JP2009502899A - ニューロキニン受容体拮抗薬としてのキノリン誘導体 - Google Patents

ニューロキニン受容体拮抗薬としてのキノリン誘導体 Download PDF

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）（式中、ｈａｌ、ｎ、Ａ、式（ａ）、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、本明細書中で定義される。）の置換キノリン誘導体、それらを含む医薬組成物、およびニューロキニン−２および／またはニューロキニン−３（ＮＫ−３）受容体介在疾患の治療におけるそれらの使用に関する。従って、これらの化合物は、そのような障害を抑制および治療するための治療方法において用いられ得る。

Description

本発明は、置換キノリン−４−カルボキサミド誘導体、それらを含む医薬組成物、およびそれらのニューロキニン−２（ＮＫ−２）および／またはニューロキニン−３（ＮＫ−３）受容体介在疾患の治療における使用に関する。従って、これらの化合物は、そのような障害を抑制および治療するための治療方法において用いられ得る。
ＮＫ−３受容体拮抗薬に関する背景技術情報は、ＧｉａｒｄｉｎａおよびＲａｖｅｇｌｉａ、”Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ（１９９７）７（４）：３０７−３２３”、およびＧｉａｒｄｉｎａら、”Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ（２０００）１０（６）：９３９−９６０”などの文献レビュー中に見出され得る。これらの参考文献は、ＮＫ−３拮抗薬で治療され得る治療の前臨床実証に関する適切な情報も含む。
一定のキノリン誘導体は、ＮＫ−３受容体拮抗薬として既に開示されている。例えば、国際特許出願公開ＷＯ２００５／０１４５７５、ＷＯ２００５／０００２４７、ＷＯ２００４／０６６９５１、ＷＯ２００４／０６６９５０、ＷＯ２００４／０５０６２７、ＷＯ２００４／０５０６２６（ここまでは全て、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＷＯ０２／０８３６６４、ＷＯ０２／０８３６６３、ＷＯ０２／０８３６４５、ＷＯ０２／４４１６５、ＷＯ０２／４４１５４、ＷＯ０２／４３７３４、ＷＯ０２／３８５４８、ＷＯ０２／３８５４７（ここまでは全て、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｓ．Ｐ．Ａ．）、ＷＯ００／６４８７７、ＷＯ００／５８３０７（両者はＮｅｕｒｏｇｅｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＷＯ００／３１０３８、ＷＯ００／３１０３７、ＷＯ９８／５２９４２、ＷＯ９７／２１６８０、ＷＯ９７／１９９２８、ＷＯ９７／１９９２６、ＷＯ９６／０２５０９、およびＷＯ９５／３２９４８（ここまでは全て、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ Ｓ．Ｐ．Ａ．）は、ＮＫ−３受容体拮抗薬としてのキノリン−４−カルボキサミド誘導体を開示している。
従って、本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2009502899
 （式中、
ｈａｌは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素である；
ｎは、０、１または２であり、ｎが２である場合、２つのｈａｌ原子は同じであるかまたは異なり得る；
Ａは、場合により１から３のハロゲン原子で置換されている、フェニルまたはチオフェニルである；
Figure 2009502899
 は、Ｃ１−３アルキレン基により場合により架橋され、およびフェニルに場合により融合する、Ｃ結合アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニル環である；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）０−３アリール、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキル、ヘテロアリールまたはＨｅｔであり、ここでＣ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびＨｅｔは、Ｃ１−６アルキルで場合により置換されており、およびＨｅｔは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１もしくは２のヘテロ原子またはＳ（Ｏ）基、Ｓ（Ｏ）２基、ＮＨ基もしくはＮＣ１−４アルキル基を含む４から６環原子のヘテロ脂肪族環である；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルまたはＣ３−８シクロアルキルである；
Ｒ３は、場合により１から３のハロゲン原子で置換されている、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、（ＣＨ２）０−３Ｃ３−８シクロアルキルまたは（ＣＨ２）０−３フェニルである；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルまたはＣ３−８シクロアルキルである；
または、Ｒ２およびＲ４は、一緒に結合して前記で定義したようなＣ３−８シクロアルキルまたはＨｅｔ基を形成する；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、またはオキソである；
Ｒ６は、水素、ヒドロキシまたはオキソであり、但しＲ６がヒドロキシである場合は、それは環Ｎ原子に隣接する炭素原子には結合しない；
または、Ｒ１およびＲ５は一緒になって、１つの更なるＮまたはＯ原子を場合により含み、Ｃ１−６アルキルで場合により置換されている、窒素含有へテロ脂肪族環を形成する。）
の化合物またはその薬学的に許容できる塩を提供する。
本発明の１つの実施形態において、式（Ｉ０）：
Figure 2009502899
 （式中、
ｈａｌは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素である；
ｎは、０、１または２であり、ｎが２である場合、２つのｈａｌ原子は同じであるかまたは異なり得る；
Ａは、１から３のハロゲン原子で場合により置換されている、フェニルまたはチオフェニルである；
Figure 2009502899
 は、Ｃ１−３アルキレン基により場合により架橋され、およびフェニルに場合により融合する、Ｃ結合アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニル環である；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＨｅｔであり、ここでＣ３−８シクロアルキルおよびＨｅｔは、Ｃ１−６アルキルで場合により置換されており、およびＨｅｔはＮ、ＯおよびＳから選択される１もしくは２のヘテロ原子またはＳ（Ｏ）基、Ｓ（Ｏ）２基、ＮＨ基もしくはＮＣ１−４アルキル基を含む４から６環原子のヘテロ脂肪族環である；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルまたはＣ３−８シクロアルキルである；
Ｒ３は、１から３のハロゲン原子で場合により置換されている、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、（ＣＨ２）０−３Ｃ３−８シクロアルキルまたは（ＣＨ２）０−３フェニルである；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルまたはＣ３−８シクロアルキルである；
または、Ｒ２およびＲ４は、一緒に結合して前記で定義したようなＣ３−８シクロアルキルまたはＨｅｔ基を形成する；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、またはＣ３−８シクロアルキルである；
または、Ｒ１およびＲ５は一緒になって、１つの更なるＮまたはＯ原子を場合により含み、およびＣ１−６アルキルで場合により置換されている、窒素含有へテロ脂肪族環を形成する。）
の化合物またはこの薬学的に許容できる塩が提供される。
本発明のもう１つの実施形態において、ｈａｌは、フッ素、塩素または臭素である。好ましくは、ｈａｌはフッ素である。
本発明のもう１つの実施形態において、ｎは１または２である。好ましくは、ｎは１である。
ｎが１または２である場合、好ましくは、１つのｈａｌ基は、キノリニル環系の５−、７−または８−位に位置する。より好ましくは、１つのｈａｌ基は、キノリニル環系の８−位に位置する。
本発明のもう１つの実施形態において、Ａは、１または２のハロゲン原子で場合により置換されているフェニルである。好ましくは、Ａは、フェニルである。
本発明のもう１つの実施形態において、
Figure 2009502899
 は、Ｃ結合ピロリジニル（即ち、２−または３−ピロリジニル）またはピペリジニル（即ち、２−、３−または４−ピペリジニル）環である。好ましくは、
Figure 2009502899
 は、Ｃ結合ピペリジニル環である。より好ましくは、
Figure 2009502899
 は、４−ピペリジニルである。
本発明のもう１つの実施形態において、Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）０−１フェニル、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリールまたはＨｅｔであり、ここでＨｅｔは前記で定義した通りでありおよびＣ１−６アルキルで場合により置換されている。好ましくは、Ｒ１は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ３−４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ３−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）０−１フェニル、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−２アルキル、ピリミジル、またはＯもしくはＳ原子またはＳ（Ｏ）基、Ｓ（Ｏ）２基、ＮＨ基もしくはＮＣ１−４アルキル基のいずれかを含み、Ｃ１−６アルキルで場合により置換されている５または６環原子のヘテロ脂肪族環である。より好ましくは、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルで場合により置換されている、３−テトラヒドロフラニルまたは３−もしくは４−テトラヒドロピラニルである。最も好ましくは、Ｒ１は、３−または４−テトラヒドロピラニルである。特にＲ１は、４−テトラヒドロピラニルである。
本発明のもう１つの実施形態において、Ｒ２はＣ１−６アルキルである。好ましくは、Ｒ２は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチルまたはｔ−ブチルである。より好ましくは、Ｒ２はエチルである。
本発明のもう１つの実施形態において、Ｒ３はＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルまたは（ＣＨ２）０−３フェニルである。好ましくは、Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、フェニルまたはＣＨ２フェニルである。より好ましくは、Ｒ３はフェニルである。
本発明のもう１つの実施形態において、Ｒ４は、水素またはＣ１−６アルキルである。好ましくは、Ｒ４は水素である。
本発明のもう１つの実施形態において、Ｒ５は、水素またはＣ１−６アルキルである。好ましくは、Ｒ５は水素である。
本発明の１つの更なる実施形態において、式（Ｉａ）：
Figure 2009502899
 （式中、ｈａｌ、
Figure 2009502899
 、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉ）に関して定義したとおりである。
好ましくは、ｈａｌは、フッ素、塩素または臭素である。より好ましくは、ｈａｌはフッ素である。
好ましくは、ｈａｌは、キノリニル環系の７−または８−位に位置する。より好ましくは、ｈａｌは、キノリニル環系の８−位に位置する。
好ましくは、
Figure 2009502899
 は、Ｃ結合ピペリジニル環、より好ましくは３−または４−ピペリジニル、最も好ましくは４−ピペリジニルである。
好ましくは、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルまたはＨｅｔであり、Ｈｅｔは式（Ｉ）に関して定義したとおりであり、Ｃ１−６アルキルで場合により置換されている。より好ましくは、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルで場合により置換されている、テトラヒドロピラニルまたはチエニル環である。最も好ましくは、Ｒ１は、３−または４−テトラヒドロピラニルである。特に、Ｒ１は、４−テトラヒドロピラニルである。）
の化合物またはその薬学的に許容できる塩が提供される。
本発明の１つの更なる実施形態において、式（Ｉｂ）：
Figure 2009502899
 （式中、ｈａｌ、ｎ、
Figure 2009502899
 、Ｒ１、Ｒ５およびＲ６は、式（Ｉ）に関して定義したとおりである。
好ましくは、ｈａｌは、フッ素、塩素または臭素である。より好ましくは、ｈａｌはフッ素である。
好ましくは、ｎは０または１である。より好ましくは、ｎは１である。
ｎが１である場合、好ましくはｈａｌ基は、キノリニル環系の８−位に位置する。
好ましくは、
Figure 2009502899
 は、Ｃ結合ピペリジニル環である。より好ましくは
Figure 2009502899
 は、３−または４−ピペリジニルである。
好ましくは、Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）０−３アリール、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキル、ヘテロアリールまたはＨｅｔである。より好ましくは、Ｒ１は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）０−３フェニル、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキル、ピリジニルまたはテトラヒドロピラニルである。最も好ましくは、Ｒ１は、水素、Ｃ３−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ３−４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ３−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）０−１フェニル、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−２アルキル、ピリジニルまたはテトラヒドロピラニルである。特に、Ｒ１は、水素、プロピル、Ｃ（Ｏ）プロピル、Ｃ（Ｏ）Ｏブチル、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２フェニル、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、２−、３−もしくは４−ピリジニルまたは２−、３−もしくは４−テトラヒドロピラニルである。より特に、Ｒ１は、水素、ｉ−プロピル、Ｃ（Ｏ）−ｉ−プロピル、Ｃ（Ｏ）Ｏｔ−ブチル、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２フェニル、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、３−ピリジニルまたは４−テトラヒドロピラニルである。
好ましくは、Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキルまたはオキソである。より好ましくは、Ｒ５は、水素またはオキソである。最も好ましくは、Ｒ５は、水素である。
好ましくは、Ｒ６は、水素である。）
の化合物またはその薬学的に許容できる塩が提供される。
本発明は、その範囲内に式（Ｉ）の化合物の溶媒和物、例えば水和物、およびこの塩を含む。
本発明はまた、その範囲内に式（Ｉ）の化合物のいずれかの鏡像異性体、ジアステレオマー、幾何異性体および互変異性体も含む。それら全ての異性体およびそれらの混合物が本発明の範囲内に含まれることを理解されたい。
本明細書においては、用語「Ｃ１−６アルキル」は、１から６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル基を意味し、ヘキシルおよびペンチルアルキル異性体の全て、並びにｎ−、イソ−、ｓｅｃ−およびｔ−ブチル、ｎ−およびイソ−プロピル、エチルおよびメチルを含む。
用語「Ｃ２−６アルケニル」は、２から６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルケニル基を意味し、ヘキセニルおよびペンテニル異性体の全て、並びに１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、イソブテニル、１−プロペニル、２−プロペニルおよびエテニル（またはビニル）を含む。
用語「Ｃ２−６アルキニル」は、２から６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキニル基を意味し、ヘキシニルおよびペンチニル異性体の全て、並びに１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−プロピニル、２−プロピニルおよびエチニル（またはアセチレニル）を含む。
用語「アルキレン」は、アルキル基が２つの別々の基を結合し、直鎖または分岐鎖であり得ることを意味する。適したアルキレン基の例としては、エチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−）およびプロピレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、または−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−）が挙げられる。
用語「Ｃ３−８シクロアルキル」は、３から８個の総炭素原子数を有するアルカン環（即ち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチル）を意味する。
本発明の化合物の例としては、下記実施例中に名を挙げられるものおよびそれらの薬学的に許容できる塩が挙げられる。
これらの化合物および直前の定義により定義されたものは、治療において、特にＮＫ−２および／またはＮＫ−３拮抗薬として、より詳細にはＮＫ−３拮抗薬として有用である。
用語化合物の「投与」および／または化合物を「投与すること」は、本発明の化合物を治療が必要な個体に提供することを意味すると理解されたい。
用語「対象」（代替的に、本明細書中では「患者」と称する）は、本明細書においては、治療、観察または実験の対象である動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。
本発明の化合物は、薬学的に許容できる塩の形態で投与され得る。用語「薬学的に許容できる塩」は、溶解度特性または加水分解特性を調節するための剤形として用いられ得るまたは、徐放性調合物またはプロドラッグ調合物において用いられ得る、例えば酢酸塩、ラクトビオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、リンゴ酸塩、重炭酸塩、マレイン酸塩、重硫酸塩、マンデル酸塩、重酒石酸塩、メシル酸塩、ホウ酸塩、メチル臭化物塩、臭化物塩、メチル硝酸塩、エデト酸カルシウム、メチル硫酸塩、カンシル酸塩、ムコ酸塩（ｍｕｃａｔｅ）、炭酸塩、ナプシル酸塩、塩化物塩、硝酸塩、クラブラン酸塩、Ｎ−メチルグルカミン、クエン酸塩、アンモニウム塩、二塩酸塩、オレイン酸塩、エデト酸塩、シュウ酸塩、エジシル酸塩、パルモエート（ｐａｌｍｏａｔｅ）（エンボネート）、エストレート、パルミチン酸塩、エシレート、パントテン酸塩、フマル酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、グルセプテート、ポリガラクツロン酸塩、グルコン酸塩、サリチル酸塩、グルタミン酸塩、ステアリン酸塩、グリコリルアルサニレート、硫酸塩、ヘキシルレゾルシネート（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎａｔｅ）、塩基性酢酸塩、ヒドラバミン、コハク酸塩、臭化水素酸塩、タンニン酸塩、塩化水素酸塩、酒石酸塩、ヒドロキシナフトエート、ヨウ化物、トシル酸塩、イソチオン酸塩、トリエトヨウ化物（ｔｒｉｅｔｈｉｏｄｉｄｅ）、乳酸塩、パノエート（ｐａｎｏａｔｅ）、吉草酸塩などの全ての許容できる塩を含むことを意図する。本発明の化合物の特定の官能基により、本発明の化合物の薬学的に許容できる塩は、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛などの陽イオンから、およびアンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルタミン、リシン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレン−ジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチル−アミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンおよび水酸化テトラメチルアンモニウムなどの塩基から生成するものを含む。これらの塩は、例えば遊離酸を適した有機または無機の塩基と反応させることによるなどの標準手順により調製され得る。アミノなどの塩基性基が存在する場合、酸性塩、即ち塩化水素酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩などは、剤形として用いられ得る。
本発明の化合物は、経口的に、非経口的に（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、脳室内（ＩＣＶ）、大槽内注射または点滴、皮下注射、または埋め込み）、吸入スプレーにより、投与の経鼻の、経膣の、経直腸の、舌下のまたは局所的な経路により投与され得、および単独でまたは組み合わせで、各投与経路に適切な、従来の無毒で薬学的に許容できる担体、助剤およびビヒクルを含む、適した投与単位剤形に製剤され得る。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ、サルなどの温血動物の治療に加えて、本発明の化合物はヒトにおける使用に有効である。
本発明の化合物の投与のための医薬組成物は、投与単位剤形中に好都合に存在し得、医薬業界でよく知られている方法のいずれかにより調製され得る。全ての方法は、１つ以上の副成分を構成する担体と有効成分を混合する段階を含む。一般に、医薬組成物は、液体担体または微粉末固形担体またはその両方と有効成分を均一および十分に混合することにより、およびその上で、必要であればその生成物を望ましい剤形に造形することにより調製される。有効対象化合物は、医薬組成物中に、疾患の経過または症状に望ましい効果を生じるのに十分な量において含まれる。本明細書においては、用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む生成物、並びに特定の量における特定の成分の組み合わせから直接または間接的に生成するいずれかの生成物を包含するものとする。
有効成分を含む医薬組成物は、例えば錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性もしくは油性懸濁剤、分散性散剤もしくは顆粒剤、乳剤、硬質もしくは軟質カプセル剤、またはシロップ剤もしくはエリキシル剤として経口用途に適した形態であり得る。経口用途用に意図された組成物は、医薬組成物製造に関する分野で公知のいずれかの方法により調製され得、そのような組成物は、医薬的に洗練された美味な製剤を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤および防腐剤からなる群より選択される１つ以上の薬剤を含み得る。錠剤は、有効成分を、錠剤の製造に適した無毒で薬学的に許容できる賦形剤との混合物において含む。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；例えば、コーンスターチまたはアルギン酸などの造粒剤および崩壊剤；例えば、デンプン、ゼラチンまたはアラビアゴムなどの結着剤；および例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの滑剤であり得る。該錠剤は、非被覆であり得るか、または公知の方法により被覆して胃腸管における崩壊および吸収を遅延させ、それにより長期間にわたる徐放性作用を提供し得る。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料が、用いられ得る。それらはまた、米国特許第４，２５６，１０８号、第４，１６６，４５２号および第４，２６５，８７４号に記載の方法により被覆して、放出制御のための浸透性治療用錠剤をも形成し得る。
経口用途のための調合物はまた、該有効成分を例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンなどの不活性固形希釈剤と混合した硬質ゼラチンカプセル剤として、または該有効成分を水もしくは油性媒体（例えば、ピーナッツ油、液体パラフィンまたはオリーブ油など）と混合した軟質ゼラチンカプセル剤としても提供され得る。
水性懸濁剤は、有効成分を、水性懸濁剤の製造に適した賦形剤との混合物として含む。このような賦形剤は、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムなどの懸濁化剤；天然に存在するホスファチド（例えば、レシチンなど）、または酸化アルキレンと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレンなど）、または酸化エチレンと長鎖脂肪アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノールなど）、または酸化エチレンと、脂肪酸およびヘキシトールとから誘導される部分エステルとの縮合生成物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールなど）、または酸化エチレンと、脂肪酸および無水ヘキシトールとから誘導される部分エステルとの縮合生成物（例えば、モノオレイン酸ポリエチレンソルビタンなど）、などであり得る分散剤または湿潤剤である。水性懸濁剤はまた、１つ以上の防腐剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピル）、１つ以上の着色剤、１つ以上の香味剤および１つ以上の甘味剤（例えば、ショ糖またはサッカリンなど）をも含み得る。
油性懸濁剤は、上記有効成分を植物油（例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油など）中にまたは鉱油（液体パラフィンなど）中に懸濁することにより製剤され得る。油性懸濁剤は、例えば蜜ろう、硬質パラフィンまたはセチルアルコールなどの増粘剤を含み得る。上記したような甘味剤および香味剤を加えて美味な経口製剤を提供し得る。これらの組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤を添加することにより保存され得る。
水の添加による水性懸濁剤の調製に適した分散性散剤および顆粒剤は、有効成分を分散剤または湿潤剤、懸濁化剤および１つ以上の防腐剤との混合物において提供する。適した分散剤または湿潤剤および懸濁化剤は、既に上記したようなもので例示される。例えば、甘味剤、香味剤および着色剤などの追加の賦形剤もまた、含め得る。
本発明の医薬組成物はまた、水中油型乳剤の形態でもあり得る。その油相は、植物油（例えば、オリーブ油またはラッカセイ油など）もしくは鉱油（例えば、液体パラフィンなど）またはそれらの混合物であり得る。適した乳化剤は、天然に存在するゴム（例えば、アラビアゴムまたはトラガカントゴムなど）、天然に存在するホスファチド（例えば、大豆レシチンなど）、脂肪酸および無水ヘキシトールとから誘導されるエステルまたは部分エステル（例えば、モノオレイン酸ソルビタンなど）、および前記部分エステルと酸化エチレンとの縮合生成物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）などであり得る。該乳剤はまた、甘味剤および香味剤も含み得る。
シロップ剤およびエキシル剤は、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはショ糖などの甘味剤と共に製剤され得る。そのような調合物はまた、粘滑剤、防腐剤、および香味剤および着色剤も含み得る。
医薬組成物は、無菌の注射可能な水性または油性懸濁剤の形態であり得る。この懸濁剤は、上述した、適した分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用い公知技術に従って製剤され得る。この無菌の注射可能な製剤はまた、無毒の非経口的に許容できる希釈剤または溶媒中の無菌の注射可能な液剤または懸濁剤（例えば、１，３−ブタンジオール中の液剤）であり得る。用いられ得る、許容できるビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液などがある。加えて、無菌の不揮発油が、溶媒または懸濁媒体として従来から用いられている。この目的のために、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドも含めていずれかの無刺激性不揮発油を用い得る。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が、注射可能製剤の調製において用いられる。
本発明の化合物はまた、該薬物の直腸内投与のための坐薬の形態でも投与され得る。これらの組成物は、該薬物を通常の温度では固体であるが直腸内温度では液体であり従って直腸内で融解して該薬物を放出するような適した無刺激性賦形剤と混合することにより調製され得る。そのような材料は、ココアバターおよびポリエチレングリコールである。
局所用途には、本発明の化合物を含む、クリーム剤、軟膏剤、ゼリー剤、液剤または懸濁剤を用いる（この適用のために、局所投与は、洗口剤およびうがい薬を含むものとする。）。
本発明の医薬組成物および方法は、上記の病理学的症状の治療において通常適用される本明細書中に記載のその他の治療的有効化合物を更に含み得る。
ＮＫ−２および／またはＮＫ−３受容体調節が必要な症状の治療または予防において、適切な投与濃度は一般に、約０．０１から５００ｍｇ／ｋｇ患者体重／日であり、これを単一投与量または多数回投与量において投与し得る。好ましくは、投与濃度は、約０．１から約２５０ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは約０．５から約１００ｍｇ／ｋｇ／日である。適した投与濃度は、約０．０１から２５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５から１００ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１から５０ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。この範囲内で、投与量は、０．０５から０．５、０．５から５または５から５０ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。経口投与用には、治療する患者に投与する量を症候により調節するために、組成物を、好ましくは有効成分の１．０から１０００ｍｇを含む、特に有効成分の１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０および１０００．０ｍｇを含む錠剤の形態で提供する。化合物は、１日当たり１から４回の、好ましくは１日当たり１回または２回の投与計画で投与され得る。
しかしながら、いずれかの特定の患者に対する投与量の特定の濃度および頻度は変動し得、用いる特定の化合物の活性、該化合物の代謝安定性および作用持続時間、年齢、体重、全般的健康状態、性別、食事、投与の様式と時間、排泄速度、薬物の組み合わせ、特定の症状の重症度、および宿主の受けている治療などを含む因子の多様性に依存する。
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩および薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物も提供する。
従って、治療における使用のための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩が提供される。
同様に、ニューロキニン−２および／またはニューロキニン−３介在疾患を治療するための薬物の製造のための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩の使用が提供される。
ニューロキニン−２および／またはニューロキニン−３介在疾患を患う患者の治療の方法であり、その患者に式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩の治療有効量を投与することを含む前記方法も開示される。
ニューロキニン−２および／またはニューロキニン−３介在疾患の例としては、うつ病［この用語は、双極性うつ病（躁うつ病）（型Ｉおよび型ＩＩを含む）、単極性うつ病、精神病特性、緊張病特性、うつ病特性、非定型特性（例えば、嗜眠、過食／肥満、過眠）または産後発症を伴うまたは伴わない単一または反復大うつ病エピソード、季節性情動障害および情緒異常、うつ病関連不安症、精神病的憂うつ、および心筋梗塞、糖尿病、流産または堕胎を含むがこれらに限定されない一般的な医学症状から生じるうつ病性障害を含む］；不安障害［全般性不安障害（ＧＡＤ）、社会不安障害（ＳＡＤ）、動揺、緊張、精神病患者における社会的または感情的離脱症状、恐慌性障害および強迫性障害を含む］；恐怖症（広場恐怖および対人恐怖を含む）；精神障害および精神異常障害［分裂病、統合失調性感情障害、統合失調症様障害、急性精神病、アルコール性精神病、自閉症、せん妄、躁病（急性躁病を含む）、躁うつ病、幻覚、内因性精神病、器質性精神症候群、パラノイド障害および妄想性障害、産褥期精神障害およびアルツハイマー病などの神経変性障害関連の精神病を含む］；心的外傷後ストレス障害；注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）；認知障害［例えば、注意機能、適応機能、記憶機能（記憶障害、記憶喪失、記憶喪失障害および加齢記憶障害）および言語機能を含む認知機能の障害、および脳卒中、アルツハイマー病、エイズ関連痴呆またはその他の痴呆症状、並びにせん妄またはうつ病などの認知機能低下（仮性痴呆症状）を引き起こし得るその他の急性または亜急性症状の結果としての認知障害を含む認知機能の障害の治療］；てんかん［単純部分発作、複雑部分発作、二次全身発作、全身発作（欠神発作、ミオクローヌス発作、間代性発作、強直性発作、強直・間代性発作および無緊張発作を含む）を含む］などの痙攣性障害；精神性的機能不全［性的関心欠損症（性欲低下）、抑制された性的喚起または性的興奮、オルガズム機能障害、抑制された女性オルガズムおよび抑制された男性オルガズム、性的欲求低下障害（ＨＳＤＤ）、女性性的欲求障害（ＦＳＤＤ）、およびＳＳＲＩ−分類の抗うつ薬を用いる治療により誘発される性的機能障害副作用を含む］；睡眠障害（概日リズムの混乱、睡眠異常、不眠症、睡眠時無呼吸およびナルコレプシーを含む）；食事挙動の障害（拒食症および神経性過食症を含む）；神経変性病［アルツハイマー病、ＡＬＳ、運動ニューロン疾患およびパーキンソン病（目的運動における徐々に増加する障害、身震い、動作緩慢、（中等度および重度の）運動亢進、無動、硬直、平衡および協調の障害、ならびに姿勢の障害を含む歩行運動欠陥および／または運動器官障害からの解放を含む）などのその他の運動障害、パーキンソン病における痴呆、ハンチントン病における痴呆、神経遮断誘発のパーキンソン病ジスキネジーおよび遅発性ジスキネジー、脳卒中後の神経変性、心停止、肺バイパス、外傷性脳損傷、脊髄損傷など、ならびに多発性硬化症および筋萎縮性側索硬化症などの脱髄疾患など］；喫煙の停止またはそのような行動の程度または頻度の低減を含む薬物乱用（コカイン、エタノール、ニコチン、ベンゾジアゼピン、アルコール、カフェイン、フェンシクリジンおよびフェンシクリジン様化合物、大麻などのアヘン剤、ヘロイン、モルヒネ、鎮静剤、睡眠薬、アンフェタミンまたはデキストロアンフェタミン、メチルアンフェタミンまたはそれらの組み合わせなどのアンフェタミン系薬物の乱用など）からの離脱症；疼痛［神経因性疼痛（糖尿病性神経障害；坐骨神経痛；非特定腰痛；多発性硬化症疼痛；線維筋痛または癌関連の疼痛；ＡＩＤＳ関連およびＨＩＶ関連の神経障害；化学療法誘発神経障害；ヘルペス後神経痛および三叉神経痛などの神経痛；交感神経持続性疼痛および身体外傷、切断術、癌、毒素、または関節リウマチおよび変形性関節症などの慢性炎症症状から生じる疼痛；肩手症候群などの反射性交換神経性ジストロフィを含む）、急性疼痛（例えば、筋骨格系疼痛、手術後疼痛および外科疼痛など）、炎症疼痛および慢性疼痛、「しびれてピリピリする感覚」などの通常は無痛の感覚に関連する疼痛（錯感覚および感覚不全）、接触に対する感受性の増加（感覚過敏）、無害の刺激に伴う痛い感覚（動的、静的または熱的異痛）、侵害刺激に対する感受性の増加（温熱性、寒冷性、摩擦性痛覚過敏）、刺激除去後の持続性痛覚（痛覚過敏）または選択的感覚系伝導路の不在または不足（疼痛鈍麻）、偏頭痛関連の疼痛、および非心臓性胸痛を含む］；嘔吐、過敏性腸症候群および非潰瘍性消化不良などの一定のＣＮＳ介在障害；ＣＯＰＤ、喘息、咳、胃食道逆流誘発の咳、および悪化した喘息；尿失禁；高血圧；および組織潰瘍、ネフローゼ症候群、糖尿病、偏頭痛、冠動脈疾患、子癇前症、早期陣痛および脳卒中などの血小板凝集能関連の症状；などのＣＮＳ障害が挙げられる。好ましくは、本発明の化合物は、うつ病；不安障害；恐怖症；精神障害および精神異常障害；心的外傷後ストレス障害；注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）；喫煙の停止またはそのような行動の程度または頻度の低減を含む薬物乱用からの離脱症；および過敏性腸症候群の治療のために有用である。より好ましくは、本発明の化合物は、うつ病；不安障害；恐怖症；および精神障害および精神異常障害（特に、分裂病、統合失調症感情障害および統合失調症様障害）の治療に有用である。最も好ましくは、本発明の化合物は、分裂病の治療に有用である。
本発明における使用のための化合物は一般に、以下の試験において活性である。それらは通常、１μＭ未満の、および好ましくは１００ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。
ＮＫ−２受容体およびそのヘテロ発現の詳細は、Ｇｅｒａｒｄら、”Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６５：２０４５５−２０４６２，１９９０”およびＨｕａｎｇら、”Ｂｉｏｃｈｅｍ．，３３：３００７−３０１３，１９９４”中に見出され得る。後者の文献はまた、変異体の走査の詳細も含む。
ＮＫ−３受容体およびそのヘテロ発現の詳細は、Ｈｕａｎｇら、”ＢＢＲＣ，１９９２，１８４：９６６−９７２”およびＳａｄｏｗｓｋｉら、”Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ，１９９３，２４：３１７−３１９”中に見出され得る。
膜製剤は以下のようにして調製する。１０層セルファクトリー（ｃｅｌｌ ｆａｃｔｏｒｙ）を、ＮＫ−３受容体を安定して発現するＣＨＯ細胞と共に播種する。ＣＨＯ細胞を、１０ｍｌ／ｌの２００ｍＭＬ−グルタミン、１０ｍｌ／ｌのペニシリン−ストレプトマイシン、ヒポキサンチン−チミジン５００×／ｌの１バイアル、１ｍｇ／ｍｌゲネテシンおよび１０％（不活性化）ウシ胎児血清を備えるＩｓｃｏｒｅダルベッコ変法培地を含む１１の成長培地中のＴ１７５三重フラスコ中で調製する。細胞を３日間インキュベーター中で成長させる。培地を洗い流し、該ファクトリーを４００ｍＬＰＢＳ（Ｃａ、Ｍｇ不含）で２度リンスする。４００ｍｌ酵素不含解離溶液（ＥＦＤＳ）を加え、ファクトリーを１０分間室温に維持する。細胞を除去し、懸濁液を５００ｍｌ遠心分離ビン中に注ぐ。この過程を２００ｍｌＥＦＤＳで繰り返し、混合物を全部で６つのビンに貯留し、それらを２２００ｒｐｍで１０分間遠心分離する。
上澄みを吸引し、残留する細胞ペレットを−８０℃で３０分間冷凍して細胞溶解を向上させ、次いでそれを４０ｍｌ阻害剤含有トリス緩衝液（Ｔｒｉｓ）／セルファクトリー中に再懸濁する。細胞を、ガラス−テフロン（登録商標）破砕機（ｇｌａｓｓ−ｔｅｆｌｏｎ ｇｒｉｎｄｅｒ）の８ストロークを用い設定４０で４０ｍｌ分取量中に均質化する。ホモジネートを５０ｍｌ遠心分離管に移し入れ、遠心分離機上に室温で１５分間載置する。ホモジネートを再均質化し、必要であれば上記のように再び遠心分離する前に氷上に維持する。
上澄みをＳＳ−３４ローター用のＳｏｒｖａｌｌ管に移し入れ氷上に維持する。
冷４０ｍｌ阻害剤含有トリス緩衝液を用いて再懸濁させ細胞ペレットを混合し、それを上記のように再び遠心分離する。上澄みを再びＳｏｒｖａｌｌ管に移し入れ、上記の上澄みと一緒に１８０００ｒｐｍで２０分間遠心分離する。
上澄みを廃棄し、細胞ペレットを、２．５０ｍｌの１Ｍトリス緩衝液（ｐＨ７．４）および５０μＬ１０００×プロテアーゼ阻害剤（４ｍｇ／ｍｌロイペプチン（Ｓｉｇｍａ社製）、４０ｍｇ／ｍｌバシトラシン（Ｓｉｇｍａ社製）および１０ｍＭホスフォラニドン（Ｐｅｎｉｎｓｕｌａ社製）の全てを水に溶解したもの）に０．５ｍｌ０．５ＭＭｎＣｌ２を加え、Ｈ２Ｏｄｄで５０ｍｌにメスアップして調製した緩衝液原液に再懸濁した。２０−、２３−および２５−ゲージ針を有する１０ｍｌシリンジを順次用いる。
５００−１０００μｌの分取量を−８０℃で貯蔵するために液体窒素中で素早く冷凍する前に、Ｂｒａｄｆｏｒｄタンパク質試験を、標準物質としてＢＳＡを用いて２−１０μｌについて行う。
膜結合アッセイを以下のように行う。１２５Ｉ−ニューロキニンＢの１０％以下の特異的結合に必要な膜の量を予め決定する。次に、冷凍した原液を５０μｌまで希釈する。
試験化合物をＤＭＳＯ中に溶解する。自動装置（Ｔｅｃａｎ社製）をプログラムして、化合物またはＤＭＳＯの５μｌ；５０μＭトリス緩衝液（ｐＨ７．５）、１５０μＭＮａＣｌ、０．０２％までのウシ胎児血清、および０．５Ｍ原液となるように調製する、緩衝液原液中のプロテアーゼ阻害剤、から調製した緩衝液２０μｌ中の同位体の約１００，０００ｃｐｍ；および１７５μｌアッセイ緩衝液（緩衝液原液であり５μＭのＭｎＣｌ２は含むがＮａＣｌは含まない）を９６−穴形式の深穴Ｍａｒｓｈ ｂｏｘ（Ｍａｒｓｈ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ社製）中に添加する。余剰の非標識競合ペプチドを、以下に示すような非特異的結合のために手動で添加する。結合反応を細胞膜の５０μｌを加えることにより開始させる。チューブを室温で１時間振とうしながら温置し、ＭａｃｈＩＩＩ ｆｉｌｔｅｒｍａｔ（Ｔｏｍｔｅｃ社製）を用いて、Ｔｏｍｔｅｃ９６穴セルハーベスター上で、またはＵｎｉｆｉｌｔｅｒ ＧＦ／Ｃ（Ｐａｃｋａｒｄ社製）を用いてＰａｃｋａｒｄ９６穴ハーベスター上でもしくはＴｏｍｔｅｃ９６００上でろ過する（ｆｉｌｔｅｒは、いずれも０．２５％ポリエチレンイミン中に前浸漬し１Ｘ洗浄緩衝液（０．１Ｍトリス緩衝液（ｐＨ７．４）および１ＭＮａＣｌ、１０Ｘ原液の１Ｘ＝１００ｍｌ／Ｌ冷蒸留水、を含む）で５回洗浄しておく。）。Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒプレートを用いる場合、６０μＬＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ２０（Ｐａｃｋａｒｄ社製）を各穴に加え、次にプレートをヒートシールした後Ｐａｃｋａｒｄ Ｔｏｐｃｏｕｎｔ中で計数する。あるいは、ｆｉｌｔｅｒｍａｔからのフィルターを７５×１００ｍｍプラスチックチューブ中に入れ、Ｃｏｂｒａ ｇａｍｍａ ｃｏｕｎｔｅｒで計数する。
アッセイ用に、一般に膜の１０μｇを２５，０００ｃｐｍで用い、それを０．５％ＢＳＡ中に前浸漬したＵｎｉｆｉｌｔｅｒ ＧＦ／Ｃでろ過する。
ニューロキニン−２における結合に対するアッセイは、類似の方法で実施され得る。
本発明の化合物は、以下の反応模式図および実施例またはそれらの変法に従って迅速に調製され得る。出発物質は、当分野に公知のまたは例示されるような手順から製造され得る。これらの反応において、それら自身が当業者には公知であるが、更に詳細には記述されていない種々の変法を利用することもまた、可能である。更に、本発明の化合物を調製するためのその他の方法は、以下の反応模式図および実施例を考慮に入れると当業者には容易に判る。
本発明の化合物は、スキーム１に示す一般的方法に従って調製可能である。
Figure 2009502899
環状アミン出発物質を適した保護基（例えば、ｔ−ブチルオキシカルボニル）で保護し、次に一級アルコール基を温和な条件下で酸化して（例えば、Ｓｗｅｒｎ酸化）対応するアルデヒドを形成する。次に、アルデヒドをアセチル誘導体と脱プロトン剤（ＬＨＭＤＳなど）の存在下、低温で反応させる。反応を弱酸（例えば、クエン酸）の添加により停止させる。次に、β−ヒドロキシケトンを含む粗製の反応材料を脱離条件に供し（例えば、塩化メタンスルホニルを用いて）、α，β−不飽和ケトンを得る。次に、ケトンを適した触媒（例えば、炭素上のパラジウム）の存在下で水素化し、その後高温で塩基条件下（例えば、ＫＯＨを用いて）で適切なイサチン誘導体と反応させて、４−カルボン酸キノリン誘導体を生成する。次に、カルボン酸を塩化オキサリルなどの適切な試薬とＤＭＦの存在下で反応させて反応性カルボン酸誘導体を生成する。
１つの更なる態様において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物と、式（ＩＩＩ）：
Figure 2009502899
 との反応、およびその後の
Figure 2009502899
 から保護基を除去すること、および
Figure 2009502899
 （式中、Ｒ１は水素以外である。）に変換することを含む、式（Ｉ）（式中、Ｒ１は水素である。）の化合物の調製のための方法を提供する。
式（ＩＩ）の化合物の反応は、例えばジクロロメタンなどのハロアルカンなどの非反応性溶媒中で−２０℃から１５０℃の、好ましくは−１０℃から５０℃の極端でない温度において好都合に起こる。
式（Ｉ）の化合物は、当分野で公知の合成方法を用いて式（Ｉ）の他の化合物に変換し得る。例えば、式（Ｉ）（式中、Ｒ１は水素である。）の化合物は、この化合物をテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オンと、弱い還元剤（トリアセトキシホウ水化ナトリウムなど）および弱酸（酢酸など）の存在下、適した溶媒（例えば、１，２−ジクロロエタンなどのハロアルカンなど）中で反応させることにより、式（Ｉ）（式中、Ｒ１は４−テトラヒドロピラニルである。）の化合物に変換され得る。
また、式（Ｉ）（式中、Ｒ１は水素である。）の化合物は、この化合物を酢酸エチルなどの適した溶媒中でベンジルクロロギ酸塩と反応させることにより、式（Ｉ）（式中、Ｒ１はベンジルカルボン酸塩である。）の化合物に変換され得る。
更に、式（Ｉ）（式中、Ｒ１は４−テトラヒドロピラニルである。）の化合物は、この化合物をＯ＝Ｃ（Ｃ１−６アルキル）２と、弱い還元剤（トリオキシホウ水化ナトリウムなど）および弱酸（酢酸など）の存在下、適した溶媒（例えば、１，２−ジクロロエタンなどのハロアルカンなど）中で反応させることにより、式（Ｉ）（式中、Ｒ１はＣ１−６アルキルである。）の化合物に変換され得る。
代わりに、式（Ｉ）（式中、Ｒ１は４−テトラヒドロピラニルである。）の化合物は、この化合物を塩化Ｃ１−６アルキルスルホニルと、塩基（トリエチルアミンなど）の存在下適した溶媒（例えば、ジクロロメタンなどのハロアルカンなど）中で反応させることにより、式（Ｉ）（式中、Ｒ１はＣ１−６アルキルスルホニルである。）の化合物に変換され得る。
加えて、式（Ｉ）（式中、Ｒ１は４−テトラヒドロピラニルである。）の化合物は、この化合物をピリジンホウ酸と、触媒（酢酸銅（ＩＩ）など）の存在下で反応させることにより、式（Ｉ）（式中、Ｒ１はＣ−結合ピリジニルである。）の化合物に変換され得る。
また、式（Ｉ）（式中、Ｒ１は４−テトラヒドロピラニルである。）の化合物は、この化合物を塩化Ｃ１−６アルカノイルと、塩基（トリエタノールアミンなど）の存在下、適した溶媒（例えば、ジクロロメタンなどのハロアルカンなど）中で反応させることにより、式（Ｉ）（式中、Ｒ１はＣ１−６アルカノイルである。）の化合物に変換され得る。
更に、式（Ｉ）（式中、
Figure 2009502899
 である。）の化合物は、この化合物を酸化剤（ＫＭｎＯ４など）と、適した溶媒（例えば、ジクロロメタンなどのハロアルカンなど）中で反応させることにより、式（Ｉ）（式中、
Figure 2009502899
 である。）の化合物に変換され得る。
代わりに、式（Ｉ）（式中、
Figure 2009502899
 である。）の化合物は、この化合物を酸化剤（過ヨウ素酸ナトリウムなど）と、好ましくは適した触媒（二酸化ルテニウムなど）の存在下適した溶媒（酢酸エチルなど）中で反応させることにより、式（Ｉ）（式中、
Figure 2009502899
 である。）の化合物に変換され得る。得られた式（Ｉ）の化合物は、この化合物を還元剤（ホウ水化ナトリウムなど）と、適した溶媒（メタノールなど）中で反応させることにより、式（Ｉ）（式中、
Figure 2009502899
 である。）の化合物に更に変換され得る。
１ＨＮＭＲスペクトルを、３００ＭＨｚと６００ＭＨｚとの間の（記録された）周波数で作動するＢｒｕｋｅｒＡＭシリーズ分光計で記録した。非交換性プロトン（および可視であれば交換性プロトン）に対応する信号に対する化学シフト（δ）をテトラメチルシランに対して百万分率（ｐｐｍ）で記録し、対照として残りの溶媒ピークを用いて測定する。信号を次の順序で記録する。即ち、プロトン数、多重度（ｓ：シングレット、ｄ：ダブレット、ｔ：トリプレット、ｑ：カルテット、ｍ：マルチプレット、ｂｒ：ブロード、およびそれらの組み合わせ）、カップリング定数（単数または複数）（単位：ヘルツ）。質量スペクトル（ＭＳ）データを、陰イオン（ＥＳ−）または陽イオン（ＥＳ＋）イオン化方式で作動するＷａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱまたはＷａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＭＤ上で得、その結果を親イオンだけに対する質量電荷比（ｍ／ｚ）として記録する。実験規模ＨＰＬＣ分離を、実験的Ａｇｉｌｅｎｔ１００分離モジュール上で、質量分析法を用いるＨＰＬＣを用いて実施した。化合物を、アセトニトリル／０．１％ＴＦＡおよび水／０．１％ＴＦＡの直線勾配を用いるかまたはアセトニトリルおよび水（炭酸アンモニウムを含めてｐＨを１０にしてある）を用いるかのいずれかにより溶離した。いずれの場合においても、１５ｍＬ／分と２５ｍＬ／分との間の流量を用いた。
本明細書中、特に模式図および実施例中に用いた略語は、以下のものを含む。
ＤＣＭ：ジクロロメタン、ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド、Ｅｔ３Ｎ：トリエチルアミン、ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル、Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル、ＥＳ＋：エレクトロスプレー、ｈ：時間（単数または複数）、ＬＨＭＤＳ：リチウムヘキサメチルジシラジド、ＭｅＯＨ：メタノール、ｍｉｎ：分（単数または複数）、ＲＴ：室温、ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン。
以下の記述および実施例は、本発明を例示する。
記述１：ｔｅｒｔ−ブチル４−［（１Ｅ）−３−オキソ−３−フェニルプロプ−１−エン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート
４−ピペリジンメタノール（１１．５ｇ、０．１ｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）溶液にジ−ｔ−ブチルジカーボネート（２３．９８ｇ、０．１１ｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間攪拌した。溶媒を蒸発により除去して、得られた固体を真空下で３時間乾燥させた。
ＤＭＳＯ（１７．２ｍＬ）の冷（−６０℃）ＤＣＭ（５５ｍＬ）溶液に、塩化オキサリル（１０．２ｍＬ）のＤＣＭ（１４０ｍＬ）溶液をゆっくりと加えた。濁った溶液を−６０℃で２０分間攪拌した後、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジンメタノール（上記で調製した）のＤＣＭ（５５ｍＬ）溶液を２０分かけて加え、次に混合物を−６０℃で更に２０分間攪拌した。Ｅｔ３Ｎ（７０ｍＬ）を加え、溶液を放置して室温まで温めた。水（１００ｍＬ）を加え、有機相を１Ｍクエン酸水溶液（２×１００ｍＬ）、水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。溶媒を蒸発により除去して、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジンカルボキシアルデヒドを油（２３．９ｇ）として得た。
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の１Ｍ−ＬＨＭＤＳ冷（−７８℃）ＴＨＦ（８７ｍＬ、８７ｍｍｏｌ）溶液にアセトフェノン（１０．４４ｇ、８７ｍｍｏｌ）のＴＭＦ（３０ｍＬ）溶液を加えた。溶液を−７８℃で１時間攪拌した後、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジンカルボキシアルデヒド（１８．６ｇ、８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を加え、−７８℃で３０分攪拌した後、放置して−３０℃に温めた。１Ｍクエン酸（２００ｍＬ）を加え、混合物を室温に温めた。ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）を加え、有機相を水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣油をＤＣＭ（２００ｍＬ）中に溶解し氷浴中で冷却してＥｔ３Ｎ（２４．２ｍＬ、１７４ｍｍｏｌ）を加えた。塩化メタンスルホニル（８ｍＬ）をゆっくり加え、溶液を０℃で６０分間攪拌した後、３０分間還流下で加熱した。冷却した溶液にＤＣＭ（２００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加え、溶液を室温で３０分間攪拌した後、分離した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。残渣を、イソヘキサン中のＥｔＯＡｃの量を増加させながら（１０から３０％）溶離するシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を蒸発により油として得た（２１．６ｇ、７８％）。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．１），７．５８−７．４６（３Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ６．５，１５．６），６．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１．０，１５．５），４．１４−４．１０（２Ｈ，ｍ），２．８０（２Ｈ，ｍ），２．４４−２．３８（１Ｈ，ｍ），１．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ１２．３），１．４６（９Ｈ，ｓ），１．４６−１．４０（２Ｈ，ｍ）。
記述２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−オキソ−３−フェニルプロピル）ピペリジン−１−カルボキシレート
記述１の生成物（２１．１ｇ、６７ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）中に溶解した１０％Ｃ担持Ｐｄ（１．９ｇ）との混合物を、Ｈ２の３０ｐｓｉで６時間水素化した。溶液をろ過し、蒸発させて表題化合物を油（２０．９ｇ）として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９７−７．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ７．８），７．５８−７．５２（１Ｈ，ｔ），７．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．６），４．１２（２Ｈ，ｍ），３．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．５），２．６８（２Ｈ，ｍ），１．７０（４Ｈ，ｍ），１．４２（１０Ｈ，ｍ），１．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．１）。
記述３：３−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−８−フルオロ−２−フェニルキノリン−４−カルボン酸
７−フルオロイサチン（８．８４ｇ、５３．６ｍｍｏｌ）のエタノール（５５ｍＬ）−ＫＯＨ水溶液（１２ｇ、２１４ｍｍｏｌを水（５５ｍＬ）中に溶解した）中の溶液に、記述２の生成物（１７ｇ、５３．６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１００℃で５日間Ｎ２雰囲気下で加熱した後、室温に冷却し水（３００ｍＬ）で希釈した。水相をＥｔ２Ｏ（２×１００ｍＬ）で洗浄し、酢酸（８ｍＬ）を加えて中和し、生成物をＥｔＯＡｃ（５×１００ｍＬ）で繰り返し抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）蒸発させ発泡させた（１１．９ｇ）。この粗製生成物を、１％ＡｃＯＨを含むＥｔＯＡｃ／イソヘキサン（１：１）に続き１％ＡｃＯＨ−ＥｔＯＡｃ溶液で溶離するシリカのクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（５．７ｇ）を得た。１ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ ｄ６，３３０Ｋ）δ１４．０（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ），７．６８−７．４８（８Ｈ，ｍ），３．６９（２Ｈ，ｄｍ，Ｊ１３．３），２．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ７．０），２．３７（２Ｈ，ｂｒｏａｄ ｔ，Ｊ１２），１．４（１Ｈ，ｍ），１．３３（９Ｈ，ｓ），１．２０（２Ｈ，ｂｒｏａｄ ｄ，Ｊ１２．９），０．８６−０．７２（２Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４６５（ＭＨ）。
（実施例１）：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−［（８−フルオロ−２−フェニル−４−｛［（１−フェニルプロピル）アミノ］カルボニル｝キノリン−３−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート
ＤＭＦ（１０ｍＬ）の冷（０℃）ＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に塩化オキサリル（０．７７６ｍＬ、８．９ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。溶液をこの温度で、記述３の生成物（２．０ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）を加えてあわ立ちがおさまった後更に３０分間攪拌し、溶液を０℃で２時間攪拌した。この溶液にＥｔ３Ｎ（２ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−（−）−１−フェニルプロピルアミン（０．５８６ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。溶液を室温で１６時間攪拌し、蒸発乾固させて残渣をＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３に分配した。有機相を水（４回）、飽和食塩水で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒を蒸発させた後、残渣を、ＥｔＯＡｃのイソヘキサン中の濃度を増加させながら（０％から２０％まで）溶離するシリカのクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物１．５４ｇを得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４９−７．３０（１３Ｈ，ｍ），６．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．３），５．２２（１Ｈ，ｍ），４．００−３．５（２Ｈ，ｂｒｏａｄ ｍ），３．１４−２．１２（４Ｈ，ｂｒｏａｄ ｍ），２．１１−１．９０（２Ｈ，ｍ），１．４０（１０Ｈ，ｍ），１．１−０．８（６Ｈ，ｍ），０．７１−０．３７（１Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５８２（ＭＨ）。
（実施例２）：（Ｓ）−８−フルオロ−２−フェニル−Ｎ−（１−フェニルプロピル）−３−（ピペリジン−４−イルメチル）キノリン−４−カルボキサミド
実施例１の生成物（１．５４ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を無水のＴＦＡ（１０ｍＬ）に溶解した。３０分後、溶媒を蒸発により除去し、残渣をＥｔＯＡｃおよび５％ＮａＨＣＯ３水溶液に分配した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて表題化合物を発泡体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＨｄ４）δ７．７７（０．６Ｈ，ｄ，Ｊ８．４），７．６９−７．２９（１２Ｈ，ｍ），７．１５（０．４Ｈ，ｄ，Ｊ８．４），５．１５（０．６Ｈ，ｔ，Ｊ７．３），５．０９（０．４Ｈ，ｔ，Ｊ７．６），３．１５（１Ｈ，ｍ），２．９４（１．６Ｈ，ｍ），２．８１（０．６Ｈ，ｍ），２．６８（０．４Ｈ，ｔｄ），２．６１（０．４Ｈ，ｔｄ），２．５（０．６Ｈ，ｍ），２．４（１．４Ｈ，ｍ），２．０５−１．８８（２．４Ｈ，ｍ），１．７１−１．５８（０．６Ｈ，ｍ），１．４９（０．４Ｈ，ｄ），１．３７（０．６Ｈ，ｍ），１．１８−０．９５（４．４Ｈ，ｍ），０．８−０．７１（１．６Ｈ，ｍ），０．８−０．７１（１．６Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４８２（ＭＨ）。
（実施例３）：（Ｓ）−８−フルオロ−２−フェニル−Ｎ−（１−フェニルプロピル）−３−｛［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝キノリン−４−カルボキサミド
実施例２の生成物（１．３０ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（１．２２ｍＬ、１３．２５ｍｍｏｌ）および酢酸（０．１６ｍＬ）の１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．８１ｇ、１３．２５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１６時間攪拌した後、１ＭＨＣｌ（３０ｍＬ）水溶液を加え、３０分間攪拌し続けた。溶液を固形ＮａＨＣＯ３の添加により中和し、生成物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）蒸発乾固させ、残渣を、２０％、５０％、１００％ＥｔＯＡｃイソヘキサン溶液に続き２％および１０％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ溶液で溶離するシリカのクロマトグラフィーにより精製した。生成物を、０％、１％および５％の、ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で溶離するシリカのクロマトグラフィーにより更に精製した。溶媒を蒸発させた後、残渣のＥｔＯＡｃ溶液に１ＭＨＣｌ−Ｅｔ２Ｏ（１．８８ｍＬ）溶液を加え、蒸発させ真空中で乾燥させて表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（７００ＭＨｚ、ＭｅＯＨｄ４）（回転異性体）δ７．７６（０．６６Ｈ，ｄ，Ｊ８．４），７．６７（０．７４Ｈ，ｍ），７．６−７．３（１１．３４Ｈ，ｍ），７．１６（０．３Ｈ，ｄ，Ｊ８．３），５．１４（０．６４Ｈ，ｔ，Ｊ７．５），５．０９（０．３６Ｈ，ｔ，Ｊ７．４），４．０（２Ｈ，ｍ），３．４６−３．１８（５Ｈ，ｍ），２．９２−２．８３（１Ｈ，ｍ），２．７５−２．４３（３Ｈ，ｍ），２．００−１．８３（４Ｈ，ｍ），１．７５−１．５７（３Ｈ，ｍ），１．３４（２Ｈ，ｍ），１．２１−１．０４（４Ｈ，ｍ），０．９１（０．５５Ｈ，ｍ），０．７９（０．４５Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５６６（ＭＨ）。
記述４：３−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−２−フェニルキノリン−４−カルボン酸
表題化合物を、記述３に記載した方法に類似の方法によりイサチンおよび記述２の生成物を用いて調製した。
（実施例４）：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−［（２−フェニル−４−｛［（１−フェニルプロピル）アミノ］カルボニル｝キノリン−３−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート
ＤＣＭ（５ｍＬ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）の冷（０℃）溶液に塩化オキサリル（０．０３８ｍＬ）を加えた。３０分後、記述４の生成物（１００ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液を加えた。溶液を０℃で１．５時間攪拌した後、溶液を少量まで蒸発させ、残渣を素早くＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ３溶液に分配し、有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発乾固させた。残渣を（Ｓ）（−）−１−フェニルプロピルアミン（８１．５ｍｇ、０．６０２ｍｍｏｌ）と共にＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、溶液を室温で１６時間攪拌した。溶液を蒸発乾固させ、残渣をＥｔＯＡｃおよびクエン酸水溶液に分配した。有機相を、順にＮａＨＣＯ３、水、食塩水で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。蒸発後、残渣を、１０−４０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液により溶離するシリカのクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を発泡体として得た（ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５６４（ＭＨ））。
（実施例５）：（Ｓ）−４−［（２−フェニル−４−｛［（１−フェニルプロピル）アミノ］カルボニル｝キノリン−３−イル）メチル］ピペリジン
実施例４の生成物（１１３ｍｇ）をＴＦＡ（５ｍＬ）に溶解し、３０分後溶媒を真空中で除去し、残渣をＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ３間に分配した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、表題化合物を発泡体９６ｍｇとして得た（ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４６４（ＭＨ））。
（実施例６）：（Ｒ）−４−［（２−フェニル−４−｛［（１−フェニルプロピル）アミノ］カルボニル｝キノリン−３−イル）メチル］ピペリジン
表題化合物を、（Ｒ）１−フェニルプロピルアミンを記述４の生成物とカップリングさせ、その後実施例４および実施例５に記載した手順と類似の手順で脱保護することにより調製した。
（実施例７）：（Ｓ）−ベンジル−４−［（２−フェニル−４−｛［（１−フェニルプロピル）アミノ］カルボニル｝キノリン−３−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート
実施例５の生成物（３９ｍｇ）をクロロギ酸ベンジル（０．０１７ｍＬ）と共に、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）との混合物中に溶解した。溶液を室温で４時間攪拌した後、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を加え、有機相を乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。蒸発させた後、残渣を、１０％−４０％ＥｔＯＡｃヘキサン溶液により溶離するシリカのクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た（ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５９８（ＭＨ））。
（実施例８）：（Ｓ）−４−［（２−フェニル−４−｛［（１−フェニルプロピル）アミノ］カルボニル｝キノリン−３−イル）メチル］−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）ピペリジン
実施例５の生成物（３７ｍｇ、０．０７９９ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（２ｍＬ）溶液に、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（０．１５ｍＬ）、酢酸（０．００４ｍＬ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１５ｇ）を加え、溶液を室温で２０時間攪拌した。溶液に２Ｍ−ＨＣｌ（２ｍＬ）を加え、その３０分後に水を、溶液のｐＨを７にするのに十分な量の固形ＮａＨＣＯ３と共に加えた。ＤＣＭを加え生成物を抽出した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて残渣を、ＤＣＭで４％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ溶液に溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２６ｍｇ）；（ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５４８（ＭＨ））を得た。
（実施例９）：（Ｒ）−４−［（２−フェニル−４−｛［（１−フェニルプロピル）アミノ］カルボニル｝キノリン−３−イル）メチル］−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）ピペリジン
表題化合物を実施例８に記載した手順と類似の手順により実施例６の生成物から調製した（ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５４８（ＭＨ））。
記述５：ラセミ体ｔｅｒｔ−ブチル３−［（１Ｅ）−３−オキソ−３−フェニルプロプ−１−エン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート
３−ピペリジンメタノール（１１．５ｇ、０．１ｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）溶液に二炭酸ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（２３．９８ｇ、０．１１ｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間攪拌した。溶媒を蒸発により除去し、得られた固形物を真空下で３時間乾燥させ、１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−３−ピペリジンメタノール（２３．１ｇ）を得た。
ＤＭＳＯ（１７．２ｍＬ）の冷（−６０℃）ＤＣＭ（５５ｍＬ）溶液に塩化オキサリル（１０．２ｍＬ）のＤＣＭ（１４０ｍＬ）溶液をゆっくり加えた。濁った溶液を−６０℃で２０分間攪拌した後、１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−ピペリジンメタノール（上記で調製した）のＤＣＭ（５５ｍＬ）溶液を２０分かけて加え、その後混合物を−６０℃で更に２０分間攪拌した。Ｅｔ３Ｎ（７０ｍＬ）を加え、溶液を放置して室温まで温めた。水（１００ｍＬ）を加え、有機相を１Ｍクエン酸水溶液（２×１００ｍＬ）、水および飽和塩水で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒を蒸発により除去して、１−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−３−ピペリジンカルボキシアルデヒドを油（２２．２ｇ）として得た。
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１Ｍ−ＬＨＭＤＳ冷（−７８℃）ＴＨＦ（１００ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）溶液にアセトフェノン（１２ｇ、１００ｍｍｏｌ）のＴＭＦ（５０ｍＬ）溶液を加えた。溶液を−７８℃で０．５時間攪拌した後、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−ピペリジンカルボキシアルデヒド（２２ｇ、９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を加え、−７８℃で３０分攪拌した後、放置して−３０℃に温めた。１Ｍクエン酸（２００ｍＬ）を加え、混合物を室温に温めた。ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）を加え、有機相を水、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣油をＤＣＭ（１００ｍＬ）中に溶解し氷浴中で冷却してＥｔ３Ｎ（２７．８ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）を加えた。塩化メタンスルホニル（７．７ｍＬ）をゆっくり加え、溶液を０℃で１２０分間攪拌した。冷却した溶液にＤＣＭ（１００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）を加え、溶液を室温で３０分間攪拌した後、分離した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。残渣を、イソヘキサン中のＥｔＯＡｃの量を増加させながら（１０から１５％）溶離するシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を蒸発により油として得た（１５．３ｇ、５０％）。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ８．４），７．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ７．７），７．４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．７），６．９４（２Ｈ，ｍ），４．０５−３．８５（２Ｈ，ｍ），２．８５（２Ｈ，ｍ），２．４５（１Ｈ，ｍ），１．９５（１Ｈ，ｍ），１．７（１Ｈ，ｍ），１．５５−１．４（１１Ｈ，ｍ）。
記述６：ラセミ体ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−オキソ−３−フェニルプロピル）ピペリジン−１−カルボキシレート
記述５の生成物（３．４ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に溶解した１０％Ｃ担持Ｐｄ（０．３７ｇ）との混合物を、Ｈ２の３０ｐｓｉで４時間水素化した。溶液をろ過し、蒸発させて表題化合物を油（３．５ｇ）として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．５），７．５８−７．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ７．４），７．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．６），３．９（１Ｈ，ｄｍ），３．０３（２Ｈ，ｍ），２．８（１Ｈ，ｔｍ），２．５（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｍ），１．８７（１Ｈ，ｍ），１．６７（４Ｈ，ｍ），１．４６（１１Ｈ，ｍ），１．１５（１Ｈ，ｍ）。
記述７：ラセミ体３−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−８−フルオロ−２−フェニルキノリン−３−カルボン酸
７−フルオロイサチン（１．８１ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）のエタノール（１１ｍＬ）−ＫＯＨ水溶液（１．４５ｇ、４３．８ｍｍｏｌを水（１１ｍＬ）中に溶解した）中の溶液に、記述６の生成物（３．４７ｇ、１１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１００℃で３日間Ｎ２雰囲気下で加熱した後、室温に冷却し水（３０ｍＬ）で希釈した。水相をＥｔ２Ｏ（２×３０ｍＬ）で洗浄し、酢酸（２．６ｍＬ）を加えて中和し、生成物をＥｔＯＡｃ（５×２０ｍＬ）で繰り返し抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）蒸発させ発泡させた（１．６６ｇ）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ ｄ６，２９９Ｋ）δ分析ｈｐｌｃによる非常に広いスペクトル単一ピーク；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４６５（ｍＨ）。
（実施例１０）：ｔｅｒｔ−ブチル３−［（８−フルオロ−２−フェニル−４−｛［（（Ｓ）−１−フェニルプロピル）アミノ］カルボニル｝キノリン−３−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート
ＤＭＦ（５ｍＬ）およびＤＣＭ（５０ｍＬ）の冷（０℃）溶液に塩化オキサリル（０．４１３ｍＬ、４．７４ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で３０分後、記述７の生成物（１．１ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液を更に４５分間かけて加えた。ＴＥＡ（１．３２ｍＬ，９．４８ｍｍｏｌ）に続きＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解した（Ｓ）（−）−１−フェニルプロピルアミン（０．６１ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃で１時間攪拌した後、溶液を蒸発させ、残渣にＥｔＯＡｃおよび１０％クエン酸水溶液を加えた。有機相を水（×３）および塩水（×１）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶液を蒸発乾固させ、残渣を、５−２０％ＥｔＯＡｃヘキサン溶液により溶離するシリカのクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物１．３２ｇをｈｐｌｃおよびｔｌｃによっても分離不可能なジアステレオマーの混合物として得た（ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５８３（ＭＨ））。
（実施例１１）：３−［（８−フルオロ−２−フェニル−４−｛［（（Ｓ）−１−フェニルプロピル）アミノ］カルボニル｝キノリン−３−イル）メチル］ピペリジン
実施例１０の生成物（１．２２ｇ）をＴＦＡ（２０ｍＬ）で処理し、２０分後溶液を蒸発乾固させ、残渣をＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３に分配した。有機相を乾燥させた（ＭｇＳＯ４）後、発泡させて表題化合物１．２８ｇをジアステレオマーの混合物として得た（ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４８２（ＭＨ））。
（実施例１２）および（実施例１３）：３−（ＲまたはＳ）［（８−フルオロ−２−フェニル−４−｛［（（Ｓ）−１−フェニルプロピル）アミノ］カルボニル｝キノリン−３−イル）メチル］−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）ピペリジン、および３−（ＳまたはＲ）−［（８−フルオロ−２−フェニル−４−｛［（（Ｓ）−１−フェニルプロピル）アミノ］カルボニル｝キノリン−３−イル）メチル］−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）ピペリジン
実施例１１の生成物（０．１７３ｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（０．１６６ｍＬ、１．７９８ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０２２ｍＬ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．３８１ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で１６時間攪拌した。溶液に２Ｍ−ＨＣｌ（５ｍＬ）を加え、その３０分後に水の添加と共に固形ＮａＨＣＯ３をｐＨ７まで加え、ＤＣＭを加えて生成物を抽出した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて残渣を、ＥｔＯＡｃに続き２％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ溶液で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をジアステレオマーの混合物（１３４ｍｇ）（ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５６７（ＭＨ））として得た。ジアステレオマー混合物を超臨界流体（ＳＦＣ）クロマトグラフィーにより個々のジアステレオマーに分離して、ジアステレオマーＡ（初期溶離物）（ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５６７（ＭＨ））、ジアステレオマーＢ（後期溶離物）（ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５６７（ＭＨ））を得た。
（実施例１４）：４−［（２−フェニル−４−｛［（（Ｓ）−１−フェニルプロピル）アミノ］カルボニル｝キノリン−３−イル）メチル］−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）ピペリジン−２−オン
実施例８の生成物（８９ｍｇ）および塩化ベンジルトリアンモニウム（１００ｍｇ）とのＤＣＭ（４ｍＬ）溶液にＫＭｎＯ４（１００ｍｇ）を加えた。溶液を室温で、水（１０ｍＬ）および固形メタ亜硫酸水素ナトリウムを加えて溶液が透明になるまで１０分間攪拌した。溶液をＥｔＯＡｃおよび水の添加により希釈して、有機相を乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶液を蒸発乾固させた後、残渣を分取ｈｐｌｃにより精製して表題化合物２２ｍｇを得た（ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５６３（ＭＨ））。
（実施例１５）：４−［（２−フェニル−４−｛［（（Ｓ）−１−フェニルプロピル）アミノ］カルボニル｝−８−フルオロ−キノリン−３−イル）メチル］−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）ピペリジン−２−オン
表題化合物を実施例１４に記載した方法と類似の方法により実施例３の生成物を出発物質として用いて調製し、表題化合物を得た（ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５８０（ＭＨ））。
（実施例１６）：４−［（２−フェニル−４−｛［（（Ｓ）−１−フェニルプロピル）アミノ］カルボニル｝キノリン−３−イル）メチル］−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）ピペリジン−２，３−ジオン
実施例８の生成物（１１４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および過ヨウ素酸ナトリウム（２６０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（９ｍＬ）および水（９ｍＬ）に溶解し、その溶液を攪拌しながらその中に二酸化ルテニウム一水和物触媒（０．０５ｍｇ）を加えた。溶液を室温で３時間攪拌した（反応を質量分析で確認した後）。溶液を分離し、有機相を水（×３）、５％メタ亜硫酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒を蒸発により除去した後、残渣を分取ｈｐｌｃにより精製して表題化合物２３ｍｇを得た（ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５７７（ＭＨ））。１ＨＮＭＲは、ケトおよびエノール互変異性体の混合物として存在する。
（実施例１７）：４−［（２−フェニル−４−｛［（（Ｓ）−１−フェニルプロピル）アミノ］カルボニル｝−８−フルオロ−キノリン−３−イル）メチル］−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）ピペリジン−２，３−ジオン
表題化合物を、実施例１６に記載した方法と類似の方法により実施例３の生成物を出発物質として用いて調製した（ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５９４（ＭＨ））。
（実施例１８）：Ｓ−４−［（２−フェニル−４−｛［（１−フェニルプロピル）アミノ］カルボニル｝−８−フルオロ−キノリン−３−イル）メチル］−（１メチルエチル）−ピペリジン
実施例３の生成物（０．１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（５ｍＬ）／酢酸（０．０１２ｍＬ）／アセトン（０．０７６ｍＬ）溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．２１８ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で７２時間攪拌した後、ＤＣＭ（１５ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）を加え、有機相を乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。蒸発後、表題化合物を分取ｈｐｌｃにより単離した（（ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５２４（ＭＨ）））。
（実施例１９）：Ｓ−４−［（２−フェニル−４−｛［（１−フェニルプロピル）アミノ］カルボニル｝−８−フルオロ−キノリン−３−イル）メチル］−１−（メチルスルホニル）−ピペリジン
実施例３の生成物（０．２ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）冷（０℃）溶液に、塩化メタンスルホニル（０．０６５ｍＬ）を加えた。１時間後、ＮａＨＣＯ３溶液を加え、有機相を１Ｍ−ＨＣｌ、塩水で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。蒸発後、残渣を２０−３５％ＥｔＯＡｃヘキサン溶液で溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た（（ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５５８（ＭＨ）））。
（実施例２０）：Ｓ−４−［（２−フェニル−４−｛［（１−フェニルプロピル）アミノ］カルボニル｝−８−フルオロ−キノリン−３−イル）メチル］−１−（ピリジン−３−イル）−ピペリジン
ピリジン−３−ホウ酸（０．０５１ｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（０．００８３ｇ、０．０４１６ｍｍｏｌ）および粉末Ａ４分子ふるい（０．１５５ｇ）の懸濁液に実施例３の生成物（０．１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４０℃に１６時間加熱した。溶液を冷却し、ＤＣＭおよび水で希釈し、有機相を分取ｈｐｌｃにより精製して表題化合物を得た（ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５５９（ＭＨ））。
（実施例２１）：Ｓ−４−［（２−フェニル−４−｛［（１−フェニルプロピル）アミノ］カルボニル｝−８−フルオロ−キノリン−３−イル）メチル］−１−（２−メチルプロパノイル）−ピペリジン
実施例３の生成物（０．１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０２ｇ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、塩化イソブチリルを加えた。溶液を室温で１６時間攪拌した後、水を加えて有機相を水、食塩水で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。蒸発後、生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し表題化合物を得た（（ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５２２（ＭＨ）））。
（実施例２２）：４−［（２−フェニル−４−｛［（（Ｓ）−１−フェニルプロピル）アミノ］カルボニル｝−８−フルオロ−キノリン−３−イル）メチル］−３−（ＲまたはＳ）−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）ピペリジン−２−オン；および（実施例２３）：４−［（２−フェニル−４−｛［（（Ｓ）−１−フェニルプロピル）アミノ］カルボニル｝−８−フルオロ−キノリン−３−イル）メチル］−３−（ＳまたはＲ）−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）ピペリジン−２−オン
実施例１７の平衡生成物（４０ｍｇ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に固形ＮａＢＨ４（約５０ｍｇ）を、ｈｐｌｃによる測定で出発物質が消失するまで少しずつ加えた。１Ｍ−ＨＣｌ（２ｍＬ）を加え、あわ立ちが停止した時、ＥｔＯＡｃおよび水を加えた。有機相を分離し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒を蒸発させた後、残渣をＤＭＳＯ（１ｍＬ）中に溶解し、質量誘発ｈｐｌｃを用いて２つの分離したジアステレオマーに精製し、ジアステレオマー１（１９ｍｇ）（ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５９６（ＭＨ））およびジアステレオマー２（８．１ｍｇ）（ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５９６（ＭＨ））を得た。

Claims (20)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2009502899
     （式中、
    ｈａｌは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素である；
    ｎは、０、１または２であり、ｎが２である場合、２つのｈａｌ原子は同じであるかまたは異なり得る；
    Ａは、１から３のハロゲン原子で場合により置換されている、フェニルまたはチオフェニルである；
    Figure 2009502899
     は、Ｃ１−３アルキレン基により場合により架橋され、およびフェニルに場合により融合する、Ｃ結合アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニル環である；
    Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）０−３アリール、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキル、ヘテロアリールまたはＨｅｔであり、ここでＣ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびＨｅｔは、Ｃ１−６アルキルで場合により置換されており、およびＨｅｔは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１もしくは２のヘテロ原子またはＳ（Ｏ）基、Ｓ（Ｏ）２基、ＮＨ基もしくはＮＣ１−４アルキル基を含む４から６環原子のヘテロ脂肪族環である；
    Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルまたはＣ３−８シクロアルキルである；
    Ｒ３は、１から３のハロゲン原子で場合により置換されている、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、（ＣＨ２）０−３Ｃ３−８シクロアルキルまたは（ＣＨ２）０−３フェニルである；
    Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルまたはＣ３−８シクロアルキルである；
    または、Ｒ２およびＲ４は、一緒に結合されて前記で定義したようなＣ３−８シクロアルキルまたはＨｅｔ基を形成する；
    Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、またはオキソである；
    Ｒ６は、水素、ヒドロキシまたはオキソであり、但しＲ６がヒドロキシである場合は、それは環Ｎ原子に隣接する炭素原子には結合しない；
    または、Ｒ１およびＲ５は一緒になって、１つの更なるＮまたはＯ原子を場合により含み、およびＣ１−６アルキルで場合により置換されている窒素含有へテロ脂肪族環を形成する。）
    の化合物またはこの薬学的に許容できる塩。
  2. 式（Ｉ０）：
    Figure 2009502899
     （式中、
    ｈａｌは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素である；
    ｎは、０、１または２であり、ｎが２である場合、２つのｈａｌ原子は同じであるかまたは異なり得る；
    Ａは、１から３のハロゲン原子で場合により置換されている、フェニルまたはチオフェニルである；
    Figure 2009502899
     は、Ｃ１−３アルキレン基により場合により架橋され、およびフェニルに場合により融合する、Ｃ結合アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニル環である；
    Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＨｅｔであり、ここでＣ３−８シクロアルキルおよびＨｅｔは、Ｃ１−６アルキルで場合により置換されており、およびＨｅｔは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１もしくは２のヘテロ原子またはＳ（Ｏ）基、Ｓ（Ｏ）２基、ＮＨ基もしくはＮＣ１−４アルキル基を含む４から６環原子のヘテロ脂肪族環である；
    Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルまたはＣ３−８シクロアルキルである；
    Ｒ３は、１から３のハロゲン原子で場合により置換されている、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、（ＣＨ２）０−３Ｃ３−８シクロアルキルまたは（ＣＨ２）０−３フェニルである；
    Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルまたはＣ３−８シクロアルキルである；
    または、Ｒ２およびＲ４は、一緒に結合して前記で定義したようなＣ３−８シクロアルキルまたはＨｅｔ基を形成する；
    Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、またはＣ３−８シクロアルキルである；
    または、Ｒ１およびＲ５は一緒になって、１つの更なるＮまたはＯ原子を場合により含み、およびＣ１−６アルキルで場合により置換されている窒素含有へテロ脂肪族環を形成する。）
    の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
  3. ｈａｌが、フッ素、塩素または臭素である、請求項１に記載の化合物。
  4. ｎが、１または２である、請求項１または２に記載の化合物。
  5. Ａが、１または２のハロゲン原子で場合により置換されているフェニルである、請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物。
  6. Figure 2009502899
     が、Ｃ結合ピロリジニル（即ち、２−または３−ピロリジニル）またはピペリジニル（即ち、２−、３−または４−ピペリジニル）環である、請求項１から４のいずれか１項に記載の化合物。
  7. Ｒ１が、Ｃ１−６アルキルまたはＨｅｔであり、ここでＨｅｔは請求項１に定義した通りであり、およびＣ１−６アルキルで場合により置換されている、請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物。
  8. Ｒ２が、Ｃ１−６アルキルである、請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物。
  9. Ｒ３が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルまたは（ＣＨ２）０−３フェニルである、請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物。
  10. Ｒ４が、水素またはＣ１−６アルキルである、請求項１から８のいずれか１項に記載の化合物。
  11. Ｒ５が、水素またはＣ１−６アルキルである、請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物。
  12. 式（Ｉａ）：
    Figure 2009502899
     （式中、ｈａｌ、
    Figure 2009502899
     、Ｒ１およびＲ２は、請求項１に定義したとおりである。）
    の請求項１に記載の化合物またはこの薬学的に許容できる塩。
  13. 式（Ｉｂ）：
    Figure 2009502899
     （式中、ｈａｌ、ｎ、
    Figure 2009502899
     、Ｒ１、Ｒ５およびＲ６は、請求項１に定義したとおりである。）
    の請求項１に記載の化合物またはこの薬学的に許容できる塩。
  14. （Ｓ）−８−フルオロ−２−フェニル−Ｎ−（１−フェニルプロピル）−３−（ピペリジン−４−イルメチル）キノリン−４−カルボキサミド、
    （Ｓ）−８−フルオロ−２−フェニル−Ｎ−（１−フェニルプロピル）−３−｛［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝キノリン−４−カルボキサミド
    から選択される請求項１に記載の化合物、およびこれらの薬学的に許容できる塩。
  15. 請求項１から１３のいずれか１項に記載の化合物またはこの薬学的に許容できる塩および薬学的に許容できる賦形剤を含む、医薬組成物。
  16. 治療における使用のための請求項１から１３のいずれか１項に記載の化合物またはこの薬学的に許容できる塩。
  17. ニューロキニン−２および／またはニューロキニン−３介在疾患を治療するための医薬の製造のための、請求項１から１３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩の使用。
  18. ニューロキニン−２および／またはニューロキニン−３介在疾患を患う患者の治療の方法であり、その患者に請求項１から１３のいずれか１項に記載の化合物またはこの薬学的に許容できる塩の治療有効量を投与することを含む、前記方法。
  19. ニューロキニン−２および／またはニューロキニン−３介在疾患が、不安障害；恐怖症；精神障害および精神異常障害；心的外傷後ストレス障害；注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）；喫煙の停止またはそのような行動の程度または頻度における低減を含む薬物乱用からの離脱症；および過敏性腸症候群から選択される、請求項１６に記載の使用または請求項１７に記載の方法。
  20. 式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）：
    Figure 2009502899
     のアミンとの反応、およびその後の
    Figure 2009502899
     から保護基を除去することおよび
    Figure 2009502899
     （式中、Ｒ１は水素以外である。）に変換することを含む、請求項１から１３のいずれか１項に記載の化合物（ここで、Ｒ１は、水素である。）の調製のための方法。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL186665B1 (pl) 1994-05-27 2004-02-27 Smithkline Beecham Spa Pochodne chinoliny jako antagoniści receptorów NKtachykininy, sposób ich wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna zawierająca pochodne chinoliny oraz ich zastosowanie
IT1270615B (it) 1994-07-14 1997-05-07 Smithkline Beecham Farma Uso di derivati di chinolina
GB9524137D0 (en) 1995-11-24 1996-01-24 Smithkline Beecham Spa Novel compounds
AR004735A1 (es) 1995-11-24 1999-03-10 Smithkline Beecham Spa Quinoleina 4-amido sustituida, un procedimiento para su preparacion, una composicion farmaceutica que los contiene y el uso de los mismos para lapreparacion de un medicamento.
ES2236757T3 (es) 1995-11-24 2005-07-16 Glaxosmithkline S.P.A. Derivados de quinolina.
DE69816290T2 (de) 1997-05-23 2004-05-27 Glaxosmithkline S.P.A. Chinolin-4-carboxamidderivate als nk-2 und nk-3 rezeptor antagonisten
GB9825554D0 (en) 1998-11-20 1999-01-13 Smithkline Beecham Spa Novel Compounds
MXPA01005095A (es) 1998-11-20 2002-04-24 Smithkline Beecham Spa Derivados de quinolin-4-carboxamida como antagonistas de receptor de neurocinina-3 y neurocinina-2.
CA2365401A1 (en) 1999-03-11 2000-10-05 Neurogen Corporation Aryl fused 2,4-disubstituted pyridines: nk3 receptor ligands
AU4802500A (en) 1999-04-26 2000-11-10 Neurogen Corporation 2-aminoquinolinecarboxamides: neurokinin receptor ligands
GB0027701D0 (en) 2000-11-13 2000-12-27 Smithkline Beecham Spa Novel compounds
AU2002220702A1 (en) 2000-11-13 2002-05-21 Glaxosmithkline S.P.A. Quinoline derivatives as nk-3 and nk-2 antagonists
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WO2002044165A1 (en) 2000-11-28 2002-06-06 Glaxosmithkline Spa Quinoline derivatives as nk-3 antagonists
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GB0109122D0 (en) 2001-04-11 2001-05-30 Smithkline Beecham Spa Novel compounds
ES2259096T3 (es) 2001-04-11 2006-09-16 Glaxosmithkline S.P.A. Derivados de quinolina-4-carboxamida 3-sustituida como antagonistas de los receptores nk-3 y nk-2.
GB0228288D0 (en) 2002-12-04 2003-01-08 Smithkline Beecham Corp Chemical compounds
GB0228287D0 (en) 2002-12-04 2003-01-08 Smithkline Beecham Corp Chemical compounds
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US20060094726A1 (en) 2003-01-30 2006-05-04 Jeffrey Kerns Quinoline derivatives as nk-2 and nk-3 receptor antagonists
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GB0318727D0 (en) 2003-08-08 2003-09-10 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
CN101282961A (zh) * 2005-08-11 2008-10-08 阿斯利康(瑞典)有限公司 作为nk3受体调节剂的烷基吡啶基喹啉

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