KR101638641B1 - Ｎｋ3 길항제로서의 이소퀴놀리논 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 치료 요법, 특히 정신병 치료에 유용한 이소퀴놀리논 유도체, 상기 화합물을 함유하는 조성물 및 상기 화합물의 투여를 포함하는 질환 치료 방법에 관한 것이다.

Description

ＮＫ3 길항제로서의 이소퀴놀리논 유도체{ISOQUINOLINONE DERIVATIVES AS NK3 ANTAGONISTS}
본 발명은 치료요법, 특히 정신병 치료에 유용한 화합물, 상기 화합물을 함유하는 조성물, 및 상기 화합물의 투여를 포함하는 질환 치료 방법에 관한 것이다.
현재 승인되어진 항정신병 약물은, 뇌에서 도파민 신호전달의 감소라는 공통적인 특징을 공유한다. 이는 도파민 D2 수용체 길항제 (antagonistic) 또는 부분 효현제 (partial agonistic) 효과를 통해 달성된다. 제 1 세대 항정신병제 (또한 "정형" 으로도 지칭됨) 는 종종 추체외로 부작용과 연관이 있기 때문에, 이들 제제의 사용은 줄어들었다. 제 2 세대 또는 "비정형" 항정신병제는, D2 수용체 친화력뿐 아니라 세로토닌 수용체 2A (5-HT2A) 에 대한 친화력을 가진다. 일부의 비정형 항정신병제는 또한 5-HT2C, 5-HT6, 또는 5-HT7 수용체에 대해서 친화력을 가진다. 비정형 항정신병제는 추체외로 부작용이 거의 없으나, 체중 증가 및 QTC 효과로 인해 여전히 지장이 있다. 비정형의 예에는 클로자핀 (clozapine), 올란자핀 (olanzapine) 및 리스페리돈 (risperidone) 이 있다.
보다 최근에는, 뉴로키닌 수용체가 CNS 질환의 표적으로 제안된 바 있다 [Albert, Expert Opin. Ther.Patents, 14, 1421-1433, 2004]. 뉴로키닌 (또는 타키키닌 (tachykinin)) 이 뉴로펩티드의 패밀리이며, 이에는 물질 P (SP), 뉴로키닌 A (NKA), 및 뉴로키닌 B (NKB) 가 포함된다. 이들 물질의 생물학적 효능은 3 종류의 뉴로키닌 수용체인 NK1, NK2, 및 NK3 와의 결합과 활성화를 통해 주로 달성된다. 일부 교차 반응 (cross reactivity) 이 존재할 가능성이 있지만, SP 가 NK1 에 대해서 최고의 친화력을 가져, 이의 내인성 리간드인 것으로 여겨지고, 마찬가지로, NKA 는 NK2 에 대해, NKB 는 NK3 에 대해 내인성 리간드로 여겨진다.
NK3 는 전두, 두정 및 대상 피질부와 같은 대뇌피질 영역; 기저핵, 중심핵 및 외측핵과 같은 편도 중심부; 해마; 및 배쪽피개구, 흑색질 치밀부, 및 등쪽솔기핵과 같은 중간뇌 구조에서 중심적으로 발현된다 [Spooren 등, Nature Reviews, 4, 967-975, 2005]. NK3 수용체는 도파민 신경세포에서 발현되고, Spooren 등은 NK3 길항제의 항정신병 효과가, 도파민 긴장도 (tone) 의 억제에 의해, 특히 D2 수용체에서, 특히 5-HT2A 수용체에서 세라토닌성 긴장도의 감소와 조합되어 매개된다고 제안하였다.
항정신병, 특히 항정신분열병 효과에 대해서, 구조적으로 별개인 두 개의 NK3 길항제, 즉 탈네탄트 (talnetant) 및 오사네탄트 (osanetant) 를 임상 시험해왔다.
Figure 112011018196359-pct00001
오사네탄트는 임상 시험에서 특히 정신병, 즉 망상, 환각 및 편집증의 양성 증상에 대해서 플라시보보다 우수한 것으로 입증되었다 [Am.J.Psychiatry, 161, 2004, 975-984]. 마찬가지로, 탈네탄트는 정신분열의 인지 행위를 개선하는 것으로 임상시험에서 보였다 [Curr.Opion.Invest.Drug, 6, 717-721, 2005]. 그럼에도 불구하고, 양 화합물은 불량한 용해도, 불량한 생체이용율, 비교적 높은 소제율 (clearance) 및 불량한 뇌혈류 장벽 투과성을 포함하는 열악한 약동학 및 약역학 특성에 의해 방해받는다 [Nature reviews, 4, 967-975, 2005]. 이들 결과는 NK3 수용체가 예를 들어 정신병 치료를 위한 전도유망한 표적이라는 견해를 지지해주나, 적절한 약동학 및 약역학 특성을 가진 화합물을 동정하는 것의 필요성을 강조한다.
WO95/32948 는 NK3 길항제로서 탈네탄트를 포함하는 퀴놀린 유도체의 범위를 개시한다.
보다 최근에는, WO 2006/130080 에서, 하기 중심 (core) 구조를 가진 화합물:
Figure 112011018196359-pct00002
을 개시하였으며, 여기서 이 화합물이 NK3 길항제로서 언급되어 있으며; WO 2006/050991 및 WO 2006/050992 에서는 NK3 길항제로 언급되는 퀴놀린카르복스아미드 유도체가 추가로 개시되어 있다.
WO 2005/014575 에는 하기 화학식의 화합물:
Figure 112011018196359-pct00003
을 개시하였는데, 여기서 R 은 N-함유 헤테로사이클, 즉, 피라졸릴, 트리아졸릴 및 테트라졸릴을 나타낸다.
문헌 [Ind.J.Chem. Section B, 18B, 304-306, 1979] 에는, 하기의 중심 구조를 가진 화합물의 합성에 대한 연구를 개시하였다:
Figure 112011018196359-pct00004
.
화학물 공급사 Ambinter 는 하기 구조의
Figure 112011018196359-pct00005
화학명이 2-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산(1-페닐-에틸)-아미드인 화합물을 제공한다.
발명의 개요
본 발명자들은 놀랍게도, 특정 이소퀴놀리논 유도체가, 예를 들어 정신병 치료에 사용될 수 있는 것과 같은, 강력한 NK3 길항제임을 발견했다. 따라서, 한 구현예에서 본 발명은 화학식 I 의 화합물, 및 그의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure 112011018196359-pct00006
[식 중,
A 는 N, CH 또는 CR1 를 나타내고;
각각의 R1 은 독립적으로 수소, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, -C(O)-C1 - 6알킬, -C(O)-C2 - 6알케닐, -C(O)-C2 - 6알키닐, -C(O)-O-C1 - 6알킬, -C(O)-O-C2 - 6알케닐, -C(O)-O-C2-6알키닐 또는 페닐을 나타내고, 여기서 상기 페닐, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐 또는 C2 - 6알키닐은 할로겐, 히드록실, 할로C1 - 6알킬, 니트로, C1 - 6알콕시 및 NR2R3 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의치환되고;
X 는 수소를 나타내거나, F 로 임의 치환된 C1 - 6알킬 또는 -CRaRb-X' 를 나타내고, 여기서 X' 는, 고리원자들 중 하나가 N 이고, 1 또는 2 개의 추가적인 고리 원자가 N, O 및 S 로부터 선택되는 헤테로원자일 수 있는 5 내지 6 개의 고리 원자를 가진 단환 포화 부분을 나타내고, 상기 단환 고리는 하나 이상의 치환기 W 로 치환될 수 있고, 여기서 W 는 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C1 - 6할로알킬 또는 (=0) 로부터 선택되고;
Ra 및 Rb 는 각각 개별적으로 수소, -CH3 또는 할로겐을 나타내고;
Q 는 결합, -CH2-, -NH- 또는 -0- 을 나타내고;
Y 는 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐 또는 C2 - 6알키닐을 나타내고, 여기서 상기 알킬, 알케닐 또는 알키닐은 하나 이상의 치환기 P 로 치환될 수 있고, 여기서 P 는 할로겐, 히드록시, C1 - 6알콕시, 시아노, -S-C1 - 6알킬, 및 고리 원자들 중 하나가 N 일 수 있고, 나머지가 C 인 5 내지 6 개의 고리 원자를 가진 단환 포화 부분으로부터 선택되고; 또는 Y 는 고리 원자들 중 하나가 N 및 O 로부터 선택될 수 있고, 나머지가 C 인 4 내지 6 개의 고리 원자를 가진 단환 포화 부분을 나타낼 수 있고, 상기 단환 포화 부분이 하나 이상의 치환기 Z 로 치환될 수 있고, 여기서 Z 는 C1 - 6알킬, C2-6알케닐, C2 - 6알키닐, (=0), C(O)H, -C(O)-C1 - 6알킬, 할로겐, C1 - 6알콕시, C1 - 6히드록시알킬 및 히드록시로부터 선택되고;
여기서 각각의 R2 및 R3 는 독립적으로 수소, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, 히드록시C1 - 6알킬 또는 할로C1 - 6알킬을 나타내고;
각각의 R4 내지 R8 및 R9 내지 R12 는 독립적으로 수소, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2-6알키닐, 할로겐, NR2R3, 히드록시, 시아노, 니트로, C1 - 6알콕시, 할로C1 - 6알킬 또는 히드록시C1 - 6알킬을 나타냄];
단, 상기 화합물은 2-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산(1-페닐-에틸)-아미드와는 상이함.
한 구현예에서, 본 발명은 치료요법에서의 제 1 항의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
한 구현예에서, 본 발명은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 병용하여 화학식 I 의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
한 구현예에서, 본 발명은 의약 제조에서의 화학식 I 의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
한 구현예에서, 본 발명은 질환 치료에서의 용도를 위한 화학식 I 의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
한 구현예에서, 본 발명은 치료가 필요한 환자에게 치료 유효량의 화학식 I 의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법에 관한 것이다.
한 구현예에서, 본 발명은 각각의 C 가 11C 동위원소일 수 있고, 각각의 F 가 18F 동위원소일 수 있고, 하나 이상의 상기 동위 원소를 포함하는 유효량의 화학식 I' 의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는, NK3 리간드의 결합 점유 측정 방법에 관한 것이다.
정의
본 문맥에서, "알킬" 이란, 직쇄형, 분지형 및/또는 시클릭 포화 탄화수소를 나타내는 것으로 의도된다. 특히, "C1 - 6알킬" 은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 개의 탄소 원자를 갖는 그러한 탄화수소를 지칭하는 것으로 사용된다. C1 - 6알킬의 예에는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 2-메틸-프로필, tert.-부틸, 및 시클로프로필메틸이 포함된다.
본 문맥에서, "알케닐" 은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 직쇄형, 분지형 및/또는 시클릭 탄화수소를 지칭하고자 의도한다. 특히, "C2-6알케닐" 은 2, 3, 4, 5, 또는 6 개의 탄소 원자를 갖는 그러한 탄화수소를 지칭하고자 의도한다. C2 - 6알케닐의 예에는 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 및 시클로헥세닐이 포함된다.
본 문맥에서, "알키닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합 및 임의로는 또한 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 직쇄형, 분지형 및/또는 시클릭 탄화수소를 지칭하고자 의도한다. 특히, "C2 - 6알키닐"은 2, 3, 4, 5, 또는 6 개의 탄소 원자를 갖는 그러한 탄화수소를 지칭하고자 의도한다. C2 - 6알키닐의 예에는 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐 및 5-부트-1-엔-3-이닐이 포함된다.
본 문맥에서, "할로겐" 은 주기율표의 제 7 족의 일원, 예를 들어 플루오로, 클로로, 브로모, 및 요오도를 지칭하고자 의도한다.
본 문맥에서, "알콕시" 란, 화학식 -OR' 의 부분 (식 중, R' 은 상기에서 정의된 바와 같은 알킬임) 을 나타내는 것으로 의도된다. 특히, "C1 - 6알콕시" 란, 알킬 부분이 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 개의 탄소 원자를 갖는 상기 부분을 지칭하고자 의도한다.
본 문맥에서, 할로알킬은 하나 이상의 할로겐으로 치환되는 상기에서 정의된 바와 같은 알킬을 지칭하고자 의도한다. 특히, 할로C1 - 6알킬은, 알킬 부분이 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 개의 탄소 원자를 갖는 부분을 지칭하고자 의도한다. 할로알킬의 한 예는 트리플루오로메틸이다.
본 문맥에서, 약제학적으로 허용가능한 염은 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염, 약제학적으로 허용가능한 금속 염, 암모늄 및 알킬화 암모늄 염이 포함된다. 산 부가 염은 무기산뿐 아니라 유기산의 염도 포함한다.
적합한 무기산의 예에는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 인산, 황산, 술팜산, 질산 등이 포함된다.
적합한 유기산의 예에는 포름산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 벤조산, 신남산, 시트르산, 푸마르산, 글리콜산, 이타콘산, 락트산, 메탄술폰산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 옥살산, 피크르산, 피루브산, 살리실산, 숙신산, 메탄 술폰산, 에탄술폰산, 타르타르산, 아스코르브산, 팜산 (pamoic acid), 비스메틸렌 살리실산, 에탄디술폰산, 글루콘산, 시트라콘산, 아스파르트산, 스테아르산, 팔미트산, EDTA, 글리콜산, p-아미노벤조산, 글루탐산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 테오필린 아세트산 및 8-할로테오필린, 예를 들어 8-브로모테오필린 등이 포함된다. 약제학적으로 허용가능한 무기 또는 유기 산 부가 염의 추가 예에는 본원에 참조 인용되고 있는 문헌 [J. Pharm. Sci. 1977,66,2] 에 기재된 약제학적으로 허용가능한 염이 포함된다.
금속 염의 예에는 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘 염 등이 포함된다.
암모늄 및 알킬화 암모늄 염의 예에는 암모늄, 메틸-, 디메틸-, 트리메틸-, 에틸-, 히드록시에틸-, 디에틸-, n-부틸-, sec-부틸-, tert-부틸-, 테트라메틸암모늄 염 등이 포함된다.
본 문맥에서, "고리 원자" 는, 고리를 구성하는 원자를 지칭하는 것으로 의도되며, 고리원자는 C, N, O 및 S 로부터 선택된다. 예로서, 벤젠 및 톨루엔 두가지 모두는 6 개의 탄소를 고리 원자로서 가지나, 피리딘은 5 개의 탄소 및 1 개의 질소를 고리 원자로서 가진다.
본 문맥에서, "단환 부분" 은 오직 1 개의 고리만을 포함하는 고리 형성 구조를 지칭하고자 의도한다.
본 문맥에서, 용어 화합물의 "치료 유효량" 이란, 상기 화합물의 투여를 포함하는 치료학적 개입에서 주어진 질환 및 이의 합병증의 임상적 증후를 치료, 호전 또는 부분적으로 정지시키기에 충분한 양을 의미한다. 상기를 이루기에 적절한 양이 "치료 유효량" 으로서 정의된다. 각 목적에 부합하는 유효량은 질환 또는 손상의 중증도 및 대상체의 중량 및 일반 상태에 좌우된다. 적절한 투여량을 결정하는 것은, 전부 전공의의 통상 지식 내에서, 값들의 행렬을 구축하고 행렬에서 상이한 점들을 시험함으로써 통상적인 실험을 이용하여 달성할 수 있음을 이해할 것이다.
본 문맥에서, 용어 "치료" 및 "치료하기" 란, 질환 또는 장애와 같은 상태 퇴치를 위해 환자를 관리 및 케어하는 것을 의미한다. 상기 용어는 증상 또는 합병증이 완화되도록, 질환, 장애 또는 상태의 진전을 지연시키기 위해, 증상 및 합병증을 완화 또는 격감시키기 위해 및/또는 질환, 장애 또는 상태를 치유 또는 제거, 및 상태를 예방하기 위해, 활성 화합물을 투여하는 것과 같은, 환자가 앓고 있는 주어진 상태에 대한 광범위한 범위의 치료법을 포함하고자 의도하는데, 여기서 예방은 질환, 상태 또는 장애를 퇴치하기 위해 환자를 관리 및 케어하는 것으로 이해해야 하며, 이는 활성 화합물을 증상 또는 합병증이 개시되는 것을 방지하도록 투여하는 것을 포함한다. 그럼에도 불구하고, 예방 (방지) 및 치료 (치유) 치료법은 본 발명의 두 가지의 별개의 측면이다. 치료될 환자는 바람직하게 포유류, 특히 인간이다.
본 출원의 맥락에서, 용어 "결합 점유" 는 특별한 화합물에 의해 점유되는 표적 결합 부위의 분획을 가리킨다.
본 출원의 맥락에서, 용어 "PET 리간드" 는 관련 구획, 본 출원의 맥락에서 CNS 에 대한 우수한 분포를 가진 관련 표적에 대한 높은 친화성 리간드를 가리킨다. 상기 리간드는 양전자 방출 감쇠 (positron emission decay) 를 겪게되는 단명 방사활성 추적자 동위원소, 바람직하게는 11C 또는 18F 로 방사표지된다.
본 출원의 맥락에서, 용어 "무혈장 분획" 은 혈장 단백질에 결합되어 있지 않은 혈액 혈장 내 화합물의 분획을 가리킨다.
본 출원의 맥락에서, "뇌혈류 장벽" (또는 BBB) 은 내피 세포층에 의해 형성되는 생리학적 장벽을 가리킨다. 상기 장벽은 일부 물질, 예컨대 특정 약물이 뇌 조직에 진입하는 것을 막는다.
본 출원의 맥락에서, P-gp (P-당단백질) 은 BBB 에 위치하는 유출 수송자를 가리킨다. P-gp 에 대한 다른 명칭은 MDR1 및 ABCB 1 이다.
발명의 상세한 설명
한 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염 (즉, 본 발명의 화합물) 을 제공한다:
Figure 112011018196359-pct00007
[식 중,
A 는 N, CH 또는 CR1 를 나타내고;
각각의 R1 은 독립적으로 수소, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, -C(O)-C1 - 6알킬, -C(O)-C2 - 6알케닐, -C(O)-C2 - 6알키닐, -C(O)-O-C1 - 6알킬, -C(O)-O-C2 - 6알케닐, -C(O)-O-C2-6알키닐 또는 페닐을 나타내고, 여기서 상기 페닐, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐 또는 C2 - 6알키닐은 할로겐, 히드록실, 할로C1 - 6알킬, 니트로, C1 - 6알콕시 및 NR2R3 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의치환되고;
X 는 수소를 나타내거나, F 로 임의 치환된 C1 - 6알킬 또는 -CRaRb-X' 를 나타내고, 여기서 X' 는, 고리원자들 중 하나가 N 이고, 1 또는 2 개의 추가적인 고리 원자가 N, O 및 S 로부터 선택되는 헤테로원자일 수 있는 5 내지 6 개의 고리 원자를 가진 단환 포화 부분을 나타내고, 상기 단환 고리는 하나 이상의 치환기 W 로 치환될 수 있고, 여기서 W 는 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C1 - 6할로알킬 또는 (=0) 로부터 선택되고;
Ra 및 Rb 는 각각 개별적으로 수소, -CH3 또는 할로겐을 나타내고;
Q 는 결합, -CH2-, -NH- 또는 -0- 을 나타내고;
Y 는 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐 또는 C2 - 6알키닐을 나타내고, 여기서 상기 알킬, 알케닐 또는 알키닐은 하나 이상의 치환기 P 로 치환될 수 있고, 여기서 P 는 할로겐, 히드록시, 시아노, C1 - 6알콕시, -S-C1 - 6알킬, 및 고리 원자들 중 하나가 N 일 수 있고, 나머지가 C 인 5 내지 6 개의 고리 원자를 가진 단환 포화 부분으로부터 선택되고; 또는 Y 는 고리 원자들 중 하나가 N 및 O 로부터 선택될 수 있고, 단환 포화 부분이 하나 이상의 치환기 Z 로 치환될 수 있는 4 내지 6 개의 고리 원자를 가진 단환 포화 부분을 나타낼 수 있고, 여기서 Z 는 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, (=0), C(O)H, -C(O)-C1 - 6알킬, 할로겐, C1 - 6알콕시, C1 - 6히드록시알킬 및 히드록시로부터 선택되고;
여기서 각각의 R2 및 R3 는 독립적으로 수소, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, 히드록시C1 - 6알킬 또는 할로C1 - 6알킬을 나타내고;
각각의 R4 내지 R8 및 R9 내지 R12 는 독립적으로 수소, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2-6알키닐, 할로겐, NR2R3, 히드록시, 시아노, 니트로, C1 - 6알콕시, 할로C1 - 6알킬 또는 히드록시C1 - 6알킬을 나타냄];
단, 상기 화합물은 2-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산(1-페닐-에틸)-아미드와는 상이함.
고리 원자들 중 하나가 N 이고, 1 또는 2 개의 추가적인 고리 원자가 N, O, S 로부터 선택되는 헤테로 원자일 수 있는 5 내지 6 개의 고리 원자를 가진 상기 단환 포화 부분의 예시에는 피페라지닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피페리딜, 모르폴리닐 및 티오모르폴리닐이 포함된다.
고리 원자들 중 하나가 N 일 수 있고, 나머지는 C 인 5 내지 6 개의 고리 원자를 가진 상기 단환 포화 부분의 예시에는 시클로프로필, 시클로헥실, 피롤리디닐 및 피페리디닐이 포함된다.
고리 원자들 중 하나가 N 및 O 로부터 선택될 수 있고, 나머지가 C 인 4 내지 6 개의 고리 원자를 가진 상기 단환 포화 부분의 예시에는 시클로프로필, 시클로헥실, 피롤리디닐, 피페리딜, 테트라히드로푸라닐 및 테트라히드로피라닐이 포함된다.
한 구현예에서, A 는 CH 를 나타낸다.
한 구현예에서, R1 은 C1 - 6알킬, 특히 에틸, 시클로프로필 또는 시클로부틸을 나타낸다.
한 구현예에서, X 는 H, F 로 임의 치환된 메틸 또는 -CH2-X' 을 나타내고, 여기서 X' 가 피페라지닐 및 피롤리디닐로부터 선택되는 단환 포화 부분을 나타내고, 여기서 상기 단환 부분은 하나 이상의 치환기 W 로 치환될 수 있고, 여기서 W 는 C1 -6 알킬 및 (=0) 로부터 선택된다.
한 구현예에서, Q 가 -CH2- 를 나타내고, Y 가 C1 - 4알킬, C2 - 4알케닐 또는 C2 - 4알키닐을 나타내고, P 가 할로겐, 히드록실, -S-CH3 및 시아노로부터 선택된다. C1 - 4알킬의 특별한 예시에는 메틸, 에틸 프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 2-메틸-프로필 및 tert.-부틸이 포함되고; C2 - 4알케닐의 특별한 예시에는 에테닐, 1-프로페닐 및 2-프로페닐이 포함되고; C2 - 4알키닐의 특별한 예시에는 에티닐, 1-프로페닐 및 2-프로페닐이 포함된다.
한 구현예에서, Q 가 -CH2- 를 나타내고, Y 가 4 내지 6 개의 고리 원자를 가진 단환 포화 부분을 나타내고, 여기서 상기 고리 원자들 중 하나는 N 및 O 로부터 선택될 수 있고, 나머지는 C 이고, 상기 단환 포화 부분은 하나 이상의 치환기 Z 로 치환될 수 있고, 여기서 Z 는 C1 - 6알킬, (=0), C(O)H, -C(O)-O-C1 - 6알킬, 할로겐, C1 - 6알콕시, C1 - 6히드록시알킬 및 히드록시로부터 선택된다.
한 구현예에서, Q 가 -NH- 를 나타내고, Y 는 P 가 할로겐인 C1 - 6알킬을 나타내거나, 또는 대안적으로 Y 가 고리 원자가 C 로부터 선택되는 4, 5 또는 6 개 고리 원자를 가진 단환 부분을 나타낸다. Y 의 특별한 예시에는 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸-에틸, 2-메틸-프로필 및 부틸이 포함된다.
한 구현예에서, Q 가 -O- 를 나타내고, Y 가 C1 - 4알킬을 나타낸다. C1 - 4알킬의 특별한 예시에는 메틸, 에틸 프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 2-메틸-프로필 및 tert-부틸이 포함된다.
한 구현예에서, Q 가 결합을 나타내고, Y 가 4 내지 6 개의 고리 원자를 가진 단환 포화 부분을 나타내고, 여기서 상기 고리 원자들 중 하나가 N 및 O 로부터 선택될 수 있고, 나머지는 C 이고, 상기 단환 포화 부분이 하나 이상의 치환기 Z 로 치환될 수 있고, Z 가 C1 - 6알킬, (=0), 할로겐 및 히드록시로부터 선택된다.
한 구현예에서, 각각의 R4 내지 R8 이 독립적으로 수소 또는 할로겐을 나타내고; 특히 R7 이 할로겐을 나타내고, R4, R5 및 R8 이 수소를 나타낸다.
한 구현예에서, R4 내지 R8 이 전부 수소를 나타낸다.
한 구현예에서, 각각의 R9 내지 R12 가 독립적으로 수소 또는 할로겐을 나타내고; 특히, R12 가 할로겐을 나타내고, R9 내지 R11 이 수소를 나타낸다.
한 구현예에서, R9 내지 R12 가 전부 수소를 나타낸다.
한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 추가로 하기 화학식 I' 로 정의된다:
Figure 112011018196359-pct00008
[식 중,
R1 은 C1 - 6알킬을 나타내고;
X 는 수소, F 로 임의 치환된 C1 - 6알킬 또는 -CRaRb-X' 를 나타내고, 여기서 X' 는 고리 원자들 중 하나가 N 이고, 1 또는 2 개의 추가적인 고리 원자가 N, O 및 S 로부터 선택되는 헤테로원자일 수 있는 5 내지 6 개의 고리 원자를 가진, 피페라지닐 및 피롤리디닐로부터 선택되는 단환 포화 부분을 나타내고, 상기 단환 고리는 하나 이상의 치환기 W 로 치환될 수 있고, 여기서 W 는 C1 - 6알킬 또는 (=0) 로부터 선택되고;
Ra 및 Rb 는 각각 독립적으로 수소, -CH3 또는 할로겐을 나타내고;
Q 는 결합, -CH2-, -NH-, -O- 을 나타내고;
Y 는 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐 또는 C2 - 6알키닐을 나타내고, 여기서 상기 알킬, 알케닐 또는 알키닐은 하나 이상의 치환기 P 로 치환될 수 있고, 여기서 P 는 할로겐, 히드록시, C1 - 6알콕시, 시아노, -S-C1 - 6알킬, 및 고리 원자들 중 하나가 N 일 수 있고, 나머지가 C 인 5 내지 6 개의 고리 원자를 가진 단환 포화 부분으로부터 선택되고; 또는 대안적으로 Y 는 고리 원자들 중 하나가 N 및 O 로부터 선택될 수 있고, 나머지가 C 인 4 내지 6 개의 고리 원자를 가진 단환 포화 부분을 나타낼 수 있고, 여기서 상기 단환 포화 부분은 하나 이상의 치환기 Z 로 치환될 수 있고, 여기서 Z 는 C1 - 6알킬, (=0), C(O)H, -C(O)-O-C1 - 6알킬, 할로겐, C1 - 6알콕시, C1 - 6히드록시알킬 및 히드록시로부터 선택되고;
각각의 R4 내지 R8 및 R9 내지 R12 은 독립적으로 수소, 할로겐, C1 - 6알콕시 또는 C1 - 6할로알킬을 나타냄].
화학식 I' 과 관련된 한 구현예에서, R1 이 에틸, 시클로프로필 또는 시클로부틸을 나타내고; X 가 F 로 임의 치환된 C1 - 6알킬 또는 -CH2-X' 를 나타내고, 여기서 X' 은 고리 원자들 중 하나가 N 이고, 1 또는 2 개의 추가적인 고리 원자가 N, O 및 S 로부터 선택되는 헤테로 원자일 수 있는, 피페라지닐 및 피롤디닐로부터 선택되는 5 내지 6 개의 고리 원자를 가진 단환 포화 부분을 나타내고, 상기 단환 고리는 하나 이상의 치환기 W 로 치환될 수 있고, 여기서 W 는 C1 - 6알킬 또는 (=0) 로부터 선택되고; Q 가 -CH2- 또는 -NH- 를 나타내고; Y 가 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐 또는 C2-6알키닐을 나타내고, 이들은 전부 3 개 이하의 할로겐 원자로 임의 치환되고, 또는 대안적으로 Y 는 고리 원자들 중 하나가 N 및 O 로부터 선택될 수 있고, 나머지가 C 인 5 내지 6 개의 고리 원자를 가진 단환 포화 부분을 나타내고, 상기 단환 포화 부분은 하나 이상의 치환기 Z 로 치환될 수 있고, 여기서 Z 는 C1 - 6알킬로부터 선택되고; 각각의 R4 내지 R8 및 R9 내지 R12 는 독립적으로 수소, 할로겐, C1 - 6알콕시 또는 C1 - 6할로알킬을 나타내고, 특히 각각의 R4 내지 R8 및 R9 내지 R12 가 독립적으로 수소 또는 할로겐을 나타낸다. 상기 구현예의 추가 구현예에서, R7 은 할로겐을 나타내고, R5, R6 및 R8 은 수소를 나타낸다.
화학식 I' 과 관련된 한 구현예에서, R1 이 에틸, 시클로프로필 또는 시클로부틸을 나타내고; X 가 F 로 임의 치환된 C1 - 6알킬 또는 -CH2-X' 를 나타내고, 여기서 X' 가 고리 원자들 중 하나가 N 이고 1 또는 2 개의 추가적인 고리 원자가 N, O 및 S 로부터 선택되는 헤테로원자일 수 있는, 피페라지닐 및 피롤리디닐로부터 선택되는 5 내지 6 개 고리 원자를 가진 단환 포화 부분을 나타내고, 상기 단환 고리는 하나 이상의 치환기 W 로 치환될 수 있고, 여기서 W 는 C1 - 6알킬 또는 (=0) 로부터 선택되고; Q 는 -CH2- 또는 -NH- 를 나타내고; Y 가 C1 - 4알킬, C2 - 4알케닐 또는 C2-4알키닐을 나타내고, 이들 전부는 3 개 이하의 할로겐으로 임의 치환되고;
각각의 R4 내지 R8 및 R9 내지 R12 는 독립적으로 수소 또는 할로겐을 나타내고, 특히 R7 및 R12 가 각각 독립적으로 할로겐이고, R4 내지 R6, R8 및 R9 내지 R12 는 수소를 나타낸다. 대안적으로 R7 은 할로겐이고, R4 내지 R8 및 R9 내지 R11 이 수소이다. C1 - 6알킬로서의 Y 의 특별한 예시에는 메틸, 에틸 프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 2-메틸-프로필 및 tert.-부틸이 포함되고; C2 - 4알케닐로서의 Y 의 특별한 예시에는 에테닐, 1-프로페닐 및 2-프로페닐이 포함되고; C2 - 4알키닐로서의 Y 의 특별한 예시에는 에티닐, 1-프로페닐 및 2-프로페닐이 포함된다.
화학식 I' 과 관련된 한 구현예에서, R1 은 에틸, 시클로프로필 또는 시클로부틸을 나타내고; X 는 F 로 임의 치환된 C1 - 6알킬을 나타내고; Q 는 -NH- 를 나타내고; Y 는 3 개 이하의 할로겐으로 임의 치환될 수 있는 C1 - 4알킬을 나타내고; 각각의 R4 내지 R8 및 R9 내지 R12 는 독립적으로 수소 또는 할로겐을 나타내고, 특히 R7 은 할로겐이고, R4 내지 R6, R8 및 R9 내지 R11 은 수소이다. C1 - 4알킬로서의 Y 의 특별한 예시에는 메틸, 에틸, 프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 2-메틸-프로필 및 tert.-부틸이 포함된다.
한 구현예에서, 본 발명은 하기 목록으로부터 선택되는 화합물을 제공한다:
1a 2-시클로펜틸-3-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산((S)-1-페닐-프로필)-아미드
1b 2-시클로프로필-3-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산((S)-1-페닐-프로필)-아미드
1c 2-시클로부틸-3-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산((S)-1-페닐-프로필)-아미드
1d 2-시클로헥실-3-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산((S)-1-페닐-프로필)-아미드
1e 3-메틸-1-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸아미노)-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산((S)-1-페닐-프로필)-아미드
1f 3-메틸-1-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산((S)-1-페닐-프로필)-아미드
1g 3-메틸-1-옥소-2-피페리딘-1-일-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산((S)-1-페닐-프로필)-아미드
1h 2-tert-부틸아미노-3-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산((S)-1-페닐-프로필)-아미드
1i 2-이소프로필아미노-3-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산((S)-1-페닐-프로필)-아미드
1j 3-메틸-2-모르폴린-4-일-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산((S)-1-페닐-프로필)-아미드
1k 3-메틸-1-옥소-2-프로필-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산((S)-1-페닐-프로필)-아미드
1l 2-부틸-3-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산((S)-1-페닐-프로필)-아미드
1m 3-메틸-2-(3-메틸-부틸)-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산((S)-1-페닐-프로필)-아미드
1n 2-(2-메톡시-에틸)-3-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산((S)-1-페닐-프로필)-아미드
1o 3-메틸-1-옥소-2-(테트라히드로푸란-2-일메틸)-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산((S)-1-페닐-프로필)-아미드
1p 3-메틸-1-옥소-2-펜틸-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산((S)-1-페닐-프로필)-아미드
1q 3-메틸-2-(2-메틸술파닐-에틸)-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산((S)-1-페닐-프로필)-아미드
1r 2-에톡시-3-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산((S)-1-페닐-프로필)-아미드
1s 2-시클로부틸아미노-8-플루오로-3-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산((S)-시클로프로필-페닐-메틸)-아미드
1t 2-시클로펜틸아미노-8-플루오로-3-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산((S)-시클로프로필-페닐-메틸)-아미드
1u 2-에톡시-8-플루오로-3-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산((S)-시클로프로필-페닐-메틸)-아미드
1v 8-클로로-2-에톡시-3-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산((S)-1-페닐-프로필)-아미드
1w 8-클로로-2-이소부톡시-3-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산((S)-1-페닐-프로필)-아미드
1x 8-클로로-3-메틸-1-옥소-2-프로폭시-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산((S)-1-페닐-프로필)-아미드
1y 2,3-디메틸-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산((S)-1-페닐-프로필)-아미드
1z 2-이소프로필-3-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산((S)-1-페닐-프로필)-아미드
1 aa 2-(2,2-디플루오로-프로필)-3-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산((S)-1-페닐-프로필)-아미드
2a 2-에틸아미노-3-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산((S)-1-페닐-프로필)-아미드
2b 3-메틸-1-옥소-2-프로필아미노-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산((S)-1-페닐-프로필)-아미드
2c 2-부틸아미노-3-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산((S)-1-페닐-프로필)-아미드
2d 2-이소부틸아미노-3-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산((S)-1-페닐-프로필)-아미드
2e 2-(2,2-디메틸-프로필아미노)-3-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산((S)-1-페닐-프로필)-아미드
2f 2-(시클로프로필메틸-아미노)-3-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산((S)-1-페닐-프로필)-아미드
2g 3-메틸-2-(3-메틸-부틸아미노)-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산((S)-1-페닐-프로필)-아미드
2h 8-클로로-2-에틸아미노-3-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산((S)-1-페닐-프로필)-아미드
2i 2-에틸아미노-8-플루오로-3-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산((S)-시클로프로필-페닐-메틸)-아미드
2j 8-플루오로-2-이소부틸아미노-3-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산((S)-시클로프로필-페닐-메틸)-아미드
2k 8-플루오로-3-메틸-1-옥소-2-프로필아미노-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산((S)-시클로프로필-페닐-메틸)-아미드
2l 8-클로로-3-메틸-1-옥소-2-프로필아미노-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산((S)-1-페닐-프로필)-아미드
2m 8-클로로-2-이소부틸아미노-3-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산((S)-1-페닐-프로필)-아미드
2n 2-에틸아미노-1-옥소-3-(2-옥소-피롤리딘-1-일메틸)-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산((S)-1-페닐-프로필)-아미드
2o 1-옥소-3-(2-옥소-피롤리딘-1-일메틸)-2-프로필아미노-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산((S)-1-페닐-프로필)-아미드
2p 2-에틸아미노-8-플루오로-3-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로프로필-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
2q 8-플루오로-3-메틸-1-옥소-2-프로필아미노-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로프로필-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
2r 2-에틸아미노-8-플루오로-1-옥소-3-(2-옥소-피롤리딘-1-일메틸)-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로프로필-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
2s 2-에틸아미노-8-플루오로-3-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로부틸-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
2t 2-에틸아미노-8-플루오로-3-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산((S)-1-페닐-프로필)-아미드
2u 8-플루오로-3-메틸-2-메틸아미노-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산((S)-시클로프로필-페닐-메틸)-아미드
2v 8-플루오로-3-메틸-2-메틸아미노-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로프로필-(4-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
2w 2-에틸아미노-8-플루오로-3-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로프로필-(4-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
2x 8-플루오로-3-메틸-2-메틸아미노-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로프로필-(3,4-디플루오로-페닐)-메틸]-아미드
2y 2-에틸아미노-8-플루오로-3-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로프로필-(3,4-디플루오로-페닐)-메틸]-아미드
2z 8-플루오로-3-메틸-2-메틸아미노-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로부틸-(3,4-디플루오로-페닐)-메틸]-아미드
2 aa 2-에틸아미노-8-플루오로-3-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로부틸-(3,4-디플루오로-페닐)-메틸]-아미드
2 ab 8-요오도-3-메틸-1-옥소-2-프로필아미노-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로부틸-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
2 ac 8-플루오로-3-메틸-1-옥소-2-프로필아미노-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산 3-요오도-벤질아미드
3a 8-플루오로-3-메틸-1-옥소-2-프로필-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로프로필-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
3b 8-클로로-3-메틸-1-옥소-2-프로필-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로프로필-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
3c 8-플루오로-3-메틸-1-옥소-2-프로필-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로부틸-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
3d 5,8-디플루오로-3-메틸-1-옥소-2-프로필-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로프로필-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
4a 8-플루오로-2,3-디메틸-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로프로필-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
4b 8-플루오로-2-이소프로필-3-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로프로필-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
4c 2-시아노메틸-8-플루오로-3-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로프로필-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
4d 8-플루오로-3-메틸-1-옥소-2-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로프로필-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
4e 2-(2,2-디플루오로-프로필)-8-플루오로-3-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로프로필-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
4f 8-플루오로-2-(2-메톡시-에틸)-3-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로프로필-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
4g 8-플루오로-3-메틸-1-옥소-2-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로프로필-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
4h 2-알릴-3-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산((S)-1-페닐-프로필)-아미드
삭제
4i 2-(3-메톡시-프로필)-3-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산((S)-1-페닐-프로필)-아미드
삭제
4j 6,8-디플루오로-3-메틸-1-옥소-2-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로프로필-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
삭제
4k 3-메틸-1-옥소-2-프로프-2-이닐-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산((S)-1-페닐-프로필)-아미드
4l 8-플루오로-1-옥소-3-(2-옥소-피롤리딘-1-일메틸)-2-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로프로필-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
4m 2-시클로프로필메틸-8-플루오로-3-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로프로필-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
4n 8-플루오로-3-메틸-1-옥소-2-(5-옥소-피롤리딘-2-일메틸)-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로프로필-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
4o 8-플루오로-3-메틸-1-옥소-2-피페리딘-3-일메틸-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로프로필-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
4p 8-플루오로-2-(2-히드록시-에틸)-3-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로부틸-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
4q 8-플루오로-3-메틸-1-옥소-2-(R)-테트라히드로푸란-3-일-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로부틸-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
4r 8-플루오로-3-메틸-1-옥소-2-(S)-테트라히드로푸란-3-일-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로부틸-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
4s 8-플루오로-3-메틸-1-옥소-2-(테트라히드로-피란-4-일)-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로부틸-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
4t 2-에톡시-8-플루오로-3-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로부틸-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
4u 8-플루오로-3-메틸-1-옥소-2-프로폭시-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로부틸-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
4v 2-에톡시-8-플루오로-3-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로프로필-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
4w 8-플루오로-3-메틸-1-옥소-2-프로폭시-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로프로필-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
4x 2-알릴-8-플루오로-3-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로부틸-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
4y 2-알릴-8-플루오로-3-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로프로필-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
4z 8-플루오로-3-메틸-1-옥소-2-프로프-2-이닐-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로부틸-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
4 aa 8-플루오로-3-메틸-1-옥소-2-프로프-2-이닐-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로프로필-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
4 ab 2-시클로프로필메틸-8-플루오로-3-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로부틸-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
5a 8-플루오로-3-메틸-1-옥소-2-(S)-1-피롤리딘-2-일메틸-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로부틸-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
5b 8-플루오로-3-메틸-1-옥소-2-(R)-1-피롤리딘-3-일메틸-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로부틸-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
5c 8-플루오로-3-메틸-1-옥소-2-(S)-1-피롤리딘-3-일메틸-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로부틸-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
5d 8-플루오로-3-메틸-1-옥소-2-(R)-1-피롤리딘-2-일메틸-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로부틸-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
5e 8-플루오로-3-메틸-1-옥소-2-(S)-1-피롤리딘-2-일메틸-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로프로필-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
5f 8-플루오로-3-메틸-1-옥소-2-(R)-1-피롤리딘-2-일메틸-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로프로필-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
5g 8-플루오로-3-메틸-1-옥소-2-(R)-피롤리딘-3-일-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로프로필-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
5h 8-플루오로-3-메틸-1-옥소-2-(S)-피롤리딘-3-일-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로프로필-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
6a 8-플루오로-1-옥소-3-피페라진-1-일메틸-2-프로필-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로프로필-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
6b 8-플루오로-1-옥소-3-피페라진-1-일메틸-2-프로필-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로부틸-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
6c 3-(4-tert-부틸-피페라진-1-일메틸)-8-클로로-1-옥소-2-프로필-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로프로필-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
6d 8-클로로-1-옥소-3-(2-옥소-피롤리딘-1-일메틸)-2-프로필-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로프로필-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
6e 8-플루오로-1-옥소-3-(2-옥소-피롤리딘-1-일메틸)-2-프로필-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로프로필-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
6f 3-(4-tert-부틸-피페라진-1-일메틸)-8-플루오로-1-옥소-2-프로필-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로프로필-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
6g 3-((2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일메틸)-8-플루오로-1-옥소-2-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로프로필-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
7a 8-플루오로-3-메틸-2-((S)-1-메틸-피롤리딘-2-일메틸)-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로프로필-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
7b 2-((S)-1-에틸-피롤리딘-2-일메틸)-8-플루오로-3-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로프로필-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
7c 8-플루오로-3-메틸-1-옥소-2-((S)-1-프로필-피롤리딘-2-일메틸)-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로프로필-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
7d 2-((S)-1-아세틸-피롤리딘-2-일메틸)-8-플루오로-3-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로프로필-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
7e 8-플루오로-3-메틸-2-((R)-1-메틸-피롤리딘-2-일메틸)-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로프로필-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
7f 2-((R)-1-에틸-피롤리딘-2-일메틸)-8-플루오로-3-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로프로필-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
7g 8-플루오로-3-메틸-1-옥소-2-((R)-1-프로필-피롤리딘-2-일메틸)-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로프로필-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
7h 2-((R)-1-아세틸-피롤리딘-2-일메틸)-8-플루오로-3-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로프로필-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
7i 8-플루오로-3-메틸-2-((R)-1-메틸-피롤리딘-3-일)-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로프로필-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
7j 8-플루오로-3-메틸-2-((S)-1-메틸-피롤리딘-2-일메틸)-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로부틸-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
7k 2-((S)-1-에틸-피롤리딘-2-일메틸)-8-플루오로-3-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로부틸-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
7l 8-플루오로-3-메틸-2-((R)-1-메틸-피롤리딘-2-일메틸)-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로부틸-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
8a 2-에틸아미노-8-플루오로-3-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-1-(4-플루오로-페닐)-프로필]-아미드
8b 2-에틸아미노-8-플루오로-3-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로부틸-(4-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
8c 8-플루오로-3-메틸-1-옥소-2-프로필아미노-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로부틸-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
9a 8-플루오로-3-플루오로메틸-1-옥소-2-프로필아미노-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로부틸-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
10a 8-플루오로-2-(3-플루오로-프로필아미노)-3-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로부틸-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
10b 8-플루오로-2-(2-플루오로-에틸아미노)-3-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로부틸-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
10c 2-(2,2-디플루오로-에틸아미노)-8-플루오로-3-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로부틸-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
1 Od 8-플루오로-3-메틸-1-옥소-2-프로프-2-이닐아미노-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로부틸-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
11a 2-에틸아미노-8-히드록시-3-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산((S)-시클로프로필-페닐-메틸)-아미드.
추가로, 본 발명의 화합물은 약제학적으로 허용되는 용매, 예컨대 물, 에탄올 등과 함께, 비용매화 및 용매화 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 그러한 용매화된 형태는 본 발명의 목적에 있어서 비용매화된 형태와 동등한 것으로 간주된다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소를 가질 수 있으며, 임의의 광학 이성질체 (즉, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체) 는, 분리된, 순수한 또는 부분적으로 순수한 광학 이성질체 및 라세미 혼합물을 포함하는 이들의 임의의 혼합물, 예를 들어 입체이성질체들의 혼합물이 본 발명의 범위에 속하는 것을 의도한다. 특히, A 가 CH 또는 CR1 를 나타내는 경우, A 는 2 가지 광학 이성질체인 R 형태 및 S 형태를 제공하는 광학 중심이 될 수 있다. 한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 S 형태를 갖는다.
특별한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 A 주변에서 다음과 같은 절대 배치를 갖고, A 는 CH 이다:
Figure 112011018196359-pct00009
예를 들어,
Figure 112011018196359-pct00010
또는
Figure 112011018196359-pct00011
본 문맥에서, 거울상체 형태를 명기할 경우, 그 때에 화합물은 거울상체가 과량인 것, 예를 들어 본질적으로 순수한 형태로 존재한다는 것으로 이해된다. 따라서, 본 발명의 한 구현예는 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 96%, 바람직하게 적어도 98% 의 거울상체 과량을 가진 본 발명의 화합물에 관한 것이다.
라세미 형태는 예를 들어 광학 활성 산으로 그의 부분입체 이성질체 염의 분리 후 광학 활성 아민 화합물을 염기로 처리함으로써 유리시키는 것과 같은 공지된 방법으로, 광학 정반체로 분할될 수 있다. 라세미체를 광학 정반체로 분할하기 위한 또 다른 방법은 광학 활성 매트릭스의 크로마토그래피를 기반으로 하는 것이다. 본 발명의 화합물은 또한 부분입체 이성질체 유도체의 형성에 의해 분할될 수도 있다. 당업자에게 공지된 광학 이성질체의 분할을 위한 추가의 방법이 사용될 수 있다. 이러한 방법에는 문헌 [J. Jaques, A. Collet and S. Wilen in "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, New York (1981) 에 논의된 것이 포함된다. 광학 활성 화합물은 또한 광학 활성 출발 물질로부터 제조될 수도 있다.
또한, 이중 결합 또는 완전히 또는 부분적으로 포화된 고리 시스템이 분자 내에 존재하는 경우에, 기하 이성질체가 형성될 수 있다. 분리, 순수 또는 부분 정제된 기하 이성질체 또는 그의 혼합물들로서 임의의 기하 이성질체가 본 발명의 영역 내에 포함되는 것으로 의도된다. 마찬가지로, 회전이 제한된 결합을 가진 분자는 기하 이성질체를 형성할 수 있다. 이들도 또한 본 발명의 영역 내에 포함되는 것으로 의도된다.
또한, 본 발명의 화합물 일부는 상이한 호변이성질체 (tautomer) 형태로 존재할 수 있고, 화합물이 형성할 수 있는 임의의 호변이성질체 형태가 본 발명의 영역 내에 포함되는 것으로 의도된다.
NK3 수용체 길항제는 상기에 논의된 정신병 및 정신분열병 외에도 다양한 질환에 관련되어 있다. 문헌 [Langlois 등, J.Pharm.Exp.Ther., 299, 712-717, 2001] 에서는, NK3 길항제가 일반적으로 CNS 질환, 및 특히 불안증 및 우울증에서 이용가능한 것으로 결론지었다. 문헌 [Yip 등, Br.J.Phar., 122, 715-722, 1997] 에서는, 다양한 뇌 기능, 예를 들어 피질 프로세싱, 학습 및 기억, 신경내분비 및 거동 조절 등에서 NK3 길항제를 또한 연관시킨다. 추가적인 연구로, NKB 및 NK3 수용체가 통증과 관련 있으며, NK3 길항제는 통각억제 및 진통 효과를 갖는 것으로 드러났다 [Fioramonti, Neurogastroenterol.Motil.,15, 363-369, 2003]. 문헌 [Mazelin 등, Life Sci., 63, 293-304, 1998] 은 NK3 길항제가 창자 염증에 영향을 끼치는 것을 보였고, 상기 길항제가 과민성 대장 증후군 (IBS) 의 치료에 이용될 수 있음을 결론내렸다. 또한, NK3 길항제가 인 비보 (in vivo) 모델에서, 천식, 기도 과민반응성, 기침 및 기관지억제 (bronchorestriction) 등의 기도 관련 질환 치료에서 유용한 것임이 입증되었다 [Daoui, Am.J.Respir.Crit.Care Med., 158, 42-48, 1998]. 문헌 [Maubach 등, Neurosci., 83, 1047-1062, 1998] 은 NKB 및 NK3 효현제 센크타이드 (senktide) 가 간질 방전 (epileptiform discharge) 의 빈도 및 기간을 늘리고, 따라서 NK3 길항제가 항경련 잠재성을 가진다는 추정에 의해 그러해진다는 점을 나타냈다. 마지막으로, 문헌 [Kemel 등 J.Neurosci., 22, 1929-1936, 2002] 은 파킨슨병 치료에서의 NK3 길항제의 용도를 제시한다.
따라서, 임상, 전임상, 생체내 및 시험관내 연구가 정신병, 정신분열병, 우울증, 불안증, 인지 장애, 비만증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 통증, 경련, 기침, 천식, 기도 과민반응성, 미세혈관 과민, 기관지수축, 창자 염증, 염증성 장 증후군, PTSD, 치매 및 노인에서의 불안 및 섬망을 포함하는 각종 장애의 치료 또는 예방에 NK3 수용체 길항제가 관련 있다는 점을 뒷받침한다.
정신분열병은 하부 그룹으로 분류된다. 편집 유형은 망상 및 환각, 붕괴형 행동, 정동둔마 (affective flattening) 및 사고 장애의 부재를 특징으로 한다. ICD 에서 '파괴형 정신분열병' 으로도 명명되는 붕괴형 유형은, 사고 장애 및 정동 둔마가 함께 존재한다. 긴장 유형은 두드러진 정신운동장애가 명백하고, 그 증상에는 긴장성 혼미 및 납굴증이 포함될 수 있다. 미분화 유형은, 정신이상 증상이 존재하나, 편집, 붕괴형 또는 긴장형의 기준에 충족하지 않은 것이다. 정신분열병의 증상은 일반적으로 3 가지 광범위한 카테고리, 즉 양성, 음성 및 인지 증상으로 나타난다. 양성 증상은, 환각 및 망상 등의 "지나친" 통상의 경험을 나타내는 것이다. 음성 증상은 환자가 무쾌감증 및 사회적 상호작용 부족 등의 통상의 경험의 부족을 앓는 것이다. 인지 증상은 정신분열에서 인지 장애, 예컨대 지속적인 주의력의 부족, 및 의사 결정에서의 결함과 관련 있다. 현재의 항정신병제는 양성 증상을 치료에는 꽤 성공적이나, 음성 및 인지 증상에 대해서는 덜 성공적이다. 이와는 대조적으로, NK3 길항제가 정신분열에서 양성 및 음성 증상 모두에서 임상적으로 개선되는 것을 보여왔고 [Am.J.Psychiatry, 161, 975-984, 204], 상기 논문에 따르면, 이들은 또한 인지 증상에 대해서 효과를 보일 것으로 기대된다.
인지 장애에는, 인지 기능 또는 인지 도메인, 예를 들어 작업 기억 (working memory), 주의력 및 각성, 언어 학습 및 기억력, 시각 학습 및 기억력, 추론 및 문제 해결능, 예를 들어 실행성 기능, 처리 속도 및/또는 사회적 인식에 있어서 저하된 것이 포함된다. 특히, 인지 장애에는 주의력 부족, 붕괴형 사고, 서행 사고, 이해력 부족, 낮은 집중력, 문제 해결능 장애, 열등한 기억력, 사고 표현의 곤란함, 사고, 감정 및 행동 통합의 곤란함, 또는 무관계한 사고의 종결에서의 곤란함이 포함될 수 있다.
양전자 방출 단층촬영 (PET) 과 같은 심상화 방법은 약물의 임상적 개발에서 중요한 기법이 되어 왔다. 단명 방사핵종으로 표지된 관련 표적에 대한 높은 친화성을 가진 화합물은 PET 측정을 위해서는 동물, 예컨대 인간에 예를 들어 정맥내로 투여된다. 통상적인 전략은 표지되지 않은 시험 화합물에 의한 표지된 화합물 (PET 리간드) 의 신호의 저해를 검사하는 것이다. 이는 혈장 내 시험 화합물의 농도와 알고자 하는 표적에서의 점유 사이의 상관성의 측정을 가능케 한다. 상기 정보는 약물의 임상 개발에서 투여량 조사를 위한 결정적 중요정보이다. PET 리간드의 "유효량" 은 알고자 하는 표적에 대한 특이적 신호를 수득하기에 적합한 양이다. 특이적 신호는 수용체 결합 PET 리간드로만 수득되는 신호와 알고자 하는 표적에 결합하고 있는 시험 화합물의 존재 하에 수용체 결합 PET 리간드에 의해 수득되는 신호 사이의 차이이다.
바람직하게는, CNS 질환의 치료에 사용되는 화합물은 적합한 양으로는 적합한 속도로 뇌에 진입할 수 있는데, 즉 해당 화합물은 뇌혈류 장벽을 통과하도록 하는 특성을 보유해야 한다.
뇌혈류 장벽을 침투하는 화합물의 능력은 부분적으로는 세포층을 통과하는 수동 수송에 영향을 주는 물리화학적 특성에 좌우된다. BBB 를 통과하는 투과성에 영향을 주는 또다른 요인은, 예를 들어 특정 화합물이 뇌에 진입하는 것을 막는 세포층에 위치하는 P-gp 수송자에 의해 매개되는 유출 수송이다.
더욱이, 지엽적인 부작용을 최소화하기 위해, 혈장 내 화합물의 미소한 양을 유지하면서 높은 CNS 활성을 달성하기 위해서는 정체 상태 뇌 및 혈장 농도 사이의 높은 비율이 요망된다. 이를 달성하기 위해, 특정 분획의 화합물은 혈장 단백질에 대한 결합으로부터 자유로워야 하는데, 즉 높은 수준의 무혈장 분획이 유리하다.
본 발명의 화합물, 특히 2-알킬-아미노-이소퀴놀린 (즉, Q 이 NH 인 본 발명의 화합물, 예컨대 Q 이 NH 이고; Y 가 임의 치환된 C1 - 6알킬이고; X 가 C1 - 6알킬이고; R4 내지 R12 가 H 또는 할로겐이고; A 가 CH 인 화합물) 은 탁월한 BBB 투과성을 보유하는 것으로 나타났다. 이는, 일반적으로 상기 화합물이 높은 투과성으로 인해 유리할 뿐 아니라 P-gp 수송자에 대한 전무하거나 또는 낮은 친화성으로 인해 유리하다는 사실로 설명될 수 있다. 이에 추가하여, 높은 수준의 무혈장 분획은 실시예에 나타낸 대로, 상기 화합물들에 대한 공통되는 특징이다.
한 구현예에서, 본 발명은 예를 들어, 각각의 C 가 11C 동위원소일 수 있고, 각각의 F 가 18F 동위원소일 수 있는 화학식 I' 로 정의되는 PET 리간드로서 유용한 화합물로서, 하나 이상의 상기 동위원소를 가진 화합물 및 그의 약제학적으로 서용되는 염을 제공한다.
한 구현예에서, 본 발명은 화학식 I' 의 방사표지된 화합물, 특히 하기 언급되는 목록으로부터 선택되는 화합물을 제공한다:
Figure 112011018196359-pct00012
2-((1-11C)-에틸아미노)-8-플루오로-3-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로부틸-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
Figure 112011018196359-pct00013
8-플루오로-3-메틸-1-옥소-2-((1-11C)-프로필아미노)-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로부틸-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
Figure 112011018196359-pct00014
2-에틸아미노-8-플루오로-3-(18F)-플루오로메틸-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로부틸-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
Figure 112011018196359-pct00015
8-플루오로-3-(18F)-플루오로메틸-1-옥소-2-프로필아미노-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로부틸-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
Figure 112011018196359-pct00016
2-에틸아미노-8-(18F)-플루오로-3-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로부틸-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
Figure 112011018196359-pct00017
8-(18F)-플루오로-3-메틸-1-옥소-2-프로필아미노-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로부틸-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
Figure 112011018196359-pct00018
2-에틸아미노-8-플루오로-3-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-(11C)-카르복실산[(S)-시클로부틸-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
Figure 112011018196359-pct00019
8-플루오로-3-메틸-1-옥소-2-프로필아미노-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-(11C)-카르복실산[(S)-시클로부틸-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
Figure 112011018196359-pct00020
2-에틸아미노-8-플루오로-3-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로부틸-(3-(18F)-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
Figure 112011018196359-pct00021
8-플루오로-3-메틸-1-옥소-2-프로필아미노-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로부틸-(3-(18F)-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
Figure 112011018196359-pct00022
8-플루오로-2-(3-(18F)-플루오로-프로필아미노)-3-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로부틸-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
Figure 112011018196359-pct00023
8-플루오로-2-(3-(18F)-플루오로-프로필아미노)-3-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로프로필-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
Figure 112011018196359-pct00024
8-플루오로-3-메틸-1-옥소-2-프로필아미노-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로프로필-(3-(18F)-플루오로-페닐)-메틸]-아미드.
한 구현예에서, 본 발명은 NK3 수용체에서의 NK3 리간드의 결합 점유 측정을 위한 본 발명의 PET 리간드의 용도를 제공한다.
한 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 PET 리간드의 사용에 의한 NK3 리간드의 NK3 수용체에서의 결합 점유 측정 방법에 관한 것이다.
한 구현예에서, 본 발명은 치료 요법에서의 용도를 위한 본 발명의 화합물에 관한 것이다.
한 구현예에서, 본 발명은 치료가 필요한 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 정신병; 정신분열병; 정신분열형 장애; 정신분열정동장애; 편집장애; 단기 정신병적 장애; 공유 정신증적 장애; 일반적 의학 상태에 기인하는 정신증 장애; 물질 또는 약물 (코카인, 알코올, 암페타민 등) 로 유도되는 정신증 장애; 정신분열성 인격 장애; 분열형 인격 장애; 주요 우울증, 양극성 장애, 알츠하이머병 또는 파킨슨병과 연관되는 정신병 또는 정신분열병; 주요 우울증; 범불안 장애; 양극성 장애 (유지 치료, 재발 예방 및 안정화); 조증; 경조증; 인지 장애; ADHD; 비만증; 식욕 감퇴; 알츠하이머병; 파킨슨병; 통증; 경련; 기침; 천식; 기도 과민반응성; 미세혈관 과민; 기관지수축; 만성 폐쇄 폐병; 요실금; 창자 염증; 염증성 장 증후군; PTSD; 치매 및 노인에서의 초조 및 섬망으로부터 선택되는 질환 치료 방법에 관한 것이다.
한 구현예에서, 본 발명은 치료가 필요한 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 정신분열병의 치료 방법에 관한 것이다. 특히, 상기 치료는 정신분열병의 양성, 음성 및/또는 인지 증상의 치료를 포함한다.
한 구현예에서, 본 발명은 치료가 필요한 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 인지 장애의 치료 방법에 관한 것이다. 특히, 상기 인지 장애는 작업 기억, 주의력 및 각성, 언어 학습 및 기억력, 시각 학습 및 기억력, 추론 및 문제 해결능 예를 들어 실행성 기능, 처리 속도 및/또는 사회적 인식에서의 저하로서 나타난다.
정형 및 비정형 항정신병제, 특히 D2 길항제의 항정신병 효과는 시냅스후 D2 수용체의 억제를 통해 발휘된다. 그러나, 시냅스전 D2 자가수용체 (auto-receptor) 가 또한 이들 화합물의 투여에 영향을 받아, 실제로 항정신병 효과를 방해하는 도파민 신경세포의 흥분율 (firing rate) 을 증가시킨다. 증가된 흥분율은 시냅스전 자가수용체의 효과가 억제 (탈분극 억제) 될 때까지 지속되는데, 전형적으로 정형 또는 비정형 항정신병제를 이용하는 만성 치료 후 약 3 주까지 지속된다. 상기 모델은 D2 길항제 치료를 개시했을 때 통상적으로 나타나는 임상 효과가 3 주 이하로 지연되는 것을 설명한다. NK3 길항제는 D2 길항제에 의해 야기된 시냅스전 D2 자가수용체에 의해 매개되는 도파민 뉴런 흥분의 증가를 억제하는 것처럼 보이므로, 그런 이유로, NK3 길항제 및 D2 길항제의 병용 투여가 임상 효과의 더 신속한 착수를 야기하는 것으로 기대된다. 더욱이, D2 길항제는 심각한 부작용, 예컨대 골다공증을 일으킬 수 있는 프로락틴 수준을 증가시키는 것으로 공지되어 있다. NK3 효현제가 프로락틴의 증가를 야기한다는 점이 공지되어 있으며, 이로부터 NK3 길항제가 증가된, 즉 표준화된 프로락틴 수준을 낮출 것이라고 추론할 수 있다. NK3 길항제 및 D2 길항제를 병용하면, D2 길항제 투여와 관련된 안정성 측면 중 일부를 처리할 수 있다. 마찬가지로, NK3 길항제는, 표적 도파민 D2 수용체, 도파민 D3 수용체, 도파민 D4 수용체, 포스포디에스테라아제 PDE10, 세로토닌 5-HT1A 수용체, 세로토닌 5-HT2A 수용체, 세로토닌 5-HT6 수용체, 아드레날린 알파 2 수용체, 칸나비노이드 유형 1 수용체, 히스타민 H3 수용체, 시클로옥시게나아제, 나트륨 채널 또는 글리신 전달체 GlyT1 중 하나 이상의 길항제/역효현제/네거티브 조절제/부분 효현제; 또는 표적 세로토닌 5-HT2C 수용체, KCNQ 채널, NMDA 수용체, AMPA 수용체, 니코틴 알파-7 수용체, 무스카린 M1 수용체, 무스카린 M4 수용체, 대사성 (metabotropic) 글루타메이트 수용체 mGluR2, 대사성 글루타메이트 수용체 mGluR5, 도파민 D1 수용체 또는 도파민 D5 수용체 중 하나 이상의 효현제/포지티브 조절제/부분 효현제와 함께 투여될 수 있다.
그러한 본 발명의 화합물 및 기타 항-정신병성 화합물의 병용 투여를 순차적 또는 동시에 할 수 있다. D2 길항제 또는 부분 효현제의 예에는 할로페리돌 (haloperidol), 클로르프로마진 (chlorpromazine), 술피리드 (sulpirid), 리스페리돈, 지프라시돈 (ziprasidon), 올란자핀, 퀘티아핀 (quetiapin), 클로자핀 및 아리피프라졸 (aripiprazole) 이 포함된다.
한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 일일 약 0.001 mg/kg 체중 내지 약 100 mg/kg 체중의 양으로 투여된다. 특히, 일일 투여량은 일일 0.01 mg/kg 체중 내지 약 50 mg/kg 체중의 범위일 수 있다. 정확한 투여량은 투여 횟수 및 투여 양식, 치료될 대상체의 성별, 나이, 체중 및 일반적인 상태, 치료될 상태의 성질 및 중증도, 임의의 수반되는 치료될 질환, 원하는 치료 효과 및 당업자에게 공지되어 있는 기타 요소에 좌우될 것이다.
성인의 전형적인 경구 투여량은 본 발명의 화합물 1-1000 mg/일 범위, 예컨대 1-500 mg/일, 예컨대 1-100 mg/일, 또는 1-50 mg/일일 것이다.
한 구현예에서, 본 발명은 정신병; 정신분열병; 정신분열형 장애; 정신분열정동장애; 편집장애; 단기 정신병적 장애; 공유 정신증적 장애; 일반적 의학 상태에 기인하는 정신증 장애; 물질 또는 약물 (코카인, 알코올, 암페타민 등) 로 유도되는 정신증 장애; 정신분열성 인격 장애; 분열형 인격 장애; 주요 우울증, 양극성 장애, 알츠하이머병 또는 파킨슨병과 연관되는 정신병 또는 정신분열병; 주요 우울증; 범불안 장애; 양극성 장애 (유지 치료, 재발 예방 및 안정화); 조증; 경조증; 인지 장애; ADHD; 비만증; 식욕 감퇴; 알츠하이머병; 파킨슨병; 통증; 경련; 기침; 천식; 기도 과민반응성; 미세혈관 과민; 기관지수축; 만성 폐쇄 폐병; 요실금; 창자 염증; 염증성 장 증후군; PTSD; 치매 및 노인에서의 초조 및 섬망으로부터 선택되는 질환 치료를 위한 의약 제조에서의 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.
한 구현예에서, 본 발명은 정신분열병 치료를 위한 의약 제조에서의 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다. 특히, 상기 치료는 양성, 음성 및/또는 인지 증상의 치료를 포함한다.
한 구현예에서, 본 발명은 인지 장애 치료를 위한 의약 제조에서의 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다. 특히, 상기 인지 장애는 작업 기억, 주의력 및 각성, 언어 학습 및 기억력, 시각 학습 및 기억력, 추론 및 문제 해결능 예를 들어 실행성 기능, 처리 속도 및/또는 사회적 인식에서의 저하로서 나타난다.
한 구현예에서, 본 발명은 정신병; 정신분열병; 정신분열형 장애; 정신분열정동장애; 편집장애; 단기 정신병적 장애; 공유 정신증적 장애; 일반적 의학 상태에 기인하는 정신증 장애; 물질 또는 약물 (코카인, 알코올, 암페타민 등) 로 유도되는 정신증 장애; 정신분열성 인격 장애; 분열형 인격 장애; 주요 우울증, 양극성 장애, 알츠하이머병 또는 파킨슨병과 연관되는 정신병 또는 정신분열병; 주요 우울증; 범불안 장애; 양극성 장애 (유지 치료, 재발 예방 및 안정화); 조증; 경조증; 인지 장애; ADHD; 비만증; 식욕 감퇴; 알츠하이머병; 파킨슨병; 통증; 경련; 기침; 천식; 기도 과민반응성; 미세혈관 과민; 기관지수축; 만성 폐쇄 폐병; 요실금; 창자 염증; 염증성 장 증후군; PTSD; 치매 및 노인에서의 초조 및 섬망으로부터 선택되는 질환 치료에서의 용도를 위한 본 발명의 화합물에 관한 것이다.
한 구현예에서, 본 발명은 정신분열병 치료에서의 용도를 위한 본 발명의 화합물에 관한 것이다. 특히, 상기 치료에는 정신분열병의 양성, 음성 및/또는 인지 증상의 치료가 포함된다.
한 구현예에서, 본 발명은 인지 장애 치료에 사용되기 위한 본 발명의 화합물에 관한 것이다. 특히, 상기 인지 장애는 작업 기억, 주의력 및 각성, 언어 학습 및 기억력, 시각 학습 및 기억력, 추론 및 문제 해결능 예를 들어 실행성 기능, 처리 속도 및/또는 사회적 인식에서의 저하로서 나타난다.
본 발명의 화합물은 순수 화합물로서 단독으로 또는 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 조합되어, 단일 또는 다중 투여로 투여될 수 있다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물은, 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19 Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995] 에 개시된 통상의 기술에 따라, 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제뿐 아니라 임의의 기타 공지된 보조제 (adjuvant) 및 부형제를 이용하여 제형화될 수 있다.
상기 약제학적 조성물은 경구, 직장, 비강, 폐, 국소 (협측 (buccal) 및 혀밑 포함), 경피, 수조내 (intracisternal), 복막내, 질 및 비경구 (피하, 근육내, 경막내, 정맥내 및 피내) 경로와 같은 임의의 적합한 경로로 투여되기 위해 특이적으로 제형화될 수 있으며, 이때 경구 경로가 바람직하다. 바람직한 경로는 치료 대상체의 일반적 상태 및 연령, 치료되는 질환의 성질 및 선택된 활성 성분에 따라 다르다는 것이 이해될 것이다.
경구 투여용 약제학적 조성물에는 캡슐, 정제, 드라제 (dragee), 환제, 로젠지 (lozenge), 분말 및 과립과 같은 고체 투약형이 포함된다. 적절한 경우, 이는 코팅물로 제조될 수 있다.
경구 투여용 액체 투약형에는 용액, 에멀젼, 현탁액, 시럽 및 엘릭셔 (elixir) 가 포함된다.
비경구 투여용 약제학적 조성물에는 살균 수성 및 비수성 주사 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼뿐만 아니라, 사용 전에 살균 주사 용액 또는 분산액 내에서 재구성되는 살균 분말이 포함된다.
기타 적합한 투여 형태에는 좌약, 스프레이, 연고, 크림, 젤, 흡입제, 피부 패치, 임플란트 (implant) 등이 포함된다.
편리하게, 본 발명의 화합물은 약 0.1 내지 500 mg, 예컨대 10 mg, 50 mg 100 mg, 150 mg, 200 mg 또는 250 mg 의 본 발명의 화합물의 양으로 본 발명의 화합물을 함유하는 단위 투여 형태로 투여된다.
정맥내, 경막내, 근육내 및 이와 유사한 투여와 같은 비경구 경로에 관해, 투여량은 전형적으로 경구 투여를 위해 이용된 투여량의 약 절반 정도이다.
비경구 투여용으로, 수성 프로필렌 글리콜, 수성 비타민 E, 참깨 또는 땅콩 오일, 또는 살균 수용액 중 본 발명 화합물의 용액을 사용할 수 있다. 필요한 경우, 상기 수용액을 적절하게 완충시켜야 하고, 액체 희석제를 먼저 충분한 염수 및 글루코오스로 등장화시켜야 한다. 상기 수용액은 정맥내, 근육내, 피하 및 복막내 투여에 특히 적합하다. 사용된 살균 수성 매질은 모두 당업자에게 공지된 표준 기술에 의해 용이하게 이용될 수 있다.
적합한 약학적 담체에는 불활성 고체 희석제 또는 충전제, 살균 수용액 및 각종 유기 용매가 포함된다. 고체 담체의 예는 락토오스, 백토 (terra alba), 수크로오스, 시클로덱스트린, 탈크, 젤라틴, 아가, 펙틴, 아카시아, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 및 셀룰로오스의 저급 알킬 에테르이다. 액체 담체의 예는 시럽, 땅콩 오일, 올리브 오일, 인 지질, 지방산, 지방산 아민, 폴리옥시에틸렌 및 물이다. 본 발명의 화합물과 약제학적으로 허용가능한 담체를 조합하여 형성된 약제학적 조성물은 개시되어 있는 투여 경로에 적합한 각종 투약형으로 용이하게 투여된다.
경구 투여에 적합한 본 발명 제형물은 캡슐 또는 정제와 같이 개별 단위체 (각각은 소정량의 활성 성분을 함유함) 로서 존재할 수 있고, 이는 적합한 부형제를 포함할 수 있다. 더욱이, 경구적으로 이용가능한 제형물은 분말 또는 과립, 수성 액체 또는 비수성 액체 중 용액 또는 현탁액, 또는 수중유 또는 유중수 액체 에멀젼 형태일 수 있다.
경구 투여에 고체 담체를 이용하는 경우, 상기 제제는, 분말 또는 펠렛 형태로, 또는 이는 구내정 (troche) 또는 로젠지 형태로, 경젤라틴 캡슐 내에 위치한 정제일 수 있다. 고체 담체 함량은 매우 다양할 것이나 통상적으로 약 25 mg 내지 약 1 g 일 것이다.
액체 담체가 이용되는 경우, 상기 제제는 시럽, 에멀젼, 연젤라틴 캡슐, 또는 수성 또는 비수성 액체 현탁액 또는 용액과 같은 살균 주사액 형태일 수 있다.
정제는 활성 성분을 통상의 보조제 및/또는 희석제와 혼합하고, 이어서, 상기 혼합물을 통상의 타정기에서 타정시켜 제조될 수 있다. 보조제 또는 희석제의 예는 하기를 포함한다: 옥수수 전분, 감자 전분, 활석 (talcum), 마그네슘 스테아레이트, 젤라틴, 락토오스, 검 등. 착색제, 풍미제, 보존제 등과 같이, 상기 목적을 위해 통상적으로 이용되는 임의의 기타 보조제 또는 첨가제가, 이들이 활성 성분과 혼화가능한 경우, 이용될 수 있다.
한 구현예에서, 본 발명은 제 2 의 항-정신병제와 함께 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 한 구현예에서, 상기 제 2 의 항정신병제는, 하기로부터 선택된다: 표적 도파민 D2 수용체, 도파민 D3 수용체, 도파민 D4 수용체, 포스포디에스테라아제 PDE10, 세로토닌 5-HT1A 수용체, 세로토닌 5-HT2A 수용체, 세로토닌 5-HT6 수용체, 아드레날린 알파 2 수용체, 칸나비노이드 유형 1 수용체, 히스타민 H3 수용체, 시클로옥시게나아제, 나트륨 채널 또는 글리신 전달체 GlyT1 의 길항제/역효현제/네거티브 조절제/부분 효현제; 또는 표적 세로토닌 5-HT2C 수용체, KCNQ 채널, NMDA 수용체, AMPA 수용체, 니코틴 알파-7 수용체, 무스카린 M1 수용체, 무스카린 M4 수용체, 대사성 글루타메이트 수용체 mGluR2, 대사성 글루타메이트 수용체 mGluR5, 도파민 D1 수용체 또는 도파민 D5 수용체의 효현제/포지티브 조절제/부분 효현제. 상기 항-정신병제의 특정예에는 할로페리돌, 클로르프로마진, 술피리드, 리스페리돈, 지프라시돈, 올란자핀, 퀘티아핀, 및 클로자핀이 포함된다.
한 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 포함하는 용기 및, 항정신병 약물, 예컨대 정형 항-정신병제, 비정형 항-정신병제, 하나 이상의 표적 도파민 D2 수용체, 도파민 D3 수용체, 도파민 D4 수용체, 포스포디에스테라아제 PDE1O, 세로토닌 5-HT1A 수용체, 세로토닌 5-HT2A 수용체, 세로토닌 5-HT6 수용체, 아드레날린계 알파 2 수용체, 카나비노이드 타입 1 수용체, 히스타민 H3 수용체, 시클로옥시게나아제, 나트륨 채널 또는 글리신 수송자 GlyT1 의 길항제/역 효현제/네거티브 조절제/부분 효현제; 또는 하나 이상의 표적 세로토닌 5-HT2C 수용체, KCNQ 채널, NMDA 수용체, AMPA 수용체, 니코틴계 알파-7 수용체, 무스카린계 M1 수용체, 무스카린계 M4 수용체, 메타트로픽 글루타메이트 수용체 mGluR2, 메타트로픽 글루타메이트 수용체 mGluR5, 도파민 D1 수용체 또는 도파민 D5 수용체의 효현제/포지티브 조절제/부분 효현제를 포함하는 별도의 용기를 포함하는 약제학적 키트에 관한 것이다.
상기 항정신병제의 특정예에는 할로페리돌, 클로르프로마진, 술피리드, 리스페리돈, 지프라시돈, 올란자핀, 퀘티아핀, 클로자핀 및 아리피프라졸이 포함된다.
공보, 특허 출원 및 특허를 포함하는 본원에서 인용된 모든 참고 문헌은, 그 전체를, 그리고 본원 도처에서 임의의 분리되어 제공된 특정 문헌의 포함에 관계없이, 각각의 문헌이 개별적이고도 구체적으로 참조로서 삽입된 것으로 지칭되고, 본원에서 그 전체가 (법이 허용하는 최대 한도까지) 기술된 바와 동일한 정도로, 본원에서 참조로서 삽입되어 있다.
본 발명을 기술하고 있는 문맥에서 대표단수는 본원에서 달리 지시되지 않는 한 또는 명백하게 문맥에 의해 반박되지 않는 한, 단수와 복수 모두를 다루는 것으로 해석되어야 한다. 예를 들어, "화합물" 이라는 단어는 달리 지시되지 않는 한, 본 발명 또는 특정 기술된 국면의 각종 "화합물들" 을 지칭하는 것으로 이해되어야 한다.
달리 지시되지 않는 한, 본원에서 제시되는 모든 정확한 값들은 상응하는 근사치를 나타낸다 (예를 들어, 특정 인자 또는 측정과 관련하여 제공된 모든 정확한 예시의 값은 적절한 경우 "약" 으로 수정되는 그의 상응하는 대략적인 측정값을 제공하는 것으로도 여겨질 수 있음).
성분 또는 성분들과 관련하여 "포함하는", "가지는", "포함한" 또는 "함유하는" 와 같은 용어를 이용하는 본 발명의 임의의 국면 또는 국면의 본원 기술은, 달리 기술되거나 또는 명백하게 문맥에 의해 반박되지 않는 한, 특정 성분 또는 성분들을 "이루고 있는", "본질적으로 이루는" 또는 "실질적으로 포함하는" 본 발명의 유사한 국면 또는 국면에 대한 토대를 제공하고자 의도한다 (예를 들어, 특정 요소를 포함하는 것으로서 본원에서 기술된 조성물은 달리 기술되거나 또는 문맥에 의해 명백하게 반박되지 않는 한, 그 요소를 이루고 있는 조성물을 또한 기술하는 것으로 이해해야 한다).
합성 경로
R1 내지 R12, A, Q 및 X 가 상기와 같이 정의되는 화학식 I 의 본 발명의 화합물은 하기의 반응식 및 실시예에서 개요하는 방법에 의해 제조될 수 있다. 설명한 방법에서, 당업자에게 공지되어 있거나 또는 당업자에게 자명한 변형 또는 개질을 이용하는 것이 가능하다. 더욱이, 하기의 반응식 및 실시예에 비추어, 본 발명의 화합물 제조를 위한 기타 방법들도 당업자에게는 자명할 것이다.
화학식 II 내지 XXXI 의 중간체 화합물에서, R1 내지 R12, A, X, Q 및 Y 는 화학식 I 하에 정의된 바와 같다.
혼합물로서 또는 두가지 이상의 호변이성질체들의 평형으로 존재할 수 있는 화합물들에 대해서, 가장 안정한 호변이성질체가 아니더라도, 오직 1 개의 호변이성질체가 반응식에 표기된다. 거울상이성질체, 입체이성질체 또는 기하이성질체 형태로 존재할 수 있는 화합물들에 대해서, 해당 구조가 입체이성질체들의 혼합물을 나타내는 것이 아니라면, 그들의 입체배치는 특정화된다. 그러한 화합물들에는, 이에 제한되지 않으나, 화학식 IV 및 VII 의 1,3-케토에스테르 또는 엔아민이 포함되는데, 이들은 케토 또는 에놀 형태 사이의 평형 중에 존재할 수 있고, 후자의 경우 당업자에게 널리 공지된 바와 같이 이성질체성 Z- 및 E-형태로 존재할 수 있다. 상기 화합물들은 또한 화학식 I 의 본 발명의 화합물을 포함하는데, 이는 당업자에게 널리 공지된 바와 같이, 오르토, 오르토-2치환 바이아릴 화합물들에서의 회전장애이성질성체 화합물들과 유사하게 탄소-탄소 단일 결합 주변의 제한된 회전으로 인해 회전장애이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다.
화학식 II, III, VI, XI, XX 및 XXI 의 출발 재료들은 표 2 에 요약한 시판 판로를 통해 입수할 수 있거나 또는 문헌에 기재된 표준 방법 또는 그의 변형법으로 쉽게 제조될 수 있다.
화학식 II 의 2-브로모벤조산은 화학식 III 의 케토-에스테르와, 적합한 온도, 예컨대 환류 또는 70℃ 에서, 적합한 용매, 예컨대 1,4-디옥산, 아세토니트릴 또는 과량의 상기 케토-에스테르에서, 강염기, 예컨대 수소화나트륨 및 구리 또는 구리 염, 예컨대 브롬화구리 (I) 의 존재 하에 커플링되어 화학식 IV 의 화합물을 형성한다 (반응식 1). 상기 아릴화 반응은 일반적으로 구리-촉매화 Ullmann 타입 커플링 반응으로 널리 공지되어 있다 (리뷰: S. V. Ley, A. W. Thomas Angew. Chem. Int. Ed. 003, 42, 5400). 또한, 구리 또는 구리 염 존재 하에 커플링 반응이 활성화된 메틸렌 화합물, 예컨대 화학식 IV 의 화합물을 수반하는 경우, 상기 반응은 Hurtley 반응으로 공지되어 있다 (W.R.H. Hurtley J. Chem. Soc. 1929, 1870).
이어서, 화학식 IV 의 수득한 화합물들은, 적당한 용매의 존재 또는 부재 하에, 가열 조건 하에 화학식 VI 의 아닐린과 반응하여, 일반적으로 반응 혼합물로부터 분리되지 않는 화학식 VII 의 엔아민의 중간체 형성을 거쳐 화학식 VIII 의 이소퀴놀론을 형성한다. 대안적으로, 화학식 VII 의 엔아민은 적당한 탈수제, 예컨대 테트라에톡시실란의 존재 하에, 촉매량의 산, 예컨대 아세트산의 존재 하에 가열 조건 하에 또는 주변 온도에서 화학식 VI 의 아닐린으로부터 수득될 수 있다. 이어서, 화학식 VIII 의 이소퀴놀론이 형성되는 폐환 반응은 상기 언급한 가열 조건 하에 또는 주변 온도에서 적당한 커플링제, 예컨대 EDC/HOBT 의 존재 하에 수행될 수 있다 (반응식 1).
더욱이, 화학식 VIII 의 이소퀴놀리논은 화학식 II 의 출발 2-브로모벤조산 및 화학식 V 의 탈보호된 엔아민으로부터, 70℃ 에서 수행되는 Hurtley 반응을 수반하는 개질된 1-포트 과정에서 화학식 VII 의 화합물의 형성과 함께 직접적으로 수득될 수 있고, 후속적인 폐환은 더 높은 온도에서 수행된다. 화학식 V 의 엔아민은 화학식 VII 의 엔아민 제조를 위해 상기 기재된 조건 하에 케토에스테르 III 및 아미노 화합물 VI 로부터 쉽게 입수할 수 있다 (반응식 1).
화학식 VIII 의 화합물은, 당업자에게 널리 공지된 에스테르 가수분해를 위한 조건 하에 화학식 IX 의 산으로 쉽게 가수분해된다. 최종적으로, 화학식 XI 의 아민 (A = C) 또는 히드라진 (A = N) 과의 후속 커플링은 화학식 I 의 본 발명의 화합물의 형성을 유도한다 (반응식 1). 상기 커플링 반응은 일반적으로 적당한 커플링제 또는 활성화 시약, 예컨대, 이에 제한되지 않으나, 상응하는 산 염화물을 형성하는 티오닐 클로라이트를 이용한 활성화를 통해 또는 EDC/HOBT 의 존재 하에 수행된다. R1 = H 인 화학식 I 의 히드라진 (A=N) 은, 적당한 아실화 또는 알킬화 시약, 예컨대 이에 제한되지 않으나 산 염화물, 카르바모일 클로라이드, 클로로포르메이트 또는 알킬할로겐화물을 이용하여, 아실화, 알킬화 또는 아릴화 반응에 의해 R1 이 수소가 아닌 동일한 화학식의 2 치환 히드라지드로 변환될 수 있다.
X 가 메틸인 화학식 I 의 화합물은 브롬과 같은 브롬화 시약의 존재 하에 위치 선택적 브롬화 반응에 의해 화학식 XII 의 화합물로 변환될 수 있다. 이어서, 브롬 원자는 반응식 2 에 나타낸 바와 같이 화학식 X'-H 또는 X'- 의 각종 친핵체에 의해 치환되어, 화학식 I 의 본 발명의 화합물을 형성한다. 당업자는, 다수의 질소, 탄소 및 황 친핵성체, 예컨대 이에 제한되지 않으나, 아민, 방향족 아민, 아미드, 복소환, 알콜, 페놀, 시아나이드 또는 티올이 시판되거나 또는 그러한 전환에 필요한 중성 또는 탈보호 음이온 형태로 용이하게 입수가능하다는 것을 쉽게 알 것이다.
필요하다면, 당업자에게 유기합성의 공지된 표준 방법을 이용하여, 치환기 R4 내지 R12 및 X 에서 추가적인 유도체화 또는 변환이 수행될 수 있다.
반응식 1
Figure 112011018196359-pct00025
반응식 2
Figure 112011018196359-pct00026
반응식 3
호모프탈산 무수물의 합성
Figure 112011018196359-pct00027
반응식 4
Figure 112011018196359-pct00028
반응식 5
Figure 112011018196359-pct00029
반응식 6
Figure 112011018196359-pct00030
반응식 7
Figure 112011018196359-pct00031
대안적으로, 화학식 I 의 화합물은 반응식 4 에 나타낸 바와 같이 화학식 XVIII 의 치환 호모프탈산 무수물로부터 출발하여 제조될 수 있다. 호모프탈산 무수물은 시판되어 입수가능하거나 또는, 각각 해당하는 화학식 XIII 및 XVII 의 플루오로벤조니트릴 또는 플루오로벤조에이트로부터 출발하여 반응식 3 에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다. 이들은 적당한 용매, 예컨대 디메틸술폭시드에서 가열 조건 하에, 염기, 예컨대 탄산칼륨 또는 탄산세슘의 존재 하에 에틸 시아노아세테이트 XIV 와의 방향족 친핵성 치환 반응에 적용된다. 커플링 생성물은 가열 조건 하에 수중 강산, 예컨대 황산 또는 염산의 존재 하에 가수분해되어, 화학식 XVI 의 이산을 형성한다. 최종적으로, 이산은 탈수제, 예컨대 이에 제한되지 않으나 아세틸 클로라이드의 존재 하에, 용매 부재 하에 또는 적당한 용매, 예컨대 톨루엔 존재 하에, 환류과 같은 가열 조건 하에 호모프탈산 무수물로 변환된다.
화학식 XIII 의 호모프탈산 무수물은 실온에서 또는 가열 조건 하에, 적당한 용매, 예컨대 아세토니트릴에서 화학식 XIX 의 산-아미드로 위치선택적으로 변환될 수 있다. 이어서, 이들은 각각, 염기, 예컨대 트리에틸 아민 및 DMAP 의 부재 또는 존재 하에, 적당한 용매, 일반적으로 아세토니트릴에서, 실온에서 또는 약한 가열 조건 (T < +100℃) 에서 각각 화학식 XX 및 XXI 의 적당한 산 무수물 또는 산 염화물로 처리된다. 상기 전환은 먼저 화학식 XXII 의 중간체 케텐-아미날을 제공하며, 이는 추가로 아실화 반응에 적용되어 화학식 XXIII 의 케텐-아미날을 형성한다. 추가로, +150℃ 와 같은 더 높은 온도에서의 가열은 재배열화를 유도하여 화학식 XIV 의 아미드가 형성된다. 화학식 XXIII 및 XXIV 의 화합물은 용매로서의 수성 메탄올 또는 수성 테트라히드로푸란에서의 적당한 염기, 예컨대 수산화나트륨을 이용해 상온에서 쉽게 가수분해될 수 있다. 수득한 화학식 XXV 의 케토-산 또는 화학식 XXIII 의 케텐-아미날은, 화학식 IV 의 케토-산과의 축합을 위한 상기 기재된 것과 동일한 조건 하에서의 화학식 VI 의 아미노 화합물과의 축합에 의해 화학식 I 의 본 발명의 최종 화합물로 변환된다. 일부의 경우, 상기 축합은 분자 내에 존재하는 추가적인 질소 상에 보호기를 보유하는 아미노 화합물을 이용하여 수행될 수 있다 (반응식 7). 이어서, 상기 보호기는 예를 들어 반응식 7 에 나타낸 바와 같은 환원성 알킬화에 의해 추가로 유도체화될 수 있다.
대안적으로, 화학식 XIX 의 산-아미드는, 화학식 VI 의 아미노 화합물과 각각 화학식 XX 및 XXI 의 상응하는 카르복실산 또는 그의 무수물 또는 산 염화물 사이의 널리 공지된 커플링에 의해 쉽게 제조될 수 있는, 화학식 XXVI 의 해당하는 아미드로부터 쉽게 입수가능한 화학식 XXVII 의 적당한 이미도일 클로라이드와의 축합에 의해 화학식 I 의 본 발명의 화합물로 직접 변환될 수 있다.
상기 방법에 추가하여, 카르보닐화 반응, 특히 아릴 할라이드, 일산화탄소 및 친핵성체, 예컨대 아민 또는 아민알콜의 3-구성요소 커플링 (Schoenberg, A.; Bartoletti, L; Heck, R. F. J. Org. Chem. 1974, 39, 3318; Schoenberg, A.; Heck, R. F. J. Org. Chem. 1974, 39, 3327) 이 반응식 5 에서 설명되는 중요 단계에 이용될 수 있다. 따라서, 화학식 XVI 의 이산은, 피리딘 존재 하에서의 산 무수물 (아세트산 무수물의 경우, 치환기 X 는 Me) 에서의 1-포트 아실화-디카르복실화 반응에서 화학식 XXVIII 의 케토-산으로 변환된 후 화학식 VI 의 아미노 화합물과 축합되어 화학식 XXIX 의 이소퀴놀리논이 형성된다. 이들은 N-브로모숙신이미드와 위치선택적으로 브롬화되어 화학식 XXX 의 브롬화물이 형성된다. 촉매, 예를 들어 팔라듐 아세테이트-Xanthphos 에 의해 촉진되는, 일산화탄소 분위기 하에서의 화학식 XI 의 아민 존재 하의 화학식 XXX 의 브로마이드와의 아미노카르보닐화 반응 (Kranenburg, M.; van der Burgt, Y. E. M.; Kamer, P. C. J.; van Leeuwen, P. W. N. M. Organometallics 1995, 14, 3081) 은, X 가 Me 인 화학식 I 의 본 발명의 화합물의 형성을 유도한다. 대안적으로, 동일한 조건 하의 알콜, 예컨대 벤질 알콜의 존재 하에서의 카르보닐화 반응은 화학식 XXXI 의 벤질 에스테르의 생성을 유도하며, 이는 팔라듐 촉매화 수소첨가 반응에 이은 상기 기재된 바와 같은 화학식 XI 의 아민을 이용한 축합에 의해 화학식 IX 의 산으로 쉽게 변환된다 (반응식 1 참고).
대안적으로, 화학식 XVIII 의 호모프탈산 무수물은 오르토-에스테르, 예컨대 트리에틸 오르토아세테이트 또는 트리메틸 오르토포르메이트에서의 환류에 의해 화학식 XXXII 의 에놀에테르로 변환된다. 치환기 X (X=Me 또는 H) 및 화학식 VI 의 아미노 화합물에 따라서는, 적당한 용매, 예컨대 에탄올 또는 아세토니트릴에서의 가열 조건 하에서의 VI 와의 반응은 화학식 IX 의 산 또는 화학식 XXIX 의 디카르복실화 화합물을 제공할 수 있다. 후자 화합물은 브롬화 및 카르보닐화 반응에 의해 상기 기재된 바와 같이 (반응식 5) 화학식 IX 의 산으로 변환될 수 있다. 또한 상기 기재된 바와 같이, 화학식 IX 의 산은 본 발명의 화합물로 쉽게 변환된다.
반응식 8
Figure 112011018196359-pct00032
[식 중, 1 또는 2 개의 R4 내지 R12 은 이탈기 (LG), 예컨대 이에 제한되지 않으나 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드, 니트로, 3 차 아민 또는 요오도아렌임] .
화학식 Ia 의 불소-18 표지된 화합물은 반응식 8 에 나타낸 바와 같이 이탈기 (LG) 를 플루오라이드-18 음이온으로 치환하여 제조될 수 있다.
반응식 9
Figure 112011018196359-pct00033
[식 중, LG 는 이탈기, 예컨대 이에 제한되지 않으나, 클로라이드, 브로마이드 또는 트리플루오로메틸술포네이트이고, R30 은 C2 - 4알킬이고, 1 개의 탄소 원자는 11C-동위원소이거나, 또는 C2 - 4알킬이 1 또는 2 개의 18F-동위원소로 치환됨].
화학식 Ib 의 동위원소 표지 화합물은 반응식 9 에 나타낸 바와 같이 화학식 XXXIV 의 화합물과 동위원소 표지된 알킬화제, 예컨대 화학식 Q 의 화합물의 반응으로 제조될 수 있다.
반응식 10
Figure 112011018196359-pct00034
[식 중, LG 는 이탈기, 예컨대 이에 제한되지 않으나 클로라이드, 브로마이드 또는 트리플루오로메틸술포네이트임].
화학식 Ic 의 불소-18 표지된 화합물은 반응식 10 에 나타낸 바와 같이 이탈기 (LG) 를 플루오라이드-18 로 치환하여 제조될 수 있다.
반응식 11
Figure 112011018196359-pct00035
화학식 Ie 의 탄소-11 표지된 화합물은 반응식 11 에 나타낸 바와 같이 촉매, 예를 들어 팔라듐 아세테이트에 의해 촉진되는 탄소-11 모노옥시드의 분위기 하에 화학식 XI 의 아민 존재 하에 화학식 XXX 의 브로마이드를 이용한 아미노카르보닐화 반응에 의해 제조될 수 있다.
실시예
분석용 LC-MS, 방법 A (달리 특별히 언급하지 않는 한, 대부분의 경우에 사용됨): 데이타를 Applied Biosystems API150EX 단일 4중극 질량 분석계 및 대기압 광 이온화 (APPI) 이온 공급원, Shimadzu LC10ADvp LC 펌프 (3X), Shimadzu SPD-M20A 광다이오드 어레이 검출기, SEDERE Sedex 85 - 저온 Evaporative Light Scattering 검출기 (ELSD), Shimadzu CBM-20A 시스템 제어기, Gilson 215 오토샘플러 및 Gilson 864 기체제거장치 (degasser) (Analyst Software 로 제어됨) 이 장착된 Sciex API 150EX 분석용 LC/MS 시스템으로 수집했다. 컬럼: 30 X 4.6 mm Waters Symmetry C18 컬럼, 3.5 μm 입자 크기; 주입 부피: 15 μL; 컬럼 온도: 60℃; 용매 시스템: A = 물/트리플루오로아세트산 (100:0.05) 및 B = 물/아세토니트릴/트리플루오로아세트산 (5:95:0.035); 방법: 2.4 분 내 10% B 에서 100% B 로, 그 이후 0.4 분 내 10% B 인 선형 구배 용리, 유속은 3.3 mL/분. 체류 시간 (tR) 은 254 nm UV-트레이스 (trace) 를 기준으로 분으로 표시하였다.
분석용 LC-MS, 방법 B: 데이타를 Applied Biosystems API300 3중 4중극 질량 분석계, 대기압 광 이온화 (APPI) 이온 공급원, Shimadzu LC10ADvp LC 펌프 (3X), Shimadzu SPD-M20A 광다이오드 어레이 검출기, Polymer Labs PL-ELS 2100 - 저온 Evaporative Light Scattering 검출기 (ELSD), Shimadzu SCL10A VP 시스템 제어기, Gilson 215 오토샘플러 및 Gilson 864 기체제거장치 (Analyst Software 로 제어) 가 장착된 Sciex API300 분석용 LC/MS 시스템 상에서 수득했다. 컬럼: Symmetry C18 3.5 μm, 4.6 x 30 mm 30 X 4.6 mm; 주입 부피: 5 μL; 컬럼 온도: 60℃; 용매 시스템: A = 물/트리플루오로아세트산 (100:0.05) 및 B = 물/아세토니트릴/트리플루오로아세트산 (5:95:0.035); 방법: 1.45 분 내 10% B 에서 100% B 그 다음에, 0.55 분 내 10% B 의 선형 구배 용리, 유속 5.5 mL/분:
Figure 112011018196359-pct00036
체류 시간 (tR) 을 254 nm 에서 UV-트레이스를 기준으로 하여 분으로 표시했다.
분석용 LC-MS, 방법 C: 하기 변경사항을 제외하고 분석용 LC-MS, 방법과 동일한 조건: 용매 B: 0.035% TFA 이 있는 메탄올; 유속: 3.0 ml/분; 구배: 0.01 분 17% B (v/v); 0.27 분 28% B; 0.53 분 39% B; 0.80 분 50% B; 1.07 분 59% B; 1.34 분 68% B; 1.60 분 78% B; 1.87 분 86% B; 2.14 분 93% B; 2.38 분 100% B; 2.40 분 17% B; 2.80 분 17% B.
제조용 LC-MS 정제를, Gilson 333 및 334 펌프, Shimadzu LC10ADvp 펌프, Gilson UV/VIS 155 UV 검출기, Gilson 233XL 오토샘플러, Gilson FC204 분획기 (fraction), Gilson 506C 시스템 인터페이스, Gilson 864 기체제거장치, DIY 유동 스플리터 (약 1:1000), 및 LC Packings Accurate 유동 스플리터 (1:10.000 @ 140 ml/min) 가 장착된 동일한 Sciex API 150EX 시스템 상에서 수행했다. MS 및 분획 수집기를 Masschrom software (Macintosh PC) 로 제어하였고, LC 시스템은 Unipoint software 로 제어하였다. 소규모의 (<20 mg) 정제를 위해, 분획물을 Symmetry C18 5 μm, 10 x 50 mm 컬럼, 0-300 μL 의 주입 부피, 5.7 ml/min 의 유속 및 8 분의 지속시간을 이용해 4 ml 바이알에 수집했다. 구배:
Figure 112011018196359-pct00037
LC-고해상도 MS 를 전자분사 이온 공급원 및 타임-오프-플라이트 (time-of-flight) 질량 검출기가 있는 Bruker Daltonics micrOTOF 기구 상에서 수행했다.
1H NMR 스펙트럼을 T=303.3 K 에서 Bruker Avance DRX-500 장치 상에서 500.13 MHz 에서 기록했다. 13C NMR 및 19F NMR 을 동일 장치 상에서 기록했다. 가변 온도 1H NMR 스펙트럼을, Bruker Avance DPX-250 장치 상에서 250 MHz 에서 기록했다. 중수소화 디메틸 술폭사이드 (DMSO-d6, 99.8%D) 를 달리 지시되지 않는 한 용매로서 사용했다. 달리 지시되지 않는 한, 테트라메틸실란을 내부 기준 표준으로 사용했다. 화학적 이동값을 테트라메틸실란에 대한 ppm 값으로 표시한다. 하기 약어 또는 그의 조합을 다수의 NMR 신호에 대해 사용하였다: s=단일선, d=이중선, t=삼중선, q=사중선, qui=오중선, h=육중선, dd=이중 이중선, ddd = 이중 이중 이중선, dt=이중 삼중선, dq=이중 사중선, tt=삼중 삼중선, m=다중선 및 br = 브로드 (broad) 또는 브로드 단일선.
마이크로파 실험을 밀봉 프로세스 바이알 또는 반응기에서, Emrys Synthesizer 또는 Emrys Optimizer EXP (Personal Chemistry) 또는 Milestone Microsynth 장치 (Milestone) 를 이용해 수행했다. 반응물을 마이크로파 장치에서 가열할 때, 반응물을 다음 공정 단계 이전에 25℃ 로 냉각시켰다.
중간체의 제조
화학식 XVIII 의 호모프탈산 무수물의 합성:
Figure 112011018196359-pct00038
시아노 -(2- 시아노 -3- 플루오로 - 페닐 )-아세트산 에틸 에스테르.
시아노아세트산 에틸 에스테르 (26.7 mL, 251 mmol), 2,6-디플루오로벤조니트릴 (33.2 g, 239 mmol) 및 탄산칼륨 (82.5 g, 597 mmol) 의 디메틸 술폭시드 (120 mL) 중의 혼합물을 +55℃ 에서 16 시간 동안 교반하고, 얼음-물 혼합물 (약 400 mL) 에 부었다. 이를 조심스럽게 aq. HCl 를 이용해 (CO2 발생) 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (600 ml) 로 추출했다. 유기상을 식염수 (100 mL) 로 세척하고, 증발시켜, 55.1 g 의 연황색 고체를 수득해, 추가 정제없이 후속 단계에서 사용했다.
Figure 112011018196359-pct00039
Figure 112011018196359-pct00040
2- 카르복시메틸 -6- 플루오로 -벤조산.
62% 황산 (물에서 2:1 진한 H2SO4, 400 ml) 및 시아노-(2-시아노-3-플루오로-페닐)-아세트산 에틸 에스테르 (52.0 g, 224 mmol) 의 혼합물을 +150℃ 에서 밤새 (16 시간) 교반했다. 반응 혼합물을 얼음 (약 500 g) 에 붓고, 냉각과 함께 10.8 N aq. NaOH (500 mL) 를 첨가했다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 50O mL) 로 추출하고, 조합한 유기 용액을 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 증발시켜, 40.28 g 의 미정제 생성물을 수득해, 추가 정제없이 후속 단계에서 사용했다. 분석 시료는, 톨루엔 - 에틸 아세테이트로부터의 재결정화에 의해 제조했다.
Figure 112011018196359-pct00041
Figure 112011018196359-pct00042
8- 플루오로 - 이소크로만 -1,3- 디온 .
아세틸 클로라이드 (2 ml) 중의 2-카르복시메틸-6-플루오로-벤조산 (130 mg, 0.65 mmol) 을 마이크로파 조사 하에 150℃ 에서 10 분 동안 가열 후, 진공에서 농축하여, 표제 화합물을 수득했다 (120 mg, 100% 수율). 화합물을 흡습성이었고, 습 용매에서 또는 습한 분위기 하에서 서서히 분해되어 다시 출발 이산으로 되돌아갔다.
Figure 112011018196359-pct00043
하기 호모프탈산 무수물을 상응하는 플루오로벤조니트릴 및 에틸 시아노아세테이트로부터의 상기 기재된 3-단계 과정에 의해 유사하게 수득했다:
Figure 112011018196359-pct00044
8- 클로로 - 이소크로만 -1,3- 디온 .
Figure 112011018196359-pct00045
6,8- 디플루오로 - 이소크로만 -1,3- 디온 .
Figure 112011018196359-pct00046
5,8- 디플루오로 - 이소크로만 -1,3- 디온 .
Figure 112011018196359-pct00047
8- 요오도 - 이소크로만 -1,3- 디온 .
화학식 XI의 키랄 및 라세미 아민의 합성:
Figure 112011018196359-pct00048
(S)-(-)-2- 메틸 -2- 프로판술핀아미드.
표제 키랄 보조물을, D.J. Weix 및 J.A. Ellman Organic Syntheses 2005, 82, 157 에 의한, (R)-(+)-거울상이성질체에 대해 기재된 과정에 따라 제조했다.
Figure 112011018196359-pct00049
(S)-2- 메틸 -2- 프로판술핀산 1- 시클로프로필 - 메틸리덴아미드 .
표제 화합물을, G. Liu, D.A. Cogan, T.D. Owens, T.P. Tang, 및 J.A. Ellman J. Org. Chem. 1999, 64, 1278 에 기재된 일반 과정에 따라 제조했다: 시클로프로판카르복스알데히드 (35.0 g, 0.5 mol), 2-메틸-2-프로판술핌산 1-시클로프로필-메틸리덴아미드 (30 g, 0.25 mol) 및 무수 CuSO4 (120 g, 0.75 mol) 의 CH2Cl2 (1500 mL) 중의 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고 증발시켜, 표제 화합물 (39 g, 수율 95%) 을 수득하고, 이를 추가정제없이 후속 단계에서 사용했다.
Figure 112011018196359-pct00050
{S)-2- 메틸 -2- 프로판술핀산 [(S)- 시클로프로필 -(3- 플루오로 - 페닐 )- 메틸 ]-아미드 및 (S)-2-메틸-2-프로판술핀산 [(R)-시클로프로필-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드.
표제 화합물을, D.A. Cogan, G. Liu, J.A. Ellman, Tetrahedron 1999, 55, 8883 에 의한, 유기금속 시약의 술피밀 아민에 대한 1,2-입체선택적 첨가를 위해 기재된 일반적인 과정에 따라 수득했다.
과정 A: 무수 리튬 클로라이드 (1.7 g, 40 mmol) 에 THF (20 ml) 를 질소 하에 첨가한 후, i-PrMgCl (22 mL, THF 중의 2 M) 를 서서히 첨가하고, 수득한 혼합물을 r.t. 에서 밤새 교반했다. 수득한 i-PrMgCl-LiCl 용액을 1-브로모-3-플루오로벤젠 (5.6 g, 33 mmol) 의 THF (25 ml) 중 교반 용액에 0℃ 에서 적가하고, 교반을 2 시간 동안 지속했다. 수득한 그리냐드 시약을 (S)-2-메틸-2-프로판술핌산 1-시클로프로필-메틸리덴아미드 (2.5 g, 14 mmol) 의 CH2Cl2 (60 mL) 중 용액에 -48℃ 에서 첨가했다. 혼합물을 -48℃ 에서 5 시간 동안 교반한 후, 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 수성 포화 NH4Cl (50 mL) 를 첨가해 켄칭하고, CH2Cl2 (3x100 mL) 로 추출했다. 조합한 유기 용액을 건조시키고 (Na2SO4), 증발시켜 미정제 혼합물을 수득하고, 이를 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (EtO Ac/석유 에테르 = 1/10) 로 정제했다. 부분입체이성질체의 수득한 혼합물을 SFC 에 용해하여, 주된 생성물로서의 표제 (S,S)-이성질체 (1.5 g, 수율 37.5%) 및 표제 (S,R)-이성질체 (0.16 g, 수율: 4.0%) 를 수득했다.
과정 B: 대안적으로, Mg (13.4 g, 0.55 mol) 의, 50 mL 무수 THF 중의 현탁액에, 5O℃ 에서 1-브로모-3-플루오로벤젠 (89.0 g, 0.50 mol) 의 용액을 적가했다. 혼합물을 2 시간 동안 +50℃ 에서 교반한 후, 이를 (S)-2-메틸-2-프로판술핀산 1-시클로프로필-메틸리덴아미드 (78.0 g, 0.46 mol) 의 100 mL 의 THF 중 용액에, 50 내지 60℃ 에서 적가하고, 2 시간 동안 교반했다. 이를 수성 포화 NH4Cl (100 ml), 물 (300 mL) 로 켄칭하고, 여과하고, 고체 및 여과액을 모두 뜨거운 에틸 아세테이트 (600 mL) 로 추출하고, 진공에서 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트 및 석유 에테르 (1:1, 200 mL) 의 혼합물로부터 -2O℃ 에서 결정화하여, 80 g 의 표제 (S,S)-이성질체를 키랄 HPLC 에 따라 백색 고체로, 66% 수율, de 100% 로 수득했다.
Figure 112011018196359-pct00051
Figure 112011018196359-pct00052
(S)-(+)-C-[C- 시클로프로필 -C-(3- 플루오로 - 페닐 )]-메틸아민 히드로클로라이드
HCl 의 무수 디옥산 (400 ml) 중 포화 용액에 (S)-2-메틸-2-프로판술핀산[(S)-시클로프로필-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드 (80 g, 0.3 mol) 을 0℃ 에서 첨가했다. r.t. 에서 1 시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 진공에서 증발시켰다. 잔사를 무수 에테르 (2x100 ml) 로 세척하고, 진공에서 건조시켜, 56 g 의 표제 화합물을 키랄 HPLC 에 따라 백색 고체로, 수율 93%, ee 100% 로 수득했다. [α]20 D = + 52.69 (c = 10 mg/mL, CH3OH).
Figure 112011018196359-pct00053
Figure 112011018196359-pct00054
(R)-(-)-C-[C- 시클로프로필 -C-(3- 플루오로 - 페닐 )]-메틸아민 히드로클로라이드.
표제 화합물을 (S)-2-메틸-2-프로판술핀산 [(R)-시클로프로필-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드 (0.16g, 0.6 mmol) 로부터 상기 동일한 과정에 따라 제조하여, 0.116 g 의 표제 화합물을 백색 고체로 수득했다. [α]20 D = -49.18 (c = 10 mg/mL, CH3OH), ee 100%.
1HNMR (CD3OD, 400 MHz, TMS=O): (S)-거울상이성질체와 동일.
하기의 거울상이성질성 순수 아민 히드로클로라이드는, 키랄 보조제, 입체선택성 그리냐드 첨가제를 이용해, 상응하는 알데히드의 축합으로부터 출발하는 3 단계 과정에서 유사하게 수득했고, 여기서 부분입체이성질체들의 혼합물이 재결정화에 의해 또는 크로마토그래피 (SFC 또는 컬럼) 에 의해 분할되었고, 주된 (S,S)-부분입체이성질체는 최종적으로 HCl 를 이용해 키랄 아민으로 변환되었다.
Figure 112011018196359-pct00055
Figure 112011018196359-pct00056
화학식 XIX 의 산-아미드의 합성:
Figure 112011018196359-pct00057
2-[((S)-1- 페닐 - 프로필카르바모일 )- 메틸 ]-벤조산.
호모프탈산 무수물 (810 mg, 5 mmol) 및 (S)-(-)-1-페닐프로필아민 (676 mg, 5 mmol) 의 아세토니트릴 (15 ml) 중의 혼합물을 마이크로파 조사 하에 +150℃ 에서 15 분 동안 가열했다. 백색 침전을 여과로 수집하고, 헵탄으로 세척하고, 진공에서 건조시켜 순수한 표제 화합물을 72% 수율 (1.065 g) 로 수득했다. 대안적으로, 호모프탈산 무수물 (16.214 g, 0.1 mol) 의 아세토니트릴 (100 ml) 중의 교반 용액에 (S)-(-)-1-페닐프로필아민 (13.83 g, 0.102 mol) 을 적가하고 (발열 반응), 수득한 반응 혼합물을 5 분 동안 환류시켰다. 이를 냉각시키고, 생성물을 상기에서와 같이 여과에 의해 분리하여, 23.4 g 의 무색 고체를 79% 수율로 수득했다.
Figure 112011018196359-pct00058
하기 화합물들은 각각 해당하는 호모프탈산 무수물 및 화학식 XVIII 내지 XI 의 아민으로부터 유사하게 수득했다. 반응은 일반적으로 실온에서 진행되었고, 생성물은 추출 또는 여과에 의해 단리했고, 추가정제없이 후속 단계에서 사용했다.
Figure 112011018196359-pct00059
2-({[(S)- 시클로프로필 -(3- 플루오로 - 페닐 )- 메틸 ]- 카르바모일 }- 메틸 )-6- 플루오로-벤조산.
Figure 112011018196359-pct00060
Figure 112011018196359-pct00061
2-({[(S)- 시클로부틸 -(3- 플루오로 - 페닐 )- 메틸 ]- 카르바모일 }- 메틸 )-6- 플루오로-벤조산.
LC-MS (m/z) 360.2 (MH+); tR = 1.31.
Figure 112011018196359-pct00062
2- 클로로 -6-[((S)-1- 페닐 - 프로필카르바모일 )- 메틸 ]-벤조산.
LC-MS (m/z) 332.2 (MH+); tR = 1.19.
Figure 112011018196359-pct00063
Figure 112011018196359-pct00064
2- 클로로 -6-({[(S)- 시클로프로필 -(3- 플루오로 - 페닐 )- 메틸 ]- 카르바모일 }- 메틸 )-벤조산.
Figure 112011018196359-pct00065
2-{[((S)- 시클로프로필 - 페닐 - 메틸 )- 카르바모일 ]- 메틸 }-6- 플루오로 -벤조산.
LC-MS (m/z) 328.4 (MH+); tR = 1.12.
Figure 112011018196359-pct00066
2-({[(S)-시클로프 로필 -(3-플루오로-페닐)-메틸]-카르바모일}-메틸)-4,6- 디플루오로 -벤조산.
Figure 112011018196359-pct00067
2-({[(S)- 시클로프로필 -(3- 플루오로 - 페닐 )- 메틸 ]- 카르바모일 }- 메틸 )-3,6- 디플루오로 -벤조산.
Figure 112011018196359-pct00068
2-({[(S)- 시클로부틸 -(3- 플루오로 - 페닐 )- 메틸 ]- 카르바모일 }- 메틸 )-6-요오도-벤조산.
화학식 XXIII 의 화합물의 합성:
Figure 112011018196359-pct00069
4-아세틸-3-((S)-1- 페닐 - 프로필아미노 )- 이소크로멘 -1-온.
2-[((S)-1-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-벤조산 (10 g), 아세트산 무수물 (50 ml) 및 N,N-디메틸아미노피리딘 (100 mg) 의 혼합물을 가벼운 환류 (Tmax = +124℃) 하에 7 분 동안 가열하고, 진공에서 +50℃ 에서 증발시켜, 표제 화합물을 연한 브라운색 고체로서 수득했다 (11.1 g, NMR 로 순도 98%).
Figure 112011018196359-pct00070
Figure 112011018196359-pct00071
4-아세틸-3-{[(S)- 시클로프로필 -(3- 플루오로 - 페닐 )- 메틸 ]-아미노}-8- 플루오로-이소크로멘-1-온.
2-({[(S)-시클로프로필-(3-플루오로-페닐)-메틸]-카르바모일}-메틸)-6-플루오로-벤조산 (12.92 g, 37.41 mmol) 및 아세트산 무수물 (100 mL, 1 mol) 의 혼합물을 +65℃ 에서 20 시간 동안 교반하고, 진공 (65℃, 10 mbar, 2 시간) 에서 증발시켜, 표제 화합물을 진득한 브라운 오일로서 수득하여, 추가정제없이 후속 단계에서 사용했다 (14.30 g, 수율 103.5%, 1H NMR 로 순도 95%).
Figure 112011018196359-pct00072
Figure 112011018196359-pct00073
4-아세틸-3-{[(S)- 시클로부틸 -(3- 플루오로 - 페닐 )- 메틸 ]-아미노}-8- 플루오로 -이소크로멘-1-온.
LC-MS (m/z) 384.4 (MH+); tR = 1.82.
Figure 112011018196359-pct00074
4-아세틸-8- 클로로 -3-((S)-1- 페닐 - 프로필아미노 )- 이소크로멘-1-온 .
2-클로로-6-[((S)-1-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-벤조산 (11.4 g) 및 아세트산 무수물 (50 ml) 을 103℃ 에서 60 분 동안 가열하고 증발시켜, 12.45 g 의 브라운 오일을 수득했다 (1H NMR 에 따라 순도 약 95%). LC-MS (m/z) 355.2 (MH+); tR = 1.82. 분석적으로 순수한 시료를 재결정화로 제조하여 (30 ml 의 뜨거운 MeCN 로부터 9 g), 표제 화합물 (4.41 g) 을 냉각 (드라이 아이스 - EtOH 욕) 및 여과 후 연황색 고체로 수득했다.
Figure 112011018196359-pct00075
Figure 112011018196359-pct00076
4-아세틸-3-[((S)- 시클로프로필 - 페닐 - 메틸 )-아미노]-8- 플루오로 - 이소크로멘- 1-온.
Figure 112011018196359-pct00077
Figure 112011018196359-pct00078
4-아세틸-3-{[(S)-시클로부틸-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미노}-8-요오도-이소크로멘-1-온.
Figure 112011018196359-pct00079
(2-옥소- 피롤리딘 -1-일)-아세트산.
2-피롤리돈 (2.66 ml, 34 mmol) 및 NaH (오일 중 60%, 1.25 g, 31.3 mmol) 의 THF (75 ml) 중의 혼합물을 기체 발생이 정지할 때까지 (30 분) 교반했다. tert-부틸 2-브로모아세테이트 (4.45 ml, 30 mmol) 를 첨가하고 r.t. 에서 밤새 교반한 후, 물 (200 ml) 및 에틸 아세테이트 (200 ml) 사이에 분배하여 중간체 2-(옥소-피롤리딘-1-일)-아세트산 tert-부틸 에스테르 (5.8 g) 를 수득했다. 이를 아세트산 (40 ml) 및 진한 수성 HCl (6 ml) 에 용해시켜 기체 분출을 관찰했다. r.t. 에서의 2 시간 동안의 교반 후, 증발시키고 톨루엔/에탄올으로부터 재결정화시켜 2.58 g 의 표제 화합물을 수득했다 (60% 수율).
Figure 112011018196359-pct00080
Figure 112011018196359-pct00081
1-{2-[8- 플루오로 -1-옥소-3-((S)-1- 페닐 - 프로필아미노 )-1H- 이소크로멘 -4-일]-2-옥소-에틸}- 피롤리딘 -2-온.
2-옥소-피롤리딘-1-일-아세트산 (1.56 g, 10.9 mmol) 의 1,2-디클로로에탄 (40 ml) 중의 용액에, 옥살릴 클로라이드 (0.95 ml, 10.9 mmol) 및 DMF (1 방울) 를 첨가해 기체 분출이 관찰되었다. r.t. 에서 1 시간 동안의 교반 후, 2-플루오로-6-[((S)-1-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-벤조산 (1.56 g, 4.95 mmol), 트리에틸아민 (2.1 ml, 14.9 mmol) 및 DMAP (85 mg, 0.1 eq.) 를 첨가하고, r.t. 에서 밤새 교반했다. 이를 0.2 M aq. HCl (100 ml) - 식염수 (100 ml) 의 혼합물 및 에틸 아세트산 (250 ml) 사이에 분배하고, 물로 세척하고 증발시켜 1.89 g 의 미정제 표제 화합물을 수득해, 추가 정제없이 후속 단계에서 사용했다.
1H NMR (500 MHz, DMSOd6, 선별된 공명): 4.51 & 4.58 (AB 시스템의 두 d, J=16.3 Hz, N-CH2-CO), 4.99 (q, J= 7.5 Hz, 1H, CH-NH), 11.31 (d, J= 7.9 Hz, 1H, NH).
Figure 112011018196359-pct00082
1-[2-(3-{[(S)- 시클로프로필 -(3- 플루오로 - 페닐 )- 메틸 ]-아미노}-8- 플루오로 -1-옥소-1 H- 이소크로멘 -4-일)-2-옥소-에틸]- 피롤리딘 -2-온.
표제 화합물은 유사하게 제조하고, SiO2 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제했다.
LC-MS (m/z) 453.3 (MH+); tR = 1.48.
Figure 112011018196359-pct00083
1-(2-{3-[((S)- 시클로프로필 - 페닐 - 메틸 )-아미노]-8- 플루오로 -1-옥소-1H- 이소크로멘 -4-일}-2-옥소-에틸)- 피롤리딘 -2-온.
표제 화합물을 유사하게 제조했다. LC-MS (m/z) 435.3 (MH+); tR = 1.43.
Figure 112011018196359-pct00084
1-{2-옥소-2-[1-옥소-3-((S)-1- 페닐 - 프로필아미노 )-1H- 이소크로멘 -4-일]-에틸}- 피롤리딘 -2-온.
표제 화합물을 유사하게 제조했다. LC-MS (m/z) 405.6 (MH+); tR = 1.47.
화학식 XXIII 의 화합물의 화학식 XXV 의 화합물로의 가수분해:
Figure 112011018196359-pct00085
2-(1-{[(S)- 시클로프로필 -(3- 플루오로 - 페닐 )- 메틸 ]- 카르바모일 }-2-옥소-프로필)-6- 플루오로 -벤조산.
4-아세틸-3-{[(S)-시클로프로필-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미노}-8-플루오로-2-벤조피란-1-온 (14.30 g, 38.72 mmol) 을 테트라히드로푸란 (50 mL) 및 메탄올 (50 mL) 의 혼합물에 용해시키고, 교반하면서 얼음/물 조에 위치시켰다. NaOH (H2O 중 1M, 100 ml) 을 첨가하고, 교반을 1 시간 동안 지속했다. 차가운 조를 치우고, 혼합물을 1 시간 동안 r.t.(20℃) 로 승온시켰다. 반응 혼합물을 얼음-물 혼합물 (200 g + 200 ml) 에 부은 후, 2 M aq. HCl (200 mL) 를 서서히 첨가하고, 에틸 아세테이트 (200 mL) 로 추출하고, 포화 수성 NaCl 로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 증발시켜 표제 화합물을 연한 브라운 발포체로 수득했다 (14.65 g, 수율 97.7%). 미정제 생성물을 추가 정제없이 후속 단계에서 사용했다. LC-MS (m/z) 388.3 (MH+); tR = 1.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 호변이성질체 및 부분입체이성질체의 혼합물.
하기 화합물을 유사하게 제조했다:
Figure 112011018196359-pct00086
2-(1-{[(S)- 시클로부틸 -(3- 플루오로 - 페닐 )- 메틸 ]- 카르바모일 }-2-옥소-프로필)-6- 플루오로 -벤조산.
LC-MS (m/z) 402.2 (MH+); tR = 1.36.
Figure 112011018196359-pct00087
2-(1-{[(S)- 시클로부틸 -(3- 플루오로 - 페닐 )- 메틸 ]- 카르바모일 }-2-옥소-프로필)-6- 요오도 -벤조산.
화학식 XXIV 및 XXV 의 화합물의 합성: 화학식 XXIV 의 화합물은 화학식 XXIII 의 화합물에 대해 기재된 것과 유사하게, 그러나 더 높은 온도 (150℃, 15 분) 에서 수득되었고, 이들은 일반적으로 분리 및 특징분석없이 화학식 XXV 의 화합물로 가수분해되어, 오직 화학식 XXIV 의 2 개의 화합물만 하기에 제시된다.
Figure 112011018196359-pct00088
3- 메틸 -1-옥소-1H- 이소크로멘 -4- 카르복실산 ((S)-1- 페닐 -프로필)-아미드.
표제 화합물을 SiO2 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제했다.
Figure 112011018196359-pct00089
Figure 112011018196359-pct00090
6,8-디플루오로-3-메틸-1-옥소-1H-이소크로멘-4-카르복실산[(S)-시클로프로필-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드.
표제 화합물을 SiO2 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제했다. LC-MS (m/z) 388.4 (MH+); tR = 1.39.
Figure 112011018196359-pct00091
2-[2-옥소-1-((S)-1- 페닐 - 프로필카르바모일 )-부틸]-벤조산.
2-[((S)-1-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-벤조산 (409 mg, 1.38 mmol), 프로피온산 무수물 (10 ml) 및 4-N,N-디메틸아미노피리딘 (15 mg) 의 밀봉된 혼합물을 150℃ 에서의 20 분 동안의 마이크로파 조사 하에 가열하고, 1M HCl (50 ml) 및 에틸 아세테이트 (100 ml) 사이에 분배했다. 유기층을 포화 수성 NaHCO3 (2x50 ml) 및 식염수로 세척하고, 진공에서 농축했다. 수득한 잔사에 메탄올 (25 ml) 테트라히드로푸란 (25 ml) 및 2M aq. NaOH (50 ml) 를 첨가하고 r.t. 에서 1 시간 동안 교반했다. 유기 휘발물질을 진공에서 제거하고, 3M aq. HCl 를 이용하여 pH 를 1 로 조정했다. 미정제 표제 생성물 (495 mg) 을 에틸 아세테이트 (150 ml) 를 이용한 추출로 분리하고, 추가 정제없이 후속 단계에서 사용했다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 호변이성질체 및 부분입체이성질체의 혼합물.
하기 화합물을 유사하게 수득했다:
Figure 112011018196359-pct00092
2- 플루오로 -6-[2-옥소-1-((S)-1- 페닐 - 프로필카르바모일 )-프로필]-벤조산.
LC-MS (m/z) 358.4 (MH+); tR = 1.17.
Figure 112011018196359-pct00093
2-(1-{[(S)- 시클로프로필 -(3- 플루오로 - 페닐 )- 메틸 ]- 카르바모일 }-2-옥소-프로필)-4,6- 디플루오로 -벤조산.
LC-MS (m/z) 406.7 (MH+); tR = 1.3.
화학식 XXXIII 의 화합물의 합성 (반응식 7):
Figure 112011018196359-pct00094
2-아미노-3- 메틸 -1-옥소-1,2- 디히드로 -이소퀴놀린-4- 카르복실산 ((S)-1- 페닐 -프로필)-아미드.
4-아세틸-3-((S)-1-페닐-프로필아미노)-2-벤조피란-1-온 (4.330 g, 13.47 mmol) 및 tert-부틸 카르바제이트 (1.959 g, 14.82 mmol) 의 아세토니트릴 (20 mL) 중의 용액을 140℃ 에서의 30 분 동안의 마이크로파 조사 하에 가열했다. LC-MS 주된 구성성분으로서의 중간체 [3-메틸-1-옥소-4-((S)-1-페닐-프로필카르바모일)-1H-이소퀴놀린-2-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 생성 (tR=1.36, UV 60%, ELSD 95%.). 이어서, 180℃ 에서의 총 30 분 동안의 마이크로파 조사 하 (주의: CO2 기체 형성; 반응 혼합물을 3 회 자동적으로 냉각시킨 후, 과량의 CO2 는 가열 전 구멍을 내어 방출시켜, 압력을 20 바아의 최대 한계점 미만으로 유지) 가열했다. 냉각 후, 과량의 CO2 는 바늘을 이용해 구멍을 낸 후 가볍게 흔들어 조심스럽게 제거한 후, 교반하고, 이어서 초음파 처리 하에 둔다 (주의: 매우 많은 기체 분출). 백색 침전이 형성되는데, 이를 여과하고, 아세토니트릴 및 물로 세척하여 순수한 표제 화합물을 수득한다 (3.07 g; 수율 = 67.9%).
Figure 112011018196359-pct00095
Figure 112011018196359-pct00096
2-아미노-8- 클로로 -3- 메틸 -1-옥소-1,2- 디히드로 -이소퀴놀린-4- 카르복실산 ((S)-1-페닐-프로필)-아미드.
LC-MS (m/z) 370.2 (MH+); tR = 1.2.
Figure 112011018196359-pct00097
2-아미노-8- 플루오로 -3- 메틸 -1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4- 카르복실산 ((S)-시 클로프 로필- 페닐 - 메틸 )-아미드.
Figure 112011018196359-pct00098
LC-MS (m/z) 366.5 (MH+); tR = 1.1.
2-아미노-1-옥소-3-(2-옥소- 피롤리딘 -1- 일메틸 )-1,2- 디히드로 -이소퀴놀린-4-카르복실산 ((S)-1- 페닐 -프로필)-아미드.
LC-MS (m/z) 419.7 (MH+); tR = 1.06.
Figure 112011018196359-pct00099
2-아미노-8- 플루오로 -3- 메틸 -1-옥소-1,2- 디히드로 -이소퀴놀린-4- 카르복실산 [(S)-시 클로프 로필-(3- 플루오로 - 페닐 )- 메틸 ]-아미드.
LC-MS (m/z) 384.4 (MH+); tR = 1.15.
Figure 112011018196359-pct00100
2-아미노-8- 플루오로 -1-옥소-3-(2-옥소- 피롤리딘 -1- 일메틸 )-1,2- 디히드로 -이소퀴놀린-4- 카르복실산 [(S)- 시클로프로필 -(3- 플루오로 - 페닐 )- 메틸 ]-아미드.
LC-MS (m/z) 467.4 (MH+); tR = 1.12.
Figure 112011018196359-pct00101
2-아미노-8- 플루오로 -3- 메틸 -1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4- 카르복실산 [(S)-시 클로 부틸-(3- 플루오로 - 페닐 )- 메틸 ]-아미드.
2-(1-{[(S)-시클로부틸-(3-플루오로-페닐)-메틸]-카르바모일}-2-옥소-프로필)-6-플루오로-벤조산 (2.148 g, 5.351 mmol) 및 tert-부틸 카르바제이트 (1.628 g, 12.32 mmol) 의 벤젠 (100 mL) 중 용액을 환류 하에 20 시간 동안 교반했다. LC-MS 는 (4-{[(S)-시클로부틸-(3-플루오로-페닐)-메틸]-카르바모일}-8-플루오로-3-메틸-1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 형성을 나타냈다 (tR = 1.54, UV 39%, ELSD 80%, m/z 398.4 (주된 것), 442.5, 498.7 (MH+)). 반응 혼합물을 공비증류시켰다. 잔사를 1,2-디클로로에탄 (15 ml) 에 용해시키고, TFA (15 ml) 를 첨가했다. 60 분 후, 이것을 증발시키고, 포화 aq. NaHCO3 및 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 증발시켜 표제 화합물 (1.7 g) 의 미정제 잔사를 수득하고, 이를 추가 정제없이 후속 단계에서 사용했다.
LC-MS (m/z) 398.0 (MH+), tR = 1.24.
하기 화합물들을 유사하게 제조했다:
Figure 112011018196359-pct00102
2-아미노-8- 요오도 -3- 메틸 -1-옥소-1,2- 디히드로 -이소퀴놀린-4- 카르복실산 [(S)-시 클로 부틸-(S- 플루오로 - 페닐 )- 메틸 ]]-아미드.
Figure 112011018196359-pct00103
4-[1- 에톡시 - 에트 -(E)- 일리덴 ]-8- 플루오로 - 이소크로만 -1,3- 디온 .
8-플루오로-이소크로만-1,3-디온 (7.125 g, 39.55 mmol) 및 트리에틸 오르토아세테이트 (50.0 mL, 273 mmol) 의 현탁액을 약한 환류까지 5 분 동안 가열하고, 환류를 10 분 동안 지속했다. 이를 r.t. 로 냉각시켜 결정성 생성물이 형성되었다. 이를 드라이 아이스-EtOH 조에서 더 냉각시키고, 여과하고, 차가운 에탄올 (3x15 ml) 로 세척하고, 진공에서 건조시켜 (50℃, 30 분), 4.600 g 의 표제 화합물을 핑크 고체로 수득했다. 상청액을 증발시키고, 자주색 오일 잔사를 에탄올 (20 ml) 로 켄칭하여 결정질 생성물을 형성해, 여과로 분리하여 693 mg 이상의 표제 화합물을 총 수율 53.5% 로 수득했다. LC-MS (m/z) 251.2 (MH+), tR=1.05.
Figure 112011018196359-pct00104
Figure 112011018196359-pct00105
(8- 플루오로 -3- 메틸 -1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일)- 카르밤산 tert -부틸 에스테르.
4-[1-에톡시-에트-(E)-일리덴]-8-플루오로-2-벤조피란-1,3-디온 (5.25 g, 21.0 mmol), tert-부틸 카르바제이트 (3.43 g, 26.0 mmol) 의 에탄올 (25.0 mL, 428 mmol) 중 현탁액을 환류 하에 30 분 동안 가열하여 다량의 기체가 형성되었다. 수득한 투명한 자주색 용액을 r.t. 로 냉각시켜, 침전을 형성하고, 드라이 아이스-에탄올 조에서 냉각시키고, 여과하고 차가운 에탄올 (3x10 ml) 로 세척하여, 3.436 g 의 순수한 표제 생성물을 수득했다. 상청액을 물 (200 ml), 포화 수성 NaHCO3 (50 ml) 및 디이소프로필 에테르 (약 20 ml) 로 켄칭하고, 진탕시키고, 이어서 헵탄 (100 ml) 으로 켄칭하고 초음파처리했다. 백색 침전물을 여과에 의해 상기 이중층 시스템으로부터 분리하여 470 mg 이상의 표제 생성물을 수득했다; 총 수율 63.7%. LC-MS (m/z) 293.0 (미량, MH+), 분절들: 237.3, 193.2 (주된 것, M-Boc), 176.3.
Figure 112011018196359-pct00106
회전장애이성질체 A 및 B 에 해당하는 모든 이중 신호들은 합쳤다.
하기의 화합물을 유사하게 수득했다:
Figure 112011018196359-pct00107
(8- 플루오로 -3- 메틸 -1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일)-프로필- 카르밤산 tert -부틸 에스테르
Figure 112011018196359-pct00108
(4- 브로모 -8- 플루오로 -3- 메틸 -1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일)- 카르밤산 tert -부틸 에스테르.
(8-플루오로-3-메틸-1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (501.9 mg, 1.717 mmol) 및 N-브로모숙신이미드 (366.0 mg, 2.056 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중 용액을 r.t. 에서 60 분 동안 교반했다. 이것을 50 ml 에테르에 붓고, 5% aq. NaHCO3 로 2 회 세척한 후, 물로 3 회 세척하고, 백색 침전이 형성되어, 이를 여과하고 에테르로 세척하여 118 mg 의 순수한 표제 생성물을 수득했다. 상청액은 490 mg 이상의 표제 생성물을 무색 고체로서 제공했다; 총 수율 95.4%. LC-MS (m/z) 271.5 및 273.3 (주된 분절, M-Boc), tR=1.39.
Figure 112011018196359-pct00109
하기 화합물을 유사하게 수득했다:
Figure 112011018196359-pct00110
(4- 브로모 -8- 플루오로 -3- 메틸 -1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일)-프로필- 카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112011018196359-pct00111
(4- 브로모 -1- 에틸아미노 -8- 플루오로 -3- 메틸 -2H-이소퀴놀린-1-온.
(4-브로모-8-플루오로-3-메틸-1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일)-카르밤산 tert- 부틸 에스테르 (100.0 mg, 0.2694 mmol) 의 트리플루오로아세트산 (1 mL) 중 용액을 r.t. 에서 40 분간 교반하고 증발시켰다. LC-MS 07-07-2008 12-11-51. wiff: 원하는 중간체 2-아미노-4-브로모-8-플루오로-3-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온 [B] (tR=1.01, m/z MH+ 271.3 & 273.3) 및 짐작되는 그의 트리플루오로아세틸 유도체 (tR = 1.19, m/z MH+ 367.2 & 369.2) 의 약 2:1 혼합물. 대안적으로, BOC 기의 탈보호는 메탄올 중의 진한 HCl 용액 내에서 환류 하에 순차적으로 수행했다 (5 분). 이를 2 ml 메탄올, 물에서의 20% KOH 0.3 ml 과 혼합하고, 5 분 동안 환류시키고, 냉각시키고, 물 (3 ml) 로 켄칭했다. 침전물을 여과하여 46.2 mg 의 연황색 고체를 상기 화합물들의 4:1 혼합물로서 수득했다. 이를 MeOH (3 ml) 에 현탁시키고, 아세트알데히드 (0.20 mL, 3.6 mmol) 를 첨가한 후, 나트륨 시아노보로히드라이드 (100.0 mg, 1.591 mmol) 및 아세트산 (0.4 mL, 7 mmol) 을 첨가했다. 이것을 90 분 동안 교반하고, 5% 수성 KOH (10 ml) 로 희석하고, 20 분 동안 교반시키고 여과하여 20 mg 의 표제 생성물을 수득했다. LC-MS (m/z) 299.4 & 301.4 (MH+), tR=1.42.
Figure 112011018196359-pct00112
Figure 112011018196359-pct00113
2- 에틸아미노 -8- 플루오로 -3- 메틸 -1-옥소-1,2- 디히드로 -이소퀴놀린-4- 카르복실산.
4-브로모-2-에틸아미노-8-플루오로-3-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온 (1.526 g, 4.847 mmol), 팔라듐 아세테이트 (108.8 mg, 0.4847 mmol), 4,5-비스-디페닐포스파닐-9,9-디메틸-9H-잔텐 (=Xantphos, 280.5 mg, 0.4847 mmol) 및 나트륨 카르보네이트 (1.541 g, 14.54 mmol) 의 톨루엔 (10 mL) 중 교반 현탁액을 일산화탄소로 5 바아 (6 배) 까지 충전했다. 이것을 뜨거운 오일 조 (122℃, P=6 바아) 에서 19 시간 동안 교반하고, 냉각시키고, 과량의 CO 를 방출시켰다. 이것을 20 ml EtOH 로 켄칭하고, 여과하고, 3:1 에테르-EtOAc (3 x 100 ml) 및 5% aq. NaHCO3 (100 ml) 사이에 분배했다. 각각의 유기층을 2x5 ml 5% aq. NaHCO3 로 세척했다. 유기 용액은 미정제 미반응 출발 물질 (865 mg) 을 포함했다. 조합한 수용액을 3M aq. HCl (pH=0) 를 이용해 0℃ 에서 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (4x50 ml) 로 추출하고, 각각의 유기층을 포화 aq. NaCl (2x5 ml) 로 세척했다. 조합한 유기 용액을 건조시키고 (Na2SO4), 회전증발시켜 순수한 표제 화합물 (190 mg; 수율 = 15%) 을 진한 고체로 수득했다. LC-MS (m/z) 265.2 (MH+), 분절: 221.4 (M-CO2), 178.7 (M-CO2-EtNH); tR=0.74.
Figure 112011018196359-pct00114
하기 화합물을 유사하게 수득했다:
Figure 112011018196359-pct00115
2-( tert - 부톡시카르보닐 -프로필-아미노)-8- 플루오로 -3- 메틸 -1-옥소-1,2- 디히드로 -이소퀴놀린-4- 카르복실산
Figure 112011018196359-pct00116
2- tert - 부톡시카르보닐아미노 -8- 플루오로 -3- 메틸 -1-옥소-1,2- 디히드로 -이소퀴놀린-4- 카르복실산 .
Figure 112011018196359-pct00117
(3- 브로모메틸 -4-{[(S)- 시클로부틸 -(3- 플루오로 - 페닐 )- 메틸 ]- 카르바모일 }-8-플루오로-1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일)-프로필- 카르밤산 tert -부틸 에스테르
(4-{[(S)-시클로부틸-(3-플루오로-페닐)-메틸]-카르바모일}-8-플루오로-3-메틸-1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일)-프로필-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.2 g, 0.4 mmol; 실시예 8 에 기재된 바와 같이 제조), 사염화탄소 (50 mL), N-브로모숙신이미드 (0.072 g, 0.41 mmol) 및 벤조일 퍼옥시드 (10 mg,0.04 mmol) 를 80℃ 에서 2 시간 동안 데웠다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 10 ml 의 물로 세척햇다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 회전증발시켜 0.3 g 미정제 생성물을 수득했다. 생성물을 실리카 겔 상에서 Etac:Hept, 30:70 를 용출액으로 이용하여 크로마토그래피하여 0.15 g 의 표제 화합물을 오일로서 수득했다.
Figure 112011018196359-pct00118
3- 브로모메틸 -8- 플루오로 -1-옥소-2- 프로필아미노 -1,2- 디히드로 -이소퀴놀린-4-카 르복실 산 [(S)- 시클로부틸 -(3- 플루오로 - 페닐 )- 메틸 ]-아미드
0.15 mg (3-브로모메틸-4-{[(S)-시클로부틸-(3-플루오로-페닐)-메틸]-카르바모일}-8-플루오로-1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일)-프로필-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 실온에서 밤새 2 mL 1,2-디클로로에탄 및 2 mL 트리플루오로아세트산에서 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 표제 화합물을 수득했다.
Figure 112011018196359-pct00119
2-아미노-8- 플루오로 -3- 메틸 -1-옥소-1,2- 디히드로 -이소퀴놀린-4- 카르복실산 3-요 오 도- 벤질아미드
아세토니트릴 중의 [8-플루오로-4-(3-요오도-벤질카르바모일)-3-메틸-1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (실시예 8 에 기재된 바와 같이 제조) 를 가열하여 2-아미노-3-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산 ((S)-1-페닐-프로필)-아미드의 합성에서 기재된 바와 같이 tert-부톡시 카르보닐기를 제거하여, 표제 화합물을 수득했다.
본 발명의 화합물
실시예 1
Figure 112011018196359-pct00120
1a 2- 시클로펜틸 -3- 메틸 -1-옥소-1,2- 디히드로 -이소퀴놀린-4- 카르복실산 ((S)-1-페닐-프로필)-아미드.
4-아세틸-3-((S)-1-페닐-프로필아미노)-이소크로멘-1-온 (60 mg) 및 시클로펜틸아민 (0.06 mL) 의 아세토니트릴 (0.2 mL) 중 혼합물을 170℃ 에서 15 분 동안의 마이크로파 조사 하에 가열했다. 반응 혼합물을 2M HCl (3 mL) 및 에틸 아세테이트 (3 mL) 사이에 분배했다. 유기상을 SiO2 에 흡수시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (2O g SiO2 컬럼, 구배 헵탄 - 에틸 아세테이트, 생성물은 40% 에틸 아세테이트와 함께 나옴) 하여, 18 mg 의 표제 화합물을 무색 고체로 수득했다. LC-MS (m/z) 389.5 (MH+); tR = 1.52.
하기 화합물들을 화학식 XXIII 의 해당하는 케텐-아미날 및 적당한 화학식 VI 의 아미노 화합물로부터 유사하게 수득했다:
Figure 112011018196359-pct00121
1b 2- 시클로프로필 -3- 메틸 -1-옥소-1,2- 디히드로 -이소퀴놀린-4- 카르복실산 ((S)-1-페닐-프로필)-아미드.
Figure 112011018196359-pct00122
Figure 112011018196359-pct00123
1c 2- 시클로부틸 -3- 메틸 -1-옥소-1,2- 디히드로 -이소퀴놀린-4- 카르복실산 ((S)-1-페닐-프로필)-아미드.
LC-MS (m/z) 375.3 (MH+); tR = 1.43.
Figure 112011018196359-pct00124
1d 2- 시클로헥실 -3- 메틸 -1-옥소-1,2- 디히드로 -이소퀴놀린-4- 카르복실산 ((S)-1-페닐-프로필)-아미드.
LC-MS (m/z) 403.1 (MH+); tR = 1.6.
Figure 112011018196359-pct00125
1e 3- 메틸 -1-옥소-2-(2,2,2- 트리플루오로 - 에틸아미노 )-1,2- 디히드로 -이소퀴놀린-4- 카르복실산 ((S)-1- 페닐 -프로필)-아미드.
Figure 112011018196359-pct00126
Figure 112011018196359-pct00127
1f 3- 메틸 -1-옥소-2-(2,2,2- 트리플루오로 -에틸)-1,2- 디히드로 -이소퀴놀린-4-카르복실산 ((S)-1- 페닐 -프로필)-아미드.
LC-MS (m/z) 403.1 (MH+); tR = 1.41.
Figure 112011018196359-pct00128
1g 3- 메틸 -1-옥소-2-피페리딘-1-일-1,2- 디히드로 -이소퀴놀린-4- 카르복실산 ((S)-1-페닐-프로필)-아미드.
LC-MS (m/z) 404.5 (MH+); tR = 1.63.
Figure 112011018196359-pct00129
1h 2- tert - 부틸아미노 -3- 메틸 -1-옥소-1,2- 디히드로 -이소퀴놀린-4- 카르복실산 ((S)-1-페닐-프로필)-아미드.
반응을 위한 tert-부틸히드라진의 용액을 tert-부틸히드라진 히드로클로라이드와 무수 Na2CO3 의 아세토니트릴 중의 현탁액과 50℃ 에서 진탕시킨 후 여과하여 수득했다. 반응을 140℃ 에서 진행했다 (15 분).
LC-MS (m/z) 392.8 (MH+); tR = 1.55.
Figure 112011018196359-pct00130
1i 2- 이소프로필아미노 -3- 메틸 -1-옥소-1,2- 디히드로 -이소퀴놀린-4- 카르복실산 ((S)-1- 페닐 -프로필)-아미드.
유사한 tR 값 (0.75, 0.76 및 0.77, HPLC 방법 B; TLC 로 동일한 Rf 값) 을 가진 반응 혼합물에서, 표제 생성물 및 2 개의 구조이성질체성 벤조디아제핀을 포함하는 3 가지 구조이성질체가 관찰되었다. 이들을 플래쉬 크로마토그래피 (70 g SiO2 컬럼 상의 400 mg 의 반응 혼합물, 구배 헵탄 - 에틸 아세테이트, 생성물이 30-40% 에틸 아세테이트에서 나옴) 로 분리하고, 각각의 분획을 LC-MS 로 분석하고, 오직 순수한 분획만을 증발시켰다. LC-MS (m/z) 378.3 (MH+); tR = 0.77 (방법 B); 1.46 (방법 A).
Figure 112011018196359-pct00131
Figure 112011018196359-pct00132
1k 3- 메틸 -1-옥소-2-프로필-1,2- 디히드로 -이소퀴놀린-4- 카르복실산 ((S)-1-페닐-프로필)-아미드.
LC-MS (m/z) 363.7 (MH+); tR = 1.37.
Figure 112011018196359-pct00133
1l 2-부틸-3- 메틸 -1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4- 카르복실산 ((S)-1-페닐-프로필)-아미드.
LC-MS (m/z) 377.6 (MH+); tR = 1.48.
Figure 112011018196359-pct00134
1m 3- 메틸 -2-(3- 메틸 -부틸)-1-옥소-1,2- 디히드로 -이소퀴놀린-4- 카르복실산 ((S)-1-페닐-프로필)-아미드.
LC-MS (m/z) 391.8 (MH+); tR = 1.58.
Figure 112011018196359-pct00135
1n 2-(2- 메톡시 -에틸)-3- 메틸 -1-옥소-1,2- 디히드로 -이소퀴놀린-4- 카르복실산 ((S)-1-페닐-프로필)-아미드.
LC-MS (m/z) 379.6 (MH+); tR = 1.25.
Figure 112011018196359-pct00136
1o 3- 메틸 -1-옥소-2-(테트라히드로푸란-2- 일메틸 )-1,2- 디히드로 -이소퀴놀린-4-카 르복실 산 ((S)-1- 페닐 -프로필)-아미드.
LC-MS (m/z) 405.5 (MH+); tR = 1.31.
Figure 112011018196359-pct00137
1p 3- 메틸 -1-옥소-2- 펜틸 -1,2- 디히드로 -이소퀴놀린-4- 카르복실산 ((S)-1- 페닐 -프로필)-아미드.
LC-MS (m/z) 391.7 (MH+); tR = 1.59.
Figure 112011018196359-pct00138
1q 3- 메틸 -2-(2- 메틸술파닐 -에틸)-1-옥소-1,2- 디히드로 -이소퀴놀린-4- 카르복 실산 ((S)-1- 페닐 -프로필)-아미드.
LC-MS (m/z) 395.0 (MH+); tR = 1.37.
Figure 112011018196359-pct00139
1r 2-부틸-3- 메틸 -1-옥소-1,2- 디히드로 -이소퀴놀린-4- 카르복실산 ((S)-1- 페닐 -프로필)-아미드.
에톡시아민 히드로클로라이드를 디이소프로필에틸아민 (1 eq.) 존재 하의 150℃ 에서의 15 분 동안의 축합에 이용했다.
LC-MS (m/z) 365.7 (MH+); tR = 1.29.
Figure 112011018196359-pct00140
1s 2- 시클로부틸아미노 -8- 플루오로 -3- 메틸 -1-옥소-1,2- 디히드로 -이소퀴놀린-4-카 르복실 산 ((S)- 시클로프로필 - 페닐 - 메틸 )-아미드.
LC-MS (m/z) 420.6 (MH+); tR = 1.50.
Figure 112011018196359-pct00141
1t 2- 시클로펜틸아미노 -8- 플루오로 -3- 메틸 -1-옥소-1,2- 디히드로 -이소퀴놀린-4-카 르복실 산 ((S)- 시클로프로필 - 페닐 - 메틸 )-아미드.
LC-MS (m/z) 434.4 (MH+); tR = 1.59.
Figure 112011018196359-pct00142
1u 2- 에톡시 -8- 플루오로 -3- 메틸 -1-옥소-1,2- 디히드로 -이소퀴놀린-4- 카르복실 산 ((S)- 시클로프로필 - 페닐 - 메틸 )-아미드.
LC-MS (m/z) 395.4 (MH+); tR = 1.29.
Figure 112011018196359-pct00143
1v 8- 클로로 -2- 에톡시 -3- 메틸 -1-옥소-1,2- 디히드로 -이소퀴놀린-4- 카르복실산 ((S)-1-페닐-프로필)-아미드.
에톡시아민 히드로클로라이드를 디이소프로필에틸아민 (1 eq.) 존재 하의 170℃ 에서의 10 분 동안의 축합에 이용했다.
LC-MS (m/z) 399.3 (MH+); tR = 1.39.
Figure 112011018196359-pct00144
1w 8- 클로로 -2- 이소부톡시 -3- 메틸 -1-옥소-1,2- 디히드로 -이소퀴놀린-4- 카르복실산 ((S)-1- 페닐 -프로필)-아미드.
O-이소-부틸히드록실아민 히드로클로라이드를 디이소프로필에틸아민 (1 eq.) 존재 하의 170℃ 에서의 10 분 동안의 축합에 이용했다.
LC-MS (m/z) 427.1 (MH+); tR = 1.61.
Figure 112011018196359-pct00145
1x 8- 클로로 -3- 메틸 -1-옥소-2- 프로폭시 -1,2- 디히드로 -이소퀴놀린-4- 카르복실 산 ((S)-1- 페닐 -프로필)-아미드.
1-(아미노옥시)프로판 히드로클로라이드를 디이소프로필에틸아민 (1 eq.) 존재 하의 170℃ 에서의 10 분 동안의 축합에 이용했다.
LC-MS (m/z) 413.1 (MH+); tR = 1.5.
Figure 112011018196359-pct00146
1y 2,3 -디메틸-1-옥소-1,2- 디히드로 -이소퀴놀린-4- 카르복실산 ((S)-1- 페닐 -프로필)-아미드.
LC-MS (m/z) 335.4 (MH+); tR = 1.16.
Figure 112011018196359-pct00147
1z 2-이소프로필-3- 메틸 -1-옥소-1,2- 디히드로 -이소퀴놀린-4- 카르복실산 ((S)-1-페닐-프로필)-아미드.
LC-MS (m/z) 363.5 (MH+); tR = 1.37.
Figure 112011018196359-pct00148
1 aa 2-(2,2- 디플루오로 -프로필)-3- 메틸 -1-옥소-1,2- 디히드로 -이소퀴놀린-4-카르복실산 ((S)-1- 페닐 -프로필)-아미드.
LC-MS (m/z) 399.3 (MH+); tR = 1.38.
실시예 2
Figure 112011018196359-pct00149
2a 2- 에틸아미노 -3- 메틸 -1-옥소-1,2- 디히드로 -이소퀴놀린-4- 카르복실산 ((S)-1-페닐-프로필)-아미드.
2-아미노-3-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산 ((S)-1-페닐-프로필)-아미드 (3.04 g, 9.06 mmol) 및 나트륨 시아노보로히드라이드 (1.00 g, 15.9 mmol) 의 메탄올 (25 mL) 중 혼합물에, 아세트알데히드 (2.00 mL, 35.6 mmol) 를 첨가한 후 아세트산 (2.5 mL, 44 mmol) 를 적가했다 (주의: 기체 분출이 있는 발열 반응). 수득한 투명한 무색 용액을 r.t. 에서 30 분 동안 교반했다. 더 많은 나트륨 시아노보로히드라이드 (1 g), 아세트알데히드 (1 ml), 및 아세트산 (2 ml) 을 첨가하고, 교반을 2 시간 동안 지속했다. LC-MS 는 표제 생성물로의 완전한 전환과 함께 미량의 알킬화 생성물 형성을 표시했다 (UV 1.3%, tR = 1.5, m/z (MH+) 392.4). 반응 혼합물을 5% aq. NaHCO3 (100 ml, pH=7) 및 에틸 아세테이트 (3x50 mL) 사이에 분배하고, 조합한 유기 용액을 물로 3 회 세척하고, 증발시켜 3.2 g 의 무색 고체 잔사를 수득했다. 미정제 생성물을 1,2-디클로로에탄이 있는 100 g 의 미리 팩킹한 SiO2 컬럼에 옮기고 에탄올 중 20% 부터 50% 의 에틸 아세테이트 구배를 이용하여 플래쉬크로마토그래피했다. 표제 생성물은 40 내지 50% 에틸 아세테이트를 사용해 나와, 증발 및 60℃ 에서의 2 시간 동안의 고진공에서의 건조 후 2.73 g 의 무색 발포체를 수득했다. LC-MS (m/z) 364.6 (MH+); tR = 1.33. LC-고해상도 MS: C22H26N3O2 (MH+) 에 대한 계산값 364.2020, 실측값 364.2006.
Figure 112011018196359-pct00150
하기 화합물을 해당하는 알데히드를 이용한 환원적 알킬화에 의해 유사하게 수득했다:
Figure 112011018196359-pct00151
2b 3- 메틸 -1-옥소-2- 프로필아미노 -1,2- 디히드로 -이소퀴놀린-4- 카르복실산 ((S)-1-페닐-프로필)-아미드.
LC-MS (m/z) 378.5 (MH+); tR = 1.47.
Figure 112011018196359-pct00152
2c 2- 부틸아미노 -3- 메틸 -1-옥소-1,2- 디히드로 -이소퀴놀린-4- 카르복실산 ((S)-1-페닐-프로필)-아미드.
LC-MS (m/z) 392.8 (MH+); tR = 1.59.
Figure 112011018196359-pct00153
2d 2- 이소부틸아미노 -3- 메틸 -1-옥소-1,2- 디히드로 -이소퀴놀린-4- 카르복실산 ((S)-1-페닐-프로필)-아미드.
LC-MS (m/z) 392.7 (MH+); tR = 1.59.
Figure 112011018196359-pct00154
2e 2-(2,2-디메틸- 프로필아미노 )-3- 메틸 -1-옥소-1,2- 디히드로 -이소퀴놀린-4-카르복실산 ((S)-1- 페닐 -프로필)-아미드.
LC-MS (m/z) 406.6 (MH+); tR = 1.69.
Figure 112011018196359-pct00155
2f 2-( 시클로프로필메틸 -아미노)-3- 메틸 -1-옥소-1,2- 디히드로 -이소퀴놀린-4-카르복실산 ((S)-1- 페닐 -프로필)-아미드.
LC-MS (m/z) 390.6 (MH+); tR = 1.47.
Figure 112011018196359-pct00156
2g 2-(2,2-디메틸- 프로필아미노 )-3- 메틸 -1-옥소-1,2- 디히드로 -이소퀴놀린-4-카르복실산 ((S)-1- 페닐 -프로필)-아미드.
LC-MS (m/z) 406.9 (MH+); tR = 1.69.
Figure 112011018196359-pct00157
2h 8- 클로로 -2- 에틸아미노 -3- 메틸 -1-옥소-1,2- 디히드로 -이소퀴놀린-4- 카르복실산 ((S)-1- 페닐 -프로필)-아미드.
LC-MS (m/z) 398.0 (MH+); tR = 1.46.
Figure 112011018196359-pct00158
2i 2-에틸 아 미 노 -8- 플루오로 -3- 메틸 -1-옥소-1,2- 디히드로 -이소퀴놀린-4- 카르 복실산 ((S)- 시클로프로필 - 페닐 - 메틸 )-아미드.
LC-MS (m/z) 394.4 (MH+); tR = 1.41.
Figure 112011018196359-pct00159
2j 8- 플루오로 -2- 이소부틸아미노 -3- 메틸 -1-옥소-1,2- 디히드로 -이소퀴놀린-4-카르복실산 ((S)- 시클로프로필 - 페닐 - 메틸 )-아미드.
LC-MS (m/z) 422.4 (MH+); tR = 1.59.
Figure 112011018196359-pct00160
2k 8- 플루오로 -3- 메틸 -1-옥소-2- 프로필아미노 -1,2- 디히드로 -이소퀴놀린-4- 카 르복실산 ((S)- 시클로프로필 - 페닐 - 메틸 )-아미드.
LC-MS (m/z) 408.6 (MH+); tR = 1.52.
Figure 112011018196359-pct00161
2l 8- 클로로 -3- 메틸 -1-옥소-2- 프로필아미노 -1,2- 디히드로 -이소퀴놀린-4- 카르복실산 ((S)-1- 페닐 -프로필)-아미드.
LC-MS (m/z) 412.3 (MH+); tR = 1.58.
Figure 112011018196359-pct00162
2m 8- 클로로 -2- 이소부틸아미노 -3- 메틸 -1-옥소-1,2- 디히드로 -이소퀴놀린-4- 카 르복실산 ((S)-1- 페닐 -프로필)-아미드.
LC-MS (m/z) 426.3 (MH+); tR = 1.69.
Figure 112011018196359-pct00163
2n 2- 에틸아미노 -1-옥소-3-(2-옥소- 피롤리딘 -1- 일메틸 )-1,2- 디히드로 -이소퀴놀린-4- 카르복실산 ((S)-1- 페닐 -프로필)-아미드.
LC-MS (m/z) 447.7 (MH+); tR = 1.22.
Figure 112011018196359-pct00164
2o 1-옥소-3-(2-옥소- 피롤리딘 -1- 일메틸 )-2- 프로필아미노 -1,2- 디히드로 -이소퀴놀린-4- 카르복실산 ((S)-1- 페닐 -프로필)-아미드.
LC-MS (m/z) 461.6 (MH+); tR = 1.32.
Figure 112011018196359-pct00165
2p 2- 에틸아미노 -8- 플루오로 -3- 메틸 -1-옥소-1,2- 디히드로 -이소퀴놀린-4- 카르 복실산 [(S)- 시클로프로필 -(3- 플루오로 - 페닐 )- 메틸 ]-아미드.
LC-MS (m/z) 412.4 (MH+); tR = 1.38.
Figure 112011018196359-pct00166
2q 8- 플루오로 -3- 메틸 -1-옥소-2- 프로필아미노 -1,2- 디히드로 -이소퀴놀린-4- 카 르복실산 [(S)- 시클로프로필 -(3- 플루오로 - 페닐 )- 메틸 ]-아미드.
LC-MS (m/z) 426.3 (MH+); tR = 1.51.
Figure 112011018196359-pct00167
2r 2- 에틸아미노 -8- 플루오로 -1-옥소-3-(2-옥소- 피롤리딘 -1- 일메틸 )-1,2- 디히드로 -이소퀴놀린-4- 카르복실산 [(S)- 시클로프로필 -(3- 플루오로 - 페닐 )- 메틸 ]-아미드.
LC-MS (m/z) 495.7 (MH+); tR = 1.27.
Figure 112011018196359-pct00168
2s 2- 에틸아미노 -8- 플루오로 -3- 메틸 -1-옥소-1,2- 디히드로 -이소퀴놀린-4- 카르 복실산 [(S)- 시클로부틸 -(3- 플루오로 - 페닐 )- 메틸 ]-아미드.
LC-MS (m/z) 426.3 (MH+); tR = 1.47.
LC-고해상도 MS C24H26F2N3O2 (MH+) 에 대한 계산값 426.1988, 실측값 426.1980.
Figure 112011018196359-pct00169
2t 2- 에틸아미노 -8- 플루오로 -3- 메틸 -1-옥소-1,2- 디히드로 -이소퀴놀린-4- 카르복실산 ((S)-1- 페닐 -프로필)-아미드.
LC-MS (m/z) 382.4 (MH+); tR = 1.26.
Figure 112011018196359-pct00170
2u 8- 플루오로 -3- 메틸 -2- 메틸아미노 -1-옥소-1,2- 디히드로 -이소퀴놀린-4- 카르 복실산 ((S)- 시클로프로필 - 페닐 - 메틸 )-아미드.
LC-MS (m/z) 380.4 (MH+); tR = 1.17.
Figure 112011018196359-pct00171
2v 8- 플루오로 -3- 메틸 -2- 메틸아미노 -1-옥소-1,2- 디히드로 -이소퀴놀린-4- 카르복실산 [(S)- 시클로프로필 -(4- 플루오로 - 페닐 )- 메틸 ]-아미드.
LC-MS (m/z) 398.0 (MH+); tR = 1.21.
Figure 112011018196359-pct00172
2w 2- 에틸아미노 -8- 플루오로 -3- 메틸 -1-옥소-1,2- 디히드로 -이소퀴놀린-4- 카르 복실산 [(S)- 시클로프로필 -(4- 플루오로 - 페닐 )- 메틸 ]-아미드.
LC-MS (m/z) 412.3 (MH+); tR = 1.32.
Figure 112011018196359-pct00173
2x 8- 플루오로 -3- 메틸 -2- 메틸아미노 -1-옥소-1,2- 디히드로 -이소퀴놀린-4- 카르 복실산 [(S)- 시클로프로필 -(3,4- 디플루오로 - 페닐 )- 메틸 ]-아미드.
LC-MS (m/z) 416.3 (MH+); tR = 1.26.
Figure 112011018196359-pct00174
2y 2- 에틸아미노 -8- 플루오로 -3- 메틸 -1-옥소-1,2- 디히드로 -이소퀴놀린-4- 카르 복실산 [(S)- 시클로프로필 -(3,4- 디플루오로 - 페닐 )- 메틸 ]-아미드.
LC-MS (m/z) 430.3 (MH+); tR = 1.37.
Figure 112011018196359-pct00175
2z 8- 플루오로 -3- 메틸 -2- 메틸아미노 -1-옥소-1,2- 디히드로 -이소퀴놀린-4- 카르 복실산 [(S)- 시클로부틸 -(3,4- 디플루오로 - 페닐 )- 메틸 ]-아미드.
LC-MS (m/z) 430.4 (MH+); tR = 1.39.
Figure 112011018196359-pct00176
2 aa 2- 에틸아미노 -8- 플루오로 -3- 메틸 -1-옥소-1,2- 디히드로 -이소퀴놀린-4- 카 르복실산 [(S)- 시클로부틸 -(3,4- 디플루오로 - 페닐 )- 메틸 ]-아미드.
LC-MS (m/z) 444.5 (MH+); tR = 1.5.
Figure 112011018196359-pct00177
2 ab 8- 요오도 -3- 메틸 -1-옥소-2- 프로필아미노 -1,2- 디히드로 -이소퀴놀린-4- 카 르복실산 [(S)- 시클로부틸 -(3- 플루오로 - 페닐 )- 메틸 ]-아미드.
LC-MS (방법 C) (m/z) 548.4 (MH+); tR = 1.86.
Figure 112011018196359-pct00178
2 ac 8- 플루오로 -3- 메틸 -1-옥소-2- 프로필아미노 -1,2- 디히드로 -이소퀴놀린-4-카르복실산 3- 요오도 - 벤질아미드 .
LC-MS (방법 C) (m/z) 494.4 (MH+); tR = 1.62.
실시예 3
Figure 112011018196359-pct00179
3a 8- 플루오로 -S- 메틸 -1-옥소-2-프로필-1,2- 디히드로 -이소퀴놀린-4- 카르복실산 [(S)- 시클로프로필 -(S- 플루오로 - 페닐 )- 메틸 ]-아미드
옥살릴 클로라이드 (0.7 mL, 8 mmol) 를 50 mL 1,2-디클로로에탄 중의 N-프로필-아세트아미드 (1.11 mL, 10 mmol) 및 2,6-루티딘 (1.39 mL, 12 mmol) 에 0℃ 에서 첨가했다. 반응 혼합물을 0℃ 에서 30 분 동안 교반했다. 2-({[(S)-시클로프로필-(3-플루오로-페닐)-메틸]-카르바모일}-메틸)-6-플루오로-벤조산을 첨가하고, 반응 혼합물을 20 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 35 mL 1N HCl (aq.) 및 50 mL 식염수에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (250 mL) 로 추출했다. 유기상을 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축했다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (구배 헵탄-에틸 아세테이트) 하여, 344 mg 의 표제 화합물을 수율 42% 로 수득했다.
LC-MS (m/z) 411.3 (MH+); tR = 1.34.
하기 화합물들을 유사하게 수득했다:
Figure 112011018196359-pct00180
3b 8- 클로로 -3- 메틸 -1-옥소-2-프로필-1,2- 디히드로 -이소퀴놀린-4- 카르복실산 [(S)-시 클로프 로필-(3- 플루오로 - 페닐 )- 메틸 ]-아미드.
LC-MS (m/z) 427.1 (MH+); tR = 1.52.
Figure 112011018196359-pct00181
3c 8- 플루오로 -3- 메틸 -1-옥소-2-프로필-1,2- 디히드로 -이소퀴놀린-4- 카르복실산 [(S)- 시클로부틸 -(3- 플루오로 - 페닐 )- 메틸 ]-아미드.
LC-MS (m/z) 425.0 (MH+); tR = 1.54.
Figure 112011018196359-pct00182
3d 5,8- 디플루오로 -3- 메틸 -1-옥소-2-프로필-1,2- 디히드로 -이소퀴놀린-4- 카르 복실산 [(S)- 시클로프로필 -(3- 플루오로 - 페닐 )- 메틸 ]-아미드.
LC-MS (m/z) 429.2 (MH+); tR = 1.37
실시예 4
하기의 화합물들은 170℃ 에서의 아세토니트릴에서의 마이크로파 조사 하 화학식 XXV 의 케토산 및 화학식 VI 의 해당하는 아미노 화합물 사이의 축합에 의해 실시예 1 에서와 유사하게 수득되었다. 표제 화합물은 예비 LC-MS 에 의해 또는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제되었다:
Figure 112011018196359-pct00183
Figure 112011018196359-pct00184
Figure 112011018196359-pct00185
Figure 112011018196359-pct00186
Figure 112011018196359-pct00187
Figure 112011018196359-pct00188
실시예 5
Figure 112011018196359-pct00189
5a 8- 플루오로 -3- 메틸 -1-옥소-2-(S)-1- 피롤리딘 -2- 일메틸 -1,2- 디히드로 -이소퀴놀린-4- 카르복실산 [(S)- 시클로부틸 -(3- 플루오로 - 페닐 )- 메틸 ]-아미드.
(S)-2-아미노메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (510 mg, 2.54 mmol) 및 2-(1-{[(S)-시클로부틸-(3-플루오로-페닐)-메틸]-카르바모일}-2-옥소-프로필)-6-플루오로-벤조산 (851 mg, 2.12 mmol) 을 실시예 4 에 대해 기재된 방법과 유사하게 축합하여 (S)-2-(4-{[(S)-시클로부틸-(3-플루오로-페닐)-메틸]-카르바모일}-8-플루오로-3-메틸-1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일메틸)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득했다. Boc-보호기는 실시예 6 에 대해 기재된 방법과 유사하게 1,2-디클로로에탄 중의 트리플루오로아세트산을 이용하여 제거하여 표제 화합물을 수득했다.
LC-MS (m/z) 466.3 (MH+); tR = 0.96.
하기 화합물들을 유사하게 수득했다:
Figure 112011018196359-pct00190
5b 8- 플루오로 -3- 메틸 -1-옥소-2-(R)-1- 피롤리딘 -3- 일메틸 -1,2- 디히드로 -이소퀴놀린-4- 카르복실산 [(S)- 시클로부틸 -(3- 플루오로 - 페닐 )- 메틸 ]-아미드.
LC-MS (m/z) 466.4 (MH+); tR = 0.98.
Figure 112011018196359-pct00191
5c 8- 플루오로 -3- 메틸 -1-옥소-2-(S)-1- 피롤리딘 -3- 일메틸 -1,2- 디히드로 -이소퀴놀린-4- 카르복실산 [(S)- 시클로부틸 -(3- 플루오로 - 페닐 )- 메틸 ]-아미드.
LC-MS (m/z) 466.2 (MH+); tR = 0.98.
Figure 112011018196359-pct00192
5d 8- 플루오로 -3- 메틸 -1-옥소-2-(R)-1- 피롤리딘 -2- 일메틸 -1,2- 디히드로 -이소퀴놀린-4- 카르복실산 [(S)- 시클로부틸 -(3- 플루오로 - 페닐 )- 메틸 ]-아미드
LC-MS (방법 B) (m/z) 466.3 (MH+); tR = 0.59.
Figure 112011018196359-pct00193
5e 8- 플루오로 -3- 메틸 -1-옥소-2-(S)-1- 피롤리딘 -2- 일메틸 -1,2- 디히드로 -이소퀴놀린-4- 카르복실산 [(S)- 시클로프로필 -(3- 플루오로 - 페닐 )- 메틸 ]-아미드.
LC-MS (m/z) 452.4 (MH+); tR = 0.88.
Figure 112011018196359-pct00194
5f 8- 플루오로 -3- 메틸 -1-옥소-2-(R)-1- 피롤리딘 -2- 일메틸 -1,2- 디히드로 -이소퀴놀린-4- 카르복실산 [(S)- 시클로프로필 -(3- 플루오로 - 페닐 )- 메틸 ]-아미드.
LC-MS (m/z) 452.3 (MH+); tR = 0.88.
Figure 112011018196359-pct00195
5g 8- 플루오로 -3- 메틸 -1-옥소-2-(R)-1- 피롤리딘 -3-일-1,2- 디히드로 -이소퀴놀린-4- 카르복실산 [(S)- 시클로프로필 -(3- 플루오로 - 페닐 )- 메틸 ]-아미드.
LC-MS (m/z) 438.5 (MH+); tR = 0.87.
Figure 112011018196359-pct00196
5h 8- 플루오로 -3- 메틸 -1-옥소-2-(S)-1- 피롤리딘 -3-일-1,2- 디히드로 -이소퀴놀린-4- 카르복실산 [(S)- 시클로프로필 -(3- 플루오로 - 페닐 )- 메틸 ]-아미드.
LC-MS (m/z) 438.4 (MH+); tR = 0.88.
실시예 6
중간체의 합성:
Figure 112011018196359-pct00197
3- 브로모메틸 -8- 플루오로 -1-옥소-2-프로필-1,2- 디히드로 -이소퀴놀린-4- 카르복실산 [(S)- 시클로프로필 -(3- 플루오로 - 페닐 )- 메틸 ]-아미드.
0.5 ml 1,2-디클로로에탄 중 브롬 (400 mg, 2.5 mmol) 을, 1,2-디클로로에탄 (20 mL) 중의 8-플루오로-3-메틸-1-옥소-2-프로필-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산 [(S)-시클로프로필-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드 (344 mg, 0.84 mmol, 실시예 3 참고 3) 에 60℃ 에서 첨가했다. 반응 혼합물을 15 분 동안 60℃ 에서 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하여, 미정제 3-브로모메틸-8-플루오로-1-옥소-2-프로필-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산 [(S)-시클로프로필-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드를 수득하여, 추가 정제없이 후속 단계에서 사용했다.
LC-MS (m/z) 489.5 (MH+); tR = 1.55.
Figure 112011018196359-pct00198
6a 8- 플루오로 -1-옥소-3-피페라진-1- 일메틸 -2-프로필-1,2- 디히드로 -이소퀴놀린-4- 카르복실산 [(S)- 시클로프로필 -(3- 플루오로 - 페닐 )- 메틸 ]-아미드.
트리에틸 아민 (280 μL, 2 mmol) 및 피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (186 mg, 1 mmol) 를 20 mL THF 중의 3-브로모메틸-8-플루오로-1-옥소-2-프로필-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산 [(S)-시클로프로필-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드 (0.84 mmol) 에 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하고, 50 mL 물 및 50 mL 식염수에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (250 mL) 로 추출했다. 유기상을 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축했다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피하여 (구배 헵탄-에틸 아세테이트), 365 mg 의 4-(4-{[(S)-시클로프로필-(3-플루오로-페닐)-메틸]-카르바모일}-8-플루오로-1-옥소-2-프로필-1,2-디히드로-이소퀴놀린-3-일메틸)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 8-플루오로-3-메틸-1-옥소-2-프로필-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산 [(S)-시클로프로필-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드의 혼합물을 수득했다. 상기 혼합물을 7 mL 1,2-디클로로에탄에 용해시켰다. 7 mL 트리플루오로아세트산을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고 진공에서 농축했다. 50 mL 포화 NaHCO3 (aq) 를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 로 추출했다. 유기상을 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피하여 (에틸 아세테이트에 이어 에틸 아세테이트:메탄올:트리에틸 아민 = 3:1:1), 8-플루오로-1-옥소-3-피페라진-1-일메틸-2-프로필-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산 [(S)-시클로프로필-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드를, 수율 50% 로 수득했다.
LC-MS (방법 B) (m/z) 495.5 (MH+); tR = 0.55.
하기 화합물을 상응하는 3-브로모 메틸 유도체를 경유하여 유사하게 수득했다:
Figure 112011018196359-pct00199
6b 8-플루오로-1-옥소-3-피페라진-1- 일메틸 -2- 프로필-1,2-디히드로 -이소퀴놀린-4- 카르복실산 [(S)- 시클로부틸 -(3- 플루오로 - 페닐 )- 메틸 ]-아미드
LC-MS (m/z) 509.3 (MH+); tR = 1.01.
Figure 112011018196359-pct00200
6c 3-(4- tert -부틸-피페라진-1- 일메틸 )-8- 클로로 -1-옥소-2-프로필-1,2- 디히드로 -이소퀴놀린-4- 카르복실산 [(S)- 시클로프로필 -(3- 플루오로 - 페닐 )- 메틸 ]-아미드.
트리에틸 아민 (280 μL, 2 mmol) 및 1-tert-부틸-피페라진 (96 mg, 0.67 mmol) 을 10 mL THF 중의 3-브로모메틸-8-클로로-1-옥소-2-프로필-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산 [(S)-시클로프로필-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드 (0.56 mmol) 에 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 50 mL 0.5 N NaOH (aq) 에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL) 로 추출했다. 유기상을 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축했다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피하여 (구배 헵탄-에틸 아세테이트/메탄올), 190 mg 의 표제 화합물을 수율 60% 로 수득했다. LC-MS (m/z) 567.8 (MH+); tR = 1.07.
하기 화합물들을 유사하게 수득했다:
Figure 112011018196359-pct00201
6d 8- 클로로 -1-옥소-3-(2-옥소- 피롤리딘 -1- 일메틸 )-2-프로필-1,2- 디히드로 -이소퀴놀린-4- 카르복실산 [(S)- 시클로프로필 -(3- 플루오로 - 페닐 )- 메틸 ]-아미드.
피롤리디논을 THF 중의 나트륨 히드라이드로 처리한 후, 상응하는 3-브로모메틸 화합물에 첨가했다. LC-MS (m/z) 510.2 (MH+); tR = 1.43.
Figure 112011018196359-pct00202
6e 8- 플루오로 -1-옥소-3-(2-옥소- 피롤리딘 -1- 일메틸 )-2-프로필-1,2- 디히드로 -이소퀴놀린-4- 카르복실산 [(S)- 시클로프로필 -(3- 플루오로 - 페닐 )- 메틸 ]-아미드
피롤리디논을 THF 중의 나트륨 히드라이드로 처리한 후, 상응하는 3-브로모메틸 화합물에 첨가했다. LC-MS (m/z) 494.3 (MH+); tR = 1.29
Figure 112011018196359-pct00203
6f 3-(4- tert -부틸-피페라진-1- 일메틸 )-8- 플루오로 -1-옥소-2-프로필-1,2- 디히드로 -이소퀴놀린-4- 카르복실산 [(S)- 시클로프로필 -(3- 플루오로 - 페닐 )- 메틸 ]-아미드
LC-MS (m/z) 551.7 (MH+); tR = 0.97.
Figure 112011018196359-pct00204
6g 3-((2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1- 일메틸 )-8- 플루오로 -1-옥소-2-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-1,2- 디히드로 -이소퀴놀린-4- 카르복실산 [(S)- 시클로프로필 -(3-플 루오 로- 페닐 )- 메틸 ]-아미드.
LC-MS (m/z) 577.6 (MH+); tR = 1.05.
실시예 7
하기 화합물들은 실시예 2 에 대해 기재된 방법과 유사하게 적당한 알데히드 및 나트륨 시아노보로히드라이드를 이용한 환원성 알킬화에 의해 또는 아세트산 무수물 (순정물) 을 이용한 아실화에 이은 증발에 의해 실시예 5 에 기재된 상응하는 화합물들로부터 수득했다. 표제 화합물은 SCX 이온 교환, 플래쉬 크로마토그래피 또는 예비 LC-MS 에 의해 분리했다.
Figure 112011018196359-pct00205
7a 8- 플루오로 -3- 메틸 -2-((S)-1- 메틸 - 피롤리딘 -2- 일메틸 )-1-옥소-1,2- 디히드로 -이소퀴놀린-4- 카르복실산 [(S)- 시클로프로필 -(3- 플루오로 - 페닐 )- 메틸 ]-아미드.
LC-MS (m/z) 466.4 (MH+); tR = 0.89.
Figure 112011018196359-pct00206
7b 2-((S)-1-에틸- 피롤리딘 -2- 일메틸 )-8- 플루오로 -3- 메틸 -1-옥소-1,2- 디히드 로-이소퀴놀린-4- 카르복실산 [(S)- 시클로프로필 -(3- 플루오로 - 페닐 )- 메틸 ]-아미드.
LC-MS (m/z) 480.4 (MH+); tR = 0.92.
Figure 112011018196359-pct00207
7c 8- 플루오로 -3- 메틸 -1-옥소-2-((S)-1-프로필- 피롤리딘 -2- 일메틸 )-1,2- 디히드로 -이소퀴놀린-4- 카르복실산 [(S)- 시클로프로필 -(3- 플루오로 - 페닐 )- 메틸 ]-아미드.
LC-MS (m/z) 494.4 (MH+); tR = 0.98.
Figure 112011018196359-pct00208
7d 2-((S)-1-아세틸- 피롤리딘 -2- 일메틸 )-8- 플루오로 -3- 메틸 -1-옥소-1,2- 디히드로 -이소퀴놀린-4- 카르복실산 [(S)- 시클로프로필 -(3- 플루오로 - 페닐 )- 메틸 ]-아미드.
LC-MS (m/z) 494.5 (MH+); tR = 1.21.
Figure 112011018196359-pct00209
7e 8- 플루오로 -3- 메틸 -2-((R)-1- 메틸 - 피롤리딘 -2- 일메틸 )-1-옥소-1,2- 디히드 로-이소퀴놀린-4- 카르복실산 [(S)- 시클로프로필 -(3- 플루오로 - 페닐 )- 메틸 ]-아미드.
LC-MS (m/z) 466.2 (MH+); tR = 0.89.
Figure 112011018196359-pct00210
7f 2-((R)-1-에틸- 피롤리딘 -2- 일메틸 )-8- 플루오로 -3- 메틸 -1-옥소-1,2- 디히드 로-이소퀴놀린-4- 카르복실산 [(S)- 시클로프로필 -(3- 플루오로 - 페닐 )- 메틸 ]-아미드.
LC-MS (m/z) 480.4 (MH+); tR = 0.92.
Figure 112011018196359-pct00211
7g 8- 플루오로 -3- 메틸 -1-옥소-2-((R)-1-프로필- 피롤리딘 -2- 일메틸 )-1,2- 디히드로 -이소퀴놀린-4- 카르복실산 [(S)- 시클로프로필 -(3- 플루오로 - 페닐 )- 메틸 ]-아미드.
LC-MS (m/z) 494.6 (MH+); tR = 0.98.
Figure 112011018196359-pct00212
7h 2-((R)-1-아세틸- 피롤리딘 -2- 일메틸 )-8- 플루오로 -3- 메틸 -1-옥소-1,2- 디히드로 -이소퀴놀린-4- 카르복실산 [(S)- 시클로프로필 -(3- 플루오로 - 페닐 )- 메틸 ]-아미드.
LC-MS (m/z) 494.3 (MH+); tR = 1.21.
Figure 112011018196359-pct00213
7i 8- 플루오로 -3- 메틸 -2-((R)-1- 메틸 - 피롤리딘 -3-일)-1-옥소-1,2- 디히드로 -이소퀴놀린-4- 카르복실산 [(S)- 시클로프로필 -(3- 플루오로 - 페닐 )- 메틸 ]-아미드.
LC-MS (m/z) 452.3 (MH+); tR = 0.88.
Figure 112011018196359-pct00214
7j 8- 플루오로 -3- 메틸 -2-((S)-1- 메틸 - 피롤리딘 -2- 일메틸 )-1-옥소-1,2- 디히드 로-이소퀴놀린-4- 카르복실산 [(S)- 시클로부틸 -(3- 플루오로 - 페닐 )- 메틸 ]-아미드.
LC-MS (m/z) 480.4 (MH+); tR = 0.98.
Figure 112011018196359-pct00215
7k 2-((S)-1-에틸- 피롤리딘 -2- 일메틸 )-8- 플루오로 -3- 메틸 -1-옥소-1,2- 디히드로 -이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)- 시클로부틸 -(3- 플루오로 - 페닐 )- 메틸 ]-아미드.
LC-MS (m/z) 494.5 (MH+); tR = 1.01
Figure 112011018196359-pct00216
7l 8- 플루오로 -3- 메틸 -2-((R)-1- 메틸 - 피롤리딘 -2- 일메틸 )-1-옥소-1,2- 디히드 로-이소퀴놀린-4- 카르복실산 [(S)- 시클로부틸 -(3- 플루오로 - 페닐 )- 메틸 ]-아미드.
LC-MS (m/z) 480.4 (MH+); tR = 0.99.
실시예 8
Figure 112011018196359-pct00217
8a 2- 에틸아미노 -8- 플루오로 -3- 메틸 -1-옥소-1,2- 디히드로 -이소퀴놀린-4- 카르복실산 [(S)-1-(4- 플루오로 - 페닐 )-프로필]-아미드.
미정제 2-에틸아미노-8-플루오로-3-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산 (62 mg, 0.059 mmol), (S)-1-(4-플루오로-페닐)-프로필아민 히드로클로라이드 (40 mg), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (=EDC, 191.7 mg, 1.0 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (135.1 mg, 1.0 mmol) 의 혼합물에, N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 를 첨가한 후 트리에틸아민 (0.5 mL, 4 mmol) 을 첨가했다. 수득한 현탁액을 아르곤을 이용해 플래쉬하고, r.t. 에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 1 M HCl (20 ml) 로 켄칭한 후 디에틸 에테르 (20 ml) 로 켄칭하고, 진탕시키고, 에테르층을 1M HCl (3x5 ml), 포화 aq. NaHCO3 (20 ml), 물 (2x10 ml) 로 세척하고, 회전증발시켜 36 mg 의 연한 브라운 잔사를 수득했다. 이것을 1,2-디클로로에탄이 있는 5 g 의 미리 팩킹한 SiO2 컬럼에 옮기고, 구배 헵탄-에틸 아세테이트를 이용해 플래쉬 크로마토그래피했다. 생성물이 40% 에틸 아세테이트에서 나와, 12 mg 의 표제 화합물을 수득했다.
Figure 112011018196359-pct00218
하기 화합물들을 유사하게 수득했다:
Figure 112011018196359-pct00219
8b 2-에틸아미노-8-플루오로-3-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산 [(S)- 시클로부틸 -(4- 플루오로 - 페닐 )- 메틸 ]-아미드.
LC-MS (m/z) 426.4 (MH+); tR = 1.45.
하기 화합물들을 ((4-브로모-8-플루오로-3-메틸-1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일)-프로필-카르밤산 tert-부틸 에스테르로부터 표준 tert-부톡시 카르보닐 탈보호에 의해) 유사하게 수득했다:
Figure 112011018196359-pct00220
8c 8- 플루오로 -3- 메틸 -1-옥소-2- 프로필아미노 -1,2- 디히드로 -이소퀴놀린-4- 카 르복실산 [(S)- 시클로부틸 -(4- 플루오로 - 페닐 )- 메틸 ]-아미드
LC-MS (m/z) 440.2 (MH+); tR = 1.57.
실시예 9
Figure 112011018196359-pct00221
9a 8- 플루오로 -3- 플루오로메틸 -1-옥소-2- 프로필아미노 -1,2- 디히드로 -이소퀴놀린-4- 카르복실산 [(S)- 시클로부틸 -(3- 플루오로 - 페닐 )- 메틸 ]-아미드
3-브로모메틸-8-플루오로-1-옥소-2-프로필아미노-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산 [(S)-시클로부틸-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드 (27 mg, 0.052 mmol) N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 및 칼륨 플루오라이드 (0.015 g, 0.26) 를 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 물에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축했다. 미정제물을 예비 HPLC 로 정제하여 표제 화합물을 수득했다.
LC-MS (m/z) 458.3 (MH+); tR = 1.67.
실시예 10
Figure 112011018196359-pct00222
10a 8- 플루오로 -2-(3- 플루오로 - 프로필아미노 )-3- 메틸 -1-옥소-1,2- 디히드로 -이소퀴놀린-4- 카르복실산 [(S)- 시클로부틸 -(3- 플루오로 - 페닐 )- 메틸 ]-아미드
톨루엔 (10 mL, 90 mmol) 중의 (4-{[(S)-시클로부틸-(3-플루오로-페닐)-메틸]-카르바모일}-8-플루오로-3-메틸-1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.5000 g, 1.005 mmol; 실시예 8 에 기재된 바와 같이 제조) 및 테트라-N-부틸암모늄 브로마이드 (0.340 g, 1.05 mmol) 에 칼륨 히드록시드 (84.6 mg, 1.51 mmol) (분말) 을 첨가했다. 반응물을 50℃ 에서 10 분 동안 교반했다. 1-요오도-3-플루오로프로판 (0.525 g, 2.79 mmol) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 1 시간 동안 50℃ 에서 교반했다. 온도는 80℃ 로 상승시키고, 반응 혼합물을 2 시간 더 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 50 ml 의 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 0.76 g (4-{[(S)-시클로부틸-(3-플루오로-페닐)-메틸]-카르바모일}-8-플루오로-3-메틸-1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일)-(3-플루오로-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 오일로서 수득했다. Boc-보호기를 실시예 6 에 기재된 방법과 유사하게 1,2-디클로로에탄 중의 트리플루오로아세트산을 이용해 제거하여, 표제 화합물을 수득했다. LC-MS (m/z) 458.2 (MH+); tR = 1.53.
하기 화합물들을 유사하게 수득했다
Figure 112011018196359-pct00223
10b 8- 플루오로 -2-(2- 플루오로 - 프로필아미노 )-3- 메틸 -1-옥소-1,2- 디히드로 -이소퀴놀린-4- 카르복실산 [(S)- 시클로부틸 -(3- 플루오로 - 페닐 )- 메틸 ]-아미드
LC-MS (m/z) 444.6 (MH+); tR = 1.45
Figure 112011018196359-pct00224
10c 2-(2,2- 디플루오로 - 에틸아미노 )-8- 플루오로 -3- 메틸 -1-옥소-1,2- 디히드로 -이소퀴놀린-4- 카르복실산 [(S)- 시클로부틸 -(3- 플루오로 - 페닐 )- 메틸 ]-아미드
LC-MS (m/z) 462.5 (MH+); tR = 1.54
Figure 112011018196359-pct00225
1 Od 8- 플루오로 -3- 메틸 -1-옥소-2- 프로프 -2- 이닐아미노 -1,2- 디히드로 -이소퀴놀린-4- 카르복실산 [(S)- 시클로부틸 -(3- 플루오로 - 페닐 )- 메틸 ]-아미드
LC-MS (m/z) 436.4 (MH+); tR = 1.49
실시예 11
Figure 112011018196359-pct00226
11a 2- 에틸아미노 -8-히드록시-3- 메틸 -1-옥소-1,2- 디히드로 -이소퀴놀린-4-카르복실산((S)- 시클로프로필 - 페닐 - 메틸 )-아미드
2-에틸아미노-8-플루오로-3-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산((S)-시클로프로필-페닐-메틸)-아미드 (47.0 mg, 0.119 mmol, 나트륨 니트라이트 (80.0 mg, 1.16 mmol), 및 N,N-디메틸포름아미드 (0.2 mL) 의 혼합물을 220℃ 에서 마이크로파 조사 하에 60 분 동안 가열했다. EtOAc 및 물 (4x10 ml) 사이에 분배한 후, 조합한 수상을 에테르 (15 ml) 로 추출하고, 물 (4x10 ml) 로 세척했다.
조합한 유기 용액을 진공에서 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄-에틸 아세테이트의 구배 이용) 로 정제하여 2-에틸아미노-8-히드록시-3-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산 ((S)-시클로프로필-페닐-메틸)-아미드를 황색 고체로 수득했다.
LC-MS (m/z) 392.7 (MH+); tR = 1.52
화합물 제조에 이용한 시약.
Figure 112011018196359-pct00227
Figure 112011018196359-pct00228
화합물 제조에 사용된 화학식 VI 의 아민
Figure 112011018196359-pct00229
Figure 112011018196359-pct00230
실시예 2 및 7 에서의 환원성 알킬화에 사용된 알데히드:
Figure 112011018196359-pct00231
실시예 12
NK3 수용체 결합 검정
멤브레인 제조: 인간 NK3 수용체를 안정하게 발현하는 BHK 세포를, GlutaMax (862 mg/1), 1 mM 나트륨 피루베이트, 10% 우태아 혈청, 1% Pen/Strep, 1 mg/ml G418 을 함유하는 Dulbeccos MEM 중의 수합 플레이트에 시딩하고, 10% CO2 를 포함하는 가습 분위기에서 34℃ 에서 생장시켰다. 수용체 발현 증가를 위해, 10 μM 트리코타틴 A 를 배지에 첨가하고 24 시간 후 세포를 약 90% 의 컨플루언시에서 수합했다. 수합 전, 세포를 Mg2 + 또는 Ca2 + 이 없는 PBS 로 2 회 세척하고, 후속하여 PBS 수합 플레이트 당 10 ml 로 스크래핑했다. 세포 현탁액을 3 분 내에 150OxG 에서 원심분리한 후, 2 mM MgCl2; 0,3 mM EDTA 및 1 mM EGTA 를 함유하는 15 mM Tris-HCl pH 7.5 완충액 (완충액 A) 에 재현탁시켰다. 세포 현탁물을 균질화시키고, 후속하여 30 분 내에 4000OxG 에서 원심분리했다. 멤브레인-펠렛은 250 mM 수크로오스를 포함하는 완충액 A 에 재현탁시키고, 분취하고 -80℃ 에서 저장했다.
친화성 검정 설명: 검정은, 120 mM NaCl, 3 mM MnCl2, 40 μg/ml 바시트라신, 2 μg/ml Chymostatin, 1 μg/ml 포스포라미돈 및 4 μg/ml 류펩틴을 함유하는 50 mM Tris pH 7.4 검정 완충액에서의 SPA-기재 경쟁-결합 검정으로 수행했다. 약 0.02 nM 125I-NKB 를 시험 화합물과 혼합한 후, 4 μg 의 균질화된 NK3 멤브레인 제제 및 0,025 mg SPA 비드를 총 부피 60 μl 로 하여 첨가했다. 후속하여, 검정 플레이트는 진탕 하에 90 분 동안 RT 에서 인큐베이션했다. 플레이트를 10 분 동안 50OxG 에서 원심분리하고, 탑카운터에서 웰 당 5 분씩 계수했다.
첨가된 방사리간드를 5% 미만 함유하는 총 결합은 검정 완충액을 이용하여 규정되는 반면, 비특이적 결합은 1 μM 오사네탄트의 존재 하에 규정되었다. 비특이적 결합은 전체 결합의 약 5% 를 구성했다.
데이터 점들은 125I-NKB 의 특이적 결합의 백분율로 나타냈고, IC50 값 (125I-NKB 특이적 결합의 50% 저해를 초래하는 농도) 은 시그모이드 변수 기울기 곡선 적합화 (sigmoidal variable slope curve fitting) 를 이용한 비선형적 회귀분석으로 결정했다. 해리 상수 (Ki) 는 Cheng Prusoff 등식 (Ki = IC50/(1 +(L + KD))) 으로부터 계산했는데, 여기서 자유 방사리간드 L 의 농도는 검정에서 첨가된 125I-NKB 의 농도에 근접시켰다 (약 0,02 nM). 125I-NKB 의 KD 는 각각 2 회씩 측정해 수행한 3 개의 독립적인 포화 검정으로부터 0,7 nM 로 결정되었다. Bmax 는 약 2 pmol/mg 였다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 1000 nM 이하, 예컨대 500 nM 의 Ki 값을 갖는다. 실상, 대다수 화합물은 100 nM 미만의 Ki 값을 갖고, 한자릿수 값으로 떨어진다.
실시예 13 NK3 수용체 효능 및 역가 ( potency ) 검정
인간 NK3 수용체를 안정하게 발현하는 BHK 세포를, 검정 당일에 95-100% 의 컨플루언시를 목표로 하여, 흑색 벽 투명 바닥의 96-웰 플레이트 (Costar) 내의 배지 100 μl 에 시딩했다. 검정을 FLIPR 칼슘 4 검정 키트 (Molecular Devices) 에 따라 수행했다. 검정 당일에, 배지를 제거하고, 세포를, 1 회 HBSS 완충액 (Hanks BSS 완충액, pH 7.4, 20 mM Hepes 함유) 로 세정한 후, 2.5 mM 프로비니시드 (probinicid) 를 함유하는 HBSS 완충액 중에 용해된 칼슘 검정 시약의 용액 100 μl 를 상기 세포에 첨가했다. 형광 검사를 위해 FLIPR 에서 사용하기 전에 60 분 동안, 34℃, 10% CO2 에서 상기 플레이트를 인큐베이션했다.
NKB 의 EC50 및 EC85 를 측정하기 위해, 초기에는 웰에 HBSS 완충액을 첨가하고, 15 분 후에는 각종 농도의 NKB 를 첨가하는 설정으로 NKB 를 이용하는 용량-반응 곡선을 이용해 하나의 대표적인 플레이트를 검사했다. NKB 에 대해 사용된 모든 화합물 플레이트를 1% BSA 용액으로 예비코팅한 후, 후속하여 H2O 으로 3 회 세정했다. NKB 를 0.1% BSA 를 함유하는 HBSS 완충액 중에서 희석했다.
화합물의 효능 및 역가 평가를 위해, 이들을 시험 전에 HBSS 완충액 중에 희석했다. 효현제 활성 시험을 위해, 25 μl 의 희석된 화합물 용액을 첨가하고, 플레이트를 5 분 동안 FLIPR 에서 분석했다. 길항제 활성 시험을 위해, 플레이트를, 상기에 기술된 바와 같은 EC85 농도 (약 4 nM) 의 NKB 25 μl 를 첨가하기 전에, 또 45 분 동안 더 인큐베이션했다. 후속해서 플레이트를 검정을 끝마치기 전에 5 분간 분석하였다. 각각의 리간드 첨가 후 백그라운드 (backgroud) 이상 형광성의 최대 증가량을 측정했다. IC50 값을 시그모이드 변수 기울기 곡선 맞춤을 이용해 산출하고, cIC50 값을 방정식 (cIC50 = IC50/(1+(EC85/EC50))) [식 중, NKB 에 대한 EC85 및 EC50 은 상기에서 기술한 바와 같이 측정됨] 을 이용하여 결정했다.
결과
NK3 수용체 효능 및 역가 검정으로 특정화한 본 발명의 모든 이소퀴놀리논은, 이 관련 투여량에서의 임의의 관찰되는 현저한 효현제 활성이 없는 길항제이다. 표 1 은 NK3 수용체에 대한 친화성 및 역가를 제시한다.
표 1
Figure 112011018196359-pct00232
Figure 112011018196359-pct00233
실시예 14
혈장 내 유리된 분획
혈장 내 유리된 분획은 인간 EDTA 혈장 (Bioreclamation) 및 pH 7.4 로 조정한 0.1M NaH2PO4 완충액 사이의 평형 투석에 의해 결정했다. 실험은 96 웰 투석 플레이트 (HTD96b, htdialysis) 에서 수행했다. 혈장을 구입 직후 -80℃ 에서 냉동했다. 멤브레인 (HTD 96a/b Dialysis Membrane Strips, MWCO 12-14 K, htdialysis) 을 1 시간 동안 순수 PBS 에 침잠시키고, 사용할 때까지 밀폐된 병에서 5℃ 로 PBS/EtOH 80:20 (v/v) 중에 유지했다.
실험:
혈장을 냉수에서 해동시키고, 사용 전 3000 rpm 에서 5 분간 원심분리하여 잠재적 혈병을 움직이게 했다. 혈장 상청액을 새로운 시험관으로 옮겼다. 시험 화합물을 DMSO 에서 0.2 mM 로 희석했다. 혈장을 시험 화합물과 1:100 로 섞었다 (최종 농도 2 μM).
투석 플레이트는 지시사항에 따라 멤브레인과 어셈블시, 어셈블 직후 150 μL 포스페이트 완충액을 웰의 하단측에 로오딩하고, 섞은 혈장을 웰을 상단측에 로오딩했다. 플레이트를 밀봉 테이브로 밀봉하고, 5 시간 동안의 약한 진탕과 함께 37℃ 에서 인큐베이션했다.
5 시간 인큐베이션 후, 플레이트를 인큐베이터에서 치웠다. 밀봉 테이프를 조심스럽게 제거하고, 완충액 웰 ("하단" 측) 로부터의 70 μL 를 분석용 96 웰에 옮겼다.
시료를 Sciex API 4000 (Applied Biosystems) 상의 LC-MS-MS 로 분석했다.
표 2 는 탈네탄트 및 본 발명의 9 가지 화합물에 대한 무혈장 분획 (%) 를 제시한다.
표 2
Figure 112011018196359-pct00234

Claims (39)

  1. 화학식 I 의 화합물, 및 그의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112015104367775-pct00235

    [식 중,
    A 는 N, CH 또는 CR1 를 나타내고;
    각각의 R1 은 독립적으로 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, -C(O)-C1-6알킬, -C(O)-C2-6알케닐, -C(O)-C2-6알키닐, -C(O)-O-C2-6알케닐, -C(O)-O-C2-6알키닐 또는 페닐을 나타내고, 여기서 상기 페닐, C1-6알킬, C2-6알케닐 또는 C2-6알키닐은 할로겐, 히드록실, 할로C1-6알킬, 니트로, C1-6알콕시 및 NR2R3 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의치환되고;
    X 는 수소를 나타내거나, F 로 임의 치환된 C1-6알킬 또는 -CRaRb-X' 를 나타내고, 여기서 X' 는, 고리원자들 중 하나가 N 이고, 1 또는 2 개의 추가적인 고리 원자가 N, O 및 S 로부터 선택되는 헤테로원자일 수 있는 5 내지 6 개의 고리 원자를 가진 단환 포화 부분을 나타내고, 상기 단환 고리는 하나 이상의 치환기 W 로 치환될 수 있고, 여기서 W 는 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6할로알킬 또는 (=0) 로부터 선택되고;
    Ra 및 Rb 는 각각 개별적으로 수소, -CH3 또는 할로겐을 나타내고;
    Q 는 결합, -CH2-, -NH- 또는 -0- 을 나타내고;
    Y 는 C1-6알킬, C2-6알케닐 또는 C2-6알키닐을 나타내고, 여기서 상기 알킬, 알케닐 또는 알키닐은 하나 이상의 치환기 P 로 치환될 수 있고, 여기서 P 는 할로겐, 히드록시, C1-6알콕시, 시아노, -S-C1-6알킬, 및 고리 원자들 중 하나가 N 일 수 있고, 나머지가 C 인 5 내지 6 개의 고리 원자를 가진 단환 포화 부분으로부터 선택되고; 또는 Y 는 고리 원자들 중 하나가 N 및 O 로부터 선택될 수 있고, 나머지가 C 인 4 내지 6 개의 고리 원자를 가진 단환 포화 부분을 나타낼 수 있고, 상기 단환 포화 부분은 하나 이상의 치환기 Z 로 치환될 수 있고, 여기서 Z 는 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, (=0), C(O)H, -C(O)-C1-6알킬, 할로겐, C1-6알콕시, C1-6히드록시알킬 및 히드록시로부터 선택되고;
    여기서 각각의 R2 및 R3 는 독립적으로 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 히드록시C1-6알킬 또는 할로C1-6알킬을 나타내고;
    각각의 R4 내지 R8 및 R9 내지 R12 는 독립적으로 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 할로겐, NR2R3, 히드록시, 시아노, 니트로, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬 또는 히드록시C1-6알킬을 나타냄];
    단, 상기 화합물은 2-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산(1-페닐-에틸)-아미드와는 상이함.
  2. 제 1 항에 있어서, A 가 CH 를 나타내는 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R1 이 C1 - 6알킬을 나타내는 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서, R1 이 에틸, 시클로프로필 또는 시클로부틸을 나타내는 화합물.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, X 가 H, F 로 임의 치환된 메틸, 또는 -CH2-X' 을 나타내고, 여기서 X' 가 피페라지닐 및 피롤리디닐로부터 선택되는 단환 포화 부분을 나타내고, 여기서 상기 단환 부분은 하나 이상의 치환기 W 로 치환될 수 있고, 여기서 W 는 C1-6 알킬 및 (=0) 로부터 선택되는 화합물.
  6. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, Q 가 -CH2- 를 나타내고, Y 가 C1-4알킬, C2-4알케닐 또는 C2-4알키닐을 나타내고, P 가 할로겐, 히드록실, -S-CH3 및 시아노로부터 선택되는 화합물.
  7. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, Q 가 -CH2- 를 나타내고, Y 가 4 내지 6 개의 고리 원자를 가진 단환 포화 부분을 나타내고, 여기서 상기 고리 원자들 중 하나는 N 및 O 로부터 선택될 수 있고, 나머지는 C 이고, 상기 단환 포화 부분은 하나 이상의 치환기 Z 로 치환될 수 있고, 여기서 Z 는 C1-6알킬, (=0), C(O)H, -C(O)-O-C1-6알킬, 할로겐, C1-6알콕시, C1-6히드록시알킬 및 히드록시로부터 선택되는 화합물.
  8. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, Q 가 -NH- 를 나타내고, Y 는 P 가 할로겐인 C1-6알킬을 나타내거나, 또는 Y 가 고리 원자가 C 로부터 선택되는 4, 5 또는 6 개 고리 원자를 가진 단환 부분을 나타내는 화합물.
  9. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, Q 가 -O- 를 나타내고, Y 가 C1-4알킬을 나타내는 화합물.
  10. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, Q 가 결합을 나타내고, Y 가 4 내지 6 개의 고리 원자를 가진 단환 포화 부분을 나타내고, 여기서 상기 고리 원자들 중 하나가 N 및 O 로부터 선택될 수 있고, 나머지는 C 이고, 상기 단환 포화 부분이 하나 이상의 치환기 Z 로 치환될 수 있고, Z 가 C1-6알킬, (=0), 할로겐 및 히드록시로부터 선택되는 화합물.
  11. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 각각의 R4 내지 R8 이 독립적으로 수소 또는 할로겐을 나타내는 화합물.
  12. 제 11 항에 있어서, R7 이 할로겐을 나타내고, R4, R5 및 R8 이 수소를 나타내는 화합물.
  13. 제 11 항에 있어서, R4 내지 R8 이 전부 수소를 나타내는 화합물.
  14. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 각각의 R9 내지 R12 가 독립적으로 수소 또는 할로겐을 나타내는 화합물.
  15. 제 14 항에 있어서, R12 가 할로겐을 나타내고, R9 내지 R11 이 수소를 나타내는 화합물.
  16. 제 14 항에 있어서, R9 내지 R12 가 전부 수소를 나타내는 화합물.
  17. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식 I' 의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 그의 염:
    Figure 112011018196359-pct00236

    [식 중,
    R1 은 C1 - 6알킬을 나타내고;
    X 는 수소, F 로 임의 치환된 C1 - 6알킬 또는 -CRaRb-X' 를 나타내고, 여기서 X' 는 고리 원자들 중 하나가 N 이고, 1 또는 2 개의 추가적인 고리 원자가 N, O 및 S 로부터 선택되는 헤테로원자인 5 내지 6 개의 고리 원자를 가진, 피페라지닐 및 피롤리디닐로부터 선택되는 단환 포화 부분을 나타내고, 상기 단환 고리는 하나 이상의 치환기 W 로 치환될 수 있고, 여기서 W 는 C1 - 6알킬 또는 (=0) 로부터 선택되고;
    Ra 및 Rb 는 각각 독립적으로 수소, -CH3 또는 할로겐을 나타내고;
    Q 는 결합, -CH2-, -NH-, -O- 을 나타내고;
    Y 는 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐 또는 C2 - 6알키닐을 나타내고, 여기서 상기 알킬, 알케닐 또는 알키닐은 하나 이상의 치환기 P 로 치환될 수 있고, 여기서 P 는 할로겐, 히드록시, C1 - 6알콕시, 시아노, -S-C1 - 6알킬 및 고리 원자들 중 하나가 N 이고 나머지가 C 인 5 내지 6 개의 고리 원자를 가진 단환 포화 부분으로부터 선택되고; 또는 대안적으로 Y 는 고리 원자들 중 하나가 N 및 O 로부터 선택될 수 있고, 나머지가 C 인 4 내지 6 개의 고리 원자를 가진 단환 포화 부분을 나타낼 수 있고, 여기서 상기 단환 포화 부분은 하나 이상의 치환기 Z 로 치환될 수 있고, 여기서 Z 는 C1 - 6알킬, (=0), C(O)H, -C(O)-O-C1 - 6알킬, 할로겐, C1 - 6알콕시, C1 - 6히드록시알킬 및 히드록시로부터 선택되고;
    각각의 R4 내지 R8 및 R9 내지 R12 은 독립적으로 수소, 할로겐, C1 - 6알콕시 또는 C1 - 6할로알킬을 나타냄].
  18. 제 17 항에 있어서, R1 이 에틸, 시클로프로필 또는 시클로부틸을 나타내고;
    X 가 F 로 임의 치환된 C1 - 6알킬 또는 -CH2-X' 를 나타내고, 여기서 X' 은 고리 원자들 중 하나가 N 이고, 1 또는 2 개의 추가적인 고리 원자가 N, O 및 S 로부터 선택되는 헤테로 원자일 수 있는, 피페라지닐 및 피롤디닐로부터 선택되는 5 내지 6 개의 고리 원자를 가진 단환 포화 부분을 나타내고, 상기 단환 고리는 하나 이상의 치환기 W 로 치환될 수 있고, 여기서 W 는 C1 - 6알킬 또는 (=0) 로부터 선택되고;
    Q 가 -CH2- 또는 -NH- 를 나타내고;
    Y 가 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐 또는 C2 - 6알키닐을 나타내고, 이들은 전부 3 개 이하의 할로겐 원자로 임의 치환되고, 또는 대안적으로 Y 는 고리 원자들 중 하나가 N 및 O 로부터 선택될 수 있고, 나머지가 C 인 4 내지 6 개의 고리 원자를 가진 단환 포화 부분을 나타내고, 상기 단환 포화 부분은 하나 이상의 치환기 Z 로 치환될 수 있고, 여기서 Z 는 C1 - 6알킬로부터 선택되고;
    각각의 R4 내지 R8 및 R9 내지 R12 는 독립적으로 수소, 할로겐, C1 - 6알콕시 또는 C1 - 6할로알킬을 나타내는 화합물.
  19. 제 18 항에 있어서, 각각의 R4 내지 R8 및 R9 내지 R12 가 독립적으로 수소 또는 할로겐을 나타내는 화합물.
  20. 제 19 항에 있어서, R7 이 할로겐을 나타내고, R5, R6 및 R8 이 수소를 나타내는 화합물.
  21. 제 17 항에 있어서, R1 이 에틸, 시클로프로필 또는 시클로부틸을 나타내고;
    X 가 F 로 임의 치환된 C1 - 6알킬 또는 -CH2-X' 를 나타내고, 여기서 X' 는 고리 원자들 중 하나가 N 이고 1 또는 2 개의 추가적인 고리 원자가 N, O 및 S 로부터 선택되는 헤테로원자일 수 있는, 피페라지닐 및 피롤리디닐로부터 선택되는 5 내지 6 개 고리 원자를 가진 단환 포화 부분을 나타내고, 상기 단환 고리는 하나 이상의 치환기 W 로 치환될 수 있고, 여기서 W 는 C1 - 6알킬 또는 (=0) 로부터 선택되고;
    Q 는 -CH2- 또는 -NH- 를 나타내고;
    Y 가 C1 - 4알킬, C2 - 4알케닐 또는 C2 - 4알키닐을 나타내고, 이들 전부는 3 개 이하의 할로겐으로 임의 치환되고;
    각각의 R4 내지 R8 및 R9 내지 R12 는 독립적으로 수소 또는 할로겐을 나타내는 화합물.
  22. 제 21 항에 있어서, R7 및 R12 가 각각 독립적으로 할로겐을 나타내고, R4 내지 R6, R8 및 R9 내지 R11 가 수소를 나타내는 화합물.
  23. 제 1 항에 있어서, 하기를 포함하는 목록으로부터 선택되는 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염:
    1a 2-시클로펜틸-3-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산((S)-1-페닐-프로필)-아미드
    1b 2-시클로프로필-3-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산((S)-1-페닐-프로필)-아미드
    1c 2-시클로부틸-3-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산((S)-1-페닐-프로필)-아미드
    1d 2-시클로헥실-3-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산((S)-1-페닐-프로필)-아미드
    1e 3-메틸-1-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸아미노)-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산((S)-1-페닐-프로필)-아미드
    1f 3-메틸-1-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산((S)-1-페닐-프로필)-아미드
    1g 3-메틸-1-옥소-2-피페리딘-1-일-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산((S)-1-페닐-프로필)-아미드
    1h 2-tert-부틸아미노-3-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산((S)-1-페닐-프로필)-아미드
    1i 2-이소프로필아미노-3-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산((S)-1-페닐-프로필)-아미드
    1j 3-메틸-2-모르폴린-4-일-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산((S)-1-페닐-프로필)-아미드
    1k 3-메틸-1-옥소-2-프로필-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산((S)-1-페닐-프로필)-아미드
    1l 2-부틸-3-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산((S)-1-페닐-프로필)-아미드
    1m 3-메틸-2-(3-메틸-부틸)-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산((S)-1-페닐-프로필)-아미드
    1n 2-(2-메톡시-에틸)-3-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산((S)-1-페닐-프로필)-아미드
    1o 3-메틸-1-옥소-2-(테트라히드로푸란-2-일메틸)-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산((S)-1-페닐-프로필)-아미드
    1p 3-메틸-1-옥소-2-펜틸-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산((S)-1-페닐-프로필)-아미드
    1q 3-메틸-2-(2-메틸술파닐-에틸)-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산((S)-1-페닐-프로필)-아미드
    1r 2-에톡시-3-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산((S)-1-페닐-프로필)-아미드
    1s 2-시클로부틸아미노-8-플루오로-3-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산((S)-시클로프로필-페닐-메틸)-아미드
    1t 2-시클로펜틸아미노-8-플루오로-3-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산((S)-시클로프로필-페닐-메틸)-아미드
    1u 2-에톡시-8-플루오로-3-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산((S)-시클로프로필-페닐-메틸)-아미드
    1v 8-클로로-2-에톡시-3-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산((S)-1-페닐-프로필)-아미드
    1w 8-클로로-2-이소부톡시-3-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산((S)-1-페닐-프로필)-아미드
    1x 8-클로로-3-메틸-1-옥소-2-프로폭시-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산((S)-1-페닐-프로필)-아미드
    1y 2,3-디메틸-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산((S)-1-페닐-프로필)-아미드
    1z 2-이소프로필-3-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산((S)-1-페닐-프로필)-아미드
    1aa 2-(2,2-디플루오로-프로필)-3-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산((S)-1-페닐-프로필)-아미드
    2a 2-에틸아미노-3-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산((S)-1-페닐-프로필)-아미드
    2b 3-메틸-1-옥소-2-프로필아미노-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산((S)-1-페닐-프로필)-아미드
    2c 2-부틸아미노-3-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산((S)-1-페닐-프로필)-아미드
    2d 2-이소부틸아미노-3-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산((S)-1-페닐-프로필)-아미드
    2e 2-(2,2-디메틸-프로필아미노)-3-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산((S)-1-페닐-프로필)-아미드
    2f 2-(시클로프로필메틸-아미노)-3-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산((S)-1-페닐-프로필)-아미드
    2g 3-메틸-2-(3-메틸-부틸아미노)-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산((S)-1-페닐-프로필)-아미드
    2h 8-클로로-2-에틸아미노-3-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산((S)-1-페닐-프로필)-아미드
    2i 2-에틸아미노-8-플루오로-3-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산((S)-시클로프로필-페닐-메틸)-아미드
    2j 8-플루오로-2-이소부틸아미노-3-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산((S)-시클로프로필-페닐-메틸)-아미드
    2k 8-플루오로-3-메틸-1-옥소-2-프로필아미노-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산((S)-시클로프로필-페닐-메틸)-아미드
    2l 8-클로로-3-메틸-1-옥소-2-프로필아미노-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산((S)-1-페닐-프로필)-아미드
    2m 8-클로로-2-이소부틸아미노-3-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산((S)-1-페닐-프로필)-아미드
    2n 2-에틸아미노-1-옥소-3-(2-옥소-피롤리딘-1-일메틸)-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산((S)-1-페닐-프로필)-아미드
    2o 1-옥소-3-(2-옥소-피롤리딘-1-일메틸)-2-프로필아미노-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산((S)-1-페닐-프로필)-아미드
    2p 2-에틸아미노-8-플루오로-3-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로프로필-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
    2q 8-플루오로-3-메틸-1-옥소-2-프로필아미노-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로프로필-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
    2r 2-에틸아미노-8-플루오로-1-옥소-3-(2-옥소-피롤리딘-1-일메틸)-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로프로필-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
    2s 2-에틸아미노-8-플루오로-3-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로부틸-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
    2t 2-에틸아미노-8-플루오로-3-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산((S)-1-페닐-프로필)-아미드
    2u 8-플루오로-3-메틸-2-메틸아미노-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산((S)-시클로프로필-페닐-메틸)-아미드
    2v 8-플루오로-3-메틸-2-메틸아미노-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로프로필-(4-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
    2w 2-에틸아미노-8-플루오로-3-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로프로필-(4-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
    2x 8-플루오로-3-메틸-2-메틸아미노-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로프로필-(3,4-디플루오로-페닐)-메틸]-아미드
    2y 2-에틸아미노-8-플루오로-3-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로프로필-(3,4-디플루오로-페닐)-메틸]-아미드
    2z 8-플루오로-3-메틸-2-메틸아미노-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로부틸-(3,4-디플루오로-페닐)-메틸]-아미드
    2aa 2-에틸아미노-8-플루오로-3-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로부틸-(3,4-디플루오로-페닐)-메틸]-아미드
    2ab 8-요오도-3-메틸-1-옥소-2-프로필아미노-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로부틸-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
    2ac 8-플루오로-3-메틸-1-옥소-2-프로필아미노-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산 3-요오도-벤질아미드
    3a 8-플루오로-3-메틸-1-옥소-2-프로필-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로프로필-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
    3b 8-클로로-3-메틸-1-옥소-2-프로필-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로프로필-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
    3c 8-플루오로-3-메틸-1-옥소-2-프로필-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로부틸-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
    3d 5,8-디플루오로-3-메틸-1-옥소-2-프로필-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로프로필-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
    4a 8-플루오로-2,3-디메틸-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로프로필-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
    4b 8-플루오로-2-이소프로필-3-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로프로필-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
    4c 2-시아노메틸-8-플루오로-3-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로프로필-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
    4d 8-플루오로-3-메틸-1-옥소-2-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로프로필-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
    4e 2-(2,2-디플루오로-프로필)-8-플루오로-3-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로프로필-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
    4f 8-플루오로-2-(2-메톡시-에틸)-3-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로프로필-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
    4g 8-플루오로-3-메틸-1-옥소-2-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로프로필-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
    4h 2-알릴-3-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산((S)-1-페닐-프로필)-아미드
    4i 2-(3-메톡시-프로필)-3-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산((S)-1-페닐-프로필)-아미드
    4j 6,8-디플루오로-3-메틸-1-옥소-2-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로프로필-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
    4k 3-메틸-1-옥소-2-프로프-2-이닐-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산((S)-1-페닐-프로필)-아미드
    4l 8-플루오로-1-옥소-3-(2-옥소-피롤리딘-1-일메틸)-2-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로프로필-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
    4m 2-시클로프로필메틸-8-플루오로-3-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로프로필-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
    4n 8-플루오로-3-메틸-1-옥소-2-(5-옥소-피롤리딘-2-일메틸)-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로프로필-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
    4o 8-플루오로-3-메틸-1-옥소-2-피페리딘-3-일메틸-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로프로필-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
    4p 8-플루오로-2-(2-히드록시-에틸)-3-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로부틸-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
    4q 8-플루오로-3-메틸-1-옥소-2-(R)-테트라히드로푸란-3-일-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로부틸-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
    4r 8-플루오로-3-메틸-1-옥소-2-(S)-테트라히드로푸란-3-일-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로부틸-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
    4s 8-플루오로-3-메틸-1-옥소-2-(테트라히드로-피란-4-일)-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로부틸-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
    4t 2-에톡시-8-플루오로-3-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로부틸-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
    4u 8-플루오로-3-메틸-1-옥소-2-프로폭시-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로부틸-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
    4v 2-에톡시-8-플루오로-3-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로프로필-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
    4w 8-플루오로-3-메틸-1-옥소-2-프로폭시-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로프로필-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
    4x 2-알릴-8-플루오로-3-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로부틸-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
    4y 2-알릴-8-플루오로-3-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로프로필-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
    4z 8-플루오로-3-메틸-1-옥소-2-프로프-2-이닐-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로부틸-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
    4aa 8-플루오로-3-메틸-1-옥소-2-프로프-2-이닐-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로프로필-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
    4ab 2-시클로프로필메틸-8-플루오로-3-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로부틸-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
    5a 8-플루오로-3-메틸-1-옥소-2-(S)-1-피롤리딘-2-일메틸-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로부틸-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
    5b 8-플루오로-3-메틸-1-옥소-2-(R)-1-피롤리딘-3-일메틸-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로부틸-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
    5c 8-플루오로-3-메틸-1-옥소-2-(S)-1-피롤리딘-3-일메틸-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로부틸-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
    5d 8-플루오로-3-메틸-1-옥소-2-(R)-1-피롤리딘-2-일메틸-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로부틸-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
    5e 8-플루오로-3-메틸-1-옥소-2-(S)-1-피롤리딘-2-일메틸-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로프로필-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
    5f 8-플루오로-3-메틸-1-옥소-2-(R)-1-피롤리딘-2-일메틸-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로프로필-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
    5g 8-플루오로-3-메틸-1-옥소-2-(R)-피롤리딘-3-일-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로프로필-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
    5h 8-플루오로-3-메틸-1-옥소-2-(S)-피롤리딘-3-일-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로프로필-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
    6a 8-플루오로-1-옥소-3-피페라진-1-일메틸-2-프로필-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로프로필-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
    6b 8-플루오로-1-옥소-3-피페라진-1-일메틸-2-프로필-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로부틸-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
    6c 3-(4-tert-부틸-피페라진-1-일메틸)-8-클로로-1-옥소-2-프로필-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로프로필-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
    6d 8-클로로-1-옥소-3-(2-옥소-피롤리딘-1-일메틸)-2-프로필-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로프로필-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
    6e 8-플루오로-1-옥소-3-(2-옥소-피롤리딘-1-일메틸)-2-프로필-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로프로필-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
    6f 3-(4-tert-부틸-피페라진-1-일메틸)-8-플루오로-1-옥소-2-프로필-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로프로필-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
    6g 3-((2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일메틸)-8-플루오로-1-옥소-2-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로프로필-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
    7a 8-플루오로-3-메틸-2-((S)-1-메틸-피롤리딘-2-일메틸)-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로프로필-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
    7b 2-((S)-1-에틸-피롤리딘-2-일메틸)-8-플루오로-3-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로프로필-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
    7c 8-플루오로-3-메틸-1-옥소-2-((S)-1-프로필-피롤리딘-2-일메틸)-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로프로필-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
    7d 2-((S)-1-아세틸-피롤리딘-2-일메틸)-8-플루오로-3-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로프로필-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
    7e 8-플루오로-3-메틸-2-((R)-1-메틸-피롤리딘-2-일메틸)-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로프로필-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
    7f 2-((R)-1-에틸-피롤리딘-2-일메틸)-8-플루오로-3-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로프로필-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
    7g 8-플루오로-3-메틸-1-옥소-2-((R)-1-프로필-피롤리딘-2-일메틸)-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로프로필-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
    7h 2-((R)-1-아세틸-피롤리딘-2-일메틸)-8-플루오로-3-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로프로필-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
    7i 8-플루오로-3-메틸-2-((R)-1-메틸-피롤리딘-3-일)-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로프로필-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
    7j 8-플루오로-3-메틸-2-((S)-1-메틸-피롤리딘-2-일메틸)-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로부틸-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
    7k 2-((S)-1-에틸-피롤리딘-2-일메틸)-8-플루오로-3-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로부틸-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
    7l 8-플루오로-3-메틸-2-((R)-1-메틸-피롤리딘-2-일메틸)-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로부틸-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
    8a 2-에틸아미노-8-플루오로-3-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-1-(4-플루오로-페닐)-프로필]-아미드
    8b 2-에틸아미노-8-플루오로-3-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로부틸-(4-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
    8c 8-플루오로-3-메틸-1-옥소-2-프로필아미노-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로부틸-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
    9a 8-플루오로-3-플루오로메틸-1-옥소-2-프로필아미노-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로부틸-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
    10a 8-플루오로-2-(3-플루오로-프로필아미노)-3-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로부틸-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
    10b 8-플루오로-2-(2-플루오로-에틸아미노)-3-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로부틸-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
    10c 2-(2,2-디플루오로-에틸아미노)-8-플루오로-3-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로부틸-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
    1Od 8-플루오로-3-메틸-1-옥소-2-프로프-2-이닐아미노-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로부틸-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
    11a 2-에틸아미노-8-히드록시-3-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산((S)-시클로프로필-페닐-메틸)-아미드.
  24. 제 17 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 C 가 11C 동위원소일 수 있고, 각각의 F 가 18F 동위원소일 수 있고, 상기 동위원소를 하나 이상 포함하는 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  25. 제 24 항에 있어서, 하기를 포함하는 목록으로부터 선택되는 화합물 및 약제학적으로 허용되는 그의 염:
    2-((1-11C)-에틸아미노)-8-플루오로-3-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로부틸-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
    8-플루오로-3-메틸-1-옥소-2-((1-11C)-프로필아미노)-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로부틸-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
    2-에틸아미노-8-플루오로-3-(18F)-플루오로메틸-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로부틸-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
    8-플루오로-3-(18F)-플루오로메틸-1-옥소-2-프로필아미노-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로부틸-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
    2-에틸아미노-8-(18F)-플루오로-3-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로부틸-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
    8-(18F)-플루오로-3-메틸-1-옥소-2-프로필아미노-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로부틸-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
    2-에틸아미노-8-플루오로-3-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-(11C)-카르복실산[(S)-시클로부틸-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
    8-플루오로-3-메틸-1-옥소-2-프로필아미노-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-(11C)-카르복실산[(S)-시클로부틸-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
    2-에틸아미노-8-플루오로-3-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로부틸-(3-(18F)-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
    8-플루오로-3-메틸-1-옥소-2-프로필아미노-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로부틸-(3-(18F)-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
    8-플루오로-2-(3-(18F)-플루오로-프로필아미노)-3-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로부틸-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
    8-플루오로-2-(3-(18F)-플루오로-프로필아미노)-3-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로프로필-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
    8-플루오로-3-메틸-1-옥소-2-프로필아미노-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산[(S)-시클로프로필-(3-(18F)-플루오로-페닐)-메틸]-아미드.
  26. 삭제
  27. 제 1 항에 있어서, NK3 수용체에서의 NK3 리간드의 결합 점유 측정을 위한 PET 리간드로서 사용하기 위한 화합물.
  28. 삭제
  29. 제 1 항, 제 2 항, 제 17 항 내지 제 22 항 또는 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서, 치료요법에서의 사용을 위한 화합물.
  30. 삭제
  31. 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 병용하여 제 1 항, 제 2 항, 제 17 항 내지 제 22 항 또는 제 23 항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는, 정신병; 정신분열병; 정신분열형 장애; 정신분열정동장애; 편집장애; 단기 정신병적 장애; 공유 정신증적 장애; 일반적 의학 상태에 기인하는 정신증 장애; 물질 또는 약물로 유도되는 정신증 장애; 정신분열성 인격 장애; 분열형 인격 장애; 주요 우울증, 양극성 장애, 알츠하이머병 또는 파킨슨병과 연관되는 정신병 또는 정신분열병; 주요 우울증; 범불안 장애; 양극성 장애; 조증; 경조증; 인지 장애; ADHD; 비만증; 식욕 감퇴; 알츠하이머병; 파킨슨병; 통증; 경련; 기침; 천식; 기도 과민반응성; 미세혈관 과민; 기관지수축; 만성 폐쇄 폐병; 요실금; 창자 염증; 염증성 장 증후군; PTSD; 치매 및 노인에서의 초조 및 섬망으로부터 선택되는 질환의 치료를 위한 약제학적 조성물.
  32. 제 31 항에 있어서, 상기 질환이 정신분열병인 약제학적 조성물.
  33. 제 32 항에 있어서, 양성 증상, 음성 증상 및 인지 증상으로 이루어진 군으로 선택되는 하나 이상이 치료되는 약제학적 조성물.
  34. 제 1 항, 제 2 항, 제 17 항 내지 제 22 항 또는 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기로부터 선택되는 질환의 치료에서의 사용을 위한 화합물: 정신병; 정신분열병; 정신분열형 장애; 정신분열정동장애; 편집장애; 단기 정신병적 장애; 공유 정신증적 장애; 일반적 의학 상태에 기인하는 정신증 장애; 물질 또는 약물로 유도되는 정신증 장애; 정신분열성 인격 장애; 분열형 인격 장애; 주요 우울증, 양극성 장애, 알츠하이머병 또는 파킨슨병과 연관되는 정신병 또는 정신분열병; 주요 우울증; 범불안 장애; 양극성 장애; 조증; 경조증; 인지 장애; ADHD; 비만증; 식욕 감퇴; 알츠하이머병; 파킨슨병; 통증; 경련; 기침; 천식; 기도 과민반응성; 미세혈관 과민; 기관지수축; 만성 폐쇄 폐병; 요실금; 창자 염증; 염증성 장 증후군; PTSD; 치매 및 노인에서의 초조 및 섬망.
  35. 제 34 항에 있어서, 상기 질환이 정신분열병인 화합물.
  36. 제 35 항에 있어서, 양성 증상, 음성 증상 및 인지 증상으로 이루어진 군으로 선택되는 하나 이상이 치료되는 화합물.
  37. 삭제
  38. 삭제
  39. 삭제
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