JPH0517434A - ベンズアミド誘導体 - Google Patents
ベンズアミド誘導体Info
- Publication number
- JPH0517434A JPH0517434A JP3326308A JP32630891A JPH0517434A JP H0517434 A JPH0517434 A JP H0517434A JP 3326308 A JP3326308 A JP 3326308A JP 32630891 A JP32630891 A JP 32630891A JP H0517434 A JPH0517434 A JP H0517434A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- amino
- ethyl
- nmr
- chloroform
- added
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【構成】 一般式
（式中Ｒ１は水素又はハロゲン原子を置換していてもよ
い低級アルキル基、アラルキル基を、Ｒ２は水素または
低級アルキル基を示す）で示されるベンズアミド誘導体 【効果】 この発明の新規ベンズアミド誘導体は消化管
運動機能促進作用を有し、医薬として有用である。
い低級アルキル基、アラルキル基を、Ｒ２は水素または
低級アルキル基を示す）で示されるベンズアミド誘導体 【効果】 この発明の新規ベンズアミド誘導体は消化管
運動機能促進作用を有し、医薬として有用である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】この発明は、消化管運動機能促進
作用を有する新規ベンズアミド誘導体に関するものであ
る。
作用を有する新規ベンズアミド誘導体に関するものであ
る。
【０００２】
【従来の技術】消化管、特に胃の運動機能を促進する性
質を持っている化合物として広く知られているものに、
４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（（２−ジエチルアミ
ノ）エチル）−２−メトキシベンズアミド（一般名メト
クロプラミド）があり、また、
質を持っている化合物として広く知られているものに、
４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（（２−ジエチルアミ
ノ）エチル）−２−メトキシベンズアミド（一般名メト
クロプラミド）があり、また、
【０００３】消化管運動賦活調整剤として、慢性胃炎、
胃切除後症候群に伴う消化器症状、逆流性食道炎、偽性
腸閉塞の症状の治療に使用されている（±）４−アミノ
−５−クロロ−Ｎ−（（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−（３−
（ｐ−フルオロフェノキシ）プロピル）−３−メトキシ
−４−ピペリジル）−ｏ−アニスアミド（一般名シサプ
リド）なる化合物がある。
胃切除後症候群に伴う消化器症状、逆流性食道炎、偽性
腸閉塞の症状の治療に使用されている（±）４−アミノ
−５−クロロ−Ｎ−（（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−（３−
（ｐ−フルオロフェノキシ）プロピル）−３−メトキシ
−４−ピペリジル）−ｏ−アニスアミド（一般名シサプ
リド）なる化合物がある。
【０００４】メトクロプラミドは、中枢神経への作用の
ために錐体外路症状その他好ましくない症状を誘発する
性質を持っていることが知られている。また、シサプリ
ドについても錐体外路症状、とりわけパーキンソン症状
が現れることが最近になって解ってきている。消化管か
らの吸収が良好であって、中枢性の少ない薬物の出現が
望まれるところであり、そのための探索が試行錯誤で行
われている実情にある。
ために錐体外路症状その他好ましくない症状を誘発する
性質を持っていることが知られている。また、シサプリ
ドについても錐体外路症状、とりわけパーキンソン症状
が現れることが最近になって解ってきている。消化管か
らの吸収が良好であって、中枢性の少ない薬物の出現が
望まれるところであり、そのための探索が試行錯誤で行
われている実情にある。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、中枢へ
の作用が無いか、あるいはその作用が極めて弱いもので
あって、消化管とりわけ胃の運動機能を高める作用を持
っているベンズアミド誘導体の新規化合物を提供するも
のである。本発明によって提供される新規ベンズアミド
誘導体は次の一般式で示される
の作用が無いか、あるいはその作用が極めて弱いもので
あって、消化管とりわけ胃の運動機能を高める作用を持
っているベンズアミド誘導体の新規化合物を提供するも
のである。本発明によって提供される新規ベンズアミド
誘導体は次の一般式で示される
【化１】
（Ｒ１は、Ｈ又はハロゲン原子を置換していてもよい低
級アルキル基、アラルキル基を、Ｒ２はＨ又は低級アル
キル基を示す。）
級アルキル基、アラルキル基を、Ｒ２はＨ又は低級アル
キル基を示す。）
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明の目的化合物（化
１）は、次のようにして造られる。即ち、４−アミノ−
５−クロロ−２−メトキシ安息香酸に、式
１）は、次のようにして造られる。即ち、４−アミノ−
５−クロロ−２−メトキシ安息香酸に、式
【化４】
【０００７】（Ｒ１，Ｒ２は前記と同じ）で示される化
合物を反応させる。ここにおいて、化４におけるＲ１と
して挙げられるハロゲン原子を置換していてもよい低級
アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピルなどの低級アルキル基やフッ素原子、クロル原
子、ブロム原子などを置換した低級アルキル基（例えば
モノフルオロエチル、ジフルオロエチル、モノクロロメ
チル、モノクロロエチル、モノブロモエチルなど）であ
り、アラルキル基としてはベンジル、メトキシベンジ
ル、ジフェニルメチル、クロロベンジルなどである。Ｒ
２における低級アルキル基としては、メチル、エチルな
どである。Ｒ１，Ｒ２が共に水素原子である化合物が本
発明目的化合物に含まれていることは勿論である。ここ
において、反応はＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジ
イミド（ＤＣＣ）、１，１’−スルフィニルジイミダゾ
ール、１，１’−カルボニルジイミダゾールなどの縮合
剤の存在下に行うか、または、４−アミノ−５−クロロ
−２−メトキシ安息香酸の反応性誘導体、例えば酸ハラ
イド、活性エステル、酸無水物などを用いて化４で示さ
れる３−アミノ−ピロリジン誘導体と反応させることに
よって行われる。
合物を反応させる。ここにおいて、化４におけるＲ１と
して挙げられるハロゲン原子を置換していてもよい低級
アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピルなどの低級アルキル基やフッ素原子、クロル原
子、ブロム原子などを置換した低級アルキル基（例えば
モノフルオロエチル、ジフルオロエチル、モノクロロメ
チル、モノクロロエチル、モノブロモエチルなど）であ
り、アラルキル基としてはベンジル、メトキシベンジ
ル、ジフェニルメチル、クロロベンジルなどである。Ｒ
２における低級アルキル基としては、メチル、エチルな
どである。Ｒ１，Ｒ２が共に水素原子である化合物が本
発明目的化合物に含まれていることは勿論である。ここ
において、反応はＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジ
イミド（ＤＣＣ）、１，１’−スルフィニルジイミダゾ
ール、１，１’−カルボニルジイミダゾールなどの縮合
剤の存在下に行うか、または、４−アミノ−５−クロロ
−２−メトキシ安息香酸の反応性誘導体、例えば酸ハラ
イド、活性エステル、酸無水物などを用いて化４で示さ
れる３−アミノ−ピロリジン誘導体と反応させることに
よって行われる。
【０００８】反応に際し、使用される溶媒としては、反
応に関与しないものであれば種類を問わないが、好適に
はテトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエ
ン、石油系炭化水素（ヘキサン、オクタン、石油ベンジ
ンなど）ジメチルホルムアミド、ピリジン、トリエチル
アミン、アセトニトリル、クロロホルムなどのアミン及
びアシル化試薬に対し不活性な溶媒を使用する。
応に関与しないものであれば種類を問わないが、好適に
はテトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエ
ン、石油系炭化水素（ヘキサン、オクタン、石油ベンジ
ンなど）ジメチルホルムアミド、ピリジン、トリエチル
アミン、アセトニトリル、クロロホルムなどのアミン及
びアシル化試薬に対し不活性な溶媒を使用する。
【０００９】酸ハライドを原料として使用する場合に
は、ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン等
の第三級アミンを共存させると、反応の進行が良好とな
る。本発明で使用される原料化合物、化４はピロリジン
環の３位、５位（又は２位、４位）の炭素原子が不斉に
なっているので立体構造を異にする化合物が合計４個存
在するが、これらは本発明の目的化合物に含まれる。
は、ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン等
の第三級アミンを共存させると、反応の進行が良好とな
る。本発明で使用される原料化合物、化４はピロリジン
環の３位、５位（又は２位、４位）の炭素原子が不斉に
なっているので立体構造を異にする化合物が合計４個存
在するが、これらは本発明の目的化合物に含まれる。
【００１０】本発明目的化合物は窒素原子を含んでいる
ので当然のことながら各種の酸と付加塩をつくるが医薬
として許容されるものが含まれるところ、塩酸塩、硫酸
塩、ヨー化水素酸塩、炭酸塩などの鉱酸との付加塩、メ
タンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ベンゼンス
ルホン酸、乳酸、コハク酸、酒石酸、フマール酸、クエ
ン酸などの有機酸との付加塩があげられる。かくて得ら
れる本発明目的化合物は、消化管、とりわけ胃の排泄運
動を促進する作用を備えているが、中枢神経系へ作用す
る性質を持っていないか、その性質が極めて弱いという
特徴を備えているものである。
ので当然のことながら各種の酸と付加塩をつくるが医薬
として許容されるものが含まれるところ、塩酸塩、硫酸
塩、ヨー化水素酸塩、炭酸塩などの鉱酸との付加塩、メ
タンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ベンゼンス
ルホン酸、乳酸、コハク酸、酒石酸、フマール酸、クエ
ン酸などの有機酸との付加塩があげられる。かくて得ら
れる本発明目的化合物は、消化管、とりわけ胃の排泄運
動を促進する作用を備えているが、中枢神経系へ作用す
る性質を持っていないか、その性質が極めて弱いという
特徴を備えているものである。
【００１１】尚、本発明目的化合物の有用性に関するテ
ストは次の方法に従って行われた。 １）胃の排泄運動促進作用 マウス（体重２０ｇ前後）に、実施例で得た化合物を水
に溶かし、３ｍｇ／ｋｇの割合で経口投与し、３０分後
に０．０５％フェノールレッドを含有する１．５％カル
ボキシメチルセルロース水溶液０．１ｍｌを経口投与し
た。１５分後に胃を摘出し、胃内に残存するフェノール
レッドの量を測定し排出量を求めた。コントロールにつ
いても同様にして排出量を求め、以下の計算式より促進
率を求めた。 コントロールについては、薬物の代わりに水を投与した
ほかは上記したとおりである。
ストは次の方法に従って行われた。 １）胃の排泄運動促進作用 マウス（体重２０ｇ前後）に、実施例で得た化合物を水
に溶かし、３ｍｇ／ｋｇの割合で経口投与し、３０分後
に０．０５％フェノールレッドを含有する１．５％カル
ボキシメチルセルロース水溶液０．１ｍｌを経口投与し
た。１５分後に胃を摘出し、胃内に残存するフェノール
レッドの量を測定し排出量を求めた。コントロールにつ
いても同様にして排出量を求め、以下の計算式より促進
率を求めた。 コントロールについては、薬物の代わりに水を投与した
ほかは上記したとおりである。
【００１２】２）アポモルフィン誘発嘔吐に対する作用
雑種成犬（体重１０ｋｇ前後）に、実施例で得た化合物
を水に溶かし、０．１ｍｇ／ｋｇの割合で皮下投与し、
３０分後にアポモルフィン０．１ｍｇ／ｋｇを皮下投与
した。嘔吐出現までの時間（潜伏時間）、嘔吐回数およ
び嘔吐持続時間を測定し、嘔吐に対する作用の指標とし
た。コントロールについては薬物溶液の代わりに生理食
塩水を皮下投与したほかは薬物投与群と同様に処理し
た。
を水に溶かし、０．１ｍｇ／ｋｇの割合で皮下投与し、
３０分後にアポモルフィン０．１ｍｇ／ｋｇを皮下投与
した。嘔吐出現までの時間（潜伏時間）、嘔吐回数およ
び嘔吐持続時間を測定し、嘔吐に対する作用の指標とし
た。コントロールについては薬物溶液の代わりに生理食
塩水を皮下投与したほかは薬物投与群と同様に処理し
た。
【００１３】
【実施例１】４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ安
息香酸１．００ｇ、３−アミノ−１−エチルー５−ヒド
ロキシメチルピロリジン０．７５ｇ、１−ヒドロキシ−
１Ｈ−ベンゾトリアゾール−水和物０．８３ｇ、ジシク
ロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）１．１３ｇ、テト
ラヒドロフラン（ＴＨＦ）１５ｍｌ、ジメチルホルムア
ミド（ＤＭＦ）２ｍｌの混合物を室温で１４時間攪拌
後、ジシクロヘキシルウレア（ＤＣＵ）を瀘別し減圧濃
縮したものに希塩酸を加えクロロホルムで２回洗浄し
た。水溶液を重曹でアルカリ性としてクロロホルムで２
回抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾
燥した。減圧濃縮後トルエンを加え結晶化し濾取した。
これをイソプロピルアルコール中でＨＣｌガスを吹きこ
み塩酸塩とし、析出した結晶を濾取して４−アミノ−５
−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（１−エチル−５−ヒド
ロキシメチルピロリジン−３−イル）ベンズアミド塩酸
塩（表３の実施例１の化合物）１．０５ｇを得た。
息香酸１．００ｇ、３−アミノ−１−エチルー５−ヒド
ロキシメチルピロリジン０．７５ｇ、１−ヒドロキシ−
１Ｈ−ベンゾトリアゾール−水和物０．８３ｇ、ジシク
ロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）１．１３ｇ、テト
ラヒドロフラン（ＴＨＦ）１５ｍｌ、ジメチルホルムア
ミド（ＤＭＦ）２ｍｌの混合物を室温で１４時間攪拌
後、ジシクロヘキシルウレア（ＤＣＵ）を瀘別し減圧濃
縮したものに希塩酸を加えクロロホルムで２回洗浄し
た。水溶液を重曹でアルカリ性としてクロロホルムで２
回抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾
燥した。減圧濃縮後トルエンを加え結晶化し濾取した。
これをイソプロピルアルコール中でＨＣｌガスを吹きこ
み塩酸塩とし、析出した結晶を濾取して４−アミノ−５
−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（１−エチル−５−ヒド
ロキシメチルピロリジン−３−イル）ベンズアミド塩酸
塩（表３の実施例１の化合物）１．０５ｇを得た。
【００１４】
【実施例２〜９】実施例１に従って表３の実施例２〜９
の塩酸塩化合物を得た。
の塩酸塩化合物を得た。
【表３】
【００１５】
【実施例１０】４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ
−Ｎ−（１−ジフェニルメチル−５−ヒドロキシメチル
ピロリジン−３−イル）ベンズアミド塩酸塩（表中実施
例７の化合物）のメタノール溶液に、５％パラジウムカ
ーボン０．２８ｇを加え常圧常温で水素添加を行った。
６３ｍｌの水素が消費された時点で反応を止め触媒を濾
別し減圧濃縮すると結晶化した。アセトンで分散洗い
し、得られた粗結晶をエタノールで再結晶して４−アミ
ノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（５−ヒドロキシ
メチルピロリジン−３−イル）ベンズアミド塩酸塩（表
３の実施例１０の化合物）０．４６ｇを得た。
−Ｎ−（１−ジフェニルメチル−５−ヒドロキシメチル
ピロリジン−３−イル）ベンズアミド塩酸塩（表中実施
例７の化合物）のメタノール溶液に、５％パラジウムカ
ーボン０．２８ｇを加え常圧常温で水素添加を行った。
６３ｍｌの水素が消費された時点で反応を止め触媒を濾
別し減圧濃縮すると結晶化した。アセトンで分散洗い
し、得られた粗結晶をエタノールで再結晶して４−アミ
ノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（５−ヒドロキシ
メチルピロリジン−３−イル）ベンズアミド塩酸塩（表
３の実施例１０の化合物）０．４６ｇを得た。
【００１６】
【実施例１１】４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ
安息香酸２８．０ｇをクロロホルム３００ｍｌに懸濁
し、水冷下、（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−エチル
−２−ヒドロキシメチルピロリジン２０ｇをクロロホル
ム２０ｍｌに溶かし、滴下した。３０分攪拌したのち、
１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−水和物
２．１２ｇを投入し、ＤＣＣ３０ｇをクロロホルム３０
ｍｌに溶かしたものを滴下した。水冷却下に１４時間攪
拌し、析出したＤＣＵを濾別後、クロロホルム層を水洗
し、希塩酸を加えた。得た水層をクロロホルムで洗浄
し、炭酸カリウムを加え中和した。クロロホルムを加え
て抽出し、クロロホルム層を水洗、乾燥し、減圧濃縮し
た。残渣にアセトン６０ｍｌを加え、氷水冷却し、析出
した結晶を濾取し、アセトンで再結晶し、（２’Ｓ，
４’Ｓ）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ
−（Ｎ’−エチル−２’−ヒドロキシメチルピロリジン
−４’−イル）ベンズアミドバーゼ（塩基）を得た。得
量２６．３ｇ ｍｐ１１３〜１１４℃ 又このものは酢酸エチル、メチルエチルケトンで再結晶
を行った場合ｍｐ１３７〜１３８℃であった。
安息香酸２８．０ｇをクロロホルム３００ｍｌに懸濁
し、水冷下、（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−エチル
−２−ヒドロキシメチルピロリジン２０ｇをクロロホル
ム２０ｍｌに溶かし、滴下した。３０分攪拌したのち、
１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−水和物
２．１２ｇを投入し、ＤＣＣ３０ｇをクロロホルム３０
ｍｌに溶かしたものを滴下した。水冷却下に１４時間攪
拌し、析出したＤＣＵを濾別後、クロロホルム層を水洗
し、希塩酸を加えた。得た水層をクロロホルムで洗浄
し、炭酸カリウムを加え中和した。クロロホルムを加え
て抽出し、クロロホルム層を水洗、乾燥し、減圧濃縮し
た。残渣にアセトン６０ｍｌを加え、氷水冷却し、析出
した結晶を濾取し、アセトンで再結晶し、（２’Ｓ，
４’Ｓ）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ
−（Ｎ’−エチル−２’−ヒドロキシメチルピロリジン
−４’−イル）ベンズアミドバーゼ（塩基）を得た。得
量２６．３ｇ ｍｐ１１３〜１１４℃ 又このものは酢酸エチル、メチルエチルケトンで再結晶
を行った場合ｍｐ１３７〜１３８℃であった。
【００１７】ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭ
Ｓ，ｐｐｍ）：１．０５（３Ｈ，ｔ） １．４〜３．８
（１０Ｈ） ３．８３（３Ｈ，ｓ） ４．２〜４．８
（３Ｈ）６．２７（１Ｈ，ｓ） ８．０７（１Ｈ，ｓ）
８．１７（１Ｈ，ｄ） ［α］Ｄ ２０＝−２８．３９（Ｃ＝１ ＭｅＯＨ）
Ｓ，ｐｐｍ）：１．０５（３Ｈ，ｔ） １．４〜３．８
（１０Ｈ） ３．８３（３Ｈ，ｓ） ４．２〜４．８
（３Ｈ）６．２７（１Ｈ，ｓ） ８．０７（１Ｈ，ｓ）
８．１７（１Ｈ，ｄ） ［α］Ｄ ２０＝−２８．３９（Ｃ＝１ ＭｅＯＨ）
【００１８】このものをイソプロピルアルコール中でＨ
Ｃｌガスを吹き込み塩酸塩とし、当該化合物塩酸塩を得
た。当該化合物塩酸塩は、吸湿性のためか、外気湿度の
変化で含水率が変化する。その一例を示すと、当該化合
物塩酸塩を温風乾燥（６０℃で一夜）し、相対湿度を７
５％に調整したデシケーター中に２４時間保存したもの
につき、カールフッシャー法にて水分測定を行ったとこ
ろ、４．００％の水分含量を示した。 ｍｐ１６８〜１６９℃ ［α］Ｄ２０＝−１１．３（Ｃ
＝１，Ｈ２Ｏ）
Ｃｌガスを吹き込み塩酸塩とし、当該化合物塩酸塩を得
た。当該化合物塩酸塩は、吸湿性のためか、外気湿度の
変化で含水率が変化する。その一例を示すと、当該化合
物塩酸塩を温風乾燥（６０℃で一夜）し、相対湿度を７
５％に調整したデシケーター中に２４時間保存したもの
につき、カールフッシャー法にて水分測定を行ったとこ
ろ、４．００％の水分含量を示した。 ｍｐ１６８〜１６９℃ ［α］Ｄ２０＝−１１．３（Ｃ
＝１，Ｈ２Ｏ）
【００１９】
【実施例１２】４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ
安息香酸２．０ｇをクロロホルム１０ｍｌに溶かし、ト
リエチルアミン１．２ｇを加え、氷−食塩で冷やしなが
らクロル炭酸エチル１．２９ｇを滴下し、−１０℃で１
時間攪拌した。−４５℃で、（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミ
ノ−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシメチルピロリジン１．
７２ｇをクロロホルム３ｍｌに溶かして滴下した。徐々
に温度を上げ−１０℃で２時間、−５℃で２時間反応さ
せ、そのあと内温が室温になるまで攪拌を続けた。反応
混合物を氷水に注ぎ、クロロホルム層に希塩酸を加え、
水層をクロロホルムで洗浄し、水層を炭酸カリウムで中
和し、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を水
洗、乾燥、濃縮し、油状物を得た。アセトンを加えて結
晶化し（２’Ｓ，４’Ｓ）−４−アミノ−５−クロロ−
２−メトキシ−Ｎ−（Ｎ’−エチル−２’−ヒドロキシ
メチルピロリジン−４’−イル）ベンズアミドバーゼ
（塩基）を得た。得量１．５２ｇ。 このものの、ｍ
ｐ、ＮＭＲ、［α］Ｄ ２０は実施例１１上段で得たバー
ゼ（塩基）のそれと一致した。
安息香酸２．０ｇをクロロホルム１０ｍｌに溶かし、ト
リエチルアミン１．２ｇを加え、氷−食塩で冷やしなが
らクロル炭酸エチル１．２９ｇを滴下し、−１０℃で１
時間攪拌した。−４５℃で、（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミ
ノ−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシメチルピロリジン１．
７２ｇをクロロホルム３ｍｌに溶かして滴下した。徐々
に温度を上げ−１０℃で２時間、−５℃で２時間反応さ
せ、そのあと内温が室温になるまで攪拌を続けた。反応
混合物を氷水に注ぎ、クロロホルム層に希塩酸を加え、
水層をクロロホルムで洗浄し、水層を炭酸カリウムで中
和し、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を水
洗、乾燥、濃縮し、油状物を得た。アセトンを加えて結
晶化し（２’Ｓ，４’Ｓ）−４−アミノ−５−クロロ−
２−メトキシ−Ｎ−（Ｎ’−エチル−２’−ヒドロキシ
メチルピロリジン−４’−イル）ベンズアミドバーゼ
（塩基）を得た。得量１．５２ｇ。 このものの、ｍ
ｐ、ＮＭＲ、［α］Ｄ ２０は実施例１１上段で得たバー
ゼ（塩基）のそれと一致した。
【００２０】
【実施例１３】４−アセチルアミノ−５−クロロ−２−
メトキシ安息香酸４．００ｇをクロロホルム２０ｍｌに
懸濁し、トリエチルアミン１．９９ｇを加え、氷水冷却
下、クロル炭酸エチル２．１４ｇを滴下した。１５分後
（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−エチル−２−ヒドロ
キシメチルピロリジン２．６０ｇをクロロホルム３ｍｌ
に溶かして滴下した。室温で１４時間攪拌反応した。反
応液を水洗し、希塩酸を加え、水層を取り出しクロロホ
ルムで洗った後、炭酸カリウムで中和した。クロロホル
ムで抽出し、該クロロホルム層を水洗、乾燥したのち、
減圧濃縮し、（２’Ｓ，４’Ｓ）−４−アセチルアミノ
−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（Ｎ’−エチル−
２’−ヒドロキシメチルピロリジン−４’−イル）ベン
ズアミドバーゼ（塩基）の油状物を得た。得量５．６８
ｇ。このものをイソプロピルアルコール中でＨＣｌガス
を吹き込み塩酸塩に変え、エタノールで再結晶し、当該
化合物の塩酸塩を得た。得量３．３９ｇ。 ｍｐ２３５
〜２３８℃。 ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ＴＭＳ，ｐｐ
ｍ）：１．２８（３Ｈ，ｔ） １．５〜４．３（９Ｈ）
２．１５（３Ｈ，ｓ） ３．８８（３Ｈ，ｓ）４．７
（１Ｈ，ブロード） ５．５（１Ｈ，ブロード） ７．
７７（１Ｈ，ｓ）７．８０（１Ｈ，ｓ） ８．５３（１
Ｈ，ｄ） ９．５０（１Ｈ，ｓ）１０．９（１Ｈ，ブロ
ード）
メトキシ安息香酸４．００ｇをクロロホルム２０ｍｌに
懸濁し、トリエチルアミン１．９９ｇを加え、氷水冷却
下、クロル炭酸エチル２．１４ｇを滴下した。１５分後
（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−エチル−２−ヒドロ
キシメチルピロリジン２．６０ｇをクロロホルム３ｍｌ
に溶かして滴下した。室温で１４時間攪拌反応した。反
応液を水洗し、希塩酸を加え、水層を取り出しクロロホ
ルムで洗った後、炭酸カリウムで中和した。クロロホル
ムで抽出し、該クロロホルム層を水洗、乾燥したのち、
減圧濃縮し、（２’Ｓ，４’Ｓ）−４−アセチルアミノ
−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（Ｎ’−エチル−
２’−ヒドロキシメチルピロリジン−４’−イル）ベン
ズアミドバーゼ（塩基）の油状物を得た。得量５．６８
ｇ。このものをイソプロピルアルコール中でＨＣｌガス
を吹き込み塩酸塩に変え、エタノールで再結晶し、当該
化合物の塩酸塩を得た。得量３．３９ｇ。 ｍｐ２３５
〜２３８℃。 ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ＴＭＳ，ｐｐ
ｍ）：１．２８（３Ｈ，ｔ） １．５〜４．３（９Ｈ）
２．１５（３Ｈ，ｓ） ３．８８（３Ｈ，ｓ）４．７
（１Ｈ，ブロード） ５．５（１Ｈ，ブロード） ７．
７７（１Ｈ，ｓ）７．８０（１Ｈ，ｓ） ８．５３（１
Ｈ，ｄ） ９．５０（１Ｈ，ｓ）１０．９（１Ｈ，ブロ
ード）
【００２１】
【実施例１４】（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−エチ
ル−２−ヒドロキシメチルピロリジン１．２１ｇ、トリ
エチルアミン０．８５ｇ、クロロホルム２５ｍｌの混合
物に、氷水冷却下、４−アセチルアミノ−５−クロロ−
２−メトキシ安息香酸クロライド２．０ｇを加え、２時
間攪拌反応した。反応混合物を水で洗い、希塩酸を加え
て水層を取り出した。該水層をクロロホルムで洗ったの
ち、炭酸カリウムで中和し、クロロホルムで抽出した。
クロロホルム層を水洗、乾燥後、減圧濃縮し、（２’
Ｓ，４’Ｓ）−４−アセチルアミノ−５−クロロ−２−
メトキシ−Ｎ−（Ｎ’−エチル−２’−ヒドロキシメチ
ルピロリジン−４’−イル）ベンズアミドバーゼ（塩
基）の油状物を得た。 得量２．９０ｇ。このものをイ
ソプロピルアルコール中ＨＣｌガスを吹き込み塩酸塩に
変え、エタノールで再結晶し、当該化合物の塩酸塩を得
た。 得量１．７ｇ。このものは、ｍｐ、ＮＭＲ共、実
施例１３で得た塩酸塩と一致した。
ル−２−ヒドロキシメチルピロリジン１．２１ｇ、トリ
エチルアミン０．８５ｇ、クロロホルム２５ｍｌの混合
物に、氷水冷却下、４−アセチルアミノ−５−クロロ−
２−メトキシ安息香酸クロライド２．０ｇを加え、２時
間攪拌反応した。反応混合物を水で洗い、希塩酸を加え
て水層を取り出した。該水層をクロロホルムで洗ったの
ち、炭酸カリウムで中和し、クロロホルムで抽出した。
クロロホルム層を水洗、乾燥後、減圧濃縮し、（２’
Ｓ，４’Ｓ）−４−アセチルアミノ−５−クロロ−２−
メトキシ−Ｎ−（Ｎ’−エチル−２’−ヒドロキシメチ
ルピロリジン−４’−イル）ベンズアミドバーゼ（塩
基）の油状物を得た。 得量２．９０ｇ。このものをイ
ソプロピルアルコール中ＨＣｌガスを吹き込み塩酸塩に
変え、エタノールで再結晶し、当該化合物の塩酸塩を得
た。 得量１．７ｇ。このものは、ｍｐ、ＮＭＲ共、実
施例１３で得た塩酸塩と一致した。
【００２２】
【実施例１５】（２’Ｓ，４’Ｓ）−４−アセチルアミ
ノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（Ｎ’−エチル−
２’−ヒドロキシメチルピロリジン−４’−イル）ベン
ズアミド塩酸塩２．０ｇメタノール１４ｍｌ、水３．３
ｍｌの溶液に、４Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液２．７１
ｍｌを加え、６５℃で５時間反応した。反応混合物を減
圧濃縮し、クロロホルム、水を加え、クロロホルム層を
取り出し、該層を水洗、乾燥後、減圧濃縮した。残渣
に、アセトン１６ｍｌを加え、析出した結晶を濾取し、
（２’Ｓ，４’Ｓ）−４−アミノ−５−クロロ−２−メ
トキシ−Ｎ−（Ｎ’−エチル−２’−ヒドロキシメチル
ピロリジン−４’−イル）ベンズアミドバーゼ（塩基）
を得た。 得量１．０５ｇ。このものは、ｍｐ、ＮＭＲ
共、実施例１１の上段で得たバーゼ（塩基）と一致し
た。
ノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（Ｎ’−エチル−
２’−ヒドロキシメチルピロリジン−４’−イル）ベン
ズアミド塩酸塩２．０ｇメタノール１４ｍｌ、水３．３
ｍｌの溶液に、４Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液２．７１
ｍｌを加え、６５℃で５時間反応した。反応混合物を減
圧濃縮し、クロロホルム、水を加え、クロロホルム層を
取り出し、該層を水洗、乾燥後、減圧濃縮した。残渣
に、アセトン１６ｍｌを加え、析出した結晶を濾取し、
（２’Ｓ，４’Ｓ）−４−アミノ−５−クロロ−２−メ
トキシ−Ｎ−（Ｎ’−エチル−２’−ヒドロキシメチル
ピロリジン−４’−イル）ベンズアミドバーゼ（塩基）
を得た。 得量１．０５ｇ。このものは、ｍｐ、ＮＭＲ
共、実施例１１の上段で得たバーゼ（塩基）と一致し
た。
【００２３】
【実施例１６】（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−エチ
ル−２−ヒドロキシメチルピロリジンの代わりに（２
Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシ
メチルピロリジン３．８８ｇを用いて、実施例１１に準
じて処理し、（２’Ｒ，４’Ｒ）−４−アミノ−５−ク
ロロ−２−メトキシ−Ｎ−（Ｎ’−エチル−２’−ヒド
ロキシメチルピロリジン−４’−イル）ベンズアミドバ
ーゼ（塩基）を得た。得量４．１８ｇ。ＮＭＲは実施例
１１で得たバーゼ（塩基）のそれと一致した。このもの
を１０％含水イソプロピルアルコール中でＨＣｌガスを
吹き込み塩酸塩とした。 ｍｐ１６５〜１６８℃ ［α］Ｄ ２０＝＋１０．８３
（Ｃ＝１，Ｈ２Ｏ）
ル−２−ヒドロキシメチルピロリジンの代わりに（２
Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシ
メチルピロリジン３．８８ｇを用いて、実施例１１に準
じて処理し、（２’Ｒ，４’Ｒ）−４−アミノ−５−ク
ロロ−２−メトキシ−Ｎ−（Ｎ’−エチル−２’−ヒド
ロキシメチルピロリジン−４’−イル）ベンズアミドバ
ーゼ（塩基）を得た。得量４．１８ｇ。ＮＭＲは実施例
１１で得たバーゼ（塩基）のそれと一致した。このもの
を１０％含水イソプロピルアルコール中でＨＣｌガスを
吹き込み塩酸塩とした。 ｍｐ１６５〜１６８℃ ［α］Ｄ ２０＝＋１０．８３
（Ｃ＝１，Ｈ２Ｏ）
【００２４】
【実施例１７】リチウムアルミニウムハイドライド０．
９９ｇ、テトラハイドロフラン１５ｍｌの懸濁液に、
（２Ｓ，４Ｒ）−４−アジド−２−エトキシカルボニル
−Ｎ−エチルピロリジン３．０３ｇをテトラハイドロフ
ラン１０ｍｌに溶かして、滴下し、１時間攪拌した。室
温で２時間攪拌した後、１Ｎ−苛性ソーダ水溶液４．７
ｍｌとテトラハイドロフラン３３ｍｌの混合液を加え、
リチウムアルミニウムハイドライドを分解した。不溶物
を濾別して、濾液を減圧濃縮し、（２Ｓ，４Ｒ）−４−
アミノ−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシメチルピロリジン
の油状物を得た。得量１．３３ｇ
９９ｇ、テトラハイドロフラン１５ｍｌの懸濁液に、
（２Ｓ，４Ｒ）−４−アジド−２−エトキシカルボニル
−Ｎ−エチルピロリジン３．０３ｇをテトラハイドロフ
ラン１０ｍｌに溶かして、滴下し、１時間攪拌した。室
温で２時間攪拌した後、１Ｎ−苛性ソーダ水溶液４．７
ｍｌとテトラハイドロフラン３３ｍｌの混合液を加え、
リチウムアルミニウムハイドライドを分解した。不溶物
を濾別して、濾液を減圧濃縮し、（２Ｓ，４Ｒ）−４−
アミノ−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシメチルピロリジン
の油状物を得た。得量１．３３ｇ
【００２５】上に得た油状物１．３３ｇ、４−アミノ−
５−クロロ−２−メトキシ安息香酸１．８６ｇをジメチ
ルホルムアミド８ｍｌに溶かし、１−ヒドロキシ−１Ｈ
−ベンゾトリアゾール−水和物１．４２ｇ、ＤＣＣ２．
０ｇを加えて、４時間攪拌した。不溶物を濾別して、濾
液にクロロホルムを加え、重曹水で洗浄、水洗、乾燥
後、減圧濃縮し、残渣をクロロホルム−メタノールを溶
離液としたシリカゲルカラムクロマトに付し、（２’
Ｓ，４’Ｒ）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ
−Ｎ−（Ｎ’−エチル−２’−ヒドロキシメチルピロリ
ジン−４’−イル）ベンズアミドバーゼ（塩基）を得
た。 得量２．８５ｇ。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１．０７（３Ｈ，
ｔ） １．５〜３．７（８Ｈ） ３．８７（３Ｈ，ｓ）
４．０〜４．８（１Ｈ） ５．４７（２Ｈ，ｓ）
６．４７（１Ｈ，ｓ） ７．７０（１Ｈ，ｄ） ７．８
０（１Ｈ，ｓ） このものをイソプロピルアルコール中、ＨＣｌガスを吹
き込み塩酸塩に変えた。 ｍｐ２０８〜２１４℃［α］Ｄ ２０＝−１８．５９（Ｃ
＝１，Ｈ２Ｏ）
５−クロロ−２−メトキシ安息香酸１．８６ｇをジメチ
ルホルムアミド８ｍｌに溶かし、１−ヒドロキシ−１Ｈ
−ベンゾトリアゾール−水和物１．４２ｇ、ＤＣＣ２．
０ｇを加えて、４時間攪拌した。不溶物を濾別して、濾
液にクロロホルムを加え、重曹水で洗浄、水洗、乾燥
後、減圧濃縮し、残渣をクロロホルム−メタノールを溶
離液としたシリカゲルカラムクロマトに付し、（２’
Ｓ，４’Ｒ）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ
−Ｎ−（Ｎ’−エチル−２’−ヒドロキシメチルピロリ
ジン−４’−イル）ベンズアミドバーゼ（塩基）を得
た。 得量２．８５ｇ。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１．０７（３Ｈ，
ｔ） １．５〜３．７（８Ｈ） ３．８７（３Ｈ，ｓ）
４．０〜４．８（１Ｈ） ５．４７（２Ｈ，ｓ）
６．４７（１Ｈ，ｓ） ７．７０（１Ｈ，ｄ） ７．８
０（１Ｈ，ｓ） このものをイソプロピルアルコール中、ＨＣｌガスを吹
き込み塩酸塩に変えた。 ｍｐ２０８〜２１４℃［α］Ｄ ２０＝−１８．５９（Ｃ
＝１，Ｈ２Ｏ）
【００２６】
【実施例１８】（２Ｓ，４Ｒ）−４−アジド−Ｎ−エト
キシカルボニル−Ｎ−エチルピロリジンの代わりに（２
Ｒ，４Ｓ）−４−アジド−２−エトキシカルボニル−Ｎ
−エチルピロリジンを用い実施例１７に準じて処理し、
（２’Ｒ，４’Ｓ）−４−アミノ−５−クロロ−２−メ
トキシ−Ｎ−（Ｎ’−エチル−２’−ヒドロキシメチル
ピロリジン−４’−イル）ベンズアミドバーゼ（塩基）
を得た。ＮＭＲのスペクトルは実施例１７上段で得たバ
ーゼ（塩基）化合物のそれと一致した。 このものの塩
酸塩はｍｐ２０８〜２１０℃。［α］Ｄ ２０＝＋１８．
６０（Ｃ＝１，Ｈ２Ｏ）であった。
キシカルボニル−Ｎ−エチルピロリジンの代わりに（２
Ｒ，４Ｓ）−４−アジド−２−エトキシカルボニル−Ｎ
−エチルピロリジンを用い実施例１７に準じて処理し、
（２’Ｒ，４’Ｓ）−４−アミノ−５−クロロ−２−メ
トキシ−Ｎ−（Ｎ’−エチル−２’−ヒドロキシメチル
ピロリジン−４’−イル）ベンズアミドバーゼ（塩基）
を得た。ＮＭＲのスペクトルは実施例１７上段で得たバ
ーゼ（塩基）化合物のそれと一致した。 このものの塩
酸塩はｍｐ２０８〜２１０℃。［α］Ｄ ２０＝＋１８．
６０（Ｃ＝１，Ｈ２Ｏ）であった。
【００２７】尚、実施例１で使用した３−アミノ−１−
エチル−５−ヒドロキシメチルピロリジンは、４−ヒド
ロキシ−Ｌ−プロリンエチルエステル塩酸塩を用いてい
る関係上、構造上立体配置が定まったものとなっている
が、これは次の工程を経て造られた。
エチル−５−ヒドロキシメチルピロリジンは、４−ヒド
ロキシ−Ｌ−プロリンエチルエステル塩酸塩を用いてい
る関係上、構造上立体配置が定まったものとなっている
が、これは次の工程を経て造られた。
【００２８】参考例１
（１）４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンエチルエステル塩
酸塩２０．０ｇ、ヨウ化エチル２３．９ｇ、トリエチル
アミン２５．９ｇ、クロロホルム１２０ｍｌの混合物を
３時間加熱還流し、冷却後反応液を重曹水、飽和食塩水
で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥した後減圧濃縮
し、Ｎ−エチル−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンエチル
エステル１３．７ｇを得た。
酸塩２０．０ｇ、ヨウ化エチル２３．９ｇ、トリエチル
アミン２５．９ｇ、クロロホルム１２０ｍｌの混合物を
３時間加熱還流し、冷却後反応液を重曹水、飽和食塩水
で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥した後減圧濃縮
し、Ｎ−エチル−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンエチル
エステル１３．７ｇを得た。
【００２９】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭＳ，ｐｐ
ｍ）： １．０７（３Ｈ，ｔ） １．２７（３Ｈ，ｔ）
１．９〜３．１（５Ｈ） ３．１〜３．７（３Ｈ）
４．１６（２Ｈ，ｑ） ４．２〜４．７（１Ｈ）
ｍ）： １．０７（３Ｈ，ｔ） １．２７（３Ｈ，ｔ）
１．９〜３．１（５Ｈ） ３．１〜３．７（３Ｈ）
４．１６（２Ｈ，ｑ） ４．２〜４．７（１Ｈ）
【００３０】（２）Ｎ−エチル−４−ヒドロキシ−Ｌ−
プロリンエチルエステル２．５０ｇ、トリエチルアミン
１．７６ｇ、クロロホルム１０ｍｌの混合物に、氷水冷
却下メシルクロライド１．８４ｇを滴下し室温で２時間
攪拌後、氷水に注ぎ込みクロロホルムで抽出した。重曹
水、水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し
Ｎ−エチル−４−メシルオキシ−Ｌ−プロリンエチルエ
ステル３．６４ｇを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭＳ，ｐｐｍ）： １．１
０（３Ｈ，ｔ） １．３０（３Ｈ，ｔ） ２．１〜３．
１（５Ｈ） ３．０３（３Ｈ，ｓ） ３．３〜３．８
（２Ｈ） ４．２０（２Ｈ，ｑ） ５．２６（１Ｈ）
プロリンエチルエステル２．５０ｇ、トリエチルアミン
１．７６ｇ、クロロホルム１０ｍｌの混合物に、氷水冷
却下メシルクロライド１．８４ｇを滴下し室温で２時間
攪拌後、氷水に注ぎ込みクロロホルムで抽出した。重曹
水、水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し
Ｎ−エチル−４−メシルオキシ−Ｌ−プロリンエチルエ
ステル３．６４ｇを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭＳ，ｐｐｍ）： １．１
０（３Ｈ，ｔ） １．３０（３Ｈ，ｔ） ２．１〜３．
１（５Ｈ） ３．０３（３Ｈ，ｓ） ３．３〜３．８
（２Ｈ） ４．２０（２Ｈ，ｑ） ５．２６（１Ｈ）
【００３１】（３）Ｎ−エチル−４−メシルオキシ−Ｌ
−プロリンエチルエステル３．５０ｇ、アジ化ナトリウ
ム１．５４ｇ、ＤＭＦ１０ｍｌの混合物を内温９０℃で
４時間反応し、冷却後水中に注ぎ込み酢酸エチルで抽出
した。水洗し硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮して得られ
た粗オイルをシリカゲルカラムクロマトグラフィにて精
製し、４−アジド−Ｎ−エチル−Ｌ−プロリンエチルエ
ステル２．０５ｇを得たＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭ
Ｓ，ｐｐｍ）： １．１０（３Ｈ，ｔ） １．２８（３
Ｈ，ｔ） １．８〜３．５（７Ｈ） ３．７〜４．４
（１Ｈ） ４．２３（２Ｈ，ｑ）
−プロリンエチルエステル３．５０ｇ、アジ化ナトリウ
ム１．５４ｇ、ＤＭＦ１０ｍｌの混合物を内温９０℃で
４時間反応し、冷却後水中に注ぎ込み酢酸エチルで抽出
した。水洗し硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮して得られ
た粗オイルをシリカゲルカラムクロマトグラフィにて精
製し、４−アジド−Ｎ−エチル−Ｌ−プロリンエチルエ
ステル２．０５ｇを得たＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭ
Ｓ，ｐｐｍ）： １．１０（３Ｈ，ｔ） １．２８（３
Ｈ，ｔ） １．８〜３．５（７Ｈ） ３．７〜４．４
（１Ｈ） ４．２３（２Ｈ，ｑ）
【００３２】（４）チッソ気流下乾燥ＴＨＦ１０ｍｌに
リチウムアルミニウムハイドライド０．４１ｇを懸濁し
氷食塩で冷却したものに、４−アジド−Ｎ−エチル−Ｌ
−プロリンエチルエステル１．９０ｇを乾燥ＴＨＦ４ｍ
ｌで希釈した溶液をゆっくり滴下し１時間攪拌した。室
温にて２時間攪拌後再度氷食塩で冷却し、１Ｎ水酸化ナ
トリウム水溶液１ｍｌとＴＨＦ９ｍｌの混合溶液を注意
深く滴下した。１時間後室温に戻して不溶物を濾別後、
減圧濃縮し４−アミノ−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシメ
チルピロリジン１．０５ｇを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭＳ，ｐｐｍ）：１．１０
（３Ｈ，ｔ）１．０〜３．２（１０Ｈ） ３．２〜３．
９（３Ｈ）
リチウムアルミニウムハイドライド０．４１ｇを懸濁し
氷食塩で冷却したものに、４−アジド−Ｎ−エチル−Ｌ
−プロリンエチルエステル１．９０ｇを乾燥ＴＨＦ４ｍ
ｌで希釈した溶液をゆっくり滴下し１時間攪拌した。室
温にて２時間攪拌後再度氷食塩で冷却し、１Ｎ水酸化ナ
トリウム水溶液１ｍｌとＴＨＦ９ｍｌの混合溶液を注意
深く滴下した。１時間後室温に戻して不溶物を濾別後、
減圧濃縮し４−アミノ−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシメ
チルピロリジン１．０５ｇを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭＳ，ｐｐｍ）：１．１０
（３Ｈ，ｔ）１．０〜３．２（１０Ｈ） ３．２〜３．
９（３Ｈ）
【００３３】４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンエチルエス
テル塩酸塩を使用して、上記に準じ処理して以下の化合
物を得た。 ４−アミノ−２−ヒドロキシメチル−Ｎ−メチルピロリ
ジン，ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ＴＭＳ，ｐｐ
ｍ）：１．１〜４．３（６Ｈ）２．２５（３Ｈ，ｓ）
３．４０（２Ｈ，ｄ）３．７５（３Ｈ，ｓ）
テル塩酸塩を使用して、上記に準じ処理して以下の化合
物を得た。 ４−アミノ−２−ヒドロキシメチル−Ｎ−メチルピロリ
ジン，ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ＴＭＳ，ｐｐ
ｍ）：１．１〜４．３（６Ｈ）２．２５（３Ｈ，ｓ）
３．４０（２Ｈ，ｄ）３．７５（３Ｈ，ｓ）
【００３４】４−アミノ−Ｎ−（２−フルオロエチル）
−２−ヒドロキシメチルピロリジン，ＮＭＲ（ＣＤＣｌ
３）δ（ＴＭＳ，ｐｐｍ）：１．３〜３．８（１０Ｈ）
２．６５（３Ｈ，ｓ）４．１２（１Ｈ，ｔ）４．９０
（１Ｈ，ｔ）
−２−ヒドロキシメチルピロリジン，ＮＭＲ（ＣＤＣｌ
３）δ（ＴＭＳ，ｐｐｍ）：１．３〜３．８（１０Ｈ）
２．６５（３Ｈ，ｓ）４．１２（１Ｈ，ｔ）４．９０
（１Ｈ，ｔ）
【００３５】４−アミノ−２−ヒドロキシメチル−Ｎ−
ｎ−プロピルピロリジン，ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（Ｔ
ＭＳ，ｐｐｍ）： ０．９０（３Ｈ，ｔ） １．１〜
３．９（１２Ｈ） ２．４３（３Ｈ，ｓ）
ｎ−プロピルピロリジン，ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（Ｔ
ＭＳ，ｐｐｍ）： ０．９０（３Ｈ，ｔ） １．１〜
３．９（１２Ｈ） ２．４３（３Ｈ，ｓ）
【００３６】４−アミノ−２−ヒドロキシメチル−Ｎ−
ｉｓｏ−プロピルピロリジン，ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ
（ＴＭＳ，ｐｐｍ）： ０．９７（３Ｈ，ｄ）１．１０
（３Ｈ，ｄ） １．３〜３．９（９Ｈ） ２．５７（３
Ｈ，ｓ）
ｉｓｏ−プロピルピロリジン，ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ
（ＴＭＳ，ｐｐｍ）： ０．９７（３Ｈ，ｄ）１．１０
（３Ｈ，ｄ） １．３〜３．９（９Ｈ） ２．５７（３
Ｈ，ｓ）
【００３７】４−アミノ−Ｎ−ベンジル−２−ヒドロキ
シメチルピロリジン，ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（Ｔ
ＭＳ，ｐｐｍ）： ０．７〜４．３（１１Ｈ）７．３０
（５Ｈ，ｓ） ８．２７（２Ｈ，ｓ）
シメチルピロリジン，ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（Ｔ
ＭＳ，ｐｐｍ）： ０．７〜４．３（１１Ｈ）７．３０
（５Ｈ，ｓ） ８．２７（２Ｈ，ｓ）
【００３８】４−アミノ−Ｎ−ジフェニルメチル−２−
ヒドロキシメチルピロリジン，ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ
（ＴＭＳ，ｐｐｍ）： １．３〜５．０（８Ｈ） ２．
９３（３Ｈ，ｓ） ４．８７（１Ｈ，ｓ） ６．９〜
７．７（１０Ｈ）
ヒドロキシメチルピロリジン，ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ
（ＴＭＳ，ｐｐｍ）： １．３〜５．０（８Ｈ） ２．
９３（３Ｈ，ｓ） ４．８７（１Ｈ，ｓ） ６．９〜
７．７（１０Ｈ）
【００３９】４−アミノ−２−ヒドロキメチル−Ｎ−ｏ
−メトキシベンジルピロリジン，ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ（ＴＭＳ，ｐｐｍ）： １．２〜４．４（１３Ｈ）
３．８０（３Ｈ，ｓ） ６．６〜７．５（４Ｈ）
−メトキシベンジルピロリジン，ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ（ＴＭＳ，ｐｐｍ）： １．２〜４．４（１３Ｈ）
３．８０（３Ｈ，ｓ） ６．６〜７．５（４Ｈ）
【００４０】４−アミノ−Ｎ−ベンジル−メトキシメチ
ルピロリジン，ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭＳ，ｐｐ
ｍ）： １．１〜３．７（８Ｈ） １．７７（２Ｈ，
ｓ） ３．２７（３Ｈ，ｓ） ３．６８（２Ｈ，ｑ）
７．２７（５Ｈ，ｓ）
ルピロリジン，ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭＳ，ｐｐ
ｍ）： １．１〜３．７（８Ｈ） １．７７（２Ｈ，
ｓ） ３．２７（３Ｈ，ｓ） ３．６８（２Ｈ，ｑ）
７．２７（５Ｈ，ｓ）
【００４１】実施例１１〜１３において使用した（２
Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシ
メチルピロリジンは、４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン
［α］Ｄ ２０＝−７６．５°（Ｃ＝２．５，Ｈ２Ｏ）原
料として以下に述べるところに従い造られた。 参考例２ （１）４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン，［α］Ｄ ２０＝
−７６．５°（Ｃ＝２．５，Ｈ２Ｏ）１００ｇ、エタノ
ール３８０ｍｌの混合物に、塩化チオニル１０９ｇを滴
下した。還流下４時間、反応を行い、冷却して析出した
結晶を濾取し、（２Ｓ，４Ｒ）−２−エトキシカルボニ
ル−４−ヒドロキシピロリジン塩酸塩を得た。得量１４
３．８ｇ。 ｍｐ１５３．５〜１５４℃， ［α］Ｄ ２０＝−２９．
８５°（Ｃ＝１．０，Ｈ２Ｏ）。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ＴＭＳ，ｐｐｍ）：１．
２５（３Ｈ，ｔ） １．９〜２．４（２Ｈ） ２．８〜
４．７（４Ｈ） ４．２３（２Ｈ，ｑ）
Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシ
メチルピロリジンは、４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン
［α］Ｄ ２０＝−７６．５°（Ｃ＝２．５，Ｈ２Ｏ）原
料として以下に述べるところに従い造られた。 参考例２ （１）４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン，［α］Ｄ ２０＝
−７６．５°（Ｃ＝２．５，Ｈ２Ｏ）１００ｇ、エタノ
ール３８０ｍｌの混合物に、塩化チオニル１０９ｇを滴
下した。還流下４時間、反応を行い、冷却して析出した
結晶を濾取し、（２Ｓ，４Ｒ）−２−エトキシカルボニ
ル−４−ヒドロキシピロリジン塩酸塩を得た。得量１４
３．８ｇ。 ｍｐ１５３．５〜１５４℃， ［α］Ｄ ２０＝−２９．
８５°（Ｃ＝１．０，Ｈ２Ｏ）。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ＴＭＳ，ｐｐｍ）：１．
２５（３Ｈ，ｔ） １．９〜２．４（２Ｈ） ２．８〜
４．７（４Ｈ） ４．２３（２Ｈ，ｑ）
【００４２】（２）（２Ｓ，４Ｒ）−２−エトキシカル
ボニル−４−ヒドロキシピロリジン塩酸塩１０．０ｇ、
無水炭酸カリウム１５．５ｇ、クロロホルム５０ｍｌの
混合物に、ジエチル硫酸９．４６ｇを滴下した。４０℃
で４時間攪拌し、冷却後、反応液を水洗し、希塩酸を加
え水層を取り出し、該水層に炭酸カリウムを加えて中和
した。クロロホルムで抽出し、クロロホルム層を水洗、
乾燥した後、減圧濃縮し、（２Ｓ，４Ｒ）−２−エトキ
シカルボニル−Ｎ−エチル−４−ヒドロキシピロリジン
の油状物を得た。 得量８．１５ｇ。 ［α］Ｄ ２０＝−７０．８０゜（Ｃ＝１．０６，ＭｅＯ
Ｈ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭＳ，ｐｐｍ）：１．０７
（３Ｈ，ｔ） １．２７（３Ｈ，ｔ） １．９〜３．１
（５Ｈ） ３．１〜３．７（３Ｈ） ４．１６（２Ｈ，
ｑ） ４．２〜４．７（１Ｈ）
ボニル−４−ヒドロキシピロリジン塩酸塩１０．０ｇ、
無水炭酸カリウム１５．５ｇ、クロロホルム５０ｍｌの
混合物に、ジエチル硫酸９．４６ｇを滴下した。４０℃
で４時間攪拌し、冷却後、反応液を水洗し、希塩酸を加
え水層を取り出し、該水層に炭酸カリウムを加えて中和
した。クロロホルムで抽出し、クロロホルム層を水洗、
乾燥した後、減圧濃縮し、（２Ｓ，４Ｒ）−２−エトキ
シカルボニル−Ｎ−エチル−４−ヒドロキシピロリジン
の油状物を得た。 得量８．１５ｇ。 ［α］Ｄ ２０＝−７０．８０゜（Ｃ＝１．０６，ＭｅＯ
Ｈ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭＳ，ｐｐｍ）：１．０７
（３Ｈ，ｔ） １．２７（３Ｈ，ｔ） １．９〜３．１
（５Ｈ） ３．１〜３．７（３Ｈ） ４．１６（２Ｈ，
ｑ） ４．２〜４．７（１Ｈ）
【００４３】（３）（２Ｓ，４Ｒ）−２−エトキシカル
ボニル−Ｎ−エチル−４−ヒドロキシピロリジン２．５
ｇ、トリエチルアミン１．７６ｇ、クロロホルム１０ｍ
ｌの混合物にメシルクロリド１．８４ｇを滴下し、２時
間攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ込み、クロロホル
ム抽出した。クロロホルム層を重曹水で洗い、水洗、乾
燥後減圧濃縮し、（２Ｓ，４Ｒ）−２−エトキシカルボ
ニル−Ｎ−エチル−４−メタンスルホニルオキシピロリ
ジンの油状物を得た。 得量３．６４ｇ ［α］Ｄ ２０＝−３９．９２°（Ｃ＝１．０６，ＭｅＯ
Ｈ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭＳ，ｐｐｍ）：１．１０
（３Ｈ，ｔ） １．３０（３Ｈ，ｔ） ２．１〜３．１
（５Ｈ） ３．０３（３Ｈ，ｓ） ３．３〜３．８（２
Ｈ） ４．２０（２Ｈ，ｑ） ５．２６（１Ｈ）
ボニル−Ｎ−エチル−４−ヒドロキシピロリジン２．５
ｇ、トリエチルアミン１．７６ｇ、クロロホルム１０ｍ
ｌの混合物にメシルクロリド１．８４ｇを滴下し、２時
間攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ込み、クロロホル
ム抽出した。クロロホルム層を重曹水で洗い、水洗、乾
燥後減圧濃縮し、（２Ｓ，４Ｒ）−２−エトキシカルボ
ニル−Ｎ−エチル−４−メタンスルホニルオキシピロリ
ジンの油状物を得た。 得量３．６４ｇ ［α］Ｄ ２０＝−３９．９２°（Ｃ＝１．０６，ＭｅＯ
Ｈ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭＳ，ｐｐｍ）：１．１０
（３Ｈ，ｔ） １．３０（３Ｈ，ｔ） ２．１〜３．１
（５Ｈ） ３．０３（３Ｈ，ｓ） ３．３〜３．８（２
Ｈ） ４．２０（２Ｈ，ｑ） ５．２６（１Ｈ）
【００４４】（４）（２Ｓ，４Ｒ）−２−エトキシカル
ボニル−Ｎ−エチル−４−メタンスルホニルオキシピロ
リジン３．５ｇ、アジ化ナトリウム１．５４ｇ、ジメチ
ルホルムアミド１０ｍｌの混合物を９０℃で４時間攪拌
した。冷却後、反応混合物を氷水中に注ぎ込み、酢酸エ
チルエステルで抽出した。有機層を水洗、乾燥し、減圧
濃縮した。残渣をトルエン−酢酸エチルエステルを溶離
液として、シリカゲルカラムクロマトにかけ精製して
（２Ｓ，４Ｓ）−４−アジド−２−エトキシカルボニル
−Ｎ−エチルピロリジンの油状物を得た。 得量２．０
５ｇ。 ［α］Ｄ ２０＝−６４．７０°（Ｃ＝１．０４，ＭｅＯ
Ｈ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭＳ，ｐｐｍ）：１．１０
（３Ｈ，ｔ） １．２８（３Ｈ，ｔ） １．８〜３．５
（７Ｈ） ３．７〜４．４（１Ｈ） ４．２３（２Ｈ，
ｑ）
ボニル−Ｎ−エチル−４−メタンスルホニルオキシピロ
リジン３．５ｇ、アジ化ナトリウム１．５４ｇ、ジメチ
ルホルムアミド１０ｍｌの混合物を９０℃で４時間攪拌
した。冷却後、反応混合物を氷水中に注ぎ込み、酢酸エ
チルエステルで抽出した。有機層を水洗、乾燥し、減圧
濃縮した。残渣をトルエン−酢酸エチルエステルを溶離
液として、シリカゲルカラムクロマトにかけ精製して
（２Ｓ，４Ｓ）−４−アジド−２−エトキシカルボニル
−Ｎ−エチルピロリジンの油状物を得た。 得量２．０
５ｇ。 ［α］Ｄ ２０＝−６４．７０°（Ｃ＝１．０４，ＭｅＯ
Ｈ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭＳ，ｐｐｍ）：１．１０
（３Ｈ，ｔ） １．２８（３Ｈ，ｔ） １．８〜３．５
（７Ｈ） ３．７〜４．４（１Ｈ） ４．２３（２Ｈ，
ｑ）
【００４５】（５）テトラヒドロフラン１０ｍｌに、リ
チウムアルミニウムハイドライド０．４１ｇを懸濁し、
冷却下（２Ｓ，４Ｓ）−４−アジド−２−エトキシカル
ボニル−Ｎ−エチルピロリジン１．９ｇをテトラヒドロ
フラン４ｍｌに溶かして滴加した。１時間同温度で攪拌
した後、室温にまで上げ２時間攪拌した。１Ｎ−苛性ソ
ーダ１ｍｌとテトラヒドロフラン９ｍｌの混合物を加
え、リチウムアルミニウムハイドライドを分解した後、
不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮し、（２Ｓ，４Ｓ）−
４−アミノ−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシメチルピロリ
ジンを得た。得量１．０５ｇ。 ［α］Ｄ ２０＝−７６．７９°（Ｃ＝１．０３，ＭｅＯ
Ｈ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭＳ，ｐｐｍ）：１．１０
（３Ｈ，ｔ） １．０〜３．２（１０Ｈ） ３．２〜
３．９（３Ｈ）
チウムアルミニウムハイドライド０．４１ｇを懸濁し、
冷却下（２Ｓ，４Ｓ）−４−アジド−２−エトキシカル
ボニル−Ｎ−エチルピロリジン１．９ｇをテトラヒドロ
フラン４ｍｌに溶かして滴加した。１時間同温度で攪拌
した後、室温にまで上げ２時間攪拌した。１Ｎ−苛性ソ
ーダ１ｍｌとテトラヒドロフラン９ｍｌの混合物を加
え、リチウムアルミニウムハイドライドを分解した後、
不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮し、（２Ｓ，４Ｓ）−
４−アミノ−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシメチルピロリ
ジンを得た。得量１．０５ｇ。 ［α］Ｄ ２０＝−７６．７９°（Ｃ＝１．０３，ＭｅＯ
Ｈ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭＳ，ｐｐｍ）：１．１０
（３Ｈ，ｔ） １．０〜３．２（１０Ｈ） ３．２〜
３．９（３Ｈ）
【００４６】４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン［α］Ｄ
２０＝−７６．５°（Ｃ＝２．５，Ｈ２Ｏ）を原料とし
て参考例２記載の方法に準じ以下の化合物を得た。 （２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−２−ヒドロキシメチル−
Ｎ−メチルピロリジン ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ＴＭＳ，ｐｐｍ）：
１．１〜４．３（６Ｈ）２．２５（３Ｈ，ｓ） ３．４
０（２Ｈ，ｄ） ３．７５（３Ｈ，ｓ）
２０＝−７６．５°（Ｃ＝２．５，Ｈ２Ｏ）を原料とし
て参考例２記載の方法に準じ以下の化合物を得た。 （２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−２−ヒドロキシメチル−
Ｎ−メチルピロリジン ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ＴＭＳ，ｐｐｍ）：
１．１〜４．３（６Ｈ）２．２５（３Ｈ，ｓ） ３．４
０（２Ｈ，ｄ） ３．７５（３Ｈ，ｓ）
【００４７】（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−（２−
フルオロエチル）−２−ヒドロキシメチルピロリジン ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭＳ，ｐｐｍ） １．３〜
３．８（１０Ｈ） ２．６５（３Ｈ，ｓ） ４．１２
（１Ｈ，ｔ） ４．９０（１Ｈ，ｔ）
フルオロエチル）−２−ヒドロキシメチルピロリジン ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭＳ，ｐｐｍ） １．３〜
３．８（１０Ｈ） ２．６５（３Ｈ，ｓ） ４．１２
（１Ｈ，ｔ） ４．９０（１Ｈ，ｔ）
【００４８】（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−２−ヒドロ
キシメチル−Ｎ−ｎ−プロピルピロリジン ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭＳ，ｐｐｍ） ０．９０
（３Ｈ，ｔ） １．１〜３．９（１２Ｈ） ２．４３
（３Ｈ，ｓ）
キシメチル−Ｎ−ｎ−プロピルピロリジン ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭＳ，ｐｐｍ） ０．９０
（３Ｈ，ｔ） １．１〜３．９（１２Ｈ） ２．４３
（３Ｈ，ｓ）
【００４９】（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−２−ヒドロ
キシメチル−Ｎ−ｉｓｏ−プロピルピロリジン ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭＳ，ｐｐｍ） ０．９７
（３Ｈ，ｄ） １．１０（３Ｈ，ｄ） １．３〜３．９
（９Ｈ） ２．５７（３Ｈ，ｓ）
キシメチル−Ｎ−ｉｓｏ−プロピルピロリジン ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭＳ，ｐｐｍ） ０．９７
（３Ｈ，ｄ） １．１０（３Ｈ，ｄ） １．３〜３．９
（９Ｈ） ２．５７（３Ｈ，ｓ）
【００５０】（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−ベンジ
ル−２−ヒドロキシメチルピロリジン ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ＴＭＳ，ｐｐｍ） ０．
７〜４．３（１１Ｈ）７．３０（５Ｈ，ｓ） ８．２７
（２Ｈ，ｓ）
ル−２−ヒドロキシメチルピロリジン ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ＴＭＳ，ｐｐｍ） ０．
７〜４．３（１１Ｈ）７．３０（５Ｈ，ｓ） ８．２７
（２Ｈ，ｓ）
【００５１】（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−ジフェ
ニルメチル−２−ヒドロキシメチルピロリジン ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭＳ，ｐｐｍ） １．３〜
５．０（８Ｈ） ２．９３（３Ｈ，ｓ） ４．８７（１
Ｈ，ｓ） ６．９〜７．７（１０Ｈ）
ニルメチル−２−ヒドロキシメチルピロリジン ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭＳ，ｐｐｍ） １．３〜
５．０（８Ｈ） ２．９３（３Ｈ，ｓ） ４．８７（１
Ｈ，ｓ） ６．９〜７．７（１０Ｈ）
【００５２】（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−２−ヒドロ
キシメチル−Ｎ−（ｏ−メトキシベンジル）ピロリジン ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭＳ，ｐｐｍ） １．２〜
４．４（１３Ｈ） ３．８０（３Ｈ，ｓ） ６．６〜
７．５（４Ｈ）
キシメチル−Ｎ−（ｏ−メトキシベンジル）ピロリジン ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭＳ，ｐｐｍ） １．２〜
４．４（１３Ｈ） ３．８０（３Ｈ，ｓ） ６．６〜
７．５（４Ｈ）
【００５３】（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−ベンジ
ル−２−メトキシメチルピロリジン ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭＳ，ｐｐｍ） １．１〜
３．７（８Ｈ） １．７７（２Ｈ，ｓ） ３．２７（３
Ｈ，ｓ） ３．６８（２Ｈ，ｑ） ７．２７（５Ｈ，
ｓ）
ル−２−メトキシメチルピロリジン ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭＳ，ｐｐｍ） １．１〜
３．７（８Ｈ） １．７７（２Ｈ，ｓ） ３．２７（３
Ｈ，ｓ） ３．６８（２Ｈ，ｑ） ７．２７（５Ｈ，
ｓ）
【００５４】参考例３
（１）Ｊ．Ｏ．Ｃ ４６ ２９５４（１９８１）の記載
に従い造った（２Ｒ，４Ｒ）−２−エトキシカルボニル
−４−ヒドロキシピロリジン塩酸塩７６．０ｇをクロロ
ホルム３８０ｍｌに懸濁し、トリエチルアミン９４．４
ｇを加え、更にベンジルオキシカルボニルクロリド７
９．６ｇを滴下した。水冷下７時間攪拌し、反応混合物
を氷水に注ぎ、クロロホルムで抽出した。クロロホルム
層を後処理して（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−ベンジルオキシカ
ルボニル−２−エトキシカルボニル−４−ヒドロキシピ
ロリジンの油状物を得た。 得量 １１４．５ｇ。ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭＳ，ｐｐｍ）：０．９〜１．
５（３Ｈ） ２．０〜２．５（２Ｈ） ３．１〜４．６
（７Ｈ） ５．１３（２Ｈ，ｓ） ７．３３（５Ｈ，
ｓ）
に従い造った（２Ｒ，４Ｒ）−２−エトキシカルボニル
−４−ヒドロキシピロリジン塩酸塩７６．０ｇをクロロ
ホルム３８０ｍｌに懸濁し、トリエチルアミン９４．４
ｇを加え、更にベンジルオキシカルボニルクロリド７
９．６ｇを滴下した。水冷下７時間攪拌し、反応混合物
を氷水に注ぎ、クロロホルムで抽出した。クロロホルム
層を後処理して（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−ベンジルオキシカ
ルボニル−２−エトキシカルボニル−４−ヒドロキシピ
ロリジンの油状物を得た。 得量 １１４．５ｇ。ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭＳ，ｐｐｍ）：０．９〜１．
５（３Ｈ） ２．０〜２．５（２Ｈ） ３．１〜４．６
（７Ｈ） ５．１３（２Ｈ，ｓ） ７．３３（５Ｈ，
ｓ）
【００５５】（２） （１）で得た油状物１１４．４ｇ
とピリジン１５０ｍｌの混合物にｐ−トルエンスルホニ
ルクロリド８９．３ｇを加え、室温で６７時間攪拌し
た。反応混合物を氷水に注ぎ、トルエンで抽出した。ト
ルエン層を後処理して（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニル−２−エトキシカルボニル−４−（ｐ−
トルエンスルホニルオキシ）ピロリジンの油状物を得
た。 得量 １５９．５ｇ。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ
（ＴＭＳ，ｐｐｍ）：０．９〜１．５（３Ｈ） ２．４
０（３Ｈ，ｓ） ２．２〜２．６（２Ｈ） ３．６７
（２Ｈ，ｄ） ３．８〜４．６（３Ｈ） ５．０７（２
Ｈ，ｓ） ４．８〜５．９（１Ｈ） ７．３０（５Ｈ，
ｓ） ７．５２（４Ｈ，ｑ）
とピリジン１５０ｍｌの混合物にｐ−トルエンスルホニ
ルクロリド８９．３ｇを加え、室温で６７時間攪拌し
た。反応混合物を氷水に注ぎ、トルエンで抽出した。ト
ルエン層を後処理して（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニル−２−エトキシカルボニル−４−（ｐ−
トルエンスルホニルオキシ）ピロリジンの油状物を得
た。 得量 １５９．５ｇ。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ
（ＴＭＳ，ｐｐｍ）：０．９〜１．５（３Ｈ） ２．４
０（３Ｈ，ｓ） ２．２〜２．６（２Ｈ） ３．６７
（２Ｈ，ｄ） ３．８〜４．６（３Ｈ） ５．０７（２
Ｈ，ｓ） ４．８〜５．９（１Ｈ） ７．３０（５Ｈ，
ｓ） ７．５２（４Ｈ，ｑ）
【００５６】（３） （２）で得た（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ
−ベンジルオキシカルボニル−２−エトキシカルボニル
−４−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）ピロリジン１
０．０ｇをトルエン中酢酸テトラエチルアンモニウム無
水物４．７ｇと還流下に反応させた。冷却し、析出した
結晶を濾別した後濾液を減圧濃縮し、油状物８．３ｇを
得た。
−ベンジルオキシカルボニル−２−エトキシカルボニル
−４−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）ピロリジン１
０．０ｇをトルエン中酢酸テトラエチルアンモニウム無
水物４．７ｇと還流下に反応させた。冷却し、析出した
結晶を濾別した後濾液を減圧濃縮し、油状物８．３ｇを
得た。
【００５７】これをメタノール、１Ｎ−苛性ソーダ水溶
液とを用い、加水分解し、得られた油状物４．７４ｇに
６Ｎ−塩酸を加え、１時間還流後、トルエンを加えて狭
雑物を除き、水層を濃縮しアセトンを加えて、（２Ｒ，
４Ｓ）−２−カルボキシ−４−ヒドロキシピロリジン塩
酸塩を得た。 得量 １．４７ｇ。
液とを用い、加水分解し、得られた油状物４．７４ｇに
６Ｎ−塩酸を加え、１時間還流後、トルエンを加えて狭
雑物を除き、水層を濃縮しアセトンを加えて、（２Ｒ，
４Ｓ）−２−カルボキシ−４−ヒドロキシピロリジン塩
酸塩を得た。 得量 １．４７ｇ。
【００５８】取得した結晶１．４７ｇをエタノール６ｍ
ｌに懸濁し、塩化チオニル１．２７ｇを滴下して反応さ
せた。反応液を減圧濃縮し、残渣にアセトンを加えて得
た結晶を、エタノールで再結晶し、（２Ｒ，４Ｓ）−２
−エトキシカルボニル−４−ヒドロキシピロリジン塩酸
塩を得た。 得量 １．０８ｇ。 ｍｐ１５３〜１５３．５℃ ［α］Ｄ ２０＝＋２９．７
８°（Ｃ＝１，Ｈ２Ｏ） このもののＮＭＲスペクトルは参考例２（１）で得たも
ののそれと一致した。
ｌに懸濁し、塩化チオニル１．２７ｇを滴下して反応さ
せた。反応液を減圧濃縮し、残渣にアセトンを加えて得
た結晶を、エタノールで再結晶し、（２Ｒ，４Ｓ）−２
−エトキシカルボニル−４−ヒドロキシピロリジン塩酸
塩を得た。 得量 １．０８ｇ。 ｍｐ１５３〜１５３．５℃ ［α］Ｄ ２０＝＋２９．７
８°（Ｃ＝１，Ｈ２Ｏ） このもののＮＭＲスペクトルは参考例２（１）で得たも
ののそれと一致した。
【００５９】（４） （３）で得た（２Ｒ，４Ｓ）−２
−エトキシカルボニル−４−ヒドロキシピロリジン塩酸
塩８．９９ｇを用い参考例２−（２）と同様に反応を行
い（２Ｒ，４Ｓ）−２−エトキシカルボニル−Ｎ−エチ
ル−４−ヒドロキシピロリジン７．５４ｇを得た。ＮＭ
Ｒは参考例２−（２）で得たもののそれと一致した。
−エトキシカルボニル−４−ヒドロキシピロリジン塩酸
塩８．９９ｇを用い参考例２−（２）と同様に反応を行
い（２Ｒ，４Ｓ）−２−エトキシカルボニル−Ｎ−エチ
ル−４−ヒドロキシピロリジン７．５４ｇを得た。ＮＭ
Ｒは参考例２−（２）で得たもののそれと一致した。
【００６０】（５） （４）で得た（２Ｒ，４Ｓ）−２
−エトキシカルボニル−Ｎ−エチル−４−ヒドロキシピ
ロリジン７．５４ｇを用い、参考例２−（３）と同様に
処理して、（２Ｒ，４Ｓ）−２−エトキシカルボニル−
Ｎ−エチル−４−メタンスルホニルオキシピロリジンを
得た。 得量 ９．８７ｇ。このもののＮＭＲは参考例
２−（３）で得たもののそれと一致した。
−エトキシカルボニル−Ｎ−エチル−４−ヒドロキシピ
ロリジン７．５４ｇを用い、参考例２−（３）と同様に
処理して、（２Ｒ，４Ｓ）−２−エトキシカルボニル−
Ｎ−エチル−４−メタンスルホニルオキシピロリジンを
得た。 得量 ９．８７ｇ。このもののＮＭＲは参考例
２−（３）で得たもののそれと一致した。
【００６１】（６） （５）で得た（２Ｒ，４Ｓ）−２
−エトキシカルボニル−Ｎ−エチル−４−メタンスルホ
ニルオキシピロリジン９．８７ｇを参考例２−（４）と
同様に処理して、（２Ｒ，４Ｒ）−４−アジド−２−エ
トキシカルボニル−Ｎ−エチルピロリジンを得た。 得
量 ６．６１ｇ。 ［α］Ｄ ２０＝＋６３．７０°（Ｃ＝１．０，ＭｅＯ
Ｈ） このもののＮＭＲスペクトルは、参考例２−（４）で得
たもののそれと一致した。
−エトキシカルボニル−Ｎ−エチル−４−メタンスルホ
ニルオキシピロリジン９．８７ｇを参考例２−（４）と
同様に処理して、（２Ｒ，４Ｒ）−４−アジド−２−エ
トキシカルボニル−Ｎ−エチルピロリジンを得た。 得
量 ６．６１ｇ。 ［α］Ｄ ２０＝＋６３．７０°（Ｃ＝１．０，ＭｅＯ
Ｈ） このもののＮＭＲスペクトルは、参考例２−（４）で得
たもののそれと一致した。
【００６２】（７） （６）で得た（２Ｒ，４Ｒ）−４
−アジド−２−エトキシカルボニル−Ｎ−エチルピロリ
ジン６．６１ｇを参考例２−（５）と同様に処理して、
（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−Ｎ−エチル−２−ヒドロ
キシメチルピロリジンを得た。得量 ３．８８ｇ。この
もののＮＭＲは、参考例２−（５）で得たもののそれと
一致した。
−アジド−２−エトキシカルボニル−Ｎ−エチルピロリ
ジン６．６１ｇを参考例２−（５）と同様に処理して、
（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−Ｎ−エチル−２−ヒドロ
キシメチルピロリジンを得た。得量 ３．８８ｇ。この
もののＮＭＲは、参考例２−（５）で得たもののそれと
一致した。
【００６３】参考例４（１）Ｊ．Ａ．Ｃ．Ｓ ７９ １
８５（１９５７）記載の方法に従い合成した（２Ｓ，４
Ｓ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−カルボキシ
−４−ヒドロキシピロリジン５６．３４ｇを６Ｎ−塩酸
１２８０ｍｌと共に、３０分間加熱還流した。反応液を
濃縮し、アセトンを加えて結晶を濾取した。 得量 ３
５．１９ｇ。
８５（１９５７）記載の方法に従い合成した（２Ｓ，４
Ｓ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−カルボキシ
−４−ヒドロキシピロリジン５６．３４ｇを６Ｎ−塩酸
１２８０ｍｌと共に、３０分間加熱還流した。反応液を
濃縮し、アセトンを加えて結晶を濾取した。 得量 ３
５．１９ｇ。
【００６４】得られた結晶５ｇ、エタノール２５ｍｌの
溶液に塩化チオニル６．４９ｇを滴下し、４時間加熱還
流した。反応混合物を濃縮し、アセトンを加え、冷却し
析出した結晶を濾取し、（２Ｓ，４Ｓ）−２−エトキシ
カルボニル−４−ヒドロキシピロリジン塩酸塩を得た。
得量 ３．３８ｇ。 ｍｐ１５２〜１５４．５℃ ［α］Ｄ ２０＝−２０．３
４°（Ｃ＝１，Ｈ２Ｏ） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．２７（３
Ｈ，ｔ） ２．０〜２．７（２Ｈ） ３．２３（２Ｈ，
ｄ） ４．２２（２Ｈ，ｑ） ４．２〜４．８（２Ｈ）
５．５０（１Ｈ，ブロード） ９．７７（２Ｈ，ブロ
ード）
溶液に塩化チオニル６．４９ｇを滴下し、４時間加熱還
流した。反応混合物を濃縮し、アセトンを加え、冷却し
析出した結晶を濾取し、（２Ｓ，４Ｓ）−２−エトキシ
カルボニル−４−ヒドロキシピロリジン塩酸塩を得た。
得量 ３．３８ｇ。 ｍｐ１５２〜１５４．５℃ ［α］Ｄ ２０＝−２０．３
４°（Ｃ＝１，Ｈ２Ｏ） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．２７（３
Ｈ，ｔ） ２．０〜２．７（２Ｈ） ３．２３（２Ｈ，
ｄ） ４．２２（２Ｈ，ｑ） ４．２〜４．８（２Ｈ）
５．５０（１Ｈ，ブロード） ９．７７（２Ｈ，ブロ
ード）
【００６５】（２） （１）で得た（２Ｓ，４Ｓ）−２
−エトキシカルボニル−４−ヒドロキシピロリジン塩酸
塩１２ｇ、クロロホルム６０ｍｌの懸濁液に、トリエチ
ルアミン１２．４２ｇを加え、ヨウ化エチル１７．２２
ｇを加えて、４時間加熱還流した。反応液を後処理し
て、（２Ｓ，４Ｓ）−２−エトキシカルボニル−Ｎ−エ
チル−４−ヒドロキシピロリジンの油状物を得た。 得
量 ９．５５ｇ。 ＩＲ（ｃｍ−１）：３３９２（ＯＨ） １７３４（Ｃ＝
０） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．１３（３
Ｈ，ｔ） １．３３（３Ｈ，ｔ） １．７〜３．５（８
Ｈ） ４．０〜４．６（１Ｈ） ４．２３（２Ｈ，ｑ）
−エトキシカルボニル−４−ヒドロキシピロリジン塩酸
塩１２ｇ、クロロホルム６０ｍｌの懸濁液に、トリエチ
ルアミン１２．４２ｇを加え、ヨウ化エチル１７．２２
ｇを加えて、４時間加熱還流した。反応液を後処理し
て、（２Ｓ，４Ｓ）−２−エトキシカルボニル−Ｎ−エ
チル−４−ヒドロキシピロリジンの油状物を得た。 得
量 ９．５５ｇ。 ＩＲ（ｃｍ−１）：３３９２（ＯＨ） １７３４（Ｃ＝
０） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．１３（３
Ｈ，ｔ） １．３３（３Ｈ，ｔ） １．７〜３．５（８
Ｈ） ４．０〜４．６（１Ｈ） ４．２３（２Ｈ，ｑ）
【００６６】（３） （２）で得た（２Ｓ，４Ｓ）−２
−エトキシカルボニル−Ｎ−エチル−４−ヒドロキシピ
ロリジン９．５５ｇを用い、参考例２−（３）、同２−
（４）に倣って処理を行い、（２Ｓ，４Ｒ）−４−アジ
ド−２−エトキシカルボニル−Ｎ−エチルピロリジンの
油状物を得た。 得量 ５．２９ｇ。 ［α］Ｄ ２０＝−６４．６４°（Ｃ＝１，ＭｅＯＨ） ＩＲ（ｃｍ−１）：２１０３（アジド） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１０（３Ｈ，ｔ） １．
２８（３Ｈ，ｔ） １．８〜３．２（５Ｈ） ３．２〜
３．７（２Ｈ，ｍ） ３．９〜４．５（１Ｈ）４．２０
（２Ｈ，ｑ）
−エトキシカルボニル−Ｎ−エチル−４−ヒドロキシピ
ロリジン９．５５ｇを用い、参考例２−（３）、同２−
（４）に倣って処理を行い、（２Ｓ，４Ｒ）−４−アジ
ド−２−エトキシカルボニル−Ｎ−エチルピロリジンの
油状物を得た。 得量 ５．２９ｇ。 ［α］Ｄ ２０＝−６４．６４°（Ｃ＝１，ＭｅＯＨ） ＩＲ（ｃｍ−１）：２１０３（アジド） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１０（３Ｈ，ｔ） １．
２８（３Ｈ，ｔ） １．８〜３．２（５Ｈ） ３．２〜
３．７（２Ｈ，ｍ） ３．９〜４．５（１Ｈ）４．２０
（２Ｈ，ｑ）
【００６７】参考例５
（１） Ｊ．Ｏ．Ｃ ４６ ２９５４（１９８１）に記
載の方法に従い、合成した（２Ｒ，４Ｒ）−２−エトキ
シカルボニル−４−ヒドロキシピロリジン塩酸塩を用
い、参考例４−（２）に倣って処理し、（２Ｒ，４Ｒ）
−２−エトキシカルボニル−Ｎ−エチル−４−ヒドロキ
シピロリジンを得た。このもののＩＲスペクトル，ＮＭ
Ｒスペクトルは参考例４−（２）で得たもののそれと一
致した。
載の方法に従い、合成した（２Ｒ，４Ｒ）−２−エトキ
シカルボニル−４−ヒドロキシピロリジン塩酸塩を用
い、参考例４−（２）に倣って処理し、（２Ｒ，４Ｒ）
−２−エトキシカルボニル−Ｎ−エチル−４−ヒドロキ
シピロリジンを得た。このもののＩＲスペクトル，ＮＭ
Ｒスペクトルは参考例４−（２）で得たもののそれと一
致した。
【００６８】（２） （１）で得た（２Ｒ，４Ｒ）−２
−エトキシカルボニル−Ｎ−エチル−４−ヒドロキシピ
ロリジンを用い、参考例２−（３），同２−（４）に倣
って処理し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−アジド−２−エトキ
シカルボニル−Ｎ−エチルピロリジンを得た。 ［α］Ｄ ２０＝＋６４．００゜（Ｃ＝１，ＭｅＯＨ） このもののＩＲスペクトル、ＮＭＲスペクトルは、参考
例４−（３）で得たもののそれと一致した。
−エトキシカルボニル−Ｎ−エチル−４−ヒドロキシピ
ロリジンを用い、参考例２−（３），同２−（４）に倣
って処理し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−アジド−２−エトキ
シカルボニル−Ｎ−エチルピロリジンを得た。 ［α］Ｄ ２０＝＋６４．００゜（Ｃ＝１，ＭｅＯＨ） このもののＩＲスペクトル、ＮＭＲスペクトルは、参考
例４−（３）で得たもののそれと一致した。
【００６９】
【発明の効果】本発明により提供されるベンズアミド誘
導体乃至その酸付加塩は、消化管、とりわけ胃の運動を
促進する性質を持っている。（２’Ｓ，４’Ｓ）−４−
アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（Ｎ’−エチ
ル−２’−ヒドロキシメチルピロリジン−４’−イル）
ベンズアミドは、マウスにおける胃排出亢進において優
れた作用を示した。
導体乃至その酸付加塩は、消化管、とりわけ胃の運動を
促進する性質を持っている。（２’Ｓ，４’Ｓ）−４−
アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（Ｎ’−エチ
ル−２’−ヒドロキシメチルピロリジン−４’−イル）
ベンズアミドは、マウスにおける胃排出亢進において優
れた作用を示した。
【００７０】実施例１１乃至１５で得た化合物のマウス
胃排出亢進率は投与量０．３ｍｇ／ｋｇで２１．１％、
１ｍｇ／ｋｇで３１．６％、３ｍｇ／ｋｇで４３％であ
った。
胃排出亢進率は投与量０．３ｍｇ／ｋｇで２１．１％、
１ｍｇ／ｋｇで３１．６％、３ｍｇ／ｋｇで４３％であ
った。
【００７１】実施例１乃至１０および実施例１１、１
６、１７および１８で得た化合物の特性値は表１、表２
記載の通りである。
６、１７および１８で得た化合物の特性値は表１、表２
記載の通りである。
【表１】
【表２】
比較のためにメトクロプラミド、シサプリドのマウス胃
排出能を投与量との関連で示せば であった。
排出能を投与量との関連で示せば であった。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(72)発明者 田村 敏晃
兵庫県伊丹市千僧５丁目41番地 帝国化学
産業株式会社伊丹工場内
Claims (3)
- 【請求項１】 【化１】 （Ｒ１は、Ｈ又はハロゲン原子を置換していてもよい低
級アルキル基、アラルキル基を、Ｒ２はＨ又は低級アル
キル基を示す。）で示されるベンズアミド誘導体。 - 【請求項２】 【化２】 で示されるベンズアミド誘導体。
- 【請求項３】 【化３】 で示される２’Ｓ，４’Ｓ−ベンズアミド誘導体。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2-277976 | 1990-10-16 | ||
| JP27797690 | 1990-10-16 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0517434A true JPH0517434A (ja) | 1993-01-26 |
| JP2529912B2 JP2529912B2 (ja) | 1996-09-04 |
Family
ID=17590893
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3326308A Expired - Fee Related JP2529912B2 (ja) | 1990-10-16 | 1991-10-07 | ベンズアミド誘導体 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5143935A (ja) |
| EP (1) | EP0481756B1 (ja) |
| JP (1) | JP2529912B2 (ja) |
| KR (1) | KR100209118B1 (ja) |
| AT (1) | ATE155127T1 (ja) |
| DE (1) | DE69126758T2 (ja) |
| DK (1) | DK0481756T3 (ja) |
| ES (1) | ES2106058T3 (ja) |
| TW (1) | TW228520B (ja) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1995008533A1 (fr) * | 1993-09-21 | 1995-03-30 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Derive de n-(3-pyrrolidinyl)benzamide |
| KR100333501B1 (ko) * | 2000-01-19 | 2002-04-25 | 박호군 | 벤즈아미드 화합물 및 그 제조방법 |
| WO2004024143A1 (ja) * | 2002-09-12 | 2004-03-25 | Nagase Chemtex Corporation | 医薬組成物 |
| JP2007169270A (ja) * | 2005-11-25 | 2007-07-05 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 医薬組成物 |
| KR100881040B1 (ko) * | 2005-03-11 | 2009-02-05 | 나가세케무텍쿠스가부시키가이샤 | 의약 조성물 |
| JP2010031063A (ja) * | 2009-11-18 | 2010-02-12 | Nagase Chemtex Corp | 医薬組成物 |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4760139B2 (ja) * | 2004-05-28 | 2011-08-31 | 田辺三菱製薬株式会社 | ピロリジン誘導体およびその製法 |
| TW200602314A (en) | 2004-05-28 | 2006-01-16 | Tanabe Seiyaku Co | A novel pyrrolidine compound and a process for preparing the same |
| TWI808055B (zh) | 2016-05-11 | 2023-07-11 | 美商滬亞生物國際有限公司 | Hdac 抑制劑與 pd-1 抑制劑之組合治療 |
| TWI794171B (zh) | 2016-05-11 | 2023-03-01 | 美商滬亞生物國際有限公司 | Ｈｄａｃ抑制劑與ｐｄ-ｌ１抑制劑之組合治療 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1593146A (en) * | 1976-11-05 | 1981-07-15 | Beecham Group Ltd | Octahydro-quinolizinyl benzamide derivatives |
| US4143150A (en) * | 1977-08-19 | 1979-03-06 | A. H. Robins Company, Inc. | Derivatives of oxanilic acid |
| DE2855853C2 (de) * | 1978-12-22 | 1986-09-11 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd., Tokio/Tokyo | N-(1-Benzyl-2-methyl-3-pyrrolidinyl)-5-chlor-2-methoxy-4-methylaminobenzamid dessen Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung |
| GB8718346D0 (en) * | 1987-08-03 | 1987-09-09 | Fordonal Sa | Substituted benzamides |
| IT1216120B (it) * | 1988-03-17 | 1990-02-22 | Poli Ind Chimica Spa | Derivati n_cicloalchilaminoetilbenzamidici, loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono. |
-
1991
- 1991-10-07 JP JP3326308A patent/JP2529912B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-10-11 TW TW080108020A patent/TW228520B/zh active
- 1991-10-16 KR KR1019910018181A patent/KR100209118B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-10-16 US US07/777,011 patent/US5143935A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-16 DE DE69126758T patent/DE69126758T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-10-16 ES ES91309528T patent/ES2106058T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-16 AT AT91309528T patent/ATE155127T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-10-16 DK DK91309528.7T patent/DK0481756T3/da active
- 1991-10-16 EP EP91309528A patent/EP0481756B1/en not_active Expired - Lifetime
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1995008533A1 (fr) * | 1993-09-21 | 1995-03-30 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Derive de n-(3-pyrrolidinyl)benzamide |
| KR100333501B1 (ko) * | 2000-01-19 | 2002-04-25 | 박호군 | 벤즈아미드 화합물 및 그 제조방법 |
| WO2004024143A1 (ja) * | 2002-09-12 | 2004-03-25 | Nagase Chemtex Corporation | 医薬組成物 |
| US7485665B2 (en) | 2002-09-12 | 2009-02-03 | Nagase Chemtex Corporation | Medicinal composition |
| KR100881040B1 (ko) * | 2005-03-11 | 2009-02-05 | 나가세케무텍쿠스가부시키가이샤 | 의약 조성물 |
| JP2007169270A (ja) * | 2005-11-25 | 2007-07-05 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 医薬組成物 |
| JP2010031063A (ja) * | 2009-11-18 | 2010-02-12 | Nagase Chemtex Corp | 医薬組成物 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2529912B2 (ja) | 1996-09-04 |
| EP0481756B1 (en) | 1997-07-09 |
| TW228520B (ja) | 1994-08-21 |
| ATE155127T1 (de) | 1997-07-15 |
| KR100209118B1 (ko) | 1999-07-15 |
| KR920007995A (ko) | 1992-05-27 |
| DE69126758T2 (de) | 1998-02-12 |
| DE69126758D1 (de) | 1997-08-14 |
| EP0481756A2 (en) | 1992-04-22 |
| US5143935A (en) | 1992-09-01 |
| EP0481756A3 (en) | 1992-08-26 |
| ES2106058T3 (es) | 1997-11-01 |
| DK0481756T3 (da) | 1998-02-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5161869B2 (ja) | １１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の阻害剤としての、シクロヘキシルピラゾール−ラクタム誘導体 | |
| JP2944402B2 (ja) | インドリン誘導体 | |
| CA2286870C (en) | Indazole amide compounds as serotoninergic agents | |
| JPH0559040A (ja) | 新規なベンゾ［５，６ シクロヘプタ［１，２−ｂ ピリジン誘導体及びこれを含有する抗アレルギー剤 | |
| JP2529912B2 (ja) | ベンズアミド誘導体 | |
| JP2008546638A (ja) | 新規なオピオイド化合物の組成物およびその使用方法 | |
| JPH0977742A (ja) | 新規なベンズアミド誘導体 | |
| DK153157B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 7-alfa-aminoacyl-3-halogen-cephalosporinderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| EP0774460A1 (en) | Benzoic acid compound and use thereof as medicine | |
| BG99253A (en) | Epi - epibatydine derivatives | |
| WO1999038864A1 (en) | Oxazole derivatives as serotonin-1a receptor agonists | |
| JPH01117882A (ja) | 複素環式カルボン酸アミド誘導体 | |
| JPH08231544A (ja) | 化学中間体 | |
| US6469172B2 (en) | Process for the preparation of chemical compounds | |
| WO1999014200A1 (fr) | Composes d'imidazoline | |
| JPH07258250A (ja) | エステル誘導体 | |
| WO2006101245A1 (ja) | Ｎ−置換−ｎ−（４−ピペリジニル）アミド誘導体 | |
| JP3140155B2 (ja) | Ｎ，ｎ’−ジ置換アミド誘導体 | |
| JP3207017B2 (ja) | ベンジルコハク酸誘導体の製造方法およびその製造中間体 | |
| JPH11100366A (ja) | 新規ｎ−置換環状アミン誘導体及びその製造法 | |
| JPS64952B2 (ja) | ||
| JPH06122677A (ja) | 光学活性なカルボン酸アミド誘導体 | |
| JP3888393B2 (ja) | キノロン誘導体 | |
| EP0476935A1 (en) | New indol and indoline derivatives | |
| KR0147888B1 (ko) | 3-(1-아미노시클로알킬)피롤리딘 유도체 및 이의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090614 Year of fee payment: 13 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100614 Year of fee payment: 14 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |