JPH0788355B2 - フェノール性２―ピペリジノ―１―アルカノールのプロドラグエステル - Google Patents

フェノール性２―ピペリジノ―１―アルカノールのプロドラグエステル

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JPH0788355B2
JPH0788355B2 JP4509961A JP50996192A JPH0788355B2 JP H0788355 B2 JPH0788355 B2 JP H0788355B2 JP 4509961 A JP4509961 A JP 4509961A JP 50996192 A JP50996192 A JP 50996192A JP H0788355 B2 JPH0788355 B2 JP H0788355B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は後記（Ｉ）および（II）により示されるような
フェノール性２−ペピリジノ−１−アルカノールのプロ
ドラグエステル、その医薬組成物、これらによる発作、
外傷性頭部傷害またはCNS変性病の処置方法、およびそ
の合成に有用な後記（III）および（IV）のケトン中間
体に向けられる。
本発明の化合物を誘導するフェノール性化合物は特許協
力条約の下でいずれも1990年11月29日付けのWO 90/1408
7号およびWO/14088号として公開された本出願人の国際
特許出願に開示されており、これらを参考のためここに
引用する。これらフェノール性化合物は式 および ［式中、ＡおよびＢは別々の基であってＡは水素であ
り、Ｂはヒドロキシであり、またはＡおよびＢは一緒に
なって酸素であり（カルボニル基を形成する）；基Ｒ、
Ｅ、ＹおよびY1は式（Ｉ）、（II）、（III）および（I
V）の対応エステル誘導体につき下記する意味を有す
る］ を有する。
基ＡおよびＢが別々の基であって１−アルカノールを形
成する式（Ａ）および（Ｂ）の化合物は、式（Ｉ）およ
び（II）の本発明による化合物と同様に、一般に良好な
選択的虚血防止活性および興奮性アミノ酸リセプタ阻止
活性（すなわち神経保護作用）を有すると同時に、顕著
な降圧作用は少ないか又は全く持たない。
イフェンプロジル、すなわち相対的な立体化学式 を有するラセミ型のいわゆるdl−エリスロ化合物は、虚
血防止活性および興奮性アミノ酸リセプタ阻止活性を有
することが示されている［Gotti等、J.Pharm.Exp.Thera
p.,v.247,pp.1211-21（1988）;Carter等、同誌,pp.1222
-32（1988）］。さらにフランス特許第2546166号も参照
される。しかしながらイフェンプロジルの場合、この活
性は選択的でない。事実、イフェンプロジルは降圧剤と
して市販され、この作用は多数の近縁同族体にも見られ
る［Carron等、U.S.Patent3,509,164;Carron等、Drug R
es.,v.21,pp.1992-1999（1971）］。
一般に経口吸収を増大させると共に生体内で加水分解し
てそのエステルを活性成分に変換する、いわゆるプロド
ラグステルは医薬技術において極く一般的となった。た
とえば文献［Bundgaard等、J.Med.Chem.,v.32,pp.2503-
7（1989）］は、式 ［式中、RaおよびRbは別々の基であってRaは水素もしく
は低級アルキルであり、Rbは低級アルキルであり、また
はRaおよびRbはそれらの結合する窒素と一緒になってた
とえばモルホリンもしくは４−メチルピペラジン環を形
成する］の或る種のプロドラグエステルを記載してい
る。
本発明は、式 および ［式中、Ｅは を有し； ＲはＨ、（C1〜C6）アルキル、（C2〜C6）アルケニルも
しくは（C2〜C6）アルキニルであり； Ｘはフェニルもしくはベンジル、また芳香族炭素が式 の基により一置換された前記基の１つであり、 ｐは１もしくは２であり； R1およびR2は別々の基であって、それぞれ独立して水素
もしくは（C1〜C6）アルキルであり、またはR1およびR2
はそれらが結合する窒素と一緒になってピロリジン、ピ
ペリジンもしくはモルホリン環、または（C1〜C3）アル
キルにより置換された前記環の１つを形成し； ＹとY1またはY2とY3のいずれかが一緒になれば、これら
は式 の基であり；または ＹおよびY1は別々の基であれば、Ｙは水素もしくはOHで
あり、Y1は式 の基であり；または Ｙは水素でありかつY1は式 の基であり； Y2およびY3が別々の基であれば、Y2はOHでありかつY3は
式 の基であり； Y9は式 の基であり； ｎは０、１、２もしくは３であり； ｍは０、１、２、３もしくは４であり； ＱはＳもしくはCH＝CHであり； X1は水素、（C1〜C3）アルキル、（C1〜C3）アルコキシ
もしくはハロであり； ＺはＯ、Ｓ、SOもしくはSO2である］ のいわゆるプロドラグエステルまたはその医薬上許容し
うる酸付加塩に向けられる。
前記酸付加塩は、限定はしないが、たとえばHCl、H2S
O4、H3PO4、HNO3、CH3SO3H、pCH3C6H4SO3H、酢酸、マレイン
酸およびクエン酸のような酸で形成される塩を包含す
る。
好適化合物はラセミ型化合物または光学活性化合物であ
り、Ｒがメチルであって1S*,2S*の相対的立体化学配
置： を有するか、或いは同じく式： として示され、1R*,2R*の相対的立体化学配置と称され
るものがある［Rigaudy等編、IUPAC Nomenclature of O
rganic Chemistry,1979 Edition,Pergamon Press,New Y
ork,1979,p.482参照］。Ｘの好適な基はフェニル、ｐ−
（ジメチルアミノメチル）フェニル、ｐ−（ジエチルア
ミノメチル（フェニル、ｍ−（ジエチルアミノメチル）
フェニル、ｐ−（ピペリジノメチル）フェニル、ｐ−
（２−メチルピペリジノメチル）フェニルおよびｐ−
（モルホリノメチル）フェニルである。ベンゼン環にお
けるXCOO基の好適位置は、１−ヒドロキシアルキル置換
基に対しパラ位置である。
さらに本発明は、神経保護量の式（Ｉ）もしくは（II）
の化合物からなる医薬組成物、および神経保護量の前記
化合物の１種で処置することからなる人間における発
作、外傷性頭部傷害もしくはCNS変性病の処置方法にも
向けられる。これら組成物および処置方法は、腸管から
の吸収が一般に増大する経口投与ルートだけでなく非経
口投与ルート（たとえば静脈内、筋肉内）をも包含す
る。本発明のプロドラグエステルは一般に血液−脳境界
をそのまま通過し、同境界を通過した後に脳組織内で加
水分解することができる。したがって、これらエステル
の非経口的（並びに経口的）投与は脳における活性薬物
レベルの所望の増大をもたらしうる。
さらに本発明は、式 および ［式中、Ｅ、Ｒ、Ｘ、ＹおよびY1は上記の意味を有す
る］の、本発明による１−アルカノール誘導体に導くた
めのケトン先駆体にも向けられる。
１−アルカノールである式（Ｉ）および（II）の化合物
は不整C-1炭素を有し、Ｒが水素以外である化合物にあ
ってはアルカノールのC-2炭素にも第２の不整中心を有
することに注目されたい。同様に、１−アルカノンであ
る式（III）および（IV）の化合物でＲが水素以外のも
のである場合も、C-2不整炭素を有する。したがって有
機化学の当業者には明らかなように、この種の化合物は
偏光面の同量であるが反対方向に回転を示す光学異性体
に分割することができる。たとえば、これら化合物は全
て、光学活性な酸とジアステレオマ−酸付加塩を作り、
これを分別結晶して分割される可能性を有する。さら
に、アルコールも活性化型の光学活性酸との反応または
光学活性イソシアネートとの反応により誘導されるエス
テルのクロマトグラフィーまたは分別結晶して分割され
る可能性を有する。したがって本発明は、ラセミ型の化
合物のみに限定されると解釈してはならない。
本発明は容易に実施される。好適経路によれば上記式
（Ｉ）および（II）の化合物は、上記式（III）もしく
は（IV）の対応する既にアシル化されたケトンを、慣用
の水素化物還元して得られる。一般に、この還元に有用
な水素化物還元剤は水素化リチウムアルミニウムおよび
硼水素化ナトリウムを包含する。一般に過剰の水素化物
還元剤を用いるが、エステル基の還元を回避するには水
素化リチウムアルミニウムを低温度、たとえば−50〜−
100℃、便利には約−78℃、すなわちドライアイス−ア
セトン浴の温度にて用いる。いずれにせよ、水素化物還
元は反応不活性溶剤、たとえば水素化リチウムアルミニ
ウムの場合にはテトラヒドロフランおよび硼水素化ナト
リウムの場合には無水エタノールの中で行われる。硼水
素化ナトリウムを用いる場合、温度は大して臨界的でな
いが、０〜30℃の範囲の温度が一般に好適である。
上記の説明および本明細書の全体で使用する「反応不活
性溶剤」という用語は、所望生成物の収率に悪影響を及
ぼすように出発物質、試薬、中間体もしくは生成物と相
互作用しないような任意の溶剤を意味する。
さらに上記式（Ｉ）および（II）の本発明による化合物
を製造する好適方法によれば、上記式（III）および（I
V）のアシル化されたケトン先駆体は、ＡおよびＢが一
緒になってカルボニル基を形成する上記式（Ａ）および
（Ｂ）のそれぞれ公知のケトン誘導体をアシル化して得
られる。このアシル化は、有機化学分野で周知された多
くの慣用方法によって容易に行われる。ケトン（Ａ）も
しくは（Ｂ）が第三級脂肪族アルコール基を有する場合
（これはＹもしくはY2のいずれかがヒドロキシである場
合）は、このアシル化は選択的でなければならないが、
一般にヒンダード第三級アルコール基と比べフェノール
基の方が活性が大であるため、それは容易に達成され
る。好適方法はペプチドの合成で用いるカップリング法
から得られる。その好適方法の１つによれば、ほぼモル
当量の酸を、ほぼ１モル当量の１−エチル−３−（３−
ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミドの作用によ
りフェノール性ケトンとカップリングさせる。このカッ
プリングは一般に、たとえば塩化メチレンのような反応
不活性溶剤中で10〜20モル％過剰のたとえば４−ジメチ
ルアミノピリジンのような第三級アミンの存在下に行わ
れる。温度は臨界的でないが、０〜50℃の範囲の温度が
一般に好適であり、加熱もしくは冷却の経費が避けられ
るので室温（一般に約17〜27℃）が好適である。
或いは、式（Ｉ）および（II）の化合物は、ＡおよびＢ
が別々の基であってＡが水素でありかつＢがヒドロキシ
である上記式（Ａ）および（Ｂ）の適する公知のフェノ
ール性１−アルカノール化合物をアシル化して直接に得
られる。事実、１−アルカノールが既に分割したものと
して得られれば、これは光学活性型の本発明によるエス
テルへの好適経路である。
上記式（Ａ）および（Ｂ）のケトン性および１−アルカ
ノール先駆体は、上記の本出願人による国際特許出願公
開WO90/14087号（特開平3-5478）に開示されている。フ
ェノール基が保護されたこの引例のケトンにおいて、保
護基はフェノール保護１−アルカノール誘導体の保護解
除につき特に開示されたと同じ方法により除去される。
この種の保護解除法についても、後記に詳述する製造例
で具体的に説明する。
興奮性アミノ酸リセプタを阻止する本発明によるプロド
ラグエステルに固有の虚血防止活性および能力は、対応
のフェノール性１−アルカノール化合物［ＡおよびＢが
別々の基であってＡが水素であり、Ｂがヒドロキシであ
る上記式（Ａ）および（Ｂ）を有する］の検討により示
される。これら生物学的方法は上記従来の引例［すなわ
ちGotti等,Carter等、および本発明者のWO 90/14088］
に詳述されている。
本発明のプロドラグエステルは、上記の本出願人による
WO90/14088号に詳述された活性の高いフェノール型の重
量レベルと、化学的に等価の重量レベルにて投与され
る。たとえば327の分子量を有するフェノールの10mg投
与に相当するには、516の分子量を有するプロドラグエ
ステルの量を次の通りにする： 本発明のプロドラグエステルは、本出願人のWO 90/1408
8号に記載された対応フェノールの処方で使用するのと
同じ慣用方法にしたがい、経口的および非経口的投与形
態物に処方される。
以下、限定はしないが実施例により本発明をさらに説明
する。
非水性反応は全て、便利さのためおよび一般に収率を最
大にするため窒素下で行った。溶剤／希釈剤は全て標準
的な公開された手順にしたがい脱水させ或いは予備脱水
型で購入した。反応は全て磁気攪拌または機械攪拌して
行った。NMRスペクトルは300MHzで記録し、ppm単位で記
載する。NMR溶剤は特記しない限りCDCl3とした。
実施例１ ２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）−１
−（４−（４−（モルホリノメチル）ベンゾイルオキ
シ）フェニル）−１−プロパノン 塩化メチレン（75ml）における４−（モルホリノメチ
ル）−安息香酸（3.17g、12.3ミリモル）と１−（４−
ヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フ
ェニルピペリジノ）−１−プロパノン（4.0g、12.29ミ
リモル）と１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）−カルボジイミド塩酸塩（2.36g、12.31ミリモ
ル）との混合物に、４−ジメチルアミノピリジン（1.88
g、15.39ミリモル）を添加した。この不均質混合物を窒
素雰囲気下で室温にて１晩攪拌した。混合物を飽和重炭
酸塩水溶液（２×50ml）で洗浄し、相分離用濾紙での濾
過により脱水し、次いでガラス状の黄色固体まで濃縮し
た。エーテルおよびヘキサンでの粉磨により5.17g（80
％）の淡黄色固体生成物を得、これはさらに精製するこ
となく次の反応に適していた。酢酸エチル／ヘキサンか
ら再結晶化した試料は次の分析値を有した:m.p.126-12
6.5℃;NMR（CDCl3）8.22（d,J＝8.6Hz,2H）,8.13（d,J
＝7.8HZ,2H）,7.47（t,J＝7.3Hz,4H）,7.34-7.19（m,5
H）,4.13（q,j＝6.6Hz,1H）,3.70（t,J＝4.4Hz,4H）,3.
57（s,2H）,2.97-2.79（m,2H）,2.67-2.60（m,2H）,2.4
4（t,J＝4.5Hz,4H）,2.18-1.98（m,2H）,1.78-1.67（m,
3H）,1.31（（d,J＝6.6HZ,3H）。IR（KBr）3270,2960,2
942,2912,2830,2821,1743,1682,1596,1390,1273,1199。
分析値：C32H36N2O5の計算値:C72.70;H6.86;N5.30。実
測値:C72.42;H6.65;N5.25。
同様に、後記製造例の他のフェノール−ケトンを次の化
合物に変換させた： ２−（４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジノ）−１
−（４−（４−（モルホリノメチル）ベンゾイルオキ
シ）フェニル）−１−プロパノン；および ２−（４−（４−クロルフエニル）−４−ヒドロキシピ
ペリジノ）−１−（４−モルホリノメチル）ベンゾイル
オキシ）フェニル−１−プロパノン。
実施例２ ラセミ型（1S*,2S*）−および（1R*,2S*）−２−（４−
ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）−１−（４−
（４−（モルホリノメチル）ベンゾイルオキシ）フェニ
ル）−１−プロパノール 硼水素化ナトリウム（0.39g、10.3ミリモル）を無水エ
タノール（25ml）に部分溶解させると共に０℃まで冷却
し、先の実施例における標題のケトン生成物（5.0g、9.
46ミリモル）の氷冷エタノール溶液（50ml）を２分間か
けて添加した。反応物を０℃にて１晩攪拌し、次いで氷
酢酸（6ml）により反応停止させた。揮発物を反応混合
物から減圧下で０℃以下のポット温度を維持しながら蒸
留した。残留物質をシリカゲルでのフラッシュクロマト
グラフにかけた（２×６インチ、酢酸エチル／ヘキサン
の濃度勾配溶出）。生成物は得られなかった。メタノー
ル／酢酸エチルの濃度勾配で溶出を続けて2.90gの（S*,
S*）−標記生成物を得、これをエタノールから再結晶化
させて1.8gの精製された（S*,S*）−標記生成物を得
た。
m.p 172-173℃;NMR（CDCl3）8.17（d,J＝8.3Hz,2H）,7.
56-7.25（m,9H）,7.20（d,J＝8.5Hz,2H）,4.33（d,J＝
9.7Hz,1H）,3.73（t,J＝4.6Hz,4H）,3.59（s,2H）,3.11
（dt,J＝1.7,11.6Hz,1H）,2.76-2.59（m,4H）,2.47（t,
J＝4.5Hz,4H）,2.31-2.07（m,3H）,1.85（br d,J＝13.2
Hz,3H）,0.89（d,J＝6.7Hz,3H）。IR（KBr）3452,3245,
2970,2930,2893,1730,1273,1262,1194,1114,1075,797,7
58。
分析値：C32H38N2O5の計算値:C72.43;H7.22;N5.28。実
測値:C72.58;H6.95;N5.26。
メタノール／酢酸エチルでの濃度勾配溶出を続けて1.71
gの（R*,S*）−標記生成物をその酢酸塩として得た。こ
れをさらにエタノール／エーテルからの再結晶化により
精製して、精製（R*,S*）−標記生成物を0.60gの白色粉
末として得た： m.p.164-165℃;NMR（DMSO-d6）8.10（d,J＝8.2Hz,2H）,
7.54（d,J＝8.2Hz,2H）,7.45（t,J＝7.4Hz,4H）,7.31
（t,J＝7.5Hz,2H）,7.21（d,J＝8.3Hz,3H）,5.82（br
s,4H）,4.91（d,J＝4.1Hz,1H）,3.59（t,J＝4.6Hz,4
H）,3.01-2.71（m,6H）,2.50（m,4H）,2.20-1.80（m wi
th s at 1.90 ppm,5H）,1.64-1.60（m,2H）,1.01（d,J
＝6.6Hz,3H）。IR（KBr）2961,2856,2820,1733,1268,12
01,1071。
分析値：C32H38N2O5・C2H4O2の計算値:C69.13;H7.17;N4.
74。実測値:C70.39;H6.85;N4.86。
同じ方法により、先の実施例における生成物を次の化合
物に変換させた： （1S*,2S*）−および（1R*,2S*）−２−（４−ベンジル
−４−ヒドロキシピペリジノ）−１−（４−（４−（モ
ルホリノメチル）ベンゾイルオキシ）フェニル）−１−
プロパノール；並びに （1S*,2S*）−および（1R*,2S*）−２−（４−（４−ク
ロルフェニル）−４−ヒドロキシピペリジノ）−１−
（４−（４−（モルホリノメチル）ベンゾイルオキシ）
フェニル）−１−プロパノール。
実施例３ １−（４−（４−ジエチルアミノメチル）ベンゾイルオ
キシ）フェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニ
ルピペリジノ）−１−プロパノン ４−ジエチルアミノメチル安息香酸と１−（４−ヒドロ
キシフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニル
ピペリジノ）−１−プロパノンとのカップリングを実施
例１におけると実質的に同様に行った。粗生成物を攪拌
しながらエーテルおよびヘキサンで処理し、還元工程に
適する純度の状態にてクリーム状の白色生成物を73％収
率で得た。エーテル／ヘキサンから再結晶化した試料は
次の分析値を有する白色粉末を与えた： m.p.106-107℃;NMR（CDCl3）8.25（d,J＝8.8Hz,2H）,8.
15（d,J＝8.3Hz,2H）,7.51（t,J＝7.2Hz,4H）,7.38-7.2
2（m,5H）,4.16（q,J＝6.7Hz,1H）,3.66（s,2H）,2.96-
2.81（m,2H）,2.71-2.67（m,2H）,2.55（q,J＝7.1Hz,4
H）,2.22-2.00（m,3H）,1.82-1.69（m,2H）,1.35（d,J
＝6.7Hz,3H）,1.07（t,J＝7.1Hz,6H）。IR（KBr）3452,
2969,2935,2833,1738,1681,1264,1198,1164,1064。
分析値：C32H38N2O4の計算値:C,74.68;H,7.44;N,5.44。
実測値:C,74.34;H,7.28;N,5.49。
同様にして、後記の製造例による他のフェノール−ケト
ンを次の化合物まで変換させた： １−（４−（４−ジエチルアミノメチル）ベンゾイルオ
キシ）フェニル）−２−（３−フェニルチオ）−８−ア
ザビシクロ［3.2.1］オクト−８−イル）−１−プロパ
ノン； ２−（３−（４−クロルフェニルチオ）−８−アザビシ
クロ［3.2.1］オクト−８−イル）−１−（４−（４−
ジエチルアミノメチル）ベンゾイルオキシ）フェニル−
１−プロパノン； １−（４−（４−ジエチルアミノメチル）ベンゾイルオ
キシ）フェニル−２−（３−（２−チエニルチオ）−８
−アザビシクロ［3.2.1］オクト−８−イル）−１−プ
ロパノン； ２−（３−ベンジル−３−ヒドロキシ−８−アザビシク
ロ［3.2.1］オクト−８−イル）−１−（４−（４−ジ
エチルアミノエチル）ベンゾイルオキシ）フェニル−１
−プロパノン； ２−（３−ヒドロキシ−３−フェニル−８−アザビシク
ロ［3.2.1］オクト−８−イル）−１−（４−（４−ジ
エチルアミノエチル）ベンゾイルオキシ）フェニル−１
−プロパノン。
実施例４ ラセミ型（1S*,2S*）−および（1R*,2S*）−１−（４−
（４−ジエチルアミノメチル）ベンゾイルオキシ）フェ
ニル−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジ
ノ）−１−プロパノール 先の実施例からの標題生成物を硼水素化ナトリウムによ
り実施例２におけると同様に還元した。シリカゲルクロ
マトグラフィーおよび再結晶化による精製は次のデータ
を有する第１（1S*,1S*）−標記生成物（0.28g、28％）
を与えた： m.p.174-175℃（エタノール）;NMR（CDCl3）8.14（d,J
＝8.2Hz,2H）,7.50（t,J＝8.3Hz,4H）,7.43-7.35（m,4
H）,7.27（t,J＝7.2Hz,1H）,7.18（d,J＝8.5Hz,2H）,4.
31（d,J＝9.7Hz,1H）,3.64（s,2H）,3.08（t,J＝10.6H
z,1H）,2.72-2.60（m,4H）,2.53（q,J＝7.1Hz,4H）,2.2
7-2.05（m,2H）,1.92（br s,1H）,1.82（br d,J＝13.2H
z,2H）,1.05（t,J＝7.1Hz,6H）,0.87（d,J＝6.6Hz,3
H）:IR（KBr）3399,2973,2947,1727,1610,1271,1258,12
02,1078。
分析値：C32H40N2O4の計算値:C,74.39;H,7.80;N,5.42。
実測値:C,74.31;H,7.76;N,5.38。
単離された第２生成物は、次のデータを有する酢酸塩
（0.119g、11％）としての（1R*,1S*）−標記生成物で
あった： m.p.148-150℃（エタノール）;NMR（CDCl3）8.14（d,J
＝8.3Hz,2H）,7.52-7.27（m,10H）,7.18（d,J＝8.6Hz,2
H）,5.45（d,J＝2.4Hz,1H）,3.69（s,2H）,3.50（br d,
J＝11.6Hz,1H）,3.27-3.22（m,2H）,3.12-3.03（m,2
H）,2.57（q,J＝7.1Hz,4H）,2.50-2.39（m,2H）,2.04
（s,3H）,1.87（br t,J＝13.6Hz,2H）,1.10-1.05（m,9
H）;IR（KBr）3167,2967,2962,1737,1257,1205,1172,10
71。
分析値：C32H40N2O4・C2H4O2の計算値:C,70.81;H,7.69;
N,4.86。実測値:C,70.72;H,7.64;N,4.82。
エタノール／エーテルから再結晶化した（1S*,2S*）−
標記生成物の塩酸塩は次のデータを有した： m.p.180-184℃。
分析値：C32H40N2O4・2HCl・0.5H2Oの計算値:C,64.20;H,
7.24;N,4.61。実測値:C,64.02;H,7.29;N,4.42。
同じ方法により、先の実施例における他の生成物を次の
化合物まで変換させた： （1S*,2S*）−および（1R*,2S*）−１−（４−（４−ジ
エチルアミノメチル）ベンゾイルオキシ）フェニル−２
−（３−フェニルチオ−８−アザビシクロ［3.2.1］オ
クト−８−イル）−１−プロパノール； （1S*,2S*）−および（1R*,2S*）−２−（３−（４−ク
ロルフェニルチオ）−８−アザビシクロ［3.2.1］オク
ト−８−イル）−１−（４−（４−ジエチルアミノメチ
ル）ベンゾイルオキシ）フェニル−１−プロパノール； （1S*,2S*）−および（1R*,2S*）−１−（４−ジエチル
アミノメチル）ベンゾイルオキシ）フェニル−２−（２
−チエニルチオ）−８−アザビシクロ［3.2.1］オクト
−８−イル）−１−プロパノール； （1S*,2S*）−および（1R*,2S*）−２−（３−ベンジル
−３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［3.2.1］オクト
−８−イル）−１−（４−（４−ジエチルアミノエチ
ル）ベンゾイルオキシ）フェニル−１−プロパノール；
並びに （1S*,2S*）−および（1R*,2S*）−２−（３−ヒドロキ
シ−３−フェニル−８−アザビシクロ［3.2.1］オクト
−８−イル）−１−（４−（４−ジエチルアミノエチ
ル）ベンゾイルオキシ）フェニル−１−プロパノール。
実施例５〜10 ４−（モルホリノメチル）安息香酸の代りに当量の安息
香酸または適当に置換した安息香酸を用い、実施例１の
方法を使用して、さらに次の化合物を製造した： 5.2−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）−
１−（４−（４−（（1,1−ジメチルエチル）アミノメ
チル）ベンゾイルオキシ）フェニル）−１−プロパノ
ン;m.p.156℃（ヘキサン粉磨、47％収率）。
6.1−（４−ベンゾイルオキシ）フェニル）−２−（４
−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）−１−プロパ
ノン。7.2−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジ
ノ）−１−（４−（４−ピペリジノメチル）ベンゾイル
オキシ）フェニル−１−プロパノン。
8.2−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）−
１−（４−（４−（２−メチルピペリジノメチル）ベン
ゾイルオキシ）フェニル）−１−プロパノン。
9.2−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）−
１−（４−（４−ジメチルアミノメチル）ベンゾイルオ
キシ）フェニル）−１−プロパノン。
10.1−（４−（３−（ジエチルアミノメチル）ベンゾイ
ルオキシ）フェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フ
ェニルピペリジノ）−１−プロパノン。
実施例11 ラセミ型（1S*,2S*）−２−（４−ヒドロキシ−４−フ
ェニルピペリジノ）−１−（４−（４−（（1,1−ジメ
チルエチル）アミノメチル）ベンゾイルオキシ）フェニ
ル）−１−プロパノール 水素化リチウムアルミニウム（0.08g、2.11ミリモル）
を乾燥テトラヒドロフラン（12ml）中にスラリー化さ
せ、−78℃まで冷却した。実施例５のケトン生成物（0.
44g、0.86ミリモル）をこの冷スラリーにそのまま全部
一度に添加し、次いで−78℃にて１時間にわたり攪拌を
続けた。ゲルになった混合物をテトラヒドロフラン（10
ml）で希釈し、酢酸（0.48ml、8.4ミリモル）で反応停
止させた。減圧下で溶剤を除去し、残留物をシリカゲル
でのフラッシュクロマトグラフにかけた（１×６イン
チ、30％酢酸エチル／ヘキサンで充填）。酢酸エチル／
ヘキサンの濃度勾配溶出は生成物を与えなかった。10％
メタノール／酢酸エチルでの溶出を続けて生成物を酢酸
塩として得た。この固体を酢酸エチルに懸濁させ、飽和
重炭酸ナトリウムと共に激しく振とうした。相を分離さ
せ、水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合して
硫酸カルシウムで脱水し、次いで濃縮した。残留物をメ
タノールから再結晶化させて、30mg（6.7％）の標記生
成物を白色固体として得た： m.p.195-197℃;NMR（CDCl3）8.15（d,J＝8.5Hz,2H）,7.
53（t,J＝7Hz,4H）,7.48-7.24（m,5H）,7.20（d,J＝8.5
Hz,2H）,4.34（d,J＝9.5Hz,1H）,3.85（s,2H）,3.13（l
ong range coupled t,J＝10.5Hz,1H）,2.86-2.61（m,4
H）,2.38-2.09（sym m,2H）,1.88（br d,J＝13.5Hz,2
H）,1.38（少量の不純物）,1.26（s,1H）,0.90（d,J＝
6.5Hz,3H）。ヒドロキシルプロトン１個は観察されなか
った。
分析値：C32H40N2O4の計算値:C,74.39;H,7.80;N,5.42。
実測値:C,73.98;H,7.80;N,5.18。
実施例12〜16 先の実施例におけるケトン還元法を用い、実施例６〜10
のケトンを次のラセミ型化合物まで変換させた： 12a.（1S*,2S*）−１−（４−（ベンゾイルオキシ）フ
ェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリ
ジノ）−１−プロパノール;38％収率;m.p.166℃（エタ
ノールから）。
12b.（1R*,2S*）−１−（４−（ベンゾイルオキシ）フ
ェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリ
ジノ）−１−プロパノール;17％収率;m.p.188〜191℃
（エタノールから）。
13a.（1S*,2S*）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニ
ルピペリジノ）−１−（４−（４−（ピペリジノメチ
ル）ベンゾイルオキシ）フェニル）−１−プロパノー
ル;29％収率;m.p.175℃（分解）（酢酸エチルから）。
13b.（1R*,2S*）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニ
ルピペリジノ）−１−（４−（４−（ピペリジノメチ
ル）ベンゾイルオキシ）フェニル）−１−プロパノー
ル;15％収率;m.p.167℃（分解）（酢酸エチルから）。
14a.（1S*,2S*）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニ
ルピペリジノ）−１−（４−（４−（２−メチルピペリ
ジノメチル）ベンゾイルオキシ）フェニル）−１−プロ
パノール;37％収率;m.p.179℃（分解）（酢酸エチルか
ら）。
14b.（1R*,2S*）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニ
ルピペリジノ）−１−（４−（４−（２−メチルピペリ
ジノメチル）ベンゾイルオキシ）フェニル）−１−プロ
パノール;16％収率;m.p.160℃（分解）（酢酸エチルか
ら）。
15a.（1S*,2S*）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニ
ルピペリジノ）−１−（４−（４−（２−ジメチルアミ
ノメチル）ベンゾイルオキシ）フェニル）−１−プロパ
ノール;7％収率;m.p.195〜198℃（分解）（メタノール
から）。
15b.（1R*,2S*）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニ
ルピペリジノ）−１−（４−（４−（２−ジメチルアミ
ノメチル）ベンゾイルオキシ）フェニル）−１−プロパ
ノール;26％収率;m.p.162〜182℃（分解）（酢酸エチル
から）。
16.（1S*,2S*）−１−（４−（３−（ジエチルアミノメ
チル）ベンゾイルオキシ）フェニル）−２−（４−ヒド
ロキシ−４−フェニルピペリジノ）−１−プロパノー
ル;14％収率;m.p.119〜123℃（メチルシクロヘキサンか
ら）。
実施例17 ラセミ型（1S*,2S*）−１−（４−（４−（ジエチルア
ミノメチル）ベンゾイルオキシ）フェニル）−２−（４
−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）−１−プロパ
ノール 乾燥CH2Cl2（10ml）におけるカルボニルジイミダゾール
（0.25g、1.54ミリモル）とラセミ型（1S*,2S*）−１−
（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−
４−フェニルピペリジノ）−１−プロパノール塩酸塩
（0.37g、1.52ミリモル；シェナード、WO 90/14088、実
施例38、第42頁）を室温にて１時間攪拌した。次いで４
−（ジエチルアミノメチル）安息香酸（0.50g、1.53ミ
リモル）を添加し、得られた混合物を１晩攪拌した。次
いで反応混合物を飽和NaHCO3,H2Oおよびブラインで洗浄
し、MgSO4で脱水し、次いで濃縮して白色固体（0.41g）
を得、その1HNMR(CDCl3)は酸と所望のモノエステルと望
ましくないジエステル化物質との混合物であることを示
した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１×
６インチ、酢酸エチル／ヘキサンの濃度勾配溶出）によ
る精製は100mgの粗製の標記生成物を無色油状物として
与えた。この物質をエタノールから再結晶化させて、実
施例４の（1S*,2S*）−標題生成物と同一の性質を有す
る精製された標記生成物（33mg、4.2％）を得た。
同じ方法により、エナンチオマ（1S,2S）−および（1R,
2R）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒ
ドロキシ−４−フェニルピペリジノ）−１−プロパノー
ル（WO 90/14088号、実施例78、第47頁）を対応の４−
（ジエチルアミノメチル）安息香酸エステルまで変換さ
せた。
製造例 １−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキ
シ−４−フェニルピペリジノ）−１−プロパノン １−（４−（トリイソプロピルシリルオキシ）フェニ
ル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジ
ノ）−１−プロパノン（WO 90/14088号、実施例36、第4
1頁;22.0g、45.7ミリモル）を乾燥テトラヒドロフラン
（500ml）に溶解させた。弗化テトラブチルアンモニウ
ム（55ml、55ミリモル；テトラヒドロフラン中1N）を攪
拌溶液に３分間かけて滴下した。１時間攪拌した後、反
応混合物を濃縮し、次いで濃縮物をシリカゲル（３×６
インチ）でのフラッシュクロマトグラフにかけた。この
カラムを酢酸エチル／ヘキサン、次いで順次に100％酢
酸エチル、1:9のメタノール：酢酸エチルおよび最後に
1:5のメタノール：酢酸エチルで濃度勾配溶出させた。
生成物含有のフラクションをストリッピングして16.7g
（100％）の標記生成物を淡黄色固体として得、これを
ヘキサンで粉磨した:m.p.95-97℃；1H-NMR(CDCl3)δ（p
pm）8.08（d,J＝8.5Hz,2H）,7.48（d,J＝8Hz,2H）,7.34
（t,J＝8Hz,2H）,7.28-7.25（m,1H NMR溶剤のCHCl3によ
り部分的に不明瞭）,6.89（d,J＝8.5Hz,2H）,4.15（q,J
＝7Hz,1H）,3.0-2.65（m,4H）,2.25-2.10（m,2H）,1.85
-1.77（m,2H）,1.35（d,J＝7Hz,3H）。
同じ方法により、前記WO 90/14088号の他のトリイソプ
ロピルシリル保護ケトンを次の未保護ケトンまで変換さ
せた： ２−（４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジノ）−１
−（４−ヒドロキシフェニル）−１−プロパノン； ２−（４−（４−クロルフェニル）−４−（ヒドロキシ
ピペリジノ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１−
プロパノン； １−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（３−（フェニ
ルチオ）−８−アザビシクロ［3.2.1］オクト−８−イ
ル）−１−プロパノン； ２−（３−（４−クロルフェニルチオ）−８−アザビシ
クロ［3.2.1］オクト−８−イル）−１−（４−ヒドロ
キシフェニル）−１−プロパノン； １−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（３−（２−チ
エニルチオ）−８−アザビシクロ［3.2.1］オクト−８
−イル）−１−プロパノン； ２−（３−ベンジル−３−ヒドロキシ−８−アザビシク
ロ［3.2.1］オクト−８−イル）−１−（４−ヒドロキ
シフェニル）−１−プロパノン；および １−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（３−ヒドロキ
シ−３−フェニル−８−アザビシクロ［3.2.1］オクト
−８−イル）−１−プロパノン。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 // Ａ６１Ｋ 31/445 31/46 ＡＡＢ 31/535

Claims (45)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式 ［式中、ＲはＨ、（C1〜C6）アルキル、（C2〜C6）アル
    ケニルもしくは（C2〜C6）アルキニルであり； Ｘはフェニルもしくはベンジル、またはこれら基の１種
    であって芳香族炭素が式 により一置換され、ここでｐは１もしくは２であり； R1およびR2は別々にそれぞれ独立して水素もしくは（C1
    〜C6）アルキルであり、またはR1およびR2はそれらが結
    合する窒素と一緒になってピロリジン、ピペリジンもし
    くはモルホリン環を形成し、またはこれら環の１種であ
    って（C1〜C3）アルキルにより置換され； ＹおよびY1は一緒になって式 の基であり；または ＹおよびY1は別々の基であって、Ｙが水素もしくはOHで
    ありかつY1が式 の基であるか；または Ｙが水素でありかつY1が式 の基であり； ｎは０、１、２もしくは３であり； ｍは０、１、２、３もしくは４であり； ＱはＳもしくはCH＝CHであり； X1は水素、（C1〜C3）アルキル、（C1〜C3）アルコキシ
    もしくはハロであり； ＺはＯ、Ｓ、SOもしくはSO2である］ の化合物またはその医薬上許容しうる酸付加塩。
  2. 【請求項２】Ｒが1S*,2S*の相対的立体化学配置： を有するメチルである請求の範囲第１項に記載の化合
    物。
  3. 【請求項３】Ｘがフェニルまたは式 の基により一置換されたフェニルである請求の範囲第２
    項に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 が１−ヒドロキシアルキル基に対しパラ位置で置換され
    た請求の範囲第３項に記載の化合物。
  5. 【請求項５】ＹおよびY1が別々の基である請求の範囲第
    ４項に記載の化合物。
  6. 【請求項６】Ｘがフェニルである請求の範囲第５項に記
    載の化合物。
  7. 【請求項７】Ｘが式 の基である請求の範囲第５項に記載の化合物。
  8. 【請求項８】R1およびR2が別々の基であって、R1および
    R2がそれぞれメチルもしくはエチルであり、またはR1が
    水素でありかつR2が1,1−ジメチルエチルである請求の
    範囲第７項に記載の化合物。
  9. 【請求項９】R1およびR2がそれぞれエチルである請求の
    範囲第８項に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】ＹがＨであり、Y1がフェニルチオもしく
    は４−クロルフェニルチオである請求の範囲第９項に記
    載の化合物。
  11. 【請求項１１】ＹがＨであり、Y1が２−チエニルチオで
    ある請求の範囲第９項に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】ＹがOHであり、Y1がフェニルもしくはベ
    ンジルである請求の範囲第９項に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】R1およびR2がそれらの結合する窒素と一
    緒になってモルホリン、ピペリジンもしくは２−メチル
    ピペリジン環を形成する請求の範囲第７項に記載の化合
    物。
  14. 【請求項１４】Ｘが式 の基である請求の範囲第４項に記載の化合物。
  15. 【請求項１５】R1およびR2が別々の基であって、それぞ
    れエチルである請求の範囲第14項に記載の化合物。
  16. 【請求項１６】式 ［式中、Ｅは式 を有し； ＲはＨ、（C1〜C6）アルキル、（C2〜C6）アルケニルも
    しくは（C2〜C6）アルキニルであり； Ｘはフェニルもしくはベンジル、またはこれら基の１つ
    であって芳香族炭素が式 の基により一置換され、ここでｐは１もしくは２であ
    り； R1およびR2は別々の基であって、それぞれ独立して水素
    もしくは（C1〜C6）アルキルであり、またはR1およびR2
    はそれらが結合する窒素と一緒になってピロリジン、ピ
    ペリジンもしくはモルホリン環、または（C1〜C3）アル
    キルにより置換されたこれら環の１種を形成し； Y2およびY3は一緒になって式 の基であり；または Y2およびY3は別々の基であってY2がOHでありかつY3が式 の基であり； Y9は式 の基であり； ｎは０、１、２もしくは３であり； ｍは０、１、２、３もしくは４であり； ＱはＳもしくはCH＝CHであり； X1は水素、（C1〜C3）アルキル、（C1〜C3）アルコキシ
    もしくはハロである］ の化合物またはその医薬上許容しうる酸付加塩。
  17. 【請求項１７】Ｒが1S*,2S*の相対的立体化学配置： を有するメチルである請求の範囲第16項に記載の化合
    物。
  18. 【請求項１８】Ｘがフェニルまたは式 の基により一置換されたフェニルである請求の範囲第17
    項に記載の化合物。
  19. 【請求項１９】 が１−ヒドロキシアルキル基に対しパラ位置で置換され
    た請求の範囲第18項に記載の化合物。
  20. 【請求項２０】Ｅが式 の基であり、Y2およびY3が別々の基である請求の範囲第
    19項に記載の化合物。
  21. 【請求項２１】Ｘがフェニルである請求の範囲第20項に
    記載の化合物。
  22. 【請求項２２】Y2がOHであり、Y3がフェニルである請求
    の範囲第21項に記載の化合物。
  23. 【請求項２３】Ｘが式 の基である請求の範囲第20項に記載の化合物。
  24. 【請求項２４】R1およびR2が別々の基あって、R1および
    R2がそれぞれメチルもしくはエチルであり、またはR1が
    水素でありかつR2が1,1−ジメチルエチルである請求の
    範囲第22項に記載の化合物。
  25. 【請求項２５】R1およびR2がそれぞれメチルであり、Y2
    がOHであり、Y3がフェニルである請求の範囲第24項に記
    載の化合物。
  26. 【請求項２６】R1およびR2がそれぞれエチルであり、Y2
    がOHであり、Y3がフェニルである請求の範囲第24項に記
    載の化合物。
  27. 【請求項２７】R1が水素であり、R2が1,1−ジメチルエ
    チルであり、Y2がOHであり、Y3がフェニルである請求の
    範囲第24項に記載の化合物。
  28. 【請求項２８】R1およびR2がそれらの結合する窒素と一
    緒になってモルホリン、ピペリジンもしくは２−メチル
    ピペリジン環を形成する請求の範囲第23項に記載の化合
    物。
  29. 【請求項２９】R1およびR2がそれらの結合する窒素と一
    緒になってモルホリン環を形成し、Y2がOHであり、Y3が
    フェニルである請求の範囲第28項に記載の化合物。
  30. 【請求項３０】R1およびR2がそれらの結合する窒素と一
    緒になってピペリジン環を形成し、Y2がOHであり、Y3が
    フェニルである請求の範囲第28項に記載の化合物。
  31. 【請求項３１】R1およびR2がそれらの結合する窒素と一
    緒になって２−メチルピペリジン環を形成し、Y2がOHで
    あり、Y3がフェニルである請求の範囲第28項に記載の化
    合物。
  32. 【請求項３２】Ｘが式 の基である請求の範囲第20項に記載の化合物。
  33. 【請求項３３】R1およびR2が別々の基であって、それぞ
    れエチルであり、Y2がOHであり、Y3がフェニルである請
    求の範囲第32項に記載の化合物。
  34. 【請求項３４】式 ［式中、ＲはＨ、（C1〜C6）アルキル、（C2〜C6）アル
    ケニルもしくは（C2〜C6）アルキニルであり； Ｘはフェニルもしくはベンジル、またはこれら基の１種
    であって芳香族炭素が式 の基により一置換され、ここでｐは１もしくは２であ
    り；R1およびR2は別々の基であって、それぞれ独立して
    水素もしくは（C1〜C6）アルキルであり、またはR1およ
    びR2はそれらの結合する窒素と一緒になってピロリジ
    ン、ピペリジンもしくはモルホリン環、または（C1〜
    C3）アルキルにより置換された前記環の１つを形成し； ＹおよびY1は一緒になって式 の基であり；または ＹおよびY1は別々の基であってＹが水素もしくはOHであ
    りかつY1が式 の基であり；または Ｙが水素でありかつY1が式 の基であり； ｎは０、１、２もしくは３であり； ｍは０、１、２、３もしくは４であり； ＱはＳもしくはCH＝CHであり； X1は水素、（C1〜C3）アルキル、（C1〜C3）アルコキシ
    もしくはハロであり； ＺはＯ、Ｓ、SOもしくはSO2である］ の化合物。
  35. 【請求項３５】式 ［式中、Ｅは式 を有し； ＲはＨ、（C1〜C6）アルキル、（C2〜C6）アルケニルも
    しくは（C2〜C6）アルキニルであり； Ｘはフェニルもしくはベンジル、またはこれら基の１種
    であって芳香族炭素が式 の基により一置換され、 ｐは１もしくは２であり； R1およびR2は別々の基であって、それぞれ独立して水素
    もしくは（C1〜C6）アルキルであり、またはR1およびR2
    はそれらが結合する窒素と一緒になってピロリジン、ピ
    ペリジンもしくはモルホリン環、または（C1〜C3）アル
    キルにより置換された前記環の１つを形成し； Y2およびY3は一緒になって式 の基であり；または Y2およびY3は別々の基であってY2がOHでありかつY3が式 の基であり； Y9は式 の基であり； ｎは０、１、２もしくは３であり； ｍは０、１、２、３もしくは４であり； ＱはＳもしくはCH＝CHであり； X1は水素、（C1〜C3）アルキル、（C1〜C3）アルコキシ
    もしくはハロである］ の化合物。
  36. 【請求項３６】式（Ｉ） ［式中、ＲはＨ、（C1〜C6）アルキル、（C2〜C6）アル
    ケニルもしくは（C2〜C6）アルキニルであり； Ｘはフェニルもしくはベンジル、またはこれら基の１種
    であって芳香族炭素が式 の基により一置換され、ここでｐは１もしくは２であ
    り； R1およびR2は別々の基であって、それぞれ独立して水素
    もしくは（C1〜C6）アルキルであり、またはR1およびR2
    はそれらが結合する窒素と一緒になってピロリジン、ピ
    ペリジンもしくはモルホリン環を形成し、またはこれら
    環の１つであって（C1〜C3）アルキルにより置換され； ＹおよびY1は一緒になって式 の基であり；または ＹおよびY1は別々の基であってＹが水素もしくはOHであ
    りかつY1が式 の基であり；または Ｙが水素でありかつY1が式 の基であり； ｎは０、１、２もしくは３であり； ｍは０、１、２、３もしくは４であり； ＱはＳもしくはCH＝CHであり； X1は水素、（C1〜C3）アルキル、（C1〜C3）アルコキシ
    もしくはハロであり； ＺはＯ、Ｓ、SOもしくはSO2である］ の化合物を製造するに際し、式 ［式中、ＲはＨ、（C1〜C6）アルキル、（C2〜C6）アル
    ケニルもしくは（C2〜C6）アルキニルであり； ＡおよびＢは一緒になって酸素であり（炭素原子と共に
    カルボニルを形成する）； Ｘはフェニルもしくはベンジル、またはこれら基の１種
    であって芳香族炭素が式 の基により一置換され； ｐは１もしくは２であり； R1およびR2は別々の基であって、それぞれ独立して水素
    もしくは（C1〜C6）アルキルであり、またはR1およびR2
    はそれらが結合する窒素と一緒になってピロリジン、ピ
    ペリジンもしくはモルホリン環、または（C1〜C3）アル
    キルにより置換された前記環の１つを形成し； ＹおよびY1は一緒になって式 の基であり；または ＹおよびY1は別々の基であってＹが水素もしくはOHであ
    りかつY1が式 の基であり；または Ｙが水素でありかつY1が式 の基であり； ｎは０、１、２もしくは３であり； ｍは０、１、２、３もしくは４であり； ＱはＳもしくはCH＝CHであり； X1は水素、（C1〜C3）アルキル、（C1〜C3）アルコキシ
    もしくはハロであり； ＺはＯ、Ｓ、SOもしくはSO2である］ の化合物を反応不活性溶剤中で約−78〜約０℃にて約15
    分間〜約24時間にわたり過剰の水素化物還元剤と反応さ
    せることを特徴とする上記式（Ｉ）の化合物の製造方
    法。
  37. 【請求項３７】式 ［式中、ＲはＨ、（C1〜C6）アルキル、（C2〜C6）アル
    ケニルもしくは（C2〜C6）アルキニルであり； ＡおよびＢは一緒になって酸素であり（炭素原子と共に
    カルボニルを形成する）； ＹおよびY1は一緒になって式 の基であり；または ＹおよびY1は別々の基であってＹが水素もしくはOHであ
    りかつY1が式 の基であり；または Ｙが水素でありかつY1が式 の基であり； ｎは０、１、２もしくは３であり； ｍは０、１、２、３もしくは４であり； ＱはＳもしくはCH＝CHであり； X1は水素、（C1〜C3）アルキル、（C1〜C3）アルコキシ
    もしくはハロであり； ＺはＯ、Ｓ、SOもしくはSO2である］ の化合物を、式X-COOH（ここでＸはフェニルもしくはベ
    ンジル、または芳香族炭素が式 の基により一置換された前記基の１つであり、ここでR1
    およびR2は別々の基であって、それぞれ独立して水素も
    しくは（C1〜C6）アルキルであり、またはR1およびR2は
    それらの結合する窒素と一緒になってピロリジン、ピペ
    リジンもしくはモルホリン環、または（C1〜C3）アルキ
    ルにより置換された前記環の１つを形成し;pは１もしく
    は２である） の化合物と、反応不活性溶剤中で約０〜約50℃の温度に
    て約15分間〜約24時間にわたりエステル化剤の存在下に
    反応させる事前工程をさらに含む請求の範囲第36項に記
    載の方法。
  38. 【請求項３８】エステル化剤がペプチドカップリング試
    薬である請求の範囲第37項に記載の方法。
  39. 【請求項３９】ペプチドカップリング試薬が１−エチル
    −３−（３−ジチメルアミノプロピル）−カルボジイミ
    ドであり、トリエチルアミンを添加することをさらに含
    む請求の範囲第38項に記載の方法。
  40. 【請求項４０】水素化物還元剤が硼水素化ナトリウムで
    ある請求の範囲第39項に記載の方法。
  41. 【請求項４１】式（II） ［式中、Ｅは式 を有し； ＲはＨ、（C1〜C6）アルキル、（C2〜C6）アルケニルも
    しくは（C2〜C6）アルキニルであり； Ｘはフェニルもしくはベンジル、またはこれら基の１つ
    であって芳香族炭素が式 の基により一置換され、ここでｐは１もしくは２であ
    り；R1およびR2は別々の基であって、それぞれ独立して
    水素もしくは（C1〜C6）アルキルであり、またはR1およ
    びR2はそれらが結合する窒素と一緒になってピロリジ
    ン、ピペリジンもしくはモルホリン環、または（C1〜
    C3）アルキルにより置換された前記環の１つを形成し； Y2およびY3は一緒になって式 の基であり；または Y2およびY3は別々の基であってY2がOHでありかつY3が式 の基であり； Y9は式 の基であり； ｎは０、１、２もしくは３であり； ｍは０、１、２、３もしくは４であり； ＱはＳもしくはCH＝CHであり； X1は水素、（C1〜C3）アルキル、（C1〜C3）アルコキシ
    もしくはハロである］ の化合物を製造するに際し、式 ［式中、Ｅは式 を有し； ＲはＨ、（C1〜C6）アルキル、（C2〜C6）アルケニルも
    しくは（C2〜C6）アルキニルであり； ＡおよびＢは一緒になって酸素であり（炭素原子と共に
    カルボニルを形成する）； Ｘはフェニルもしくはベンジル、または芳香族炭素が式 の基により一置換された前記基の１つであり； ここでｐは１もしくは２であり； R1およびR2は別々の基であって、それぞれ独立して水素
    もしくは（C1〜C6）アルキルであり、またはR1およびR2
    はそれらが結合する窒素と一緒になってピロリジン、ピ
    ペリジンもしくはモルホリン環、または（C1〜C3）アル
    キルにより置換された前記環の１つを形成し； Y2およびY3は一緒になって式 の基であり；または Y2およびY3は別々の基であってY2がOHでありかつY3が式 の基であり； Y9は式 の基であり； ｎは０、１、２もしくは３であり； ｍは０、１、２、３もしくは４であり； ＱはＳもしくはCH＝CHであり； X1は水素、（C1〜C3）アルキル、（C1〜C3）アルコキシ
    もしくはハロである］ の化合物を、反応不活性溶剤中で約−78〜約０℃にて約
    15分間〜約24時間にわたり過剰の水素化物還元剤と反応
    させることを特徴とする上記式（II）の化合物の製造方
    法。
  42. 【請求項４２】式 ［式中、Ｅは式 ＲはＨ、（C1〜C6）アルキル、（C2〜C6）アルケニルも
    しくは（C2〜C6）アルキニルであり； ＡおよびＢは一緒になって酸素であり（酸素原子と共に
    カルボニルを形成する）； Y2およびY3は一緒になって式 の基であり；または Y2およびY3は別々の基であってY2がOHでありかつY3が式 の基であり； Y9は式 の基であり； ｎは０、１、２もしくは３であり； ｍは０、１、２、３もしくは４であり； ＱはＳもしくはCH＝CHであり； X1は水素、（C1〜C3）アルキル、（C1〜C3）アルコキシ
    もしくはハロである］ の化合物を、式X-COOH（ここでＸはフェニルもしくはベ
    ンジル、または芳香族炭素が式 の基により一置換された前記基の１つであり、ここでR1
    およびR2は別々の基であって、それぞれ独立して水素も
    しくは（C1〜C6）アルキルであり、またはR1およびR2は
    それらの結合する窒素と一緒になってピロリジン、ピペ
    リジンもしくはモルホリン環、または（C1〜C3）アルキ
    ルにより置換された前記環の１つを形成し;pは１もしく
    は２である） の化合物と、反応不活性溶剤中で約０℃〜約50℃の温度
    にて約15分間〜約24時間にわたりエステル化剤の存在下
    に反応させる事前工程をさらに含む請求の範囲第41項に
    記載の方法。
  43. 【請求項４３】エステル化剤がペプチドカップリング試
    薬である請求の範囲第42項に記載の方法。
  44. 【請求項４４】ペプチドカップリング試薬が１−エチル
    −３−（３−ジチメルアミノプロピル）−カルボジイミ
    ドであり、トリエチルアミンを添加することをさらに含
    む請求の範囲第43項に記載の方法。
  45. 【請求項４５】水素化物還元剤が硼水素化ナトリウムで
    ある請求の範囲第44項に記載の方法。
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