CZ390792A3 - Precursors of medicaments based on esters of phenolic 2-piperidino-1-alkanols, process of their preparation, intermediates and use - Google Patents
Precursors of medicaments based on esters of phenolic 2-piperidino-1-alkanols, process of their preparation, intermediates and use Download PDFInfo
- Publication number
- CZ390792A3 CZ390792A3 CS923907A CS390792A CZ390792A3 CZ 390792 A3 CZ390792 A3 CZ 390792A3 CS 923907 A CS923907 A CS 923907A CS 390792 A CS390792 A CS 390792A CZ 390792 A3 CZ390792 A3 CZ 390792A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- compound
- hydrogen
- phenyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
- C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
- C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
- C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
- C07D451/06—Oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Prekurzory léčiv alkanolů, způsob na bázi jejich
esterů fenolických 2-piperidin-lpřípravy, meziprodukty a použití^
Oblast techniky
Vynález se týká prekurzoru léčiv na bázi esterů fenolických 2-piperidin-l-alkanolů, které budou v popisu vynálezu označeny obecnými vzorci I a II, dále způsobů přípravy těchto sloučenin, farmaceutických prostředků obsahujících tyto sloučeniny a použití těchto látek pro léčení mrtvice, traumatických poškození srdce nebo degenerativních onemocnění centrálního nervového systému (CNS), přičemž do rozsahu vynálezu rovněž náleží ketonové meziprodukty dále uvedených obecných vzorců III a IV, které se používají při syntetické přípravě uvedených sloučenin.
Dosavadní stav techniky
Fenolické sloučeniny, od kterých jsou sloučeniny podle uvedeného vynálezu odvozeny, jsou popsány v mezinárodních patentových přihláškách PCT, která byly zveřejněny pod čísly VO 90/14087 a VO 90/14088, obě publikované 29.listopadu 1990, přičemž autorem těchto patentových přihlášek je stejný autor jako u předmětného vynálezu a uvedené citace slouží pouze jako odkazové materiály. Tyto fenolické sloučeniny mají následující obecné vzorce A a B :
R
ve kterých znamenají :
A a B v případě, že jsou samostatné substituenty A představuje atom vodíku a B hydroxyskupinu, nebo
A a B v případě, že jsou spojené představují atom kyslíku a tvoří tudíž karbonylovou skupinu, a
R, Ε, Y a Y3 mají význam uvedený dále pro odpovídající esterové deriváty sloučenin obecných vzorců I, II, III a IV.
Výše uvedené sloučeniny obecných vzorců A a B, ve kterých skupiny A a B jsou oddělené a tvoří 1-alkanolovou sloučeninu, podobně jako sloučeniny podle uvedeného vynálezu obecných vzorců I a II, všeobecně projevují selektivní antiischemickou účinnost a schopnost blokovat excitační aktivitu aminokyselinových receptorů (to znamená neuroprotektivní účinek) ve velice dobrém rozsahu, přičemž mají současně tyto sloučeniny snížený nebo v podstatě nevýznamný hypotenzní účinek.
Z dosavadního stavu techniky je znám ifenprodil, což je racemická, tak zvaná dl-erythro sloučenina, která má následující obecný vzorec C s naznačeným relativním stereochemickým uspořádáním :
HO
CH2 // '
(C) o které je známo, že projevuje antiischemickou účinnost a schopnost blokovat excitační aktivitu aminokyselinových receptorů; viz. Gotti a kol., J. Pharm. Exp. Therap., v. 247, str. 1211-21 (1988); a Carter a kol., stejná citace str. 1222-32 (1988). V tomto směru je možno uvést rovněž francouzský patent č. 2546166. Rovněž ovšem bylo zjištěno, že uvedená účinnost ifenprodilu není selektivní. Tato sloučenina je na trhu dostupná jako hypotenzívum, přičemž použitelné jsou rovněž i četné blízké analogy této sloučeniny; viz. Carron a kol., patent Spojených států amerických č. 3 509 164; a Carron a kol., Drug Res., v. 21, str. 1992-1999 (1971).
Tak zvané esterové prekurzory léčiv, které všeobecně zlepšují perorální absorpci a jsou hydrolyzovány in vivo za uvolnění účinné složky tohoto esteru, se v lékařské praxi staly v poslední době všeobecně známé a používané. V tomto směru je možno například poukázat na článek : Bundgaará a kol., J. Med. Chem., v. 32, str. 2503-7 (1989), ve kterém jsou popisovány určité esterové prekurzory léčiv následujícího typu :
(léčivo)-O ve kterém znamenají :
Ra a v případě, kdy jsou oddělené, Ra atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, a nižší alkylovou skupinu, nebo
Pl V|
R a R v případě kdy jsou spojené tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, například morfolinový nebo 4-methylpiperazinový kruh.
Podstata vynálezu
Vynález se týká tak zvaných esterových prekurzorů léčiv obecného vzorce I a II :
(Π) ve kterých znamená E skupinu :
Y2
Y3 Y9 nebo (ch2)„
X' nebo Y představuje atom vodíku a Y1 představuje skupinu ,X>
IT
-zO O 9 jestliže Y a Y jsou samostatné, Y představuje
O skupinu OH a Y představuje skupinu :
x1
-(CH2)mY9 představuje skupinu :
(CH2) n je 0, 1, 2 nebo 3, m je 0, 1, 2, 3 nebo 4,
Q znamená síru nebo skupinu CH=CH,
X1 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo atom halogenu, a
Z je kyslík, síra, SO nebo SO2, a farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami odvozenými od těchto sloučenin.
R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku nebo alkinylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku,
X znamená fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, alkoxyskupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, fenoxyskupinu nebo jednu z těchto uvedených skupin substituovanou na aromatickém uhlíku skupinou :
R1 \
N-(CH,)/ “ P
R2 *
jo představuje číslo 1 nebo 2,
2
R a R samostatně každý nezávisle znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo 1 O ; R a R jsou spojené s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, a tvoří pyrrolidinový kruh, piperidinový kruh nebo morfolinový kruh, nebo jeden z výše uvedených kruhů substituovaný alkylovou skupinou obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, přičemž buďto
Y a Y nebo Y a Y jsou spojeny a tvoří skupinu :
nebo Y a γΐ jsou samostatné substituenty a odděleně představují :
Y atom vodíku nebo skupinu OH a Y1 představuje skupinu ;
Mezi uvedené adiční soli s kyselinou je možno zařadit soli s takovými kyselinami jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina dusičná, kyselina methylsulf onová CH^SO-^H, p-methylbenzensulf onová p-CHgCgH^^SOgH, kyselina octová, kyselina maleinová a kyselina citrónová, přičemž ovšem tímto není výčet použitelných kyselin nijak omezen.
Mezi výhodné sloučeniny podle uvedeného vynálezu patří racemické nebo opticky aktivní sloučeniny, ve kterých R znamená methylovou skupinu a které mají relativní stereochemické uspořádání 1S*,2S* :
OH
CH3 které je možno alternativně a se stejným významem znázornit jako :
označované jako relativní stereochemické uspořádání 1R*,2R*, viz. Rigaudy a kol., eds., IUPAC Nonenclature of Organic Chemistry, 1979 Edition, Pergamon Press, New York, 1979, str. 482.
Ve výhodném provedení podle uvedenéhg. vynálezu znamená
X fenylovou skupinu, p-(dimethylaminomethyl)fenylovou i skupinu, p-(diethylaminomethyl)fenylovou skupinu, m-(diethylaminomethyl)fenylovou skupinu, p-(piperidinmethyl)fenylovou skupinu, p-(2-methylpiperidinmethyl)fenylovou skupinu a p-(morfolinmethyl)fenylovou skupinu. Ve výhodném provedení je skupina XCOO na benzenovém kruhu umístěna v poloze para vzhledem k 1-hydroxyalkylovému substituentu.
Vynález se dále týká farmaceutických prostředků obsahujících neuroprotektivní množství sloučeniny obecného vzorce I nebo II a dále použití těchto výše uvedených sloučenin podle vynálezu k léčení mrtvice, traumatického poškození srdce nebo degenerativních onemocnění centrálního nervového systému u lidí, při kterém se léčenému subjektu podává neuroprotektivně účinné množství jedné z výše uvedených sloučenin. Mezi tyto farmaceutické prostředky a postupy léčení nepatří pouze prostředky pro perorální podávání a perorální způsoby léčení, při kterých je obvykle lepší absorpce z intestinálního traktu, ale rovněž i parenterální prostředky a postupy parenterálního podávání těchto prostředků (jako je například intravenózní a intramuskulární podávání). Tyto intaktní esterové prekurzory léčiv rovněž obvykle prochází hematoence.faliti.ckou bariérou a dále jsou schopné po prostoupení touto bariérou se hydrolyzovat v mozkové tkáni. Tímto způsobem vede parenterální podávání (a stejně tak perorální podávání) těchto esterů k požadovanému zvýšení úrovně účinného léčiva v mozku.
Vynález se rovněž týká ketonových prekurzorů výše uvedených 1-alkanolových derivátů podle uvedeného vynálezu, které mají obecné vzorce III a IV :
(III)
(IV) ve kterých mají E, R, X, Y a Y1 stejné významy jako je uvedeno shora.
Ke sloučeninám podle uvedeného vynálezu je třeba poznamenat, že ty sloučeniny obecného vzorce I a II, které představují 1-alkanoly, obsahují asymetrický C-l uhlíkový atom, přičemž ty sloučeniny podle uvedeného vynálezu, u kterých R má jiný význam než atom vodíku, obsahují druhé asymetrické centrum na C-2 uhlíkovém atomu. Podobným způsobem je možno uvést, že ty sloučeniny obecného vzorce III a IV představující 1-alkanony, ve kterých má R jiný význam než atom vodíku, obsahují C-2 asymetrický uhlíkový atom. Pro odborníky pracující v daném oboru, organické chemie je zřejmé, že takovéto sloučeniny je možno rozštěpit na •i optické izomery, které stáčejí rovinu polarizovaného světla ve stejné míře ovšem opačným směrem. Všechny tyto výše uvedené sloučeniny je možno rozštěpit například frakční krystalizací jejich diastereomerních adičních solí s kyselinami připravených za pomoci opticky aktivních kyselin, přičemž alkoholy je možno rovněž účinným způsobem rozštěpit chromatografickou metodou nebo frakční krystalizací esterů získaných reakcí s aktivovanými formami opticky aktivních kyselin nebo s opticky aktivními isokyanáty. Z výše uvedeného je patrné, že rozsah uvedeného vynálezu není možno omezovat pouze na racemické formy uvedených sloučenin.
Postup přípravy sloučenin podle uvedeného vynálezu se provede velice snadno. Podlé výhodného provedení se sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I a II připraví běžnou redukcí za pomoci hydridu, přičemž se vychází z odpovídajících již acylovaných ketonů obecného vzorce III nebo IV. Mezi hydridová redukční činidla, která je možno obvykle použít pro tuto výše uvedenou redukci, je možno zařadit lithiumaluminiumhydrid a borohydrid sodný. Obvykle se při provádění tohoto postupu používá přebytek hydridového redukčního činidla, ovšem aby nenastala redukce esterové skupiny provádí se postup při použití lithiumaluminiumhydridu při nižších teplotách, to znamená například při teplotách v rozmezí od -50 °C do -100 °C, přičemž běžně se pracuje při teplotě okolo -78 °C, což je teplota lázně suchého ledu v acetonu. V každém případě se redukce za použití hydridového redukčního činidla provádí v rozpouštědle, které je inertní vůči prováděné reakci, jako je například tetrahydrofuran v případě použití lithiumaluminiumhydridu a absolutní ethanol^ v případě použití borohydridu sodného. Při použití borohydridu sodného nepředstavuje teplota kritický parametr, přičemž obvykle se výhodně používá teploty v rozmezí od 0 do 30 °C.
V předchozím odstavci a v dále uvedeném textu je použit termín rozpouštědlo inertní vůči prováděné reakci, přičemž tímto termínem se míní jakékoliv rozpouštědlo, které nereaguje s výchozími látkami, s reakčními činidly, s meziprodukty nebo s produkty dané reakce v takové míře, aby došlo k negativnímu ovlivnění výtěžku požadovaného produktu.
K tomuto výhodnému provedení postupu přípravy výše uvedených sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I nebo II je třeba dále uvést, že acylované ketony výše uvedeného obecného vzorce III a IV představující prekurzory sloučenin podle vynálezu se získají acylácí známých ketonových derivátů obecného vzorce A a B, které jsou uvedeny výše, ve kterých substituenty A a B jsou spojené a tvoří karbonylovou skupinu. Tuto acylaci je možno snadno provést pomocí celé řady běžně používaných metod, které jsou dobře známé z oboru organické chemie. V případě, kdy keton obecného vzorce A nebo B obsahuje terciární alifatickou alkoholovou skupinu
O (což je případ, kdy buďto Y nebo Y představují hydroxylovou skupinu), potom tato acylace proběhne potřebným selektivním způsobem a kromě toho je snadno proveditelná, neboř fenolická skupina je o mnoho aktivnější než stericky bráněná terciární alkoholická skupina. Tyto výhodné postupy podle uvedeného vynálezu vychází z kondenzačních metod používaných při syntéze peptidů. Podle jedné z těchto výhodných metod podle vynálezu se do kondenzační reakce uvádí v podstatě ekvivalentní molární množství kyseliny s fenolickým ketonem v přítomnosti v podstatě molárního ekvivalentu l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu. Tato kondenzační reakce se obvykle provádí v rozpouštědle, které je inertní k prováděné reakci, jako je například methylenchlorid, v přítomnosti 10-20 %-ního molárního přebytku terciárního aminu, jako je například
4-dimethylaminopyridin. Teplota nepředstavuje při provádění této reakce důležitý parametr, přičemž obvykle je vhodné použít teploty v rozmezí od 0 do 50 °C a výhodné je použití přibližně teploty okolí (obvykle v rozmezí od asi 17 do asi 27 °C) vzhledem k tomu, že odpadnou náklady na ohřívání nebo chlazení reakční směsi.
V alternativním provedení se sloučeniny obecného vzorce I a II získají přímo acylaci vhodné běžně známé fenolické 1-alkanolové sloučeniny obecného vzorce A nebo B, ve kterých jsou substituenty A a B samostatné a představují A atom vodíku a B hydroxyskupinu. Ovšem v případě, kdy je 1-alkanol již k dispozici v rozštěpené formě, je možno jej s výhodou použít k přípravě opticky aktivních forem výše uvedených esterů.
Uvedené ketonové prekurzory a 1-alkanolové prekurzory obecného vzorce A a B, které byly uvedeny výše, jsou popisovány v již uvedené publikované mezinárodní patentové přihlášce PCT č. VO 90/14087. V případě výše uvedených ketonů, u kterých je fenolová skupina chráněna se chránící skupina odstraní stejnými metodami jako je uvedeno v této publikaci v souvislosti s odstraňováním chránící skupiny z 1-alkanolových derivátů s chráněnou fenolovou skupinou. Tato metoda, při které se odstraňuje chránící skupina, je rovněž konkrétně popisována v dále uvedených Přípravách.
Uvedená antiischemická účinnost a schopnost těchto esterových prekurzorů léčiv blokovat excitační aminokyselinové receptory charakteristická^pro tyto sloučeniny pochází ze studií s odpovídajícími fenolickými 1-alkanolovými sloučeninami (to znamená sloučeninami výše uvedených obecných vzorců A a B, ve kterých jsou substituenty A a B samostatné a představují A atom vodíku a B hydroxyskupinu). Tyto biologické metody jsou podrobně uvedeny v publikacích podle dosavadního stavu techniky, které byly zmiňovány výše, viz. publikace Gotti a kol., a Carter a kol., a publikované mezinárodní patentová přihláška PCT VO 90/14088 stejného autora jako předmětného vynálezu.
Esterové prekurzory léčiv podle uvedeného vynálezu se dávkují v hmotnostních úrovních, které jsou ekvivalentní hmotnostním hladinám plně aktivních fenolových forem, jak je uvedeno v publikované mezinárodní patentové přihlášce VO 90/14088, citované výše. Například je možno uvést, že v případě 10 miligramové dávky fenolu o molekulové hmotnosti 327 bude množství esterového prekurzoru léčiva o molekulové hmotnosti 516 následující :
516 miligramů x - = 15,8 miligramu .
327
Esterové prekurzory léčiv podle uvedeného vynálezu je možno formulovat do formy perorálních nebo parenterálních dávkových prostředků běžně známými metodami, které se používají pro přípravu odpovídajících fenolových sloučenin, jak je to popisováno v publikované mezinárodní patentové přihlášce PCT VO 90/14088 stejného autora jako u předmětného vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Sloučeniny podle uvedeného vynálezu, postup jejich přípravy a meziprodukty používané při tomto postupu jsou ilustrovány v následujících příkladech, které jsou zde uvedeny pouze z ilustrativních důvodů, přičemž nijak neomezují rozsah tohoto vynálezu.
Všechny reakce prováděné v nevodném prostředí byly uskutečňovány pod atmosférou dusíku, což je v těchto případech výhodné a kromě toho je možno dosáhnout maximálního výtěžku. Všechna rozpouštědla/ředidla byla sušena standardními publikovanými metodami nebo byla již získána v předem sušeném stavu. Při provádění všech uvedených reakcí bylo míchání prováděno buďto magnetickým způsobem nebo mechanickým způsobem. Hodnoty NMR spekter byly zaznamenány při 300 MHz, přičemž jsou uvedeny v ppm. Při provádění NMR analýzy bylo jako rozpouštědla použito CDCI3, pokud není výslovně uvedeno jinak.
Příklad 1
Postup přípravy 2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidin)-1-(4-(4(morf olinmethyl) benzoyloxy) fenyl) - 1-propanonu.
Při provádění postupu podle tohoto příkladu byl ke směsi obsahující 4-(morfolinmethyl)benzoovou kyselinu (v množství 3,17 gramu, což představuje 12,3 mmolu),
1-(4-hydroxyfenyl)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidin)-1propanon (v množství 4,0 gramy, což představuje 12,29 mmolu) a hydrochlorid l-ethyl-3-(3-dimethylaminoprppyl)karbodiimidu (v množství 2,36 gramu, což představuje 12,31 mmolu) v methylenchloridu (75 mililitrů), přidán
4-dimethylaminopyridin (v množství 1,88 gramu, což představuje 15,39 mmolu). Takto získaná heterogenní směs byla potom promíchávána po dobu přes noc pod atmosférou dusíku a při teplotě okolí. Vzniklá reakční směs byla potom promyta nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu (dva podíly po 50 mililitrech), potom byl tento produkt usušen filtrací přes filtrační papír pro oddělování fází a zkoncentrován na sklovitou pevnou látku žlutého zabarvení. Triturací s etherem a hexanem byl připraven světle žlutý produkt žlutého zabarvení (výtěžek 5,17 gramu, což je 80 %), přičemž tento produkt bylo možno použít pro další reakci bez dalšího přečišfování. Vzorek tohoto produktu byl rekrystalován ze směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu, přičemž byl získán produkt o následujících charakteristikách :
Teplota tání : 126 | - 126,5 | •c. |
NMR (CDC13) : | ||
8,22 (d, J=8,6 Hz, | 2H) , | 8,13 |
7,47 (t, J=7,3 Hz, | 4H) , | 7,34 |
4,13 (q, J=6,6 Hz, | 1H) , | 3,70 |
3,57 (s, 2H), | 2,97 | |
2,67 - 2,60 (m, 2H) | 2,44 | |
2,18 - 1,98 (m, 2H) | > | 1,78 |
1,31 (d, 1=6,6 Hz, | 3H) . | |
IR (KBr) : | ||
3270, 2960, 2942, | 2912, | 2830, |
1596, 1390, 1273, | 1199. | |
Analýza pro ^32^36^2θ5 : | ||
vypočteno : 72,70 | % C | 6,86 % |
nalezeno : 72,42 | % C | 6,65 % |
(d, J=7,8 Hz, 2H),
- 7,19 (m, 5H), (t, J=4,4 Hz,4H),
- 2,79 (m, 2H), (t, J=4,5 Hz, 4H),
- 1,67 (m, 3H) ,
2821, 1743, 1682,
H 5^30 % N
H 5,25 % N.
Podobným způsobem jako je uvedeno shora byly i další fenolketony získané postupem podle dále uvedené Přípravy převedeny na následující sloučeniny :
2-(4-benzyl-4-hydroxypiperidin)-1-(4-(4-(morfolinmethyl)benzoyloxy)fenyl)-1-propanon, a
2-(4-(4-chlorfenyl)-4-hydroxypiperidin)-1-(4-(4(morfolinmethyl)benzoyloxy)fenyl)-1-propanon.
Příklad 2
Postup přípravy racemického (1S*,2S*)- a (IR*, 2S*)-2-(4hydroxy-4-fenylpiperidin)-1-(4-(4-(morfolinmethyl)benzoyloxy)fenyl)-1-propanolu.
Podle tohoto příkladu byl borohydrid sodný (v množství 0,39 gramu, což představuje 10,3 mmolu) částečně rozpuštěn v absolutním ethanolu (25 mililitrů) a potom byl prudce ochlazen na teplotu 0 °C a k tomuto podílu byl potom přidán ledově chladný ethanolický roztok (50 mililitrů) ketonového produktu, který byl získán postupem podle předchozího příkladu a jehož název je uveden v záhlaví tohoto příkladu (v množství 5,0 gramů, což představuje 9,46 mmolu), přičemž tento přídavek byl proveden během 2 minut. Takto získaná reakční směs byla promíchávána při teplotě 0 °C po dobu přes noc a potom bylá rychle ochlazena ledovou kyselinou octovou (6 mililitrů). Těkavé podíly byly z této reakční směsi odstraněny oddestilováním za použití vakua, přičemž teplota nádoby byla udržována na teplotě 0 'C nebo pod touto teplotou. Takto získaný zbytkový podíl byl potom zpracován mžikovou chromatografickou metodou na silikagelu (kolona 5,2 x 15,2 centimetrů, eluční činidlo ethylacetát/hexan, gradientová eluce). Tímto způsobem nebyl získán žádný produkt. Pokračující elucí za pomoci gradientově eluce s elučním činidlem methanol/ethylacetát bylo získáno 2,90 gramu výše uvedeného (S*,S*)-produktu uvedeného v záhlaví tohoto příkladu, který byl rekrystalován ze ethanolu, čímž bylo získáno 1,8 gramu vyčištěného (S*,S*)-produktu uvedeného v záhlaví tohoto příkladu.
Teplota tání : 172 - 173 °C.
NMR (CDC13) :
8,17 | (d, | J=8,3 Hz, 2H), | 7,56 | - 7,25 (m, 9H) | » |
7,20 | (d, | J=8,5 Hz, 2H), | 4,33 | (d, J=9,7 Hz, | 1H) |
3,73 | (t, | J=4,6 Hz, 4H), | 3,59 | (s, 2H), | |
3,11 | (dt, | J=l,7, 11,6 Hz, 1H), | 2,76 | - 2,59 (m, 4H) | » |
2,47 | (t, | J=4,5 Hz, 4H), | 2,31 | - 2,07 (m, 3H) | » |
1,85 | (br | d, J=13,2 Hz, 3H), | 0,89 | (d, J=6,7 Hz, | 3H) |
IR (KBr) : 3452, 3245, 1194, 1114, | 2970, 1075, | 2930, 797, | 2893, 758. | 1730, | 1273, 1262, |
Analýza pro vypočteno : | C32H3í 72,43 | lN2°5 : % C | 7,22 % | H | 5,28 % N |
nalezeno : | 72,58 | % C | 6,95 % | H | 5,26 % N. |
Pokračující gradientovou elucí za pomoci směsi methanol/ethylacetát jako elučniho činidla bylo získáno 1,71 gramu (R*,S*)-produktu uvedeného v záhlaví tohoto příkladu ve formě acetátové soli této sloučeniny. Tento produkt byl potom v dalším postupu přečištěn rekrystalováním ze směsi ethanol/ether, čímž byla získána vyčištěná forma tohoto (R*,S*)-produktu uvedeného v záhlaví tohoto příkladu ve formě bílého prášku.
Výtěžek : 0,60 gramu.
Teplota tání : 164 - 165 °C.
NMR | (DMSO-dg) : | |||
8,10 | (d, J=8,2 Hz, 2H), | 7,54 | (d, J=8,2 Hz, | 2H) , |
7,45 | (t, J=7,4 Hz, 4H) , | 7,31 | (t, J=7,5 Hz, | 2H) , |
7,21 | (d, J=8,3 Hz, 3H), | 5,82 | (br s, 4H), | |
4,91 | (d, J= 4,1 Hz, 1H) . | 3,59 | (t, J= 4,6 Hz, | , 4H) |
3,01 | - 2,71 (m, 6H), | 2,50 | (m, 4H), | |
2,20 | - 1,80 (m společně | s s při 1, ! | 90 ppm, 5H), | |
1,64 | - 1,60 (m, 2H), | 1,01 | (d, J=6,6 Hz, | 3H) . |
IR (KBr) : |
2961, 2856, | 2820, 1733, | 1268, | 1201 | , 1071. |
Analýza pro | C32H38N2°5 : | |||
vypočteno : | 69,13 % C | 7,17 % | H | 4,74 % N |
nalezeno : | 70,39 % C | 6,85 % | H | 4,86 % N. |
Stejným | způsobem jako | je uvedeno | shora byly další |
produkty získané podle předchozího příkladu převedeny na následující sloučeniny :
(1S*,2S*)- a (IR*, 2S*)-2-(4-benzyl-4-hydroxypiperidin)-1-(4-(4 - (morfolinmethyl)benzoyloxy)fenyl)1-propanol, a (1S*,2S*)- a (IR*, 2S*)-2-(4-(4-chlorfenyl)-4hydroxypiperidin)-1-(4- (4-(morfolinmethyl)benzoyloxy)fenyl)-1-propanol.
Příklad 3
Postup přípravy 1-(4-(4-(diethylaminomethyl)benzoyloxy)fenyl) -2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidin)-1-propanonu.
Podle tohoto příkladu byla provedena kondenzační reakce s kyselinou 4-diethylaminomethylbenzoovou a 1-(4-hydroxyfenyl)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidin)-1propanonem v podstatě stejným způsobem jako v postupu podle příkladu 1. Získaný surový produkt byl potom zpracován etherem a hexanem za současného promíchávání reakční směsi, přičemž výsledkem byl krémovitý bílý produkt (získaný s výtěžkem 73 %) v dostatečně čistém stavu, takže jej bylo možno použít pro redukční stupeň. Vzorek tohoto produktu byl potom rekrystalován ze směsi ether/hexan, čímž byl získán bílý práškový produkt o následujících charakteristikách :
Teplota tání : 106 | - 107 °C. | |||
NMR (CDC13) : | ||||
8,25 (d, J=8,8 Hz, | 2H) , | 8,15 | (d, J=8,3 | Hz, 2H), |
7,51 (t, J=7,2 Hz, | 4H) , | 7,38 | - 7,22 (m, | 5H) , |
4,16 (q, J=6,7 Hz, | 1H) , | 3,66 | (s, 2H), | |
2,96 - 2,81 (m, 2H) | 2,71 | - 2,67 (m, | 2H) , | |
2,55 (q, J=7,l Hz, | 4H) , | 2,22 | - 2,00 (m, | 3H) , |
1,82 - 1,69 (m, 2H) | » | 1,35 | (d, J=6,7 | Hz, 3H), |
1,07 (t, J=7,l Hz, | 6H) . | |||
IR (KBr) : | ||||
3452, 2969, 2935, | 2833, | 1738, | 1681, 1264, 1198 | |
1164, 1064. | ||||
Analýza pro ^32^38^2θ4 ’ | ||||
vypočteno : 74,68 | % C | 7,44 % | H 5,44 | % N |
nalezeno : 74,34 | % C | 7,28 % | H 5,49 | % N. |
Podobným způsobem jako je uvedeno shora byly i další fenolketonové sloučeniny získané postupem podle dále uvedené
Přípravy převedeny na následující sloučeniny :
1- (4-(4-(diethylaminomethyl)benzoyloxy)fenyl)-2-(3( fenylthio)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-yl)- l^propanon,
2- (3-(4-chlorfenylthio)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-yl)1-(4-(4-(diethylaminomethyl)benzoyloxy)fenyl)-1-propanon,
1- (4-(4-(diethylaminomethyl)benzoyloxy)fenyl)-2-(3(2-thienylthio)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-yl)-1-propanon,
2- (3-benzyl-3-hydroxy-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-yl)1-(4-(4-(diethylaminoethyl)benzoyloxy)fenyl)-1-propanon, a
2-(3-hydroxy-3-fenyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-yl)1- (4-(4-(diethylaminoethyl)benzoyloxy)fenyl)-1-propanon.
Příklad 4
Postup přípravy racemického (1S*,2S*)- a (IR*, 2S*)-1-(4(4-(diethylaminomethyl)benzoyloxy)fenyl)-2-(4-hydroxy-4fenylpiperidin)-1-propanolu.
Při provádění postupu podle tohoto příkladu byl produkt získaný postupem podle předchozího příkladu a uvedený v záhlaví tohoto příkladu redukován borohydridem sodným, což bylo provedeno stejným způsobem jako v příkladu 2. Získaný produkt byl přečištěn v chromatografické koloně naplněné silikagelem a potom byl rekrystalován,, přičemž nejdříve byl získán (1S*,1S*)-produkt uvedený v záhlaví tohoto příkladu v množství 0,28 gramu, což představuje 28 %, o následujících charakteristikách :
Teplota tání : 174 - 175 °C (ethanol).
NMR (CDC13)
8,14 | (d, J=8 | ,2 Hz, | 2H) , | 7,50 | (t, | J=8,3 | Hz, | 4H) , |
7,43 | - 7,35 | (m, 4H) | » | 7,27 | (ΐ, | J=7,2 | Hz, | 1H) , |
7,18 | (d, J=8 | ,5 Hz, | 2H) , | 4,31 | (d, | J=9,7 | Hz, | 1H) , |
3,64 | (s, 2H) | 3,08 | (t, | J=10,6 | Hz | , 1H) | ||
2,72 | - 2,60 | (tn, 4H) | 2,53 | (q, | J=7,l | Hz, | 4H) , | |
2,27 | - 2,05 | (m, 2H) | » | 1,92 | (br | s, 1H) | » | |
1,82 | (br d, | J=13,2 | Hz, 2H), | 1,05 | (t. | J=7,l | Hz, | 6H) , |
0,87 | (d, J=6 | ,6 Hz, | 3H) . |
IR (KBr) : 3399, 2973, 1078. | 2947, | 1727, | 1610, | 1271 , | 1258, | 1202, | |
Analýza pro | C32H4C | ,N20 : | |||||
vypočteno : | 74,39 | % C | 7,80 | % | H | 5,42 % | N |
nalezeno : | 74,31 | % c | 7,76 | % | H | 5,38 % | N. |
Druhým izolovaným produktem byl (IR*,1S*)-produkt uvedený v záhlaví tohoto příkladu ve formě své acetátové soli (získaný ve výtěžku 0,119 gramu, což představuje 11 %) který měl následující charakteristiky :
Teplota tání : 148 - 150 °C (ethanol.
NMR (CDC13) :
8,14 (d, J=8 | ,3 Hz, 2H), | 7,52 | - 7,27 | (m, 10H), | |
7,18 (d, J=8 | ,6 Hz, 4H), | 5,45 | (dd, J | =2,4 Hz, IH) | > |
3,69 (s, 2H) | 3,50 | (br d, | J=ll,6 Hz, | IH) | |
3,27 - 3,22 | (m, 2H), | 3,12 | - 3,03 | (m, 2H), | |
2,57 (q, J= | 7,1 Hz, 4H), | 2,50 | - 2,39 | (m, 2H), | |
2,04 (s, 3H) | 1,87 | (br t, | J=13,6 Hz, | 2H) | |
1,10 - 1,05 | (m, 9H). | ||||
IR (KBr) : | |||||
3167, 2967, | 2962, 1737, | 1257, | 1205, | 1172, 1071 | • |
Analýza pro | C32H40N2°4 · | ^2»4θ2 | |||
vypočteno : | 70,81 % C | 7,69 % | H | 4,86 % N | |
nalezeno : | 70,72 % C | 7,64 % | H | 4,82 % N. |
Hydrochloridová sůl (1S*,2S*)-produktu uvedeného v záhlaví tohoto příkladu byla získána rekrystalizací ze směsi ethanol/ether, přičemž tento produkt měl následující charakteristiky :
Teplota tání | : 180 - 184 °C | • | ||
Analýza pro | C32H40N2°4 · | 2HC1 | . 0.5 | H20 : |
vypočteno : | 64,20 % C | 7,24 | % H | 4,61 % N |
nalezeno : | 64,02 % C | 7,29 | % H | 4,42 % N. |
Stej ným | způsobem jako | bylo | shora | uvedeno byly i |
ostatní produkty získané podle předchozího příkladu převedeny na následující sloučeniny :
(1S*,2S*)- a (IR*, 2S*)-1-(4-(4-(diethylaminomethyl) benzoyloxy)fenyl)-2-(3-(fenylthío)-8-azabicyklo[3.2.l]okt8-yl)-1-propanol, (1S*,2S*)- a (IR*, 2S*)-2-(3-(4-chlorfenylthio)8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-yl)-1-(4-(4-diethylaminomethyl) benzoyloxy)fenyl-1-propanol, (1S*,2S*)- a (IR*, 2S*)-1-(4-(4-(diethylaminomethyl)benzoyloxy)fenyl)-2-(2-(thienylthio)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-yl)-1-propanol, (1S*,2S*)- a (IR*, 2S*)-2-(3-benzyl-3-hydroxy8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-yl)-1-(4-(4-(diethylaminoethyl) benzoyloxy)fenyl)-1-propanol, a (1S*,2S*)- a (IR*, 2S*)-2-(3-hydroxy-3-fenyl 8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-yl)-1-(4-(4-(diethylaminoethyl) benzoyloxy)fenyl)-1-propanol.
Příklady 5-10
Podle těchto provedení bylo použito stejného postupu jako je postup podle příkladu 1, přičemž použitá
4-(morfolinmethyl)benzoová kyselina byla nahražena ekvivalentním množstvím benzoové kyseliny nebo vhodné | substituované benzoové kyseliny, á podle těchto postupů byly získány následující sloučeniny.
Příklad 5
2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidin)-1-(4-(4-((1,l-dimethylethyl)aminomethyl)benzoyloxy)fenyl)-1-propanon.
Teplota tání : 156 °C (hexanová triturace, výtěžek 47 %) .
Příklad 6
1- (4-(benzoyloxy)fenyl)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidin)-1propanon.
Příklad 7
2- (4-hydroxy-4-fenylpiperidin)-1-(4-(4-(piperidinmethyl)benzoyloxy)fenyl)-1-propanon.
Příklad 8
2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidin)-1-(4-(4-(2-methylpiperidinmethyl)benzoyloxy)fenyl)-1-propanon.
Příklad 9
2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidin)-1-(4-(4-(dimethylaminomethyl)benzoyloxy)fenyl)-1-propanon.
Příklad 10
1-(4-(3-(diethylaminomethyl)benzoyloxy)fenyl)-2-(4-hydroxy4-fenylpiperidin)-1-propanon.
Příklad 11
Postup přípravy racemického (IS*,2S*)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidin)-1-(4-(4-((1,1-dimethylethyl)aminomethyl)benzoyloxy)fenyl)-1-propanolu.
Podle tohoto provedení byl lithiumaluminiumhydrid (v množství 0,08 gramu, což představuje 2,11 mmolů) suspendován /-30^W23^52 v suchém tetrahydrofuranu (v množství 12 mililitrů) a potom byla tato suspenze prudce ochlazena na teplotu -78 °C.
V další fázi postupu byl k této ochlazené suspenzi přidán čistý ketonový produkt připravený postupem podle příkladu 5 (v množství 0,44 gramu, což představuje 0,86 mmoiu), přičemž podíl tohoto produktu byl přidán celý najednou, a potom následovalo promíchávání takto připravené směsi při uvedené teplotě -78 °C po dobu 1 hodiny. Reakční směs přešla do gelovitého stavu a dále byla zředěna tetrahydrofuranem (10 mililitrů) a kyselinou octovou (0,48 mililitru, což představuje 8,4 mmoiu). Použité rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a zbytek byl zpracován mžikovou chromatografickou metodou v koloně naplněné silikagelem (rozměry 2,54 x 15,2 centimetrů, eluční činidlo 30 % ethylacetát/hexan). Při gradientově eluci s elučním činidlem ethylacetát/hexan nebyl získán žádný produkt. Při pokračující eluci za pomoci elučního činidla methanol/ethylacetát byl získán produkt ve formě acetátové soli. Tento pevný produkt byl potom suspendován v ethylacetátu a intenzivně protřepáván společně s přídavkem nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vzniklé fáze byly rozděleny, přičemž vodná vrstva byla extrahována dvakrát ethylesterem kyseliny octové. Organické vrstvy byly spojeny, přičemž tento spojený podíl byl usušen síranem vápenatým a zkoncentrován. Zbytek byl rekrystalován z methanolu, čímž byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví tohoto příkladu ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek : 30 miligramů, což je 6,7 %.
Teplota tání : 195 - 197 C.
NMR (CDC13) :
8,15 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,48 - 7,24 (m, 5H),
7,53 (t, J=7Hz, 4H), 7,20 (d, J=8,5 Hz, 2H),
4,34 (d, J=9,5 Hz, 1H), 3,85 (s, 2H),
3,13 (dlouhý pás spojeného t, J=10,5 Hz, 1H),
2,86 - 2,61 (m, 4H),
2.38 - 2,09 (sym m, 2H), 1,88 (br d, J = 13,5 Hz, 2H) ,
1.38 (malá nečistota), 1,26 (s, 1H),
0,90 (d, J=6,5 Hz, 3H).
Jeden hydroxylový proton nebyl zjištěn.
Analýza pro ^32^40^2θ4 ’ vypočteno : 74,39 % C 7,80 % H 5,42 % N nalezeno : 73,98 % C 7,80 % H 5,18 % N.
Příklady 12-16
Při provádění postupů podle těchto příkladů bylo použito stejných metod redukce ketonu jako je uvedeno v předchozích příkladech, přičemž ketony získané v předchozích příkladech 6-10 byly tímto způsobem převedeny na následující racemické sloučeniny :
Příklad 12a (lS*,2S*)-l-(4-(benzoyloxy)fenyl)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidin)-1-propanol;
Výtěžek : 38 %.
Teplota tání : 166 eC (z ethanolu).
Příklad 12b (IR* , 2S.* )-1-(4- (benzoy loxy) fenyl) -2 - (4-hydroxy-4-fenylpiperidin)-1-propanol;
Výtěžek : 17 %.
Teplota tání : 188 - 191 ’C (z ethanolu).
Příklad 13a (1S*,2S*)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidin)-1-(4-(4(piperidinmethyl)benzoyloxy)fenyl)-1-propanol;
Výtěžek : 29 %.
Teplota tání : 175°C (za rozkladu) (z ethylacetátu).
Příklad 13b (IR* ,2S*)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidin)-1-(4-(4(piperidinmethyl)benzoyloxy)fenyl)-1-propanol;
Výtěžek : 15 %.
Teplota tání : 167°C (za rozkladu) (z ethylacetátu).
Příklad 14a (1S *,2S *)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidin)-1-(4-(4(2-methylpiperidinmethyl)benzoyloxy)fenyl)-1-propanol; Výtěžek : 37 %.
Teplota tání : 179°C (za rozkladu) (z ethylacetátu).
Příklad 14b (IR*,2S*)- 2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidin)-1-(4-(4(2-methylpiperidinmethyl)benzoyloxy)fenyl)-1-propanol; Výtěžek : 16 %.
Teplota tání : 160°C (za rozkladu) (z ethylacetátu).
Příklad 15a (1S*,2S*)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidin)-1-(4-(4(2-dimethylaminomethyl)benzoyloxy)fenyl)-1-propanol; Výtěžek : 7 %.
Teplota tání : 195 - 198’C (za rozkladu) (z methanolu)
Příklad 15b (lR*,2S*)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidin)-1-(4-(4(2-dimethylaminomethyl)benzoyloxy)fenyl)-1-propanol;
Výtěžek : 26 %.
Teplota tání : 162 - 182°C (za rozkladu) (z ethylacetátu).
Příklad 16 (IS*,2S*)-1 -(4-(3-(diethylaminomethyl)benzoyloxy)fenyl)2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidin)-1-propanol;
Výtěžek : 14 %.
Teplota tání : 119 - 123°C (z methylcyklohexanu).
Příklad 17
Postup přípravy racemického (IS*,2S*)-1-(4-(4-(diethylaminomethyl)benzoyloxy)fenyl)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidin)-1-propanolu.
Podle tohoto provedení byly karbonyldiimidazol (v množství 0,25 gramu, což představuje 1,54 mmolu) a hydrochlorid racemického (IS*,2S*)-1-(4-hydroxyfenyl)2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidin)-1-propanolu (v množství 0,37 gramu, což představuje 1,52 mmolu; viz. mezinárodní publikovaná patentová přihláška VO 90/14088, autor Chenard, příklad 38 na str. 42) společně promíchávány po dobu 1 hodiny při teplotě okolí. Potom byla k této reakční směsi přidána 4-(diethylaminomethyl)benzoová kyselina (v množství 0,50 gramu, což představuje 1,53 mmolu) a takto připravená reakční směs byla promíchávána po dobu přes noc. Potom byla tato reakční směs promyta nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného NaHCO^, vodou a solankou, načež byl tento podíl sušen za pomoci síranu hořečnatého MgSO^ a zkoncentrován, čímž byla získána bílá pevné látka (v množství 0,41 gramu). Z hodnot 3H NMR (CDClg) bylo patrné, že se jedná o směs kyseliny, požadovaného monoesteru a nežádoucího diesterifikovaného materiálu. Tento produkt byl potom přečištěn mžikovou chromatografickou metodou na z* silikagelu (kolona 2,5 x 15,2 centimetru; k eluováni použito gradientově eluční činidlo ethylacetát/hexan), čímž bylo získáno 100 miligramů surového produktu uvedeného v záhlaví tohoto příkladu ve formě bezbarvého oleje. Tento materiál byl potom rekrystalován z ethanolu, čímž byl získán vyčištěný produkt uvedený v záhlaví (v množství 33 miligramů, což představuje 4,2 %), který měl stejné vlastnosti jako tomu bylo u (IS* , 2ÍS*)-produktu uvedeného v záhlaví příkladu 4.
Stejným způsobem jako je uvedeno výše byly enantiomerní (1S,2S)- a (IR,2R)-1-(4-hydroxyfenyl)- 2-(4hydroxy-4-fenylpiperidin)-1-propanoly (viz. publikovaná mezinárodní patentová přihláška VO 90/14088, příklad 78 na str. 47) převedeny na odpovídající 4-(diethylaminomethyl)benzoátové estery.
Příprava
Postup přípravy 1-(4-hydroxyfenyl)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidin)-1-propanonu.
Podle tohoto provedení byl 1-(4-(triisopropylsilyloxy)fenyl)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidin)-1-propanon (viz. publikovaná mezinárodní patentová přihláška č.
VO 90/14088, příklad 36 na str. 41; v množství 22,0 gramů, což představuje 45,7 mmolu) rozpuštěn v suchém tetrahydrofuranu (500 mililitrů). K takto získanému promíchávanému roztoku byl potom přidán fluorid tetrabutylamonný (v množství 55 mililitrů, což představuje mmolů, ve formě 1 N roztoku v tetrahydrgfuranu), přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách během intervalu 3 minut. Po promíchání tohoto roztoku, které trvalo 1 hodinu, byla získaná reakční směs zkoncentrována a získaný
I koncentrát byl zpracován mžikovou chromatografickou metodou na silikagelu (kolona 7,6 x 15,2 centimetru). Tato kolona byla postupně gradientově promývána směsí ethylacetát/hexan, potom 100 %-ním ethylacetátem, směsí methanolu a ethylacetátu v poměru 1:9a nakonec směsí methanolu a ethylacetátu v poměru 1:5. Frakce obsahující produkt byly potom stripovány, čímž bylo získáno 16,7 gramu (výtěžek 100 %) požadovaného produktu uvedeného v záhlaví tohoto příkladu ve formě světle žluté pevné látky, která byla potom triturována hexanem.
Teplota tání : 95 - 97 °C.
XH NMR (CDC13) δ (ppm) :
8,08 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,48 (d, J=8 Hz, 2H),
7,34 (t, J=8 Hz, 2H),
7,28 - 7,25 (m, 1H postupně zakryto CHCI3 z NMR rozpouštědla),
6,89 (d, J=8,5 Hz, 2H), | 4,15 | (q, J=7 | Hz, | 1H) |
3,0 - 2,65 (m, 4H), | 2,25 | - 2,10 1 | (m, | 2H) , |
1,85 - 1,77 (m, 2H), | 1,35 | (d, J=7 | Hz, | 3H) |
Stejným způsobem jako je uvedeno shora byly i ostatní ketony chráněné triisopropylsilylovou skupinou z uvedené publikované mezinárodní patentové přihlášky VO 90/14088 převedeny na následující nechráněné ketony :
2-(4-benzyl-4-hydroxypiperidino)-1-(4-hydroxyfenyl)-1-propanon,
2-(4-(4-chlorfenyl)-4-(hydroxypiperidin)-1-(4hydroxyfenyl)-1-propanon,
1-(4-hydroxyfenyl)-2-(3-(fenylthio)-8-azabicykloI [3.2.1]okt-8-yl)-1-propanon,
2-(3-(4-chlorfenylthio)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-yl) 1—(4-hydroxyfenyl)-1-propanon,
1- (4-hydroxyfenyl)-2-(3-(2-thienylthio)-8azabicyklo[3.2.1]okt-8-yl)-1-propanon,
2- (3-benzyl-3-hydroxy-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-yl)1-(4-hydroxyfenyl)-1-propanon, a
1-(4-hydroxyfenyl)-2-(3-hydroxy-3-fenyl-8-azabicyklo [3.2.1]okt-8-yl)-1-propanon.
Claims (49)
1 až 6 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku nebo alkinylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku,
A a B jsou spojeny a představují kyslík za vzniku karbonylové skupiny s připojeným atomem uhlíku,
1 O
R1 a Rz jsou spojené s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, a společně tvoří pyrrolidinový kruh, piperidinový kruh nebo morfolinový kruh, nebo jeden z výše uvedených kruhů substituovaný alkylovou skupinou obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, a p znamená číslo 1 nebo 2, v přítomnosti esterifikačního činidla v rozpouštědle, které je inertní k probíhající reakci, při teplotě v rozmezí od asi 0 °C do asi 50 °C po dobu v rozmezí od asi 15 minut do asi 24 hodin.
1 o
RA a R samostatně každý nezávisle znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo i j
R a R jsou spojené s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, a společně tvoří pyrrolidinový kruh, piperidinový kruh nebo morfolinový kruh, nebo jeden z výše uvedených kruhů substituovaný alkylovou skupinou obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,
Y a γΐ jsou spojeny a tvoří skupinu :
nebo Y a Y^ jsou samostatné substituenty a odděleně představují :
Y atom vodíku nebo skupinu -OH a Y^ představuje skupinu :
nebo Y představuje atom vodíku a Y1 představuje skupinu :
n je 0, 1, 2 nebo 3, m j e 0, 1, 2, 3 nebo 4,
Q znamená síru nebo skupinu CH=CH,
X1 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo atom halogenu, a
Z je kyslík, síra, SO nebo S02, s přebytkovým množstvím hydridového redukčního činidla v rozpouštědle, které je inertní vzhledem k prováděné reakci, při teplotě asi -78 °C až asi 0 °C po dobu asi 15 minut až asi 24 hodin.
1 9
R a R samostatně každý nezávisle zn,amená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo
R a R jsou spojené s atomem dusíku, ke kteremu jsou připojeny, a společně tvoří pyrrolidinový kruh, piperidinový kruh nebo morfolinový kruh, nebo jeden z výše uvedených kruhů substituovaný alkylovou skupinou obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,
1 2
1 2
1,1 -dimethylethylovou skupinu, Y představuje skupinu OH a Y znamena fenylovou skupinu.
1 2 R představuje atom vodíku a R znamena
1 9
R znamená atom vodíku a R představuje 1,1-dimethylethylovou skupinu.
1-hydroxyalkylové skupiny.
1 až 6 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku nebo alkinylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku,
X znamená fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, alkoxyskupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, fenoxyskupinu nebo jednu z těchto uvedených skupin substituovanou na aromatickém uhlíku skupinou :
R>
/N—(CH2)p-R2 představuje číslo 1 nebo 2,
R1 a R2 samostatně každý nezávisle znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo r! a R2 jsou spojené s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, a společně tvoří pyrrolidinový kruh, piperidinový kruh nebo morfolinový kruh, nebo jeden z výše uvedených kruhů substituovaný alkylovou skupinou obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,
Y2 a Y2 jsou spojeny a společně tvoří skupinu ;
fY =CH(CH2)n—jp y nebo Y2 a Y2 jsou samostatné substituenty a odděleně představují :
Y2 skupinu OH a Y2 představuje skupinu :
Y9 představuje skupinu :
n je O, 1, 2 nebo 3, ni je O, 1, 2, 3 nebo 4,
Q znamená síru nebo skupinu CH=CH, χΐ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo atom halogenu, a farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami odvozené od těchto sloučenin.
1 2
1 2
1 9
1,1-dimethylethylovou skupinu.
1 9
1 o
RÁ a R-6 samostatně každý nezávisle znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo
R3 a R2 jsou spojené s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, a společně tvoří pyrrolidinový k/ruh, piper idinový kruh nebo morfolinový kruh, nebo jeden z výše uvedených kruhů substituovaný alkylovou skupinou obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,
1. Sloučenina obecného vzorce I :
ve kterém znamená :
R atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku nebo alkinylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku,
X znamená fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, alkoxyskupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, fenoxyskupinu nebo jednu z těchto uvedených skupin substituovanou na aromatickém uhlíku skupinou :
R1 \
N-(CH,)pR2 p představuje číslo 1 nebo 2,
2'm II
Yy představuje skupinu :
’(CH2)r
X1 n je O, 1, 2 nebo 3, m je 0, 1, 2, 3 nebo 4 ,
Q znamená síru nebo skupinu CH=CH, a χΐ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo atom halogenu, vyznačující se tím, že se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce :
ve kterém znamená : E skupiny :
R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku nebo alkinylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku,
A a B jsou spojeny a představují kyslík za vzniku karbonylové skupiny s připojeným atomem uhlíku,
X znamená fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, alkoxyskupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, fenoxyskupinu nebo jednu z těchto uvedených skupin substituovanou na aromatickém uhlíku skupinou :
R1 \
N-(CH2)pR2 β představuje číslo 1 nebo 2,
R a R samostatně každý nezávisle znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo
2'm II
X1 nebo Y představuje atom vodíku a Y^ představuje skupinu .X1 n je 0 , 1, 2 nebo 3, m je 0, 1, 2, 3 nebo 4,
Q znamená síru nebo skupinu CH=CH, χΐ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo atom halogenu, a
Z je kyslík, síra, SO nebo S02.
2* a s a
3. Sloučenina podle nároku 2, ve které X znamená fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou skupinou :
R1 \
N—CH,/
R2
4-chlorfenylthioskupinu.
4. Sloučenina podle nároku 3, ve které skupina je substituována v poloze para vzhledem k umístění 1-hydroxyalkylové skupiny.
5. Sloučenina podle nároku 4, ve které substituenty Y a Y3 jsou oddělené a samostatné.
6. Sloučenina podle nároku 5, ve které X představuje fenylovou skupinu.
7. Sloučenina podle nároku 5, ve které X představuje skupinu :
8. Sloučenina podle nároku 7, ve které R a R jsou
-i o oddělené, přičemž každý substituent R a R samostatně představuje methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, nebo R znamená atom vodíku a R představuje
9 α
Y skupinu OH a Y představuje skupinu :
(CH2) představuje skupinu :
O' o
n je 0, 1, 2 nebo 3, m je 0, 1, 2, 3 nebo 4,
Q znamená síru nebo skupinu CH=CH, a X3 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo atom halogenu, s organickou kyselinou obecného vzorce :
X—COOH ve kterém X znamená fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, alkoxyskupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, fenoxyskupinu nebo jednu z těchto skupin substituovanou na aromatickém uhlíku skupinou :
R1 /N—(CHj)pR2 ve kterém R^ a R^ samostatně každý nezávisle znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo r! a R^ jsou spojené s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, a společně tvoří pyrrolidinový kruh, piperidinový kruh nebo morfolinový kruh, nebo jeden z výše uvedených kruhů substituovaný alkylovou skupinou obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, a β znamená číslo 1 nebo 2, v přítomnosti esterifikačního činidla v rozpouštědle, které je inertní k probíhající reakci, při teplotě v rozmezí od asi 0 °C do asi 50' °C po dobu v rozmezí od asi 15 minut do asi 24 hodin.
9 α nebo Y a Y jsou samostatné substituenty a odděleně představují :
9 3
Y a Y jsou spojeny a společně tvoří skupinu :
:CH(CH2)n
9 9
Y skupinu OH a Y představuje skupinu ;
•(CH2)
9 9 nebo Y a Y jsou samostatné substituenty a oddělené představuj i :
9 3
Y skupinu OH a Y představuje skupinu :
Y^ představuje skupir n je 0, 1, 2 nebo 3, m je 0, 1, 2, 3 nebo 4,
Q znamená síru nebo skupinu CH=CH, a χΐ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo atom halogenu.
9 3 nebo Y a Y jsou samostatné substituenty a odděleně představují :
9 3
Y a Y jsou spojeny a společně tvoří skupinu :
=CH(CH2)n
Q
9 α dohromady tvoří morfolinový kruh, Y znamená skupinu OH a Y představuje fenylovou skupinu.
9 3 a Y a Y jsou oddělené samostatné substituenty.
9. Sloučenina podle nároku 8, ve které R a R představují každý ethylovou skupinu.
10. Sloučenina podle nároku 9, ve které Y představuje atom vodíku a Y1 znamená fenylthioskupinu nebo
11. Sloučenina podle nároku 9, ve které Y představuje atom vodíku a Y1 znamená 2-thienylthioskupinu.
12. Sloučenina podle nároku 9, ve které Y představuje skupinu OH a Y1 znamená fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu.
13. Sloučenina podle nároku 7, ve které R a R společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny dohromady tvoří morfolinový kruh, piperidinový kruh nebo 2-methylpiperidinový kruh.
·*
14. Sloučenina podle nároku 4, ve které X znamená skupinu :
R1 \
15. Sloučenina podle nároku 14, ve které R a R jsou samostatné substituenty, přičemž každý z nich představuje ethylovou skupinu.
16. Sloučenina obecného vzorce II :
(Π) ve kterém znamená : E skupiny :
R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující
17. Sloučenina podle nároku 16, ve které R představuje methylovou skupinu, přičemž má tato sloučenina relativní stereochemické uspořádání 1S*,2S* :
OH
CH3
18.
fenylovou skupinou
Sloučenina podle nároku 17, ve skupinu nebo fenylovou skupinu které X znamená substituovanou
R1 \
/
R2
N—CH219. Sloučenina podle nároku 18, ve které skupina :
je substituována v poloze para vzhledem k umístění
19 ,
R a R jsou spojené s atomem dusíku, ke kteremu jsou připojeny, a společně tvoří pyrrolidinový kruh, piperidinový kruh nebo morfolinový kruh, nebo jeden z výše uvedených kruhů substituovaný alkylovou skupinou obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,
Y a Y jsou spojeny a spolecne tvoři skupinu :
=CH(CH2)n
X1 nebo Y2 a Y3 j představují :
Y2 skupinu OH sou samostatné substituenty a odděleně a Y představuje skupinu :
Y9 představuje skupinu ;
(CH2) (CH2)m η je Ο , 1, 2 nebo 3, m je 0, 1, 2, 3 nebo 4,
Q znamená síru nebo skupinu CH=CH, a χΐ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo atom halogenu, s přebytkovým množstvím hydridového redukčního činidla v rozpouštědle, které je inertní k probíhající reakci, při teplotě v rozmezí od asi -78 “C do asi 0 °C po dobu v rozmezí od asi 15 minut do asi 24 hodin.
19 O
R a R každý představuje methylovou skupinu, Y je skupina OH a Y3 představuje fenylovou skupinu.
20. Sloučenina podle nároku 19, ve které E představuje skupinu :
Y2
Ύ3
21. Sloučenina podle nároku 20, ve které X znamená fenylovou skupinu.
22. Sloučenina podle nároku 21, ve které Y2 α
představuje skupinu OH a Y znamená fenylovou skupinu.
23. Sloučenina podle nároku 20, ve které substituentem X je skupina :
24. Sloučenina podle nároku 23, ve které R a R jsou 1 2 oddělené, přičemž každý ze substituentů R a R samostatně představuje methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, nebo
25. Sloučenina podle nároku 24, ve které substituenty
26. Sloučenina podle nároku 24, ve které substituenty
RA a R každý představuje ethylovou skupinu, Y znamena α skupinu OH a Y znamena fenylovou skupinu.
27. Sloučenina podle nároku 24, ve které substituent
28. Sloučenina podle nároku 23, ve které R a R společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny dohromady tvoří morfolinový kruh, piperidinový kruh nebo 2-methylpiperidinový kruh.
q 9
29. Sloučenina podle nároku 28, ve které R a R společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny
30. Sloučenina podle nároku 28, ve které R a R společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny dohromady tvoří piperidinový kruh, Y znamená skupinu OH a •a
Y představuje fenylovou skupinu.
31. Sloučenina podle nároku 28, ve které R a R společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny dohromady tvoří 2-methylpiperidinový kruh, Y znamená α
skupinu OH a Y představuje fenylovou skupinu.
32. Sloučenina podle nároku 20, ve které substituent X představuje skupinu :
R1
- 32 Y a γΐ jsou spojeny a tvoří skupinu :CH(CH2)n
X1 nebo Y a Y4 jsou samostatné substituenty a odděleně představují :
Y atom vodíku nebo skupinu OH a Y4 představuje skupinu :
(CH2)m-7i
X1 nebo Y představuje atom vodíku a Y1 představuje skupinu :
.X1 n je 0, 1, 2 nebo 3, m je 0, 1, 2, 3 nebo 4,
Q znamená síru nebo skupinu CH=CH,
X1 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo atom halogenu, a
Z je kyslík, síra, SO nebo SO2, a farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami odvozené od těchto sloučenin. _
Ί. Sloučenina podle nároku 1, ve které R představuje methylovou skupinu, přičemž má tato sloučenina relativní
Z* stereochemické uspořádání 1S*,2S* :
OH
33. Sloučenina podle nároku 32. ve které substituenty 1 2
R a R jsou oddělené a samostatně každý představují ethylovou skupinu, Y představuje skupinu OH a Y znamená fenylovou skupinu.
34. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje neuroprotektivní množství sloučeniny podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.
35. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje neuroprotektivní množství sloučeniny podle nároku 16 a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.
36. Sloučenina podle nároku 1 nebo farmaceuticky přijatelná sůl odvozená od této sloučeniny k přípravě léčiva k léčení mrtvice, traumatického poškození mozku nebo degenerativního poškození centrální nervové soustavy u lidí.
37. Sloučenina podle nároku 16 nebo farmaceuticky přijatelná sůl odvozená od této sloučeniny k přípravě léčiva k léčení mrtvice, traumatického poškození mozku nebo degenerativního poškození centrální nervové soustavy u lidí.
/
38. Sloučenina obecného vzorce III :
ve kterém znamená :
R atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku nebo alkinylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku,
X znamená fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, alkoxyskupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, fenoxyskupinu nebo jednu z těchto uvedených skupin substituovanou na aromatickém uhlíku skupinou :
R1
N-(CH2)pR2
P představuje číslo 1 nebo 2,
R3 a R2 samostatně každý nezávisle znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo 1 O
R a R jsou spojené s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, a společně tvoří pyrrolidinový kruh, piperidinový kruh nebo morfolinový kruh, nebo jeden z výše uvedených kruhů substituovaný alkylovou skupinou obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, r?o6d
Y a γΐ jsou spojeny a tvoří skupinu :
=CH(CH2)n nebo Y a γΐ jsou samostatné substituenty a odděleně představuj í :
Y atom vodíku nebo skupinu OH a Y^ představuje skupinu :
-(CH,)
39. Sloučenina obecného vzorce IV :
I (IV) ve kterém znamená ; E skupiny :
,Y2
Ύ3
R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku nebo alkinylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku,
X znamená fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, alkoxyskupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, fenoxyskupinu nebo jednu z těchto uvedených skupin substituovanou na aromatickém uhlíku skupinou :
R>
\
N-(CH,)pR2 jp představuje číslo 1 nebo 2,
40. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I :
ve kterém znamená :
R atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku nebo alkinylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku,
X znamená fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, alkoxyskupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, fenoxyskupinu nebo jednu z těchto uvedených skupin substituovanou na aromatickém uhlíku skupinou :
R>
(CH2)p—
R2 představuje číslo 1 nebo 2, r! a R^ samostatně každý nezávisle znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo
R1 a r2 jsou spojené s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, a společně tvoří pyrrolidinový kruh, piperidinový kruh nebo morfolinový kruh, nebo jeden z výše uvedených kruhů substituovaný alkylovou skupinou obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,
Y a Y1 jsou spojeny a tvoří skupinu :
=CH(CH2)n i·.- -.. · ...
nebo Y a Y3 jsou samostatné substituenty a odděleně představují :
Y atom vodíku nebo skupinu OH a Y1 představuje skupinu :
'(CH,) nebo Y představuje atom vodíku a Y3 představuje skupinu .X1 n je 0, 1, 2 nebo 3, m je 0 , 1, 2, 3 nebo 4,
0 znamená síru nebo skupinu CH=CH,
X1 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo atom halogenu, a
Z je kyslík, síra, SO nebo S02, vyznačující se tiin, že se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce :
ve kterém znamená :
R atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku nebo alkinylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku,
A a B jsou spojené a představují kyslík za vzniku karbonylové skupiny s připojeným atomem uhlíku,
X znamená fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, alkoxyskupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, fenoxyskupinu nebo jednu z těchto uvedených skupin substituovanou na aromatickém uhlíku skupinou :
R1 \
N-(CH,)/ “ P
R2 p představuje číslo 1 nebo 2,
41. Způsob podle nároku 40, vyznačující se tím, že se před tímto postupem provádí stupeň, ve kterém se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce :
ve kterém znamená :
R atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku nebo alkinylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku,
A a B jsou spojené a představují kyslík za vzniku karbonylové skupiny s připojeným atomem uhlíku,
Y a Y3 jsou spojeny a tvoří skupinu :
=CH(CH2)n
Q nebo Y a Y3 jsou samostatné substituenty a odděleně představují :
Y atom vodíku nebo skupinu -OH a Y1 představuje skupinu :
nebo Y představuje atom vodíku a Y1 představuje skupinu :
m je 0, 1, 2, 3 nebo 4,
Q znamená síru nebo skupinu CH=CH, j X3 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo atom halogenu, a
Z je kyslík, síra, SO nebo S02, a organickou kyselinou obecného vzorce :
X—COOH ve kterém X znamená fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, alkoxyskupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, fenoxyskupinu nebo jednu z těchto skupin substituovanou na aromatickém uhlíku skupinou :
R1 \
N-(CH2) / P
R2 z 1 9 ve kterém R a R samostatně každý nezávisle znamenají atom í vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů > uhlíku, nebo
42. Způsob podle nároku 41, vyznačující se tím, že uvedeným esterifikačním činidle je peptidové kondenzační í činidlo.
43. Způsob podle nároku 42, vyznačující se tím, že uvedeným peptidovým kondenzačním činidlem je l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid a kromě toho se při této reakci přidává triethylamin.
44. Způsob podle nároku 43, vyznačující se tím, že uvedeným hydridovým redukčním činidlem je borohydrid sodný.
45. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce II :
ve kterém znamená : E skupiny ;
R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku nebo alkinylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku,
X znamená fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, alkoxyskupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, fenoxyskupinu nebo jednu z těchto uvedených skupin substituovanou na aromatickém uhlíku skupinou :
R1 (CH2)p— R2 p představuje číslo 1 nebo 2,
R a R samostatně každý nezávisle znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo 1 9
R a R jsou spojené s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, a společně tvoří pyrrolidinový kruh, piperidinový kruh nebo morfolinový kruh, nebo jeden z výše uvedených kruhů substituovaný alkylovou skupinou obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,
Y a Y jsou spojeny a společně tvoří skupinu :
=CH(CH2)n
X>
46. Způsob podle nároku 45, vyznačující se tím, že se před tímto postupem provádí stupeň, ve kterém se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce ;
ve kterém znamená : E skupiny :
R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující
47. Způsob podle nároku 46, vyznačující se tím, že uvedeným esterifikačním činidlem je peptidové kondenzační činidlo.
48. Způsob podle nároku 47, vyznačující se tím, že uvedeným peptidovým kondenzačním činidlem je l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid a kromě toho se při této reakci přidává triethylamin.
49. Způsob podle nároku 48, vyznačující se tím, že uvedeným hydridovým redukčním činidlem je borohydrid sodný.
Zastupuje :
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US68727391A | 1991-04-18 | 1991-04-18 | |
PCT/US1992/002131 WO1992018502A1 (en) | 1991-04-18 | 1992-03-24 | Prodrug esters of phenolic 2-piperidino-1-alkanols |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ390792A3 true CZ390792A3 (en) | 1994-04-13 |
Family
ID=24759771
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS923907A CZ390792A3 (en) | 1991-04-18 | 1992-03-24 | Precursors of medicaments based on esters of phenolic 2-piperidino-1-alkanols, process of their preparation, intermediates and use |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US5455250A (cs) |
EP (1) | EP0584192A1 (cs) |
JP (1) | JPH0788355B2 (cs) |
CN (1) | CN1065866A (cs) |
AU (1) | AU654554B2 (cs) |
BR (1) | BR9205893A (cs) |
CA (1) | CA2108557A1 (cs) |
CZ (1) | CZ390792A3 (cs) |
DE (1) | DE9290042U1 (cs) |
FI (1) | FI934566A (cs) |
HU (1) | HUT65836A (cs) |
IE (1) | IE921215A1 (cs) |
IL (1) | IL101546A0 (cs) |
NO (1) | NO933723D0 (cs) |
NZ (1) | NZ242391A (cs) |
PT (1) | PT100394A (cs) |
WO (1) | WO1992018502A1 (cs) |
YU (1) | YU40592A (cs) |
ZA (1) | ZA922811B (cs) |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5594007A (en) * | 1991-04-18 | 1997-01-14 | Pfizer Inc. | Method for treating spinal cord trauma with phenolic 2-piperidino-1-alkanols |
US5436255A (en) * | 1992-07-23 | 1995-07-25 | Pfizer Inc. | Method of treating diseases susceptable to treatment by blocking NMDA-receptors |
US5498610A (en) * | 1992-11-06 | 1996-03-12 | Pfizer Inc. | Neuroprotective indolone and related derivatives |
HUT77520A (hu) * | 1994-08-18 | 1998-05-28 | Pfizer Inc. | Neuroprotektív hatású kromán-4,7-diol- és 1-(4-hidroxifenil)-alkanol-származékok és azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények |
DK0828513T3 (da) | 1995-05-26 | 2004-04-13 | Pfizer | Kombinationspræparater til behandling af parkinsonisme, indeholdende selektive NMDA-antagonister |
TW450807B (en) * | 1995-09-15 | 2001-08-21 | Pfizer | Pharmaceutical compositions for treating tinnitus comprising neuroprotective agents |
US6011042A (en) * | 1997-10-10 | 2000-01-04 | Enzon, Inc. | Acyl polymeric derivatives of aromatic hydroxyl-containing compounds |
US6784200B2 (en) | 2000-10-13 | 2004-08-31 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Bicyclic and tricyclic amines as modulators of chemokine receptor activity |
EP1220840A2 (en) | 1999-10-15 | 2002-07-10 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Bicyclic and tricyclic amines as modulators of chemokine receptor activity |
JP2003512422A (ja) | 1999-10-29 | 2003-04-02 | メルク シャープ エンド ドーム リミテッド | ベンズイミダゾールnmda/nr2bアンタゴニストを使用する疼痛の治療方法 |
US6476041B1 (en) | 1999-10-29 | 2002-11-05 | Merck & Co., Inc. | 1,4 substituted piperidinyl NMDA/NR2B antagonists |
PT1379520E (pt) | 2001-02-23 | 2006-08-31 | Merck & Co Inc | Antagonistas (nao-aril)-heterociclicos n-substituidos de nmda/nr2b |
WO2002080928A1 (en) | 2001-04-03 | 2002-10-17 | Merck & Co., Inc. | N-substituted nonaryl-heterocyclo amidyl nmda/nr2b antagonists |
US8648198B2 (en) | 2011-01-19 | 2014-02-11 | Cold Spring Harbor Laboratory | Phenylethanolamine-based NMDA receptor antagonists |
US11931428B2 (en) | 2019-08-23 | 2024-03-19 | Wake Forest University Health Sciences | Selective hydrogen sulfide probe and uses thereof |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3294804A (en) * | 1961-01-27 | 1966-12-27 | Sterling Drug Inc | 1-(3-hydroxy-3-phenylpropyl)-4-phenyl-4-propionoxy-piperidine |
FR5733M (cs) * | 1966-09-27 | 1968-01-22 | ||
DE3045688A1 (de) * | 1980-12-04 | 1982-07-08 | C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim | Neue 8-arylalkyl-3-phenyl-3-nortropanole, deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
FR2534580A1 (fr) * | 1982-10-13 | 1984-04-20 | Synthelabo | Derives de phenyl-1 piperidino-2 propanol, leur preparation, et medicaments qui les contiennent |
WO1990014087A1 (en) * | 1989-05-17 | 1990-11-29 | Pfizer Inc. | 2-piperidino-1-alkanol derivatives as antiischemic agents |
US5272160A (en) * | 1989-05-17 | 1993-12-21 | Pfizer Inc | 2-piperidino-1-alkanol derivatives as antiischemic agents |
HU222726B1 (hu) * | 1990-02-06 | 2003-09-29 | Pfizer, Inc., | Piperidinszármazékok, eljárás elżállításukra és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények |
KR0163355B1 (ko) * | 1990-05-10 | 1998-12-01 | 알렌 제이. 스피겔 | 신경보호성 인돌론 및 관련 유도체 |
-
1992
- 1992-03-24 JP JP4509961A patent/JPH0788355B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-03-24 DE DE9290042U patent/DE9290042U1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-24 AU AU17839/92A patent/AU654554B2/en not_active Ceased
- 1992-03-24 BR BR9205893A patent/BR9205893A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-03-24 CZ CS923907A patent/CZ390792A3/cs unknown
- 1992-03-24 WO PCT/US1992/002131 patent/WO1992018502A1/en not_active Application Discontinuation
- 1992-03-24 CA CA002108557A patent/CA2108557A1/en not_active Abandoned
- 1992-03-24 HU HU9302928A patent/HUT65836A/hu unknown
- 1992-03-24 US US08/119,122 patent/US5455250A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-03-24 EP EP92911061A patent/EP0584192A1/en not_active Withdrawn
- 1992-04-09 IL IL101546A patent/IL101546A0/xx unknown
- 1992-04-16 CN CN92102845A patent/CN1065866A/zh active Pending
- 1992-04-16 NZ NZ242391A patent/NZ242391A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-04-16 ZA ZA922811A patent/ZA922811B/xx unknown
- 1992-04-16 IE IE121592A patent/IE921215A1/en not_active Application Discontinuation
- 1992-04-16 PT PT100394A patent/PT100394A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-04-17 YU YU40592A patent/YU40592A/sh unknown
-
1993
- 1993-10-15 NO NO1993933723A patent/NO933723D0/no unknown
- 1993-10-15 FI FI934566A patent/FI934566A/fi unknown
-
1995
- 1995-04-07 US US08/418,718 patent/US5696126A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-07 US US08/418,713 patent/US5654302A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IE921215A1 (en) | 1992-10-21 |
ZA922811B (en) | 1993-10-18 |
YU40592A (sh) | 1994-12-28 |
US5654302A (en) | 1997-08-05 |
AU654554B2 (en) | 1994-11-10 |
CN1065866A (zh) | 1992-11-04 |
FI934566A0 (fi) | 1993-10-15 |
US5455250A (en) | 1995-10-03 |
BR9205893A (pt) | 1994-11-08 |
AU1783992A (en) | 1992-11-17 |
WO1992018502A1 (en) | 1992-10-29 |
HUT65836A (en) | 1994-07-28 |
HU9302928D0 (en) | 1993-12-28 |
IL101546A0 (en) | 1992-12-30 |
EP0584192A1 (en) | 1994-03-02 |
NO933723L (no) | 1993-10-15 |
FI934566A (fi) | 1993-10-15 |
CA2108557A1 (en) | 1992-10-19 |
PT100394A (pt) | 1993-06-30 |
NZ242391A (en) | 1993-12-23 |
NO933723D0 (no) | 1993-10-15 |
JPH0788355B2 (ja) | 1995-09-27 |
US5696126A (en) | 1997-12-09 |
DE9290042U1 (de) | 1993-12-16 |
JPH06501022A (ja) | 1994-01-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US7208604B2 (en) | Methods for the synthesis of alfentanil, sufentanil, and remifentanil | |
CZ390792A3 (en) | Precursors of medicaments based on esters of phenolic 2-piperidino-1-alkanols, process of their preparation, intermediates and use | |
EP0223403A2 (en) | Piperidine derivative, its preparation, and its use as medicament | |
CA2309434A1 (en) | New 4-arylpiperidine derivatives for the treatment of pruritus | |
EP0515240A1 (fr) | Nouveaux composés N-alkylènepipéridino et leurs énantiomères, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
US5391742A (en) | Intermediates for 2-piperidino-1-alkanols | |
EP0604354A2 (en) | Antidepressant and antiparkinsonian compounds | |
US5594007A (en) | Method for treating spinal cord trauma with phenolic 2-piperidino-1-alkanols | |
EP0221572A2 (en) | N-substituted 3-piperidine-or 3-pyridine-carboxylic acids and derivatives thereof | |
EP1072596A2 (en) | 4-arylpiperidine derivatives for the treatment of pruritus | |
EP0048705A1 (fr) | Nouveaux acides 2-(4-(diphénylméthylène)-1-pipéridinyl)-acétiques et leurs amides, leurs procédés de préparation et compositions thérapeutiques | |
FR2549058A1 (fr) | Nouveaux derives de la 1,4-dihydropyridine, leur preparation et leur utilisation comme medicaments | |
EP0005091B1 (fr) | Nouvelles pipérazines monosubstituées, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
US4443453A (en) | Quinoline derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, and methods for treating cardiovascular conditions with them | |
EP0035821A1 (en) | Quinoline derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, and method for the preparation of these compounds | |
US3758527A (en) | Esters of 1-aminoalkyl-cycloalkanols | |
FR2586417A1 (fr) | Composes heterocycliques, leur preparation et composition pharmaceutique | |
CS273602B2 (en) | Method of azabicyclo-/3,3,1/ nonane's new derivatives preparation | |
IL96370A (en) | N-converted carboxylic acid azathrocyclic acids and their esters, their preparations and pharmaceutical preparations containing them | |
FR2493847A1 (fr) | Nouveaux derives de la 4-(2,1,3-benzoxadiazole-4-yl)-1,4-dihydropyridine, leur preparation et leur application comme medicaments | |
FR2515652A1 (fr) | Nouveaux derives de la 1,4-dihydropyridazine, leur preparation et medicaments contenant ces derives | |
JPS648620B2 (cs) | ||
JP2001525393A (ja) | 新規ウレタン、それらのチオ類似体及びジチオ類似体、これらの塩、これらの化合物を含む医薬組成物並びにそれらの使用及びそれらの調製方法 | |
JPS6154798B2 (cs) | ||
CZ335595A3 (en) | N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids and their esters, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof |