DE9290042U1 - Pro-Arzneimittelester von phenolischen 2-Piperidino-1-alkanolen - Google Patents
Pro-Arzneimittelester von phenolischen 2-Piperidino-1-alkanolenInfo
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Description
(für
die Eintragung des
Gbm vorgesehene unterlagen)
LEDERER, KELLER & RIEDERER dr. a. van der werth
Patentanwälte - European Patent Attorneys "(1934-1974;
DR. FRANZ LEDERER Dipl.-Chem. München
DR. GÜNTER KELLER Dipl.-Biol. München
ANTON FREIHERR RIEDERERv. PAAR Dipl.-Ing. Landshut
8000 MÜNCHEN 80 Lucile-Grahn-Straße 22
PFIZER INC. Telefon (089) 4 55 04 20
Telex 524 624 leder d
235 East 42nd Street Telefax(089)4705723
New York, N.Y. 10017
14. Oktober 1993 U S A PC 7927 ARTR
alkanolen
Die vorliegende Erfindung betrifft Pro-Arzneimittelester von phenolischen 2-Piperidino-l-alkanolen, wie in den
Formeln (I) und (II) unten dargestellt, pharmazeutische Zusammensetzungen davon, die geeignet sind für ein
Verfahren zur Behandlung von Schlaganfällen, traumatischen Kopfverletzungen oder degenerativen Erkrankungen des ZNS;
und Ketonzwischenprodukte der Formeln (III) und (IV) unten, die für deren Synthese nützlich sind.
Die phenolischen Verbindungen, von denen sich die vorliegenden Verbindungen ableiten, sind in den internationalen
Anmeldungen PCT-WO 90/14087 und WO/14088, beide veröffentlicht am 29. November 1990, die hier durch Bezugnahme aufgenommen
werden, offenbart. Diese phenolischen Verbindungen haben die Formeln
und
worin, wenn A und B getrennt sind, A Wasserstoff bedeutet und B ein Hydroxyrest ist oder, wenn A und B zusammengenommen
werden, A und B zusammen Sauerstoff (unter Bildung einer Carbonylgruppe) sind; und die Gruppen R, E, Y und Y1
wie unten für die entsprechenden Esterderivate der Formeln (I), (II), (III) und (IV) definiert sind.
Die Verbindungen der Formeln (A) und (B), worin die Gruppen A und B getrennt sind unter Bildung eines 1-Alkanol, ähnlich
den vorliegenden Verbindungen der Formel (I) und (II), besitzen allgemein eine gute selektive antiischämische und
eine Erregungs-Aminosäurerezeptoren blockierende Aktivität (d.h. eine neuroprotektive Wirkung), während sie gleichzeitig
eine verringerte oder keine bedeutende blutdrucksenkende Wirkung haben.
Es wurde gezeigt, daß Ifenprodil, eine racemische, sogenannte dl-erythro-Verbindung mit der relativen stereochemischen
Formel:
(C)
eine antiischämische und eine Erregungs-Aminosäurerezeptoren blockierende Aktivität besitzt; Gotti et al., J.
Pharm. Exp. Therap., v. 247, Seiten 1211-21 (1988); Carter et al., s.o. Seiten 1222-32 (1988). Siehe auch FR PS
2546166. Jedoch ist bei Ifenprodil diese Aktivität nicht
selektiv. Tatsächlich wird Ifenprodil als blutdrucksenkendes Mittel vermarktet, ein Nutzen, den es mit einer Anzahl
naher Analoge teilt; Carron et. al, US Patent 3.509.164; Carron et al., Drug Res., v. 21, Seiten 1992-1999 (1971).
Die sogenannten Pro-Arzneimittelester, die allgemein die orale Absorption verbessern und in vivo hydrolysiert werden,
unter Bildung der aktiven Komponente der Ester, sind ziemlich üblich auf dem Gebiet der Medizin geworden. Zum
Beispiel haben Bundgaard et al., J. Med. Chem., V. 32, Seiten 2503-7 (1989) beschrieben, daß bestimmte Pro-Arzneimittelester
der Art
(Arzneimittel) -0-C
CH2NRaRb
worin, wenn Ra und R^ getrennt sind, Ra Wasserstoff oder
ein Niedrigalkylrest ist und Rb ein Niedrigalkylrest ist
oder wenn Ra und R^ zusammengenommen werden mit dem Stickstoff,
an den sie gebunden sind, z.B. einen Morpholin- oder 4-Methylpiperazinring bilden, beschrieben.
Die vorliegende Erfindung ist gerichtet auf sogenannte Pro-Arzneimittelester
der Formeln
&ngr; ^JJ
(I)
und
worin E
(II)
oder
R H, ein (C1-Cg)-AlKyI-, (C2-C6)-Alkenyl- oder (C2-C6)-Alkinylrest
ist, X eine Phenyl-, Benzyl- (C1-C3)-Alkoxy-,
Phenoxygruppe oder eine dieser Gruppen ist, die am aromatischen Kohlenstoff substituiert ist mit
worin &rgr; 1 oder 2 ist,
R1 und R2, wenn sie getrennt sind, jeweils unabhängig
Wasserstoff oder einen (C1-C6)-Alkylrest bedeuten oder R1
und R2 zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden
sind, einen Pyrrolidin-, Piperidin- oder Morpholinring bilden oder einen dieser Ringe bilden substituiert mit einem
(C1-C3)-Alkylrest;
entweder Y und Y1 oder Y2 und Y3, wenn sie zusammengenommen
werden,
=CH(CH.)
■i &eegr;
■i &eegr;
bilden; oder wenn Y und Y1 getrennt sind, Y Wasserstoff
oder OH ist und Y1
ist; oder Y Wasserstoff ist und Y1
wenn Y2 und Y3 getrennt sind und Y2 OH ist und Y3
ist; Y9
-(CH-).
2 m
2 m
ist; &eegr; O, 1, 2 oder 3 ist;
m 0, 1, 2, 3 oder 4 ist;
Q, S oder CH=CH ist;
X1 Wasserstoff, ein (C1-C3)-Alkyl-, (C1-C3)-Alkoxy- oder
Halogenrest ist und
Z, 0, S, SO oder SO2 ist;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz
davon.
Diese Saureadditionsalze schließen solche Salze ein, die
mit Säuen wie HCl, H2SO4, H3PO4, HNO3, CH3SO3H,
PCH3C6H4SO3H, Essigsäure, Maleinsäure und Zitronensäure
gebildet werden, sind aber nicht darauf beschränkt.
Die bevorzugten Verbindungen sind racemische oder optisch aktive Verbindungen, worin R ein Methylrest ist, die die
relative lS*,2S*-Stereochemie haben:
OH
alternativ und äquivalent dargestellt als
?H
CH3
und bezeichnet als relative IR*,2R* Stereochemie. Siehe
Rigaudy et al., IUPAC Nomenclature of Organic Chemistry, 1979 Ausgabe Pergamon Press, New York, 1979, Seite 482.
Bevorzugte Bedeutungen für X sind Phenyl- p-(Dimethylaminomethyl)phenyl-,
&rgr;-(Diethylaminomethyl)phenyl-, m-(Diethylaminomethyl)
phenyl-, &rgr;- (Piperidinoinethyl) phenyl-, &rgr;-(2-Methylpiperidinomethlyl)phenyl-
und p-(Morpholinomethyl)-phenylreste. Die bevorzugte Position der Gruppe XCOO am
Benzolring ist para zu dem 1-Hydroxyalkylsubstituenten.
Die vorliegende Erfindung ist weiterhin auf pharmazeutische Zusammensetzungen gerichtet, die eine neuroprotektive Menge
einer Verbindung der Formel (I) oder (II) umfassen, die verwendet werden können zur Behandlung von Schlaganfällen,
traumatischen Kopfverletzungen oder einer degenerativen Erkrankung des ZNS bei Menschen, die die Behandlung mit
einer neuroprotektiven Menge einer dieser Verbindungen umfaßt. Diese Zusammensetzungen und ihre Verwendung bei
einer derartigen Behandlungsmethode schließen nicht nur den oralen Weg der Verabreichung ein, wobei die Absorption im
Intestinaltrakt allgemein verbessert ist, sondern auch den parenteralen Weg der Verabreichung (z.B. intravenös, intramuskulär)
. Die vorliegenden intakten Pro-Arzneimittelester überwinden allgemein die Blut-Hirn-Schranke und sind außerdem
fähig zu einer Hydrolyse im Hirngewebe, wenn sie einmal die Schranke durchschritten haben. So kann die parenterale
(ebenso wie die orale) Verabreichung dieser Ester zu einer wünschenswerten Verbesserung des Pegels an aktivem Arzneimittel
im Gehirn führen.
Die vorliegende Erfindung ist auch auf Ketonvorläufer der vorliegenden 1-Alkanolderivate mit den Formeln
— (III)
(IV)
gerichtet, worin E, R, X, Y und Y1 wie oben definiert sind.
Es ist anzumerken, daß diese Verbindungen der Formeln (I)
und (II), die 1-Alkanole sind, ein asymetrisches C-I-Kohlenstoffatom
besitzen, während die Verbindungen, bei denen R etwas anderes als Wasserstoff bedeutet, ein zweites
asymetrisches Zentrum am C-2-Kohlenstoffatom des Alkanols
besitzen. Ebenso besitzen die Verbindungen der Formeln (III) und (IV), die 1-Alkanone sind, bei denen R etwas
anderes als Wasserstoff ist, ein asymetrisches C-2-Kohlenstoffatom.
Es ist für den Fachmann auf dem Gebiet der organischen Chemie selbstverständlich, daß diese Verbindungen
in optische Isomere aufgetrennt werden können, die die gleiche aber im Vorzeichen entgegengesetzte Drehung der
Ebene des polarisierten Lichts zeigen. Zum Beispiel können alle diese Verbindungen durch fraktionierte Kristallisation
ihrer diastereoisomeren Säureadditionssalze, die mit optisch aktiven Säuren gebildet werden, aufgetrennt werden,
während die Alkohole auch durch Chromatographie oder fraktionierte Kristallisation der Ester, die sich durch Reaktion
mit aktivierten Formen von optisch aktiven Säuren oder optisch aktiven Isocyanaten ableiten, aufgetrennt werden
können. Somit sollte die vorliegende Erfindung nicht als
auf die racemischen Formen der vorliegenden Verbindungen
beschränkt angesehen werden.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können leicht erhalten werden. Gemäß dem bevorzugten Weg werden die Verbindungen
der obigen Formeln (I) und (II) hergestellt durch übliche Hydridreduktion eines entsprechenden, bereits
acylierten Ketons der obigen Formel (III) oder (IV). Hydridreduktionsmittel, die allgemein geeignet sind für die
Reduktion, schließen Lithiumaluminiumhydrid und Natriumborhydrid ein. Allgemein wird ein Überschuß des Hydridreduktionsmittels
angewendet, um aber eine Reduktion der Estergruppe zu vermeiden, wird Lithiumaluminiumhydrid bei niedriger
Temperatur angewendet, z.B. bei -50 bis -100°C, geeigneterweise etwa bei -78°C, der Temperatur eines
Trockeneis-Acetonbades. In jedem Fall wird die Hydridreduktion in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie z.B.
Tetrahydrofuran im Fall von Lithiumaluminiumhydrid oder absolutem Ethanol im Fall von Natriumborhydrid, durchgeführt.
Bei Natriumborhydrid sind die Temperaturen weniger kritisch, wobei Temperaturen im Bereich von 0-30°C
allgemein bevorzugt sind.
Der Ausdruck "reaktionsinertes Lösungsmittel", wie er im vorhergehenden Abschnitt verwendet wird, bezieht sich auf
jedes Lösungsmittel, das mit den Ausgangsmaterialien, den Reagenzien, den Zwischenprodukten oder Produkten nicht in
einer solchen Weise reagiert, daß die Ausbeute des gewünschten Produktes negativ beeinträchtigt wird.
Weiterhin werden bei dem bevorzugten Verfahren zur Herstellung der vorliegenden Verbindungen der obigen Formeln (I)
und (II) die acylierten Ketonvorläufer der obigen Formeln (III) und (IV) erhalten durch Acylierung eines bekannten
Ketonderivats der Formeln (A) bzw. (B) oben, worin A und B
zusammen eine Carbonylgruppe bilden. Diese Acylierung wird leicht erreicht mit einer Anzahl von üblichen Methoden, die
auf dem Gebiet der organischen Chemie wohlbekannt sind. Wenn das Keton (A) oder (B) eine tertiäre aliphatische
Alkoholgruppe enthält (was der Fall ist, wenn entweder Y oder Y2 ein Hydroxyrest ist), ist diese Acylierung notwendigerweise
selektiv, wird aber im allgemeinen noch leicht durchgeführt, wegen der größeren Aktivität der phenolischen
Gruppe im Hinblick auf die sterisch gehinderte tertiäre Alkoholgruppe. Die bevorzugten Methoden lehnen sich an an
Kupplungsmethoden, die bei der Synthese von Peptiden verwendet werden.
Bei einem der bevorzugten Verfahren wird im wesentlichen ein Moläquivalent der Säure mit dem phenolischen Keton
gekuppelt unter der Wirkung von im wesentlichen einem Moläquivalent l-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid.
Dieses Kuppeln wird allgemein in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie z.B. Methylenchlorid, in Gegenwart eines
10-20 molprozentigen Überschusses eines tertiären Amins, wie z.B. 4-Dimethylaminopyridin, durchgeführt. Die Temperatur
ist nicht kritisch, wobei Temperaturen im Bereich von 0-50°C allgemein befriedigend sind und Umgebungstemperatur
(allgemein etwa &Pgr;-27"C) bevorzugt ist, da Kosten für
Heizen oder Kühlen vermieden werden.
Alternativ werden die Verbindungen der Formeln (I) und (II) direkt durch Acylierung der geeigneten, bekannten phenolischen
l-Alkanol-Verbindungen der Formeln (A) und (B)
erhalten, worin A und B getrennt sind und A Wasserstoff ist und B ein Hydroxyrest ist. Tatsächlich ist dies, wenn der
1-Alkanol bereits in aufgetrennter Form erhältlich ist, ein
bevorzugter Weg zu den optisch aktiven Formen der vorliegenden Ester.
Die Keton- und 1-Alkanolvorläufer der Formeln (A) und (B),
die oben dargestellt sind, werden in der PCT-Anmeldung Nr. WO 90/14087, die oben zitiert wurde, offenbart. Bei den
Ketonen dieser Literaturstelle, bei denen die Phenolgruppe geschützt ist, wird die Schutzgruppe mit denselben Methoden
entfernt, die dort speziell für die Abspaltung der Schutzgruppen der geschützen Phenolgruppen von 1-Alkanolderivaten
offenbart werden. Eine solche Methode zur Abspaltung der Schutzgruppen ist auch spezifisch beschrieben in den unten
detailliert angegebenen Herstellungsbeispielen.
Die inherente antiischämische Aktivität und die Fähigkeit der vorliegenden Pro-Arzneimittelester, Erregungs-Aminosäurerezeptoren
zu blockieren, spiegelt sich wider in einer Untersuchung der entsprechenden phenolischen 1-Alkanol-Verbindungen
(der obigen Formeln (A) und (B), worin A und B getrennt sind, worin A Wasserstoff ist und B ein Hydroxyrest
ist). Diese biologischen Methoden sind im Detail angegeben in Literaturstellen des Standes der Technik, die oben
zitiert werden, z.B. Gotti et al., Carter et al und der PCT-Anmeldung WO 90/14088.
Die vorliegenden Pro-Arzneimittelester werden, bezogen auf Gewicht, in einer Höhe dosiert, die chemisch äquivalent ist
der Dosishöhe, bezogen auf Gewicht, der vollständig aktiven phenolischen Formen, wie im Detail in der PCT-Anmeldung WO
90/14088, die oben zitiert wurde, angegeben. Zum Beispiel ist für eine 10 mg Dosis eines Phenols mit einem Molekulargewicht
von 327 die Menge einer Pro-Arzneimittelesters mit einem Molekulargewicht von 516:
10 mg &khgr; 516 = 15.8 mg
327
327
Die vorliegenden Pro-Arzneimittelester werden in oralen und parenteralen Dosierungsformen formuliert mit üblichen
Methoden, die zur Formulierung der entsprechenden Phenole verwendet werden, wie in der internationalen Anmeldung WO
90/14088 beschrieben.
Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert, ist aber nicht auf die Details
beschränkt.
Alle nicht wässrigen Reaktionen wurden unter Stickstoff durchgeführt, um die Ausbeuten zu maximieren. Alle Lösungsmittel/Verdünnungsmittel
wurden getrocknet mit veröffentlichten Standardverfahren oder in vorgetrockneter Form
erworben. Alle Ansätze wurden entweder magnetisch oder mechanisch gerührt. Die NMR Spektren wurden aufgezeichnet
mit 300 MHz und sind in ppm angegeben. Das NMR Lösungsmittel war CDCl3, wenn nicht anders angegeben.
2-(4-Hydroxy-4-phenylpiperidino)-l-(4-(4-(morpholinomethyl)benzoyloxy)phenyl)-1-propanon
Zu einer Mischung von 4-(Morpholinomethyl)benzoesäure (3,17 g, 12.3 mmol), l-(4-Hydroxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidino)-1-propanon (4.0 g, 12.29 mmol) und l-Ethyl-3-(-3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid (2.36 g, 12.31 mmol) in Methylenchlorid (75 ml) wurde 4-Dimethylaminopyridin (1.88 g, 15.39 mmol) zugegeben. Die heterogene Mischung wurde über Nacht unter Stickstoffatmosphäre bei Umgebungstemperatur rühren gelassen. Die Mischung wurde mit gesättigtem wässrigen Bicarbonat (2 &khgr; 50 ml) gewaschen, durch Filtration durch ein phasentrennendes Filterpapier getrocknet und zu einem glasigen gelben Feststoff eingeengt. Das Verreiben mit Ether und Hexan lieferte 5,17 g, 80%, eines hellgelben, festen Produktes, das für die weitere Reaktion ohne weitere Reinigung geeignet war. Eine
Zu einer Mischung von 4-(Morpholinomethyl)benzoesäure (3,17 g, 12.3 mmol), l-(4-Hydroxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidino)-1-propanon (4.0 g, 12.29 mmol) und l-Ethyl-3-(-3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid (2.36 g, 12.31 mmol) in Methylenchlorid (75 ml) wurde 4-Dimethylaminopyridin (1.88 g, 15.39 mmol) zugegeben. Die heterogene Mischung wurde über Nacht unter Stickstoffatmosphäre bei Umgebungstemperatur rühren gelassen. Die Mischung wurde mit gesättigtem wässrigen Bicarbonat (2 &khgr; 50 ml) gewaschen, durch Filtration durch ein phasentrennendes Filterpapier getrocknet und zu einem glasigen gelben Feststoff eingeengt. Das Verreiben mit Ether und Hexan lieferte 5,17 g, 80%, eines hellgelben, festen Produktes, das für die weitere Reaktion ohne weitere Reinigung geeignet war. Eine
Probe wurde aus Ethylacetat/Hexan umkristallisiert und
hatte einen Schmelzpunkt von 126 - 126,5°C;
NMR (CDCl3) 8.22 (d, J=8.6 Hz, 2H), 8.13 (d, J=7.8 Hz, 2H),
7.47 (t, J=7.3 HZ, 4 H), 7.34-7.19 (m, 5H), 4.13 (q, J=6.6
HZ, IH), 3.70 (t, J=4.4 Hz, 4H), 3.57 (S, 2H), 2.97-2.79
(m, 2H), 2.67-2.60 (m, 2H), 2.44 (t, J=4.5 Hz, 4H), 2.18-1.98
(m, 2H), 1.78-1.67 (m, 3H), 1.31 (d, J=6.6 Hz, 3H).
IR (KBr) 3270, 2960, 2942, 2912, 2830, 2821, 1743, 1682, 1596, 1390, 1273, 1199.
Analyse berechnet für C32H36N2O5:
C, 72.70; H, 6.86; N, 5.30
Gefunden: C, 72.42; H, 6.65; N, 5.25.
Gefunden: C, 72.42; H, 6.65; N, 5.25.
In ähnlicher Weise wurden andere Phenolketone des Herstellungsbeispiels
unten umgewandelt in 2-(4-Benzyl-4-hydroxypiperidino)-1-(4-(4-morpholinomethyl)benzoyloxy)phenyl)-1-propanon
und 2-(4-4-Chlorphenyl)-4-hydroxypiperidino)-l-(4-morpholinomethyl)benzoyloxy)phenyl-l-propanon.
Racemisches (IS-,2S-)- und (lR^,2S^)-2-(4-Hydroxy-4-phenylpiperidino)-1-(4-(4-(morpholinomethyl)benzoyloxy)phenyl)-1-propanol
Natriumborhydrid (0.39 g, 10.3 mmol) wurde teilweise in
absolutem Ethanol (25 ml) gelöst und auf 0°C gekühlt und eine eiskalte Ethanollösung (50 ml) des im Titel des vorhergehenden
Beispiels genannten Ketonproduktes (5.0 g, 9.46 mmol) wurde 2 Minuten lang zugegeben. Der Ansatz wurde bei
0°C über Nacht gerührt und dann mit Eisessig (6 ml) abgeschreckt. Die flüchtigen Bestandteile wurden aus der Reaktionsmischung
im Vakuum abdestilliert, während die Topftemperatur bei oder unter 0°C gehalten wurde. Das restliche
Material wurde auf Silicagel blitzchromatographiert (2x6
inch, Ethylacetat/Hexan, Elution mit Gradient). Es wurde kein Produkt erhalten. Die fortgesetzte Elution mit einem
Gradienten von Methanol/Ethylacetat ergab 2,90 g des
(S*,S*)-Titelproduktes, das aus Ethanol umkristallisiert wurde, was 1,8 g des gereinigten, im Titel genannten
(S*,S*)-Titelproduktes lieferte: Schmelzpunkt 172-173°C;
NMR (CDCl3) 8.17 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.56-7.25 (m, 9H), 7.20 (d, J=8.5 HZ, 2H), 4.33 (d, J=9.7 Hz, IH), 3.73 (t, J=4.6 HZ, 4H), 3.59 (S, 2H), 3.11 (dt, J=I.7, 11.6 Hz, IH), 2.76-2.59 (m, 4H), 2.47 (t, J=4.5 Hz, 4H), 2.31-2.07 (m, 3H), 1.85 (br d, J=13.2 Hz, 3H), 0.89 (d, J=6.7 Hz, 3H);
IR (KBr) 3452, 3245, 2970, 2930, 2893, 1730, 1273, 1262, 1194, 1114, 1075, 797, 758.
Analyse berechnet für C32H38N3O5.
NMR (CDCl3) 8.17 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.56-7.25 (m, 9H), 7.20 (d, J=8.5 HZ, 2H), 4.33 (d, J=9.7 Hz, IH), 3.73 (t, J=4.6 HZ, 4H), 3.59 (S, 2H), 3.11 (dt, J=I.7, 11.6 Hz, IH), 2.76-2.59 (m, 4H), 2.47 (t, J=4.5 Hz, 4H), 2.31-2.07 (m, 3H), 1.85 (br d, J=13.2 Hz, 3H), 0.89 (d, J=6.7 Hz, 3H);
IR (KBr) 3452, 3245, 2970, 2930, 2893, 1730, 1273, 1262, 1194, 1114, 1075, 797, 758.
Analyse berechnet für C32H38N3O5.
C, 72.43; H, 7.22; N, 5.28
Gefunden: C, 72.58; H, 6.95; N, 5.26.
Gefunden: C, 72.58; H, 6.95; N, 5.26.
Die fortgesetzte Gradientenelution mit Methanol/Ethylacetat ergab 1,71 g des (R*,S*)-Titelproduktes als Acetatsalz. Es
wurde weiter gereinigt durch Umkristallisation aus Ethanol/Ether, was das gereinigte, im Titel genannte
(R*,S*)-Produkt ergab, 0,60 g eines weißen Pulvers: Schmelzpunkt 164-165°C;
NMR (DMSO-d6) 8.10 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.54 (d, J=8.2 Hz,
2H), 7.45 (t, J=7.4 Hz, 4H), 7.31 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.21
(d, J=8.3 Hz, 3H), 5.82 (br S, 4H), 4.91 (d, J=4.1 Hz, IH),
3.59 (t, J=4.6 Hz, 4H), 3.01-2.71 (m, 6H), 2.50 (m, 4H),
2.20-1.80 (m mit s bei 1.90 ppm, 5H), 1.64-1.60 (m, 2H), 1.01 (d, J=6.6 Hz, 3H).
IR (KBr 2961, 2856, 2820, 1733, 1268, 1201, 1071.
Analyse berechnet für C32H38N2O5-C2H4O2:
Analyse berechnet für C32H38N2O5-C2H4O2:
C, 69.13, H, 7.17; N, 4.74.
Gefunden: C, 70.39; H, 6.85; N, 4.86.
Gefunden: C, 70.39; H, 6.85; N, 4.86.
Mit derselben Methode wurden weitere Produkte des vorhergehenden Beispiels umgewandelt in: (1S*,2S*)- und
(IR*,2S*)-2-(4-Benzyl-4-hydroxypiperidino)-1-(4-(4-(morpholinoraethyl)benzoyloxy)phenyl-l-propanol;
und (1S*,2S*)- und (IR*,2S*)-2-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxypiperidino)-1-(4-(4-(morpholinomethy1)benzoyloxy)-pheny1-1-propanol.
1-(4-(4-Diethylaminomethyl)benzoyloxy)phenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidino)-1-propanon
Das Kuppeln von 4-Diethylaminomethylbenzoesäure mit l-(4-hydroxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidino)-1-propanon
wurde im wesentlichen durchgeführt wie in Beispiel 1. Das rohe Produkt wurde mit Ether und Hexan unter Rühren versetzt und lieferte das cremig-weiße Produkt in 73% Ausbeute in einem Reinheitszustand, der für die Reduktionsstufe geeignet war. Eine Probe, die aus Ether/Hexan umkristallisiert wurde, ergab ein weißes Pulver mit einem Schmelzpunkt von 106-107°C;
wurde im wesentlichen durchgeführt wie in Beispiel 1. Das rohe Produkt wurde mit Ether und Hexan unter Rühren versetzt und lieferte das cremig-weiße Produkt in 73% Ausbeute in einem Reinheitszustand, der für die Reduktionsstufe geeignet war. Eine Probe, die aus Ether/Hexan umkristallisiert wurde, ergab ein weißes Pulver mit einem Schmelzpunkt von 106-107°C;
NMR (CDCl3) 8.25 (d, J=8.8 Hz, 2H), 8.15 (d, J=8.3 Hz, 2H),
7.51 (t, J=7.2 Hz, 4H), 7.38-7.22 (m, 5H), 4.16 (q, J=6.7
Hz, IH), 3.66 (s, 2H), 2.96-2.81 (m, 2H), 2.71-2.67 (m,
2H), 2.55 (q, J=7.1 Hz, 4H), 2.22-2.00 (m, 3H), 1.82-1.69
(m, 2H), 1.35 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.07 (t, J=7.1 Hz, 6H).
IR (KBr) 3452, 2969, 2935, 2833, 1738, 1681, 1264, 1198, 1164, 1064.
Analyse berechnet für C32H33N2O4:
IR (KBr) 3452, 2969, 2935, 2833, 1738, 1681, 1264, 1198, 1164, 1064.
Analyse berechnet für C32H33N2O4:
C, 74.68; H, 7.44; N, 5.44.
Gefunden: C, 74.34; H, 7.28; N, 5.49
Gefunden: C, 74.34; H, 7.28; N, 5.49
In gleicher Weise wurden andere Phenolketone des Herstellungsbeispiels
unten umgewandelt in:
1-(4-(4-(Diethylaminomethyl)benzoyloxy)phenyl)-2-(3-(phenylthio)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl)-1-propanon;
2-(3-(4-Chlorphenylthio)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl)-1-(4-(4-diethylaminomethyl)benzoyloxy)phenyl)-1-propanon;
2-(3-(4-Chlorphenylthio)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl)-1-(4-(4-diethylaminomethyl)benzoyloxy)phenyl)-1-propanon;
1-(4-(4-(Diethylaminomethyl)benzoyloxy)phenyl)-2-(3-(2-
thienylthio)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl)-1-propanon;
2-(S-Benzyl-S-hydroxy-S-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl)-1-(4-(4-diethylaminoethy1)benzoyloxy)phenyl)-1-propanon;
2-(S-Hydroxy-S-phenyl-e-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl)-1-(4-(4-diethylaminoethy1)benzoyloxy)phenyl)-1-propanon.
Racemisches (IS-, 2S*-)- und (IR-,2S*-)-l-(4-Diethylaminomethyl)benzoyloxy)phenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidino)-1-propanol
Das Titelprodukt des vorhergehenden Beispiels wurde mit
Natriumborhydrid, wie in Beispiel 2, reduziert. Die Reinigung
mit Silicagel-Chromatographie und die Umkristallisation ergaben zuerst das im Titel genannte (IS*,1S*)-Produkt
(0.28 g, 28%) mit einem Schmelzpunkt von 174-175° C (Ethanol);
NMR (CDCl3) 8.14 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.50 (t, J=8.3 Hz, 4H),
7.43-7.35 (m, 4H), 7.27 (t, J=7.2 Hz, IH), 7.18 (d, J=8.5
Hz, 2H), 4.31 (d, J=9.7 Hz, IH), 3.64 (s, 2H), 3.08 (t,
J=IO.6 Hz, IH), 2.72-2.60 (m, 4H), 2.53 (q, J=7.1 Hz, 4H),
2.27-2.05 (m, 2H), 1.92 (br s, IH), 1.82 (br d, J=13.2 Hz,
2H), 1.05 (t, J=7.1 Hz, 6 H), 0.87 (d, J = 6.6 Hz, 3H);
IR (KBr) 3399, 2973, 2947, 1727, 1610, 1271, 1258, 1202, 1078.
Analyse berechnet für C32H40N2O:
IR (KBr) 3399, 2973, 2947, 1727, 1610, 1271, 1258, 1202, 1078.
Analyse berechnet für C32H40N2O:
C, 74.39; H, 7.80; N, 5.42.
Gefunden: C, 74.31; H, 7.76; N, 5.38.
Gefunden: C, 74.31; H, 7.76; N, 5.38.
Das zweite isolierte Produkt war das im Titel genannte (IR*,IS*)-Produkt als Acetatsalz (0,119 g, 11%) das einen
Schmelzpunkt von 148-150°C (Ethanol) hatte;
NMR (CDCl3) 8.14 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.52-7.27 (m, 1OH) ,
7.18 (d, J=8.6 Hz, 2H), 5.45 (d, J=2.4 Hz, IH), 3.69 (s,
2H), 3.50 (br d, J=Il.6 Hz, IH), 3.27-3.22 (m, 2H), 3.12-
3.03 (m, 2H), 2.57 (q, J=7.1 Hz, 4H), 2.50-2.39 (m, 2H),
2.04 (S, 3H), 1.87 (br t, J=13,6 Hz, 2H), 1.10-1.05 (m,
9H);
IR (KBr) 3167, 2967, 2962, 1737, 1257, 1205, 1172, 1071.
Analyse berechnet für C32H40N2O4^C2H4O2:
Analyse berechnet für C32H40N2O4^C2H4O2:
C, 70.81; H, 7.69; N, 4.86.
Gefunden: C, 70.72; H, 7.64; N, 4.82.
Gefunden: C, 70.72; H, 7.64; N, 4.82.
Das HCl Salz des (IS*,2S*)-Titelproduktes wurde aus
Ethanol/Ether umkristallisiert und hatte einen Schmelzpunkt
von 180-184°C.
Analyse berechnet für: C32H40N2O4"2HCl*0.5 H2O:
Analyse berechnet für: C32H40N2O4"2HCl*0.5 H2O:
C, 64.20; H, 7.24; N, 4.61
Gefunden: C, 64.02; H, 7.29; N, 4.42.
Gefunden: C, 64.02; H, 7.29; N, 4.42.
Mit der selben Methode wurden die anderen Produkte des vorhergehenden
Beispiels umgewandelt in:
(1S*,2S*)- und (lR*,2S*)-l-(4-(4-Diethylaminomethyl)-benzoyloxy)phenyl)-2-(3-(phenylthio-8-azabicyclo[3.2.1]-oct-8-yl)-1-propanol;
(IS*,2S*)- und (lR*,2S*)-2-(3-(4-Chlorphenylthio)-8-azabicyclo[3.2.1]-oct-8-yl)-1-(4-(4-diethylaminomethyl)-benzoyloxy)pheny1-1-propanol;
(IS*,2S*)- und (lR*,2S*)-l-(4-(4-Diethylaminomethyl)-benzoyloxy)phenyl)-2-(2-(thienylthio)-8-azabicyclo[3.2.1]-oct-8-yl)-1-propanol;
(1S*,2S*)- und (lR*,2S*)-2-(3-Benzyl-3-hydroxy-8-azabicyclo[3.2.1]-oct-8-yl)-1-(4-(4-diethylaminoethyl)benzoyloxy)
phenyl )-l-propanol; und
(1S*,2S*)- und (lR*,2S*)-2-(3-Hydroxy-3-phenyl-8- azabicyclo [3.2.1]-oct-8-yl)-1-(4-(4-diethylaminoethyl)benzoyloxy
)phenyl)-1-propanol.
Beispiele 5-10
Die Methode von Beispiel 1 wurde verwendet, um die folgenden
weiteren Verbindungen herzustellen, wobei die 4-(Morpholinomethyl)benzoesäure
durch eine äquivalente Menge Benzoesäure oder einer geeignet substituierten Benzoesäure
ersetzt wurde:
5. 2- (4-Hydroxy-4-phenylpiperidino)-1-(4-(4-((1,1-dimethylethyl)aminomethyl)benzoyloxy)phenyl)-1-propanon;
Schmelzpunkt: 156°C (Verreiben mit Hexan, 47% Ausbeute).
Schmelzpunkt: 156°C (Verreiben mit Hexan, 47% Ausbeute).
6. 1-(4-(Benzoyloxy)phenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidino)-1-propanon.
7. 2-(4-Hydroxy-4-phenylpiperidino)-1-(4-(4-(piperidinomethyl)benzoyloxy)phenyl)-1-propanon.
8. 2-(4-Hydroxy-4-phenylpiperidino)-1-(4-(4-(2-methylpiperidinomethy1)benzoyloxy)phenyl)-1-propanon.
9. 2-(4-Hydroxy-4-phenylpiperidino)-1-(4-(4-(dimethylaminomethy1)benzoyloxy)pheny1-1-propanon.
10: 1-(4-(3-(Diethylaminomethyl)benzoyloxy)phenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidino)-1-propanon.
Beispiel 11
Racemisches (IS—,2S^)-2-(4-Hydroxy-4-phenylpiperidino)-l-(4-(4-(1,1-dimethylethy1)-aminomethyl)benzoyloxy)pheny1-1-propanol
Lithiumaluminiumhydrid (0.08 g, 2.11 mmol) wurde in trockenem Tetrahydrofuran (12 ml) aufgeschlämmt und auf 78°C
gekühlt. Das Ketonprodukt von Beispiel 5 (0.44 g, 0.86 mmol) wurde rein auf einmal zu dieser kalten Aufschlämmung
zugegeben und anschließend eine Stunde bei -78°C gerührt. Die Mischung, die nun ein Gel geworden war, wurde mit
Tetrahydrofuran (10 ml) verdünnt und mit Essigsäure (0,48 ml, 8,4 mmol) abgeschreckt. Das Lösungsmittel wurde bei
vermindertem Druck entfernt und der Rückstand auf Silicagel (1 &khgr; 6 inch, gepackt in 30% Ethylacetat/Hexan) blitzchromatographiert.
Eine Elution mit einem Gradienten von Ethylacetat/Hexan ergab kein Produkt. Die fortgesetzte Elution
mit 10% Methanol/Ethylacetat lieferte das Produkt als Acetatsalz. Dieser Feststoff wurde in Ethylacetat suspendiert
und heftig mit gesättigtem Natriumbicarbonat geschüttelt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase
wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde über Calciumsulfat getrocknet und
eingeengt. Der Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert, was 30 mg (6,7%) des Titelproduktes in Form eines
weißen Feststoffes lieferte; Schmelzpunkt 195-197°C;
NMR (CDCl3) 8.15 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.53 (t, J=7 Hz, 4H), 7.48-7.24 (m, 5H), 7.20 (d, J=8.5 Hz, 2H), 4.34 (d, J=9.5 Hz, IH), 3.85 (s, 2H), 3.13 (Long-Range-Kopplung t, J=IO,5 Hz, IH), 2.86-2.61 (m, 4H), 2.38-2.09 (sym m, 2H), 1.88 (br d, J=13.5 Hz, 2H), 1.38 (geringe Verunreinigung), 1.26 (s, IH), 0,90 (d, J=6.5 Hz, 3H). Ein Hydroxylproton wurde nicht beobachtet.
NMR (CDCl3) 8.15 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.53 (t, J=7 Hz, 4H), 7.48-7.24 (m, 5H), 7.20 (d, J=8.5 Hz, 2H), 4.34 (d, J=9.5 Hz, IH), 3.85 (s, 2H), 3.13 (Long-Range-Kopplung t, J=IO,5 Hz, IH), 2.86-2.61 (m, 4H), 2.38-2.09 (sym m, 2H), 1.88 (br d, J=13.5 Hz, 2H), 1.38 (geringe Verunreinigung), 1.26 (s, IH), 0,90 (d, J=6.5 Hz, 3H). Ein Hydroxylproton wurde nicht beobachtet.
Analyse berechnet für C32H40N2O4:
C, 74.39; H, 7.80; N, 5.42
Gefunden: C, 73.98; H, 7.80; N, 5.18.
Gefunden: C, 73.98; H, 7.80; N, 5.18.
Beispiele 12-16
Unter Verwendung der Ketonreduktionsverfahren der vorhergehenden Beispiele wurden die Ketone der Beispiele 6-10
zu den folgenden racemischen Verbindungen umgewandelt:
12a. (IS*,2S*)-1-(4-Benzoyloxy)phenyl)-2-(4-hydroxy-4-
phenylpiperidino)-1-propanol;
38% Ausbeute; Schmelzpunkt 166°C (aus Ethanol).
12b. (IR*,2S*)-1-(4-Benzoyloxy)phenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidi.no)-1-propanol;
17% Ausbeute; Schmelzpunkt 188-191°C (aus Ethanol).
13a. (IS*,2S*)-2-(4-Hydroxy-4-phenylpiperidino)-1-(4-(4-(piperidinomethy1)benzoyloxy)phenyl)-1-propanol;
29% Ausbeute; Schmelzpunkt 175°C (Zers.)(aus Ethylacetat).
13b. (IR*,2S*)-2-(4-Hydroxy-4-phenylpiperidino)-1-(4-(4-(piperidinomethy1)benzoyloxy)phenyl)-1-propanol;
15% Ausbeute; Schmelzpunkt 167°C (Zers.)(aus Ethylacetat).
14a. (IS*,2S*)-2-(4-Hydroxy-4-phenylpiperidino)-1-(4-(4-(2-methylpiperidinomethyl)benzoyloxy)phenyl)-1-propanol;
37% Ausbeute; Schmelzpunkt 179°C (Zers.)(aus Ethylacetat).
14b. (IR*,2S*)-2-(4-Hydroxy-4-phenylpiperidino)-1-(4-(4-(2-methylpiperidinomethyl)benzoyloxy)phenyl)-1-propanol;
16% Ausbeute; Schmelzpunkt 160°C (Zers.)(aus Ethylacetat).
15a. (IS*,2S*)-2-(4-Hydroxy-4-phenylpiperidino)-1-(4-(4-(2-dimethylaminomethyl)benzoyloxy)phenyl)-1-propanol;
7% Ausbeute; Schmelzpunkt 195-198°C (Zers.)(aus Methanol).
15b. (IR*,2S*)-2-(4-Hydroxy-4-phenylpiperidino)-1-(4-(4-(2-dimethylaminomethyl)benzoyloxy)phenyl)-1-propanol;
26% Ausbeute; Schmelzpunkt 162-182°C (Zers.)(aus Ethylacetat)
16. (IS*,2S*)-l-(4-(3-(Diethylaminomethyl)benzoyloxy)-phenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidino)-1-propanol;
14% Ausbeute; Schmelzpunkt 119-123°C (aus Methylcyclohexan).
Racemisches (IS*-, 2S*-) -1- (4-(4-(Diethylaminoroethyl)benzoyloxy)phenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidino)-1-propanol
Carbonyldiimidazol (0.25 g, 1.54 mmol) und racemisches (IS*,2S*)-1-(4-Hydroxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenyipiperidino)-l-propanolhydrochlorid
(0.37 g, 1.52 mmol; Chenard, PCT-Anmeldung Nr. WO 90/14088, Beispiel 38 auf Seite 42) in
trockenem CH2Cl2 (10 ml) wurden eine Stunde bei Umgebungstemperatur
gerührt. Dann wurde 4-(Diethylaminomethyl)-benzoesäure (0.50 g, 1.53 mmol) zugegeben und die entstehende
Mischung wurde über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann mit gesättigtem NaHCO3, H2O und Kochsalzlösung
gewaschen, mit MgSo4 getrocknet und eingeengt, was einen weißen Feststoff (0,41 g) ergab, von dem ein
1HNMR (CDCl3) zeigte, daß es eine Mischung der Säure, des
gewünschten Monoesters und des unerwünschten zweifach veresterten Materials war. Die Reinigung mit Blitzchromatographie
auf Silicagel (1x6 inch, Elution mit Gradient aus
Ethylacetat/Hexan) ergab 100 mg des rohen Titelprodukts als farbloses Öl. Dieses Material wurde aus Ethanol umkristallisiert,
was das gereinigte Titelprodukt (33 mg, 4.2%) lieferte, mit Eigenschaften, die identisch waren mit denen des
im Titel von Beispiel 4 genannten (IS*,2S*)-Produktes.
Mit der gleichen Methode wurden die Enantiomere (IS,2S)-
und (IR,2R)-I-(4-Hydroxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenyl-piperidino)-1-propanol
(WO 90/14088, Beispiel 78 auf Seite 47) in die entsprechenden 4-(Diethylaminomethyl)benzoatester
umgewandelt.
Herstellungsbeispiel
1-(4-Hydroxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidino)-1-propanon
1-(4-Triisopropylsilyloxy)phenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidino)-l-propanon
(PCT-Anmeldung Nr. WO 90/14088, Beispiel
36 auf Seite 41; 22.0 g, 45.7 mmol) wurde in trockenem Tetrahydrofuran (500 ml) gelöst. Tetrabutylammoniumfluorid
(55 ml, 55 mmol, In in Tetrahydrofuran) wurde tropfenweise zu der gerührten Lösung 3 Minuten lang
zugegeben. Nach einstündigem Rühren wurde die Reaktionsmischung eingeengt und das Konzentrat auf Silicagel blitzchromatographiert
(3x6 inch). Die Säule wurde mit Gradient
eluiert mit Ethylacetat/Hexan, dann aufeinanderfolgend mit 100% Ethylacetat, 1:9 Methanol:Ethylacetat und
schließlich mit 1:5 Methanol:Ethylacetat. Die produktenthaltenden Fraktionen wurden abgezogen, was 16.7 g (100%)
des Titelproduktes in Form eines hellgelben Feststoffs lieferte, der mit Hexan verrieben wurde; Schmelzpunkt 95-97°C;
1H-NMR (CDCl3) &dgr; (ppm) 8.08 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.48 (d, J=8
Hz, 2H), 7.34 (t, J=8 Hz, 2H), 7.28-7.25 (m, IH teilweise
überlagert von CHCl3 aus dem NMR-Lösungsmittel), 6.89 (d,
J=8.5 Hz, 2H), 4.15 (q, J=7 Hz, IH), 3.0-2.65 (m, 4H),
2.25-2.10 (m, 2H), 1.85-1.77 (m, 2H), 1.35 (d, J=7 Hz, 3H).
Mit dem selben Verfahren wurden andere mit Triisopropylsilylgruppen
geschützte Ketone der WO 90/14088 in ungeschützte Ketone umgewandelt wie folgt:
2-(4-Benzyl-4-Hydroxypiperidino)-1-(4-hydroxyphenyl)-1-
propanon;
2-(4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxypiperidino)-1-(4-hydroxy-
phenyl)-1-propanon;
1-(4-Hydroxyphenyl)-2-(3-phenylthio)-8-azabicyclo[3.2.1]-
oct-8-yl)-1-propanon;
2-(3-(4-Chlorphenylthio)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-y1) -1- (4-hydroxyphenyl)-1-propanon;
1-(4-Hydroxypheny1)-2-(3-(2-thienylthio)-8-azabicyclo-[3.2.1]oct-8-y1)-1-propanon;
2-(3-(4-Benzyl-3-hydroxy-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl)-1-(4-hydroxyphenyl)-1-propanon
und
1-(4-Hydroxyphenyl)-2-(S-hydroxy-S-phenyl-S-azabicyclo-[3.2.1]oct-8-yl)-1-propanon.
Claims (1)
- SCHUTZANSPRÜCHE1. Verbindung der FormelOH— (I)worin R H, ein (C1-Cg)-AlKyI-, ein (C2-C6)-Alkenyl- oder (C2-C6)-Alkinylrest ist;X eine Phenyl-, Benzyl-, (C1-C3)-Alkoxy-, Phenoxygruppe oder eine dieser Gruppen ist, die am aromatischen Kohlenstoff substituiert ist mitworin &rgr; 1 oder 2 ist;rI und R^, wenn sie getrennt sind, jeweils unabhängig Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkylreste sind oder R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidin-, Piperidin- oder Morpholinring bilden oder einen dieser Ringe bilden substituiert mit (C1-C3)-Alkylresten;
Y und Y1, wenn sie zusammengenommen sind=CH(CH.)2 &eegr;bilden; oder, wenn Y und Y1 getrennt sind, Y Wasserstoff oder OH istist, oder Y Wasserstoff und Y1ist, &eegr; 0, 1, 2 oder 3 ist;m 0, 1, 2, 3 oder 4 ist;Q S oder CH=CH ist;X1 Wasserstoff, ein (C1-C3J-AlKyI-, (C1-C3J-AIkOXy- oder Halogenrest ist undZ 0, S, SO oder SO2 ist,oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurchgekennzeichnet , daß R ein Methylrest ist mit der relativen IS*,2S*-Stereochemie:3. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet , daß X ein Phenylrest oder ein mit einer Gruppesubstituierter Phenylrest ist.4. Verbindung nach Anspruch 3, dadurchgekennzeichnet , daß die Gruppe X-C-O- in
para-Stellung zu der 1-Hydroxyalkylgruppe substituiert ist.5. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet , daß Y und Y1 getrennt sind.6. Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet , daß X ein Phenylrest ist.7. Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet , daß X8. Verbindung nach Anspruch 7, dadurchgekennzeichnet , daß R1 und R2 getrennt sind und R1 und R2 jeweils Methyl- oder Ethylreste sind oder R1 Wasserstoff ist und R2 ein 1,1-Dimethylethylrest ist.9. Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet , daß R1 und R2 jeweils Ethylreste sind.10. Verbindung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet , daß Y H ist und Y1 ein Phenylthio- oder 4-Chlorphenylthiorest ist.11. Verbindung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet , daß Y H ist und Y1 ein 2-Thienylthiorest ist.12. Verbindung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet , daß Y OH ist und Y1 ein Phenyl- oder Benzylrest ist.13. Verbindung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet , daß R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Morpholin-, Piperidin- oder 2-Methylpiperidinring bilden.14. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet , daß X15. Verbindung nach Anspruch 14, dadurchgekennzeichnet , daß R^- und R2 getrennt sind und jweils Ethylreste sind.16. Verbindung der FormelOHworin E— (II)oderR H, ein (C1-Cg)-AlKyI-, (C2-C6)-Alkenyl- oder (C2-C6)-Alkinylrest ist;X eine Phenyl-, Benzyl-, (C1-C3)-Alkoxy-, Phenoxygruppe oder eine dieser Gruppen ist, die am aromatischen Kohlenstoff substituiert ist mitworin &rgr; 1 oder 2 ist;R1 und R2 getrennt sind und jeweils unabhängig Wasserstoff oder (C1-C6 )-Alkylreste sind oder R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidin-, Piperidin- oder Morpholinring bilden oder einen dieser Ringe bilden, der mit (C1-C3)-Alkylresten substituiert ist;
Y2 und Y3 zusammengenommen sind und=CH(CH-,)sind; oder Y2 und Y3 getrennt sind, wobei Y2 OH ist und Y3ist; Y9ist; &eegr; 0, 1, 2 oder 3 ist;m 0, 1, 2, 3 oder 4 ist;Q S oder CH=CH ist undX1 Wasserstoff, ein (C1-C3)-Alkyl-, (C1-C3)-Alkoxy- oder Halogenrest istoder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.17. Verbindung nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet , daß R ein Methylrest ist mit der relativen IS*,2S* Stereochemie:OH18. Verbindung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet , daß X ein Phenylrest oder ein mit einer Gruppesubstituierter Phenylrest ist.19. Verbindung nach Anspruch 18, dadurchgekennzeichnet , daß die Gruppe X-C-O- in
para-Stellung zu der 1-Hydroxyalkylgruppe substituiert ist.20. Verbindung nach Anspruch 19, dadurchgekennzeichnet , daß EY2
Y3ist und Y2 und Y3 getrennt sind.21. Verbindung nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet , daß X ein Phenylrest ist.22. Verbindung nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet , daß Y2 OH ist und Y3 ein Phenylrest ist.23. Verbindung nach Anspruch 20, dadurchgekennzeichnet , daß X24. Verbindung nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet , daß R1 und R2 getrennt sind und R1 und R2 jeweils Methyl- oder Ethylreste sind oder R1 Wasserstoff ist und R2 ein 1,1-Dimethylethylrest ist.25. Verbindung nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet , daß R1 und R2 jeweils Methylreste sind, Y2 OH ist und Y3 ein Phenylrest ist.26. Verbindung nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet , daß R1 und R2 jeweils Ethylreste sind, Y2 OH ist und Y3 ein Phenylrest ist.27. Verbindung nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet , daß R1 Wasserstoff ist und R2 ein 1,1-Dimethylethylrest ist, Y2 OH ist und Y3 ein Phenylrest ist.28. Verbindung nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet , daß R^ und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Morpholin-, Piperidin- oder 2-Methylpiperidinring bilden.29. Verbindung nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet , daß R^ und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Morpholinring bilden, Y2 OH ist und Y3 ein Phenylrest ist.30. Verbindung nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet , daß R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Piperidinring bilden, Y2 OH ist und Y3 ein Phenylrest ist.31. Verbindung nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet , daß R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 2-Methyl-Piperidinring bilden, Y2 OH ist und Y3 ein Phenylrest ist.32. Verbindung nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet , daß X33. Verbindung nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet , daß R^ und R2 getrennt sind und jeweils Ethylreste sind, Y2 OH ist und Y3 ein Phenylrest ist.34. Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend eine neuroprotektive Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.35. Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend eine neuroprotektive Menge einer Verbindung nach Anspruch 16 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.- 10 -36. Verbindung der Formel(III)worin R H, ein (C1-Cg)-AlKyI-, (C2-C6)-Alkenyl- oder (C2-C6)-Alkinylrest ist;X eine Phenyl-, Benzyl-, (C1-C3)-Alkoxy-, Phenoxygruppe oder eine dieser Gruppen ist, die am aromatischen Kohlenstoff substituiert ist mitworin &rgr; 1 oder 2 ist;R-*- und R2 getrennt sind und jeweils unabhängig Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkylreste bedeuten oder R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidin-, Piperidin- oder Morpholinring bilden oder einen dieser Ringe bilden, der mit (C1-C3)-Alkylresten substituiert ist;
Y und Y^- zusammengenommen sind undsind; oder Y und Y1 getrennt sind und Y Wasserstoff oder OH ist und- 11 -ist; oder Y Wasserstoff und Y1ist; &eegr; 0, 1, 2 oder 3 ist,m 0, 1, 2, 3 oder 4 ist;Q S oder CH=CH ist;X1 Wasserstoff, ein (C1-C3)-Alkyl-, (C1-C3)-Alkoxy-Halogenrest ist undZO, S, SO oder SO2 ist.37. Verbindung der Formel(IV)worin Eoderist, R H, ein (C1-Cg)-AlKyI-, (C2-C6)-Alkenyl- oder (C2-C6)-Alkinylrest ist;X eine Phenyl-, Benzyl-, (C1-C3)-Alkoxy-, Phenoxygruppe oder eine dieser Gruppen ist, die am aromatischen Kohlenstoff substituiert ist mit- 12 -^ N-(CH2)p-worin &rgr; 1 oder 2 ist;R1 und R2 getrennt sind und jeweils unabhängig Wasserstoff oder (C1-C6 )-Alkylreste sind oder R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidin-, Piperidin- oder Morpholinring bilden oder einen dieser Ringe bilden, der mit (C1-C3)-Alkylresten substituiert ist;
Y2 und Y3 zusammengenommen sind undbilden; oder Y2 und Y3 getrennt sind und Y2 OH ist und Y3ist; Y9,1- &Lgr;Ii ^C-(CH.■=,-0-ist; &eegr; O, 1, 2 oder 3 ist;m O, 1, 2, 3 oder 4 ist;Q S oder CH=CH ist undX1 Wasserstoff, ein (C1-C3)-Alkyl-, (C1-C3)-Alkoxy- oder Halogenrest ist.-lass. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß sie erhalten wurde durch Reaktion einer Verbindung der FormelP B,NXCOO
worin R H, ein (C1-Cg)-AIkYl-, (C2-C6)-Alkenyl- oder (C2-C6)-Alkinylrest ist;A und B, wenn sie zusammengenommen sind, Sauerstoff sind (unter Bildung einer Carbonylgruppe mit dem Kohlenstoffatom) ;X eine Phenyl-, ein Benzyl-, (C1-C3)-Alkoxy-, Phenoxygruppe oder eine dieser Gruppen ist, die am aromatischen Kohlenstoff substituiert ist mitworin &rgr; 1 oder 2 ist;R1 und r2 getrennt sind und jeweils unabhängig Wasserstoff oder (C1-Cg)-Alkylreste sind oder R^ und R^ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidin-, Piperidin- oder Morpholinring bilden oder einen dieser Ringe bilden substituiert mit (C1-C3)-Alkylresten;
Y und Y1 zusammengenommen sind und::CH(CH2)nbilden; oder Y und Y1 getrennt sind und
Y Wasserstoff oder OH ist und- 14 --(CH2)ist; oder Y Wasserstoff ist undist; &eegr; 0, 1, 2 oder 3 ist;m 0, 1, 2, 3 oder 4 ist;Q1 S oder -CH=CH- ist;X1 Wasserstoff, ein (C1-C3)-Alkyl-, (C1-C3)-Alkoxy- oder Halogenrest ist undZO, S, SO oder SO2 ist,mit einem Überschuß eines Hydridreduktionsmittels in einem reaktionsinerten Lösungsmittel bei -78°C bis etwa 0°C etwa 15 Minuten bis etwa 24 Stunden.39. Verbindung nach Anspruch 16,
gekennzeichnet ,dadurch daß sie erhalten wurde durch Reaktion einer Verbindung der Formelworin EY2 Y3O*. Or' oder \ J^- 15 -ist, R H, ein (C1-Cg)-AlKyI-, (C2-C6)-Alkenyl- oder (C2-C6)-Alkinylrest ist;A und B zusammengenominen sind und Sauerstoff sind (unter Bildung einer Carbonylgruppe mit dem Kohlenstoffatom);
X eine Phenyl-, Benzyl-, (C1-C3J-AIkOXy-, Phenoxygruppe oder eine dieser Gruppen ist, die am aromatischen Kohlenstoff substituiert ist mitR1N-<CH2)p-R2/worin &rgr; 1 oder 2 ist;rI und R2 getrennt sind und jeweils unabhängig Wasserstoff oder (C1-Cg )-Alkylreste sind oder R^ und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidin-, Piperidin- oder Morpholinring bilden oder einen dieser Ringe, der mit (C1-C3)-Alkylresten substituiert ist; Y2 und Y3 zusammengenommen sind undbilden; oder Y2 und Y3 getrennt sind, wobei Y2 OH ist und- 16 --(CH2)."ist, no, 1, 2 oder 3 ist;m 0, 1, 2, 3 oder 4 ist;Q S oder CH=CH ist undX1 Wasserstoff, ein (C1-C3)-Alkyl-, (C1-C3J-AIkOXy- oder Halogenrest ist;mit einem Überschuß eines Hydridreduktionsmittels in einem reaktionsinerten Lösungsmittel bei etwa -78°C bis etwa 0°C etwa 15 Minuten bis etwa 24 Stunden.
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