JP2009510055A5

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Publication number: JP2009510055A5
Application number: JP2008533288A
Authority: JP
Filing date: 2006-09-27
Publication date: 2009-11-12
Anticipated expiration: 2026-09-27

Description

本発明の一実施態様において、ＲはC₁−C₄アルキル；C₁−C₄メトキシアルキル；C₁−C₄エトキシアルキル；C₁−C₄ヒドロキシアルキル；テトラヒドロフラン−2−イル；テトラヒドロフラン−3−イル；テトラヒドロピラン−2−イル；テトラヒドロピラン−3−イル；又はテトラヒドロピラン−4−イルである。本発明のさらなる実施態様において、ＲはC₁−C₂アルキルである。さらに別の実施態様において、ＲはC₁−C₃アルキルである。別の実施態様において、Ｒはシクロプロピルである。本発明の別の実施態様において、ＲはC₁−C₂メトキシアルキルである。本発明の別の実施態様において、ＲはC₁−C₂エトキシアルキルである。

方法３
3−ブロモ−N−[(2S)−2−(4−フルオロフェニル)−4−オキソブチル]−N−メチル−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド

(a) 3−ブロモ−N−[(2S)−2−(4−フルオロフェニル)ペンタ−4−エン−1−イル]−N−メチル−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
[(2S)−2−(4−フルオロフェニル)ペンタ−4−エン−1−イル]メチルアミン(Bioorg. Med. Chem. Lett；2001；265−270を参照のこと；0.54ｇ，2.8mmol)及び3−ブロモ−5−トリフルオロメチル安息香酸(0.81ｇ，3.0mmol)のDMF(７mL)溶液に、TBTU(0.96ｇ，3.0mmol)及びDIPEA(1.41ｇ，10.9mmol)を加えた。反応混合物を窒素下で終夜RTにて撹拌し、次いで酢酸エチルとNaHCO₃水溶液との間で分配した。水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機溶液を水で２回洗浄し、次いで相分離カラムにより乾燥した。溶媒をエバポレーションにより除去し、そして生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘプタン10％〜17％)により精製した。0.86ｇ(68％)の3−ブロモ−N−[(2S)−2−(4−フルオロフェニル)ペンタ−4−エン−1−イル]−N−メチル−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミドを得た。¹H NMR(500MHz, CDCl₃)：2.1−3.8(cm,8H),4.9−5.1(m, 2H), 5.5−5.8(m, 1H),6.8−7.4(cm,6H),7.8(s, 1H)。
(b) 3−ブロモ−N−[(2S)−2−(4−フルオロフェニル)−4−オキソブチル]−N−メチル−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
3−ブロモ−N−[(2S)−2−(4−フルオロフェニル)ペンタ−4−エン−1−イル]−N−メ
チル−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(0.86ｇ，1.9mmol)のアセトン(45mL)溶液に、OsO₄(t−ブチルアルコール中2.5％、0.49mL,0.039mmol)及び4−メチルモルホリン−4−オキシド(0.41ｇ，3.5mmol)を加えた。この溶液を窒素下でRTにて終夜撹拌し、次いでNaHSO₃の水溶液(39％, 45mL)を加えた。混合物を２時間撹拌し、水で希釈し、次いで塩化メチレンで２回抽出した。合わせた有機溶液を相分離カラムにより分離し、そして溶媒をエバポレーションにより除去した。残留物(1.08ｇ)をTHF(18mL)及び水(4.5mL)に溶解し、そして生じた溶液にNaIO₄(0.73ｇ，3.4mmol)を加えた。この混合物を窒素下で終夜RTにて撹拌した。混合物を塩化メチレンと水との間で分配した。水相を塩化メチレン抽出し、次いで合わせた有機溶液をブラインで洗浄し、そして相分離カラムにより分離した。溶媒をエバポレーションにより除去して、0.78ｇ(90％)の表題化合物を得た。¹HNMR(500MHz, CDCl₃)：2.4−4.4(cm,8H),6.8−7.8(cm,7H),9.8(s, 1H)；LCMS：m/z 447(M−1)⁺。

方法13
(9aR)−8−アゼチジン−3−イルヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−4(3H)
−オン

(a) 1−tert−ブチル (2R)−2−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−1,4−ジカルボン酸4−ベンジル
(2R)−4−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペラジン−2−カルボン酸(1.4ｇ，3.9mmol)をジメトキシエタン(10mL)に溶解し、そして冷却した生じた溶液にN−メチルモルホリン(0.4ｇ，3.9mmol)、続いてクロロギ酸イソブチル(0.54ｇ，3.9mmol)を滴下した。この混合物を０℃で20分間撹拌し、次いで混合物をろ過した。ろ液を500mLのフラスコに移し、次いで再び冷却した。水(5mL)に溶解した水素化ホウ素ナトリウム(0.22ｇ，5.9mmol)を加え、そして外部冷却浴を外した。反応混合物をその温度がRTに達するまで撹拌して水(120mL)を加えた。この混合物を酢酸エチルで３回抽出し、そして合わせた有機溶液を乾燥し、次いでエバポレートした。生成物をカラムシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル −ヘプタン10％〜70％)により精製した。1.2ｇ(84％)の1−tert−ブチル (2R)−2−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−1,4−ジカルボン酸4−ベンジルを無色油状物として得た。¹HNMR(500MHz, CDCl₃)：1.4(s, 9H),2.7−3.2(b, 4H),3.5
(b, 2H),3.8−4.2(m, 4H),5.1(m, 2H), 7.2−7.4(m, 5H)；LCMS：m/z 349(M−1)^-。
(b) (3R)−3−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−1−カルボン酸ベンジル塩酸塩
表題化合物を、1−tert−ブチル (2R)−2−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−1,4−ジカルボン酸4−ベンジルを基質として使用したこと以外は実施例12aに記載される加水分解反応プロトコルを利用することにより製造した。(収率収率100％). ¹HNMR(500MHz, CD₃OD)：3.1−3.4(m, 5H),3.7(m, 1H),3.8(m, 1H),4.2(m, 2H),5.2(m, 2H),7.2−7.4(m, 5H)；LCMS：m/z 251(M+1)⁺。
(c) (3R)−4−(ブロモアセチル)−3−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−1−カルボン酸ベ
ンジル
表題化合物を、(3R)−3−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−1−カルボン酸ベンジル塩酸塩をアミンとして使用したこと以外は実施例12bに記載されるアシル化反応プロトコルを利用することにより製造した(収率100％)。LCMS：m/z 370(M−1)^-。
(d) (9aR)−4−オキソヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−8(1H)−カルボン酸ベンジル
表題化合物を、(3R)−4−(ブロモアセチル)−3−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−1−カルボン酸ベンジルを基質として使用したこと以外は実施例12cに記載される環化反応プロトコルを利用することにより製造した(収率17％)。¹H NMR(500MHz, CDCl₃)：2.6−3.0(m, 3H),3.4−3.6(m, 2H),4.0−4.3(m, 5H),4.6(d,1H),5.1−5.2(s, 2H),7.2−7.4(m, 5H)；LCMS：m/z 291(M+1)⁺。
(e) (9aR)−ヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−4(3H)−オン
表題化合物を、(9aR)−4−オキソヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−8(1H)−カルボン酸ベンジルを基質として使用したこと以外は実施例12dに記載される還元的脱保護反応プロトコルを利用することにより製造した。粗製(9aR)−ヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−4(3H)−オンの溶液を精製及び定量することなく次の工程において使用した。
(f) (9aR)−8−[1−(ジフェニルメチル)アゼチジン−3−イル]ヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−4(3H)−オン
表題化合物を、(9aR)−ヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−4(3H)−オンをアミンとして使用したこと以外は実施例12eに記載される還元的アルキル化反応プロトコルを利用することにより製造した(収率71％)。¹HNMR(400MHz, CDCl₃)：1.6−1.7(t, 1H), 1.8(dt, 1H),2.5−2.6(d,1H), 2.7−2.8(m, 2H),2.8−2.9(m, 2H),2.9−3.0(qn, 1H),3.3−3.4(m, 2H), 3.5(m, 1H),3.8−3.9(dd, 1H), 4.0−4.2(qt, 2H),4.2−4.3(s, 1H), 4.4−4.5(m, 1H), 7.1(m, 2H), 7.2(m, 4H), 7.4(m, 4H)；LCMS：m/z 378(M+1)⁺。
(g) (9aR)−8−アゼチジン−3−イルヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−4(3H)−オン
表題化合物を、(9aR)−8−[1−(ジフェニルメチル)アゼチジン−3−イル]ヘキサヒドロピラジノ−[2,1−c][1,4]オキサジン−4(3H)−オンを基質として使用したこと以外は実施例12fに記載される還元的脱保護反応プロトコルを利用することにより製造した。粗製(9aR)−8−アゼチジン−3−イルヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−4(3H)−オンの溶液を精製及び定量することなく次の工程において使用した。LCMS：m/z 212(M+1)⁺。