JP2008540500A - ニューロキニン受容体拮抗物質としてのキノリン誘導体 - Google Patents

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）：（ＣＨ２）０−６−Ｚ−（ＣＨＲ５Ｖ−Ｒ２ （Ｉ）
Figure 2008540500

（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、Ｙ及びＺは本明細書に定義されている。）の置換キノリンヒドラジド、これを含む薬剤組成物、並びにニューロキニン−２及び／又はニューロキニン−３（ＮＫ−３）受容体によって媒介される疾患の治療におけるその使用に関する。したがって、これらの化合物は、かかる障害を抑制及び治療する治療方法に使用することができる。

Description

本発明は、本明細書に定義する置換キノリン−４−カルボン酸ヒドラジド、これを含む薬剤組成物、並びにニューロキニン−２及び／又はニューロキニン−３（ＮＫ−３）受容体によって媒介される疾患の治療におけるその使用に関する。したがって、これらの化合物は、かかる障害を抑制及び治療する治療方法に使用することができる。
ＮＫ−３受容体拮抗物質についての背景情報は、Ｇｉａｒｄｉｎａ ａｎｄ Ｒａｖｅｇｌｉａ， Ｅｘｐ． Ｏｐｉｎ． Ｔｈｅｒ． Ｐａｔｅｎｔｓ （１９９７） ７（４）：３０７−３２３、Ｇｉａｒｄｉｎａ ｅｔ ａｌ．， Ｅｘｐ． Ｏｐｉｎ． Ｔｈｅｒ． Ｐａｔｅｎｔｓ （２０００） １０（６）：９３９−９６０などの総説に記載されている。これらの参考文献は、ＮＫ−３拮抗物質によって治療することができる療法の前臨床による検証についての関連情報も含む。
国際公開第２００５／０００２４７号（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）は、呼吸器疾患の治療に有用であるＮＫ２及びＮＫ３受容体拮抗物質として式（Ａ）の化合物を開示している。
Figure 2008540500
 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は明細書中に定義されている。
国際公開第２００４／０７２０４５号（Ｍｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｌｔｄ）は、統合失調症、ＣＯＰＤ、ぜん息及び過敏性大腸症候群の治療に有用であるＮＫ２及びＮＫ３受容体拮抗物質として、式（Ｂ）の化合物を開示している。
Figure 2008540500
 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ及びＹは明細書中に定義されている。
したがって、本発明は式（Ｉ）の化合物、又は薬剤として許容されるその塩を提供する。
Figure 2008540500
 式中、
Ｒ１は、アリール又はヘテロアリール環であって、アリールはフェニル又はナフチルであり、ヘテロアリールは、１、２、３若しくは４個の窒素原子を含む、及び／又は２個を超える窒素原子が存在しないことを前提に酸素若しくは硫黄原子を含む、不飽和５員環であり、又は１、２若しくは３個の窒素原子を含む不飽和６員環であり、前記環は、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル及びＣ２−４アルキニルから独立に選択される１、２又は３個の基で置換されていてもよく、
又は、Ｒ１は、ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＣＯＯＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、ＮＲａＲｂ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ又は３から８個の環原子の非芳香環であって、前記環は二重結合を含んでいてもよく、前記環はＮ、Ｏ若しくはＳ又は基Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨ若しくはＮＣ１−４アルキルから選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含んでいてもよく、前記環はアリールと縮合していてもよく、前記環はさらに（ＣＨ２）１−４によって架橋されていてもよく、前記環はヒドロキシ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ＯＲａ及びＣＯ２Ｒａから独立に選択される１、２又は３個の基で置換されていてもよく、Ｒａ及びＲｂは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル及び（ＣＨ２）０−３アリールから独立に選択され、ヒドロキシ又はハロゲンで置換されていてもよく、
又は、Ｒ１がＣＯＮＲａＲｂ又はＳＯ２ＮＲａＲｂであるときには、Ｒａ、Ｒｂ及びこれらが結合している窒素原子は、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシから独立に選択される１、２又は３個の基で置換されていてもよい、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、アジリジン、アゼチジン又はアゼピン環を形成し、
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ又はＣＯ２Ｈであり、
又は、Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、Ｈｅｔ、ヘテロアリール又はアリールであって、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、（ＣＨ２）０−３アリール、（ＣＨ２）０−３ヘテロアリール、（ＣＨ２）０−３Ｈｅｔ、ＯＨｅｔ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ又は１から８個のハロゲン原子で置換されていてもよく、ＯＨｅｔはＣ１−４アルキルで置換されていてもよく、
又は、Ｒ２はＮＲｄＲｅであり、
Ｒｄ及びＲｅは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、（ＣＨ２）０−３アリール、（ＣＨ２）０−３ヘテロアリール、（ＣＨ２）０−３Ｈｅｔ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル及びＳ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキルから独立に選択され、ＮＲｆＲｇ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ＣＮ又はＣＯ２Ｈで置換されていてもよく、Ｒｆ及びＲｇは水素及びＣ１−６アルキルから独立に選択され、
又は、ＲｄとＲｅは、これらが結合している窒素原子と一緒に、さらに窒素、酸素若しくは硫黄原子又はＳ（Ｏ）若しくはＳ（Ｏ）２基を含んでいてもよい３から７員の含窒素複素環を形成し、
該複素環は、Ｃ１−６アルキル、オキソ、ハロゲン及び（ＣＨ２）０−６Ｒｈから独立に選択される１、２又は３個の基で置換されていてもよく、Ｒｈは、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、ビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イル、Ｃ（Ｏ）Ｒｉ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｉ、ＮＲｉＲｊ、ＣＯＮＲｉＲｊ、Ｈｅｔ、ヘテロアリール、アリール、ＳＯ２Ｈｅｔ、ＳＯ２ヘテロアリール、ＳＯ２（ＣＨ２）０−３アリール又はＳＯ２Ｃ１−６アルキルであり、（別々の部分としての、又はある部分の一部としての）Ｃ１−６アルキル及びＣ３−８シクロアルキル、並びにヘテロアリール、Ｈｅｔ及びアリールは、１から８個のハロゲン原子、ヒドロキシ、メトキシ、オキソ、Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３又はＣＨ２ＣＦ３で置換されていてもよく、Ｃ３−８シクロアルキルは、Ｈｅｔ、ヘテロアリール又はアリールと縮合又はスピロ縮合していてもよく、Ｈｅｔ及びアリールは、別々の部分として、又はある部分の一部として、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ又はハロゲンで置換されていてもよく、Ｈｅｔ、ヘテロアリール、アリール又はＣ３−８シクロアルキルと縮合していてもよく、Ｒｉ及びＲｊは、水素、Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）０−３アリール、（ＣＨ２）０−３ヘテロアリール、（ＣＨ２）０−３Ｈｅｔ及びＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルから独立に選択され、
該複素環は、さらに、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、オキソ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、Ｈｅｔ、ＣＦ３、ＣＨＦ２又はＣＨ２ＣＦ３で置換されていてもよい、Ｈｅｔ、ヘテロアリール、アリール又はＣ３−８シクロアルキルと縮合又はスピロ縮合していてもよく、
該複素環は、さらに、−（ＣＨ２）１−２−によって架橋されていてもよく、
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ又はＣ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキルであって、１から８個のハロゲン原子で置換されていてもよく、
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、（ＣＨ２）０−３フェニル又はヘテロアリールであって、１から３個のハロゲン原子で置換されていてもよく、
Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ又はＣ１−６アルコキシであり、
Ｘ及びＹは、水素、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ＣＦ３、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｋＲｍ、ＣＯ２Ｒｋ及び（ＣＨ２）０−４ＮＲｎＲｐ、ＳＯ２Ｒｋ、ＳＯ２ＮＲｋＲｍから独立に選択され、１から８個のハロゲン原子で置換されていてもよく、
Ｒｋ及びＲｍは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル及び（ＣＨ２）０−４アリールから独立に選択され、
Ｒｎ及びＲｐは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、Ｃ（Ｏ）Ｒｑ、ＣＯＯＲｑ及びＳ（Ｏ）２Ｒｑから独立に選択され、
Ｒｑは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル又は（ＣＨ２）０−４アリールであり、
Ｚは、結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＮＲｃＳＯ２又はＳＯ２ＮＲｃ、ＮＲｃ、ＮＲｃＣＯ又はＣＯＮＲｃであり、Ｒｃは水素又はＣ１−６アルキルであり、１から４個のハロゲン原子で置換されていてもよい。
本発明の一実施形態においては、式（Ｉｏ）の化合物、又は薬剤として許容されるその塩を提供する。
Figure 2008540500
 式中、
Ｒ１は、アリール又はヘテロアリール環であって、アリールはフェニル又はナフチルであり、ヘテロアリールは、１、２、３若しくは４個の窒素原子を含む、及び／又は２個を超える窒素原子が存在しないことを前提に酸素若しくは硫黄原子を含む、不飽和５員環であり、又は１、２若しくは３個の窒素原子を含む不飽和６員環であり、前記環は、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル及びＣ２−４アルキニルから独立に選択される１、２又は３個の基で置換されていてもよく、
又は、Ｒ１は、ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＣＯＯＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、ＮＲａＲｂ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ又は３から８個の環原子の非芳香環であって、前記環は二重結合を含んでいてもよく、前記環はＮ、Ｏ若しくはＳ又は基Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨ若しくはＮＣ１−４アルキルから選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含んでいてもよく、前記環はアリールと縮合していてもよく、前記環はさらに（ＣＨ２）１−４によって架橋されていてもよく、前記環はヒドロキシ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ＯＲａ及びＣＯ２Ｒａから独立に選択される１、２又は３個の基で置換されていてもよく、Ｒａ及びＲｂは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル及び（ＣＨ２）０−３アリールから独立に選択され、ヒドロキシ又はハロゲンで置換されていてもよく、
又は、Ｒ１がＣＯＮＲａＲｂ又はＳＯ２ＮＲａＲｂであるときには、Ｒａ、Ｒｂ及びこれらが結合している窒素原子は、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシから独立に選択される１、２又は３個の基で置換されていてもよい、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、アジリジン、アゼチジン又はアゼピン環を形成し、
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ又はＣＯ２Ｈであり、
又は、Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、Ｈｅｔ、ヘテロアリール又はアリールであって、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、（ＣＨ２）０−３アリール、（ＣＨ２）０−３ヘテロアリール、（ＣＨ２）０−３Ｈｅｔ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキル又は１から８個のハロゲン原子で置換されていてもよく、
又は、Ｒ２はＮＲｄＲｅであり、
Ｒｄ及びＲｅは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、（ＣＨ２）０−３アリール、（ＣＨ２）０−３ヘテロアリール、（ＣＨ２）０−３Ｈｅｔ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル及びＳ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキルから独立に選択され、ＮＲｆＲｇ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ＣＮ又はＣＯ２Ｈで置換されていてもよく、Ｒｆ及びＲｇは水素及びＣ１−６アルキルから独立に選択され、
又は、ＲｄとＲｅは、これらが結合している窒素原子と一緒に、さらに窒素、酸素若しくは硫黄原子又はＳ（Ｏ）若しくはＳ（Ｏ）２基を含んでいてもよい３から７員の飽和含窒素複素環を形成し、
該複素環は、Ｃ１−６アルキル、オキソ、ハロゲン及び（ＣＨ２）０−６Ｒｈから独立に選択される１、２又は３個の基で置換されていてもよく、Ｒｈは、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒｉ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｉ、ＮＲｉＲｊ、ＣＯＮＲｉＲｊ、Ｈｅｔ、ヘテロアリール、アリール、ＳＯ２Ｈｅｔ、ＳＯ２ヘテロアリール、ＳＯ２（ＣＨ２）０−３アリール又はＳＯ２Ｃ１−６アルキルであり、Ｃ１−６アルキル及びＣ３−８シクロアルキルは、別々の部分として、又はある部分の一部として、１から８個のハロゲン原子、又はＣ１−４アルキルで置換されていてもよく、Ｃ３−８シクロアルキルは、Ｈｅｔ、ヘテロアリール又はアリールと縮合又はスピロ縮合していてもよく、Ｈｅｔ及びアリールは、別々の部分として、又はある部分の一部として、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ又はハロゲンで置換されていてもよく、Ｈｅｔ、ヘテロアリール、アリール又はＣ３−８シクロアルキルと縮合していてもよく、Ｒｉ及びＲｊは、水素、Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）０−３アリール、（ＣＨ２）０−３ヘテロアリール、（ＣＨ２）０−３Ｈｅｔ及びＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルから独立に選択され、
該複素環は、さらに、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、オキソ、ＣＦ３、ＣＨＦ２又はＣＨ２ＣＦ３で置換されていてもよい、Ｈｅｔ、ヘテロアリール、アリール又はＣ３−８シクロアルキルと縮合又はスピロ縮合していてもよく、
該複素環は、さらに、−（ＣＨ２）１−２−によって架橋されていてもよく、
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ又はＣ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキルであって、１から８個のハロゲン原子で置換されていてもよく、
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル又は（ＣＨ２）０−３フェニルであり、
Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ又はＣ１−６アルコキシであり、
Ｘ及びＹは、水素、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ＣＦ３、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｋＲｍ、ＣＯ２Ｒｋ及び（ＣＨ２）０−４ＮＲｎＲｐ、ＳＯ２Ｒｋ、ＳＯ２ＮＲｋＲｍから独立に選択され、１から８個のハロゲン原子で置換されていてもよく、
Ｒｋ及びＲｍは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル及び（ＣＨ２）０−４アリールから独立に選択され、
Ｒｎ及びＲｐは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、Ｃ（Ｏ）Ｒｑ、ＣＯＯＲｑ及びＳ（Ｏ）２Ｒｑから独立に選択され、
Ｒｑは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル又は（ＣＨ２）０−４アリールであり、
Ｚは、結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＮＲｃＳＯ２又はＳＯ２ＮＲｃ、ＮＲｃ、ＮＲｃＣＯ又はＣＯＮＲｃであり、Ｒｃは水素又はＣ１−６アルキルであり、１から４個のハロゲン原子で置換されていてもよい。
本発明の一実施形態においては、Ｒ１はアリール又はヘテロアリールであって、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル又はＣ２−４アルキニルから独立に選択される１、２又は３個の基で置換されていてもよい。好ましくは、Ｒ１はアリールであって、ヒドロキシ、ハロゲン又はＣＦ３で置換されていてもよい。より好ましくは、Ｒ１はフェニルであって、ヒドロキシ、ハロゲン又はＣＦ３で置換されていてもよい。最も好ましくは、Ｒ１はフェニルである。
本発明の別の実施形態においては、Ｒ２はＣＮ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、Ｈｅｔ、ヘテロアリール、アリール又はＮＲｄＲｅであって、Ｈｅｔ、ヘテロアリール及びアリールがＣ１−６アルキル Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、（ＣＨ２）０−３アリール、（ＣＨ２）０−３ヘテロアリール、（ＣＨ２）０−３Ｈｅｔ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキル又は１から８個のハロゲン原子で置換されていてもよく、ＮＲｄＲｅは上で定義した通りである。
好ましくは、Ｒ２はＣＮ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、ピペリジニル、フェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル又はＮＲｄＲｅであって、ピペリジニル、フェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル及びテトラゾリルはＣ１−６アルキルで置換されていてもよく、ＮＲｄＲｅは上で定義した通りである。
より好ましくは、Ｒ２はＣＮ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、フェニル、イミダゾリル、トリアゾリル又はＮＲｄＲｅであって、イミダゾリル及びトリアゾリルはメチル又はエチルで置換されていてもよく、ＮＲｄＲｅは上で定義した通りである。
最も好ましくは、Ｒ２はＣＮ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、フェニル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル、１−メチル−１Ｈ−１，２，４，−トリアゾル−３−イル、１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−５−イル又はＮＲｄＲｅであって、ＮＲｄＲｅは上で定義した通りである。
Ｒ２がＮＲｄＲｅであるときには、好ましくは、Ｒｄ及びＲｅはＣ１−６アルキル、（ＣＨ２）０−３アリール、（ＣＨ２）０−３ヘテロアリール及び（ＣＨ２）０−３Ｈｅｔから独立に選択され、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、ＣＮ又はＣＯ２Ｈで置換されていてもよく、
又は、ＲｄとＲｅは、これらが結合している窒素原子と一緒に、さらに窒素、酸素又は硫黄原子を含んでいてもよい５又は６員の飽和含窒素複素環を形成し、該複素環はＣ１−４アルキル、オキソ、ハロゲン又は（ＣＨ２）０−６Ｒｈで置換されていてもよく、Ｒｈは上で定義した通りであり、
該複素環は、さらに、ヒドロキシ、ハロゲン、オキソ又はＣＦ３で置換されていてもよい、Ｈｅｔ、ヘテロアリール又はアリールと縮合又はスピロ縮合していてもよく、
該複素環は、さらに、−（ＣＨ２）１−２−によって架橋されていてもよい。
より好ましくは、Ｒｄ及びＲｅは、Ｃ１−４アルキル、（ＣＨ２）０−２アリール、（ＣＨ２）０−２ヘテロアリール及びＨｅｔから独立に選択され、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、ＣＮ若しくはＣＯ２Ｈで置換されていてもよく、又は、ＲｄとＲｅは、これらが結合している窒素原子と一緒に、さらに窒素若しくは硫黄原子を含んでいてもよい５若しくは６員の飽和含窒素複素環を形成し、該複素環はメチル、エチル、プロピル、オキソ、塩素、フッ素若しくは（ＣＨ２）０−６Ｒｈで置換されていてもよく、Ｒｈは上で定義した通りであり、該複素環は、さらに、ハロゲン、オキソ若しくはＣＦ３で置換されていてもよい、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル若しくはフェニルと縮合若しくはスピロ縮合していてもよい。
最も好ましくは、Ｒｄ及びＲｅは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、（ＣＨ２）１−２フェニル、（ＣＨ２）チエニル、（ＣＨ２）１−２ピリジル及びピペリジンから独立に選択され、Ｎ（ＣＨ３）２、メチル、ヒドロキシ、ＣＮ又はＣＯ２Ｈで置換されていてもよく、
又は、ＲｄとＲｅは、これらが結合している窒素原子と一緒に、メチル、エチル、イソプロピル、オキソ、フッ素又は（ＣＨ２）０−６Ｒｈで置換されていてもよい、ピペリジニル、ピペラジニル、チアゾリジニル又はチオモルホリニル環を形成し、Ｒｈは上で定義した通りであり、該複素環は、さらに、オキソ又はＣＦ３で置換されていてもよい、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル又はフェニルと縮合又はスピロ縮合していてもよい。
特に、Ｒｄはメチル、エチル、プロピル又はブチルであり、Ｒｅはメチル、エチル、プロピル、（ＣＨ２）フェニル、（ＣＨ２）２フェニル、（ＣＨ２）チエニル、（ＣＨ２）ピリジル、（ＣＨ２）２ピリジル及びピペリジニルであり、Ｎ（ＣＨ３）２、メチル、ヒドロキシ、ＣＮ又はＣＯ２Ｈで置換されていてもよく、
又は、ＲｄとＲｅは、これらが結合している窒素原子と一緒に、メチル、エチル、イソプロピル、オキソ、フッ素又は（ＣＨ２）０−６Ｒｈで置換されていてもよい、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、１，３−チアゾリジン−３−イル又はチオモルホリン−４−イル環を形成し、Ｒｈは上で定義した通りであり、
該複素環は、さらに、ピロリジニル、４−トリフルオロメチルイミダゾリル、１，２，４−トリアゾリル、３−トリフルオロメチル−１，２，４−トリアゾリル若しくはフェニルと縮合していてもよく、又は、さらに、２−オキソテトラヒドロフラニル若しくは２−オキソイミダゾリジニルとスピロ縮合していてもよい。
とりわけ、Ｒｄはメチル、エチル、ｎ−プロピル又はｎ−ブチルであり、Ｒｅは（ＣＨ２）２ＯＨ、（ＣＨ２）ＣＮ、（ＣＨ２）２ＣＮ、（ＣＨ２）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、（ＣＨ２）フェニル、ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）フェニル、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）フェニル、（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、（ＣＨ２）３Ｎ（ＣＨ３）２、（ＣＨ２）チエニル、（ＣＨ２）ピリジル、（ＣＨ２）２ピリジル又は１−メチルピペリジン−４−イルであり、
又は、ＲｄとＲｅは、これらが結合している窒素原子と一緒に、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、１，３−チアゾリジン−３−イル又はチオモルホリン−４−イル、３−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）、２−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル、３−（５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）、３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル、２−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル又は３，４−ジヒドロイソキノリン−２−（１Ｈ）−イル環を形成し、ピペリジン−１−イル及びピペラジン−１−イル環は、メチル、エチル、イソプロピル、オキソ、フッ素又は（ＣＨ２）０−６Ｒｈで置換されていてもよく、Ｒｈは上で定義した通りであり、該複素環は、さらに、２−オキソテトラヒドロフラニル又は２−オキソイミダゾリジニルとスピロ縮合していてもよい。
ＲｄとＲｅが、これらが結合している窒素原子と一緒に、上で定義した複素環を形成し、該複素環が（ＣＨ２）０−６Ｒｈで置換されているときには、好ましくは、Ｒｈはヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒｉ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｉ、ＮＲｉＲｊ、ＣＯＮＲｉＲｊ、Ｈｅｔ、ヘテロアリール、アリール、ＳＯ２Ｈｅｔ、ＳＯ２ヘテロアリール、ＳＯ２（ＣＨ２）０−１アリール又はＳＯ２Ｃ１−４アルキルであって、Ｃ１−４アルキルは、別個の部分として、又はある部分の一部として、１から４個のハロゲン原子で置換されていてもよく、Ｈｅｔ及びアリールは、別々の部分として、又はある部分の一部として、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ又はハロゲンで置換されていてもよく、Ｈｅｔと縮合していてもよく、Ｒｉ及びＲｊは上で定義した通りである。
本発明の別の実施形態においては、Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル又はＣ２−４アルキニルであって、１から８個のハロゲン原子で置換されていてもよい。好ましくは、Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル又はＣ２−４アルキニルである。より好ましくは、Ｒ３は、水素、ハロゲン又はＣ１−４アルキルである。最も好ましくは、Ｒ３は水素である。
本発明の別の実施形態においては、Ｒ４は、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、フェニル又はベンジルである。好ましくは、Ｒ４は、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、フェニル又はベンジルである。より好ましくは、Ｒ４はＣ（Ｏ）ＯＣＨ３である。
本発明の別の実施形態においては、Ｒ５は、水素、Ｃ１−４アルキル又はヒドロキシである。より好ましくは、Ｒ５は、水素又はヒドロキシである。最も好ましくは、Ｒ５は水素である。
本発明の別の実施形態においては、Ｘは、水素、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ＣＦ３、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル又はＣ１−６アルコキシである。好ましくは、Ｘは、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル又はＣ２−６アルケニルである。より好ましくは、Ｘは、水素又はハロゲンである。最も好ましくは、Ｘは水素である。
本発明の別の実施形態においては、Ｙは、水素、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ＣＦ３、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル又はＣ１−６アルコキシである。好ましくは、Ｙは、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル又はＣ２−６アルケニルである。より好ましくは、Ｙは、水素又はハロゲンである。最も好ましくは、Ｙは水素である。
本発明の別の実施形態においては、Ｚは結合、Ｏ又はＳである。より好ましくは、Ｚは、結合又はＯである。
本発明の一実施形態においては、式（Ｉａ）の化合物、又は薬剤として許容されるその塩を提供する。
Figure 2008540500
 式中、Ｒｈは、式（Ｉ）に関連して定義した通りであり、
又は、（ＣＨ２）０−３ＲｈはＣ１−６アルキルである。
好ましくは、Ｒｈは、ｔ−ブチル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒｉ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｉ、ＣＯＮＲｉＲｊ、Ｈｅｔ、ヘテロアリール、アリール、ＳＯ２ヘテロアリール、ＳＯ２（ＣＨ２）０−３アリール又はＳＯ２Ｃ１−４アルキルであり、
Ｃ３−６シクロアルキルは、Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよく、Ｈｅｔとスピロ縮合していてもよく、
ＳＯ２Ｃ１−４アルキルは、１から６個のハロゲン原子で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ及びアリールは、別々の部分として、又はある部分の一部として、Ｃ１−４アルキル ヒドロキシ又はメトキシで置換されていてもよく、
Ｒｉ及びＲｊは、Ｃ１−４アルキル、（ＣＨ２）０−１アリール、ヘテロアリール及びＨｅｔから独立に選択され、
又は、（ＣＨ２）０−３Ｒｈは、メチル、エチル又はイソプロピルである。
適切なＲｈ基の例は、ｔ−ブチル、ヒドロキシ、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メチルシクロヘキシル、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル、ピリジル、ピリミジル、テトラヒドロピラニル、フェニル、ヒドロキシフェニル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、Ｃ（Ｏ）フェニル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２フェニル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）モルホリニル、Ｃ（Ｏ）フラニル、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２フェニル、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＳＯ２フェニル、ＳＯ２ＣＨ２フェニル、ＳＯ２ＣＦ３、ＳＯ２ピリジル、ＳＯ２チエニル、ＳＯ２（メチルピラゾリル）、トリフルオロメチル、ジメチルシクロペンチル、メチルテトラヒドロフラニル、メチルテトラヒドロピラニル、チアン、チアンジオキシド、メチルチアゾール、メチルフラザン及びメトキシピリミジンである。
本発明の別の実施形態においては、式（Ｉｂ）の化合物、又は薬剤として許容されるその塩を提供する。
Figure 2008540500
 式中、Ｒｄ及びＲｅは、式（Ｉ）に関連して定義した通りである。
好ましくは、ＲｄとＲｅは、これらが結合している窒素原子と一緒に、さらに窒素、酸素又は硫黄原子を含んでいてもよい５又は６員の飽和含窒素複素環を形成し、該複素環はＣ１−４アルキル、オキソ、ハロゲン又は（ＣＨ２）０−６Ｒｈで置換されていてもよく、Ｒｈは式（Ｉ）に関連して定義した通りであり、該複素環は、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン又はＣＦ３で置換されていてもよい、Ｈｅｔ、ヘテロアリール又はアリールと縮合又はスピロ縮合していてもよい。
より好ましくは、ＲｄとＲｅは、これらが結合している窒素原子と一緒に、ピロリジニル、ピペリジニル、置換ピペラジニル、チアゾリジニル又はチオモルホリニル複素環を形成し、該複素環はメチル、オキソ、フッ素又は（ＣＨ２）０−６Ｒｈで置換されていてもよく、Ｒｈはヒドロキシ、メトキシ、Ｃ（Ｏ）Ｒｉ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｉ、ＮＲｉＲｊ、ＣＯＮＲｉＲｊ、Ｈｅｔ、ヘテロアリール又はアリールであり、Ｒｉ及びＲｊは式（Ｉ）に関連して定義した通りであり、該複素環は、ＣＦ３で置換されていてもよい、Ｈｅｔ、ヘテロアリール又はアリールと縮合していてもよく、該複素環は、さらに、ヒドロキシ又はオキソで置換されていてもよい、Ｈｅｔとスピロ縮合していてもよい。
ＲｄとＲｅがこれらが結合している窒素原子と一緒に上記複素環を形成している適切な基の例は、チアゾリジン−３−イル、チオモルホリン−４−イル、３−ヒドロキシピロリジン−１−イル、２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル、２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル、２−カルボキシピロリジン−１−イル、２−（アミノカルボニル）ピロリジン−１−イル、２−［（ジメチルアミノ）カルボニル］ピロリジン−１−イル、２−ピリジン−３−イルピロリジン−１−イル、３−［アセチル（メチル）アミノ］ピロリジン−１−イル、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル、３−ヒドロキシピペリジン−１−イル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イル、２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル、３−カルボキシピペリジン−１−イル、４−カルボキシピペリジン−１−イル、３−（アミノカルボニル）ピペリジン−１−イル、４−（アミノカルボニル）ピペリジン−１−イル、４−（エトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル、４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル、１，４’−ビピペリジン−ｌ’−イル、３−（ピペリジン−１−イルメチル）ピペリジン−１−イル、３−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）ピペリジン−１−イル、３−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル、４−（２Ｈ−テトラゾル−２−イル）ピペリジン−１−イル、４−（２−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル、３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル、２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−８−イル、１−オキソ−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル、２−オキソ−ピペラジン−１−イル、３−オキソ−ピペラジン−１−イル、２−オキソ−４−ｔｅｒｔブチルオキシカルボニルピペラジン−１−イル、３−オキソ−４−メチルピペラジン−１−イル、３−オキソ−４−ピリジン−４−イルピペラジン−１−イル、４−［（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−５−イル）メチル］−３−オキソピペラジン−１−イル、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル、５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル、３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル、２−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル及び２−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イルである。
ＲｄとＲｅがこれらが結合している窒素原子と一緒に上記複素環を形成している適切な基のさらなる例は、以下の通りである。
Figure 2008540500
Figure 2008540500
Figure 2008540500
また、好ましくは、Ｒｄ及びＲｅは、Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）０−３アリール、（ＣＨ２）０−３ヘテロアリール及び（ＣＨ２）０−３Ｈｅｔから独立に選択され、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、ＣＮ又はＣＯ２Ｈで置換されていてもよい。
より好ましくは、Ｒｄ及びＲｅは、Ｃ１−４アルキル、（ＣＨ２）１−２アリール、（ＣＨ２）１−２ヘテロアリール及びＨｅｔから独立に選択され、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、ＣＮ又はＣＯ２Ｈで置換されていてもよい。
最も好ましくは、Ｒｄはメチル、エチル、プロピル、ブチル又はシアノエチルであり、ＲｅはＣ１−３アルキル、（ＣＨ２）１−２フェニル、ＣＨ２チエニル、（ＣＨ２）１−２ピリジル又はピペリジニルであり、Ｎ（ＣＨ３）２、メチル、ヒドロキシ、ＣＮ又はＣＯ２Ｈで置換されていてもよい。
適切なＲｄ基の例は、メチル、エチル、ｎ−ブチル及びシアノエチルである。
適切なＲｅ基の例は、シアノメチル、ヒドロキシエチル、シアノエチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、フェニルメチル、カルボキシ（フェニル）メチル、２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル、２−チエニルメチル、３−ピリジルメチル、４−ピリジルメチル、２−ピリジルエチル及び１−メチルピペリジン−４−イルである。
本発明の別の実施形態においては、式（Ｉｃ）の化合物、又は薬剤として許容されるその塩を提供する。
Figure 2008540500
 式中、Ｒ２は、式（Ｉ）に関連して定義した通りである。
好ましくは、Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール又はＯＨｅｔであって、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ又はハロゲンで置換されていてもよい。より好ましくは、Ｒ２は、（ＣＨ２）１−４ＯＨ、（ＣＨ２）１−４Ｂｒ、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、フェニル、イミダゾリル、トリアゾリル又はＯ−ピペリジニルであって、メチル、エチル又はｔブチルで置換されていてもよい。最も好ましくは、Ｒ２は、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、フェニル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル、１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−５−イル、１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル、１−ヒドロキシエチル．１−ブロモエチル又は
Figure 2008540500
 である。
本発明の別の実施形態においては、式（Ｉｄ）の化合物、又は薬剤として許容されるその塩を提供する。
Figure 2008540500
 式中、ＸはＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３及びハロゲンから選択され、
Ｒｄ及びＲｅは、式（Ｉ）に関連して定義されている。
好ましくは、Ｘは、ＣＮ又はハロゲンである。より好ましくは、Ｘは、ＣＮ、フッ素又は臭素である。
好ましくは、Ｘは、キノリン構造の５、７又は８位である。
好ましくは、ＲｄとＲｅは、これらが結合している窒素原子と一緒に、さらに窒素原子を含んでいてもよい６員の飽和含窒素複素環を形成し、該複素環はＣ１−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イル又はＨｅｔで置換されていてもよく、この必須でない置換基は１から８個のハロゲン原子、又はＣ１−４アルキルで置換されていてもよく、
該複素環は、さらに、ヒドロキシ又はオキソで置換されていてもよい、Ｈｅｔ又はヘテロアリールと縮合していてもよく、
該複素環は、さらに、−ＣＨ２−によって架橋されていてもよい。
より好ましくは、ＲｄとＲｅは、これらが結合している窒素原子と一緒に、Ｃ３−４アルキル、Ｃ４−６シクロアルキル、ビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イル又はテトラヒドロピラニルで置換されていてもよいピペラジニル環を形成し、この必須でない置換基は、１から３個のハロゲン原子、又はＣ１−２アルキルで置換されていてもよく、
該複素環は、さらに、ヒドロキシ又はオキソで置換されていてもよい、モルホリニル、ピロリジニル又はトリアゾリルと縮合していてもよく、
該複素環は、さらに、−ＣＨ２−によって架橋されていてもよい。
最も好ましくは、ＲｄとＲｅは、これらが結合している窒素原子と一緒に、ｉプロピル、ｔブチル、シクロヘキシル、ビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イル又は４−テトラヒドロピラニルで置換されていてもよいピペラジニル環を形成し、この必須でない置換基は１から３個のフッ素原子、又はメチルで置換されていてもよく、
該複素環は、さらに、ヒドロキシ又はオキソで置換されていてもよい、モルホリニル、ピロリジニル又は１，２，４−トリアゾリルと縮合していてもよく、
該複素環は、さらに、−ＣＨ２−によって架橋されていてもよい。
本発明の別の実施形態においては、式（Ｉｅ）の化合物、又は薬剤として許容されるその塩を提供する。
Figure 2008540500
 式中、Ｒｒは水素、Ｃ１−６アルキル又は（ＣＨ２）０−６Ｒｈであり、
Ｒｈは、式（Ｉ）に関連して定義した通りであり、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル及びヘテロアリールは、１から８個のハロゲン原子、又はＣ１−４アルキルで置換されていてもよい。
好ましくは、Ｒｒは水素、Ｃ１−４アルキル又は（ＣＨ２）０−１Ｒｈであって、Ｒｈは、Ｃ４−６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒｉ、Ｈｅｔ又はヘテロアリールであり、Ｃ１−４アルキル及びヘテロアリールは、１から８個のフッ素原子、又はＣ１−４アルキルで置換されていてもよく、Ｒｉは、式（Ｉ）に関連して定義した通りである。より好ましくは、Ｒｒは、水素、Ｃ１−３アルキル、Ｃ４−６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、Ｈｅｔ又はＣＨ２ヘテロアリールであって、Ｃ１−３アルキル及びＣＨ２ヘテロアリールは、１から３個のフッ素原子、メチル又はブチルで置換されていてもよい。最も好ましくは、Ｒｒは、水素、メチル、ｉプロピル、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、シクロヘキシル、Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、４−テトラヒドロピラニル、
Figure 2008540500
 である。
本発明の別の実施形態においては、式（Ｉｆ）の化合物、又は薬剤として許容されるその塩を提供する。
Figure 2008540500
 式中、Ｒ３及びＲ４は、式（Ｉ）に関連して定義した通りである。
好ましくは、Ｒ３は、水素、ヒドロキシ又はハロゲンである。より好ましくは、Ｒ３は、水素又はフッ素である。
好ましくは、Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、フェニル又はヘテロアリールであって、１から３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。より好ましくは、Ｒ４は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、フェニル、ピリジル又はチアゾリルであって、１から３個のフッ素原子で置換されていてもよい。最も好ましくは、Ｒ４は、エチル、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、フェニル、３−フルオロフェニル、３−ピリジル又は２−チアゾリルである。
本発明の別の実施形態においては、式（Ｉｇ）の化合物、又は薬剤として許容されるその塩を提供する。
Figure 2008540500
 式中、Ｚ及びＲ２は、式（Ｉ）に関連して定義した通りである。
好ましくは、Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２である。
好ましくは、Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ又はヘテロアリールであって、Ｃ１−６アルキル又はＨｅｔで置換されていてもよい。より好ましくは、Ｒ２は、Ｃ１−４アルキル、ピロリジニル、ピペリジニル又はトリアゾリルであって、Ｃ１−４アルキル又はテトラヒドロピラニルで置換されていてもよい。最も好ましくは、Ｒ２は、メチル、３−ピロリジニル、４−ピペリジニル又は５−トリアゾリルであって、エチル又は４−テトラヒドロピラニルで置換されていてもよい。
本発明の別の実施形態においては、式（Ｉｈ）の化合物、又は薬剤として許容されるその塩を提供する。
Figure 2008540500
 式中、Ｒ２及びＲ４は、式（Ｉ）に関連して定義した通りである。
好ましくは、Ｒ２はＣ結合Ｈｅｔであって、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル又は（ＣＨ２）０−３Ｈｅｔで置換されていてもよい。より好ましくは、Ｒ２はＣ結合ピペリジニルであって、Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル又はＨｅｔで置換されていてもよい。最も好ましくは、Ｒ２は３−又は４−ピペリジニルであって、ブチル、Ｃ（Ｏ）Ｏブチル又はテトラヒドロピラニルで置換されていてもよい。特に、Ｒ２は４−ピペリジニルであって、ｔブチル、Ｃ（Ｏ）Ｏｔブチル又は４−テトラヒドロピラニルで置換されていてもよい。
好ましくは、Ｒ４は、水素又はＣ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキルである。より好ましくは、Ｒ４は、水素又はＣ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキルである。最も好ましくは、Ｒ４は、水素又はＣ（Ｏ）ＯＣＨ３である。
本発明の特に好ましい化合物としては、下記実施例及び表に挙げた化合物などが挙げられる。
本発明は、式（Ｉ）の化合物の溶媒和物、例えば水和物、及びその塩をその範囲に含む。
本発明は、式（Ｉ）の化合物のあらゆる鏡像異性体、ジアステレオマー、幾何異性体及び互変異性体もその範囲に含む。かかる異性体（ｉｎｓｏｍｅｒ）及び異性体混合物はすべて本発明の範囲に包含されると理解されたい。
任意の光学異性体の個別の合成、又はそのクロマトグラフィーによる分離は、当分野で公知の通り実施することができる。その絶対立体配置は、絶対配置が既知である不斉中心を含む試薬を必要に応じて用いて誘導体化された結晶性生成物又は結晶性中間体のＸ線結晶学によって決定することができる。
本明細書では「Ｃ１−６アルキル」という用語は、１から６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基を意味し、ヘキシル及びペンチルアルキル異性体のすべて、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−及びｔ−ブチル、ｎ−及びイソプロピル、エチル並びにメチルを含む。「Ｃ１−４アルキル」及び「Ｃ１−２アルキル」も同様に理解されたい。「Ｃ１−６アルコキシ」及び「Ｃ１−４アルコキシ」も同様である。
「Ｃ２−６アルケニル」という用語は、２から６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルケニル基を意味し、ヘキセニル及びペンテニル異性体のすべて、並びに１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、イソブテニル、１−プロペニル、２−プロペニル及びエテニル（又はビニル）を含む。
「Ｃ２−６アルキニル」という用語は、２から６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキニル基を意味し、ヘキシニル及びペンチニル異性体のすべて、並びに１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−プロピニル、２−プロピニル及びエチニル（又はアセチレニル）を含む。
「Ｃ３−８シクロアルキル」という用語は、合計３から８個の炭素原子を有するアルカン環（すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチル）を意味する。「Ｃ４−７シクロアルキル」という用語は、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルから選択される環を指す。
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を指す。
「アリール」という用語は、フェニル又はナフチルを意味する。
「ヘテロアリール」という用語は、１、２、３若しくは４個の窒素原子を含む、及び／又は２個を超える窒素原子が存在しないことを前提に酸素若しくは硫黄原子を含む、不飽和５員環、又は１、２若しくは３個の窒素原子を含む不飽和６員環を意味し、以下の基、すなわち、フラニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル及びピロリジニルを含む。
「Ｈｅｔ」という用語は、３から７個の環原子の脂肪族複素環を意味し、該環は、Ｎ、Ｏ若しくはＳ又は基Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨ若しくはＮＣ１−４アルキルから選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含む。Ｈｅｔの例としては、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼピニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニル、ピラン、ジオキサニル、モルホリン、オキサチオラニル、ジチアニル、オキサチアニル、チオモルホリニル、トリオキサニル、トリチアニルが挙げられる。
「チオフェニル」と「チエニル」という用語は、本明細書では同じ意味であり、区別なく使用される。同様に、以下の用語の対、すなわち「ピリジニル」と「ピリジル」も同じ意味である。
本発明の例示的な化合物としては、実施例の項に列挙した化合物、及び薬剤として許容されるその塩が挙げられる。
これらの化合物、及び直前の定義によって定義される化合物は、特にＮＫ−２及び／又はＮＫ−３拮抗物質として、とりわけＮＫ−３拮抗物質として、療法に有用である。
化合物の「投与」及び化合物を「投与すること」という用語は、治療を必要とする個体に本発明の化合物を与えることを意味すると理解すべきである。
本明細書では（「患者」とも称する）「対象」という用語は、治療、観察又は実験の対象である動物、好ましくはほ乳動物、最も好ましくはヒトを指す。
本発明の化合物は、薬剤として許容される塩の形で投与することができる。「薬剤として許容される塩」という用語は、酢酸塩、ラクトビオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、リンゴ酸塩、炭酸水素塩、マレイン酸塩、硫酸水素塩、マンデル酸塩、酒石酸水素塩、メシラート、ホウ酸塩、メチル臭化物、臭化物、メチル硝酸塩、エデト酸カルシウム、メチル硫酸塩、カンシラート、粘液酸塩、炭酸塩、ナプシル酸塩、塩化物、硝酸塩、クラブラン酸塩、Ｎ−メチルグルカミン、クエン酸塩、アンモニウム塩、二塩酸塩、オレイン酸塩、エデト酸塩、シュウ酸塩、エジシル酸塩、パモ酸塩（エンボナート）、エストラート、パルミチン酸塩、エシラート、パントテン酸塩、フマル酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、グルセプト酸塩、ポリガラクツロン酸、グルコン酸塩、サリチル酸塩、グルタミン酸塩、ステアリン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、硫酸塩、ヘキシルレゾルシナート（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎａｔｅ）、塩基性酢酸塩、ヒドラバミン、コハク酸塩、臭化水素酸塩、タンニン酸塩、塩酸塩、酒石酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、テオクル酸塩、ヨウ化物、トシル酸塩、イソチオン酸塩、トリエチオダイド、乳酸塩、パノアート（ｐａｎｏａｔｅ）、吉草酸塩などの許容されるすべての塩を含むものとする。これらの塩は、溶解性若しくは加水分解性を改変する剤形として使用することができ、又は徐放性製剤若しくはプロドラッグ製剤に使用することができる。本発明の化合物の個々の官能基に応じて、本発明の化合物の薬剤として許容される塩としては、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛などの陽イオンから形成される塩、アンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルタミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレン−ジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチル−アミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、水酸化テトラメチルアンモニウムなどの塩基から形成される塩などが挙げられる。これらの塩は、標準手順、例えば遊離酸を適切な有機又は無機塩基と反応させることによって調製することができる。アミノなどの塩基性基が存在する場合には、酸性塩、すなわち塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、パルモアート（ｐａｌｍｏａｔｅ）などを剤形として使用することができる。
また、アルコール基が存在する場合には、徐放性製剤又はプロドラッグ製剤として使用するために溶解性又は加水分解性を改変するために、薬剤として許容されるエステル、例えば酢酸塩、マレイン酸塩、ピバロイルオキシメチルなど、及び薬剤として許容される当分野で公知のエステルを使用することができる。
本発明の化合物は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、大槽内注射若しくは注入、皮下注射又は移植）、吸入噴霧、経鼻、経膣、経直腸、舌下又は局所的投与経路によって投与することができ、各投与経路に適切な、薬剤として許容される従来の無毒の担体、アジュバント及びビヒクルを含む適切な単位用量製剤中に、単独で、又は一緒に、処方することができる。本発明の化合物は、マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ、サルなどの温血動物の治療に加えて、ヒトにおける使用に有効である。
本発明の化合物を投与するための薬剤組成物は、好都合には単位用量の形とすることができ、薬学分野で周知の方法のいずれかによって調製することができる。すべての方法は、１種類以上の副成分を構成する担体と活性成分を会合させる段階を含む。一般に、薬剤組成物は、液体担体、微粉担体又はその両方と活性成分を均一かつ十分に会合させ、次いで、必要に応じて、生成物を所望の製剤に成形することによって調製される。薬剤組成物は、疾患プロセス又は症状に所望の効果をもたらすのに十分な量の目的活性化合物を含む。本明細書では「組成物」という用語は、指定成分を指定量で含む生成物、及び各指定成分を各指定量で組み合わせて直接的又は間接的に得られる任意の生成物を包含するものとする。
活性成分を含む薬剤組成物は、経口用途、例えば、錠剤、トローチ剤、舐剤、水性若しくは油性懸濁液剤、分散性散剤若しくは顆粒剤、乳剤、硬若しくは軟カプセル剤又はシロップ剤若しくはエリキシル剤に適切な剤形とすることができる。経口用組成物は薬剤組成物製造分野で公知の任意の方法によって調製することができ、かかる組成物は、薬剤的に優れた口当たりの良い製剤を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤及び保存剤からなる群から選択される１種類以上の薬剤を含むことができる。錠剤は、錠剤の製造に適切である、薬剤として許容される無毒の賦形剤と混合された活性成分を含む。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、リン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；顆粒化剤及び崩壊剤、例えば、コーンスターチ又はアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン又はアラビアゴム及び潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであり得る。錠剤は被覆されていなくてもよく、又は公知の技術によって被覆して、消化管内での崩壊及び吸収を遅らせ、それによって長時間の持続作用を得ることもできる。例えば、モノステアリン酸グリセリン、ジステアリン酸グリセリンなどの遅延物質を使用することができる。錠剤は、米国特許第４，２５６，１０８号、同４，１６６，４５２号及び同４，２６５，８７４号に記載の技術によって被覆して、放出を制御する浸透圧治療錠剤（ｏｓｍｏｔｉｃ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔａｂｌｅｔ）を形成することもできる。
経口製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと混合された硬ゼラチンカプセル剤とすることもでき、活性成分が水又は油媒体、例えば、落花生油、流動パラフィン又はオリーブ油と混合された軟ゼラチンカプセル剤とすることもできる。
水性懸濁液剤は、水性懸濁液剤の製造に適切な賦形剤と混合された活性材料を含む。かかる賦形剤は、懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴムであり、分散剤又は湿潤剤は、天然リン脂質、例えば、レシチン、又はアルキレンオキサイドと脂肪酸の縮合物、例えば、ポリオキシエチレンステアレート、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はポリオキシエチレンソルビトールモノオレアートなど脂肪酸とヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物、又は脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物、例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレアートとすることができる。水性懸濁液剤は、１種類以上の防腐剤、例えば、エチル又はｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１種類以上の着色剤、１種類以上の香味剤、及びスクロース、サッカリンなどの１種類以上の甘味剤を含むこともできる。
油性懸濁液剤は、植物油中、例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油若しくはヤシ油中、又は流動パラフィンなどの鉱物油中に活性成分を懸濁させることによって調剤することができる。油性懸濁液剤は、増粘剤、例えば、蜜ろう、固形パラフィン又はセチルアルコールを含むことができる。上述したものなどの甘味剤、及び香味剤は、口当たりの良い経口製剤を提供するために添加することができる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤を添加することによって保存することができる。
水を添加することによって水性懸濁液剤を調製するのに適切な分散性散剤及び顆粒剤によって、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び１種類以上の防腐剤と混合された活性成分が提供される。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は上述のものによって例示される。追加の賦形剤、例えば、甘味剤、香味剤及び着色剤が存在してもよい。
本発明の薬剤組成物は水中油型乳剤の形とすることもできる。油層は、植物油、例えばオリーブ油若しくは落花生油、鉱物油、例えば流動パラフィン、又はこれらの混合物とすることができる。適切な乳化剤は、天然ゴム、例えばアラビアゴム又はトラガカントゴム、天然リン脂質、例えばダイズ、レシチン、及び脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導されるエステル又は部分エステル、例えばソルビタンモノオレアート、及び前記部分エステルとエチレンオキシドの縮合物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートであり得る。乳剤は甘味剤及び香味剤を含むこともできる。
シロップ剤及びエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースと一緒に処方することができる。かかる製剤は、粘滑薬、防腐剤、香味剤及び着色剤を含むこともできる。
薬剤組成物は、無菌注射用水性又は油脂性懸濁液剤の形とすることができる。この懸濁液剤は、上述の適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて公知技術によって処方することができる。無菌注射用製剤は、非経口的に許容される無毒の希釈剤又は溶媒、例えば１，３−ブタンジオール溶液の無菌注射液又は懸濁液とすることもできる。使用可能な許容されるビヒクル及び溶媒は、水、リンゲル液及び等張性塩化ナトリウム溶液である。また、無菌不揮発性油は、溶媒又は懸濁媒体として従来使用されている。この目的で、合成モノ又はジグリセリドを含めてあらゆる無刺激性不揮発性油を使用することができる。また、オレイン酸などの脂肪酸も注射用製剤に使用することができる。
本発明の化合物は、薬物を直腸投与するための坐剤の形で投与することもできる。常温では固体であるが直腸温度では液体であり、したがって直腸内で溶融して薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤と薬物を混合することによって、これらの組成物を調製することができる。かかる物質はカカオ脂及びポリエチレングリコールである。
局所に使用する場合は、本発明の化合物を含むクリーム剤、軟膏剤、ゼリー剤、液剤、懸濁液剤などが使用される。（本願では局所適用は洗口及びうがいを含むものとする。）。
本発明の薬剤組成物及び方法は、さらに、上述の病的症状の治療に通常適用される、本明細書に記載の他の治療上活性な化合物も含むことができる。
ＮＫ−３受容体を調節する必要がある症状の治療又は予防においては、適切な投与量レベルは、一般に、約０．０１から５００ｍｇ／ｋｇ患者体重／日であり、これを単回又は複数回投与することができる。投与量レベルは、好ましくは約０．１から約２５０ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは約０．５から約１００ｍｇ／ｋｇ／日である。適切な投与量レベルは、約０．０１から２５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５から１００ｍｇ／ｋｇ／日又は約０．１から５０ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。この範囲内で、投与量は、０．０５から０．５、０．５から５、又は５から５０ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。経口投与の場合には、本組成物は、治療すべき患者に対する投与量を症候にあわせて調節するために、活性成分の１．０から１０００ミリグラム、特に活性成分の１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０及び１０００．０ミリグラムを含む錠剤の形で好ましくは提供される。本化合物は１から４回／日、好ましくは１又は２回／日の投与計画で投与することができる。
しかし、任意の特定の患者に対する具体的用量レベル及び投与頻度は変わり得るものであり、使用する具体的化合物の活性、この化合物の代謝安定性及び作用期間、年齢、体重、全般的健康状態、性別、食餌、投与形式及び時間、排出速度、薬物組合せ、特定の症状の重篤度並びに治療を受ける患者を含めて、多様な要因に応じて決まることを理解されたい。
本発明は、式（Ｉ）の化合物、又は薬剤として許容されるその塩と、薬剤として許容される賦形剤とを含む、薬剤組成物も提供する。
すなわち、療法によるヒト又は動物の体の治療方法に使用する式（Ｉ）の化合物、又は薬剤として許容されるその塩を提供する。
同様に、ニューロキニン−２及び／又はニューロキニン−３媒介性疾患の治療用医薬品の製造のための式（Ｉ）の化合物の使用も提供する。
ニューロキニン−２及び／又はニューロキニン−３媒介性疾患の患者に、式（Ｉ）の化合物、又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量を投与することを含む、該患者の治療方法も開示する。
ニューロキニン−２及び／又はニューロキニン３によって媒介される疾患の例としては、抑うつ（この用語は、（Ｉ型及びＩＩ型を含めて）双極性（そう病的）うつ病、単極性うつ病を含み、精神病的特徴、緊張病的特徴、メランコリックな特徴、非定型的特徴（例えば、し眠、過食／肥満、過眠症）又は分娩後発症を有する、又は有さない、単発性又は反復性大うつ病エピソード、季節性感情障害及び情緒異常、うつ病に関係する不安、精神病性うつ病を含み、心筋梗塞、糖尿病、流産又は中絶を含めて、但しこれらだけに限定されない一般的病状に起因する抑うつ障害を含む。）などのＣＮＳ障害；（全般性不安障害（ＧＡＤ）、社会不安障害（ＳＡＤ）、興奮（ａｇｉｔａｔｉｏｎ）、緊張（ｔｅｎｓｉｏｎ）、精神病患者における社会的ひきこも又は情動的ひきこもり、恐慌性障害及び強迫性障害を含めた）不安障害；（広場恐怖及び社会恐怖を含めた）恐怖症；（統合失調症、分裂感情障害、統合失調症様疾患、急性精神病、アルコール性精神病、自閉症、せん妄、（急性そう病を含めた）そう病、そううつ病、幻覚、内因性精神病、器質性精神症候群、偏執傾向及び妄想性障害、産じょく精神病、及びアルツハイマー病などの神経変性疾患に関連する精神病を含めた）精神病及び精神病性障害；心的外傷後ストレス障害；注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）；認知障害（例えば、注意、見当識、記憶（記憶障害、健忘症、健忘障害及び老人性記憶障害を含めた認知機能障害の治療）及び言語機能、及び卒中の結果としての認知障害を含めて、アルツハイマー病、ＡＩＤＳに関係した認知症又は他の認知症状態、並びにせん妄、抑うつなど認知低下を引き起こし得る他の急性又は亜急性症状（仮性認知症状態））；てんかんなどのけいれん性疾患（単純部分発作、複雑部分発作、続発性全身発作、欠神発作、ミオクローヌス発作、間代発作、強直発作、強直間代発作及び無緊張発作を含めた全身発作を含む。）；（性的欲求の抑制（性欲低下）、性的刺激又は興奮の抑制、オルガスム機能不全、女性のオルガスムの抑制及び男性のオルガスムの抑制、性的欲求低下障害（ＨＳＤＤ）、女性の性的欲求障害（ＦＳＤＤ）、並びにＳＳＲＩクラスの抗うつ薬治療によって誘発される性的機能不全の副作用を含めた）精神性機能障害；（概日リズムの撹乱、睡眠異常、不眠、睡眠時無呼吸及びナルコレプシーを含めた）睡眠障害；（神経性食欲不振症及び神経性過食症を含めた）摂食行動障害；（アルツハイマー病、ＡＬＳ、運動ニューロン疾患、（歩行運動欠陥及び／又は意図的な動きにおいて徐々に増大する能力障害を含めた運動能力障害、振戦、運動緩徐、運動亢進症（中程度及び重度）、無動症、硬直、バランス及び協調の撹乱、並びに姿勢の乱れからの解放を含めた）パーキンソン病などの他の運動障害、パーキンソン病における認知症、ハンチントン病における認知症、神経遮断薬により誘導されたパーキンソン症及び遅発性ジスキネジア、卒中、心停止、肺バイパス、外傷性脳損傷、脊髄損傷などの後の神経変性、並びに多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症などの脱髄疾患などの）神経変性疾患；（コカイン、エタノール、ニコチン、ベンゾジアゼピン、アルコール、カフェイン、フェンシクリジン及びフェンシクリジン様化合物、大麻などのオピエート、ヘロイン、モルフィン、鎮静薬、催眠薬、アンフェタミン若しくはデキストロアンフェタミン、メチルアンフェタミンなどのアンフェタミン関連薬物又はこれらの組合せの乱用などの）禁煙又は喫煙などの行為のレベル若しくは頻度の減少を含めた薬物乱用からの離脱；とう痛（（糖尿病性神経障害；坐骨神経症；非特異性腰痛；多発性硬化症とう痛；線維筋痛又は癌に付随するとう痛；ＡＩＤＳ関連及びＨＩＶ関連神経障害；化学療法による神経障害；帯状ほう疹後神経痛、三叉神経痛などの神経痛；交感神経依存性とう痛及び身体的外傷、切断、癌、毒素又はリウマチ様関節炎、骨関節炎などの慢性炎症性症状に起因するとう痛；肩手症候群などの反射性交感神経性ジストロフィーを含めた）神経因性とう痛、急性痛（例えば、筋骨格とう痛、術後とう痛及び外科的とう痛）、炎症性とう痛及び慢性痛、「チクチク感（ｐｉｎｓ ａｎｄ ｎｅｅｄｌｅｓ）」などの通常は非有痛性の感覚に関連したとう痛（感覚異常及び知覚異常）、接触に対する感受性の増大（知覚過敏）、非侵害性刺激後の有痛性の感覚（動的、静的又は熱的異痛症）、侵害性刺激に対する感受性の増大（熱、冷、機械的痛覚過敏）、刺激を除いた後の連続的痛覚（痛覚異常鋭敏）又は選択的感覚系伝導路の欠如若しくは欠陥（痛覚過敏）、片頭痛に関連したとう痛、並びに非心臓性胸痛を含む。）；おう吐、過敏性大腸症候群、非潰よう消化不良などのある種のＣＮＳ媒介性障害；ＣＯＰＤ、ぜん息、咳、胃食道反射によって誘発される咳、及び悪化したぜん息；尿失禁；高血圧；並びに組織の潰よう化などの血小板高凝集性（ｈｙｐｅｒａｇｇｒｅｇａｂｉｌｉｔｙ）に関連する症状、ネフローゼ症候群、糖尿病、片頭痛、冠動脈疾患、子かん前症及び卒中が挙げられる。好ましくは、本発明の化合物は、抑うつ、不安障害、恐怖症、精神病及び精神病性障害、心的外傷後ストレス障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、禁煙又は喫煙などの行為のレベル若しくは頻度の減少を含めた薬物乱用からの離脱並びに過敏性大腸症候群の治療に有用である。より好ましくは、本発明の化合物は、抑うつ、不安障害、恐怖症並びに精神病及び精神病性障害（特に、統合失調症、分裂感情障害及び統合失調症様疾患の治療に有用である。最も好ましくは、本発明の化合物は、統合失調症の治療に有用である。
本発明に使用する化合物は、一般に、以下の試験において活性である。化合物は、通常、ＩＣ５０が１μＭ未満、好ましくは１００ｎＭ未満である。
ＮＫ−２受容体及びその異種発現の詳細は、Ｇｅｒａｒｄ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， ２６５： ２０４５５−２０４６２， １９９０及びＨｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｃｈｅｍ．， ３３： ３００７−３０１３， １９９４に記載されている。後者の論文は、変異スキャンの詳細を含む。
ＮＫ−３受容体及びその異種発現の詳細は、Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ， ＢＢＲＣ， １９９２， １８４： ９６６−９７２及びＳａｄｏｗｓｋｉ ｅｔ ａｌ．， Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ， １９９３， ２４： ３１７−３１９に記載されている。
膜標本を以下の通り調製する。ＮＫ−３受容体を安定に発現するＣＨＯ細胞を１０層セルファクトリーに蒔く。ＣＨＯ細胞を、トリプルＴ１７５フラスコ中で、２００ｍＭ Ｌ−グルタミン１０ｍｌ／ｌ、ペニシリン−ストレプトマイシン１０ｍｌ／ｌ、ヒポキサンチン−チミジン５００×／ｌの１バイアル、ジェネテシン１ｍｇ／ｍｌ及び１０％（不活性化）ウシ胎児血清を含むＩｓｃｏｒｅ’ｓ改変ダルベッコ培地を含む１ｌ増殖培地中で調製する。細胞をインキュベーター中で３日間増殖させる。培地を洗浄し、ファクトリーを（Ｃａ、Ｍｇを含まない）ＰＢＳ ４００ｍｌで２回リンスする。酵素を含まない分離溶液（ＥＦＤＳ）４００ｍｌを添加し、ファクトリーを室温で１０分間維持する。細胞を取り出し、懸濁液を５００ｍｌ遠心分離ビンに注ぐ。この操作をＥＦＤＳ ２００ｍｌを用いて繰り返し、混合物をプールして、合計６本のビンにし、２２００ｒｐｍで１０分間遠心分離する。
上清を吸引し、残留した細胞ペレットを−８０°で３０分間凍結して細胞溶解を進め、次いで阻害剤を含むＴｒｉｓ ４０ｍｌ／セルファクトリーに再懸濁させる。ガラス−テフロン（登録商標）粉砕機を４０の設定で８ストロークさせて、細胞をアリコート４０ｍｌ中にホモジナイズする。ホモジネートを５０ｍｌ遠心管に移し、揺動機（ｒｏｃｋｅｒ）に１５分間かける。ホモジネートを再度ホモジナイズし、必要に応じて氷上に保持後、上記遠心分離に再度かける。
上清をＳＳ−３４ローター用Ｓｏｒｖａｌｌ管に移し、氷上に保持する。
阻害剤を含む冷Ｔｒｉｓ ４０ｍｌを使用して、ペレットを再懸濁、混合し、上記遠心分離に再度かける。上清をＳｏｒｖａｌｌ管に再度移し、上記のものと一緒に、１８０００ｒｐｍで２０分間遠心分離する。
上清を廃棄し、１Ｍ Ｔｒｉｓ ｐＨ７．４ ２．５０ｍｌ、１０００×プロテアーゼ阻害剤５０μｌ（すべて水に溶解させた、４ｍｇ／ｍｌロイペプチン（Ｓｉｇｍｏ）、４０ｍｇ／ｍｌバシトラシン（Ｓｉｇｍａ）及び１０ｍＭホスホラミドン（ｐｈｏｓｐｈｏｒａｎｉｄｏｎ）（Ｐｅｎｉｎｓｕｌａ））＋０．５Ｍ ＭｎＣｌ２ ０．５ｍｌからなり、Ｈ２Ｏｄｄによって５０ｍｌにしたＳｔｏｒａｇｅ Ｂｕｆｆｅｒにペレットを再懸濁させる。１０ｍｌシリンジを２０、２３及び２５ゲージ針と一緒に順次用いる。
Ｂｒａｄｆｏｒｄタンパク質アッセイをアリコート２−１０μｌについてＢＳＡを標準として実施した後、アリコート５００−１０００μｌを液体窒素で瞬間凍結（ｓｎａｐ−ｆｒｏｚｅｎ）させ、−８０℃で保存する。
膜結合アッセイを以下の通り実施する。１２５Ｉ−ＮｅｕｒｏｋｉｎＢの１０％以下に特異的に結合するのに必要な膜の量をあらかじめ求める。次いで、凍結貯蔵物を希釈して、５０μｌを添加する。
試験化合物をＤＭＳＯに溶解させる。自動化装置（Ｔｅｃａｎ）をプログラムして、化合物又はＤＭＳＯ ５μｌ、（０．５Ｍ貯蔵物として調製した貯蔵緩衝剤におけるように、５０μＭＴｒｉｓ、ｐＨ７．５、１５０μＭ ＮａＣｌ、０．０２％までのウシ血清アルブミン、プロテアーゼ阻害剤から調製される）緩衝剤２０μｌ中の同位体約１００，０００ｃｐｍ、及びアッセイ緩衝剤１７５μｌ（貯蔵緩衝剤として、但し５μＭ ＭｎＣｌ２を含み、ＮａＣｌを含まない。）を、９６ウェル形式の深いウェルのＭａｒｓｈボックス（Ｍａｒｓｈ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）に添加する。以下に示すように、非特異的結合のために過剰の非標識競合ペプチドを手で添加する。細胞膜５０μｌを添加することによって結合反応を開始する。管を室温で振とうしながら１時間インキュベートし、Ｍａｃｈ ＩＩＩフィルターマット（Ｔｏｍｔｅｃ）を用いたＴｏｍｔｅｃ９６ウェル細胞ハーベスターによって、又は０．２５％ポリエチレンイミンに予浸し、１×洗浄緩衝剤（０．１Ｍ．Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．４及び１Ｍ ＮａＣｌ、１×＝１０×貯蔵物１００ｍｌ／冷蒸留水１リットル）で５回洗浄したＵｎｉｆｉｌｔｅｒ ＧＦ／Ｃ（Ｐａｃｋａｒｄ）を用いたＰａｃｋａｒｄ９６ウェルハーベスター若しくはＴｏｍｔｅｃ ９６００によって、ろ過する。Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ板を使用する場合には、Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ ２０（Ｐａｃｋａｒｄ）６０μｌを各ウェルに添加し、次いで、板を熱融着した後にＰａｃｋａｒｄ Ｔｏｐｃｏｕｎｔでカウントする。或いは、フィルターマットのフィルターを７５×１００ｍｍプラスチック管に入れ、Ｃｏｂｒａガンマ線計数器でカウントする。
アッセイでは、典型的には膜１０μｇを２５，０００ｃｐｍで使用し、０．５％ＢＳＡに予浸したＵｎｉｆｉｌｔｅｒ ＧＦ／Ｃによってろ過する。
ニューロキニン−２受容体における結合も同様にアッセイすることができる。
Figure 2008540500
 のタイプの式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物と反応させることによって調製することができる。
Figure 2008540500
 式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ及びＹは上記の通りであり、ｈａｌは（塩素、臭素などの）ハロゲン原子であり、Ｒｔは水素又はオキソであり、Ｐ１はｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルなどの適切な保護基である。反応は、ＬＨＭＤＳなどの脱プロトン剤の存在下で、ＴＨＦなどの適切な溶媒中で、実施してもよい。次いで、反応生成物を適切な条件下で脱保護し、式（ＩＶ）の化合物と反応させることによってさらに官能性を持たせることができる。
Ｌ１−（ＣＨ２）０−３−Ｒｈ （ＩＶ）
式中、Ｒｈは上記の通りであり、Ｌ１は適切な脱離基である。式（ＩＶ）の化合物の例としては、無水酢酸などのアルキル無水物、塩化ベンゼンスルホニルなどの塩化アリールスルホニル、及び２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのジアルキルハロアセトアミドが挙げられる。或いは、化合物（ＩＩ）と（ＩＩＩ）の反応の脱保護生成物は、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在下で、テトラヒドロピラン−４−オンなどのアルデヒド又はケトンで処理することによって、アルキル化することができる。
Figure 2008540500
 のタイプの式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ｙ、Ｒｄ及びＲｅは上記の通りである。）は、式（ＩＩ）の化合物を式（Ｖ）の化合物と反応させることによって調製することができる。
ＨＮＲｄＲｅ （Ｖ）
式中、Ｒｄ及びＲｅは上記のとおりである。反応は、ＴＨＦなどの適切な溶媒中で、高温で、又はマイクロ波照射下で、実施することができる。
Figure 2008540500
 のタイプの式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ及びＹは上記の通りである。）は、式（ＶＩ）の化合物を式（ＶＩＩ）の化合物と反応させることによって調製することができる。
Figure 2008540500
 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ及びＹは上記の通りであり、Ｐ２は適切な保護基である。反応は、式（ＶＩ）の化合物を塩化オキサリル及びＤＭＦとあらかじめ反応させ、次いで式（ＶＩＩ）の化合物を添加することによって実施することができる。反応は、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中で実施することができる。
或いは、同じタイプの式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）の化合物を式（ＩＸ）の化合物と反応させることによって調製することができる。
Figure 2008540500
 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ及びＹは上記の通りであり、ｈａｌは塩素などのハロゲン原子である。反応は、炭酸カリウム、ヨウ化ナトリウムなどの塩基の存在下で、ＴＨＦなどの適切な溶媒中で実施することができる。
式（Ｉ）の化合物は、当分野で公知の技術によって式（Ｉ）の他の化合物に転化することができる。
例えば、Ｒ２がＣ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキルである式（Ｉ）の化合物は、当業者に容易に明らかな条件下でアルカリ又は酸加水分解することによって、Ｒ２がＣＯＯＨである式（Ｉ）の化合物に転化することができる。
式（ＩＩ）から（ＩＸ）の化合物は当分野で公知であり、又は公知化合物から公知の方法によって調製することができる。
式（ＩＩ）から（ＩＸ）の化合物は、市販されていない場合には、下記実施例に記載の方法と類似した方法によって、又は当分野で周知の標準方法によって、調製することができる。
生成物の混合物が、本発明による化合物の上記調製方法のいずれかによって得られる場合には、分取ＨＰＬＣ、カラムクロマトグラフィーなどの従来の方法によって、例えばシリカ及び／又はアルミナを適切な溶媒系と併用して、所望の生成物を適切な段階で分離することができる。
一連の上記合成のいずれかの間に、当該分子のいずれかの上の感応性基若しくは反応性基を保護することが必要である、及び／又は望ましいことがある。保護は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ｅｄ． Ｊ．Ｆ．Ｗ． ＭｃＯｍｉｅ， Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ， １９７３及びＴ．Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ． Ｗｕｔｓ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， ３ｒｄ ｅｄ．， １９９９に記載の保護基などの従来の保護基を用いて実施することができる。保護基は、好都合な後続段階において、当分野で公知の方法によって除去することができる。
１Ｈ ｎｍｒスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＭシリーズ分光計を（公表）周波数３００から６００ＭＨｚで操作して記録された。非交換プロトン（可視の場合は交換プロトン）に対応するシグナルの化学シフト（δ）を、テトラメチルシランに対する百万分率（ｐｐｍ）で記録し、残留溶媒のピークを基準として用いて測定する。シグナルを、プロトン数、多重度（ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線；ｂｒ、ブロード、及びこれらの組合せ）、ヘルツ単位の結合定数の順で報告する。質量スペクトル（ＭＳ）データは、Ｗａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ又はＷａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＭＤをネガティブ（ＥＳ−）又はポジティブ（ＥＳ＋）イオン化モードで操作して得られた。結果を親イオンのみの質量／電荷（ｍ／ｚ）比として報告する。調製規模のＨＰＬＣ分離を、調製用Ａｇｉｌｅｎｔ １００分離モジュール上の質量分析（ｍａｓｓ ｔｒｉｇｇｅｒｅｄ）ＨＰＬＣによって実施した。アセトニトリル／０．１％ＴＦＡと水／０．１％ＴＦＡの線形勾配によって、又はアセトニトリルと水（ｐＨ１０にする炭酸アンモニウムを含む。）によって、化合物を溶出させた。どちらの場合も、流量は１５から２５ｍＬ／ｍｉｎであった。
本明細書、特にスキーム及び実施例において使用する略語は以下の通りである。Ａｃ２Ｏ、無水酢酸；ＤＣＥ、１，１−ジクロロエテン；ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ、ジメチルスルホキシド；ＥｔＯＡｃ、酢酸エチル；Ｅｔ２Ｏ、ジエチルエーテル；ＥＳ＋ エレクトロスプレー；ｈ、時間；ＨＰＬＣ、高速液体クロマトグラフィー；ＬＨＭＤＳ、リチウムヘキサメチルジシラジド；ＭｅＣＮ、アセトニトリル；ＭｅＯＨ、メタノール；ｍｉｎ、分；ＮＢＳ、Ｎ−ブロモスクシンイミド；ＰｈＭｅ、トルエン；ＲＴ、室温；ＴＦＡ、トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ、テトラヒドロフラン。
以下の実施例によって本発明を説明する。
記述１：３−メチル−２−フェニルキノリン−４−カルボン酸
イサチン（２０ｇ、０．１３６ｍｏｌ）の酢酸（３７０ｍＬ）スラリーにプロピオフェノン（１８ｍＬ、０．１３６ｍｏｌ）を添加し、混合物を油浴中で７５℃で５分間加熱後、濃ＨＣｌ（１２４ｍＬ）を添加した。加熱を１０５℃で１６時間継続し、混合物を室温に冷却し、続いてＨ２Ｏ（８００ｍＬ）を添加した。生成した固体をろ過によって収集し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、６０℃で減圧乾燥させて、標記化合物１５．６ｇ（４３％）を褐色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２６４［Ｍ＋Ｈ＋］。
記述２：３−メチル−Ｎ’，２−ジフェニルキノリン−４−カルボヒドラジド
３−メチル−２−フェニルキノリン−４−カルボン酸（記述１、５．０ｇ、０．０１９ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）懸濁液に、塩化オキサリル（３．３２ｍＬ、０．０３８ｍｏｌ）、続いてＤＭＦ（２滴）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで溶媒を減圧蒸発させた。残渣のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）溶液にＥｔ３Ｎ（５．３０ｍＬ、０．０３８ｍｏｌ）、続いてフェニルヒドラジン（２．８０ｍＬ、０．０２８ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）溶液を添加した。混合物を室温で５時間撹拌し、Ｈ２Ｏ／塩水で希釈し、生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（×５）。混合有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧蒸発させ、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけ、３０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶出させて精製して、標記化合物４．０ｇ（５９％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３５４［Ｍ＋Ｈ＋］
記述３：メチル２−［（３−メチル−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］−１−フェニルヒドラジンカルボキシラート
３−メチル−Ｎ’，２−ジフェニルキノリン−４−カルボヒドラジド（記述２、４．０ｇ、０．０１１ｍｏｌ）のＰｈＭｅ（１２０ｍＬ）懸濁液にクロロギ酸メチル（１．７５ｍＬ、０．０２２ｍｏｌ）を添加し、混合物を１１０℃で１６時間還流させた。混合物をＨ２Ｏで希釈し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した（×３）。混合有機相を脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧蒸発させて、標記化合物４．２６ｇ（９５％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４１２［Ｍ＋Ｈ＋］
記述４：ジメチル１−｛［３−（ブロモメチル）−２−フェニルキノリン−４−イル］カルボニル｝−２−フェニルヒドラジン−１，２−ジカルボキシラート
メチル２−［（３−メチル−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］−１−フェニルヒドラジンカルボキシラート（記述３、４．２６ｇ． ０．０１０ｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液を−７８℃で冷却し、ＬＨＭＤＳ １Ｍ ＴＨＦ溶液（１５．６ｍＬ、０．０１５ｍｏｌ）、続いてクロロギ酸メチル（１．６ｍＬ、０．０２０ｍｏｌ）を添加した。冷却浴を除去し、反応物（ｒｅａｃｔｉｏｎ）を＋１５℃に加温し、次いでＨ２ＯとＥｔＯＡｃに分配し、さらにＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、蒸発乾固させた。得られた残渣をＣＣｌ４（１００ｍＬ）に溶解させ、ＮＢＳ（３．７０ｇ、０．０２０ｍｏｌ）を添加し、混合物を石英灯の光に９０分間暴露した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、固体をろ過除去し、ＣＣｌ４で洗浄し、ろ液を蒸発乾固させた。これをＥｔＯＡｃに溶解させ、Ｈ２Ｏで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけ、２０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶出させて精製して、標記化合物４．１２ｇを白色固体として得た（７６％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５４８／５５０［Ｍ＋Ｈ＋］。
記述５：３−（ブロモメチル）−２−フェニルキノリン−４−カルボン酸
３−メチル−２−フェニルキノリン−４−カルボン酸（記述１、０．２００ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）とＮＢＳ（０．２７０ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（２０ｍＬ）懸濁液を石英灯の光に５時間暴露した。冷却（室温）反応混合物を減圧蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃと水に溶解させ、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した（×２）。有機層を混合し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけ、ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン／ＡｃＯＨ（７０：３０：１）で溶出させて精製して、標記化合物をスクシンイミドと３−（クロロメチル）−２−フェニルキノリン−４−カルボン酸アナログとの混合物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３４２／３４４［Ｍ＋Ｈ＋］
記述６：メチル２−｛［３−（クロロメチル）−２−フェニルキノリン−４−イル］カルボニル｝−１−フェニルヒドラジンカルボキシラート
３−（ブロモメチル）−２−フェニルキノリン−４−カルボン酸（記述５、０．１００ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）懸濁液に、塩化オキサリル（０．０５１ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＦ（１滴）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解させ、Ｅｔ３Ｎ（０．０８１ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）、続いてメチル１−フェニルヒドラジニウムカルボキシラート塩酸塩（記述１０、０．０６０ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水とＣＨ２Ｃｌ２に分配し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（×２）、有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけ、イソヘキサン／ＥｔＯＡｃ（７０：３０）で溶出させて精製して、標記化合物０．０４３ｇ（３３％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４４６／４４８［Ｍ＋Ｈ＋］
記述７：メチル２−［（３−ブロモメチル−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］−１−フェニルヒドラジンカルボキシラート
メチル２−［（３−メチル−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］−１−フェニルヒドラジンカルボキシラート（記述３、０．１５ｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）とＮＢＳ（０．１２９ｇ、０．７２５ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（２０ｍｌ）懸濁液に石英灯の光を１．５時間照射して、温度を約７５℃に上昇させた。溶媒を減圧除去し、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解させた残渣の溶液を、シリカゲル上で１０％から２０％のＥｔＯＡｃイソヘキサン溶液で溶出させて精製し、濃縮し、Ｅｔ２Ｏ：イソヘキサン（１：１）から結晶化させて、標記化合物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４９０／４９２（Ｍ＋Ｈ）。
記述８：２−ベンジル１−メチル１−フェニルヒドラジン−１，２−ジカルボキシラート
フェニルヒドラジン（２０ｇ、０．１８５ｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液と飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）との撹拌冷却（５℃）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１０ｇ、０．７２ｍｏｌ）を添加し、続いてクロロギ酸ベンジル（３４．８ｇ、０．２０４ｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）溶液を徐々に添加した（０．５時間）。混合物を０℃から５℃で０．５時間撹拌し、有機相を脱水した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を減圧除去し、残渣をイソヘキサン（１００ｍＬ ２回）で洗浄し、乾燥させて、標記化合物４３．９ｇを得た。回転異性体の混合物として、１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００Ｍｚ）δ ７．４２−７．０５（１１Ｈ、ｍ）、５．２３（２Ｈ、ｍ）、３．７９（３Ｈ、ｍ）。
記述９：１−ベンジル１，２−ジメチル２−フェニルヒドラジン１，１，２−トリカルボキシラート
記述８の生成物の溶液に、ＰｈＭｅ（５００ｍＬ）中に懸濁し、クロロギ酸メチル（１７．５ｍＬ、０．２２６ｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で１．５時間加熱し、生成した透明溶液を室温に冷却し、蒸発乾固させて、標記化合物を発泡体として得た（５８ｇ）。
記述１０：メチル１−フェニルヒドラジニウムカルボキシラート塩化物
ＭｅＯＨ（４００ｍＬ）中の記述９の生成物（５８ｇ）とＣ担持１０％Ｐｄ（４ｇ）との混合物をＨ２ ３０−４０ｐｓｉ（０．２−０．３ＭＰａ）で１時間水素化した。混合物をろ過し、１Ｍ ＨＣｌのＭｅＯＨ（２００ｍＬ）溶液をろ液に添加した。溶液を蒸発乾固させ、固体残渣をＥｔ２Ｏで洗浄して、標記化合物３１．９ｇを得た。回転異性体の混合物として、１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００Ｍｚ）δ ９．２（３Ｈ、ブロード ｓ）、７．５５（２Ｈ、ｄ、Ｊ７．５）、７．４５（２Ｈ、ｔ、Ｊ６．７）、７．３５（１Ｈ、ｔ、Ｊ７．５）、３．７３（３Ｈ、ｓ）。
記述１１：３−（ベンジルオキシ）−２−フェニルキノリン−４−カルボン酸
３−ヒドロキシ−２−フェニルキノリン−４−カルボン酸（２．６５ｇ、０．０１ｍｏｌ、Ｇｉａｒｄｉｎａ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９９， ４２， １０５３−１０６５に記載の通り。）とＫ２ＣＯ３（５．５３ｇ、０．０４ｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）懸濁液に、臭化ベンジル（２．９９ｍＬ、０．０２５ｍｏｌ）及びＮａＩ（０．０１ｇ）を添加し、混合物を１４時間加熱還流した。その後、反応混合物の体積を約２０ｍＬに減少させ、臭化ベンジル（１ｍＬ．０．００８ｍｏｌ）をさらに添加し、さらに２４時間加熱還流し続けた。次いで、反応混合物をろ過し、減圧濃縮し、メタノール（１００ｍＬ）に溶解させ、２Ｎ ＮａＯＨ溶液（２５ｍＬ）によって還流温度未満で４時間処理した。溶媒を減圧除去し、残渣をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）とＥｔ２Ｏ（２×１００ｍＬ）に分配した。水層を濃ＨＣｌによって酸性化し、生成した固体をろ過によって収集し、焼結漏斗中でまずＨ２Ｏで、次いでＥｔ２Ｏで洗浄し、次いで８０℃で減圧乾燥させて、標記化合物２．４５ｇを白色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３５６［Ｍ＋Ｈ＋］
記述１２：メチル２−［（３−ヒドロキシ−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］−１−フェニルヒドラジンカルボキシラート
メチル２−｛［３−（ベンジルオキシ）−２−フェニルキノリン−４−イル］カルボニル｝−１−フェニルヒドラジンカルボキシラート（実施例９５、２．４ｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８０ｍＬ）溶液に、Ｎ２雰囲気下で、Ｃ担持１０％Ｐｄ触媒（０．２ｇ）を添加し、次いで反応混合物をＰａｒｒ装置によってＨ２ ５０ｐｓｉ（０．３ＭＰａ）下で１８時間振とうした。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をイソプロパノールから再結晶させて、標記化合物０．７３ｇを白色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４１４［Ｍ＋Ｈ＋］。
記述１３：塩化４−ピリジルスルホニル
４−メルカプトピリジン（２５０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）の濃ＨＣｌ（２ｍＬ）冷却（０℃）溶液に、３５％Ｈ２Ｏ２溶液（０．２５ｍＬ、２．５７ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加した。３０分後、塩素ガスを溶液に１．５時間通し、次いで氷を添加し、水を添加して体積を１０ｍＬに調節した。この粗製混合物の一部をすぐに実施例１２の調製に用いた。
（実施例１）
ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（４−｛［２−（メトキシカルボニル）−２−フェニルヒドラジノ］カルボニル｝−２−フェニルキノリン−３−イル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシラート
方法Ｆ
ジメチル１−｛［３−（ブロモメチル）−２−フェニルキノリン−４−イル］カルボニル｝−２−フェニルヒドラジン−１，２−ジカルボキシラート（記述４、１．５ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）溶液に、Ｎ−ブトキシカルボニルピペラジン（１．０２ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）溶液を添加した。懸濁液を室温で１６時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）、続いてピロリジン（２．５ｍＬ、４１．３ｍｍｏｌ）を添加した。透明溶液を室温で１１時間撹拌し、次いで溶媒を減圧除去した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３に分配し、有機相を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。溶液をシリカゲルを含むカラムにかけ、次第に増加する濃度（１０％から５０％）のＥｔＯＡｃのイソヘキサン溶液で生成物を溶出させ、濃縮後、標記化合物を発泡体として得た（１．５４ｇ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５９６［Ｍ＋Ｈ＋］。
（実施例２）
メチル１−フェニル−２−｛［２−フェニル−３−（ピペラジン−１−イルメチル）キノリン−４−イル］カルボニル｝ヒドラジンカルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（４−｛［２−（メトキシカルボニル）−２−フェニルヒドラジノ］カルボニル｝−２−フェニルキノリン−３−イル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシラート（実施例１、０．８４２ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を無水ＴＦＡ（２０ｍＬ）に溶解させた。１時間後、溶液を蒸発乾固させ、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とＫ２ＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）に溶解させた。有機相を飽和塩水で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、蒸発乾固させた。Ｅｔ２Ｏ添加後、無色の固体が生成した。懸濁液を蒸発乾固させて、標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ ｄ６）δ １１．５（１Ｈ、ｓ）、８．３（２Ｈ、ブロード ｓ）、８．０７（１Ｈ、ｄ、Ｊ３．４）、７．８４（１Ｈ、ｔ）、７．７（１Ｈ、ブロード ｓ）、７．５４−７．４６（９Ｈ、ｍ）、７．３４（１Ｈ、ｔ）、３．８２（３Ｈ、ｓ）、３．７−３．５（２Ｈ、ｖ． ブロード ｍ）、２．６（４Ｈ、ブロード ｓ）、２．１（４Ｈ、ブロード ｓ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４９６［Ｍ＋Ｈ＋］。
（実施例３）
メチル２−［（３−｛［４−（フェニルスルホニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］−１−フェニルヒドラジンカルボキシラート
方法Ａ
メチル１−フェニル−２−｛［２−フェニル−３−（ピペラジン−１−イルメチル）キノリン−４−イル］カルボニル｝ヒドラジンカルボキシラート（実施例２、１５ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）に溶解させ、これにＥｔ３Ｎ（０．０１１ｍＬ、０．０７９ｍｍｏｌ）及び塩化ベンゼンスルホニル（１６ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で２０分間撹拌し、蒸発乾固させ、残渣のＤＭＳＯ（０．５ｍｌ）溶液を分取ＨＰＬＣによって精製した。カラムからの生成物を含む画分をＢｏｎｄ Ｅｌｕｔ（商標）カートリッジ（ＳＣＸ、０．５ｇ）にかけ、ＭｅＯＨで洗浄し、生成物を２Ｍ ＮＨ３のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液で溶出させた。溶液を蒸発乾固させて、標記化合物５．２ｍｇを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）６３７（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例４）
メチル２−（｛３−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］−２−フェニルキノリン−４−イル｝カルボニル）−１−フェニルヒドラジンカルボキシラート
方法Ｂ
メチル１−フェニル−２−｛［２−フェニル−３−（ピペラジン−１−イルメチル）キノリン−４−イル］カルボニル｝ヒドラジンカルボキシラート（実施例２、１６．４ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）に溶解させ、これにＡｃ２Ｏ（０．０１４ｍＬ、０．１４８ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で１時間撹拌し、次いで蒸発乾固させた。ＭｅＯＨに溶解させた残渣をＢｏｎｄ Ｅｌｕｔ（商標）カートリッジ（ＳＣＸ、０．５ｇ）にかけ、ＭｅＯＨで洗浄し、生成物を２Ｍ ＮＨ３のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液で溶出させた。溶液を蒸発乾固させて、標記化合物１４．７ｍｇを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５３８（Ｍ＋Ｈ）。
以下の化合物を、実施例３に記載の方法（方法Ａ）又は実施例４に記載の方法（方法Ｂ）と類似した方法によって調製した。
Figure 2008540500
Figure 2008540500
（実施例２４）
メチル２−［（３−｛［４−（テトラヒドロピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］−１−フェニルヒドラジンカルボキシラート
方法Ｃ
テトラヒドロピラン−４−オン（０．１ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）とメチル１−フェニル−２−｛［２−フェニル−３−（ピペラジン−１−イルメチル）キノリン−４−イル］カルボニル｝ヒドラジンカルボキシラート（実施例２、１３４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）溶液に、酢酸（０．０１６ｍＬ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１１５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で３時間撹拌し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液（０．５ｍＬ）を添加し、１５分後、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）及び十分なＮａＨＣＯ３を添加してｐＨを＞６に調節した。有機相を脱水し（ＭｇＳＯ４）、蒸発乾固させた。残渣を最小限のＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、この溶液をシリカゲルを含むカラムにかけ、次第に増加する濃度のＭｅＯＨ（０−５％）のＥｔＯＡｃ溶液で生成物を溶出させた。生成物を含む画分を蒸発乾固させ、残渣を１：１ ＣＨ２Ｃｌ２：Ｅｔ２Ｏに溶解させ、続いて１Ｍ ＨＣｌのＥｔ２Ｏ（０．２４ｍＬ）溶液を添加した。懸濁液を濃縮して、標記化合物を微細な無色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ ｄ６、３２９°Ｋ）δ １１．４（１Ｈ、ｓ）、１０．４３（１Ｈ、ブロード ｓ）、８．０７（１Ｈ、ｄ Ｊ６．４）、８．０（１Ｈ、ブロード ｓ）、７．８３（１Ｈ、見かけ上ｔ、Ｊ６．２）、７．７６（１Ｈ、見かけ上ｔ、Ｊ６．２）、７．５６−７．４５（８Ｈ、ｍ）、７．３３（１Ｈ、見かけ上ｔ、Ｊ５．５）、５．７−４．７（非常にブロードなシグナル）、３．９（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ９、３．５）、３．８４（３Ｈ、ｓ）、３．６９（２Ｈ、ブロード ｓ）、３．２６（２Ｈ、ｔ、Ｊ８．７）、３．１８（２Ｈ、ブロード ｓ）、２．４４−２．２９（６Ｈ、ｍ）、１．８５（２Ｈ、ｄｍ、Ｊ７．６）、１．６０（２Ｈ、ｍ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５８０（Ｍ＋Ｈ）。
以下の化合物を同様に調製し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー又は分取ｈｐｌｃとＢｏｎｄ Ｅｌｕｔ（商標）ＬＲ（ＳＣＸ）との組合せによって単離した。
Figure 2008540500
（実施例２８）
メチル２−｛［３−（｛４−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−２−フェニルキノリン−４−イル］カルボニル｝−１−フェニルヒドラジンカルボキシラート塩酸塩
方法Ｄ
メチル１−フェニル−２−｛［２−フェニル−３−（ピペラジン−１−イルメチル）キノリン−４−イル］カルボニル｝ヒドラジンカルボキシラート（実施例２、１３８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（０．１ｍＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．０８６ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を合計８時間加熱した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、蒸発乾固させた。残渣のＣＨ２Ｃｌ２濃縮溶液をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけ、次第に増加する濃度のＥｔＯＡｃのイソヘキサン溶液（２０％から１００％）で溶出させて精製した。生成物を含む画分を濃縮し、２Ｍ ＨＣｌのＥｔ２Ｏ（０．１ｍＬ）溶液。さらにＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加すると、生成物が沈殿した。懸濁液を濃縮して、標記化合物を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ ｄ６ ３２９℃）δ １１．４９（１Ｈ、ｓ）、９．４６（１Ｈ、ブロード ｓ）、８．０５（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．４）、８．００（１Ｈ、ブロード ｓ）、７．８８（１Ｈ、ｔ、Ｊ７．４）、７．６６（１Ｈ、ｔ、Ｊ７．７）、７．６−７．４５（８Ｈ、ｍ）、７．３３（１Ｈ、ｔ、Ｊ７．４）、４．０８（２Ｈ、ｓ）、３．８３（３Ｈ、ｓ）、３．６６（２Ｈ、ブロード ｓ）、３．１４（２Ｈ、ブロード ｓ）、２．９０（３Ｈ、ｓ）、２．８６（３Ｈ、ｓ）、２．６１（２Ｈ、ブロード ｓ）、２．４−２．１６（４Ｈ、ブロード ｍ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５８１（Ｍ＋Ｈ）。
以下の表の実施例を、実施例２の生成物を出発材料として用い、適切なアルキル化剤を用いて、方法Ｄに類似した方法によって、油浴中又はマイクロ波反応器中で加熱して調製し、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー又は分取ＨＰＬＣによって単離した。
Figure 2008540500
方法Ｅ
メチル２−｛［３−（クロロメチル）−２−フェニルキノリン−４−イル］カルボニル｝−１−フェニルヒドラジンカルボキシラート（記述６）のＴＨＦ溶液に、アミン（２当量）を添加し、反応物を６５℃で終夜還流させた（アミンの塩を使用する場合にはＥｔ３Ｎを添加した。）。或いは、反応をマイクロ波照射下で１２０−１４０℃で１５−５０分間実施した。
溶媒を減圧蒸発させ、残渣をＬＣ−ＭＳ又はフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
Figure 2008540500
Figure 2008540500
Figure 2008540500
Figure 2008540500
Figure 2008540500
Figure 2008540500
（実施例９４）
ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（４−｛［２−（メトキシカルボニル）−２−フェニルヒドラジノ］カルボニル｝−２−フェニルキノリン−３−イル）メチル］−２−オキソピペラジン−１−カルボキシラート
４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−２−オン（１２５ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に−７８℃で１Ｍ ＬＨＭＤＳのヘキサン溶液（０．６５ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた透明溶液に、ジメチル１−｛［３−（ブロモメチル）−２−フェニルキノリン−４−イル］カルボニル｝−２−フェニルヒドラジン−１，２−ジカルボキシラート（記述４、３３６ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液を添加した。溶液を室温に終夜加温した。４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−２−オン（１２５ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に−７８℃で１Ｍ ＬＨＭＤＳのヘキサン溶液（０．６５ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を反応混合物に室温で添加し、溶液を室温でさらに１６時間撹拌した。酢酸（０．１ｍＬ）を添加し、生成物をＥｔＯＡｃと飽和塩水に分配した。有機相を脱水し（ＭｇＳＯ４）、蒸発乾固させ、残渣をクロマトグラフィーにかけ、最初にシリカゲル（次第に増加する濃度のＥｔＯＡｃのイソヘキサン溶液（０−１００％）で溶出、続いてＲＰ分取ＨＰＬＣによって精製して、標記化合物を発泡体として得た（５７ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ ｄ６）δ １１．７（１Ｈ、ｓ）、８．１１（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．４）、７．８８（１Ｈ、ｔ、Ｊ７．５）、７．７２（１Ｈ、ブロード ｓ）、７．５３−７．４３（１０Ｈ、ｍ）、７．３４（１Ｈ、ｔ、Ｊ７．１）、４．９３（２Ｈ、ブロード ｓ）、３．８０（３Ｈ、ｓ）、３．４１（２Ｈ、ｓ）、３．２１（２Ｈ、ブロード ｍ）、２．７９（１Ｈ、ｍ）、２．７（１Ｈ、ｍ）。ｍ／ｚ（ＥＩ＋）６１０（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例９５）
メチル１−フェニル−２−｛［２−フェニル−３−（２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル）キノリン−４−イル］カルボニル｝ヒドラジンカルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（４−｛［２−（メトキシカルボニル）−２−フェニルヒドラジノ］カルボニル｝−２−フェニルキノリン−３−イル）メチル］−２−オキソピペラジン−１−カルボキシラート（実施例９４、４７ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（５ｍＬ）に溶解させ、溶液を０．３時間撹拌した。溶媒を蒸発除去し、残渣をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解させた。溶液をＢｏｎｄ Ｅｌｕｔ（商標）ＳＣＸ（０．５ｇ）にかけ、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）で洗浄し、生成物を２Ｍ ＮＨ３のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液で溶出させた。溶液を濃縮して標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １１．７（１Ｈ、ｓ）、８．１（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．６）、７．８６（１Ｈ、ｔ、Ｊ７．５）、７．７１（１Ｈ、ブロード ｓ），７．５６−７．４２（１０Ｈ、ｍ）、７．３２（１Ｈ、ｔ、Ｊ７．０）、４．９５（１Ｈ、ブロード ｓ）、４．５（１Ｈ、ブロード ｓ）、３．８（３Ｈ、ｓ）、２．７５（３Ｈ、ｍ）、２．６（１Ｈ、ｍ）。ｍ／ｚ（ＥＩ＋）５１０（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例９６）
メチル２−｛［３−（ベンジルオキシ）−２−フェニルキノリン−４−イル］カルボニル｝−１−フェニルヒドラジンカルボキシラート
３−ベンジルオキシ−２−フェニルキノリン−４−カルボン酸（記述１１、２．１２ｇ、６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）溶液に塩化オキサリル（０．７８２ｍＬ、９ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ １滴を添加した。溶液を室温で１時間撹拌し、次いで減圧濃縮し、２分割したＣＨ２Ｃｌ２各５０ｍＬと共沸させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に再溶解させ、メチル１−フェニルヒドラジニウムカルボキシラート塩化物（記述９、１．８ｇ、９ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（３．３ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を含有するＣＨ２Ｃｌ２（９０ｍＬ）溶液に添加した。透明溶液を室温で１４時間撹拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３に分配し、有機相を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。溶液をシリカゲルを含むカラムにかけ、次第に増加する濃度（０％から３０％）のＥｔＯＡｃのイソヘキサン溶液で生成物を溶出させて、濃縮後、標記化合物を発泡体として得た（２．４５ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ８．２６（２Ｈ、ｓ）、８．１７（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．３）、７．９９（２Ｈ、ｓ）、７．７２（１Ｈ、ｔ、Ｊ７．１）、７．６３（１Ｈ、ｔ、Ｊ７．２）、７．４９（５Ｈ、ｓ）、７．１９（２Ｈ、ｔ、Ｊ７．３）、６．９２（２Ｈ、ｄ、Ｊ７．２）、４．６６（２Ｈ、ｓ）、３．８８（３Ｈ、ｓ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５０４［Ｍ＋Ｈ＋］。
（実施例９７）
メチル２−（｛３−［（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−５−イル）メトキシ］−２−フェニルキノリン−４−イル｝カルボニル）−１−フェニルヒドラジンカルボキシラート
メチル１−フェニル−２−｛［２−フェニル−３−（ヒドロキシ）キノリン−４−イル］カルボニル｝ヒドラジンカルボキシラート（記述１２、０．２ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．２ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、２−クロロメチル−１−メチル−トリアゾール塩酸塩（０．０８８ｇ、０．６ｍｍｏｌ）及びＮａＩ（５ｍｇ）を添加した。溶液を６０℃で１４時間加熱し、次いで焼結漏斗によってろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルを含むカラムにかけ、次第に増加する濃度（０％から５０％）のＥｔＯＡｃのイソヘキサン溶液で生成物を溶出させて、濃縮後、標記化合物を白色固体として得た（７０ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ １０．６０（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、８．０７（２Ｈ、ｔ、Ｊ９．３）、７．８８（２Ｈ、ｄ、Ｊ６．５）、７．６８（１Ｈ、ｔ、Ｊ７．４）、７．５９（４Ｈ、ｄ、Ｊ８．５）、７．５２（３Ｈ、ｄ、Ｊ７．２）、７．４０（２Ｈ、ｔ、Ｊ６．９）、７．３０（１Ｈ、ｄ、Ｊ６．９）、５．００（２Ｈ、ｓ）、３．８９（３Ｈ、ｓ）、３．２５（３Ｈ、ｓ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５０９［Ｍ＋Ｈ＋］。
（実施例９８）
メチル２−｛［３−（シアノメトキシ）−２−フェニルキノリン−４−イル］カルボニル｝−１−フェニルヒドラジンカルボキシラート
この化合物を実施例９７に概説した手順に従って、但し２−クロロメチル−１−メチル−トリアゾール塩酸塩の代わりにブロモアセトニトリルを用いて、調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．３５（１Ｈ、ｓ）、８．１９（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．４）、８．１５（Ｈ、ｂｒ ｓ）、７．９９（２Ｈ、ｄ、Ｊ６．３）、７．７７（１Ｈ、ｔ、Ｊ７．７）、７．６５（１Ｈ、ｔ、Ｊ７．６）、７．６０（２Ｈ、ｄ、Ｊ７．３）、７．５５（３Ｈ、ｑ、Ｊ６．９）、７．４７（２Ｈ、ｔ、Ｊ７．９）、７．３５（１Ｈ、ｔ、Ｊ７．４）、４．４５（２Ｈ、ｓ）、３．９３（３Ｈ、ｓ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４５３［Ｍ＋Ｈ＋］。
（実施例９９）
メチル−２−｛［３−（２−メトキシ−２−オキソエトキシ）−２−フェニルキノリン−４−イル］カルボニル｝−１−フェニルヒドラジンカルボキシラート
この化合物を実施例９７に概説した手順に従って、但し２−クロロメチル−１−メチル−トリアゾール塩酸塩の代わりにメチルブロモアセタートを用いて、調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：９．３９（１Ｈ、ｓ）、８．１３（２Ｈ、ｄ、Ｊ８．１）、７．９７（２Ｈ、ｄ、Ｊ６．８）、７．６９（１Ｈ、ｄ、Ｊ７．７）、７．５９（２Ｈ、ｓ）、７．５０（３Ｈ、ｄ、Ｊ７．５）、７．４０（２Ｈ、ｔ、Ｊ７．４）、７．２９（２Ｈ、ｓ）、４．３０（２Ｈ、ｓ）、３．８８（３Ｈ、ｓ）、３．５８（３Ｈ、ｓ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４８６［Ｍ＋Ｈ＋］。
（実施例１００）
［（４−｛［２−（メトキシカルボニル）−２−フェニルヒドラジノ］カルボニル｝−２−フェニルキノリン−３−イル）オキシ］酢酸
メチル−２−｛［３−（２−メトキシ−２−オキソエトキシ）−２−フェニルキノリン−４−イル］カルボニル｝−１−フェニルヒドラジンカルボキシラート（実施例９９、０．２４８ｇ、０．０００５１ｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、２Ｎ ＮａＯＨ溶液（２ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、水溶液をＥｔ２Ｏ（２×２０ｍＬ）で洗浄し、次いで濃ＨＣｌによってｐＨ１に酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出した。混合有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、標記化合物を白色固体として得た（２００ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ９．１０（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、８．１３（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．１）、８．０６（１Ｈ、ｔ、Ｊ９．９）、７．９１（２Ｈ、ｓ）、７．６９（１Ｈ、ｄ、Ｊ７．７）、７．５９−７．２６（９Ｈ、ｍ）、４．２６（２Ｈ、ｓ）、３．８６（３Ｈ、ｓ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４７２［Ｍ＋Ｈ＋］。
（実施例１０１）
メチル２−（｛３−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）メトキシ］−２−フェニルキノリン−４−イル｝カルボニル）−１−フェニルヒドラジンカルボキシラート
この化合物を実施例９７に概説した手順に従って、但し２−クロロメチル−１−メチル−トリアゾール塩酸塩の代わりに２−クロロメチル−１−メチル−イミダゾール塩酸塩を用いて、調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ ｄ６）：δ １１．６８（１Ｈ、ｓ）、８．１０（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．３）、７．８１（３Ｈ、ｔ、Ｊ６．９）、７．７３（１Ｈ、ｔ、Ｊ７．５）、７．５３−７．５１（６Ｈ、ｍ）、７．４２（１Ｈ、ｓ）、７．３６（２Ｈ、ｔ、Ｊ７．７）、７．２８（１Ｈ、ｔ、Ｊ７．４）、６．４３（１Ｈ、ｓ）、４．６８（２Ｈ、ｓ）、３．８４（３Ｈ、ｓ）、３．０１（３Ｈ、ｓ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５０８［Ｍ＋Ｈ＋］。
（実施例１０２）
メチル２−（｛３−［（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）メトキシ］−２−フェニルキノリン−４−イル｝カルボニル）−１−フェニルヒドラジンカルボキシラート
この化合物を実施例９７に概説した手順に従って、但し２−クロロメチル−１−メチル−トリアゾール塩酸塩の代わりに２−クロロメチル−５−メチル−イミダゾール塩酸塩を用いて、調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ １１．０６（１Ｈ、ｓ）、８．２５（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．３）、８．１３（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．２）、７．８９（１Ｈ、ｓ）、７．８２（２Ｈ、ｔ、Ｊ７．２）、７．７１（１Ｈ、ｔ、Ｊ７．７）、７．５９−７．５１（６Ｈ、ｍ）、７．４０（２Ｈ、ｔ、Ｊ７．７）、７．３０（１Ｈ、ｄ、Ｊ７．３）、４．８６（２Ｈ、ｓ）、３．９０（３Ｈ、ｓ）、３．７１（３Ｈ、ｓ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５０９［Ｍ＋Ｈ＋］。
記述１４：２−（１，１−ジメチルエチル）１−メチル２−［（３−メチル−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］−１−フェニルヒドラジンジカルボキシラート
ＮａＨ（６０％鉱油分散液、０．２ｇ、５ｍｍｏｌ）をメチル２−［（３−メチル−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］−１−フェニルヒドラジンカルボキシラート（記述３、３．３ｇ、８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６６ｍＬ）溶液に添加し、起沸が治まるまで混合物を室温で撹拌した。ジｔ−ブチルピロカルボナート（１．７７ｇ、８．１２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で１．２５時間撹拌した。混合物を冷却し、酢酸（０．７ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ及び水を添加した。層分離させ、有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧蒸発させて、標記化合物を発泡体として得た。
記述１５：２−（１，１−ジメチルエチル）１−メチル２−｛［３−（ブロモメチル）−２−フェニルキノリン−４−イル］カルボニル｝−１−フェニルヒドラジンジカルボキシラート
２−（１，１−ジメチルエチル）１−メチル２−［（３−メチル−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］−１−フェニルヒドラジンジカルボキシラート（記述１４、８ｍｍｏｌ）及びＮＢＳ（２．２ｇ、１２．４ｍｍｏｌ））をＣＣｌ４（４０ｍＬ）に懸濁させ、窒素で徹底的にパージした。ｈｐｌｃで確認して生成物への転化が完結するまで（３時間）、混合物に石英灯の光を照射した。混合物を冷却し、溶媒を減圧蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、シリカゲルの詰め物を通してろ過し、ＣＨ２Ｃｌ２で溶出させた。生成物を含む溶出画分を減圧蒸発させ、エーテルを用いてすり潰し、０℃に冷却した。固体を収集し、減圧乾燥させて、標記化合物を無色の固体として得た（３．７ｇ、７８％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）回転異性体の混合物 δ ８．４４（０．５Ｈ、ｄ、Ｊ８．３ ）、８．１７（１Ｈ、ブロード ｓ）、７．８０（０．８Ｈ、ｔ、Ｊ７．４）、７．７５−７．２８（１１．２Ｈ、ｍ）、５．０−４．６（０．５Ｈ、ｍ）、４．３（１．３Ｈ、ｓ）、４．０４（０．５Ｈ、ｓ）、３．９２（２．９Ｈ、ｓ）、３．８７（０．８Ｈ、ｓ）、０．９９−０．９０（９Ｈ、ｍ）。
記述１６：メチル２−｛［３−（ブロモメチル）−２−フェニルキノリン−４−イル］カルボニル｝−１−フェニルヒドラジンカルボキシラート
２−（１，１−ジメチルエチル）１−メチル２−｛［３−（ブロモメチル）−２−フェニルキノリン−４−イル］カルボニル｝−１−フェニルヒドラジンジカルボキシラート（記述１５、０．４５ｇ）をＴＦＡ（５ｍＬ）に溶解させ、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧蒸発させ、残渣をＮａＨＣＯ３水溶液（飽和）とＥｔＯＡｃに分配した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧蒸発させた。残渣をエーテル−ヘキサン（１：１）を用いてすり潰し、固体を収集し、減圧乾燥させて、標記化合物を無色の固体として得た（０．２７ｇ、７３％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４９２、４９０［Ｍ＋Ｈ＋］。
記述１７：８−フルオロ−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−カルボン酸
ＫＯＨ（８８ｇ、１５６０ｍｍｏｌ）の水（４００ｍＬ）溶液を７−フルオロイサチン（６４．４ｇ、３９０ｍｍｏｌ）のエタノール（２００ｍＬ）懸濁液に３０分間添加した。プロピオフェノン（５１．９ｍＬ、３９０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２４時間加熱還流させた。混合物を冷却し、塩酸（濃塩酸、１２８ｍＬ、１４０４ｍｍｏｌ）、次いで酢酸（１１．１６ｍＬ、１９５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。固体を収集し、水（６００ｍＬ）、エタノール（２００ｍＬ）及びヘキサン／Ｅｔ２Ｏ（１：１、４００ｍＬ）で洗浄した。固体にトルエン（３×５００ｍＬ）を流し、減圧乾燥させて、標記化合物をオフホワイト固体として得た（９１．４４ｇ、３２５ｍｍｏｌ、８３％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １４．４（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、７．７０−７．４５（８Ｈ、ｍ）、２．４０（３Ｈ、ｓ）
記述１８：８−フルオロ−３−メチル−Ｎ’，２−ジフェニルキノリン−４−カルボヒドラジド
塩化オキサリル（１２．４７ｍＬｌ、１４２ｍｍｏｌ）を８−フルオロ−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−カルボン酸（記述１７、２６．７１ｇ、９５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３２０ｍＬ）とＤＭＦ（０．５ｍＬ）の懸濁液に滴下し、混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧蒸発させ、残渣にトルエン（２５０ｍＬ）を流した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）に溶解させ、フェニルヒドラジン（９．８１ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２６．２ｇ、１９０ｍｍｏｌ）、水（２５０ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）の撹拌混合物に３０分間滴下した。混合物を室温で６時間撹拌し、層分離させ、水層を塩水（飽和、５００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を減圧蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）に溶解させ、塩酸（１Ｍ、２×４００ｍＬ）、ＮａＯＨ水溶液（１Ｍ、２×４００ｍＬ）及び塩水（４００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧蒸発させた。２−プロパノール（３００ｍＬ）を添加し、混合物を１５分間加熱還流させた。混合物を冷却し、固体を収集し、減圧乾燥させて、標記化合物をクリーム色の固体として得た（３１．５３ｇ、８９％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３７２［Ｍ＋Ｈ＋］。
記述１９：メチル２−［（８−フルオロ−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］−１−フェニルヒドラジンカルボキシラート
記述３の方法に従って、８−フルオロ−３−メチル−Ｎ’，２−ジフェニルキノリン−４−カルボヒドラジド（記述１８）から調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４３０［Ｍ＋Ｈ＋］。
記述２０：２−（１，１−ジメチルエチル）１−メチル２−［（８−フルオロ−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］−１−フェニルヒドラジンジカルボキシラート
記述１４の方法に従って、メチル２−［（８−フルオロ−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］−１−フェニルヒドラジンカルボキシラート（記述１９）から調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５３０［Ｍ＋Ｈ＋］。
記述２１：２−（１，１−ジメチルエチル）１−メチル２−｛［８−フルオロ−３−（ブロモメチル）−２−フェニルキノリン−４−イル］カルボニル｝−１−フェニルヒドラジンジカルボキシラート
記述１５の方法に従って、２−（１，１−ジメチルエチル）１−メチル２−［（８−フルオロ−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］−１−フェニルヒドラジンジカルボキシラート（記述２０）から調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）６０８、６１０［Ｍ＋Ｈ＋］。
記述２２：メチル２−｛［８−フルオロ−３−（ブロモメチル）−２−フェニルキノリン−４−イル］カルボニル｝−１−フェニルヒドラジンカルボキシラート
記述１６の方法に従って、２−（１，１−ジメチルエチル）１−メチル２−｛［８−フルオロ−３−（ブロモメチル）−２−フェニルキノリン−４−イル］カルボニル｝−１−フェニルヒドラジンジカルボキシラート（記述２１）から調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５０８、５１０［Ｍ＋Ｈ＋］。
記述２３：５−フルオロ−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−カルボン酸
記述１７の方法に従って、４−フルオロイサチン（ｆｌｕｏｒｉｓａｔｉｎ）及びプロピオフェノンから調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２８２［Ｍ＋Ｈ＋］。
記述２４：５−フルオロ−３−メチル−Ｎ’，２−ジフェニルキノリン−４−カルボヒドラジド
記述１８の方法に従って、５−フルオロ−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−カルボン酸（記述２３）から調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３７２［Ｍ＋Ｈ＋］。
記述２５：メチル２−［（５−フルオロ−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］−１−フェニルヒドラジンカルボキシラート
記述３の方法に従って、５−フルオロ−３−メチル−Ｎ’，２−ジフェニルキノリン−４−カルボヒドラジド（記述２４）から調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４３０［Ｍ＋Ｈ＋］。
記述２６：２−（１，１−ジメチルエチル）１−メチル２−［（５−フルオロ−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］−１−フェニルヒドラジンジカルボキシラート
記述１４の方法に従って、メチル２−［（５−フルオロ−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］−１−フェニルヒドラジンカルボキシラート（記述２５）から調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５３０［Ｍ＋Ｈ＋］。
記述２７：２−（１，１−ジメチルエチル）１−メチル２−｛［５−フルオロ−３−（ブロモメチル）−２−フェニルキノリン−４−イル］カルボニル｝−１−フェニルヒドラジンジカルボキシラート
記述１５の方法に従って、２−（１，１−ジメチルエチル）１−メチル２−［（５−フルオロ−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］−１−フェニルヒドラジンジカルボキシラート（記述２６）から調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）６０８／６１０［Ｍ＋Ｈ＋］。
記述２８：メチル２−｛［５−フルオロ−３−（ブロモメチル）−２−フェニルキノリン−４−イル］カルボニル｝−１−フェニルヒドラジンカルボキシラート
記述１６の方法に従って、２−（１，１−ジメチルエチル）１−メチル２−｛［５−フルオロ−３−（ブロモメチル）−２−フェニルキノリン−４−イル］カルボニル｝−１−フェニルヒドラジンジカルボキシラート（記述２７）から調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５０８／５１０［Ｍ＋Ｈ＋］。
記述２９：７−ブロモ−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−カルボン酸
記述１７の方法に従って、７−ブロモイサチン及びプロピオフェノンから調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．２７（１Ｈ、ｄ、Ｊ１．８）、７．８２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１．９、８．９）、７．７６（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．９）、７．６１（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ２．０、７．９）、７．５６−７．５０（３Ｈ、ｍ）、２．３７（３Ｈ、ｓ）。
記述３０：７−ブロモ−３−メチル−Ｎ’，２−ジフェニルキノリン−４−カルボヒドラジド
記述１８の方法に従って、７−ブロモ−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−カルボン酸（記述２９）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．３４−８．３１（１Ｈ、ｍ）、７．９４（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、７．７０−７．６２（２Ｈ、ｍ）、７．５０−７．４２（５Ｈ、ｍ）、７．３１及び７．１８（２Ｈ、２つのｔ、Ｊ７．９）、７．０２−６．８８（３Ｈ、ｍ）、６．６９及び６．５５（１Ｈ、２つのｍ）、２．４３及び２．３２（３Ｈ、２つのｓ）。
記述３１：メチル２−［（７−ブロモ−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］−１−フェニルヒドラジンカルボキシラート
記述３の方法に従って、７−ブロモ−３−メチル−Ｎ’，２−ジフェニルキノリン−４−カルボヒドラジド（記述３０）から調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４９０／４９２［Ｍ＋Ｈ＋］。
記述３２：２−（１，１−ジメチルエチル）１−メチル２−［（７−ブロモ−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］−１−フェニルヒドラジンジカルボキシラート
記述１４の方法に従って、メチル２−［（７−ブロモ−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］−１−フェニルヒドラジンカルボキシラート（記述３１）から調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４９０／４９２［Ｍ−Ｂｏｃ＋２Ｈ＋］。
記述３３：２−（１，１−ジメチルエチル）１−メチル２−｛［７−ブロモ−３−（ブロモメチル）−２−フェニルキノリン−４−イル］カルボニル｝−１−フェニルヒドラジンジカルボキシラート
記述１５の方法に従って、２−（１，１−ジメチルエチル）１−メチル２−［（７−ブロモ−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］−１−フェニルヒドラジンジカルボキシラート（記述３２）から調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）６６８／６７０／６７２［Ｍ＋Ｈ＋］。
記述３４：メチル２−｛［７−ブロモ−３−（ブロモメチル）−２−フェニルキノリン−４−イル］カルボニル｝−１−フェニルヒドラジンカルボキシラート
記述１６の方法に従って、２−（１，１−ジメチルエチル）１−メチル２−｛［７−ブロモ−３−（ブロモメチル）−２−フェニルキノリン−４−イル］カルボニル｝−１−フェニルヒドラジンジカルボキシラート（記述３３）から調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５６８／５７０／５７２［Ｍ＋Ｈ＋］。
記述３５：３−（５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イルメチル）−２−フェニルキノリン−４−カルボン酸
３−（ブロモメチル）−２−フェニルキノリン−４−カルボン酸（記述５、３．４ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）、５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（１．２４ｇ、９．１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１．３９ｍＬ、１．０１ｇ、１０ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液を６０℃で４０時間加熱した。混合物を冷却し、溶媒を減圧蒸発させた。ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）を添加し、混合物を加熱還流し、ろ過し、冷却した。溶媒を減圧蒸発させて体積１００ｍＬとし、固体を収集し、減圧乾燥させて、標記化合物を固体として得た（１．０ｇ、２８％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８６［Ｍ＋Ｈ＋］。
記述３６：２−フェニル−３−（２−プロペニル）キノリン−４−カルボン酸
記述１７の方法に従って、イサチン及び１−フェニル−４−ペンテン−１−オンから調製した。
記述３７：Ｎ’，２−ジフェニル−３−（２−プロペニル）キノリン−４−カルボヒドラジド
記述１８の方法に従って、２−フェニル−３−（２−プロペニル）キノリン−４−カルボン酸（記述３６）から調製した。
記述３８：メチル２−｛［２−フェニル−３−（２−プロペニル）キノリン−４−イル］カルボニル｝−１−フェニルヒドラジンカルボキシラート
記述３の方法に従って、Ｎ’，２−ジフェニル−３−（２−プロペニル）キノリン−４−カルボヒドラジド（記述３７）から調製した。
記述３９：２−（１，１−ジメチルエチル）１−メチル２−｛［２−フェニル−３−（２−プロペニル）キノリン−４−イル］カルボニル｝−１−フェニルヒドラジンジカルボキシラート
記述１４の方法に従って、メチル２−｛［２−フェニル−３−（２−プロペニル）キノリン−４−イル］カルボニル｝−１−フェニルヒドラジンカルボキシラート（記述３８）から調製した。
記述４０：２−（１，１−ジメチルエチル）１−メチル２−｛［３−（２−オキソエチル）−２−フェニルキノリン−４−イル］カルボニル｝−１−フェニルヒドラジンジカルボキシラート
２−（１，１−ジメチルエチル）１−メチル２−｛［２−フェニル−３−（２−プロペニル）キノリン−４−イル］カルボニル｝−１−フェニルヒドラジンジカルボキシラート（記述３９、２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２／メタノール（９：１、５０ｍＬ）撹拌冷却（−７８℃）溶液に、青色が残るまでオゾンを通気させた。混合物に酸素、次いで窒素を流し、ジメチルスルフィド（０．５ｍＬ）を添加した。混合物を室温に加温し、ＮａＨＣＯ３水溶液（飽和）及び塩水で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、２０％ＥｔＯＡｃのイソヘキサン溶液で溶出させて精製して、標記化合物（１００ｍｇ）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５４０［Ｍ＋Ｈ＋］。
記述４１：２−（１，１−ジメチルエチル）１−メチル２−［｛３−［２−（４−ヒドロキシ）ピペリジノエチル］−２−フェニルキノリン−４−イル｝カルボニル］−１−フェニルヒドラジンジカルボキシラート
記述６１の方法に従って、２−（１，１−ジメチルエチル）１−メチル２−｛［３−（２−オキソエチル）−２−フェニルキノリン−４−イル］カルボニル｝−１−フェニルヒドラジンジカルボキシラート（記述４０、１００ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）及び４−ピペリジノールから調製した。
記述４２：メチル３−ヒドロキシ−２−フェニルキノリン−４−カルボキシラート
硫酸（濃硫酸、６．０ｍＬ）を３−ヒドロキシ−２−フェニルキノリン−４−カルボン酸（１５．０ｇ、５６．５ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）懸濁液に添加し、混合物を９６時間加熱還流させた。混合物を冷却し、溶媒を減圧蒸発させた。水（２００ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）を添加し、水層を固体炭酸ナトリウムによって塩基性にし、層分離させた。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（４×）、混合有機画分を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧蒸発させて、標記化合物を淡黄色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２８０［Ｍ＋Ｈ＋］
記述４３：メチル３−［１−（１，１−ジメチルエチル）ピペリジン−４−イルオキシ］−２−フェニルキノリン−４−カルボキシラート
ジｔ−ブチルアゾジカルボキシラート（１１．０５ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１２．５８ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）を、メチル３−ヒドロキシ−２−フェニルキノリン−４−カルボキシラート（記述４２、６．７ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）と１−（１，１−ジメチルエチル）−４−ピペリジノール（４．５３ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）撹拌溶液に添加し、混合物を室温で７２時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。混合有機画分を水（２×１００ｍＬ）、塩水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧蒸発させて、標記化合物をオレンジ色のオイルとして得た（４．２ｇ、４２％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４１９［Ｍ＋Ｈ＋］
記述４４：３−［１−（１，１−ジメチルエチル）ピペリジン−４−イルオキシ］−２−フェニルキノリン−４−カルボン酸
ＫＯＨ（２．６８ｇ、４７．８ｍｍｏｌ）を、メチル３−［１−（１，１−ジメチルエチル）ピペリジン−４−イルオキシ］−２−フェニルキノリン−４−カルボキシラート（記述４３、４．０ｇ、９．５６ｍｍｏｌ）のメタノール（６０ｍＬ）溶液に添加し、混合物を７２時間加熱還流させた。混合物を冷却し、溶媒を減圧蒸発させた。水（５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加し、水相を酢酸でｐＨ５に調節した。層分離させ、水層をＥｔＯＡｃ（４×５０ｍＬ）で抽出した。混合有機画分を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧蒸発させて、標記化合物を淡褐色固体として得た（３．８ｇ、９８％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４０５［Ｍ＋Ｈ＋］
記述４５：メチル３−［１−（１，１−ジメチルエチルオキシカルボニル）ピペリジン−４−イルオキシ］−２−フェニルキノリン−４−カルボキシラート
記述４３の方法に従って、１，１−ジメチルエチル４−ヒドロキシピペリジンカルボキシラート及びメチル３−ヒドロキシ−２−フェニルキノリン−４−カルボキシラートから調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４６３［Ｍ＋Ｈ＋］
記述４６：３−［１−（１，１−ジメチルエチルオキシカルボニル）ピペリジン−４−イルオキシ］−２−フェニルキノリン−４−カルボン酸
記述４４の方法に従って、メチル３−［１−（１，１−ジメチルエチルオキシカルボニル）ピペリジン−４−イルオキシ］−２−フェニルキノリン−４−カルボキシラート（記述４５）から調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４４９［Ｍ＋Ｈ＋］
記述４７：１，１−ジメチルエチル４−［（１Ｅ）−３−オキソ−３−フェニル−１−プロペニル］−１−ピペリジンカルボキシラート
４−ピペリジンメタノール（１１．５ｇ、０．１ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）溶液にジｔ−ブチルジカルボナート（２３．９８ｇ、０．１１ｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発除去し、得られた固体を３時間減圧乾燥させた。
ＤＭＳＯ（１７．２ｍＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（５５ｍＬ）冷却（−６０℃）溶液に塩化オキサリル（１０．２ｍＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（１４０ｍＬ）溶液を徐々に添加した。不透明溶液を−６０℃で２０分間撹拌後、（上で調製した）１−（１，１−ジメチルエチル）カルボニル−４−ピペリジンメタノールのジクロロメタン（５５ｍＬ）溶液を２０分間添加し、次いで混合物を−６０℃でさらに２０分間撹拌した。トリエチルアミン（７０ｍＬ）を添加し、溶液を室温に加温した。水（１００ｍＬ）を添加し、有機相をクエン酸水溶液（１Ｍ、２×１００ｍＬ）、水及び飽和塩水で洗浄し、脱水した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を蒸発除去して、１−（１，１−ジメチルエチル）カルボニル−４−ピペリジンカルボキシアルデヒドをオイルとして得た（２３．９ｇ）。
ＬＨＭＤＳ（１Ｍ ＴＨＦ溶液、８７ｍＬ、８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）冷却（−７８℃）溶液にアセトフェノン（１０．４４ｇ、８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を添加した。溶液を−７８℃で１時間撹拌後、１−（１，１−ジメチルエチル）カルボニル−４−ピペリジンカルボキシアルデヒド（１８．６ｇ、８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を添加し、混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで−３０℃に加温した。クエン酸水溶液（１Ｍ、２００ｍＬ）を添加し、混合物を室温に加温した。ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）を添加し、有機相を水及び塩水で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）に溶解させ、氷浴中で冷却し、トリエチルアミン（２４．２ｍＬ、１７４ｍｍｏｌ）を添加した。塩化メタンスルホニル（８ｍＬ）を徐々に添加し、混合物を０℃で６０分間撹拌し、次いで３０分間加熱還流させた。冷却溶液にＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）及びＮａＨＣＯ３飽和水溶液を添加し、溶液を室温で３０分間撹拌した。層分離させ、有機相を脱水し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、量が次第に増加するＥｔＯＡｃのイソヘキサン溶液（１０−３０％）で溶出させて精製して、標記化合物をオイルとして得た（２１．６ｇ、７８％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ７．９２（２Ｈ、ｔ、Ｊ７．１）、７．５８−７．４６（３Ｈ、ｍ）、６．９９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ６．５、１５．６）、６．８７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１．０、１５．５）、４．１４−４．１０（２Ｈ、ｍ）、２．８０（２Ｈ、ｍ）、２．４４−２．３８（１Ｈ、ｍ）、１．８０（２Ｈ、ｄ、Ｊ１２．３）、１．４６（９Ｈ、ｓ）、１．４６−１．４０（２Ｈ、ｍ）。
記述４８：１，１−ジメチルエチル４−（３−オキソ−３−フェニル−１−プロピル−１−ピペリジンカルボキシラート
ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル４−［（１Ｅ）−３−オキソ−３−フェニル−１−プロペニル］−１−ピペリジンカルボキシラート（記述４７、２１．１ｇ、６７ｍｍｏｌ）と炭素担持１０％パラジウム（１．９ｇ）の混合物を水素（３０ｐｓｉ（０．２ＭＰａ））下で６時間振とうした。混合物をろ過し、溶媒を減圧蒸発させて、標記化合物をオイルとして得た（２０．９ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ７．９７−７．９１（２Ｈ、ｄ、Ｊ７．８）、７．５８−７．５２（１Ｈ、ｔ）、７．４６（２Ｈ、ｔ、Ｊ７．６）、４．１２（２Ｈ、ｍ）、３．００（２Ｈ、ｔ、Ｊ１．５）、２．６８（３Ｈ、ｍ）、１．７０（４Ｈ、ｍ）、１．４２（１０Ｈ、ｍ）、１．２６（２Ｈ、ｔ、Ｊ７．１）。
記述４９：３−（｛１−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝メチル−２−フェニルキノリン−４−カルボン酸
１，１−ジメチルエチル４−（３−オキソ−３−フェニル−１−プロピル−１−ピペリジンカルボキシラート（記述４８、２０．９ｇ、６５．９ｍｍｏｌ）を、イサチン（９．６９ｇ、６５．９ｍｍｏｌ）のエタノール（６８ｍＬ）溶液とＫＯＨ（１４．７６ｇ、２６４ｍｍｏｌ）の水（６８ｍＬ）溶液との溶液に添加した。溶液を１００℃で５日間加熱し、室温に冷却し、水（３００ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔ２Ｏ（２×１００ｍＬ）で洗浄し、酢酸（１６ｍＬ）を添加して中和し、ＥｔＯＡｃ（５×１００ｍＬ）で抽出した。混合有機画分を脱水し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧蒸発させた。残渣をＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）を用いてすり潰し、固体を収集し、減圧乾燥させて、標記化合物（５．６ｇ）を得た。ｍ／ｚ４４７（Ｍ＋Ｈ）。
記述５０：３−（｛１−［（フェニルメトキシ）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−２−フェニルキノリン−４−カルボン酸
３−（｛１−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝メチル−２−フェニルキノリン−４−カルボン酸（記述４９、１．２ｇ）をＴＦＡ（５ｍＬ）に溶解させ、室温で３０分間撹拌した。溶媒を減圧蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム水溶液（１０％、１０ｍＬ）及びクロロギ酸ベンジル（０．５２ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２を減圧蒸発させた。混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、混合有機画分を脱水し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧蒸発させて、標記化合物をオイルとして得た（１．１ｇ）。
記述５１：３−（｛１−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−Ｎ’，２−ジフェニルキノリン−４−カルボヒドラジド
塩化オキサリル（０．０３８ｍＬ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に徐々に添加し、混合物を室温で２０分間撹拌した。３−（｛１−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝メチル−２−フェニルキノリン−４−カルボン酸（記述４９、１００ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液を添加し、混合物を室温で１．５時間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２を減圧蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３水溶液（飽和）に素早く分配した。有機層を水（３×）及び塩水で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解させ、フェニルヒドラジン（４８ｍｇ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで溶媒を減圧蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃとクエン酸水溶液（１０％）に分配した。有機画分を脱水し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、１０％−４０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出させて精製して、標記化合物（４２ｍｇ）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５３７［Ｍ＋Ｈ＋］。
記述５２：メチル２−｛［３−（｛１−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−２−フェニルキノリン−４−イル］カルボニル｝−１−フェニルヒドラジンカルボキシラート
記述３の方法に従って、３−（｛１−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−Ｎ’，２−ジフェニルキノリン−４−カルボヒドラジド（記述５１）から調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５９５［Ｍ＋Ｈ＋］。
記述５３：３−（｛１−［（フェニルメトキシ）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−Ｎ’，２−ジフェニルキノリン−４−カルボヒドラジド
記述１８の方法に従って、３−（｛１−［（フェニルメトキシ）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−２−フェニルキノリン−４−カルボン酸（記述５０）から調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５７１［Ｍ＋Ｈ＋］。
記述５４：メチル２−｛［３−（｛１−［（フェニルメテトキシ（ｍｅｔｈｅｔｈｏｘｙ））カルボニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−２−フェニルキノリン−４−イル］カルボニル｝−１−フェニルヒドラジンカルボキシラート
記述３の方法に従って、３−（｛１−［（フェニルメトキシ）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−Ｎ’，２−ジフェニルキノリン−４−カルボヒドラジド（記述５３）から調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）６２９［Ｍ＋Ｈ＋］。
記述５５：メチル２−（｛３−［（ピペリジン−４−イル）メチル］−２−フェニルキノリン−４−イル｝カルボニル）−１−フェニルヒドラジンカルボキシラート
炭素担持パラジウム（１０％、６０ｍｇ）をメチル２−｛［３−（｛１−［（フェニルメテトキシ）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−２−フェニルキノリン−４−イル］カルボニル｝−１−フェニルヒドラジンカルボキシラート（記述５４、１３０ｍｇ）と酢酸（６ｍＬ）のＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）溶液に添加し、混合物を水素（１ａｔｍ）下で７２時間撹拌した。混合物をろ過し、溶媒を減圧蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、標記化合物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４９５［Ｍ＋Ｈ＋］。
記述５６：メチル２−｛［３−（アジドメチル）−２−フェニルキノリン−４−イル］カルボニル｝−１−フェニルヒドラジンカルボキシラート
アジ化ナトリウム（０．１５９３ｇ、２．４５ｍｏｌ）をメチル２−｛［３−（ブロモメチル）−２−フェニルキノリン−４−イル］カルボニル｝−１−フェニルヒドラジンカルボキシラート（記述１６）（１．２０ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に添加し、混合物を室温で５時間撹拌した。混合物を水（２００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に分配した。有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、標記化合物を得た。
記述５７：１−（３−フルオロフェニル）−１−フェニルヒドラジン
１−ブロモ−３−フルオロベンゼン（０．３２ｍＬ、２．８６ｍｍｏｌ）、フェニルヒドラジン（０．３３ｍＬ、３．４３ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔ−ブトキシド（０．３８ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）のジイソプロピルアミン（１２ｍＬ）スラリー溶液を窒素バブリングによって１５分間脱気した。酢酸パラジウム（０．０３２ｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）及び（１，１’−ビナフタレン）−２，２’−ジイルビス（ジフェニルホスフィン）（０．０８９ｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で４時間加熱した。混合物を冷却し、Ｅｔ２Ｏで希釈し、セライトに通してろ過し、溶媒を減圧蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけ、イソヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２（５０：５０）で溶出させて精製して、標記化合物（０．４１ｇ、７０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．３４（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ８．４、１５．８）、７．２７（２Ｈ、ｄ、Ｊ１．２）、７．１９−７．０７（２Ｈ、ｍ）、６．９３−６．８７（２Ｈ、ｍ）、６．５９−６．５５（１Ｈ、ｍ）、４．１５（２Ｈ、ｂｒ ｓ）。
記述５８：１，１−ビス（３−フルオロフェニル）ヒドラジン
記述５７の方法に従って、３−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩から調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２２１［Ｍ＋Ｈ＋］。
記述５９：３−（１−フェニルヒドラジノ）ピリジン
記述５７の方法に従って、３−ブロモピリジン及びフェニルヒドラジンから調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）１８６［Ｍ＋Ｈ＋］。
記述６０：２−（１−フェニルヒドラジノ）−１，３−チアゾール
ＮａＨ（６０％鉱油分散物、０．９２ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）をフェニルヒドラジン（０．５０ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（８．０ｍＬ）溶液に添加し、混合物を室温で２０分間撹拌した。２−ブロモ−１，３−チアゾール（０．４１ｍＬ、４．６２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１２時間加熱還流させた。混合物を冷却し、溶媒を減圧蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけ、イソヘキサン／ＥｔＯＡｃ（７０：３０）で溶出させて精製して、標記化合物を得た（０．１９ｇ、２１％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）１９２［Ｍ＋Ｈ＋］。
記述６１：Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−ピペリジンアミン
酢酸（０．５ｍＬ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４．２ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を、１−（フェニルメチル）−４−ピペリジンアミン（１．９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）とテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（１．０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液に添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、層分離させ、水層をクロロホルム／ｉ−プロピルアルコール（９０／１０、４×５０ｍＬ）で抽出した。混合有機画分を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧蒸発させた。残渣をエタノール（３０ｍＬ）に溶解させ、炭素担持パラジウム（１０％、３００ｍｇ）を添加し、混合物を水素（４５ｐｓｉ（０．３ＭＰａ））下で４８時間振とうした。混合物をろ過し、溶媒を減圧蒸発させて、標記化合物（１．１４ｇ、９５％）を無色の固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）１８５［Ｍ＋Ｈ＋］。
記述６２：１，１−ジメチルエチル３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１−ピペリジンカルボキシラート
臭化メチルマグネシウム（１．４Ｍトルエン／ＴＨＦ ７５：２５溶液、３１．８ｍＬ、４４．５ｍｍｏｌ）を、３−エチル１−（１，１−ジメチルエチル）１，３−ピペリジンジカルボキシラート（５．２ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）撹拌冷却（−７８℃）溶液に徐々に添加し、混合物を室温に加温し、１時間撹拌した。塩化アンモニウム水溶液（飽和、１０ｍＬ）を添加し、混合物を塩化アンモニウム水溶液（飽和、５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）に分配した。混合有機画分を脱水し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧蒸発させて、標記化合物を無色オイルとして得た（４．６７ｇ、９５％）。
記述６３：α，α−ジメチル−３−ピペリジンメタノール
メタノール性塩酸（１Ｍ、８ｍＬ）を１，１−ジメチルエチル３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１−ピペリジンカルボキシラート（記述６２、１．０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）のメタノール（８ｍＬ）溶液に添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧蒸発させ、残渣をメタノールに溶解させ、Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ（商標）カートリッジ（ＳＣＸ、１０ｇ）にかけた。カートリッジをＭｅＯＨで洗浄し、次いでメタノール性アンモニア（２Ｍ、５０ｍＬ）で溶出させた。溶媒を減圧して、標記化合物（３５０ｍｇ、６０％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）１４４［Ｍ＋Ｈ＋］。
記述６４：１−（１，１−ジメチルエチル）４−ピペリジンジカルボキシラート無水物と１Ｈ−イミダゾール−１−カルボン酸
カルボニルジイミダゾール（３９．４ｇ、２４３ｍｍｏｌ）を１−（１，１−ジメチルエチル）４−ピペリジンジカルボキシラート（４２．５ｇ、１８７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５５０ｍＬ）撹拌溶液に分割添加し、混合物を４℃で終夜撹拌した。混合物をＥｔ２Ｏ（２Ｌ）と氷水（２Ｌ）に注ぎ、層分離させ、有機層を冷ＮａＨＣＯ３水溶液（飽和、５００ｍＬ）及び塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧蒸発させて、標記化合物を無色の固体として得た（５２ｇ）。
記述６５：１，１−ジメチルエチル４−（１，３−ジオキソブチル）ピペリジンカルボキシラート
アセトン（４１ｍＬ）のＴＨＦ溶液（３００ｍＬ）をＫＨ（３０％鉱油分散液、７５ｇ、５６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．４Ｌ）撹拌懸濁液に室温で滴下した。混合物を−７８℃に冷却し、１−（１，１−ジメチルエチル）４−ピペリジンジカルボキシラート無水物と１Ｈ−イミダゾール−１−カルボン酸（記述６４、５２ｇ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）溶液で処理した。混合物を室温に加温し、終夜撹拌し、次いでエタノール（５０ｍＬ）を５分間滴下した。混合物を塩酸（１Ｎ、２Ｌ）に注ぎ、Ｅｔ２Ｏ（２×１Ｌ）で抽出した。混合有機画分をＮａＨＣＯ３水溶液（飽和、５００ｍＬ）及び塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧蒸発させた。イソヘキサン（１Ｌ）及びＭｅＣＮ（５００ｍＬ）を添加し、層分離させ、イソヘキサン層をＭｅＣＮ（５００ｍＬ）で抽出した。各ＭｅＣＮ層を混合し、溶媒を減圧蒸発させた。残渣をシリカパッドによってろ過し、０−２０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出させて、標記化合物を無色の固体として得た（３６ｇ、７２％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ５．５０（１Ｈ、ｓ）、４．１８−４．１１（２Ｈ、ｍ）、２．７９−２．６２（２Ｈ、ｍ）、２．３４−２．２７（１Ｈ、ｍ）、２．０７（３Ｈ、ｓ）、１．８０（２Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ１４．３）、１．６０−１．５１（２Ｈ、ｍ）、１．４６（９Ｈ、ｓ）。
記述６６：１，１−ジメチルエチル４−［１−（１，１−ジメチルエチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］ピペリジンカルボキシラート
（１，１−ジメチルエチル）ヒドラジン塩酸塩（１４．８ｇ、１１８ｍｍｏｌ）、次いでトリエチルアミン（１７ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を１，１−ジメチルエチル４−（１，３−ジオキソブチル）ピペリジンカルボキシラート（記述６５、８ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）のエタノール（２００ｍＬ）溶液に添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）に懸濁させ、ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ、５００ｍＬ）、水（５００ｍＬ）及び塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧蒸発させて、標記化合物を黄色オイルとして得た（９．５ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ５．８７（１Ｈ、ｓ）、４．２７−４．１８（２Ｈ、ｍ）、３．０９−２．９９（１Ｈ、ｍ）、２．７９−２．６８（２Ｈ、ｍ）、２．２０（３Ｈ、ｓ）、１．８５（２Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ１３．３）、１．６３（９Ｈ、ｓ）、１．６１−１．５２（２Ｈ、ｍ）、１．４８（９Ｈ、ｓ）。
記述６７：４−［１−（１，１−ジメチルエチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］ピペリジン
メタノール性塩酸（１Ｎ、１００ｍＬ）を１，１−ジメチルエチル４−［１−（１，１−ジメチルエチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］ピペリジンカルボキシラート（記述６６、９．５ｇ、２９ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液に添加し、混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を減圧蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃを用いてすり潰した。固体を収集し、ＮａＯＨ水溶液（４Ｎ、２０ｍＬ）に懸濁させ、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で抽出した。混合有機画分を脱水し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧蒸発させて、標記化合物（６．４ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ５．９１（１Ｈ、ｓ）、３．１７（２Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ１３．０）、３．０３（１Ｈ、ｔｔ、Ｊ１３．０及び４．３）、２．６９（２Ｈ、ｄｔ、Ｊ１２．８及び３．５）、２．２１（３Ｈ、ｓ）、１．８６（２Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ１３．４）、１．６７（９Ｈ、ｓ）、１．６８−１．５６（２Ｈ、ｍ）。
記述６８：４−［１−（−（２，２，２−トリフルオロエチル））−３−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］ピペリジン
記述６６及び記述６７の方法に従って、但し、トリフルオロエチルヒドラジンシュウ酸塩を（１，１−ジメチルエチル）ヒドラジン塩酸塩の代わりに用いて、１，１−ジメチルエチル４−（１，３−ジオキソブチル）ピペリジンカルボキシラート（記述６５）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ５．９１（１Ｈ、ｓ）、４．５８（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ１６．４及び８．６）、３．１７（２Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ１３．２）、２．７０（２Ｈ、ｄｔ、Ｊ１２．５及び２．４）、２．６０（１Ｈ、ｔｔ、Ｊ１２．１及び４．１）、２．２３（３Ｈ、ｓ）、１．８２（２Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ１４．４）、１．５８（２Ｈ、ｑｄ、Ｊ１２．５及び３．８）。
以下の化合物を、記述６１及び記述６７の方法に従って、１，１−ジメチルエチル１−ピペラジンカルボキシラート及び適切なケトンから調製した。
Figure 2008540500
記述７４：１，１−ジメチルエチル４−［テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル］−１−ピペラジンカルボキシラート
記述６１の方法に従って、１，１−ジメチルエチル１−ピペラジンカルボキシラート及びテトラヒドロ−４Ｈ−チオピラン−４−オンから調製した。
記述７５：１−［テトラヒドロ−１，１−ジオキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル］−１−ピペラジン塩酸塩
４−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（３．０ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）及び四酸化オスミウム（２％ｔ−ブタノール溶液、１ｍＬ）を、１，１−ジメチルエチル４−［テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル］−１−ピペラジンカルボキシラート（記述７４、７．８ｇ、２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に添加し、混合物を室温で７２時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、混合有機画分を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧蒸発させた。残渣をメタノール性塩酸（１Ｍ、１００ｍＬ）に溶解させ、混合物を室温で２０時間撹拌した。溶媒を減圧蒸発させ、残渣を冷イソヘキサンを用いてすり潰した。固体を収集し、減圧乾燥させて、標記化合物を無色の固体として得た（２．５６ｇ、４３％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２１９［Ｍ＋Ｈ＋］
記述７６：１，１−ジメチルエチル４−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（２５．０ｇ、２５０ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルエチル１−ピペラジンカルボキシラート（５１．２ｇ、２７５ｍｍｏｌ）及び１，２，３−トリアゾール（２０．７ｇ、３００ｍｍｏｌ）の混合物のトルエン（２００ｍＬ）溶液を加熱還流させ、水を終夜共沸除去した。混合物を室温に冷却し、次いで内部温度を２４℃未満に維持しながら、塩化メチルマグネシウム（３Ｍ ＴＨＦ溶液、３３３ｍＬ、１ｍｏｌ）溶液にカニューレによって４０分間添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。温度を３０℃未満に維持しながら、混合物を塩化アンモニウム水溶液（２０％、５００ｍＬ）に徐々に注いだ。層分離させ、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機画分をＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、４００ｍＬ）及び水（４００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧蒸発させて、オレンジ色のオイル（７０ｇ）を得た。試料（５ｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、メタノール（０−３％）の勾配を含む（１％アンモニアを含む）ＣＨ２Ｃｌ２で溶出させて精製して、標記化合物を淡黄色オイルとして得た（２．３ｇ、８１％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２８５［Ｍ＋Ｈ＋］。
記述７７：１−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン
記述６７の方法に従って、１，１−ジメチルエチル４−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（記述７６）から調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）１８５［Ｍ＋Ｈ＋］。
記述７８：１−（１−メチルシクロヘキサ−１−イル）ピペラジン
記述７６及び記述６７の方法に従って、シクロヘキサノン及び１，１−ジメチルエチル１−ピペラジンカルボキシラートから調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）１８３［Ｍ＋Ｈ＋］。
記述７９：α，α−ジメチル−４−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−１−ピペラジン酢酸
２−ブロモ−２−メチルプロピオン酸（２１．４７ｇ、１２８．６ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）溶液を、トルエン（１００ｍＬ）中のフェニルメチル１−ピペラジンカルボキシラート（２８ｇ、１２７．３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７１ｍＬ、５０９．２ｍｍｏｌ）、Ｈｙｆｌｏ（商標）（３０ｇ）及び酸化銀（Ｉ）（２９．５ｇ、１２７．３ｍｍｏｌ）の混合物に暗所で３０分間滴下し、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物をＨｙｆｌｏ（商標）のパッドを通してろ過し、トルエンで洗浄した。溶媒を減圧蒸発させて、標記化合物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３０７［Ｍ＋Ｈ＋］。
記述８０：フェニルメチル４−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−１−ピペラジンカルボキシラート
クロロギ酸イソブチル（１ｍＬ、８ｍｍｏｌ）をα，α−ジメチル−４−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−１−ピペラジン酢酸（記述７９、２ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２ｍＬ、１４．７ｍｍｏｌ）の混合物のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に添加し、混合物を室温で９０分間撹拌した。混合物をＨｙｆｌｏ（商標）によってろ過し、水素化ホウ素ナトリウム（１．４ｇ）の水（５０ｍＬ）溶液を添加した。混合物をＮａＨＣＯ３溶液（飽和）で洗浄し、有機層を塩水で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３（Ａｑ．）（９９：１：０．１）で溶出させて精製して、標記化合物を無色オイルとして得た（１ｇ）。
記述８１：フェニルメチル４−（２−フルオロ−１，１−ジメチルエチル）−１−ピペラジンカルボキシラート
フェニルメチル４−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−１−ピペラジンカルボキシラート（記述８０、８００ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）溶液を、（Ｎ−エチルエタンアミナート）トリフルオロ硫黄（０．５４２ｍＬ、４．１０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）撹拌冷却（−７８℃）溶液に添加し、混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。混合物を室温に加温し、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）及びＮａＯＨ（４Ｍ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３（Ａｑ．）（９９：１：０．１）で溶出させて精製して、標記化合物を黄色オイルとして得た（４９２ｍｇ、６１％）。
記述８２：４−（２−フルオロ−１，１−ジメチルエチル）−１−ピペラジン塩酸塩
炭素担持パラジウム（５％、５００ｍｇ、４．７０ｍｍｏｌ）及びギ酸（１ｍＬ、２６．１ｍｍｏｌ）を、フェニルメチル４−（２−フルオロ−１，１−ジメチルエチル）−１−ピペラジンカルボキシラート（記述８１、４９２ｍｇ、１．６７１ｍｍｏｌ）のメタノール（２５ｍＬ）溶液に添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物をセライトに通してろ過し、メタノール（２５ｍＬ）で洗浄した。エーテルＨＣｌ（１Ｍ、３ｍＬ）を添加し、溶媒を減圧蒸発させて、標記化合物（３２０ｍｇ、９７％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）１６１［Ｍ＋Ｈ＋］。
記述８３：１−［（２−メチル−４−チアゾリル）メチル］ピペラジン
４−（クロロメチル）−２−メチルチアゾール塩酸塩（９２ｇ、０．５ｍｏｌ）のメタノール（４００ｍＬ）溶液を、ピペラジン（５００ｇ、５，８１ｍｏｌ）のメタノール（８００ｍＬ）撹拌溶液に徐々に添加し、混合物を３時間加熱還流させた。混合物を冷却し、メタノール性ＫＯＨ（４００ｍＬ中１ｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で終夜撹拌し、ろ過し、溶媒を減圧蒸発させた。残渣をイソプロパノールに溶解させ、ろ過し、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけ、イソプロパノール−トリエチルアミン（５：１）で溶出させて精製し、残渣を減圧蒸留した。ｂ．ｐ．１２３−１２７℃／約１ｔｏｒｒ（１３３Ｐａ）の画分を収集して、標記化合物を濃い淡黄色オイルとして得た。これは、静置すると、吸湿性低融点（約３０℃）結晶を形成した（５７．１ｇ、５８％）。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）δ ７．２０（１Ｈ、ｓ）、３．４５（２Ｈ、ｓ）、３．１５（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、２．６０（４Ｈ、ｔ）、２．５０（３Ｈ、ｓ）、２．３０（４Ｈ、ｍ）。
記述８４：２−ブロモ−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アセトアミド
臭化ブロモアセチル（２３．５ｍＬ、０．２７ｍｏｌ）を３−フルオロアニリン（２５ｇ、０．２２５ｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）溶液とＫＨＣＯ３水溶液（２０％、２５０ｍＬ）の撹拌冷却混合物に徐々に添加した。混合物を室温に加温し、層分離させた。有機層をＥｔＯＡｃで希釈し、クエン酸水溶液（１０％）及び塩水で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧蒸発させて、標記化合物を得た（５１．７２ｇ、９２％）。１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ７．５４（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ１１、２）、７．３４−７．２４（２Ｈ、ｍ）、６．８４（１Ｈ、ｔ、Ｊ７）、３．９６（２Ｈ、ｓ）。
記述８５：１−（３−フルオロフェニル）ピペラジノン塩酸塩
エタノールアミン（４．５ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）を２−ブロモ−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アセトアミド（記述８４、５．０ｇ、２１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）撹拌溶液に添加し、混合物を６０℃で２時間撹拌した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（１３５ｍＬ）に懸濁させ、トリブチルホスフィン（５．３ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃に冷却し、ジｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシラート（４．８ｇ、２１ｍｍｏｌ）を１時間滴下した。混合物を０℃で０．５時間、次いで４０℃で１．５時間撹拌した。混合物を冷却し、エタノール性ＨＣｌ（４Ｍ、４．７ｍＬ）を添加した。混合物を０℃で０．５時間保存し、固体を収集し、冷ＥｔＯＡｃで洗浄し、減圧乾燥させて、標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ３．６８−３．７１（２Ｈ、ｍ）、３．９７−４．００（２Ｈ、ｍ）、４．０２（２Ｈ、ｓ）、７．１２（１Ｈ、ｍ）、７．１８−７．２２（２Ｈ、ｍ）、７．４８（１Ｈ、ｍ）。
記述８６：（ＲＳ）−１，４−ビス（フェニルメチル）−２−ピペラジンメタノール
水素化アルミニウムリチウム（１Ｍ ＴＨＦ溶液、５０．０ｍＬ、５０．０ｍｍｏｌ）を、（ＲＳ）−エチル１，４−ビス（フェニルメチル）−２−ピペラジンカルボキシラート（８．６５ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）撹拌冷却（０℃）溶液に滴下し、混合物を室温で１７時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、水（２ｍＬ）、次いでＮａＯＨ水溶液（４Ｍ、８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）を徐々に添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、セライト（登録商標）に通してろ過し、ＴＨＦ（１００ｍＬ）で洗浄し、溶媒を減圧蒸発させて、標記化合物を無色オイルとして得た（６．８ｇ、９０％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２９６［Ｍ＋Ｈ＋］
記述８７：（ＲＳ）−１，１−ジメチルエチル［１，４−ビス（フェニルメチル）−２−ピペラジンメトキシ］アセタート
１，１−ジメチルエチルブロモアセタート（２０ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）を、（ＲＳ）−１，４−ビス（フェニルメチル）−２−ピペラジンメタノール（記述８６、４．１ｇ、１３．９８ｍｍｏｌ）、硫酸テトラブチルアンモニウム（１．０ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）溶液及びＮａＯＨ水溶液（５０％、３０ｍＬ）の急速撹拌混合物に添加した。混合物を室温で４時間撹拌し、次いで層分離させ、水層をトルエン（２×２０ｍＬ）で抽出した。混合有機画分を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけ、ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン（５％から２０％）で溶出させて精製して、標記化合物を黄色固体として得た（５．３ｇ、９３％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４１０［Ｍ＋Ｈ＋］
記述８８：（ＲＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−オン
炭素担持パラジウム（１０％、２００ｍｇ）を、（ＲＳ）−１，１−ジメチルエチル［１，４−ビス（フェニルメチル）−２−ピペラジンメトキシ］アセタート（記述８７、１．３ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液に添加し、混合物を水素（４５ｐｓｉ（０．３１ＭＰａ））下で３６時間振とうした。混合物をろ過し、溶媒を減圧蒸発させた。残渣をエタノール（２０ｍＬ）に溶解させ、ナトリウムエトキシド（２００ｍｇ）を添加し、混合物を８５℃で７２時間撹拌した。混合物を冷却し、溶媒を減圧蒸発させた。残渣をメタノールに溶解させ、Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ（商標）カートリッジ（ＳＣＸ、５ｇ）にかけた。カートリッジをＭｅＯＨで洗浄し、次いでメタノール性アンモニア（２Ｍ、２５ｍＬ）で溶出させた。溶媒を減圧下に置いて、標記化合物を無色の固体として得た（３８０ｍｇ、７７％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）１５７（Ｍ＋Ｈ）。
記述８９：（ＲＳ）−オクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン
ボラン−ＴＨＦ複合体（１Ｍテトラヒドロフラン溶液、３０ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を、（ＲＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−オン（記述８８、１．６ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）撹拌冷却（０℃）溶液に添加し、混合物を６０℃で２４時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、メタノールを徐々に添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧蒸発させ、残渣をメタノールに溶解させ、Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ（商標）カートリッジ（ＳＣＸ、１０ｇ）にかけた。カートリッジをＭｅＯＨで洗浄し、次いでメタノール性アンモニア（２Ｍ、５０ｍＬ）で溶出させた。溶媒を減圧下に置いて、標記化合物を無色の固体として得た（１．０ｇ、６７％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）１４３（Ｍ＋Ｈ）。
記述９０：２，２−ジメチル−Ｎ−ピラジン−２−イルプロパンアミド
塩化ピバロイル（６．４６ｍＬ、５３ｍｍｏｌ）を、ピラジンアミン（５．０ｇ、５３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（８．０６ｍＬ、５８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）撹拌冷却（０℃）混合物に滴下し、赤色混合物を０℃で１時間、次いで室温で２時間撹拌した。混合物をろ過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、溶媒を減圧蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけ、ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール９５：５で溶出させて精製して、標記化合物（８．１６ｇ、８７％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）１８０［Ｍ＋Ｈ＋］。
記述９１：Ｎ’−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−Ｎ−ピラジン−２−イルプロパンイミドアミド
五塩化リン（１２．４５ｇ、５９ｍｍｏｌ）を、２，２−ジメチル−Ｎ−ピラジン−２−イルプロパンアミド（記述９０、８．１６ｇ、４６ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（２００ｍＬ）溶液に添加し、混合物を１１時間加熱還流させた。混合物を冷却し、溶媒を減圧蒸発させた。残渣をＴＨＦ（１５０ｍＬ）に懸濁させ、ヒドロキシルアミン水溶液（５０％、１８ｍＬ）を滴下した。混合物を室温で終夜撹拌し、次いでＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。混合有機画分を脱水し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧蒸発させて、標記化合物（８．７６ｇ、９８％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）１９５［Ｍ＋Ｈ＋］。
記述９２：２−（１，１−ジメチルエチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
Ｎ’−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−Ｎ−ピラジン−２−イルプロパンイミドアミド（記述９１、８．７６ｇ、４６ｍｍｏｌ）とポリリン酸（９０ｍＬ）の混合物を１３０℃で終夜撹拌し、冷却し、氷に添加した。混合物を水酸化アンモニウム水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。混合有機画分を脱水し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけ、イソヘキサン／ＥｔＯＡｃ（７０：３０）で溶出させて精製して、標記化合物を得た（１．０４ｇ、１３％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）１７７［Ｍ＋Ｈ＋］。
記述９３：２−（１，１−ジメチルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
炭素担持パラジウム（１０％）を、２−（１，１−ジメチルエチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（記述９２、０．５０ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）溶液に添加し、混合物を水素（１気圧）下で終夜撹拌した。混合物をろ過し、エタノールで洗浄し、溶媒を減圧蒸発させて、標記化合物（０．４７ｇ、９２％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）１８１［Ｍ＋Ｈ＋］。
記述９４：Ｎ−ピラジン−２−イルアセトアミド
記述９０の方法に従って、ピラジンアミン及び無水酢酸から調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）１３８［Ｍ＋Ｈ＋］。
記述９５：Ｎ’−ヒドロキシ−Ｎ−ピラジン−２−イルエタンイミドアミド
記述９１の方法に従って、Ｎ−ピラジン−２−イルアセトアミド（記述９４）から調製した。
記述９６：２−メチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
記述９２の方法に従って、Ｎ’−ヒドロキシ−Ｎ−ピラジン−２−イルエタンイミドアミド（記述９５）から調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）１３５［Ｍ＋Ｈ＋］。
記述９７：２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
記述９３の方法に従って、２−メチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（記述９６）から調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）１３９［Ｍ＋Ｈ＋］。
記述９８：２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−オン
炭素担持パラジウム（１０％、０．０５ｇ）１を、１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３（２Ｈ）−オン（０．１２ｇ）の無水エタノール（５０ｍＬ）溶液に添加し、混合物を水素（５０ｐｓｉ（０．３ＭＰａ））下で１６時間振とうした。混合物をろ過し、溶媒を減圧蒸発させて、標記化合物を無色の固体として得た（０．１１２ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １１．４２（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、３．７２（２Ｈ、ｓ）、３．４８（２Ｈ、ｓ）、３．０３（２Ｈ、ｓ）。
（実施例１０３）
メチル２−（｛３−［（３−オキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）メチル］−２−フェニルキノリン−４−イル｝カルボニル）−１−フェニルヒドラジンカルボキシラート
メチル２−｛［３−（ブロモメチル）−２−フェニルキノリン−４−イル］カルボニル｝−１−フェニルヒドラジンカルボキシラート（記述１６、０．２１ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−オン（記述９８、５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０６ｍＬ、４４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の混合物のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を１６時間加熱還流させた。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）及びＮａＨＣＯ３水溶液（飽和、２０ｍＬ）を添加した。層分離させ、有機層をＮａＨＣＯ３水溶液（飽和、２０ｍＬ）及び塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧蒸発させた。残渣を分取薄層シリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ＥｔＯＡｃで溶出させて精製して、標記化合物を無色の固体として得た（８７ｍｇ、４４％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５５０［Ｍ＋Ｈ＋］。
以下の化合物を、実施例１０３の方法に従って、但し適切な３−（ブロモメチル）−２−フェニルキノリンをメチル２−｛［３−（ブロモメチル）−２−フェニルキノリン−４−イル］カルボニル｝−１−フェニルヒドラジンカルボキシラートの代わりに用い、適切なアミンを１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３（２Ｈ）−オンの代わりに用いて、調製した。
Figure 2008540500
Figure 2008540500
Figure 2008540500
Figure 2008540500
Figure 2008540500
Figure 2008540500
Figure 2008540500
Figure 2008540500
Figure 2008540500
Figure 2008540500
Figure 2008540500
（実施例１９７）
メチル２−［（７−シアノ−３−｛［４−（１，１−ジメチルエチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］−１−フェニルヒドラジンカルボキシラート
メチル２−［（７−ブロモ−３−｛［４−（１，１−ジメチルエチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］−１−フェニルヒドラジンカルボキシラート（実施例１９１、１０４．４ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（１１．７ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ、亜鉛粉末（１．７ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセタール）パラジウム（０）（３．７ｍｇ、０．００４０ｍｍｏｌ）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（４．３ｍｇ、０．００７８ｍｍｏｌ）の混合物に窒素を流し、次いで無水Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２ｍＬ）を添加した。混合物を窒素バブリングによって１０分間脱気し、次いで１２０℃で７５分間激しく撹拌した。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、アンモニア水（２Ｎ、２５ｍＬ）及び塩水（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９５：５）で溶出させて精製して、標記化合物を無色の固体として得た（９２．４ｍｇ、９７％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．６０（１Ｈ、ｓ）、８．６５（１Ｈ、ｓ）、８．０６（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、７．５４−７．４４（１０Ｈ、ｍ）、７．３３（１Ｈ、ｔ、Ｊ７．０）、３．８２（３Ｈ、ｓ）、３．５３（２Ｈ、ｂｒ ｓ）、２．０３（４Ｈ、ｂｒ ｓ）、１．９１（４Ｈ、ｂｒ ｓ）、０．８５（９Ｈ、ｓ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５７７［Ｍ＋Ｈ＋］。
以下の化合物を、記述６１の方法に従って、メチル１−フェニル−２−｛［２−フェニル−３−（ピペラジン−１−イルメチル）キノリン−４−イル］カルボニル｝ヒドラジンカルボキシラート（実施例２）及び適切に置換されたシクロペンタノンから、ジアステレオ異性体の混合物として調製した。
Figure 2008540500
以下の化合物を、記述６１の方法に従って、メチル１−フェニル−２−｛［２−フェニル−３−（２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル）キノリン−４−イル］カルボニル｝ヒドラジンカルボキシラート（実施例９５）及び適切なケトンから調製した。
Figure 2008540500
（実施例２０３）
メチル２−｛［２−フェニル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イルメチル）キノリン−４−イル］カルボニル｝−１−フェニルヒドラジンカルボキシラート
１，２，４−トリアゾール（０．０３１ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液にＮａＨ（６０％鉱油分散液、０．０２７ｇ、０．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５分間撹拌後、メチル２−｛［３−（ブロモメチル）−２−フェニルキノリン−４−イル］カルボニル｝−１−フェニルヒドラジンカルボキシラート（記述１６、０．１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで溶媒を減圧蒸発させた。残渣を水（５ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）に分配し、有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、溶媒を減圧蒸発させた。残渣をシリカゲル分取プレートクロマトグラフィーにかけ、４０％ＥｔＯＡｃのイソヘキサン溶液で溶出させて精製して、標記化合物を無色の固体として得た（１１ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ １１．１１（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、８．１４（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．２）、８．００（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．４）、７．８０（２Ｈ、ｍ）、７．６４−７．１８（１１Ｈ、ｍ）、６．９６（１Ｈ、ｓ）、６．００（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、５．６０（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、３．７９（３Ｈ、ｓ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４７９［Ｍ＋Ｈ＋］。
（実施例２０４）
メチル２−｛［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾル−１−イルメチル）−２−フェニルキノリン−４−イル］カルボニル｝−１−フェニルヒドラジンカルボキシラート
実施例２０３の方法に従って、ベンゾイミダゾール及びメチル２−｛［３−（ブロモメチル）−２−フェニルキノリン−４−イル］カルボニル｝−１−フェニルヒドラジンカルボキシラート（記述１６）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．５（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、８．２４（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．４）、７．９２（１Ｈ、ｍ）、７．８２（１Ｈ、ｍ）、７．３１−６．５４（１６Ｈ、ｍ）、５．４９（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、５．２８（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、３．６３（３Ｈ、ｂｒ ｓ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５２８［Ｍ＋Ｈ＋］。
（実施例２０５）
メチル２−（［２−フェニル−３−（１Ｈ−テトラゾル−１−イルメチル）キノリン−４−イル］カルボニル）−１−フェニルヒドラジンカルボキシラート及びメチル２−（［２−フェニル−３−（２Ｈ−テトラゾル−２−イルメチル）キノリン−４−イル］カルボニル）−１−フェニルヒドラジンカルボキシラート
テトラゾール及びメチル２−｛［３−（ブロモメチル）−２−フェニルキノリン−４−イル］カルボニル｝−１−フェニルヒドラジンカルボキシラート（記述１６）から実施例２０３の方法に従って調製し、分取プレートクロマトグラフィーによって分離し、５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンを溶離剤として溶出させた。極性の低い方の異性体は、メチル２−（［２−フェニル−３−（１Ｈ−テトラゾル−１−イルメチル）キノリン−４−イル］カルボニル）−１−フェニルヒドラジンカルボキシラートであった。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ９．５４（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、８．１５（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．３）、７．９５（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．２）、７．８３（１Ｈ、ｍ）、７．６６（１Ｈ、ｍ）、７．５７−７．１８（１１Ｈ、ｍ）、６．３０（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、５．７９（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、３．７７（３Ｈ、ｓ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４８０［Ｍ＋Ｈ＋］。極性の高い方の異性体は、メチル２−（［２−フェニル−３−（２Ｈ−テトラゾル−２−イルメチル）キノリン−４−イル］カルボニル）−１−フェニルヒドラジンカルボキシラートであった。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ９．３６（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、８．３１（１Ｈ、ｓ）８．１１（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．４）、８．００（１Ｈ、ｍ）、７．７７（１Ｈ、ｍ）、７．５９（１Ｈ、ｍ）、７．４２−７．１８（８Ｈ、ｍ）、６．９５（２Ｈ、ｄ、Ｊ７．８）、６．００（２Ｈ、ｂｒ ｓ）、３．６５（３Ｈ、ｂｒ ｓ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４８０［Ｍ＋Ｈ＋］。
（実施例２０６）
メチル２−［（３−｛［３−（メトキシカルボニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル］メチル｝−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］−１−フェニルヒドラジンカルボキシラート
実施例２０３の方法に従って、３−メトキシカルボニル−１，２，４−トリアゾール及びメチル２−｛［３−（ブロモメチル）−２−フェニルキノリン−４−イル］カルボニル｝−１−フェニルヒドラジンカルボキシラート（記述１６）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１０．９１（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、８．１４（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．３）、７．９８（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．４）、７．８１（１Ｈ、ｔ、Ｊ７．５）、７．６１（３Ｈ、ｄｄ、Ｊ８．０、８．６）、７．５５−７．４９（３Ｈ、ｍ）、７．４７−７．４１（２Ｈ、ｍ）、７．３５（１Ｈ、ｄ、Ｊ７．１）、７．２０（２Ｈ、ｄ、Ｊ６．３）、７．００（１Ｈ、ｓ）、５．６３（１Ｈ、ｄ、Ｊ１３．９）、５．３０（１Ｈ、ｓ）、３．９０（３Ｈ、ｓ）、３．７８（３Ｈ、ｓ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５３７［Ｍ＋Ｈ＋］。
（実施例２０７）
メチル１−フェニル−２−（｛２−フェニル−３−［（４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）メチル］キノリン−４−イル｝カルボニル）ヒドラジンカルボキシラート
メチル２−｛［３−（アジドメチル）−２−フェニルキノリン−４−イル］カルボニル｝−１−フェニルヒドラジンカルボキシラートのＤＭＳＯ溶液（記述５６、０．２４５Ｍ、０．４１７ｍＬ、０．１０２ｍｍｏｌ）、続いて水（０．１０４ｍＬ）、硫酸銅（ＩＩ）水溶液（１Ｍ、１０．２μＬ、０．０１０２ｍｍｏｌ）及びアスコルビン酸ナトリウム水溶液（１Ｍ、２０．４μＬ、０．０２０４ｍｍｏｌ）を、２−エチニルピリジン（１０．３μＬ、０．１０２ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を室温で１７時間撹拌し、追加のＤＭＳＯ（０．５２１ｍＬ）を添加し、混合物を室温で２４時間撹拌した。混合物を分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａカラム、１５−１００％ＭｅＣＮ／ＮＨ４ＣＯ３（ａｑ）で溶出。）によって精製して、標記化合物（１７．８ｍｇ、５１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ３．８２（３Ｈ、ｓ）、７．３０−７．４２（１０Ｈ、ｍ）、７．５３ ２Ｈ、ｍ）、７．７８（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、７．８４（１Ｈ、ｔ、７．７）、７．９１−７．９６（２Ｈ、ｍ）、８．０９（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、８．１３（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．３）、８．５１（１Ｈ、ｄ、Ｊ４．５）、１１．９１（１Ｈ、ｓ）。
以下の化合物を、実施例２０７の方法に従って、但し適切なアルキンを２−エチニルピリジンの代わりに用いて調製した。
Figure 2008540500
（実施例２１２）
メチル２−｛［３−（４’−ヒドロキシピペリジニルエチル）−２−フェニルキノリン−４−イル］カルボニル｝−１−フェニルヒドラジンカルボキシラート
記述１６の方法に従って、２−（１，１−ジメチルエチル）１−メチル２−［｛３−［２−（４−ヒドロキシ）ピペリジノエチル］−２−フェニルキノリン−４−イル｝カルボニル］−１−フェニルヒドラジンジカルボキシラート（記述４１）から調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５２５［Ｍ＋Ｈ＋］。
（実施例２１３）
メチル２−｛［３−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−フェニルキノリン−４−イル］カルボニル｝−１−フェニルヒドラジンカルボキシラート
水素化ホウ素リチウム（２Ｍ ＴＨＦ溶液、０．４ｍＬ）を、メチル２−｛［３−（２−メトキシ−２−オキソエトキシ）−２−フェニルキノリン−４−イル］カルボニル｝−１−フェニルヒドラジンカルボキシラート（実施例９９、０．３８ｇ、０．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液に添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液（４ｍＬ）を添加し、混合物を室温で５分間撹拌した。Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加し、層分離させた。有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、溶媒を減圧蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、５０％ＥｔＯＡｃのイソヘキサン溶液で溶出させて精製して、標記化合物を無色の固体として得た（２４０ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．８９（１Ｈ、ｓ）、８．１１（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．３）、７．９８（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．３）、７．９３（２Ｈ、ｔ、Ｊ３．８）、７．６５（１Ｈ、ｔ、Ｊ７．６）、７．５８−７．４３（８Ｈ、ｍ）、７．３９−７．３３（１Ｈ、ｍ）、３．８７（３Ｈ、ｓ）、３．７３（２Ｈ、ｍ）、３．５８（２Ｈ、ｔ、Ｊ１２．０）、１．６０（１Ｈ、ｂｒ ｓ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４５８［Ｍ＋Ｈ＋］。
（実施例２１４）
メチル２−｛［３−（２−ブロモエトキシ）−２−フェニルキノリン−４−イル］カルボニル｝−１−フェニルヒドラジンカルボキシラート
四臭化炭素（０．０８０ｇ）及びトリフェニルホスフィン（０．０６４ｇ）を、メチル２−｛［３−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−フェニルキノリン−４−イル］カルボニル｝−１−フェニルヒドラジンカルボキシラート（実施例２１３、０．１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に添加し、混合物を室温で１４時間撹拌した。溶媒を減圧蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィーにかけ、０−６０％ＥｔＯＡｃのイソヘキサン溶液で溶出させて精製して、標記化合物を無色の固体として得た（３２ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．３７（１Ｈ、ｓ）、８．１６（２Ｈ、ｄ、Ｊ８．２）、８．００（２Ｈ、ｄ、Ｊ６．５）、７．７２（１Ｈ、ｔ、Ｊ７．７）、７．６２（３Ｈ、ｔ、Ｊ９．７）、７．５２−７．４４（５Ｈ、ｍ）、７．３４（１Ｈ、ｔ、Ｊ７．４）、３．９４−３．９２（５Ｈ、ｍ）、３．１９（２Ｈ、ｔ、Ｊ６．３）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５２２及び５２０［Ｍ＋Ｈ＋］。
（実施例２１５）
３−［１−（１，１−ジメチルエチル）ピペリジン−４−イルオキシ］−Ｎ’，２−ジフェニルキノリン−４−カルボヒドラジド
記述１８の方法に従って、３−［１−（１，１−ジメチルエチル）ピペリジン−４−イルオキシ］−２−フェニルキノリン−４−カルボン酸（記述４４）から調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４９５［Ｍ＋Ｈ＋］。
（実施例２１６）
メチル２−（｛３−［１−（１，１−ジメチルエチル）ピペリジン−４−イルオキシ］−２−フェニルキノリン−４−イル｝カルボニル）−１−フェニルヒドラジンカルボキシラート
記述３の方法に従って、３−［１−（１，１−ジメチルエチル）ピペリジン−４−イルオキシ］−Ｎ’，２−ジフェニルキノリン−４−カルボヒドラジド（実施例２１５）から調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５５３［Ｍ＋Ｈ＋］。
（実施例２１７）
３−［１−（１，１−ジメチルエチルオキシカルボニル）ピペリジン−４−イルオキシ］−Ｎ’，２−ジフェニルキノリン−４−カルボヒドラジド
記述１８の方法に従って、メチル３−［１−（１，１−ジメチルエチルオキシカルボニル）ピペリジン−４−イルオキシ］−２−フェニルキノリン−４−カルボン酸（記述４６）から調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５３９［Ｍ＋Ｈ＋］
（実施例２１８）
メチル２−（｛３−［１−（１，１−ジメチルエチルオキシカルボニル）ピペリジン−４−イルオキシ］−２−フェニルキノリン−４−イル｝カルボニル）−１−フェニルヒドラジンカルボキシラート
記述３の方法に従って、３−［１−（１，１−ジメチルエチルオキシカルボニル）ピペリジン−４−イルオキシ］−Ｎ’，２−ジフェニルキノリン−４−カルボヒドラジド（実施例２１７）から調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５９７［Ｍ＋Ｈ＋］。
（実施例２１９）
メチル２−（｛２−フェニル−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）キノリン−４−イル｝カルボニル）−１−フェニルヒドラジンカルボキシラート
記述１６の方法に従って、メチル２−（｛３−［１−（１，１−ジメチルエチルオキシカルボニル）ピペリジン−４−イルオキシ］−２−フェニルキノリン−４−イル｝カルボニル）−１−フェニルヒドラジンカルボキシラート（実施例２１８）から調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４９７［Ｍ＋Ｈ＋］
（実施例２２０）
メチル２−［（３−（４−オキソ−１−（４−ピラニル）−ピペリジニル）−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］−１−フェニルヒドラジンカルボキシラート
記述６１の方法に従って、メチル２−（｛２−フェニル−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）キノリン−４−イル｝カルボニル）−１−フェニルヒドラジンカルボキシラート（実施例２１９）から調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５８１［Ｍ＋Ｈ＋］
（実施例２２１）
メチル１−フェニル−２−｛［２−フェニル−３−（｛［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アゼチジン−３−イル］オキシ｝メチル）キノリン−４−イル］カルボニル｝ヒドラジンカルボキシラート
実施例２０３の方法に従って２−（１，１−ジメチルエチル）１−メチル２−｛［３−（ブロモメチル）−２−フェニルキノリン−４−イル］カルボニル｝−１−フェニルヒドラジンジカルボキシラート（記述１５）及び１，１−ジメチルエチル３−ヒドロキシ−１−アゼチジンカルボキシラートから調製し、続いて記述１６の方法に従ってＴＦＡで処理し、記述６１の方法に従ってテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オンによって還元的アミノ化した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５６７［Ｍ＋Ｈ＋］。
（実施例２２２）
メチル１−フェニル−２−（｛２−フェニル−３−［（４−ピペリジニルオキシ）メチル］キノリン−４−イル｝カルボニル）ヒドラジンカルボキシラート
実施例２０３の方法に従って２−（１，１−ジメチルエチル）１−メチル２−｛［３−（ブロモメチル）−２−フェニルキノリン−４−イル］カルボニル｝−１−フェニルヒドラジンジカルボキシラート（記述１５）及び１，１−ジメチルエチル４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボキシラートから調製し、続いて記述１６の方法に従ってＴＦＡで処理した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５１１［Ｍ＋Ｈ＋］。
（実施例２２３）
メチル１−フェニル−２−｛［２−フェニル−３−（｛［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−ピペリジニル］オキシ｝メチル）キノリン−４−イル］カルボニル｝ヒドラジンカルボキシラート
記述６１の方法に従って、メチル１−フェニル−２−（｛２−フェニル−３−［（４−ピペリジニルオキシ）メチル］キノリン−４−イル｝カルボニル）ヒドラジンカルボキシラート（実施例２２２）及びテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オンから調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５９５［Ｍ＋Ｈ＋］。
（実施例２２４）
メチル２−（｛３−［（１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−５−イル）メトキシメチル］−２−フェニルキノリン−４−イル｝カルボニル）−１−フェニルヒドラジンカルボキシラート
実施例２０３の方法に従って、（２−エチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）−メタノール及びメチル２−｛［３−（ブロモメチル）−２−フェニルキノリン−４−イル］カルボニル｝−１−フェニルヒドラジンカルボキシラート（記述１６）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ １０．０６（１Ｈ、ｓ）、８．１２（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．４）、７．９９（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．３）、７．７５（１Ｈ、ｔ、Ｊ１．１）、７．６５（１Ｈ、ｓ）、７．６１−７．５５（５Ｈ、ｍ）、７．４７−７．４３（５Ｈ、ｍ）、７．３４（１Ｈ、ｔ、／７．３）、４．９０（２Ｈ、ｂｒ ｓ）、４．５８（２Ｈ、ｂｒ ｓ）、４．０５（２Ｈ、ｑ、Ｊ７．１）、３．８５（３Ｈ、ｓ）、１．３８（３Ｈ、ｔ、Ｊ７．３）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５３７［Ｍ＋Ｈ＋］。
（実施例２２５）
メチル２−｛［３−（メチルチオメチル）−２−フェニルキノリン−４−イル］カルボニル｝−１−フェニルヒドラジンカルボキシラート
メチル２−｛［３−（ブロモメチル）−２−フェニルキノリン−４−イル］カルボニル｝−１−フェニルヒドラジンカルボキシラート（記述１６、４１７ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）溶液を１１０℃に３時間加熱した。混合物を冷却し、水及びＥｔＯＡｃを添加し、層分離させた。有機層を塩水で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１０：９０）で溶出させて精製して、標記化合物（６２ｍｇ）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４５８［Ｍ＋Ｈ＋］。
（実施例２２６）
メチル２−｛［３−（メチルチオスルホニルメチル）−２−フェニルキノリン−４−イル］カルボニル｝−１−フェニルヒドラジンカルボキシラート
３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸（７７％、２２ｍｇ）を、メチル２−｛［３−（メチルチオメチル）−２−フェニルキノリン−４−イル］カルボニル｝−１−フェニルヒドラジンカルボキシラート（実施例２２５、２５ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液に添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を、メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液、ＮａＨＣＯ３水溶液（飽和）及び塩水で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、標記化合物（１４ｍｇ）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４９０［Ｍ＋Ｈ＋］。
（実施例２２７）
メチル２−｛［３−（メチルスルホキシジルメチル）−２−フェニルキノリン−４−イル］カルボニル｝−１−フェニルヒドラジンカルボキシラート
Ｏｘｏｎｅ（商標）（３８ｍｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のメチル２−｛［３−（メチルチオメチル）−２−フェニルキノリン−４−イル］カルボニル｝−１−フェニルヒドラジンカルボキシラート（実施例２２５、２８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）と湿ったアルミナ（０．６ｇ）に添加し、混合物を終夜加熱還流させた。混合物を冷却し、ろ過し、溶媒を減圧蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、標記化合物（２ｍｇ）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４７４［Ｍ＋Ｈ＋］。
（実施例２２８）
メチル２−［（３−｛［１−（ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］−１−フェニルヒドラジンカルボキシラート
記述６１の方法に従って、メチル２−（｛３−［（ピペリジン−４−イル）メチル］−２−フェニルキノリン−４−イル｝カルボニル）−１−フェニルヒドラジンカルボキシラート（記述５５）及びテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オンから調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５７９［Ｍ＋Ｈ＋］。
以下の化合物を、記述１８の方法に従って、３−（５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イルメチル）−２−フェニルキノリン−４−カルボン酸（記述３５）及び適切なヒドラジンから調製した。
Figure 2008540500
実施例２３５：１，１−ジメチルエチル４−［（２−フェニル−４−（｛２，２−ジフェニルヒドラジノ｝カルボニル）キノリン−３−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
記述５１の方法に従って、３−（｛１−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝メチル−２−フェニルキノリン−４−カルボン酸（記述４９）及びＮ，Ｎ−ジフェニルヒドラジンから調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）６１３［Ｍ＋Ｈ＋］。

Claims (17)

  1. 式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩。
    Figure 2008540500
     （式中、
    Ｒ１は、アリール又はヘテロアリール環であって、アリールはフェニル又はナフチルであり、ヘテロアリールは、１、２、３若しくは４個の窒素原子を含む、及び／又は２個を超える窒素原子が存在しないことを前提に酸素若しくは硫黄原子を含む、不飽和５員環であり、又は１、２若しくは３個の窒素原子を含む不飽和６員環であり、前記環は、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル及びＣ２−４アルキニルから独立に選択される１、２又は３個の基で置換されていてもよく、
    又は、Ｒ１は、ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＣＯＯＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、ＮＲａＲｂ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ又は３から８個の環原子の非芳香環であって、前記環は二重結合を含んでいてもよく、前記環はＮ、Ｏ若しくはＳ又は基Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨ若しくはＮＣ１−４アルキルから選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含んでいてもよく、前記環はアリールと縮合していてもよく、前記環はさらに（ＣＨ２）１−４によって架橋されていてもよく、前記環はヒドロキシ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ＯＲａ及びＣＯ２Ｒａから独立に選択される１、２又は３個の基で置換されていてもよく、Ｒａ及びＲｂは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル及び（ＣＨ２）０−３アリールから独立に選択され、ヒドロキシ又はハロゲンで置換されていてもよく、
    又は、Ｒ１がＣＯＮＲａＲｂ又はＳＯ２ＮＲａＲｂであるときには、Ｒａ、Ｒｂ及びこれらが結合している窒素原子は、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシから独立に選択される１、２又は３個の基で置換されていてもよい、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、アジリジン、アゼチジン又はアゼピン環を形成し、
    Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ又はＣＯ２Ｈであり、
    又は、Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、Ｈｅｔ、ヘテロアリール又はアリールであって、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、（ＣＨ２）０−３アリール、（ＣＨ２）０−３ヘテロアリール、（ＣＨ２）０−３Ｈｅｔ、ＯＨｅｔ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ又は１から８個のハロゲン原子で置換されていてもよく、ＯＨｅｔはＣ１−４アルキルで置換されていてもよく、
    又は、Ｒ２はＮＲｄＲｅであり、
    Ｒｄ及びＲｅは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、（ＣＨ２）０−３アリール、（ＣＨ２）０−３ヘテロアリール、（ＣＨ２）０−３Ｈｅｔ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル及びＳ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキルから独立に選択され、ＮＲｆＲｇ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ＣＮ又はＣＯ２Ｈで置換されていてもよく、Ｒｆ及びＲｇは水素及びＣ１−６アルキルから独立に選択され、
    又は、ＲｄとＲｅは、これらが結合している窒素原子と一緒に、さらに窒素、酸素若しくは硫黄原子又はＳ（Ｏ）若しくはＳ（Ｏ）２基を含んでいてもよい３から７員の含窒素複素環を形成し、
    該複素環は、Ｃ１−６アルキル、オキソ、ハロゲン及び（ＣＨ２）０−６Ｒｈから独立に選択される１、２又は３個の基で置換されていてもよく、Ｒｈは、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、ビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イル、Ｃ（Ｏ）Ｒｉ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｉ、ＮＲｉＲｊ、ＣＯＮＲｉＲｊ、Ｈｅｔ、ヘテロアリール、アリール、ＳＯ２Ｈｅｔ、ＳＯ２ヘテロアリール、ＳＯ２（ＣＨ２）０−３アリール又はＳＯ２Ｃ１−６アルキルであり、（別々の部分としての、又はある部分の一部としての）Ｃ１−６アルキル及びＣ３−８シクロアルキル、並びにヘテロアリール、Ｈｅｔ及びアリールは、１から８個のハロゲン原子、ヒドロキシ、メトキシ、オキソ、Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３又はＣＨ２ＣＦ３で置換されていてもよく、Ｃ３−８シクロアルキルは、Ｈｅｔ、ヘテロアリール又はアリールと縮合又はスピロ縮合していてもよく、Ｈｅｔ及びアリールは、別々の部分として、又はある部分の一部として、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ又はハロゲンで置換されていてもよく、Ｈｅｔ、ヘテロアリール、アリール又はＣ３−８シクロアルキルと縮合していてもよく、Ｒｉ及びＲｊは、水素、Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）０−３アリール、（ＣＨ２）０−３ヘテロアリール、（ＣＨ２）０−３Ｈｅｔ及びＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルから独立に選択され、
    該複素環は、さらに、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、オキソ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、Ｈｅｔ、ＣＦ３、ＣＨＦ２又はＣＨ２ＣＦ３で置換されていてもよい、Ｈｅｔ、ヘテロアリール、アリール又はＣ３−８シクロアルキルと縮合又はスピロ縮合していてもよく、
    該複素環は、さらに、−（ＣＨ２）１−２−によって架橋されていてもよく、
    Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ又はＣ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキルであって、１から８個のハロゲン原子で置換されていてもよく、
    Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、（ＣＨ２）０−３フェニル又はヘテロアリールであって、１から３個のハロゲン原子で置換されていてもよく、
    Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ又はＣ１−６アルコキシであり、
    Ｘ及びＹは、水素、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ＣＦ３、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｋＲｍ、ＣＯ２Ｒｋ及び（ＣＨ２）０−４ＮＲｎＲｐ、ＳＯ２Ｒｋ、ＳＯ２ＮＲｋＲｍから独立に選択され、１から８個のハロゲン原子で置換されていてもよく、
    Ｒｋ及びＲｍは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル及び（ＣＨ２）０−４アリールから独立に選択され、
    Ｒｎ及びＲｐは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、Ｃ（Ｏ）Ｒｑ、ＣＯＯＲｑ及びＳ（Ｏ）２Ｒｑから独立に選択され、
    Ｒｑは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル又は（ＣＨ２）０−４アリールであり、
    Ｚは、結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＮＲｃＳＯ２又はＳＯ２ＮＲｃ、ＮＲｃ、ＮＲｃＣＯ又はＣＯＮＲｃであり、Ｒｃは水素又はＣ１−６アルキルであり、１から４個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）
  2. 式（Ｉｏ）の請求項１に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩。
    Figure 2008540500
     （式中、
    Ｒ１は、アリール又はヘテロアリール環であって、アリールはフェニル又はナフチルであり、ヘテロアリールは、１、２、３若しくは４個の窒素原子を含む、及び／又は２個を超える窒素原子が存在しないことを前提に酸素若しくは硫黄原子を含む、不飽和５員環であり、又は１、２若しくは３個の窒素原子を含む不飽和６員環であり、前記環は、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル及びＣ２−４アルキニルから独立に選択される１、２又は３個の基で置換されていてもよく、
    又は、Ｒ１は、ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＣＯＯＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、ＮＲａＲｂ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ又は３から８個の環原子の非芳香環であって、前記環は二重結合を含んでいてもよく、前記環はＮ、Ｏ若しくはＳ又は基Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨ若しくはＮＣ１−４アルキルから選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含んでいてもよく、前記環はアリールと縮合していてもよく、前記環はさらに（ＣＨ２）１−４によって架橋されていてもよく、前記環はヒドロキシ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ＯＲａ及びＣＯ２Ｒａから独立に選択される１、２又は３個の基で置換されていてもよく、Ｒａ及びＲｂは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル及び（ＣＨ２）０−３アリールから独立に選択され、ヒドロキシ又はハロゲンで置換されていてもよく、
    又は、Ｒ１がＣＯＮＲａＲｂ又はＳＯ２ＮＲａＲｂであるときには、Ｒａ、Ｒｂ及びこれらが結合している窒素原子は、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシから独立に選択される１、２又は３個の基で置換されていてもよい、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、アジリジン、アゼチジン又はアゼピン環を形成し、
    Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ又はＣＯ２Ｈであり、
    又は、Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、Ｈｅｔ、ヘテロアリール又はアリールであって、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、（ＣＨ２）０−３アリール、（ＣＨ２）０−３ヘテロアリール、（ＣＨ２）０−３Ｈｅｔ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキル又は１から８個のハロゲン原子で置換されていてもよく、
    又は、Ｒ２はＮＲｄＲｅであり、
    Ｒｄ及びＲｅは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、（ＣＨ２）０−３アリール、（ＣＨ２）０−３ヘテロアリール、（ＣＨ２）０−３Ｈｅｔ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル及びＳ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキルから独立に選択され、ＮＲｆＲｇ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ＣＮ又はＣＯ２Ｈで置換されていてもよく、Ｒｆ及びＲｇは水素及びＣ１−６アルキルから独立に選択され、
    又は、ＲｄとＲｅは、これらが結合している窒素原子と一緒に、さらに窒素、酸素若しくは硫黄原子又はＳ（Ｏ）若しくはＳ（Ｏ）２基を含んでいてもよい３から７員の飽和含窒素複素環を形成し、
    該複素環は、Ｃ１−６アルキル、オキソ、ハロゲン及び（ＣＨ２）０−６Ｒｈから独立に選択される１、２又は３個の基で置換されていてもよく、Ｒｈは、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒｉ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｉ、ＮＲｉＲｊ、ＣＯＮＲｉＲｊ、Ｈｅｔ、ヘテロアリール、アリール、ＳＯ２Ｈｅｔ、ＳＯ２ヘテロアリール、ＳＯ２（ＣＨ２）０−３アリール又はＳＯ２Ｃ１−６アルキルであり、Ｃ１−６アルキル及びＣ３−８シクロアルキルは、別々の部分として、又はある部分の一部として、１から８個のハロゲン原子、又はＣ１−４アルキルで置換されていてもよく、Ｃ３−８シクロアルキルは、Ｈｅｔ、ヘテロアリール又はアリールと縮合又はスピロ縮合していてもよく、Ｈｅｔ及びアリールは、別々の部分として、又はある部分の一部として、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ又はハロゲンで置換されていてもよく、Ｈｅｔ、ヘテロアリール、アリール又はＣ３−８シクロアルキルと縮合していてもよく、Ｒｉ及びＲｊは、水素、Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）０−３アリール、（ＣＨ２）０−３ヘテロアリール、（ＣＨ２）０−３Ｈｅｔ及びＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルから独立に選択され、
    該複素環は、さらに、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、オキソ、ＣＦ３、ＣＨＦ２又はＣＨ２ＣＦ３で置換されていてもよい、Ｈｅｔ、ヘテロアリール、アリール又はＣ３−８シクロアルキルと縮合又はスピロ縮合していてもよく、
    該複素環は、さらに、−（ＣＨ２）１−２−によって架橋されていてもよく、
    Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ又はＣ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキルであって、１から８個のハロゲン原子で置換されていてもよく、
    Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル又は（ＣＨ２）０−３フェニルであり、
    Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ又はＣ１−６アルコキシであり、
    Ｘ及びＹは、水素、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ＣＦ３、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｋＲｍ、ＣＯ２Ｒｋ及び（ＣＨ２）０−４ＮＲｎＲｐ、ＳＯ２Ｒｋ、ＳＯ２ＮＲｋＲｍから独立に選択され、１から８個のハロゲン原子で置換されていてもよく、
    Ｒｋ及びＲｍは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル及び（ＣＨ２）０−４アリールから独立に選択され、
    Ｒｎ及びＲｐは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、Ｃ（Ｏ）Ｒｑ、ＣＯＯＲｑ及びＳ（Ｏ）２Ｒｑから独立に選択され、
    Ｒｑは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル又は（ＣＨ２）０−４アリールであり、
    Ｚは、結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＮＲｃＳＯ２又はＳＯ２ＮＲｃ、ＮＲｃ、ＮＲｃＣＯ又はＣＯＮＲｃであり、Ｒｃは水素又はＣ１−６アルキルであり、１から４個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）
  3. Ｒ１がアリール又はヘテロアリールであって、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル又はＣ２−４アルキニルから独立に選択される１、２又は３個の基で置換されていてもよい、請求項１又は請求項２に記載の化合物。
  4. Ｒ２がＣＮ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、Ｈｅｔ、ヘテロアリール、アリール又はＮＲｄＲｅであって、Ｈｅｔ、ヘテロアリール及びアリールがＣ１−６アルキル Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、（ＣＨ２）０−３アリール、（ＣＨ２）０−３ヘテロアリール、（ＣＨ２）０−３Ｈｅｔ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキル又は１から８個のハロゲン原子で置換されていてもよく、ＮＲｄＲｅが請求項１に定義された通りである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. Ｒ３が水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル又はＣ２−４アルキニルであって、１から８個のハロゲン原子で置換されていてもよい、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. Ｒ４がＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、フェニル又はベンジルである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Ｒ５が水素、Ｃ１−４アルキル又はヒドロキシである、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Ｘが水素、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ＣＦ３、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル又はＣ１−６アルコキシである、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. Ｙが水素、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ＣＦ３、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル又はＣ１−６アルコキシである、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
  10. Ｚが結合、Ｏ又はＳである、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
  11. 式（Ｉａ）：
    Figure 2008540500
     （式中、Ｒｈは請求項１に定義された通りであり、
    又は、（ＣＨ２）０−３ＲｈはＣ１−６アルキルである。）、
    式（Ｉｂ）：
    Figure 2008540500
     （式中、Ｒｄ及びＲｅは請求項１に定義された通りである。）、
    式（Ｉｃ）：
    Figure 2008540500
     （式中、Ｒ２は請求項１に定義された通りである。）、
    式（Ｉｄ）：
    Figure 2008540500
     （式中、ＸはＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３及びハロゲンから選択され、
    Ｒｄ及びＲｅは請求項１に定義されている。）、
    式（Ｉｅ）：
    Figure 2008540500
     （式中、Ｒｒは水素、Ｃ１−６アルキル又は（ＣＨ２）０−６Ｒｈであり、
    Ｒｈは請求項１に定義された通りであり、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル及びヘテロアリールは、１から８個のハロゲン原子、又はＣ１−４アルキルで置換されていてもよい。）、
    式（Ｉｆ）：
    Figure 2008540500
     （式中、Ｒ３及びＲ４は請求項１に定義された通りである。）、
    式（Ｉｇ）：
    Figure 2008540500
     （式中、Ｚ及びＲ２は請求項１に定義された通りである。）、
    式（Ｉｈ）：
    Figure 2008540500
     （式中、Ｒ２及びＲ４は請求項１に定義された通りである。）、
    の請求項１に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
  12. 実施例及び表から選択される、請求項１に記載の化合物。
  13. 請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩と、薬剤として許容される賦形剤とを含む、薬剤組成物。
  14. 治療用の、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
  15. ニューロキニン−２及び／又はニューロキニン−３媒介性疾患の治療用医薬品の製造のための請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  16. ニューロキニン−２及び／又はニューロキニン−３媒介性疾患の患者に、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量を投与することを含む、該患者の治療方法。
  17. ニューロキニン−２及び／又はニューロキニン３媒介性疾患が、抑うつ；不安障害；恐怖症；精神病及び精神病性障害；心的外傷後ストレス障害；注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）；禁煙又は喫煙などの行為のレベル若しくは頻度の減少を含めた、薬物乱用からの離脱並びに過敏性大腸症候群から選択される、請求項１５の使用又は請求項１６の方法。
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