DE60218641T2 - Neue amide, herstellung und therapeutische verwendung als modulatoren der ccr-rezeptor-aktivität - Google Patents

Neue amide, herstellung und therapeutische verwendung als modulatoren der ccr-rezeptor-aktivität Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, und ihre Verwendung bei der Therapie.
  • Chemokine spielen eine wichtige Rolle bei der Immun- und Entzündungsantwort bei verschiedenen Krankheiten und Störungen, einschließlich Asthma und allergischen Krankheiten sowie Autoimmunpathologien, wie rheumatoider Arthritis und Atherosklerose. Bei diesen kleinen sezernierten Molekülen handelt es sich um eine wachsende Superfamilie von Proteinen mit einem Molekulargewicht von 8–14 kDa, die durch ein Strukturmotiv mit vier konservierten Cysteinen gekennzeichnet ist. Die Chemokin-Superfamilie kann in zwei Hauptgruppen mit charakteristischen Strukturmotiven unterteilt werden, die Cys-X-Cys- (C-X-C-) und die Cys-Cys- (C-C-) Familie. Diese unterscheiden sich voneinander durch Einschub einer einzigen Aminosäure zwischen den beiden NH-proximalen Cysteinresten und Sequenzähnlichkeit.
  • Zu den C-X-C-Chemokinen gehören mehrere hochwirksame Chemoattraktantien und Aktivatoren von Neutrophilen, wie Interleukin-8 (IL-8) und Neutrophile aktivierendes Peptid 2 (NAP-2).
  • Zu den C-C-Chemokinen gehören hochwirksame Chemoattraktantien für Monozyten und Lymphozyten, aber nicht für Neutrophile, wie beispielsweise humanes MCP-1, MCP-2 und MCP-3 (MCP = Monocyte Chemotactic Protein), RANTES (Regulated on Activation, Normal T Expressed and Secreted), Eotaxin sowie MIP-1α und MIP-1β (MIP = Macrophage Inflammatory Protein).
  • Untersuchungen haben gezeigt, daß die Wirkungen der Chemokine durch Unterfamilien von G-Protein-gekoppelten Rezeptoren vermittelt werden, zu denen unter anderem die Rezeptoren mit der Bezeichnung CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3 und CXCR4 gehören. Diese Rezeptoren stellen gute Ziele für die Arzneistoffentwicklung dar, da Mittel, die diese Rezeptoren modulieren, zur Verwendung bei der Behandlung von Störungen und Krankheiten wie den oben beschriebenen geeignet wären.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher eine Verbindung der allgemeinen Formel
    Figure 00020001
    worin
    R1 für ein ungesättigtes 5- bis 10-gliedriges heterocyclisches Ringsystem steht, das mindestens ein unter Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewähltes Ringheteroatom enthält und gegebenenfalls durch einen oder mehrere unabhängig voneinander unter Halogen, Cyano, Nitro, Carboxyl, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkoxycarbonyl, C1-C6-Halogenalkyl, C1-C6-Halogenalkoxy, -NR9R10, C3-C6-Cycloalkylamino, C1-C6-Alkylthio, C1-C6-Alkylcarbonyl, C1-C6-Alkylcarbonylamino, Sulfonamido (-SO2NH2), C1-C6-Alkylsulfonyl und -C(O)NR11R12 ausgewählte Substituenten substituiert ist;
    X für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine CH2-, CH(CH3)-, OCH2-, CH2O-, CH2NH-, NH- oder Carbonylgruppe steht und Y für ein Stickstoffatom oder eine CH- oder C(OH)-Gruppe steht, mit der Maßgabe, daß Y für eine CH-Gruppe steht, wenn X für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine CH2O-, CH2NH- oder NH-Gruppe steht;
    n für 0, 1 oder 2 steht;
    R2 jeweils unabhängig voneinander für eine C1-C6-Alkyl-, C1-C6-Alkoxycarbonyl-, -CH2OH- oder Carboxylgruppe steht;
    Z1 für eine Bindung oder eine Gruppe (CH2)q, worin q 1 oder 2 bedeutet, steht;
    Z2 für eine Bindung oder eine Gruppe CH2 steht, mit der Maßgabe, daß Z1 und Z2 nicht beide gleichzeitig für eine Bindung stehen;
    A1 für CH steht und A2 für NH steht oder A1 für ein Stickstoffatom steht und A2 für CH2 steht oder A1 für ein Stickstoffatom steht und A2 für eine Bindung steht, wenn Y für ein Stickstoffatom steht; oder A1 für ein Stickstoffatom steht und A2 für eine Bindung steht, wenn
    Y für eine Gruppe CH oder C(OH) steht;
    Q für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Gruppe CH2 oder NH steht;
    R3 für -NHC(O)R13 oder -C(O)NR14R15 steht;
    R4, R5, R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-Alkylgruppe stehen oder R4, R5, R6 und R7 gemeinsam für eine C1-C4-Alkylenkette stehen, welche die beiden Kohlenstoffatome, an die sie gebunden sind, unter Bildung eines 4- bis 7-gliedrigen gesättigten Carbocyclus verbindet, oder R5, R6 und R7 jeweils für ein Wasserstoffatom stehen und R4 und R8 gemeinsam mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten Carbocyclus bilden;
    R8 für ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-Alkylgruppe steht oder gemäß obiger Definition mit R4 verbunden ist;
    R9 und R10 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-Alkylgruppe stehen oder R9 und R10 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden;
    R11 und R12 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-Alkylgruppe stehen;
    R13 für eine Gruppe C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C3-C6-Cycloalkyl, Adamantyl, C5-C6-Cycloalkenyl, Phenyl oder ein gesättigtes oder ungesättigtes 5- bis 10-gliedriges heterocyclisches Ringsystem mit mindestens einem unter Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählten Ringheteroatom steht, wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls durch einen oder mehrere unabhängig voneinander unter Nitro, Hydroxy, Oxo, Halogen, Carboxyl, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylthio, C1-C6-Alkylcarbonyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Phenyl und -NHC(O)-R17 ausgewählte Substituenten substituiert sein kann;
    R14 und R15 jeweils unabhängig voneinander für (i) ein Wasserstoffatom, (ii) einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ring, der gegebenenfalls mindestens ein unter Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewähltes Ringheteroatom enthält und gegebenenfalls durch mindestens einen unter Halogen, Methyl und Trifluormethyl ausgewählten Substituenten substituiert ist, oder (iii) eine C1-C6-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch mindestens einen unter Halogen, Trifluormethyl, Carboxyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl und einem 5- bis 6-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ring, der gegebenenfalls mindestens ein unter Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewähltes Ringheteroatom enthält und gegebenenfalls durch mindestens einen unter Halogen, Methyl und Trifluormethyl ausgewählten Substituenten substituiert ist, ausgewählten Substituenten substituiert ist, stehen oder
    R14 und R15 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden;
    t für 0, 1, 2 oder 3 steht;
    R16 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Cyano, Nitro, Carboxyl, Hydroxy, C3-C6-Cycloalkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkoxycarbonyl, C1-C6-Halogenalkyl, C1-C6-Halogenalkoxy, -NR18R19, C3-C6-Cycloalkylamino, C1-C6-Alkylthio, C1-C6-Alkylcarbonyl, C1-C6-Alkyl carbonylamino, Sulfonamido (-SO2NH2), C1-C6-Alkylsulfonyl, -C(O)NR20R21, -NR22C(O)-(NH)vR23, Phenyl oder gegebenenfalls durch mindestens einen unter Carboxyl und C1-C6-Alkoxycarbonyl ausgewählten Substituenten substituiertes C1-C6-Alkyl steht;
    R17 für eine C1-C6-Alkyl-, Amino- (-NH2-) oder Phenylgruppe steht;
    R18 und R19 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-Alkylgruppe stehen oder R18 und R19 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden;
    R20 und R21 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch C1-C6-Alkoxycarbonyl substituierte C1-C6-Alkylgruppe stehen;
    v für 0 oder 1 steht;
    R22 für ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-Alkylgruppe steht und
    R23 für ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch mindestens einen unter Carboxyl, C1-C6-Alkoxy oder C1-C6-Alkoxycarbonyl ausgewählten Substituenten substituierte C1-C6-Alkylgruppe steht;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon.
  • Im Rahmen der vorliegenden Beschreibung kann eine Alkyl- oder Alkenylsubstituentengruppe oder eine Alkyleinheit in einer Substituentengruppe geradkettig oder verzweigt sein. Eine Halogenalkyl- oder Halogenalkoxysubstituentengruppe enthält mindestens ein Halogenatom, beispielsweise ein, zwei, drei oder vier Halogenatome. Wenn R9 und R10 (oder R14 und R15 oder R18 und R19) für einen 4- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus stehen, versteht es sich, daß das einzige vorhandene Heteroatom das Stickstoffatom, an das R9 und R10 (oder R14 und R15 oder R18 und R19) gebunden sind, ist. In den Definitionen von R1 und R13 sei darauf hingewiesen, daß das gesättigte oder ungesättigte 5- bis 10-gliedrige heterocyclische Ringsystem alicyclische oder aromatische Eigenschaften aufweisen kann.
  • Ebenso kann in den Definitionen von R14 und R15 ein 5- bis 6-gliedriger gesättigter oder ungesättigter Ring, der gegebenenfalls mindestens ein Ringheteroatom enthält, alicyclische oder aromatische Eigenschaften aufweisen.
  • R1 steht für ein gesättigtes oder ungesättigtes 5- bis 10-gliedriges heterocyclisches Ringsystem, das mindestens ein unter Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewähltes Ringheteroatom (beispielsweise ein, zwei oder drei unabhängig voneinander darunter ausgewählte Ringheteroatome) enthalten kann und gegebenenfalls durch mindestens einen unter Halogen (beispielsweise Chlor, Fluor, Brom oder Iod), Cyano, Nitro, Carboxyl, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, vorzugsweise C1-C4-Alkyl (beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl oder n-Hexyl), C3-C6-Cycloalkyl (Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl), C1-C6-Alkoxy, vorzugsweise C1-C4-Alkoxy (beispielsweise Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy oder n-Butoxy), C1-C6-Alkoxycarbonyl, vorzugsweise C1-C4-Alkoxycarbonyl (beispielsweise Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl), C1-C6-Halogenalkyl, vorzugsweise C1-C4-Halogenalkyl (beispielsweise Trifluormethyl), C1-C6-Halogenalkoxy, vorzugsweise C1-C4-Halogenalkoxy (beispielsweise Trifluormethoxy), -NR9R10, C3-C6-Cycloalkylamino (beispielsweise Cyclopropylamino, Cyclobutylamino, Cyclopentylamino oder Cyclohexylamino), C1-C6-Alkylthio, vorzugsweise C1-C4-Alkylthio (beispielsweise Methylthio oder Ethylthio), C1-C6-Alkylcarbonyl, vorzugsweise C1-C4-Alkylcarbonyl (beispielsweise Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, n-Propylcarbonyl, Isopropylcarbonyl, n-Butylcarbonyl, n-Pentylcarbonyl oder n-Hexylcarbonyl), C1-C6-Alkylcarbonylamino, vorzugsweise C1-C4-Alkylcarbonylamino (beispielsweise Methylcarbonylamino oder Ethylcarbonylamino), Sulfonamido, C1-C6-Alkylsulfonyl, vorzugsweise C1-C4-Alkylsulfonyl (beispielsweise Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, n-Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, n-Butylsulfonyl, n-Pentylsulfonyl oder n-Hexylsulfonyl) oder -C(O)NR11R12 ausgewählten Substituenten (beispielsweise einen, zwei, drei oder vier unabhängig voneinander darunter ausgewählte Substituenten) substituiert ist.
  • Das gesättigte oder ungesättigte 5- bis 10-gliedrige heterocyclische Ringsystem kann monocyclisch oder polycyclisch (beispielsweise bicyclisch) sein und enthält bis zu vier unter Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählte Ringheteroatome. Beispiele für Ringsysteme, die verwendet werden können, sind Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Pyrazolyl, Thiazolidinyl, Thienyl, Isoxazolyl, Thiadiazolyl, Pyrrolyl, Furanyl, Thiazolyl, Indolyl, Chinolinyl, Benzimidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl und Pyridinyl.
  • Nach einer Ausführungsform der Erfindung steht R1 für ein ungesättigtes 5- bis 6-gliedriges heterocyclisches Ringsystem mit mindestens einem Ringstickstoffatom, das gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert ist.
  • Nach einer Ausführungsform der Erfindung steht X für ein Sauerstoffatom oder eine CH2-, OCH2-, CH2O-, NH- oder Carbonylgruppe.
  • Nach einer anderen Ausführungsform der Erfindung steht Y für ein Stickstoffatom oder eine CH-Gruppe.
  • Bevorzugte Kombinationen von X-Y sind u.a. O-CH, OCH2-CH, NH-CH, CH2OH-CH, CH2-N, C(O)-N und CH2-CH.
  • Bevorzugte Kombinationen von Y, Z1 und Z2 sind u.a.:
    Figure 00080001
    R2 steht jeweils unabhängig voneinander für eine C1-C6-Alkylgruppe, vorzugsweise eine C1-C4-Alkylgruppe (beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl oder n-Hexyl), eine C1-C6-Alkoxycarbonylgruppe, vorzugsweise eine C1-C4-Alkoxycarbonylgrupp (beispielsweise Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl), eine -CH2OH-Gruppe oder eine Carboxylgruppe. Nach einer Ausführungsform steht n für 1 und R2 für eine Methyl-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, -CH2OH- oder Carboxylgruppe.
  • Nach einer Ausführungsform der Erfindung steht Q für ein Sauerstoffatom.
  • R4, R5, R6 und R7 stehen jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-Alkylgruppe, vorzugsweise eine C1-C4-Alkylgruppe (beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl oder n-Hexyl), oder R4, R5, R6 und R7 stehen gemeinsam für eine C1-C4-Alkylenkette, welche die beiden Kohlenstoffatome, an die sie gebunden sind, unter Bildung eines 4- bis 7-gliedrigen gesättigten Carbocyclus (beispielsweise Cyclopentyl oder Cyclohexyl) verbindet, oder R5, R6 und R7 stehen jeweils für ein Wasserstoffatom und R4 und R8 bilden gemeinsam mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten Carbocyclus (insbesondere Cyclopentyl).
  • R8 steht für ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-Alkylgruppe, vorzugsweise eine C1-C4-Alkylgruppe (beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n- Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl oder n-Hexyl), oder ist gemäß obiger Definition mit R4 verbunden.
  • R9 und R10 stehen jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-Alkylgruppe, vorzugsweise eine C1-C4-Alkylgruppe (beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl oder n-Hexyl), oder R9 und R10 bilden gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus (beispielsweise Pyrrolidinyl oder Piperidinyl).
  • R11 und R12 stehen jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-Alkylgruppe, vorzugsweise eine C1-C4-Alkylgruppe (beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl oder n-Hexyl).
  • R13 steht für eine C1-C6-Alkylgrupp, vorzugsweise eine C1-C5-Alkylgruppe (beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl oder n-Hexyl), C2-C6-Alkenyl, vorzugsweise C2-C4-Alkenyl, C3-C6-Cycloalkyl (Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl), Adamantyl, C5-C6-Cycloalkenyl, Phenyl oder ein gesättigtes oder ungesättigtes 5- bis 10-gliedriges heterocyclisches Ringsystem, das mindestens ein unter Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewähltes Heteroatom (beispielsweise ein, zwei, drei oder vier unabhängig voneinander darunter ausgewählte Heteroatome) enthalten kann, wobei jede dieser Gruppen (d.h. jede der angegebenen Gruppen und das Ringsystem) gegebenenfalls durch mindestens einen unter Nitro, Hydroxyl, Oxo, Halogen (beispielsweise Chlor, Fluor, Brom oder Iod), Carboxyl, C1-C6-Alkyl, vorzugsweise C1-C4-Alkyl (beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl oder n-Hexyl), C1-C6-Alkoxy, vorzugsweise C1-C4-Alkoxy (beispielsweise Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy oder n-Butoxy), C1-C6- Alkylthio, vorzugsweise C1-C4-Alkylthio (beispielsweise Methylthio oder Ethylthio), C1-C6-Alkylcarbonyl, vorzugsweise C1-C4-Alkylcarbonyl (beispielsweise Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, n-Propylcarbonyl, Isopropylcarbonyl, n-Butylcarbonyl, n-Pentylcarbonyl oder n-Hexylcarbonyl), C1-C6-Alkoxycarbonyl, vorzugsweise C1-C4-Alkoxycarbonyl (beispielsweise Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl), Phenyl und -NHC(O)-R17 ausgewählten Substituenten (beispielsweise einen, zwei, drei oder vier unabhängig voneinander darunter ausgewählten Substituenten) substituiert ist.
  • In R13 kann das gesättigte oder ungesättigte 5- bis 10-gliedrige heterocyclische Ringsystem monocyclisch oder polycyclisch (beispielsweise bicyclisch) sein und enthält bis zu vier unter Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählte Ringheteroatome. Beispiele für Ringsysteme, die verwendet werden können, sind Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Pyrazolyl, Thiazolidinyl, Thienyl, Isoxazolyl, Thiadiazolyl, Pyrrolyl, Furanyl, Thiazolyl, Indolyl, Chinolinyl, Benzimidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl und Pyridinyl.
  • Nach einer Ausführungsform der Erfindung steht R13 für eine Gruppe C1-C6-Alkyl, Phenyl oder ein gesättigtes oder ungesättigtes 5- bis 6-gliedriges heterocyclisches Ringsystem mit mindestens einem unter Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählten Ringheteroatom (beispielsweise ein oder zwei unabhängig voneinander darunter ausgewählte Ringheteroatome), wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls durch einen, zwei, drei oder vier unabhängig voneinander unter Nitro, Hydroxy, Oxo, Halogen, Carboxyl, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylthio, C1-C6-Alkylcarbonyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Phenyl und -NHC(O)-R17 ausgewählte Substituenten substituiert sein kann.
  • Nach einer anderen Ausführungsform der Erfindung steht R13 für eine Gruppe C1-C6-Alkyl, Phenyl oder ein gesättigtes oder ungesättigtes 5- bis 6-gliedriges heterocyclisches Ringsystem mit mindestens einem unter Stickstoff und Sauerstoff ausgewählten Ringheteroatom (beispielsweise ein oder zwei unabhängig voneinander darunter ausgewählte Ringheteroatome), wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls durch einen oder zwei unabhängig voneinander unter Halogen, C1-C6-Alkyl und C1-C6-Alkoxy ausgewählte Substituenten substituiert sein kann.
  • R14 und R15 stehen jeweils unabhängig voneinander für (i) ein Wasserstoffatom, (ii) einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ring, der gegebenenfalls mindestens ein unter Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewähltes Ringheteroatom (beispielsweise ein, zwei oder drei unabhängig voneinander darunter ausgewählte Ringheteroatome) enthält (Beispiele für Ringe sind Cyclopentyl, Cyclohexyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Thienyl und Furanyl) und gegebenenfalls durch mindestens einen unter Halogen (beispielsweise Fluor, Chlor, Brom oder Iod), Methyl und Trifluormethyl ausgewählten Substituenten (beispielsweise einen, zwei oder drei unabhängig voneinander darunter ausgewählte Substituenten) substituiert ist, oder (iii) eine C1-C6-Alkylgruppe, vorzugsweise eine C1-C4-Alkylgruppe (beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl oder n-Hexyl), die gegebenenfalls durch mindestens einen unter Halogen (beispielsweise Fluor, Chlor, Brom oder Iod), Trifluormethyl, Carboxyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, vorzugsweise C1-C4-Alkoxycarbonyl, und einem 5- bis 6-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ring, der gegebenenfalls mindestens ein unter Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewähltes Ringheteroatom (beispielsweise ein, zwei oder drei unabhängig voneinander darunter ausgewählte Ringheteroatome) enthält (Beispiele für Ringe sind Cyclopentyl, Cyclohexyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Thienyl und Furanyl) und gegebenenfalls durch mindestens einen unter Halogen (beispielsweise Fluor, Chlor, Brom oder Iod), Methyl und Trifluormethyl ausgewählten Substituenten (beispielsweise einen, zwei oder drei unabhängig voneinander darunter ausgewählte Substituenten) substituiert ist, oder R14 und R15 bilden gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus (beispielsweise Pyrrolidinyl und Piperidinyl).
  • Nach einer Ausführungsform der Erfindung stehen R14 und R15 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine unsubstituierte C1-C6-Alkylgruppe.
  • R16 steht jeweils unabhängig voneinander für Halogen (beispielsweise Fluor, Chlor, Brom oder Iod), Cyano, Nitro, Carboxyl, Hydroxy, C3-C6-Cycloalkyl (Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl), C1-C6-Alkoxy, vorzugsweise C1-C4-Alkoxy (beispielsweise Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy oder n-Butoxy), C1-C6-Alkoxycarbonyl, vorzugsweise C1-C4-Alkoxycarbonyl (beispielsweise Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl), C1-C6-Halogenalkyl, vorzugsweise C1-C4-Halogenalkyl (beispielsweise Trifluormethyl), C1-C6-Halogenalkoxy, vorzugsweise C1-C4-Halogenalkoxy (beispielsweise Trifluormethoxy), -NR18R19, C3-C6-Cycloalkylamino (beispielsweise Cyclopropylamino, Cyclobutylamino, Cyclopentylamino oder Cyclohexylamino), C1-C6-Alkylthio, vorzugsweise C1-C4-Alkylthio (beispielsweise Methylthio oder Ethylthio), C1-C6-Alkylcarbonyl, vorzugsweise C1-C4-Alkylcarbonyl (beispielsweise Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, n-Propylcarbonyl, Isopropylcarbonyl, n-Butylcarbonyl, n-Pentylcarbonyl oder n-Hexylcarbonyl), C1-C6-Alkylcarbonylamino, vorzugsweise C1-C4-Alkylcarbonylamino (beispielsweise Methylcarbonylamino oder Ethylcarbonylamino), Sulfonamido, C1-C6-Alkylsulfonyl, vorzugsweise C1-C4-Alkylsulfonyl (beispielsweise Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, n-Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, n-Butyl sulfonyl, n-Pentylsulfonyl oder n-Hexylsulfonyl), -C(O)NR20R21, -NR22C(O)-(NH)vR23, Phenyl oder gegebenenfalls durch mindestens einen unter Carboxyl und C1-C6-Alkoxycarbonyl, vorzugsweise C1-C4-Alkoxycarbonyl (beispielsweise Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl), ausgewählten Substituenten (beispielsweise einen, zwei oder drei unabhängig voneinander darunter ausgewählte Substituenten) substituiertes C1-C6-Alkyl, vorzugsweise C1-C4-Alkyl (beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl oder n-Hexyl).
  • Nach einer Ausführungsform der Erfindung steht R16 jeweils unabhängig voneinander für Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkylcarbonyl, Phenyl oder C1-Ca-Alkyl.
  • R17 steht für eine C1-C6-Alkylgruppe, vorzugsweise eine C1-C4-Alkylgruppe (beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl oder n-Hexyl), eine Aminogruppe oder eine Phenylgruppe.
  • X18 und X19 stehen jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-Alkylgruppe, vorzugsweise eine C1-C4-Alkylgruppe (beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl oder n-Hexyl), oder R18 und X19 bilden gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus (beispielsweise Pyrrolidinyl oder Piperidinyl).
  • R20 und X21 stehen jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine C1-C6-Alkoxycarbonyl-Substituentengruppe, vorzugsweise eine C1-C4-Alkoxycarbonyl-Substituentengruppe, substituierte C1-C6-Alkylgruppe, vorzugsweise C1-C4-Alkylgruppe (beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl oder n-Hexyl).
  • R22 steht für ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-Alkylgruppe, vorzugsweise eine C1-C4-Alkylgruppe (beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl oder n-Hexyl).
  • R23 steht für ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch mindestens einen unter Carboxyl, C1-C6-Alkoxy, vorzugsweise C1-C4-Alkoxy, oder C1-C6-Alkoxycarbonyl, vorzugsweise C1-C4-Alkoxycarbonyl, ausgewählten Substituenten (beispielsweise einen, zwei oder drei unabhängig voneinander darunter ausgewählte Substituenten) substituierte C1-C6-Alkylgruppe, vorzugsweise C1-C4-Alkylgruppe (beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl oder n-Hexyl).
  • Beispiele für erfindungsgemäße Verbindungen sind:
    N-[2-(3-(3-[(5-Chlor-2-pyridinyl)oxy]-1-pyrrolidinyl)-2-hydroxypropoxy)phenyl]benzamid,
    N-[2-(3-{3-[(5-Chlor-2-pyridinyl)oxy]-1-pyrrolidinyl}-2-hydroxypropoxy)-6-fluorphenyl]acetamid,
    N-[2-(3-(3-[(5-Chlor-2-pyridinyl)oxy]-1-pyrrolidinyl)-2-hydroxypropoxy)phenyl]acetamid,
    N-[2-[(2S)-3-(3-[(5-Chlor-2-pyridinyl)oxy]-1-pyrrolidinyl)-2-hydroxypropoxy)-4-fluorphenyl]acetamid,
    N-[2-[(2R)-3-(3-[(5-Chlor-2-pyridinyl)oxy]-1-pyrrolidinyl)-2-hydroxypropoxy)-4-fluorphenyl]acetamid,
    N-[2-(3-(3-[(5-Chlor-2-pyridinyl)oxy]-1-pyrrolidinyl)-2-hydroxypropoxy)phenyl]-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonsäureamid,
    N-[2-(3-(3-[(6-Chlor-2-pyridinyl)oxy]-1-pyrrolidinyl)-2-hydroxypropoxy)phenyl]benzamid,
    N-[2-[(2S)-3-(3-[(6-Chlor-2-pyridinyl)oxy]-1-pyrrolidinyl)-2-hydroxypropoxy)-4-fluorphenyl]acetamid,
    N-[2-(3-(3-[(5-Brom-2-pyridinyl)oxy]-1-pyrrolidinyl)-2-hydroxypropoxy)phenyl]benzamid,
    N-[2-(3-{3-[(5-Brom-2-pyridinyl)oxy]-1-pyrrolidinyl}-2-hydroxypropoxy)-6-fluorphenyl]acetamid,
    N-[2-(3-(3-[(5-Brom-2-pyridinyl)oxy]-1-pyrrolidinyl)-2-hydroxypropoxy)phenyl]acetamid,
    N-[2-[(2S)-3-(3-[(5-Brom-2-pyridinyl)oxy]-1-pyrrolidinyl)-2-hydroxypropoxy)-4-fluorphenyl]acetamid,
    N-[2-[(2R)-3-(3-[(5-Brom-2-pyridinyl)oxy]-1-pyrrolidinyl)-2-hydroxypropoxy)-4-fluorphenyl]acetamid,
    N-[2-(3-(3-[(5-Brom-2-pyridinyl)oxy]-1-pyrrolidinyl)-2-hydroxypropoxy)phenyl]-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonsäureamid,
    N-[2-(2-Hydroxy-3-{3-[(4-methyl-2-pyridinyl)oxy]-1-pyrrolidinyl}propoxy)phenylbenzamid und
    N-{4-Fluor-2-[((2S)-2-hydroxy-3-{3-[(4-methyl-2-pyridinyl)oxy]-1-pyrrolidinyl}propyl)oxy]phenyl}acetamid.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) gemäß obiger Definition, bei dem man
    • (a) entweder eine Verbindung der allgemeinen Formel
      Figure 00150001
      worin Y' für CH oder C (OH) steht und R1, X, n, R2, Z1 und Z2 die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen, oder eine Verbindung der allgemeinen Formel
      Figure 00150002
      worin A1' für CH steht und A2' für NH steht oder A1' für ein Stickstoffatom steht und A2' für CH2 oder eine Bindung steht, L für ein Wasserstoffatom oder eine aktivierende Gruppe (beispielsweise Li) steht und R1, X, n, R2, Z1 und Z2 die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
      Figure 00160001
      worin Q, R3, R4, R5, R6, R7, R8, t und R16 die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt; oder
    • (b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
      Figure 00160002
      worin R1, X, Y, n, R2, Z1, Z2, A1, A2, R4, R5, R6, R7 und R8 die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
      Figure 00160003
      worin L1 für ein Wasserstoffatom oder eine aktivierende Gruppe (beispielsweise Li, wenn Q für CH2 steht) steht und Q, R3, t und R16 die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt; oder
    • (c) wenn R3 für -NHC(O)R13 steht, eine Verbindung der allgemeinen Formel
      Figure 00170001
      worin R1, X, Y, n, R2, Z1, Z2, A1, A2, Q, R4, R5, R6, R7, R8, t und R16 die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
      Figure 00170002
      worin L2 für eine Abgangsgruppe (beispielsweise eine Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom wie Chlor) steht und R13 die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt; oder
    • (d) wenn R3 für -C(O)NR14R15 steht, eine Verbindung der allgemeinen Formel
      Figure 00170003
      worin L3 für eine Abgangsgruppe (beispielsweise eine Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom wie Chlor) steht und R1, X, Y, n, R2, Z1, Z2, A1, A2, Q, R4, R5, R6, R7, R8, t und R16 die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IX), NHR14R15, worin R14 und R15 die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt; und gegebenenfalls nach (a), (b), (c) oder (d) ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat der erhaltenen Verbindung der Formel (I) bildet.
  • Die erfindungsgemäßen Verfahren können zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel, beispielsweise einem organischen Lösungsmittel wie einem Alkohol (z.B. Methanol oder Ethanol), einem Kohlenwasserstoff (z.B. Toluol) oder Tetrahydrofuran oder Acetonitril, bei einer Temperatur von beispielsweise 0°C oder darüber, wie einer Temperatur im Bereich von 0, 5, 10, 15 oder 20°C bis 100, 110 oder 120°C, durchgeführt werden.
  • Verbindungen der Formeln (II), (II'), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) und (IX) sind entweder im Handel erhältlich, in der Literatur gut bekannt oder nach bekannten Verfahren leicht zugänglich.
  • Wie für den Fachmann leicht ersichtlich ist, müssen bei den erfindungsgemäßen Verfahren bestimmte funktionelle Gruppen, wie Hydroxyl- oder Aminogruppen, in den Ausgangsreagentien oder Zwischenverbindungen möglicherweise durch Schutzgruppen geschützt werden. Somit kann die Herstellung der Verbindungen der Formel (I) die Abspaltung einer oder mehrerer Schutzgruppen in einer geeigneten Stufe umfassen.
  • Die Schützung und Entschützung funktioneller Gruppen wird in „Protective Groups in Organic Chemistry", Herausgeber J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973), und „Protective Groups in Organic Synthesis", 2. Auflage, T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1991), beschrieben.
  • Die Verbindungen der obigen Formel (I) können in ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon, vorzugsweise ein Säureadditionssalz, wie z.B. ein Hydrochlorid, Hydrobromid, Phosphat, Acetat, Fumarat, Maleat, Tartrat, Citrat, Oxalat, Methansulfonat oder p-Toluolsulfonat, umgewandelt werden.
  • Verbindungen der Formel (I) können in stereoisomeren Formen vorliegen. Es versteht sich, daß die Erfindung die Verwendung aller geometrischen und optischen Isomere (einschließlich von Atropisomeren) der Verbindungen der Formel (I) und Gemische davon einschließlich von Racematen einschließt. Die Verwendung von Tautomeren und Gemischen davon bildet ebenfalls eine Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung. Enantiomerenreine Formen sind besonders erwünscht.
  • Die Verbindungen der Formel (I) haben Wirkung als Pharmazeutika, insbesondere als Modulatoren der Aktivität von Chemokinrezeptoren (insbesondere des MIP-1α-Chemokinrezeptors), und können zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen, entzündlichen Erkrankungen, proliferativen und hyperproliferativen Erkrankungen und durch das Immunsystem vermittelten Krankheiten einschließlich der Abstoßung transplantierter Organe oder Gewebe und AIDS (Acquired Immunodeficiency Syndrome) verwendet werden.
  • Beispiele für diese Beschwerden sind:
    • (1) (Atemwege) Atemwegserkrankungen einschließlich von chronischer obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) wie irreversibler COPD; Asthma, wie z.B. Bronchialasthma, allergisches Asthma, Intrinsic-Asthma, Extrinsic-Asthma und stauballergisches Asthma, insbesondere chronisches oder inveteriertes Asthma (z.B. Spätasthma und Überreaktion der Atemwege); Bronchitis; akute, allergische, atrophische Rhinitis und chronische Rhinitis einschließlich Rhinitis caseosa, hypertrophischer Rhinitis, Rhinitis purulenta, Rhinitis sicca und Rhinitis medicamentosa; membranöse Rhinitis einschließlich kruppöser, fibrinöser und pseudomembranöser Rhinitis und skrofulöser Rhinitis; saisonale Rhinitis einschließlich Rhinitis nervosa (Heuschnupfen) und vasomotorischer Rhinitis; Sarkoidose, Drescherkrankheit und verwandte Krankheiten, Lungenfibrose und idiopathische interstitielle Pneumonie;
    • (2) (Knochen und Gelenke) rheumatoide Arthritis, seronegative Spondyloarthropathien (einschließlich Spondylitis ankylosans, Arthritis psoriatica und Reiter-Krankheit), Behcet-Krankheit, Sjögren-Syndrom und systemische Sklerose;
    • (3) (Haut) Psoriasis, atopische Dermatitis, Kontaktdermatitis und andere Arten von Ekzemen, seborrhoische Dermatitis, Lichen planus, Pemphigus, bullöser Pemphigus, Epidermolysis bullosa, Urticaria, angioneurotische Ödeme, Gefäßentzündungen, Erytheme, kutane Eosinophilien, Uveitis, Alopecia areata und Frühjahrskonjunktivitis;
    • (4) (Magen-Darm-Trakt) Zöliakie, Proctitis, eosinophile Gastroenteritis, Mastozytose, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, nahrungsbedingte Allergien mit Wirkung auf darmferne Stellen, z.B. Migräne, Rhinitis und Ekzem;
    • (5) (andere Gewebe und systemische Krankheiten) multiple Sklerose, Atherosklerose, AIDS (Acquired Immunodeficiency Syndrome), Lupus erythematodes, systemischer Lupus erythematodes, Hashimoto-Thyroiditis, Myasthenia gravis, Typ-I-Diabetes, nephrotisches Syndrom, Eosinophilia fascitis, Hyper-IgE-Syndrom, lepromatöse Lepra, Sézary-Syndrom und idiopathische thrombozytopenische Purpura;
    • (6) (Allograft-Abstoßung) akut und chronisch, beispielsweise nach Transplantation von Niere, Herz, Leber, Lunge, Knochenmark, Haut und Hornhaut; und chronische Graft-Versus-Host-Reaktion;
    • (7) Krebs, insbesondere nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom (NSCLC) und Plattenepithelsarkom;
    • (8) Krankheiten, bei denen die Angiogenese mit erhöhten Chemokinspiegeln assoziiert ist; und
    • (9) zystische Fibrose, Schlaganfall, Reperfusionsverletzungen in Herz, Gehirn und peripheren Gliedmaßen und Sepsis.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demgemäß eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon gemäß obiger Definition zur Verwendung bei der Therapie.
  • Einen weiteren Gegenstand der vorliegenden Erfindung bildet die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon gemäß obiger Definition bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Therapie.
  • Im Rahmen der vorliegenden Beschreibung schließt der Begriff „Therapie" auch „Prophylaxe" ein, sofern nicht ausdrücklich anders vermerkt. Der Begriff „therapeutisch" ist entsprechend aufzufassen.
  • Einen weiteren Gegenstand der vorliegenden Erfindung bildet die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon gemäß obiger Definition bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Behandlung einer entzündlichen Erkrankung.
  • Einen weiteren Gegenstand der vorliegenden Erfindung bildet die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon gemäß obiger Definition bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Behandlung einer Atemwegserkrankung.
  • Für die obigen therapeutischen Anwendungen variiert die verabreichte Dosierung natürlich mit der eingesetzten Verbindung, der Verabreichungsart, der gewünschten Behandlung und der indizierten Störung. Die Tagesdosis der Verbindung der Formel (I) kann im Bereich von 0,001 mg/kg bis 30 mg/kg liegen.
  • Die Verbindungen der Formel (I) und pharmazeutisch annehmbare Salze und Solvate davon können für sich allein verwendet werden, werden aber im allgemeinen in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht, in der die Verbindung der Formel (I) bzw. das Salz bzw. das Solvat (Wirkstoff) zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff, Verdünnungsmittel oder Träger vorliegt. Je nach der Verabreichungsart enthält die pharmazeutische Zusammensetzung vorzugsweise 0,05 bis 99 Gew.-% (Gewichtsprozent), besonders bevorzugt 0,05 bis 80 Gew.-%, noch weiter bevorzugt 0,10 bis 70 Gew.-% und noch weiter bevorzugt 0,10 bis 50 Gew.-% Wirkstoff, wobei sich alle Gewichtsprozentangaben auf die gesamte Zusammensetzung beziehen.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon gemäß obiger Definition zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff, Verdünnungsmittel oder Träger.
  • Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung einer erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung, bei dem man eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon gemäß obiger Definition mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff, Verdünnungsmittel oder Träger vermischt.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können topisch (z.B. in die Lunge und/oder die Atemwege oder auf die Haut) in Form von Cremes, Lösungen, Suspensionen, Heptafluoralkan-Aerosolen und Trockenpulverformulierungen, oder systemisch, z.B. durch orale Verabreichung in Form von Tabletten, Kapseln, Sirupen, Pulvern oder Granulaten, oder durch parenterale Verabreichung in Form von Lösungen oder Suspensionen oder durch subkutane Verabreichung oder durch rektale Verabreichung in Form von Suppositorien oder transdermal verabreicht werden.
  • Die Erfindung wird nun anhand der folgenden Ausführungsbeispiele näher erläutert, in welchen 1H-NMR-Spektren auf einem Spektrometer der Bauart Unity Inova 400 von Varian aufgenommen wurden. Dabei wurde der zentrale Lösungsmittelpeak von Chloroform-d (δH 7,27 ppm) als interner Standard verwendet. Niedrigaufgelöste Massenspektren und genaue Massenbestimmungen wurden auf einem LC-MS-System 1100 von Hewlett-Packard mit APCI/ESI-Ionisationskammern aufgenommen.
  • Alle Lösungsmittel und im Handel erhältlichen Reagentien waren von Laborqualität und wurden in Lieferform verwendet.
  • Die für die Verbindungen verwendete Nomenklatur wurde mit ACD/IUPAC Name Pro generiert.
  • Ausgangsstoffe für die Beispiele 1–16
  • Pyrrolidine
  • A) 5-Chlor-2-(3-pyrrolidinyloxy)pyridin
  • Eine gerührte Lösung von 5-Chlor-2-pyridinol (323,9 mg; 2,5 mmol), 3-Hydroxy-1-pyrrolidincarbonsäure-tert.- butylester (468,0 mg; 2,5 mmol) und polymergebundenem Triphenylphosphin (1 g, 3 mmol) in THF/CH2Cl2 (1:1, 5 ml) wurde langsam mit Diethylazodicarboxylat (435,5 mg, 2,5 mmol) versetzt. Die Lösung wurde über Nacht langsam gerührt. Dann wurde das Harz abfiltriert und mit THF gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden bis zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde mittels RP-HPLC (10–40% CH3CN) gereinigt. Die reine Substanz wurde 30 min mit 95% TFA/5% H2O behandelt. Dann wurde die TFA-Phase eingedampft, was das gewünschte Produkt in Form eines Feststoffs ergab.
    APCI-MS: m/z 199,1 [M+H+]
    1H-NMR 400 MHz, CDCl3): d 8,06 (d, 1H), 7,57 (m, 1H), 6,72 (d, 1H), 5,60 (m, 1H), 3,63 (m, 1H), 3,50 (m, 3H), 2,32 (m, 2H).
  • B) 5-Brom-2-(3-pyrrolidinyloxy)pyridin
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu dem oben unter A) beschriebenen Verfahren aus 5-Brom-2-pyridinol (435 mg; 2,5 mmol) hergestellt.
    APCI-MS: m/z 243,2 [M+H+]
    1H-NMR 400 MHz, CDCl3): d 7,98 (m, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,36 (m, 1H), 5,3 (m, 1H), 3,62 (m, 4H), 2,35 (m, 2H).
  • C) 4-Methyl-2-(3-pyrrolidinyloxy)pyridin
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu dem oben unter A) beschriebenen Verfahren aus 4-Methyl-2-pyridinol (273,0 mg; 2,5 mmol) hergestellt.
    APCI-MS: m/z 179,2 [M+H+]
    1H-NMR 400 MHz, CDCl3): d 8,10 (d, 1H), 7,06 (m, 2H), 5,62 (m, 1H), 3,64 (m, 2H), 3,52 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,40 (m, 2H).
  • D) 2-Chlor-6-(3-pyrrolidinyloxy)pyridin
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu dem oben unter A) beschriebenen Verfahren aus 2-Chlor-6-pyridinol hergestellt.
    1H-NMR 400 MHz, CDCl3): d 7,50 (m, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,63 (d, 1H), 5,47 (m, 1H), 3,17 (m, 1H), 3,13 (m, 2H), 2,93 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 1,93 (m, 1H).
  • Epoxide
  • E) N-[2-Fluor-6-(2-oxiranylmethoxy)phenyl]acetamid
  • i) 2-Amino-3-fluorphenol
  • Eine gerührte Lösung von 2,6-Difluornitrobenzol (1100 mg, 6,9 mmol) in trockenem Methanol (20 ml) wurde mit einer Lösung von Natrium (180 mg, 7,8 mmol) in trockenem Methanol (8 ml) versetzt. Die Lösung wurde über Nacht gerührt. Nach Aufkonzentrieren wurde Wasser zugegeben und die Lösung mit Ether extrahiert, über MgSO4 getrocknet, filtriert und zu einem gelben Rückstand (870 mg, 5,08 mmol) aufkonzentriert. Die Lösung des gelben Rückstands in Dichlormethan (10 ml) wurde mit Bortribromid (1 M in Dichlormethan, 10 ml) versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde Wasser zugegeben und die Lösung weitere 60 min gerührt. Nach Abtrennung der organischen Phase wurde die Wasserphase mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert, was einen bräunlichen Rückstand ergab. Der Rückstand wurde in Ether aufgenommen und mit 2 M Natriumhydroxid und Wasser gewaschen. Die Wasser- und Natriumhydroxid-Waschlösungen wurden vereinigt und mit 6 M HCl neutralisiert und mit Ether extrahiert, über MgSO4 getrocknet und eingedampft, was einen gelben Rückstand ergab, der mittels Flashchromatographie an Kieselgel mit EtOAc/Heptan (1:3) als Elutionsmittel gereinigt wurde, was das Produkt (720 mg, 4,6 mmol) ergab, welches direkt mit Palladium auf Kohle (140 mg) in Wasser/Ethaol (30 ml) suspendiert wurde. Dann wurde über einen Zeitraum von 5 Minuten Natriumborhydrid (530 mg) zugegeben und die Suspension bei Raumtemperatur gerührt (1 h). Der Katalysator wurde über eine Celiteschicht abfiltriert. Das Filtrat wurde zur Zerstörung jeglicher Borhydridreste mit 6 M Salzsäure angesäuert, mit 2 M Natriumhydroxid neutralisiert und dann mit Ether extrahiert. Die etherischen Extrakte wurden über MgSO4 getrocknet und eingedampft.
    APCI-MS: m/z 128,2 [M+H+]
  • ii) N-[2-Fluor-6-(2-oxiranylmethoxy)phenyl]acetamid
  • Eine gerührte Lösung von 2-Amino-3-fluorphenol (300 mg, 2,36 mmol) in Wasser/Methanol (10 ml) wurde mit Essigsäureanhydrid versetzt, bis das gesamte 2-Amino-3-fluorphenol verbraucht war. Dann wurde die Lösung aufkonzentriert, was einen Rückstand von N-(2-Fluor-6-hydroxyphenyl)acetamid ergab. Eine Mischung aus N-(2-Fluor-6-hydroxyphenyl)acetamid (399 mg, 2,36 mmol) und Kaliumcarbonat (652 mg, 4,72 mmol) in DMF (5 ml) wurde mit Epibromhydrin (388 mg, 2,8 mmol) versetzt und 3 h bei 70°C gerührt. Nach Zugabe von Wasser und Essigsäureethylester wurde die organische Phase abgetrennt, getrocknet und aufkonzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde mittels RP-HPLC (10–40% CH3CN) gereinigt, was das gewünschte Produkt in Form eines Feststoffs (242 mg, 1,08 mmol) ergab.
    APCI-MS: m/z 226,2 [M+H+]
    1H-NMR 400 MHz, CDCl3): d 7,15 (m, 1H), 6,80 (m, 2H), 6,70 (d, 1H), 4,3 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 3,3 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 2,50 (m, 1H), 2,20 (s, 3H).
  • F) 3,5-Dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonsäure-(2-oxiranylmethoxyphenyl)-acetamid
  • i) 3,5-Dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonsäure
  • Eine Lösung von 3,5-Dimethyl-2-pyrrolcarbonsäureethylester (Aldrich) (504 mg, 3 mmol) in THF/H2O/MeOH (5:1:1, 30 ml) wurde mit NaOH (480 mg, 12 mmol) in H2O (12 ml) versetzt. Die Mischung wurde über Nacht bei 75°C gerührt. Dann wurde die homogene Mischung mit Ether gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit gesättigter wäßriger KHSO4-Lösung versetzt, bis der pH-Wert etwa 3 betrug. Dann wurde die Lösung mit Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte wurden über MgSO4 getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde an Siliciumdioxid (Essigsäureethylester/Methanol, 90:10) gereinigt, was die Titelverbindung (375 mg, 90%) ergab.
    1H-NMR 400 MHz, CDCl3): d 8,75 (s, 1H), 5,83 (s, 1H), 2,25 (s, 1H), 2,38 (s, 1H).
  • ii) 3,5-Dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonsäure-(2-phenol)acetamid
  • 2-Aminophenol (545 mg, 5 mmol), 3,5-Dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonsäure (695 mg, 5 mmol) und HATU (1900 mg, 5 mmol) wurden in DMF (2 0 ml) gerührt. Dann wurde bis pH 8 Diisopropylethylamin zugegeben. Die Mischung wurde über Nacht gerührt und dann aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mittels RP-HPLC (Acetonitril/Wasser, 10:90 bis 40:60 mit 0,5% Trifluoressigsäure) gereinigt, was die Titelverbindung (550 mg, 48%) ergab.
    APCI-MS: m/z 231,2 [M+H+]
    1H-NMR 400 MHz, CDCl3): d 9,22 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,11 (m, 2H), 7,03 (m, 1H), 6,88 (m, 1H), 5,88 (s, 1H), 2,44 (s, 1H), 2,24 (s, 1H).
  • iii) 3,5-Dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonsäure-(2-oxiranylmethoxyphenyl)-acetamid
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu dem oben unter E ii) beschriebenen Verfahren aus 3,5-Dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonsäure-(2-phenol)-acetamid (ii) (300 mg, 1,3 mmol) hergestellt.
    APCI-MS: m/z 273,2 [M+H+]
    1H-NMR 400 MHz, CDCl3): d 8,46 (m, 1H), 8,31 (m, 1H), 6,99 (m, 2H), 6,87 (m, 1H), 5,85 (m, 1H), 4,34 (m, 1H), 3,92 (m, 1H), 3,36 (m, 1H), 2,91 (m, 2H), 2,71 (m, 1H), 2,47 (m, 3H), 2,25 (m, 3H).
  • G) N-[2-(2-Oxiranylmethoxy)phenyl]benzamid
  • Eine gerührte Lösung von N-(2-Hydroxyphenyl)benzamid (0,81 g, 3,80 mmol) und Caesiumcarbonat (1,61 g, 4,94 mmol) in Acetonitril wurde mit Epibromhydrin (0,63 ml, 7,60 mmol) versetzt. Nach 4 Stunden wurde die Reaktionsmischung zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt. Nach Abdampfen des organischen Lösungsmittels wurde der Rückstand aus Petrolether und Diethylether kristallisiert, was die Titelverbindung (0,741 g, 73%) ergab.
    APCI-MS: m/z 227 [M+H+]
    1H-NMR 400 MHz, CDCl3): d 8,65 (bs, 1H), 8,55 (bs, 1H), 7,94 (d, 2H), 7,53 (m, 3H), 7,08 (bs, 2H), 6,96 (bs, 1H), 4,42 (d, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,41 (bs, 1H), 2,96 (s, 1H), 2,80 (s, 1H).
  • H) N-(4-Fluor-2-[(2S)-oxiranylmethoxy]phenyl)acetamid
  • (2S)-2-[(5-Fluor-2-nitrophenoxy)methyl]oxiran (0,32 g, 1,5 mmol) wurde in Essigsäureethylester (40 ml) gelöst. Nach Zugabe von Palladium auf Kohle (0,15 g) wurde die Mischung 3 Stunden bei Raumtemperatur und Normaldruck in Wasserstoffatmosphäre gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert und auf dem Filter mit Essigsäureethylester (10 ml) gewaschen. Die Lösung wurde mit Essigsäureanhydrid (0,31 g, 0,28 ml, 3 mmol) und Ethyldi(isopropyl)amin (0,39 g, 0,52 ml, 3 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 1 M NaOH (30 ml) und Kochsalzlösung (30 ml) gewaschen und mit Na2SO4 getrocknet. Durch Abdampfen des Lösungsmittels und Flashchromatographie an Kieselgel mit n-Heptan/Essigsäureethylester (25 bis 75%) wurde die Titelverbindung (0,21 g, 0,92 mmol, 61%) in Form eines farblosen festen Produkts erhalten.
    APCI-MS: m/z 226 [M+H+]
    1H-NMR 400 MHz, CDCl3): d 8,30 (dd, 1H, J = 5,2, J = 9,0), 7,71 (bs, 1H), 8,6-8,8 (m, 2H), 4,36 (dd, 1H, J = 2,3, J = 11,3), 3,90 (dd, 1H, J = 6,3, J = 11,3), 3,40 (m, 1H), 2,97 (t, 1H, J = 4,4), 2,78 (dd, 1H, J = 2,7, J = 4,8), 2,21 (s, 3H).
  • I) N-(4-Fluor-2-[(2R)-oxiranylmethoxy]phenyl)acetamid
  • Die Titelverbindung wurde gemäß der oben unter H) beschriebenen Methode aus (2R)-2-[(5-Fluor-2-nitrophenoxy)methyl]oxiran hergestellt.
  • Beispiel 1
  • N-[2-(3-(3-[(5-Chlor-2-pyridinyl)oxy]-1-pyrrolidinyl)-2-hydroxypropoxy)phenyl]benzamid
  • Eine Lösung von 5-Chlor-2-(3-pyrrolidinyloxy)pyridin (100 μL, 0,2 M/DMSO) und N-[(2-(2-Oxiranylmethoxy)phenyl)benzamid (100 μL, 0,2 M/DMSO) wurde 3 h unter Rückfluß erhitzt.
    APCI-MS: m/z 468,4 [M+H+]
  • Die Verbindungen gemäß den Beispielen 2 bis 16 wurden aus den entsprechenden oben beschriebenen Ausgangsstoffen in Analogie zu Beispiel 1 oben hergestellt.
  • Beispiel 2
  • N-[2-(3-{3-[(5-Chlor-2-pyridinyl)oxy]-1-pyrrolidinyl}-2-hydroxypropoxy)-6-fluorphenyl]acetamid
    • APCI-MS: m/z 424,3 [M+H+]
  • Beispiel 3
  • N-[2-(3-(3-[(5-Chlor-2-pyridinyl)oxy]-1-pyrrolidinyl)-2-hydroxypropoxy)phenyl]acetamid
    • APCI-MS: m/z 406,3 [M+H+]
  • Beispiel 4
  • N-[2-[(2S)-3-(3-[(5-Chlor-2-pyridinyl)oxy]-1-pyrrolidinyl)-2-hydroxypropoxy)-4-fluorphenyl]acetamid
    • APCI-MS: m/z 424,3 [M+H+]
  • Beispiel 5
  • N-[2-[(2R)-3-(3-[(5-Chlor-2-pyridinyl)oxy]-1-pyrrolidinyl)-2-hydroxypropoxy)-4-fluorphenyl]acetamid
    • APCI-MS: m/z 424,3 [M+H+]
  • Beispiel 6
  • N-[2-(3-(3-[(5-Chlor-2-pyridinyl)oxy]-1-pyrrolidinyl)-2-hydroxypropoxy)phenyl]-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonsäureamid
    • APCI-MS: m/z 485,4 [M+H+]
  • Beispiel 7
  • N-[2-(3-(3-[(6-Chlor-2-pyridinyl)oxy]-1-pyrrolidinyl)-2-hydroxypropoxy)phenyl]benzamid
    • APCI-MS: m/z 468,4 [M+H+]
  • Beispiel 8
  • N-[2-[(2S)-3-(3-[(6-Chlor-2-pyridinyl)oxy]-1-pyrrolidinyl)-2-hydroxypropoxy)-4-fluorphenyl]acetamid
    • APCI-MS: m/z 424,3 M+H+]
  • Beispiel 9
  • N-[2-(3-(3-[(5-Brom-2-pyridinyl)oxy]-1-pyrrolidinyl)-2-hydroxypropoxy)phenyl]benzamid
    • APCI-MS: m/z 512,3 [M+H+]
  • Beispiel 10
  • N-[2-(3-{3-[(5-Brom-2-pyridinyl)oxy]-1-pyrrolidinyl}-2-hydroxypropoxy)-6-fluorphenyl]acetamid
    • APCI-MS: m/z 468,3 [M+H+]
  • Beispiel 11
  • N-[2-(3-(3-[(5-Brom-2-pyridinyl)oxy]-1-pyrrolidinyl)-2-hydroxypropoxy)phenyl]acetamid
    • APCI-MS: m/z 450,3 [M+H+]
  • Beispiel 12
  • N-[2-[(2S)-3-(3-[(5-Brom-2-pyridinyl)oxy]-1-pyrrolidinyl)-2-hydroxypropoxy)-4-fluorphenyl]acetamid
    • APCI-MS: m/z 468,3 [M+H+]
  • Beispiel 13
  • N-[2-[(2R)-3-(3-[(5-Brom-2-pyridinyl)oxy]-1-pyrrolidinyl)-2-hydroxypropoxy)-4-fluorphenyl]acetamid
    • APCI-MS: m/z 468,3 [M+H+]
  • Beispiel 14
  • N-[2-(3-(3-[(5-Brom-2-pyridinyl)oxy]-1-pyrrolidinyl)-2-hydroxypropoxy)phenyl]-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonsäureamid
    • APCI-MS: m/z 529,4 [M+H+]
  • Beispiel 15
  • N-[2-(2-Hydroxy-3-{3-[(4-methyl-2-pyridinyl)oxy]-1-pyrrolidinyl}propoxy)phenylbenzamid
    • APCI-MS: m/z 448,4 [M+H+]
  • Beispiel 16
  • N-{4-Fluor-2-[((2S)-2-hydroxy-3-{3-[(4-methyl-2-pyridinyl)oxy]-1-pyrrolidinyl}propyl)oxy]phenyl}acetamid
    • APCI-MS: m/z 404,4 [M+H+]
  • THP-1-Chemotaxis-Assay
  • Einführung
  • Mit dem Assay mißt man die durch MIP-1α-Chemokine in der humanen monozytischen Zellinie THP-1 hervorgerufenen chemotaktischen Reaktionen. Die Verbindungen der Beispiele wurden anhand ihrer Fähigkeit, die chemotaktische Reaktion auf eine Standardkonzentration von MIP-1α-Chemokin zu unterdrücken, beurteilt.
  • Methoden
  • Kultivierung von THP-1-Zellen
  • Die Zellen wurden aus gefrorenen Aliquots bei 37°C schnell aufgetaut und in einem 25-cm-Kolben mit 5 ml RPMI-1640-Medium mit Glutamax und 10% hitzeinaktiviertem fetalem Kälberserum ohne Antibiotika (RPMI + 10% HIFCS) resuspendiert. An Tag 3 wird das Medium verworfen und durch frisches Medium ersetzt.
  • THP-1-Zellen werden routinemäßig in RPMI-1640-Medium mit 10% hitzeinaktiviertem fetalem Kälberserum und Glutamax, aber ohne Antibiotika kultiviert. Für ein optimales Wachstum der Zellen ist es erforderlich, daß sie alle 3 Tage passagiert werden und die minimale Dichte der Subkultur 4 × 10 + 5 Zellen/ml beträgt.
  • Chemotaxis-Assay
  • Zellen wurden aus dem Kolben entnommen und durch Zentrifugieren in RPMI + 10% HIFCS + Glutamax gewaschen. Die Zellen wurden dann zu 2 × 10 + 7 Zellen/ml in frischem Medium (RPMI + 10% HIFCS + Glutamax), dem Calcein-AM (5 μl einer Stammlösung auf 1 ml für eine Endkonzentration von 5 × 10–6 M) zugesetzt worden war, resuspendiert. Nach vorsichtigem Mischen wurden die Zellen in einem CO2-Inkubator 30 Minuten bei 37°C inkubiert. Die Zellen wurden dann mit Medium auf 50 ml verdünnt und zweimal durch Zentrifugieren bei 400 × g gewaschen. Die markierten Zellen wurden dann bei einer Zellkonzentration von 1 × 10 + 7 Zellen/ml resuspendiert und bei 37°C in einem CO2-Feuchtinkubator 30 Minuten mit dem gleichen Volumen an MIP-1α-Antagonist (Endkonzentration 10–10 M bis 10–6 M) inkubiert.
  • Der Chemotaxis-Assay wurde mit Neuroprobe-Chemotaxisplatten mit 96 Vertiefungen unter Verwendung von 8-μm-Filtern (Kat.-Nr. 101-8) durchgeführt. In dreifacher Ausführung wurden zu den unteren Vertiefungen der Platte 30 Mikroliter Chemoattraktans, ergänzt mit verschiedenen Konzentrationen von Antagonisten oder Vehikel, gegeben. Dann wurde das Filter vorsichtig darauf angeordnet, wonach 25 μl der mit der entsprechenden Konzentration von Antagonist oder Vehikel vorinkubierten Zellen auf die Oberfläche des Filters gegeben wurden. Die Platte wurde dann bei 37°C in einem CO2-Feuchtinkubator 2 Stunden inkubiert. Die auf der Oberfläche verbliebenen Zellen wurden dann durch Adsorption entfernt, wonach die gesamte Platte 10 Minuten bei 2000 U/min zentrifugiert wurde. Nach Entfernung des Filters wurden die Zellen, die in die unteren Vertiefungen gewandert waren, durch die Fluoreszenz von zellassoziiertem Calcein-AM quantitativ bestimmt. Die Zellmigration wurde dann nach Subtraktion des Reagens-Blindwerts in Fluoreszenzeinheiten ausgedrückt, und die Werte wurden durch Vergleich der Fluoreszenzwerte mit dem Wert einer bekannten Zahl markierter Zellen auf % Migration standardisiert. Durch Vergleich der Zahl der gewanderten Zellen mit Vehikel wurde die Wirkung von Antagonisten als % Inhibierung berechnet.

Claims (19)

  1. Verbindung der allgemeinen Formel
    Figure 00350001
    worin R1 für ein ungesättigtes 5- bis 10-gliedriges heterocyclisches Ringsystem steht, das mindestens ein unter Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewähltes Ringheteroatom enthält und gegebenenfalls durch einen oder mehrere unabhängig voneinander unter Halogen, Cyano, Nitro, Carboxyl, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkoxycarbonyl, C1-C6-Halogenalkyl, C1-C6-Halogenalkoxy, -NR9R10, C3-C6-Cycloalkylamino, C1-C6-Alkylthio, C1-C6-Alkylcarbonyl, C1-C6-Alkylcarbonylamino, Sulfonamido, C1-C6-Alkylsulfonyl und -C(O)NR11R12 ausgewählte Substituenten substituiert ist; X für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine CH2-, CH(CH3)-, OCH2-, CH2O-, CH2NH-, NH- oder Carbonylgruppe steht und Y für ein Stickstoffatom oder eine CH- oder C(OH)-Gruppe steht, mit der Maßgabe, daß Y für eine CH-Gruppe steht, wenn X für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine CH2O-, CH2NH- oder NH-Gruppe steht; n für 0, 1 oder 2 steht; R2 jeweils unabhängig voneinander für eine C1-C6-Alkyl-, C1-C6-Alkoxycarbonyl-, -CH2OH- oder Carboxylgruppe steht; Z1 für eine Bindung oder eine Gruppe (CH2)q, worin q 1 oder 2 bedeutet, steht; Z2 für eine Bindung oder eine Gruppe CH2 steht, mit der Maßgabe, daß Z1 und Z2 nicht beide gleichzeitig für eine Bindung stehen; A1 für CH steht und A2 für NH steht oder A1 für ein Stickstoffatom steht und A2 für CH2 steht oder A1 für ein Stickstoffatom steht und A2 für eine Bindung steht, wenn Y für ein Stickstoffatom steht; oder A1 für ein Stickstoffatom steht und A2 für eine Bindung steht, wenn Y für eine Gruppe CH oder C (OH) steht; Q für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Gruppe CH2 oder NH steht; R3 für -NHC(O)R13 oder -C(O)NR14R15 steht; R4, R5, R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-Alkylgruppe stehen oder R4, R5, R6 und R7 gemeinsam für eine C1-C4-Alkylenkette stehen, welche die beiden Kohlenstoffatome, an die sie gebunden sind, unter Bildung eines 4- bis 7-gliedrigen gesättigten Carbocyclus verbindet, oder R5, R6 und R7 jeweils für ein Wasserstoffatom stehen und R4 und R8 gemeinsam mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten Carbocyclus bilden; R8 für ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-Alkylgruppe steht oder gemäß obiger Definition mit R4 verbunden ist; R9 und R10 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-Alkylgruppe stehen oder R9 und R10 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden; R11 und R12 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-Alkylgruppe stehen; R13 für eine Gruppe C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C3-C6-Cycloalkyl, Adamantyl, C5-C6-Cycloalkenyl, Phenyl oder ein gesättigtes oder ungesättigtes 5- bis 10-gliedriges heterocyclisches Ringsystem mit mindestens einem unter Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählten Ringheteroatom steht, wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls durch einen oder mehrere unabhängig voneinander unter Nitro, Hydroxy, Oxo, Halogen, Carboxyl, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylthio, C1-C6-Alkylcarbonyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Phenyl und -NHC(O)-R17 ausgewählte Substituenten substituiert sein kann; R14 und R15 jeweils unabhängig voneinander für (i) ein Wasserstoffatom, (ii) einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ring, der gegebenenfalls mindestens ein unter Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewähltes Ringheteroatom enthält und gegebenenfalls durch mindestens einen unter Halogen, Methyl und Trifluormethyl ausgewählten Substituenten substituiert ist, oder (iii) eine C1-C6-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch mindestens einen unter Halogen, Trifluormethyl, Carboxyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl und einem 5- bis 6-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ring, der gegebenenfalls mindestens ein unter Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewähltes Ringheteroatom enthält und gegebenenfalls durch mindestens einen unter Halogen, Methyl und Trifluormethyl ausgewählten Substituenten substituiert ist, ausgewählten Substituenten substituiert ist, stehen oder R14 und R15 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden; t für 0, 1, 2 oder 3 steht; R16 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Cyano, Nitro, Carboxyl, Hydroxy, C3-C6-Cycloalkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkoxycarbonyl, C1-C6-Halogenalkyl, C1-C6-Halogenalkoxy, -NR18R19, C3-C6-Cycloalkylamino, C1-C6-Alkylthio, C1-C6-Alkylcarbonyl, C1-C6-Alkylcarbonylamino, Sulfonamido (-SO2NH2), C1-C6-Alkylsulfonyl, -C(O)NR20R21, -NR22C(O)-(NH)vR23 Phenyl oder gegebenenfalls durch mindestens einen unter Carboxyl und C1-C6-Alkoxycarbonyl ausgewählten Substituenten substituiertes C1-C6-Alkyl steht; R17 für eine C1-C6-Alkyl-, Amino- (-NH2-) oder Phenylgruppe steht; R18 und R19 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-Alkylgruppe stehen oder R18 und R19 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden; R20 und R21 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch C1-C6-Alkoxycarbonyl substituierte C1-C6-Alkylgruppe stehen; v für 0 oder 1 steht; R22 für ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-Alkylgruppe steht und R23 für ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch mindestens einen unter Carboxyl, C1-C6-Alkoxy oder C1-C6-Alkoxycarbonyl ausgewählten Substituenten substituierte C1-C6-Alkylgruppe steht; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin in R1 das heterocyclische Ringsystem 5- oder 6-gliedrig ist.
  3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin X für ein Sauerstoffatom oder eine CH2-, OCH2-, CH2O-, NH- oder Carbonylgruppe steht.
  4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin Y für ein Stickstoffatom oder eine CH-Gruppe steht.
  5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin Q für ein Sauerstoffatom steht.
  6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin R3 für -NHC(O)R13 steht und R13 für eine Gruppe C1-C6-Alkyl, Phenyl oder ein gesättigtes oder ungesättigtes 5- bis 6-gliedriges heterocyclisches Ringsystem mit mindestens einem unter Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählten Ringheteroatom steht, wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls durch einen oder mehrere unabhängig voneinander unter Nitro, Hydroxy, Oxo, Halogen, Carboxyl, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylthio, C1-C6-Alkylcarbonyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Phenyl und -NHC(O)-R17 ausgewählte Substituenten substituiert sein kann.
  7. Verbindung nach Anspruch 1, bei der es sich um: N-[2-(3-(3-[(5-Chlor-2-pyridinyl)oxy]-1-pyrrolidinyl)-2-hydroxypropoxy)phenyl]benzamid oder N-[2-(3-{3-[(5-Chlor-2-pyridinyl)oxy]-1-pyrrolidinyl}-2-hydroxypropoxy)-6-fluorphenyl]acetamid oder N-[2-(3-(3-[(5-Chlor-2-pyridinyl)oxy]-1-pyrrolidinyl)-2-hydroxypropoxy)phenyl]acetamid oder N-[2-[(2S)-3-(3-[(5-Chlor-2-pyridinyl)oxy]-1-pyrrolidinyl)-2-hydroxypropoxy)-4-fluorphenyl]acetamid oder N-[2-[(2R)-3-(3-[(5-Chlor-2-pyridinyl)oxy]-1-pyrrolidinyl)-2-hydroxypropoxy)-4-fluorphenyl]acetamid oder N-[2-(3-(3-[(5-Chlor-2-pyridinyl)oxy]-1-pyrrolidinyl)-2-hydroxypropoxy)phenyl]-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonsäureamid oder N-[2-(3-(3-[(6-Chlor-2-pyridinyl)oxy]-1-pyrrolidinyl)-2-hydroxypropoxy)phenyl]benzamid oder N-[2-[(2S)-3-(3-[(6-Chlor-2-pyridinyl)oxy]-1-pyrrolidinyl)-2-hydroxypropoxy)-4-fluorphenyl]acetamid oder N-[2-(3-(3-[(5-Brom-2-pyridinyl)oxy]-1-pyrrolidinyl)-2-hydroxypropoxy)phenyl]benzamid oder N-[2-(3-{3-[(5-Brom-2-pyridinyl)oxy]-1-pyrrolidinyl}-2-hydroxypropoxy)-6-fluorphenyl]acetamid oder N-[2-(3-(3-[(5-Brom-2-pyridinyl)oxy]-1-pyrrolidinyl)-2-hydroxypropoxy)phenyl]acetamid oder N-[2-[(2S)-3-(3-[(5-Brom-2-pyridinyl)oxy]-1-pyrrolidinyl)-2-hydroxypropoxy)-4-fluorphenyl]acetamid oder N-[2-[(2R)-3-(3-[(5-Brom-2-pyridinyl)oxy]-1-pyrrolidinyl)-2-hydroxypropoxy)-4-fluorphenyl]acetamid oder N-[2-(3-(3-[(5-Brom-2-pyridinyl)oxy]-1-pyrrolidinyl)-2-hydroxypropoxy)phenyl]-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonsäureamid oder N-[2-(2-Hydroxy-3-{3-[(4-methyl-2-pyridinyl)oxy]-1-pyrrolidinyl}propoxy)phenylbenzamid oder N-{4-Fluor-2-[((2S)-2-hydroxy-3-{3-[(4-methyl-2-pyridinyl)oxy]-1-pyrrolidinyl}propyl)oxy]phenyl}acetamid handelt.
  8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, bei dem man (a) entweder eine Verbindung der allgemeinen Formel
    Figure 00400001
    worin Y' für CH oder C (OH) steht und R1, X, n, R2, Z1 und Z2 die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen, oder eine Verbindung der allgemeinen Formel
    Figure 00410001
    worin A1' für CH steht und A2' für NH steht oder A1' für ein Stickstoffatom steht und A2' für CH2 oder eine Bindung steht, L für ein Wasserstoffatom oder eine aktivierende Gruppe steht und R1, X, n, R2, Z1 und Z2 die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    Figure 00410002
    worin Q, R3, R4, R5, R6, R7, R8, t und R16 die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt; oder (b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    Figure 00410003
    worin R1, X, Y, n, R2, Z1, Z2, A1, A2, R4, R5, R6, R7 und R8 die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    Figure 00420001
    worin L1 für ein Wasserstoffatom oder eine aktivierende Gruppe steht und Q, R3, t und R16 die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt; oder (c) wenn R3 für -NHC(O)R13 steht, eine Verbindung der allgemeinen Formel
    Figure 00420002
    worin R1, X, Y, n, R2, Z1, Z2, A1, A2, Q, R4, R5, R6, R7, R8, t und R16 die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    Figure 00420003
    worin L2 für eine Abgangsgruppe steht und R13 die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt; oder (d) wenn R3 für -C(O)NR14R15 steht, eine Verbindung der allgemeinen Formel
    Figure 00430001
    worin L3 für eine Abgangsgruppe steht und R1, X, Y, n, R2, Z1, Z2, A1, A2, Q, R4, R5, R6, R7, R8, t und R16 die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IX), NHR14R15, worin R14 und R15 die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt; und gegebenenfalls nach (a), (b), (c) oder (d) ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat der erhaltenen Verbindung der Formel (I) bildet.
  9. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff, Verdünnungsmittel oder Träger enthält.
  10. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 9, bei dem man eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon nach einem der Ansprüche 1 bis 7 mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff, Verdünnungsmittel oder Träger vermischt.
  11. Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Verwendung bei der Therapie.
  12. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon nach einem der Ansprüche 1 bis 7 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Therapie.
  13. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon nach einem der Ansprüche 1 bis 7 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen, entzündlichen Erkrankungen, proliferativen Erkrankungen und hyperproliferativen Erkrankungen und immunologisch vermittelten Erkrankungen, AIDS.
  14. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon nach einem der Ansprüche 1 bis 7 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Behandlung von rheumatoider Arthritis.
  15. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon nach einem der Ansprüche 1 bis 7 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Behandlung von chronisch obstruktiver Lungenerkrankung.
  16. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon nach einem der Ansprüche 1 bis 7 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Behandlung von Asthma.
  17. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon nach einem der Ansprüche 1 bis 7 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Behandlung von multipler Sklerose.
  18. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon nach einem der Ansprüche 1 bis 7 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Behandlung einer entzündlichen Erkrankung.
  19. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon nach einem der Ansprüche 1 bis 7 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Behandlung einer Atemwegserkrankung.
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