JP2009510055A - 機能性胃腸障害、ibs及び機能性消化不良の処置において有用な新規アゼチジン化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
Hetは
RはC1−C4アルキル;シクロプロピル;C1−C4メトキシアルキル;C1−C4エトキシアルキル;C1−C4ヒドロキシアルキル;テトラヒドロフラン−2−イル;テトラヒドロフラン−3−イル;テトラヒドロピラン−2−イル;テトラヒドロピラン−3−イル;又はテトラヒドロピラン−4−イルである)
であるか、又はHetは、
YはC1−C3アルキル;−CH2−O−CH2−;又は−CH2−CH2−O−である)
である]
の化合物、さらにその薬学的かつ薬理学的に許容しうる塩、並びに式Iの化合物の鏡像異性体及びその塩を提供する。
本発明の一局面によれば、呼吸器、心臓血管、神経、疼痛、腫瘍学、炎症性及び/又は胃腸の障害の予防及び/又は処置における使用のための、単一の鏡像異性体、ラセミ化合物又はそれらの混合物として、遊離塩基又はその薬学的に許容しうる塩としての式Iの化合物を含む医薬製剤が提供される。
本発明は、NK受容体において作用するタキキニンのアンタゴニズムが有益である疾患状態を処置又は予防する方法を提供し、この方法は、被験体に有効量の式(I)の化合物又はその薬学的に許容しうる塩を投与することからなる。本発明はまた、NK受容体において作用するタキキニンのアンタゴニズムが有益である疾患状態における使用のための医薬の製造における式(I)の化合物又はその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
FLIPR及び結合アッセイにおいて使用される細胞のトランスフェクション及び培養
チャイニーズハムスター卵巣(CHO)K1細胞(ATCCより入手)を、ヒトNK2受容体(pRc/CMVにおけるhNK2R cDNA、Invitrogen)又はヒトNK3受容体(pcDNA 3.1/Hygro(+)/IRES/CD8におけるhNK3R、Invitrogen AstraZeneca EST−Bio UK, Alderley Parkで改変されたベクター)で安定にトランスフェクトした。これらの細胞にカチオン性脂質試薬LIPOFECTAMINETM(Invitrogen)でトランスフェクトし、そしてhNK2Rでトランスフェクトした細胞については1mg/mlのジェネティシン(G418, Invitrogen)で、そしてhNK3Rでトランスフェクトした細胞については500μg/mlのハイグロマイシン(Invitrogen)を用いて選択を行った。単一細胞クローンを、蛍光活性化細胞選別装置(FACS)の補助により集め、機能性についてFLIPRアッセイ(以下を参照のこと)で試験し、培養で増殖させ、そして後の使用のために低温保存した。ヒトNK1受容体で安定にトランスフェクトされたCHO細胞はAstraZeneca R&D, Wilmington USAに起源を有する。ヒトNK1受容体 cDNA(肺組織からRNA−PCRにより得た)をpRcCMV(Invitrogen)にサブクローニングした。トランスフェクションをリン酸カルシウムで行い、そして選択を1mg/mlのG418を用いて行った。
NK1/NK2/NK3受容体が媒介する細胞内Ca2+増加として測定されるNK1/NK2/NK3受容体活性化を阻害する本発明の化合物の活性を、以下の手順により評価した:
ヒトNK1、NK2又はNK3受容体で安定にトランスフェクトされたCHO細胞を、黒い壁で囲んだ/透明底の96−ウェルプレート(Costar 3904)で1ウェルあたり3.5×lO4細胞でプレーティングし、そして約24時間、標準成長培地中37℃のCO2−インキュベーターで培養した。FLIPRアッセイの前に、各96−ウェルプレートの細胞にCa2+感受性色素Fluo−3(TEFLABS 0116)を、Glutamax I、22mM HEPES、2.5mM Probenicid(Sigma P−8761)及び0.04% Pluronic F−127(Sigma P−2443)を含むNut Mix F12(HAM)から構成されるローディング培地中に4μMで取り込ませ、1時間、37℃のCO2−インキュベーターで暗所に維持した。次いで細胞を、マルチチャネルピペットを使用してアッセイ緩衝液(2OmM HEPES、2.5mM Probenicid及び0.1% BSAを含有するハンクス平衡塩溶液(HBSS))で3回洗浄し、最後の洗浄の終わりに150μl中に放置した。アッセイ緩衝液(最終DMSO濃度を1%未満に維持した)中の試験化合物の段階希釈をFLIPR(蛍光イメージングプレートリーダー(Fluorometric Imaging Plate Reader))により各試験ウェルに自動的にピペットで行い、そして蛍光強度を2分間のプレインキュベーション期間の間FLIPR CCDカメラにより記録した(励起488nm及び発光530nm)。次いで50μlのサブスタンスP(NK1特異的)、NKA(NK2特異的)、又はPro−7−NKB(NK3特異的)のアゴニスト溶液(ほぼEC60濃度に等しい最終濃度)をFLIPRにより、既に200μlのアッセイ緩衝液(試験化合物又は賦形剤を含有する)を入れている各ウェルに加え、そして蛍光をさらに2分間継続してモニタリングした。応答をアゴニスト添加後のピーク相対蛍光として測定し、そしてIC50を各化合物について10点濃度応答曲線から計算した。次いでIC50を以下の式を用いてpKB値に変換した:
KB=IC50/1+(アッセイで使用したアゴニストのEC6O濃度/EC50アゴニスト)
pKB=−log KB
以下の方法に従って、ヒトNK1、NK2又はNK3受容体で安定にトランスフェクトされたCHO細胞から膜を調製した。
細胞をAccutase(登録商標)溶液を用いて分離し、遠心分離により5% FBSを含有するPBS中に採取し、PBSで2回洗浄し、そして1×108 細胞/mlの濃度でTris−HCl 50mM、KCl 300mM、EDTA−N210mM pH7.4(4℃)中に再懸濁した。細胞懸濁液をUltraTurrax 30 s 12,000rpmでホモジナイズした。ホモジネートを38.000xg(4℃)で遠心分離し、そしてペレットをTris−HCl 50mM pH7.4中に再懸濁した。ホモジナイゼーションを1回繰り返し、そしてホモジネートを氷上で45分間インキュベートした。このホモジネートを再び上記のように遠心分離し、そしてTris−HCl 5OmM pH 7.4中に再懸濁した。この遠心分離工程を合計3回繰り返した。最後の遠心分離工程の後、ペレットをTris−HCl 5OmMに再懸濁し、そしてDual Potter、10ストロークでホモジナイズして均質な溶液とし、アリコートをタンパク質決定のために取り出した。膜を等分して使用するまで−80℃で凍結した。放射性リガンド結合アッセイを室温にて96−ウェルマイクロタイタープレート(非結合表面プレート、Corning 3600)で最終アッセイ体積200μl/ウェルでインキュベーション緩衝液(0.1% BSA、40mg/L バシトラシン、完全EDTA非含有プロテアーゼ阻害剤カクテル錠剤20粒/L(Roche)及び3mM MnCl2を含有する5OmM Tris緩衝液(pH 7.4 RT))中にて行った。競合結合曲線を、増加する量の試験化合物を加えることにより行った。試験化合物をDMSO中に溶解及び段階希釈し、アッセイにおける最終DMSO濃度を1.5%とした。50μlの非標識ZD 6021(非選択的NK−アンタゴニスト、lOμM最終濃度)を非特異的結合の測定のために加えた。総結合については、50μlのインキュベーション緩衝液中1.5% DMSO(最終濃度)を使用した。[3H−Sar,Met(O2)−サブスタンスP](4nM最終濃度)をhNK1rに対する結合実験において使用した。hNK2rについては[3H−SR48968](3nM最終濃度)、そしてhNK3rに対する結合実験については[3H−SR142801](3nM最終濃度)を使用した。50μlの放射性リガンド、3μlのDMSO中希釈された試験化合物、及び47μlのインキュベーション緩衝液を5〜10μgの細胞膜とlOOμlのインキュベーション緩衝液中で混合し、そして30分間室温でマイクロプレート振盪機でインキュベートした。
Ki=IC50/(1+(L/Kd))
概して、試験した本発明の化合物は、NK1受容体においてpKBが8〜9の範囲内で統計学的に有意なアンタゴニスト活性を示した。NK2受容体については、pKBの範囲は7−9であった。概して、NK3受容体でのアンタゴニスト活性はpKBについて7−9であった。
概して、試験された本発明の化合物は、低レベルの統計的に有意なCYP3A4阻害を示した。Bapiro et al;Drug Metab. Dispos. 29, 30−35(2001)に従って試験したIC50値は一様に15μMより大きかった。
hERGがコードするカリウムチャネルに対する 式Iの化合物の活性は、Kiss L, et al.Assay Drug Dev Technol. 1(2003), 127−35:「High throughput ion−channel pharmacology:planar−array−based voltage clamp」に従って測定することができる。
概して、試験された本発明の化合物は、低レベルの統計的に有意なhERG活性を示した。上記のように試験したIC50値は、一様に10μMより大きかった。
式Iの化合物の代謝安定性を以下に記載されるように測定することができる:
生体内変化の速度を、代謝産物形成又は親化合物の消失の速度のいずれかとして測定することができる。実験デザインは、肝臓ミクロソーム(通常0.5mg/ml)と共に低濃度の基質(通常1.0μM)のインキュベーション及び種々の時点(通常0、5、10、15、20、30、40分)でのアリコートの採取を含む。試験化合物は、通常DMSOに溶解される。より多くの溶媒はいくつかのCYP450の活性を大幅に減少させ得るので、インキュベーション混合物中のDMSO濃度は通常0.1%又はそれ以下である。インキュベーションは、100mMリン酸カリウム緩衝液、pH7.4、及び37℃にて行われる。アセトニトリル又はメタノールを使用して反応を停止させる。親化合物をHPLC−MSにより分析する。算出された半減期t1/2から、固有のクリアランス(Clint)を、ミクロソームタンパク質濃度及び肝臓重量を考慮に入れることにより見積もる。
概して、本発明の化合物は、高レベルでインビトロ代謝安定性を有していた。上記のように試験した固有クリアランス値は、一様に40μl/分/タンパク質1mgより低かった。
3−ブロモ−N−((2S)−2−(4−フルオロフェニル)−4−{3−[(8aR)−6−オキソヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル]アゼチジン−1−イル}ブチル)−N−メチル−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド 二塩酸塩(実施例1)
スナネズミ足タップ(Gerbil Foot Tap)(NK1特異的試験モデル)
雄性スナネズミ(60−80g)をCharles River, Germanyから購入した。それらを到着時に、餌及び水を適宜備え温度及び湿度を制御した待機室で10のグループで飼育した。これら動物を実験前に少なくとも7日間、飼育条件に慣れさせた。各動物を1回のみ使用し、そして心臓穿刺(punctuation)又はペントバルビタール(penthobarbital)ナトリウムの致死過剰摂取により実験直後に安楽死させた。
の時点(典型的には30−120分)に投与する。
式Iの化合物のインビボでの効果(NK2)は、スナネズミを使用するNK2受容体アゴニスト誘発糞石排出量を、例えばThe Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics(2001), pp. 559−564に記載されるように測定することにより決定することができる。
スナネズミにおける結腸直腸膨張(CRD)を、ラット及びマウスで以前に記載されたもの(Tammpere A, Brusberg M, Axenborg J, Hirsch I, Larsson H, Lindstroem E. Evaluation of pseudo−affective responses to noxious colorectal distension in rats by manometric recordings. Pain 2005;116:220−226;Arvidsson S, Larsson M, Larsson H, Lindstroem E, Martinez V. Assessment of visceral pain−related pseudo−affective responses to colorectal distension in mice by intracolonic manometric recordings. J Pain 2006;7:108−118)を少し改良して行う。簡潔に言えば、スナネズミを実験前に連続した3日間1日あたり30−60分Bollmannケージに慣れさせて、拘束ストレスに起因する運動の人為的影響を減らす。連結カテーテルを備えた2cmのポリエチレンバルーン(社内製)を、軽度のイソフルレン麻酔(Forene(登録商標)、Abbott Scandinavia AB, Solna, Sweden)の間にバルーンの底部から肛門まで2cmの遠位の結腸に挿入する。カテーテルをテープで尾部に固定する。バルーンを圧力変換器(P−602, CFM−k33, 100mmHg, Bronkhorst HI−TEC, Veenendal, The Netherlands)に接続する。実験の開始前に少なくとも15分間スナネズミをBollmannケージ中で鎮静から回復させる。
本発明の別の局面において、式(I)の化合物又はその塩を製造するための方法が提供され、この方法は:
a) 式(III)の化合物を式(IV)の化合物と反応させる工程であって:
ここで必要な場合は、他の官能基が保護されており、そして:
i)あらゆる保護基を除去すること;
ii)場合により薬学的に許容しうる塩を形成すること、
を含む。
以下の略号を実験において使用する:Boc(tert−ブトキシカルボニル)、DIPEA(N,N−ジイソプロピルエチルアミン)、DMF(N,N−ジメチルホルムアミド)、TBTU(N,N,N’,N’−テトラメチル−O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウム テトラフルオロボレート)、THF(テトラヒドロフラン)、IPA(2−プロパノール)及びRT(室温)。
3−ブロモ−N−((2S)−2−(4−フルオロフェニル)−4−{3−[(8aR)−6−オキソヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル]アゼチジン−1−イル}ブチル)−N−メチル−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド二塩酸塩
3−ブロモ−N−((2S)−2−(4−フルオロフェニル)−4−{3−[(8aS)−6−オキソヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル]アゼチジン−1−イル}ブチル)−N−メチル−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド二塩酸塩
3−ブロモ−N−{(2S)−2−(4−フルオロフェニル)−4−[3−(6−オキソオクタヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−2−イル)アゼチジン−1−イル]ブチル}−N−メチル−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド二塩酸塩
3−ブロモ−N−((2S)−2−(4−フルオロフェニル)−4−(3−[(9aR又は9aS)−6−オキソオクタヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−2−イル]アゼチジン−1−イル}ブチル)−N−メチル−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
3−ブロモ−N−((2S)−2−(4−フルオロフェニル)−4−{3−(9aR又は9aS)−6−オキソオクタヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−2−イル]アゼチジン−1−イル}ブチル)−N−メチル−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
3−ブロモ−N−{(2S)−2−(4−フルオロフェニル)−4−[3−(4−アセチルピペラジン−1−イル]アゼチジン−1−イル]ブチル}−N−メチル−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
3−ブロモ−N−{(2S)−2−(4−フルオロフェニル)−4−[3−(4−プロピオニルピペラジン−1−イル)アゼチジン−1−イル]ブチル}−N−メチル−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド二塩酸塩
3−ブロモ−N−{(2S)−2−(4−フルオロフェニル)−4−[3−(4−オキソヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−8(1H)−イル)アゼチジン−1−イル]ブチル}−N−メチル−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
3−ブロモ−N−((2S)−2−(4−フルオロフェニル)−4−{3−[4−(テトラヒドロフラン−2−イルカルボニル)ピペラジン−1−イル}アゼチジン−1−イル}ブチル)−N−メチル−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
3−ブロモ−N−((2S)−2−(4−フルオロフェニル)−4−{3−[4−(メトキシアセチル)ピペラジン−1−イル]アゼチジン−1−イル}ブチル)−N−メチル−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
3−ブロモ−N−{(2S)−2−(4−フルオロフェニル)−4−[3−(4−グリコロイルピペラジン−1−イル)アゼチジン−1−イル]ブチル}−N−メチル−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
3−ブロモ−N−((2S)−2−(4−フルオロフェニル)−4−{3−[(9aS)−4−オキソヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−8(1H)−イル]アゼチジン−1−イル}ブチルN−メチル−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
3−ブロモ−N−((2S)−2−(4−フルオロフェニル)−4−{3−[(9aR)−4−オキソヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−8(1H)−イル]アゼチジン−1−イル}ブチル)−N−メチル−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
3−ブロモ−N−[(2S)−4−{3−[4−(シクロプロピルカルボニル)ピペラジン−1−イル]アゼチジン−1−イル}−2−(4−フルオロフェニル)ブチル]−N−メチル−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド二塩酸塩
3−ブロモ−N−[(2S)−4−[3−(4−ブチリルピペラジン−1−イル)アゼチジン−1−イル]−2−(4−フルオロフェニル)ブチル]−N−メチル−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド二塩酸塩
3−ブロモ−N−{(2S)−2−(4−フルオロフェニル)−4−[3−(4−イソブチリルピペラジン−1−イル)アゼチジン−1−イル]ブチル}−N−メチル−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド二塩酸塩
上記の実施例のための出発物質は市販されているか又は公知の物質から標準的な方法により容易に製造される。例えば以下の反応は、出発物質のいくつかの例示であるが、限定ではない。
(8aR)−2−アゼチジン−3−イルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−6(2H)−オン
(8aR)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−6(2H)−オン(WO 03/066635を参照のこと;0.17g,1.2mmol)、1−(ジフェニルメチル)アゼチジン−3−イル メタンスルホネート(J. Org. Chem.;56;1991;6729を参照のこと;0.40g,1.3mmol)及びトリエチルアミン(0.20mL,1.4mmol)をアセトニトリルに溶解した。この混合物をマイクロ波単一ノード加熱を使用して15分間150℃で加熱し、次いで溶媒をエバポレーションにより除去した。残留物を酢酸エチルとNaHCO3水溶液との間で分配し、そして水相をさらに酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥し、次いで溶媒をエバポレーションにより除去した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(メタノール−塩化メチレン5:95)により精製した。0.23g(54%)の(8aR)−2−[1−(ジフェニルメチル)アゼチジン−3−イル]ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−6(2H)−オンを淡黄色油状物として得た。1HNMR(500MHz, CDCl3):1.5−1.6(m, 2H),1.7−1.8(m, 1H),2.1−2.2(m, 1H),2.3−2.4(m, 2H),2.6−2.7(d,1H),2.8(m, 1H),2.8−2.9(m, 3H),3.0(qn, 1H),3.4(t, 2H),3.6(m, 1H),4.0(d,1H),4.4(s, 1H),7.2(m, 2H),7.2−7.3(m, 4H),7.4(m, 4H);LCMS:m/z 362(M+1)+。
(b) (8aR)−2−アゼチジン−3−イルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−6(2H)−オン
(8aR)−2−[1−(ジフェニルメチル)アゼチジン−3−イル]ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−6(2H)−オン(0.23g,0.64mmol)を酢酸(20mL)に溶解し、生じた溶液に炭素担持水酸化パラジウム(0.33g)を加えた。この混合物を水素下(5bar)でRTにて48時間撹拌し、次いで触媒をCelite(登録商標)によりろ別した。溶媒をエバポレーションにより除去し、残留物をエタノールに溶解した。この溶液をカチオン交換カラム(Isolute SCX−2、10g)を通してろ過した。このカラムをエタノールで洗浄し、次いで生成物をアンモニア飽和メタノールで溶出した。溶媒をエバポレーションにより除去し、そして0.10g(84%)の表題化合物を得た。1H NMR(500MHz, CDCl3):1.5−1.6(m, 2H),1.8(m, 1H),2.1−2.2(m, 1H),2.3−2.4(m, 2H),2.7(d,1H),2.8−2.9(m, 2H),3.2(qn, 1H),3.5−3.7(m, 4H),4.0(dd, 1H)。
(8aS)−2−アゼチジン−3−イルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−6(2H)−オン
表題化合物を、(8aS)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−6(2H)−オン(WO 03/066635を参照のこと)をアミンとして使用したこと以外は方法1aに記載されるN−アルキル化反応プロトコルを利用することにより製造した(収率56%)。1H NMR(500MHz, CDCl3):1.5−1.6(qn, 2H),1.7−1.8(m, 2H),2.1−2.2(m, 1H),2.3−2.4(m, 2H),2.6−2.7(d,1H),2.8(d,1H),2.8−2.9(m, 2H),3.0(qn, 1H),3.4(t, 2H),3.6(m, 1H),4.0(d,1H),4.4(s, 1H),7.1−7.2(t, 2H),7.2−7.3(t, s 4H),7.4(t, 4H);LCMS:m/z 362(M+1) +。
(b) (8aS)−2−アゼチジン−3−イルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−6(2H)−オン
表題化合物を、(8aS)−2−[1−(ジフェニルメチル)アゼチジン−3−イル]ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−6(2H)−オンを基質として使用したこと以外は方法1bに記載される水素添加反応プロトコルを利用することにより製造した(収率73%)。1H NMR(500MHz,
CDCl3):1.5−1.6(m, 2H),1.8(m, 1H),2.1−2.2(m, 1H),2.3−2.4(m, 2H),2.6−2.8(d,1H),2.8−3.0(m, 2H),3.2−3.4(m, 2H),3.5−3.7(m, 4H),4.0(dd, 1H)。
3−ブロモ−N−[(2S)−2−(4−フルオロフェニル)−4−オキソブチル]−N−メチル−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
[(2S)−2−(4−フルオロフェニル)ペンタ−4−エン−1−イル]メチルアミン(Bioorg. Med. Chem. Lett;2001;265−270を参照のこと;0.54g,2.8mmol)及び3−ブロモ−5−トリフルオロメチル安息香酸(0.81g,3.0mmol)のDMF(7mL)溶液に、TBTU(0.96g,3.0mmol)及びDIPEA(1.41g,10.9mmol)を加えた。反応混合物を窒素下で終夜RTにて撹拌し、次いで酢酸エチルとNaHCO3水溶液との間で分配した。水相を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機溶液を水で2回洗浄し、次いで相分離カラムにより乾燥した。溶媒をエバポレーションにより除去し、そして生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘプタン10%〜17%)により精製した。0.86g(68%)の3−ブロモ−N−[(2S)−2−(4−フルオロフェニル)ペンタ−4−エン−1−イル]−N−メチル−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミドを得た。1H NMR(500MHz, CDCl3):2.1−3.8(cm,8H),4.9−5.1(m, 2H), 5.5−5.8(m, 1H),6.8−7.4(cm,6H),7.8(s, 1H)。
(b) 3−ブロモ−N−[(2S)−2−(4−フルオロフェニル)−4−オキソブチル]−N−メチル−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
3−ブロモ−N−[(2S)−2−(4−フルオロフェニル)ペンタ−4−エン−1−イル]−N−メチル−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(0.86g,1.9mmol)のアセトン(45mL)溶液に、OsO4(t−ブチルアルコール中2.5%、0.49mL,0.039mmol)及び4−メチルモルホリン−4−オキシド(0.41g,3.5mmol)を加えた。この溶液を窒素下でRTにて終夜撹拌し、次いでNaHSO3の水溶液(39%, 45mL)を加えた。混合物を2時間撹拌し、水で希釈し、次いで塩化メチレンで2回抽出した。合わせた有機溶液を相分離カラムにより分離し、そして溶媒をエバポレーションにより除去した。残留物(1.08g)をTHF(18mL)及び水(4.5mL)に溶解し、そして生じた溶液にNaIO4(0.73g,3.4mmol)を加えた。この混合物を窒素下で終夜RTにて撹拌した。混合物を塩化メチレンと水との間で分配した。水相を塩化メチレン抽出し、次いで合わせた有機溶液をブラインで洗浄し、そして相分離カラムにより分離した。溶媒をエバポレーションにより除去して、0.78g(90%)の表題化合物を得た。1HNMR(500MHz, CDCl3):2.4−4.4(cm,8H),6.8−7.8(cm,7H),9.8(s, 1H);LCMS:m/z 447(M−1)+。
2−アゼチジン−3−イルオクタヒドロ−6H−ピリド[1,2−a]ピラジン−6−オン
1−(ジフェニルメチル)アゼチジン−3−オン(Bioorg. Med. Chem. Lett.;13;2003;2191−2194を参照のこと、1.32g,5.6mmol)及びオクタヒドロ−6H−ピリド[1,2−a]ピラジン−6−オン塩酸塩(Bioorg. Med. Chem.;2004;71−86を参照のこと;1.30g,6.8mmol)のメタノール(10mL)溶液に、酢酸(1mL)を加えた。この溶液をシアノ水素化ホウ素(ポリスチリルメチル)トリメチルアンモニウム(4.2 mmol/g,1.67g,8.8mmol)と混合し、そしてこの混合物を5分間120℃でマイクロ波単一ノード加熱を使用して加熱した。樹脂をろ別し、次いで溶媒をエバポレーションにより除去した。生成物を、アンモニア飽和メタノール(2%)及び塩化メチレンの混合物を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。0.58g(28%)の2−[1−(ジフェニルメチル)アゼチジン−3−イル]オクタヒドロ−6H−ピリド[1,2−a]ピラジン−6−オンを油状物として得た。1H NMR(500MHz, CDCl3):1.4(q, 1H),1.7(t, 2H),1.8−2.0(m, 3H),2.3−2.4(m, 1H),2.4−2.5(d,1H),2.7−2.8(t, 3H), 3.0(m, 3H),3.4−3.6(m, 3H),4.5(s, 1H),4.6(d,1H),7.2(m, 2H),7.3(m, 4H),7.4(m, 4H);LCMS:m/z 376(M+1)+。
(b) 2−アゼチジン−3−イルオクタヒドロ−6H−ピリド[1,2−a]ピラジン−6−オン
表題化合物を、(2−[1−(ジフェニルメチル)アゼチジン−3−イル]オクタヒドロ−6H−ピリド[1,2−a]ピラジン−6−オンを基質として使用したこと以外は方法1bに記載される水素添加反応プロトコルを利用することにより製造した(収率、99%)。LCMS:m/z 210(M+1)+。
2−アゼチジン−3−イルオクタヒドロ−6H−ピリド[1,2−a]ピラジン−6−オンの鏡像異性体の一方
2−[1−(ジフェニルメチル)アゼチジン−3−イル]オクタヒドロ−6H−ピリド[1,2−a]ピラジン−6−オン(方法4aを参照のこと)の2つの鏡像異性体を、Chiralcel(登録商標) ODカラム(250×20mm)を使用するキラルクロマトグラフィーにより分離した。移動相はヘプタン/IPA/トリエチルアミン(70/30/0.1)であり、そして注入量は160mgであった。サンプル濃度はIPA中20mg/mLであった。448mgのラセミ化合物から、134mgの(+)−2−[1−(ジフェニルメチル)アゼチジン−3−イル]オクタヒドロ−6H−ピリド[1,2−a]ピラジン−6−オンが99.9%e.e.を超える光学純度で得られた。旋光度の符号(+)はオンラインで測定することにより決定したLCMS:m/z 376(M+1)+。
(b) (+)−2−アゼチジン−3−イルオクタヒドロ−6H−ピリド[1,2−a]ピラジン−6−オン
(+)−(2−[1−(ジフェニルメチル)アゼチジン−3−イル]オクタヒドロ−6H−ピリド[1,2−a]ピラジン−6−オン(138mg、0.37mmol)及びギ酸アンモニウム(70mg、1.1mmol)をエタノール(3mL)に溶解した。炭素担持水酸化パラジウム(52mg)を加え、そして反応混合物を12O℃に2分間、マイクロ波単一ノード加熱を使用して加熱した。触媒をろ別し、溶媒をエバポレーションにより除去した。77mg(100%)の表題化合物が得られた。LCMS:m/z 210(M+1)+。
2−アゼチジン−3−イルオクタヒドロ−6H−ピリド[1,2−a]ピラジン−6−オンの反対の鏡像異性体
2−[1−(ジフェニルメチル)アゼチジン−3−イル]オクタヒドロ−6H−ピリド[1,2−a]ピラジン−6−オン(方法4aを参照のこと)の(−)−鏡像異性体を、方法5に記載される条件を使用するキラルクロマトグラフィーにより単離した。448mgのラセミ化合物から、138mgの(−)−2−[1−(ジフェニルメチル)アゼチジン−3−イル]オクタヒドロ−6H−ピリド[1,2−a]ピラジン−6−オンを99.9% e.e.を超える光学純度で得た。旋光度の符号(−)オンラインで測定することにより決定した。LCMS:m/z 376(M+1)+。
(b) 2−アゼチジン−3−イルオクタヒドロ−6H−ピリド[1,2−a]ピラジン−6−オンの反対の鏡像異性体
表題化合物を、(−)−(2−[1−(ジフェニルメチル)アゼチジン−3−イル]オクタヒドロ−6H−ピリド[1,2−a]ピラジン−6−オンを基質として使用したこと以外は、方法5bに記載される水素添加反応プロトコルを利用することにより製造した(収率、100%)。LCMS:m/z 210(M+1)+。
1−アゼチジン−3−イル−4−プロピオニルピペラジン
1−(ジフェニルメチル)アゼチジン−3−イルメタンスルホネート(J. Org. Chem.;56;1991;6729を参照のこと;25g,78.6mmol)、ピペラジン(67.7g,0.79mol)及び乾燥アセトニトリルの混合物を60℃で終夜窒素下にて撹拌した。この混合物を冷却し、そして水と塩化メチレンとの間で分配した。有機層を水及びブラインで洗浄した。溶液をNa2SO4で乾燥し、次いで溶媒をエバポレーションにより除去した。残留物をカラムシリカゲルクロマトグラフィー(メタノール−塩化メチレン5:95)により精製した。17.5g(72%)の1−[1−(ジフェニルメチル)アゼチジン−3−イル]ピペラジンを黄色油状物として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3):2.1−2.4(m, 4H),2.8−2.9(m, 2H),3.0(m, 4H),3.4−3.5(m, 2H),3.7−3.9(m, 1H),4.4(s, 1H),7.2−7.4(m, 10H);LCMS:m/z 308(M+1)+。
(b) 1−[1−(ジフェニルメチル)アゼチジン−3−イル]−4−プロピオニルピペラジン
1−[1−(ジフェニルメチル)アゼチジン−3−イル]ピペラジン(250mg、0.81mmol)、K2CO3(146mg、1.1mmol)、塩化プロピオニル(98mg、1.1mmol)及びアセトニトリル(6mL)をRTにて16時間撹拌した。混合物を相分離カラムを通してろ過し、そして溶媒をエバポレーションにより除去した。残留物を塩化メチレンに溶解し、そして溶液をNaHCO3水溶液で洗浄した。有機相を相分離カラムを使用することにより分離し、次いで溶媒をエバポレーションにより除去した。216mg(73%)の1−[1−(ジフェニルメチル)アゼチジン−3−イル]−4−プロピオニルピペラジンを油状物として得た。1HNMR(500MHz, CDCl3):1.1−1.2(t, 3H),2.2−2.4(m, 6H), 2.9(t, 2H), 3.0(m, 1H),3.4−3.5(m, 4H),3.6(b, 2H),4.4(s, 1H),7.2(m, 2H),7.3(m, 4H), 7.4(m, 4H);LCMS:m/z 364(M+1)+。
(c) 1−アゼチジン−3−イル−4−プロピオニルピペラジン
1−[1−(ジフェニルメチル)アゼチジン−3−イル]−4−プロピオニルピペラジン(0.22g,0.59mmol)を、エタノール(9mL)及び酢酸(0.2mL)の混合物に溶解し、そして生じた溶液に炭素担持水酸化パラジウム(83mg)を加えた。この混合物を水素下(5bar)でRTにて23時間撹拌し、次いで触媒を相分離カラムによりろ別し、次いでエタノールで洗浄した。溶媒をエバポレーションにより除去し、そして残留物をメタノール(1mL)に溶解した。溶液をカチオン交換カラム(Isolute SCX−2, 10g)に通してろ過した。カラムをTHFで洗浄し、次いで生成物をアンモニア飽和メタノールで溶出した。溶媒をエバポレーションにより除去し、そして0.13g(100%)の表題化合物を油状物として得た。1H NMR(500MHz, CD3OD):1.1(t, 3H), 2.3−2.5(m, 6H),3.4(m, 1H), 3.6(m, 4H), 3.9−4.0(m, 4H)。
8−アゼチジン−3−イルヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−4(3H)−オン塩酸塩
3−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(360mg、1.7mmol)の塩化メチレン(10mL)溶液に、トリエチルアミン(505mg、5.0mmol)を0℃にて加えた。塩化クロロアセチル(282mg、2.5mmol)を塩化メチレン(5mL)に溶解し、そしてこの溶液を前者の溶液に0℃で滴下した。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、次いでRTで3時間撹拌した。KHSO4の水溶液(1M,5mL)を加え、次いで有機相を相分離カラムにより分離した。溶媒をエバポレーションにより除去し、そしてアミド中間体(シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した)をDMF(2mL)に溶解した。冷却しながら窒素下で溶液をNaH(60mg、2.5mmol)のDMF中懸濁液に滴下した。この混合物をRTで48時間撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、次いで水性HCl(0.5M)上に注いだ。NaOHを用いてpHを12に調節し、次いで有機相を分離した。溶媒をエバポレーションにより除去し、そして生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。90mg(21%)の4−オキソヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−8(1H)−カルボン酸tert−ブチルを得た。1H NMR(500MHz, CDCl3):1.4(s, 9H),2.5−2.7(m, 2H),2.8(m, 1H),3.4−3.5(m, 2H),3.9−4.2(m, 5H),4.5(d,1H);LCMS:m/z 257(M+1)+。
(b) ヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−4(3H)−オン塩酸塩
4−オキソヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−8(1H)−カルボン酸tert−ブチル(90mg、0.35mmol)のアセトニトリル(10mL)溶液に、濃HCl水溶液(3滴)を加えた。この混合物をRTで30分間撹拌し、次いで溶媒をエバポレーションにより除去した。74mg(100%)のヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−4(3H)−オン塩酸塩を得た。1H NMR(500MHz, CD3OD):3.0−3.2(m, 3H),3.4−3.5(m, 2H),3.7−3.8(m, 1H),4.0(m, 1H),4.1(m, 1H),4.2(s, 2H),4.7−4.8(m, 1H);LCMS:m/z 157(M+1)+。
(c) 8−[1−(ジフェニルメチル)アゼチジン−3−イル]ヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−4(3H)−オン
表題化合物を、ヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−4(3H)−オン塩酸塩をアミンとして使用したこと以外は実施例4aに記載される還元的アルキル化プロトコルを利用することにより製造した(収率54%)。1H NMR(500MHz, CDCl3):1.7(t, 1H),1.8−1.9(m, 1H),2.6(d,1H),2.7−2.8(m, 2H), 2.9(m, 2H),3.0(m, 1H),3.4(m, 2H),3.5(m, 1H),3.6(m, 1H),3.9(dd, 1H),4.1−4.2(m, 2H),4.4(s, 1H),4.5−4.6(d,1H);LCMS:m/z 378(M+1)+。
(d) 8−アゼチジン−3−イルヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−4(3H)−オン塩酸塩
8−[1−(ジフェニルメチル)アゼチジン−3−イル]ヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−4(3H)−オン(84mg、0.22mmol)をエタノール(4mL)及び酢酸(0.4mL)の混合物に溶解し、そして生じた溶液に少量の炭素担持水酸化パラジウムを加えた。この混合物を水素下(5bar)でRTにて24時間撹拌し、次いで触媒をcelite(登録商標)によりろ別した。溶媒をエバポレーションにより除去し、そして残留物をトルエンとHCl水溶液(0.1M)との間で分配した。水溶液を分離し、そして溶媒を凍結乾燥により除去した。53mg(96%)の表題化合物を得た。1H NMR(500MHz, D2O):3.0−3.3(m, 3H),3.6(t, 2H),3.8(m, 1H),4.1(m, 1H),4.2(dd, 1H),4.3(s, 2H),4.5−4.7(m, 4H),4.7−4.8(m, 2H);LCMS:m/z 212(M+1)+。
1−アゼチジン−3−イル−4−(テトラヒドロフラン−2−イルカルボニル)ピペラジン
表題化合物を、1−(テトラヒドロフラン−2−イルカルボニル)ピペラジンをアミンとして使用したこと以外は方法4aに記載される還元的アルキル化プロトコルを利用することにより製造した(収率82%)。1H NMR(500MHz, CD3OD):1.9−2.0(m, 3H),2.0−2.1(m, 1H),2.2(m, 1H),2.3−2.4(m, 3H),3.0(m, 3H),3.4(t, 2H),3.5−3.6(m, 1H),3.6−3.7(m, 1H),3.8(qt, 1H),3.9(qt, 1H),4.5(s, 1H),4.7(t, 1H),7.2(t, 2H),7.3(t, 4H),7.4(t, 4H);LCMS:m/z 406(MH)+。
(b) 1−アゼチジン−3−イル−4−(テトラヒドロフラン−2−イルカルボニル)ピペラジン
炭素担持水酸化パラジウム(0.15g)を5mLチューブに入れ、次いで1−[1−(ジフェニルメチル)アゼチジン−3−イル]−4−(テトラヒドロフラン−2−イルカルボニル)ピペラジン(0.66g,1.6mmol)、メタノール(4mL)及び酢酸(0.3mL)の溶液を加えた。この混合物を水素下(1.6bar)でRTにて60時間撹拌し、次いで触媒をCelite(登録商標)によりろ別した。溶媒をエバポレーションにより除去し、そして粗生成物を定量することなく次の工程で使用した。LCMS:m/z 240(M+1)+。
1−アゼチジン−3−イル−4−(メトキシアセチル)ピペラジン
1−[1−(ジフェニルメチル)アゼチジン−3−イル]ピペラジン(方法7aを参照のこと;615mg、2.0mmol)のDMF(8mL)溶液に、メトキシ酢酸(272mg、3.0mmol)、DIPEA(310mg、2.4mmol)及びTBTU(770mg、2.4mmol)を加えた。反応混合物をRTで12時間撹拌し、次いで塩化メチレンとNaHCO3水溶液との間で分配した。水相を塩化メチレンで2回抽出し、次いで合わせた有機溶液をブラインで洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。溶媒をエバポレーションにより除去し、そして生成物を、アセトニトリル及び0.1M 酢酸アンモニウム水溶液の混合物を溶離液として使用する逆相クロマトグラフィーにより精製した。610mg(80%)の1−[1−(ジフェニルメチル)アゼチジン−3−イル]−4−(メトキシアセチル)−ピペラジンを得た。1H NMR(500MHz, CD3OD):2.3−2.4(m, 4H),3.0(m, 3H), 3.4(s, 3H),3.4 m, 2H),3.5(m, 2H),3.6(m, 2H),4.1(s, 2H),4.5(s, 1H),7.2(t, 2H),7.3(t, 4H),7.4(d,4H);LCMS:m/z 380(M+1)+。
(b) 1−アゼチジン−3−イル−4−(メトキシアセチル)ピペラジン
表題化合物を、1−[1−(ジフェニルメチル)アゼチジン−3−イル]−4−(メトキシアセチル)−ピペラジンを基質として使用したこと以外は方法9bに記載される水素添加反応プロトコルを利用することにより製造した。粗生成物を定量せずに次の工程で使用した。LCMS :m/z 214(M+1)+。
2−(4−アゼチジン−3−イルピペラジン−1−イル)−2−オキソエタノール
表題化合物を、2−ヒドロキシ酢酸をカルボン酸として使用したこと以外は方法10aに記載されるアミド形成反応プロトコルを利用することにより製造した(収率54%)。1H NMR(500MHz, CD3OD):2.3−2.4(m, 4H),3.0(m, 3H),3.4(m, 4H),3.6 m, 2H),4.1(s, 2H),4.5(s, 1H),7.2(t, 2H),7.3(t, 4H),7.4(d,4H);LCMS:m/z 366(M+1)+。
(b) 2−(4−アゼチジン−3−イルピペラジン−1−イル)−2−オキソエタノール
表題化合物を、2−{4−[1−(ジフェニルメチル)アゼチジン−3−イル]ピペラジン−1−イル}−2−オキソエタノールを基質として使用したこと以外は方法9bに記載される水素添加反応プロトコルを利用することにより製造した。粗生成物を定量することなく次の工程で使用した。LCMS:m/z 200(M+1)+。
(9aS)−8−アゼチジン−3−イルヘキサヒドロピラジノ[2.1−c][1,4]オキサジン−4(3H)−オン
1−tert−ブチル (2S)−2−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−1,4−ジカルボン酸4−ベンジル(WO 02/000631を参照のこと;1.6g,4.6mmolをアセトニトリル(25mL)に溶解し、そして生じた溶液に濃HCl(1mL)を加えた。この混合物をRTで終夜撹拌し、次いで溶媒をエバポレーションにより除去した。1.3g(100%)の(3S)−3−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−1−カルボン酸ベンジル塩酸塩を無色油状物として得た。1H NMR(500MHz, CD3OD):
3.1−3.4(m, 5H),3.7(m, 1H),3.8(m, 1H), 4.2(m, 2H),5.2(m, 2H),7.2−7.4(m, 5H);LCMS:m/z 251(M+1)+。
(b) (3S)−4−(ブロモアセチル)−3−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−1−カルボン酸ベンジル
(3S)−3−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−1−カルボン酸ベンジル塩酸塩(0.83g,2.9mmol)をDIPEA(1.5mL,8.6mmol)と共に塩化メチレン(10mL)に溶解した。塩化ブロモアセチル(0.48g,3.0mmol)を0℃で滴下した。この混合物をRTで1時間撹拌し、次いで水(10mL)を加えた。相を相分離カラムにより分離した。有機溶液を集め、そして溶媒をエバポレーションにより除去した。1.1g(100%)の(3S)−4−(ブロモアセチル)−3−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−1−カルボン酸ベンジルを褐色油状物として得た。LCMS:m/z 370(M−1)-。
(c) (9aS)−4−オキソヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−8(1H)−カルボン酸ベンジル
(3S)−4−(ブロモアセチル)−3−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−1−カルボン酸ベンジル(1.1g,2.9 mmolをトルエン(25mL)に溶解し、生じた溶液に炭酸カリウム(4.0g,28.8mmol)を加えた。この混合物を終夜加熱還流させ、RTまで冷却し、次いで固体をろ別した。溶媒をエバポレーションにより除去し、そして生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(メタノール−塩化メチレン1%〜10%)により精製した。0.19g(23%)の(9aS)−4−オキソヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−8(1H)−カルボン酸ベンジルを無色油状物として得た。1H NMR(500MHz, CDCl3):2.6−3.0(m, 3H), 3.4−3.6(m, 2H),4.0(d,1H),4.1−4.3(m, 4H),4.5(d,1H),5.1(s, 2H),7.2−7.4(m, 5H)。
(d) (9aS)−ヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−4(3H)−オン
(9aS)−4−オキソヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−8(1H)−カルボン酸ベンジル(0.19g,0.65 mmolをエタノール(20mL)に溶解した。溶液を、10%炭素担持パラジウム(0.1g)、ギ酸(0.1g,2.2mmol)及びギ酸アンモニウム(0.2g,3.17mmol)を入れた25mLのバイアルに移した。この混合物を、マイクロ波単一ノード加熱を使用して120℃で5分間加熱した。触媒をろ別し、そして粗製(9aS)−ヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−4(3H)−オンの溶液を精製及び定量することなく次の工程で使用した。
(e) (9aS)−8−[1−(ジフェニルメチル)アゼチジン−3−イル]ヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−4(3H)−オン
1−(ジフェニルメチル)アゼチジン−3−オン(Bioorg. Med. Chem. Lett.;13;
5 2003;2191−2194を参照のこと、約0.65mmol)及び(9aS)−ヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−4(3H)−オン(0.65mmol)のメタノール(10mL)溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(125mg、2.0mmol)及び塩化亜鉛(135mg、1.0mmol)のメタノール(20mL)溶液を加えた。反応混合物をRTで15分間撹拌し、次いで溶媒をエバポレーションにより除去した。残留物を酢酸エチル(50mL)と水(20mL)との間で分配した。有機溶液をブラインで洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥した。溶媒をエバポレーションにより除去し、そして残留物をアセトニトリル(10mL)、酢酸(100mg)及び水(10mL)の混合物に溶解した。生成物を、アセトニトリル及び0.1M 酢酸アンモニウム水溶液の混合物を使用する逆相クロマトグラフィーにより精製した。適切なフラクションを合わせてロータリエバポレーターで濃縮した。水性残留物を酢酸エチルで抽出し、そして有機溶液をNa2SO4で乾燥した。溶媒をエバポレーションにより除去し、170mg(69%)の(9aS)−8−[1−(ジフェニルメチル)アゼチジン−3−イル]ヘキサヒドロピラジノ−[2,1−c][1,4]オキサジン−4(3H)−オンを得た。1H NMR(400MHz, CDCl3):1.6−1.7(m, 1H),1.8−1.9(m, 1H),2.6(d,1H),2.7−2.8(m, 2H),2.8−2.9(m, 2H),3.0(qn, 1H),3.3−3.7(m, 4H),3.9(dd, 1H),4.0−4.2(qt, 0 2H),4.4(s, 1H),4.5(dd, 1H),7.2(t, 2H),7.3(m, 4H),7.4(m, 4H);LCMS:m/z 378(M+1)+。
(f) (9aS)−8−アゼチジン−3−イルヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−4(3H)−オン
(9aS)−8−[1−(ジフェニルメチル)アゼチジン−3−イル]ヘキサヒドロピラジノ−[2,1−c][1,4]オキサジン−4(3H)−5−オン(85mg、0.22mmol)をエタノール(18mL)に溶解した
。この溶液を、エタノール(2mL)、10%炭素担持パラジウム(0.1g)、ギ酸(0.1g,2.2mmol)及びギ酸アンモニウム(0.2g,3.17mmol)を入れた25mLのバイアルに移した。この混合物を5分間120℃でマイクロ波単一ノード加熱を使用して加熱した。触媒をろ別し、そして粗製(9aS)−8−アゼチジン−3−イルヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−4(3H)−オンの溶液を精製及び定量することなく次の工程において使用した。
(9aR)−8−アゼチジン−3−イルヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−4(3H)−オン
(2R)−4−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペラジン−2−カルボン酸(1.4g,3.9mmol)をジメトキシエタン(10mL)に溶解し、そして冷却した生じた溶液にN−メチルモルホリン(0.4g,3.9mmol)、続いてクロロギ酸イソブチル(0.54g,3.9mmol)を滴下した。この混合物を0℃で20分間撹拌し、次いで混合物をろ過した。ろ液を500mLのフラスコに移し、次いで再び冷却した。水(5mL)に溶解した水素化ホウ素ナトリウム(0.22g,5.9mmol)を加え、そして外部冷却浴を外した。反応混合物をその温度がRTに達するまで撹拌して水(120mL)を加えた。この混合物を酢酸エチルで2回抽出し、そして合わせた有機溶液を乾燥し、次いでエバポレートした。生成物をカラムシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル −ヘプタン10%〜70%)により精製した。1.2g(84%)の1−tert−ブチル (2R)−2−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−1,4−ジカルボン酸4−ベンジルを無色油状物として得た。1HNMR(500MHz, CDCl3):1.4(s, 9H),2.7−3.2(b, 4H),3.5(b, 2H),3.8−4.2(m, 4H),5.1(m, 2H), 7.2−7.4(m, 5H);LCMS:m/z 349(M−1)-。
(b) (3R)−3−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−1−カルボン酸ベンジル塩酸塩
表題化合物を、1−tert−ブチル (2R)−2−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−1,4−ジカルボン酸4−ベンジルを基質として使用したこと以外は実施例12aに記載される加水分解反応プロトコルを利用することにより製造した。(収率収率100%). 1HNMR(500MHz, CD3OD):3.1−3.4(m, 5H),3.7(m, 1H),3.8(m, 1H),4.2(m, 2H),5.2(m, 2H),7.2−7.4(m, 5H);LCMS:m/z 251(M+1)+。
(c) (3R)−4−(ブロモアセチル)−3−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−1−カルボン酸ベンジル
表題化合物を、(3R)−3−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−1−カルボン酸ベンジル塩酸塩をアミンとして使用したこと以外は実施例12bに記載されるアシル化反応プロトコルを利用することにより製造した(収率100%)。LCMS:m/z 370(M−1)-。
(d) (9aR)−4−オキソヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−8(1H)−カルボン酸ベンジル
表題化合物を、(3R)−4−(ブロモアセチル)−3−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−1−カルボン酸ベンジルを基質として使用したこと以外は実施例12cに記載される環化反応プロトコルを利用することにより製造した(収率17%)。1H NMR(500MHz, CDCl3):2.6−3.0(m, 3H),3.4−3.6(m, 2H),4.0−4.3(m, 5H),4.6(d,1H),5.1−5.2(s, 2H),7.2−7.4(m, 5H);LCMS:m/z 291(M+1)+。
(e) (9aR)−ヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−4(3H)−オン
表題化合物を、(9aR)−4−オキソヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−8(1H)−カルボン酸ベンジルを基質として使用したこと以外は実施例12dに記載される還元的脱保護反応プロトコルを利用することにより製造した。粗製(9aR)−ヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−4(3H)−オンの溶液を精製及び定量することなく次の工程において使用した。
(f) (9aR)−8−[1−(ジフェニルメチル)アゼチジン−3−イル]ヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−4(3H)−オン
表題化合物を、(9aR)−ヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−4(3H)−オンをアミンとして使用したこと以外は実施例12eに記載される還元的アルキル化反応プロトコルを利用することにより製造した(収率71%)。1HNMR(400MHz, CDCl3):1.6−1.7(t, 1H), 1.8(dt, 1H),2.5−2.6(d,1H), 2.7−2.8(m, 2H),2.8−2.9(m, 2H),2.9−3.0(qn, 1H),3.3−3.4(m, 2H), 3.5(m, 1H),3.8−3.9(dd, 1H), 4.0−4.2(qt, 2H),4.2−4.3(s, 1H), 4.4−4.5(m, 1H), 7.1(m, 2H), 7.2(m, 4H), 7.4(m, 4H);LCMS:m/z 378(M+1)+。
(g) (9aR)−8−アゼチジン−3−イルヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−4(3H)−オン
表題化合物を、(9aR)−8−[1−(ジフェニルメチル)アゼチジン−3−イル]ヘキサヒドロピラジノ−[2,1−c][1,4]オキサジン−4(3H)−オンを基質として使用したこと以外は実施例12fに記載される還元的脱保護反応プロトコルを利用することにより製造した。粗製(9aR)−8−アゼチジン−3−イルヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−4(3H)−オンの溶液を精製及び定量することなく次の工程において使用した。LCMS:m/z 212(M+1)+。
1−アゼチジン−3−イル−4−(シクロプロピルカルボニル)ピペラジン
表題化合物を、シクロプロパンカルボニルクロリドをアシル化剤として使用したこと以外は実施例7bに記載されるアシル化反応プロトコルを利用することにより製造した(収率60%)。1H NMR(400MHz, CDCl3):0.7(m, 2H),0.9(m, 2H),1.6−1.7(m, 1H) 2.2−2.4(b, 4H),2.8−3.0(m, 3H), 3.4(t, 2H),3.6(b, 4H),4.4(s, 1H),7.2(t, 2H),7.2−7.3(m, 4H),7.4(d,4H);LCMS:m/z 376(M+1)+。
(b) 1−アゼチジン−3−イル−4−(シクロプロピルカルボニル)ピペラジン
表題化合物を、1−(シクロプロピルカルボニル)−4−[1−(ジフェニルメチル)アゼチジン−3−イル]ピペラジンを基質として使用したこと以外は方法12fに記載される還元的脱保護反応プロトコルを利用することにより製造した。粗製1−アゼチジン−3−イル−4−(シクロプロピルカルボニル)ピペラジンの溶液を精製及び定量することなく次の工程において使用した。LCMS:m/z 210(M+1)+。
1−アゼチジン−3−イル−4−ブチリルピペラジン
表題化合物を、ブチリルクロリドをアシル化剤として使用したこと以外は実施例7bに記載されるアシル化反応プロトコルを利用することにより製造した(収率50%)。1H NMR(400MHz, CDCl3):0.9(t, 3H),1.5−1.7(m, 4H), 2.2−2.3(m, 4H), 2.8−3.0(m, 3H),3.3(b, 2H),3.5(b, 2H),3.6(b, 2H),4.4(s, 1H),7.1−7.2(t, 2H),7.3(m, 4H),7.4(d,4H);LCMS:m/z 5 378(M+1)+。
(b) 1−アゼチジン−3−イル−4−ブチリルピペラジン
表題化合物を、1−ブチリル−4−[1−(ジフェニルメチル)アゼチジン−3−イル]ピペラジンを基質として使用したこと以外は方法12fに記載される還元的脱保護反応プロトコルを利用することにより製造した。粗製1−アゼチジン−3−イル−4−ブチリルピペラジンの溶液を精製及び定量することなく次の工程において使用した。LCMS:m/z 212(M+1)+。
1−アゼチジン−3−イル−4−イソブチリルピペラジン
表題化合物を、イソブチリルクロリドをアシル化剤として使用したこと以外は実施例7bに記載されるアシル化反応プロトコルを利用することにより製造した(収率59%)。1H NMR(400MHz, CDCl3):1.1(d,6H),2.3(m, 4H), 2.8(qn, 1H),2.9(t, 2H),3.0(qn, 1H),3.4(t, 20 2H),3.5(b, 2H),3.6(b, 2H),4.4(s, 1H), 7.2(t, 2H), 7.3(m, 4H),7.4(d,4H);LCMS:m/z 378(M+1)+。
(b) 1−アゼチジン−3−イル−4−イソブチリルピペラジン
表題化合物を、1−[1−(ジフェニルメチル)アゼチジン−3−イル]−4−イソブチリルピペラジンを基質として使用したこと以外は方法12fに記載される還元的脱保護反応プロトコルを利用することにより製造した。粗製1−アゼチジン−3−イル−4−イソブチリルピペラジンの溶液を精製及び定量することなく次の工程において使用した。LCMS:m/z 212(M+1)+。
Claims (18)
- RがC1−C3アルキルである、請求項2に記載の化合物。
- RがC1−C2アルキルである、請求項4に記載の化合物。
- RがC1−C2メトキシアルキルである、請求項2に記載の化合物。
- RがC1−C2エトキシアルキルである、請求項2に記載の化合物。
- YがC2−C3アルキルである、請求項3に記載の化合物。
- Yが−CH2−O−CH2−である、請求項3に記載の化合物。
- 化合物がS−鏡像異性体である、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
- 3−ブロモ−N−((2S)−2−(4−フルオロフェニル)−4−{3−[(8aR)−6−オキソヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル]アゼチジン−1−イル}ブチル)−N−メチル−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
3−ブロモ−N−((2S)−2−(4−フルオロフェニル)−4−{3−[(8aS)−6−オキソヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル]アゼチジン−1−イル}ブチル)−N−メチル−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
3−ブロモ−N−{(2S)−2−(4−フルオロフェニル)−4−[3−(6−オキソオクタヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−2−イル)アゼチジン−1−イル]ブチル}−N−メチル−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
3−ブロモ−N−((2S)−2−(4−フルオロフェニル)−4−{3−[(9aR)−6−オキソオクタヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−2−イル]アゼチジン−1−イル}ブチル)−N−メチル−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
3−ブロモ−N−((2S)−2−(4−フルオロフェニル)−4−{3−[(9aS)−6−オキソオクタヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−2−イル]アゼチジン−1−イル}ブチル)−N−メチル−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
3−ブロモ−N−{(2S)−2−(4−フルオロフェニル)−4−[3−(4−アセチルピペラジン−1−イル)アゼチジン−1−イル]ブチル}−N−メチル−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
3−ブロモ−N−{(2S)−2−(4−フルオロフェニル)−4−[3−(4−プロピオニルピペラジン−1−イル)アゼチジン−1−イル]ブチル}−N−メチル−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
3−ブロモ−N−{(2S)−2−(4−フルオロフェニル)−4−[3−(4−オキソヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−8(1H)−イル)アゼチジン−1−イル]ブチル}−N−メチル−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
3−ブロモ−N−((2S)−2−(4−フルオロフェニル)−4−{3−[4−(テトラヒドロフラン−2−イルカルボニル)ピペラジン−1−イル]アゼチジン−1−イル}ブチル)−N−メチル−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
3−ブロモ−N−((2S)−2−(4−フルオロフェニル)−4−{3−[4−(メトキシアセチル)ピペラジン−1−イル]アゼチジン−1−イル}ブチル)−N−メチル−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
3−ブロモ−N−{(2S)−2−(4−フルオロフェニル)−4−[3−(4−グリコロイルピペラジン−1−イル)アゼチジン−1−イル]ブチル}−N−メチル−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
3−ブロモ−N−((2S)−2−(4−フルオロフェニル)−4−{3−[(9aS)−4−オキソヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−8(1H)−イル]アゼチジン−1−イル}ブチル)−N−メチル−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
3−ブロモ−N−((2S)−2−(4−フルオロフェニル)−4−{3−[(9aR)−4−オキソヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−8(1H}−イル]アゼチジン−1−イル}ブチル)−N−メチル−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
3−ブロモ−N−[(2S)−4−{3−[4−(シクロプロピルカルボニル)ピペラジン−1−イル]アゼチジン−1−イル}−2−(4−フルオロフェニル)ブチル]−N−メチル−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
3−ブロモ−N−[(2S)−4−[3−(4−ブチリルピペラジン−1−イル)アゼチジン−1−イル]−2−(4−フルオロフェニル)ブチル]−N−メチル−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;及び
3−ブロモ−N−{(2S)−2−(4−フルオロフェニル)−4−[3−(4−イソブチリルピペラジン−1−イル)アゼチジン−1−イル]ブチル}−N−メチル−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
より選択される、請求項1に記載の化合物。 - 治療における使用のための、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物。
- 機能性胃腸障害の処置のための医薬の製造のための、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- IBSの処置のための医薬の製造のための、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 機能性消化不良の処置のための医薬の製造のための、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 活性成分として請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物、及び薬学的に許容しうる担体又は希釈剤を含む医薬製剤。
- 式(I)の化合物を製造するための方法であって、
a) 式(III)の化合物を式(IV)の化合物と反応させる工程:
b) 式(III)の化合物を式(V)の化合物と反応させる工程:
c) 式(VI)の化合物を式(VII)の化合物と反応させる工程:
を含み、ここで必要な場合は、他の官能基が保護されており、そして、
i)あらゆる保護基を除去すること;
ii)場合により薬学的に許容しうる塩を形成すること、
を含む、上記方法。 - (8aR)−2−アゼチジン−3−イルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−6(2H)−オン;
(8aR)−2−[1−(ジフェニルメチル)アゼチジン−3−イル]ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−6(2H)−オン;
(8aS)−2−アゼチジン−3−イルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−6(2H)−オン;
(8aS)−2−[1−(ジフェニルメチル)アゼチジン−3−イル]ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−6(2H)−オン;
3−ブロモ−N−[(2S)−2−(4−フルオロフェニル)−4−オキソブチル]−N−メチル−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
3−ブロモ−N− [(2S)−2−(4−フルオロフェニル)ペンタ−4−エン−1−イル]−N−メチル−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
2−アゼチジン−3−イルオクタヒドロ−6H−ピリド[1,2−a]ピラジン−6−オン;
2−[1−(ジフェニルメチル)アゼチジン−3−イル]オクタヒドロ−6H−ピリド[1,2−a]ピラジン−6−オン;
(+)−2−アゼチジン−3−イルオクタヒドロ−6H−ピリド[1,2−a]ピラジン−6−オン;
(+)−2−[1−(ジフェニルメチル)アゼチジン−3−イル]オクタヒドロ−6H−ピリド [1,2−a]ピラジン−6−オン
(−)−2−アゼチジン−3−イルオクタヒドロ−6H−ピリド[1,2−a]ピラジン−6−オン;
(−)−2−[1−(ジフェニルメチル)アゼチジン−3−イル]オクタヒドロ−6H−ピリド[1,2−a]ピラジン−6−オン;
1−アゼチジン−3−イル−4−プロピオニルピペラジン;
1−[1−(ジフェニルメチル)アゼチジン−3−イル]ピペラジン;
1−[1−(ジフェニルメチル)アゼチジン−3−イル]−4−プロピオニルピペラジン;
8−アゼチジン−3−イルヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−4(3H)−オン塩酸塩;
4−オキソヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−8(1H)−カルボン酸tert−ブチル;
ヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4] オキサジン−4(3H)−オン塩酸塩;
8−[1−(ジフェニルメチル)アゼチジン−3−イル]ヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−4(3H)−オン;
1−アゼチジン−3−イル−4−(テトラヒドロフラン−2−イルカルボニル)ピペラジン;
1−[1−(ジフェニルメチル)アゼチジン−3−イル]−4−(テトラヒドロフラン−2−イルカルボニル)ピペラジン;
1−アゼチジン−3−イル−4−(メトキシアセチル)ピペラジン;
1−[1−(ジフェニルメチル)アゼチジン−3−イル]−4−(メトキシアセチル)ピペラジン;
2−(4−アゼチジン−3−イルピペラジン−1−イル)−2−オキソエタノール
2−{4−[1−(ジフェニルメチル)アゼチジン−3−イル]ピペラジン−1−イル}−2−オキソエタノール;
(9aS)−8−アゼチジン−3−イルヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−4(3H)−オン;
(3S)−3−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−1−カルボン酸ベンジル塩酸塩;
(3S)−4−(ブロモアセチル)−3−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−1−カルボン酸ベンジル;
(9aS)−4−オキソヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−8(1H)−カルボン酸ベンジル;
(9aS)−ヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−4(3H)−オン;
(9aS)−8−[1−(ジフェニルメチル)アゼチジン−3−イル]ヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−4(3H)−オン;
(9aS)−8−アゼチジン−3−イルヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−4(3H)−オン;
(9aR)−8−アゼチジン−3−イルヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−4(3H)−オン;
1−tert−ブチル (2R)−2−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−1,4−ジカルボン酸4−ベンジル;
(3R)−3−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−1−カルボン酸ベンジル塩酸塩;
(3R)−4−(ブロモアセチル)−3−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−1−カルボン酸ベンジル;
(9aR)−4−オキソヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−8(1H)−カルボン酸ベンジル;
(9aR)−ヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−4(3H)−オン;
(9aR)−8−[1−(ジフェニルメチル)アゼチジン−3−イル]ヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−4(3H)−オン;
(9aR)−8−アゼチジン−3−イルヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−4(3H)−オン;
1−アゼチジン−3−イル−4−(シクロプロピルカルボニル)ピペラジン;
1−(シクロプロピルカルボニル)−4−[1−(ジフェニルメチル)アゼチジン−3−イル]ピペラジン;
1−アゼチジン−3−イル−4−(シクロプロピルカルボニル)ピペラジン;
1−アゼチジン−3−イル−4−ブチリルピペラジン;
1−ブチリル−4−[1−(ジフェニルメチル)アゼチジン−3−イル]ピペラジン;
1−アゼチジン−3−イル−4−ブチリルピペラジン;
1−アゼチジン−3−イル−4−イソブチリルピペラジン;
1−[1−(ジフェニルメチル)アゼチジン−3−イル]−4−イソブチリルピペラジン;及び
1−アゼチジン−3−イル−4−イソブチリルピペラジン
より選択される化合物。
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