EA021581B1 - Производные изохинолинона в качестве антагонистов nk3 - Google Patents

Производные изохинолинона в качестве антагонистов nk3 Download PDF

Info

Publication number
EA021581B1
EA021581B1 EA201170447A EA201170447A EA021581B1 EA 021581 B1 EA021581 B1 EA 021581B1 EA 201170447 A EA201170447 A EA 201170447A EA 201170447 A EA201170447 A EA 201170447A EA 021581 B1 EA021581 B1 EA 021581B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
methyl
amide
oxo
dihydroisoquinoline
carboxylic acid
Prior art date
Application number
EA201170447A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201170447A1 (ru
Inventor
Николай Ханжин
Карстен Юль
Серен Меллер Нильсен
Клаус Бек Симонсен
Original Assignee
Х. Лундбекк А/С
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=41227186&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA021581(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Х. Лундбекк А/С filed Critical Х. Лундбекк А/С
Publication of EA201170447A1 publication Critical patent/EA201170447A1/ru
Publication of EA021581B1 publication Critical patent/EA021581B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединениям формулы [I], где А означает СН; каждый Rозначает водород, С-алкил; X означает водород, C-алкил, необязательно замещенный галогеном или -CRR-X', где X' означает моноциклический насыщенный остаток, имеющий 5-6 атомов в кольце, одним из которых является атомом N, и где один дополнительный атом в кольце может представлять собой гетероатом, выбранный из N, и такое моноциклическое кольцо может быть замещено одним или несколькими заместителями W, где W выбран из С-алкила или (=O); каждый из Rи Rозначает водород; Q означает связь, -СН-, -NH- или -O-; Y означает C-алкил, С-алкенил или С-алкинил, при этом указанный алкил, алкенил или алкинил может быть замещен одним или несколькими заместителями Р, где Р выбран из галогена, гидроксигруппы, C-алкоксигруппы, цианогруппы, -S-C-алкила и моноциклического насыщенного остатка, имеющего 5-6 атомов в кольце, при этом один из атомов в кольце может быть атомом N, а остальные атомами С; или Y может означать моноциклический насыщенный остаток, имеющий 4-6 атомов в кольце, при этом один из указанных атомов в кольце может быть выбран из N и О, а остальные представляют собой атомы С, и при этом моноциклический насыщенный остаток может быть замещен одним или несколькими заместителями Z, где Z выбран из C-алкила, (=O), -С(О)-C-алкила; каждый из R-Rи R-Rнезависимо означает водород, галоген, гидроксигруппу; при условии, что указанное соединение отличается от (1-фенилэтил)амида 2-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты; и их фармацевтически приемлемым солям. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, обладающим антагонистической активностью в отношении рецептора NK3, содержащим указанные соединения, и к применению указанных соединений для

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к соединениям, применимым для терапии, в частности для лечения психического заболевания, к композициям, содержащим указанные соединения, и к способам лечения заболеваний, включающим введение указанных соединений.
Уровень техники
Одобренные в настоящее время антипсихотические лекарственные средства обладают общим свойством, а именно снижают передачу сигнала допамином в головном мозге. Указанное влияние достигается либо посредством антагонистического, либо частичного агонистического эффекта на рецептор допамина Ό2. Антипсихотические средства первого поколения (также называемые типичными) часто ассоциированы с экстрапирамидальными побочными эффектами, и по этой причине применение таких средств сокращено. Антипсихотические средства второго поколения или атипичные антипсихотические средства в добавление к аффинности к рецептору Ό2 обладают аффинностью к рецептору серотонина 2А (5-НТ2а). Некоторые атипичные антипсихотические средства дополнительно обладают аффинностью к рецепторам 5-НТ2с, 5-НТ6 или 5-НТ;. Атипичные антипсихотические средства вызывают меньше экстрапирамидальных побочных эффектов, но их применение сдерживают эффекты, связанные с увеличением массы, и ОТе-эффекты. Примерами атипичных средств являются клозапин, оланзапин и рисперидон.
Совсем недавно рецепторы нейрокинина были предложены в качестве мишеней в случае заболеваний ЦНС (Л1Ьег1, Ехрей Θρίη. Тйег. Ра1епК 14, 1421-1433, 2004). Нейрокинины (или тахикинины) представляют собой семейство нейропептидов, которое включает субстанцию Р (§Р), нейрокинин Α (ΝΚΑ) и нейрокинин В (ΝΚΒ). Биологические эффекты указанных веществ, главным образом, проявляются посредством связывания и активации трех рецепторов нейрокининов ΝΚ1, ΝΚ2 и ΝΚ3. Хотя вероятно имеет место некоторая перекрестная реактивность, §Р обладает самой высокой аффинностью и, как полагают, является эндогенным лигандом для ΝΚ1. Подобным образом, полагают, что ΝΚΑ является эндогенным лигандом для ΝΚ2, и полагают, что ΝΚΒ является эндогенным лигандом для ΝΚ3.
ΝΚ3 главным образом экспрессируется в центральных областях, включая области коры головного мозга, такие как лобная кора, теменная кора и кора поясной извилины; ядра миндалевидного тела, такие как базальное, центральное и латеральное ядра; гиппокамп; и структуры среднего мозга, такие как вентральная область покрышки, компактная часть черной субстанции СиЬЧапОа шдга раг8 сотрас!а) и дорсальные ядра шва (Броогеп е1 а1., Ыа1иге Ве\те\\ъ. 4, 967-975, 2005). Рецептор ΝΚ3 экспрессируется на допаминергических нейронах, и Броогеп с соавторами предположили, что антипсихотические эффекты антагонистов ΝΚ3 опосредованы ингибированием допаминового тонуса, в частности, рецептора Ό2, в сочетании с уменьшением серотонинергического тонуса, в частности, рецептора 5-НТ2А.
Два структурно различных антагониста ΝΚ3, а именно талнетант и осанетант, были подвергнуты клиническому испытанию в отношении антипсихотических и, в частности, противошизофренических эффектов.
Осанетант превосходил плацебо в клинических испытаниях, в частности в отношении позитивных симптомов психоза, т.е. бреда, галлюцинаций и паранойи (Ат. 1. РкусЫайу, 161, 2004, 975-984). Подобным образом, в клинических испытаниях было показано, что талнетант улучшает когнитивное поведение у шизофреников (Сигг. Орюп. йгееЧ. Эгид, 6, 717-721, 2005). Однако применение обоих соединений сдерживается плохими фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами, включая плохую растворимость, плохую биодоступность, относительно высокий клиренс и плохое проникновение через гематоэнцефалический барьер (ЫаШге геу1е№8, 4, 967-975, 2005). Такие результаты подтверждают представление о том, что рецептор ΝΚ3 является многообещающей мишенью для лечения, например, психического заболевания, однако подчеркивают необходимость в идентификации соединений с соответствующими фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами.
В \УО 95/32948 описан ряд производных хинолина, включая талнетант, в качестве антагонистов
ΝΚ3.
Недавно в \УО 2006/130080 описаны соединения, имеющие центральную структуру
и указано, что такие соединения являются антагонистами ΝΚ3; и в публикациях \¥О 2006/050991 и \¥О 2006/050992 раскрыты дополнительные производные хинолинкарбоксамидов и указано, что такие производные являются антагонистами ΝΚ3.
В \¥О 2005/014575 описаны соединения формулы
где К означает Ν-содержащие гетероциклы, т.е. пиразолил, триазолил и тетразолил.
В публикации (см. Ιηά. 1. С’Иет. ЗесДоп В, 18В, 304-306, 1979) описано исследование синтеза соеди-
Поставщик химических соединений АтЬпйег предлагает соединение структуры
о с химическим названием (1-фенилэтил)амид 2-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты.
Сущность изобретения
Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что некоторые производные изохинолинона являются сильными антагонистами ΝΚ3, которые как таковые могут быть использованы, например, для лечения психоза. Соответственно, в одном варианте изобретение относится к соединениям формулы Ι
где А означает СН;
каждый К1 означает водород, С!-6-алкил;
X означает водород, С!-6-алкил, необязательно замещенный галогеном или -СКаКь-Х', где X' означает моноциклический насыщенный остаток, имеющий 5-6 атомов в кольце, одним из которых является атомом Ν, и где один дополнительный атом в кольце может представлять собой гетероатом, выбранный из Ν, и такое моноциклическое кольцо может быть замещено одним или несколькими заместителями ^, где выбран из С!-6-алкила или (=О);
каждый из Ка и Кь означает водород;
О означает связь, -СН2-, -ΝΗ- или -О-;
Υ означает С1-6-алкил, С2-6-алкенил или С2-6-алкинил, при этом указанный алкил, алкенил или алкинил может быть замещен одним или несколькими заместителями Р, где Р выбран из галогена, гидроксигруппы, С1-6-алкоксигруппы, цианогруппы, -8-С1-6-алкила и моноциклического насыщенного остатка, имеющего 5-6 атомов в кольце, при этом один из атомов в кольце может быть атомом Ν, а остальные атомами С; или
Υ может означать моноциклический насыщенный остаток, имеющий 4-6 атомов в кольце, при этом один из указанных атомов в кольце может быть выбран из Ν и О, а остальные представляют собой атомы С, и при этом моноциклический насыщенный остаток может быть замещен одним или несколькими заместителями Ζ, где Ζ выбран из С!-6-алкила, (=О), -С(О)-С!-6-алкила;
каждый из К4-К8 и К9-К12 независимо означает водород, галоген, гидроксигруппу;
- 2 021581 при условии, что указанное соединение отличается от (1-фенилэтил)амида 2-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты;
и их фармацевтически приемлемым солям.
В одном варианте изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединения формулы I и фармацевтически приемлемые соли в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями или эксципиентами.
В одном варианте изобретение относится к применению соединения формулы I и фармацевтически приемлемых солей для получения лекарственных средств.
В одном варианте изобретение относится к соединению формулы I и фармацевтически приемлемым солям для применения в лечении заболеваний.
Определения
В контексте настоящего описания подразумевается, что алкил означает неразветвленный, разветвленный и/или циклический насыщенный углеводород. В частности, термин С1-6-алкил предназначен для обозначения такого углеводорода, имеющего 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. Примерами С1-6алкила являются метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, 2-метилпропил, трет-бутил и циклопропилметил.
В контексте настоящего описания термин алкенил предназначен для обозначения неароматического, неразветвленного, разветвленного и/или циклического углеводорода, содержащего по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь. В частности, термин С2-6-алкенил предназначен для обозначения такого углеводорода, имеющего 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. Примерами С2-6-алкенила являются этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил и циклогексенил.
В контексте настоящего описания термин алкинил предназначен для обозначения неароматического, неразветвленного, разветвленного и/или циклического углеводорода, содержащего по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь и необязательно также одну или несколько углеродуглеродных двойных связей. В частности, термин С2-6-алкинил предназначен для обозначения такого углеводорода, имеющего 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. Примерами С2-6-алкинила являются этинил, 1пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 3-бутинил и 5-бут-1-ен-3-инил.
В контексте настоящего описания термин галоген предназначен для обозначения представителей 7-й группы Периодической системы, например, фтора, хлора, брома и йода.
В контексте настоящего описания термин алкокси- предназначен для обозначения остатка формулы -ОК', где К' означает алкил, который определен выше. В частности, термин С1-6-алкокси- предназначен для обозначения такого остатка, где алкильная часть имеет 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода.
В контексте настоящего описания галогеналкил предназначен для обозначения алкила, который определен выше, замещенного одним или несколькими галогенами. В частности, галоген-С1-6-алкил предназначен для обозначения остатка, где алкильная часть имеет 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. Одним из примеров галогеналкила является трифторметил.
В контексте настоящего описания фармацевтически приемлемые соли включают фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, фармацевтически приемлемые соли металлов, соли аммония и алкилированного аммония. Кислотно-аддитивные соли включают соли неорганических кислот, а также органических кислот.
Примерами подходящих неорганических солей являются хлористо-водородная, бромистоводородная, йодисто-водородная, фосфорная, серная, сульфаминовая, азотная кислоты и тому подобные.
Примерами подходящих органических кислот являются муравьиная, уксусная, трихлоруксусная, трифторуксусная, пропионовая, бензойная, коричная, лимонная, фумаровая, гликолевая, итаконовая, молочная, метансульфоновая, малеиновая, яблочная, малоновая, миндальная, щавелевая, пикриновая, пировиноградная, салициловая, янтарная, метансульфоновая, этансульфоновая, винная, аскорбиновая, памовая, бисметиленсалициловая, этандисульфоновая, глюконовая, цитраконовая, аспарагиновая, стеариновая, пальмитиновая, ΕΌΤΛ, гликолевая, п-аминобензойная, глутаминовая, бензолсульфоновая, птолуолсульфоновая кислоты, теофиллинуксусные кислоты, а также 8-галогентеофиллины, например 8бромтеофиллин и тому подобные. Другими примерами фармацевтически приемлемых неорганических или органических кислотно-аддитивных солей являются фармацевтически приемлемые соли (см. перечисленные в публикации 1. РЬагт. §ст 1977, 66, 2, которая включена в настоящее описание в виде ссылки).
Примеры солей металлов включают соли лития, натрия, калия, магния и тому подобные.
Примеры солей аммония и алкилированного аммония включают соли аммония, метил-, диметил-, триметил-, этил-, гидроксиэтил-, диэтил-, н-бутил-, втор-бутил-, трет-бутил-, тетраметиламмония и тому подобные.
В контексте настоящего описания термин атом в кольце предназначен для обозначения атомов, составляющих кольцо, и атомы в кольце выбраны из С, Ν, О и 8. В качестве примера бензол и толуол имеют по 6 атомов углерода в качестве атомов в кольце, тогда как пиридин имеет 5 атомов углерода и 1 атом азота в качестве атомов в кольце.
- 3 021581
В контексте настоящего описания термин моноциклический остаток предназначен для обозначения кольца, образованного структурой, содержащей только одно кольцо.
В контексте настоящего описания термин терапевтически эффективное количество соединения означает количество, достаточное для излечения, облегчения или частичной задержки клинических проявлений данного заболевания и его осложнений при терапевтическом вмешательстве, включающем введение указанного соединения. Количество, достаточное для осуществления указанного эффекта, определяют как терапевтически эффективное количество. Эффективные количества для каждой цели будут зависеть от тяжести заболевания или нарушения, а также массы и общего состояния субъекта. Будет понятно, что определение соответствующей дозы можно осуществить с использованием обычного экспериментирования, путем конструирования матрицы значений и тестирования разных точек на матрице, что относится к среднему уровню компетентности опытного врача.
В контексте настоящего описания термин лечение и процесс лечения означает терапию и уход за пациентом в целях борьбы с состоянием, таким как заболевание или расстройство. Подразумевается, что термин охватывает полный спектр лечения данного состояния, от которого страдает пациент, например введение активного соединения, чтобы облегчить симптомы или осложнения, замедлить прогрессирование заболевания, расстройства или состояния, ослабить или облегчить симптомы и осложнения и/или излечить или устранить заболевание, расстройство или состояние, а также для профилактики состояния, при этом профилактику понимают как лечение и уход за пациентом в целях борьбы с заболеванием, состоянием или расстройством, которые включают введение активных соединений для предотвращения появления симптомов или осложнений. Однако профилактическое (превентивное) и терапевтическое (радикальное) лечение представляют собой два аспекта изобретения. Пациентом, подвергаемым лечению, предпочтительно является млекопитающее, в частности человек.
В контексте настоящего описания термин занятость в связывании означает фракцию сайтов связывания мишени, занятых конкретным соединением. В контексте настоящего описания термин лиганд РЕТ означает высоко аффинный лиганд для соответствующей мишени с хорошим распределением в соответствующем компартменте, в контексте настоящего описания в ЦНС. Указанный лиганд радиоактивно метят короткоживущим радиоактивным индикаторным изотопом, предпочтительно С или г, который подвергается позитронному распаду.
В контексте настоящего описания термин фракция, не содержащая плазмы означает фракцию соединения в плазме крови, которая не связана с белками плазмы.
В контексте настоящего описания термин гематоэнцефалический барьер (или ВВВ) означает физиологический барьер, образованный слоем эндотелиальных клеток. Указанный барьер предотвращает проникновение некоторых веществ, таких как некоторые лекарственные средства, в ткань головного мозга.
В контексте настоящего описания, Р-др (Р-гликопротеид) означает переносчик оттока, локализованный в ГЭБ. Другие названия Р-др: ΜΌΚ1 и АВСВ1.
Подробное описание изобретения
В одном варианте изобретение относится к соединениям формулы I
где А означает СН;
каждый К1 означает водород, С1-6-алкил;
X означает водород, С1-6-алкил, необязательно замещенный галогеном или -СКаКь-Х', где X' означает моноциклический насыщенный остаток, имеющий 5-6 атомов в кольце, одним из которых является атомом Ν, и где один дополнительный атом в кольце может представлять собой гетероатом, выбранный из Ν, и такое моноциклическое кольцо может быть замещено одним или несколькими заместителями ^, где выбран из С1-6-алкила или (=О);
каждый из Ка и Кь означает водород;
О означает связь, -СН2-, -ΝΗ- или -О-;
Υ означает С1-6-алкил, С2-6-алкенил или С2-6-алкинил, при этом указанный алкил, алкенил или алкинил может быть замещен одним или несколькими заместителями Р, где Р выбран из галогена, гидроксигруппы, С1-6-алкоксигруппы, цианогруппы, -8-С1-6-алкила и моноциклического насыщенного остатка, имеющего 5-6 атомов в кольце, при этом один из атомов в кольце может быть атомом Ν, а остальные атомами С; или
- 4 021581
Υ может означать моноциклический насыщенный остаток, имеющий 4-6 атомов в кольце, при этом один из указанных атомов в кольце может быть выбран из N и О, а остальные представляют собой атомы С, и при этом моноциклический насыщенный остаток может быть замещен одним или несколькими заместителями Ζ, где Ζ выбран из С1ч5-алкила, (=О), -С(О)-С1ч5-алкила;
каждый из К -К и К -К независимо означает водород, галоген, гидроксигруппу;
при условии, что указанное соединение отличается от (1-фенилэтил)амида 2-метил-1-оксо-1,2дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты;
и их фармацевтически приемлемым солям (т.е. соединениям согласно настоящему изобретению).
Примерами таких моноциклических насыщенных остатков, имеющих 5-6 атомов в кольце, один из которых является атомом Ν, и где один или два дополнительных атома в кольце могут представлять собой гетероатом, выбранный из Ν, О, 8, являются пиперазинил, пирролидинил, имидазолидинил, пирразолидинил, пиперидил, морфолинил и тиоморфолинил.
Примеры такого моноциклического насыщенного остатка, имеющего 5-6 атомов в кольце, один из которых может быть атомом Ν, а остальные представляют собой атомы С, включают циклопропил, циклогексил, пирролидинил и пиперидил.
Примеры такого моноциклического насыщенного остатка, имеющего 4-6 атомов в кольце, где 1 из указанных атомов в кольце может быть выбран из Ν и О, а остальные представляют собой атомы С, включают циклопропил, циклогексил, пирролидинил, пиперидил, тетрагидрофуранил и тетрагидропиранил.
В одном варианте К1 означает С1_б-алкил, в частности этил, циклопропил или циклобутил.
В одном варианте X означает Н, метил, необязательно замещенный Р или -СН2-Х', где X' означает моноциклический насыщенный остаток, выбранный из пиперазинила и пирролидинила, при этом указанный моноциклический остаток может быть замещен одним или несколькими заместителями ^, где выбран из С^-алкила и (=О).
В одном варианте (х) означает -СН2-, и Υ означает С^-алкил, С2_4-алкенил или С2_4-алкинил, где Р выбран из галогена, гидроксила, -8-СН3 и цианогруппы. Конкретные примеры С^-алкила включают метил, этилпропил, циклопропил, циклобутил, 2-метилпропил и трет-бутил. Конкретные примеры С2-4алкенила включают этенил, 1-пропенил и 2-пропенил. Конкретные примеры С2_4-алкинила включают этинил, 1-пропенил и 2-пропенил.
В одном варианте (х) означает -СН2-, и Υ означает моноциклический насыщенный остаток, имеющий 4-6 атомов в кольце, где 1 из указанных атомов в кольце может быть выбран из Ν и О, а остальные представляют собой атомы С, и такой моноциклический насыщенный остаток может быть замещен одним или несколькими заместителями Ζ, где Ζ выбран из С^-алкила, (=О), С(О)Н, -С(О)-О-С1_б-алкила, галогена, С1_б-алкоксигруппы, С^-гидроксиалкила и гидроксигруппы.
В одном варианте (х) означает -ΝΗ-, и Υ означает С1_б-алкил, при этом Р означает галоген, или альтернативно Υ означает моноциклический остаток, имеющий 4, 5 или 6 атомов в кольце, и такие атомы в кольце выбраны из С. Конкретными примерами Υ являются метил, этил, пропил, 1-метилэтил, 2метилпропил и бутил.
В одном варианте (х) означает -О-, и Υ означает С^-алкил. Конкретные примеры С1_4-алкила включают метил, этил, пропил, циклопропил, циклобутил, 2-метилпропил и трет-бутил.
В одном варианте (х) означает связь, и Υ означает моноциклический насыщенный остаток, имеющий 4-6 атомов в кольце, при этом один из указанных атомов в кольце может быть выбран из Ν и О, а остальные представляют собой атомы С, и такой моноциклический насыщенный остаток может быть замещен одним или несколькими заместителями Ζ, где Ζ выбран из С1_6-алкила, (=О), галогена и гидроксигруппы.
В одном варианте каждый из К4-К8 независимо означает водород или галоген; в частности, К7 означает галоген, и К4, К5 и К8 означает водород.
В одном варианте все радикалы К4-К8 представляют собой водород.
В одном варианте каждый из К9-К12 независимо означает водород или галоген; в частности К12 означает т~>9 т~> 11 галоген и К -К означают водород.
В одном варианте все радикалы К9-К12 представляют собой водород.
В одном варианте соединения согласно изобретению дополнительно определяют формулой I', приведенной ниже
- 5 021581 где К1 означает С1-6-алкил;
X означает водород, С1-6-алкил, необязательно замещенный Р или -СКаКь-Х', где X' означает моноциклический насыщенный остаток, имеющий 5-6 атомов в кольце, один из которых является атомом Ν, и где один дополнительный атом в кольце может представлять собой гетероатом, выбранный из Ν, и такое моноциклическое кольцо может быть замещено одним или несколькими заместителями где выбран из С1-6-алкила или (=0);
каждый из Ка и Кь означает водород;
означает связь, -СН2-, -ΝΗ- или -О-;
Υ означает С1-6-алкил, С2-6-алкенил или С2-6-алкинил, при этом указанный алкил, алкенил или алкинил может быть замещен одним или несколькими заместителями Р, где Р выбран из галогена, гидроксигруппы, С1-6-алкоксигруппы, цианогруппы, -8-С1-6-алкила и моноциклического насыщенного остатка, имеющего 5-6 атомов в кольце, при этом один из атомов в кольце может представлять собой атом Ν, а остальные являются атомами С; или альтернативно Υ может означать моноциклический насыщенный остаток, имеющий 4-6 атомов в кольце, при этом один из указанных атомов в кольце может быть выбран из Ν и О, а остальные являются атомами С, и при этом моноциклический насыщенный остаток может быть замещен одним или несколькими заместителями Ζ, где Ζ выбран из С1-6-алкила, (=0), -С(О)-О-С1-6алкила;
каждый из К4-К8 и К9-К12 независимо означает водород, галоген; и их фармацевтически приемлемые соли.
В одном варианте, имеющем отношение к формуле I', К1 означает этил, циклопропил или циклобутил; X означает С1-6-алкил, необязательно замещенный Р, или -СН2-Х', где X' означает моноциклический насыщенный остаток, имеющий 5-6 атомов в кольце, один из которых является атомом Ν, и где один или два дополнительных атома в кольце могут представлять собой гетероатомы, выбранные из Ν, О и 8, который выбран из пиперазинила и пирролидинила, и такое моноциклическое кольцо может быть замещено одним или несколькими заместителями где выбран из С1-6-алкила или (=0); О означает -СН2или -ΝΗ-; Υ означает С1-6-алкил, С2-6-алкенил или С2-6-алкинил, которые все необязательно могут быть иметь в качестве заместителей до трех атомов галогенов, или альтернативно Υ означает моноциклический насыщенный остаток, имеющий 4-6 атомов в кольце, при этом 1 из указанных атомов в кольце может быть выбран из Ν и О, а остальные являются атомами С, и такой моноциклический насыщенный остаток может быть замещен одним или несколькими заместителями Ζ, где Ζ выбран из С1-6-алкила; и каждый из К4-К8 и К9-К12 независимо означает водород, галоген, С1-6-алкоксигруппу или С1-6-галогеналкил, в частности каждый из К4-К8 и К9-К12 независимо означает водород или галоген. В следующем варианте в рамках настоящего варианта К7 означает галоген, К5, К6 и К8 означают водород.
В одном варианте, имеющем отношение к формуле I', К1 означает этил, циклопропил или циклобутил; X означает С1-6-алкил, необязательно замещенный Р, или -СН2-Х', где X' означает моноциклический насыщенный остаток, имеющий 5-6 атомов в кольце, один из которых является атомом Ν, и где один или два дополнительных атома в кольце могут представлять собой гетероатомы, выбранные из Ν, О и 8, который выбран из пиперазинила и пирролидинила, и такое моноциклическое кольцо может быть замещено одним или несколькими заместителями при этом выбран из С1-6-алкила или (=0); О означает -СН2- или -ΝΗ-; Υ означает С1-4-алкил, С2-4-алкенил или С2-4-алкинил, которые все необязательно могут иметь в качестве заместителей до трех атомов галогенов;
48912 712 каждый из К -К и К -К независимо означает водород или галоген, в частности К и К каждый независимо означают галоген, а К4-К6, К8 и К9-К11 означает водород. Альтернативно К7 означает галоген, и К4-К8 и К9-Кп означают водород. Конкретные примеры Υ в виде С1-4-алкила включают метил, этил, пропил, циклопропил, циклобутил, 2-метилпропил и трет-бутил; конкретные примеры Υ в виде С2-4алкенила включают этенил, 1-пропенил и 2-пропенил; конкретные примеры Υ в виде С2-4-алкинила включают этинил, 1-пропенил и 2-пропенил.
В одном варианте, имеющем отношение к формуле I', К1 означает этил, циклопропил или циклобутил; X означает С1-6-алкил, необязательно замещенный Р; О означает -ΝΗ-; Υ означает С1-4-алкил, который необязательно может иметь в качестве заместителей до трех атомов галогенов; каждый из К4-К8 и К9-К12 независимо означает водород или галоген, в частности К7 означает галоген, и К4-К6, К8 и К9-К11 означают водород. Конкретные примеры Υ в виде С1-4-алкила включают метил, этил, пропил, циклопропил, циклобутил, 2-метилпропил и трет-бутил.
В одном варианте изобретение относится к соединениям, выбранным из следующего списка:
1а ((5)-1-фенилпролил)амид 2-циклопентил-3-метил-1-оксо1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
1Ь ((3)-1-фенилпролил)амид 2-циклопропил-3-метил-1-оксо1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
1с ((3)-1-фенилпропил)амид 2-циклобутил-3-метил-1-оксо1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
1ά ((3)-1-фенилпропил)амид 2-циклогексил-3-метил-1-оксо1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
1е ((3)-1-фенилпропил)амид 3-метил-1-оксо-2- (2,2,2- 6 021581 трифтор-этиламино)-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
1£ {(3)-1-фенилпропил)амид 3-метил-1-оксо-2-(2,2,2· трифторэтил)-1,2-дигидроизохинолин-4 -карбоновой кислоты
1д ((5)-1-фенилпропил)амид 3-метил-1-оксо-2-пиперидин-1ил-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
11ι ( (3)-1-фенилпропил) амид 2-трет-бутиламино-3-метил-1оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
Ιί ((3)-1-фенилпропил)амид 2-изопропиламино-3-метил-1· оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
1} ((3)-1-фенилпропил)амид 3-метил-2-морфолин-4-ил-1-оксо1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
1к ((3)-1-фенилпропил)амид 3-метил-1-оксо-2-пропил-1,2· дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты ((8)-1-фенилпропил)амид 2-бутил-3-метил-1-оксо-1,2дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
1т ((3)-1-фенилпропил)амид З-метил-2-(3-метилбутил)-1· оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
1п ((3)-1-фенилпропил)амид 2-(2-метоксиэтил)-З-метил-1оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
1о ((3)-1-фенилпропил)амид 3-метил-1-оксо-2-(тетрагидрофуран-2 -илметил) -1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
1р ((3)-1-фенилпропил)амид 3-метил-1-оксо-2-пентил-1,2дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
1Я {(3)-1-фенилпропил)амид З-метил-2-(2метилсульфанилэтил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
1г ((3)-1-фенилпропил)амид 2-этокси-3-метил-1-оксо-1,2дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
1з ((3)-циклопропилфенилметил)амид 2-циклобутиламино-8фтор-3-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
1Р ((3)-циклопропилфенилметил)амид 2-циклопентиламино-8фтор-3-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
1и ((3) -циклопропилфенилметил)амид 2-этокси-8-фтор-3метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
1ν {(3)-1-фенилпропил)амид 8-хлор-2-этокси-3-метил-1-оксо1.2- дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
1м ((3)-1-фенилпропил)амид 8-хлор-2-изобутокси-3-метил-1· оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
1х ((3)-1-фенилпропил)амид 8-хлор-3-метил-1-оксо-2· пропокси-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
1у ((3)-1-фенилпропил)амид 2,3-диметил-1-оксо-1,2· дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты ((3)-1-фенилпропил)амид 2-изопропил-3-метил-1-оксо-1,2· дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
1аа ((3)-1-фенилпропил)амид 2-(2,2-дифторпропил)-3-метил·
1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4 -карбоновой кислоты
2а ((3)-1-фенилпропил)амид 2-этиламино-3-метил-1-оксо-1,2· дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
2Ь ((3)-1-фенилпропил)амид 3-метил-1-оксо-2-лропиламино·
1.2- дигидроизохинолин-4 -карбоновой кислоты
2с ((3)-1-фенилпропил)амид 2-бутиламино-3-метил-1-оксо·
1.2- дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
2ά ((3)-1-фенилпропил)амид 2-изобутиламино-3-метил-1-оксо·
1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
2е ((3)-1-фенилпропил)амид 2-(2,2-диметилпропиламино)-3· метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
2£ {(3)-1-фенилпропил)амид 2-(циклопропилметиламино)-3· метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
2д ((3)-1-фенилпропил)амид З-метил-2-(3-метилбутиламино) ·
1- оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
2Ь ((5)-1-фенилпропил)амид 8-хлор-2-этиламино-3-метил-1· оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
2ί {(3)-циклопропилфенилметил)амид 2-этиламино-8-фтор-3метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
2з ((3)-циклопропилфенилметил)амид 8-фтор-2-изобутиламино· 3-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
2к {(3)-циклопропилфенилметил)амид 8-фтор-3-метил-1-оксо2- пропиламино-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты ((3)-1-фенилпропил)амид 8-хлор-3-метил-1-оксо-2· пропиламино-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
2т ((3)-1-фенилпропил)амид 8-хлор-2-изобутиламино-3-метил·
1-ОКСО-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
- 7 021581
2η ((5)-1-фенилпропил)амид 2-этиламино-1-оксо-3-(2-оксопирролидин-1-илметил)-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
2о ((5)-1-фенилпропил)амид 1-оксо-З-(2-оксопирролидин-1илметил)-2-пропиламино-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
2р [ (3)-циклопропил(3-фторфенил)метил]амид 2-этиламино-8фтор-3-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
2ς [(3)-циклопропил(З-фторфенил)метил]амид 8-фтор-З-метил1- оксо-2-пропиламино-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
2г [(3)-циклопропил(З-фторфенил)метил]амид 2-этиламино-8фтор-1-оксо-З-(2-оксопирролидин-1-илметил)-1,2дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
2з [(3)-циклобутил(З-фторфенил)метил]амид 2-этиламино-8фтор-3-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
2Р {(3)-1-фенилпропил)амид 2-этиламино-8-фтор-3-метил-1оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
2и ((3)-циклопропилфенилметил)амид 8-фтор-3-метил-2метиламино-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
2ν [(3)-циклопропил(4-фторфенил)метил]амид 8-фтор-З-метил2- метиламино-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
2« [(8) - циклопропил(4-фторфенил)метил]амид 2-этиламино-8фтор-3-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
2х [(3)-циклопропил(3,4-дифторфенил)метил]амид 8-фтор-3метил-2-метиламино-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
2у ((3)-циклопропил(3,4-дифторфенил)метил]амид 2этиламино-8-фтор-3-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4карбоновой кислоты
2ζ [(3)-циклобутил(3,4-дифторфенил)метил]амид 8-фтор-3метил-2-метиламино-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
2аа [(3)-циклобутил(3,4-дифторфенил)метил]амид 2этиламино-8-фтор-3-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4карбоновой кислоты
2аЬ [(3)-циклобутил(3-фторфенил)метил]амид 8-йод-3-метил1-оксо-2-пропиламино-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
2ас 3-йодбензиламид 8-фтор-3-метил-1-оксо-2-пропиламино1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
За [(3)-циклопропил(3-фторфенил)метил]амид 8-фтор-З-метил1-оксо-2-пропил-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
ЗЬ [(3)-циклопропил(З-фторфенил)метил]амид 8-хлор-З-метил1-оксо-2-пропил-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
Зс [(3)-циклобутил(3-фторфенил)метил]амид 8-фтор-3-метил1-оксо-2-пропил-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
3ά [(3)-циклопропил(3-фторфенил)метил]амид 5,8-дифтор-Зметил-1-оксо-2-пропил-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
4а [(3)-циклопропил(3-фторфенил)метил]амид 8-фтор-2,3диметил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
4Ь [(3)-циклопропил(3-фторфенил)метил]амид 8-фтор-2изопропил-3-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
4с [(3)-циклопропил(3-фторфенил)метил]амид 2-цианометил-8фтор-3-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
4ά [(8)-циклопропил(З-фторфенил)метил]амид 8-фтор-З-метил1-оксо-2-(3,3,3-трифторпропил)-1,2-дигидроизохинолин-4карбоновой кислоты
4е [ (3)-циклопропил{3-фторфенил)метил]амид 2- (2,2дифторпропил)-8-фтор-3-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4карбоновой кислоты
4£ [(3)-циклопропил(3-фторфенил)метил]амид 8-фтор-2-(2метоксиэтил)-3-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
4д [(5)-циклопропил(3-фторфенил)метил]амид 8 -фтор-3-метил1- оксо-2-(2-пирролидин-1-илэтил)-1,2-дигидроизохинолин-4карбоновой кислоты
4Ь [ (3)-циклопропил(3-фторфенил)метил]амид 8 -фтор-3-метил2- (2-морфолин-4-илэтил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4карбоновой кислоты
4Ь {(3)-1-фенилпропил)амид 2-аллил-3-метил-1-оксо-1,2дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
- 8 021581
4ί [(8)-циклопропил(3-фторфенил)метил]амид 8-фтор-З‘Метил2- (З-МОрфОЛИН-4-ИЛПрОЛИЛ) -1-ОКСО-1,2-дигидроизохинолин-4 карбоновой кислоты
4ΐ ((3)-1-фенилпропил)амид 2-(3-метоксипропил)-З-метил-1оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
4] [(3)-циклопропил(3-фторфенил)метил]амид 6,8-ДИфтор-Зметил-1-оксо-2-(3,3,3-трифторпропил)-1,2-дигидроизохинолин-4карбоновой кислоты
4к [(5)-циклопропил(3-фторфенил)метил}амид 8-фтор-З-метил1-ОКСО-2-(2-оксооксазолидин-З-ил)-1,2-дигидроизохинолин-4карбоновой кислоты
4к ((5)-1-фенилпропил)амид 3-метил-1-оксо-2-проп-2-инил1,2-дигидроизохинолин- 4 -карбоновой кислоты [(3)-циклопропил(З-фторфенил)метил]амид 8-фтор-1-оксо3- (2-оксопирролидин-1-илметил)-2-(3,3,3-трифторпропил)-1,2дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
4т [(3)-циклопропил(З-фторфенил)метил]амид 2циклопропилметил-8-фтор-З-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4карбоновой кислоты
4п [(3)-циклопропил(3-фторфенил)метил]амид 8-фтор-З-метил1-оксо-2 -(5-оксопирролидин-2-илметил)-1,2-дигидроизохинолин-4карбоновой кислоты
4о [ (3)-циклопропил(3-фторфенил)метил]амид 8-фтор-З-метил1-оксо-2 -пиперидин-3-илметил-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
4р [(3)-циклобутил(3-фторфенил)метил]амид 8-фтор-2-(2гидроксизтил)-3-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
4я [(3)-циклобутил(3-фторфенил)метил}амид 8-фтор-З-метил1-ОКСО-2-(К)-тетрагидрофуран-З-ил-1,2-дигидроизохинолин-4карбоновой кислоты
4г [(3)-циклобутил(3-фторфенил)метил]амид 8-фтор-З-метил1-оксо-2 -(3)-тетрагидрофуран-З-ил-1,2-дигидроизохинолин-4карбоновой кислоты
4з [ (3)-циклобутил(3-фторфенил)метил]амид 8-фтор-3-метил1-оксо-2 -(тетрагидропиран-4-ил)-1,2-дигидроизохинолин-4карбоновой кислоты
4С [(3)-циклобутил(3-фторфенил)метил]амид 2-этокси-8-фтор3-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
4и [(3)-циклобутил(З-фторфенил)метил]амид 8-фтор-З-метил1-оксо-2-пропокси-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
4ν [(3)-циклопропил(3-фторфенил)метил]амид 2-этокси-8фтор-3-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
4м [(3)-циклопропил(3-фторфенил)метил]амид 8-фтор-З-метил1-оксо-2-пропокси-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
4х [(3)-циклобутил(3-фторфенил)метил]амид 2-аллил-8-фтор3-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
4у [(3)-циклопропил(3-фторфенил)метил]амид 2-аллил-8-фтор3-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
4ζ [(3)-циклобутил(З-фторфенил)метил]амид 8-фтор-З-метил1-оксо-2-проп-2-инил-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
4аа [(3)-циклопропил(3-фторфенил)метил]амид 8-фтор-Зметил-1-оксо-2-проп-2-инил-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
4аЬ [(3)-циклобутил(3-фторфенил)метил}амид 2циклопропилметил-8-фтор-3-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4карбоновой кислоты
5а [(3)-циклобутил(3-фторфенил)метил]амид 8-фтор-З-метил1-оксо-2-(3)-1-пирролидин-2 -илметил-1,2-дигидроизохинолин-4 карбоновой кислоты
5Ь [(3)-циклобутил(3-фторфенил)метил]амид 8-фтор-З-метил1-ОКСО-2-(Е)-1-пирролидин-3-илметил-1,2-дигидроизохинолин-4карбоновой кислоты
5с [(3)-циклобутил(3-фторфенил)метил]амид 8-фтор-З-метил1-ОКСО-2-(3)-1-пирролидин-3-илметил-1,2-дигидроизохинолин-4карбоновой кислоты
5ά [(3)-циклобутил(3-фторфенил)метил]амид 8-фтор-З-метил1-оксо-2-(Е)-1-пирролидин-2-илметил-1,2-дигидроизохинолин-4карбоновой кислоты
5е [(3)-циклопропил(3-фторфенил)метил]амид 8-фтор-3-метил1-ОКСО-2-(3)-1-пирролидин-2-илметил-1,2-дигидроизохинолин-4карбоновой кислоты
- 9 021581
5£ [(5)-циклопропил(3-фторфенил)метил]амид 8-фтор-З-метил1-оксо-2-(Е)-1-пирролидин-2-илметил-1,2-дигидроизохинолин-4карбоновой кислоты
5д [(5)-циклопропил(3-фторфенил)метил]амид 8-фтор-З-метил1-ОКСО-2-(К)-пирролидин-З-ил-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
5Ь [(5)-циклопропил(3-фторфенил)метил]амид 8-фтор-З-метил1- ОКСО-2-(5)-пирролидин-З-ил-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты ба [(5)-циклопропил(3-фторфенил)метил]амид 8-фтор-1-оксо3-пиперазин-1-илметил-2-пропил-1,2-дигидроизохинолин-4карбоновой кислоты бЬ [(5)-циклобутил(3-фторфенил)метил]амид 8-фтор-1-оксо-3пиперазин-1-илметил-2-пропил-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты бс [(5)-циклопропил(3-фторфенил)метил]амид 3-(4-третбутилпиперазин-1-илметил)-8-хлор-1-оксо-2-пропил-1,2-дигидроизохинолин-4 -карбоновой кислоты
6ά [(5)-циклопропил(З-фторфенил)метил]амид 8-хлор-1-оксо3- (2-оксопирролидин-1-илметил)-2-пропил-1,2-дигидроизохинолин4- карбоновой кислоты бе [(5) -циклопропил(3-фторфенил)метил]амид 8-фтор-1-оксо3- (2-оксопирролидин-1-илметил)-2-пропил-1,2-дигидроизохинолин4- карбоновой кислоты
6£ [(5)-циклопропил(3-фторфенил)метил]амид 3-(4-третбутилпиперазин-1-илметил)-8-фтор-1-оксо-2-пропил-1,2дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты бд [ (5)-циклопропил(3-фторфенил)метил]амид 3-((2Е,55)-2,5диметилпиперазин-1-илметил)-8-фтор-1-оксо-2-(3,3,3трифторпропил)-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
7а [(5)-циклопропил(3-фторфенил)метил]амид 8-фтор-З-метил2- ((5)-1-метилпирролидин-2-илметил)-1-оксо-1,2дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
7Ь [ (5)-циклопропил(3-фторфенил)метил]амид 2-((5)-1-этилпирролидин-2-илметил)-8-фтор-3-метил-1-оксо-1,2дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
7с [(5)-циклопропил(3-фторфенил)метил]амид 8-фтор-З-метил1- оксо-2-((5)-1-пропилпирролидин-2-илметил)-1,2дигидроизохинолин- 4 -карбоновой кислоты
7ά [(5)-циклопропил(З-фторфенил)метил]амид 2-((5)-1ацетилпирролидин-2-илметил)-8-фтор-3-метил-1-оксо-1,2дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
7е [(5)-циклопропил(3-фторфенил)метил]амид 8-фтор-З-метил2- ((К)-1-метилпирролидин-2-илыетил)-1-оксо-1,2дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
7£ [(5)-циклопропил(З-фторфенил)метил]амид 2-((Е)-1этилпирролидин-2-илметил)- 8 -фтор- 3-метил-1-оксо-1,2дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
7д [(5)-циклопропил(3-фторфенил)метил]амид 8-фтор-З-метил1- оксо-2-((Е)-1-пропилпирролидин-2-илметил)-1,2дигидроизохинолин- 4 -карбоновой ки слоты
7Н [(5)-циклопропил(З-фторфенил)метил]амид 2-{{Е)-1ацетилпирролидин-2-илметил)-8-фтор-3 -метил-1-оксо-1,2дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
7ϊ [(5)-циклопропил(3-фторфенил)метил] амид 8-фтор-3-метил2- ((Е)-1-метилпирролидин-З-ил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4карбоновой кислоты
7д [(5)-циклобутил(3-фторфенил)метил]амид 8-фтор-3-метил2-((5)-1-метилпирролидин-2-илметил)-1-оксо-1,2дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
7к [(5)-циклобутил(З-фторфенил)метил]амид 2-((5)-1этилпирролидин-2-илметил)-8-фтор- 3-метил-1-оксо-1,2дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты [(5) -циклобутил(3-фторфенил)метил]амид 8-фтор-3-метил2-((К)-1-метилпирролидин-2-илметил)-1-оксо-1,2дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
8а [(5)-1- (4-фторфенил)пропил]амид 2-этиламино-8-фтор-3метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
8Ь [(5)-циклобутил(4-фторфенил)метил]амид 2-этиламино-8фтор-3-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
8с [(5)-циклобутил(З-фторфенил)метил]амид 8-фтор-З-метил1-оксо-2-пропиламино-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
- 10 021581
9а [(5)-циклобутил(3-фторфенил)метил]амид 8-фтор-Зфторметил-1-оксо-2-пропиламино-1,2-дигидроизохинолин-4карбоновой кислоты
10а [(5)-циклобутил(3-фторфенил)метил]амид 8-фтор-2-(3фторпропиламино)-3-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4карбоновой кислоты
10Ь [(5)-циклобутил(3-фторфенил)метил]амид 8-фтор-2-(2фторэтиламино)-3-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4карбоновой кислоты
10с [(5)-циклобутил(3-фторфенил)метил]амид 2-(2,2дифторэтиламино)-8-фтор-3-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4карбоновой кислоты
10ά [(5)-циклобутил(3-фторфенил)метил]амид 8-фтор-З-метил1-оксо-2-проп-2-иниламино-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
11а ((5)-циклопропилфенилметил)амид 2-этиламино-8гидрокси-3-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты.
Кроме того, соединения согласно изобретению могут существовать в несольватированной форме, а также в сольватированной форме, при этом молекулы растворителя выбраны из фармацевтически приемлемых растворителей, таких как вода, этанол и тому подобные. В общем, такие сольватированные формы считаются эквивалентными несольватированным формам в целях настоящего изобретения.
Соединения согласно настоящему изобретению могут иметь один или несколько асимметричных центров, и подразумевается, что любые оптические изомеры (т.е. энантиомеры или диастереомеры) в форме отдельных, очищенных или частично очищенных оптических изомеров и любых их смесей, включая рацемические смеси, т.е. смесь стереоизомеров, входят в объем изобретения. В частности, когда А означает СН или СК1, А может быть асимметричным центром, приводящим к двум оптическим изомерам, К-формы и 8-формы. В одном варианте соединения согласно настоящему изобретению имеют 8форму.
В конкретном варианте соединения согласно настоящему изобретению имеют следующую абсолютную конфигурацию при А, при этом А означает СН
В данном контексте подразумевают, что если конкретно указана энантиомерная форма, то соединение находится в энантиомерном избытке, например, по существу, в чистой моноэнантиомерной форме. Соответственно, один вариант осуществления изобретения относится к соединению согласно изобретению, имеющему избыток энантиомера, составляющий по меньшей мере 60%, по меньшей мере 70%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 96%, предпочтительно по меньшей мере 98%.
Рацемические формы могут быть разделены на оптические антиподы известными способами, например, с помощью разделения диастереомерных солей соединения, образованных с оптически активной кислотой, и высвобождения оптически активного аминного соединения обработкой основанием. Другой способ разделения рацематов на оптические антиподы основан на хроматографии оптически активной матрицы. Соединения согласно настоящему изобретению также могут быть разделены путем образования диастереомерных производных. Можно использовать дополнительные способы разделения оптических изомеров, известные специалистам в данной области. Таким способы включают способы, описанные в публикации ί. Ткщсх. А. Со11е1 апй 8. \УПеп (Еиайютеге, Касста1с5. апй Ке8о1ийои8, Йо1т \УПсу апй 8οηδ, №\ν Уогк (1981)). Оптически активные соединения также могут быть получены из оптически активных исходных веществ.
Кроме того, когда в молекуле присутствует двойная связь или полностью или частично насыщенная циклическая система, могут быть образованы геометрические изомеры. Подразумевается, что любые геометрические изомеры в виде отдельных, очищенных или частично очищенных геометрических изомеров или в виде их смесей входят в объем изобретения. Подобным образом, молекулы, имеющие связь с ограниченным вращением, могут образовывать геометрические изомеры. Также подразумевается, что такие геометрические изомеры входят в объем настоящего изобретения.
Кроме того, некоторые из соединений согласно настоящему изобретению могут существовать в разных таутомерных формах и подразумевается, что любые таутомерные формы, которые соединения способны образовывать, входят в объем настоящего изобретения.
Антагонисты рецептора ΝΚ3 вовлечены в различные заболевания кроме психоза и шизофрении, об- 11 021581 суждаемых выше. Ьап§1о15 с соавторами (1. РЬатт. Ехр. ТЬег., 299, 712-717, 2001) пришли к выводу, что антагонисты ΝΚ3 могут быть применимы в общем при заболеваниях ЦНС, и в частности при состояниях тревожности и депрессии. Υίρ с соавторами (Вг. 1. РЬаг., 122, 715-722, 1997) дополнительно показали участие антагонистов ΝΚ3 в различных функциях головного мозга, таких как обработка информации в коре головного мозга, обучение и память, нейроэндокринная и поведенческая регуляция. Дополнительные исследования показали, что рецепторы ΝΚΒ и ΝΚ3 вовлечены в состояние боли и что антагонисты ΝΚ3 обладают антиноцицептивным и анальгезирующим эффектом (РюгатопЬ, №игода51тоеп1сго1., МоШ., 15, 363-369, 2003). Ма/еПп с соавторами (Ы£е δοΐ., 63, 293-304, 1998) показали, что антагонисты ΝΚ3 оказывают действие при воспалении кишечника, и пришли к выводу, что такие антагонисты можно применять при лечении синдрома раздраженной кишки (1В§). Кроме того, антагонисты ΝΚ3, как было показано в моделях ίη утуо, применимы для лечения заболеваний, связанных с дыхательными путями, таких как астма, гиперчувствительность дыхательных путей, кашель и бронхиальная рестрикция (Эаош, Ат. ί. Кекр1т. СтЪ. Саге МеД, 158, 42-48, 1998). МаиЬаеЬ с соавторами (ЫеигоксЦ 83, 1047-1062, 1998) показали, что агонист ΝΚΒ и ΝΚ3 сенктид увеличивает частоту и продолжительность эпилептиформных разрядов, и, следовательно, предположительно такие антагонисты ΝΚ3 обладают способностью к противосудорожному действию. Наконец, Κ^η^ с соавторами (ί. ЫеигоксЦ 22, 1929-1936, 2002) предлагают применение антагонистов ΝΚ3 для лечения болезни Паркинсона.
Соответственно, клинические, доклинические исследования ίη утуо и ίη уйго свидетельствуют, что антагонисты рецептора ΝΚ3 важны для лечения или профилактики различных расстройств, включая психоз, шизофрению, депрессию, тревожность, когнитивное нарушение, ожирение, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, боль, судороги, кашель, астму, гиперчувствительность дыхательных путей, гиперчувствительность микрососудов, бронхоконстрикцию, воспаление кишечника, синдром воспаленной кишки, ΡΤδΌ, деменцию и ажитацию и делирий в пожилом возрасте.
Шизофрению делят на подгруппы. Параноидный тип характеризуется бредом и галлюцинациями и отсутствием расстройства мышления, дезорганизованного поведения и аффективной тупости. Дезорганизованный тип, который также называют гебефренной шизофренией согласно 1СЭ. при котором вместе присутствуют расстройство мышления и эффект уплощения эмоций. Кататонический тип, при котором явно выражены психомоторные расстройства, и симптомы могут включать кататонический ступор и восковую гибкость. Недифференцированный тип, при котором имеют место психотические симптомы, но не удовлетворяются критерии параноидного, дезорганизованного или кататонического типов. Симптомы шизофрении обычно проявляются сами по себе в трех широких категориях, т.е. позитивные, негативные и когнитивные симптомы. Позитивными симптомами являются симптомы, которые представляют собой избыток нормальных переживаний, например, галлюцинации и бред. Негативными симптомами являются симптомы, при которых пациент страдает от отсутствия нормальных переживаний, например, ангедония и недостаток социального взаимодействия. Когнитивные симптомы относятся к когнитивному нарушению у шизофреников, такому как отсутствие устойчивого внимания и недостаточность функции принятия решений. Современные антипсихотические средства довольно успешны при лечении позитивных симптомов, но дают менее хорошие результаты в случае негативных и когнитивных симптомов. Напротив, клинически было показано, что антагонисты ΝΚ3 улучшают как позитивные, так и негативные симптомы у шизофреников (Ат. ί. РкусЫаДу, 161, 975-984, 204), и согласно приведенному выше обсуждению также ожидается, что они оказывают влияние на когнитивные симптомы.
Когнитивное нарушение включает снижение когнитивных функций или когнитивных доменов, например, рабочей памяти, внимания и вигильности, вербального научения и памяти, визуального научения и памяти, логического мышления и решения проблем, например, организующей функции, скорости обработки информации и/или социальных когнитивных функций. В частности, когнитивное нарушение может означать дефицит внимания, дезорганизованное мышление, замедленное мышление, затрудненное понимание, плохое концентрирование внимания, нарушение процесса решения проблем, плохую память, затруднения в выражении мыслей и/или затруднения в интегрировании мыслей, чувств и поведения или затруднения в торможении неуместных мыслей.
Способы визуализации, такие как позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ), стали важными методиками, применяемыми при клинической разработке лекарственных средств. Соединения с высокой аффинностью к важной мишени, меченые короткоживущими радионуклидами, вводят, например, внутривенно животным, таким как человек, для измерений с помощью РЕТ. Обычная методика заключается в исследовании ингибирования сигнала меченого соединения (РЕТ-лиганда) немеченым тестируемым соединением. При этом возможно определение корреляции между концентрацией тестируемого соединения в плазме и занятостью в рассматриваемой мишени. Такая информации особенно важная для определения дозы при клинической разработке лекарственных средств. Эффективное количество РЕТлиганда представляет собой количество, достаточное для получения специфичного сигнала для рассматриваемой мишени. Специфичный сигнал представляет собой разницу между сигналом, получаемым в случае связанного с рецептором РЕТ-лиганда отдельно, и сигналом, получаемым в случае связанного с рецептором РЕТ-лиганда в присутствии тестируемого соединения, связывающегося с рассматриваемой
- 12 021581 мишенью.
Предпочтительно соединение, используемое при лечении заболевания ЦНС, способно проникать в головной мозг в достаточном количестве с подходящей скоростью, т.е. соединение должно обладать свойствами, позволяющими ему проникать через гематоэнцефалический барьер.
Способность соединения проникать через гематоэнцефалический барьер отчасти основана на физико-химических свойствах, которые влияют на пассивный транспорт через слой клеток. Другим фактором, влияющим на проницаемость через ВВВ, является отток, например, Р-др-переносчиком, локализованным в клеточном слое, который предотвращает проникновение некоторых соединений в головной мозг.
Кроме того, чтобы минимизировать периферические побочные эффекты, требуется высокое соотношение между стационарной концентрацией в головном мозге и плазме, чтобы добиться высокой активности ЦНС при сохранении минимальных количеств соединения в плазме. Для достижения указанной цели обязательно, чтобы некоторая доля соединения не была связана с белками плазмы, т.е. полезной является большая свободная от плазмы доля.
Соединения согласно настоящему изобретению, в частности 2-алкиламиноизохинолины (т.е. соединения согласно настоящему изобретению, где О означает ΝΗ, например, где О означает ΝΗ; Υ означает необязательно замещенный С1-6-алкил; Х означает С1-6-алкил; К4-К12 означает Н или галоген; и А означает СН), как было показано, обладают превосходной проницаемостью через ВВВ. Это можно объяснить тем фактом, что в общем такие соединения обладают преимуществом благодаря высокой пассивной проницаемости, а также отсутствию или низкой аффинности по отношению к Р-др-переносчику. Кроме того, высокая свободная от плазмы доля является общим признаком таких соединений, как показано в примерах.
В одном варианте изобретение относится к соединениям, применимым в качестве РЕТ-лигандов, т.е. соединениям, определяемым формулой I', где каждый С может представлять собой изотоп 11С и каждый Р может представлять собой изотоп 18Р, при этом указанное соединение содержит по меньшей мере один из указанных изотопов; и к их фармацевтически приемлемым солям.
В одном варианте настоящее изобретение относится к радиоактивно меченым соединениям формулы I', в частности выбранным из приведенного ниже списка [(8)-циклобутил(3 -фторфенил)метил]амид 2-(( 1 -11 С)-этиламино)-8-фтор-3 -метил-1 -оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты [(З)-циклобутил(З -фторфенил)метил]амид 8-фтор-3 -метил-1-оксо-2-(( 1 -11 С)пропиламино)-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты [(З)-циклобутил(З -фторфенил)метил]амид 2-этиламино-8-фтор-3 -(18Р)-фторметил-1 -оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
Ο. ^ΝΗ
Г о О [(8)-циклобутил(3 -фторфенил)метил]амид 8-фтор-3 -(18Р)-фторметил-1-оксо-2-пропиламино-1,2-ди- 13 021581 гидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
[(8)-циклобутил(3 -фторфенил)метил]амид 2-этиламино-8-(! 8Р)-фтор-3 -метил-1 -оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
[(8)-циклобутил(3-фторфенил)метил]амид 8-(18Р)-фтор-3-метил-1-оксо-2-пропиламино-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
[(8)-циклобутил(3-фторфенил)метил]амид 2-этиламино-8-фтор-3-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-(11 С)-карбоновой кислоты
[(8)-циклобутил(3-фторфенил)метил]амид 8-фтор-3-метил-1-оксо-2-пропиламино-1,2-дигидроизохинолин-4-('1 С)-карбоновой кислоты
[(8)-циклобутил-(3 -(18Р)-фторфенил)метил]амид 2-этиламино-8-фтор-3 -метил-1 -оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
[(8)-циклобутил-(3 -(18Р)-фторфенил)метил]амид 8-фтор-3 -метил-1 -оксо-2-пропиламино-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
- 14 021581 [(8)-циклобутил(3 -фторфенил)метил]амид 8-фтор-2-(3 -(18Р)-фторпропиламино)-3 -метил-1 -оксо-1,2дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
[(8)-циклопропил(3-фторфенил)метил]амид 8-фтор-2-(3-(18Р)-фторпропиламино)-3-метил-1-оксо1,2-дигидро-изохинолин-4-карбоновой кислоты
[(8)-циклопропил(3 -(18Р)-фторфенил)метил]амид 8-фтор-3 -метил-1 -оксо-2-пропиламино-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты.
В одном варианте настоящее изобретение относится к способу лечения заболевания, выбранного из психоза; шизофрении; шизофреноподобного расстройства; шизоаффективного расстройства; бредового расстройства; кратковременного психотического расстройства; индуцированного психотического расстройства; психотического расстройства вследствие общего состояния здоровья; индуцированного веществом или лекарственным средством психотического расстройства (кокаин, спирт, амфетамин и т.д.); шизоидного расстройства личности; шизотипического расстройства личности; психоза или шизофрении, ассоциированной с глубокой депрессией, биполярным расстройством, болезнью Альцгеймера или болезнью Паркинсона; глубокой депрессии; генерализованного тревожного расстройства; биполярного расстройства (поддерживающее лечение, предотвращение рецидивов и стабилизация); мании; гипоманиакального состояния; когнитивного нарушения; ΑΌΗΌ; ожирения; снижения аппетита; болезни Альцгеймера; болезни Паркинсона; боли; судорог; кашля; астмы; гиперчувствительности дыхательных путей; гиперчувствительности микрососудов; бронхоконстрикции; хронического обструктивного легочного заболевания; недержания мочи; воспаления кишечника; синдрома воспаленной кишки; РТЭ8; деменции и ажитации и делирия в пожилом возрасте, при этом способ включает введение терапевтически эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению пациенту, нуждающемуся в таком лечении.
В одном варианте настоящее изобретение относится к способу лечения шизофрении, при этом способ включает введение терапевтически эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению пациенту, нуждающемуся в таком лечении. В частности, указанное лечение включает лечение позитивных, негативных и/или когнитивных симптомов шизофрении.
В одном варианте настоящее изобретение относится к способу лечения когнитивного нарушения, при этом способ включает введение терапевтически эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению пациенту, нуждающемуся в таком лечении. В частности, указанное когнитивное нарушение проявляется в виде снижения рабочей памяти, внимания и вигильности, вербального обучения и памяти, визуального обучения и памяти, логического мышления и решения проблем, например, организующей функции, скорости обработки информации и/или социальных когнитивных функций.
Антипсихотический эффект типичных и атипичных антипсихотических средств, в частности антагонистов Ό2, проявляется посредством ингибирования постсинаптических рецепторов Ό2. Однако пресинаптические ауторецепторы Ό2 также испытывают воздействие при введении таких соединений, приводя к повышению доли работающих допаминовых нейронов, что фактически противодействует антипсихотическим эффектам. Повышенная доля работающих нейронов сохраняется вплоть до блокирования эффекта пресинаптических ауторецепторов (деполяризационный блок), обычно примерно через 3 недели хронического лечения типичными или атипичными антипсихотическими средствами. Такая модель объясняет задержку вплоть до 3 недель клинического эффекта, обычно наблюдаемую вначале лечения антагонистом Ό2. Антагонисты ΝΚ3, по-видимому, ингибируют повышение активности допаминовых нейронов, опосредованное пресинаптическими ауторецепторами Ό2, вызванное антагонистами Ό2, поэтому ожидается, что комбинированное введение антагонистов ΝΚ3 (например, соединений согласно настоящему изобретению) и антагонистов Ό2 приведет к более быстрому проявлению клинического эффекта. Кроме того, известно, что антагонисты Ό2 увеличивают уровни пролактина, что может приводить к серьезным побочным эффектам, таким как остеопороз. Известно, что агонисты ΝΚ3 приводят к увеличению уровня пролактина, из чего можно заключить, что антагонист ΝΚ3 будет снижать повышенный уровень пролактина, т.е. приводить к нормализации уровня пролактина. Таким образом, комбинированное
- 15 021581 применение антагонистов ΝΚ3 (например, соединений согласно настоящему изобретению) и антагонистов Ό2 может решить некоторые проблемы безопасности, ассоциированные с введением антагонистов Ό2. Подобным образом, антагонисты ΝΚ3 (например, соединения согласно настоящему изобретению) можно вводить вместе с антагонистами/обратными агонистами/негативными модуляторами/частичными агонистами одной или нескольких мишеней: рецептора допамина Ό2. рецептора допамина Ό3. рецептора допамина Ό4, фосфодиэстеразы ΡΌΕ10, рецептора серотонина 5-НТ1А, рецептора серотонина 5-НТ2А, рецептора серотонина 5-НТ6, адренергического рецептора альфа 2, каннабиноидного рецептора типа 1, рецептора гистамина Н3, циклооксигеназ, натриевых каналов или переносчик глицина С1уТ1; или с агонистами/позитивными модуляторами/частичными агонистами одной или нескольких мишеней; рецептора серотонина 5-НТ2С, ΚСN^-каналов, рецептора ΝΜΌΑ, рецептора АМРА, никотинового рецептора альфа-7, мускаринового рецептора Μ1, мускаринового рецептора М4, метаботропного рецептора глутамата шС1иК2, метаботропного рецептора глутамата шС1иК5, рецептора допамина Ό1 или рецептора допамина Ό5.
Такое комбинированное введение соединений согласно настоящему изобретению и других антипсихотических соединений может быть последовательным или одновременным. Примерами антагонистов или частичных агонистов Ό2 являются галоперидол, хлорпромазин, сульпирид, рисперидон, зипрасидон, оланзапин, кветиапин, клозапин и арипипразол.
В одном варианте соединение согласно настоящему изобретению вводят в количестве примерно от 0,001 мг/кг массы тела до примерно 100 мг/кг массы тела в сутки. В частности, ежедневные дозы могут быть в диапазоне от 0,01 мг/кг массы тела до примерно 50 мг/кг массы тела в сутки. Точные дозы будут зависеть от частоты и способа введения, пола, возраста, массы и общего состояния субъекта, подвергаемого лечению, природы и тяжести состояния, подвергаемого лечению, любых сопутствующих заболеваний, подвергаемых лечению, требуемого эффекта лечения и других факторов, известных специалистам в данной области.
Типичная пероральная доза для взрослых будет в диапазоне 1-1000 мг/сутки соединения согласно настоящему изобретению, например 1-500 мг/сутки, например 1-100 мг/сутки или 1-50 мг/сутки.
В одном варианте настоящее изобретение относится к применению соединений согласно настоящему изобретению в производстве лекарственного средства для лечения заболевания, выбранного из психоза/шизофрении; шизофреноподобного расстройства; шизоаффективного расстройства; бредового расстройства; кратковременного психотического расстройства; индуцированного психотического расстройства; психотического расстройства вследствие общего состояния здоровья; индуцированного веществом или лекарственным средством психотического расстройства (кокаин, спирт, амфетамин и т.д.); шизоидного расстройства личности; шизотипического расстройства личности; психоза или шизофрении, ассоциированной с глубокой депрессией, биполярным расстройством, болезнью Альцгеймера или болезнью Паркинсона; глубокой депрессии; генерализованного тревожного расстройства; биполярного расстройства (поддерживающее лечение, предотвращение рецидивов и стабилизация); мании; гипоманиакального состояния; когнитивного нарушения; ΑΌΗΌ; ожирения; снижения аппетита; болезни Алыдгеймера; болезни Паркинсона; боли; судорог; кашля; астмы; гиперчувствительности дыхательных путей; гиперчувствительности микрососудов; бронхоконстрикции; хронического обструктивного легочного заболевания; недержания мочи; воспаления кишечника; синдрома воспаленной кишки; ΡΤΌδ; деменции и ажитации и делирия в пожилом возрасте.
В одном варианте настоящее изобретение относится к применению соединения согласно настоящему изобретению в производстве лекарственного средства для лечения шизофрении. В частности, указанное лечение включает лечение позитивных, негативных и/или когнитивных симптомов шизофрении.
В одном варианте настоящее изобретение относится к применению соединения согласно настоящему изобретению в производстве лекарственного средства для лечения когнитивного нарушения. В частности, указанное когнитивное нарушение проявляется в виде снижения рабочей памяти, внимания и вигильности, вербального обучения и памяти, визуального обучения и памяти, логического мышления и решения проблем, например, организующей функции, скорости обработки информации и/или социальных когнитивных функций.
В одном варианте настоящее изобретение относится к соединению согласно настоящему изобретению для применения при лечении заболевания, выбранного из психоза; шизофрении; шизофреноподобного расстройства; шизоаффективного расстройства; бредового расстройства; кратковременного психотического расстройства; индуцированного психотического расстройства; психотического расстройства вследствие общего состояния здоровья; индуцированного веществом или лекарственным средством психотического расстройства (кокаин, спирт, амфетамин и т.д.); шизоидного расстройства личности; шизотипического расстройства личности; психоза или шизофрении, ассоциированной с глубокой депрессией, биполярным расстройством, болезнью Альцгеймера или болезнью Паркинсона; глубокой депрессии; генерализованного тревожного расстройства; биполярного расстройства (поддерживающее лечение, предотвращение рецидивов и стабилизация); мании; гипоманиакального состояния; когнитивного нарушения; ΑΌΗΌ; ожирения; снижения аппетита; болезни Альцгеймера; болезни Паркинсона; боли; судорог; кашля; астмы; гиперчувствительности дыхательных путей; гиперчувствительности микрососудов; брон- 16 021581 хоконстрикции; хронического обструктивного легочного заболевания; недержания мочи; воспаления кишечника; синдрома воспаленной кишки; РТИ8; деменции и ажитации и делирия в пожилом возрасте.
В одном варианте настоящее изобретение относится к соединению согласно настоящему изобретению для применения при лечении шизофрении. В частности, указанное лечение включает лечение позитивных, негативных и/или когнитивных симптомов шизофрении.
В одном варианте настоящее изобретение относится к соединению согласно настоящему изобретению для применения при лечении когнитивного нарушения. В частности, указанное когнитивное нарушение проявляется в виде снижения рабочей памяти, внимания и вигильности, вербального обучения и памяти, визуального обучения и памяти, логического мышления и решения проблем, например, организующей функции, скорости обработки информации и/или социальных когнитивных функций.
Соединения согласно настоящему изобретению можно вводить отдельно в виде чистого соединения или в сочетании с фармацевтически приемлемыми носителями или эксципиентами, в любой однократной или многократных дозах. Фармацевтические композиции согласно изобретению могут быть приготовлены с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями, а также любыми другими известными адъювантами и эксципиентами согласно обычным способам, таким как способы, описанные в Кеш1ид1ои (ТЬе 8с1еисе апй Ргасйсе о£ РЬагтасу, 19 ЕйФои, Сеииаго, Ей., Маек РиЬЬкЫид Со., ЕахЮп, РА, 1995).
Фармацевтические композиции могут быть специально приготовлены для введения любым подходящим путем, таким как пероральный, ректальный, назальный, легочный, местный (включая буккальный и подъязычный), трансдермальный, интрацистернальный, внутрибрюшинный, вагинальный и парентеральный (включая подкожный, внутримышечный, интратекальный, внутривенный и интрадермальный) путь, при этом предпочтительным является пероральный путь. Будет понятно, что предпочтительный путь будет зависеть от общего состояния и возраста субъекта, подвергаемого лечению, природы состояния, подвергаемого лечению, и выбранного активного ингредиента.
Фармацевтические композиции для перорального введения включают твердые дозированные формы, такие как капсулы, таблетки, драже, пилюли, лепешки, порошки и гранулы. В соответствующих случаях они могут быть приготовлены с покрытиями.
Жидкие дозированные формы для перорального введения включают растворы, эмульсии, суспензии, сиропы и эликсиры.
Фармацевтические композиции для парентерального введения включают стерильные водные и неводные инъекционные растворы, дисперсии, суспензии или эмульсии, а также стерильные порошки для перерастворения в виде стерильных инъекционных растворов или дисперсий перед применением.
Другие подходящие формы введения включают суппозитории, спреи, мази, кремы, гели, средства для ингаляции, кожные пластыри, имплантаты и т.д.
Для удобства соединения согласно изобретению вводят в стандартной лекарственной форме, содержащей указанные соединения в количестве примерно от 0,1 до 500 мг, например 1, 5, 10, 50, 100, 150, 200 или 250 мг соединения согласно настоящему изобретению.
В случае парентеральных путей, таких как внутривенное, интратекальное, внутримышечное и подобное введение, обычно дозы являются такими, что они составляют примерно половину дозы, используемой для перорального введения.
В случае парентерального введения можно использовать растворы соединения согласно изобретению в стерильном водном растворе, водном растворе пропиленгликоля, водном растворе витамина Е или кунжутном или арахисовом масле. Такие водные растворы при необходимости должны быть соответствующим образом забуферены, и жидкий разбавитель сначала делают изотоничным с использованием достаточного количества раствора соли или глюкозы. Водные растворы особенно подходят для внутривенного, внутримышечного, подкожного и внутрибрюшинного введения. Используемые стерильные водные среды легко могут быть получены стандартными способами, известными специалистам в данной области.
Подходящие фармацевтические носители включают инертные твердые разбавители или наполнители, стерильный водный раствор и различные органические растворители. Примерами твердых носителей являются лактоза, каолин, сахароза, циклодекстрин, тальк, желатин, агар, пектин, аравийская камедь, стеарат магния, стеариновая кислота и простые низшие алкиловые эфиры целлюлозы. Примерами жидких носителей являются сироп, арахисовое масло, оливковое масло, фосфолипиды, жирные кислоты, амины жирных кислот, полиоксиэтилен и вода. Фармацевтические композиции, образованные в результате объединения соединения согласно изобретению и фармацевтически приемлемых носителей, затем легко вводят в различных дозированных формах, подходящих для указанных путей введения.
Препараты согласно настоящему изобретению, подходящие для перорального введения, могут быть представлены в виде дискретных единиц, таких как капсулы или таблетки, каждая из которых содержит предварительно определяемое количество активного ингредиента и которая может включать подходящий эксципиент. Кроме того, перорально принимаемые препараты могут быть в форме порошка или гранул, раствора или суспензии в водной или неводной жидкости или жидкой эмульсии типа масло в
- 17 021581 воде или вода в масле.
Если для перорального введения используют твердый носитель, то препарат может представлять собой таблетку, например, быть помещенным в твердую желатиновую капсулу, в форме порошка или пилюли или в форме пастилки или лепешки. Количество твердого носителя может варьировать, но обычно будет составлять примерно от 25 мг до примерно 1 г.
Если используют жидкий носитель, то препарат может быть в форме сиропа, эмульсии, мягкой желатиновой капсулы или стерильной инъекционной жидкости, такой как водная или неводная жидкая суспензия или раствор.
Таблетки могут быть приготовлены смешиванием активного ингредиента с обычными адъювантами и/или разбавителями с последующим прессованием смеси в обычной таблеточной машине. Примерами адъювантов или разбавителей являются: кукурузный крахмал, картофельный крахмал, тальк, стеарат магния, желатин, лактоза, камеди и тому подобное. Могут быть использованы любые другие адъюванты или добавки, обычно применяемые для таких целей, такие как красители, корригенты, консерванты и т.д., при условии, что они совместимы с активными ингредиентами.
В одном варианте изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение согласно настоящему изобретению вместе со вторым антипсихотическим средством. В одном варианте указанное второе антипсихотическое средство выбрано из антагонистов/обратных агонистов/негативных модуляторов/частичных агонистов мишеней: рецептора допамина Ό2, рецептора допамина Ό3, рецептора допамина Ό4, фосфодиэстеразы ΡΌΕ10, рецептора серотонина 5-НТ1А, рецептора серотонина 5-НТ2А, рецептора серотонина 5-НТ6, адренергического рецептора альфа 2, каннабиноидного рецептора типа 1, рецептора гистамина Н3, циклооксигеназ, натриевых каналов или переносчика глицина С1уТ1; или из агонистов/позитивных модуляторов/частичных агонистов мишеней: рецептора серотонина 5-НТ2С, КСЫО-каналов, рецептора ΝΜΌΑ, рецептора АМРА, никотинового рецептора альфа-7, мускаринового рецептора М1, мускаринового рецептора М4, метаботропного рецептора глутамата шС1иК2, метаботропного рецептора глутамата шС1иК5, рецептора допамина Ό1 или рецептора допамина Ό5. Конкретными примерами таких антипсихотических средств являются галоперидол, хлорпромазин, сульпирид, рисперидон, зипрасидон, оланзапин, кветиапин, клозапин и арипопразол.
В одном варианте изобретение относится к фармацевтическому набору, включающему емкость, содержащую соединение согласно настоящему изобретению, и отдельную емкость, содержащую антипсихотическое лекарственное средство, такое как типичные антипсихотические средства, антипичные антипсихотические средства, антагонисты/обратные агонисты/негативные модуляторы/частичные агонисты одной или нескольких мишеней: рецептора допамина Ό2, рецептора допамина Ό3, рецептора допамина Ό4, фосфодиэстеразы ΡΌΕ10, рецептора серотонина 5-НТ1А, рецептора серотонина 5-НТ2А, рецептора серотонина 5-НТ6, адренергического рецептора альфа 2, каннабиноидного рецептора типа 1, рецептора гистамина Н3, циклооксигеназ, натриевых каналов или переносчика глицина С1уТ1; или агонисты/позитивные модуляторы/частичные агонисты одной или нескольких мишеней: рецептора серотонина 5-НТ2с/1<С.иО-каналов. рецептора ΝΜΌΑ, рецептора АМРА, никотинового рецептора альфа-7, мускаринового рецептора М1, мускаринового рецептора М4, метаботропного рецептора глутамата шС1иК2, метаботропного рецептора глутамата шС1иК5, рецептора допамина Ό1 или рецептора допамина Ό5.
Конкретными примерами таких антипсихотических средств являются галоперидол, хлорпромазин, сульпирид, рисперидон, зипрасидон, оланзапин, кветиапин, клозапин и арипопразол.
Все ссылки, включая публикации, заявки на выдачу патентов и патенты, цитированные в настоящем описании, включены в настоящее описание в виде ссылки в полном объеме и в такой степени, как в случае, когда отдельно и специально указано, что каждая публикация включена в виде ссылки и в полном объеме (в максимальной степени, разрешенной законом), независимо от любого отдельно указанного включения конкретных документов в различных местах настоящего описания.
Следует понимать, что использование терминов в единственном числе и сходных указаний в контексте описания изобретения охватывает как формы единственного числа, так и формы множественного числа, если в описании не оговорено особо или ясно не отрицается контекстом. Например, фразу соединение следует понимать как указание на различные соединения согласно изобретению или конкретно описанные аспекты, если не указано иное.
Если не оговорено особо, все точные значения, указанные в описании, являются типичными представителями соответствующих приближенных значений (например, можно считать, что все точные приведенные в качестве примеров значения, указанные в связи с конкретным фактором или измерением, также представляют соответствующее приближенное измерение, определяемое в соответствующих случаях термином примерно).
Предполагается, что приведенное в настоящей публикации описание любого аспекта или аспекта изобретения с использованием таких терминов, как содержащий, имеющий, включающий или имеющий в своем составе, по отношению к элементу или элементам обеспечивает сходный аспект или аспект изобретения, который состоит из, по существу, состоит из или по существу, включает данный конкретный элемент или элементы, если не указано иное или ясно не исключено контекстом (на- 18 021581 пример, следует понимать, что композиция, описанная в настоящей публикации как содержащая конкретный элемент, также описывает композицию, состоящую из данного элемента, если не указано иное или ясное не исключено контекстом).
Пути синтеза
Соединения согласно настоящему изобретению общей формулы I, где Κ,'-Κ.12. А, X, О и Υ имеют значения, которые определены выше, могут быть получены способами, описанными на следующих далее схемах реакций и в примерах. В описанных способах можно использовать варианты или модификации, которые известны химикам-специалистам в данной области или которые могут быть очевидны для специалиста в данной области. Кроме того, другие способы получения соединений согласно изобретению будут легко понятны специалисту в данной области в свете приведенных ниже схем реакций и примеров.
В промежуточных соединениях общих формул II - XXXI К?-К12, А, X, О и Υ имеют значения, которые определены для формулы I.
В случае соединений, которые могут существовать в виде смеси или равновесия между двумя или более таутомерами, только один таутомер представлен на схемах, хотя он может быть не самым стабильным таутомером. В случае соединений, которые могут существовать в формах энантиомеров, стереоизомеров или геометрических изомеров, указана их геометрическая конфигурация; в противном случае структура означает смесь стереоизомеров. Такие соединения включают без ограничения сложные 1,3кетоэфиры или енамины общих формул IV и VII, которые могут существовать в равновесии между кетоили енольными формами, и последние также могут существовать в изомерных Ζ- и Е-формах, которые хорошо известны химикам-специалистам в данной области. Такие соединения также включают соединения согласно настоящему изобретению общей формулы I, которые могут существовать в виде смеси атропизомеров вследствие ограниченного вращения вокруг одинарной углерод-углеродной связи, подобно атропизомеризму в орто-, орто'-двузамещенных биарильных соединениях, также хорошо известных специалисту в данной области.
Исходные вещества общих формул II, III, VI, XI, XX и XXI либо получают из коммерческих источников, которые суммированы в табл. 2, либо они могут быть легко получены стандартными способами или с использованием модификаций таких способов, описанных в литературе. 2-Бромбензойные кислоты общей формулы II связывают со сложными кетоэфирами общей формулы III в присутствии сильного основания, такого как гидрид натрия, и меди или солей меди, таких как бромид меди (I), в подходящем растворителе, таком как 1,4-диоксан, ацетонитрил, или избытка указанных выше сложных кетоэфиров при подходящей температуре, такой как температура образования флегмы или 70°С, с образованием соединений общей формулы IV (схема 1). Такая реакция арилирования хорошо известна в общем как катализируемая медью реакция сочетания Ульмана (см. 8.У. Ьеу, Л.^. ТЬотак Лпдсп. СЬет. Ση!. Εά. 2003, 42, 5400). Также в данном конкретном случае, когда в реакцию сочетания вовлечены активированные соединения метилена, такие как соединения общей формулы IV, в присутствии меди или солей меди, реакция известна как реакция Хартли (ЛУ.В.Н. Нигйеу, I. СЬет. 8ое. 1929, 1870).
Затем полученные соединения общей формулы IV конденсируют с аминосоединениями общей формулы VI в присутствии или в отсутствие подходящего растворителя в условиях нагревания с образованием изохинолинонов общей формулы VIII через промежуточное образование енаминов общей формулы VII, которые обычно не отделяют от реакционной смеси. Альтернативно, енамины общей формулы VII могут быть получены из аминосоединений общей формулы VI в присутствии подходящего дегидратирующего реагента, такого как тетраэтоксисилан в условиях нагревания или при температуре окружающей среды в присутствии каталитического количества кислоты, такой как уксусная кислота. Затем может быть осуществлена реакция циклизации с образованием изохинолинонов общей формулы VIII в условиях нагревания, как указано выше, или при температуре окружающей среды в присутствии подходящего связывающего реагента, такого как ЕИС/НОВТ (схема 1).
Кроме того, изохинолиноны общей формулы VIII могут быть получены непосредственно из исходных 2-бромбензойных кислот общей формулы II и депротонированных енаминов общей формулы V модифицированным одностадийным способом, включающим реакцию Хартли, осуществляемую при 70°С, с образованием соединений общей формулы VII и последующей циклизацией, осуществляемой при более высокой температуре. Енамины общей формулы V легко получают из сложных кетоэфиров III и аминосоединений VI в условиях, описанных выше для получения енаминов общей формулы VII (схема 1).
Соединения общей формулы VIII легко гидролизуются до кислот общей формулы IX в условиях, используемых для гидролиза сложных эфиров, хорошо известных химикам, специалистам в данной области. Наконец, последующее связывание с аминами (А=С) или гидразинами (Α=Ν) общей формулы XI приводит к образованию соединений согласно изобретению общей формулы I (схема 1). Такие реакции связывания обычно осуществляют посредством активации кислоты с использованием подходящего связывающего или активирующего реагента, такого как без ограничения тионилхлорид, с образованием соответствующего хлорангидрида или в присутствии ЕИС/НОВТ. Гидразиды общей формулы I (Α=Ν), где К1=Н, могут быть превращены в двузамещенные гидразиды такой же общей формулы, где К1 не являет- 19 021581 ся водородом, с помощью реакций ацилирования, алкилирования или арилирования с использованием подходящих ацилирующих или алкилирующих реагентов, таких как без ограничения хлорангидриды, карбамоилхлориды, хлорформиаты или алкилгалогениды.
Соединения общей формулы I, где X означает метил, могут быть превращены в соединения общей формулы XII в региоселективной реакции бромирования в присутствии реагента для бромирования, такого как бром. Затем атом брома может быть замещен различными нуклефилами общей формулы X'-Н или X с образованием соединений согласно изобретению общей формулы I, как показано на схеме 2. Специалисты в данной области легко поймут, что многие азотные, углеродные и серные нуклеофилы, такие как без ограничения амины, ароматические амины, амиды, гетероциклы, спирты, фенолы, цианиды или тиолы, коммерчески доступны или могут быть легко получены в нейтральной или в депротонированной анионной форме, необходимой для такого превращения.
При необходимости может быть осуществлена дополнительная дериватизация или превращение в заместителях К4-К12 и X с использованием стандартных способов органического синтеза, известных специалисту в данной области.
Схема 1
Схема 2
I (X - Ме) хи
Схема 3. Синтез гомофталевых ангидридов
- 20 021581
Схема 4
χχνι о χχνιι α
Схема 5
Р.12 О Υ
I (Х=СН3)
Схема 6
- 21 021581
Схема 7
XXXIII I
Альтернативно соединения общей формулы I могут быть получены, исходя из замещенных гомофталевых ангидридов общей формулы XVIII, как показано на схеме 4. Гомофталевые ангидриды либо коммерчески доступны, либо могут быть получены, как показано на схеме 3, исходя из соответствующих фторбензонитрилов или фторбензоатов общей формулы XIII и XVII, соответственно. Они подвергаются реакции ароматического нуклеофильного замещения с использованием этилцианоацетата XIV в присутствии основания, такого как карбонат калия или карбонат цезия в условиях нагревания в подходящем растворителе, таком как диметилсульфоксид. Продукты связывания гидролизуют в присутствии сильных кислот, таких как серная или хлористо-водородная кислоты, в воде в условиях нагревания с образованием дикислот общей формулы XVI. Наконец, дикислоты превращают в гомофталевые ангидриды общей формулы XVШ в присутствии дегидратирующего реагента, такого как без ограничения ацетилхлорид без растворителя или в подходящем растворителе, таком как толуол, в условиях нагревания, таких как кипячение с обратным холодильником.
Гомофталевые ангидриды общей формулы XVIII могут быть региоселективно превращены в амиды кислот общей формулы XIX при комнатной температуре или в условиях нагревания в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил. Затем их можно обработать подходящими ангидридами кислот или хлорангидридами общей формулы XX и XXI соответственно, в отсутствие или присутствии основания, такого как триэтиламин и ОМАР, в подходящем растворителе, обычно в ацетонитриле, при комнатной температуре или в условиях умеренного нагревания (Т <+100°С). Такое превращение сначала дает промежуточные кетенаминали общей формулы XXII, которые подвергаются дальнейшей реакции ацилирования с образованием кетенаминалей общей формулы XXIII. Дополнительное нагревание при более высокой температуре, такой как +150°С, приводит к перегруппировке с образованием амидов общей формулы XIV. Соединения общей формулы XXIII и XXIV могут быть легко гидролизованы при температуре окружающей среды с использованием подходящего основания, такого как гидроксид натрия в водном метаноле или водном тетрагидрофуране в качестве растворителя. Полученные кетокислоты общей формулы XXV или кетенаминали общей формулы XXIII превращают в конечные соединения согласно изобретению общей формулы I в результате конденсации с аминосоединениями общей формулы VI в таких же условиях, которые описаны выше для конденсации с кетокислотами общей формулы IV. В некоторых случаях такая конденсация может быть осуществлена с аминосоединениями, несущими защитные группы на дополнительном атоме азота, присутствующем в молекуле (схема 7). Затем защитную группу удаляют, и такой атом азота может быть дополнительно дериватизован, например, посредством восстановительного алкилирования, как показано на схеме 7.
Альтернативно амиды кислот общей формулы XIX могут быть превращены непосредственно в соединения согласно изобретению общей формулы I путем конденсации с подходящими имидоилхлоридами общей формулы XXVII, которые легко могут быть получены из соответствующего амида общей формулы XXVI и которые легко получают хорошо известным сочетанием между аминосоединениями общей формулы VI и соответствующими карбоновыми кислотами или их ангидридами или хлорангидридами общей формулы XX и XXI, соответственно.
В дополнение к описанным выше способам можно использовать реакцию карбонилирования, в частности трехкомпонентное сочетание арилгалогенида, оксида углерода и нуклеофила, такого как амин или спирт (ЗсЬоепЬегд, А.; Ваг1о1ей1, Ь; Неск, К..Р.1 Огд. СЬет. 1974, 39, 3318; ЗсЬоепЬегд, А.; Неск, К..Р.1 Огд. СЬет. 1974, 39, 3327), на ключевой стадии, как показано на схеме 5. Таким образом, дикислоты общей формулы XVI превращают в кетокислоты общей формулы XXVIII в ходе одностадийной реакции ацилирования-декарбоксилирования в уксусном ангидриде (в случае уксусного ангидрида заместитель X является Ме) и в присутствии пиридина с последующей конденсацией с аминосоединениями общей формулы VI с образованием изохинолинонов формулы XXIX. Их региоселективно бромируют Νбромсукцинимидом с образованием бромидов общей формулы XXX. Реакция аминокарбонилирования с
- 22 021581 использованием бромидов общей формулы XXX в присутствии аминов общей формулы XI в атмосфере оксида углерода, ускоряемая катализатором, например, ацетатом палладия - ксантфосом (КгапепЪигд, М.; уаи йег Виг§1, Υ.Ε.Μ.; Катег, Р.С.Е; уаи Ьееитеи, Ρ.^.Ν. М. От§аиоте1аШс8 1995, 14, 3081) приводит к образованию соединений согласно изобретению общей формулы I, где X означает Ме. Альтернативно, реакция карбонилирования в присутствии спиртов, таких как бензиловый спирт, в таких же условиях приводит к образованию сложных бензиловых эфиров общей формулы XXXI, которые легко превращают в кислоты общей формулы IX в катализируемой палладием реакции гидрирования с последующей конденсацией с аминами общей формулы XI, как описано выше (см. схему I).
Альтернативно, гомофталевые ангидриды общей формулы XVIII превращают в еноловые эфиры общей формулы XXXII при кипячении с обратным холодильником в сложных ортоэфирах, таких как триэтилортоацетат или триметилортоформиат. В зависимости от заместителя X (Х=Ме или Н) и аминосоединения общей формулы VI взаимодействие с VI в условиях нагревания в подходящем растворителе, таком как этанол или ацетонитрил, может давать либо кислоты общей формулы IX, либо декарбоксилированные соединения общей формулы XXIX. Последние могут быть превращены в кислоты общей формулы IX, как описано выше (схема 5), в реакциях бромирования и карбонилирования. Также, как описано выше, кислоты общей формулы IX легко превращают в соединения согласно изобретению.
Схема 8
где один или несколько из К4-К12 представляют собой удаляемую группу (ЬС), такую как без ограничения фторид, хлорид, бромид, нитрогруппа, третичный амин или йодарен.
Меченые фтором-18 соединения формулы 1а могут быть получены замещением удаляемой группы (ЬС) анионами фторида-18, как показано на схеме 8.
где ЬС означает удаляемую группу, такую как без ограничения хлорид, бромид или трифторметилсульфонат, и К30 означает С2-4-алкил, где один атом углерода представляет собой изотоп 11С, или С2-4алкил замещен 1-2 изотопами 18Р.
Меченые изотопами соединения формулы Ф могут быть получены в результате взаимодействия соединений формулы XXXIV с мечеными изотопами алкилирующими реагентами, такими как соединения формулы О. которые показаны на схеме 9.
где ЬС означает удаляемую группу, такую как без ограничения хлорид, бромид или трифторметилсульфонат.
Меченые фтором-18 соединения формулы к могут быть получены в результате замещения удаляемой группы (ЬС) анионами фторид-18, как показано на схеме 10.
- 23 021581
Меченые углеродом-11 соединения формулы 1е могут быть получены в результате реакции аминокарбонилирования с использованием бромидов общей формулы XXX в присутствии аминов общей формулы XI в атмосфере оксида углерода-11, ускоряемой катализатором, например, ацетатом палладия, как показано на схеме 11.
Примеры
Аналитическая ЖХ-МС, способ А (используемый в большинстве случаев, если не указано иное). Данные получали, используя аналитическую ЖХ/МС-систему 8с1ех ΑΡΙ 150ЕX, оборудованную одинарным квадрупольным масс-спектрометром АррПей Вюуудепъ ΑРI150ЕX и источником ионов, образуемых при фотоионизации при атмосферном давлении (АРР1), насосами для ЖХ 81ιίιη;·ιάζιι ЬСЮАЭур (3Х), матричным фотодиодным детектором 81ιίιη;·ιάζιι 8ΡΌ-Μ20Α, низкотемпературным испарительным детектором светорассеяния (ЕЬ8О) 8ΕΌΕΚΕ 8ейех 85, системным контроллером 81ιίιη;·ιάζιι СВМ-20А, автоматическим пробоотборником Οίίδοη 215 и дегазатором Οίίδοη 864, управляемую компьютерной программой АпаКъТ Колонка: колонка С18 \Уа1ег5 8утте1гу 30x4,6 мм с размером частиц 3,5 мкм; вводимый объем: 15 мкл; температура колонки: 60°С; система растворителей: А=вода/трифторуксусная кислота (100:0,05) и В=вода/ацетонитрил/трифторуксусная кислота (5:95:0,035); способ: элюирование линейным градиентом с использованием 10-100% В в течение 2,4 мин, затем с использованием 10% В в течение 0,4 мин, при скорости потока 3,3 мл/мин. Время удержания (1К) выражено в минутах на основе регистрации в УФ при 254 нм.
Аналитическая ЖХ-МС, способ В. Данные получали, используя аналитическую ЖХ/МС-систему 8с1ех ΑΡΙ300, оборудованную тройным квадрупольным масс-спектрометром АррПей Вюуудепъ ΑΡΙ300 с источником ионов, образуемых при фотоионизации при атмосферном давлении (АРР1), насосами для ЖХ 81ιίιη;·ιάζιι ЬСЮАОур (3Х), матричным фотодиодным детектором 81ιίιη;·ιάζιι 8ΡΌ-Μ20Α, низкотемпературным испарительным детектором светорассеяния (ЕЬ8О) Ро1утег ЬаЬк РЬ-ЕЬ8 2100, системным контроллером 81ιίιη;·ιάζιι 8СЬ10А УР, автоматическим пробоотборником Οίίδοη 215 и дегазатором Οίίδοη 864, управляемую компьютерной программой Αηа1уδΐ. Колонка: колонка С18 8утте!гу, 3,5 мкм, 4,6x30 мм, 30x4,6; вводимый объем: 5 мкл; температура колонки: 60°С; система растворителей: А=вода/трифторуксусная кислота (100:0,05) и В=вода/ацетонитрил/трифторуксусная кислота (5:95:0,035); способ: элюирование линейным градиентом с использованием 10-100% В в течение 1,45 мин, затем с использованием 10% В в течение 0,55 мин, при скорости потока 5,5 мл/мин
Время, МИН %В
0,00 10,0
1,45 100,0
1,55 10,0
2,0 10,0
Время удержания (1К) выражено в минутах на основе регистрации в УФ при 254 нм.
Аналитическая ЖХ-МС, способ С. Такие же условия, как при аналитической ЖХ-МС в способе А, но со следующими модификациями: растворитель В: метанол с 0,035% ТФУ; расход: 3,0 мл/мин; градиент: 0,01 мин 17% В (об./об.); 0,27 мин 28% В; 0,53 мин 39% В; 0,80 мин 50% В; 1,07 мин 59% В; 1,34 мин 68% В; 1,60 мин 78% В; 1,87 мин 86% В; 2,14 мин 93% В; 2,38 мин 100% В; 2,40 мин 17% В; 2,80 мин 17% В.
Очистку препаративной ЖХ-МС осуществляли с использованием такой же системы 8с1ех АР1 150ΕX, оборудованной насосами Οίίδοη 333 и 334, насосом 81ιίιη;·ιάζιι ЬСШАБур, УФ-детектором Οίίδοη иУ/У18 155, автоматическим пробоотборником Οίίδοη 233X0, коллектором фракций Οίίδοη РС204, системным интерфейсом Οίίδοη 506С, дегазатором Οίίδοη 864, разделителем потока ΌΙΥ (примерно 1:1000) и точным разделителем потока для ЖХ Раск^η§δ (1:10000, 140 мл/мин). МС и коллектором фракций управляли с помощью компьютерной программы Мг-^скгот (Масш^Ь РС), системой ЖХ управляли с использованием компьютерной программы υηίροίηΐ. В случае небольшого масштаба (<20 мг) фракции после очистки собирали во флаконе объемом 4 мл, используя колонку 8утте1гу С18, 5 мкм, 10x50 мм, вводимый объем 0-300 мкл, расход 5,7 мл/мин и продолжительность 8 мин.
- 24 021581
Градиент
Время, мин %В
0,00 10,0-50,0 (переменная, зависящая от образца)
7,00 100,0
7,10 10,0-50,0
8,00 10,0-50,0
ЖХ-МС высокого разрешения осуществляли на приборе Вгикег Эа11оп1С8 ш1сг0Т0Р с источником ионов типа электроспрея и времяпролетным масс-детектором.
1Н-ЯМР-спектры регистрировали при 500,13 МГц на приборе Вгикег Луапсе ^КX-500 при Т=303,3 К. 13С-ЯМР и 19Р-ЯМР регистрировали на том же самом приборе. 1Н-ЯМР-спектры при различных температурах регистрировали при 250 МГц на приборе Вгикег Луапсе ^РX-250. Дейтерированный диметилсульфоксид (ДМСО-й6, 99,8%Ό) использовали в качестве растворителя, если не указано иное. Тетраметилсилан использовали в качестве внутреннего стандарта, если не указано иное. Значения химических сдвигов выражены в значениях м.д. относительно тетраметилсилана, если не указано иное. Следующие сокращения или их сочетания используют для обозначения сложности сигналов ЯМР: с = синглет, й = дублет, ΐ = триплет, к = квартет, квин = квинтет, г = гептет, дд = двойной дублет, ддд = двойной двойной дублет, дт = двойной триплет, дкв = двойной квартет, тт = триплет триплетов, м = мультиплет и уш. = уширенный или уширенный синглет.
Эксперименты, в которых использовали микроволновое излучение, осуществляли в герметичных реакционных флаконах или реакторах, используя синтезатор Ешгув или оптимизатор Ешгув ΕXΡ Рег8опа1 СЬеш18йу или устройство МПевЮпе МюговуШН. МПевЮпе. Когда реакционную смесь нагревали в микроволновом приборе, ее охлаждали до 25°С перед следующей стадией способа.
Получение промежуточных продуктов
Синтез гомофталевых ангидридов общей формулы XVIII
Этиловый эфир циано(2-циано-3-фторфенил)уксусной кислоты
Смесь этилового эфира цианоуксусной кислоты (26,7 мл, 251 ммоль), 2,6-дифторбензонитрила (33,2 г, 239 ммоль) и карбоната калия (82,5 г, 597 ммоль) в диметилсульфоксиде (120 мл) перемешивали при +55 °С в течение 16 ч и вливали в смесь лед-вода (около 400 мл). Смесь осторожно (выделение СО2) подкисляли концентрированным водным раствором ИС1 и экстрагировали этилацетатом (600 мл). Органическую фазу промывали насыщенным раствором соли (100 мл) и упаривали, получая 55,1 г бледно-желтого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. 1Н ЯМР (500 МГц, СЭС13): 1,35 (т, 1=7,0 Гц, 3Н), 4,34 (м, 2Н), 5,13 (с, 1Н), 7,33 (т, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,57 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,33 (дд, 1=7,9 Гц, 1=13,9 Гц, 1Н).
2-Карбоксиметил-6-фторбензойная кислота
Смесь 62% серной кислоты (2:1 концентрированная Η2804 в воде, 400 мл) и этилового эфира циано(2-циано-3-фторфенил)уксусной кислоты (52,0 г, 224 ммоль) перемешивали при +150°С в течение ночи (16 ч). Реакционную смесь вливали в лед (около 500 г) и при охлаждении добавляли 10,8 Ν водный раствор Να0Η (500 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (3x500 мл) и объединенный органический раствор промывали насыщенным раствором соли, сушили над Мд804 и упаривали, получая 40,28 г сырого продукта, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Аналитический образец получали перекристаллизацией из смеси толуол-этилацетат. 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-й6): 3,4 (уш., СО2Н+Н2О), 3,77 (с, 2Н), 7,17 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,2 (перекрывающийся т, (неразрешенный дд) 1Н), 7,45 (дд, 1=7,9 Гц, 1=13,9 Гц, 1Н), 12,95 (уш., СО2Н).
8-Фторизохроман- 1,3-дион
2-Карбоксиметил-6-фторбензойную кислоту (130 мг, 0,65 ммоль) в ацетилхлориде (2 мл) нагревали, используя микроволновое излучение, при 150°С в течение 10 мин, затем концентрировали в вакууме, получая указанный в заголовке продукт (120 мг, выход 100%). Соединение является гигроскопичным и медленно разлагается снова до исходной дикислоты во влагосодержащих растворителях или во влажной
- 25 021581 атмосфере. Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-й6): 4,29 (с, 2Н), 7,27 (д, ί=7,8 Гц, 1Н), 7,34 (дд, 1=8,5 Гц, Д=11 Гц, 1Н), 7,76 (дт, 1=5,3 Гц, .18 Гц, 1Н).
Следующие гомофталевые ангидриды получали аналогично с использованием описанного выше 3стадийного способа из соответствующих фторбензонитрилов и этилцианоацетата
8-Хлоризохроман- 1,3-дион
6,8-Дифторизохроман- 1,3-дион
5,8-Дифторизохроман- 1,3-дион
8-Йодизохроман-1,3 -дион
Синтез хиральных и рацемических аминов общей формулы XI
О II
..8--.
ΝΗ, (8)-(-)-2-Метил-2-пропансульфинамид
Указанное в заголовке хиральное вспомогательное вещество получали согласно способу, описанному для (К)-(+)-энантиомера (см. публикации Ό.Γ \Уек\ апй ί. А. Е11тап Огдатс 8уиΐЬеδеδ 2005, 82, 157).
1-Циклопропилметилиденамид (8)-2-метил-2-пропансульфиновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали согласно общему способу (см. С. Пи, Ό.Α. Содаи, Τ.Ό. Ο\\υηδ, Т.Р. Таид, аий ГА. Е11таи ί. Огд. СЬега. 1999, 64, 1278). Смесь циклопропанкарбоксальдегида (35,0 г, 0,5 моль), 1-циклопропилметилиденамида 2-метил-2-пропансульфиновой кислоты (30 г, 0,25 моль) и безводного Си8О4 (120 г, 0,75 моль) в СН2С12 (1500 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали и упаривали, получая указанное в заголовке соединение (39 г, выход 95%), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
[(8)-Циклопропил (3-фторфенил)метил]амид (8)-2-метил-2-пропансульфиновой кислоты и [(К)циклопропил (3-фторфенил)метил]амид (8)-2-метил-2-пропансульфиновой кислоты
Указанные в заголовке соединения получали согласно общему способу, описанному для 1,2стереоселективного присоединения металлоорганических реагентов к сульфинилиминам (см. публикации Ό.Α. Содаи, С. Пи, ГА. Е11таи, Те1гаЬейгои 1999, 55, 8883).
Способ А. К безводному хлориду лития (1,7 г, 40 ммоль) добавляли ТГФ (20 мл) в атмосфере азота с последующим медленным добавлением 1-РгМдС1 (22 мл, 2 М в ТГФ) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученный раствор 1-РгМдС1-ЫС1 по каплям добавляли к перемешиваемому раствору 1-бром-3-фторбензол (5,6 г, 33 ммоль) в ТГФ (25 мл) при 0°С и перемешивание продолжали в течение 2 ч. Полученный реагент Гриньяра добавляли к раствору 1-циклопропилметилиденамида (8)-2-метил-2-пропансульфиновой кислоты (2,5 г, 14 ммоль) в СН2С12 (60 мл) при -48°С. Смесь перемешивали при -48°С в течение 5 ч и затем при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водного раствора ΝΗ4Ο (50 мл) и экстрагировали СН2С12 (3x100 мл). Объединенный органический раствор сушили (Ν;·ι2δΟ4) и упаривали, получая неочищенную смесь, которую очищали хроматографией на колонке с силикагелем (ЕЮАс/петролейный эфир=1/10). Полученную смесь диастереоизомеров разделяли, используя 8РС, получая указанный в заго- 26 021581 ловке (8,8)-изомер в качестве основного продукта (1,5 г, выход 37,5%) и указанный в заголовке (8,К)изомер (0,16 г, выход: 4,0%).
Способ В. Альтернативно к суспензии Мд (13,4 г, 0,55 моль) в 50 мл безводного ТГФ при 50°С по каплям добавляли раствор 1-бром-3-фторбензола (89,0 г, 0,50 моль). Смесь перемешивали в течение 2 ч при +50°С и затем ее по каплям добавляли к раствору 1-циклопропил-метилиденамида (8)-2-метил-2пропансульфиновой кислоты (78,0 г, 0,46 моль) в 100 мл ТГФ при 50-60°С и перемешивали в течение 2 ч. Смесь гасили насыщенным водным раствором ΝΗ40 (100 мл), водой (300 мл), фильтровали и твердое вещество и фильтрат экстрагировали горячим этилацетатом (600 мл) и упаривали в вакууме. Остаток кристаллизовали из смеси этилацетата и петролейного эфира (1:1, 200 мл) при -20°С, получая 80 г указанного в заголовке (8,8)-изомера в виде белого порошка, выход 66%, ее 100% согласно хиральной ВЭЖХ. Ή ЯМР (СЭС13, 400 МГц, ТМС=0 м.д.): 7,34-7,28 (м, 1Н), 7,16-7,12 (м, 2Н), 7,00-6,96 (м, 1Н), 3,68 (дд, 1=8,8 Гц, 3,2 Гц, 1Н), 3,52 (с, 1Н), 1,42 (с, 9Н), 1,15-1,08 (м, 1Н), 0,84-0,75 (м, 1Н), 0,69-0,61 (м, 1Н), 0,55-0,46 (м, 1Н), 0,28-0,21 (м, 1Н).
Гидрохлорид (8)-(+)-С-[С-циклопропил-С-(3-фторфенил)]метиламина
К насыщенному раствору НС1 в безводном диоксане (400 мл) при 0°С добавляли [(8)-циклопропил(3-фторфенил)метил]амид (8)-2-метил-2-пропансульфиновой кислоты (80 г, 0,3 моль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч реакционную смесь упаривали в вакууме. Остаток промывали безводным эфиром (2х 100 мл) и сушили в вакууме, получая 56 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества, выход 93%, ее 100% согласно хиральной ВЭЖХ. [α]20, Ό= + 52,69 (с=10 мг/мл, СН3ОН). Ή ЯМР (С1ТО1). 400 МГц, ТМС=0): 7,44-7,39 (м, 1Н), 7,25-7,19 (м, 2Н), 7,12-7,07 (м, 1Н), 3,56 (д, 1=10,0 Гц, 1Н), 1,37-1,28 (м, 1Н), 0,78-0,75 (м, 1Н), 0,61-0,55 (м, 2Н), 0,39-0,36 (м, 1Н).
Гидрохлорид (К)-(-)-С-[С-циклопропил-С-(3-фторфенил)]метиламина
Указанное в заголовке соединение получали согласно описанному выше идентичному способу из [(К)-циклопропил(3-фторфенил)метил]амида (8)-2-метил-2-пропансульфиновой кислоты (0,16 г, 0,6 ммоль), получая 0,116 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества, [α]20, Ό=49,18 (с=10 мг/мл, СН3ОН), ее 100%. Ή-ЯМР (С1ТО1). 400 МГц, ТМ8=0): идентичный с (8)энантиомером.
Следующие энантиомерно чистые гидрохлориды аминов получали аналогично, используя трехстадийный способ, начиная с конденсации соответствующего альдегида с хиральным вспомогательным веществом, стереоселективного присоединения реагентов Гриньяра, при этом смесь диастереоизомеров разделяли либо перекристаллизацией, либо хроматографией (8РС или колонка) и основной (8,8)диастереоизомер, наконец, превращали в хиральный амин, используя НС1.
- 27 021581
Синтез амидов кислот общей формулы XIX
2-[((§)-1-Фенилпропилкарбамоил)метил]бензойная кислота
Смесь гомофталевого ангидрида (810 мг, 5 ммоль) и (8)-(-)-1-фенилпропиламина (676 мг, 5 ммоль) в ацетонитриле (15 мл) нагревали под действием микроволнового излучения при +150°С в течение 15 мин. Белый преципитат собирали фильтрованием, промывали гептаном и сушили в вакууме, получая чистое указанное в заголовке соединение с выходом 72% (1,065 г). Альтернативно к перемешиваемому раствору гомофталевого ангидрида (16,214 г, 0,1 моль) в ацетонитриле (100 мл) по каплям добавляли (8)(-)-1-фенилпропиламин (13,83 г, 0,102 моль) (экзотермическая реакция) и полученную реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 5 мин. Смеси давали возможность остыть и продукт выделяли фильтрованием, как указано выше, получая 23,4 г бесцветного твердого вещества, выход 79%. ЖХ-МС (т/ζ) 298,5 (МН+); Ικ=1,11. Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-й6): 0,84 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,67 (квинтет, 1=7,3 Гц, 2Н), 3,85 (д системы АВ, 1=15,1 Гц, 1Н), 3,95 (д системы АВ, 1=15,1 Гц, 1Н), 4,66 (кв, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,2 (неразрешенный, м, 1Н), 7,25-7,34 (м, 5Н), 7,45 (т, 1=7,3 Гц, 1Н), 7,8 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 8,39 (уш., д, 1=7,7 Гц, 1Н, ΝΗ).
Следующие соединения получали аналогично из соответствующих гомофталевых ангидридов и аминов общей формулы XVIII и XI, соответственно. Реакции обычно осуществляли при комнатной температуре и продукты выделяли экстракцией или фильтрованием и использовали на следующих стадиях без дополнительной очистки.
- 28 021581
2-({[(8)-Циклопропил(3-фторфенил)метил]карбамоил}метил)-6-фторбензойная кислота ЖХ-МС (т/ζ) 346,2 (МН+); 1К=1,14. 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-й6): 0,35 (м, 1Н), 0,39 (м, 1Н), 0,5 (м,
2Н), 1,12 (м, 1Н), 3,68 и 3,74 (2д системы АВ, 1=15,2 Гц, 2Н, СН2), 4,25 (т, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,05 (дт, 1=2,2, 8,05 Гц, 1Н), 7,13 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,16-7,21 (м, 2Н), 7,35 (м, 1Н), 7,42 (м, 1Н), 8,66 (д, 1=8,2 Гц, 1Н, ΝΗ), 13,44 (уш., СО2Н).
2-({[(8)-Циклобутил(3-фторфенил)метил]карбамоил}метил)-6-фторбензойная кислота ЖХ-МС (т/ζ) 360,2 (МН+); 1К=1,31.
2-Хлор-6-[((8)-1 -фенилпропилкарбамоил)метил] бензойная кислота
ЖХ-МС (т/ζ) 332,2 (МН+); !К=1,19. ' Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-й6): 0,84 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,68 (квинтет, 1=7,3 Гц, 2Н), 3,54 и 3,61 (2д системы АВ, 1=15,3 Гц, 2Н, СН2), 4,67 (кв, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,19-7,4 (м, 8Η), 8,48 (д, 1=8,3 Гц, 1Н, ΝΗ), 13,64 (уш., СО2Н).
2-Хлор-6-({[(8)-циклопропил(3-фторфенил)метил]карбамоил}метил)бензойная кислота
2-{[((8)-Циклопропилфенилметил)карбамоил]метил}-6-фторбензойная кислота ЖХ-МС (т/ζ) 328,4 (МН+); 1К=1,12.
2-({[(8)-Циклопропил(3-фторфенил)метил]карбамоил}метил)-4,6-дифторбензойная кислота
2-({[(8)-Циклопропил(3-фторфенил)метил]карбамоил}метил)-3,6-дифторбензойная кислота
2-({[(8)-Циклобутил(3-фторфенил)метил]карбамоил}метил)-6-йодбензойная кислота
- 29 021581
Синтез соединений общей формулы XXIII
4-Ацетил-3-((§)-1-фенилпропиламино)изохромен-1-он
Смесь 2-[((§)-1-фенилпропилкарбамоил)метил]бензойной кислоты (10 г), уксусного ангидрида (50 мл) и Ν,Ν-диметиламинопиридина (100 мг) осторожно кипятили с обратным холодильником (Ттах=+124°С) в течение 7 мин и упаривали в вакууме при +50°С, получая указанное в заголовке соединение в виде желто-коричневого твердого вещества (11,1 г, чистота 98% по данным ЯМР). ЖХ-МС (т/ζ) 322,3 (МН+); 1К=1,72. 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-й6): 0,89 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,86-1,97 (м, 2Н), 2,56 (с, 3Н), 4,95 (кв, 1=7,1 Гц, 1Н, СН-ΝΗ), 7,26 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,29 (неразрешенный, м, 1Н), 7,36-7,41 (неразрешенный м, 3Н), 7,71 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,75 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,98 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 11,53 (д, 1=7,6 Гц, 1Н, ΝΗ), 13С ΑΡΤ ЯМР (125 МГц, ДМСОЩ δ (ДМСО-й6)=39,87 м.д.): 10,68 (СН3), 30,0 (СН2), 31,57 (СН3),
57,01 (СН), 92,44 (С), 114,88 (С), 124,2 (СН), (СН), 124,26 (СН), 126,65 (СН), 127,8 (СН), 129,05 (СН), 129,93 (СН), 135,71 (СН), 138,68 (С), 141,86 (С), 158,51 (С), 160,55 (С), 194,82 (С, МеСО).
4-Ацетил-3-{[(§)-циклопропил(3-фторфенил)метил]амино}-8-фторизохромен-1-он
Смесь 2-({ [(§)-циклопропил(3-фторфенил)метил]карбамоил}метил)-6-фторбензойной кислоты (12,92 г, 37,41 ммоль) и уксусного ангидрида (100 мл, 1 моль) перемешивали при +65°С в течение 20 ч и упаривали в вакууме (65°С, 10 мбар, 2 ч), получая указанное в заголовке соединение в виде густого коричневого масла, которое использовали на следующей стадии без очистки (14,30 г, выход 103,5%, чистота 95% согласно !Н-ЯМР). ЖХ-МС (т/ζ) 370,1 (МН+); ΐκ=1,65. 'ΐΐ ЯМР (500 МГц, ДМСО-й6): 0,45-0,59 (м, 3Н), 0,64 (м, 1Н), 1,41 (м, 1Н), 2,53 (с, 3Н), 4,36 (т (неразрешенный, дд), 1Н), 7,03 (дд, 1=8,3, 10,7 Гц, 1Н), 7,12 (дт, 1=19, 8,5 Гц, 1Н), 7,27 (д, 1=10,2 Гц, 1Н), 7,3 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,42 (кв, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,53 (д, 8,5 Гц, 1Н), 7,7 (м, 1Н), 11,3 (д, 1=7,3 Гц, 1Н, ΝΗ).
4-Ацетил-3-{[(§)-циклобутил(3-фторфенил)метил]амино}-8-фторизохромен-1-он ЖХ-МС (т/ζ) 384,4 (МН+); Ц=1,82.
α о ТО
4-Ацетил-8-хлор-3 -((§)-1-фенилпропиламино)изохромен-1 -он
2-Хлор-6-[((§)-1-фенилпропилкарбамоил)метил]бензойную кислоту (11,4 г) и уксусный ангидрид (50 мл) нагревали при 103°С в течение 60 мин и упаривали, получая 12,45 г коричневого масла (чистота приблизительно 95% согласно !Н-ЯМР). ЖХ-МС (т/ζ) 355,2 (МН+); 1к=1,82. Аналитически чистый образец получали перекристаллизацией (9 г из 30 мл горячего МеСЦ), получая указанное в заголовке соединение (4,41 г) в виде бледно-желтого твердого вещества после охлаждения (на бане, содержащей сухой лед - ΕΙΘΗ) и фильтрования. ЖХ-МС (т/ζ) 355,2 (МН+); ΐκ=1,82. 'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-й6): 0,88 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,92 (м, 2Н), 2,5 (с, 3Н), 4,92 (кв, 1=7,3 Гц, 1Н, СН-ΝΗ), 7,27-7,33 (м, 2Н), 7,39 (д (неразрешенный, м), 1=4,3 Гц, 4Н), 7,59-7,66 (м, 2Н), 11,11 (д, 1=7,8 Гц, 1Н, ΝΗ).
4-Ацетил-3-[((§)-циклопропилфенилметил)амино]-8-фторизохромен-1-он
ЖХ-МС (т/ζ) 352,6 (МН+); Ц=1,62. 'ΐ I ЯМР (500 МГц, ДМСО-й6): 0,48 (м, 2Н), 0,54 (м, 1Н), 0,64 (м, 1Н), 1,39 (м, 1Н), 2,53 (с, 3Н), 4,39 (т (неразрешенный, дд), 1Н), 7,04 (дд, 1=8,2, 10,8 Гц, 1Н), 7,3 (т, 1=7,3 Гц, 1Н), 7,39 (т, 1=7,6 Гц, 2Н), 7,43 (д, 1=7,3 Гц, 2Н), 7,53 (д, 8,5 Гц, 1Н), 7,7 (м, 1Н), 11,39 (д, 1=7,5 Гц, 1Н, ΝΗ).
- 30 021581
4-Ацетил-3-{ [(§)-циклобутил(3 -фторфенил)метил]амино}-8-йодизохромен-1 -он
(2-Оксопирролидин-1-ил)уксусная кислота
Смесь 2-пирролидона (2,66 мл, 34 ммоль) и ΝαΗ (60% в масле, 1,25 г, 31,3 ммоль) в ТГФ (75 мл) перемешивали до прекращения выделения газа (30 мин). Добавляли трет-бутил-2-бромацетат (4,45 мл, 30 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем распределяли между водой (200 мл) и этилацетатом (200 мл), получая промежуточный трет-бутиловый эфир 2-(оксопирролидин-1ил)уксусной кислоты (5,8 г). Полученный продукт растворяли в уксусной кислоте (40 мл) и концентрированной водной НС1 (6 мл), наблюдая при этом выделение газа. После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч смесь упаривали и перекристаллизовали из смеси толуол/этанол, получая 2,58 г указанного в заголовке соединения (выход 60%). 'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6): 1,95 (квинтет, 1=7,7 Гц, 2Н), 2,24 (т, 1=8,1 Гц, 2Н), 3,38 (м, перекрывающийся с Н2О (3,35 м.д.), 2Н), 3,91 (с, 2Н), 12,77 (уш., 1Н).
1-{2-[8-Фтор-1-оксо-3 -((§)-1-фенилпропиламино)-1Н-изохромен-4-ил]-2-оксоэтил}пирролидин-2он
К раствору 2-оксопирролидин-1-илуксусной кислоты (1,56 г, 10,9 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (40 мл) добавляли оксалилхлорид (0,95 мл, 10,9 ммоль) и ДМФА (1 каплю), наблюдая при этом выделение газа. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч добавляли 2-фтор-6-[((§)-1-фенилпропилкарбамоил)метил]бензойную кислоту (1,56 г, 4,95 ммоль), триэтиламин (2,1 мл, 14,9 ммоль) и ΌΜΑΡ (85 мг, 0,1 эквивалент) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Продукт распределяли между смесью 0,2 М водный НС1 (100 мл)-насыщенный раствор соли (100 мл) и этилацетатом (250 мл), промывали водой и упаривали, получая 1,89 г сырого указанного в заголовке соединения, используемого на следующей стадии без дополнительной очистки. 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-бе, резонансная селекция): 4,51 & 4,58 (2д системы АВ, 1=16,3 Гц, Ν-СЩ-СО), 4,99 (кв, 1=7,5 Гц, 1Н, СН-ΝΗ), 11,31 (д, 1=7,9 Гц, 1Н, ΝΗ).
1-[2-(3-{[(§)-Циклопропил(3-фторфенил)метил]амино}-8-фтор-1-оксо-1Н-изохромен-4-ил)-2-оксоэтил]пирролидин-2-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично и очищали флэш-хроматографией на 3ίΟ2. ЖХ-МС (т/ζ) 453,3 (МН+); ΐκ=1,48.
1-(2-{3-[((§)-Циклопропилфенилметил)амино]-8-фтор-1-оксо-1Н-изохромен-4-ил}-2-оксоэтил)пирролидин-2-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично.
ЖХ-МС (т/ζ) 435,3 (МН+); ΐκ=1,43.
- 31 021581
1-{2-Оксо-2-[1-оксо-3 -((8)-1-фенилпропиламино)-1Н-изохромен-4-ил]этил}пирролидин-2-он Указанное в заголовке соединение получали аналогично. ЖХ-МС (т/ζ) 405,6 (МН+); 1К=1,47. Г идролиз соединений общей формулы XXIII до соединений общей формулы XXV
2-(1-{[(8)-Циклопропил(3-фторфенил)метил]карбамоил}-2-оксопропил)-6-фторбензойная кислота 4-Ацетил-3-{[(8)-циклопропил(3-фторфенил)метил]амино}-8-фтор-2-бензопиран-1-он (14,30 г,
38,72 ммоль) растворяли в смеси тетрагидрофурана (50 мл) и метанола (50 мл) и помещали на баню, содержащую смесь лед/вода, с перемешиванием. Добавляли ΝαΟΗ (1 М в Н2О, 100 мл) и перемешивание продолжали в течение 1 ч. Холодную баню удаляли и смеси давали возможность нагреться до комнатной температуры (20°С) в течение 1 ч. Реакционную смесь вливали в смесь лед-вода (200 г + 200 мл) с последующим медленным добавлением 2 М водного раствора НС1 (200 мл) и экстрагировали этилацетатом (200 мл), промывали насыщенным водным раствором №С1, сушили (№-ь8О4), фильтровали и упаривали, получая указанное в заголовке соединение (14,65 г, выход 97,7%) в виде бледно-коричневой пены. Сырой продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ-МС (т/ζ) 388,3 (МН+); ΐρ=1,2. 'Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-46): смесь таутомеров и диастереоизомеров.
Следующие соединения получали аналогично:
.Ал
2-(1-{ [(8)-Циклобутил(3 -фторфенил)метил]карбамоил} -2-оксопропил)-6-фторбензойная кислота ЖХ-МС (т/ζ) 402,2 (МН+); Ц=1,36.
2-(1-{ [(8)-Циклобутил(3 -фторфенил)метил]карбамоил} -2-оксопропил)-6-йодбензойная кислота
Синтез соединений общей формулы XXIV и XXV
Соединения общей формулы XXIV получали аналогично, как описано выше для получения соединения общей формулы XXIII, но при более высокой температуре (150°С, 15 мин), и их обычно гидролизовали до соединений общей формулы XXV без выделения и характеристики, так что ниже приведено только два примера соединений XXIV.
((8)-1-Фенилпропил)амид 3-метил-1-оксо-1Н-изохромен-4-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение очищали флэш-хроматографией на δίΟ2. ЖХ-МС (т/ζ) 322,1 (МН+); ΐκ=1,27. !Н ЯМР (500 МГц, СИС13): 1,03 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,91-2,06 (комплекс м, 2Н, СН2), 2,19 (с, 3Н), 5,11 (кв, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,06 (уш., д, 1=8,3 Гц, 1Н, N4), 7,22-7,33 (м, 3Н), 7,36-7,43 (м, 4Н), 7,54 (т, 1=
- 32 021581
7,6 Гц, 1Н), 7,95 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-й6): 0,92 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,76 (м, 2Н), 2,18 (с, 3Н), 4,93 (кв, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,21-7,41 (м, 6Н), 7,59 (т, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,82 (т, 1=7,2 Гц, 1Н), 8,17 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 9,1 (уш., д, 1=8,4 Гц, 1Н, ΝΗ).
[(8)-Циклопропил (3-фторфенил)метил]амид 6,8-дифтор-3-метил-1-оксо-1Н-изохромен-4-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение очищали флэш-хроматографией на δίθ2. ЖХ-МС (т/ζ) 388,4 (МН+); Ц=1,39.
2-[2-Оксо-1-((8)-1-фенилпропилкарбамоил)бутил]бензойная кислота
Герметично закрытую смесь 2-[((8)-1-фенилпропилкарбамоил)метил]бензойной кислоты (409 мг, 1,38 ммоль), пропионового ангидрида (10 мл) и 4-^^диметиламинопиридина (15 мг) нагревали с помощью микроволнового излучения при 150°С в течение 20 мин и распределяли между 1 М ΗΟ (50 мл) и этилацетатом (100 мл). Органический слой промывали насыщенным водным раствором NаΗСΟ3 (2x50 мл) и насыщенным раствором соли и концентрировали в вакууме. К полученному остатку добавляли метанол (25 мл), тетрагидрофуран (25 мл) и 2 М водный раствор Ν;·ιϋΗ (50 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Органические летучие вещества удаляли в вакууме и значение рН доводили до 1, используя 3 М водный раствор ΗΟ. Неочищенный указанный в заголовке продукт (495 мг) отделяли экстракцией этилацетатом (150 мл) и использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Ή-ЯМР (500 МГц, ДМСО-й6: смесь таутомеров и диастереоизомеров.
Следующие соединения получали аналогично:
2-Фтор-6-[2-оксо-1-((8)-1-фенилпропилкарбамоил)пропил]бензойная кислота ЖХ-МС (т/ζ) 358,4 (МН+); ΐκ=1,17.
Р
2-(1-{[(8)-Циклопропил(3-фторфенил)метил]карбамоил}-2-оксопропил)-4,6-дифторбензойная кислота
ЖХ-МС (т/ζ) 406,7 (МН+); Ц=1,3.
Синтез соединений общей формулы XXXIII (схема 7)
((8)-1-Фенилпропил)амид 2-амино-3-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты Раствор 4-ацетил-3-((8)-1-фенилпропиламино)-2-бензопиран-1-она (4,330 г, 13,47 ммоль) и третбутилкарбазата (1,959 г, 14,82 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) нагревали с помощью микроволнового излучения при 140°С в течение 30 мин. Согласно ЖХ-МС происходило образование промежуточного трет- 33 021581 бутилового эфира [3-метил-1-оксо-4-((§)-1-фенилпропилкарбамоил)-1Н-изохинолин-2-ил]карбаминовой кислоты в качестве основного компонента (1К=1,36, ЦУ 60%, ЕЦ® 95%). Затем полученный продукт нагревали с помощью микроволнового излучения при 180°С всего в течение 30 мин (осторожно: образование газа СО2; реакционную смесь охлаждали автоматически три раза, затем избыток СО2 выпускали с помощью прокола перед тем, как продолжить нагревание, чтобы сохранить давление ниже максимального предела 20 бар). После охлаждения избыток СО2 осторожно удаляли с помощью прокола иглой, затем осторожно встряхивая, затем перемешивая, затем обрабатывая ультразвуком (осторожно: очень интенсивное выделение газа). Образовывался белый осадок, который отфильтровали, промывали ацетонитрилом и водой, получая очищенное указанное в заголовке соединение (3,07 г; выход = 67,9%). ЖХ-МС (т/ζ) 336,6 (МН+); ΐκ=1,04. Ή ЯМР (250 МГц, 70°С, ДМСО-б6, ДМСО-б6=2,5 м.д.): 0,96 (т, 1=7,3 Гц, Ме о£ Εΐ), 1,7-1,96 (м, 2Н, диастереотопный СН2 о£ Εΐ), 2,38 (с, 3Н, Ме), 5,0 (кв (неразрешенный, дт), 1(д)=6,8, 1(т)=8,1 Гц, 1Н, СН-ΝΗ), 5,82 (уш., с, 2Н, ΝΗ2), 7,27 (тм, Дт)=6,7 Гц, Дм)=са 1,5 Гц, 1Н), 7,32-7,49 (м, 6Н), 7,61 (т (неразрешенный тдд), Д(т)=8,1 Гц, б(д)=1 Гц, б(д)<1 Гц, 1Н), 8,25 (дд, 1=8 Гц, 1=0,8 Гц, 1Н), 8,68 (уш., д, 1=8,1 Гц, 1Н, ΝΙ1СО).
((8)-1-Фенилпропил)амид 2-амино-8-хлор-3-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
ЖХ-МС (т/ζ) 370,2 (МН+); 1^=1,2.
((8)-Циклопропилфенилметил)амид боновой кислоты
ЖХ-МС (т/ζ) 366,5 (МН+); 1^=1,1.
2-амино-8-фтор-3 -метил-1 -оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-кар-
((8)-1-Фенилпропил)амид 2-амино-1-оксо-3-(2-оксопирролидин-1-илметил)-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
ЖХ-МС (т/ζ) 419,7 (МН+); ΐκ=1,06.
[(8)-Циклопропил(3 -фторфенил)метил]амид 2-амино-8-фтор-3 -метил-1 -оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
ЖХ-МС (т/ζ) 384,4 (МН+); ΐκ=1,15.
[(8)-Циклопропил(3-фторфенил)метил]амид 2-амино-8-фтор-1-оксо-3-(2-оксопирролидин-1-илметил)-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
ЖХ-МС (т/ζ) 467,4 (МН+); ΐκ=1,12.
[(8)-Циклобутил(3 -фторфенил)метил]амид 2-амино-8-фтор-3 -метил-1 -оксо-1,2-дигидроизохинолин4-карбоновой кислоты
Раствор 2-(1--{[(8)-циклобутил(3-фторфенил)метил]карбамоил}-2-оксопропил)-6-фторбензойной кислоты (2,148 г, 5,351 ммоль) и трет-бутилкарбазата (1,628 г, 12,32 ммоль) в бензоле (100 мл) перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 20 ч. ЖХ-МС показала образование третбутилового эфира (4-{ [(8)-циклобутил(3-фторфенил)метил]карбамоил}-8-фтор-3-метил-1-оксо-1Н-изохинолин-2-ил)карбаминовой кислоты (1К=1.54. ИУ 39%, ЕБ8Э 80%, т/ζ 398,4 (основной), 442,5, 498,7 (МН')). Реакционную смесь упаривали на роторном испарителе. Остаток растворяли в 1,2-дихлорэтане (15 мл) и добавляли ТФУ (15 мл). Через 60 мин смесь упаривали, распределяли между насыщенным водным раствором ЫаНСО3 и этилацетатом, упаривали, получая сырой остаток указанного в заголовке соединения (1,7 г), который использовали на следующей стадии без очистки. ЖХ-МС (т/ζ) 398,0 (МН'). 1к=1,24.
Следующее соединение получали аналогично:
[(8)-Циклобутил (3 -фторфенил)метил]амид 2-амино-8-йод-3 -метил-1 -оксо-1,2-дигидроизохинолин4-карбоновой кислоты
Ί
р о
4-[1 -Этоксиэт-(Е)-илиден] -8 -фторизохроман-1,3 -дион
Суспензию 8-фторизохроман-1,3-диона (7,125 г, 39,55 ммоль) и триэтилортоацетата (50,0 мл, 273 ммоль) осторожно кипятили с обратным холодильником в течение 5 мин и кипячение с обратным холодильником продолжали в течение 10 мин. Смеси давали возможность остыть до комнатной температуры с образованием кристаллического продукта. Продукт дополнительно охлаждали на бане, содержащей смесь сухой лед-ΕΐΟΗ, фильтровали, промывали холодным этанолом (3x15 мл) и сушили в вакууме (50°С, 30 мин), получая 4,600 г указанного в заголовке соединения в виде розового твердого вещества. Надосадок упаривали и остаток в виде пурпурного масла гасили этанолом (20 мл) с образованием кристаллического продукта, отделяли фильтрованием, получая дополнительно 693 мг указанного в заголовке продукта, общий выход 53,5%. ЖХ-МС (т/ζ) 251,2 (МН+), Ικ=1,05. Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-46): 1,41 (т, ΐ=7,0 Гц, 3Н, Ме οί Εΐ), 2,68 (с, 3Н, Ме), 4,46 (кв, ΐ=7,0 Гц, 2Н, СН2 οί Εΐ), 7,21 (дд, 4=8,5 Гц, 10,7 Гц, 1Н, С(7)-Н), 7,72 (дт, 1(д)=5,9 Гц, фт)=8,3 Гц, 1Н, С(6)-Н), 8,08 (д, ΐ=8,3 Гц, 1Н, С(5)-Н), 19Р ЯМР (470,59 МГц): -110,2 м.д. (дд, ΐ=5,9 Гц, 10,7 Гц), 13С АРТ (125,76 МГц, ДМСО-46 = 39,89 м.д.): 14,8 (СН3 οί Εΐ), 17,97 (СН3), 66,79 (СН2), 99,71 (С4), 109,04 (д, ΐ=7,9 Гц, С9), 114,04 (д, 1=20,6 Гц, СН, С7), 123,43 (д, ΐ=3,3 Гц, СН, С5), 136,28 (д, 1=10,5 Гц, СН, С6), 137,43 (с, С3=0), 157,22 (д, 1=4,3 Гц, С1=0), 161,77 (С), 162,19 (д, 1=262 Гц, С8), 178,45 (=С-ОЕ1).
трет-Бутиловый эфир (8-фтор-3-метил-1-оксо-1Н-изохинолин-2-ил)карбаминовой кислоты Суспензию 4-[1-этоксиэт-(Е)-илиден]-8-фтор-2-бензопиран-1,3-диона (5,25 г, 21,0 ммоль), трет- 35 021581 бутилкарбазата (3,43 г, 26,0 ммоль) в этаноле (25,0 мл, 428 ммоль) кипятили с обратным холодильником в течение 30 мин с интенсивным образованием газа. Полученному прозрачному пурпурному раствору давали возможность остыть до комнатной температуры с образованием белого осадка, затем охлаждали на бане, содержащей сухой лед-этанол, фильтровали, промывали холодным этанолом (3x10 мл), получая 3,436 г чистого указанного в заголовке продукта. Надосадок гасили водой (200 мл), насыщенным водным раствором NаΗСОз (50 мл) и диизопропиловым эфиром (примерно 20 мл), встряхивали, затем гасили гептаном (100 мл) и обрабатывали ультразвуком. Белый преципитат отделяли от полученной двухслойной системы фильтрованием, получая дополнительно 470 мг указанного в заголовке продукта; общий выход 63,7%. ЖХ-МС (ш/ζ) 293,0 (следы, МН+), фрагменты: 237,3, 193,2 (основной, М-Вос), 176,3. 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-й6), 88:12 смесь ротамеров А и В: 1,29 (с, 1,1 Н, 1Ви В), 1,47 (с, 7,9 Н, 1Ви οί А), 2,21 (с, 2,6Н, Ме οί А), 2,21 (с, 0,4Н, Ме В), 6,52 (с, 1Н, С4-Н), 7,17 (дд, 1=8,3 Гц, 1(Η-Ρ)=11,6 Гц, 1Н, С7Н), 7,36 (д, 1=7,9 Гц, 1Н, С5-Н), 7,68 (дт, 1=7,8 Гц, 1(И-Р)=4,9 Гц, 1Н, С6-Н), 9,33 (с, 0,12Н, ΝΗ οί В), 9,8 (с, 0,88 Н, ΝΗ οί А). 13С АРТ ЯМР (125,76 МГц, ДМСО-й6=39,89 м.д.): 18,96 (Ме), 27,99 (Ши οί В), 28,31 (Ши οί А), 80,98 (С οί 1Ви), 103,59 (С4-Щ, 112,81 (д, 1=20,9 Гц, С7-Н), 113,25 (д, 1=5 Гц, С9), 122,03 (д, 1=3,5 Гц, Ό5-Η), 134,62 (д, 1=9,9 Гц, С6-Н), 139,64 (С10), 143,96 (С3), 155,39 (МИС02), 157,88 (д, 1=4,5 Гц, С1=0), 161,77 (д, 1=262 Гц, С8-Р). 19Р ЯМР (470,59 МГц): -111,47 (неразрешенный, дд, 1=11 Гц, 1<4 Гц, ротамер А), -111,35 (неразрешенный, дд, 1=10,5 Гц, ротамер В), ντ 1Н ЯМР (Т=353 К, 250 МГц): все дублетные сигналы, соответствующие ротамерам А и В, сливались.
Следующее соединение получали аналогично:
трет-Бутиловый эфир (8-фтор-3-метил-1-оксо-1Н-изохинолин-2-ил)пропилкарбаминовой кислоты
трет-Бутиловый эфир (4-бром-8-фтор-3-метил-1-оксо-1Н-изохинолин-2-ил)карбаминовой кислоты Раствор трет-бутилового эфира (8-фтор-3-метил-1-оксо-1Н-изохинолин-2-ил)карбаминовой кислоты (501,9 мг, 1,717 ммоль) и Ν-бромсукцинимида (366,0 мг, 2,056 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 60 мин. Его вливали в 50 мл эфира, два раза промывали 5% водным раствором ΝαΗίΌ,, затем 3 раза водой, образовывался белый преципитат, который отфильтровывали и промывали эфиром, получая 118 мг очищенного указанного в заголовке продукта. Надосадок дополнительно давал 490 мг указанного в заголовке продукта в виде бесцветного твердого вещества; общий выход 95,4%. ЖХ-МС (ш/ζ) 271,5 и 273,3 (основной фрагмент, М-Вос), 1К=1,39. 1Н ЯМР (500 МГц, СЭС13) 1,51 (уш., с, 9Н, Ши), 2,64 (с, 3Н, Ме), 7,11 (дд, 1=8,2 Гц, 1=10,6 Гц, 1Н, С7Н), 3,67 (уш., с, 1Н, ΝΗ), 7,63 (дт, 1(д)=4,95 Гц, 1(т)=8,1 Гц, 1Н, С6Н), 7,68 (д, 1=8,1 Гц, 1Н, С5Н). 19Р ЯМР (470,59 МГц, СРС13=0 м.д.), 4:96 смесь ротамеров, -108,9 (уш., с, 0,04Р), -109,98 (уш., с, 0,96Р). 13С АРТ ЯМР (СИСЬ = 77,43 м.д.): 20,15 (Ме), 28,47 (Ши), 83,47 (С οί Ши), 113,44 (С), 114,24 (д, 1=21,4 Гц, С7Н), 122,57 (д, 1=4 Гц, С5Н), 134,68 (д, 1=10,3 Гц, С6Н), 138,31 (с, С), 142,69 (с, С), 155,91 (С), 158,42 (С), 161,63 (с, С), 163,74 (с, С).
Следующее соединение получали аналогично:
трет-Бутиловый эфир (4-бром-8-фтор-3 -метил-1 -оксо-1Н-изохинолин-2-ил)пропилкарбаминовой кислоты
4-Бром-1-этиламино-8-фтор-3 -метил-2Н-изохинолин-1 -он
Раствор трет-бутилового эфира (4-бром-8-фтор-3-метил-1-оксо-1Н-изохинолин-2-ил)карбаминовой кислоты (100,0 мг, 0,2694 ммоль) в трифторуксусной кислоте (1 мл) перемешивали при комнатной тем- 36 021581 пературе в течение 40 мин и упаривали. ЖХ-МС 07-07-2008 12-11-51. Быстрый просмотр: смесь примерно 2:1 требуемого промежуточного 2-амино-4-бром-8-фтор-3-метил-2Н-изохинолин-1-она [В] (Ц=1,01, т/ζ МН+ 271,3 и 273,3) и предположительно его производного трифторацетила (1К=1.19. т/ζ МН+ 367,2 и 369,2). Альтернативно удаление защиты ВОС-группы успешно осуществляли в концентрированном растворе НС1 в метаноле при кипячении с обратным холодильником (5 мин). Продукт смешивали с 2 мл метанола, 0,3 мл 20% КОН в воде, кипятили с обратным холодильником в течение 5 мин, давали возможность остыть и гасили водой (3 мл). Преципитат отфильтровывали, получая 46,2 мг бледно-желтого твердого вещества в виде смесь 4:1 указанных выше соединений. Смесь суспендировали в МеОН (3 мл), добавляли ацетальдегид (0,20 мл, 3,6 ммоль), затем цианоборогидрид натрия (100,0 мг, 1,591 ммоль) и уксусную кислоту (0,4 мл, 7 ммоль). Смесь перемешивали в течение 90 мин и разбавляли 5% водным раствором КОН (10 мл), оставляли перемешиваться в течение 20 мин и фильтровали, получая 20 мг указанного в заголовке продукта. ЖХ-МС (т/ζ) 299,4 и 301,4 (МН+), 1^=1,42. 'Н ЯМР (СЭСк ТМС=0 м.д.): 1,21 (т, 1=7,2 Гц, 3Н, Е1), 2,77 (перекрывающийся с, 3Н, Ме), 2,68-3,2 (перекрывающийся очень уш., д, 2Н, Е1), 5,89 (т, 1=6,8 Гц, 1Н, ΝΗ), 7,13 (дд, 1=8,3, 1(НР)=10,9, 1Н, С7Н), 7,63 (дт, 1(д, Н-Р)=5,05 Гц, 1(т)=8,1 ГЦ, 1Н, С6Н), 7,74 (д, 1=8,3 Гц, 1Н, С5Н). 13С АРТ (СИСЕ = 77,44 м.д.): 13,0 (Ме о£ Е1), 19,95 (Ме), 46,26 (СН2), 99,72 (д, 1(С-Р)=3,5 Гц, С), 113,78 (д, 1(С-Р)=21,7 Гц, С7Н), 122,24 (д, 1(С-Р)=4,1 Гц, С5Н), 134,03 (д, 1(С-Р)=10,2 Гц, С6Н), 138,02 (С), 142,16 (С3), 158,7 (д, 1(С-Р)=4,6Гц, С), 162,56 (д, 1(СР)=264 Гц, С8Р). 19Р ЯМР (СРС13 = 0 м.д.): -110,92 (дд, 1=4,5 Гц, 1=10,9 Гц).
2-Этиламино-8-фтор-3-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновая кислота Перемешиваемую суспензию 4-бром-2-этиламино-8-фтор-3-метил-2Н-изохинолин-1-она (1,526 г,
4,847 ммоль), ацетата палладия (108,8 мг, 0,4847 ммоль), 4,5-бис-дифенилфосфанил-9,9-диметил-9Нксантена (=ксантфос, 280,5 мг, 0,4847 ммоль) и карбоната натрия (1,541 г, 14,54 ммоль) в толуоле (10 мл) наполняли оксидом углерода до 5 бар (6 раз). Суспензию перемешивали на горячей масляной бане (122°С, Р=6 бар) в течение 19 ч, давали возможность остыть и удаляли избыток СО. Реакцию гасили 20 мл Е1ОН, фильтровали и распределяли между смесью 3:1 эфир-ЕЮАс (3х 100 мл) и 5% водным раствором NаΗСО3 (100 мл). Каждый органический слой промывали 5% водным раствором NаΗСО3 2х5 мл. Органический раствор содержал неочищенное не прореагировавшее исходное вещество (865 мг). Объединенный водный раствор подкисляли 3 М водным раствором НС1 (рН 0) при 0°С, экстрагировали этилацетатом (4х50 мл), каждый органический слой промывали насыщенным водным раствором ΝαΟ (2х5 мл). Объединенный органический раствор сушили (Ыа28О4) и упаривали на роторном испарителе, получая очищенное указанное в заголовке соединение (190 мг; выход = 15%) в виде темного твердого вещества. ЖХ-МС (т/ζ) 265,2 (МН+), фрагменты: 221,4 (М-СО2), 178,7 (М-СО2-ЕШН); =0,74. 'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-й6): 1,09 (т, 1=7,2 Гц, 3Н, Ме Е1), 2,51 (с, 3Н, Ме (перекрывающийся с ДМСО-й6)), 2,9 (уш., 2Н, СН2 Е1), 3,4 (очень уш., Н2О + СО2Н), 6,18 (уш., 1Н, ЫН), 7,25 (дд, 1=8,0 Гц, 1(Н-Р) =11,7 Гц, 1Н, С7Н), 7,44 (д, 1=8,2 Гц, С5Н), 7,74 (дт, 1(д, Н-Р)=5,1 Гц, 1(т)=8,2 Гц, 1Н, С6Н). 19Р ЯМР (470 МГц, СРС13 = О м.д.): -110,78 (дд, 1=4,9 Гц, 1=11,5 Гц). 13С АРТ (125 МГц, ДМСО-а5=39,87 м.д.): 12,89 (Ме о£ Е1), 17,18 (Ме), 44,69 (СН2 о£ Е1), 110,46 (с, С), 112,76 (д, 1=5,8 Гц, С), 113,18 (д, 1=21 Гц, С7Н), 120,01 (д, 1=3,6 Гц, С5Н), 134,44 (д, 1=9,9 Гц, С6Н), 135,94 (С), 143,13 (С), 157,79 (д, 1=4,8 Гц, С), 161,64 (д, 1=262 Гц, С8-Р), 168,57 (С).
Следующие соединения получали аналогично:
2-(трет-Бутоксикарбонилпропиламино)-8-фтор-3-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновая кислота
- 37 021581
2-трет-Бутоксикарбониламино-8-фтор-3-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновая кислота
трет-Бутиловый эфир (3-бромметил-4-{[(8)-циклобутил-(3-фторфенил)метил]карбамоил}-8-фтор-1оксо-1Н-изохинолин-2-ил)пропилкарбаминовой кислоты трет-Бутиловый эфир (4-{[(8)-циклобутил(3-фторфенил)метил]карбамоил}-8-фтор-3-метил-1-оксо1Н-изохинолин-2-ил)пропилкарбаминовой кислоты (0,2 г, 0,4 ммоль; полученный, как описано в примере 8), четыреххлористый углерод (50 мл), Ν-бромсукцинимид (0,072 г, 0,41 ммоль) и бензоилпероксид (10 мг, 0,04 ммоль) нагревали при 80°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали и промывали 10 мл воды. Органическую фазу сушили над Мд8О4 и упаривали на роторном испарителе, получая 0,3 г сырого продукта. Продукт подвергали хроматографии на силикагеле с использованием смеси этилацетат:гептан 30:70 в качестве элюента, получая 0,15 г указанного в заголовке соединения в виде масла.
[(8)-Циклобутил(3-фторфенил)метил]амид 3-бромметил-8-фтор-1-оксо-2-пропиламино-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
0,15 мг трет-Бутилового эфира (3-бромметил-4-{[(8)-циклобутил(3-фторфенил)метил]карбамоил}8-фтор-1-оксо-1Н-изохинолин-2-ил)пропилкарбаминовой кислоты перемешивали при комнатной температуре в течение ночи в 2 мл 1,2-дихлорэтана и 2 мл трифторуксусной кислоты. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение.
Р о
3-Йодбензиламид 2-амино-8-фтор-3-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты Трет-бутиловый эфир [8-фтор-4-(3 -йодбензилкарбамоил)-3 -метил-1 -оксо-1Н-изохинолин-2-ил]карбаминовой кислоты в ацетонитриле (полученный, как описано в примере 8), нагревали, чтобы удалить трет-бутоксикарбонильную группу, как описано для синтеза ((8)-1-фенилпропил)амида 2-амино-3-метил1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты, получая указанное в заголовке соединение.
Соединения согласно изобретению Пример 1
1а ((8)-1 -Фенилпропил)амид 2-циклопентил-3 -метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
Смесь 4-ацетил-3-((8)-1-фенилпропиламино)изохромен-1-она (60 мг) и циклопентиламина (0,06 мл) в ацетонитриле (0,2 мл) нагревали с помощью микроволнового излучения при 170°С в течение 15 мин. Реакционную смесь распределяли между 2 М НС1 (3 мл) и этилацетатом (3 мл). Органическую фазу абсорбировали на 8ίΟ2 и подвергали флэш-хроматографии (колонка: 20 г 8ίΟ2, градиент гептан-этилацетат,
- 38 021581 продукт выходил с 40% этилацетатом), получая 18 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества. ЖХ-МС (т/ζ) 389,5 (МН+); 1К=1,52.
Следующие соединения получали аналогично из соответствующих кетенаминалей общей формулы XXIII и соответствующего аминосоединения общей формулы VI:
1Ъ ((8)-1-Фенилпропил)амид 2-циклопропил-3-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
ЖХ-МС (т/ζ) 361,5 (МН+); !К=1,25. '11 ЯМР (250 МГц, 70°С, ДМСО-й6): 0,8 (м, 2Н, Ср), 0,95 (т, 1=7,3 Гц, 3Н, Ме οί Εΐ), 1,19 (м, 2Н, Ср), 2,41 (с, 3Н, Ме), 2,95 (м, 1Н, Ср), 4,98 (кв (неразрешенный дт), 1(д)=6,8 Гц, 1(т)=8,2 Гц, 1Н, СН-ΝΗ), 7,21-7,45 (м, 7Н), 7,58 (дт, 1(д)=1,3 Гц, 1(т)=7,7 Гц, 1Н), 8,18 (дд, 1=1,2 Гц, 1=8,1 Гц, 1Н), 8,62 (уш., д, 1=7,9 Гц, ΝΗ).
1с ((8)-1-Фенилпропил)амид 2-циклобутил-3 -метил-1 -оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
ЖХ-МС (т/ζ) 375,3 (МН+); !К=1,43.
1й ((8)-1-Фенилпропил)амид 2-циклогексил-3-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
ЖХ-МС (т/ζ) 403,1 (МН+); !К=1,6.
1е ((8)-1-Фенилпропил)амид 3-метил-1-оксо-2-(2,2,2-трифторэтиламино)-1,2-дигидроизохинолин-4карбоновой кислоты
ЖХ-МС (т/ζ) 418,8 (МН+); !К=1,45. 'Н ЯМР (250 МГц, 70°С, ДМСО-й6): 0,95 (т, 1=7,3 Гц, 3Н, Ме Εΐ), 1,72-1,91 (сложный м, 2Н, СН2 οί Εΐ), 2,34 (с, 3Н, Ме), 3,81 (дкв, Ι(Η-Γ)=10,1 Гц, 1=6,0 Гц, ΝΗ^ΕΡ3), 4,97 (кв (неразрешенный дт), 1(т)=8,2 Гц, 1(д)=6,9 Гц, ϋΗΝΗ), 6,74 (т, 1=5,9 Гц, 1Н, ΝΝΗ), 7,22-7,43 (м, 6Н), 7,47 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,65 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 8,25 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 8,68 (уш., д, 1=8,5 Гц, 1Н, ΝΗΡΌ).
1ί ((8)-1-Фенилпропил)амид 3-метил-1-оксо-2-(2,2,2-трифторэтил)-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
ЖХ-МС (т/ζ) 403,1 (МН+); !К=1,41.
- 39 021581
1д ((3)-1 -Фенилпропил)амид 3 -метил-1 -оксо-2-пиперидин-1 -ил-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
ЖХ-МС (т/ζ) 404,5 (МН+); ΐκ=1,63.
11ι ((3)-1-Фенилпропил)амид 2-трет-бутиламино-3-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
Раствор трет-бутилгидразина для реакции получали встряхиванием гидрохлорида трет-бутилгидразина с суспензией безводного №-ьСО3, в ацетонитриле при 50°С с последующим фильтрованием. Реакцию проводили при 140°С (15 мин). ЖХ-МС (т/ζ) 392,8 (МН+); ΐΚ=1,55.
1ί ((3)-1-Фенилпропил)амид 2-изопропиламино-3-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
В реакционной смеси наблюдали три региоизомера со сходными значениями ΐΚ (0,75, 0,76, и 0,77, способ В ВЭЖХ; одинаковые значения Κί при ТСХ), включая указанный в заголовке продукт и два региоизомерных бензодиазепина. Их разделяли флэш-хроматографией (400 мг реакционной смеси на колонке с 70 г 3ίΟ2, градиент гептан-этилацетат, продукты выходили с 30-40% этилацетатом), каждую фракцию анализировали, используя ЖХ-МС, и только очищенные фракции упаривали. ЖХ-МС (т/ζ) 378,3 (МН+); ΐΚ=0,77 (способ В); 1,46 (способ А). !Н ЯМР (250 МГц, 70°С, ДМСО-й6): 0,96 (т, 1=7,6 Гц, 3Н, Ме οί Εΐ), 1,05 (д, 1=6,3 Гц, 6Н, ιΡγ), 1,72-1,93 (сложный м, 2Н, СН2 οί Εΐ), 2,36 (с, 3Н, Ме), 3,42 (м, 1Н, СН οί ιΡγ), 4,98 (кв (неразрешенный дт), СИМИ 5,91 (д, 1=5,1 Гц, 1Н, ΝΝΗ), 7,22-7,49 (м, 7Н), 7,63 (т, 1Н), 8,24 (д, 1=8 Гц, 1Н), 8,68 (уш., д, 1=7,9 Гц, 1Н, ЫНСО).
1к ((3)-1-Фенилпропил)амид 3-метил-1-оксо-2-пропил-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
ЖХ-МС (т/ζ) 363,7 (МН+); ΐΚ=1,37.
((3)-1-Фенилпропил)амид 2-бутил-3-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты ЖХ-МС (т/ζ) 377,6 (МН+); ΐΚ=1,48.
- 40 021581
1т ((8)-1 -Фенилпропил)амид 3 -метил-2-(3 -метилбутил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
ЖХ-МС (т/ζ) 391,8 (МН+); ΐκ=1,58.
1и ((8)-1-Фенилпропил)амид 2-(2-метоксиэтил)-3-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
ЖХ-МС (т/ζ) 379,6 (МН+); ΐκ=1,25.
1о ((8)-1-Фенилпропил)амид 3 -метил-1 -оксо-2-(тетрагидрофуран-2-илметил)-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
ЖХ-МС (т/ζ) 405,5 (МН+); ΐκ=1,31.
1р ((8)-1-Фенилпропил)амид 3-метил-1-оксо-2-пентил-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
ЖХ-МС (т/ζ) 391,7 (МН+); ΐκ=1,59.
1ц ((8)-1-Фенилпропил)амид 3 -метил-2-(2-метилсульфанилэтил)-1 -оксо-1,2-дигидроизохинолин-4карбоновой кислоты
ЖХ-МС (т/ζ) 395,0 (МН+); ΐκ=1,37.
1г ((8)-1-Фенилпропил)амид 2-бутил-3-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты Гидрохлорид этоксиамина использовали в реакции конденсации в присутствии диизопропилэтиламина (1 эквивалент) при 150°С в течение 15 мин. ЖХ-МС (т/ζ) 365,7 (МН+); ΐκ=1,29.
- 41 021581
(^)-Циклопропилфенилметил)амид 2-циклобутиламино-8-фтор-3-метил-1-оксо-12-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
ЖХ-МС (т/ζ) 420,6 (МН+); ΐκ=1,50.
1! (^)-Циклопропилфенилметил)амид 2-циклопентиламино-8-фтор-3-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
ЖХ-МС (т/ζ) 434,4 (МН+); ΐκ=1,59.
1и (^)-Циклопропилфенилметил)амид 2-этокси-8-фтор-3-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4карбоновой кислоты
ЖХ-МС (т/ζ) 395,4 (МН+); ΐκ=1,29.
1ν ((δ) -1 -Фенилпропил)амид 8-хлор-2-этокси-3 -метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
Гидрохлорид этоксиамина использовали в реакции конденсации в присутствии диизопропилэтиламина (1 эквивалент) при 170°С в течение 10 мин. ЖХ-МС (т/ζ) 399,3 (МН+); ΐκ=1,39.
1ет (^)-1-Фенилпропил)амид 8-хлор-2-изобутокси-3-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
Гидрохлорид О-изобутилгидроксиламина использовали в реакции конденсации в присутствии диизопропилэтиламина (1 эквивалент) при 170°С в течение 10 мин. ЖХ-МС (т/ζ) 427,1 (МН+); 1^=1,61.
1х (^)-1-Фенилпропил)амид 8-хлор-3-метил-1-оксо-2-пропокси-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты.
Гидрохлорид 1-(аминоокси)пропана использовали в реакции конденсации в присутствии диизопропилэтиламина (1 эквивалент) при 170°С в течение 10 мин. ЖХ-МС (т/ζ) 413,1 (МН+); ΐκ=1,5.
- 42 021581
1у ((8)-1-Фенилпропил) амид 2,3-диметил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты ЖХ-МС (т/ζ) 335,4 (МН+); !К=1,16.
1ζ ((8)-1-Фенилпропил)амид 2-изопропил-3-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
ЖХ-МС (т/ζ) 363,5 (МН+); !К=1,37.
1аа ((8)-1-Фенилпропил)амид 2-(2,2-дифторпропил)-3-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
ЖХ-МС (т/ζ) 399,3 (МН+); !К=1,38.
Пример 2
2а ((8)-1-Фенилпропил)амид 2-этиламино-3-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
К смеси ((8)-1-фенилпропил)амид 2-амино-3-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты (3,04 г, 9,06 ммоль) и цианоборогидрид натрия (1,00 г, 15,9 ммоль) в метаноле (25 мл), добавляли ацетальдегид (2,00 мл, 35,6 ммоль) с последующим добавлением по каплям уксусной кислоты (2,5 мл, 44 ммоль) (осторожно: экзотермическая реакция с выделением газа). Полученный прозрачный бесцветный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли дополнительное количество цианоборогидрида натрия (1 г), ацетальдегида (1 мл) и уксусной кислоты (2 мл) и перемешивание продолжали в течение 2 ч. ЖХ-МС показала полное превращение в указанный в заголовке продукт с образованием следовых количеств продукта двойного алкилирования (υν 1,3%, !К=1,5, т/ζ (МН') 392,4). Реакционную смесь распределяли между 5% водным раствором NаΗСОз (100 мл, рН 7) и этилацетатом (3x50 мл), объединенные органические растворы промывали 3 раза водой и упаривали, получая 3,2 г бесцветного твердого остатка. Неочищенный продукт переносили на колонку, предварительно набитую 100 г 8Ю2 с использованием 1,2-дихлорэтана, и подвергали флэш-хроматографии, используя градиент 20-50% этилацетата в гептане. Указанный в заголовке продукт выходил с 40-50% этилацетатом, при этом получали 2,73 г бесцветной пены после упаривания и сушки в условиях высокого вакуума при 60°С в течение 2 ч. ЖХ-МС (т/ζ) 364,6 (МН'); !К=1,33. ЖХ-МС высокого разрешения: вычислено для С22Н26№,О2 (МН+) 364,2020; найдено 364,2006. 'И ЯМР (250 МГц, 70°С, Д\1СО-с1... ДМСО-й5=2,5 м.д.): 0,96 (т, 1=7,3 Гц, 3Н, Ме οί Е!), 1,13 (т, 1=7,3 Гц, 3Н, Ме Е!Ш), 1,72-1,94 (м, 2Н, СН2 οί Е!), 2,38 (с, 3Н, Ме), 2,97 (квинтет, 1=7,1 Гц, 2Н, СН2 οί ЕШН), 5,0 (кв (неразрешенный, дт), 1=6,8 Гц, 1=8,2 Гц, 1Н, ί'ΉΝΗί'Ό). 6,05 (т, 1=6,6 Гц, 1Н, МНЕ!), 7,27 (м, 1Н), 7,31-7,5 (м, 5Н), 7,62 (м, 1Н), 8,26 (д, 1=8 Гц, 1Н, С8Н), 8,68 (уш., д, 1=8,1 Гц, 1Н). 13С АРТ (125 МГц, 25°С, ДМСО-й6=39,88 м.д.): 11,65 (СН3 οί Е!), 12,99 (СН3 οί ИНЕ!), 16,55 (уш., СН3), 29,58 (СН2 οί Е!), 44,99 (СН2 οί ИНЕ!), 55,29 (СНХНСО). 114,3 (С), 123,73 (уш., СН), 123,82 (С), 126,4 (СН), 126,93 (СН РЬ), 127,21 (СН), 127,47 (С8-Н), 128,64 (СН РЬ), 132,89 (уш., СН), 134,3 (С), 139,21 (С3), 143,92 (С1 οί РЬ), 160,82 (ΌΘΝ), 166,12 (ΌΘΝΗ).
Следующие соединения получали аналогично посредством восстановительного алкилирования с использованием соответствующего альдегида:
- 43 021581
2Ь ((8)-1-Фенилпропил)амид 3 -метил-1 -оксо-2-пропиламино-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
ЖХ-МС (т/ζ) 378,5 (МН+); ίκ=1,47.
2с ((8)-1-Фенилпропил)амид 2-бутиламино-3-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
ЖХ-МС (т/ζ) 392,8 (МН+); ίκ=1,59.
2й ((8)-1-Фенилпропил)амид 2-изобутиламино-3-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
ЖХ-МС (т/ζ) 392,7 (МН+); ίκ=1,59.
2е ((8)-1 -Фенилпропил)амид 2-(2,2-диметилпропиламино)-3 -метил-1 -оксо-1,2-дигидроизохинолин4-карбоновой кислоты
ЖХ-МС (т/ζ) 406,6 (МН+); ίκ=1,69.
2£ ((8)-1-Фенилпропил)амид 2-(циклопропилметиламино)-3 -метил-1 -оксо-1,2-дигидроизохинолин4-карбоновой кислоты
ЖХ-МС (т/ζ) 390,6 (МН+); ίκ=1,47.
2д ((8)-1-Фенилпропил)амид 2-(2,2-диметилпропиламино)-3-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин4-карбоновой кислоты
ЖХ-МС (т/ζ) 406,9 (МН+); ίκ=1,69.
- 44 021581
2Ь ((8)-1-Фенилпропил)амид 8-хлор-2-этиламино-3-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
ЖХ-МС (т/ζ) 398,0 (МН+); ΐκ=1,46.
2ί ((8)-Циклопропилфенилметил)амид 2-этиламино-8-фтор-3-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин4-карбоновой кислоты
ЖХ-МС (т/ζ) 394,4 (МН+); ΐκ=1,41.
2_) ((8)-Циклопропилфенилметил)амид 8-фтор-2-изобутиламино-3-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
ЖХ-МС (т/ζ) 422,4 (МН+); ΐκ=1,59.
2к ((8)-Циклопропилфенилметил)амид 8-фтор-3 -метил-1 -оксо-2-пропиламино-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
ЖХ-МС (т/ζ) 408,6 (МН+); ΐκ=1,52.
((8)-1-Фенилпропил)амид 8-хлор-3-метил-1-оксо-2-пропиламино-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
ЖХ-МС (т/ζ) 412,3 (МН+); ΐκ=1,58.
2т ((8)-1 -Фенилпропил)амид 8-хлор-2-изобутиламино-3 -метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4карбоновой кислоты
ЖХ-МС (т/ζ) 426,3 (МН+); ΐκ=1,69.
- 45 021581
2η ((8)-1 -Фенилпропил)амид 2-этиламино-1-оксо-3 -(2-оксопирролидин-1 -илметил)-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
ЖХ-МС (т/ζ) 447,7 (МН+); ΐκ=1,22.
2о ((8)-1 -Фенилпропил)амид 1 -оксо-3 -(2-оксопирролидин-1 -илметил)-2-пропиламино-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
ЖХ-МС (т/ζ) 461,6 (МН+); ΐκ=1,32.
2р [(8)-Циклопропил(3 -фторфенил)метил]амид 2-этиламино-8-фтор-3 -метил-1 -оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
ЖХ-МС (т/ζ) 412,4 (МН+); Ц=1,38.
2с| [(8)-Циклопропил(3-фторфенил)метил]амид 8-фтор-3-метил-1-оксо-2-пропиламино-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
ЖХ-МС (т/ζ) 426,3 (МН+); ΐκ=1,51.
2г [(8)-Циклопропил(3-фторфенил)метил]амид 2-этиламино-8-фтор-1-оксо-3-(2-оксопирролидин-1илметил)-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
ЖХ-МС (т/ζ) 495,7 (МН+); ΐκ=1,27.
2δ [(8)-Циклобутил(3-фторфенил)метил]амид 2-этиламино-8-фтор-3-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
ЖХ-МС (т/ζ) 426,3 (МН+); ΐκ=1,47. ЖХ-МС высокого разрешения, вычислено для С24Н26РТО3О2 426,1988 (МН+), найдено 426,1980.
- 46 021581
2ΐ ((8)-1-Фенилпропил)амид 2-этиламино-8-фтор-3-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
ЖХ-МС (т/ζ) 382,4 (МН+); ΐκ=1,26.
2и ((8)-Циклопропилфенилметил)амид 8-фтор-3-метил-2-метиламино-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
ЖХ-МС (т/ζ) 380,4 (МН+); ΐκ=1,17.
2ν [(8)-Циклопропил(4-фторфенил)метил]амид 8-фтор-3-метил-2-метиламино-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
ЖХ-МС (т/ζ) 398,0 (МН+); ΐκ=1,21.
2^ [(8)-Циклопропил(4-фторфенил)метил]амид 2-этиламино-8-фтор-3-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
ЖХ-МС (т/ζ) 412,3 (МН+); ΐκ=1,32.
2х [(8)-Циклопропил(3,4-дифторфенил)метил]амид 8-фтор-3 -метил-2-метиламино-1 -оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
ЖХ-МС (т/ζ) 416,3 (МН+); Ц=1,26.
2у [(8)-Циклопропил (3,4-дифторфенил)метил]амид 2-этиламино-8-фтор-3-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
ЖХ-МС (т/ζ) 430,3 (МН+); Ц=1,37.
- 47 021581
2ζ [(8)-Циклобутил(3,4-дифторфенил)метил]амид 8-фтор-3-метил-2-метиламино-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
ЖХ-МС (т/ζ) 430,4 (МН+); ΐκ=1,39.
2аа [(8)-Циклобутил(3,4-дифторфенил)метил]амид 2-этиламино-8-фтор-3-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
ЖХ-МС (т/ζ) 444,5 (МН+); ΐκ=1,5.
2аЬ [(8)-Циклобутил(3-фторфенил)метил]амид 8-йод-3-метил-1-оксо-2-пропиламино-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
ЖХ-МС (способ С) (т/ζ) 548,4 (МН+); ΐκ=1,86.
2ас 3 -Йодбензиламид 8-фтор-3 -метил-1 -оксо-2-пропиламино-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
ЖХ-МС (способ С) (т/ζ) 494,4 (МН+); ΐκ=1,62.
Пример 3
3а [(8)-Циклопропил(3-фторфенил)метил]амид 8-фтор-3-метил-2-оксо-2-пропил-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
Оксалилхлорид (0,7 мл, 8 ммоль) добавляли к Ν-пропилацетамиду (1,11 мл, 10 ммоль) и 2,6-лутидину (1,39 мл, 12 ммоль) в 50 мл 1,2-дихлорэтана при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Добавляли 2-({[(8)-циклопропил(3-фторфенил)метил]карбамоил}метил)-6-фторбензойную кислоту и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 20 ч. Реакционную смесь вливали в 35 мл 1Ν НС1 (водный) и 50 мл насыщенного раствора соли. Смесь экстрагировали этилацетатом (250 мл). Органическую фазу промывали насыщенным раствором соли, сушили над Мд8О4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт подвергали флэш-хроматографии на силикагеле (градиент гептан-этилацетат), получая 344 мг указанного в заголовке соединения, выход 42%. ЖХ-МС (т/ζ) 411,3 (МН+); ΐκ=1,34.
Следующие соединения получали аналогично:
- 48 021581
3Ь [(8)-Циклопропил(3 -фторфенил)метил]амид 8-хлор-3 -метил-1-оксо-2-пропил- 1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
ЖХ-МС (ш/ζ) 427,1 (МН+); Ц=1,52.
3с [(8)-Циклобутил(3-фторфенил)метил]амид 8-фтор-3-метил-1-оксо-2-пропил-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
ЖХ-МС (ш/ζ) 425,0 (МН+); Ц=1,54.
3й [(8)-Циклопропил(3-фторфенил)метил]амид 5,8-дифтор-3-метил-1 -оксо-2-пропил-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
ЖХ-МС (ш/ζ) 429,2 (МН+); Ц=1,37.
Пример 4
Следующие соединения получали аналогично получению, описанному в примере 1, путем конденсации между кето-кислотами общей формулы XXV и соответствующими аминосоединениями общей формулы VI с использованием микроволнового излучения в ацетонитриле при 170°С. Указанные в заголовке соединения очищали препаративной ЖХ-МС или флэш-хроматографией на силикагеле
Химическое название Структура 1в (мин)* ш/ζ (МН1) М.м.
4а [(5)-циклопропил(3-фторфенил) метил]амид 8-фтор-2,3-диметил-1-оксо-1,2дигидроизохинолин-4карбоновой кислоты , Α δ Р о 1.2 383.4 382.41
4Ъ [(З)-циклопропил(З-фторфенил) метил]амид 8-фтор-2-изопропил-3-метил-1 оксо-1,2-дигидроизохинолин-4карбоновой кислоты XV 1.4 411.3 410.46
Р О
4с [(5)-циклопропил(3-фторфенил) метил]амид 2-цианометил-8-фтор-3-метил-1оксо- 1,2-дигидроизохинолин-4карбоновой кислоты ъ <1 °Х V V 1.26 408.5 407.42
Р О
4й [($)-циклопропил(3-фторфенил) метил]амид 8-фтор-3-метил-1 -оксо-2-(3,3,3трифторпропил)-1,2· дигидроизохинолин-4карбоновой кислоты XV ΗΝ.-0 Ρ 0 1.48 465.5 464,43
- 49 021581
4е [(З)-циклопропил(З-фторфенил) метил]амид 2-(2,2-дифторпропил)-8-фтор-3метил-1-оксо· 1,2дигидро изохинолин-4карбоновой кислоты ΑΔ Р О 1.41 447.7 446.44
[(З)-цикпопропил(З-фторфенил) метил] амид ΑΔ
8-фтор-2-(2-метоксиэтил)-3- ΗΝ,,Ο
4Г метил-1-оксо-1,2- 1.28 427.2 426.46
дигидро ИЗОХИНОЛИН-4- ψγΟ
карбоновой кислоты Ρ 6
[(З)-циклопропил(З-фторфенил) метил]амид 8-фтор-3 -метил-1 -оксо-2-(2- ΑΔ ΗΝ, ,0 νχο
пирролидин-1 -илэтил)-1,2дигидро изохинолин-4карбоновой кислоты 0.89 466.4 465.54
Х^ДуМА Ρ Ο
((3)-1-фенилпропил)амид 2-аллил-3-метил-1 -оксо-1,2- ν
дигидро изохинолин-4- V, „
4Н карбоновой кислоты θγΑ 0 1.30 361.6 360.45
((5)-1-фенилпропил)амид 2-(3-метоксипропил)-3-метил- А
1 -оксо-1,2-дигидроизохинолин-
4ί 4-карбоновой кислоты V 1.27 393.6 392.50
[(З)-циклопропил(З-фторфенил) метил]амид ΑΔ
6,8-дифтор-3-метил-1 -оксо-2- ΗΝ..0
4/ (3,3,3-трифторпропил)-1,2- дигидроизохинолин-4- ΡΊΓΓΓ . 1.53 483.0 482.42
карбоновой кислоты ίΧΤ Ρ 0
((8)-1-фенилпропил)амид 3-метил-1-оксо-2-проп-2-инил- V-
1,2-дигидроизохинолин-4- Ί Λ
4к карбоновой кислоты 0 1.26 359.1 358.44
[(З)-циклопропил(З-фторфенил) метил]амид 8-фтор-1-оксо-3-(2- XV
оксопирролидин-1-илметил)-2-
41 (3,3,3-трифторпропил )-1,2дигидроизохинолин-4- ΧΑ 1.38 548.5 547.52
карбоновой кислоты Ρ 0 ,γ
[(З)-циклопропил(З-фторфенил) метил]амид ΑΔ
2-циклопропилметил-8-фтор-3- ΗΝ,.,0 0.8 (Β)
4ш метил-1 -оксо-1,2дигидро изохинолин-4- ΓΥΑ 423.0 422.47
карбоновой кислоты Υγ
[(8)-циклопропил(3-фторфенил) метил]амид ΑΔ
8-фтор-З-метил-1 -оксо-2-(5оксопирролидин-2-илметил)-1,2- ΗΝ^Ο
4п дигидроизохинолин-4карбоновой кислоты ΑΧ Ρ О V 4 ο 1.08 466.1 465.50
[(З)-циклопропил(З-фторфенил) метил]амид Α·Δ
8-фтор-3-метил-1-оксо-2- пиперидин-З-илметил-1,2- ΗΝ ,Ο
4о дигидроизохинолин-4карбоновой кислоты ΟχΑ 0.91 466.4 465.54
ρ °Λ
/л
- 50 021581
4р [(8)-циклобугил(3-фторфенил) метил] амид 8-фтор-2-(2-гидроксиэтил)-3метил-1 -оксо-1,2дигидроизохинолин-4карбоновой кислоты р 0 X 1.21 427.1 426.46
[(З)-циклобутил(З-фторфенил)
метил]амид „XI, о
8-фтор-3-метил-1-оксо-2-(К)- X А
4Ч тетрагидрофуран-3-ил-1,2дигидроизохинолин-4карбоновой кислоты 1.31 453.4 452.50
[(З)-циклобутил(З-фторфенил) метил]амид 8-фтор-З-метил-1 -оксо-2-(3)- о
4г тетрагидрофуран-3-ил-1,2- ΗΝ^Ο 1.31 453.5 452.50
дигидроизохинолин-4- X ι X
карбоновой кислоты ΤϊΌ
[(З)-циклобутил(З-фторфенил) метил]амид 8-фтор-З-метил-!-оксо-2- До 0,-._,ΝΗ
4$ (тетрагидропиран-4-ил )-1,2дигидро изохинолин-4- ΟΟΥ 1.35 467.5 466.53
карбоновой кислоты ΎΥγΟ ρ о '.^.о
[(8)-циклобутил(3-фторфенил)
метил]амид Χΐ Δ
2-этокси-8-фтор-3-метил-1 -оксо-
41 1,2-дигидро изохинолин-4карбоновой кислоты ςψ. Р о < 1.39 427.2 426.46
[(З)-циклобугил(З-фторфенил) метил]амид о
8-фтор-3-метил-1-оксо-2- ΗΝ. ..о
4и пропокси-1,2- 1.51 441.2 440.49
дигидроизохинолин-4-
карбоновой кислоты ϊ г
[(8)-циклопропил(3-фторфенил) метил]амид 2-этокси-8-фтор-3-метил-1 -оксо- ,ΧΧ, Δ ην..ο
4ν 1,2-дигидроизохинолин-4карбоновой кислоты ГОТ 1.27 413.5 412.43
Ϊ о <
[(З)-циклопропил(З-фторфенил) метил]амид Хи Δ
8-фтор-3-метил-1-оксо-2- ΗΝ,^Ο
4τν пропокси-1,2- 1.38 427.2 426.46
дигидроизохинолин-4- и ,«
карбоновой кислоты ί δ
[(8)-циклобутил(3-фторфенил) метил]амид ,А о
2-аллил-8-фтор-3-метил-1-оксо- Ο^,ΝΗ 0.8
4х 1,2-дигидроизохинолин-4- ] 423.0 422.47
карбоновой кислоты (Β)
[(З)-циклопропил(З-фторфенил) метил]амид 2-аллил-8-фтор-3-метил-1 -оксо- XV 0.76
4у 1,2-дигидроизохинолин-4- 408.9 408.45
карбоновой кислоты Ρ ό (Β)
[(З)-циклобутил(З-фторфенил) метил]амид До
4ζ 8-фтор-3-метил-1-оксо-2-проп-2инил-1,2-дигидроизохинолин-4- ΟγΝΗ 0.8 420.9 420.46
карбоновой кислоты ρ ° Ί (Β)
[(З)-циклопропил(З-фторфенил) XV °%-ΝΗ
4аа метил ]амид 8-фтор-З-метил-1 -оксо-2-проп2-инил-1,2-дигидроизохинолин- 0.75 407.3 406.43
4-карбоновой кислоты ΥγΧ Ρ ο (Β)
[(З)-циклобутил(З-фторфенил) метил]амид Χ\ ο
2-циклопропилметил-8-фтор-3- 0.86 (Β)
4аЬ метил-1-оксо-1,2дигидроизохинолин-4карбоновой кислоты ζχΧ 437.5 436.50
Ρ 0
*Использовали способ А ЖХ-МС, если не указано иное
- 51 021581
Пример 5
5а [(8)-Циклобутил(3 -фторфенил)метил]амид 8-фтор-3 -метил-1-оксо-2-(8)-1 -пирролидин-2-илметил-1,2-дигидро-изохинолин-4-карбоновой кислоты трет-Бутиловый эфир (8)-2-аминометилпирролидин-1-карбоновой кислоты (510 мг, 2,54 ммоль) и 2(1-{[(8)-циклобутил(3-фторфенил)метил]карбамоил}-2-оксопропил)-6-фторбензойную кислоту (851 мг, 2,12 ммоль) конденсировали аналогично способу, описанному в примере 4, получая трет-бутиловый эфир (§)-2-(4-{[(§)-циклобутил(3-фторфенил)метил]карбамоил}-8-фтор-3-метил-1-оксо-1Н-изохинолин2-илметил)пирролидин-1-карбоновой кислоты. Вос-защитную группу удаляли аналогично способу, описанному в примере 6, с использованием трифторуксусной кислоты в 1,2-дихлорэтане, получая указанное в заголовке соединение. ЖХ-МС (т/ζ) 466,3 (МН+); 1К=0,96.
Следующие соединения получали аналогично:
5Ъ [(8)-Циклобутил(3 -фторфенил)метил]амид 8-фтор-3 -метил-1-оксо-2-(К)-1 -пирролидин-3 -илметил-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
ЖХ-МС (т/ζ) 466,4 (МН+); О 0,98.
5с [(8)-Циклобутил(3 -фторфенил)метил]амид 8-фтор-3 -метил-1-оксо-2-(8)-1 -пирролидин-3 -илметил-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
ЖХ-МС (т/ζ) 466,2 (МН+); 1,, 0,98.
5й [(8)-Циклобутил(3 -фторфенил)метил]амид 8-фтор-3 -метил-1-оксо-2-(К)-1 -пирролидин-2-илметил-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
ЖХ-МС (способ В) (т/ζ) 466,3 (МН+); 1К=0,59.
5е [(8)-Циклопропил(3-фторфенил)метил]амид 8-фтор-3-метил-1-оксо-2-(8)-1-пирролидин-2-илметил-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
ЖХ-МС (т/ζ) 452,4 (МН+); 1К=0,88.
- 52 021581
5£ [(8)-Циклопропил(3-фторфенил)метил]амид 8-фтор-3-метил-1-оксо-2-(К)-1-пирролидин-2-илметил-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
ЖХ-МС (т/ζ) 452,3 (МН+); =0,88.
5д [(8)-Циклопропил(3-фторфенил)метил]амид 8-фтор-3-метил-1-оксо-2-(К)-1-пирролидин-3-ил1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
ЖХ-МС (т/ζ) 438,5 (МН+); =0,87.
5Ь [(8)-Циклопропил(3 -фторфенил)метил]амид 8-фтор-3 -метил-1 -оксо-2-(8)-1 -пирролидин-3 -ил-1,2дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
ЖХ-МС (т/ζ) 438,4 (МН+); Ц=0,88.
Пример 6
Синтез промежуточных продуктов
[(8)-Циклопропил (3 -фторфенил)метил]амид 3 -бромметил-8-фтор-1-оксо-2-пропил-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
Бром (400 мг, 2,5 ммоль) в 0,5 мл 1,2-дихлорэтане добавляли к [(8)-циклопропил(3-фторфенил)метил]амиду 8-фтор-3-метил-1-оксо-2-пропил-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты (344 мг, 0,84 ммоль, см. пример 3) в 1,2-дихлорэтане (20 мл) при 60°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин при 60°С. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, получая сырой [(8)-циклопропил(3-фторфенил)метил]амид 3-бромметил-8-фтор-1-оксо-2-пропил-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты, который использовали на следующей стадии без очистки. ЖХ-МС (т/ζ) 489,5 (МН+); 1к=1,55.
6а [(8)-Циклопропил(3-фторфенил)метил]амид 8-фтор-1-оксо-3-пиперазин-1-илметил-2-пропил-1,2дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
Триэтиламин (280 мкл, 2 ммоль) и трет-бутиловый эфир пиперазин-1-карбоновой кислоты (186 мг, 1 ммоль) добавляли к [(8)-циклопропил(3-фторфенил)метил]амиду 3-бромметил-8-фтор-1-оксо-2пропил-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты (0,84 ммоль) в 20 мл ТГФ. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч и вливали в 50 мл воды и 50 мл насыщенного раствора соли. Смесь экстрагировали этилацетатом (250 мл). Органическую фазу промывали насыщенным раствором соли, сушили над Мд8О4 и концентрировали в вакууме. Сырой продукт подвергали флэш-хроматографии на силикагеле (градиент гептан-этилацетат), получая 365 мг смеси трет-бутилового эфира 4-(4-{[(8)-циклопропил(3-фторфенил)метил]карбамоил}-8-фтор-1-оксо-2-пропил-1,2-дигидроизохинолин-3-илметил)пиперазин-1-карбоновой кислоты и [(8)-циклопропил(3-фторфенил)метил]амида 8фтор-3-метил-1-оксо-2-пропил-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты. Смесь растворяли в 7 мл 1,2-дихлорэтана. Добавляли 7 мл трифторуксусной кислоты и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и концентрировали в вакууме. Добавляли 50 мл насыщенного раствора ЫаНСОз (водного) и смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл). Органическую фазу промывали
- 53 021581 насыщенным раствором соли, сушили над Мд3О4 и концентрировали в вакууме. Сырой продукт подвергали флэш-хроматографии на силикагеле (этилацетат и затем смесь этилацетат:метанол:триэтиламин 3:1:1), получая [(3)-циклопропил(3-фторфенил)метил]амид 8-фтор-1-оксо-3-пиперазин-1-илметил-2пропил-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты, выход 50%. ЖХ-МС (способ В) (т/ζ) 495,5 (МН+); ΐΚ=0,55.
Следующее соединение получали аналогично через соответствующее 3-бромметил-производное:
6Ь [(3)-Циклобутил(3 -фторфенил)метил]амид 8-фтор-1 -оксо-3 -пиперазин-1 -илметил-2-пропил-1,2дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
ЖХ-МС (т/ζ) 509,3 (МН+); ΐΚ=1,01.
6с [(3)-Циклопропил(3-фторфенил)метил]амид 3-(4-трет-бутилпиперазин-1-илметил)-8-хлор-1-оксо-2-пропил-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
Триэтиламин (280 мкл, 2 ммоль) и 1-трет-бутилпиперазин (96 мг, 0,67 ммоль) добавляли к [(3)циклопропил(3 -фторфенил)метил]амиду 3 -бромметил-8-хлор-1 -оксо-2-пропил-1,2-дигидроизохинолин4-карбоновой кислоты (0,56 ммоль) в 10 мл ТГФ. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и вливали в 50 мл 0,5 Ν ЫаОН (водный). Смесь экстрагировали этилацетатом (100 мл). Органическую фазу промывали насыщенным раствором соли, сушили над Мд3О4 и концентрировали в вакууме. Сырой продукт подвергали флэш-хроматографии на силикагеле (градиент гептанэтилацетат/метанол), получая 190 мг указанного в заголовке соединения, выход 60%. ЖХ-МС (т/ζ) 567,8 (МН+); ΐΚ=1,07.
Следующие соединения получали аналогично:
6ά [(3)-Циклопропил(3-фторфенил)метил]амид 8-хлор-1-оксо-3-(2-оксопирролидин-1-илметил)-2пропил-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
Пирролидинон обрабатывали гидридом натрия в ТГФ перед добавлением к соответствующему 3бромметильному соединению. ЖХ-МС (т/ζ) 510,2 (МН+); ΐΚ=1,43.
6е [(3)-Циклопропил(3-фторфенил)метил]амид 8-фтор-1-оксо-3-(2-оксопирролидин-1-илметил)-2пропил-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
Пирролидинон обрабатывали гидридом натрия в ТГФ перед добавлением к соответствующему 3бромметильному соединению. ЖХ-МС (т/ζ) 494,3 (МН+); ΐΚ=1,29.
- 54 021581
6£ [(8)-Циклопропил (3-фторфенил)метил]амид 3-(4-трет-бутилпиперазин-1-илметил)-8-фтор-1-оксо-2-пропил-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
ЖХ-МС (т/ζ) 551,7 (МН+); ίκ=0,97.
6д [(8)-Циклопропил(3 -фторфенил)метил]амид 3 -((2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1 -илметил)-8фтор-1 -оксо-2-(3,3,3-трифторпропил)-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
ЖХ-МС (т/ζ) 577,6 (МН+); ίκ=1,05.
Пример 7
Следующие соединения получали из соответствующих соединений, описанных в примере 5, восстановительным алкилированием с использованием соответствующего альдегида и цианоборогидрида натрия аналогично способу, описанному в примере 2, или ацилированием с использованием уксусного ангидрида (неразбавленного) с последующим упариванием. Указанные в заголовке соединения выделяли с помощью ионообменной хроматографии на сильных катионообменниках, флэш-хроматографии или препаративной ЖХ-МС.
7а [(8)-Циклопропил(3-фторфенил)метил]амид 8-фтор-3-метил-2-((8)-1-метилпирролидин-2-илметил)-1 -оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
ЖХ-МС (т/ζ) 466,4 (МН+); ίκ=0,89.
7Ь [(8)-Циклопропил (3-фторфенил)метил]амид 2-((8)-1-этилпирролидин-2-илметил)-8-фтор-3-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
ЖХ-МС (т/ζ) 480,4 (МН+); ίκ=0,92.
7с [(8)-Циклопропил(3 -фторфенил)метил]амид 8-фтор-3 -метил-1 -оксо-2-((8)-1 -пропилпирролидин2-илметил)-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
ЖХ-МС (т/ζ) 494,4 (МН+); ίκ=0,98.
- 55 021581
7ά [(8)-Циклопропил (3-фторфенил)метил]амид 2-((8)-1-ацетилпирролидин-2-илметил)-8-фтор-3метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
ЖХ-МС (т/ζ) 494,5 (МН+); ΐκ=1,21.
7е [(8)-Циклопропил(3-фторфенил)метил]амид 8-фтор-3-метил-2-((,)-1-метилпирролидин-2-илметил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
ЖХ-МС (т/ζ) 466,2 (МН+); 1., 0.89.
7£ [(8)-Циклопропил (3-фторфенил)метил]амид 2-((,)-1-этилпирролидин-2-илметил)-8-фтор-3-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
ЖХ-МС (т/ζ) 480,4 (МН+); 1., 0.92.
д [(8)-Циклопропил(3 -фторфенил)метил] амид 8 -фтор-3 -метил-1 -оксо -2-((,) -1 -пропилпирролидин2-илметил)-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
ЖХ-МС (т/ζ) 494,6 (МН+); 1., 0.98.
71ι [(8)-Циклопропил (3-фторфенил)метил]амид 2-((,)-1-ацетилпирролидин-2-илметил)-8-фтор-3метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
ЖХ-МС (т/ζ) 494,3 (МН+); 1,=1,21.
7ί [(8)-Циклопропил(3-фторфенил)метил]амид 8-фтор-3-метил-2-((,)-1-метилпирролидин-3-ил)-1оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
ЖХ-МС (т/ζ) 452,3 (МН+); 1,=0,88.
- 56 021581
7) [(8)-Циклобутил(3-фторфенил)метил]амид 8-фтор-3-метил-2-((8)-1-метилпирролидин-2-илметил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
ЖХ-МС (т/ζ) 480,4 (МН+); Н 0.98.
7к [(8)-Циклобутил (3-фторфенил)метил]амид 2-((8)-1-этилпирролидин-2-илметил)-8-фтор-3метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
ЖХ-МС (т/ζ) 494,5 (МН+); ΐκ=1,01.
[(8)-Циклобутил(3-фторфенил)метил]амид 8-фтор-3-метил-2-((К)-1-метилпирролидин-2-илметил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
ЖХ-МС (т/ζ) 480,4 (МН+); =0,99.
Пример 8
8а [(8)-1 -(4-Фторфенил)пропил]амид 2-этиламино-8-фтор-3 -метил-1 -оксо-1,2-дигидроизохинолин4-карбоновой кислоты
К смеси неочищенного 2-этиламино-8-фтор-3-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты (62 мг, 0,059 ммоль), гидрохлорида (8)-1-(4-фторфенил)пропиламина (40 мг), гидрохлорида Ν(3-диметиламинопропил)-№-этилкарбодиимида (=ЕЭС, 191,7 мг, 1,0 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (135,1 мг, 1,0 ммоль) добавляли Ν,Ν-диметилформамид (3 мл) с последующим добавлением триэтиламина (0,5 мл, 4 ммоль). Полученную суспензию продували аргоном и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасили 1 М НС1 (20 мл), затем добавляли диэтиловый эфир (20 мл), встряхивали и эфирный слой промывали 1 М НС1 (3x5 мл), насыщенным водным раствором ΝαНСО3 (20 мл), водой (2x10 мл) и упаривали на роторном испарителе, получая 36 мг бледно-коричневого остатка. Остаток переносили на колонку, предварительно набитую 5 г 8ίΟ2, с помощью 1,2-дихлорэтана и подвергали флэш-хроматографии с использованием градиента гептан-этилацетат. Продукт выходил с 40% этилацетатом, при этом получали 12 мг указанного в заголовке соединения. ЖХ-МС (т/ζ) 400,1 (МН+), 1К=1,3. 'Н ЯМР (ДМСО-а6, 250 МГц, 70°С, ДМСО-а5=2,5 м.д.): 0,94 (т, 1=7,3 Гц, 3Н, ΕΙ), 1,12 (т, 1=7,1 Гц, 3Н, ЕШН), 1,69-1,91 (м, 2Н, ΕΙ), 2,34 (с, 3Н, Ме), 2,94 (квинтет, 1=7,1 Гц, 2Н, ЕЙЯН), 4,96 (кв (неразрешенный, дт), 1=7,6 Гц, СНМН), 6,04 (т, 1=6,5 Гц, ЕШН), 7,05-7,21 (м, 4Н), 7,42 (дд, 1=5,7 Гц, 1=8,4 Гц, 2Н, р-РС6Н4), 7,61 (дт, Дд)=5,1 Гц, 1(т)=8,1 Гц, 1Н, С6Н), 8,7 (уш., д, 1=8,1 Гц, МНСО). 19Р ЯМР (СРС13 = О м.д.): -110,9 (дд, 1=4,2 Гц, 1=11,5 Гц, С8Р), -115,95 (уш., с (неразрешенный, м), С6Н4Р.
- 57 021581
Следующие соединения получали аналогично:
8Ь [(8)-Циклобутил(4-фторфенил)метил]амид 2-этиламино-8-фтор-3-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
ЖХ-МС (т/ζ) 426,4 (МН+); ΐκ=1,45.
Следующее соединение получали аналогично (из трет-бутилового эфира (4-бром-8-фтор-3-метил-1оксо-1Н-изохинолин-2-ил)пропилкарбаминовой кислоты с последующей стандартным удалением защиты трет-бутоксикарбонилом):
8с [(8)-Циклобутил(4-фторфенил)метил]амид 8-фтор-3-метил-1-оксо-2-пропиламино-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
ЖХ-МС (т/ζ) 440,2 (МН+); ΐκ=1,57.
Пример 9
9а [(8)-Циклобутил-(3 -фторфенил)метил]амид 8-фтор-3 -фторметил-1 -оксо-2-пропиламино-1,2дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты [(8)-Циклобутил(3-фторфенил)метил]амид 3-бромметил-8-фтор-1-оксо-2-пропиламино-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты (27 мг, 0,052 ммоль) Ν,Ν-диметилформамид (2 мл) и фторид калия (0,015 г, 0,26) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь вливали в воду. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным раствором соли, сушили над Мд8О4 и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ, получая указанное в заголовке соединение. ЖХ-МС (т/ζ) 458,3 (МН+); ΐκ=1,67.
Пример 10
10а [(8)-Циклобутил(3 -фторфенил)метил]амид 8-фтор-2-(3 -фторпропиламино)-3 -метил-1 -оксо-1,2дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
К трет-бутиловому эфиру (4-{[(8)-циклобутил(3-фторфенил)метил]карбамоил}-8-фтор-3-метил-1оксо-1Н-изохинолин-2-ил)карбаминовой кислоты (0,5000 г, 1,005 ммоль; полученному, как описано в примере 8) и бромиду тетра^-бутиламмония (0,340 г, 1,05 ммоль) в толуоле (10 мл, 90 ммоль) добавляли гидроксид калия (84,6 мг, 1,51 ммоль) (в виде порошка). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 10 мин. Добавляли 1-йод-3-фторпропан (0,525 г, 2,79 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 50°С. Температуру повышали до 80°С и реакционную смесь перемешивали еще в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и промывали 50 мл воды, сушили над Мд8О4 и концентрировали в вакууме, получая 0,76 г трет-бутилового эфира (4-{[(8)-циклобутил(3фторфенил)метил]карбамоил}-8-фтор-3-метил-1-оксо-1Н-изохинолин-2-ил)-(3-фторпропил)карбамино- 58 021581 вой кислоты в виде масла. Вос-защитную группу удаляли способом, аналогичным способу, описанному в примере 6, с использованием трифторуксусной кислоты в 1,2-дихлорэтане, получая указанное в заголовке соединение. ЖХ-МС (т/ζ) 458,2 (МН+); ΐκ=1,53.
Следующие соединения получали аналогично:
10Ь [(8)-Циклобутил(3-фторфенил)метил]амид 8-фтор-2-(2-фторпропиламино)-3-метил-1-оксо-1,2дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
10с [(8)-Циклобутил (3-фторфенил)метил]амид 2-(2,2-дифторэтиламино)-8-фтор-3-метил-1-оксо1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
10й [(8)-Циклобутил(3 -фторфенил)метил]амид 8-фтор-3 -метил-1 -оксо-2-проп-2-иниламино-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
ЖХ-МС (т/ζ) 436,4 (МН+); ΐκ=1,49.
Пример 11
11а ((8)-Циклопропилфенилметил)амид 2-этиламино-8-гидрокси-3-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
Смесь ((8)-циклопропилфенилметил)амида 2-этиламино-8-фтор-3 -метил-1 -оксо-12-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты (47,0 мг, 0,119 ммоль), нитрита натрия (80,0 мг, 1,16 ммоль) и Ν,Νдиметилформамида (0,2 мл) нагревали с помощью микроволнового излучения при 220°С в течение 60 мин. Распределяли между ЕЮАс и водой (4x10 мл), затем объединенные водные фазы экстрагировали эфиром (15 мл), затем промывали водой (4x10 мл). Объединенный органический раствор концентрировали в вакууме и очищали флэш-хроматографией (используя градиент гептан-этилацетат), получая ((8)циклопропилфенилметил)амид 2-этиламино-8-гидрокси-3-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты в виде желтого твердого вещества.
ЖХ-МС (т/ζ) 392,7 (МН+); ΐκ=1,52.
- 59 021581
Реагенты, используемые для получения соединений
Название Поставщик №СА5 № в каталоге
8)-(-)-1 -фенилпропиламин ЬапсазЮг 3789-59-1 Х163200002 5
Г идрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил) карбодиимида (ЕЭС) АШпсН 25952-53-8 16,146-2
1-гидроксибензотриазол (НОВТ) АВСК 2592-95-2 ΑΥ2Ι700
Гомофталевый ангидрид АВСВ 703-59-3 АУ15538
1 -бром-3-фторбензол ΑίΗιΐοΙι 1073-06-9 В67007
Ксантфос (=4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9- диметилксантен) АИпсЕ 161265-03-8 52,646-0
Ν-бромсукцинимид АИпсН 128-08-5 В8,125-5
Ν-трет-бутилпиперазин ЗВ-МесНса1 38216-72-7 ЗВ-2316
2-пирролидинон А1с1псН 616-45-5 Р7,437-0
Гидрид натрия АШпсН 7646-69-7 45,291-2
Бром Мегск 7726-95-6 101948
Т р иэти лортоацетат Асгоз 78-39-7 13965-5000
2,6-дифторбензонитрил ГГКОСНЕМ 1897-52-5 1958
2-хлор-б-фторбензонитрил АкЬпсЪ 668-45-1 188182
2,3,6-трифторбензонитрил А10пск 136514-17-5 310883
2,4,6-тр ифторбензон итри л А1(1псЬ 96606-37-0 548103
С-((8)-С-циклопропил-С-фенил) метиламин Асезуз А50115
трет-Бутилкарбазат АМпсЬ 870-46-2 В9,100-5
Пропаргилбромид АШсЪ 106-96-7 Р5,100-1
1-йод-З-фторпропан Αροΐΐο 462-40-8 РС1027
1 -фтор-2-йодэтан Αροΐΐο 762-51-6 РС0560
2-йод-1,1-дифторэтан Αροΐΐο 598-39-0 РС1038
З-йодбензиламин А1<1г1сЬ 696-40-2 100064
2-фтор-6-йодбензонитрил Ииогоскет 79544-29-9 6244
Нитрит натрия АИпсЬ 7632-00-0 52,437-9
Бромид тетрабутиламмония А1<1псЬ 1643-19-2 19,311-9
- 60 021581
Амины общей формулы νΙ, используемые для получения соединений
Название Поставщик №СА8 № в каталоге
Циклопентиламин Асгоз 1003-03-8 111591000
Циклобутиламин АМпсЬ 2516-34-9 225185
Циклопропиламин АМпсЬ 765-30-0 12,550-4
Циклогексиламин А1<1псЬ 108-91-8 240648
2,2,2-трифторэтилгидразин АМпсЬ 5042-30-8 129046
2,2,2-трифторэтиламин АМпсЬ 753-90-2 269042
Ν-аминопиперидин АМпсЬ 2213-43-6 А75900
Г идрохлорид трет-бутилгидразина АМпсЬ 7400-27-3 194972
Изопропилгидразин Ма(пх 2257-52-5 19945
Пропиламин АМпсЬ 107-10-8 10,981-9
Бутиламин А1(1псЬ 109-73-9 В88985
Изоамиламин АМпсЬ 107-85-7 126810
2-метоксиэтиламин АМпсЬ 109-85-3 143693
Тетрагидрофурфуриламин АМпсЬ 4795-29-3 131911
п-Амиламин АМпсЬ 110-58-7 171409
2-(метилтио)этиламин АМпсЬ 18542-42-2 632929
Циклобутилгидразин Еиапипе - -
Циклопентилгидразин Епатше - -
Гидрохлорид этоксиамина А1дпсЬ 3332-29-4 27,499-2
Гидрохлорид О-изо-бугилгидроксиламина АВСК. 6084-58-8 ТСЮ387
1 -(аминоокси)пропанхлорид АВСК 6084-54-4 КО12Н-939
Метиламин АМпсЬ 74-89-5 39,505-6
Изопропиламин АМпсЬ 75-31-0 320366
Гидрохлорид 2,2-дифторпропиламина РЬосЬет 421-00-1 22069
Изопропиламин АМпсЬ 75-31-0 320336
Гидрохлорид аминоацетонитрила Ьапсаз1ег 6011-14-9 7658
3,3,3-трифторпропиламин РМгосЬет 2968-33-4 007712
М-(2-аминоэтил)пирро лидин АМпсЬ 7154-73-6 А55357
Аллиламин АМпсЬ 107-11-9 241075
3-м етоксипро пилам ин АМпсЬ 5332-73-0 М2,500-7
Пропаргиламин АМпсЬ 2450-71-7 Р5,090-0
5-аминометилпирролидин-2-он СЬетЬп<1§е 154148-69-3 4111537
Циклопропанамин АМпсЬ 2516-47-4 359521
3-(аминометил)пиперидин АВ СЬет 23099-21-0 АВ1087
Этаноламин Р1ика 141-43-5 02400
(К)-З-аминотетрагидрофуран МПейопе 111769-26-7 7Ω-0006
(8)-3-аминотетрагидрофуран МПезйпе 104530-79-2 7ϋ-0005
4-аминотетрагидропиран СотЫ-В1оск8 38041-19-9 АМ-1004- 005
(К)-2-(аминометил-1 -Ν-ВОСпирролидин ПгосЬет 259537-92-3 11384
(8)-2-(аминометил-1-ЬГ-ВОС- пирролидин РЬосЬет 119020-01-8 11392
(8)-3-амино-1-Ы-ВОС-пирролидин АМпсЬ 147081-44-5 634794
(К)-3-амино-1 -Ν-ВОС-пирролидин сын 147081-49-0 С-3153К
- 61 021581
Альдегиды, используемые для восстановительного алкилирования в примерах 2 и 7
Название Поставщик № САЗ № в каталоге
Ацетальдегид АИпсЬ 75-07-0 №200336
Пропиональдегид Асгоз 123-38-6 13151
Масляный альдегид ΑΙάτΐοΙι 123-72-8 53,819-1
Изомасляный альдегид АЩгчсЬ 78-84-2 418110
Триметилацетальдегид АЩпсН 630-19-3 Т71501
Циклопропанкарбоксальдегид ΑίζΙτίοΗ. 1489-69-6 272213
Изовалериановый альдегид АШсЬ 590-86-3 146455
Формальдегид, 40% в воде Меток 50-00-0 1.04003.1000
Пример 12. Анализ связывания рецептора ΝΚ3
Препарат мембран
Клетки ВНК, стабильно экспрессирующие рецептор ΝΚ3 человека, высевали на чашки для сбора клеток в среду МЕМ Дульбекко, содержащую 01и1аМах (862 мг/л), 1 мМ пируват натрия, 10% фетальную сыворотку теленка, 1% пенициллин/стрептомицин, 1 мг/мл 0418, и выращивали при 34°С во влажной атмосфере, содержащей 10% СО2. Чтобы увеличить экспрессию рецептора, к среде добавляли 10 мкМ трихотатин А за 24 ч до сбора клеток при слиянии примерно на 90%. Перед сбором клетки дважды промывали РВ8 без Мд2' и Са2' и затем соскребали в 10 мл РВ8 с каждой чашки для сбора клеток. Суспензию клеток центрифугировали при 1500хд в течение 3 мин перед суспендированием в 15 мМ трисНС1-буфере, рН 7,5, содержащем 2 мМ МдС12, 0,3 мМ ΕΌΤΆ и 1 мМ Е0ТА (буфер А). Суспензию клеток гомогенизировали и затем центрифугировали при 40000хд в течение 30 мин. Осадок мембран ресуспендировали в буфере А, содержащем 250 мМ сахарозу, делили на аликвоты и хранили при -80°С.
Описание анализа аффинности
Анализ осуществляли в виде основанного на 8РА анализа конкурентного связывания в 50 мМ трисбуфере для анализа, рН 7,4, содержащем 120 мМ №С1, 3 мМ МпС12, 40 мкг/мл бацитрацина, 2 мкг/мл химостатина, 1 мкг/мл фосфорамидона и 4 мкг/мл лейпептина. Примерно 0,02 нМ 125Ι-ΝΚΒ смешивали с тестируемыми соединениями перед добавлением 4 мкг гомогенизированного препарата МО-мембран и 0,025 мг шариков 8РА в общем объеме 60 мкл. Затем планшет для анализа инкубировали со встряхиванием в течение 90 мин при комнатной температуре. Планшет центрифугировали 10 мин при 500хд и посчитывали в счетчике по 5 мин на лунку.
Суммарное связывание, которое составляло менее 5% от добавляемого радиоактивного лиганда, определяли, используя буфер для анализа, тогда как неспецифичное связывание определяли в присутствии 1 мкМ осанетанта. Неспецифичное связывание составляло примерно 5% от суммарного связывания.
Результаты выражали в процентах специфичного связывания 125Ι-ΝΚΒ и значения 1С50 (концентрации, вызывающей 50-процентное ингибирование специфичного связывания 125Ι-ΝΚΒ) определяли нелинейным регрессионным анализом, используя подгонку к кривой сигмоидальной функции с варьируемой кривизной. Константу диссоциации (Κ1) вычисляли из уравнения Ченга-Прусоффа (К1=1С50/1+(Ь/Кс)), где концентрация свободного радиоактивного лиганда Ь приближенно соответствует концентрации добавляемого 125Ι-ΝΚΒ в анализе (примерно 0,02 нМ). К 125Ι-ΝΚΒ, составляющую 0,7 нМ, определяли из трех независимых анализов насыщения, каждый из которых осуществляли с использованием двух повторных определений. Значение Втах составляло примерно 2 пмоль/мг.
Соединения согласно настоящему изобретению обычно имеют значения Κ1 1000 нМ или меньше, например 500 нМ. Многие соединения в действительности имеют значения Κ1 ниже 100 нМ и снижаются до однозначных значений.
Пример 13. Анализ эффективности и активности рецептора ΝΚ3
Клетки ВНК, стабильно экспрессирующие рецептор ΝΚ3 человека, высевали в 100 мкл среды в 96луночные планшеты с черными стенками и прозрачным дном (Сойаг) с целью достижения слияния на 95-100% в день анализа. Анализ осуществляли с использованием набора для анализа кальция РЫРК 4 (Мо1еси1аг Όενίεεδ). В день анализа среду удаляли и клетки промывали один раз буфером НВ88 (Буфер В88 Хенкса, рН 7,4, содержащий 20 мМ Нерез) перед добавлением к клеткам 100 мкл раствора реагента для анализа кальция, растворенного в буфере НВ88, содержащем 2,5 мМ пробиницида. Планшеты инкубировали в течение 60 мин при 34°С, 10% СО2 перед использованием в анализе РЫРК для оценки флуоресценции.
Один типичный планшет исследовали с использованием кривой зависимости доза-ответ, применяя ΝΚΒ согласно схеме, в которой в лунки сначала добавляли буфер НВ88, а спустя 15 мин добавляли различные концентрации ΝΚΒ, чтобы определить ЕС50 и ЕС85 ΝΚΒ. Все планшеты с соединением, используемым в случае ΝΚΒ, предварительно покрывали 1% раствором БСА и затем три раза промывали Н2О. ΝΚΒ разбавляли в буфере НВ88, содержащем 0,1% БСА.
Для оценки эффективности и активности соединений такие соединения перед тестированием раз- 62 021581 бавляли в буфере НВ88. Для исследования агонистической активности добавляли 25 мкл разбавленного раствора соединения, и планшет анализировали в течение 5 мин в РЫРК. Для тестирования антагонистической активности планшет инкубировали дополнительно в течение 45 мин перед добавлением 25 мкл ΝΚΒ в концентрации ЕС85 (примерно 4 нМ), как описано выше. Затем планшеты анализировали в течение 5 мин перед завершением анализа. Определяли максимальное увеличение флуоресценции по сравнению с фоном после добавления каждого лиганда. Значение Κ.'50 вычисляли, используя подгонку к кривой сигмоидальной функции с варьируемой кривизной, и значение с[С?50 определяли, используя уравнение (сЮ^Сз/П+ЩС^/ЕСзЭ)), где ЕС85 и ЕС50 для ΝΚΒ определяли, как описано выше.
Результаты
Все изохинолиноны согласно настоящему изобретению, охарактеризованные в анализе эффективности и активности рецептора ΝΚ3, представляли собой антагонисты без какой-либо наблюдаемой значимой агонистической активности в соответствующих дозах. В табл. 1 показана аффинность и активность рецептора ΝΚ3.
Таблица 1
Пример Аффинность (Ю/нМ) Активность (с1С50/нМ)
1а 310 570
Ц 200 440
2Л 46 230
2е 180 580
2Ь 31 36
2р 12 27
4Г 76 230
41 9.3 10
4р 160 380
4г 170 390
41 68 180
54 25 16
180 910
6а 13 7
6Ь 6.6 18
бе 9.8 21
7а 78 130
7ί 90 660
21 27
2] 23
24 7.4
2г 6.8
28 4.7
21 43
Пример 14. Свободная фракция в плазме
Свободную фракцию в плазме человека определяли с помощью равновесного диализа между плазмой человека с ЕЭТА (В1огес1атайои) и 0,1 М NаН2РΟ4-буфером, доведенным до рН 7,4. Эксперимент осуществляли в 96-луночном планшете для диализа (НТЭ96Ь, Ьΐй^а1уδ^δ). Плазму замораживали при 80°С сразу после получения. Мембраны (полоски мембраны для диализа НТЭ 96а/Ь, М\УСО 12-14 Κ, Ьΐй^а1уδ^δ) замачивали в течение 1 ч в чистом РВ8 и хранили в РВ8/ЕЮН 80:20 (об./об.) в закрытой колбе при 5°С вплоть до использования.
Эксперимент
Плазму размораживали в холодной воде и центрифугировали 5 мин при 3000 об/мин перед применением, чтобы удалить возможные сгустки. Надосадок плазмы переносили в новую пробирку. Тестируемые соединения разбавляли до 0,2 мМ в ДМСО. В плазму добавляли тестируемое соединение 1:100 (конечная концентрация 2 мкМ).
Собирали планшет для диализа с мембранами согласно инструкции и сразу после сборки наносили 150 мкл фосфатного буфера на нижнюю сторону лунок, а плазму с внесенным соединением наносили с верхней стороны лунок. Планшет герметично закрывали герметизирующей пленкой и инкубировали при 37°С с осторожным встряхиванием в течение 5 ч.
После 5-часовой инкубации планшет доставали из инкубатора. Осторожно снимали герметизирующую пленку и 70 мкл из лунок с буфером (нижняя сторона) переносили в 96-луночные планшеты для
- 63 021581 анализа.
Образцы анализировали ЖХ-МС-МС на 8с1ех ΑΡI 4000 (ЛррНей ВюнЧепъ).
В табл. 2 показана свободная фракция в плазме (%) для талнетанта и 9 соединений согласно настоящему изобретению.

Claims (26)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы I где А означает СН;
    каждый К1 означает водород, С1-6-алкил;
    X означает водород, С1-6-алкил, необязательно замещенный галогеном или -СКаКЪ-X', где X' означает моноциклический насыщенный остаток, имеющий 5-6 атомов в кольце, одним из которых является атомом Ν, и где один дополнительный атом в кольце может представлять собой гетероатом, выбранный из Ν, и такое моноциклическое кольцо может быть замещено одним или несколькими заместителями ^, где выбран из С1-6-алкила или (=О);
    каждый из Ка и КЪ означает водород;
    О означает связь, -СН2-, -ΝΗ- или -О-;
    Υ означает С1-6-алкил, С2-6-алкенил или С2-6-алкинил, при этом указанный алкил, алкенил или алкинил может быть замещен одним или несколькими заместителями Р, где Р выбран из галогена, гидроксигруппы, С1-6-алкоксигруппы, цианогруппы, -5-С]-6-алкила и моноциклического насыщенного остатка, имеющего 5-6 атомов в кольце, при этом один из атомов в кольце может быть атомом Ν, а остальные атомами С; или
    Υ может означать моноциклический насыщенный остаток, имеющий 4-6 атомов в кольце, при этом один из указанных атомов в кольце может быть выбран из Ν и О, а остальные представляют собой атомы С, и при этом моноциклический насыщенный остаток может быть замещен одним или несколькими заместителями Ζ, где Ζ выбран из С!-6-алкила, (=О), -С(О)-С1-6-алкила;
    каждый из К4-К8 и К9-К12 независимо означает водород, галоген, гидроксигруппу;
    при условии, что указанное соединение отличается от (1-фенилэтил)амида 2-метил-1-оксо-1,2дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты;
    или его фармацевтически приемлемые соли.
  2. 2. Соединение по п.1, где К1 означает С1-6-алкил.
  3. 3. Соединение по п.2, где К1 означает этил.
  4. 4. Соединение по любому из пп.1-3, где X означает Н, метил, необязательно замещенный Р, или СН2-Х', где X' означает моноциклический насыщенный остаток, выбранный из пиперазинила и пирролидинила, при этом указанный моноциклический остаток может быть замещен одним или несколькими заместителями где выбран из С!-6-алкила и (=О).
  5. 5. Соединение по любому из пп.1-4, где О означает -СН2- и Υ означает С!-4-алкил, С2-4-алкенил или С2-4-алкинил, и в котором Р выбран из галогена, гидроксила, -8-СН3 и цианогруппы.
    - 64 021581
  6. 6. Соединение по любому из пп.1-4, где О означает -СН2- и Υ означает моноциклический насыщенный остаток, имеющий 4-6 атомов в кольце, при этом один из указанных атомов в кольце может быть выбран из Ν и О, а остальные являются атомами С, и в котором моноциклический насыщенный остаток может быть замещен одним или несколькими заместителями Ζ, при этом Ζ выбран из С1-6-алкила, (=0), -С(О) -О1 -6-алкила.
  7. 7. Соединение по любому из пп.1-4, где О означает -ΝΗ- и Υ означает С1-6-алкил, в котором Р означает галоген, или в котором Υ означает моноциклический остаток, имеющий 4, 5 или 6 атомов в кольце, и такие атомы в кольце выбраны из С.
  8. 8. Соединение по любому из пп.1-4, где О означает -0- и Υ означает С1-4-алкил.
  9. 9. Соединение по любому из пп.1-4, где О означает связь и Υ означает моноциклический насыщенный остаток, имеющий 4-6 атомов в кольце, при этом 1 из указанных атомов в кольце может быть выбран из Ν и О, а остальные являются атомами С, и в котором моноциклический насыщенный остаток может быть замещен одним или несколькими заместителями Ζ, где Ζ выбран из С1-6-алкила, (=0).
  10. 10. Соединение по любому из пп.1-9, где каждый из К4-К8 независимо означает водород или галоген.
  11. 11. Соединение по п. 10, где К7 означает галоген и К4, К5 и К8 означают водород.
  12. 12. Соединение по п.10, где все К4-К8 означают водород.
  13. 13. Соединение по любому из пп.1-12, где каждый из К9-К12 независимо означает водород или галоген.
  14. 14. Соединение по п.13, где К12 означает галоген и К9-Кп означают водород.
  15. 15. Соединение по п.13, где все К9-К12 означают водород.
  16. 16. Соединение по п.1 формулы I' где К1 означает С1-6-алкил;
    X означает водород, С1-6-алкил, необязательно замещенный Р или -СКаКЬ-X', где X' означает моноциклический насыщенный остаток, имеющий 5-6 атомов в кольце, один из которых является атомом Ν, и где один дополнительный атом в кольце может представлять собой гетероатом, выбранный из Ν, и такое моноциклическое кольцо может быть замещено одним или несколькими заместителями ^, где выбран из С!-6-алкила или (=0);
    каждый из Ка и КЬ означает водород;
    О означает связь, -СН2-, -ΝΗ- или -О-;
    Υ означает С1-6-алкил, С2-6-алкенил или С2-6-алкинил, при этом указанный алкил, алкенил или алкинил может быть замещен одним или несколькими заместителями Р, где Р выбран из галогена, гидроксигруппы, С1-6-алкоксигруппы, цианогруппы, -8-С1-6-алкила и моноциклического насыщенного остатка, имеющего 5-6 атомов в кольце, при этом один из атомов в кольце может представлять собой атом Ν, а остальные являются атомами С; или альтернативно Υ может означать моноциклический насыщенный остаток, имеющий 4-6 атомов в кольце, при этом один из указанных атомов в кольце может быть выбран из Ν и О, а остальные являются атомами С, и при этом моноциклический насыщенный остаток может быть замещен одним или несколькими заместителями Ζ, где Ζ выбран из С1-6-алкила, (=0), -С(О)-0-С1-6алкила;
    каждый из К4-К8 и К9-К12 независимо означает водород, галоген; или его фармацевтически приемлемые соли.
  17. 17. Соединение по п.16, где К1 означает этил;
    X означает С1-6-алкил, необязательно замещенный Р или -Ο^^', где X' означает моноциклический насыщенный остаток, имеющий 5-6 атомов в кольце, один из которых является атомом Ν, и в котором один дополнительный атом в кольце может представлять собой гетероатом, выбранный из Ν, и такое моноциклическое кольцо может быть замещено одним или несколькими заместителями ^, где выбран из С1-6-алкила или (=0);
    О означает -СН2- или -ΝΗ-;
    Υ означает С1-6-алкил, С2-6-алкенил или С2-6-алкинил, все из которых необязательно имеют в качест- 65 021581 ве заместителей до трех атомов галогенов, или альтернативно Υ означает моноциклический насыщенный остаток, имеющий 4-6 атомов в кольце, при этом один из указанных атомов в кольце может быть выбран из Ν и О, а остальные являются атомами С, и такой моноциклический насыщенный остаток может быть замещен одним или несколькими заместителями Ζ, при этом Ζ выбран из С1-6-алкила;
    каждый из К4-К8 и К9-К12 независимо означает водород, галоген.
  18. 18. Соединение по п.17, в котором каждый из К4-К8 и К9-К12 независимо означает водород или галоген.
  19. 19. Соединение по п.18, где К7 означает галоген, К5, К6 и К8 означают водород.
  20. 20. Соединение по п.16, где К1 означает этил;
    X означает С1-6-алкил, необязательно замещенный Р или -СН2-Х', где X' означает моноциклический насыщенный остаток, имеющий 5-6 атомов в кольце, один из которых является атомом Ν, и в котором один дополнительный атом в кольце может представлять собой гетероатом, выбранный из Ν, который выбран из пиперазинила и пирролидинила, и такое моноциклическое кольцо может быть замещено одним или несколькими заместителями где выбран из С1-6-алкила или (=О);
    9 означает -СН2- или -ХН-;
    Υ означает С1-4-алкил, С2-4-алкенил или С2-4-алкинил, все из которых необязательно имеют в качестве заместителей до трех атомов галогенов;
    каждый из К -К и К -К независимо означает водород или галоген.
  21. 21. Соединение по п.20, где К7 и К12 каждый независимо означают галоген и К4-К6, К8 и К9-К11 означают водород.
  22. 22. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей
    1а ((5)-1-фенилпропил)амид 2-циклопентил-3-метил-1-оксо1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
    1Ь ((3)-1-фенилпропил)амид 2-циклопропил-3-метил-1-оксо1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
    1с ((3)-1-фенилпропил)амид 2-циклобутил-3-метил-1-оксо1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
    1<3 ((3)-1-фенилпропил)амид 2-циклогексил-3-метил-1-оксо1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
    1е ((3)-1-фенилпропил)амид 3-метил-1-оксо-2-(2,2,2трифторзтиламино)-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
    1£ ((3)-1-фенилпропил)амид 3-метил-1-оксо-2-(2,2,2трифторэтил)-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
    1д ((3)-1-фенилпропил)амид 3-метил-1-оксо-2-пиперидин-1ил-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
    1Ь ((3) -1-фенилпропил)амид 2-трет-бутиламино-3-метил-1· оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
    П ((3)-1-фенилпропил)амид 2-изопропиламино-3-метил-1· оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
    1} ((3)-1-фенилпропил)амид 3-метил-2-морфолин-4-ил-1-оксо
    1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
    1к ((3)-1-фенилпропил)амид 3-метил-1-оксо-2-пропил-1,2· дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
    11 ((3)-1-фенилпропил)амид 2-бутил-3-метил-1-оксо-1,2· дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
    1т ((3)-1-фенилпропил)амид З-метил-2-(3-метилбутил)-1· оксо-1,2-дигидроизохинолин-4 -карбоновой кислоты
    1п ((3)-1-фенилпропил)амид 2-(2-метоксиэтил)-З-метил-1· оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
    1о ((3)-1-фенилпропил)амид 3-метил-1-оксо-2-(тетрагидро· фуран-2-илметил)-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
    1р ((3)-1-фенилпропил)амид 3-метил-1-оксо-2-пентил-1,2· дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
    1<% ((5) -1-фенилпропил) амид З-метил-2- (2· метилсульфанилэтил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
    1г ((3)-1-фенилпропил)амид 2-этокси-3-метил-1-оксо-1,2дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
    1з ((3)-циклопропилфенилметил)амид 2-циклобутиламино-8· фтор-З-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
    16 ((3)-циклопропилфенилметил)амид 2-циклопентиламино-8фтор-З-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
    1и ((3)-циклопропилфенилметил)амид 2-этокси-8-фтор-3метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
    Ιν ((3)-1-фенилпропил)амид 8-хлор-2-этокси-3-метил-1-оксо·
    1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
    Ιν ((3)-1-фенилпропил)амид 8-хлор-2-изобутокси-3-метил-1· оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
    1х ((3)-1-фенилпропил)амид 8-хлор-3-метил-1-оксо-2· пропокси-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
    1у ((3)-1-фенилпропил)амид 2,3-диметил-1-оксо-1,2·
    - 66 021581 дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
    1ζ ((5)-1-фенилпропил)амид 2-изопропил-3-метил-1-оксо-1,2дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
    1аа ((5)-1-фенилпропил)амид 2-(2,2-дифторпропил)-3-метил1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
    2а ((3)-1-фенилпропил)амид 2-этиламино-3-метил-1-оксо-1,2дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
    2Ъ ((3)-1-фенилпропил)амид 3-метил-1-оксо-2-пропиламино1.2- дигидроизохинолин-4 -карбоновой кислоты
    2с ((3)-1-фенилпропил)амид 2-бутиламино-3-метил-1-оксо1.2- дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
    2ά ((3)-1-фенилпропил)амид 2-изобутиламино-3-метил-1-оксо1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
    2е ((3)-1-фенилпропил)амид 2-(2,2-диметилпропиламино)-3метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
    2£ ((3)-1-фенилпропил)амид 2-(циклопропилметиламино)-3метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
    2д ((3)-1-фенилпропил)амид З-метил-2-(3-метилбутиламино)1- оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
    2Ь ((3)-1-фенилпропил)амид 8-хлор-2-этиламино-3-метил-1оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
    2ΐ {(3)-циклопропилфенилметил)амид 2-этиламино-8-фтор-3метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
    2з ((3)-циклопропилфенилметил)амид 8-фтор-2-изобутиламино3-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
    2к ((3)-циклопропилфенилметил)амид 8-фтор-3-метил-1-оксо2- пропиламино-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
    21 ((3)-1-фенилпропил)амид 8-хлор-3-метил-1-оксо-2пропиламино-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
    2т ((3)-1-фенилпропил)амид 8-хлор-2-изобутиламино-3-метил1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
    2п {(3)-1-фенилпропил)амид 2-этиламино-1-оксо-3-(2-оксопиррол и дин -1-илметил)-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
    2о ((3)-1-фенилпропил)амид 1-оксо-З-(2-оксопирролидин-1илметил)-2-пропиламино-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
    2р [(3)-циклопропил(3-фторфенил)метил]амид 2-этиламино-8фтор-3-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
    2д [(3)-циклопропил(3-фторфенил)метил]амид 8-фтор-З-метил1- оксо-2-пропиламино-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
    2г [(3)-циклопропил(З-фторфенил)метил]амид 2-этиламино-8фтор-1-оксо-З-(2-оксопирролидин-1-илметил)-1,2дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
    2з [(3)-циклобутил(3-фторфенил)метил]амид 2-этиламино-8фтор-3-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
    2С ((3)-1-фенилпропил)амид 2-этиламино-8-фтор-3-метил-1оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
    2и ((3)-циклопропилфенилметил)амид 8-фтор-3-метил-2метиламино-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
    2ν [(3)-циклопропил(4-фторфенил)метил]амид 8-фтор-3-метил2- метиламино-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
    2ν [(5)-циклопропил(4-фторфенил)метил]амид 2-этиламино-8фтор-3-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
    2х Е(3)-циклопропил(3,4-дифторфенил)метил]амид 8-фтор-3 метил-2-метиламино-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
    2у [(3)-циклопропил(3,4-дифторфенил)метил]амид 2этиламино-8-фтор-3-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4карбоновой кислоты
    2ζ [(5)-циклобутил(3,4-дифторфенил)метил]амид 8-фтор-Зметил-2-метиламино-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
    2аа [(3)-циклобутил(3,4-дифторфенил)метил]амид 2этиламино-8-фтор-3-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4карбоновой кислоты
    2аЬ [(3)-циклобутил(3-фторфенил)метил]амид 8-йод-З-метил1-оксо-2-пропиламино-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
    2ас 3-йодбензиламид 8-фтор-3-метил-1-оксо-2-пропиламино1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
    За [(3)-циклопропил(3-фторфенил)метил]амид 8-фтор-З-метил1-оксо-2-пропил-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
    - 67 021581
    ЗЬ [(5)-циклопропил(3-фторфенил)метил]амид 8-хлор-3-метил1-оксо-2-лропил-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
    Зс [(5)-циклобутил(3-фторфенил)метил]амид 8-фтор-З-метил1-оксо-2-пропил-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
    3ά [(3)-циклопропил(З-фторфенил)метил]амид 5,8-дифтор-Зметил-1-оксо-2-пропил-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
    4а [ (3)-циклопропил(3-фторфенил)метил]амид 8-фтор-2,3диметил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
    4Ь [(3)-циклопропил(3-фторфенил)метил]амид 8-фтор-2изопропил-3-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
    4с [(3)-циклопропил(3-фторфенил)метил]амид 2-цианометил-8фтор-3-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
    4ύ [(3)-циклопропил(3-фторфенил)метил]амид 8-фтор-З-метил1-оксо-2-(3,3,3-трифторпропил)-1,2-дигидроизохинолин-4карбоновой кислоты
    4е [ (3)-циклопропил(3-фторфенил)метил]амид 2-(2,2дифторпропил)-8-фтор-3-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4карбоновой кислоты
    4£ [(3)-циклопропил(З-фторфенил)метил)амид 8-фтор-2-(2метоксиэтил)-3-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
    4д [(3)-циклопропил(З-фторфенил)метил]амид 8-фтор-З-метил1- ОКСО-2-(2-пирролидин-1-илэтил)-1,2-дигидроизохинолин-4карбоновой кислоты
    4Ь [(3)-циклопропил(3-фторфенил)метил]амид 8-фтор-З-метил2- (2-морфолин-4-илэтил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4карбоновой кислоты
    4Ϊ [(5)-циклопролил(З-фторфенил)метил]амид 8-фтор-З-метил2-(3-морфолин-4-илпропил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4карбоновой кислоты
    4 ϊ [(3)-циклопропил(3-фторфенил)метил]амид б,8-дифтор-3метил-1-оксо-2-(3,3,3-трифторпропил)-1,2-дигидроизохинолин-4карбоновой кислоты
    4к [(3)-циклопропил(3-фторфенил)метил]амид 8-фтор-З-метил1-оксо-2-(2-оксооксазолидин-З-ил)-1,2-дигидроизохинолин-4карбоновой кислоты
    41 Е(3)-циклопропил(3-фторфенил)метил]амид 8-фтор-1-оксо3-(2-оксопирролидин-1-илметил)-2-(3,3,3-трифторпропил)-1,2дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
    4т [(5)-циклопропил(З-фторфенил)метил]амид 2циклопролилметил-8-фтор-3-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4карбоновой кислоты
    4п [(3)-циклопропил(3-фторфенил)метил]амид 8 -фтор-3-метил1-ОКСО-2-(5-оксопирролидин-2-илметил)-1,2-дигидроизохинолин-4карбоновой кислоты
    4о [(3)-циклопропил(3-фторфенил)метил]амид 8-фтор-3-метил1-оксо-2-пиперидин-3-илметил-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
    4р [(3)-циклобутил(3-фторфенил)метил]амид 8-фтор-2-(2гидроксиэтил)-3-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
    4д [(3)-циклобутил(3-фторфенил)метил]амид 8-фтор-З-метил1-оксо-2-(Е)-тетрагидрофуран-3-ил-1,2-дигидроиэохинолин-4карбоновой кислоты
    4г [(3) -циклобутил(3-фторфенил)метил]амид 8-фтор-З-метил1-оксо-2-(3)-тетрагидрофуран-3-ил-1,2-дигидроизохинолин-4карбоновой кислоты
    4в [ (3) -циклобутил(3-фторфенил)метил]амид 8-фтор-З-метил1-оксо-2-(тетрагидропиран-4-ил)-1,2-дигидроизохинолин-4карбоновой кислоты
    4С. [(3)-циклобутил(З-фторфенил)метил]амид 2-этокси-8-фгор3-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
    4и [(3) -циклобутил(3-фторфенил)метил]амид 8-фтор-З-метил1-оксо-2-пропокси-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
    4ν [(3)-циклопропил(3-фторфенил)метил]амид 2-этокси-8фтор-3-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
    4м [(3)-циклопропил(3-фторфенил)метил]амид 8-фтор-З-метил1-оксо-2-пропокси-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
    4х [(3)-циклобутил(3-фторфенил)метил]амид 2-аллил-8-фтор3-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
    - 68 021581
    4у [(5)-циклопропил(З-фторфенил)метил]амид 2-аллил-8-фтор3-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
    4ζ [(3)-циклобутил(3-фторфенил)метил]амид 8-фтор-3-метил1-оксо-2-лроп-2-инил-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
    4аа [(5)-циклопропил(З-фторфенил)метил]амид 8-фтор-Зметил-1-оксо-2-проп-2-инил-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
    4аЬ [(3)-циклобутил(3-фторфенил)метил]амид 2циклопропилметил-8-фтор-3-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4карбоновой кислоты
    5а [(3)-циклобутил(З-фторфенил)метил]амид 8-фтор-З-метил1-оксо-2-(3)-1-пирролидин-2-илметил-1,2-дигидроиэохинолин-4карбоновой кислоты
    5Ь [(3)-циклобутил(3-фторфенил)метил]амид 8-фтор-3-метил1-оксо-2-(К)-1-пирролидин-3-илметил-1,2-дигидроизохинолин-4карбоновой кислоты
    5с [(3)-циклобутил(3-фторфенил)метил]амид 8-фтор-З-метил1-оксо-2-(3)-1-пирролидин-3-илметил-1,2-дигидроизохинолин-4карбоновой кислоты
    5ά [(3)-циклобутил(3-фторфенил)метил]амид 8-фтор-З-метил1-оксо-2-(К)-1-пирролидин-2-илметил-1,2-дигидроиэохинолин-4карбоновой кислоты
    5е [(8)-циклопропил(3-фторфенил)метил]амид 8-фтор-З-метил1-оксо-2-(5)-1-пирролидин-2-илметил-1,2-дигидроизохинолин-4карбоновой кислоты
    5£ [(3)-циклопропил(3-фторфенил)метил]амид 8-фтор-3-метил1-ОКСО-2-(К)-1-пирролидин-2-илметил-1,2-дигидроизохинолин-4карбоновой кислоты
    5д [(3)-циклопропил(3-фторфенил)метил]амид 8-фтор-3-метил1-оксо-2-(К)-пирролидин-З-ил-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
    5Ь [(3)-циклопропил(З-фторфенил)метил]амид 8-фтор-З-метил1-оксо-2-(3)-пирролидин-З-ил-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
    6а [(3)-циклопропил(З-фторфенил)метил]амид 8-фтор-1-оксо3-пиперазин-1-илметил-2-пропил-1,2-дигидроизохинолин-4 карбоновой кислоты
    6Ь [(3)-циклобутил(3-фторфенил)метил]амид 8-фтор-1-оксо-Зпиперазин -1-илметил-2-пропил-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
    6с [(3)-циклопропил(3-фторфенил)метил]амид 3-(4-третбутилпиперазин-1-илметил)-8-хлор-1-оксо-2-пропил-1,2-дигидроизохинолин -4-карбоновой кислоты
    6<3 [(3)-циклопропил(3-фторфенил)метил]амид 8-хлор-1-оксо3-{2-оксопирролидин-1-илметил)-2-пропил-1,2-дигидроизохинолин4 -карбоновой кислоты бе [(3)-циклопропил(3-фторфенил)метил]амид 8-фтор-1-оксо3- (2-оксопирролидин-1-илметил)-2-пропил-1,2-дигидроизохинолин4- карбоновой кислоты б£ [(3)-циклопропил(3-фторфенил)метил]амид 3- (4-третбутилпиперазин-1-илметил)-8-фтор-1-оксо-2-пропил-1,2дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты бд [ (3)-циклопропил(3-фторфенил)метил]амид 3-((2Е,53)-2,5диметилпиперазин-1-илметил)-8-фтор-1-оксо-2-(3,3,3трифторпропил)-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
    7а [(3)-циклопропил(3-фторфенил)метил]амид 8-фтор-З-метил2-((5)-1-метилпирролидин-2-илметил)-1-оксо-1,2дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
    7Ь [(5)-циклопропил(З-фторфенил)метил]амид 2-((3)-1-этилпирролидин-2-илметил)-8-фтор-3-метил-1-оксо-1,2дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
    7с [(3)-циклопропил(3-фторфенил)метил]амид 8-фтор-З-метил1- ОКСО-2-((3)-1-пропилпирролидин-2-илметил)-1,2дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
    7ά [ (3)-циклопропил(3-фторфенил)метил]амид 2-((3)-1ацетилпирролидин-2-илметил)-8-фтор-3-метил-1-оксо-1,2дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
    7е [(5)-циклопропил(3-фторфенил)метил]амид 8-φτορ-3-метил2- ((К)-1-метилпирролидин-2-илметил)-1-оксо-1,2дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
    7Г [(3)-циклопропил(3-фторфенил)метил]амид 2-((К)-1этиллирролидин-2 -илметил)-8 -фтор-3-метил-1-оксо-1,2- 69 021581 дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
    7д [(5)-циклопропил(3-фторфенил)метил]амид 8-фтор-З-метил1- оксо-2-((Е)-1-пропилпирролидин-2-илметил)-1,2дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
    7ϊι [ (5)-циклопропил(З-фторфенил)метил]амид 2-((Е)-1ацетилпирролидин-2-илметил)-8-фтор-3-метил-1-оксо-1,2дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
    7ί [(5)-циклопропил(З-фторфенил)метил]амид 8-фтор-З-метил2- ((Е)-1-метилпирролидин-З-ил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4карбоновой кислоты
    7д [(5)-циклобутил(З-фторфенил)метил]амид 8-фтор-З-метил2-((5)-1-метилпирролидин-2-илметил)-1-оксо-1,2дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
    7к [(5)-циклобутил(З-фторфенил)метил]амид 2-((5)-1этилпирролидин-2-илметил)-8-фтор-3-метил-1-оксо-1,2дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
    71 [(5)-циклобутил(3-фторфенил)метил]амид 8-фтор-З-метил2-((Е)-1-метилпирролидин-2-илметил)-1-оксо-1,2дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
    8а [(5)-1-(4-фторфенил)пропил]амид 2-этиламино-8-фтор-3метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
    8Ь [ (5)-циклобутил(4-фторфенил)метил]амид 2-этиламино-8фтор-3-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
    8с ((5)-циклобутил(З-фторфенил)метил]амид 8-фтор-З-метил1-оксо-2-пропиламино-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
    9а [(5) -циклобутил(3-фторфенил)метил]амид 8-фтор-Зфторметил-1-оксо-2-пропиламино-1,2-дигидроизохинолин-4карбоновой кислоты
    10а [(3)-циклобутил(3-фторфенил)метил]амид 8-фтор-2-(3фторпропиламино)-3-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4карбоновой кислоты
    10Ь [(5)-циклобутил(3-фторфенил)метил]амид 8-фтор-2-(2фторэтиламино)-3-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4карбоновой кислоты
    10с [(5)-циклобутил(3-фторфенил)метил]амид 2-(2,2дифторэтиламино)-8-фтор-3-метил-1-оксо-1,2-дигидроиэохинолин-4карбоновой кислоты
    10ά Е(5)-циклобутил(3-фторфенил)метил]амид 8-фтор-З-метил1-оксо-2-проп-2-иниламино-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты
    11а ((5)-циклопропилфенилметил)амид 2-этиламино-8гидрокси-3-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемые соли.
  23. 23. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами антагониста ΝΚ3, содержащая соединение по любому из пп.1-22 в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями или эксципиентами.
  24. 24. Применение соединения по любому из пп.1-22 для получения лекарственного средства для лечения заболевания, выбранного из психоза; шизофрении; шизофреноподобного расстройства; шизоаффективного расстройства; бредового расстройства; кратковременного психотического расстройства; индуцированного психотического расстройства; психотического расстройства вследствие общего состояния здоровья; индуцированного веществом или лекарственным средством психотического расстройства (кокаин, спирт, амфетамин и т.д.); шизоидного расстройства личности; шизотипического расстройства личности; психоза или шизофрении, ассоциированной с глубокой депрессией, биполярным расстройством, болезнью Альцгеймера или болезнью Паркинсона; глубокой депрессии; генерализованного тревожного расстройства; биполярного расстройства (поддерживающее лечение, предотвращение рецидивов и стабилизация); мании; гипоманиакального состояния; когнитивного нарушения; ΆΌΗΌ; ожирения; снижения аппетита; болезни Альцгеймера; болезни Паркинсона; боли; судорог; кашля; астмы; гиперчувствительности дыхательных путей; гиперчувствительности микрососудов; бронхоконстрикции; хронического обструктивного легочного заболевания; недержания мочи; воспаления кишечника; синдрома воспаленной кишки; ΡΤΌ8; деменции и ажитации и делирия в пожилом возрасте.
  25. 25. Применение по п.24, в котором указанным заболеванием является шизофрения.
  26. 26. Применение по п.25, в котором лечению подвергают позитивные, негативные и/или когнитивные симптомы.
EA201170447A 2008-09-15 2009-09-11 Производные изохинолинона в качестве антагонистов nk3 EA021581B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA200801290 2008-09-15
DKPA200900010 2009-01-06
PCT/DK2009/050237 WO2010028655A1 (en) 2008-09-15 2009-09-11 Isoquinolinone derivatives as nk3 antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201170447A1 EA201170447A1 (ru) 2011-08-30
EA021581B1 true EA021581B1 (ru) 2015-07-30

Family

ID=41227186

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201170447A EA021581B1 (ru) 2008-09-15 2009-09-11 Производные изохинолинона в качестве антагонистов nk3

Country Status (27)

Country Link
EP (1) EP2342182B1 (ru)
JP (1) JP5536776B2 (ru)
KR (1) KR101638641B1 (ru)
CN (1) CN102149685B (ru)
AR (1) AR073511A1 (ru)
AU (1) AU2009291309B2 (ru)
BR (1) BRPI0917245B8 (ru)
CA (1) CA2732612C (ru)
CL (1) CL2011000533A1 (ru)
CO (1) CO6351781A2 (ru)
CY (1) CY1113743T1 (ru)
DK (1) DK2342182T3 (ru)
EA (1) EA021581B1 (ru)
ES (1) ES2399177T3 (ru)
HR (1) HRP20130038T1 (ru)
IL (1) IL210236A (ru)
MX (1) MX2011001786A (ru)
MY (1) MY164998A (ru)
NZ (1) NZ591265A (ru)
PL (1) PL2342182T3 (ru)
PT (1) PT2342182E (ru)
RS (1) RS52674B (ru)
SI (1) SI2342182T1 (ru)
SM (1) SMT201300020B (ru)
TW (1) TWI454461B (ru)
WO (1) WO2010028655A1 (ru)
ZA (1) ZA201103119B (ru)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008131779A1 (en) 2007-04-26 2008-11-06 H. Lundbeck A/S Isoquinolinone derivatives as nk3 antagonists
MX2010013868A (es) 2008-06-23 2011-02-24 Lundbeck & Co As H Derivados de isoquinolinona como antagonistas de nk3.
WO2010045948A1 (en) 2008-10-20 2010-04-29 H. Lundbeck A/S Isoquinolinone derivatives as nk3 antagonists
TW201143768A (en) 2009-12-15 2011-12-16 Lundbeck & Co As H Pyridone derivatives as NK3 antagonists
TW201144311A (en) * 2010-03-12 2011-12-16 Lundbeck & Co As H Azaisoquionolinone derivatives as NK3 antagonists
CA2852820A1 (en) * 2011-11-09 2013-05-16 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Heterocyclic carboxamides useful as inhibitors of phosphodiesterase type 10a
SG11202010583VA (en) * 2018-04-27 2020-11-27 Sojournix Inc Polymorphic and amorphous forms of isoquinolinone and methods of use thereof
WO2023152888A1 (ja) * 2022-02-10 2023-08-17 カルナバイオサイエンス株式会社 フルオロイソキノリン化合物およびその製造法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000031038A1 (en) * 1998-11-20 2000-06-02 Smithkline Beecham S.P.A. Quinoline derivatives as nk-2 and nk-3 receptor ligands
WO2002083664A1 (en) * 2001-04-11 2002-10-24 Glaxosmithkline S.P.A. 3-substituted quinoline-4-carboxamide derivatives as nk-3 and nk-2 receptor antagonists
WO2006120478A2 (en) * 2005-05-10 2006-11-16 Merck Sharp & Dohme Limited Quinoline derivatives as neurokinin receptor antagonists
WO2008131779A1 (en) * 2007-04-26 2008-11-06 H. Lundbeck A/S Isoquinolinone derivatives as nk3 antagonists

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000031038A1 (en) * 1998-11-20 2000-06-02 Smithkline Beecham S.P.A. Quinoline derivatives as nk-2 and nk-3 receptor ligands
WO2002083664A1 (en) * 2001-04-11 2002-10-24 Glaxosmithkline S.P.A. 3-substituted quinoline-4-carboxamide derivatives as nk-3 and nk-2 receptor antagonists
WO2006120478A2 (en) * 2005-05-10 2006-11-16 Merck Sharp & Dohme Limited Quinoline derivatives as neurokinin receptor antagonists
WO2008131779A1 (en) * 2007-04-26 2008-11-06 H. Lundbeck A/S Isoquinolinone derivatives as nk3 antagonists

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DATABASE CAPLUS CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; XP002553738, retrieved from STN accession no. 1985:132435. Database accession no. 102:132435, RN: 95311-84-5, abstract & IZVESTIYA PO KHIMIYA, vol. 17, no. 2, 1984, pages 163-171 *
DATABASE CHEMCATS [Online]. CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; XP002553740, retrieved from STN. Order Numbers: AKG-K905-0165; AKG-C154-0190, abstract & "AKos Screening Library". 27 July 2009 (2009-07-27), AKOS-CONSULTINS AND SOLUTIONS *
DATABASE CHEMCATS [Online]. HEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; XP002553739, retrieved from STN. Order Numbers: C066-1497; C168-0204; C066-3989; C066-4018; C168-0480; C066-1350; C168-0466; C066-1350, abstract & "ChemDiv Discovery Chemistry Collection Public Database". 2 July 2009 (2009-07-02), CHEMDIV INC *

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0917245B8 (pt) 2021-05-25
SI2342182T1 (sl) 2013-04-30
KR101638641B1 (ko) 2016-07-11
CN102149685A (zh) 2011-08-10
KR20110059849A (ko) 2011-06-07
TWI454461B (zh) 2014-10-01
AU2009291309B2 (en) 2014-07-17
EA201170447A1 (ru) 2011-08-30
CL2011000533A1 (es) 2011-08-26
AU2009291309A1 (en) 2010-03-18
JP2012502069A (ja) 2012-01-26
ES2399177T3 (es) 2013-03-26
IL210236A (en) 2013-08-29
CO6351781A2 (es) 2011-12-20
DK2342182T3 (da) 2013-02-04
BRPI0917245B1 (pt) 2020-07-28
MY164998A (en) 2018-02-28
PT2342182E (pt) 2013-02-11
IL210236A0 (en) 2011-03-31
NZ591265A (en) 2013-02-22
MX2011001786A (es) 2011-03-29
BRPI0917245A8 (pt) 2018-08-14
ZA201103119B (en) 2012-09-26
EP2342182B1 (en) 2012-11-14
CA2732612C (en) 2016-08-09
CY1113743T1 (el) 2016-06-22
WO2010028655A1 (en) 2010-03-18
RS52674B (en) 2013-06-28
BRPI0917245A2 (pt) 2015-11-10
JP5536776B2 (ja) 2014-07-02
EP2342182A1 (en) 2011-07-13
CA2732612A1 (en) 2010-03-18
HRP20130038T1 (hr) 2013-02-28
CN102149685B (zh) 2015-01-07
AR073511A1 (es) 2010-11-10
TW201010979A (en) 2010-03-16
SMT201300020B (it) 2013-05-06
PL2342182T3 (pl) 2013-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA021581B1 (ru) Производные изохинолинона в качестве антагонистов nk3
US5693653A (en) Method of treating depression using azaheterocyclylmethyl-chromans
US7166617B2 (en) Cyclic amide derivatives
JP3447745B2 (ja) ニューロキニンアンタゴニストとしてのピペラジノ誘導体
KR20080021134A (ko) 5-ｈｔ1ａ 수용체의 피페라진-피페리딘 길항제 및 효능제
EP2491024A1 (en) Substituted n-phenyl-1-(4-pyridinyl)-1h-pyrazol-3-amines
JP2012530129A (ja) Ｋａｔｉｉ阻害剤としての二環式および三環式化合物
US20170342051A1 (en) Indole and pyrrole compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JP2014001227A (ja) キノロン化合物及び医薬組成物
KR20110070985A (ko) Ｎｋ3 길항제로서의 이소퀴놀리논 유도체
RU2625798C2 (ru) Производные (3-метилпирролидин-3-ил)-метил пиридинилового эфира и их применение в качестве антагонистов рецептора nk-3
JP3162523B2 (ja) ピペリジルメチル−置換クロマン誘導体
JP3916093B2 (ja) 光学活性イミダゾリジノン誘導体とその製造方法
US8242134B2 (en) Isoquinolinone derivatives as NK3 antagonists
EA006082B1 (ru) Производные 3,4-дигидро-1h-изохинолин-2-ила
AU2012323038B2 (en) 2-oxo-piperidinyl derivatives
JP5769504B2 (ja) 医薬
KR20200069330A (ko) 무스카린 m1 수용체 양성 알로스테릭 조절제로서 헤테로아릴 화합물
CN101679276A (zh) 用作nk3拮抗剂的异喹啉酮衍生物
KR20140040218A (ko) 중추 신경계 질환의 치료를 위한 인돌아민 유도체
EP4122923A1 (en) Oxadiazole derivative
JP2009502899A (ja) ニューロキニン受容体拮抗薬としてのキノリン誘導体
KR20100015933A (ko) Ｎｋ3 길항제로서의 이소퀴놀리논 유도체
JPWO2006121104A1 (ja) ピペリジン環を有するインドール誘導体の結晶およびその製法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM KG MD TJ TM

PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AZ BY KZ RU