DE60012048T2 - Phenoxypropanolamin-derivate, ihre herstellung und therapeutische verwendung - Google Patents

Phenoxypropanolamin-derivate, ihre herstellung und therapeutische verwendung Download PDF

Info

Publication number
DE60012048T2
DE60012048T2 DE60012048T DE60012048T DE60012048T2 DE 60012048 T2 DE60012048 T2 DE 60012048T2 DE 60012048 T DE60012048 T DE 60012048T DE 60012048 T DE60012048 T DE 60012048T DE 60012048 T2 DE60012048 T2 DE 60012048T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
group
formula
alk
alkyl
alkoxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE60012048T
Other languages
English (en)
Other versions
DE60012048D1 (de
Inventor
R. Philippe BOVY
Roberto Cecchi
Olivier Venier
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis France
Original Assignee
Sanofi Synthelabo SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Synthelabo SA filed Critical Sanofi Synthelabo SA
Application granted granted Critical
Publication of DE60012048D1 publication Critical patent/DE60012048D1/de
Publication of DE60012048T2 publication Critical patent/DE60012048T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Phenoxypropanolamine, sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und Zwischenprodukte dieses Verfahrens.
  • BE902897 beschreibt Aryloxypropanolamine, die eine am Amin 1-substituierte 4-Piperidinylgruppe tragen, welche Verbindungen eine β1-blockierende und α-blockierende Wirkung besitzen.
  • J. Org. Chem., 1988, 63:889 :894 beschreibt andere Aryloxypropanolamine, die am Amin eine 1-substituierte 4-Piperidinylgruppe tragen.
  • Es wurden nunmehr Phenoxypropanolamine gefunden, die am Amin einen 1-(Pyrid-2-yl)-piperidin-4-yl-Rest tragen und die eine agonistische Wirkung gegenüber den β3-adrenergischen Rezeptoren aufweisen.
  • Demzufolge betrifft die Erfindung gemäß einer ihrer Ausführungsformen Phenoxypropanolamine der Formel (I):
    Figure 00010001
    in der
    R1 Wasserstoff, eine Gruppe -S(O)2 (C1-C4)-Alk-R' (worin R' H, Phenyl oder (C1-C4)-Alkoxy bedeutet), -NHSO2-(C1-C4)-Alk oder NHCO-(C1-C4)-Alk darstellt;
    m und n jeweils unabhängig voneinander 0, 1 oder 2 bedeuten;
    R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff, eine (C5-C6)-Alkyl-, (C3-C6)-Cycloalkyl-, (C1-C4)-Alkoxy-, Hydroxy-(C1-C4)-alkyl-, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl-, Mono- oder Di-(C1-C4)-alkamino-(C1-C4)-alkyl-, Pyrrolidino-(C1-C4)-alkyl-, Phenylamino-, (C2-C4)-Alkenyl-gruppe, eine gegebenenfalls durch eine Gruppe R4 substituierte aromatische oder heteroaromatische Gruppe, eine gegebenenfalls durch eine Gruppe R4 substituierte Aralkyl- oder Heteroaralkylgruppe bedeuten; wobei R2 und R3 nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeuten;
    wobei R2 und R3 auch gemeinsam einen gesättigten oder ungesättigten Ring mit 3 bis 8 Atomen bilden können, der einen (C1-C4)-Alkyl-, Amino-(C1-C4)-alkyl-, Carbamoyl- oder Benzyl-Substituenten tragen kann;
    R4 Wasserstoff oder ein Halogen, eine Gruppe -CO(C1-C4)-Alk oder eine Gruppe -NHSO2-(C1-C4)-Alk; eine (C1-C4)-Alk-Gruppe, eine (C1-C4)-Alkoxygruppe, ein Halogen, -COOH, -COO(C1-C4)-Alk, -CN, -CONR3R4, -NO2, -SO2NH2 oder -NHSO2-(C1-C4)-Alk darstellt; und
    z 1 oder 2 bedeutet;
    und deren Salze oder Solvate.
  • In der vorliegenden Beschreibung steht der Begriff "(C1-C4)-Alk" für einen einwertigen Rest eines gesättigten C1-C4-Kohlenwasserstoffrests mit gerader oder verzweigter Kette. Im Rahmen der vorliegenden Beschreibung steht der Begriff "Aralkyl" für einen zweiwertigen gesättigten Alkylrest mit gerader oder verzweigter Kette, der einen aromatischen Kern trägt. In der vorliegenden Beschreibung steht der Begriff "Heteroaralkyl" für einen zweiwertigen gesättigten Alkylrest mit gerader oder verzweigter Kette, der einen heteroaromatischen Rest trägt.
  • Die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formeln (I) und (Ia) umfassen nicht nur die Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren anorganischen oder organischen Säuren, wie das Hydrochlorid, das Hydrobromid, das Sulfat, das Hydrogensulfat, das Dihydrogenphosphat, das Citrat, das Maleat, das Tartrat, das Fumat, das Gluconat, das Methansulfonat, das 2-Naphthalinsulfonat, etc., sondern auch die Additionssalze, die eine geeignete Trennung oder Kristallisation der Verbindungen der Formel (I) oder (Ia) ermöglichen, wie das Pikrat, das Oxalat, oder Additionssalze mit optisch aktiven Säuren, beispielsweise Kamphersulfonsäuren und Mandelsäuren oder substituierte Mandelsäuren.
  • Weiterhin umfassen die Salze, wenn die Verbindungen der Formel (I) eine freie Carboxygruppe aufweisen, auch die Salze mit anorganischen Basen, vorzugsweise jene mit Alkalimetallen, wie Natrium oder Kalium, oder mit organischen Basen.
  • Die reinen optischen Stereoisomeren sowie die Mischungen der Isomeren der Verbindungen der Formel (I) als Folge von asymmetrischen Kohlenstoffatomen oder der Sulfinylgruppe in der Bedeutung von R1, in beliebigen Verhältnis sen sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
  • Die bevorzugten Verbindungen der vorliegenden Erfindung umfassen die Verbindungen der Formel (I), in der die Gruppe CONR2R3 in der 5-Stellung des Pyridins steht.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen sind jene, bei denen m null bedeutet.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können dadurch hergestellt werden, daß man eine Verbindung der Formel (II):
    Figure 00030001
    in der R1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, P' eine Schutzgruppe darstellt und X eine Gruppe der Formel (a) oder (b) bedeutet:
    Figure 00030002
    worin Gp eine austretende Gruppe, wie die Tosylat-, Mesylat-Gruppe oder ein Halogenatom darstellt, mit einem Amin der Formel (III):
    Figure 00030003
    in der n, m und CONR2R3 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, unter Abspaltung der Gruppe P' gemäß an sich bekannter Verfahrensweisen umsetzt und gegebenenfalls die in dieser Weise erhaltene Verbindung der Formel (I) in eines ihrer Salze umwandelt.
  • Insbesondere erfolgt die Reaktion zwischen den Verbindungen der Formeln (II) und (III) in einem organischen Lösungsmittel, wie einem niedrigmolekularen Alkohol, wie Methanol, Ethanol und Isopropanol; Dimethylsulfoxid; einem geradkettigen oder cyclischen Ether; einem Amid, wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid; unter Verwendung von mindestens äquimolaren Mengen der Reaktionsteilnehmer, gegebenenfalls unter Anwendung eines geringfügigen Überschusses des Amins.
  • Die Reaktionstemperatur liegt zwischen der Umgebungstemperatur und der Rückflußtemperatur des gewählten Lösungsmittels.
  • Als Schutzgruppen P' kann man die für die Hydroxygruppen üblichen Schutzgruppen verwenden, wie beispielsweise die Methoxyethoxymethyl-Gruppe (MEM) oder die Benzylgruppe.
  • Die Abspaltung der Schutzgruppen erfolgt unter Anwendung üblicher Methoden für die ausgewählte Schutzgruppe; im Fall der Benzylgruppe beispielsweise durch Hydrierung in Gegenwart eines Katalysators, wie Pd/C in einem geeigneten Lösungsmittel; im Fall der Methoxyethoxymethyl-Gruppe (MEM) kann man andererseits eine Säure, wie Trifluoressigsäure verwenden.
  • Die Mehrzahl der Epoxide der Formel (II) sind literaturbekannte Verbindungen oder können mit Hilfe von Verfahren hergestellt werden, die analog zu den in der Literatur beschriebenen sind. Bestimmte Epoxide der Formel (II) sind beispielsweise in WO 96/04233 und US 4,396,629 beschrieben. Gemäß diesen Methoden können andere Epoxide der Formel (II), bei denen R1 eine Gruppe S(O)(C1-C4)-Alk-R' bedeutet, ausgehend von Phenolen der Formel (IV), hergestellt werden:
  • Figure 00040001
  • Die Phenole der Formel (IV) können durch selektive Abspaltung der Schutzgruppe von den Verbindungen der Formel (V), in der R5 eine Gruppe (C2-C4)-Alk-R' bedeutet und P' eine Schutzgruppe, wie die Methoxyethoxymethyl-Gruppe (MEM) oder die para-Methoxybenzyl-Gruppe (pMB) bedeutet, hergestellt werden. Die Abspaltung dieser Schutzgruppen erfolgt mit Hilfe von dem Fachmann bekannten für die ausgewählte Schutzgruppe üblichen Methoden; im Fall der para-Methoxybenzyl-Gruppe (pMB) kann man eine Säure, wie die Trifluoressigsäure, verwenden.
  • Figure 00050001
  • Die Verbindungen der Formel (n können durch Alkylieren der Verbindungen der Formel (VI) mit Hilfe einer starken Base in Gegenwart eines Alkylierungsmittels, beispielsweise mit Lithium-di-iso-propylamid und Methyliodid in Tetrahydrofuran bei –50°C, hergestellt werden.
  • Figure 00050002
  • Die Verbindungen der Formel (VI) können durch Schützen der Phenolfunktion der Verbindungen der Formel (VII) hergestellt werden, wobei P" eine Schutzgruppe, wie die Methoxyethoxymethyl-Gruppe (MEM) oder die para-Methoxybenzyl-Gruppe (pMB) bedeutet, beispielsweise durch Einwirkung von para-Methoxybenzylchlorid in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydrid, in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid.
  • Figure 00050003
  • Die Mehrzahl der Phenole der Formel (VII) sind aus der Literatur bekannte Verbindungen oder können mit Hilfe von Verfahren hergestellt werden, die analog zu denen in der Literatur beschriebenen sind. Bestimmte Phenole der Formel (VII) sind beispielsweise in WO 96/04233 und US 4,396,629 beschrieben.
  • Die Amine der Formel (III) können hergestellt werden durch Reaktion geeigneter Pyridine der Formel (VIIIa) oder (VIIIb):
  • Figure 00060001
  • Worin Hal ein Halogenatom bedeutet und CONR2R3 und m die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Piperidin der nachfolgenden Formel (IX):
  • Figure 00060002
  • Worin n die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und P eine Schutzgruppe darstellt, in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base, gefolgt von der Abspaltung der Gruppe P der in dieser Weise erhaltenen Verbindungen der Formel (X):
  • Figure 00060003
  • Die Amidgruppe CONR2R3 wird durch Bildung einer Amidbindung zwischen einer Carbonsäure und einem geeigneten Amin, welches gegebenenfalls an reaktiven funktionellen Gruppen geschützt sein kann, in Gegenwart eines Kupplungsmittels, wie 1-[3-(Dimethylamino)-propyl]-3-ethylcarbodiimid (DCl), Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), 1-Hydroxy-benzotriazol (HOBt), (Benzotriazol-1-yloxy)tris(dimethylamino)-phosphoniumhexafluorphosphat (BOP) in das Pyridin eingeführt.
  • Als Reaktionslösungsmittel kann man beispielsweise Dimethylforma mid, Pyridin, Dimethylsulfoxid, einen geradkettigen oder cyclischen Ether, oder ein chlorhaltiges Lösungsmittel, wie Dichlormethan, verwenden.
  • Als Base kann man beispielsweise ein Alkalihydroxid, ein Alkalicarbonat, wie Kaliumcarbonat, oder ein tertiäres Amin, wie Triethylamin, verwenden.
  • Die obige Kondensationsreaktion ist im Verlaufe von einigen Stunden, normalerweise innerhalb von 2–12 Stunden vollständig abgelaufen.
  • Die Reaktionstemperatur liegt zwischen der Umgebungstemperatur und der Rückflußtemperatur des gewählten Lösungsmittels.
  • Als Schutzgruppen P kann man übliche Schutzgruppen für Amine verwenden, wie beispielsweise die tert-Butoxycarbonyl-Gruppe, die Acetylgruppe oder die Carbobenzyloxy-Gruppe.
  • Die Abspaltung der Schutzgruppen erfolgt in Abhängigkeit von der ausgewählten Schutzgruppe mit Hilfe üblicher beschriebener Methoden; beispielsweise erfolgt im Falle der tert-Butoxycarbonyl-Gruppe die Spaltung normalerweise durch saure Hydrolyse.
  • Weiterhin können die Verbindungen der Formel (I) dadurch hergestellt werden, daß man die Säure der Formel (XI):
    Figure 00070001
    in der n, m und R1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und P1 und P2 Schutzgruppen bedeuten, mit einem Amin der Formel (XII):
    Figure 00070002
    in der R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, in Gegenwart eines Kupplungsmittels behandelt, unter Abspaltung der Gruppen P1 und P2 unter Anwendung üblicher Methoden und gegebenenfalls unter Umwandlung der in dieser Weise erhaltenen Verbindung der Formel (I) und eines ihrer Salze.
  • Insbesondere erfolgt die Reaktion zwischen den Verbindungen der Formeln (XI) und (XII) in einem organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Pyridin, Dimethylsulfoxid, einem geradkettigen oder cyclischen Ether, oder einem chlorierten Lösungsmittel, wie Dichlormethan,
  • in Gegenwart eines Kupplungsmittels, wie DCl, DCC, EDCl, HOBt oder BOP.
  • Als Base kann man beispielsweise ein Alkalihydroxid, ein Alkalicarbonat, wie Kaliumcarbonat, oder ein tertiäres Amin, wie Triethylamin, verwenden.
  • Die Bildung des obigen Amids ist innerhalb einiger Stunden vollständig erreicht, normalerweise im Verlauf von 12 bis 24 Stunden.
  • Die Reaktionstemperatur liegt zwischen der Umgebungstemperatur und der Rückflußtemperatur des gewählten Lösungsmittels.
  • Als Schutzgruppen P1 kann man die für die Hydroxygruppen üblichen Schutzgruppen verwenden, beispielsweise die Methoxyethoxymethyl-Gruppe (MEM) oder die Benzylgruppe.
  • Die Abspaltung der Schutzgruppen erfolgt mit Hilfe der für die gewählte Schutzgruppe üblichen Methoden; beispielsweise im Fall der Benzylgruppe durch Hydrierung in Gegenwart eines Katalysators, wie Pd/C in einem geeigneten Lösungsmittel; im Fall der Methoxyethoxymethyl-Gruppe (MEM) kann man andererseits eine Säure, wie Trifluoressigsäure, verwenden.
  • Als Schutzgruppen P2 kann man die für Amine üblichen Schutzgruppen verwenden, wie beispielsweise die tert-Butoxycarbonyl-Gruppe, die Acetylgruppe oder die Carbobenzyloxy-Gruppe.
  • Die Abspaltung der Schutzgruppen erfolgt in Abhängigkeit von der ausgewählten Schutzgruppe unter Anwendung beschriebener üblicher Methoden; beispielsweise im Fall der tert-Butoxycarbonyl-Gruppe bewirkt man die Spaltung normalerweise durch saure Hydrolyse.
  • Die Säuren der Formel (XI) können durch Hydrolyse der Ester (XIII):
    Figure 00090001
    in der R6 eine Gruppe C1-6-Alkyl bedeutet, mit Hilfe von dem Fachmann bekannten Methoden hergestellt werden, beispielsweise durch Behandeln mit einer Base, wie Natriumhydroxid, in einer Mischung von Lösungsmitteln, wie Methanol, Wasser und Tetrahydrofuran.
  • Die Ester der Formel (XIII) können durch Schützen der sekundären Aminfunktion der Ester (XIV):
    Figure 00090002
    in der R6 eine C1-6-Alkylgruppe bedeutet, gemäß dem Fachmann bekannten Methoden hergestellt werden, beispielsweise durch Einwirkung von Di-tert-butyldicarbonat in einem Lösungsmittel, wie Ethylacetat.
  • Die Herstellung der Ester der Formel (XIV) ist in WO 99/65895 beschrieben.
  • Die Verbindungen der Formel (I) haben eine sehr starke Affinität gegenüber den Rezeptoren β3 gezeigt.
  • Die Aktivität der Verbindungen der vorliegenden Erfindung gegenüber den Rezeptoren β3 wurde mit Hilfe von in vitro -Versuchen am menschlichen Colon gemäß der in EP-B-436435 und in T. Croci et al., Br. J. Pharmacol., 1997, 122: 139P beschriebenen Methode nachgewiesen.
  • Insbesondere hat sich gezeigt, daß die Verbindungen der Formel (I) gegenüber dem isolierten Colon deutlich wirksamer sind als gegenüber dem Herzohr und der Trachea.
  • Diese überraschenden Wirkungen der Verbindungen der Formel (I) ermöglichen ihre Anwendung als Arzneimittel mit β3-Wirkung.
  • Weiterhin sind die Verbindungen der Formel (I) wenig toxisch; insbesondere ist ihre akute Toxizität mit ihrer Anwendung als Arzneimittel für die Behandlung von Erkrankungen verträglich, bei denen die Verbindungen mit einer Affinität für den Rezeptor β3 Anwendung finden. Die Verbindungen der Formel (I) sowie ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze können daher beispielsweise indiziert sein bei der Behandlung von Magen-Darm-Erkrankungen, wie dem Reizdarm-Syndrom, als Modulatoren der Darmmotorik, als Lipolytika, als Antifettsucht-Mittel, als Antidiabetika, als psychotrope Mittel, Mittel gegen Glaukoma, vernarbende Mittel, Antidepressiva, als Inhibitoren von Uteruskontraktionen, als tocolytische Mittel zur Vorbeugung oder Verzögerung von Frühgeburten und für die Behandlung und/oder die Prophylaxe der Dismenorrhoe.
  • Die Verwendung der Verbindungen der obigen Formel (I) sowie ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze und Solvate für die Herstellung der obigen Arzneimittel bildet daher einen weiteren Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
  • Für eine solche Anwendung verabreicht man Säugern, welche eine solche Behandlung benötigen, eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze und Solvate.
  • Die Verbindungen der obigen Formel (I) und ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze und Solvate können in täglichen Dosierungen von 0,01 bis 20 mg pro Kilogramm Körpergewicht des zu behandelnden Säugers, vorzugsweise in täglichen Dosierungen von 0,1 bis 10 mg/kg verwendet werden. Beim Menschen kann die Dosis in Abhängigkeit von dem Alter des zu behandelnden Patienten, der Art der Behandlung, ob sie nun prophylaktisch oder heilend ist, und von der Schwere der Erkrankung von 0,5 mg bis 1500 mg pro Tag und insbesondere von 2,5 bis 500 mg pro Tag variieren. Der Verbindungen der Formel (I) werden im allgemeinen in einer Einheitsdosis von 0,1 bis 500 mg, vorzugsweise 0,5 bis 100 mg des Wirkstoffes ein- bis fünfmal täglich verabreicht.
  • Die genannten Einheitsdosierungen werden vorzugsweise in Form von pharmazeutischen Zubereitungen formuliert, bei denen der Wirkstoff mit einem pharmazeutischen Trägermaterial vermischt ist.
  • Demzufolge betrifft die vorliegende Erfindung gemäß einer weiteren Ausführungsform pharmazeutische Zubereitungen, die als Wirkstoff eine Verbin dung der obigen Formel (I) oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze und Solvate enthalten.
  • In den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen für die Verabreichung auf oralem, sublingualem, subcutanem, intramuskulärem, intravenösem, topischem, transdermalem oder rektalem Wege können die Wirkstoffe der obigen Formel (I) und ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze und Solvate in Einheitsverabreichungsformen in Mischung mit klassischen pharmazeutischen Trägermaterialien an Tiere und Menschen zur Behandlung der genannten Erkrankungen verabreicht werden. Die geeigneten Einheitsverabreichungsformen umfassen Formen für die orale Verabreichung, wie Tabletten, Gelkapseln, Pulver, Granulate und oral zu nehmende Lösungen oder Suspensionen, sublingual und buccal zu verabreichende Formen, subcutane, intramuskuläre oder intravenöse Verabreichungsformen, lokale Verabreichungsformen und rektale Verabreichungsformen.
  • Wenn man eine feste Zusammensetzung in Form von Tabletten herstellt, vermischt man den Hauptwirkstoff mit einem pharmazeutischen Trägermaterial, wie Gelatine, Stärke, Lactose, Magnesiumstearat, Talkum, Gummi arabicum oder dergleichen. Man kann die Tabletten mit Saccharose oder anderen geeigneten Materialien umhüllen oder man kann sie in der Weise behandeln, daß sie eine verlängerte oder verzögerte Wirkung entfalten und daß sie eine vorbestimmte Menge des Wirkstoffes in kontinuierlicher Weise freisetzen.
  • Man erhält ein Präparat in Form von Gelkapseln durch Vermischen des Wirkstoffes mit einem Verdünnungsmittel und Eingießen der erhaltenen Mischung in weiche oder harte Gelkapseln.
  • Ein Präparat in Form eines Sirups oder Elixiers kann den Wirkstoff zusammen mit einem vorzugsweise kalorienfreien Süßungsmittel, Methylparaben und Propylparaben als Antiseptika, sowie einem Geschmackslieferanten und einem geeigneten Farbstoff enthalten.
  • In Wasser dispergierbare Pulver und Granulate können den Wirkstoff in Mischung mit Dispergiermitteln oder Netzmitteln oder Suspendiermitteln, wie Polyvinylpyrrolidon und natürlich auch zusammen auch mit Süßungsmitteln und Geschmacksverbesserungsmitteln enthalten.
  • Für die lokale Verabreichung vermischt man den Wirkstoff mit einem Trägermaterial für die Herstellung von Cremes oder Salben, oder löst ihn in einem Träger für die intraocculare Verabreichung, beispielsweise in Form von Augentropfen.
  • Für die rektale Verabreichung greift man auf Suppositorien zurück, welche mit bei der Rektaltemperatur schmelzenden Bindemitteln, beispielsweise Kakaobutter oder Polyethylenglykolen, hergestellt werden.
  • Für eine parenterale Verabreichung verwendet man wässrige Suspensionen, Salzlösungen oder sterile und injizierbare Lösungen, welche pharmakologisch verträgliche Dispergiermittel und/oder Netzmittel, beispielsweise Propylenglykol oder Butylenglykol, enthalten.
  • Der Wirkstoff kann auch in Form von Mikrokapseln, gegebenenfalls zusammen mit einem oder mehreren Trägermaterialien oder Hilfsstoffen, formuliert werden.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von Erkrankungen, bei denen eine β3-agonistische Wirkung günstig ist, welches darin besteht, eine Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze oder Solvate zu verabreichen.
  • Die Verbindungen der Formel (I), insbesondere die Verbindungen (I), die mit einem Isotop markiert sind, können weiterhin als Laboratoriumswerkzeuge bei biochemischen Versuchen verwendet werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I) binden an β3-adrenergische Rezeptoren. Man kann diese Verbindungen daher bei üblichen Bindungsuntersuchungen ("Binding") verwenden, bei denen man ein organisches Gewebe verwendet, in dem dieser Rezeptor in besonders hoher Konzentration enthalten ist, und die Menge der Verbindung (I) mißt, die durch eine zu prüfende Verbindung verdrängt wird, zur Bewertung der Affinität dieser Verbindung gegenüber den Bindungsstellen dieses besonderen Rezeptors.
  • Ein weiterer spezifischer Gegenstand der Erfindung betrifft daher ein Reagens, das bei solchen biochemischen Untersuchungen nützlich ist und welches mindestens eine in geeigneter Weise markierte Verbindung der Formel (I) umfaßt.
  • Die folgenden Beispiele verdeutlichen die Erfindung weiter. Die (nicht erläuterten) Massenspektren sowie die Ionenmolekülspektren [M+H+] bestätigen die Struktur der Verbindungen.
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 1
  • 4-tert-Butoxycarbonylamino-piperidin
  • Man vermischt 25 g (0,13 Mol) 4-Amino-1-benzylpiperidin, 36,2 ml (0,26 Mol) Triethylamin und 31,2 g (0,143 Mol) Di-tert-butyldicarbonat in 200 ml Dimethylformamid während 2 Stunden bei Raumtemperatur. Man gießt die Mischung dann in Wasser, extrahiert mit Ethylacetat, wäscht mit Wasser und kri stallisiert das in dieser Weise erhaltene Produkt aus 200 ml Isopropylether. Man erhält 33 g 1-Benzyl-4-tert-butoxycarbonylamino-piperidin, welches man in einer Mischung aus 200 ml Ethanol und 100 ml Tetrahydrofuran in Gegenwart von 3 g von 10% Pd/C hydriert. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators isoliert man die Titelverbindung. Schmelzpunkt 157–160°C.
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 2
  • 4-tert-Butoxycarbonylamino-1-(5-aminocarbonylpyrid-2-yl)-piperidin
  • Man erhitzt eine Mischung aus 3 g (0,015 Mol) des Produkts des Herstellungsbeispiels 1, 1,5 g (0,015 Mol) Triethylamin und 2,34 g (0,015 Mol) 6-Chlornicotinamid in 60 ml Dimethylformamid während 18 Stunden auf 80°C. Nach dem Abkühlen gibt man Wasser zu und filtriert das Produkt. Man erhält in dieser Weise 2,8 g der Titelverbindung. Schmelzpunkt 255°C (Zersetzung).
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 3
  • 4-Amino-1-(5-aminocarbonylpyrid-2-yl)-piperidin und dessen Dihydrochlorid-Hemihydrat
  • Man vermischt 1,84 g (0,0057 Mol) des Produkts des Beispiels 1 und 50 ml Ethylacetat. Man gibt 50 ml einer 3N Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Ethylacetat unter Rühren zu und rührt während 10 Stunden bei Raumtemperatur. Man filtriert, wäscht mit Aceton und erhält in dieser Weise 1,67 g der Titelverbindung. Schmelzpunkt 290°C (Zersetzung).
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 4
  • 4-tert-Butoxycarbonylamino-1-(5-ethoxycarbonylpyrid-2-yl)-piperidin
  • Man setzt eine Mischung, wie sie in Beispiel 1 beschrieben ist, jedoch unter Verwendung von 6-Chlornicotinsäureethylester anstelle von 6-Chlornicotinamid, um. Nach dem Abkühlen gibt man Wasser zu, extrahiert mit Ethylacetat, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und erhält die Titelverbindung. Schmelzpunkt 140–142°C.
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 5
  • 4-Amino-1-(5-ethoxycarbonylpyrid-2-yl)-piperidin und dessen hydratisiertes Dihydrochlorid
  • Nach der in Beispiel 2 beschriebenen Verfahrensweise jedoch unter Verwendung des Produkts des Beispiels 3 anstelle des Produkts des Beispiels 1 erhält man die Titelverbindung. Schmelzpunkt 148–150°C.
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 6
  • (2S)-4-Benzyloxy-3-methylsulfinyl-1-(2,3-epoxypropoxy)-benzol
  • Man löst 0,71 g 60%-iges NaH (0,0177 Mol) in 15 ml Dimethylformamid unter einer Stickstoffatmosphäre und unter Rühren und gibt langsam (im Verlaufe von 30 Minuten) 4,45 g (0,0169 Mol) 4-Benzyloxy-3-methylsulfinylphenol (hergestellt gemäß dem in US 4,396,629 beschriebenen Verfahren) in 35 ml Dimethylformamid und dann 4,40 g (0,0169 Mol) S(+)-Glycidylnosilat in 10 ml Dimethylformamid zu. Nach der Zugabe des letzten Reagens läßt man die Mischung während 3 Stunden bei Raumtemperatur reagieren. Dann gibt man Wasser zu, extrahiert mit Ethylacetat und verdampft das Lösungsmittel. Man reinigt das hohe Reaktionsprodukt durch Flash-Chromatographie unter Elution mit einer CH2Cl2/MeOH-Mischung (97/3.).
    [α]365nm = 14,3° ; [α]436nm = – 3,9° (C=1% in CH3OH, t=20°). Man erhält die Titelverbindung. Das in dieser Weise erhaltene Produkt wird bei den folgenden Bedingungen einer HPLC-Analyse unterzogen:
    • – chirale stationäre Phase: CHIRALCEL OD-H
    • – mobile Phase: Hexan/Ethanol = 80/20 (0,5 ml/min).
  • Man beobachtet zwei Peaks und TR1 = 20,780 min und TR2 = 23,900 min, was den Diastereoisomeren mit unterschiedlicher Konfiguration am Schwefelatom entspricht.
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 7
  • 4-tert-Butoxycarbonylamino-1-(5-hydrosycarbonylpyrid-2-yl)-piperidin
  • Man rührt eine Lösung von 1,88 g 4-tert-Butoxycarbonylamino-1-(5-ethoxycarbonylpyrid-2-yl)-piperidin, (5,4 mMol) in einer Mischung aus 80 ml Methanol, 90 ml einer 1N wässrigen Natriumhydroxidlösung und 30 ml Tetrahydrofuran während 26 Stunden, säuert dann mit einer wässrigen 1N Chlorwasserstoffsäurelösung auf einen pH von 6 an. Anschließend stellt man die Lösung mit Hilfe einer gesättigten wässrigen Natriumcarbonatlösung auf einen pH-Wert von 8 alkalisch, verdampft die organischen Lösungsmittel unter vermindertem Druck und säuert die wässrige Lösung mit einer wässrigen 10%-igen Citronensäurelösung auf einen pH-Wert von 4 an. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und dann mit kaltem Methanol gewaschen unter Erhalt von 4-tert-Butoxycarbonylamino-1-(5-hydroxycarbonylpyrid-2-yl)-piperidin in Form eines beigefarbenen Feststoffs (1,75 g, 100%), [M+H+]=322,4.
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 8
  • 4-tert-Butoxycarbonylamino-1-(5-piperidin-1-ylcarbonylpyrid-2-yl)-piperidin
  • Man rührt eine Lösung von 0,4 g 4-tert-Butoxycarbonylamino-1-(5-hydroxycarbonylpyrid-2yl-piperidin (1,24 mMol), 0,826 g Benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)-phosphoniumhexafluorphosphat (1,86 mMol), 0,408 ml Piperidin (3,72 mMol) und 0,4 ml Triethylamin in 8 ml Dichlormethan während 4 Stunden. Dann gibt man Wasser zu, extrahiert die wässrige Phase dreimal mit Dichlormethan, trocknet die organischen Phasen über Magnesiumsulfat und engt unter vermindertem Druck ein. Man erhält 4-tert-Butoxycarbonylamino-1-(5-piperidin-1-ylcarbonylpyrid-2-yl)-piperidin in Form eines Öls (0,475 g, 98%) nach der Reinigung über Kieselgel (Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol 96/4). [M+H+]= 389.3.
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 9
  • 4-Amino-1-(5-piperidin-1-ylcarbonylpyrid-2-yl)-piperidin
  • Man rührt eine Lösung von 0,475 g 4-tert-Butoxycarbonylamino-1-(5-piperidin-1-ylcarbonylpyrid-2-yl)-piperidin (1,24 mMol) und 5 ml Trifluoressigsäure in 20 ml Dichlormethan während 1 Stunde. Man engt das Reaktionsmedium unter vermindertem Druck ein, nimmt mit Dichlormethan auf, stellt die Lösung mit Hilfe einer wässrigen gesättigten Natriumcarbonatlösung alkalisch (pH= 9), extrahiert die wässrige Phase fünfmal mit Dichlormethan, trocknet die organi schen Phasen über Magnesiumsulfat und engt unter vermindertem Druck ein. Man erhält 4-Amino-1-(5-piperidin-1-ylcarbonylpyrid-2-yl)-piperidin in Form eines Öls (0,310 g, 88%). [M+H+]=289.4.
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 10
  • 3-[1-(5-Piperidin-1-ylcarbonylpyrid-2-yl)-4-piperidinylamino]-1-[4-benzyloxy-3-methylsulfinyl)-phenoxy]-2-propanol
  • Man erhitzt eine Lösung von 0,1 g 4-Benzyloxy-3-methylsufinyl-1-(2,3-epoxypropoxy)-benzol (0,31 mMol) und 0,173 g 4-Amino-1-(5-piperidin-1-ylcarbonylpyrid-2-yl)-piperidin (0,62 mMol) in 15 ml Ethanol während 17 Stunden zum Sieden am Rückfluß, wonach man das Reaktionsmedium unter vermindertem Druck einengt. Man erhält 3-[1-(5-Piperidin-1-ylcarbonylpyrid-2-yl)-4-piperidinylamino]-1-[(4-benzyloxy-3-methylsulfinyl)-phenozy]-2-propanol nach der Reinigung über Kieselgel (Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol 95/5) in Form eines Öls (0,140 g, 73%). [M+H+]=607,5.
  • BEISPIEL 1
  • 3-[F-(5-Piperidin-1-ylcarbonylpyrid-2-yl)-4-piperidinylamino]-1-[(4-hydroxy-3-methylsulfinyl)-phenoxy]-2-propanol und dessen Trifluoracetat
  • Man erhitzt eine Lösung von 0,14 g 3-[1-(5-Piperidin-1-ylcarbonylpyrid-2-yl)-4-piperidinylamino]-1-[(4-benzyloxy-3-methylsulfinyl)-phenoxy]-2-propanol (0,31 mMol) in 4 ml Trifluoressigsäure während 6 Stunden bei 65°C und engt dann das Reaktionsmedium unter vermindertem Druck ein. Nach der präperativen HPLC/MS-Reinigung und dem Verdampfen der Lösungsmittel erhält man 3-[1-(5-Piperidin-1-ylcarbonylpyrid-2-yl)-4-piperidinylamino]-1-[(4-hydrozy-3-methylsulfinyl)-phenoxy]-2-propanol in Form des Trifluoracetats (0,1 g, 50%).
    Vorrichtungen: Zwei Shimatzu-Pumpen LCB, die mit einem Massenspektrometer API 100 PE sciex verbunden sind, SCL-10A-Kontroller. Fraktionsinjektor-Kollektor Gilson 215.
    Stationäre Phase: YMC-Guardpack ODS, 50×20 mm, S-5μm, 120A
    Mobile Phase: Elutionsmittel A: H2O/MeOH 95/5 + CF3COOH 0,05%
    Elutionsmittel B: H2O/MeOH 5/95 + CF3COOH 0,05%
    Durchsatz: 30 ml/min Elutionsgradient:
    Figure 00170001
    TR = 6,05 min, [M+H+]=517,4.
  • Das gereinigte Produkt wurde durch HPLC unter den folgenden Bedingungen analysiert.
    Vorrichtungen: Zwei Shimatzu-LC8-Pumpen, die mit einem Detektor UV SPD 10-A und einem Massenspektrometer API 100 PE sciex verbunden sind. SCL-10A-Kontroller. Fraktions-Injektor-Kollektor Gilson 215.
    Stationäre Phase: YMC-Guardpack FL-ODS, 50×4,6 mm, S-5μm, 120A
    Mobile Phase: Elutionsmittel A: H2O/MeOH 95/5 + CF3COOH 0,05%
    Elutionsmittel B: H2O/MeOH 5/95 + CF3COOH 0,05%
    Durchsatz: 3 ml/min Elutionsgradient:
    Figure 00170002
    TR = 4,07 min, [M+H+]=517,4.
  • BEISPIEL 2
  • 3-[1-(5-Benzylaminocarbonylpyrid-2-yl)-4-piperidinylamino]-1-[(4-hydroxy-3-methylsulflnyl)-phenoxy]-2-propanol und dessen Trifluoracetat
  • Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise, jedoch unter Verwendung von 4-Amino-1-(5-benzylaminocarbonylpyrid-2-yl)-piperidin anstelle von 4-Amino-1-(5-piperidin-1-ylcarbonylpyrid-2-yl)-piperidin des Herstellungsbeispiels 10 erhält man Titelverbindung.
    TR = 4, 57 min, [M+H+]=539.4.
  • BEISPIEL 3
  • 3-[1-[5-(3-Methoxyphenyl)-aminocarbonylpyrid-2-yl]-4-piperidinylamino]-1-[(4-hydroxy-3-methylsulfinyl)-phenoxy]-2-propanol und dessen Trifluoracetat
  • Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise jedoch unter Verwendung von 4-Amino-1-[5-(3-methoxyphenyl)-aminocarbonylpyrid-2-yl]-piperidin anstelle von 4-Amino-1-(5-piperidin-1-ylcarbonylpyrid-2-yl)-piperidin des Herstellungsbeispiels 10 erhält man die Titelverbindung.
    TR = 4,93 min, [M+H+]=555,3.
  • BEISPIEL 4
  • 3-[1-[5-Benzylaminocarbonylpyrid-2-yl]-4-piperidinylaminomethyl]-1-((4-hydroxy-3-methylsulfinyl)-phenoxy]-2-propanol und dessen Trifluoracetat
  • Nach der in Beispiel 2 beschriebenen Verfahrensweise jedoch unter Verwendung von 4-Aminomethyl-1-benzylpiperidin anstelle des 4-Amino-1-benzylpiperidins des Herstellungsbeispiels 1 erhält man die Titelverbindung. TR = 4,81 min, [M+H+]=553.2.
  • BEISPIEL 5
  • 3-[1-(5-Piperidin-1-ylcarbonylpyrid-2-yl]-4-piperidinylaminomethyl]-1-[(4-hydroxy-3-methylsulfinyl)-phenoxy]-2-propanol und dessen Trifluoracetat
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 1 jedoch unter Verwendung von 4-Aminomethyl-1-benzylpiperidin anstelle des 4-Amino-1-benzylpiperidins des Herstellungsbeispiels 1 erhält man die Titelverbindung. TR = 4,16 min, [M+ H+]=531, 3.
  • BEISPIEL 6
  • 3-[1-(5-(3-Methoxyphenyl)-aminocarbonylpyrid-2-yl]-4-piperidinylaminomethyl]-1-[(4-hydroxy-3-methylsulfonyl)-phenoxy]-2-propanol und dessen Trifluoracetat
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 3 jedoch unter Verwendung von 4-Aminomethyl-1-benzylpiperidin anstelle des 4-Amino-1-benzylpiperidins des Herstellungsbeispiels 1 erhält man die Titelverbindung. TR = 5,10 min, [M+ H+]=569,4.
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 11
  • 3-[1-[5-Ethoxycarbonylpyrid-2-yl]-4-piperidinyl-tert-butoxycarbonylaminomethyl]-1-[(4-benzoxy-3-methylsulfinyl)-phenoxy]-2-propanol
  • Man erhitzt eine Lösung von 0,9 g 3-[1-[5-Ethoxycarbonylpyrid-2-yl]-4-piperidinylaminomethyl]-1-[(4-benzoxy-3-methylsulfinyl)-phenoxy]-2-propanol (1, 55 mMol) und 0, 37 g Di-tert-butyldicarbonat (1, 705 mMol) in Ethylacetat (25 ml) während 24 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur unter Zugabe von Wasser extrahiert man die wässrige Phase zweimal mit Ethylacetat. Man vereinigt die organischen Phasen, trocknet sie über Magnesiumsulfat und verdampft die Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Nach der Reinigung über Kieselgel (25 g SiO2, Elutionsmittel: Heptan/Ethylacetat 1/2) erhält man 3-[1-[5-Ethoxycarbonylpyrid-2-yl]-4-piperidinyl-tert-butoxycarbonylaminomethyl]-1-[(4-benzoxy-3-methylsulfinyl)-phenoxy]-2-propanol in Form eines weißen Pulvers (0,32 g, 30%). [M+H+]=682,5.
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 12
  • 3-[1-[5-Hydroxycarbonylpyrid-2-yl]-4-piperidinyl-tert-butoxycarbonylaminomethyl]-1-[(4-benzoxy-3-methylsulfinyl)-phenoxy]-2-propanol
  • Man erhitzt eine Lösung von 5 g 3-[1-[5-Hydroxycarbonylpyrid-2-yl]-4-piperidinyl-tert-butoxycarbonylaminomethyl]-1-[(4-benzoxy-3-methylsulfinyl)phenoxy]-2-propanol (7,34 mMol) in einer Mischung aus Methanol (200 ml), Tetrahydrofuran (100 ml) und einer wässrigen 1N Natriumhydroxidlösung (55 ml, 4 Äquivalente) während 18 Stunden auf 50°C. Nach dem Abkühlen auf Raumtem peratur gibt eine 1N Lösung von Chlorwasserstoffsäure bis zu einem pH-Wert von 1 zu und gibt dann eine gesättigte Natriumhydrogencarbonlösung bis zu einem pH-Wert von 8 zu. Man verdampft die flüchtigen Lösungsmittel unter vermindertem Druck und extrahiert die wässrige Phase zweimal Ethylacetat. Man gibt eine 10%-ige Citronensäurelösung bis zu einem pH-Wert von 6 zu der wässrigen Phase und extrahiert die wässrige Phase zweimal mit Ethylacetat, vereinigt dann die letzteren organischen Phasen und trocknet sie über Magnesiumsulfat. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man 3-[1-[5-Hydroxycarbonylpyrid-2-yl]-4-piperidinyl-tert-butoxycarbonylaminomethyl]-1-[(4-benzoxy-3-methylsulfinyl)-phenoxy]-2-propanol in Form eines weißen Feststoffs (4,36 g, 91%). [M+H+]=654,6.
  • BEISPIEL 7
  • 3-[1-[5-(Morphol-4-yl)-carbonylpyrid-2-yl]-4-piperidinylaminomethyl]-1-[(4-hydroxy-3-methylsulfinyl)-phenoxy]-2-propanol und dessen Trifluoracetat
  • Man rührt eine Lösung von 0,1 g 3-[1-[5-Hydroxycarbonylpyrid-2-yl]-4-piperidinyl-tert-butoxycarbonylaminomethyl]-1-[(4-benzoxy-3-methylsulfinyl)phenoxy]-2-propanol (0,15 mMol), 0,04 g 1-Hydroxy-benzotriazol (0,3 mMol), 0,06 g 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid (0,3 mMol), 0,45 ml Triethylamin und 0,04 ml Morpholin (0,45 mMol) in 10 ml Dichlormethan während 21 Stunden. Dann gibt man Wasser zu und wäscht die organische Phase dreimal mit Wasser. Man trocknet die organischen Phasen über Magnesiumsulfat und engt sie unter vermindertem Druck ein. Anschließend erhitzt man das rohe Reaktionsprodukt in 5 ml Trifluoressigsäure während 7 Stunden auf 60°C und engt dann das Reaktionsmedium unter vermindertem Druck ein. Nach der präparativen HPLC/MS-Reinigung und dem Verdampfen der Lösungsmittel erhält man 3-[1-[5-(Morphol-4-yl)-carbonylpyrid-2-yl]-4-piperidinylaminomethyl]-1-[(4-hydroxy-3-methylsulfinyl)-phenoxy]-2-propanol in Form des Trifluoracetats (0,20 g, 17%).
    Vorrichtungen: Zwei Shimatzu LC8-Pumpen, die mit einem Massenspektrometer API 100 PE sciex verbunden sind. Ein SCL-10A-Kontroller. Ein Fraktions-Injektor-Kollektor Gilson 215.
    Stationäre Phase: YMC-Guardpack ODS, 50×20 mm, S-5μm, 120A
    Mobile Phase: Elutionsmittel A: H2O/MeOH 95/5 + CF3COOH 0,05%
    Elutionsmittel B: H2O/MeOH 5/95 + CF3COOH 0,05%
    Durchsatz: 30 ml/min Elutionsgradient:
    Figure 00210001
    TR = 4,81 min, [M+H+]=533,7.
  • Das gereinigte Produkt wurde bei den folgenden Bedingungen durch HPLC analysiert.
    Vorrichtungen: Zwei Shimatzu LC8-Pumpen, die mit einem UV SPD 10-A-Detektor und einem Massenspektrometer API 100 PE sciex verbunden sind. Ein SCL-10A-Kontroller. Ein Fraktions-Injektor-Kollektor Gilson 215.
    Stationäre Phase: YMC-Pack FL-ODS, 50×4,6 mm, S-5μm, 120A
    Mobile Phase: Elutionsmittel A: H2O/MeOH 95/5 + CF3COOH 0,05%
    Elutionsmittel B: H2O/MeOH 5/95 + CF3COOH 0,05%
    Durchsatz: 3 ml/min Elutionsgradient:
    Figure 00210002
    TR = 3,40 min, [M+H+]=533,7.
  • BEISPIEL 8
  • 3-[1-5(2-Methogybenzyl)-aminocarbonylpyrid-2-yl]-4-piperidinylaminomethyl]-1-[(4-hydrogy-3-methylsulfinyl)-phenoxy]-2-propanol und dessen Trifluoracetat
  • Nach der in Beispiel 4 beschriebenen Verfahrensweise doch unter Verwendung von 2-Methoxybenzylamin anstelle von Morpholin erhält man die Titelverbindung.
    TR = 4,87 min. [M+H+]=583,5.
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 13
  • 4-Benzyloxy-3-methylsulfinyl-phenol, p-Methoxybenzoat (pmb)
  • Man rührt eine Lösung von 1 g 4-Benzyloxy-3-methylsulfinyl-phenol (3,85 mMol), 0,185 g 60%-iges Natriumhydrid in Öl (4,6 mMol) und 0,678 ml 4-Methoxychlorbenzyl (5 mMol) in 20 ml Dimethylformamid während 2 Stunden. Man gibt Wasser zu, extrahiert die wässrige Phase zweimal mit Ethylacetat, vereinigt die organischen Phasen, trocknet über Magnesiumsulfat und verdampft die Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Nach dem Verreiben in Pentan, dem Filtrieren und dem Trocknen in Vakuum erhält man 4-Benzyloxy-3-ethylsulfinylphenol, pmb in Form eines weißen Feststoffs (1,6 g, 88%). [M+H+]=383,3.
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 14
  • 4-Benzyloxy-3-ethylsulfinyl-phenol, pmb
  • Man kühlt eine Lösung von 0,4 g 4-Benzyloxy-3-methylsulfinyl-phenol, pmb (1,05 mMol) in 40 ml Tetrahydrofuran auf –50°C und gibt dann 0,784 ml einer zweimolaren Lösung von Lithium-di-iso-propylamid (1,57 mMol) in Tetrahydrofuran zu. Man rührt die Reaktionsmischung während 15 Minuten und gibt dann 0,13 ml Methyliodid (1,1 mMol) zu. Nach dem Rühren während 15 Minuten gibt man Methanol zu und verdampft die Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Nach der Reinigung über Kieselgel (40 g SiO2, Elutionsmittel: Heptan/Ethylacetat 4/1) erhält man 4-Benzyloxy-3-ethylsulfinyl-phenol, pmb in Form eines weißen Feststoffs (0,3 g, 72%):
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 15
  • 4-Benzyloxy-3-ethylsulfinyl-phenol
  • Man rührt eine Lösung von 0,3 g 4-Benzyloxy-3-ethylsulfinyl-phenol, pmb (0,75 mMol) in einer Mischung aus 5 ml Trifluoressigsäure und 5 ml Dichlormethan während 2 Stunden bei 0°C. Man verdampft die Lösungsmittel unter vermindertem Druck und erhält nach der Reinigung über Kieselgel (10 g SiO2, Elutionsmittel: Heptan/Ethylacetat 1/1) 4-Benzyloxy-3-ethylsulfinyl-phenol (0,2 g, 95%) in Form eines weißen Feststoffs. [M+H+]=277,4.
  • BEISPIEL 9
  • 3-[1-[5-Pipesidin-1-ylcarbonylpyrid-2-yl]-4-piperidinylamino]-1-[(4-hydroxy-3-ethylsulfinyl]-phenoxy]-2-propanol und dessen Trifluosacetat
  • Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise jedoch unter Verwendung von 4-Benzyloxy-3-ethylsulfinyl-phenol anstelle von 4-Benzyloxy-3-methylsulfinyl-phenol des Herstellungsbeispiels 6 erhält man die Titelverbindung. TR = 4,47 min, [M+H+]=531,3.
  • Die nachfolgende Tabelle verdeutlicht die chemischen Strukturen und die chemischen Eigenschaften einiger Beispiele der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I).
  • Tabelle 1
    Figure 00230001
  • Figure 00240001
  • Figure 00250001

Claims (6)

  1. Phenoxypropanolamine der Formel (I)
    Figure 00260001
    in der R1 Wasserstoff, eine Gruppe -S(O)2-(C1-C4)-Alk-R' (worin R' H, Phenyl oder (C1-C4)-Alkoxy bedeutet), -NHSO2-(C1-C4)-Alk oder NHCO-(C1-C4)-Alk darstellt; m und n jeweils unabhängig voneinander 0, 1 oder 2 bedeuten; R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff, eine (C5-C6)-Alkyl-, (C3-C6)-Cycloalkyl-, (C1-C4)-Alkoxy-, Hydroxy-(C1-C4)-alkyl-, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl-, Mono- oder Di-(C1-C4)-alkamino-(C1-C4)-alkyl-, Pyrrolidino-(C1-C4)-alkyl-, Phenylamino-, (C2-C4)-Alkenyl-gruppe, eine gegebenenfalls durch eine Gruppe R4 substituierte aromatische oder heteroaromatische Gruppe, eine gegebenenfalls durch eine Gruppe R4 substituierte Aralkyl- oder Heteroaralkylgruppe bedeuten; wobei R2 und R3 nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeuten; wobei R2 und R3 auch gemeinsam einen gesättigten oder ungesättigten Ring mit 3 bis 8 Atomen bilden können, der einen (C1-C4)-Alkyl-, Amino-(C1-C4)-alkyl-, Carbamoyl- oder Benzyl-Substituenten tragen kann; R4 Wasserstoff oder ein Halogen, eine Gruppe -CO(C1-C4)-Alk oder eine Gruppe -NHSO2-(C1-C4)-Alk; eine (C1-C4)-Alk-Gruppe, eine (C1-C4)-Alkoxygruppe, ein Halogen, -COOH, -COO(C1-C4)-Alk, -CN, -CONR3R4, -NO2, -SO2NH2 oder -NHSO2-(C1-C4)-Alk darstellt; und z 1 oder 2 bedeutet; und deren Salze oder Solvate.
  2. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel (I), worin die Gruppe CONR2R3 in der 5-Stellung des Pyridins steht.
  3. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel (I), in der m Null bedeutet.
  4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (II):
    Figure 00270001
    in der R1 die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, P' eine Schutzgruppe darstellt und X eine Gruppe der Formel (a) oder (b) bedeutet:
    Figure 00270002
    worin Gp eine austretende Gruppe, wie die Tosylat-, Mesylat-gruppe oder ein Halogenatom darstellt, mit einem Amin der Formel (III)
    Figure 00270003
    in der n, m, R2 und R3 die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, unter Abspaltung der Gruppe P' gemäß an sich bekannter Verfahrensweisen umsetzt und gegebenenfalls die in dieser Weise erhaltene Verbindung der Formel (I) in eines ihrer Salze umwandelt.
  5. Pharmazeutische Zubereitung enthaltend als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 3 oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze.
  6. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 für die Herstellung von Arzneimitteln, die für das Reizdarmsyndrom indiziert sind oder eine modulierende Wirkung auf die Darmmobilität, eine lipolytische, gegen Fettsucht gerichtete, antidiabetische, psychotrope, Antiglaukom-Wirkung, vernarbende Wirkung, antidepressive Wirkung oder tocolytische Wirkung besitzen.
DE60012048T 1999-12-17 2000-12-15 Phenoxypropanolamin-derivate, ihre herstellung und therapeutische verwendung Expired - Lifetime DE60012048T2 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9915933 1999-12-17
FR9915933A FR2802533B1 (fr) 1999-12-17 1999-12-17 Phenoxypropanolamines, leur preparation et leur application en therapeutique
PCT/FR2000/003559 WO2001044227A1 (fr) 1999-12-17 2000-12-15 Phenoxypropanolamines, leur preparation et leur application en therapeutique

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE60012048D1 DE60012048D1 (de) 2004-08-12
DE60012048T2 true DE60012048T2 (de) 2005-07-28

Family

ID=9553378

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE60012048T Expired - Lifetime DE60012048T2 (de) 1999-12-17 2000-12-15 Phenoxypropanolamin-derivate, ihre herstellung und therapeutische verwendung

Country Status (8)

Country Link
US (1) US6852736B2 (de)
EP (1) EP1242404B1 (de)
JP (1) JP2003528046A (de)
AT (1) ATE270668T1 (de)
AU (1) AU2527301A (de)
DE (1) DE60012048T2 (de)
FR (1) FR2802533B1 (de)
WO (1) WO2001044227A1 (de)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9902987D0 (sv) 1999-08-24 1999-08-24 Astra Pharma Prod Novel compounds
CO5300399A1 (es) 2000-02-25 2003-07-31 Astrazeneca Ab Heterocicliocs que contienen nitrogeno, proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen
AR028948A1 (es) 2000-06-20 2003-05-28 Astrazeneca Ab Compuestos novedosos
US7005439B2 (en) 2000-06-20 2006-02-28 Astrazeneca Ab Compounds
US6410734B1 (en) 2000-07-17 2002-06-25 Wyeth 2-substituted thiazolidinones as beta-3 adrenergic receptor agonists
US6506901B2 (en) 2000-07-17 2003-01-14 Wyeth Substituted 2-(S)-hydroxy-3-(piperidin-4-yl-methylamino)-propyl ethers and substituted 2-aryl-2-(R)-hydroxy-1-(piperidin-4-yl-methyl)-ethylamine β-3 adrenergic receptor agonists
US6465501B2 (en) 2000-07-17 2002-10-15 Wyeth Azolidines as β3 adrenergic receptor agonists
US6537994B2 (en) 2000-07-17 2003-03-25 Wyeth Heterocyclic β3 adrenergic receptor agonists
US6514991B2 (en) 2000-07-17 2003-02-04 Wyeth Phenyl-oxo-tetrahydroquinolin-3-yl beta-3 adrenergic receptor agonists
US6509358B2 (en) 2000-07-17 2003-01-21 Wyeth Piperidino-phenyl amino squarate and thiadiazole dioxide beta-3 adrenergic receptor agonists
US6444685B1 (en) 2000-07-17 2002-09-03 Wyeth N-(4-sulfonylaryl)Cyclylamine 2-hydroxyethylamines as beta-3 adrenergic receptor agonists
US6525202B2 (en) 2000-07-17 2003-02-25 Wyeth Cyclic amine phenyl beta-3 adrenergic receptor agonists
US6458817B1 (en) 2000-07-17 2002-10-01 Wyeth Substituted arylsulfides, arylsulfoxides and arylsulfones as beta-3 adrenergic receptor agonists
US6395762B1 (en) 2000-07-17 2002-05-28 American Home Products Corporation Phenyl amino squarate and thiadiazole dioxide beta-3 adrenergic receptor agonists
US6498170B2 (en) 2000-07-17 2002-12-24 Wyeth Cyclamine sulfonamides as β-3 adrenergic receptor agonists
US6451814B1 (en) 2000-07-17 2002-09-17 Wyeth Heterocyclic β-3 adrenergic receptor agonists
GB0104050D0 (en) 2001-02-19 2001-04-04 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AR035230A1 (es) 2001-03-19 2004-05-05 Astrazeneca Ab Compuestos de bencimidazol, proceso para su preparacion, composicion farmaceutica, proceso para la preparacion de dicha composicion farmaceutica, y usos de estos compuestos para la elaboracion de medicamentos
GB0107228D0 (en) 2001-03-22 2001-05-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0101038D0 (sv) 2001-03-23 2001-03-23 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0300457D0 (sv) * 2003-02-19 2003-02-19 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0300456D0 (sv) * 2003-02-19 2003-02-19 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0300458D0 (sv) * 2003-02-19 2003-02-19 Astrazeneca Ab Novel compounds
WO2005080394A1 (en) * 2004-02-24 2005-09-01 Bioaxone Therapeutique Inc. 4-substituted piperidine derivatives
TW200738634A (en) 2005-08-02 2007-10-16 Astrazeneca Ab New salt
EP1947103A1 (de) * 2007-01-22 2008-07-23 4Sc Ag Aryloxypropanolamine, Herstellungsverfahren dafür und Verwendung von Aryloxypropanolaminen als Arzneimittel
BRPI0815038A2 (pt) * 2007-08-02 2015-03-17 Hoffmann La Roche Uso de derivados de benzamida para o tratamento de transtornos do cns
US9452980B2 (en) * 2009-12-22 2016-09-27 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted benzamides
CR20180443A (es) 2016-03-17 2018-11-21 Hoffmann La Roche Derivado de morfolina

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0095454A3 (de) * 1982-05-13 1985-04-03 Gerot-Pharmazeutika Gesellschaft m.b.H. Neue kernsubstituierte Pyrogallol-Derivate
GB2163150B (en) * 1984-07-19 1988-05-25 Sandoz Ltd 3-aminopropoxyaryl derivatives
DE3524955A1 (de) * 1984-07-19 1986-01-30 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach 3-aminopropoxyaryl-derivate, ihre herstellung und sie enthaltende arzneimittel
US5627196A (en) * 1995-01-17 1997-05-06 Eli Lilly And Company Compounds having effects on serotonin-related systems
FR2780057B1 (fr) 1998-06-18 2002-09-13 Sanofi Sa Phenoxypropanolamines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant

Also Published As

Publication number Publication date
EP1242404A1 (de) 2002-09-25
EP1242404B1 (de) 2004-07-07
JP2003528046A (ja) 2003-09-24
FR2802533A1 (fr) 2001-06-22
WO2001044227A1 (fr) 2001-06-21
US6852736B2 (en) 2005-02-08
FR2802533B1 (fr) 2002-02-15
DE60012048D1 (de) 2004-08-12
US20030105135A1 (en) 2003-06-05
AU2527301A (en) 2001-06-25
ATE270668T1 (de) 2004-07-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60012048T2 (de) Phenoxypropanolamin-derivate, ihre herstellung und therapeutische verwendung
DE69902535T2 (de) Phenoxypropanolamin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltenden pharmazeutischen zusammensetzungen
DE69704679T2 (de) 4-phenylpiperidin-derivate
DE60033964T2 (de) Phenoxypropanolamin-derivate, ihre herstellung und therapeutische verwendung
DE69631390T2 (de) Substituierte Benzylaminpiperidin-Verbindungen
DE69633607T2 (de) Piperidinderivate mit tachykinin-antagonistischer wirkung
DE69328643T2 (de) Quartäre Salze 4-substituierter Piperidine, ihre Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel
DE3443968A1 (de) Neue pyridin-2-ether beziehungsweise pyridin-2-thioether mit einem stickstoffhaltigen cycloaliphatischen ring
EP2060569A1 (de) 3-[(2-{[4-Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester-Methansulfonat-Hemihydrat und dessen Verwendung als Arzneimittel
DE69919171T2 (de) Muskarin-rezeptor antagonisten
DE69030134T2 (de) 2-Piperidino-1-alkanol-Derivate als antiischemische Wirkstoffe
DE2539452A1 (de) 1,3,4-trisubstituierte-4-arylpiperidine
WO2003059882A1 (de) Phenoxy-piperidine zur behandlung von erkrankungen wie schizophenie und depression
DE69830045T2 (de) Arylpiperidinopropanol und Arylpiperazinopropanol Derivate und dieselbe ent- haltende Pharmazeutika
DE60011916T2 (de) Heteroaryloxypropanolamine als beta3-adrenergischer rezeptor-agonisten
DE3510526A1 (de) 1-(hydroxymethyl)-1,6,7,11b-tetrahydro-2h,4h-(1,3)oxazino-beziehungsweise 1-(hydroxymethyl)-1,6,7,11b-tetrahydro-2h,4h-(1,3)thiazino(4,3-a)isochinolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
CH637932A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer derivate von perhydro-aza-heterocyclen.
DD294935A5 (de) Verfahren zur herstellung von halogensubstituierten diphenylsulfiden und einer sie enthaltenden pharmazeutischen zubereitung
DE9290042U1 (de) Pro-Arzneimittelester von phenolischen 2-Piperidino-1-alkanolen
DE602004013427T2 (de) Biaryltetrahydroisochinolin-piperidine als selektive mch-rezeptor-antagonisten zur behandlung von adipositas und verwandten erkrankungen
DE60112725T2 (de) Phenoxyalkylaminderivate als agonisten des opioid-delta rezeptors
DE69420053T2 (de) Neuroprotektive chroman verbindungen
DE2811952A1 (de) Phenoxyalkylamine und verfahren zu ihrer herstellung
DE60025348T2 (de) Ethansulfonyl-piperidin-derivate
DE69303605T2 (de) Unverbrückte bis-aryl-carbinol-derivate, zusammensetzungen und ihre verwendung

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition