DE69126758T2 - Benzamid-Derivate - Google Patents
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Description
- Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine Klasse neuer Benzamidderivate, von denen jedes eine fördernde Aktivität gegenüber dem Magen- und Darmtrakt hat.
- 4-Amino-5-chlor-N-((2-Diethylamino)ethyl)-2-methoxybenzamid (gebräuchlicher Name: Metoclopramid) ist eine gut bekannte Verbindung mit einer fördernden Aktivität gegenüber dem gastrointestinalen Trakt und insbesondere gegenüber dem Magen, und (±) 4-Amino-5-chlor-N-(3R*,4S*)-1(3- (p-fluorphenoxy)propyl)-3-methoxy-4-piperidyl)-o-anisamid (gebräuchlicher Name: Cisaprid) ist eine gut bekannte gastrokinetische Verbindung, welche gewöhnlich für die Behandlung chronischer Gastritis, Syndrom des gastrointestinalen Trakts begleitet von Postgastrektomie, zurückfließender Speiseröhrenentzündung (regurgitant esophagitis) und Stuhlverstopfung (suprious obstipation) verwendet wird. Metoclopramid hat jedoch aufgrund seiner spezifischen Aktivität gegenüber dem zentralen Nervensystem die unerwünschten Eigenschaften, extrapyramidales Syndrom und anderes unerwünschtes Syndrom zu induzieren. Kürzlich ist auch von Cisaprid berichtet worden, daß es die unerwünschten Eigenschaften hat, extrapyramidales Syndrom und insbesondere Parkinson's Krankheit zu induzieren.
- Unter diesen Umständen wird es seit langem gewünscht, eine neue medizinische Verbindung zu haben, welche ausgezeichnet in Bezug auf Absorption durch den gastrointestinalen Trakt ist und die geringste Aktivität gegenüber dem zentralen Nervensystem aufweist.
- Es ist deshalb eine Aufgabe der Erfindung, eine neue Klasse von Verbindungen zu liefern, welche keine oder im wesentlichen keine Aktivität gegenüber dem zentralen Nervensystem hat, und welche eine ausgezeichnete fördernde Aktivität gegenüber dem Verdauungstrakt und insbesondere gegenüber dem Magen hat.
- Eine zusätzliche Aufgabe dieser Erfindung ist die zur Verfügungstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, welche eine derartige neue Verbindung oder ihr pharmazeutisch verträgliches Salz und andere Additive oder Träger enthält.
- Gemäß der Erfindung kann die zuvor genannte Aufgabe mit einer neuen Klasse von Benzamidderivaten, die durch die Formel dargestellt ist:
- wobei R&sub1; ein Wasserstoffatom, Niedrigalkyl oder halogensubstituiertes Niedrigalkyl ist; und R&sub2; ein Wasserstoffatom oder Niedrigalkylgruppe ist; und Säureadditionsalzen davon. Die vorliegenden Benzamidderivate können vorteilhafterweise folgendermaßen hergestellt werden:
- Das heißt, daß 4-Amino-5-chlor-2-methoxybenzoesäure mit einer Verbindung der Formel:
- umgesetzt wird. Diese Reaktion kann vorzugsweise in Anwesenheit eines derartigen Kondensationsmittels wie N,N'-dicyclohexylcarbodiimid (DCC), 1,1'-Sulfinylimidazol, 1,1'-Carbonyldiimidazol oder dergleichen oder unter Verwendung eines reaktiven Derivats von 4-Amino-5-chlor-2-methoxybenzoesäure, beispielsweise als Säurehalogenid, aktiver Ester, Säureanhydrid und dergleichen durchgeführt werden.
- Als Reaktionsmedium kann jedes der Lösungsmittel, welche inert im Hinblick auf die zuvor genannte Reaktion sind, zufriedenstellend verwendet werden, einschließlich Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol, Erdölkohlenwasserstoffe wie Hexan, Octan, Petrolether und dergleichen, Dimethylformamid, Pyridin, Triethylamin, Acetonitril, Chloroform und dergleichen, welche inert gegenüber einem Amin und einem Acylierungsreagenz sind.
- Zu der Zeit, wo ein Säurehalogenid als ein Ausgangsmaterial verwendet wird, kann die Reaktion vorteilhafterweise durch die Cogegenwart eines tertiären Amins wie Pyridin, Triethylamin, Dimethylanilin und dergleichen gefördert werden.
- Weil es zwei asymmetrische Kohlenstoffe an den 3 und 5 Positionen (oder 2 und 4 Positionen) im Pyrrolidinring der Verbindung (IV) gibt, gibt es vier Stereoisomere, wobei jedes eine unterschiedliche Stereostruktur in der Verbindung (IV) hat. Diese vier sind alle in den vorliegenden Zielverbindungen enthalten.
- Die vorliegenden Verbindungen besitzen Stickstoffatome und können somit Additionsalze mit verschiedenen Säuren bilden. Deshalb kann jedes der pharmazeutisch verträglichen Additionssalze als Salze mit derartigen Mineralsäuren wie Salzsäure, Schwefelsäure, Jodwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Kohlensäure und dergleichen, und mit derartigen organischen Säuren wie Methansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Fumarsäure, Zitronensäure und dergleichen auch in den Zielverbindungen enthalten sein.
- Somit sind die erhaltenen Verbindungen der vorliegenden Erfindung dadurch gekennzeichnet, daß sie ausgezeichnete fördernde Aktivitäten gegenüber dem Verdauungstrakt und insbesondere gegenüber dem Magen, aber keine oder im wesentlichen keine Aktivitäten gegenüber dem zentralen Nervensystem haben.
- Die vorliegende Verbindung kann zusammen mit anderen Additiven oder Trägern in irgendeine der für die leichte Verabreichung angepaßten Formen formuliert werden, beispielsweise Tablette, Kapsel, Granalie, Lösung und dergleichen, wobei jedoch den oralen Verabreichungsformen wegen der Verabreichungsleichtigkeit der Vorzug gegeben wird. Beispielsweise können Tabletten vorteilhafterweise hergestellt werden, indem die vorliegende Verbindung oder ihr Salz gut mit Vehikeln (wie Laktose, Glucose, Stärke, kristalline Cellulose und dergleichen), Bindemitteln (wie Stärkelösung, Hydroxypropylcelluloselösung, Carboxymethylcelluloselösung und dergleichen), Desintegratoren (wie Carboxymethylcellulose calcium, Carboxymethylcellulose, niedrigsubstituierter Hydroxypropylcellulose und dergleichen) und dergleichen gemischt wird, Gleitmittel (wie Magnesiumstearat, gereinigter Talk, Calciumstearat und dergleichen) hinzugefügt und der Tablettierungsmaschine ausgesetzt wird.
- Die tägliche Dosierung kann 0,05-1,0 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 0,5 mg/kg in Abhängigkeit von dem Symptom betragen, wobei sie einmalig oder getrennt in zwei oder mehreren Anwendungen verabreicht werden kann. Die angemessene Dosierung kann durch die fällige Betrachtung der individuellen Reaktion auf die aktive Substanz, Anwendungsperiode, Symptom und dergleichen festgelegt werden.
- Die vorliegenden Verbindungen sind mithilfe der nachfolgenden Verfahren untersucht worden:
- Einer Gruppe von Mäusen (Durchschnittskörpergewicht: etwa 20 g) wurde eine wäßrige Lösung der in dem entsprechenden Beispiel erhaltenen Verbindung oral zu 3 mg/kg verabreicht, und nach 30 Minuten wurde 0,1 ml wäßrige 1,5% Carboxymethylcelluloselösung, die 0,05% Phenolrot enthielt, oral verabreicht. Nach 15 minütigem Belassen wurde der Magen extrahiert, und die in dem Magen verbleibende Phenolrotmenge wurde unter Bestimmung der Ausscheidungsaktivität im Hinblick auf die untersuchte Verbindung gemessen.
- Als eine Kontrolle wurde das gleiche Experiment, wie zuvor erwähnt, wiederholt, jedoch mit der Ausnahme, daß die orale Verabreichung der Testverbindung weggelassen wurde. Anstelle dieser wurde Wasser verabreicht.
- Fördern des Aktivitätsprozentsatzes wurde aus der nachfolgenden Gleichung berechnet:
- Förderungsaktivität % = Ausscheidungsaktivität in dem Tier, welchem die Testverbindung verabreicht wurde - Ausscheidungsaktivität zur Kontrolle/Ausscheidungsaktivität zur Kontrolle x 100
- Einer Gruppe von Mischlingshunden (Durchschnittskörpergewicht: etwa 10 kg) wurde eine wäßrige Lösung der in dem entsprechenden Beispiel erhaltenen Verbindung zu 0,1 mg/kg mithilfe eines subkutanen Verabreichungsweges verabreicht, und 30 Minuten später wurden 0,1 mg/kg Apomorphin subkutan verabreicht.
- Die Zeitdauer bis zum Auftreten des Erbrechens (die latente Dauer in Stunden), die Erbrechenshäufigkeit und Erbrechensdauerzeit wurden bestimmt und als Maß zum Bestimmen der Aktivität verwendet. In der Kontrolle wurde eine physiologische Kochsalzlösung subkutan anstelle der wäßrigen Lösung der Testverbindung verabreicht.
- Die Erfindung wird jetzt vollständiger in den nachfolgenden Beispiele erklärt.
- In einen Reaktionskessel wurden 1,00 g 4-Amino-5-chlor-2-methoxybenzoesäure, 0,75 g 3-Amino-1-ethyl-5-hydroxymethyl-pyrrolidin, 0,83 g 1-Hydroxy-1H-benzotriazolmonohydrat, 1,13 g Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), 15 ml Tetrahydrofuran (THF) und 2 ml Dimethylformamid (DMF) gebracht, und die auf diese Weise erhaltene Mischung wurde 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde der gefällte Dicyclohexylcarbonylharnstoff (DCU) entfernt, das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde zu einer verdünnten Chlorwasserstofflösung hinzugefügt und zweimal mit Chloroform gewaschen. Die wäßrige Lösung wurde mit Natriumbicarbonat alkalisch gemacht und anschließend zweimal mit Chloroform extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen physiologischen Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Der Extrakt wurde unter vermindertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde zu Toluol hinzugefügt, woraus kristallines Material gefällt und getrennt wurde. Dieses wurde in Isopropylalkohol mit HCl Gas unter Umwandlung in sein Hydrochlond behandelt, und der auf diese Weise gebildete Hydrochlorid-niederschlag wurde unter Erhalt von 1,05 g 4-Amino- 5-chlor-2-methoxy-N-(1-ethyl-5-hydroxymethylpyrrolidin-3-yl)benzamidhydrochlorid (Verbindung des Beispiels 1 in Tabelle 1), Schmelzpunkt 162 bis 165ºC getrennt.
- NMR Spektrum (DMSO-d&sub6;) δ (TMS, ppm):
- 1,28 (3H,t) 1,6 - 4,1 (9H) 3,85 (3H,s) 4,4 - 5,1 (4H) 6,53 (1H, s) 7,70 (1H, s) 8,30 (1H, d) 10,7 (1H, breit)
- Unter Verwendung gleicher Verfahren wie in Beispiel 1 dargelegt, jedoch mit der Ausnahme, daß die substituierten Gruppen R&sub1;, R&sub2; in der allgemeinen Formel I spezifisch bestimmt waren, wurden die Hydrochloridverbindungen der Beispiele 2 bis 9 in Tabelle 1 erhalten.
- BEISPIEL 2 R&sub1; = CH&sub2;CH&sub2;CH&sub3;, R&sub2; = H, Schmelzpunkt 171-174ºC.
- NMR Spektrum (DMSO-d&sub6;) δ (TMS, ppm):
- 0,90 (3H,t) 1,3 -4,3 (11H) 3,85 (3H,s) 4,7 (1H, breit) 5,2 -6,2 (3H) 6,50 (1H,s) 7,67 (1H, s) 8,3 (1H, d) 10,6 (1H, breit)
- BEISPIEL 3 R&sub1; = CH(CH&sub3;)&sub2;, R&sub2; = H, Schmelzpunkt 198-204ºC.
- NMR Spektrum (DMSO-d&sub6;) δ (TMS, ppm):
- 1,27 (3H,d) 1,37 (3H, d) 1,5 - 2,3 (1H) 2,8 - 4,0 (7H) 3,88 (3H, s) 4,7 (1H, breit) 5,5 (1H, breit) 5,9 (2H, breit) 6,55 (1H, s) 7,75 (1H, s) 8,40 (1H, d) 10,8 (1H, breit)
- BEISPIEL 8 R&sub1; = CH&sub3;, R&sub2; = H, Schmelzpunkt 119-122ºC.
- NMR Spektrum (DMSO-d&sub6;) δ (TMS, ppm):
- 1,6 -5,3 (8H) 2,90 (3H, d) 3,90 (3H, s) 5,77 (3H, s) 6,63 (1H, s) 7,73 (1H, s) 8,33 (1H, d) 10,8 (1H, breit)
- BEISPIEL 9 R&sub1; = CH&sub2;CH&sub2;F, R&sub2; = H, Schmelzpunkt 170-172º.
- NMR Spektrum (DMSO-d&sub6;) δ (TMS, ppm):
- 1,5 - 5,8 (12H) 3,85 (3H, s) 5,50 (3H, s) 6,55 (1H, s) 7,70 (1H, s) 8,4 (1H, d) 10,7 - 11,5 (1H, breit)
- In eine Lösung von 1,4 g 4-Amino-5-chlor-2-methoxy-N-(1- diphenylmethyl-5-hydroxymethylpyrrolidin-3-yl)benzamidhydrochlorid (Verbindung von Beispiel 7) in Methanol wurden 0,28 g 5% Palladium/Kohlenstoff hinzugefügt, und die Hydrierung wurde unter normalen Druck- und Temperaturbedingungen durchgeführt. Bei der Stufe, bei der 63 ml Wasserstoff verbraucht waren, wurde die Hydrierung aufgegeben, und die Reaktionsmischung wurde unter Entfernung des Katalysators filtriert und anschließend bei vermindertem Druck unter Fällung von Kristallen konzentriert. Die abgetrennten Kristalle wurden in Aceton dispergiert und filtriert. Das auf diese Weise erhaltene Rohprodukt wurde aus Ethanol unter Erhalt von 0,46 g 4-Amino-5-chlor-2-methoxy-N-(5-hydroxymethylpyrrolidin-3- yl)benzamidhydrochlorid (Verbindung des Beispiels 10 in Tabelle 1) umkristallisiert.
- R&sub1; =H, R&sub2; = H, Schmelzpunkt 220-223ºC.
- NMR Spektrum (DMSO-d&sub6;) δ (TMS, ppm):
- 1,5 -4,0 (7H) 3,83 (3H, s) 4,6 (1H, breit) 5,5 (1H, breit) 5,9 (2H, breit) 6,5 (1H, s) 7,65 (1H, s) 8,15 (1H, d) 9,5 (2H, breit)
- 28,0 g 4-Amino-5-chlor-2-methoxybenzoesäure wurden in 300 ml Chloroform suspendiert, und dazu wurde eine Lösung aus 20 g (25,45)-4- Amino-N-ethyl-2-hydroxymethylpyrrolidin in 20 ml Chloroform tropfenweise hinzugefügt, während mit Wasser gekühlt wurde. Nach 30 minütigem Rühren wurden zu der Mischung 2,12 g 1-Hydroxy-1H-benzotriazolmonohydrat hinzugefügt, und dazu wurde eine Lösung aus 30 g DCC in 30 ml Chloroform tropfenweise hinzugegeben. Das Kombinierte wurde gerührt, während mit Wasser 14 Stunden gekühlt wurde, und die gebildeten DCU Niederschläge wurden entfernt. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen, und es wurde eine verdünnte HCl Lösung hinzugegeben. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt, mit Chloroform gewaschen und mit Kaliumcarbonat neutralisiert. Die auf diese Weise behandelte wäßrige Schicht wurde mit Chloroform extrahiert, und der organische Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Zu dem auf diese Weise erhaltenen Rückstand wurden 60 ml Aceton hinzugefügt, und das Kombinierte wurde mit einem Eiswasserbad unter Abscheidung von Kristallen gekühlt, welche filtriert und aus Aceton unter Erhalt von (2'S,4'S)-4- Amino-5-chlor-2-methoxy-N-(N'-ethyl-2'-hydroxymethylpyrrolidin-4'yl)benzamidbase umkristallisiert wurden. Ausbeute: 26,3 g Schmelzpunkt 113 bis 114ºC.
- Beim Umkristallisieren aus Ethylacetat oder Methylethylketon wurde der Schmelzpunkt mit 137ºC bis 138ºC angegeben.
- NMR Spektrum (CDCl&sub3;) δ (TMS, ppm):
- 1,05 (3H, t) 1,4 - 3,8 (10H) 3,83 (3H, s) 4,2 - 4,8 (3H) 6,27 (1H, s) 8,07 (1H, s) 8,17 (1H, d)
- [α]D²&sup0; = -28,39º (c = 1, MeOH).
- Die zuvor genannte Verbindung wurde in ihr Hydrochlorid in Isopropylalkohol umgewandelt, während HCl Gas darein geblasen wurde. Der Wassergehalt des auf diese Weise erhaltenen Hydrochlorids war mit der Änderung an Umgebungsfeuchtigkeit variabel, welches wahrscheinlich auf seiner hygroskopischen Natur beruht.
- Wenn beispielsweise das Hydrochlorid nach Lufttrocknen über Nacht bei 60ºC in einem Exsikator mit relativer Feuchtigkeit von 75% 24 Stunden gehalten wurde, und sein Wassergehalt mit Hilfe des Karl Fischer Verfahrens bestimmt wurde, wurde beobachtet, daß der Wassergehalt 4,00 % betrug.
- Schmelzpunkt 168 bis 169ºC.
- [α]D²&sup0; = -11,3º (c = 1, H&sub2;O).
- 2,0 g 4-Amino-5-chlor-2-methoxybenzoesäure wurden in 10 ml Chloroform gelöst, und zu dieser Lösung wurden 1,2 g Triethylamin hinzugefügt. Anschließend wurden, während mit einem Eis-Salzbad gekühlt wurde, 1,29 g Ethylchlorformiat tropfenweise hinzugegeben, und das Kombinierte wurde bei -10ºC 1 Stunde lang gerührt. Zu dieser Lösung wurden 1,72 g (25,45)-4- Amino-N-ethyl-2-hydroxymethylpyrrolidin in 3 ml Chloroform tropfenweise bei -45ºC hinzugegeben, und während des Erhöhens der Temperatur von Zeit zu Zeit wurde die Mischung 2 Stunden bei -10ºC umgesetzt und anschließend zusätzliche 2 Stunden bei -5ºC. Danach wurde das Rühren fortgesetzt, bis die Temperatur der Reaktionsmischung Raumtemperatur erreichte. Die Mischung wurde dann in Eiswasser gegossen, die Chloroformschicht wurde abgetrennt, und es wurde eine wäßrige verdünnte HCl Lösung hinzugefügt. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt, mit Chloroform gewaschen, mit Kaliumcarbonat neutralisiert und anschließend mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter Erhalt eines öligen Produktes konzentriert. Aceton wurde zu diesem Öl unter Erhalt von Kristallen von (2'S,4'S)-4-Amino-5-chlor-2-methoxy-N-(N'-ethyl-2'- hydroxymethylpyrrolidin-4'-yl)benzamidbase hinzugefügt. Ausbeute 1,52 g.
- Diese wurde mit der in der ersten Hälfte des Beispiels 11 erhaltenen Basenverbindung aufgrund ihres Schmelzpunktes, NMR und [α)D²&sup0; Daten identifiziert.
- 4,00 g 4-Acetylamino-5-chlor-2-methoxybenzoesäure wurden in 20 ml Chloroform suspendiert, und zu dieser Suspension wurden 1,99 g Triethylamin hinzugfügt, und anschließend wurden während des Kühlens 2,14 g Ethylchlorformiat tropfenweise hinzugegeben. 15 Minuten später wurde eine Lösung von 2,60 g (2S,4S)-4-Amino-N-ethyl-2-hydroxymethyl-pyrrolidin in 3 ml Chloroform tropfenweise hinzugegeben und 14 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser gewaschen, es wurde eine wäßrige verdünnte HCl Lösung hinzugefügt, und eine wäßrige Schicht wurde abgetrennt, mit Chloroform gewaschen und anschließend mit Kaliumcarbonat neutralisiert. Die neutralisierte Lösung wurde mit Chloroform extrahiert, und der auf diese Weise erhaltene Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck unter Erhalt von (2'S,4'S)-4- Acetylamino-5-chlor-2-methoxy-N-(N'ethyl-2'-hydroxymethylpyrrolidin-4'- yl)benzamidbase als ein öliges Produkt konzentriert. Ausbeute 5,68 g.
- Das ölige Produkt wurde anschließend in Hydrochlorid in Isopropylalkohol während des Dareinblasens von HCl Gas umgewandelt, welches aus Ethanol umkristallisiert wurde. 3,39 g gereinigtes Hydrochlorid wurden erhalten. Schmelzpunkt 235 bis 238ºC.
- NMR Spektrum (DMSO-d&sub6;) δ (TMS, ppm):
- 1,28 (3H, t) 1,5 - 4,3 (9H) 2,15 (3H, s) 3,88 (3H, s) 4,7 (1H, breit) 5,5 (1H, breit) 7,77 (1H, s) 7,80 (1H, s) 8,53 (1H, d) 9,50 (1H, s) 10,9 (1H, breit)
- Zu einer Mischung von 1,21 g (2S,4S)-4-Amino-N-ethyl-2-hydroxymethylpyrrolidin, 0,85 g Triethylamin und 25 ml Chloroform wurden unter Kühlen mit Eiswasser 2,0 g 4-Acetylamino-5-chlor-2-methoxybenzoylchlorid hinzugegeben, und das Kombinierte wurde unter Rühren 2 Stunden umgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde anschließend mit Wasser gewaschen, es wurde eine wäßrige verdünnte HCl Lösung hinzugefügt, und die gebildete wäßrige Schicht wurde abgetrennt. Diese wäßrige Schicht wurde mit Chloroform gewaschen, mit Kaliumcarbonat neutralisiert und anschließend mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck unter Erhalt von (2'S,4'S)-4-Acetylamino-5- chlor-2-methoxy-N-(N'-ethyl-2'-hydroxymethylpyrrolidin-4'-yl)benzamidbase als ein öliges Produkt konzentriert. Ausbeute 2,90 g. Diese wurde anschließend in Hydrochlorid in Isopropylalkohol umgewandelt, während HCl Gas darein geleitet wurde, welches aus Ethanol unter Erhalt von reinem Hydrochlorid umkristallisiert wurde. Ausbeute 1,7 g.
- Dieses wurde mit der in Beispiel 13 erhaltenen Hydrochloridverbindung durch ihren Schmelzpunkt und NMR analytische Daten identifiziert.
- Zu einer Lösung aus 2,0 g (2'S,4'S)-4-Acetylamino-5-chlor-2-methoxy- N-(N'-ethyl-2'-hydroxymethylpyrrolidin-4'-yl)benzamidhydrochlorid, 14 ml Methanol und 3,3 ml Wasser wurden 2,71 ml wäßrige 4N-NaOH Lösung hinzugefügt, und das Kombinierte wurde 5 Stunden bei 65ºC umgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde anschließend bei vermindertem Druck konzentriert, es wurden Chloroform und Wasser hinzugefügt, und die Chloroformschicht wurde abgetrennt. Diese Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen, und bei vermindertem Druck getrocknet und konzentriert. Zu dem Rückstand wurden 16 ml Aceton hinzugefügt, und abgetrennte Kristalle wurden unter Erhalt von (2'S,4'S)-4-Amino-5-chlor-2-methoxy-N-(N'-ethyl-2'-hydroxymethylpyrrolidin- 4'-yl)benzamidbase filtriert. Ausbeute 1,05 g. Diese wurde mit der in Beispiel 11 erhaltenen Basenverbindung durch ihren Schmelzpunkt und analytische NMR Daten identifiziert.
- Das gleiche Experiment, wie in Beispiel 11 dargelegt, wurde wiederholt, jedoch mit der Ausnahme, daß 3,88 g (2S,4S)-4-Amino-N-ethyl-2- hydroxymethylpyrrolidin durch (2R,4R)-4-Amino-N-ethyl-2-hydroxymethylpyrrolidin unter Erhalt von (2'R,4'R)-4-Amino-5-chlor-2-methoxy-N-(N'- ethyl-2'-hydroxymethylpyrrolidin-4'yl)benzamidbase ersetzt wurden. Ausbeute 4,18 g.
- NMR Daten waren identisch mit denjenigen des Basenprodukts des Beispiels 11.
- Das Produkt wurde in sein Hydrochlorid in 10% wasserhaltigem Isopropylalkohol umgewandelt, während HCl Gas darein geblasen wurde. Schmelzpunkt 165 bis 168ºC.
- [α]D²&sup0; = +10,83º (c = 1, H&sub2;O).
- Zu einer Suspension von 0,99 g Lithiumaluminiumhydrid in 15 ml Tetrahydrofuran wurde eine Lösung von 3,03 g (2S,4R)-4-Azido-2-ethoxycarbonyl-N-ethyl pyrrolidin in 10 ml Tetrahydrofuran tropfenweise während Kühlen hinzugefügt, und das Kombinierte wurde 1 Stunde lang gerührt. Rühren wurde bei Raumtemperatur zusätzliche 2 Stunden lang fortgesetzt, und anschließend wurde eine Mischung von 4,7 ml wäßriger 1N-NaOH Lösung und 33 ml Tetrahydrofuran unter Zersetzung von überschüssiger Menge Lithiumaluminiumhydrid hinzugefügt. Nach Filtrieren der Mischung unter Entfernen ungelöster Substanz wurde das Filtrat bei vermindertem Druck unter Erhalt von (2S,4R)-4-Amino-N-ethyl-2-hydroxymethylpyrrolidin als ein öliges Produkt konzentriert. Ausbeute 1,33 g.
- 1,33 g des zuvor genannten öligen Produkts und 1,86 g 4-Amino-5- chlor-2-methoxybenzoesäure wurden in 8 ml Dimethylformamid gelöst, und dazu wurden 1,42 g 1-Hydroxy-1H-benzotriazolmonohydrat und 2,0 g DCC hinzugefügt, und das Kombinierte wurde vier Stunden lang gerührt. Ungelöstes Material wurde filtriert, und es wurde Chloroform zu dem Filtrat gegeben, mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung und anschließend mit Wasser gewaschen, unter vermindertem Druck getrocknet und konzentriert. Der auf diese Weise erhaltene Rückstand wurde unter Erhalt von (2'S,4'R)-4-Amino-5- chlor-2-methoxy-N-(N'-ethyl-2'-hydroxymethylpyrrolidin-4'-yl)-benzamidbase einer Silikagelsäulenchromatographie (Elutionsflüssigkeit: Chloroform/Methanol) ausgesetzt. Ausbeute 2,85 g.
- NMR (DMSO-d&sub6;) δ ppm:
- 1,07 (3H, t) 1,5 - 3,7 (8H) 3,87 (3H, s) 4,0 - 4,8 (1H) 5,47 (2H, s) 6,47 (1H, s) 7,70 (1H, d) 7,80 (1H, s)
- Diese Verbindung wurde in ihr Hydrochlorid in Isopropylalkohol umgewandelt, während HCl Gas darein geblasen wurde. Schmelzpunkt 208ºC bis 214ºC.
- [a)D²&sup0; = -18,59º (c = 1, H&sub2;O).
- Das gleiche Experiment, wie in Beispiel 17 dargestellt, wurde wiederholt, jedoch mit der Ausnahme, daß (2S,4R)-4-Azido-2-ethoxycarbonyl- N-ethylpyrrolidindurch (2R,4S)-4-Azido-2-ethoxycarbonyl-N-ethylpyrrolidin unter Erhalt von (2'R, 4'S)-4-Amino-5-chlor-2-methoxy-N- (N'-ethyl-2'- hydroxymethylpyrrolidin-4'-y )benzamidbase ersetzt wurde.
- Das NMR Spektrum war das gleiche wie dasjenige der Basenverbindung des Beispiels 17.
- Schmelzpunkt ihres Hydrochlorids war 208 bis 210ºC.
- [α]D²&sup0; = + 18,60º (c = 1, H&sub2;O).
- 25 g in Beispiel 11 erhaltenes (2'S, 4'S)-4-Amino-5-chlor-2-methoxy- N-(N'-ethyl-2'-hydroxymethylpyrrolidin-4'-yl)benzamid, 330 g Laktose und 100 g Kartoffelstärke wurden gewogen und in einen fluidisierten Bettgranulator gebracht. Während des Sprühens mit einer 5% wäßrigen Lösung von 15 g Hydroxypropylcellulosebindemittel wurden Granalien hergestellt. Dazu wurden 20 g Carboxymethylcellulosecalcium (Desintegrator) und 10 g Magnesiumstearat (Gleitmittel) gegeben, und das Kombinierte wurde gut gemischt. Die auf diese Weise erhaltene Mischung wurde anschließend einer Tablettiermaschine unter Erhalt von Tabletten ausgesetzt, wobei jede 100 mg Gewicht hatte.
- Weil das in Beispiel 1 verwendete 3-Amino-1-ethyl-5-hydroxymethylpyrrolidin von 4-Hydroxy-L-prolinethyl-esterhydrochlorid abstammte, hatte es eine definierte Konformation.
- Diese Verbindung wurde folgendermaßen synthetisiert:
- (1) Eine Mischung von 20,0 g 4-Hydroxy-L-prolinethylesterhydrochlorid, 23,9 g Ethyljodid, 25,9 g Triethylamin und 120 ml Chloroform wurde drei Stunden unter Rückfluß gekocht.
- Nach dem Kühlen wurde die Reaktionsmischung mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung und anschließend mit einer gesättigten physiologischen Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck unter Erhalt von 13,7 g N-Ethyl-4-hydroxy-L- prolinethylester konzentriert.
- NMR (CDCl&sub3;) δ (TMS, ppm):
- 1,07 (3H, t) 1,27 (3H, t) 1,9 -3,1 (5H) 3,1 - 3,7 (3H) 4,16 (2H, q) 4,2 - 4,7 (1H)
- (2) Zu einer Mischung von 2,50 g N-Ethyl-4-hydroxy-L-prolinethylester, 1,76 g Triethylamin und 10 ml Chloroform wurden tropfenweise 1,84 g Mesylchlorid während Kühlen mit Eiswasser hinzugefügt, und das Kombinierte wurde zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend in Eiswasser gegossen. Die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert, und der Extrakt wurde mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und anschließend mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck unter Erhalt von 3,64 g N-Ethyl-4-mesyloxy-L-prolinethylester konzentriert.
- NMR (CDCl&sub3;) δ (TMS, ppm)
- 1,10 (3H, t) 1,30 (3H, t) 2,1 -3,1 (5H) 3,03 (3H, s) 3,3 -3,8 (2H) 4,20 (2H, q) 5,26 (1H)
- (3) Eine Mischung von 3,50 g N-Ethyl-4-mesyloxy-L-prolinethylester, 1,54 g Natriumazid und 10 ml DMF wurde bei einer Innentemperatur von 90ºC 4 Stunden umgesetzt, und nach dem Kühlen wurde die Reaktionsmischung in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Erhalt eines öligen Produkts konzentriert. Dieses wurde mithilfe von Kieselgelsäulenchromatographie unter Erhalt von 2,05 g 4-Azido-N-ethyl-L-prolin-ethylester gereinigt.
- NMR (CDCl&sub3;) δ (TMS, ppm):
- 1,10 (3H, t) 1,28 (3H, t) 1,8 - 3,5 (7H) 3,7 - 4,4 (1H) 4,23 (2H, q)
- (4) 0,41 g Lithiumaluminiumhydrid wurden in 10 ml getrocknetem THF unter Stickstoffstrom suspendiert, und die Suspension wurde in einem Eissalzbad gekühlt. Dazu wurde eine Lösung von 1,90 g 4-Azido-N-ethyl-L- prolinethylester in 4 ml getrocknetem THF leicht und tropfenweise hinzugefügt, und anschließend wurde das Kombinierte 1 Stunde lang gerührt. Danach wurde die Mischung zusätzliche zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt und wiederum mit Eissalzbad gekühlt. Dazu wurde eine Mischung aus 1 ml 1N NaOH wäßriger Lösung und 9 ml THF sorgfältig und tropfenweise hinzugegeben
- Nach 1 Stunde wurde die Innentemperatur wieder zurück auf Raumtemperatur gebracht, und ungelöstes Material wurde entfernt. Das Filtrat wurde bei vermindertem Druck unter Erhalt von 1,05 g 4-Amino-N- ethyl-2-hydroxymethylpyrrolidin konzentriert.
- NMR (CDCl&sub3;) δ (TMS, ppm):
- 1,10 (3H, t) 1,0 - 3,2 (10H) 3,2 - 3,9 (3H)
- Unter Verwendung von 4-Hydroxy-L-prolinethylesterhydrochlorid und Durchführung der zuvor genannten Verfahren wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
- 4-Amino-2-hydroxymethyl-N-methylpyrrolidin
- NMR (DMSO-d&sub6;) δ (TMS, ppm):
- 1,1 - 4,3 (6H) 2,25 (3H, s) 3,40 (2H, d) 3,75 (3H, s)
- 4-Amino-N-(2-fluorethyl)-2-hydroxymethylpyrrolidin
- NMR (CDCl&sub3;) δ (TMS, ppm):
- 1,3 -3,8 (10H) 2,65 (3H, s) 4,12 (1H, t) 4,90 (1H, t)
- 4-Amino-2-hydroxymethyl-N-n-propylpyrrolidin
- NMR (CDCl&sub3;) δ (TMS, ppm)
- 0,90 (3H, t) 1,1 -3,9 (12H) 2,43 (3H, s)
- 4-Amino-2-hydroxymethyl-N-isopropylpyrrolidin
- NMR (CDCl&sub3;) δ (TMS, ppm)
- 0,97 (3H, d) 1,10 (3H, d) 1,3 - 3,9 (9H) 2,57 (3H, s)
- 4-Amino-N-benzyl-2-hydroxymethylpyrrolidin
- NMR (DMSO-d6) δ (TMS, ppm):
- 0,7 - 4,3 (11H) 7,30 (5H, s) 8,27 (2H, s)
- 4-Amino-N-diphenylmethyl-2-hydroxymethylpyrrolidin
- NMR (CDCl&sub3;) δ (TMS, ppm):
- 1,3 - 5,0 (8H) 2,93 (3H, s) 4,87 (1H, s) 6,9 - 7,7 (10H)
- 4-Amino-2-hydroxymethyl-N-o-methoxybenzylpyrrolidin
- NMR (CDCl&sub3;) δ (TMS,ppm):
- 1,2 - 4,4 (13H) 3,80 (3H, s) 6,6 - 7,5 (4H)
- 4-Amino-N-benzyl-2-methoxymethylpyrrolidin
- NMR (CDCl&sub3;) δ (TMS, ppm)
- 1,1 - 3,7 (8H) 1,77 (2H, s) 3,27 (3H, s) 3,68 (2H, q) 7,27 (5H, s)
- In den Beispielen 11 bis 13 verwendetes (2S,4S)-4-Amino-N-ethyl-2- hydroxymethylpyrrolidin wurde ausgehend von 4-Hydroxy-L-prolin [α]D²&sup0; = -76,5º (c = 2,5, H&sub2;O) folgendermaßen hergestellt:
- (1) Zu einer Mischung von 100 g 4-Hydroxy-L-prolin [α]D²&sup0; = -76,5º(c = 2,5, H&sub2;O) und 380 ml Ethanol wurden 109 g Thionylchlorid tropfenweise hinzugegeben. Unter Wärmerückflußbedingungen wurde die Mischung 4 Stunden umgesetzt und anschließend unter Fällung des Reaktionsproduktes gekühlt. 143,8 g (2S,4R)-2-Ethoxycarbonyl-4- hydroxypyrrolidin-hydrochlorid wurden als Kristalle erhalten.
- Schmelzpunkt 153,5ºC bis 154ºC.
- [α]D²&sup0; = -29,85º (c = 1,0, H&sub2;O).
- NMR (DMSO-d&sub6;) δ (TMS ppm):
- 1,25 (3H, t) 1,9 - 2,4 (2H) 2,8 - 4,7 (4H) 4,23 (2H, q)
- (2) Zu einer Mischung aus 10,0 g (2S,4R)-2-Ethoxycarbonyl-4- hydroxypyrrolidinhydrochlorid, 15,5 g Kaliumcarbonat und 50 ml Chloroform wurden 9,46 g Diethylsulfat tropfenweise hinzugegeben. Bei 40ºC wurde die Mischung 4 Stunden lang gerührt und anschließend Kühlen gelassen, mit Wasser gewaschen, es wurde eine wäßrige verdünnte HCl Lösung hinzugefügt, und die gebildete wäßrige Schicht wurde abgetrennt. Diese wäßrige Schicht wurde mit Kaliumcarbonat neutralisiert, mit Chloroform extrahiert, und der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck unter Erhalt von (2S,4R)-2-Ethoxycarbonyl-N-ethyl-4-hydroxypyrrolidin als ein öliges Produkt konzentriert.
- Ausbeute 8,15 g.
- [α]D²&sup0; = -70,80 (c = 1,06, MeOH).
- NMR (CDCl&sub3;) δ (TMS ppm):
- 1,07 (3H, t) 1,27 (3H, t) 1,9 - 3,1 (5H) 3,1 - 3,7 (3H) 4,16 (2H, q) 4,2 - 4,7 (1H)-
- (3) Zu einer Mischung aus 2,5 g (2S,4R)-2-Ethoxycarbonyl-N-ethyl-4hydroxypyrrolidin, 1,76 g Triethylamin und 10 ml Chloroform wurden 1,84 g Mesylchlorid tropfenweise hinzugegeben, und das Kombinierte wurde 2 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann in Eiswasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wurde mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung und anschließend mit Wasser gewaschen, unter vermindertem Druck getrocknet und konzentriert, wobei (2S,4R)-2- Ethoxycarbonyl-N-ethyl-4-methansulfonyloxypyrrolidin als ein öliges Produkt erhalten wurde.
- Ausbeute 3,64 g.
- [α]D²&sup0; = -39,92º (c = 1,06, MeOH).
- NMR (CDCl&sub3;) δ (TMS ppm):
- 1,10 (3H, t) 1,30 (3H, t) 2,1 - 3,1 (5H) 3,03 (3H, s) 3,3 - 3,8 (2H) 4,2 (2H, q) 5,26 (1H)
- (4) Eine Mischung aus 3,5 g (2S,4R)-2-Ethoxycarbonyl-N-ethyl-4- methansulfonyloxypyrrolidin, 1,54 g Natriumazid und 10 ml Dimethylformamid wurde 4 Stunden bei 90º gerührt. Nach dem Kühlen wurde die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, unter vermindertem Druck getrocknet und konzentriert, wobei Rohprodukt erhalten wurde. Dieses wurde dann unter Erhalt von reinem (2S,4S)-4-Azido-2-ethoxycarbonyl-N-ethylpyrrolidin als ein öliges Produkt einer Silikagelsäulenchromatographie ausgesetzt (Elutionsflüssigkeit: Toluol/Ethylacetat).
- Ausbeute 2,05 g.
- [a]D²&sup0; = -64,70º (c = 1,04, MeOH).
- NMR (CDCl&sub3;) δ (TMS, ppm):
- 1,10 (3H, t) 1,28 (3H, t) 1,8 - 3,5 (7H) 3,7 - 4,4 (1H) 4,23 (2H, q)
- (5) 0,41 g Lithiumaluminiumhydrid wurden in 10 ml Tetahydrofuran suspendiert, und während des Kühlens wurde eine Lösung von 1,9 g (25,45)-4- Azido-2-Ethoxycarbonyl-N-ethylpyrrolidin in 4 ml Tetrahydrofuran tropfenweise hinzugegeben. Nach 1 stündigem Rühren bei der gleichen Temperatur wurde die Temperatur der Reaktionsmischung auf Raumtemperatur erhöht, und die Mischung wurde 2 Stunden lang gerührt. Dazu wurde eine Mischung aus 1 ml 1N-NaOH Lösung und 9 ml Tetrahydrofuran unter Zersetzung von Lithiumaluminiumhydrid gegeben, und ungelöstes Material wurde abfutriert. Das Filtrat wurde bei vermindertem Druck unter Erhalt von (2S,4S)-4-Amino-N-ethyl-2-hydroxymethylpyrrolidin konzentriert. Ausbeute 1,05 g.
- [α]D²&sup0; = -76,79º (c = 1,03, MeOH).
- NMR (CDCl&sub3;) δ (TMS, ppm):
- 1,10 (3H, t) 1,0 - 3,2 (10H) 3,2 - 3,9 (3H)
- Die gleichen Experimente, wie im Bezugsbeispiel 2 dargestellt, wurden unter Verwendung von 4-Hydroxy-L-prolin [α]D²&sup0; = -76,5 (c = 2,5, H&sub2;O) unter Erhalt der nachfolgenden Verbindungen wiederholt:
- (2S,4S)-4-Amino-2-hydroxymethyl-N-methylpyrrolidin
- NMR (DMSO-d&sub6;) δ (TMS, ppm):
- 1,1 - 4,3 (6H) 2,25 (3H, s) 3,40 (2H, d) 3,75 (3H, s)
- (2S,4S)-4-Amino-N-(2-Fluorethyl)-2-hydroxymethylpyrrolidin
- NMR (CDCl&sub3;) δ (TMS, ppm):
- 1,3 - 3,8 (10H) 2,65 (3H, s) 4,12 (1H, t) 4,90 (1H, t)
- (2S,4S)-4-Amino-2-hydroxymethyl-N-n-propylpyrrolidin
- NMR (CDCl&sub3;) δ (TMS, ppm):
- 0,90 (3H, t) 1,1 -3,9 (12H) 2,43 (3H, s)
- (2S,4S)-4-Amino-2-hydroxymethyl-N-isopropylpyrrolidin
- NMR (CDCl&sub3;) δ (TMS, ppm):
- 0,97 (3H, d) 1,10 (3H, d) 1,3 -3,9 (9H) 2,57 (3H, s)
- (2S,4S)-4-Amino-N-benzyl-2-hydroxymethylpyrrolidin
- NMR (DMSO-d&sub6;) δ (TMS, ppm):
- 0,7 - 4,3 (11H) 7,30 (5H, s) 8,27 (2H, s)
- (2S,4S)-4-Amino-N-diphenylmethyl-2-hydroxymethylpyrrolidin
- NMR (CDCl&sub3;) δ (TMS, ppm):
- 1,3 -5,0 (8H) 2,93 (3H, s) 4,87 (1H, s) 6,9 - 7,7 (10H)
- (2S,4S)-4-Amino-2-hydroxymethyl-N-(o-methoxybenzyl)pyrrolidin
- NMR (CDCl&sub3;) δ (TMS, ppm):
- 1,2 - 4,4 (13H) 3,80 (3H, s) 6,6 - 7,5 (4H)
- (2S,4S)-4-Amino-N-benzyl-2-methoxymethylpyrrolidin
- NMR (CDCl&sub3;) δ (TMS, ppm):
- 1,1 - 3,7 (8H) 1,77 (2H, s) 3,27 (3H, s) 3,68 (2H, q) 7,27 (5H, s)
- (1) 76,0 g (2R,4R)-2-Ethoxycarbonyl-4-hydroxypyrrolidinhydrochlorid, welche gemäß dem in J. Org. Chem. L6, 2954 (1981) dargestellten Verfahren erhalten worden waren, wurden in 380 ml Chloroform suspendiert, und dazu wurden 94,49 Triethylamin und anschließend tropfenweise 79,6 g Benzyloxycarbonylchlorid hinzugegeben. Während des Kühlens mit Wasser wurde das Kombinierte 7 Stunden lang gerührt und anschließend in Eiswasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wurde unter Erhalt von (2R,4R)-N-Benzyloxycarbonyl-2- ethoxycarbonyl-4-hxdroxypyrrolidin als ein öliges Produkt nachbehandelt.
- Ausbeute 114,5 g.
- NMR (CDCl&sub3;) δ (TMS, ppm):
- 0,9 - 1,5 (3H) 2,0 - 2,5 (2H) 3,1 - 4,6 (7H) 5,13 (2H, s) 7,33 (5H, s)
- (2) Zu einer Mischung von 114,4 g des in dem vorhergehenden Abschnitt (1) erhaltenen öligen Produkts und 150 ml Pyridin wurden 89,3 g p-Toluolsulfonylchlorid hinzugefügt, und das Kombinierte wurde 67 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser gegossen und mit Toluol extrahiert. Der Toluolextrakt wurde unter Erhalt von (2R,4R)-N-Benzyloxycarbonyl-2-ethoxycarbonyl-4-p-Toluolsulfonyloxypyrrolidin als ein öliges Produkt nachbehandelt.
- Ausbeute 159,5 g.
- NMR (CDCl&sub3;) δ (TMS, ppm):
- 0,9 - 1,5 (3H) 2,40 (3H, s) 2,2 - 2,6 (2H) 3,67 (2H, d) 3,8 - 4,6 (3H) 5,07 (2H, s) 4,8 - 5,9 (1H) 7,30 (5H, s) 7,52 (4H, q)
- (3) 10,0 g des in dem vorhergehenden Abschnitt (2) erhaltenen (2R,4R)-N-Benzyloxycarbonyl-2-ethoxycarbonyl-4-(p-Toluolsulfonyloxy)pyrrolidins wurden mit 4,7 g wasserfreiem Tetraethylammoniumacetat in Toluol unter Rückflußbedingung umgesetzt, und man ließ die Reaktionsmischung unter Fällung von kristallinem Material abkühlen. Das zuletzt Genannte wurde filtriert, und das Filtrat wurde bei vermindertem Druck unter Erhalt von 8,3 g öligem Produkt konzentriert. Dieses wurde Hydrolyse mit einer wäßrigen 1N-NaOH Lösung ausgesetzt, und zu 4,74 g des auf diese Weise erhaltenen öligen Produkts wurde 6N-HCL hinzugefügt und 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Anschließend wurde Toluol unter Entfernung von Verunreinigungen hinzugegeben, und die abgetrennte wäßrige Schicht wurde konzentriert, und Aceton wurde zu dem Rückstand unter Erhalten von (2R,4S)- 2-Carboxy-4-hydroxypyrrolidinhydro-chlorid hinzugegeben. Ausbeute 1,47 g.
- 1,47 g des auf diese Weise erhaltenen kristallinen Materials wurden in 6 ml Ethanol suspendiert, und zu der Suspension wurden tropfenweise 1,27 g Thionylchlorid hinzugegeben und mit dieser umgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde bei vermindertem Druck konzentriert, und zu dem Rückstand wurde Aceton unter Erhalt von Kristallen gegeben, welche aus Ethanol unter Erhalt von (2R,4S)-2-Ethoxycarbonyl-4-hydroxypyrrolidinhydrochlorid umkristallisiert wurden.
- Ausbeute 1,08 g. Schmelzpunkt 153 bis 153,5ºC.
- [α]D²&sup0; = +29,78º (c = 1, H&sub2;O).
- Das NMR Spektrum dieses Produkts war das Gleiche wie dasjenige des Bezugsbeispiels 2 (1).
- (4) Die gleichen Experimente, wie im Bezugsbeispiel 2 (2) dargestellt, wurden wiederholt, jedoch mit der Ausnahme, daß 8,99 g des in dem vorhergehenden Abschnitt (3) erhaltenen (2R,4S)-2-Ethoxycarbonyl-4- hydroxypyrrolidin-hydrochlorids unter Erhalt von 7,54 g (2R,4S)-2- Ethoxycarbonyl-N-ethyl-4-hydroxypyrrolidin verwendet wurden. Die NMR Daten waren identisch mit denjenigen der in dem Bezugsbeispiel 2 (2) erhaltenen Verbindung.
- (5) Die gleichen Experimente, wie in dem Bezugsbeispiel 2 (3) dargestellt, wurden wiederholt, jedoch mit der Ausnahme, daß 7,54 g des in dem vorhergehenden Abschnitt (4) erhaltenen (2R,4S)-2-Ethoxycarbonyl-N- ethyl-4-hydroxypyrrolidins unter Erhalt von (2R,4S)-2-Ethoxycarbonyl-N- ethyl-4-methansulfonyloxypyrrolidin verwendet wurden. Ausbeute 9,87 g.
- Das NMR Spektrum dieser Verbindung war das gleiche wie dasjenige der in dem Bezugsbeispiel 2(3) erhaltenen Verbindung.
- (6) Die gleichen Experimente, wie in dem Vergleichs- beispiel 2(4) dargestellt, wurden wiederholt, jedoch mit der Ausnahme, daß 9,87 g des in dem vorhergehenden Abschnitt (5) erhaltenen (2R,4S)-2-Ethoxycarbonyl-N- ethyl-4-methansulfonyloxypyrrolidins unter Erhalt von (2R,4R)-4-Azido-2- Ethoxycarbonyl-N-ethylpyrrolidin verwendet wurden. Ausbeute 6,61 g.
- [α]D²&sup0; = +63,70º (c = 1,0, MeOH).
- Das NMR Spektrum dieser Verbindung war das gleiche wie dasjenige der in dem Bezugsbeispiel 2 (4) erhaltenen Verbindung.
- (7) Die gleichen Experimente, wie im Bezugsbeispiel 2 (5) dargestellt, wurden wiederholt, jedoch mit der Ausnahme, daß 6,61 g des in dem vorhergehenden Abschnitt (6) erhaltenen (2R,4R)-4-Azido-2-ethoxycarbonyl-N-ethylpyrrolidins unter Erhalt von (2R,4R)-4-Amino-N-ethyl-2- hydroxymethyl-pyrrolidin verwendet wurden. Ausbeute 3,88 g.
- Das NMR Spektrum dieser Verbindung war das gleiche wie dasjenige der in dem Bezugsbeispiel 2 (5) erhaltenen Verbindung.
- (1) 56,34 g des mithilfe des in J. A.C.S. L9, 185 (1957) beschriebenen Verfahrens erhaltenen (2S,4S)-N-Benzyloxycarbonyl-2-carboxy- 4-hydroxypyrrolidins und 1280 ml 6N-HCl wurden 30 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde konzentriert, und es wurde Aceton unter Fällung von Kristallen hinzugegeben. Die Kristalle wurden abgetrennt. Ausbeute 35,19 g.
- In eine Lösung von 5 g der auf diese Weise erhaltenen Kristalle in 25 ml Ethanol wurden 6,49 g Thionylchlorid tropfenweise hinzugegeben, und das Kombinierte wurde 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
- Die Reaktionsmischung wurde konzentriert, es wurde Aceton hinzugegeben und man ließ sie abkühlen. Die Niederschläge wurden unter Erhalt von (2S,4S)-2-Ethoxycarbonyl-4-hydroxypyrrolidinhydrochlorid filtriert. Ausbeute 3,38 g. Schmelzpunkt 152 bis 154,5ºC.
- [α]D²&sup0; = -20,34º(c = 1, H&sub2;O).
- NMR (DMSO-d&sub6;) δ (ppm):
- 1,27 (3H, t) 2,0 - 2,7 (2H) 3,23 (2H, d) 4,22 (2H, q) 4,2 - 4,8 (2H) 5,50 (1H, breit) 9,77 (2H, breit)
- (2) Zu einer Suspension von 12 g des in dem vorhergehenden Abschnitt (1) erhaltenen (2S,4S)-2-Ethoxycarbonyl-4-hydroxypyrrolidinhydrochlorids in 60 ml Chloroform wurden 12,42 g Triethylamin hinzugegebn, und zu dem Kombinierten wurden 17,22 g Ethyljodid hinzugegeben und 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde unter Erhalt von (2S,4S)-2-Ethoxycarbonyl-N-ethyl-4-hydroxypyrrolidin als ein öliges Produkt nachbehandelt. Ausbeute 9,55 g.
- IR (cm&supmin;¹): 3392 (OH) 1734 (C=O).
- NMR (DMSO-d&sub6;) δ (ppm):
- 1,13 (3H, t) 1,33 (3H, t) 1,7 - 3,5 (8H) 4,0 - 4,6 (1H) 4,23 (2H, q)
- (3) Die gleichen Experimente wie in dem Bezugsbeispiel 2 (3) und 2 (4) dargestellt, wurden wiederholt, jedoch mit der Ausnahme, daß 9,55 g des in dem vorhergehenden Abschnitt (2) erhaltenen (2S, 4S)-2-Ethoxycarbonyl-N-ethyl-4-hydroxypyrrolidins unter Erhalt von (2S,4R)-4-Azido-2- ethoxycarbonyl-N-ethylpyrrolidin als ein öliges Produkt verwendet wurden.
- Ausbeute 5,29 g.
- [α]D²&sup0; = -64,64º (c = 1, MeOH).
- IR (cm&supmin;¹): 2103 (Azido).
- NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm):
- 1,10 (3H, t) 1,28 (3H, t) 1,8 - 3,2 (5H) 3,2 - 3,7 (2H, m) 3,9 - 4,5 (1H) 4,20 (2H, q)
- (1) Unter Verwendung des mithilfe des in J.O.C. 46, 2954 (1981) beschriebenen Verfahrens erhaltenen (2R,4R)-2-Ethoxy-carbonyl-4-hydroxypyrrolidinhydrochlorids wurde das gleiche Experiment, wie in dem Bezugsbeispiel 4(2) dargestellt, unter Erhalt von (2R,4R)-2-Ethoxycarbonyl- N-ethyl-4-hydroxypyrrolidin wiederholt.
- Das IR und NMR Spektrum dieser Verbindung waren identisch zu denjenigen der im Bezugsbeispiel 4(2) erhaltenen Verbindung.
- (2) Unter Verwendung des in dem vorhergehenden Abschnitt (1) erhaltenen (2R,4R)-2-Ethoxycarbonyl-N-ethyl-4-hydroxypyrrolidins wurden die gleichen Experimente, wie in dem Bezugsbeispiel 2(3) und 2(4) dargestellt, unter Erhalt von (2R,4S)-4-Azido-2-Ethoxycarbonyl-N-ethylpyrrolidin wiederholt.
- [α]D²&sup0; = +64,00º (c = 1, MeOH).
- Das IR und NMR Spektrum dieser Verbindung waren identisch mit denjenigen der in dem Bezugsbeispiel 4 (3) erhaltenen Verbindung.
- Die vorliegenden Benzamidderivate haben jeweils die Eigenschaften, die Aktivität in Bezug auf den Verdauungstrakt und insbesondere in Bezug auf den Magen zu fördern.
- Von diesen zeigte (2'S,4'S)-4-Amino-5-chlor-2-methoxy-N-(N'-ethyl-2'- hydroxymethylpyrrolidin-4'-yl)benzamid, eines der optischen Isomere, spezifisch ausgezeichnete Wirkung in der Maus.
- Bei den Mäusetesten betrugen die Magenexkretionsförderungsraten der in den Beispielen 11 bis 15 erhaltenen Verbindungen 21,1% bei der Dosis von 0,3 mg/kg, 31,6% bei 1 mg/kg und 43% bei 3 mg/kg.
- Die Wirkungen der in den Beispielen 1 bis 10 und Beispielen 11, 16, 17 und 18 erhaltenen Verbindungen sind im nachfolgenden in der Tabelle 1 und Tabelle 2 gezeigt. TABELLE 1
- MCP Metoclopramidhydrochlorid TABELLE 2
- Die Magenexkretionsaktivitäten von Metoclopramid und Cisaprid in der Maus sind folgende:
Claims (6)
1. Benzamidderivat, dargestellt durch die Formel:
oder dessen Säureadditionssalz, wobei R&sub1; ein Wasserstoffatom, Niedrigalkyl
oder halogensubstituiertes Niedrigalkyl ist; und R&sub2; ein Wasserstoffatom
oder eine Niedrigalkylgruppe ist.
2. Benzamidderivat nach Anspruch 1, dargestellt durch die Formel
oder dessen Säureadditionssalz.
3. Benzamidderivat nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei R&sub1; aus Methyl,
n-Propyl, Isopropyl und 2-Fluorethyl ausgewählt ist; und R&sub2; aus einem
Wasserstoffatom und Methyl ausgewählt ist.
4. Benzamidderivat nach Anspruch 1, wobei R&sub1; eine Ethylgruppe und R&sub2; ein
Wasserstoffatom ist.
5. Benzamidderivat nach Anspruch 2, wobei R&sub1; eine Ethylgruppe und R&sub2; ein
Wasserstoffatom ist.
6. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend ein Benzamidderivat nach
einem der Ansprüche 1 bis 5 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
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