенил)метанон,
1-циклопентил-1-({2-[6-фторспиро(бензофуран-1(3Н),4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-5,6-дихлор-3,4дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон,
1-циклопентил-1-(1-{2-[5,6-дифторспиро(бензофуран-1(3Н),4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-5,6-дихлор-
1-(4-фторфенил)-1-({2-[6-фторспиро(бензофуран-1(3Н),4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-5,6-дихлор-3,4дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон,
1-(4-фторфенил)-1-(1-{2-[5,6-дифторспиро(бензофуран-1(3Н),4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-5,6-дихлор-
1-(1-{2-[4-(6-фторбензо[б]изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]этил}-5,6-дихлор-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-1-(циклопентил)метанон,
1-(1-{2-[4-(6-фторбензо[б]изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]этил}-5,6-дихлор-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-1-(4-фторфенил)метанон,
1-(4-фторфенил)-1-(1-{2-[4-(3-трифторметилфенил)пиперидин-1-ил]этил}-5,6-дихлор-3,4-дигидро1 Н-изохинолин-2-ил)метанон,
1-циклопентил-1-(1-{2-[4-(3-трифторметилфенил)пиперидин-1-ил]этил}-5,6-дихлор-3,4-дигидро1 Н-изохинолин-2-ил)метанон,
1-(4-фторфенил)-1-{1-[1-ацетилспиро [2,3-дигидро-5-фтор-1Н-индол-3,4'-пиперидин-1'-ил]этил] -5,6дихлор-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}метанон,
1-циклопентил-1-{1-[1-ацетилспиро[2,3-дигидро-5-фтор-1Н-индол-3,4'-пиперидин-1'-ил]этил]-5,6дихлор-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}метанон,
1-(4-фторфенил)-1-{1-[1-ацетилспиро [2,3-дигидро-1Н-индол-3,4'-пиперидин-1'-ил]этил]-5,6-дихлор-
1-циклопентил-1-{ 1-[1 -ацетилспиро [2,3-дигидро-1Н-индол-3,4'-пиперидин-1'-ил]этил] -5,6-дихлор-
1-(4-фторфенил)-1-(1-{2-[6-трифторметилспиро(изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-
1-циклопентил-1-(1-{2-[6-трифторметилспиро(изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-5,6дихлор-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон,
1-(4-фторфенил)-1-(1-{2-[6-фторспиро(изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-5,6-дихлор-
1-циклопентил-1-(1-{2-[6-фторспиро(изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-5,6-дихлор-
1-циклопентил-1-(1-{2-[4-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]этил)-5,6-дихлор-3,4-дигидро1Н-изохинолин-2-ил)метанон,
1-(1-{2-[4-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]этил}-5,6-дихлор-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2ил)-1 -(4-фторфенил)метанон,
1-циклопентил-1-({2-[6-фторспиро(бензофуран-1(3Н),4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-3,4-дигидро-5фтор-1Н-изохинолин-2-ил)метанон,
1-циклопентил-1-(1-{2-[5,6-дифторспиро(бензофуран-1(3Н),4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-3,4-дигидро5-фтор-1Н-изохинолин-2-ил)метанон,
1-(4-фторфенил)-1-({2-[6-фторспиро(бензофуран-1(3Н),4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-3,4-дигидро-5фтор-1Н-изохинолин-2-ил)метанон,
- 38 006082
1-(4-фторфенил)-1-(1-{2-[5,6-дифторспиро(бензофуран-1(3Н),4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-3,4-дигидро-5-фтор-1Н-изохинолин-2-ил)метанон,
1-(1-{2-[4-(6-фторбензо[б]изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]этил}-3,4-дигидро-5-фтор-1Н-изохинолин-2-ил)-1-(циклопентил)метанон,
1-(1-{2-[4-(6-фторбензо[б]изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]этил}-3,4-дигидро-5-фтор-1Низохинолин-2-ил)-1-(4-фторфенил)метанон,
1-(4-фторфенил)-1-(1-{2-[4-(3-трифторметилфенил)пиперидин-1-ил]этил}-3,4-дигидро-5-фтор-1Низохинолин-2-ил)метанон,
1-циклопентил-1-(1-{2-[4-(3-трифторметилфенил)пиперидин-1-ил]этил}-3,4-дигидро-5-фтор-1Низохинолин-2-ил)метанон,
1-(4-фторфенил)-1-{1-[1-ацетилспиро [2,3-дигидро-1Н-индол-5-фтор-3,4'-пиперидин-1'-ил]этил] -3,4дигидро-5-фтор-1Н-изохинолин-2-ил}метанон,
1-циклопентил-1-{ 1-[1 -ацетилспиро [2,3-дигидро-5-фтор-1Н-индол-3,4'-пиперидин-1'-ил]этил] -3,4дигидро-5-фтор-1Н-изохинолин-2-ил}метанон,
1-(4-фторфенил)-1-{1-[1-ацетилспиро [2,3-дигидро-1Н-индол-3,4'-пиперидин-1'-ил]этил]-3,4дигидро-5-фтор-1Н-изохинолин-2-ил}метанон,
1-циклопентил-1-{ 1-[1 -ацетилспиро [2,3-дигидро-1Н-индол-3,4'-пиперидин-1'-ил]этил] -3,4-дигидро-
1-(4-фторфенил)-1-(1-{2-[6-трифторметилспиро(изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидин-1'-ил)]этил}3,4-дигидро-5-фтор-1Н-изохинолин-2-ил)метанон,
М-[1-{2-[2-(1-циклопентилметаноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил]этил}-4-(3-фторфенил)пиперидин-4-ил]ацетамид,
Ы-[1-{2-[2-(1-(4-фторфенил)метаноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил]этил}-4-(3-фторфенил) пиперидин-4-ил]ацетамид,
Ы-[1-{2-[2-(1-циклопентилметаноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил]этил}-4-фенилпиперидин4-ил]ацетамид,
М-[1-{2-[2-(1-(4-фторфенил)метаноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил]этил}-4-фенилпиперидин-
1-циклопентил-1-(1-{2-[6-трифторметилспиро(изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-3,4дигидро-5-фтор-1Н-изохинолин-2-ил)метанон,
1-(4-фторфенил)-1-(1-{2-[6-фторспиро(изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-3,4дигидро-5-фтор-1Н-изохинолин-2-ил)метанон,
1-циклопентил-1-(1-{2-[6-фторспиро(изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-3,4-дигидро5-фтор-1Н-изохинолин-2-ил)метанон,
1-циклопентил-1-(1-{2-[4-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]этил}-3,4-дигидро-5-фтор-1Низохинолин-2-ил)метанон,
1-(1-{2-[4-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]этил}-3,4-дигидро-5-фтор-1Н-изохинолин-2-ил)1-(4-фторфенил)метанон,
1-циклопентил-1-({2-[6-фторспиро(бензофуран-1(3Н),4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-5-хлор-3,4дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон,
1-циклопентил-1-(1-{2-[5,6-дифторспиро(бензофуран-1(3Н),4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-5-хлор-3,4дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон,
1-(4-фторфенил)-1-({2-[6-фторспиро(бензофуран-1(3Н),4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-5-хлор-3,4дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон,
1-(4-фторфенил)-1-(1-{2-[5,6-дифторспиро(бензофуран-1(3Н),4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-5-хлор-3,4дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон,
1-(1-{2-[4-(6-фторбензо [б]изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]этил}-5-хлор-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-1-(циклопентил)метанон,
1-(1-{2-[4-(6-фторбензо[б]изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]этил}-5-хлор-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-1-(4-фторфенил)метанон,
1-(4-фторфенил)-1-(1-{2-[4-(3 -трифторметилфенил)пиперидин-1-ил] этил}-5-хлор-3,4-дигидро-1Низохинолин-2-ил)метанон,
1-циклопентил-1-(1-{2-[4-(3-трифторметилфенил)пиперидин-1-ил]этил}-5-хлор-3,4-дигидро-1Низохинолин-2-ил)метанон,
1-(4-фторфенил)-1-{1-[1-ацетилспиро[2,3-дигидро-5-фтор-1Н-индол-3,4'-пиперидин-1'-ил]этил]-5хлор-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}метанон,
1-циклопентил-1-{ 1-[1 -ацетилспиро [2,3-дигидро-5-фтор-1Н-индол-3,4'-пиперидин-1'-ил]этил]-5хлор-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}метанон,
1-(4-фторфенил)-1-{1-[1-ацетилспиро[2,3-дигидро-1Н-индол-3,4'-пиперидин-1'-ил]этил]-5-хлор-3,4дигидро -1 Н-изохино лин-2 -ил } метанон,
1-циклопентил-1-{ 1-[1 -ацетилспиро [2,3-дигидро-1Н-индол-3,4'-пиперидин-1'-ил]этил]-5-хлор-3,4дигидро -1 Н-изохино лин-2 -ил } метанон,
- 37 006082
1-(4-фторфенил)-1-(1-{2-[6-трифторметилспиро(изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-5хлор-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон,
Ы-[1-{2-[2-(1-циклопентилметаноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил]этил}-4-(3-фторфенил) пиперидин-4-ил]ацетамид,
Ы-[1-{2-[2-(1-(4-фторфенил)метаноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил]этил}-4-(3-фторфенил) пиперидин-4-ил]ацетамид,
Ы-[1-{2-[2-(1-циклопентилметаноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил]этил}-4-фенилпиперидин4-ил]ацетамид,
Ы-[1-{2-[2-(1-(4-фторфенил)метаноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил]этил}-4-фенилпиперидин4-ил]ацетамид,
1-циклопентил-1-(1-{2-[6-трифторметилспиро(изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-5хлор-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон,
1-(4-фторфенил)-1-(1-{2-[6-фторспиро(изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-5-хлор-3,4дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон,
1-циклопентил-1-( 1-{2-[6-фторспиро(изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-5-хлор-3,4дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон,
1-циклопентил-1-(1-{2-[4-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]этил}-5-хлор-3,4-дигидро-1Низохинолин-2-ил)метанон,
1-(1-{2-[4-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]этил}-5-хлор-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)1-(4-фторфенил)метанон,
1-(1-{2-[4-(4-изопропилфенил)пиперидин-1-ил]этил}-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-3,5,5триметилгексан-1-он,
1-(1-{2-[4-(4-хлорфенил)пиперидин-1-ил]этил}-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-2-феноксиэтанон, хиноксалин-2-ил(1-{2-[спиро(5-метилизобензофуран-3Н-1,4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-3,4-дигидро1 Н-изохинолин-2-ил)метанон,
1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил-(1-{2-[спиро(5-метилизобензофуран-3Н-1,4'-пиперидин-1'-ил)] этил}-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон, (4-метилсульфанилфенил)-(1-{2-[4-(3-трифторметилфенил)пиперидин-1-ил]этил}-3,4-дигидро-1Низохинолин-2-ил)метанон,
1- (1-{2-[4-(2,3-дигидробензофуран-7-ил)пиперидин-1-ил]этил}-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-
1-(1-{2-[4-(4-хлор-3 -трифторметилфенил)-4-гидроксипиперидин-1-ил]этил}-6,7-диметокси-3,4дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-3,3-диметилбутан-1-он,
1 Н-изохинолин-2-ил)гексан-1-он,
1- (1-{2-[4-(4-хлорфенил)пиперидин-1-ил]этил}-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-3,3-диметилбутан-1-он,
1- (4-фторфенил)-(1-{2-[6-фторспиро(бензофуран-1(3Н),4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-3,4-дигидро-1Низохинолин-2-ил)метанон,
1-(4-фторфенил)-1-(1-{2-[5,6-дифторспиро(бензофуран-1(3Н),4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон,
1-(2-фторфенил)-1-(1-{2-[6-фторспиро(изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-3,4дигидро-6,7-диметокси-1Н-изохинолин-2-ил)метанон,
1-циклопентил-1-{ 1-[2-(4-фенилпиперидин-1-ил)этил] -3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}метанон,
1-[1-(2-{2-[1-(2-фторфенил)метаноил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил}этил)-4-фенилпиперидин-4-ил]-1 -пиперидин-1-ил-метанон,
1-[1-(2-{2-[1-(2-фторфенил)метаноил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил}этил)-4-фенилпиперидин-4-ил] этанон,
1-[1-(2-{2-[1-(4-фторфенил)метаноил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил}этил)-4-фенилпиперидин-4-ил] этанон,
1-циклопентил-1-( 1-{2-[4-(4-изопропилфенил)пиперидин-1-ил]этил}-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2ил)метанон,
1-(1-{2-[4-(4-диметиламинофенил)пиперидин-1-ил]этил}-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-1-(4фторфенил)метанон,
1-циклогептил-1-(1-{2-[спиро(изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-3,4-дигидро-6,7диметокси-1Н-изохинолин-2-ил)метанон, этиловый эфир 1 -{2-[2-( 1 -циклопентилметаноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил]этил}-4фенилпиперидин-4-карбоновой кислоты,
1- (2-фторфенил)метанон,
1-(1-{2-[4-(6-фторбензо [б]изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]этил}-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-
1-циклогептил-1-{ 1-[спиро [2,3-дигидро-1Н-индол-3,4'-пиперидин-1'-ил]этил] -3,4-дигидро-6,7диметокси-1Н-изохинолин-2-ил}метанон,
Ν-(1-{2-[2-( 1-циклопентилметаноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил]этил}-4-фенилпиперидин4-ил)ацетамид,
1-(4-фторфенил)-1-(1-{2-[4-(3-фторфенил)пиперидин-1-ил]этил}-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2ил)метанон,
1-(1-{2-[4-(6-хлор-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]этил}-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-1-(4фторфенил)метанон,
1-(4-фторфенил)-1-{1-[2-(4-фенилпиперидин-1-ил)этил]-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}метанон,
1-(1-{2-[4-(2,3-дигидробензофуран-7-ил)пиперидин-1-ил]этил}-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)1-(4-фторфенил)метанон,
- 34 006082
N-[1-{2-[2-(1-циклогептилметаноил)-6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил]этил}-4-(3фторфенил)пиперидин-4-ил]ацетамид,
1-циклопентил-1-(1-{2-[4-(2,3-дигидробензофуран-7-ил)пиперидин-1-ил]этил}-3,4-дигидро-1Низохинолин-2-ил)метанон,
1-(1-{2-[4-(7-хлор-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]этил}-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-1-циклопентилметанон,
1-циклогептил-1 -(1-{2-[4-(2-изопропоксифенил)пиперидин-1-ил]этил}-3,4-дигидро-1Н-изохинолин2-ил)метанон,
1-(1-{2-[4-(4-хлорфенил)-4-гидроксипиперидин-1-ил]этил}-6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-1-циклогептилметанон,
1-(1-{2-[(хлортрифторметилфенил)гидроксипиперидин-1-ил]этил}-6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Низохинолин-2-ил)-1-циклогептилметанон,
1-(2-фторфенил)-1-(1-{2-[6-трифторметилспиро(изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидин-1'-ил)]этил}3,4-дигидро-6,7-диметокси-1Н-изохинолин-2-ил)метанон,
1-{1-[2-(4-бензилпиперидин-1-ил)этил]-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-1-циклогептилметанон,
1-(1-{2-[2-(1-циклогептилметаноил)-6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил]этил}-4фенилпиперидин-4-ил)-1-пиперидин-1-илметанон,
1-циклогептил-1-(1-{2-[5-фтор-1-метансульфонилспиро-[2,3-дигидро-1Н-индол-3,4'-пиперидин-1'ил]]этил}-3,4-дигидро-6,7-диметокси-1Н-изохинолин-2-ил)метанон,
1-(2-фторфенил)-1-{1-[спиро [2,3-дигидро-1Н-индол-3,4'-пиперидин-1'-ил]этил]-3,4-дигидро-1Низохинолин-2-ил}метанон,
1-(2-фторфенил)-1-(1-{2-[6-фтор-3-метилспиро(изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-3,4дигидро-6,7-диметокси-1Н-изохинолин-2-ил)метанон, №[4-(3-фторфенил)-1-(2-{2-[1-(4-фторфенил)метаноил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил}этил) пиперидин-4-ил]ацетамид,
1-циклопентил-1-( 1-{2-[4-фторспиро(изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-3,4-дигидро1 Н-изохинолин-2-ил)метанон,
1-(4-фторфенил)-1-(1-{2-[спиро(изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-3,4-дигидро-1Низохинолин-2-ил)метанон,
1-(4-фторфенил)-1-(1-{2-[4-(3-трифторметилфенил)пиперидин-1-ил]этил}-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон,
1-(1-{2-[4-(4-хлорфенил)пиперидин-1-ил]этил}-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-1-циклопентилметанон,
1-(1-{2-[2-(1-циклогептилметаноил)-6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил]этил}-4фенилпиперидин-4-ил)-1-(4-метилпиперазин-1-ил)метанон,
1-(1-{2-[2-(1-циклогептилметаноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил]этил}пиперидин-4-ил)-1-(4фторфенил)метанон,
1-(1-{2-[4-(4-хлорфенил)пиперидин-1-ил]этил}-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-1-(4-фторфенил) метанон,
1-(4-фторфенил)-1-(1-{2-[6-трифторметилспиро(изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидин-1'-ил)]этил}3,4-дигидро-6,7-диметокси-1Н-изохинолин-2-ил)метанон,
1-(1-{2-[2-(1-циклопентилметаноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил]этил}-4-фенилпиперидин4-ил)этанон
1-циклопентил-1-( 1-{2-[4-(2-метил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]этил}-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон,
1-циклопентил-1-(1-{2-[6-трифторметилспиро(изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-3,4дигидро-6,7-диметокси-1Н-изохинолин-2-ил)метанон,
1-(1-{2-[2-(1-циклогептилметаноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил]этил}-4-фенилпиперидин4-ил)этанон,
1-[1-(2-{2-[1-(2-фторфенил)метаноил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил}этил)-4-фенилпиперидин-4-ил]-1 -(4-метилпиперазин-1-ил)метанон, этиловый эфир 1-{2-[2-(1-циклогептилметаноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил]этил}-4-фенилпиперидин-4-карбоновой кислоты,
1-циклогептил-1 -(-1 {2-[6-трифторметилспиро(изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-3,4дигидро-6,7-диметокси-1Н-изохинолин-2-ил)метанон,
1-циклопентил-1-( 1-{2-[4-(3 -фторфенил)пиперидин-1-ил]этил}-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2ил)метанон,
1-[1-(2-{2-[1-(4-фторфенил)метаноил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил}этил)-4-фенилпиперидин-4-ил]-1 -пиперидин-1 -илметанон,
1-(1-{2-[4-(6-фторбензо[б]изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]этил}-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)1-(4-фторфенил)метанон,
- 33 006082
1-(4-фторфенил)-1-(1-{2-[6-фторспиро(изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-3,4дигидро-6,7-диметокси-1Н-изохинолин-2-ил)метанон,
1-циклопентил-1-(1-{2-[6-фторспиро(изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-3,4-дигидро6,7-диметокси-1Н-изохинолин-2-ил)метанон,
1-циклопентил-1-(1-{2-[4-(3-трифторметилфенил)пиперидин-1-ил]этил}-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон,
1-циклогептил-1-(1-{2-[6-фтор-3-метилспиро(изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-3,4дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон,
1-циклогептил-1-{ 1-[2-(4-фенилпиперидин-1-ил)этил] -3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}метанон,
1-циклопентил-1-(1-{2-[5-изопропилспиро(изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-3,4дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон, №[1-{2-[2-(1-циклопентилметаноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил]этил}-4-(3-фторфенил) пиперидин-4-ил]ацетамид,
1-(1-{2-[4-(4-хлорфенил)пиперидин-1-ил]этил}-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-1-циклогептилметанон,
1-циклогептил-1-(1-{2-[6-фтор-3-метилспиро(изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-3,4дигидро-6,7-диметокси-1Н-изохинолин-2-ил)метанон,
1-циклогептил-1-(1-{2-[спиро(изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-3,4-дигидро-1Низохинолин-2-ил)метанон,
1-(2-фторфенил)-1-(1-{2-[6-фторспиро(изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-3,4дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон,
1-(4-фторфенил)-1-(1-{2-[6-фтор-3-метилспиро(изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-3,4дигидро-6,7-диметокси-1Н-изохинолин-2-ил)метанон,
1-циклопентил-1-(1-{2-[5-фтор-1-метансульфонилспиро[2,3-дигидро-1Н-индол-3,4'-пиперидин-1'ил]]этил}-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон,
1-циклопентил-1-{1-[спиро[2,3-дигидро-1Н-индол-3,4'-пиперидин-1'-ил]этил]-3,4-дигидро-1Низохинолин-2-ил}метанон,
1-циклопентил-1-(1-{2-[6-фтор-3-метилспиро[изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидин-1'-ил]]этил}-3,4дигидро-6,7-диметокси-1Н-изохинолин-2-ил)метанон,
1-циклогептил-1-(1-{2-[4-(3 -трифторметилфенил)пиперидин-1-ил]этил}-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон,
1-циклогептил-1 -(1-{2-[4-(2-метил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]этил}-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон,
1-(4-фторфенил)-1-(1-{2-[5-фтор-1-метансульфонилспиро[2,3-дигидро-1Н-индол-3,4'-пиперидин-1'ил]]этил}-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон,
1-(1-{2-[2-(1-циклогептилметаноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил]этил}-4-фенилпиперидин4-ил)-1-пиперидин-1-илметанон,
1-циклогептил-1 -(1-{2-[5-фтор-1-метансульфонилспиро [2,3-дигидро-1Н-индол-3,4'-пиперидин-1'ил]]этил}-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон,
1-(4-фторфенил)-1-(1-{2-[6-фтор-3-метилспиро(изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-3,4дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон,
1-циклогептил-1-(1-{2-[6-фторспиро(изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-3,4-дигидро6,7-диметокси-1Н-изохинолин-2-ил)метанон,
1-циклогептил-1-{ 1-[1-ацетилспиро [2,3-дигидро-1Н-индол-3,4'-пиперидин-1'-ил]этил] -3,4-дигидро1Н-изохинолин-2-ил}метанон,
Ν-(1-{2-[2-( 1-циклогептилметаноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил]этил}-4-фенилпиперидин4-ил)ацетамид,
1-циклопентил-1-(1-{2-[6-фтор-3-метилспиро(изобензофуран-1-(3Н),4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-3,4дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон,
1-(1-{2-[6-фторспиро(изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-3,4-дигидро-1Н-изохинолин2-ил)-2-метилпропан-1-он, (2-этилфенил)амид 1 -{2-[6-фторспиро(изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-3,4-дигидро1 Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты, №[1-{2-[2-(1-циклогептилметаноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил]этил}-4-(3-фторфенил)пиперидин-4-ил]ацетамид,
1 Н-изохинолин-2-ил)этанон,
1'-ил)]этил}-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон,
1- [5-(4-хлорфенил)-2-метилфуран-3-ил]-1-(1-{2-[6-фторспиро(изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидин-
1-(1-{2-[6-фторспиро(изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-3,4-дигидро-1Н-изохинолин2-ил)-1-пиридин-3 -илметанон,
- 32 006082
1-циклопропил-1-(1-{2-[6-фторспиро(изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-3,4-дигидро1 Н-изохинолин-2-ил)метанон,
1 Н-изохинолин-2-ил)пропан-1-он,
1- (1-{2-[6-фторспиро(изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-
1-(1-{2-[6-фторспиро(изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-3,4-дигидро-1Н-изохинолин2-ил)-1-(3-метоксифенил)метанон,
1- (1-{2-[6-фторспиро(изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-
1-(1-{2-[6-фторспиро(изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-3,4-дигидро-1Н-изохинолин2-ил)-1-(4-метоксифенил)метанон,
1-(4-хлорфенил)-1-(1-{2-[6-фторспиро(изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-3,4-дигидро1 Н-изохинолин-2-ил)метанон, фенетиламид 1 -{2-[6-фторспиро(изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-3,4-дигидро-1Низохинолин-2-карбоновой кислоты,
1-(4-фторфенил)-1-(1-{2-[6-фторспиро(изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-3,4дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон,
1-(2-хлорфенил)-1-(1-{2-[6-фторспиро(изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-3,4-дигидро1 Н-изохинолин-2-ил)метанон,
1-(2-фторфенил)-1-(1-{2-[6-фторспиро(изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-3,4дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон,
1-циклогептил-1-(1-{2-[6-фторспиро(изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-3,4-дигидро1 Н-изохинолин-2-ил)метанон,
1-(1-{2-[6-фторспиро(изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-3,4-дигидро-1Н-изохинолин2-ил)-1-(2-метоксифенил)метанон,
1-(1-{2-[6-фторспиро(изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-3,4-дигидро-1Н-изохинолин2-ил)-1-паратолилметанон,
1-(1-{2-[6-фторспиро(изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-3,4-дигидро-1Н-изохинолин2-ил)-1-фенилметанон,
1-[2-(4-хлорфенокси)пиридин-3-ил] - 1-(1-{2-[6-фторспиро(изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидин-1'ил)]этил}-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон, трет-бутиловый эфир 1-{2-[6-фторспиро(изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты,
1-циклопентил-1-( 1-{2-[6-фторспиро(изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-3,4-дигидро1Н-изохинолин-2-ил)метанон,
1-(1-{2-[4-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]этил}-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-3фенилпропан-1-он, (3 -хлорпропил)амид 1-{ 2-[4-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]этил}-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты, (2-метоксифенил)амид 1 -{2-[4-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]этил}-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты, трет-бутиловый эфир 1-{2-[4-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]этил}-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты,
1-(1-{2-[4-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]этил}-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-1-(2фторфенил)метанон,
1-(1-{2-[4-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]этил}-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-1фенилметанон,
1-циклопентил-1-(1-{2-[4-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]этил}-3,4-дигидро-1Низохинолин-2-ил)метанон, фенетиламид 1-{2-[4-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]этил}-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2карбоновой кислоты,
1-(1-{2-[4-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]этил}-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-1-(4фторфенил)метанон,
1).
где Р' означает атом углерода, общий с кольцом пиперидина, так что указанная бициклическая структура вместе с указанным кольцом пиперидина образует спироструктуру; и
X, Υ и Ζ независимо выбраны из О; ΝΒ19; СЯ23Я24 и 8(О)п; где Я19 выбран из водорода, С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, С3-8циклоалкила, С3-8циклоалкил-С1-6алкила, трифторметила, ацила, тиоацила и трифторметилсульфонила, или Я19 является группой Я208О2-, Я20ОСО- или Я208СО-, где Я20 означает С1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, С3-8циклоалкил, С3-8циклоалкил-С1-6алкил или арил, или Я19 является группой Я Я Νί,Ό- или Я Я N08-, где Я и Я независимо означают водород, С1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, С3-8циклоалкил, С3-8циклоалкил-С1-6алкил или арил, где указанный арил является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из С1-6алкила или галогена; или Я21 и Я22 вместе с атомом Ν, с которым они связаны, образуют группу пирролидинила, пиперидини- 29 006082 ла или пергидроазепинила; К23 и К24 независимо выбраны из водорода, галогена, цианогруппы, нитрогруппы, С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, С3-8циклоалкила, С3-8циклоалкил-С1-6алкила, арила, гетероарила, где указанный арил является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из С1-6алкила или галогена, аминогруппы, С1-6алкиламиногруппы, группы ΝΚ25Κ26, где К25 и К26 независимо выбраны из С1-6алкила, или К25 и К26 вместе с атомом Ν, с которым они связаны, образуют группу пирролидинила, пиперидинила, пергидроазепинила или морфолинила, С1-6алкилкарбонила, аминокарбонила, С1-6алкиламинокарбонила, ди(С1-6алкил)аминокарбонила, С1-6алкоксигруппы, С1-6алкилтиогруппы, гидроксигруппы, трифторметила, трифторметилсульфонила и С1-6алкилсульфонила, или К23 и К24 вместе являются оксогруппой; и η равно 0, 1 или 2; и связи; при условии, что не более чем один из X, Υ и Ζ может представлять собой связь, и при условии, что две близлежащие группы X, Υ или Ζ не могут быть одновременно выбраны из О и 8; и
А1, А2, А3 и А4 независимо выбраны из N и СК27, где К27 означает водород, галоген, цианогруппу, нитрогруппу, С1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, С3-8циклоалкил, С3-8цклоалкил-С1-6алкил, аминогруппу, группу ΝΗ К , где К и К независимо выбраны из водорода и С!-6алкнла или К и К вместе с атомом Ν, с которым они связаны, образуют группу пирролидинила, пиперидинила, пергидроазепинила или морфолинила; С1-6алкилкарбонил, аминокарбонил, С1-6алкиламинокарбонил, ди(С1-6алкил)аминокарбонил, С1-6алкоксигруппу, С1-6алкилтиогруппу, гидроксигруппу, трифторметил, дифторметил, фторметил, трифторметилсульфонил или С1-6алкилсульфонил; или при условии, что только один из А1, А2, А3 и А4 может быть Ν.
1. Производное 3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ила формулы I где К1 означает группу КПСО-, К11С8-, К'8О.·-, КПОСО-, КП8СО- или КПСО-СК12К13-, где К11 представляет собой С1-12алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, С3-8циклоалкил, С3-8циклоалкил-С1-6алкил, арил, арил-С1-6алкил, гетероарил, гетероарил-С1-6алкил, тетрагидропиранил, 1,2,3,4-тетрагидронафталинил или 4Н-бензо[1,3]диоксинил, необязательно замещенный галогеном, где каждая из указанных С1-6алкильных, арильных, гетероарильных и С3-8циклоалкильных групп независимо является незамещенной или замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-6алкила, С1-6алкоксигруппы, арил-С1-6алкоксигруппы, С1-6алкилсульфанила, арила и арилоксигруппы, где указанный арил и арилоксигруппа независимо является незамещенными или замещены одним или несколькими атомами галогена, и К12 и К13 независимо являются водородом или С1-6алкилом; или К1 является группой К14К15ИСО-, К14К15ИС8-, где К14 и К15 независимо являются водородом, С1-6алкилом, С2-6алкенилом, С26алкинилом, С3-8циклоалкилом, С3-8циклоалкил-С1-6алкилом, арилом или арил-С1-6алкилом, где каждая из указанных С1-6алкильных, арильных и С3-8циклоалкильных групп независимо является незамещенной или замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-6алкила и С1-6алкоксигруппы, или К14 и К15 вместе с атомом Ν, с которым они связаны, образуют группу пирролидинила, пиперидинила или пергидроазепинила;
К2 выбран из водорода, трифторметила и С1-6алкила;
К3-К6, К7а, К7Ь, К8а и К8Ь независимо выбраны из водорода, галогена, цианогруппы, нитрогруппы, С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, С3-8циклоалкила, С3-8циклоалкил-С1-6алкила, аминогруппы, С1-6 алкиламиногруппы, ди(С1-6алкил)аминогруппы, С1-6алкилкарбонила, аминокарбонила, С1-6алкиламинокарбонила, ди(С1-6алкил)аминокарбонила, С1-6алкоксигруппы, С1-6алкилтиогруппы, гидроксигруппы, трифторметила, трифторметилсульфонила и С1-6алкилсульфонила;
т равно 2-6;
К9 означает бензил, бензоил, 2,3-дигидробензофуран или моно- или бициклический арил или гетероарил, где каждый бензил, бензоил, арил или гетероарил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, цианогруппы, нитрогруппы, С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6 алкинила, С3-8циклоалкила, С3-8циклоалкил-С1-6алкила, аминогруппы, С1-6алкиламиногруппы, ди(С1-6алкил)аминогруппы, С1-6алкилкарбонила, аминокарбонила, С1-6алкиламинокарбонила, ди(С1-6алкил)аминокарбонила, С1-6алкоксигруппы, С1-6алкилтиогруппы, гидроксигруппы, трифторметила, дифторметила, фторметила и трифторметилсульфонила;
0 означает С, N или СК10;
где К10 выбран из водорода, галогена, цианогруппы, нитрогруппы, С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, С3-8циклоалкила, С3-8циклоалкил-С1-6алкила, аминогруппы, С1-6алкиламиногруппы, ди (С1-6алкил)аминогруппы, С1-6алкилкарбонила, аминокарбонила, С1-6алкиламинокарбонила, ди(С1-6алкил)аминокарбонила, С1-6алкоксигруппы, С1-6алкилтиогруппы, гидроксигруппы, трифторметила, дифторметила, фторметила, трифторметилсульфонила, группы -№К.30СОВ.31, где К30 является водородом или С1-6алкилом и К31 является С1-6алкилом, группы -СООК16, где К16 означает водород или С1-6алкил, или группы -СОNК17К18, где К17 и К18 независимо выбраны из водорода и С1-6алкила или К17 и К18 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пиперидинил, пиперазинил или морфолинил, где указанный пиперидинил, пиперазинил и морфолин являются незамещенными или замещены С1-6алкилом, или К9 и К10 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют циклическую структуру, выбранную из группы, состоящей из
2-Ы-(4-(3-фторфенил)-1-{2-[2-(3-метоксибензоил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил]этил}пиперидин-4-ил)ацетамид (энантиомер),
Ы-(4-(3-фторфенил)-1-{2-[2-(тиофен-3-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил]этил}пиперидин-4-ил)ацетамид (энантиомер),
Ы-(4-(3-фторфенил)-1-{2-[2-(4-пиразол-1-илбензоил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил]этил}пиперидин-4-ил)ацетамид (энантиомер),
Ы-(1-{2-[2-(нафталин-1 -карбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил]этил}-4-фенилпиперидин-4ил)ацетамид (энантиомер).
2.2- дихлорциклопропил-(1-{2-[спиро(изобензофуран-3Н-1,4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-3,4-дигидро1Н-изохинолин-2-ил)метанон,
Ы-(4-фенил-1-{2-[2-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил] этил } пиперидин-4 -ил)ацетамид, бензо[1,2,5]оксадиазол-5-ил-(1-{2-[4-(4-хлорфенил)пиперидин-1-ил]этил}-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон,
Ы-(1-{2-[2-(3,3-диметилбутирил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил]этил}-4-фенил-пиперидин-4ил)ацетамид,
2-ил)-пропан-1-он, (2,2-дихлорциклопропил)-( 1-{2-[4-(3 -трифторметилфенил)пиперидин-1-ил]этил}-3,4-дигидро-1Низохинолин-2-ил)метанон,
2.2- диметил-1-( 1-{2-[4-(3 -трифторметилфенил)пиперидин-1-ил] этил}-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-
2- бензилокси-1-(1-{2-[4-(2-метил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]этил}-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этанон,
2-ил)бутан-1-он,
- 36 006082 (1-{2-[4-(4-хлор-3 -трифторметилфенил)-4-гидроксипиперидин-1-ил]этил}-6,7-диметокси-3,4дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-(2,2-дихлорциклопропил)метанон,
2- этил-[1-{2-[спиро(5-фторбензофуран-2Н-3,4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-3,4-дигидро-1Низохинолин-2-ил]бутан-1-он
2- пропил-1-(1-{2-[4-(3-трифторметилфенил)пиперидин-1-ил]этил}-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2ил)пентан-1-он,
2.2- диметил-[1-{2-[спиро(5-фторбензофуран-2Н-3,4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-3,4-дигидро-1Н-изохи- нолин-2-ил]пропан-1-он,
2- бензилокси-[1-{2-[спиро(5-фторбензофуран-2Н-3,4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил] этан-1 -он,
2- фенокси-(1-{2-[спиро(5-метилизобензофуран-3Н-1,4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-3,4-дигидро-1Низохинолин-2-ил)этан-1-он, (1-{2-[4-(4-хлорфенил)пиперидин-1-ил]этил}-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-(2,2-дихлорциклопропил)метанон,
2-бензилокси-(1-{2-[спиро(5-метилизобензофуран-3Н-1,4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-3,4-дигидро-1Низохинолин-2-ил)этан-1-он, бензо[1,2,5]оксадиазол-5-ил[1-{2-[спиро(5-фторбензофуран-2Н-3,4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-3,4дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]метанон, (1-{2-[4-(4-хлорфенил)пиперидин-1-ил]этил}-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)циклогексилметанон,
2-этил-1-(1-{2-[4-(3-трифторметилфенил)пиперидин-1-ил]этил}-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2ил)бутан-1-он,
2.2- диметил-3 -хлор[1-{2-[спиро(5-фторбензофуран-2Н-3,4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-3,4-дигидро-1Низохинолин-2-ил]пропан-1-он, циклогексил-(1-{2-[4-(2,3-дигидробензофуран-7-ил)пиперидин-1-ил]этил}-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон,
2-пропил-[1-{2-[спиро(5-фторбензофуран-2Н-3,4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]пентан-1-он,
2- фенокси-[1-{2-[спиро(5-фторбензофуран-2Н-3,4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]этан-1-он, бензо[1,2,5]оксадиазол-5-ил-(1-{2-[спиро(5-метилизобензофуран-3Н-1,4'-пиперидин-1'-ил)]этил}3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон, циклогексил-(1-{2-[4-(4-изопропилфенил)пиперидин-1-ил]этил}-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил) метанон,
- 35 006082
2-ил)бутан-1-он, циклогексил-(1-{2-[4-(3-трифторметилфенил)пиперидин-1-ил]этил}-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2ил)метанон, циклогексил-(1-{2-[4-(4-диметиламинофенил)пиперидин-1-ил]этил}-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2ил)метанон,
2- ил)метанон, циклогексил-(1-{2-[4-(2-метил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]этил}-3,4-дигидро-1Н-изохинолин2-ил)метанон,
N-{1-[2-(2-циклогексанкарбонил- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил)этил]-4-фенилпиперидин-4ил}ацетамид,
2- (4-хлорфенил)-1-(1-{2-[6-фторспиро(изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-3,4-дигидро-
2- (4-фторфенил)-1-(1-{2-[6-фторспиро(изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-3,4дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этанон, (3,4-дихлорфенил)амид1-{2-[6-фторспиро(изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-3,4дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты,
2-ил)-2-фенилэтанон,
2- этил-1-(1-{2-[6-фторспиро(изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-3,4-дигидро-1Низохинолин-2-ил)бутан-1-он,
2-ил)-3-фенилпропан-1-он,
2) 3) 4) где ф' является атомом углерода, общий с кольцом пиперидина, так что указанная циклическая структура вместе с указанным кольцом пиперидина образует спиро-структуру.
2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что О является СЯ10 и Я9 и Я10 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют бициклическую структуру
3.4- дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон и
3.4- дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон,
3.4- дигидро -1 Н-изохинолин-2-ил } метанон,
3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон,
3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон,
3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон,
3.4- дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон,
3.4- дигидро -1 Н-изохинолин-2-ил } метанон,
3.4- дигидро -1 Н-изохинолин-2-ил } метанон,
3.4- дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон,
3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон,
3- хлор-2,2-диметил-1-(1-{2-[4-(3-трифторметилфенил)пиперидин-1-ил]этил}-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)пропан-1-он, тетрагидропиран-4-ил[1-{2-[спиро(5-фторбензофуран-2Н-3,4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-3,4-дигидро1Н-изохинолин-2-ил] бутан-1-он,
3- фенил-(1-{2-[спиро(5-метилизобензофуран-3Н-1,4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-3,4-дигидро-1Низохинолин-2-ил)пропан-1-он, фуран-2-ил(1-{2-[4-(3-трифторметилфенил)пиперидин-1-ил]этил}-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2ил)метанон,
3,5,5-триметил-1-(1-{2-[4-(2-метил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]этил}-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)гексан-1-он,
3.3- диметил-1-( 1-{2-[4-(2-метил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]этил}-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-
3- фенил-1-(1-{2-[4-(3-трифторметилфенил)пиперидин-1-ил]этил}-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2- ил)пропан-1-он,
3-циклогексил-[1-{2-[спиро(5-фторбензофуран-2Н-3,4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-3,4-дигидро-1Низохинолин-2-ил]пропан-1-он, бензо[1,2,5]оксадиазол-5-ил-(1-{2-[4-(2,3-дигидробензофуран-7-ил)пиперидин-1-ил]этил}-3,4дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон, бензо[1,2,5]оксадиазол-5-ил-(1-{2-[4-(2-метил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]этил}-3,4-дигидро1 Н-изохинолин-2-ил)метанон, (тетрагидропиран-4-ил)-(1-{2-[4-(3-трифторметилфенил)пиперидин-1-ил]этил}-3,4-дигидро-1Низохинолин-2-ил)метанон,
3- циклогексил-1-(1-{2-[4-(3-трифторметилфенил)пиперидин-1-ил]этил}-3,4-дигидро-1Н-изохино- лин-2-ил)пропан-1-он, фуран-2-ил-[1-{2-[спиро(5-фторбензофуран-2Н-3,4'-пиперидин1'-ил)]этил}-3,4-дигидро-1Низохинолин-2-ил]метанон,
К(4-фенил-1-{2-[2-(3,5,5-триметилгексаноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил]этил}пиперидин4-ил)ацетамид, хиноксалин-2-ил-[1-{2-[спиро(5-фторбензофуран-2Н-3,4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-3,4-дигидро-1Низохинолин-2-ил]метанон,
3.5.5- триметил-1-(1-{2-[4-(3-трифторметилфенил)пиперидин-1-ил]этил}-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)гексан-1-он,
3,3-диметилбутан-1 -он,
3.5.5- триметил-(1-{2-[спиро(5-метилизобензофуран-3Н-1,4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-3,4-дигидро-
3.5.5- триметил-[1-{2-[спиро(5-фторбензофуран-2Н-3,4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-3,4-дигидро-1Низохинолин-2-ил]гексан-1-он,
3.3- диметил-(1-{2-[спиро(5-метилизобензофуран-3Н-1,4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-3,4-дигидро-1Низохинолин-2-ил)бутан-1-он, бензо[1,2,5]оксадиазол-5-ил(1-{2-[4-(3-трифторметилфенил)пиперидин-1-ил]этил}-3,4-дигидро-1Низохинолин-2-ил)метанон,
3-фенил-[1-{2-[спиро(5-фторбензофуран-2Н-3,4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]пропанон, (1-{2-[4-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-4-гидроксипиперидин-1-ил]этил}-6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)циклогексилметанон,
3.3- диметил-1-(1-{2-[4-(3-трифторметилфенил)пиперидин-1-ил]этил}-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-
3.3- диметил-( 1-{2-[спиро(5-фторбензофуран-2Н-3,4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)бутан-1-он, циклогексил-(1-{2-[спиро(5-фторбензофуран-2Н-3,4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-3,4-дигидро-1Н-изохи нолин-2-ил)метанон, циклогексил-(1-{2-[спиро(5-метилизобензофуран-3Н-1,4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-3,4-дигидро-1Низохинолин-2-ил)метанон, циклогексил-(1-{2-[спиро(бензофуран-3Н-1,4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-
3- циклогексил-1-(1-{2-[6-фторспиро(изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-3,4-дигидро-
3-хлор-1-(1-{2-[4-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]этил}-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)2,2-диметилпропан-1 -он,
3 27 27
3. Соединение по п.2, отличающееся тем, что X, Υ и Ζ выбраны из одной из комбинаций: X являет-
4- ил]ацетамид,
4- метилсульфанилфенил-(1-{2-[спиро(5-метилизобензофуран-3Н-1,4'-пиперидин-1'-ил)]этил}-3,4дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон, (2,2-дихлорциклопропил)-( 1-{2-[4-(2,3-дигидробензофуран-7-ил)пиперидин-1-ил]этил}-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон,
4. Соединение по п.2, отличающееся тем, что ^-Υ-Ζ- вместе образуют группу, выбранную из -ОСК23К24-, -СК23К24-О-, -\К-СК;;К-. -СК23К24-№19-, -СО-ХК-. -8О.-ХК-. -8О-ХК-. -СК23К24-8-, -СК К -8О-, -СК К -8О2-, где К означает водород, ацетил или метилсульфонил и К и К независимо выбраны из водорода, метила, изобутила, циклогексила и 4-фторфенила.
5.6- дифтор-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон,
Ы-[1-{2-[2-(1-циклопентилметаноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил]этил}-4-(3-фторфенил) пиперидин-4-ил]ацетамид,
- 39 006082
Ы-[1-{2-[2-(1-(4-фторфенил)метаноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил]этил}-4-(3-фторфенил) пиперидин-4-ил]ацетамид,
Ы-[1-{2-[2-(1-циклопентилметаноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил]этил}-4-фенилпиперидин4-ил]ацетамид,
Ы-[1-{2-[2-(1-(4-фторфенил)метаноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил]этил}-4-фенилпиперидин4-ил]ацетамид,
5.6- дихлор-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон,
Ы-[1-{2-[2-(1-циклопентилметаноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил]этил}-4-(3-фторфенил) пиперидин-4-ил] ацетамид,
Ы-[1-{2-[2-(1-(4-фторфенил)метаноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил]этил}-4-(3-фторфенил) пиперидин-4-ил] ацетамид,
Ы-[1-{2-[2-(1-циклопентилметаноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил]этил}-4-фенилпиперидин4-ил]ацетамид
Ы-[1-{2-[2-(1-(4-фторфенил)метаноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил]этил}-4-фенилпиперидин4-ил]ацетамид,
5- фтор-1Н-изохинолин-2-ил}метанон,
5. Соединение по любому из пп.2-4, отличающееся тем, что А является Ν или СК , где К означа-
6. Соединение по любому из п.2-5, отличающееся тем, что А1, А2, А3 и А4 независимо выбраны из СК27, где К27 имеет значение, определенное выше.
7. Соединение по п.2, отличающееся тем, что указанная бициклическая структура выбрана из группы, состоящей из где К19' означает ацетил или метилсульфонил, К23' означает водород или метил, К27' означает водород или фтор, К27 означает водород, фтор, метил или изопропил, К27' означает водород, фтор или трифторметил.
8-{2-[2-(1-циклогептилметаноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил]этил}-1-фенил-1,3,8-триазаспиро[4.5]декан-4-он,
8. Соединение по п.1, отличающееся тем, что К9 и К10 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют циклическую структуру, выбранную из группы, состоящей из
9. Соединение по п.1, отличающееся тем, что Я9 является бензилом, бензоилом, 2,3-дигидробензофуран-7-илом или моно- или бициклическим арилом или гетероарилом, где каждый бензил, бензоил, арил или гетероарил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, цианогруппы, нитрогруппы, С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, С3-8циклоалкила, С3-8 циклоалкил-С1-6алкила, аминогруппы, С1-6алкиламиногруппы, ди(С1-6алкил)аминогруппы, С1-6алкилкарбонила, аминокарбонила, С1-6алкиламинокарбонила, ди(С1-6алкил)аминокарбонила, С1-6алкоксигруппы, С1-6алкилтиогруппы, гидроксигруппы, трифторметила, дифторметила, фторметила и трифторметилсульфонила.
10. Соединение по п.9, отличающееся тем, что Я9 является 2,3-дигидробензофуран-7-илом, бензилом или бензоилом, где указанный бензил или бензоил является незамещенным или замещен одним или несколькими атомами галогенов в фенильных группах, или Я9 является моно- или бициклическим арилом или гетероарилом, выбранным из группы, состоящей из фенила, индолила, пиридила, тиофенила и бензизоксазолила, где каждый арил или гетероарил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, цианогруппы, нитрогруппы, С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, С3-8циклоалкила, С3-8циклоалкил-С1-6алкила, аминогруппы, С1-6алкиламиногруппы, ди(С1-6алкил) аминогруппы, С1-6алкилкарбонила, аминокарбонила, С1-6алкиламинокарбонила, ди(С1-6алкил)аминокарбонила, С1-6алкоксигруппы, С1-6алкилтиогруппы, гидроксигруппы, трифторметила, дифторметила, фторметила и трифторметилсульфонила.
11. Соединение по п.10, отличающееся тем, что указанный моно- или бициклический арил или гетероарил выбран из группы, состоящей из фенила, индол-3-ила и бензизоксазол-3-ила, где указанный фенил, индол-3-ил или бензизоксазол-3-ил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, цианогруппы, нитрогруппы, С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, С3-8 циклоалкила, С3-8циклоалкил-С1-6алкила, аминогруппы, С1-6алкиламиногруппы, ди(С1-6алкил)аминогруппы, С1-6алкилкарбонила, аминокарбонила, С1-6алкиламинокарбонила, ди(С1-6алкил)аминокарбонила, С1-6алкоксигруппы, С1-6алкилтиогруппы, гидроксигруппы, трифторметила, дифторметила, фторметила и трифторметилсульфонила.
12. Соединение по п.11, отличающееся тем, что указанные необязательные заместители выбраны из группы, состоящей из галогена, фенила и метила.
13. Соединение по любому из пп.9-12, отличающееся тем, что О представляет собой СЯ10, где Я10
14. Соединение по п.13, отличающееся тем, что Я10 выбран из водорода, ацетила, гидроксигруппы, группы -ЯЯ30СОЯ31, где Я30 является водородом и Я31 является метилом, группы -СООЯ16, где Я16 означает этил, или группы -СОNЯ17Я18, где Я17 и Я18 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пиперидинил или 4-метилпиперазинил.
15. Соединение по любому из пп.1-14, отличающееся тем, что т равно 2, 3 или 4.
16. Соединение по п.15, отличающееся тем, что т равно 2.
17. Соединение по любому из пп.1-16, отличающееся тем, что Я1 является группой Я11СО-, Я11ОСО-, где Я11 означает С3-6алкил, С3-8циклоалкил, С3-8циклоалкил-С1-6алкил, фенил, фенил-С1-6алкил, пиридил, фуранил, бензо[1,2,5]оксадиазолил, хиноксалинил, бензо [Ь]тиофенил или нафталинил, где каждая из указанных групп С3-6алкила, фенила, пиридила и фуранила независимо является незамещенной или замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-6алкила, С1-6алкоксигруппы, фенила и феноксигруппы, где указанный фенил и феноксигруппа независимо является незамещенными или замещены одним атомом галогена; или Я1 является группой Я14Я1^СО-, где Я14 и Я15 независимо означают водород, С1-6алкил, арил или арил-С1-6алкил, где каждая из указанных групп С1-6алкила и арила независимо является незамещенной или замещена одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена и С1-6алкоксигруппы.
18. Соединение по любому из пп.1-17, отличающееся тем, что Я2 является водородом.
19. Соединение по любому из пп.1-18, отличающееся тем, что Я3 является водородом.
20. Соединение по любому из пп.1-19, отличающееся тем, что Я4 является водородом или метоксигруппой.
21. Соединение по любому из пп.1-20, отличающееся тем, что Я5 является водородом или метоксигруппой.
22. Соединение по любому из пп.1-21, отличающееся тем, что Я6 является водородом.
23. Соединение по любому из пп.1-22, отличающееся тем, что Я7а и Я7Ь являются водородом.
23 24 23 24 ся кислородом, Υ является связью и Ζ является СК К ; X является СК К , Υ является связью и Ζ является кислородом; X является ΝΗ. , Υ является связью и Ζ является СК К ; X является СК К , Υ является связью и Ζ является ΝΗ.19; X является СО, Υ является связью и Ζ является ΝΗ.19; X является 8О2, Υ является связью и Ζ является ΝΗ?9; X является 8О, Υ является связью и Ζ является ΝΡ19; X является СК23К24, Υ является связью и Ζ является 8; X является СК23К24, Υ является связью и Ζ является 8О; X является СК23К24, Υ является связью и Ζ является 8О2; где К19 означает водород, ацетил или метилсульфонил и К23 и К24 независимо выбраны из водорода, метила, изобутила, циклогексила и 4-фторфенила.
24. Соединение по любому из пп.1-23, отличающееся тем, что Я8а и Я8Ь являются водородом.
25. Соединение по п.1, отличающееся тем, что оно выбрано из группы, включающей:
26. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-25 в терапевтически эффективном количестве вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями.
27. Применение соединения по любому из пп.1-25 для изготовления фармацевтического препарата для лечения расстройства центральной нервной системы.
28. Применение по п.27, отличающееся тем, что расстройство выбрано из группы, включающей депрессию, маниакальную депрессию, биполярное расстройство, психическую депрессию, смешанное тревожное и депрессивное расстройство, генерализованное тревожное расстройство, социальное тревожное расстройство, паническое тревожное расстройство, посттравматическое стрессорное расстройство, обсессивно-компульсивное расстройство, острое стрессорное расстройство, фобию, предменструальное дисфорическое расстройство, психоз и болезнь Хантингтона, а также деменцию Паркинсона, расстройство адаптации, боль, рвоту, мигрень, эпилепсию, ожирение и заболевание сосудов головного мозга.
28 29 28 29 ет галоген, цианогруппу, нитрогруппу, группу ΝΗ. К , где К и К независимо выбраны из водорода и С1-6алкила или К28 и К29 вместе с атомом Ν, с которым они связаны, образуют группу пирролидинила, пиперидинила, пергидроазепинила или морфолинила, С1-6алкилкарбонил, аминокарбонил, С!-6алкиламинокарбонил, диЩ^алкилЦминокарбонил, С!-6алкоксигруппу, гидроксигруппу, трифторметил, дифторметил, фторметил, трифторметилсульфонил или С1-6алкилсульфонил.
- 28 006082 где Р' означает атом углерода, общий с кольцом пиперидина, так что указанная циклическая структура вместе с указанным кольцом пиперидина образует спироструктуру; и
X, Υ и Ζ независимо выбраны из О; ΝΒ19; СЯ23Я24; 8(О)п и связи; где Я19 выбран из водорода, С1-6 алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, С3-8циклоалкила, С3-8циклоалкил-С1-6алкила, трифторметила, ацила, тиоацила и трифторметилсульфонила, или Я19 является группой Я208О2-, Я20ОСО- или Я208СО-, где Я20 означает С1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, С3-8циклоалкил, С3-8циклоалкил-С1-6алкил или арил, или Я19 является группой Я21Я22ПСО- или Я21Я22ПС8-, где Я21 и Я22 независимо означают водород, С1-6алкил, С2-6 алкенил, С2-6алкинил, С3-8циклоалкил, С3-8циклоалкил-С1-6алкил или арил, где указанный арил является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из С1-6алкила или галогена; или Я21 и Я22 вместе с атомом Ν, с которым они связаны, образуют группу пирролидинила, пиперидинила или пергидроазепинила; Я23 и Я24 независимо выбраны из водорода, галогена, цианогруппы, нитрогруппы, С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, С3-8циклоалкила, С3-8циклоалкил-С1-6алкила, арила, гетероарила, где указанный арил является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из С1-6алкила или галогена, аминогруппы, С1-6алкиламиногруппы, группы ΝΕτΎ26, где Я25 и Я26 независимо выбраны из С1-6алкила, С1-6алкилкарбонила, аминокарбонила, С1-6алкиламинокарбонила, ди(С1-6алкил)аминокарбонила, С1-6алкоксигруппы, С1-6алкилтиогруппы, гидроксигруппы, трифторметила, трифторметилсульфонила и С1-6алкилсульфонила, или Я25 и Я26 вместе с атомом Ν, с которым они связаны, образуют группу пирролидинила, пиперидинила, пергидроазепинила или морфолинила, или Я23 и Я24 вместе являются оксогруппой; и п равно 0, 1 или 2; при условии, что не более чем один из X, Υ и Ζ может представлять собой связь, и при условии, что две близлежащие группы X, Υ или Ζ не могут быть одновременно выбраны из О и 8; и
А1, А2, А3 и А4 независимо выбраны из Ν и СЯ27, где Я27 означает водород, галоген, цианогруппу, нитрогруппу, С1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, С3-8циклоалкил, С3-8циклоалкил-С1-6алкил, С1-6алкилкарбонил, аминокарбонил, С1-6алкиламинокарбонил, ди(С1-6алкил)аминокарбонил, С1-6алкоксигруппу, С1-6алкилтиогруппу, гидроксигруппу, трифторметил, дифторметил, фторметил, трифторметилсульфонил, 28 29 28 29
С1-6алкилсульфонил, аминогруппу или группу ΝΗ Я , где Я и Я независимо выбраны из водорода и С1-6алкила, или Я28 и Я29 вместе с атомом Ν, с которым они связаны, образуют группу пирролидинила, пиперидинила, пергидроазепинила или морфолинила; при условии, что только один из А1, А2, А3 и А4 может быть Ν; и пунктирная линия, отходящая от О, означает связь, когда О является С, и не является связью, когда О представляет собой СЯ10 или Ν;
или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль.
29. Применение по п.28, отличающееся тем, что расстройство выбрано из группы, включающей депрессию, маниакальную депрессию, биполярное расстройство, психическую депрессию, смешанное тревожное и депрессивное расстройство, генерализованное тревожное расстройство, социальное тревожное расстройство, паническое тревожное расстройство, посттравматическое стрессорное расстройство, об- 41 006082 сессивно-компульсивное расстройство, острое стрессорное расстройство, фобию, предменструальное дисфорическое расстройство и психоз.
30. Применение соединения по любому из пп.1-25 при лечении расстройства центральной нервной системы.
30 31 30 выбран из водорода, С1-6алкилкарбонила, гидроксигруппы, группы -ΝΚ. СОЯ , где Я означает водород или С1-6алкил и Я31 означает С1-6алкил, группы -СООЯ16, где Я16 является С1-6алкилом, или группы 1718 17 18
-ί'ΌΝΕ Я , где Я и Я вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пиперидинил, пиперазинил или морфолинил, где указанные пиперидинил, пиперазинил и морфолин являются незамещенными или замещены С1-6алкилом.
- 30 006082
31. Применение по п.30, отличающееся тем, что расстройство выбрано из группы, включающей депрессию, маниакальную депрессию, биполярное расстройство, психическую депрессию, смешанное тревожное и депрессивное расстройство, генерализованное тревожное расстройство, социальное тревожное расстройство, паническое тревожное расстройство, посттравматическое стрессорное расстройство, обсессивно-компульсивное расстройство, острое стрессорное расстройство, фобию, предменструальное дисфорическое расстройство, психоз и болезнь Хантингтона, а также деменцию Паркинсона, расстройство адаптации, боль, рвоту, мигрень, эпилепсию, ожирение и заболевание сосудов головного мозга.
- 31 006082
32. Применение по п.31, отличающееся тем, что расстройство выбрано из группы, включающей депрессию, маниакальную депрессию, биполярное расстройство, психическую депрессию, смешанное тревожное и депрессивное расстройство, генерализованное тревожное расстройство, социальное тревожное расстройство, паническое тревожное расстройство, посттравматическое стрессорное расстройство, обсессивно-компульсивное расстройство, острое стрессорное расстройство, фобию, предменструальное дисфорическое расстройство и психоз.
EA200400822A 2001-12-19 2002-12-16 Производные 3,4-дигидро-1h-изохинолин-2-ила EA006082B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US34190501P 2001-12-19 2001-12-19
DKPA200101916 2001-12-19
PCT/DK2002/000858 WO2003051869A1 (en) 2001-12-19 2002-12-16 3,4-dihydro-1h-isoquinoloin-2-yl-derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200400822A1 EA200400822A1 (ru) 2004-12-30
EA006082B1 true EA006082B1 (ru) 2005-08-25

Family

ID=26069113

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200400822A EA006082B1 (ru) 2001-12-19 2002-12-16 Производные 3,4-дигидро-1h-изохинолин-2-ила

Country Status (13)

Country Link
US (1) US7384957B2 (ru)
EP (1) EP1458714A1 (ru)
JP (1) JP2005518378A (ru)
CN (1) CN100509805C (ru)
AU (1) AU2002351733A1 (ru)
CA (1) CA2470723A1 (ru)
EA (1) EA006082B1 (ru)
HU (1) HUP0402643A2 (ru)
IL (1) IL162310A0 (ru)
MX (1) MXPA04005988A (ru)
NO (1) NO20042980L (ru)
NZ (1) NZ533358A (ru)
WO (1) WO2003051869A1 (ru)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE528291T1 (de) * 2003-08-15 2011-10-15 Lundbeck & Co As H Cyclopropylderivate als nk3 rezeptor-antagonisten
MXPA06001738A (es) 2003-08-15 2006-05-12 Lundbeck & Co As H Derivados de ciclopropilo como antagonistas del receptor nk3.
JP2008510728A (ja) * 2004-08-19 2008-04-10 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ムスカリン受容体のモジュレーター
US7759365B2 (en) * 2005-04-30 2010-07-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Piperidine-substituted indoles
KR20080098070A (ko) * 2006-02-22 2008-11-06 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 무스카린성 수용체의 조절제로서의 스피로 축합된 피페리딘
KR101756495B1 (ko) * 2010-03-11 2017-07-10 다이닛본 스미토모 세이야꾸 가부시끼가이샤 Ｎ-아실 시클릭 아민 유도체 또는 이의 의약상 허용되는 염
JP5715605B2 (ja) * 2011-09-14 2015-05-07 大日本住友製薬株式会社 Ｎ−アシル環状アミン誘導体またはその医薬上許容される塩からなる医薬
CN105315267B (zh) * 2014-07-30 2019-06-04 江苏恩华药业股份有限公司 一种酰胺类衍生物及其应用
BR112017007123B1 (pt) * 2014-10-08 2023-01-31 Ucb Biopharma Sprl Composto representado pela fórmula (i-a), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, uso de um composto de fórmula (ia) e composição farmacêutica
CA3018352A1 (en) * 2016-04-13 2017-10-19 Ucb Biopharma Sprl Tetrahydroisoquinoline derivatives

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3994891A (en) * 1974-12-20 1976-11-30 Armour Pharmaceutical Company Tetrahydroisoquinoline compounds
DE3827727A1 (de) 1988-08-16 1990-02-22 Boehringer Ingelheim Kg Anellierte tetrahydropyridinessigsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und verwendung solcher verbindungen zur kardioprotektion
DE4104257A1 (de) * 1991-02-13 1992-08-20 Boehringer Ingelheim Kg Verwendung von anellierten tetrahydropyridinessigsaeurederivaten fuer die behandlung neurologischer erkrankungen
CN1138324A (zh) * 1993-12-21 1996-12-18 贝林格尔·英格海姆公司 增环的二氢吡啶及其在制备药物制剂中的应用
TW458978B (en) * 1995-11-07 2001-10-11 Astra Ab Amidine and isothiourea derivatives as inhibitors of nitric oxide synthase

Also Published As

Publication number Publication date
IL162310A0 (en) 2005-11-20
US20050070713A1 (en) 2005-03-31
CN100509805C (zh) 2009-07-08
MXPA04005988A (es) 2004-09-27
EP1458714A1 (en) 2004-09-22
CA2470723A1 (en) 2003-06-26
JP2005518378A (ja) 2005-06-23
EA200400822A1 (ru) 2004-12-30
CN1620452A (zh) 2005-05-25
AU2002351733A1 (en) 2003-06-30
NZ533358A (en) 2007-05-31
NO20042980L (no) 2004-07-14
WO2003051869A1 (en) 2003-06-26
US7384957B2 (en) 2008-06-10
HUP0402643A2 (hu) 2005-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6917989B2 (ja) 神経学的疾患を処置するためのムスカリン受容体４（ｍ４）アンタゴニストとしての、ｎ−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−４−（ピラジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボキサミド誘導体および関連化合物
US5652246A (en) Piperidine compounds
CA2234096C (en) 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-substituted piperazine derivatives
TW531537B (en) 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-substituted piperidine derivatives
JP4880583B2 (ja) 新規なベンジル（ベンジリデン）−ラクタム誘導体
EA037162B1 (ru) 6-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксамиды в качестве агонистов apj
JPS61236764A (ja) 新規なインドール誘導体およびその酸付加塩ならびにそれらを含有する精神病治療剤
US7105543B2 (en) 4-, 5-, 6- and 7-indole derivatives useful for the treatment of CNS disorders
WO2002018348A2 (en) Quinazoline derivatives as alpha-1 adrenergic antagonists
AU2001293788A1 (en) Quinazoline derivatives as alpha-1 adrenergic antagonists
EA006082B1 (ru) Производные 3,4-дигидро-1h-изохинолин-2-ила
PL184489B1 (pl) Nowa N acylo podstawiona benzimidazolilo lub imidazopirydynylo podstawiona piperydyna kompozycja farmaceutyczna sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej i sposób wytwarzania N acylo podstawionej benzimidazolilo lub imidazopiperydynylo podstawionej piperydyny
EA021581B1 (ru) Производные изохинолинона в качестве антагонистов nk3
JP7110338B2 (ja) ムスカリンｍ１受容体陽性アロステリックモジュレーターである多環式アミド類
EA006203B1 (ru) Гетероарильные производные, их получение и применение
WO2009104729A1 (ja) アミド誘導体及びそれを含有する医薬組成物
EA004749B1 (ru) Производные индола для лечения заболеваний цнс
EA009477B1 (ru) Производные циклопропила в качестве антагонистов рецептора nk3
KR20040068306A (ko) 3,4-디히드로-1ｈ-이소퀴놀린-2-일 유도체
TWI833773B (zh) 化合物
EP4196473A1 (en) Antagonists of the muscarinic acetylcholine receptor m4
WO2022212819A1 (en) Indazole derivatives as antagonists of the muscarinic acetylcholine receptor m4
JP2000080081A (ja) １―〔（１―置換―４―ピペリジニル）メチル〕―４―ピペリジン誘導体及びそれを含有する医薬組成物
JP2016108326A (ja) 環状アミノメチルピリミジン誘導体からなる医薬
KR19990044138A (ko) 뉴로키닌 길항제로서의 피페라지노 유도체

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY RU